Kongres medicíny pro praxi IFDA Praha, Míčovna Pražský hrad 24.října 2015
Nová orální antikoagulancia - nové indikace, zkušenosti z praxe
Debora Karetová
II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha XV. Kongres IFDA, Praha, 24.10.2015
Agenda
• charakteristika nových orálních antikoagulancií (NOAC) – farmakologické rozdíly • indikace NOAC v prevenci a léčbě na základě studií • NOAC v klinické praxi – individualizace léčby, řešení komplikací, monitorace
NOAC
= New Oral Anti Coagulants = Non-vitamin K Oral AntiCoagulants
inhibitory Xa koagulačního faktoru = xabany: rivaroxaban (Xarelto®) apixaban (Eliquis®) edoxaban (Lixiana) inhibitory II. koagulačního faktoru = gatrany: dabigatran (Pradaxa®)
Non-vitamín K Orální Anti Coagulancia výhody: orální aplikace, bez nutnosti monitorace výsledky studií – minim. noninferiorita proti LMWH a warfarinu, méně krvácení: ortopedie – prevence TEN po náhradách kloubů nevalvulární fibrilace síní ak. a násl. léčba hluboké žilní trombózy/plicní embolie
porovnání NOAC – jen nepřímá srovnání, farmakologická data!
Srovnání farmakologických vlastností NOAC apixaban
rivaroxaban
dabigatran
mechanizmus účinku
inhibitor Xa
inhibitor Xa
trombinový inhib.
dostupnost při p.o. podání
~ 50 %
80 %
6.5 %
dávkování proléčivo
vliv potravy - dostupn. renální clearance poločas (t1/2) Tmax
monitorování efektu lékové interakce
2x denně u všech ind. (VTEp, VTEt, AF, ACS)
ne
1xd. (VTEp, AF, VTEt) 2xd. (VTE-ak.fáze, ACS)
ne
1xd. (VTEp)
2xd. (VTEt, AF)
ano
ne
zvyšuje
~ 8-15 h
9–13 h
12–14 h
anti Xa spec.
anti Xa spec.
inhib./induktory CYP 3A4 a P-gp
inhib./induktory CYP 3A4 a P-gp
aktivita: aPTT koncentrace: Hemoclot
~27 % 2-4 h
35 %
2–3 h
ne
85 %
0,5–2 h
inhib./induktory P-gp
Prevence systémové embolizace u nevalvulární fibrilace síní
Studie s NOAC u pacientů s fibrilací síní RE-LY
ROCKET AF
ARISTOTLE
ENGAGE AFTIMI 48
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
150 mg, 110 mg 2xd
20 mg (15*) 1xd
5 mg (2.5*) 2xd
60 mg*, 30* 1xd
N
18 113
14 266
18 206
>21 000
Design
PROBE
2 x zaslepená
2 x zaslepená
2 x zaslepená
Lék Dávka (mg) Frekvence
*Dávka snížena u pacientů se sníž. GF. PROBE = prospective, randomized, open-label, blinded end point evaluation
1. Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6. 2. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91. 3. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92
Shrnutí výsledků studií III. fáze s NOAC u fibrilace síní Výsledky vs. warfarin
Dabigatran 110 mg
Dabigatran 150 mg
Rivaroxaban
noninferiorita
superiorita
Ne
Ano
Ano
Ne
Ne
Ano
Ano
Ano
Ano
Ne
Ano
Ne
Ano
Úmrtí z vaskulárních příčin
Ne
Ano
Ne
Ne
Velkého krvácení
Ano
Ne
Ne
Výskytu CMP/SE CMP
Výskytu ischemické/nespec. CMP Výskytu hemoragické CMP
Výskytu invalidizující/fatální CMP Celkové mortality GIT krvácení
noninferiorita
superiorita
Ne
Ano
Ne
Apixaban
Ne
Ne
Ne
Ano
Ne
Ano
Ano
Ne
Ano
1. Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6. 2. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91. 3. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92. 4. Rivaroxaban SmPC 2012
Meta-analýza NOAC (vs warfarin) v prevenci iktu a systémové embolizace dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban
NOAC vs warfarin: sekund. ukazatele
Meta-analýza NOAC (vs warfarin)
velká krvácení
Pradaxa Xarelto Eliquis Lixiana
Metanalýza NOAC vs warfarin – druhotné bezpečnostní ukazatele Intrakraniální krvácení
Gastro-int. krvácení
NOAC
prevence u FiS - indikace podle SPC Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více následujícími rizikovými faktory:
– cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo systémová embolie v anamnéze – EF LK < 40% – symptomatické srdeční selhání třídy II či vyšší dle klasifikace NYHA – věk 75 let – věk 65 let spojený s jedním z následujících onemocnění: diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční nebo hypertenze
•
Podmínky úhrady NOAC - FiS
Prevence CMP/SE u dospělých s nevalvulární FiS indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj.: – nemožnost pravidelných kontrol INR
– nežádoucí účinky při léčbě warfarinem
– nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0 - 3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v terapeutickém rozmezí, •
– rezistence na warfarin, tj. nutnost denní dávky > 10 mg
a to:
– 1) v sekundární prevenci (tj. po CMP, TIA nebo systémové embolii)
– 2) v primární prevenci za předpokladu přítomnosti jednoho nebo více z následujících rizikových faktorů: • ejekční frakce levé komory < 40%
• symptomatické srdeční selhání tř. 2 či vyšší dle NYHA • věk ≥ 75 let
• věk 65 – 74 let pokud pacient trpí diabetem mellitem, ischemickou chorobou srdeční nebo hypertenzí
NOAC
převod mezi různými antikoagulancii
• warfarin – NOAC
– INR < 2: začít NOAC – INR 2-2,5: začít NOAC ihned, nebo následující den – INR > 2,5: kontrola INR a pak viz výše
• nefrakcionovaný heparin – NOAC – v okamžiku přerušení podávání heparinu
• LMWH – NOAC
– NOAC v čase další plánované aplikace LMWH
• NOAC – warfarin
– současné podávání k dosažení INR > 2 – retest INR 24 hodin pro podání poslední dávky NOAC – častá monitorace INR, cíl: 3 x INR 2-3
Léčba trombembolické nemoci - hluboké žilní trombózy / plicní embolie („low risk“)
Fáze léčby žilní TEN AKUTNÍ FÁZE - INICIACE LÉČBY 5 – 10 dní
DLOUHODOBÁ LÉČBA – sekund. profylaxe 3 – 6 – 12 měsíců
LMWH (nebo UFH nebo fondaparinux) trombolýza
LMWH / VKA
(warfarin)
NOAC - FIIa / FXa inhibitory (± UFH/LMWH)
EXTENDOVANÁ PROFYLAXE > 12 měsíců
Hlavní sledované ukazatele ve studiích žilní trombembolie - NOAC efektivita
bezpečnost
rekurentní trombembolické události a úmrtí v souvislosti s nimi
Incidence krvácení závažná
závažná a klinicky relevantní jakákoliv
Srovnání studií TEN - akutní fáze léčby STUDIE
DESIGN
STUDIJNÍ LÉK
AMPLIFY1
Dvojitěslepá
Apixaban 2x10 mg 7 dnů, potom 2 x 5 mg
EINSTEIN-DVT2
EINSTEIN-PE3
1. 2. 3.
Otevřená
Otevřená
Rivaroxaban 2 x 15 mg 21 dnů, pak 1 x 20 mg
KOMPARÁTOR
Enoxaparin min. 5 dní, Warfarin
Enoxaparin min. 5 dní, Warfarin nebo acenokumarol
Rivaroxaban 2 x 15 mg 21 Enoxaparin min. 5 dní, dnů, pak 1 x 20 mg
Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 369: 799-808 The EINSTEIN Investigators New England J Med 2010; 363: 2499-510 The EINSTEIN-PE Investigators New England J Med 2012; 366: 1287-97
Warfarin nebo acenokumarol
DÉLKA LÉČBY
6 měsíců 3, 6, nebo 12 měsíců 3, 6, nebo 12 měsíců
20
Srovnání studií – akutní fáze léčby (2) STUDIE
Design
RE-COVER1
Dvojitě slepá
RE-COVER II2
Dvojitě slepá
HOKUSAI3
Doubleblind
Iniciace
LMWH nebo UFH
Studijní lék
Komparáto r
Délka léčby
Dabigatran 2 x 150 mg
Warfarin
6 měsíců
LMWH nebo UFH
Dabigatran 2 x 150 mg
Warfarin
6 měsíců
Warfarin
3-12 měsíců
léčby
minim. 5 dní minim. 5 dní
Edoxaban 1 x 60 mg OD (1x LMWH nebo 30 mg u nem. s CrCL 30-50 UFH minim. ml/min nebo hmotností ≤ 60 5 dní kg nebo při medikaci Pglycoprotein. inhibitory)
1. Schulman S et al. New Engl J Med 2009; 361:2342-52 2. Schulman S et al. Circulation 2014; 129: 764-772 3. The Hokusai-VTE Investigators. New Engl J Med. 2013; 369: 1406-1415
21
Výsledky studií - rekurence vs bezpečnost ve studiích akutní fáze léčby TEN
Ideální antikoa gulans
Jak dlouho antikoagulancia po akutní trombembolické příhodě žilní etiologie podávat ?
Délka antikoagulační medikace
po akutní trombembolické žilní příhodě minimální doba antikoagulační léčby = 3 měsíce, častěji déle (= 9 nebo 12 měsíců, ….„dlouhodobě“), podle:
okolností vzniku (spontánně: léčba 6 měsíců, druhotně – dokud riziko vzniku trvá) závažnosti (distální stačí 3 měs., proximální + plicní embolie – min. 6 měsíců) počtu příhod anamn. stupně rekanalizace žíly (dle USG) přetrvávání elevace D-dimerů i po vysazení antikoagulancia lokalizace (neobvyklá lokalizace, CNS, plicní embolie – delší léčba) typu hereditární trombofilie (zejména rizikové deficience proteinu C, S a antitrombinu, antifosfolipidového syn., kombinace mutací apod.)
v kontextu individuálního rizika krvácení a postoje pacienta
Studie prodloužené antikoagulační medikace (sekund. prevence TEN) STUDIE
STUD. LÉK
KOMPARÁTOR
DÉLKA LÉČBY
ÚČINNOST
KRVÁCENÍ
RE-MEDY™
dabigatran
VKA
až 36 měsíců
NI (+)
=(-)
RE-SONATE™
dabigatran
placebo
6 měsíců
superiorní
=(+)
EINSTEIN Extension
rivaroxaban
placebo
6-12 měsíců
superiorní
=(+)
AMPLIFY Extended Therapy
apixaban
placebo
12 měsíců
superiorní
=(-)
150 mg 2xd. 150 mg 2xd. 20 mg 1xd.
2.5 mg or 5 mg 2xd.
25
Profylaxe rekurence VTE při extensi léčby Lék / studie
Rivaroxaban 20 mg vs placebo EINSTEIN EXT Apixaban 2x2.5 mg vs placebo AMPLIFY EXT Apixaban 2x5 mg vs placebo AMPLIFY EXT
Dabigatran 2x150 mg vs placebo RE-SONATE warfarin PADIS-PE
Dabigatran 2x150 mg vs warfarin RE-MEDY ASA 100 mg ASPIRE WARFASA
Sulodexid SURVET – ukončena, ještě nepublik.
Pokles rekurence (%) 82% 81% 80% 92% 85%
účinnost - noninferiorita 46% RR velkých + význ. krvácení
26% 42%
(50%)
Rekurence vs bezpečnost ve studiích extense léčby
ANTIKOAGULAČNÍ STRATEGIE
V LÉČBĚ ŽILNÍ TROMBÓZY/STABILNÍ PLICNÍ EMBOLIE překryv
LMWH / Warfarin
přechod
LMWH→dabigatran
orální monoterapie
Rivaroxaban (XARELTO)
(PRADAXA)
3 týdny vyšší dávka
LMWH →
edoxaban (LIXIANA) Apixaban (ELIQUIS) 1 týden vyšší d.
Individualizace léčby – TEN
(NOAC lze předepsat jako lék 1. volby)
• ambulantní nemocní: xabany • nutnost hospitalizace: LMWH → dabigatran , lze převést i na xabany • pokročilá renální insuf.: xabany > dabigatran (vždy redukce dávek) • vyšší riziko krvácení, zejm. do GIT: podat apixaban • medikace v režimu 1x denně: rivaroxaban • největší efekt v sekundární tromboprofylaxi: dabigatran • starý nemocný: volba nižších dávek (u všech) • onkologický pacient: LMWH týdny – měsíce • renální selhání: warfarin
Postup v případě krvácení
Stejná opatření jako u warfarinu s výjimkou podávání vitamínu K Pacient s krvácením léčený NOAC
Lehké
Střední/závažné
• odložit následující
• Symptomatická léčba • Mechanická komprese • Chirurgická zástava • Náhrada cirkulujícího
dávku nebo dle situace léčbu přerušit
• • •
objemu a hemodynamická podpora Krevní transfúze Perorální podání aktivního uhlí (pokud byl přípravek užit před < 2 h.)* Hemodialýza (dabigatran)
Život ohrožující • Zvážit podání • •
aPCC Filtrace přes aktivní uhlí* Antidota – Praxbind i.v., andaxanet, PER997
PCC,
NOAC a krvácení
• vynechat léčbu • řešit příčinu (epistaxe, meléna - endoskopie,…) • Kdy znovu nasadit? - po dosažení hemostázy • postup se neliší od konání u warfarinisovaného pacienta (efekt odezní ale rychleji)
Vysazení NOAC před plánovaným výkonem – podle rizika krvácení při výkonu a podle renální funkce dabigatran
operační riziko krvácení /clearance kreatininu
apixaban, rivaroxaban
nízké
vysoké
nízké
vysoké
≥ 60 ml/min
≥ 24 h
≥ 48 h
≥ 24 h
≥ 48 h
15–30 ml/min
≥ 48 h
≥ 96 h
≥ 36 h
≥ 48 h
30–60 ml/min <15 ml/min
≥ 48 h
≥ 96 h
≥ 24 h
≥ 48 h
Vysazování antikoagulační léčby NOAC
• Extrakce zubu, katarakta, endoskopie,… posl. dávka 24 hodin před akcí • Plánovaná operace: nebere minim. 2 dny
Musí přejít na LMWH? - U nevalvulární fibrilace síní NE - u stavu po TEN – NE - warfarinisovaný pro mechanickou náhradu chlopně, kavální filtr,… ANO
Monitorace NOAC – koagul. testy
Monitorace NOAC zjednodušeně: • KVALITATIVNÍ : dabigatran – aPTT, xabany – PT, INR u žádného NOAC není validní ! • KVANTITATIVNÍ – speciální testy: dabigatran – dTT, ECT xabany – antiXa chromogenní assay
„Červená karta“ pro warfarin ?
17.11.2014
„Červená karta“ pro warfarin ?
•nízká cena a velké klinické zkušenosti •možnost užití při laktaci, i v graviditě
•malé kolísání efektu při vynechání dávky •dostupnost antidota
•prověřený efekt v řadě indikací, kde
NOAC nebyla testována
Indikace NOAC v souhrnu Indikace
Prevence TEN po TEP kolene/kyčle Prevence CMP a SE u nevalv.FiS Léčba HŽT Léčba PE Prevence rekurentní HŽT a PE Léčba akutního koronárního syn.
apixaban
rivaroxaban
dabigatran
( )
-
-
TEN – tromboembolická nemoc, TEP – totální endoprotéza, CMP – cévní mozková příhoda SE – systémová embolie , HŽT – hluboká žilní trombóza, PE – plicní embolizace nevalv.FiS – nevalvulární fibrilace síní , AKS – akutní koronární syndrom
Desatero o NOAC
• ve všech schválených indikacích minim. stejná účinnost jako standardní léčba, větší bezpečnost • dávkování –vyšší, reduk. , compliance – klíčový faktor • sledování funkce ledvin důležité, zejména u dabigatranu • znalost farmakologie – vodítko k přechodům v léčbě a při plánovaném dočasném přerušení (výkony)- poločas všech~12h. • existuje možnost několika relevantních interakcí • monitorace možná, ale komplikovanější • v případě život ohrožujícího krvácení podat koncentráty koagulačních faktorů, antidota v registraci • neužívat v indikaci mechanické náhrady chlopně, u těhotných a dětí • prevence TEN – jen po náhr. kloubů • zatím velmi nákladná léčba
Nejen my, ale i naše terapeutické možnosti se mění…
Závěr
• 2015 - v ČR registrovány k prevenci TEN v ortopedii, prevenci systémové embolizace u nevalvulární FiS a v akutní léčbě TEN (i její sekundární prevenci): rivaroxaban (XARELTO), dabigatran (PRADAXA) i apixaban (ELIQUIS), • různé režimy aplikace v akutní fázi léčby TEN, chron.dávka plná, lze ji ale redukovat (staří, CHRI, astenie,..) • u FiS – preskribční omezení plátci (zdr. pojišť.) • minim. noninferiorita účinnosti v porovnání s LMWH /warfarinem při vyšší bezpečnosti • vyšší přímé náklady na léčbu
Otázky ? Odpovědi !
