Kongres medicíny pro praxi IFDA Praha, Míčovna Pražský hrad 24.října 2015
Chronická spontánní kopřivka Iva Karlová Klinika chorob kožních a pohlavních FN a LFUP Olomouc
Definice kopřivky • Kopřivka je onemocnění charakterizované rozvojem pomfů, angioedému nebo obojího.
Pomfus
• Centrální otok variabilní velikosti s reflexním erytémem • Svědění, pálení • Prchavý, mizí do 24 hodin
Angioedém
• Náhlý otok spodní části dermis a podkoží, často postižení přilehlých sliznic • Erytematózní nebo tělová barva • Ústup angioedému je pomalejší, může trvat až 72 hodin Zuberbier T. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification,diagnosis and management of urticaria:the 2013 revision and update.Allergy 2014.DOI:10.1111/all.12313
Patofyziologie
• Pomfy i angioedém vznikají v důsledku aktivace subepidermálních mastocytů, jejich degranulací a následným uvolněním mediátorů zejména histaminu, PAF, cytokinů. • Dochází k vasodilataci, zvýšené permeabilitě venul, migraci buněk do urtikariálních lézí a aktivaci senzorického nervu. Zuberbier T. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification,diagnosis and management of urticaria:the 2013 revision and update.Allergy 2014.DOI:10.1111/all.12313
Klasifikace kopřivek
• Akutní kopřivka
kopřivka a angioedém trvají méně než 6 týdnů
• Chronická kopřivka
kopřivka a angioedém trvají více než 6 týdnů
chronická
spontánní
- známá příčina - neznámá příčina
chronická
indukovatelná
Zuberbier T. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification,diagnosis and management of urticaria:the 2013 revision and update.Allergy 2014.DOI:10.1111/all.12313
Akutní kopřivka
• 10-20% lidí v průběhu života prodělá epizodu akutní kopřivky. • Příčiny - Infekce: bakteriální, virová, parazitární (děti) - Jídlo - Léky: nesteroidní antiflogistika, antibiotika (děti i dospělí) - Časná přecitlivělost zprostředkovaná IgE
Gimenez-Arnau A. Best management of chronic urticaria.Symposium EADV 2014
Akutní kopřivka
•
Chronická indukovatelná kopřivka
Fyzikální kopřivky
- Urticaria factitia ( symptomatický dermografismus) - Chladová kopřivka - Tepelná kopřivka - Tlaková kopřivka - Solární kopřivka - Vibrační angioedém
• Cholinergní kopřivka • Kontaktní kopřivka • Aquagenní kopřivka
Zuberbier T. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification,diagnosis and management of urticaria:the 2013 revision and update.Allergy 2014.DOI:10.1111/all.12313
Urticaria factitia
Nejčastější fyzikální kopřivka (8 % kopřivek) Fyzikální podněty: škrabání nebo tření kůže; tah nebo tlak tvrdého tupého předmětu Klinické symptomy: Intenzivní záchvatovité svědění kopřivka v místech škrabání, tlaku prádla, tření apod. Výsev do několika minut, přetrvává až 3 hodiny
Tlaková kopřivka
Provokace: delší působení plošného tlaku větší intenzity, latence 3-12 h, přetrvává 24 h až týden.
Chladová kopřivka
Provokace: chladné předměty, studená voda, vítr při vlhkém počasí, vzácně studené nápoje Klinický obraz: kopřivka v místech působení chladu vzácně anafylaktické symptomy frustní – jen svědění nebo erytém Otok rtů a jazyka po chlazených nápojích a zmrzlině (vzácně) Laboratorní vyšetření: hematologické, chladové protilátky, vyloučení infekcí (mononukleóza aj.),
Tepelná kopřivka
Provokace: teplé předměty > 39 oC, sálavé teplo
Solární kopřivka
Provokace: UV záření Lokalizace na slunci exponovaných místech těla, přetrvává minuty až hodiny po oslunění
Cholinergní kopřivka
• Provokace: fyzická námaha spojená s pocením, pasivní přehřátí (koupel, sauna), silné emoce • Diagnóza: anamnéza - častá v dospívání - drobné folikulární pomfy s erytémem v okolí - lokalizace: trup, paže, stehna, nikdy dlaně a plosky
Kontaktní kopřivka
Provokace: kontakt kůže s vyvolávající příčinou Rostliny – kopřiva, primulka, mořské řasy, kůra citrusových plodů. Mořští živočichové – medúzy, sasanky. Latex, cizorodé proteiny, některé potraviny.
• • • • •
Chronická spontánní kopřivka (CSU)
Chronická kopřivka způsobená intolerancí 38% Chronická kopřivka způsobená infekcí 26% Autoreaktivní chronická kopřivka asi 20% Chronická kopřivka způsobená jinými příčinami 2% 30% neznámé příčiny1
TRVÁNÍ: 50% do 6 měsíců 20% do 3 let 20% trvá 5-10 let 2% trvá až 25 let ve velice vzácných případech může trvat i déle až 50 let 2 1 2
Maurer M. Causes of chronic urticaria. Symposium EADV 2014 Gimenez-Arnau A. Best management of chronic urticaria.Symposium EADV 2014
CSU způsobená intolerancí
• Je způsobena neimunologickými mechanismy - tzv. intoleranční reakcí. • Není způsobena alergií I.typu. • Na dávce závislá opožděná reakce na potraviny, léky. Nejčastější příčinou jsou potravinářská aditiva barviva, dochucovadla a konzervační látky. • Dg. může být stanovena, pokud po 3 týdenní přísné dietě s vyloučením pseudoalergenů dojde ke zlepšení kopřivky nejméně o 50%. • Kožní testy a laboratorní vyšetření nemají žádný význam. Maurer M.,Grabbe J.Urticaria:Its History-based Diagnosis and Etiologically Oriented Treatment. Artzebl Int 2008.105(25):458-66
Dtsch
• • • • • •
CSU způsobená infekcí
Dentální infekce Infekce Helicobacter pylori Recidivující sinusitidy, tonsilitidy Parazitózy Virové infekce Kandidové infekce1
• Dg. může být stanovena, pouze pokud po vyléčení infekce dochází k úplné nebo alespoň částečné regresi onemocnění. • Regrese nastává po latenci několika týdnů.2 1 Zuberbier
T. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification,diagnosis and management of urticaria:the 2013 revision and update.Allergy 2014.DOI:10.1111/all.12313 2 Maurer M.,Grabbe J.Urticaria:Its History-based Diagnosis and Etiologically Oriented Treatment. Dtsch Artzebl Int 2008.105(25):458-66
CSU způsobená
autoreaktivitou
• Je způsobená mastocyty aktivujícími substancemi, které cirkulují v krvi. • Autoprotilátky namířené proti IgE receptorům FcεRI na mastocytech nebo proti IgE.
Maurer M.,Grabbe J.Urticaria:Its History-based Diagnosis and Etiologically Oriented Treatment. Dtsch Artzebl Int 2008.105(25):458-66
CSU způsobená
jinými příčinami
• Alergická kopřivka - alergická reakce I. typu (potraviny, léky). • Alergie I. typu jsou jen vzácně příčinou CSU u pacientů s každodenními symptomy, mohou být příčinou CSU u pacientů s občasnými symptomy. • Diagnóza by měla být založena na snadno sledovatelném dietním protokolu. • Paraneoplázie - rutinní screening malignit není navržen. •
CSU způsobená autoalergií
• U velké skupiny pacientů s CSU byla nalezena vyšší hladina IgE autoprotilátek proti thyreoperoxidáze. • Tyto IgE autoprotilátky proti thyreoperoxidáze se mohou vázat na mastocyty a způsobovat jejich degranulaci. • U některých pacientů s normální funkcí štítné žlázy, ale s průkazem autoprotilátek, může vést léčba nízkou dávkou thyroxinu ke zlepšení projevů kopřivky. Altrichter S. et al.IgE mediated Autoalergy against Thyroid Peroxidase-A Novel Patomechanism of Chronic Spontaneous Urticaria,PLoS One.2011 Apr 12, 6(4):e 14794
Faktory zhoršující průběh kopřivky • Lokální tlak a teplo nejedná se urticarii factitii či cholinergní kopřivku (výsev kopřivky v pase, pod prádlem). • Infekce zhoršení CSU při bakteriální či virové infekci, remise po eradikaci H. pylori. • Nesteroidní antiflogistika vyvolávají akutní rekurentní kopřivku nikoliv chronickou, ale ve 25% případů mohou zhoršovat průběh CSU.
Grattan C. Aggravating factors in chronic urticaria. Symposium EADV 2014
Faktory zhoršující průběh kopřivky
• Pseudoalergeny
• Stres, nedostatek spánku • Pohlavní hormony Častější u žen s maximem ve 4.a 5. dekádě. Obvykle se projevy zhoršují během menstruace. Obvykle se projevy zlepšují ve 2. a 3. trimestru gravidity. Grattan C. Aggravating factors in chronic urticaria. Symposium EADV 2014
Vyšetření
• Důkladná anamnéza Osobní, rodinná, farmakologická, alergologická, pracovní, koníčky, zvyky, stres, dietní návyky. Nynější onemocnění: Možné spouštěcí momenty, moment vzniku. Doba trvání pomfů, frekvence výsevu, závislost na denní době, dnech v týdnu, dovolené. Celkové příznaky. • Fyzikální vyšetření Diagnostické provokační testy včetně léčiv, potravin, fyzikálních testů indikovaných dle konkrétní anamnézy.
Doporučené diagnostické postupy Subtyp
Rutinní dg. testy
Rozšířené dg.postupy
Akutní kopřivka
žádné
žádné, eventuálně dle anamnézy
Krevní obraz a diferenciál, FW nebo CRP
-Vyloučení infekcí např. H. pylori ( průkaz antigenu, dechový test),ASLO, sérologie, vyloučení parazitóz, ORL, zubní fokusy… - Štítná žláza včetně autoprotilátek - Alergie I. typu - Fyzikální kožní testy - Kožní test s autologním sérem - Kožní biopsie - Dieta s vyloučením tzv. pseudoalergenů 3 týdny - Tryptáza - Funkční autoprotilátky
Chronická kopřivka
Vysazení NSA
Zuberbier T. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification,diagnosis management of urticaria:the 2013 revision and update.Allergy 2014.DOI:10.1111/all.12313
and
Test s autologním sérem (ASST) • Potvrzuje přítomnost protilátek proti IgE nebo Fc ε RI u pacientů s autoreaktivní CSU. • Aplikace 50 µl séra intradermálně na volární plochu předloktí. • Negativní kontrola: fyziologický roztok. • Pozitivní kontrola: roztok histaminu. • Odčet za 15 a 30 minut. • Pozitivita testu: vznik pomfu, který je minimálně o 2 mm větší než pomfus vzniklý v místě aplikace fyziologického roztoku. Maurer M.,Grabbe J.Urticaria:Its History-based Diagnosis and Etiologically Oriented Treatment. Dtsch Artzebl Int 2008.105(25):458-66
Urticaria activity score (UAS)
• Jednoduché skóre umožňující měřit aktivitu onemocnění a odezvu na terapii. • Je založeno na denním sledování symptomů onemocnění pacientem. Pomfy
Pruritus
0-20/ 24hodin
Přítomný, ale neobtěžující
0
Žádné
2
Skóre
Obtěžující, ale nenarušující běžné denní aktivity a spánek
3
Více než 50/ 24 hodin nebo splývající rozsáhlé plochy
Narušující běžné denní aktivity i spánek
1
• Denní skóre 0-6
Žádný
• Týdenní skóre UAS7 je součet jednotlivých denních skóre (0-42).
T
Hodnocení závažnosti CSU dle UAS7 28-42
Těžká CSU
16-27
Středně těžká CSU
7-15 1-6 0
Mírná CSU
Dobře kontrolovaná CSU Bez projevů
Intenzívní pruritus, počet pomfů více než 50/24 hodin nebo pomfy splývající do rozsáhlých ploch. Obtěžující pruritus, počet pomfů do 50/24 hodin.
Mírný pruritus a pomfů méně než 20/24 hodin.
Jen mírný pruritus, pomfy žádné nebo do 20/24 hodin. Žádný pruritus , bez výsevu pomfů v posledních 7 dnech
Terapie kopřivky
• Vyloučení možných vyvolávajících faktorů
Léky Léčba infekcí Léčba zánětlivých procesů Dietní opatření-strava obsahující pouze nízké hladiny přírodních i umělých pseudoalergenů (3-6 měsíců) – Minimalizace vyvolávajících příčin (fyzikální kopřivky) – Navození tolerance (solární kopřivka) – – – –
• Symptomatická farmakologická terapie Zuberbier T. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification,diagnosis and management of urticaria:the 2013 revision and update.Allergy 2014.DOI:10.1111/all .2313
Terapie CSU 2.generace nesedativních H1- antihistaminik Pokud symptomy přetrvávají po 2 týdnech
• Zvýšení dávky nesedativních H1-antihistamik až na 4 násobek
Pokud symptomy přetrvávají po 1- 4 týdnech
Omalizumab, Cyklosporin A, Antileukotrieny Zuberbier T. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification,diagnosis and management of urticaria:the 2013 revision and update.Allergy 2014.DOI:10.1111/all.12313
Antihistaminika
• Lék první volby. • H1-antihistaminka jsou antagonisté s afinitou k histaminovému H1-receptoru. • Redukce účinku histaminu na H1- receptory na endotelových buňkách a senzorických nervech. • Antihistaminika první generace mají anticholinergní a sedativní účinky na CNS. Sedativní účinek přetrvává 12 hodin, protisvědivý 4-6 hodin. • Antihistaminika první generace se nedoporučují používat jako lék první volby u kopřivky. Zuberbier T. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification,diagnosis management of urticaria:the 2013 revision and update.Allergy 2014.DOI:10.1111/all.12313
and
H1-Antihistaminika 2.generace
• Lék první volby v terapii kopřivky. • 7 H1-antihistaminik bylo testováno pro terapii kopřivky: loratadin, desloratadin, cetirizin, levocetirizin, fexofenadin, bilastin, rupatidin. • 50% kopřivek zůstane symptomatických při standardní dávce antihistaminik. • Navýšení dávky antihistaminik na 4 násobek standardní dávky. • Doporučeno kontinuální užívání antihistaminik místo dávkování dle potřeby. Zuberbier T. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification,diagnosis management of urticaria:the 2013 revision and update.Allergy 2014.DOI:10.1111/all.12313
and
Kortikosteroidy
• Indikovány pouze krátkodobě u akutní kopřivky nebo u exacerbací chronické kopřivky, výsledkem aplikace je snížení aktivity onemocnění. • Léčba maximálně do 10 dnů!!! • Nepoužívat v dlouhodobé terapii chronické kopřivky. K tomu, aby bylo dosaženo suprese mastocytů, je zapotřebí vyšší dávka kortikoidů (20-50 mg/den), v této dávce mají četné a závažné nežádoucí účinky. Zuberbier T. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification,diagnosis and management of urticaria:the 2013 revision and update.Allergy 2014.DOI:10.1111/all.12313
Omalizumab
• Humanizovaná anti-IgE protilátka s 95 % lidského proteinu, fúzovaná • s 5 % myšího proteinu. • Váže se pouze na volné IgE. Pokud se naváže na IgE, vzniká biologicky inertní molekula, která brání další reakci mezi IgE a receptorem pro Fc εR1. • Omalizumab rychle snižuje koncentraci volného IgE téměř k nule. • Kromě snížení koncentrace volného IgE vede k down-regulaci FcεR1 na efektorových buňkách, což dále zvyšuje jeho neutralizační účinek na IgE. Chang TW, Shiung Y-Y. Anti-IgE as a mast cell-stabilizing therapeutic agent.J Allergy Clin Immunol 2006; 117:1203–1212
.
Omalizumab
• Byla prokázaná účinnost v léčbě CSU refrakterní k antihistaminikům jak v kazuistických sériích, tak i ve dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích (např. Asteria, Glacial). Účinnost v dávkách 150-300 mg 1x za 4 týdny1. • Dávkování: doporučená dávka dle SPC u CSU 300 mg subkutánně každé 4 týdny, v klinických studiích byl podáván současně s antihistaminky i antagonisty leukotrienových receptorů. • V klinických studiích byla maximální suprese volného IgE pozorována 3 dny po první subkutánnní dávce. • Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku. • Nežádoucí účinky: infekce horních dýchacích cest, sinusitida, bolest hlavy, artralgie, reakce v místě aplikace injekce.
Cyklosporin A • Imunosupresivum. • Přímý účinek na uvolňování mediátorů z žírných buněk. • Účinnost v terapii CSU refrakterní k terapii antihistaminiky byla prokázaná ve dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. • Není doporučen ke standardní terapii CSU pro vysokou incidenci závažných nežádoucích účinků. • Vykazuje však lepší poměr rizik a přínosu ve srovnání s dlouhodobým užíváním kortikosteroidů. Zuberbier T. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification,diagnosis and management of urticaria:the 2013 revision and update.Allergy 2014.DOI:10.1111/all.12313
• Omalizumab představuje novou naději pro pacienty s CSU, kteří nereagují na terapii antihistaminiky. • Terapie je soustředěna do center pro léčbu urtikárie.
Otázky ? Odpovědi !
