Jaarverslag Pathologie 2005

Jaarverslag Pathologie 2005

www.vumc.nl/pathologie/professionals

Fotografie en Vormgeving Ron Otsen Jaap van Veldhuisen © 2005 Instituut voor Pathologie VUmc

In herinnering 26 mei 2005 is overleden Stephan van Schaick, research-analist sector Moleculaire Pathologie, ten gevolge van een hersenstaminfarct. Stephan is 38 jaar geworden.

Stephan werkte als research-analist sinds 1999 binnen het VUmc. Eerst bij het researchlaboratorium Kinderoncologie, daarna bij de afdeling Pathologie sector Klinische Immunologie en Oncopathologie, en vanaf 2001 bij de sector Moleculaire Pathologie. Stephan was een zeer prettige vrolijke, en een zeer gewaardeerde collega; sociaal bevlogen en altijd geïnteresseerd in de mensen om hem heen; en ook in zijn werk. Hij werkte mee aan het onderzoek naar de rol van HPV in het ontstaan van baarmoederhalskanker en was met name betrokken bij moleculaire diagnostiek, klonaliteitsanalyses en diverse projecten in samenwerking met de wereldgezondheids organisatie (WHO). Als hij ‘s morgens binnenkwam was het “ effe bakkie doen” waarna veelal een mop volgde. Hij was volop bezig met het plannen en invullen van zijn reis naar Zuid-Afrika per augustus-september van dit jaar. Hij verheugde zich daar zeer op. Hij vertelde met regelmaat over zijn ski ‘uitspattingen’ op de kunstbaan en de vele potjes squash die hij met vrienden en collega’s speelde. Wij verliezen in Stephan een unieke collega, die een grote leegte bij ons achterlaat. Stephan zal in onze herinnering blijven voortbestaan als een goede vriend. Namens zijn collega’s van de Moleculaire Pathologie, de afdeling Pathologie en overige collega’s en bekenden wensen wij zijn moeder, broers, zus en overige familie en vrienden veel sterkte toe bij het dragen van dit grote verlies.

Namens de Sector Moleculaire Pathologie, Rick van Andel

Inhoud

Inhoudsopgave: Hoofdstuk 1: Inleiding ................................................................................. 4 Hoofdstuk 2: Doelstellingen...................................................................... 10 Hoofdstuk 3 Patiëntenzorg ....................................................................... 14 Hoofdstuk 4: Onderwijs............................................................................. 36 Hoofdstuk 5: Research ............................................................................. 43 Hoofdstuk 6: personeel............................................................................. 84 Hoofdstuk 7: Arbo , Milieu en Veiligheid .................................................. 92 Hoofdstuk 8: Infrastructuur ....................................................................... 98 Bijlagen....................................................................................................106

1

1 Inleiding

2

3

Hoofdstuk 1: Inleiding Als klinisch specialisme in een academisch medisch centrum kent de afdeling Pathologie, als onderdeel van cluster V van het VU medisch centrum, drie academische hoofdtaken, te weten: • patiëntenzorg, • onderzoek en • onderwijs. Om deze drie hoofdtaken goed te kunnen uitvoeren beschikt de afdeling over een infrastructuur. Een uitgebreide beschrijving kunt u terugvinden in Organisatie Afdeling Pathologie (mei 2003).

RvB

I

II

III

IV

VI

Cluster V

Afdelingshoofd

CP&C

Sector management / ondersteuning + automatisering

Arbo-, milieu- en veiligheidsborging

Kwaliteitsborging

Patiëntenzorg

Onderzoek

Onderwijs

Drie hoofdprocessen binnen de afdeling

Medisch technische ondersteuning t.b.v. de 3 hoofdprocessen

Figuur 1: Organisatie Afdeling Pathologie

4

Patiëntenzorg De patiëntenzorg bestaat uit de volgende onderdelen: • histodiagnostiek, • cytodiagnostiek, • immunologische diagnostiek, • moleculaire diagnostiek en • post mortale diagnostiek. De verantwoordelijkheid van de uitvoering ligt bij de verschillende diagnostiek coördinatoren. Onderzoek Het onderzoek kent verschillende onderzoekslijnen die allen binnen diverse onderzoekinstituten zijn ondergebracht, met aan het hoofd een researchcoördinator: virale oncogenese, genexpressie en klinisch gedrag, MDR immuunresponse/therapie, neuropathologie en hart- en vaatziekten. Onderwijs Het onderwijs is als volgt georganiseerd: • academisch onderwijs: geneeskundig, medische biologie, tandheelkunde, informatica, wis/natuurkunde, • postacademisch onderwijs: opleiding tot –gerechtelijk- patholoog, medisch immunoloog, bij/nascholing, • beroepsonderwijs: HBO/MBO tbv analisten, informatici, • nascholing post MLO/post HLO en • overig onderwijs: verpleegkundigen, politie/recherche Het onderwijs kent een onderwijscoördinator ten behoeve van het academisch onderwijs en een stagecoördinator voor de HBO/MBO-opleiding. Door middel van overlegstructuren is de interne communicatie gegarandeerd, in bijlage 1 wordt hiervan een overzicht gegeven. De professionele aansturing van het patiëntenzorgproces is samengevat in een organogram, zie figuur 2.

Functioneel organogram

Professionele aansturing patiëntenzorgproces Afd. Pathologie

Afdelingshoofd

Diagnostiek commissie

Kwaliteitsborging

Histodiagnostiek diagnostiek coördinator

Cytodiagnostiek diagnostiek coördinator

Immunologische diagnostiek diagnostiek coördinator

Post mortale diagnostiek diagnostiek coördinator

Pathologen PA-diagnostiek consulenten (diagnosten) Moleculaire diagnostiek diagnostiek coördinator

Pathologen met deelspecialisatie (specialisten) Medisch immunologen Arts-assistenten

Stafsecretariaat Fotografie Patiëntensecretariaat Cytodiagnostiek Oncopathologie

Histotechniek Electronenmicroscopie Obductie / mortuarium Weefselbank

UNITS:

Figuur 2: Professionele aansturing patiëntenzorgproces

5

Neuropathologie en Immunohistochemie In Situ Hybridisatie Medische Immunologie Pathobiologie

Moleculaire pathologie HPV Immunogenetica Tumor Profilering Micro-array fac.

Voor de medisch technische ondersteuning is het laboratorium onderverdeeld in 7 sectoren: Sector Oncopathologie Sector Histodiagnostiek Sector Neuro Immuno Diagnostiek Sector Cytodiagnostiek / patiëntensecretariaat Sector Immunologie Sector Moleculaire pathologie Sector Disease Profiling (vanaf januari 2006) zie figuur 3.

Hiërarchisch organogram

Medisch Technische Ondersteuning Afd. Pathologie

Afdelingshoofd

Sector management / ondersteuning en automatisering

Unit stafsecretariaat

Sector histodiagnostiek

Unit experimentele oncopathologie

Unit histotechniek

Unit electronen microscopie

Kwaliteitsborging

Arbo-, milieu- en veiligheidsborging

Unit fotografie

Sector oncopathologie

CP&C

Sector neuro / immuno diagnostiek

Unit immunohistochemie

Unit neuropathologie

Sector cytodiagnostiek / patiëntensecretariaat

Unit cytodiagnostiek

Unit patiëntenadministratie

Sector immunologie

Unit medische immunologie

Sector moleculaire pathologie

Unit HPV

Unit weefselbank

Unit In Situ Hybridisatie

Figuur 3: Medisch Technische Ondersteuning

6

Unit Tumor profilering

Unit moleculaire diagnostiek Unit Micro-array

Unit pathobiologie Unit Immunogenetica

Unit Obductie / mortuarium

Sector Disease Profiling

7

2 Doelstellingen

8

9

Hoofdstuk 2: Doelstellingen In 2005 heeft de afdeling Pathologie haar doelstellingen conform het INK model verwoord en periodiek in de management rapportages aan de raad van bestuur over de voortgang gerapporteerd. De tertiaalrapportages geven een overzicht van de gerealiseerde doelstellingen en afdelingscijfers per 4, 8 en 12 maanden en deze zijn in te zien via Intranet http://intranet/cb5/index.html De doelstellingen ten opzichte van het jaarplan 2004 zijn geëvalueerd: Leiderschap • Aan vakdeskundigen zal worden gevraagd in 2006 / 2007 een geavanceerde management cursus te volgen (conform Management Contract 2006 en 2007) • De voor 2006 voorgenomen aanpassing op de afdelingsstructuur is vervroegd in september 2005 ingevoerd. De Commissie Planning en Controle is vervangen door de Afdelingsadviesraad. Inmiddels is de aanpassing voor wat betreft het functioneren van CP&L en pathologenoverleg (ingesteld per september 2005) herzien en functioneert sinds kort de diagnostiekcommissie opnieuw. (zie bijlage 3: Personeel) • In 2005 zijn de Immunogenetica en Micro-array faciliteit in de organisatiestructuur van de afdeling Pathologie opgenomen. Eind 2006 zal de volledige integratie bereikt zijn. De Micro Array Faciliteit wordt in de unit Tumor Profiling geïncorporeerd. De Immunogenetica wordt deels bij de sector Medische Immunologie en deels bij de sector Moleculaire Pathologie ondergebracht . (conform Management Contract 2006 en 2007) Strategie en Beleid • Het weefselbank reglement “Pathologie weefsel en cellenbank”, oktober 2004, is afgestemd op de de Code Goed Gebruik, zoals vastgesteld door de federatie van medische verenigingen en in werking getreden op 1 januari 2002. De implementatie van de “Code Goed Gebruik” in het VUmc heeft plaatsgevonden. Verdere uitwerking van het weefselbank reglement is conform Management Contract 2006 en 2007 Management van Middelen • De spraakherkenning moet doorgang vinden, intern overleg hierover vindt regelmatig plaats. Processen • Patiëntenzorg: - nav de problematiek binnen de sector Histodiagnostiek wordt momenteel het logistieke proces binnen deze sector met succes doorgelicht door een extern ingeschakelde deskundige. Het analyseren van de uitkomsten wordt als doelstelling genoemd in het Management Contract van 2006 en 2007. - Het doorlichten van het logistieke proces binnen de Cytodiagnostiek in combinatie met HPV onderzoek is vertraagd en staat gepland voor het derde kwartaal van 2006. (Conform Management Contract 2006 en 2007) • Onderwijs: - Het Pathologie onderwijs heeft in 2005, als gevolg van het nieuwe curriculum, een reorganisatie ondergaan. Evaluatie heeft nog niet plaatsgevonden. - Tutorschappen: een aantal pathologen heeft deelgenomen aan de 'Teach the Teacher' cursussen en de cursussen voor de opleiding tot tutor. Zes stafleden zijn tutor geweest. Klant • In 2006 zullen voorbereidingen getroffen worden voor een nieuwe klant tevredenheidenquête met als aandachtspunt het Mortuarium en WDS (Wijziging Declaratie Structuur) . Eveneens zullen voorbereidingen getroffen worden voor een vervolg enquête op de nulmeting gehouden in januari 2005, het rapport hiervan zal worden opgestuurd naar alle deelnemers met een aankondiging voor een vervolgenquête. Innovatie • Herbezinning is noodzakelijk mbt. automatisering Immunohistochemie. Het bestaande contract met Ventana is aflopend

10

11

3 Patiëntenzorg

12

13

Hoofdstuk 3 Patiëntenzorg Dit hoofdstuk gaat in op de productiegegevens van de patiëntenzorg. Ook aspecten zoals doorlooptijden, rondzendingen en andere indicatoren komen aan bod in dit hoofdstuk .

3.1

Jaarcijfers klinische pathologie

Histodiagnostiek: aantal inzendingen

Cluster I

II

III

IV

V

MT MT-DER MT-END MT-HEM MT-INW MT-LON MT-MDL MT-NEF MT-ONC MT-REU MT-NUC MT-KNO MT-MKZ MT-NCH MT-NEU MT-OOG MT-PCH MT-REV MT-URO MT-PSYCH MT-KLG MT-KCH MT-KIN MT-V&G MT-ANES MT0CAR MT-CCH MT-HLK MT-ICV MT-ORT MT-RAD MT-RTH

Afdeling Dermatologie Endocrinologie Hematologie Inwendige geneeskunde Longziekten Maag-, Lever-, Darm-ziekten Nefrologie Oncologie Reumatologie Nucleaire geneeskunde Keel, Neus, Oor specialisme Mondziekten, Kaakchirurgie Neurochirurgie Neurologie Oogheelkunde Plastische chirurgie Revalidatie Urologie Psychiatrie Klinische genetica Kinderchirurgie Kindergeneeskunde Verloskunde & Gynaecologie Anesthesiologie Cardiologie Cardiochirurgie Heelkunde Intensive care Orthopedie Radiologie Radiotherapie Extramuraal (incl SALTRO), consulten en revisies

Aantal gewogen eenheden 2005 2004 3129 3159 211 154 1200 1370 1110 1019 2887 2472 3284 3486 528 365 609 627 152 141 0 0 2788 2785 774 990 1185 1215 556 667 330 257 1493 1364 0 0 119 1300 0 0 4 0 243 259 2008 1858 3270 3719 0 0 161 141 299 286 6970 4209 59 47 416 366 17 6 50 81 4272 4603

Totaal aantal eenheden

38.084

36.929

Totaal aantal inzendingen

23.476

24.133

De hoeveelheid klinisch pathologische inzendingen is in 2005 tov 2004 licht afgenomen (ca.3%). Het aantal gewogen eenheden daarentegen is toegenomen met 3%. Deze lichte stijging wordt met name veroorzaakt door een meer complexe diagnostiek tav. de afdelingen Longziekten en Heelkunde en in mindere mate voor de afdelingen Nefrologie, Plastische Chirurgie, en kindergeneeskunde.

14

Speciële technieken Totaal aantal inzendingen Histologisch onderzoek: Waarvan: Sneldiagnostiek Elektronenmicroscopisch onderzoek: Aangeboden patiëntenmateriaal Waarvan aangeboden experimenten Totaal afgewerkte verslagen voor diagnostiek Kwantitatieve technieken en tumor profilerend onderzoek Aangeboden patiëntenmateriaal Morfometrie Flowcytometrie (Array) CGH FISH Moleculaire diagnostiek, waarvan: Diagnostiek VU Medisch Centrum Extramurale zorg Totaal Routine bepalingen HPV t.b.v. research Immunohistochemisch onderzoek, waarvan: Immunocytochemie ISH PCR Neuropathologie, waarvan: Hersenobductie VU met microscopie Hersenobductie elders met microscopie Totaal

2005 23.476

2004 24.133

286

272

647 83 259

554 28 187

518 792 153 2 2

573 935 172 0 58

835 364 1199 13.987 5.692 260 143 591

829 201 1030 17.424 5.435 271 155 516

87 24 111

86 19 105

Het aantal inzendingen moleculaire diagnostiek en immuunhistochemische diagnostiek is toegenomen.

Cytodiagnostiek

Cytologisch onderzoek waarvan: a) niet gynaecologisch cytologisch onderzoek b) door pathologen verrichte punctie door derden ter beoordeling ingezonden uitstrijken (BO + indic)

Het bevolkingsonderzoek neemt af, de algemene cytodiagnostiek is toegenomen.

15

2005 11.814

2004 12.010

4289 253 7525

3695 247 8315

Obducties naar afdeling 2005 Cluster I

II

III

IV

V

MT MT-DER MT-END MT-HEM MT-INW MT-LON MT-MLD MT-NEF MT-ONC MT-REU MT-NUC MT-KNO MT-MKZ MT-NCH MT-NEU MT-OOG MT-PCH MT-REV MT-URO MT-PSYCH MT-KLG MT-KCH MT-KIN MT-V&G MT-ANES MT-CAR MT-CCH MT-HLK MT-ICV MT-ORT MT-RAD MT-RTH

Afdeling Dermatologie Endocrinologie Hematologie Inwendige geneeskunde Longziekten Maag-, Lever-, Darm-ziekten Nefrologie Oncologie Reumatologie Nucleaire geneeskunde Keel, Neus, Oor specialisme Mondziekten, Kaakchirurgie Neurochirurgie Neurologie Oogheelkunde Plastische chirurgie Revalidatie Urologie Psychiatrie Klinische genetica Kinderchirurgie Kindergeneeskunde Verloskunde & Gynaecologie Anesthesiologie Cardiologie Cardiochirurgie Heelkunde Intensive care Orthopedie Radiologie Radiotherapie Subtotaal Verpleeghuizen Elders Gerechtelijke obducties Totaal

2004

overledenen

obducties

overledenen

obducties

0 0 26 50 54 9 11 60 2 0 10 0 29 45 0 0 0 2 0 0 0 61 103 0 69 20 121 56 2 0 0

0 0 3 8 12 2 4 16 0 0 6 0 6 6 0 0 0 0 0 0 0 13 62 0 12 3 39 20 0 0 0

0 0 19 75 48 12 9 66 0 0 13 0 36 44 0 0 0 1 0 0 1 60 88 0 60 18 117 39 1 0 0

0 0 4 15 15 4 2 16 0 0 2 0 8 7 0 0 0 0 0 0 0 16 42 0 13 1 25 13 1 0 0

730 77 120 202 1129

212 77 48 2 339

712 82 133 160 1082

184 82 38 0 304

Het obductiepercentage in 2005 in het VUmc bedraagt 29%. (212) In 2004 werden 184 (26%) obducties verricht. Het obductieniveau handhaaft zich.

Micro-Array faciliteit 2005 35

Micro-Array onderzoek waarvan: P450- AmpliChips ism Klinische Chemie voor apotheek arrayCGH chips voor dubbeltumoren arrayCHG chips voor Humane genetica

24 3 8

Array CGH voor diagnostiek is in 2005 ingevoerd.

16

3.2

Jaarcijfers medische immunologie

3.2.1

VUmc

Cluster I

II

III

IV

V

MT MT-DER MT-END MT-HEM MT-INW MT-LON MT-MLD MT-NEF MT-ONC MT-REU MT-NUC MT-KNO MT-MKZ MT-NCH MT-NEU MT-OOG MT-PCH MT-REV MT-URO MT-PSYCH MT-KLG MT-KCH MT-KIN MT-V&G MT-ANES MT-CAR MT-CCH MT-HLK MT-ICV MT-ORT MT-RAD MT-RTH

Afdeling Dermatologie Endocrinologie Hematologie Inwendige geneeskunde Longziekten Maag-, Lever-, Darm-ziekten Nefrologie Oncologie Reumatologie Nucleaire geneeskunde Keel, Neus, Oor specialisme Mondziekten, Kaakchirurgie Neurochirurgie Neurologie Oogheelkunde Plastische chirurgie Revalidatie Urologie Psychiatrie Klinische genetica Kinderchirurgie Kindergeneeskunde Verloskunde & Gynaecologie Anesthesiologie Cardiologie Cardiochirurgie Heelkunde Intensive care Orthopedie Radiologie Radiotherapie Overigen Basisfaciliteiten Totaal aantal MI-equivalenten* Totaal aantal bepalingen Totaal aantal monsters

Aantal MI-equivalenten 2005 2004 481 405 794 869 115 164 4567 4873 791 647 4501 2619 413 422 109 43 3504 3030 48 57 342 229 0 9 12 14 487 577 122 146 0 0 5 5 11 9 3 0 4 1 4 16 3863 2827 566 543 0 0 50 106 10 13 101 80 57 19 17 18 0 0 1 2 1 30 60 81 21039 17854 5999 5473 16860 16598

De groei in hoeveelheid medisch immunologische bepalingen, die ook in voorgaande jaren al zichtbaar was, zette zich in 2005 door. Het totale aantal ingezonden VUmc monsters is met bijna 10% toegenomen en het aantal bepalingen steeg met een kleine 3%. Het aantal gewogen MI-equivalenten is echter wel behoorlijk gestegen, 22% meer eenheden t.o.v. 2004, voornamelijk veroorzaakt door de HLA-DQ2/8 typeringen. 3.2.2

Onderlinge dienstverlening

Totaal aantal monsters Totaal aantal bepalingen Totaal aantal MI-equivalenten*

Aantal ontvangen monsters 2005 2004 1850 1715 5559 4923 6806 4965

In 2004 was er nog sprake van een lichte groei in het aantal verrichtingen t.b.v. externe aanvragers. In 2005 is mede door de implementatie van de HLA-DQ2/8 typering een forse groei te zien in het aantal verrichtingen (respectievelijk 13% meer bepalingen en 37% meer MI-equivalenten t.o.v. 2004) * Vanaf 2003 is de “MI-equivalent” door de afdeling pathologie geintroduceerd, een eenheid die naast het aantal bepalingen ook rekening houdt met de werklast en kosten van verschillende testmethodieken.

17

3.3

Vakinhoudelijke ontwikkelingen

3.3.1 Klinische pathologie Algemeen Histopathologisch onderzoek vormt de hoeksteen van het diagnostisch proces vanwege de grote mate van diagnostische trefzekerheid. Door het toepassen van speciële technieken kan de specificiteit van het diagnostische proces verder worden verhoogd. Tevens blijkt het nu ook mogelijk met het toepassen van deze technieken informatie te krijgen over prognose en therapiegevoeligheid van bepaalde tumoren . Dat betekent dat in toenemende mate de vraag naar toepassing van deze technieken op weefsels zal toenemen waarbij de ‘klassieke” histopathologie aanvragen wat zal achterblijven. Met de informatie die uit de weefsels en cellen wordt verkregen, wordt het onderhoud en beheer van de weefselbank steeds belangrijker zeker als deze gegevens ook gecombineerd wordt met de bijbehorende klinische gegevens. Dat verklaart de aanscherping van het reglement van de cellen-, weefsel- en nucleïne zuur bank. Cytodiagnostiek In 2005 heeft de samenwerking met de Cytodiagnostiek unit van het Slotervaart ziekenhuis, afdeling pathologie vastere vorm gekregen: cervixcytologie via de dunne laag methode wordt in gezamenlijkheid verwerkt. De volgende stap is uitbreiding van de samenwerking met meerdere laboratoria in de regio. Tevens is een begin gemaakt met dunne laag cytologie voor klinisch gebruik: in samenwerking met de afdeling endocrinologie is een pilot gestart naar de bruikbaarheid van dunne laag cytologie in schildklierpuncties. In het komend jaar zal een pilot worden gestart met dunne laag cytologie van transbronchiale puncties. Door het uitblijven van een goede interface tussen het laboratorium informatie management systeem (Sympathy) en het ziekenhuis informatie systeem (ZIS), welke koppeling via kernDPS verloopt, heeft de unit veel vertraging opgelopen in het streven naar papierloze verwerking én in het aanbieden van elektronische uitslagen aan huisartsen (Edifact). Ook het ophalen van GBA gegevens, in het kader van het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker, uit bestanden van de screeningsorganisatie, heeft om deze redenen op zich laten wachten. Naar verwachting kan het alsnog geïmplementeerd worden in 2006. De service op het gebied van Immunocytochemie en Moleculaire diagnostiek (HPV bepalingen) worden in 2006 verder uitgewerkt. Tumor Profiling In een groot gedeelte van de gevallen die worden aangeboden voor pathologie diagnostiek kan met behulp van de standaard histologische evaluatie, eventueel aangevuld met immunohistochemisch onderzoek, een diagnose worden gesteld. In een deel van de gevallen, met name bij gradering van tumoren, worden aanvullende kwantitatieve bepalingen als morfometrie en DNA cytometrie verricht. De unit binnen de afdeling pathologie waar deze bepalingen plaatsvinden droeg dan ook lange tijd de naam Kwantitatieve Pathologie. De laatste jaren hebben een aantal ontwikkelingen op het terrein van genomics ertoe geleid dat het scala aan beschikbare technieken is uitgebreid. Hierbij is met name de micro array technologie van belang. Recent is aan het VUmc een micro array faciliteit tot stand gekomen en momenteel zijn micro arrays voor RNA analyse (“expression profiling”) en DNA analyse (“micro comparative genomic hybridization”) volledig operationeel. Een ontwikkeling is gaande waarbij naast eerder genoemde kwantitatieve methodes, deze microarray technieken worden toegepast om tot een verfijndere karakterisering van weefselmonsters te komen, en de uitkomst hiervan te gebruiken voor het voorspellen van ziektebeloop en het kiezen van de meest optimale therapie. De te karakteriseren weefselmonsters zijn in de praktijk meestal afkomstig van tumoren en voor deze benadering wordt in het Engels vaak de term “tumour profiling” gebruikt. Omdat we verwachten dat “tumour profiling” een belangrijke rol gaat spelen in de tumor diagnostiek is de naam van de unit Kwantitatieve Pathologie veranderd in Tumor Profilering. Deze naam dekt goed de lading, inclusief de bestaande methoden als morfometrie en DNA cytometrie. Naast bovengenoemde genomische microarrays raken ook zogenaamde tissue microarrays meer in zwang. Hierbij kunnen kleine biopten, met een doorsnede van 0,6 mm, van honderden verschillende weefselmonsters op een preparaatglas worden geanalyseerd (zie ook bij weefselbank). Voor de analyse en verwerking van deze TMA’s zal op korte termijn een zogenaamde coupe scanner met een tissue microarray applicatie worden aangeschaft. In dit kader worden ook bestaande beeldbewerkingstoepassingen voor bijvoorbeeld DNA cytometrie en immunokwantificering aangepast en geschikt gemaakt voor het TMA platform. Immunohistochemie Immunohistochemie 18

De trend van de laatste jaren is een toename van diagnostiek in zowel diagnostische als prognostische panels. Gezien de neiging tot diversificatie in therapieën (steeds meer op individuele patiënten toegesneden therapievormen), die ook vorig jaar al werd gesignaleerd, wordt de immunohistochemische diagnostiek, die hier deels op is gericht, ook meer divers. Dat betekent dat er meer en uitgebreidere paneldiagnostiek komt. Dit vindt ook zijn bevestiging in de toename in het aantal aanvragen en in het aantal kleuringen per aanvraag. Daarbij komt dat er accentverschuivi ngen in het binnenkomende materiaal zijn opgetreden die tot meer immunohistochemie leiden (de coeliakie diagnostiek is hiervan een voorbeeld). De trend van diversificatie zal zeker toenemen met toepassingen van meer "smart molecules" in de oncologische therapie.

Medewerkers van de sector Neuro Immuno Diagnostiek

Weefselbank Naar aanleiding van vele discussies over zgn. "nader gebruik" is het reglement van de weefselbank aangescherpt. Binnen de VU heeft een implementatietraject voor de Code Goed Gebruik plaatsgevonden, waarbij gekeken is naar een ziekenhuisbreed protocol voor verantwoord nader gebruik van lichaamsmateriaal. Het uitgifte protocol van de weefselbank pathologie is daarbij zeer bruikbaar gebleken als voorbeeld. De collectie van weefsels en verantwoorde opslag gaat zoals elk jaar door. Verder is een voorzichtig begin gemaakt met het maken van tissue arrays, testblokjes met in 1 coupe materiaal van 150-200 samples, die een zeer snelle screening van b.v. nieuwe monoklonale antilichamen op weefsels mogelijk maakt. 3.3.2 Medische Immunologie Automatisering en logistiek In het jaar 2005 werden opnieuw een aantal verbeteringen aangebracht in het automatiseringssysteem SymPathy, de voltooiing verloopt echter traag. Verwacht wordt dat medio 2006 een bevredigende versie zal draaien, inclusief de ‘web view’-functie. Dan kan een start gemaakt worden met het in kaart brengen van nieuwe wensen voor het inmiddels drie jaar oude systeem. SymPathy bleek voldoende flexibel om een aantal nieuwe teststrategieën te implementeren, zoals HLA-DQ typeringen en bepalingen op lymfocyten verkregen uit broncho alveolaire lavages (BAL) en duodenum biopten. Voor wat betreft de BAL-analyses zijn de afname- en verwerkingsprotocollen aangescherpt en worden nu primair door de Medische Immunologie behartigd, aan een efficiënte afstemming met de cytologie en een geïntegreerde eindrapportage wordt nog gewerkt. Veel energie werd dit jaar gestoken in het structureren van de aanvraagprocedures van bovengenoemde, veelal uit andere ziekenhuizen afkomstige aanvragen. Zoveel mogelijk worden bepalingen momenteel via externe laboratoria ingezonden en vallen daarmee onder de WDS regeling. Met deze laboratoria zijn prijsafspraken gemaakt. Alleen de aanvragen via huisartsen vormen momenteel, qua procedure, nog een onduidelijke groep. 19

Techniekontwikkelingen In het kader van coeliakie-serologie is een nieuw testsysteem opgezet m.b.v. humaan recombinant tTG, in plaats van het tot nog toe gebruikte tTG verkregen uit cavialever, dat incidenteel tot vals positieve, dan wel vals negatieve reacties kan leiden. Optimale afkappunten zijn vastgesteld d.m.v. ROC-curveanalyses, zowel voor jonge kinderen als voor volwassenen. In de loop van 2006 zal deze ELISA ingezet worden in de diagnostiek. Fenotypering van lymfocyten uit darmbiopten van patiënten met refractaire coeliakie zijn verder uitgebreid en verfijnd. De waarde ervan, b.v. in het kader van therapie-evaluatie (cladribine, stamceltransplantatie) is in kaart gebracht. Inmiddels is op basis van deze gegevens een project van start gegaan, waarop vanuit de Gastro Enterologie een promovendus is aangesteld (zie onder research). Ter completering van het coeliakie diagnostiekpakket is de HLA-DQ-bepaling welke operationeel was op de unit Immunogenetica, geïntegreerd binnen de medisch immunologische diagnostiek. Deze bepaling is m.n. van belang vanwege de hoge negatief voorspellende waarde: afwezigheid van HLADQ2 en 8 sluit coeliakie vrijwel uit. De rol van referentie lab voor coeliakie serologie heeft vastere vorm gekregen: zo werd support verleend aan verschillende labs bij het opzetten en valideren van de bepalingen, en werden er voorbereidingen getroffen voor een SKML rondzending ‘Coeliakie’ in het voorjaar 2006. Daarnaast zijn dit jaar nog twee nieuwe bepalingen (commerciële ELISAs) opgezet, gevalideerd en in gebruik genomen voor het bepalen van intrinsic factor antistoffen en TSH-R bindende antistoffen. Uitgebreid oriënterend onderzoek is in 2005 verricht naar de toegevoegde waarde en de kosten/baten analyse van een automaat (immunocap) voor het bepalen van o.m. DNA-antistoffen, ENAs en ANCAs (anti-PR3- en MPO). Groot winstpunt van dit apparaat is de snellere uitvoerbaarheid (m.n. in geval van CITO-aanvragen) van bepalingen die nu slechts éénmaal in de 2 weken gedaan kunnen worden. Ook de mogelijkheid van toekomstige koppeling aan SYMPATHY is van doorslaggevend belang geweest bij de keuze. De immunocap is inmiddels besteld en zal in het voorjaar van 2006 geplaatst worden. Researchprojecten - Medische immunologische Patiënt gebonden research is ondergebracht bij V-ICI (2.2) . Het onderzoek naar de auto-immuun aandoeningen t.g.v. de Bijlmer vliegramp werd afgerond in de vorm van een publicatie. De uitkomsten vormen tevens een belangrijk stuk validatie van de in deze studie toegepaste bepalingen (Slottje et al). In het kader van coeliakiediagnostiek werden een aantal studies afgerond: een prospectieve studie binnen het VUmc, waarin van voor coeliakie verdachte patiënten serologie, DQ-typering en duodenumbiopt geëvalueerd werden (Hadithi et al submitted) en een studie naar de rol van Saccharomyces antistoffen in de pathogenese van coeliakie en IBD (Mallant, promotie). Ten einde tot een niet-invasieve screening voor coeliakie te komen werd onderzoek geïnitieerd naar optimalisering van speekselsampling en opslag, mbv Omnisal afname-systemen. Daarnaast zullen HLA-DQtyperingen op basis van wangslijmvlies opgezet gaan worden. In samenwerking met LUMC is een start gemaakt met een studie ter validatie van deze technieken in biopt bewezen coeliakiepatiëntjes en controles. Vooralsnog is er echter onvoldoende subsidie verkregen om goede voortgang te boeken. In het kader van refractaire coeliakie werd in samenwerking met GE (Mulder) en PA (Oudejans) een project opgestart, waarin prognostische parameters voor de ontwikkeling van EATL onderzocht zullen worden in relevante lymfocytensubsets verkregen uit duodenumbiopten (Promovendus: WHM Verbeek; co-promotor vanuit de Medische Immunologie: dr. MWJ Schreurs). NKT cellen: de immunomonitoring van een fase I studie, waarin hepatitis C en B patiënten, in het ErasmusMC en VUmc, behandeld werden met KRN7000 werd in 2005 afgerond. Door trage inclusie werd de hepatitis B studie niet in zijn oorspronkelijk geplande omvang afgemaakt. Ondanks duidelijke tekenen van immuunactivatie, m.n. in patiënten met hoge aantallen NKT cellen, werden geen langdurige therapeutische effecten gezien. De data worden momenteel voor publicatie verwerkt. De beschermende rol van NKT-cellen in kankerpatiënten werd onderstreept door het feit dat KNO tumor patiënten met lage NKT-cel aantallen een significant slechtere prognose hadden. Immunomonitoring van met anti-CTLA-4 behandelde en gevaccineerde prostaatkankerpatiënten (GVAX-trial) werd dit jaar gecontinueerd in samenwerking met dr. Tanja De Gruyl; in dit kader werd vanuit de MI zorg gedragen enerzijds voor monitoring van eventuele autoimmuniteit en anderzijds voor de evaluatie van circulerende regulatoire T cellen, zoals NKT-cellen en Tregs. In samenwerking met Dermatologie werden een aantal studies afgerond op het gebied van in vitro diagnostiek van T cel gemedieerde allergieën (Moed et al.). De know how die hiermee in huis gecontinueerd is vormt inmiddels de basis voor oriëntatie op vervolgonderzoek. Factoren die immuun reactiviteit beïnvloeden kwamen onder meer aan de orde in een pilot studie in samenwerking met de afdeling Dietiek/heelkunde naar de immunologische effecten van EPA.toediening. 20

3.3.3 Micro-array faciliteit Technische ontwikkelingen Chromosomale afwijkingen in het aantal chromosomen en delen van chromosomen per kern zijn afwijkend in de meeste tumoren. Met behulp van “Comparative Genomic Hybridization” CGH kan in de tumoren bepaald worden waar die afwijkingen op de verschillende chromosomen in een tumor plaats vinden. Die techniek is binnen het VUMC in het afgelopen jaar sterk verbeterd waarbij het oplossend vermogen sterk (10x) is toegenomen. Afwijkingen ter grootte van 100kb kunnen nu op genoom wijde schaal gemeten worden. ArrayCGH profiel voor chromosoom 17 van de borst tumor cel lijn BT474 4

BAC oligo

Her2/neu

3

Log2ratio

2

1

0

-1

Figuur Met behulp van CGH arrays is het mogelijk om voor mens en muis chromosomale Chromosoom 17peen zeer hoog oplossendChromosoom kopieaantallen te meten met vermogen. In17q de figuur wordt dit -2 grafisch weergegeven voor chromosoom 17 van een borst tumorcellijn (BT474). Op de 0 10000 20000 30000 40000 50000 60000 70000 80000 horizontale as staat de positie waar gemeten is en op de verticale as wordt het aantal Chromosomale positie in Mb per cel), dan is de log2ratio 0, zoals op de chromosomen weergegeven. Is het aantal chromosomen normaal (2 chromosomen

oligo moving p-arm BAC te zien vs. is. Op de q-arm zien weaverage afwijkingen;5x5 deze borst tumorcellijn heeft dus van specifieke delen van chromosoom 17 vele chromosomale kopieën (amplificaties). Het Herceptin® (Trastuzumab) gevoelige gen Her2/neu (Erb-b2) ligt precies in de top van deze chromosomale amplificatie, hetgeen gezien wordt in ca. 20% van alle borsttumoren. Het humane genoom bevat ongeveer 3 miljard baseparen. In de grafiek zijn de chromosoomaantallen gemeten met behulp van “BAC” arrayCGH techniek” (donker blauw) en met behulp van de door het VUMC ontwikkelde “oligo arrayCGH techniek” (roze). De introductie van deze laatste techniek heeft de chromosomale resolutie verder verhoogd, zodat we nu in 1 experiment per 100.000 baseparen kunnen bepalen hoeveel chromosomen er in een tumorcel of humaan genetische afwijking aanwezig zijn. Diagnostische ontwikkelingen Een belangrijke toepassing van microarrays betreft het a priori inschatten van de succes kans van bepaalde behandelingen. Door in een vroege fase patiënten te identificeren voor wie een bepaalde (veelal dure) behandeling wel of niet zinvol is (bijvoorbeeld omdat zonder de behandeling de prognose al goed is, of omdat ondanks de behandeling de prognose zeer slecht zal blijven), kan veel bespaard worden in termen van menselijk leed en geld. Op dit terrein zijn reeds meerdere toepassingen gepubliceerd. Meerdere van deze toepassingen worden op dit moment, veelal in een trial setting, aan de VUmc MACF opgestart aal dan niet in samenwerking met perifere ziekenhuizen. Resistente tumoren Voor alle chemotherapeutica geldt dat tumoren van verschillende patiënten anders reageren op de medicijnen. Ook komt het voor dat een chemotherapeuticum initieel goed werkt en in de loop der tijd resistent wordt, waardoor de effectiviteit van de therapie afneemt of zelfs totaal verloren gaat. ® Gemzar (Gemcitabine) is zo’n medicijn dat zeer effectief kan zijn bij borst, long darm en blaas tumoren. Met behulp van de oligo arrays (expressie en CGH; zie figuur omslag) zijn een zeer beperkt ® aantal genen geïdentificeerd die ten grondslag liggen aan de gevoeligheid van tumoren voor Gemzar in darm tumoren. In de komende periode zal verder bepaald worden hoe deze bevindingen naar longtumoren van patiënten kunnen worden geëxtrapoleerd en hoe de stratificatie van de gevoelige versus niet gevoelige patiënten in de kliniek met een prijs gunstige methode kan worden doorgevoerd (in samenwerking met Oncologie). Non-Hodgkin lymfoom Met behulp van expressie microarray kan goed onderscheid gemaakt worden tussen patiënten met een diffuus grootcellig B-cel lymfoom die een goede kans hebben op complete remissie en patiënten die dat niet hebben. (zie figuur) 21

Mammacarcinomen Mede naar aanleiding van de recente publicaties vanuit het NKI, speelt tumor profilering een steeds belangrijkere rol bij de behandeling van mammacarcinoom. Het gaat hierbij om verschillende aspecten: expressieprofilering voor de keuze van adjuvante chemotherapie en detectie van Her2/Neu amplificaties als indicaties voor behandeling met Herceptin. Als alternatief voor de soms onvoldoende conclusieve immunohistochemische bepaling kan naast FISH gebruik gemaakt worden van array-CHG. Naast een maat voor de Her2/Neu amplificatie wordt hiermee tevens een compleet genomisch profiel verkregen. Hierbij wordt samengewerkt met andere pathologie laboratoria in de regio. Coloncarcinomen De respons op 5FU gebaseerde chemotherapie bij advanced coloncarcinomen kan deels worden voorspeld op basis van o.a. de activiteit van het enzym thymidilaatsynthetase. Door middel van expressie profilering wordt getracht deze respons preciezer in te schatten om tot een betere therapiekeuze te komen. In verschillende clinical trials wordt tumor profilering m.b.v. microarrays toegepast om de resultaten van deze trials beter te kunnen inschatten. Maagcarcinoom Op basis van het array-CGH profiel kan bij maagcarcinomen goed de kans op de aanwezigheid van lymfkliermetastasen worden voorspeld. Door dit in een preoperatief biopt te doen kan gekozen worden voor de meest geschikte operatie, dat wil zeggen wel of geen uitgebreide lymfklier dissectie (zie figuur). In 2004 is een KWF project verworven om voor dit doel een diagnostische test te ontwikkelen. Vroegdiagnostiek van kanker Naast de toepassing van microarrays voor het classificeren van reeds kwaadaardige tumoren, worden microarray analyses gebruikt in het kader van de vroege opsporing en preventie van kanker. Zo wordt informatie die wordt verkregen uit microarray analyses van voorstadia van dikke darm kanker, baarmoederhalskanker en longkanker, gebruikt om high throughput te testen en /of te ontwikkelen en om personen met een hoog-risico op progressie van (veel voorkomende) voorloper stadia naar kanker te kunnen identificeren. .

Medewerkers Micro-array faciliteit

22

3.4 Kwaliteit en prestatie indicatoren PA-onderzoek 3.4.1 Algemeen In september 2004 is aan de afdeling Pathologie erkenning verleend door de Stichting CCKL voor de onderzoeksgebieden Klinische Pathologie en Medische Immunologie. De afdeling voldoet hiermee aan de beoordelingscriteria van CCKL, die gebaseerd zijn op de criteria van ISO 15189 en die beschreven zijn in de CCKL praktijkrichtlijn voor het opzetten van een kwaliteitssysteem. De erkenning omvat de professionele vakbekwaamheid van de laboratoriumleiding, het kwaliteitssysteem van het laboratorium en de daarbijbehorende verrichtingen en onderzoeksgebieden. In 2005 is veel aandacht besteed aan het onderhouden en verder ontwikkelen van ons kwaliteitssysteem. De waarde en doeltreffendheid van het kwaliteitssysteem steunt met name op vastgelegde procedures, het kwaliteitshandboek en de foutenregistratie. Hierin is veel werk verzet. De historie van geldige sops is verder uitgebreid. Er zijn momenteel 979 van de 1024 sops geldig (96%), in 2004 waren 930 van de 995 SOP’s geldig (93%), in 2003 824 van de 950 SOP’s (87%). de Negentig procent bevindt zich in een 2 of hogere versie, in 2004 was dat 68% en in 2003 43%. Van de sector Experimentele Oncopathologie is 80% van de sops geldig en hiervan staat 80% in versie 2 of hoger. In mei 2005 is de vierde, gewijzigde druk van de “Praktijkrichtlijn voor een Kwaliteitssysteem voor Laboratoria in de Gezondheidszorg” uitgekomen. Het kwaliteitshandboek van de afdeling is in de loop van 2005 hierop afgestemd en de wijzigingen en/of aangevulde vereisten zijn geïmplementeerd in het de systeem. Deze wijzigingen hebben ertoe geleid dat de 4 versie van het kwaliteitshandboek pas begin 2006 geldig zal worden. Het kwaliteitshandboek maakt in zijn geheel deel uit van het kwaliteitssysteem van het VU Medisch de Centrum. In de 4 versie van het kwaliteitshandboek zijn de arbo- en milieuzorg aspecten van de afdeling geïntegreerd in het bestaande systeem tot een KAM systeem. De doelstellingen ten aanzien van Kwaliteit, Arbo en Milieu zijn vastgelegd in het Management Contract 2005. Dit jaar heeft de afdeling 38 gemelde klachten ontvangen, in 2004 waren dat 78 klachten en in 2003 170 klachten. De afname wordt veroorzaakt door de invoering in Sympathy van de incidentencodes. De implementatie hiervan is afgerond en heeft ertoe geleidt dat incidenten en fouten die te maken hebben met het diagnostische proces via SymPathy worden gemeld en niet meer via een officieel klachten- en afwijkingenformulier. Afhandeling van klachten vond plaats op locatie of op een hoger niveau, door direct maatregelen te treffen, procedures aan te passen of verbeterde communicatielijnen te scheppen (doorlooptijd afhandeling gemiddeld 19 dagen – ivm printer problemen- , tegen respectievelijk 11 dagen en 9 dagen in 2004 en 2003) Het betrof hier klachten van zowel externe aard: vanuit kliniek en huisartsen; als van interne aard: prik en snij accidenten, diefstal, lekkage, slecht functionerende printers en voorvallen binnen de pathologie. En twee klachten mbt patiëntenzorg, te weten de beperkte uitgiftetijd mortuarium en de verplichting dat iedere overledene het ziekenhuis via het mortuarium dient te verlaten. Deze laatste meldingen en twee MIP meldingen zijn aangemeld bij BMZ. Belangrijke inhoudelijke aspecten van het kwaliteitssysteem zijn uitgevoerd, nl. het management review over 2005, de systeemaudit, interne audits en deelname aan SKKP- en SKML kwaliteitsrondzendingen. Het management review is een vorm van interne audit waarbij de nadruk ligt op het functioneren van het kwaliteitssysteem op zich en of het voldoende stuurinformatie oplevert. In februari jl. is de review over 2005 uitgevoerd door het afdelingsmanagement. Naar aanleiding ervan is een rapport opgesteld waarin melding gemaakt is van evaluatie over 2005 en maatregelen en kwaliteitsdoelstellingen voor 2006. Geconcludeerd is dat de doelstellingen uit 2005 grotendeels zijn gehaald of zijn doorgezet naar het Management Contract 2006 en 2007. Focus van de afdeling ligt momenteel op de huisvesting. Zowel de verhuizing van researchgroepen naar het CCA en de herinrichting van het Pathologie Instituut, als de herstructurering van de afdeling door de “inhuizing” van de Immunogenetica en de Micro-Array faciliteit. Tweede aandachtspunt is de inplanning van het nieuwe curriculum in de werkroosters. Het kwaliteitssysteem heeft effectief gewerkt en voldoende stuurinformatie opgeleverd. De systeemaudit is een bijzondere vorm van audit en behelst een systematische en onafhankelijke interne beoordeling van het gedocumenteerde kwaliteitssysteem. Verspreid over de maanden mei en juni 2005 is de systeemaudit uitgevoerd door de medewerkers van de kwaliteitsdienst en drie intern auditoren van de afdeling. Doelstelling was toetsing van operationaliteit en doeltreffendheid van kwaliteitssysteem en kwaliteitsborging zoals vastgelegd in de documentatie. Conclusies en aanbevelingen zijn gedaan en verder uitgewerkt in een plan van aanpak en daar waar nodig zijn 23

belangrijke items aangekaart in de diagnostiek commissies, het management ondersteuningsoverleg en / of de unit werkbesprekingen. Van het verslag en plan van aanpak is kennis genomen in het management review. Voor de interne audits waarbij de analytische aspecten van het werkproces worden doorgelicht, geldt de norm dat deze minimaal 1x per 3 jaar gehouden moeten worden . Dit betekent dat dit jaar niet specifiek op analytische aspecten is getoetst, maar dat op vrijwel alle sectoren steekproeven zijn gedaan middels korte labbezoekjes. De verslaglegging van deze audits en de bijbehorende plannen van aanpak zijn volgens vaste lay-out gedocumenteerd. Van alle audits zijn binnen de gestelde termijn verslagen aangeboden aan de leidinggevende van de betrokken sectoren. Maatregelen zijn genomen door de coördinerend hoofdanalisten en kwaliteitsfunctionarissen: - Actielijsten worden per unit opgesteld en waar mogelijk opgelost - TBV: worden vastgelegd in accesbestand wat labtechnische zaken aangaat - Het valideren van specifiek kritische apparatuur en methoden wordt gecontinueerd Het plan van aanpak en de afhandeling ervan zijn binnen de door hen vastgestelde deadline gerealiseerd. 3.4.2 Prestatie indicatoren Een inventarisatie is gemaakt van specifieke vraagstellingen die gebruikt worden als prestatie indicatoren. Normen hiervoor zijn nog niet vastgesteld. De afdeling maakt per sector melding van een aantal prestatie indicatoren, namelijk: doorlooptijden (berekend in werkdagen), aantallen consulten intern/extern, revisies intern/extern, vriescoupe discrepanties en incidenten meldingen over 2004, externe kwaliteitscontroles, c.q. rondzendingen, klinisch pathologische samenwerking en het voor de eerste maal gehouden klanttevredenheid onderzoek. In dit hoofdstuk worden de indicatoren per diagnostiek unit benoemd. Histologie Doorlooptijden gerealiseerd Rapporten T nummers TVU T-nummers SALTRO S-nummers volw. voorlopige diagnose na obductie S-nummers volw. definitieve diagnose na obductie S-nummers kind voorlopige diagnose na obductie S-nummer kind definitieve diagnose na obductie

2005 80% in 6 werkdagen 82% in 3 werkdagen 82% in 6 werkdagen 100% in 60 werkdagen 80% in 10 werkdagen 100% in 60 werkdagen

2004 80% in 6 werkdagen 80% in 4 werkdagen 80 % in 6 werkdagen 80% in 60 werkdagen -80% in 50 werkdagen

2005

2004

24.414

25.094

1505

1252

14

2

1307

1439

323 81

335 96

286 9 (3%) 6

272 15 5% 10

Consulten, revisie en vriescoupe onderzoek

Paraffinecoupe onderzoek Totaal aantal Consulten t.b.v. derden (patholoog van elders stuurt coupes op ter beoordeling subspecialisatie Consulten extern (wij sturen coupes op ter beoordeling) % diagnose conform / afwijkend Revisies t.b.v.derden (patiënt is hier onder behandeling, eigen kliniek vraagt de coupes op) Revisies extern (kliniek elders vraagt via PA coupes op) Revisies intern / eigen revisies (meestal met wijziging conclusie) *) Vriescoupe onderzoek discrepanties definitieve diagnose % Uitbesteed onderzoek (AvL, AMC, EUR, UMC) in Sympathy = MPE

24

(via UIT LENEN)

Algemene cytologie Inzendingen 2005 4289 253 waarvan: 55 (22%)

2004 3695 247 waarvan: 88 (36%)

182 13 195

215 11 226

2 6 8

3 8 11

2005 4241 3284 7525

2004 4562 3753 8315

Norm 80% in 6 werkdagen

2005 91%

2004 89%

80% in 10 werkdagen

85%

76%

80% in 10 werkdagen

81%

72%

Aantal niet gynaecologisch onderzoek Aantal door pathologen verrichte punctie Aantal geen diagnose Revisies t.b.v. derden Concordant Discordant Totaal Interne revisies Concordant Discordant Totaal

Cervix cytologie Inzendingen

Aantal Bevolkingsonderzoek Aantal Indicatie totaal

Doorlooptijden gerealiseerd Rapporten CVU-nummers (alg cytologie) BVO-nummers (Bevolkingsonderzoek) BVU-nummers (Indicatief)

Berekende sensitiviteit en specificiteit van mammapuncties Als kwaliteitsindicator berekent de algemene cytologie naast de doorlooptijden ook de sensitiviteit en specificiteit van de mammapuncties. Dit zijn echogeleide puncties/aspiraties door de clinicus en puncties door de patholoog.

Uitkomst puncties Sensitiviteit cytologische puncties Specificiteit cytologische puncties

2005 85% 95%

2004 66% 80%

2003 64% 85%

2002 77% 84%

Moleculaire pathologie De moleculaire pathologie heeft als norm een doorlooptijd vastgesteld van 1 week voor eenvoudige en twee weken voor meer gecompliceerde bepalingen. Voor het totale aantal van 13.987 HPV bepalingen was meer dan 85% binnen 1 week en 99% binnen twee weken afgerond. De gemiddelde doorlooptijd was 4,2 dagen. Meldingen incidenten codes SymPathy In 2005 is de registratie van foutmeldingen in de diagnostische procesgang nog meer toegenomen. De mogelijkheid tot melding is momenteel bij nagenoeg alle medewerkers bekend en ook nieuwe incidentcodes zijn in de loop van dit jaar geformuleerd. De incidenten worden per rapport aangegeven. Datum van afhandeling en de afhandelingsactie zijn van belang voor analyse en doorlooptijd van de meldingen. Deze manier van registreren maakt het mogelijk bepaalde trends waar te nemen en daar waar nodig verbeterpunten te formuleren. 25

In 2005 zijn 1462 incidenten gemeld tegenover 1009 incidenten in 2004. Van de totale hoeveelheid meldingen in 2005 is 35% van algemene aard, 36% is afkomstig van de cytodiagnostiek, 18% is afkomstig van de histodiagnostiek, 6% van de Medische Immuologie (zie ook H3.5), 3% van de vakdeskundigen en 1% van de obductie unit. De belangrijkste meldingen worden weergegeven in onderstaande tabel, waarbij moet worden aangemerkt dat: Code 001, 002 en 003 zijn afgenomen. ste - Code 009 is constant, met uitschieter van 60 in 1 helft 2005. Invullen SymPathy vereist hier discipline en zorgvuldigheid - Code 010 geeft een duidelijke afname te zien. Het zorgvuldig invullen door inzender is van belang en informatievoorziening naar inzenders blijft een voortdurende noodzaak. ste - Code 013 is wisselend, uitschieter in 1 helft 2005. Kennis van methodieken en gemaakte afspraken dienen te worden bijgehouden. Zorgvuldigheid! de Code 015: in de 2 helft 2005 is de Medische Immunologie gestart met eigen codes 600-603. Ook voor deze melding is informatievoorziening naar inzenders intern / extern van belang, evenals het benadrukken van de eigen verantwoordelijkheid van transportdienst en inzenders. Code 017 is iets afgenomen tov 2004: ingebouwde borging door patholoog en het uitboeken op het histolab. zijn hier van belang. Naast individuele alertheid op fouten zijn ook meerdere borgingspunten in een proces noodzakelijk om kwaliteit te garanderen. Code 105 is gelijk gebleven. Het aantal incidenten lijkt hiervoor een norm te ontwikkelen. Code 106 is sterk afgenomen door procesaanpassing op de sector histodiagnostiek in 2de helft 2004 Code 107 laat een geleidelijke afname zien, formaline fixatietijd is verlengd. - Code 401- 403 (vanaf jan 2004), 404 - 410 (vanaf jan 2005) 411 – 414 (vanaf juli 2005) zijn nieuw geformuleerde meldingen en van belang voor BVO en BVU.

Inc. Alg. 001 002 003 009 010 013 *015 017 Hist 105 106 107 Cyt 401 404 405 407 408 410 411 413

1ste helft 2de helft 1ste helft 2de helft Totaal Totaal 2004 2004 2005 2005 2004 2005

Beschrijving Klacht door derden MIP-melding Overig (nader omschrijven) Fout bij registratie Discrepantie gegevens formulier en materiaal Incident tijdens verwerking Materiaal vanuit kliniek onjuist aangeleverd Nummer verwisseling

4 1 115 18 68 14 12 21

4 5 34 16 69 9 7 24

1 1 88 60 42 30 103 14

2 1 39 15 17 14 6 12

8 6 149 34 137 23 19 45

3 2 127 75 59 44 109 26

Weefsel niet goed ontkalkt: teruggevoerd Weefsel niet goed ontvet: teruggevoerd Weefsel niet goed geimpregneerd: teruggevoerd

48 131 54

37 63 33

49 67 27

43 32 12

85 194 87

92 99 39

BVO wegens ontbreken oproepkaart als indicatief verwerkt KOPAC/herhalingsadvies correctie Correctie PALGA codes Geen naam op glaasje / potje Uitstrijk(en) gebroken ontvangen Preparaat gebroken ontvangen, ntb (zie ALG005) Check: BVU met vermelding BVO: contact SO Onduidelijk BVO of BVU. Actie: belronde Subtotalen deze tabel

1 nvt nvt nvt nvt nvt nvt nvt 487

0 nvt nvt nvt nvt nvt nvt nvt 301

24 38 316 13 14 4 nvt nvt 891

4 0 1 20 20 6 36 24 304

1

788

28 38 317 33 34 10 36 24 1195

Totalen van alle klachten

621

388

1001

461

1009

1462

3.4.3 Klant tevredenheids onderzoek Een goed functionerend kwaliteitssysteem wil niet altijd zeggen dat het product of de dienstverlening die een afdeling levert aan haar klanten ook van hoogstaande kwaliteit is. De afdeling Pathologie hecht daarom veel waarde aan een goede dienstverlening en onderhoudt graag goede contacten met haar inzenders. Medio 2004 is besloten om middels een klant tevredenheids onderzoek informatie over de kwaliteit van dienstverlening en de tevredenheid hierover te inventariseren. Hiertoe is een werkgroep klanttevredenheid samengesteld die een vragenlijst heeft geformuleerd, waarvan de resultaten een bijdrage kunnen leveren aan de verbetering van dienstverlening en het verhogen van de klanttevredenheid. 26

Dit klant tevredenheids onderzoek kan worden beschouwd als een nulmeting, waarbij het primaire doel is het meten van de kwaliteit van dienstverlening en de tevredenheid van de inzender hierover. Onderstaande doelstellingen komen voort uit het primaire doel: • Het verkrijgen van inzicht in de dienstverlening van de Pathologie aan de inzenders binnen het Vumc • De mate van tevredenheid hierover tav. Histo- en Cytodiagnostiek en Medische Immunologie • Wanneer mogelijk/reëel het verbeteren van de dienstverlening nav de enquête resultaten De werkgroep heeft de lijst met medische specialisten van het VUmc voorgelegd aan de leden van de Diagnostiek Commissie. Op voorspraak van deze commissie is de uiteindelijke doelgroep samengesteld. In totaal zijn 183 enquêtes verstuurd waarvan 80 retour zijn ontvangen. Dat is een respons van 44%. Twee geretourneerde enquêtes zijn groepsgewijs ingevuld, waardoor de respons van 44% in werkelijkheid iets hoger uitkomt. Alle terugontvangen enquête formulieren zijn gebruikt voor het analyseren van de resultaten. Gezien het lage aantal enquêteformulieren dat per specialisme is verstuurd, zijn de scores niet per specialisme, maar over het totaal berekend en geanalyseerd. Resultaten van de enquête: • Dienstverlening communicatie wordt tevreden beoordeeld: - Bereikbaarheid specialisten wisselend - Bereikbaarheid assistenten wisselend •

Dienstverlening diagnostiek wordt tevreden beoordeeld: - Organiseren van Clinico Pathologische Conferenties: zeer tevreden - ZIS: wordt niet goed inzichtelijk beoordeeld, korte historie - Schildklier uitslagen zijn onduidelijk

•

Dienstverlening norm doorlooptijden wordt tevreden / deels tevreden beoordeeld - Over histodiagnostiek minder tevreden dan over cytodiagnostiek

Evaluatie Naar aanleiding van de resultaten van deze enquête zijn verbeterpunten opgesteld en verwerkt in een Plan van Aanpak. Communicatie Bereikbaarheid Path/MI/Assistenten verbeteren: tracers zijn functiegebonden Onduidelijkheden tav informatieverstrekking van secretariaat verbeteren door op het antwoordapparaat het telefoonnummer van patiëntensecretariaat te noemen. Diagnostiek Schilklier problematiek evalueren iom. met clinici. Zis problematiek uitkristalliseren, wordt VUmc breed aangescherpt. Beschrijving snijranden/marges evalueren en duidelijke afspraken maken met KNO, heelkunde en plastische chirurgie over de formulering. CPC: overleg op aanvraag Specialisten zullen worden benoemd in eindverslag. Doorlooptijden Duidelijkheid naar specialisten over afspraken mbt doorlooptijden, norm vaststellen Cytologie: doorlooptijden naar beneden aanpassen. Op alle punten is actie ondernomen en zijn verbeterpunten opgelost. Evaluatie door middel van een vervolgmeting heeft nog niet plaatsgevonden

3.4.4 Externe kwaliteitscontroles cq.-rondzendingen Binnen het kader van het kwaliteitssysteem heeft de afdeling Pathologie in 2005 deelgenomen aan een aantal externe kwaliteitscontroles, verzorgd door de Stichting Kwaliteitstoetsing Klinische Pathologie. De rondzending op het gebied van diagnostische bepalingen op de algemene histologie (lever weefsel: reticuline, PAS en HE overzichtkleuring; nierweefsel: zilverkleuring), cervix cytologie (PAP-kleuring) en de moleculaire pathologie (weefselverwisseling en HPV detectie) zijn met een goed tot zeer goed resultaat afgerond. Bij de algemene cytologie gaf een PAP-kleuring op een urine monster een enigszins teleurstellend resultaat; deze bepaling wordt geëvalueerd. Immunohistochemisch onderzoek gaf goede resultaten voor CD117, Cycline D1en Cytokeratine 27

HMW. De Oestrogeen receptor is twee keer geëvalueerd: nadat het protocol dat de eerste keer een wat zwakke aankleuring gaf, was aangepast, werd bij de tweede rondzending een uitstekend resultaat verkregen. Voor de Her2Neu tenslotte werd aanvankelijk wat moeite ondervonden voor zwak positieve weefsels. De betrokken kleurprocedure is direct aangepast. Werkgroep Immunohistochemie Cytologie (WIHC) Tevens is in regionaal verband in 2005 deelgenomen aan vier rondzendingen, verzorgd door de WIHC (onderdeel van de Vereniging Analisten Pathologie) met als doel de kwaliteit van de verschillende kleuringen te waarborgen en te beoordelen. Van drie rondzendingen zijn de resultaten bekend. Deze rondzendingen, met als testpakket: Thyreoglobuline, p16, Keratine34βE12, p63 en AMACR, zijn met overwegend goed resultaat afgerond. Maatregelen ter verbetering zijn voor de Thyreoglobuline kleuring uitgevoerd waarbij het protocol aangepast is. 3.4.5

Klinisch pathologische samenwerking

Kwaliteitsbesprekingen Pathologen De kwaliteitsbesprekingen hebben in 2005 geen doorgang gevonden. In het najaar van 2005 is besloten deze besprekingen weer op te starten en de oude doelstelling te actualiseren. In de nieuwe doelstelling wordt de nadruk gelegd op de ontwikkeling van nieuwe prestatie indicatoren (diagnoses conform/afwijkend, revisies intern en extern en de incidentmeldingen) en de ontwikkeling / revisie van zelf ontwikkelde of door het CBO voorgeschreven protocollen. De eerste kwaliteitsbespreking heeft in december 2005 plaatsgevonden. Twaalf-uursbespreking Dagelijks om 12 uur is er een coupe bespreking voor pathologen en assistenten in opleiding aan de 18-kops microscoop. Tijdens deze bespreking worden aan de hand van coupes casus besproken en bediscussieerd; dit betreft zowel histopathologie als cytologie en obducties. Het kunnen diagnostische problemen zijn maar ook eenvoudigere, maar typische gevallen in het kader van de opleiding. Met name worden er discussies gevoerd als het nut en de beperkingen van de immuunhistochemie. De besproken gevallen worden geregistreerd.

Clinicopathologische conferenties Met bijna alle klinische afdelingen worden patiënt besprekingen gehouden. De kliniek geeft aan welke patiënten besproken zullen worden (meestal 6-10). Bij de bespreking vertelt de clinicus het klinische deel, de patholoog of assistent in opleiding het resultaat van het pathologische onderzoek; vervolgens wordt gediscussieerd over de correlatie hiertussen en de therapeutische consequenties. Afdeling

Kontakt pers. PA

Frequentie

Cardiologie

H. Niessen

1 x per maand

Dermatologie

E.H. Jaspars/F. van Kemenade

1 x per maand

Gastro-enterologie

G.A. Meijer

3 x per maand

Gynaecologische oncologie

M. Visser

1 x per week

Heelkunde

A.H. van Hattum

1 x per maand

Hematologie Interne geneeskunde

P. v.d. Valk/C.J.L.M. Meijer/J.J. Oudejans P. v.d. Valk

2 x per maand 2 x per maand

Keel-, Neus- en Oogheelkunde

E. Bloemena

1 x per maand

Klinische genetica

M.Visser

2 x per maand

Kinderneuro-oncologie

L.C.D. Wijnaendts

1 x per week

Kinderoncologie

L.C.D. Wijnaendts

1 x per week

Leverziekte

E. Bloemena

1 x per maand

Longziekten

K.Grunberg

1 x per maand

Mamma bespreking

W.Mooi

1 x per week 28

Mondheelkunde

E. Bloemena

1 x per maand

Multidisciplinaire oncologie

A.H. van Hattum

1 x per week

Necrologie heelkunde

A.H. van Hattum

1 x per maand

Nefrologie

E.H. Jaspars

1 x per maand

Neurologie

W. Kamphorst

1 x per maand

Neuro-chirurgie

P. v.d. Valk

1 x per maand

Neuro-oncologie

P. v.d. Valk

1 x per week

Orthopedie

F.J. van Kemenade

1 x per maand

Paediatrie

L.C.D. Wijnaendts

Op afspraak

Plastische chirurgie

E.H.Jaspars

1 x per maand

Urologie

G. Meijer

1 x per week

V&G

C.C. Flohil

1 x per maand

Totaal besprekingen per maand

51 x

Coupe avonden Deze avonden worden georganiseerd voor pathologen en assistenten uit de gehele regio. Momenteel participeren 15 laboratoria in deze bespreking. Pathologen zenden coupes van gevallen in naar het VUmc, de coupes worden verzameld en met klinische inlichtingen naar de regionale laboratoria verstuurd, zodat de gevallen van tevoren bestudeerd kunnen worden. Op de avond zelf worden de gevallen bediscussieerd. Jaarlijks wordt een speciale avond integraal verzorgd door grote participanten (AMC, NKI, VUmc) en door regionale werkgroepen (gynaecopathologie, lymfoompathologie, wekedelentumorpathologie). In 2005 zijn 9 coupeavonden georganiseerd, waarin in totaal ruim 100 casus aan de orde zijn geweest. Het gemiddeld aantal participanten was 29. “Black Box” bespreking In principe wekelijks (‘s dinsdags 12.00 – 13.00 uur) wordt door assistenten en sommige stafleden een coupeset besproken, die enkele dagen tevoren in een zgn ‘Black Box’ is beschikbaar gesteld aan de assistenten. Deze coupes gaan vergezeld van klinische gegevens, maar niet de histopathologische diagnose: de assistenten bestuderen voorafgaand aan de bespreking elk de casus en worden op de wekelijkse bespreking uitgenodigd, een differentiaaldiagnose te adstrueren en een (voorkeurs)diagnose te stellen.

29

3.5

Medische Immunologie

3.5.1 Doorlooptijden Er is sprake van een iets langere doorlooptijd t.o.v. 2004, 80% van de rapporten is binnen 10 dagen afgerond, vermoedelijk hangt dit samen met de langere doorlooptijd van de HLA-DQ2/8 bepalingen. Begin 2005 is een klanttevredenheidsonderzoek uitgevoerd m.b.t. de doorlooptijden. Hieruit is gebleken dat 80% van de responders tevreden is en 20% is deels tevreden/ontevreden. 3.5.2 Incidentenmeldingen Incidenten werden in 2004 en 2005 per rapport aangegeven in SYMPATHY. De toename in het totale aantal meldingen moeten vooralsnog geduid worden als een betere registratie van incidenten. Iedereen is goed op de hoogte van het registratiesysteem en gebruikt het ook consequent, het registreren van incidenten kan nu worden beschouwd als een onderdeel van het werkproces. Eigenaar en afhandeling wordt nu vastgelegd per incident. Definities van meldingen hebben in de loop van dit jaar verder hun beslag gekregen. Een overzicht van alle meldingen staat in onderstaande tabel geïnventariseerd. Slechts enkele meldingen kunnen worden beschouwd als mogelijke prestatie indicatoren waar de sector immunologie direct invloed op kan uit oefenen. Voor de overige incidenten geldt dat reeds adequate afhandeling en maatregelen zijn getroffen.

Overigen

Prestatie indicatoren

Code Omschrijving

2005

2004

Aantal rapporten

7820

7188

001 009 013 020 303 603

Klacht van derden Fout bij registratie Incident tijdens verwerking Fout in verslag Gewijzigd verslag Probleem rekeningen

1 24 3 2 1 2

0 33 1 15 1 -

014 005 015 600 601 602 018 012 010 003

Verpakking beschadigd of niet goed afgesloten Materiaal verloren gegaan Materiaal onjuist aangeleverd* Materiaal vanuit kliniek onjuist aangeleverd Materiaal vanuit KCL onjuist aangeleverd Materiaal vanuit elders onjuist aangeleverd Materiaal ongeschikt voor analyse Geen materiaal ontvangen Discrepantie gegevens formulier en materiaal Overig

2 2 91 37 24 15 1 6 2 25

0 0 11 3 10 0 46

Totaal aantal incidenten

238

120

30

3.5.3

Externe kwaliteitsrondzendingen

In 2005 werd geparticipeerd in verschillende landelijke SKML-rondzendingen (Stichting Kwaliteitstoetsing Medische Laboratoria) op het gebied van auto-immuunserologie en lymfocytentypering.

Rondzending

IA

IB

Collageenziekten

Reumafactoren

Testpakket

ANA, DNA, ENA, ACA

RF, CCP

Datum

Resultaat

Actie

Status

Mei 2005

Matig dsDNA scoort onvoldoende, overigen testen scoren goed.

Voor het bepalen van dsDNA zal in 2006 worden overgegaan op een andere techniek (Immunocap).

Afgehandeld 16-01-2006

November 2005

Nog geen uitslag ontvangen

Mei 2005

Goed

November 2005

Nog geen uitslag ontvangen

Geen

Datum


Orgaan specifiek AIZ

AMA, SMA, PCA, TA, TBII

Juni 2005

Voldoende/goed

Geen


December 2005

Goed/zeer goed

Geen

In behandelng

IIB

Orgaan specifieke AIZ

AGA, ARA, EMA, TTG, DSA

Rondzending heeft in 2005 niet plaatsgevonden. Vanaf 2006 wordt deze rondzending door de Medische Immunologie, VUMC verzorgd.

VII

ANCA

ANCA -IFT, PR3, MPO

IIA

X

XII

XIV

Lymfocyten subsets

HLA-B27

BAL

April 2005

Goed

Geen


September 2005

Zeer goed

Geen

In behandeling

Maart 2005 Goed

Geen


September 2005

Geen

In behandeling

Maart 2005 Zeer goed

Geen


September 2005

Geen


Maart 2005 Goed

Geen


Juni 2005

Geen


Goed

Zeer goed

Goed

31

3.6

Micro-Array Faciliteit

Het proces van een micro-array experiment bestaat uit vele geautomatiseerde, maar ook handmatige handelingen. Protocollen staan weergegeven op de website van de microarray afdeling http://www.vumc.nl/microarrays/ Voor bewaking van de kwaliteit worden de volgende kwaliteitsindicatoren gevolgd: Micro array glaasjes Probes (de genen die gespot worden): oligonucleotide arrays: probe’s worden aangekocht, de identiteit en kwaliteit hiervan wordt door de leverancier gecontroleerd en gegarandeerd met in achtneming van in het koopcontract vastgelegde marges. BAC/PAC arrays: probe’s worden in het laboratorium geproduceerd d.m.v. PCR. De identiteit en kwaliteit ervan wordt in het laboratorium gecontroleerd d.m.v. gelelektroforese. T.b.v. het printen worden de platen samengesteld m.b.v. pipetteerrobots aan de hand van werklijsten teneinde zoveel mogelijk fouten door handwerk te voorkomen. Glaasjes: worden aangekocht, de kwaliteit hiervan wordt door de leverancier gecontroleerd en gegarandeerd. Printproces is volledig uitbesteed en gebeurt volledig automatisch. Handmatige plaat wisselingen worden geverifieerd m.b.v. checklijsten. Geprinte glaasjes: elke batch geprinte microarrays wordt getest d.m.v. hybridisatie met bekende targets en daarbij gecontroleerd op identiteit, locatie en presentie van spots. Input samples Alle samples moeten aan bepaalde eisen voldoen alvorens ze aan een microarray experiment onderworpen worden: Kwaliteit: RNA/DNA kwaliteit wordt bepaald aan de hand van de 28S/18S RNA intensiteiten (agarosegel elektroforese) en de spectrofotometrisch bepaalde A260/A280. De Nanodrop spectrofotometer wordt hierbij als ijkpunt gebruikt. Kwantiteit (A260)

Medewerkers Micro-array faciliteit

Hybridisatie Materialen: uitvoering van microarray experimenten vindt uitsluitend plaats met door de microarray faciliteit geleverde materialen. De microarray faciliteit bestelt hiertoe materialen met de meest relevante kwaliteit. Protocollen: alle protocollen zijn gestandaardiseerd. Training: Uitvoerders worden getraind door personeel van de micro array faciliteit teneinde alle procedures te standaardiseren. Toezicht: alle experimenten worden in het micro array laboratorium uitgevoerd. Er is altijd personeel van de microarray faciliteit aanwezig om uitvoerders te adviseren en bij te staan. Resultaat Na hybridisatie en analyse van de microarrays wordt de kwaliteit ervan bepaald aan de hand van: 32

signaal/ruis verhouding percentage uitval van spots MA-plots, deze zijn een maat voor de verhouding van de verschillende signalen op de arrays waaraan de kwaliteit van de uitvoering van de arrays is af te lezen Validatie arrays Aan de hand van een uitgebreide serie test experimenten betrekking hebbende op reproduceerbaarheid en signaal/ruis verhouding van zowel de arrays alsook de RNA input en de apparatuur (scanners) is een maat voor de kwaliteit van de arrays bepaald, die aan gebruikers en tijdens metingen binnen en buiten de VU regelmatig wordt gepresenteerd. Data-interpretatie De microarray faciliteit ontwikkelt specifieke software tools voor de interpretatie van arrayCGH data. ArrayCGH data zijn minder complex in vergelijking met expressie array data. De doorstroom van de arrayCGH data naar wetenschappelijke publicaties is dan ook sneller. De data-interpretatie van expressie arrays vormt een grote bottleneck bij genoom-wijde array analyses en data-interpretatie is daarmee een vakgebied van vallen en opstaan. De implementatie van goede databases is daarom cruciaal, De huidige database (Rosetta Resolver) heeft tot dusver niet goed gefunctioneerd. Een betere array database is een belangrijk speerpunt voor 2006. Om de standaardisatie van de analyse van de ruwe data te bevorderen is software aangeschaft die de microarray beeldanalyse volledig automatisch kan uitvoeren.

33

4 Onderwijs

34

35

Hoofdstuk 4: Onderwijs Academisch onderwijs Studie geneeskunde In 2005 startte het eerste jaar van het geheel vernieuwde curriculum geneeskunde van de VU: VUmc Compas. Vanuit de afdeling Pathologie wordt bijgedragen aan zes van de cursussen van dit eerste jaar, en wel in de vorm van colleges, bijdragen aan patiëntendemonstraties, practica, studieopdrachten en tutorschappen van leergroepen. Verder werden tal van voorbereidingen getroffen voor het vernieuwde pathologie onderwijs als integraal onderdeel van het probleem-georiënteerde onderwijs van de hieropvolgende jaren van VUmc Compas; jaren, waarin naar verwachting de bijdrage van pathologie aanzienlijk zal kunnen Pathologie in het nieuwe curriculum geneeskunde, ‘VU Compas’. zijn. De afdeling Pathologie neemt deel aan het oude medisch curriculum in 13 onderwijsblokken. In de loop van 2005 werd met tal van basale en klinische afdelingen Van het blok "Bloed, Oncologie en Genexpressie" samengewerkt om het pathologie-onderzoek te integreren in het nieuwe curriculum geneeskunde, VUmc Compas. Verbanden worden is Prof dr. C.J.L.M.Meijer voorzitter. Het gelegd tussen klinische problematiek, pathologie en basale pathologie-onderwijs in het oude curcciculum disciplines. Verdieping van basale leerstof en van de algemene bestaat uit colleges en practica. De practica pathologie loopt door in de masterfase van de studie. betreffen practica macroscopie en microscopie; De lijst met items van basale leerstof en van algemene pathologie, die in het curriculum wordt geïntegreerd, kent verschillende niveaus deze worden gegeven aan groepen van maximaal van detaillering. In het curriculum VUmc Compas wordt het algemene 35 studenten voor de macroscopische en 90 pathologie-onderwijs verdeeld over een groot aantal cursussen, in alle studenten voor de microscopische practica. De semesters van de bachelorfase en naar verwachting in diverse semesters van de masterfase. De pathologie van orgaansystemen practica worden verzorgd door de gehele staf. Per wordt geïntegreerd met de behandeling van de klinische groep van 90 studenten bestaat de begeleiding uit problematiek, waarbij het accent ligt op de latere jaren van de studie. een klinische patholoog, één AIO en twee promovendi. Naast het blokonderwijs verzorgt de afdeling pathologie obductieonderwijs en begeleiding van wetenschappelijke stages en keuze-coschappen

36

Colleges aan studenten Geneeskunde Jaar Blok / semester 1e jaar 1.1.1 Huid en afweer 1.1.2 Bouw en bewegen 1.2.1 Homeostase 1.2.2 Circulatie en volumeregulatie 1.2.3 Hersenen en zintuigen 2e jaar Bloed, Oncologie & Genexpressie Infectie en Afweer Hart en Bloedsomloop Nieren en Milieu Interieur Ademhaling 3e jaar Werking van het Zenuwstelsel Voeding & Spijsvertering Voortplanting 4e jaar Beweging

Uren 1 1,5 2 2,25 1 16 6 6 9 3 4 8 5 1

Docent W.J. Mooi W.J. Mooi W.J. Mooi W.J. Mooi P. van der Valk C.J.L.M. Meijer (blokvoorzitter)/P. Snijders (2x) E. Bloemena H. Niessen E. Bloemena E.K. Risse W. Kamphorst E. Bloemena/I. v.d. Waal/G.A. Meijer M. Visser F. van Kemenade

Practica voor studenten Geneeskunde Jaar 1e jaar

2e jaar

Blok / semester 1.1.4 Ziektegedrag 1.2.2 Circulatie en volumeregulatie 1.2.3 Hersenen en zintuigen Bloed, Oncologie en Genexpressie Bioregulatie en Stofwisseling Hart en Bloedsomloop Nieren en Milieu Interieur Ademhaling

3e jaar

Voeding en Spijsvertering Voortplanting

4e jaar

Beweging

Soort practicum Microscopisch Microscopisch Microscopisch Microscopisch Microscopisch Macroscopisch Microscopisch Macroscopisch Microscopisch Macroscopisch Microscopisch Macroscopisch Microscopisch Macroscopisch Microscopisch Microscopisch

Aantal en duur 1 practicum van 2 uur 1 practicum van ½ uur 1 practicum van 2 uur 3 practica van 2 uur 2 practica van 1,5 uur 1 practicum van 2 uur 1 practicum van 2 uur 1 practicum van 2 uur 1 practicum van 2 uur 1 practicum van 2 uur 1 practicum van 2 uur 1 practicum van 2 uur 1 practicum van 2 uur 1 practicum van 2 uur 1 practicum van 2 uur 1 practicum van 2 uur

Participatie afdeling pathologie in onderwijs studenten tandheelkunde Colleges aan studenten tandheelkunde (ACTA) Jaar Blok Uren Docent 1e jaar Pathologie 8 E. Bloemena

Practica voor studenten tandheelkunde (ACTA) 1e jaar Pathobiologie

4 x 3 uur

E. Bloemena

16

I. v.d. Waal

Colleges aan mondhygiënisten

37

Participatie afdeling pathologie in onderwijs studenten medische biologie Jaar 1e jaar

Blok Pathologie (i.s.m. M. de Jong, biologie)

1e jaar 2e jaar

Pathologiepracticum (i.s.m. M. de Jong, biologie) Humane pathologie (organisatie R. Scheper)

3e jaar

Specialisatiecursus Oncologie (organisatie R. Scheper)

4e jaar

Specialisatiecursus Immunity (organisatie R. Scheper i.s.m. R. Beelen)

Master in Oncology

Master course Oncogenesis (mede-organisatie P.J.F. Snijders)

Uren 4 4 4 9 x 1,5 7 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 2 1 1 2 1 1 1 1 15 0,75 0,75 1,5 0,75 1,5 0,75 0,75 0,75 0,75

Docent v. Hattum v.d. Valk v. Kemenade v. Kemenade/v. Hattum/v.d. Valk Scheper v. Hattum v. Kemenade Ylstra Snijders Niessen Risse Bloemena Visser Oudejans Jaspars Kamphorst Meijer Rozendaal Steenbergen Blomberg Hooijberg De Gruijl v. Dongen Scheper Snijders Oudejans Bloemena Joenje/Sminia Bontkes/de Gruijl/Hooijberg Von Blomberg/v Hoogstraten Scheper/v.d. Goes/Veerhuis Schreurs Bontkes Hooijberg de Gruijl Von Blomberg van Hoogstraten Veerhuis Scheper (en overige docenten) Snijders Oudejans Schreurs Middeldorp Stevens Meijer C Meijer G Steenbergen Brink v.d. Waal

Wetenschappelijke stages Bijlage 2 geeft een overzicht van de wetenschappelijke stages die de afdeling pathologie heeft verzorgd.

38

Hoger- en middelbaar laboratoriumberoepsonderwijs Ontwikkelingen op het gebied van het laboratoriumonderwijs Alle opleidingen, zowel MLO als HLO, zijn aan het veranderen van een kennisgerichte naar competentiegerichte opleiding. Met ingang van het cursusjaar 2006-2007 moet de verandering van overheidswege zijn doorgevoerd. De gedachte achter deze verandering is dat de houdbaarheid van de kennis kort is, veroorzaakt door de snelle ontwikkelingen, maar dat competenties die verworven zijn langer meegaan. Centraal staat hierin de ontwikkeling van vermogens (competenties) om adequaat, doelbewust en gemotiveerd procesprobleem oplossend te werken en resultaat gericht te handelen. Zeven competenties zijn te onderscheiden: onderzoeken, experimenteren, beheren/coördineren, adviseren/verkopen, instrueren/ begeleiden, leiding geven/managen, zelfsturing. Tijdens de opleiding worden deze competenties ontwikkeld aan de hand van studietaken en opdrachten (in teamverband werken) die afgeleid zijn van het latere beroep. MLO Momenteel zijn de MLO scholen druk bezig met het invoeren van het nieuwe type onderwijs, naast het fuseren met of aangaan van samenwerkingsverbanden met andere laboratoriumopleidingen. Het ROC De Amerlanden te Amersfoort en MLO Utrecht zijn in 2005 gefuseerd; de opleiding heet nu ROC Midden-Nederland. Zij volgen een aangepaste versie van het BPV (Beroeps Praktijk Vorming) zoals wij samen met het ROC Amsterdam en het werkveld hebben ontwikkeld. Het ROC Leiden is gaan samenwerken met ROC Zadkine te Rotterdam en met het Mondriaan College te Delft met het doel om gezamenlijk één BPV te ontwikkelen. Het Nova College te Beverwijk werkt weer samen met het ROC Amsterdam met als doel ook een richting Pathologie te gaan aanbieden. Omdat de diverse MLO opleidingen min of meer een eigen BPV traject invoeren met vergelijkbare stagemomenten wordt het moeilijk om deze stagiaires te plaatsen. Er zal van tijd tot tijd gekeken moeten worden van welke opleiding wij de stagiaires willen betrekken. Inmiddels hebben wij al veel ervaring opgedaan met het begeleiden van MLO stagiaires en zijn er diverse programma’s ontwikkeld voor de diverse stagemomenten in de diverse leerjaren. In 2005 zijn de eerste leerlingen gediplomeerd die de veranderingen in opleidingsstructuur tijdens hun opleiding hebben meegemaakt, wat voor hen en ons niet makkelijk was. Voor de toekomst is de verwachting dat leerlingen op hoger niveau zijn en dat er een betere afstemming met de school is. In 2005 hebben wij twee stagiaires, één uit het ROC Leiden en één uit Delft (Mondriaan College) kunnen plaatsen met alleen histologie als stage. Bij de cytologie is er nog geen opvolger voor de stagebegeleiding gevonden. Dit vormde in 2005 een probleem bij het plaatsen van stagiaires cyto/histologie, zowel op HLO als op MLO niveau, en naar verwachting ook de komende jaren. HLO regulair onderwijs In 2005 heeft de afdeling pathologie 11 stagiaires geplaatst, richting cyto/histopathologie, e biomedisch/biotechnologie. Het betrof hier 4 jaars studenten. Niet alle aangemelde stagiaires konden worden geplaatst, wegens gebrek aan begeleiding of werkplekken. Deze opleiding blijft voorlopig bestaan, naast de duale opleiding ( z.o. ). HLO duaal Eind 2005, begin 2006 is wat meer duidelijkheid gekomen over het duale onderwijs zoals dat door het HLO Utrecht ontwikkeld is onder de naam Life Sciences & Chemistry. De opleiding start 2x per jaar, in januari en augustus. Hieronder een korte inhoud van de opleiding:

e

In het 4 semester van de opleiding kunnen wij per jaar 2 snuffelstages van 7 weken verwachten in februari-juli, en september-januari 7 weken Klinische Chemie (KC) 7 weken Medische Microbiologie en Infectiepreventie (MMI) 7 weken Pathologie (PATH) 39

e

e

In 5 semester t/m 8 semester: 8 maanden bijvak, 8 maanden hoofdvak, 6 maanden afstudeeropdracht. e e e e In 4 en 5 semester in ziekenhuis A. In 6 t/m 8 in ziekenhuis B. In ieder geval moet de student kiezen voor KC als bij- of hoofdvak. De mogelijke combinaties zijn: Bijvak MMI PATH KC KC

Hoofdvak + afstudeeropdracht KC KC MMI PATH

Stageboek: Ook in 2005 is weer een stageboek verschenen: een overzicht van alle stageopdrachten en bijbehorende informatie binnen de afdeling Pathologie, tevens via de website van de Pathologie te downloaden. De HLO-studenten die zelfstandig een stageplaats moeten zoeken, waarderen de toegankelijkheid van deze informatie zeer. Huisvesting: Het is jammer dat wij als VUmc niet meer in woonruimte kunnen voorzien. Dit moet de student nu zelf regelen met Stichting DUWO die de kamers regelt voor zowel Amsterdam als Amstelveen (o.a.Laan van Kronenburg en Uilenstede).

40

41

5 Onderzoek

42

Hoofdstuk 5: Research Introduction Pathology has a central role in multiple research institutes within the VU University Medical Center, and research at the department of pathology of the VU University Medical Center covers major topics in Oncology, Cardiovascular diseases, Neuropathology, and Immunology. Of these, oncological research has the largest volume. Research at the Department of Pathology focuses both on basic and translational aspects. In early disease these research programmes deal with pathogenesis and prevention, and in advanced disease the main issues are profiling, biological classification and monitoring. In addition, a major focus exists on cell based therapies. An overview of the research at our department is presented in Table 5.1. All research programmes are embedded in the respective VUmc research institutes, i.e. the VUmc Institute for Cancer and Immunology (V-ICI), the Research Institute for Neurosciences (ION), and the Research Institute for Cardiovascular Diseases (IcarVU). Furthermore, the research programmes participate in the Graduate School of Oncology Amsterdam (OOA), the Amsterdam Leiden Institute for Immunology (ALIFI) and the Graduate School for Cardiocascular Diseases Maastricht Amsterdam (CARMA). Graduate students of the department receive their training from these graduate schools, and staff members of the department participate in courses of these graduate schools.

43

Table 5.1 Overview of research lines within the Department of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam.

A Oncology 1 Cervical, Lung & other cancers

1 translational

Pathogenesis and Prevention

2 3 Lymphoma Gastrointestinal cancer

HPV epidemiology

CRC screening

HPV transmission

genomic profiling

HPV based screening

methylation Atrophic gastritis Barrett´s esophagus CIN hypoxia and HIF1alfa in CRC

methylation & screening in vitro model basic telomerase

B Cardiovascular pathology 4 5 Oral General oncology Other

translational

Cervical cancer

apoptosis assay

Head and neck profiling

EBV profiling

polymorphims & gastric cancer Gastric cancer profiling

cardiomyocyte cell death inflammation

CRC profiling

PC genes and CGH in salivary gland tumors

E Other

2 White matter diseases Multiple Sclerosis a. MS b. congenital WMD

venous graft failure

amyloid & glial activation

MDR

EBV & immune escape

oligodendro cyte death/ regeneration

diabetes

Development serum markers

3D DNA cytometry

grey matter demyelinization

innate brain immunity Matching MRI – histology CWMD

celiac disease EBV immuno diagnostics

EBV gene profiling

EBV & gastric cancer apoptosis signaling pathways

basic

D Chronic inflammations

immunogenetics of chronic inflammatory disease

signaling

genomic profiling

Disease profiling, biological classificatio n and monitoring

2 1 Vascular Alzheimer pathology

Melanoma & senescence

methylation

2

1 Cardiac ischaemia

C Neuropathology

MHC regulation

genomic profiling 3

immuno monitoring

translational Cell based therapies

basic

HPV directed Tcell therapy

Tumor vaccine approaches DC modulation NK-celltherapie T-cell therapy

MDR = Multi Drug Resistance EBV = Epsteinn Barr Virus HPV = Human Papilloma Virus

MSC= Mesenchymal stemcells

44

immuno monitoring MSC & myocardial repair

EBV directed therapies

MSC & tissue engineering

Lines of research 5.1 Oncology 5.1.1 Cervical, Lung and other HPV related cancers P.J.F. Snijders, E. Hooijberg, R.D.M. Steenbergen, D.A.M.Heideman, A.A.T.P Brink, C.J.L.M. Meijer Human Papillomavirus infection and cervical cancer: epidemiology and screening C.J.L.M. Meijer, P.J.F. Snijders, A.A.T.P. Brink Given the fact that infection with high-risk HPVs (hrHPVs) has been recognized as the key causative event for cervical cancer, hrHPV testing may improve the efficacy of cervical screening programs, the triage of women with equivocal Pap smears, and the monitoring of women who have been treated for a high grade CIN lesion. To that end the following research lines are ongoing, together aiming at establishing the most optimal algorithm for implementing high-risk HPV testing in routine screening and clinical practice: 1. Prospective population-based trials in Amsterdam (POBASCAM; n=44,000) and Utrecht (VUSA-BOB; n=25,000) using GP5+/6+-PCR and hc2, respectively, for implementation of hrHPV testing in cervical screening. The data collected so far from these and historical cohorts indicate that adding hrHPV testing to conventional cytology in a population-based cervical screening setting can substantially decrease the number of false positive and negative test results for prevalent and future ≥CIN3 lesions within the current (i.e. 5 years or even a longer screening interval. In addition, HPV genotyping data show that specific clinical measures should be taken with respect to certain hrHPV types. In particular, women who are HPV16 or HPV18 positive should be managed more aggressively, even if their smears are cytologically normal, because together these two hrHPV types confer a strongly increased risk for CIN3/SCC and adenocarcinoma (in situ). 2. Cost-effectiveness model were developed for implementation of HPV testing in the triage of women with equivocal (BMD) smears and for making decisions on how to use HPV testing in combination with cytology. Cost-effectiveness models for novel primary screening algorithms with HPV testing included, either or not combined with preventive vaccination programs, are currently being developed. 3. Determination of the time interval between primary hrHPV infection and development of CIN3. This should contribute to the determination of the optimal screening interval of double negative women. 4. Comparison of the clinical performance of different hrHPV testing methods (e.g. hc2, GP5+/6+ PCR, SPF10 LiPa) and assessment of the value of viral load analysis to increase the specificity of hrHPV testing for lesions ≥CIN3. This is currently being performed in retrospective and prospective studies using historical cohorts and the POBASCAM trial, respectively. The goal is to find out what method is most suitable for screening purposes and whether assessment of viral load can result in the reduction of follow-up of women with normal cytology who are hrHPV positive. We expect women with a low viral load not to be at risk of high-grade CIN lesions. The data so far indicate that the SPF10LiPa method is not suitable because of its low clinical specificity, whereas GP5+/6+ PCR and hc2 perform equally well, provided that the cut point of the latter test is slightly increased. Moreover, we have developed a hrHPV PCR assay that targets the E7 region of the HPV genome to prevent false negative detection results from clinical specimens containing integrated HPV genomes. 5. hrHPV testing on self sampled vaginal material as self-sampling option for screening of nonresponders. Annually, in the Netherlands, 30% of the invited women do not participate in the cervical screening program and half of the cervical cancers are diagnosed in this group of women. A userfriendly self-sampling method for collecting representative cervical cell material at home may lower the threshold for women to participate in the screening, as we found out in a study on more than 2,500 women who even after a recall did not respond to the invitation for screening. More than one third of these women responded actively by sending vaginal material, collected via a self-sampler to the test laboratory. Upon hrHPV testing 24% of the hrHPV positive women appeared to have prevalent lesions =CIN 2. Moreover, we found out that self-sampled vaginal material is not representative for the cytological status of the cervix but highly representative for hrHPV DNA status of the cervix. Thus, in combination with hrHPV DNA testing, self-sampling may increase the coverage of the populationbased cervical screening program since a substantial number of women who do not participate in the regular screening program may participate when a hrHPV self-sampling kit would be offered. 6. Worldwide HPV prevalence survey studies executed in collaboration with the IARC in order to determine geographical variations in type-specific HPV prevalence that form the basis for future screening and vaccination policies. 45

7. The introduction of new preservation media for collection of cervical scrapings opens new possibilities for introducing markers of HPV oncogene activity (e.g. E6/E7 mRNA expression analysis by NASBA and p16 immunocytochemistry) to increase the specificity of HPV tests. To that end a universal E6/E7 mRNA NASBA assay was developed for the oncogenic HPV types.

Cervical and bronchial carcinogenesis: unraveling of the multistep pathways using welldefined clinical material and an in vitro cell culture model system Dr.P.J.F. Snijders; Dr. R.D.M. Steenbergen; Dr. D.A.M. Heideman; Prof.dr. C.J.L.M. Meijer Background: Cervical cancer development is initiated by an high-risk HPV infection, whereas bronchial carcinogenesis is driven by tobacco exposure. However, the development of both malignancies, a.o. characterized by the acquisition of an immortal and subsequent invasive phenotype, results from (epi)genetic events in the host cell genome. Identification of the host cell alterations associated with the acquisition of these cancer-specific phenotypes will provide novel markers for early cancer detection. Aim: Identification cellular events involved in cervical and bronchial carcinogenesis and evaluation of their value as markers for risk assessment. Methodology: Analysis of an in vitro model system of HPV containing epithelial cells as well as welldefined clinical material from cervix and lung. Projects: I) The activation of telomerase is a key event underlying immortalization. By both functional studies in vitro and analysis of cervical (pre)malignant lesions we found evidence for chromosome 6q14-22 containing one or more genes involved in telomerase activation during cervical carcinogenesis. Microarray expression analysis of a well-defined panel of telomerase positive and negative cell lines derived from an HPV-immortalized cell line carrying an extra copy of chromosome 6, as well as primary cells and cervical carcinoma cells revealed 18 upregluated genes and 15 downregulated genes, that may be involved in telomerase regulation during HPV-mediated immortalization and provide surrogate markers for telomerase activation (de Wilde et al, in preparation). One of the downregulated genes includes Notch1. In a presently ongoing study in collaboration with Prof. F. Rosl (DKFZ, Heidelberg) we found further proof for alterations in the Notch1 signalling pathway as well as downstream AP-1 complex members to be associated with HPV-mediated transformation. II) We furthermore showed that inactivation of the TSLC1 gene is involved in the acquisition of a tumorigenic phenotype of HPV-transformed cells and associated with tumor invasion in vivo. Promoter hypermethylation appeared the major mode of TSLC1 silencing. By radioactive bisulfite sequencing hypermethylation of a 93 bp promoter region was detected in 58% (30/52) of cervical SCC and a subset of high-grade CIN lesions. Recent studies using methylation specific PCR analysis (MSP) revealed dense hypermethylation as detected at three TSLC1 promoter regions in 73% (22/30) of SCC, 9%(3/35) of AdCa, 6% (2/35) of CIN III, 3% (1/34) of CIN I lesions and 2.5% (1/39) of normal cervical smears (Overmeer et al., in prep). It, however, still remains to be determined how hypermethylation of the different promoter regions correlates to reduced protein expression. Hereto, mono- and polyclonal antibodies are presently being made. Furthermore, we could detect TSLC1 promoterhypermethylation in 55% (6/11) of archival cervical smears of women with cervical cancer taken up to 7 years before cancer diagnosis. Consequently, we propose that testing for TSLC1 silencing in cervical smears may provide a powerful tool to identify women having CIN lesions with invasive potential. Hereto, a more sensitive multiplex nested PCR protocol is presently being developed. III) Genomic profiles were made of cervical squamous cell carcinomas (SCC), adenocarcinomas (AdCA) and HPV-immortalized keratinocytes using 5K CGH-arrays. Common alterations in both SCC and AdCA included gains at 1q21.1-31.1 and 20q11.21-13.33 and losses at 11q22.3-25 and 13q14.321.33. A gain at 3q25-28, which was significantly more frequent in SCC compared to AdCA, was next to a gain at 20q11.21-13.33 also evident in all HPV-immortalised cell lines, which are reminiscent of cervical pre-malignant lesions. This suggests that these events might already become manifest in noninvasive pre-malignant stages. Further fine-mapping of chromosome 20 using multiplex ligationdependent probe amplification (MLPA) showed frequent copy number increases of a number of genes located at 20q11-q12, including REM1, DNMT3B, E2F1, TOP1 and ADA. In addition, increased copy numbers of DNMT3B were correlated with elevated mRNA expression in 73% of carcinomas. In addition, expression micro array analysis has been performed on the same set of samples and are presently being correlated with the CGH array data. Significantly overexpressed genes include MMP11, MCM2, MCM5, MCM6, PCNA, STAT1, STAT3 and Bmi1. In order to define which of the alterations represent rather early events that can be used for the risk assessment of hr-HPV positive lesions, CGH array analyses are performed on microdissected CIN III lesions. By combining all datasets it will also be analysed whether the obtained profiles are related to the different HPV types present. 46

IV) Our studies on bronchial carcinogenesis revealed that coexpression of the polycomp group genes Bmi1 and EZH1 in proliferating cells represent a common alteration in lung cancer that is observed in premalignant bronchial lesions at increasing frequency proportional to the severity of the histopathologic stage. Studies on TSLC1 showed promoter hypermethylation at the transcription start site (M9) in 67% of adenocarcinomas, 57% of SCC lungcarcinomas and 33% of adjacent normal lung tissue. These data indicate that TSLC1 methylation analysis in lung specimens may have a low specificity to detect premalignant lesions with invasive potential. Presently studies are being initiated to perform CGH-array analysis on lung biopsies of premalignant lesions.

The role of human papilloma virus in non-cervical cancer P.J.F. Snijders, D.A.M.Heideman, R.D.M.Steenbergen, C.J.L.M. Meijer This research line aims to study the role of HPV in non-cervical carcinomas such as those of the penis, ororespiratory tract and skin. Recent comprehensive analyses of oral and oropharyngeal carcinomas have revealed that those with transcriptionally active hrHPV have distinct patterns of genetic alterations. These data suggest the existence of two genetic routes of head and neck carcinogenesis, one of which is mediated by mucosotropic hrHPV. We furthermore have invested in studies on different genera of HPVs, namely the beta- and gammagenera, which consist of the epidermodysplasia verruciformis-related HPVs (EV-HPVs) and a number of phylogenetically related cutaneous HPVs. These HPVs have been detected in benign and malignant cutaneous lesions such as nonmelanoma skin tumors –especially in immunocompromized individuals- and psoriasis, and are therefore thought to play a pathogenic role in these disorders. However, large epidemiological studies are needed to substantiate this hypothesis. Until now, such studies were hampered by the lack of universal detection and typing systems allowing a sensitive and rapid detection of beta- and gamma-HPVs, even in archival, formalin-fixed tissue specimens. Therefore, we developed a consensus primer PCR assay and a reverse line blot (RLB) typing system coupled thereto (referred to as BGC-PCR) for detection and typing of 24 beta- and gamma-HPVs (HPV 4, 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 36, 37, 38, 47, 48, 49, 50, 60, and 65). Because the HPV-specific PCR products are only 72 bp in size, the system is suitable for formalinfixed, paraffin-embedded material and other samples in which the DNA is of sub-optimal quality. This system was able to detect and type as little as 100 ag-1fg HPV DNA per reaction (depending on the HPV type) in a background of 100 ng human DNA, without any cross-reactivity between the tested types. Beta- and gamma-HPVs were detected in DNA extracted from plucked eyebrow hairs of renal transplant recipients (31/34). In addition, formalin-fixed paraffin-embedded materials from nonmelanoma skin tumors of renal transplant recipients (n= 25) and immunocompetent individuals (n= 15) scored BGC-PCR positive in 20 and 6 cases, respectively, with HPV 5 and HPV 8 being the predominant types. Current studies involve the evaluation of cutaneous HPV presence in anogenital cancers, non-melanoma skin cancers (in collaboration with Dr. B. Lloveras, Barcelona, and Dr. I. Nindl, Berlin) and non-cancer skin disease like Lichen Planus and psoriasis. At the functional level, cutaneous HPVs are currently being tested for their transforming capacity in the course of a NKB grant in collaboration with Dr. M. Feltkamp, and Dr. F. de Gruyl of the LUMC.

Transmission of HPV infections: the role of the male. C.J.L.M. Meijer, P.J.F. Snijders In a randomized clinical trial, the effect of condom use on the transmission of HPV was studied. The male sexual partners of women with CIN were screened for the presence of penile lesions at penoscopy. Penile swabs were taken for HPV detection by PCR. In women, colposcopy was performed and cervical scrapes were taken for cytology and HPV detection. On indication, cervical biopsies were taken. After randomization for condom use, sexual couples were followed every 3 till 6 months. The results obtained can be summarized as follows: In the male sexual partners of women with CIN we classified the penile lesions and their relationship with HPV. Flat penile lesions, papular lesions, and condylomata acuminata) were found in 68% of the men and penile HPV was found in 59% of the penile swabs. The presence of flat penile lesions was associated with the presence of HPV. Pearly penile papules (PPP) were found in 34% of the men and their presence was not associated with HPV. To obtain information on HPV infection and HPV-associated lesions in men who were not selected on the basis of having a female partner with CIN, we conducted a study at the outpatient clinic of the department of dermatology of the VU University Medical Center. Between April 2002 and October 2002, 156 men were screened for the presence of penile lesions and HPV in their penile swab. We evaluated the prevalence of flat penile lesions, PPP and HPV DNA in this male non-STD hospital population who had a female partner (n = 118) and compared these data with findings in male sexual 47

partners of women with CIN. Like the penile swabs of male sexual partners of women with CIN, the penile swabs of this population were subjected to a real-time LightCycler PCR to quantify the viral load and determined its relationship with the presence of penile lesions. Compared to male sexual partners of women with CIN, we found that flat penile lesions were less common and smaller in size in the male non-STD population. Consistently, less penile HPV and lower viral loads were found in the penile swabs of men from this non-STD population. Flat penile lesions were associated with higher viral loads in the corresponding penile swabs. Individual typing for 47 genital HPV types was performed to obtain information about the typedistribution and type-specific concordance in 238 sexual couples. Additionally, we compared viral loads in cervical and penile scrapes and studied the relation between viral loads and type-specific concordance. We found that the majority of the sexual couples was positive for high-risk HPV and type-specific concordance was found in 58% of the HPV positive couples. HPV concordance in sexual partners was more prevalent than could be predicted by chance which is consistent with the sexual transmission of genital HPVs. Type-specific concordance was associated with the presence of higher viral loads. We observed more regression of the penile and CIN lesions and more clearance of HPV in the condom groups compared to the non-condom groups. The effect of condom use on the clinical regression of lesions was more prominent in men than in women. The effect of condom use was found only for flat penile lesions but not for papular lesions and PPPs. Delayed regression of flat penile lesions was associated with the presence of penile HPV. In addition, it was found that regression of flat penile lesions was delayed in concordant couples, i.e. when both partners harboured an identical HPV type, but not in non-concordant couples. Only when couples were type-concordant, condom use had a favourable effect on the clinical regression of penile lesions. In summary, our data provide biological support that the beneficial effect of condom use is the result of blocking HPV transmission from the female partner. All these data identify flat penile lesions as the lesions associated with HPV transmission to the cervix.

5.1.2 Lymphomas J.J. Oudejans, P.J. van den Elsen, E. Hooijberg, F.M. Raaphorst, C.J.L.M. Meijer Apoptosis resistance of lymphoma cells in relation to clinical outcome. JJ Oudejans, E Hooijberg, CJLM Meijer Background: Apoptosis is an ATP dependant physiologic process with characteristic morphologic features, which is executed by caspases. These caspases dismantle the cell by selectively cleaving key proteins, preparing the cell for phagocytosis by macrophages. Two major apoptosis pathways have thus far been elucidated, a caspase 9 mediated, stress induced pathway and a caspase 8 mediated deathreceptor-induced pathway, activated following ligation of one of the death receptors, including the receptors for FAS ligand, TNF- and TRAIL/Apo2L. Lymphomas are usually treated by chemotherapy. Lymphomas can behave very aggressively, but many lymphoma subtypes are potentially curable with multi-agent chemotherapy. The occurrence of defects in the apoptosis-signalling pathway is a probable cause for a poor response to chemotherapy in lymphomas and in melanomas. The damage induced by most chemotherapeutic agents is not invariably lethal, but leads to a variety of cellular damage responses influencing the balance between cell death and cell survival. Inhibition of the apoptosis pathway will push this balance in favour of cell survival, and thus confer resistance to chemotherapy. In vitro studies have shown that inhibition of apoptosis, as mechanism of chemotherapy resistance, is especially important in haematological malignancies. Aims: − To determine what mechanisms cause apoptosis resistance in lymphoma cells − To investigate how apoptosis resistance interferes with clinical response to chemotherapy − To circumvent apoptosis resistance in chemotherapy refractory DLBCL − To predict the clinical response to chemotherapy and immune therapy in lymphoma patients Tools: − Expression profiling of apoptosis genes (and genome wide) by micro-array analysis, RT-MLPA, immunohistochemistry − Functional analysis of apoptosis pathways in isolated lymphoma cells − siRNA analysis (including Bcl2, XIAP, cFLIP, BTK, E2F)

48

Previous results: −

Inhibition of the caspase 9 and not the caspase 8 mediated apoptosis pathway correlates with a poor clinical response to chemotherapy in DLBCL − Chemotherapy refractory DLBCL can still be sensitive to hsTRAIL/Apo2L also when BCL2/XIAP positive (submitted) − Refractory DLBCL are characterised by either an intense cellular cytotoxic immune response or by (oncogene-induced) caspase 9 mediated apoptosis (micro-array and functional studies) − Constitutive NFkB activation in refractory DLBCL might be caused by intact BCR signalling (?) − Disruption of the BMI-1, INK/ARF, p53 pathway correlates with clinical outcome (immune and array CGH (?) Knock down of Bcl-2 and XIAP results in spontaneous apoptosis and in increased sensitivity to chemotherapy induced apoptosis.

5.1.3 Gastrointestinal Cancer G.A. Meijer, Tumor profiling of gastrointestinal cancer GA Meijer in collaboration with CJ vd Velde, LUMC (gastric cancer) and GJ Peters (colorectal cancer) Gastrointestinal cancer causes >25% of cancer death in the western world, with death rates of 50% (colorectal cancer) to 80-90% (gastric and esophageal cancer). Once cancer has been diagnosed, standard surgical and medical oncological therapy regimens are followed. For both gastric and colorectal cancer we and others have demonstrated the existence of substantial genomic variation, which correlates to clinical outcome. Yet, the standard therapy regimens mentioned above largely neglect the existence and relevance of this genomic variation. Aim: To improve outcome of gastrointestinal cancer by stratification of GI cancer patients based on genomic tumor profiles for optimized therapy selection 1) Gastric cancer Surgery is the only possible curative treatment of gastric cancer, yet the results of gastrectomy largely depend on the stage of the disease. Nine year follow-up data from the Dutch D1/D2 trial, that very recently became available, have shown that patients with N2 lymph node metastasis do benefit from extended lymph node dissection. Treating this subgroup of patients with extended lymph node dissection could improve survival of gastric cancer. Using microarray based comparative genomic hybridization (microarray CGH), our group has recently demonstrated that the type of genomic tumor profile (i.e. the pattern of DNA copy number changes) is strongly correlated to lymph node status. An ongoing KWF funded project is expected to yield a classifier for preoperatively, on biopsy material, identifying gastric cancer patients who could benefit from extended lymph node dissection. These results may on shortterm lead to a clinical application that can help to reduce the high death rates from gastric cancer. In addition, in collaboration with Prof Phil Quirke and Dr Heike Grabsch, University of Leeds similar studies are carried out also including expression profiles. With the same group a large study of small intestinal cancer is planned as well. 2) Colorectal cancer. CRC biologically is a heterogeneous disease, and therefore prognosis and response to chemotherapy are highly variable. Nevertheless, most patients are treated empirically with regimens containing (oral) 5-fluorouracil (5FU) formulations, usually combined with oxaliplatin or irinotecan, while novel targeted therapies containing e.g. cetuximab or bevacizumab will be implemented shortly. For several biological factors like thymidylate synthase (TS) and dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) expression, microsatellite instability (MSI) and a number of chromosomal aberrations, like loss of 18q and gain of 20q, an association with response to chemotherapy or prognosis has been determined, which includes work of our own group. The aim of this research is to to stratify CRC patients for systemic therapy based on array-CGH genomic tumor profiles, micro-array, and MSI and TS/DPD status. Secondary prevention of gastrointestinal cancer GA Meijer in collaboration with depts of Gastroenterology and Medical oncology, Dr. van Engeland & Prof. de Bruïne, Maastricht Main focus: Colorectal cancer: 49

Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of cancer death in the western world with over 4200 deaths per year in The Netherlands. Secondary prevention is the most realistic approach for reducing this high number of colorectal cancer deaths. Aims: 1. Develop faeces derived DNA based test for screening for CRC 2. Detect new markers of colorectal adenoma to carcinoma progression risk 3. Better understand mechanisms of colorectal adenoma to carcinoma progression, especially with respect to chromosomal instability (CIN). ad 1) At present, options for secondary prevention include fecal occult blood testing (FOBT) which is easy and well tolerated, but has a low sensitivity and specificity, as well as endoscopic screening with a ±90% sensitivity for detecting adenomas (the precursors of colorectal cancer), but since only 5% of all adenomas ever progress to cancer, endoscopy has a low specificity in terms of cancer prevention. Therefore, a need exists for more sensitive and specific CRC tests. DNA based faeces tests are promising but need further improvement. This can be achieved by using additional genes associated with CRC (which we have recently identified), and alternative methods, like tests for copy number changes and promoter methylation in DNA isolated from stool. To this end it is investigated whether promoter methylation- and DNA copy number profiling can be used as a test in CRC population screening. Plan of investigation: 1) Case control study: Faeces of CRC cases (n=400) as well as colonoscopic negative controls (n=400) will be collected. DNA will be isolated and promoter methylation and DNA copy number profiles (using MLPA) will be compared between the two groups and to the DNA profiles of the matching tumor tissue. 2) Screening pilot: Faeces will be obtained in the context of CRC screening trials in the Amsterdam and Maastricht area, which will allow to test at least ca. 2000 screenees. This research will bring us a major step forward towards new low-cost/high performance DNA based diagnostic tests for CRC which will be highly suitable for population based screening purposes in the Netherlands. ad 2) High resolution analysis of DNA copy number changes and gene methylation. Tools: arrayCGH, expression profiling, candidate gene approach for methylation, Nonsense Mediated Decay microarray analysis for tumor suppressor genes. ad 3) Mechanisms of tumor progression: Role of Hif1alfa / hypoxia in CIN and tumor stroma Interaction, focusing on how modulation of inflammatory characteristics of hematopoietic cells within tumor stromal environment affects colon tumor development.

5.1.4 Tumors of the oral cavity E. Bloemena, I. van der Waal Characterization and prognostication of salivary gland tumors E. Bloemena, I. van der Waal The aim of this study is the improvement of classification of salivary gland tumors and to develop markers useful for prognostication. Twenty four cases of adenoid cystic carcinoma (ACC) and 15 normal salivary gland tissues were characterized by immunohistochemistry for the cell cycle and proliferation markers p53, Cyclin D1, Mib1, and p16 and for the expression of the polycomb group (PcG) proteins BMI-1, EZH2, and MEL18. The expression of the cell cycle and proliferation markers p53, cyclin D1 and Mib1 is increased in ACC compared to normal salivary gland. In normal salivary gland the expression of the BMI-1/MEL18 and EZH2 PcG genes is mutually exclusive whereas in most cases of ACC the non-overlapping expression profile of the two PcG complexes is deregulated, i.e. EZH2 and BMI-1/MEL18 are coexpressed. P16 was expressed in ACC despite the expression of BMI-1 in ACC, its putative downregulator. Therefore, normal regulation and function of PcG is disturbed in ACC. DNA of 24 cases of ACC was isolated and analyzed by genome wide micro-array comparative genomic hybridization (CGH). Overall, more gains and amplifications were observed than losses. Major aberrations (gains of whole arms of chromosomes or whole chromosomes) were only observed in tumors with at least 6 chromosomal aberrations. Protein expression and chromosomal aberrations were correlated to clinical behaviour of ACC.

5.1.5 Other tumors and general oncological research EBV oncogenesis and early diagnosis JM Middeldorp, E.Bloemena, JJ Oudejans and CJLM Meijer

50

Epstein-Barr virus (EBV) is a transforming human herpesvirus and class-I carcinogen causally 19 implicated in multiple lymphomas and carcinomas . Viral mRNA profiling reveals different pathogenic 2,3,10,12,17,18,30 mechanisms in individual tumour types . In addition EBV-specific antibody responses reflect 4,14,17, 24-28 underlying defective virus-host relationship . During lifelong persistence EBV hides latently in 1 5,8 memory B-cells and preferentially replicates in epithelial cells . EBV-driven malignant disease is closely linked to the viral latent state, although serological evidence suggest a role for virus replication 4,11,24-28 in early stages, which can be exploited for early diagnosis . During latency EBNA1 connects EBV-DNA to host cell chromosomes via Gly-Arg rich domains, thus ensuring reliable replication during 6 cell division . EBNA1 transcripts are detected in dividing memory B-cells carrying latent EBV and in 1,14,30 dividing tumor cells , but the latter have additional EBV transcripts contributing to the malignant state and having diagnostic value. EBV serology and molecular markers behave independently with clear value for clinical management.For this we have developed standardised assays for EBV-DNA 9 10 load measurement and gene-expression profiling and we created serological assays for acute 17 4,11,14, 24-28 infection and early diagnosis and prognosis in different EBV-driven cancers . We aim at further fine-tuning and implementation of EBV diagnostic and prognostic methods in the clinical practise both in-house and abroad (Indonesia, North-Africa). Dynamic changes in EBV-DNA load were shown to have prognostic value in HIV carriers, transplant recipients and autoimmune patients as they reflect unbalanced host-virus relationship, predisposing to 19 lymphomagenesis . In HIV carriers and transplant recipients, but also in Burkitt Lymphoma patients 30 EBV-DNA is mostly cell-associated in blood, but can be found in plasma . In contrast, in Hodgkin and nasopharyngeal carcinoma (NPC) patients EBV-DNA is highly fragmented in blood, probably released 14, 24,25,30 from apoptotic tumor cells . In collaboration with several clinical centers in the Netherlands we currently study the underlying EBV transcriptional abnormalities, linked to either virus replication and/or transformation, in order to reveal early (pre-) malignant events and to identify the cell type responsible aberrant EBV activity (KWF VU2005-3283). EBV+ tumors variably express distinct viral RNAs encoding proteins that can be detected in situ by using in-house created Moabs, including EBNA1, LMP1 and LMP2 (BARF1 in EBV+ carcinomas) 2,3,15,18 . In gastric cancer (GC) we noticed that presence of EBV defines a subset of cancers with less lymph 2 node involvement and better prognosis . An activated T-cell infiltrate may be responsible for this and 21 putative targets are LMP2 and BARF1 . BARF1, a c-fms and CSF-receptor homologue, is originally 12 described as a lytic gene product but is found in EBV+ carcinoma cells without virus replication . BARF1 protein is hard to detect in situ but appears to be actively secreted from cells and to function as 13,29 a mitogen . We recently made new MoAbs reactive with BARF1 protein which will aid to elucidate its oncogenic and antigenic role in GC and NPC. Proteomics will be used to further study BARF1 as EBV+carcinoma progression marker. EBV+ tumour cells express various non-coding genes, such as EBER1,2, BARTs and some miRNAs. The EBV-encoded miRNA BART2 targeting the EB2 gene may specifically inhibit lytic mRNA 23 processing preventing lytic cycle induction . In a collaboration with Univ. Homburg and Lyon this is further investigated. In collaboration with Gadjah Mada University, Yogyakarta, Indonesia we found defects in apoptosis 15,18 pathway in nasopharyngeal carcinoma (NPC) tumour cells that have prognostic significance . We are currently further exploring cellular and viral markers for disease progression by parallel analysis of tissue sections and serum/plasma samples (KWF-IN 1999-07; EU Asia-Link). Furthermore we defined abnormal IgG and IgA antibody responses in NPC patients to various EBV proteins involving linear or conformational epitopes. We showed these responses to be triggered independently, involving 4 different sets of EBV-proteins . By using synthetic peptides derived from immunodominant EBV antigens we aim to develop simple yet sensitive assays that permit field screening and doctors office testing and will be suitable for use in developing countries, where EBV malignancies are most 26,27 prevalent . Currently NPC diagnosis requires an invasive biopsy and repeated biopsy for prognostic monitoring is difficult. We recently developed non-invasive nasopharyngeal brushing as a new tools for early identification and post-treatment monitoring of NPC, which gives reliable results in Chinese, 24 Indonesian and Dutch NPC patients . BARF1 mRNA can be detected in these brushings as tumor specific marker. These methods are now implemented in larger studies (KWF-IN 2004-17, KWF-IN 2006-21, SKION) EBV immunopathogenesis and Immunotherapy JM Middeldorp, JJ Oudejans and E Bloemena EBV is causally linked to several lymphomas and carcinomas, but vi ral gene expression and 18 pathogenic mechanisms differ per tumour type . In immunocompetent persons, EBV+ tumor cells express various virus-encoded (“non-self”) gene 51

products, such as EBNA1, LMP1 and LMP2 (plus BARF1 in EBV+ carcinomas). However, with the 2,20 possible exception of EBV+ gastric cancer , no effective anti-tumor immune response is detectable in 21 most EBV+ cancer patients . EBV+ tumors actively escape immune elimination by mechanisms that 14,21 need to be resolved in order to develop effective immunotherapy strategies . 6 EBNA1 is essential for viral genome maintenance and is present in all EBV+ malignancies . We have mapped relevant human epitopes on this protein and developed new Moab reagents. In tumour cells EBNA1 escapes processing and presentation into MHC-I and thereby avoids CD8+ T-cell recognition, but is an important target for MHC-II driven CD4+ T-cell help and memory. Our unpublished analysis of T- and B-cell epitopes on EBNA1 suggests in vivo cross-presentation of EBNA-1 via nucleosomal complexes, shielding certain parts of the protein and exposing associated “self” components. This may have implications for autoimmune diseases linked to EBV and for vaccine design. LMP1 is an important oncogene and together with LMP2 mediates cell growth and survival. LMP1 17,19 associates with galectin-9 and is secreted via exosomes from tumour cells . It can induce T-cell anergy and may affect APC function of tumour-surrounding DCs. In addition, LMP1 induces production of hIL-10. We recently made new MoAbs to LMP2, but due to its rapid turnover, in situ detection remains difficult. BARF1, a CSF1-Receptor (c-fms) homologue, is secreted from epithelial tumour cells 11,12. (NPC; C15 & C666-1) and has mitogenic function We recently made antibodies that can neutralize this effect but the BARF1 receptor remains undefined. In humans BARF1 escapes T- and B-cell responses, which needs further investigation (Asia-Link project). In patients with various EBV diseases almost no immune responses to LMP1, LMP2 protein are found. We now study the “in situ” APC characteristics of DC in HD to define their (dis) function in vivo (KWF VU2001-2511). The role of secreted LMP1/LMP2 containing exosomes will be analysed additionally. In order to induce immune responses against EBV tumour antigens, we use purified recombinant LMP1, LMP2, BARF1 and EBNA1 proteins and we created a mutant-LMP1 deleted of the immunosuppressive domain. These purified proteins as well as synthetic peptide epitopes are presented via dendritic cells (DC) to lymphocytes from healthy EBV carriers and EBV+/- tumor patients as responder cells using FACS and ELISPOT techniques for read-out. In addition we study the uptake and processing of EBV tumor antigens by DC, to find clues for their “natural” lack of immunogenicity. The aim is to develop a generic EBV-protein mixture for vaccination across HLA-types In collaboration with an external party we are involved in constructing novel EBV tumor vaccine vectors. EBV+ lymphomas in immunosuppressed patients can be treated by EBV-reactive T-cell infusions and anti-CD20 therapy (Rituximab; MabThera), but this approach is expensive and not widely applicable. In 2003 we engaged in a Phase-I EBV prophylactic gp350-vaccine study (CR-UK PH1-84) aiming to prevent EBV-infection in children awaiting liver or kidney transplantation. Results are promising and a Phase-II/III study is planned for 2006-2008. To circumvent local immunosuppression around EBV+ tumor cells, we developed antibodies with specific reactivity against extracellular domains (loops) of EBV-encoded tumor-associated proteins LMP1 and LMP2. We are the first to demonstrate extracellular accessibility of these loops, which are highly conserved among different EBV isolates. The anti-loop antibody reagents were shown to mediate killing of EBV+ tumour cells in vitro and –in an external collaboration- were shown to have protective effect in an EBV tumor mouse model. This approach may be suitable for human application. A patent application was filed and a collaborative network was formed to further develop this line of research. In collaboration with Gadjah Mada University, Yogyakarta, Indonesia we found defects in apoptosis pathway in nasopharyngeal carcinoma (NPC) tumour cells that may have prognostic significance. Immunohistochemistry and ELISA are used to compare in situ expression of EBV-associated markers and their presence in blood in order to find suitable markers for disease progression and response to therapy. Recently we described abnormal IgG and IgA antibody responses in NPC patients and showed these to be triggered differently, involving different sets of EBV-proteins and peptide epitopes. Anti-LMP1, 2 and BARF1 responses are currently under investigation. Function and transcriptional regulation of immunologically relevant molecules Peter J. van den Elsen Research Interests: The broad interest in the application of basic molecular biology and biochemistry to study disease relevant issues in the areas of cancer and neuro-inflammation. Major research interests are in the field of molecular immunology and molecular immunopathology, and include transcription regulation with emphasis on epigenetic mechanisms, cell signalling, gene discovery, functional genomics and kinomics. Specific topics are: 1). Molecular mechanisms that control immune activation. These studies are currently focussed on the genetic and epigenetic control of MHC2TA and MHC expression in health and disease. They are aimed to understand the spatial and functional organization of regulatory promoter/enhancer elements 52

and interacting factors, and chromatin remodelling processes that lead to activation of the MHC2TA multi-promoter region. Our studies have revealed different contributions of epigenetic DNA and histone modifications, which control expression of MHC2TA and MHC-II in a variety of different tumor types. The knowledge and technologies gained from these studies can be applied also to study transcriptional control of other (tumor) relevant genes in different disease settings. 2). MHC class II and class I-mediated cell signalling and cell death induction. Besides their key role in antigen presentation both classes of MHC molecules also serve as signal transducers, which could lead to cell death induction. Our current studies therefore are aimed at the molecular understanding of these MHC-mediated cell-signalling pathways because these processes might provide an alternative for tumor cell eradication of otherwise treatment resistant tumors. 3). New drug discovery. The pharmacological inhibition of epigenetic modifications mediated by DNA methyltransferases, and by histone methyltransferases or histone deacetylases could provide novel opportunities for the therapy of human cancers. Because in a variety of cancers epigenetic silencing of MHC2TA determines the MHC-II deficient phenotype, and involves the activity of histon methyl transferases, our current research therefore is focussed on the discovery of small molecules, which reestablish MHC2TA and MHC-II expression. The knowledge gained from the MHC-II immune response genes will also be evaluated for the epigenetic silencing in cancer of tumour suppressor genes, and of genes the products of which play a key role in cell cycle control, invasiveness and metastasis. 4). Regulation and function of tumour-associated antigens. Central to these studies are the regulation of melanoma-associated antigens both in cutaneous and uveal melanoma. This research is aimed at the elucidation of factors and signalling pathways that are shared for the control of melanomaassociated antigens. Furthermore, using functional genomics and proteomics approaches we hope to discover novel genes that determine tumorigenic and invasive behaviour of melanoma cells using mouse models and in vitro test systems. 5). Multiple sclerosis. These studies are focussed on the immunomodulatory properties of statins, which are discussed to be a new potential therapy for multiple sclerosis (MS). Recently, we have shown that statins down regulate the expression of a number of important immune regulatory molecules such as MHC-II and CCR5 on several cell types, including cultured primary human microglia, through disruption of cholesterol containing microdomains (so-called lipid rafts), which are involved in their transport to the cell membrane and recycling. Since microglial MHC-II and chemokine receptor expression are important factors in the pathology of MS, knowledge of the effects of statin treatment on MHC-II and chemokine receptor expression, and functional MHC-II and chemokine responses in primary human microglia and astrocytes could be beneficial for the development of a well-founded statin-based treatment of MS patients. Future studies will also involve oligodendrocyte death in relation to MS pathogenesis. Oncogene-induced senescence (OIS) and apoptosis (OIA) in benign and malignant tumours Mooi WJ, Peeper DS (NKI) Melanocytic nevus is a very common, benign tumor of cutaneous melanocytes. Despite the presence E600 V12 of oncogenic B-RAF or RAS mutants in the large majority of nevi, conceivably driving or contributing to an initial limited phase of growth, cellular proliferation subsequently comes to a complete or almost complete standstill. This growth arrest is paralleled by induction of the INK4a senescence-associated tumor suppressor p16 . The corresponding gene is frequently inactivated in the malignant counterpart of nevus: malignant melanoma. We hypothesized that the proliferative arrest in nevi reflects a senescence-type of response, acting as a tumor-suppressing mechanism in vivo, similar to that observed by others and ourselves in vitro after the introduction into non-neoplastic V12 cells of oncogenes such as RAS . In agreement with this hypothesis, we found that most if not all nevi are histochemically positive for an established senescence marker, acidic a-galactosidase. Remarkably, most nevi show many nonINK4a proliferating, yet p16 -negative, melanocytes. Also, nevi, with their characteristic loss of INK4a E600 proliferative activity, do occur in homozygous p16 -null (‘p16-Leiden’) patients. B-RAF transfection in human fibroblasts and melanocytes induced senescence, includingcomplete growth arrest, induction of a-bGAL activity and emerghence of SAHFs (senescence-associated heterochromatin foci), which could not be rescued by abrogation of p16 expression, providing further evidence indicating that de OIS is not p16-dependent. Together, these data strongly argue that (a) INK4a p16 -independent tumor suppressor pathway(s) must contribute to the prevention of melanomagenesis. In colonic adenoma, stretches of p16-positive adenoma cells devoid of MIB-1 positivity were identified (WJM). These contrast markedly with adjacent p16-negative stretches containing MIB-1 positive cells, sometimes in large numbers. p16-positive cells are generally devoid of a mucus goblet and are more common at the base of neoplastic tubes (adjacent to the fibrovascular core) than nearer the adenoma surface. The former finding is of substantial interest in view of the current views on neoplastic SC/progenitor cell expansion as an early phase in the development of colonic neoplasia, and the 53

effects of differentiation into mucous goblet cells, either spontaneous or enforced, on the behaviour of coloniuc neoplasia in mice (largely work from the Clevers lab). The latter finding (basal preference of p16-positive cells) is possibly linked to the phenomenon inappropriately called EMT (epithelialmesenchymal transition) in colonic adenocarcinoma, a phenomenon that links adverse prognosis with features of SC/progenitor cell phenotype in colonic adenocarcinoma. ABC transporters and drug-resistance Dr G.L. Scheffer and Prof dr R J Scheper Background: Drug-resistance is a major problem in present day clinical medicine. ABC-transporters are proteins pivotal in protecting normal cells, e.g. lining the gastro-intestinal tract, against exogenous toxic pressure. In functioning as outward-bound pumps, these molecules are very effective in mediating resistance to drugs, e.g. (multidrug, MDR) resistance to cytostatic drugs in cancer, DMARDS in reumatoid arthritis, anti-viral drugs in AIDS, etc. Importantly, physiological roles of ABC-transporters also include secretion of inflammatory mediators, thought to play crucial roles in immunological processes such as antigen-presentation by DC. Methodology: we focus on completion of a comprehensive panel of monoclonal antibodies (mAbs) against ABC-transporters, and newly identified molecules, determining drug resistance and, in various collaborative studies, to identify their putative roles in clinical MDR and immune defense processes. Aims: identify putative prognostic roles of these molecules regarding drug-responsiveness and/or clinical outcome. Deliverables: monoclonal antibodies applicable in experimental research settings and routine pathological diagnostic procedures, and identification of novel clues for therapeutic interventions. Reports on progress from these studies to appear in international peer-reviewed journals. Neuro/Ophthalmo-oncology (gliomas/retinoblastoma) Paul van der Valk Retinoblastoma is a tumour of the eye occurring primarily in children, with a frequency that is roughly the same in different countries around the world. There are, however, marked differences in survival. This project is involved in improving diagnosis, treatment and outcome in retinoblastoma in Indonesia, as well as doing some more basic research into the mechanisms involved in this tumour The project centres on 3 main points: 1) an educational program, to increase awareness in the general population of the danger signs that may point to retinoblastoma, in order to decrease patient delay; 2) an exchange program between Vumc and the university of Jakarta to increase knowledge and possibilities bilaterally; and 3) a scientific program for an Indonesian PhD Aims are to improve care and outcome for retinoblastoma patients in Indonesia. We hope to structurally improve expertise in Indonesia on retinoblastoma by starting a patient database, organizing meetings and workshops to synchronize care in different areas in Indonesia, make educational material and implement an educational program and deliver a PhD after 4 years.

5.2 Cardiovacular diseases 5.2.1 Cardiac ischemia H.W. Niessen, F.J. van Milligen Mechanism of cell death of cardiomyocytes during ischemia. We hypothesize that subsequent to acute myocardial infarction (AMI), an inflammatory response induces an increase of the area of cell death, resulting in worse prognosis of these AMI patients. This process of additional cell death we are analyzing at different levels: *inflammatory mediators: the mechanism and time frame of activation of these inflammatory mediators is analyzed in blood of patients with AMI,and in heart tissue of patients that died subsequent to AMI *in isolated cardiomyocytes, intracellular pathways resulting in binding and activation of inflammatory mediators on ischemic challenged cardiomyocytes is analyzed *in an in-vivo AMI model of the rat we are analyzing the effect of putative inhibitors of inflammatory mediators with respect to infarct size *mesenchymal stemcell therapy as a new therapeutical option in AMI patients is analyzed in an rat invivo AMI model (see Florine van Milligen).

5.2.2 Vascular pathology H.W. Niessen 54

Mechanism of vascular failure related to venous grafts, hyperhomocysteinemia and diabetes. Venous grafts: We hypothesize that graft failure is related to overdistension of the vein graft, when placed in an arterial perfusion system. Next to this, inflammatory mediators are also playing an important role. We are analyzing the effect of stretch on the veingraft in an human perfusion model and in apoE3 Leiden mice. In these models we are not only analyzing mediators that play a role in the process of cell damage, but are also testing inhibitors of overdistension of the graft, and inhibitors of inflammatory mediators. Finally we are analyzing at a cellular level the process of cell damage in isolated smooth muscle cells, in a continuous stretch in-vitro model. Hyperhomocysteinemia: We hypothesize that induction of premature atherosclerosis in patients with HHC in part is regulated by local reactive oxygen species production. For this we are analyzing biopsies of these patients, cultured smooth muscle cells and endothelial cells incubated with different concentrations of HHC, and in ApoE3-Leiden mice, in which HHC is induced using a special diet. Diabetes: We are analyzing the role of advanced glycation end products in the induction of complications of vessel disease in patients with diabetes, not only related to atherosclerosis, but also with respect to AMI.

5.3 Neuropathology 5.3.1 White matter pathology Multiple Sclerosis Paul vd Valk, Lars Bö Background The main research questions of the present studies regard the pathogenesis of grey matter demyelination in MS. Although MS is still known to many as a white matter disease, we have demonstrated that in chronic MS cortical demyelination is extensive. This has recently been confirmed by other groups. We have shown that one possible reason for extensive gray matter demyelination not being previously known is that only approximately 5% of cortical MS lesions are visible by MRI. In further studies we have demonstrated that the pathology of MS grey matter lesions differs from that of white matter lesions. This is potentially important for the understanding of MS pathogenesis, as factors that are necessary for lesion development would be expected to be present independent of lesion location. Elements thought to be essential to white matter lesion development but not found in grey matter lesions include blood-brain-barrier breakdown, local T cell infiltration, and complement activation. A recent study by another group indicate that grey matter MS lesions may be associated with the chronic progressive phase of disease. Methods We are, or will be, using immunohistochemistry, and oligonucleotide microarray. Aims The main aim of this reseach line is to elucidate MS lesion pathogenesis in general by studying the pathology of MS grey matter lesions, and to use similarities and differences to white matter lesions in order to establish what are constant and necessary features of MS lesion development. Further we aim to characterize the presence, mechanisms and extent of neuronal damage in the grey matter lesions of MS, in order to establish the mechanisms behind clinical deficits. Other present studies in the laboratory are on MS pathogenetic heterogeneity, and on the role of mitochondrial dysfunction in MS pathogenesis. Congenital white matter diseases Marjo van der Knaap, W. Kamphorst & Paul van der Valk Background: Using a classification algorithm of MRI pictures a number of “new” congenital white matter diseases was identified, including the socalled vanishing white matter disease (VWM). The aim of the project is to elucidate the genetic and pathologic aspects of these new (and of the old, but not so well-known) CWMD and unravel pathogenetic mechanisms. So far for VWM the mechanism involved appears to be a faulty regulation of the cessation of stress responses by a molecular complex that is involved in transcription initiation. For other “new” diseases progress is being made. The pathological characterization is by means of immunohistology and was initially directed at the cell types involved in these diseases, but has shifted to more pathogenetic aspect such as protein stress reactions (UPR), cell cycle regulation and apoptosis. In the future making mouse models of (some of) these diseases is the goal, so interventions in the different involved processes can be attempted. The aims are to characterize these rare diseases completely, histologically, but also mechanistically. 55

So far, this has proven very successful for the VWM, but the same line of investigation is followed for other diseases. The ultimate goal is adequate diagnosis, genetic counseling and, if possible, therapeutic intervention.

5.4 Immunology B.M.E. von Blomberg, T.D. de Gruijl (Medic Oncology), R.J. Scheper, 5.4.1 Medical Immunology Cancer Immunotherapy dr T.D. de Gruijl, dr A van den Eertwegh en prof R.J. Scheper Background: Targeting tumor antigens to dendritic cells (DC); encompasses promising approaches to the induction of anti-tumor immune responses. Since cancer cells can obstruct immune reactivity at various levels, identification of ways to circumvent immune tolerance will be critical for successful translation of such approaches into efficacious immunotherapies in clinical cancer. Methodology: Various DC-based and -targeting strategies are studied, including usage of GM-CSF, adenoviral vectors, peptide- or lysate pulsing, etc., in our human DC cell line and skin culture models, next to experimental mouse tumor models. Phenotypic and functional immune functions are explored in vaccination sites and draining lymph nodes obtained from clinical sentinel-LN procedures. Focusing on effector cellular status and tumor-induced immune-suppressive factors, local and systemic immune functions are also monitored in peripheral blood, tumor lesional preparations and DTH reactions. Aims/Deliverables: Identification of optimal strategies for clinical DC targeting, and unravelling mechanisms maintaining tumor tolerance. Introduction of drugs identified for their possible tolerance reversal potencies into (pre-)clinical trials, such as cytokines (e.g. IL-12), chemokines (eg. CXCL11), microbial ligands (e.g. CpG), and drugs (e.g. KRN7000).

(Auto)-immune responsiveness in chronic inflammatory disease and malignancy BME vonBlomberg, IMW van Hoogstraten, MWJ Schreurs, RJ Scheper Research and development within the unit Medical Immunology focuses on optimization of (diagnostic) in vitro parameters for in vivo immune functions in patients with chronic inflammatory disease, autoimmunity and malignancy. Complementary studies focus on conditions determining the individual immune responsiveness, such as nutritional status, hormonal status, recent trauma, malignancy or the presence of regulatory cells, eg NKT-cells. Aims/Deliverables: To develop adequate strategies for NKT based immunotherapies To develop efficient strategies for monitoring immunodeficiency. To develop adequate assays for monitoring T cell responsiveness to drugs and contact allergens. To develop cost effective (non-invasive) strategies for diagnosing celiac disease, by the use of either serum or saliva. To develop adequate technology for identification of pre-malignant phenomena in small bowel biopsies by flowcytometric analysis in refractory celiac disease. To further evaluate the genetic predisposition for autoimmune disease in high risk patient groups.

5.4.2 Immunogenetics J.B.A. Crusius, S.A. Morré and A.S. Peña I. Oncogenesis: Cancer genetics Genetic susceptibility, environmental factors, Helicobacter pylori infection, pre-malignant conditions and gastric cancer risk in the European population Mucosal infection (H. pylori and EBV) and chronic inflammation contribute to the development of gastric cancer. We are studying genetic susceptibility and environmental factors as an integrated model of gastric carcinogenesis. A large multi-centre prospective European cohort is being studied. The Laboratory of Immunogenetics contributes with large scale genotyping of cytokine gene polymorphisms. Other European Laboratories study the contribution of other genes involved in mucosa protection, oxidative damage, DNA repair, oncogenes and tumour suppressor genes. Our research group also focuses on pre-malignant lesions such as peptic ulcer. We study clinical inflammation scores, the presence of H. pylori infection, predisposing bacterial factors, cag/vac status, and host gene polymorphisms in relation to susceptibility and severity of peptic ulcer. 56

2. Immunity and inflammation: Infection Immunogenetics and environmental factors in infectious diseases. The differences in the clinical course of infectious diseases depend on behavioral, environmental, bacterial & viral and host factors. To investigate the contribution of host factors involved in the susceptibility to and severity of infections we follow an integrated approach: 1) a candidate gene approach based on genes involved in innate and acquired immunity, such as NF-kB activation, the IL1 gene family, TNF, Toll-like receptors (TLR2, 4, 5 and 9) and CARD15; 2) murine knockout models 3) genetic-epidemiological approaches 4) bacterial and viral typing. The clinical models comprise: urogenital infections, periodontitis, HPV and AIDS in well-defined patient cohorts. 3. Immunity and inflammation: Inflammation Immunogenetics of chronic inflammatory and autoimmune diseases We investigate the immunogenetics of chronic inflammatory and autoimmune diseases to gain insight into the susceptibility to, severity of, and clinical course of these diseases in order to assess prognostic factors. Ongoing research includes the following disease models: inflammatory bowel disease, coeliac disease, multiple sclerosis, rheumatism, undifferentiated polyarthritis and ankylosing spondylitis. Both genetic epidemiological and functional studies are used in well-defined clinical cohorts as compared to control population to further unravel the complex genetic basis of these diseases. In addition, animal models are used for the genetic analysis of experimental colitis and the translation of the results generated in these models will be used for understanding the complex genetic susceptibility to human inflammatory bowel disease. In coeliac disease, HLA-DQ and other immunologically relevant gene polymorphisms are studied in relation to susceptibility, severity and refractoriness in patients and their families. We are also evaluating the safety and efficacy of VSL#3 (probiotics) in arthralgia in patients with quiescent IBD.

5.5 Other Research Use of adipose tissue-derived mesenchymal stem cells for tissue engineering purposes. F.J. van Milligen Stem cells escape a series of events that are programmed in the genome, i.e. cell proliferation, cell differentiation and cell death. They become reserve precursor cells needed for the maintenance and repair of tissues and organs throughout the life span of an individual. Autologous stem cell therapy with the aim to drive tissue regeneration is a fast growing field of research. It involves transplantation of stem cells into a patient, either directly into the area of tissue damage or by systemic infusion. The autologous graft provides the advantage of low risk of immunogenic response and the absence of external pathogen transfer. The most potent stem cells, still capable of differentiating into cell types of all three embryonic germlayers, are embryonic stem cells. However, the ongoing intense ethical and political debate restrict their use. In the adult at least two stem cell populations exist, hematopoietic stem cells and mesenchymal stem cells (MSC). MSC are the progenitors of many mesenchymal lineages, including bone, cartilage, adipose tissue, muscle, tendon, ligament and marrow stroma. Recently it has been described that MSCs can easily be isolated from adipose tissue. Like the bone marrow, adipose tissue contains a stromal fraction that contains high numbers of stem cells. An advantage of using adipose tissue as the source of stem cells is that the harvesting of adipose tissue is minimally invasive and can be done under local anesthesia, thus resulting in minimal patient discomfort and low patient risk. Further it provides large numbers of stem cells as compared to bone marrow. These stem cells are multipotent and in vitro have the capacity to differentiate into adipocytes, chondrocytes, osteoblasts, myocytes, neuronal cells, cardiomyocytes and hepatocytes. Thus these cells have the potential to be used for various clinical applications, including bone-, cartilage-, and cardiac repair. In the lab of Stem Cell Therapy we are investigating the applicability of these adipose tissue-derived stem cells (ASCs) for several clinical purposes. Subjects of investigation are: 1) Optimization of stem cell harvesting procedures, including: a) Comparing several operative procedures used for harvesting the adipose tissue, for the numbers of functional ASCs obtained. b) Investigating several anatomical sites (abdomen, hip, mammae) for providing fat containing high numbers of functional ASCs. c) Phenotypical characterization of ASCs d) Setting up ASC isolation/enrichment protocols (GMP) for clinical applications. 2) Induction of differentiation pathways of the ASCs Differentiation of ASCs is influenced by the presence of growth factors, the kind of matrix the cells are sitting on, and the mechanical forces the cells are experiencing. We are currently focussed on the chondrogenic differentiation pathway, induced by culturing the ASCs in a 3D micromass in the 57

presence of TGFß1, and the cardiomyogenic pathway, induced by culturing the cells in the presence of oxytocin or 5-azacytidin, and by mechanically stressing/stretching the ASCs. 3) Animal models a) We are setting up a goat model, involving an articular cartilage defect in the medial femur condyl, for testing the effectiveness of the ASCs in regenerating articular cartilage in vivo. ASCs are administered in a 70:30 Poly(D,L-lactide-co-caprolactone) scaffold with and without the addition of growth factors. b) We are setting up an acute myocardial infarction model in the rat, for testing the effectiveness of the ASCs on cardiomyocyte regeneration and improvement of cardiac function. Before transplantation, ASCs will be stimulated with oxytocin, 5-azacytidin or subjected to mechanical stretching. c) We are contributing to an in vivo mouse study of the dept. of Neurosurgery (DP Noske, CMF Dirvenin, et al.) in which the tropism of the ASCs for intracerebral gliomas is investigated. Aktieve Specifieke Immunisatie - Unit Experimentele Oncopathologie Erik Hooijberg, Fons vd Eertwegh, Chris Meijer De unit Experimentele Oncopathologie is sinds lang gespecialiseerd in het maken van autologe tumorcelvaccins waarmee succesvol colon carcinoma patiënten in stadium II geïmmuniseerd werden om metastasering tegen te gaan. Tot dusverre werd gebruikt gemaakt van met 20.000 bestraalde (= onschadelijk, doch niet steriel gemaakte) autologe tumorcellen in combinatie met het adjuvants BCG. De wettelijke richtlijnen vereisen echter dat alle humane vaccins steriel dienen te zijn. Tevens is BCG weliswaar een effectief adjuvants, maar leidt het tot het optreden van zweren op de plaats van vaccinatie. Daarom gaat de voorkeur uit naar een ander effectief adjuvants dat minder bijwerkingen vertoont. De doelstellingen van deze onderzoekslijn zijn: A phase II trial of Active Specific Immunotherapy, CpG 7909 and IFN-α in Metastatic Renal Cell Carcinoma. Is ASI een succesvolle immuuntherapie bij patiënten met gemetastaseerd nier cel carcinoma. Multicenter klinische fase II studie waarbij patiënten met aantoonbare RCC metastase(n) na resectie van primaire tumor of metastase behandeld worden met ASI in combinatie met GM-CSF, IFN-α ? en CpG. A phase II study of autologous tumor cell vaccinations + long-term administration of CpG 7909 as adjuvant treatment for stage II colon cancer. Is ASI immuuntherapie met steriele vaccins in stadium II colon carcinoma patiënten even effectief en vergelijkbaar met de in het verleden behaalde resultaten met immuuntherapie met niet-steriele vaccins? Multi-center klinische fase II studie waarbij patienten gevaccineerd met 200.000 rad bestraalde autologe tumorcellen in combinatie met GM-CSF voor activatie van dendritsche cellen en CpG als algemeen adjuvants. Eindpunt is de vergelijking van DTH (delayed type hypersensitivity) analyse op met 20.000 rad bestraalde cellen met historische DTH analyses. De Inspectie voor de Gezondheidszorg heeft, gebaseerd op het wettelijk Besluit Immunologische Farmaceutische Producten (afgekort BIF), besloten het vrijgiftecertificaat te verstrekken voor de vaccins “Autoloog tumorcel vaccin tegen gemetastaseerd niercelcarcinoom (combinatie van autologe tumorcellen, CpG en GM-CSF)”. De aanvraag is ingediend op 20-02-2003, de toekenningbrief is gedateerd 10-07-2003. Vanaf Oktober 2003 zijn nieuwe analisten ingewerkt in het onder GMP condities bereiden van tumorvaccins. Sinds Februari 2004 worden tumoren gedissocieerd en vaccins/DTHs bereid en ingespoten. Per patient is uitgerekend dat er in totaal 80 mens-uren noodzakelijk zijn voor de gehele procesgang met inbegrip van 4 vaccinaties en 3 DTHs en 3 bloedjes. In 2004 zijn er 18 dissociaties gedaan en 45 vaccins/DTHs bereid. In 2005 tot nu toe 7 dissociaties en 23 vaccins/DTHs. De BIF aanvraag voor de colon studie is in het voorjaar van 2004 ingestuurd. In juli 2004 is een vragenlijst teruggekomen. Goedkeuring van de BIF om de colon studie te starten is begin 2005 verkregen. De Colon-carcinoom studie is door gebrek aan financiële middelen niet gestart Micro Array Facility of the VU University Medical Center Genome architecture in relation to disease B. Ylstra Background: In 2002 the microarray (MA) facility at VUMC has officially been opened. Meanwhile the facility has developed into a solid and established division within our organization, incorporated within the department of pathology Methodology: Within the facility both RNA expression arrays as well as arrays to measure chromosomal copy number aberrations (array CGH) are routinely being performed. All current have 58

been tested on quality and reproducibility and are competitively priced. This allows large- scale, high-throughput research for all research institutes within our organization. Aims: The micro array division works facilitary for both research groups and diagnostic laboratories. We aid and support in genomics studies for national and international research groups and research performed within the facility itself is in first line methodologically oriented. Genomics methodologies still develop with a soaring speed. To warrant the highest level of genomics research tools the facility therefore precisely balances between specialization and expansion. Finally, the facility is responsible for integration of high throughput bio-statistics and bio-informatics within VUMC in collaboration with the departments of clinical epidemiology and biostatistics (VUMC) and mathematics (VU) in order to Deliverables: RNA and DNA techniques for the development of genomic diagnostics and research within VUMC. The facility develops these techniques and keeps them up to date. A demand fro additional genomics platforms from within organization can be implemented given sufficient volume, carefully balancing “specialization” versus “diversification”. Genomics techniques that cannot be supported by the VUMC MA-faciliteit, will be outsourced. For clinical research and development of diagnostics we rely on the genomics research lines with the departments of pathology and oncology, with an emphasis on gastrointestinal tumors

Indicators of esteem Conference and course organization Prof.dr. Jaap M.Middeldorp, dr. Peter J.F.Snijders and Prof.dr. Chris J.L.M. Meijer Organisers of OOA Post-graduate course 2005: Viral Oncogenesis Date: May 30 – June 02 Prof. dr. G.A. Meijer Symposium Secundaire Preventie van Gastro-enterologische Tumoren, 2005 Master Oncology, Tumor Biology and Clinical Behaviour, 2005 VU/Vumc micro array symposium, 9-11-2005 Dr. B.Ylstra and prof.dr.G.A.Meijer Organiser of 4th VU University Medical Center/VU microarray symposium th Date: Wednesday November 9 , 2005 13:30-17:30h; Dr. E.Hooijberg Co-organiser of Masters Oncology for students: Course Innovative Therapies Date: December 2005 Dr.R.Steenberegn Organiser: V-ICI symposium: Epigenetics in Oncology and Immunology Date: February 2, 2005 Prof.dr.I.van der Waal. International symposium on "Salivary Gland Tumours; present concepts of diagnosis and management". Amsterdam, The Netherlands

Editorial board memberships Prof. dr. C.J.L.M. Meijer, member editorial board: • American Journal of Dermatopathology • APMIS • Critical Reviews in Oncology/Haematology • Histopathology • Current Diagnostic Pathology • Papillomavirus Report • Journal of Clinical Pathology/Clinical Molecular Pathology • International Journal of Cancer • Journal of Pathology • Leerboek pathologie 59

•

Cancer Cytopathology (corresponding member)

Prof. dr. G.A. Meijer, editor on chief: • editorial board Cellular Oncology Prof. dr. W.J. Mooi, member editorial board: • Advances in Anatomic Pathology Prof. dr. P.J. van den Elsen, member editorial board, section editor: • Immunogenetics Prof. dr. I. van der Waal, member (international) editorial board • Member International Editorial Board ACTA Stomatologica Croatica • Consulting Editor European Journal of Cancer • Member Editorial Board Medicina Oral • Member Editorial Board Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie • Member Editorial Board Oral Health & Preventive Dentistry • Member of the Board of Senior Advisors of Oral Oncology • Member Editorial Board Revista de Odontologia da Universidade de São Paolo (Journal of Dentistry, University of São Paolo) • Member of Scientific Committee STOMA • Member Editorial Board Nederlands Tandartsenblad • Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde • Reviewer European Journal of Oral Sciences • Reviewer Head and Neck. Journal for the Sciences and Specialties of the Head and Neck • Reviewer Journal of Oral Pathology and Medicine • Reviewer Journal of Pediatric Surgery • Reviewer Oral Diseases

Committee memberships national and international scientific organizations Mw. prof. dr. E.Bloemena • member of the Dutch working party liverpathology • member Commitee Scientific Research OOVU Mw. dr. B.M.E.von Blomberg • Secretary Committee Education and Registration, NVVI • Boardmember Foundation for the training for Medical Biological Scientific Research (SMBWO) • Boardmember Steering group Interacademic Working party Immunodeficiencies (WID) • Member working party CBO guideline Coeliaki (on behalf of NVVI) • Member working party 6-party meeting Federation of Medical Laboratory Specialisms Prof. dr. P.J. van den Elsen, • Biomedical Research Institute Dr.L.Willems-Instituut, advisory board member • Member and projectleader of the SON working party on Nucleic Acids. Mw. dr .I.M.W. van Hoogstraten • Member inspection committee Medical Immunology NVVI • Member Dutch working party Bronchoalveolar lavages • Member expertgroup Coeliakie SKML (quality send round coeliakie serology) Dr. F.J.van Kemenade • Board member PALGA • Working group annual report PALGA • Chairman task force Cytopathologie • Member committee of Information & Automation NVVP • Boardmember Pathologists contact group IKc-Amsterdam • Chairman NVVP Task force Cytopathologie • Regional coördinating pathologist on behalf of the Screeningsorganisation Foundation Cervixcarcinoma Region Noord-Holland en Flevoland. Station: GGD Amstelveen Prof. dr. C.J.L.M.Meijer 60

• • • • • • • • • •

Chairman board of directors Chairman cluster V VUmc Chairman Steering group Populationsurvey Breastcancer IKA Secretary/treasurer Foundation Specialists Account VU Member Concilium Pathologicum Boardmember Integraal Kankercentrum Amsterdam Member Scientific Counsil KWF Member KNAW - Committee Animalexperiments, Transgene en Biotechnology Member CTB Experimental Pathobiology Chairman projectgroup medical training course Blood, Oncology and Gene expression

Prof. dr. G.A. Meijer • International Society for Cellular Oncology, board member • Stichting PALGA, member executive committee • Board member Stichting Barret Registration NL Prof. dr. W.J.Mooi • Secretary EORTC Pathology group • Chairman Committee Refreshcourse , NVVP • Chairman Dutch Melanoma panel • Organisor regional pathology slide club • Chairman Education Committee Pathology VUmc • Course coördinator VUmc Compas 2.1.1 • Member WHO Blue Book writing committee, skin tumours • Member Pulmonary Pathology Club, UK • Member Committee Dutch Health Council asbestos • Member CBO consensus working party Guide Melanomas • Member Dutch melanoma working party • Member Dutch Mesothelioma panel • Member Education Committee VUmc Prof. dr. H. Niessen • Member of the scientific advisory board “Diagnose en therapie”, Dutch Heart Foundation 2003-2006 Prof. dr. R.J. Scheper • Manager experimental pathology/ tumorimmunology, department of Pathologie • Chairman supervising committee Clinical Animalexperimental Laboratory VUmc • Advisory committee on topfaculty VUmc • Member examination committee Medical Biology • Trainer SMBWO registration Exp. Pathologist • Board member section Exp. Pathology of NVVP • Board member European Experimental Contact Dermatitis Research Group • Member European Environmental and Industrial Contact Dermatitis Group • Member WHO Int. Programme for Chemical Safety; Task force Allergic Hypersensitization • Member examination committee Master Oncology VUmc Prof. dr. P. van der Valk • Member SKKP (Stichting Kwaliteitstoetsing Klinische Pathologie) • Chairman Dutch Association of Pathology (NVVP) • Chairman Subcommittee Scientific Training • Member Eye and Orbita tumor committee • Member exploration committee multifactor disorders KNAW Dr. R. Veerhuis • Board member NUBIN (Neurounit Biomarkers VUmc) Prof. dr. I. van der Waal

• • •

American Academy for Oral and Maxillofacial Pathology British Association of Oral and Maxillofacial Surgeons British Society for Oral Pathology 61

• • • • • • • • •

•

British Society for Oral Medicine European Association for Cranio-Maxillofacial Surgery International Association of Oral Pathologists International Association of Oral and Maxillofacial Surgery Nederlandsch Tandheelkundig Genootschap Nederlandse Maatschappij tot bevordering der Tandheelkunde Nederlandse Vereniging voor Mondziekten en Kaakchirurgie Nederlandse Vereniging voor Pathologie Nederlandse Vereniging van Tandartsen Scandinavian Society for Oral Pathology and Oral Medicine

Overview of ongoing and acquired grants: NWO and KNAW C.J.L.M. Meijer ZONMW 305220: HPV and cervical cancer screening: implementation trial of hrHPV testing in new generation cervical cancer screening program. C.J.L.M. Meijer ZONMW 50-50110-98-115: Long-term high-risk human papillomavirus incidence and clearance in population based cervical screening, as retrieved from a second screening round in the POBASCAM study G.A.Meijer ZONMW 2005 Improving FOBT based colorectal cancer screening by faeces DNA testing: Copy number and promoter methylation profiling of faeces derived DNA for secondary prevention of colorectal cancer postdoc vacancy, technician 0.5 fte vacancy G. Giaccone, R.J. Scheper, J.J. van der Vliet NWO Talent Stipendium H.M. Pinedo and R.J. Scheper Rol van Natural Killer T-cellen en hun ligand KRN7000 in de afweer tegen tumoren NWO 920-03-142 R.D.M. Steenbergen, KNAW fellowship Identification of a tumor suppressor gene involved in cervical carcinogenesis P.J.F. Snijders, L. Massuger, ZONMW 2200.0147: Viral load, short term fluctuations in HPV prevalence and different HPV testing methods: implications for population-based screening T.D. de Gruijl In situ targeting and modulation of dendritic cells for tumor immunotherapy JJ van der Vliet (RJ Scheper and G Giaccone). Rol van Natural Killer T cellen en hun ligand KRN7000 in de afweer tegen tumoren. NWO Talent Stipendium 920-03-142, 1 MD/PhD, (2000-2006).

Overview of ongoing and acquired grants other than NWO/KNAW CJLM Meijer Sponserloterij CCA: Value of high-risk HPV DNA testing, viral load assessment and E6/E7 transcript analysis on self-sampled vaginal material of non-responders to predict high-grade CIN disease/cervical cancer. G.A. Meijer, B. Ylstra, C.J.L.M. Meijer KWF VU2002-2618 Identification of oncogenes in amplicons at chromosomes 8q22-23, 13q21-31, and 20q13 associated with progression from colorectal adenoma to carcinoma. G.A. Meijer, C. v.d. Velde KWF - VU2004-3051 Predicting lymph node status in gastric cancer by dna-based genomic profiling for stratifying surgical therapy. 62

G.A.Meijer, M. van Engeland OMS Senter Novem Methylation for Early Colorectal Cancer Detection –MECCAD 2005-2009 Beatriz Carvalho (postdoc), Linda Bosch (PhD student), Sandra Mongera (technician) G.A.Meijer Postcode loterij: CRC screening by faeces DNA based testing using chromosome 20q genes 2005-? Anke Hardebol (PhD student) V. van Hinsbergh, G.A.Meijer AEGON project 2005-2008 Hypoxia, tumor stroma interaction and CRC development (in collaboration with Medical Oncology, Victor van Hinsbergh). Astrid Greijer (post doc), Remond Fijneman (post doc), Pien van Diemen (technician) M.E. Craanen, G.A. Meijer Improving performance of colorectal cancer screening feacal DNA testing. Gastrostart subsidie – 50-50105-98-244 GA Meijer, M. van Engeland, CJ Mulder KWF–VU 2006-3513. Increasing sensitivity for detection of high risk flat adenomas in population screening for colorectal cancer. G.L. Scheffer, R.J. Scheper Development of monoclonal antibodies to multidrug transporter proteins. T.D. de Gruijl, R.J. Scheper, G.L. Scheffer KWF-VU 2003-2830 ABC transporters in dendritic cell function B.A.C. Dijkmans, J. van der Heijden, G. Jansen, R.J. Scheper Nationaal Reuma Fonds B.A.C. Dijkmans, G. Jansen, R. Oerlemans, R.J. Scheper, Rol ATP-afhankelijke drug-transporters bij resistentie t.o.v. DMARDS in reuma patienten. C.P. Tensen, R.J. Scheper, R. Willemze, KWF-RUL/VU 2000-2168, CXCR3 targeted chemokine therapy in cutaneous T-cell lymphoma B.M.E. von Blomberg, A.M.E. van den Eertwegh, R.J. Scheper Phase I-II study on a-GalCer/ KRN7000 in HBV and HCV patients R.J. Scheper Development of the MUTZ-3 dendritic cell model B.M.E. von Blomberg, A.M.E. van den Eertwegh, R.J. Scheper KWF-VU 2002-2607, Anti-tumor effector functions of skewed natural killer T cells G. Giaccone, A.M.E. van den Eertwegh, T.D. de Gruijl, S.M. van Ham, C.J.L.M. Meijer, H.M. Pinedo, R.J. Scheper et al. A phase II study of autologous tumor cell vaccinations + long term administration of CpG 7909 as adjuvant treatment for stage II colon cancer; and: ‘A phase II trial of active specific immunotherapy, CpG 7909 and IFNa in metastatic renal cell carcinoma. A.M.E. van den Eertwegh, Gerritsen, Giaccone, T.D. de Gruijl, H.M. Pinedo, R.J. Scheper et al. A phase I dose escalation trial of MDX-010 (anti-CTLA-4) in combination with CG1940 and CG8711 (GM-producing prostate cancer cell lines) in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. T.D. de Gruijl, P.A.M. van Leeuwen, S. Meijer, R.J. Scheper Immune functions in Sentinel LN. TD de Gruijl. In situ targeting and modulation of dendritic cells for tumor immunotherapy. VIDI grant 917.56.32, 01/05-01/10. (2005-2010)

63

van Leeuwen PAM, Meijer S, de Gruijl TD, Scheper RJ. Immune functions in Sentinel LN. HeelkFonds, 1 MD/PhD (2004-2007) A.M.E van den Eertwegh, T.D. de Gruijl, R.J. Scheper KWF/NKB VU 2005-3284, In vivo CD40-targeted gene transfer to cutaneous dendritic cells for antitumor T cell priming: pre-clinical validation and clinical implementation. S.Gibbs, TD de Gruijl and RJ Scheper. Development of Langerhans’ cell-/ DC-reconstituted skinequivalents for studies on skin inflammatory processes and novel vaccination approaches. V-ICI AIO (2005-2009). Prof.dr. J. Field, Liverpool, P.J.F. Snijders th 5 framework, QLRT-2001-01735, The use of molecular biomarkers in early lung cancer detection. PJF Snijders, CJLM Meijer WHO ICE/05/03: Laboratory assays for prevalence surveys of human papillomavirus. PJF Snijders, CJLM Meijer NIH R01 CA114773-01, “Effect of Male Circumcision on Penile Human Papillomavirus Infection in Men”. DAM Heideman, PJF Snijders Stichting Sacha Swarttouw-Hijmans: Verbetering van het kankerpreventieonderzoek door expressieanalyse van genetische merkers middels Nucleic Acid Sequence-Based Amplification (NASBA). PJF Snijders, R Verheijen, CJLM Meijer Dutch Cancer Society NKB VU 2006-3570: Stratifying high-risk HPV positive women for risk of CIN 3 and cervical carcinoma by HPV transcript analysis. P.J.F. Snijders, th EC 5 framework, QLRT-2001-01735: The use of molecular biomarkers in early lung cancer detection. PJF Snijders, CJLM Meijer WHO FIS/03/04-1: HPV prevalence survey India. PJF Snijders, CJLM Meijer WHO FIS/03/03-1: Ng and Ct in prevalence survey. M.C.W. Feltkamp, F.R. de Gruijl, P.J.F. Snijders Dutch Cancer Society NKB UL 2004-3006, Functional demarcation of high and low risk cutaneous human papillomavirus through immortalization and resistence to UV-induced apoptosis P.J.F. Snijders Centre for Medical Systems Biology; CMSB 137, HPV-induced cervical cancer: markers for risk assessment and rational design of immunotherapy R.D.M. Steenbergen, C.J.L.M. Meijer, P.J.F. Snijders Dutch Cancer Society NKB VU 2005-3276, TSLC1 silencing, a marker for risk assessment of cervical cancer E.Bloemena, J.M. Middeldorp, G. Ossenkoppele KWF VU2001-2511: LMP1 and LMP2 specific T-cell reactivity and immunotherapy in EBV+ Hodgkins Disease. J.J. Cornelissen, C.G.M. Kallenberg, J.M. Middeldorp KWF VU2005-5383: Early pathogenesis and intervention in Epstein-Barr virus (EBV)-driven posttransplant lymphoproliferative diesease in SOT versus SCT recipients. J.M. Middeldorp, J.J. Oudejans KWF-IN 1999-07: Expertise transfer and implementation of methods for in situ diagnosis, prognosis and pathogenic markers in nasopharyngeal carcinoma J.M. Middeldorp, S. Stevens KWF-IN 2000-02: Development and implementation of Epstein-Barr virus (EBV) serological and 64

molecular assays for nasopharyngeal carcinoma diagnosis and prognosis. J.M. Middeldorp KWF-IN 2000-03: Tumor diagnostic laboratory and joint research facility at Gadjah Mada University J.M. Middeldorp KWF-IN 2004-17: Epidemiology and population screening for nasopharyngeal carcinoma in regional districts around Yogyakarta province. J.M.Middeldorp, S.Stevens CR-UK Ph1-84: EBV gp350 vaccine; a phase-1 study. J.M. Middeldorp bioMerieux/Cyto-Barr BV: EBV vaccine development J.M. Middeldorp, dr. SJC Stevens and D.Rockx KWF VU2005-3283: EBV markers and lymphomagenesis in SOT versus SCT

C.J.L.M. Meijer, G.J. Ossenkoppele, J.J. Oudejans KWF 2003-2818: Can TRAIL overcome resistance to cheomtherapy induced apotpossi in diffuse large B-cell lymphomas? E. Hooijberg, M.W.J. Schreurs Pre-clinical studies on adoptive transfer of immortalized tumor specific human T cells KWF 2001-2503 E. Hooijberg, K.B.J. Scholten NFAT controlled isolation and redirection of virus specific human T cells ZonMw (research support) 901-10-124 H.J. Bontkes, E. Hooijberg Optimization of CD34+ derived dendritic cell vaccines for the treatment of cervical cancer KWF 2002-2627 P.J.van den Elsen KWF: UL 2003-2798; year 2003-2007; Function in tumor progression and transcriptional regulation of HLA class II molecules in uveal and cutaneous melanoma *KWF: UL 2001-2522; year 2001-2005; Transcriptional control of Melan-A/MART-1 tumor antigen recognition. *Dutch MS Research Foundation: 00-407 MS; year 2001-2005; Transcriptional regulation of MHC class I and class II, chemokines and chemokine receptors in multiple sclerose (Verlenging tot 01-112005, daarna naar MS 04-543; 2006-2008) *Dr. Gisela Thier Foundation: 2005; Transcriptional control of MHC class II transactivator (CIITA) mediated antigen presentation *terminated in 2005 J.W.M.Niessen NHS: 02-05; Nox homologues in cardiomyocytes; C Meischl (Postdoc); NHS: 00–06; Carboxymethyllysin in the heart; A Baidoshvili (Onderzoeker); NHS: 01-05; sPLA2 in AMI; P Krijnen (AIO);: promotie begin 2006; Rob Vermond NFI: 03-07; Wondgenezingsonderzoek; F vd Goot (Onderzoeker); M Begieneman (Analist) NUTS/OHRA: 03- 07; Mechanisme veneuze graft falen; K Kupreishvili (AIO); M te Weeme (AGIO) ICAR: 04-08; Hyperhomocysteinemie; J Sipkens (AIO); Genmab; Testen humane antilichamen; Nynke Hahn 05-09; Stamceltherapie in het hart: ism Florine van Milligen J.J.Oudejans; E Hooijberg, CJLM Meijer KWF: Can TRAIL overcome resistance to chemotherapy induced apoptosis in diffuse large B cell lymphomas? (2003-2007 V-ICI: Involvement of resistance to apoptotic cell death in the response to immunotherapy 2003-2007 SRP (IKA lymfoompanel): Clinical outcome predicting markers in biopsies of diffuse large B-cell lymphomas, 2000-2005 SRP: BMI1/INK4ARF and NFkB signalling pathways in lymphomagenesis 65

P.vd.Valk Multiple sclerosis. Gene expression profiling of histopathological and clinical heterogeneity. Science Council of Norway 2004-2009. P.vd.Valk Pathology of spinal cord grey matter in MS 2004-2006 UK MS Society P.vd.Valk Histopathology of the grey matter in MS (Stichting MS Research).

Publications Cancer and Immunology 1.

Aleksunes LM, Scheffer GL, Jakowski AB, Pruimboom-Brees IM, Manautou JE. Coordinated Expression of Multidrug Resistance Associated Proteins (Mrps) in Mouse Liver During ToxicantInduced Injury. Toxicol Sci. 2005 Sep 21; [Epub ahead of print]

2.

Anttila A, Aoki D, Arbyn M, Austoker J, Bosch X, Chirenje ZM, Cuzick J, Day NE, Denny LA, Fonn S, Franco E, Goldie SJ, Iftner T, Kricker A, Lawson H, Lynge E, Marrrett LD, McGoogan E, Meijer CJLM, Miller AB, Patnick J, Robles SC, Ronco G, Schiffmann MH, Sellors JW, Singer A, Suba EJ, Wright TC, Eds. IARC Working Group on the Evaluation of Vancer Preventive Strategies (2004 : Lyon, France). IARC Handbook of Cancer Prevention; vol. 10. Cervix Cancer Screening. IARC Press 2005. ISBN 92 832 3010 8

3.

Aronica E, Gorter JA, Redeker S, van Vliet EA, Ramkema M, Scheffer GL, Scheper RJ, van der Valk P, Leenstra S, Baayen JC, Spliet WG, Troost D. Localization of Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) in Microvessel Endothelium of Human Control and Epileptic Brain. Epilepsia 46(6):849-857, 2005.

4.

B.O. Fabriek, E.S. van Haastert, I. Galeal. , M.M.J. Polfliet, E.D. Dopp, M.M.van den Heuvel, T.K. van den Berg, C.J.A. de Groot, P. van der Valk, C.D. Dijkstra. 163-positive perivascular macrophages in the human CNS express molecules for antigen recognition and presentation.GLIA 51 (4): 297-305 SEP 2005

5.

Bais AG, Rebolj M, Snijders PJ, de Schipper FA, van der Meulen DA, Verheijen RH, Voorhorst F, van Ballegooijen M, Meijer CJ, Helmerhorst TJ (2005) Triage using HPV-testing in persistent borderline and mildly dyskaryotic smears: proposal for new guidelines. Int J Cancer 116:122-9.

6.

Bais,A.G., Beckmann,I., Lindemans,J., Ewing,P.C., Meijer,C.J., Snijders,P.J., and Helmerhorst,T.J. (2005). A shift to a peripheral Th2-type cytokine pattern during the carcinogenesis of cervical cancer becomes manifest in CIN III lesions. J Clin. Pathol. 58, 10961100.

7.

Barr EL, Ouburg S, Igietseme JU, Morré SA, Okwandu E, Eko FO, Ifere G, Belay T, He Q, Lyn D, Nwankwo G, Lillard J, Black CM, Ananaba GA. Host inflammatory response and development of complications of Chlamydia trachomatis genital infection in CCR5-deficient mice and subfertile women with the CCR5delta32 gene deletion. J Microbiol Immunol Infect 2005;38:244-54.

8.

9.

Batisse, J., Manet, E., Middeldorp, J. M., Sergeant, A., and Gruffat, H. The Epstein-Barr virus mRNA export factor EB2 is essential for intranuclear capsid assembly and production of gp350. J.Virol. 79,22, 14102-14111. 2005.

10.

Beatriz Carvalho, Marjan Marije Weiss, Bauke Ylstra, Gerrit A. Meijer. Microarrays—Detecting DNA Copy-Number Changes. Encyclopedia of Medical Genomics & Proteomics

66

11.

Bekkers,R.L., Meijer,C.J., Massuger,L.F., Snijders,P.J., and Melchers,W.J. (2005). Effects of HPV detection in population-based screening programmes for cervical cancer; a Dutch moment. Gynecol. Oncol.

12.

Bergman AM, Eijk PP, Ruiz van Haperen VW, Smid K, Veerman G, Hubeek I, van den Ijssel P, Ylstra B, Peters GJ. In vivo induction of resistance to gemcitabine results in increased expression of ribonucleotide reductase subunit M1 as the major determinant. Cancer Res. 2005 ;65:9510-6.

13.

Berkhof J, de Bruijne MC, Zielinski GD, Bulkmans NW, Rozendaal L, Snijders PJ, Verheijen RH, Meijer CJ (2005) Evaluation of cervical screening strategies with adjunct high-risk human papillomavirus testing for women with borderline or mild dyskaryosis. Int J Cancer [Epub ahead of print].

14.

Berkhof J, de Bruijne MC, Zielinski GD, Meijer CJ (2005) Natural history and screening model for high-risk human papillomavirus infection, neoplasia and cervical cancer in the Netherlands. Int J Cancer 115:268-75.

15.

Bleeker MC, Berkhof J, Hogewoning CJ, Voorhorst FJ, van den Brule AJ, Starink TM, Snijders PJ, Meijer CJ (2005) HPV type concordance in sexual couples determines the effect of condoms on regression of flat penile lesions. Br J Cancer 92:1388-92.

16.

Bleeker MC, Hogewoning CJ, Berkhof J, Voorhorst FJ, Hesselink AT, van Diemen PM, van den Brule AJ, Snijders PJ, Meijer CJ (2005) Concordance of specific human papillomavirus types in sex partners is more prevalent than would be expected by chance and is associated with increased viral loads. Clin Infect Dis. 41(5):612-20.

17.

Bleeker MCG, Hogewoning CJA, Voorhorst FJ, van den Brule AJC, Berkhof J, Hesselink AT, Lettink M, Starink ThM, Stoof TJ, Snijders PJF, Meijer CJLM (2005) HPV associated flat penile lesions in men of a non-STD hospital population: less frequent and smaller in size than in male sexual partners of women with CIN. Int J Cancer 113:36-41.

18.

Bontkes,H.J., Ruizendaal,J.J., Kramer,D., Meijer,C.J., and Hooijberg,E. (2005). Plasmacytoid dendritic cells are present in cervical carcinoma and become activated by human papillomavirus type 16 virus-like particles. Gynecol. Oncol. 96, 897-901.

19.

Bontkes,H.J., Ruizendaal,J.J., Schreurs,M.W., Kramer,D., Meijer,C.J., and Hooijberg,E. (2005). Antigen gene transfer to human plasmacytoid dendritic cells using recombinant adenovirus and vaccinia virus vectors. Cell Oncol. 27, 175-182.

20.

Bos,R., van Diest,P.J., de Jong,J.S., van der,G.P., van,d., V, and van der,W.E. (2005). Hypoxiainducible factor-1alpha is associated with angiogenesis, and expression of bFGF, PDGF-BB, and EGFR in invasive breast cancer. Histopathology 46, 31-36.

21.

Brakenhoff RH, Meijer CJLM, Leemans CR, Snijders PJF (2005) Virale pathogenese van hoofdhalstumoren: humaan papillomavirus. Nederlands Tijdschrift voor Oncologie 2: 99-104.

22.

Bremmer,J.F., Braakhuis,B.J., Ruijter-Schippers,H.J., Brink,A., Duarte,H.M., Kuik,D.J., Bloemena,E., Rene,L.C., van,d.W., I, and Brakenhoff,R.H. (2005). A noninvasive genetic screening test to detect oral preneoplastic lesions. Lab Invest.

23.

Breuer RHJ, Snijders PJF, Sutedja GT, Sewalt RGAB, Otte AP, Postmus PE, Meijer CJLM, INK4a Raaphorst FM, Smit EF (2005) Expression of the p16 gene product,k methylation of the INK4a p16 promoter region and expression of the polycomb-group gene BMI-1 in squamous cell lung carcinoma and premalignant endobronchial lesions. Lung Cancer 48: 299-306.

24.

Brink AATP, Lloveras B, Nindl I, Heideman DAM, Kramer D, Pol RP, Fuente MJ, Meijer CJLM, Snijders PJF (2005) Development of a general-primer-PCR–reverse-line-blotting system for detection of beta and gamma cutaneous human papillomaviruses. J Clin Microbiol 43, 55815587

25.

Brink AATP, Zielinski GD, Steenbergen RDM, Snijders PJF, Meijer CJLM. Clinical relevance of human papillomavirus testing in cytopathology. Cytopathology 2005, 16:7-12. Review. 67

26.

Buermans HP, Redout EM, Schiel AE, Musters RJ, Zuidwijk M, Eijk PP, van Hardeveld C, Kasanmoentalib S, Visser FC, Ylstra B, Simonides WS. (2005) Micro-array analysis reveals pivotal divergent mRNA expression profiles early in the development of either compensated ventricular hypertrophy or heart failure. Physiol Genomics, 21: 314-323.

27.

Buffart TE, Coffa J, Hermsen MA, Carvalho B, van der Sijp JR, Ylstra B, Pals G, Schouten JP, Meijer GA. DNA copy number changes at 8q11-24 in metastasized colorectal cancer. Cell Oncol. 2005;27(1):57-65.

28.

Bulk S, Visser O, Rozendaal L, Verheijen RH, Meijer CJ (2005) Cervical cancer in the Netherlands 1989-1998: Decrease of squamous cell carcinoma in older women, increase of adenocarcinoma in younger women. Int J Cancer 113:1005-9.

29.

Bulkmans NW, Bleeker MC, Berkhof J, Voorhorst FJ, Snijders PJ, Meijer CJ (2005) Prevalence of types 16 and 33 is increased in high-risk human papillomavirus positive women with cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse. Int J Cancer 117:177-81.

30.

Bulkmans,N.W., Rozendaal,L., Voorhorst,F.J., Snijders,P.J., and Meijer,C.J. (2005). Long-term protective effect of high-risk human papillomavirus testing in population-based cervical screening. Br. J Cancer 92, 1800-1802.

31.

Burg G, Kempf W, Cozzio A, Feit J, Willemze R, S Jaffe E, Dummer R, Berti E, Cerroni L, Chimenti S, Diaz-Perez JL, Grange F, Harris NL, Kazakov DV, Kerl H, Kurrer M, Knobler R, Meijer CJLM, Pimpinelli N, Ralfkiaer E, Russell-Jones R, Sander C, Santucci M, Sterry W, Swerdlow SH, Vermeer MH, Wechsler J, Whittaker S. WHO/EORTC classification of cutaneous lymphomas 2005: histological and molecular aspects. J Cutan Pathol. 2005 Nov;32(10):647-74. Review.

32.

Chen C, Slitt AL, Dieter MZ, Tanaka Y, Scheffer GL, Klaassen CD. Up-regulation of Mrp4 expression in kidney of Mrp2-deficient TR- rats. Biochem Pharmacol. 2005 Oct 1;70(7):1088-95.

33.

Clifford GM, Gallus S, Herrero R, Munoz N, Snijders PJ, Vaccarella S, Anh PT, Ferreccio C, Hieu NT, Matos E, Molano M, Rajkumar R, Ronco G, de Sanjose S, Shin HR, Sukvirach S, Thomas JO, Tunsakul S, Meijer CJ, Franceschi S; IARC HPV Prevalence Surveys Study Group (2005) Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis. Lancet 366:991-8.

34.

Davies P, Arbyn M, Dillner J, Kitchener HC, Meijer CJ, Ronco G, Hakama M. A report on the current status of European research on the use of human papillomavirus testing for primary cervical cancer screening. Int J Cancer. 2005 Nov 14; [Epub ahead of print]

35.

de Graaf,P., Barkhof,F., Moll,A.C., Imhof,S.M., Knol,D.L., van,d., V, and Castelijns,J.A. (2005). Retinoblastoma: MR imaging parameters in detection of tumor extent. Radiology 235, 197-207.

36.

de Turenne-Tessier M, P.Joliceour, JM. Middeldorp, T.Ooka. 2005. Expression and analysis of the Epstein-Barr virus BARF1-encoded protein from a tetracycline-regulatable adenovirus system. Virus Res. 109, 9-18.

37.

de Visser M, van Ballegooijen M, Bloemers SM, van Deventer SJ, Jansen JB, Jespersen J, Kluft C, Meijer GA, Stoker J, de Valk GA, Verweij MF, Vlems FA. Report on the Dutch consensus development meeting for implementation and further development of population screening for colorectal cancer based on FOBT. Cell Oncol 2005; 27(1):17-29.

38.

Deen M van der, de Vries EG, Timens W, Scheper RJ, Timmer-Bosscha H, Postma DS. ATPbinding cassette (ABC) transporters in normal and pathological lung. Respir Res 6(1): 59, 2005.

39.

Eich HP, de la Calle G, Diaz C, Boyer S, Pena AS, Loos BG, Ghazal P, Bernstein I. Practical Approaches to the Development of Biomedical Informatics: the INFOBIOMED Network of Excellence. Stud Health Technol Inform 2005;116:39-44.

40.

Ferrer M, Span SW, Vischioni B, Oudejans JJ, van Diest PJ, de Winter JP, Giaccone G, Kruyt FA. FANCD2 expression in advanced non-small-cell lung cancer and response to platinumbased chemotherapy. Clin Lung Cancer. 2005 Jan;6(4):250-4. 68

41.

Fidder HH, Chowers Y, Ackerman Z, Pollak RD, Crusius JBA, Livneh A, Bar-Meir S, Avidan B, Shinhar Y. The Familial Mediterranean Fever (MEVF) Gene as a Modifier of Crohn's Disease. Am J Gastroenterol 2005;100(2):338-343.

42.

Florine J. van Milligen, Maikel J. Oedayrajsingh Varma, Marco N. Helder, Jenneke Klein-Nulend, Hetty J. Bontkes, Gerrit J. Schuurhuis, S. Marieke van Ham, Chris J.L.M. Meijer. Presentation International Fat Applied Technology Society, September 10-13, 2005, Charlottesville, VA. Abstract in Adipocytes 2005, vol 1: 177. “Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells do express the stem cell markers CD34 and CD117, but expression is lost upon in vitro propagation”.

43.

Franceschi S, Rajkumar R, Snijders PJ, Arslan A, Mahe C, Plummer M, Sankaranarayanan R, Cherian J, Meijer CJ, Weiderpass E (2005) Papillomavirus infection in rural women in southern India. Br J Cancer 92:601-6.

44.

Frigessi A, van de Wiel MA, Holden M, Svendsrud DH, Glad IK, Lyng H. Genome-wide estimation of transcript concentrations from spotted cDNA microarray data. Nucleic Acids Res. 2005;33:e143.

45.

Garcia-Gonzalez MA, Savelkoul PHM, Benito R, Santolaria S, Crusius JBA, Peña AS, Lanas A No allelic variant associations of the IL-1 and TNF gene polymorphisms in the susceptibility to duodenal ulcer disease. Int J Immunogen 2005; 32:299-306.

46.

Gorgels TG, Hu X, Scheffer GL, van der Wal AC, Toonstra J, de Jong PT, van Kuppevelt TH, Levelt CN, de Wolf A, Loves WJ, Scheper RJ, Peek R, Bergen AA. Disruption of Abcc6 in the mouse: novel insight in the pathogenesis of pseudoxanthoma elasticum. Hum Mol Genet 14(13):1763-1773, 2005.

47.

Greijer AE, de Jong MC, Scheffer GL, Shvarts A, van Diest PJ, van der Wall E. Hypoxia-induced acidification causes mitoxantrone resistance not mediated by drug transporters in human breast cancer cells. Cell Oncol. 2005;

48.

Greijer AE, van der GP, Kemming D, Shvarts A, Semenza GL, Meijer GA, van de Wiel MA, Belien JA, van Diest PJ, van der WE. Up-regulation of gene expression by hypoxia is mediated predominantly by hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). J Pathol 2005; 206(3):291-304.

49.

Guo QS, Xia B, Jiang Y, Morré SA, Cheng L, Li J, Crusius JBA, Peña AS. Polymorphisms of CD14 gene and TLR4 gene are not associated with ulcerative colitis in Chinese patients. Postgrad Med J 2005;81(958):526-529.

50.

Hammouda,D., Munoz,N., Herrero,R., Arslan,A., Bouhadef,A., Oublil,M., Djedeat,B., Fontaniere,B., Snijders,P., Meijer,C., and Franceschi,S. (2005). Cervical carcinoma in Algiers, Algeria: human papillomavirus and lifestyle risk factors. Int. J Cancer 113, 483-489.

51.

Hamprecht K, M Pfau, HE Schaller, G Jahn, JM Middeldorp and HO Rennekampff. 2005. Human Cytomegalovirus infection of a severe burn patient: evidence for productive self-limited viral replication in blood and lung. J.Clin.Microbiol.;43(5):2534-6.

52.

Haanen JBAG, Baars A, Gomez R, Weder P, Smits M, De Gruijl TD, Von Blomberg BME, Bloemena E, Scheper RJ, Van Ham SM, Pinedo HM, Van den Eertwegh AJM. Melanomaspecific Tumor-Infiltrating Lymphocytes but not circulating melanoma-specific T cells predict survival in resected advanced-stage melanoma patients.” Cancer Immunology Immunotherapy, 2005; 21:1-8

53.

Heideman,D.A., Steenbergen,R.D., van der,T.J., Scheffner,M., Alemany,R., Gerritsen,W.R., Meijer,C.J., Snijders,P.J., and van Beusechem,V.W. (2005). Oncolytic Adenovirus Expressing a p53 Variant Resistant to Degradation by HPV E6 Protein Exhibits Potent and Selective Replication in Cervical Cancer. Mol. Ther.

54.

Heijst,J.W., Niessen,H.W., Musters,R.J., Hinsbergh,V.W., Hoekman,K., and Schalkwijk,C.G. (2005). Argpyrimidine-modified Heat Shock Protein 27 in human non-small cell lung cancer: A possible mechanism for evasion of apoptosis. Cancer Lett. 69

55. 56.

Hermsen M, Snijders A, Guervos MA, Taenzer S, Koerner U, Baak J, Pinkel D, Albertson D, van Diest P, Meijer G, Schrock E. Centromeric chromosomal translocations show tissue-specific differences between squamous cell carcinomas and adenocarcinomas. Oncogene 2005.

57.

Hermsen MA, Tijssen M, Acero IH, Meijer GA, Ylstra B, Toral JF. High resolution microarray CGH and MLPA analysis for improved genotype/phenotype evaluation of two childhood genetic disorder cases: ring chromosome 19 and partial duplication 2q. Eur J Med Genet. 2005 July September; 48(3):310-318.

58.

Hesselink AT, van den Brule AJ, Groothuismink ZM, Molano M, Berkhof J, Meijer CJ, Snijders PJ (2005) Comparison of three different PCR methods for quantifying human papillomavirus type 16 DNA in cervical scrape specimens. J Clin Microbiol 43:4868-71.

59.

Hoefnagel JJ, Vermeer MH, Jansen PM, Heule F, van Voorst Vader PC, Sanders CJ, Gerritsen MJ, Geerts ML, Meijer CJLM, Noordijk EM, Willemze R. Primary cutaneous marginal zone Bcell lymphoma: clinical and therapeutic features in 50 cases. Arch Dermatol. 2005 Sep;141(9):1139-45.

60.

Hopman EGD, Le Cessie S, Von Blomberg BME, Mearin ML . Nutritional management of the gluten-free diet In young people with celiac disease In The Netherlands. 2005; JPGN, accepted

61.

Jalil,A.A., Zain,R.B., and van,d.W., I (2005). Darier disease: a case report. Br. J Oral Maxillofac. Surg. 43, 336-338.

62.

Karray H, W Ayadi, L Fki, A Hammami, J Daoued, MM Drira, M Frikha, R.Jlidi and JM Middeldorp. 2005. Comparison of three serological techniques for primary diagnosis and monitoring of nasopharyngeal carcinoma in two different age groups. J.Med. Virol. 75,3: 593602.

63.

Karimi O, Peña AS, van Bodegraven AA. Probiotics (VSL#3) in Arthralgia in Patients with Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease. A Pilot Study Drugs Today (Barc) 2005;41(7):453-9.

64.

Khabir A, H Karray, S Rodriguez, M Rosé, J Daoud, M Frikha, T Boudawara, JM Middeldorp, R Jlidi, and P Busson. 2005. LMP1 abundance correlates with patient age but not with metastatic behavior in north-African nasopharyngeal carcinoma. Virol J.;2(1):39-46

65.

(WI) Kjaer SK, Munk C, Winther JF, Jorgensen HO, Meijer CJ, van den Brule AJ. Acquisition and persistence of human papillomavirus infection in younger men: a prospective follow-up study among Danish soldiers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Jun;14(6):1528-33.

66.

Korokhov,N., Noureddini,S.C., Curiel,D.T., Santegoets,S.J., Scheper,R.J., and De Gruijl,T.D. (2005). A Single-Component CD40-Targeted Adenovirus Vector Displays Highly Efficient Transduction and Activation of Dendritic Cells in a Human Skin Substrate System. Mol. Pharm. 2, 218-223.

67.

Korokhov,N., Gruijl,T.D.d., Aldrich,W.A., Triozzi,P.L., Banerjee,P.T., Gillies,S.D., Curiel,T.J., Douglas,J.T., Scheper,R.J., and Curiel,D.T. (2005). High Efficiency Transduction of Dendritic Cells by Adenoviral Vectors Targeted To DC-SIGN. Cancer Biol. Ther. 4.

68.

Kreimer AR, Clifford GM, Snijders PJ, Castellsague X, Meijer CJ, Pawlita M, Viscidi R, Herrero R, Franceschi S (2005) HPV16 semiquantitative viral load and serologic biomarkers in oral and oropharyngeal squamous cell carcinomas. International Journal of Cancer 115: 329-332.

69. 70.

Kuipers HF, Biesta PJ, Mommaas AM, Groothuis T, Neefjes J, and Van den Elsen PJ. Statins affect cell surface expression of MHC-II molecules by disrupting cholesterol-containing microdomains. Hum. Immunol. 2005; 66: 653-665.

71.

Kuipers, H. F., Rappert, A., Van Haastert, E. S., Van der Valk, P., Boddeke, H. W., Biber, K., and van den Elsen, P. J. Statins and microglia cell function. Proceedings of VII European Meeting on Glial Cell Functions in Health and Disease. Medimond 1, 103-107. 17-5-2005. Amsterdam, The Netherlands.

70

72.

Kuipers,H.F. and van den Elsen,P.J. (2005). Statins and control of MHC2TA gene transcription. Nat. Med. 11, 365-366.

73.

Laine ML, Morré SA, Murillo LS, van Winkelhoff A-J, Peña AS. CD14 and TLR4 gene polymorphisms in adult periodontitis. J Dental Res 2005, 84(11):1042-1046.

74.

Langendijk,J.A., Slotman,B.J., van,d.W., I, Doornaert,P., Berkof,J., and Leemans,C.R. (2005). Risk-group definition by recursive partitioning analysis of patients with squamous cell head and neck carcinoma treated with surgery and postoperative radiotherapy. Cancer 104, 1408-1417.

75.

Lyons JM, Ito JI, Peña AS, Morré SA. Differences in the growth characteristics and elementary body associated cytotoxin activity between Chlamydia trachomatis oculogenital serovars D and H and Chlamydia muridarum (MoPn). J Clin Pathol 2005;58(4):397-40.

76. 77.

Lyons JM, Ito JI, Morré SA. The influence of vaginally applied imiquimod on the course of Chlamydia trachomatis serovar D in a murine model of genital tract infection. Infect Dis Obstet Gynecol 2005;13(1): 1-3

78.

Maikel J. Oedayrajsingh Varma, Marco N. Helder, Jenneke Klein-Nulend, S. Marieke van Ham Marco J.P.F. Ritt, Chris J.L.M. Meijer, Florine J. van Milligen. Presentation International Fat Applied Technology Society, September 10-13, 2005, Charlottesville, VA. Abstract in Adipocytes 2005, vol 1: 177-178. “Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cell Yield and Growth Characteristics are Affected by the Tissue Harvesting Procedure”.

79.

RC Mallant-Hent, BME von Blomberg, Zhere Yüksel, Peter J Wahab, Chad Gundy, Gerrit A Meijer, and Chris JJ Mulder. Disappearance of Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) in Coeliac Disease upon gluten- free diet. 2005; Gut accepted

80.

Marco N. Helder, ZuFu Lu, Behrouz Zandieh Doulabi, Florine van Milligen, Roel J.W. Hoogendoorn, Ruud A. Bank, Paul I.J.M. Wuisman. Presentation International Fat Applied Technology Society, September 10-13, 2005, Charlottesville, VA. Abstract in Adipocytes 2005, vol 1: 191-192. “Co-cultures of Adipose stem cells (ASCs) and nucleus pulposus cells under chondrogenic conditions can induce nucleus phenotype in ASCs”.

81.

Mark A. van de Wiel, Jose L. Costa, Kees Smid, Cees B.M. Oudejans, Andries M. Bergman, Gerrit A. Meijer, Godefridus J. Peters, Bauke Ylstra (2005) Expression microarray analysis and oligo array CGH of acquired gemcitabine resistance in mouse colon reveals selection for chromosomal aberrations Cancer Research, 65, 10208-10213.

82.

Mario Hermsen, Marta Alonso Guervós, Gerrit Meijer, Paul van Diest, Carlos Suárez Nieto, Cesar Alvarez Marcos, Andrés Sampedro. Chromosomal changes in relation to clinical outcome in larynx and pharynx squamous cell carcinoma. Cell Oncol 2005; 27:191-198

83.

Mast,H., Schulten,E.A., Winters,H.A., and van,d.W., I (2005). [A swelling in the midline of the mandible caused by a ossifying fibroma]. Ned. Tijdschr. Tandheelkd. 112, 394-395.

84.

Mearin ML, Catassi C, Brousse N et al. European multicenter study on celiac disease and nonhodgkin lymphoma. 2005; Eur J Gastro Enterology, accepted

85.

Melis GC, Van Leeuwen PAM, Von Blomberg-van der Flier BME, Goedhart-Hiddinga AC, Uitdehaag BMJ, Strack van Schijndel RJM, Wuisman PIJM, Van Bokhorst-de van der Schueren MAE. A carbohydrate-rich beverage prior to surgery prevents surgery induced immune depression; a randomized, controlled clinical trial. 2005; JPEN, accepted

86.

Meijer GA, Oudejans JJ. Targeted therapies; who detects the target? Cell Oncol 2005; 27(3):165-167.

87.

Meijer,G.A. (2005). Chromosomes and cancer, Boveri revisited. Cell Oncol. 27, 273-275.

88.

Mendez F, Munoz N, Posso H, Molano M, Moreno V, van den Brule AJ, Ronderos M, Meijer CJLM, Munoz A; Instituto Nacional de Cancerologia Human Papillomavirus Study Group. Cervical coinfection with human papillomavirus (HPV) types and possible implications for the prevention of cervical cancer by HPV vaccines. J Infect Dis. 2005 Oct 1;192(7):1158-65.

71

89.

Michaloglou, C, Vredeveld, L.C.W., Soengas, M.S., Denoyelle, C., Kuilman, T., Van der Horst, E600 C.M.A.M., Majoor, D.M., Shay, J.W., Mooi, W.J. and Peeper, D.S. (2005). BRAF -associated senescence-like cell cycle arrest of human nevi. Nature 436, 720-724.

90.

Middeldorp JM, SJC Stevens and E Bloemena. 2005. Virale pathogenese van hoofd-hals tumoren: Epstein-Barr virus. Ned Tijdschrift voor Oncologie 2,4: 126-133.

91.

Middeldorp JM. 2005. Comment letter on “Virus-specific T-cells as therapy for nasopharyngeal carcinoma”: Enhancer Biotherapy of cancer 3,3;18-21.

92.

Moed H, von Blomberg BM, Bruynzeel DP, Scheper RJ, Gibbs S, Rustemeyer T. Regulation of nickel-induced T-cell responsiveness by CD4+CD25+ cells in contact allergic patients and healthy individuals. Contact Dermatitis. 2005 Aug;53(2):71-4.

93.

Moed H, von Blomberg M, Bruynzeel DP, Scheper R, Gibbs S, Rustemeyer T. Improved detection of allergen-specific T-cell responses in allergic contact dermatitis through the addition of 'cytokine cocktails'. Exp Dermatol. 2005 Aug;14(8):634-40.

94.

Molano M, Meijer CJ, Weiderpass E, Arslan A, Posso H, Franceschi S, Ronderos M, Munoz N, van den Brule AJ. The natural course of Chlamydia trachomatis infection in asymptomatic Colombian women: a 5-year follow-up study. J Infect Dis. 2005 Mar 15;191(6):907-16. 27(1):43-9.

95. 96.

Molenkamp,B.G., Vuylsteke,R.J., Van Leeuwen,P.A., Meijer,S., Vos,W., Wijnands,P.G., Scheper,R.J., and De Gruijl,T.D. (2005). Matched skin and sentinel lymph node samples of melanoma patients reveal exclusive migration of mature dendritic cells. Am. J Pathol. 167, 13011307.

97.

Molling JW, Kölgen W, Van der Vliet HJJ, Boomsma MF, Kruizenga H, Smorenburg CH, Molenkamp BG, Langendijk HA, Leemans CR, Von Blomberg BME, Scheper RJ, Van den Eertwegh AJM. Peripheral blood IFN-g-producing Va24+Vb11+ NKT cell numbers are decreased in cancer patients independent of tumor type or tumor load. Int J Cancer. 2005; 116(1):87-93.

98.

Monsuur,A.J., Bakker,P.I., Alizadeh,B.Z., Zhernakova,A., Bevova,M.R., Strengman,E., Franke,L., Slot,R.V., Belzen,M.J., Lavrijsen,I.C., Diosdado,B., Daly,M.J., Mulder,C.J., Mearin,M.L., Meijer,J.W., Meijer,G.A., Oort,E., Wapenaar,M.C., Koeleman,B.P., and Wijmenga,C. (2005). Myosin IXB variant increases the risk of celiac disease and points toward a primary intestinal barrier defect. Nat. Genet. 37, 1341-1344.

99.

Moreno ML, Crusius JBA, Cherñavsky A, Sugai E, Sambuelli A, Vazquez H, Mauriño E, Peña AS, Bai JC. The IL-1 gene family and bone involvement in celiac disease. Immunogenetics 2005;87(8):618-20.

100. Morré SA, Spaargaren J, Fennema JSA, de Vries HJC, Peña AS. Real-time polymerase chain reaction to diagnose Lymphogranuloma Venereum Emerg Infect Dis 2005;11(8):1311-1312. 101. Muris JJ, Cillessen SA, Vos W, van Houdt IS, Kummer JA, van Krieken JH, Jiwa NM, Jansen PM, Kluin-Nelemans HC, Ossenkoppele GJ, Gundy C, Meijer CJ, Oudejans JJ. Immunohistochemical profiling of caspase signaling pathways predicts clinical response to chemotherapy in primary nodal diffuse large B-cell lymphomas. Blood. 2005 Apr 1;105(7):291623. 102. Nieuwenhuis,E.J., van,d.W., I, Leemans,C.R., Kummer,A., Pijpers,R., Castelijns,J.A., Brakenhoff,R.H., and Snow,G.B. (2005). Histopathologic validation of the sentinel node concept in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma. Head Neck 27, 150-158. 103. Norris MD, Smith J, Tanabe K, Tobin P, Flemming C, Scheffer GL, Wielinga P, Cohn SL, London WB, Marshall GM, Allen JD, Haber M. Expression of multidrug transporter MRP4/ABCC4 is a marker of poor prognosis in neuroblastoma and confers resistance to irinotecan in vitro. Mol Cancer Ther. 2005 Apr;4(4):547-53.

72

104. Oosterling SJ, van der Bij GJ, Meijer GA, Tuk CW, van Garderen E, van Rooijen N, Meijer S, van der Sijp JR, Beelen RH, van Egmond M. Macrophages direct tumour histology and clinical outcome in a colon cancer model. J Pathol. 2005 Oct;207(2):147-55. 105. Ossendorp F, Fu N, Camps M, Granucci F, Gobin SJP, Van den Elsen PJ, Schuurhuis D, Adema GJ, Lipford GB, Chiba T, Sijts A, Kloetzel PM, Ricciardi-Castagnoli P and Melief CJM. Differential expression regulation of the α and β subunits of the PA28 proteasome activator in mature dendritic cells. J. Immunol. 2005; 174: 7815-7822. 106. Ouburg S, Crusius JBA, Klinkenberg-Knol EC, Mulder CJJ, Peña AS, Morré SA. A candidate gene approach of immune mediators effecting the susceptibility to and severity of upper gastrointestinal tract diseases in relation to Helicobacter pylori and Epstein-Barr virus. 107. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17: 1213-24. 108. Ouburg S, Mallant-Hent R, Crusius JBA, van Bodegraven AA, Mulder CJJ, Linskens R, Peña AS, Morré SA. The Toll-like receptor 4 (TLR4) Asp299Gly polymorphism is associated with colonic localization of Crohn’s disease, without a major role for the Saccharomyces cerevisiae mannan-LBP-CD14-TLR4 pathway Gut 2005;54(3):439-40. 109. Oudejans JJ, H.Harijadi, SAGM Cillesen, P.Busson, IB Tan, DF Dukers, W Vos, B Hariwiyanto, JM Middeldorp and CJLM Meijer. 2005 Absence of caspase-3 activation in neoplastic cells of nasopharyngeal carcinoma biopsies predicts rapid fatal outcome in patients treated with curative intent. Mod..Pathol. 18,7:877-85. 110. Oudejans JJ, Harijadi A, Cillessen SA, Busson P, Tan IB, Dukers DF, Vos W, Hariwiyanto B, Middeldorp J, Meijer CJ. Absence of caspase 3 activation in neoplastic cells of nasopharyngeal carcinoma biopsies predicts rapid fatal outcome. Mod Pathol. 2005 Jul;18(7):877-85. 111. Oudejans JJ, Muris JJ, Meijer CJ. Inhibition of caspase 9 and not caspase 8 mediated apoptosis may determine clinical response to chemotherapy in primary nodal diffuse large B-cell lymphomas. Cell Cycle. 2005 Apr;4(4):526-8. 112. Pannekoek Y, Spaargaren J, Langerak A, Merks J, Morré SA, van der Ende A. Interrelationship between polymorphism of incA, fusogenic properties of Chlamydia trachomatis strains and clinical manifestations in patients in the Netherlands. J Clin Microbiol 2005;43:2441-2443. 113. Petrella T, Bagot M, Willemze R, Beylot-Barry M, Vergier B, Delaunay M, Meijer CJLM, Courville P, Joly P, Grange F, De Muret A, Machet L, Dompmartin A, Bosq J, Durlach A, Bernard P, Dalac S, Dechelotte P, D'Incan M, Wechsler J, Teitell MA. Blastic NK-cell lymphomas (agranular CD4+CD56+ hematodermic neoplasms): a review. Am J Clin Pathol. 2005 May;123(5):662-75. Review. 114. Pioche-Durieu C, Keryer C, Souquere S, Bosq J, Faigle W, Loew D, Hirashima M, Nishi N, Middeldorp J, and Busson P. 2005. In nasopharyngeal carcinoma cells, Epstein-Barr virus LMP1 interacts with Galectin 9 in membrane raft elements resistant to Simvastatin. J Virol.79(21):13326-37. 115. Ploeger,L.S., Huisman,A., van der,G.J., van der Giezen,D.M., Belien,J.A., Abbaker,A.Y., Dullens,H.F., Grizzle,W., Poulin,N.M., Meijer,G.A., and van Diest,P.J. (2005). Implementation of accurate and fast DNA cytometry by confocal microscopy in 3D. Cell Oncol. 27, 225-230. 116. Postma C, Hermsen MA, Coffa J, Baak JP, Mueller JD, Mueller E, Bethke B, Schouten JP, Stolte M, Meijer GA. Chromosomal instability in flat adenomas and carcinomas of the colon. J Pathol 2005; 205(4):514-521. 117. Raaijmakers MH, de Grouw EP, Heuver LH, van der Reijden BA, Jansen JH, Scheper RJ, Scheffer GL, de Witte TJ, Raymakers RA. Breast cancer resistance protein in drug resistance of primitive CD34+38- cells in acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 11(6):2436-2444, 2005. 118. Raaijmakers MH, Grouw EP, Heuver LH, Reijden BA, Jansen JH, Scheffer G, Scheper RJ, Witte TJ, Raymakers RA. Impaired breast cancer resistance protein mediated drug transport in plasma cells in multiple myeloma. Leuk Res 2005.

73

119. Riemersma SA, Oudejans JJ, Vonk MJ, Dreef EJ, Prins FA, Jansen PM, Vermeer MH, Blok P, Kibbelaar RE, Muris JJ, Schuuring EM, Kluin PM. High numbers of tumour-infiltrating activated cytotoxic T lymphocytes, and frequent loss of HLA class I and II expression, are features of aggressive B cell lymphomas of the brain and testis. J Pathol. 2005 Jul;206(3):328-36. 120. Ronco G, Ghisetti V, Segnan N, Snijders PJ, Gillio-Tos A, Meijer CJ, Merletti F, Franceschi S (2005) Prevalence of human papillomavirus infection in women in Turin, Italy. Eur J Cancer 41:297-305. 121. Scholten,K.B., Schreurs,M.W., Ruizendaal,J.J., Kueter,E.W., Kramer,D., Veenbergen,S., Meijer,C.J., and Hooijberg,E. (2005). Preservation and redirection of HPV16E7-specific T cell receptors for immunotherapy of cervical cancer. Clin Immunol. 114, 119-129. 122. Schooten,E., Klous,P., van den Elsen,P.J., and Holling,T.M. (2005). Lack of MHC-II expression in activated mouse T cells correlates with DNA methylation at the CIITA-PIII region. Immunogenetics 57, 795-799. 123. Schreurs MW, Hermsen MA, Geltink RI, Scholten KB, Brink AA, Kueter EW, Tijssen M, Meijer CJ, Ylstra B, Meijer GA, Hooijberg E. Genomic stability and functional activity may be lost in telomerase-transduced human CD8+ T lymphocytes. Blood. 2005 106:2663-70. 124. Schreurs,M.W., Kueter,E.W., Scholten,K.B., Kramer,D., Meijer,C.J., and Hooijberg,E. (2005). Identification of a potential human telomerase reverse transcriptase-derived, HLA-A1-restricted cytotoxic T-lymphocyte epitope. Cancer Immunol Immunother. 54, 703-712. 125. Schreurs,M.W., Kueter,E.W., Scholten,K.B., Lemonnier,F.A., Meijer,C.J., and Hooijberg,E. (2005). A single amino acid substitution improves the in vivo immunogenicity of the HPV16 oncoprotein E7(11-20) cytotoxic T lymphocyte epitope. Vaccine 23, 4005-4010. 126. Seto E, Yang L, Middeldorp J, Sheen TS, Chen JY, Fukayama M, Eizuru Y, Ooka T, Takada K. 2005. Epstein-Barr virus (EBV)-encoded BARF1 gene is expressed in nasopharyngeal carcinoma and EBV-associated gastric carcinoma tissues in the absence of lytic gene expression. J. Med Virol. 76,1: 82-88. 127. Shang J, Peña AS. Multidisciplinary approach to understand the pathogenesis of gastric cancer. World J Gastroenterol 2005;11:4131-9. 128. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, Brant SR, Caprilli R, Colombel JF, Gasche C, Geboes K, Jewell DP, Karban A, Loftus Jr EV, Peña AS, Riddell RH, Sachar DB, Schreiber S, Steinhart AH, Targan SR, Vermeire S, Warren BF Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World. Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 2005;19 Suppl A:5-36. 129. Slottje P, Bijlsma JA, Smidt N, Twisk JW, Huizink AC, Lems WF, van Hoogstraten I, Witteveen AB, van Mechelen W, Smid T. Epidemiologic study of the autoimmune health effects of a cargo aircraft disaster. Arch Intern Med. 2005;165(19):2278-85. 130. Sminia,P., Stoter,T.R., van,d., V, Elkhuizen,P.H., Tadema,T.M., Kuipers,G.K., Vandertop,W.P., Lafleur,M.V., and Slotman,B.J. (2005). Expression of cyclooxygenase-2 and epidermal growth factor receptor in primary and recurrent glioblastoma multiforme. J Cancer Res. Clin. Oncol. 1-9. 131. Snijders PJF, Steenbergen RDM, Heideman DAM, Meijer CJLM. HPV-mediated cervical carcinogenesis: concept and clinical implications.. J Pathol. 208, 152-164. 132. Snijders PJF, Van den Brule AJC, Jacobs MV, Pol RP, Meijer CJLM. HPV DNA detection and typing in cervical scrapes by general primer GP5+/6+ PCR. In: Davy CE, Doorbar J (Eds.). Method in Molecular Medicine. The Humana Press (Totowa, USA); Methods Mol. Med. 119, 101-114. 133. Spaargaren J, Fennema HSA, Morré SA, de Vries HJC, Coutinho RA. New Lymphogranuloma Venereum Chlamydia trachomatis Variant, Amsterdam. Emerging Infect Dis 2005:11(7):10901992. 74

134. Spaargaren J, Schachter J, Moncado J, Fennema HSA, de Vries HJC, Coutinho RA, Morré SA. Slow Epidemic of Lymphogranuloma Venereum L2b Strain. Emerging Infect Dis. Nov 2005;11(11):1787-8. 135. Van der Linde K, Boor PPC, van Bodegraven AA,de Jong DJ, Crusius JBA, Naber THJ, Kuipers EJ, Wilson JHP, de Rooij FWM. A functional interleukin-10 mutation in Dutch patients with Crohn's disease Dig Liver Dis 2005;37(5):330-335. 136. Spiekstra SW, Toebak MJ, Sampat-Sardjoepersad S, van Beek PJ, Boorsma DM, Stoof TJ, von Blomberg BM, Scheper RJ, Bruynzeel DP, Rustemeyer T, Gibbs S. Induction of cytokine (interleukin-1alpha and tumor necrosis factor-alpha) and chemokine (CCL20, CCL27, and CXCL8) alarm signals after allergen and irritant exposure. Exp Dermatol. 2005; 14(2):109-16. 137. Steenbergen RDM, de Wilde J, Wilting SM, Brink AATP, Snijders PJF, Meijer CJLM. 2005. HPV-mediated transformation of the anogenital tract (review). J.Clin.Virol.: 325: S25-S33 138. Steenbergen RDM, Kramer D, Braakhuis BJM, Stern PL, Verheijen RHM, Meijer CJLM, Snijders PJF TSLC1 gene silencing in cervical cancer cell lines and in cervical neoplasia. J. Natl. Cancer Inst. 2004, 96, 294-305 139. Stein U, Bergmann S, Scheffer GL, Scheper RJ, Royer HD, Schlag PM, Walther W. YB-1 facilitates basal and 5-fluorouracil-inducible expression of the human major vault protein (MVP) gene. Oncogene 24: 3606-3618, 2005. 140. Stevens SJ, Brink AA, Middeldorp JM. 2005. Profiling of Epstein-Barr virus latent RNA expression in clinical specimens by gene-specific multiprimed cDNA synthesis and PCR. Methods Mol Biol.292:27-38 141. Stevens SJ, Verkuijlen SA, Middeldorp JM. 2005. Quantitative detection of Epstein-Barr virus DNA in clinical specimens by rapid real-time PCR targeting a highly conserved region of EBNA1. Methods Mol Biol.292:15-26. 142. Stevens SJC, SAWM Verkuijlen, B Hariwiyanto, H Harijadi,J Fachiroh, D Paramita, MA Yudharto, IB Tan, SM Haryana and JM Middeldorp. 2005. Non-invasive diagnosis of nasopharyngeal carcinoma: nasopharyngeal brushings reveal high Epstein-Barr virus DNA load and carcinoma-specific viral BARF1 mRNA. Int. J.Cancer. 143. Stevens SJC, SAWM Verkuijlen, B Hariwiyanto, Harijadi, J Fachiroh, D Paramita, IB Tan, SM. Haryana, and JM Middeldorp. 2005. Primary diagnostic value of circulating Epstein-Barr virus DNA and carcinoma-specific viral mRNA in Indonesian nasopharyngeal carcinoma patients and the relation with quantitative EBV serology. J.Clin. Microbiol. 43,7; 3066-3073. 144. Toebak MJ, Pohlmann PR, Sampat-Sardjoepersad SC, von Blomberg BM, Bruynzeel DP, Scheper RJ, Rustemeyer T, Gibbs S. CXCL8 secretion by dendritic cells predicts contact allergens from irritants. Toxicol In Vitro. 2005 Aug 10; 145. Uyl-de Groot CA, Vermorken JB, Hanna MG Jr, Verboom P, Groot MT, Bonsel GJ, Meijer CJLM, Pinedo HM. Immunotherapy with autologous tumor cell-BCG vaccine in patients with colon cancer: a prospective study of medical and economic benefits. Vaccine. 2005 Mar 18;23(17-18):2379-87. 146. van Beek J, A zur Hausen, SN Snel, J Berkhof, E Klein Kranenbarg, CJH van de Velde, AJC van den Brule, JM Middeldorp, CJLM Meijer and E Bloemena. 2005. Morphological evidence of an activated cytotoxic T cell infiltrate in EBV-positive gastric carcinoma preventing lymph node metastases. Am.J. Surg.Pathol. 30, 59-65 147. Van Bergen J, Stewart CA, Van den Elsen PJ and Trowsdale J. Structural and functional differences between the promoters of independently expressed Killer Ig-like Receptors. Eur. J. Immunol. 2005; 35: 2191-2199. 148. Vandepapeliere P, Barrasso R, Meijer CJ, Walboomers JM, Wettendorff M, Stanberry LR, Lacey CJ. Randomized controlled trial of an adjuvanted human papillomavirus (HPV) type 6 L2E7 vaccine: infection of external anogenital warts with multiple HPV types and failure of therapeutic vaccination. J Infect Dis. 2005 Dec 15;192(12):2099-107. 75

149. Van der Paardt M, Crusius JBA, Garcia-Gonzalez MA, Dijkmans BAC, Peña AS, van der HorstBruinsma IE. Susceptibility to ankylosing spondylitis: no evidence for the involvement of transforming growth factor beta 1 (TGFB1) gene polymorphisms. Ann Rheum Dis 2005;64(4):616-9. 150. van,d., I, Tijssen,M., Chin,S.F., Eijk,P., Carvalho,B., Hopmans,E., Holstege,H., Bangarusamy,D.K., Jonkers,J., Meijer,G.A., Caldas,C., and Ylstra,B. (2005). Human and mouse oligonucleotide-based array CGH. Nucleic Acids Res. 33, e192. 151. Van de Waal, I (2005). [Research methods in dentistry 7. Diagnostic tests in oral diseases]. Ned. Tijdschr. Tandheelkd. 112, 3-6. 152. Van der Waal I. Leukoplakia. In: Proceedings of the 2005 Joint Meeting of the American Academy of Oral Medicine and the Americam Academy of Orofacial Pain. 2005: 33-36. 153. Van der Meij EH, Schepman KP, Van der Waal I. "Klassieke" lichen planus van het mondslijmvlies is niet premaligne. Ned Tijdschr Dermatol Venereol 2005; 15: 334-338 154. Van der Vliet HJ, Molling JW, von Blomberg BM, Kolgen W, Stam AG, de Gruijl TD, Mulder CJ, Janssen HL, Nishi N, van den Eertwegh AJ, Scheper RJ, van Nieuwkerk CJ. Circulating Valpha24(+)Vbeta11(+) NKT cell numbers and dendritic cell CD1d expression in hepatitis C virus infected patients. Clin Immunol. 2005; 114(2):183-189. 155. Van der Waal,R.I., Huijgens,P.C., van,d., V, and van,d.W., I (2005). Characteristics of 40 primary extranodal non-Hodgkin lymphomas of the oral cavity in perspective of the new WHO classification and the International Prognostic Index. Int. J Oral Maxillofac. Surg. 34, 391-395. 156. Van de Wiel MA, Smeets SJ, Brakenhoff RH, Ylstra B. CGHMultiArray: exact P-values for multi-array comparative genomic hybridization data. Bioinformatics. 2005 ;21:3193-4. 157. Van Dinten LC, Pul N, Van Nieuwpoort AF, Out CJ, Jager MJ and Van den Elsen PJ. Uveal and cutaneous melanoma: shared expression characteristics of melanoma-associated antigens. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005; 46: 24-30. 158. Van Gisbergen KP, Aarnoudse CA, Meijer GA, Geijtenbeek TB, van Kooyk Y. Dendritic cells recognize tumor-specific glycosylation of carcinoembryonic antigen on colorectal cancer cells through dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing nonintegrin. Cancer Res 2005; 65(13):5935-5944. 159. Van Houdt IS, Oudejans JJ, van den Eertwegh AJ, Baars A, Vos W, Bladergroen BA, Rimoldi D, Muris JJ, Hooijberg E, Gundy CM, Meijer CJ, Kummer JA. Expression of the apoptosis inhibitor protease inhibitor 9 predicts clinical outcome in vaccinated patients with stage III and IV melanoma. Clin Cancer Res. 2005 Sep 1;11(17):6400-7. 160. Van Zeeburg HJT, Snijders PJF, Pals G, Hermsen MAJA, Rooimans MA, Bagby G, Soulier J, Gluckman E, Wennerberg J, Leemans CR, Joenje H, Brakenhoff RH (2005) Generation and molecular characterization of head and neck squamous cell lines of Fanconi anemia patients. Cancer Research 65: 1271-1276. 161.

Vos de JP, Burm AGD, Focker BP, Boschloo H, Karsijns M, Van der Waal I. Piroxicam and carboplatin as a combination treatment of canine oral non-tonsillar squamous cell carcinoma: a pilot study and a literature review of a canine model of human head and neck squamous cell carcinoma. Veterinary and Comparative Oncology 2005; 3: 16-24

162. Willemze,R., Jaffe,E.S., Burg,G., Cerroni,L., Berti,E., Swerdlow,S.H., Ralfkiaer,E., Chimenti,S., Diaz-Perez,J.L., Duncan,L.M., Grange,F., Harris,N.L., Kempf,W., Kerl,H., Kurrer,M., Knobler,R., Pimpinelli,N., Sander,C., Santucci,M., Sterry,W., Vermeer,M.H., Wechsler,J., Whittaker,S., and Meijer,C.J. (2005). WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood. 163. Woodman CBJ, SI Collins, N Vavrusova, A Rao, JM Middeldorp, Z Kolar, A Kumari, P Nelson, LS Young and PG Murray. 2005. Role of sexual behaviour in the acquisition of asymptomatic EBV infection: a longitudinal study. Pediatr Infect Dis J. 24(6):498-502

76

164. Zelcer N, Wetering KV, Waart RD, Scheffer GL, Marschall HU, Wielinga PR, Kuil A, Kunne C, Smith A, Valk MV, Wijnholds J, Elferink RO, Borst P. Mice lacking Mrp3 (Abcc3) have normal bile salt transport, but altered hepatic transport of endogenous glucuronides. J Hepatol. 2005 Aug 9; 165. Zoet YM, Eijsink C, Kardol MJ, Franke-Van Dijk MEI, Wilson GL, De Paus R, Mickelson E, Heemskerk M, Van den Elsen PJ, Claas FHJ, Mulder A and Doxiadis IIN. The single antigen expressing lines (SALs) concept: An excellent tool for screening for HLA specific antibodies. Hum. Immunol. 2005; 66: 519-525.

Cardiovascuair diseases 1.

Kholova I, Niessen HWM. Amyloid in Cardiovascular System: Review. J Clin Pathol., 2005;58:125-133.

2.

Krijnen PAJ, Cillessen SGAM, Manoe R, Visser CA, Meijer CJLM, Hack CE, Aarden L, Niessen HWM . Clusterin: a protective mediator for ischemic cardiomyocytes? Am J Physiol. 2005 ;289(5):H2193-202

3.

Krijnen PAJ, Ciurana C, Cramer T, Hazes T, Meijer CJLM, Visser CA, Niessen HWM, Hack CE. IgM co-localizes with complement and C-reactive protein in the infarcted human myocardium. J Clin Pathol, 2005;58:382-388.

4.

Poland DCW, Niessen HWM, Nijmeijer R, Hack CE, Calafat J, Tool ATJ, C Erik Hack, van der Hof B, van Dijk W. Activated human PMN synthesize and release a strongly fucosylated glycoform of alfa1-acid glycoprotein which is transiently deposited in human myocardial infarction. J Leuk Biol. 2005; 78:453-461.

5.

Van Heijst JWJ, Niessen HWM, Hoekman K, Schalkwijk CG. Advanced glycation end-products in human cancer tissues: detection of Ne-(Carboxymethyl)lysine and argpyrimidine. Annals of the NY Acad. Sci., 2005; 1043:725-733.

Neuropathology 1.

Brink B.P, R. Veerhuis, E. Breij, P. van der Valk, C.D. Dijkstra, L. Bö. The Pathology of Multiple Sclerosis is Location-Dependent: No Significant Complement Activation is Detected in Purely Cortical Lesions. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 64 (2): 147-155, 2005

2.

Fabriek, B.O., E.S. van Haastert, I. Galeal. , M.M.J. Polfliet, E.D. Dopp, M.M.van den Heuvel, T.K. van den Berg, C.J.A. de Groot, P. van der Valk, C.D. Dijkstra. 163-positive perivascular macrophages in the human CNS express molecules for antigen recognition and presentation.GLIA 51 (4): 297-305 SEP 2005

3.

Geurts J.J.G, , L. Bø, P.J.W. Pouwels, J.A. Castelijns, C.H. Polman, F. Barkhof. Cortical lesions in multiple sclerosis: combined postmortem MR imaging and histopathology. AJNR. American Journal of Neuroradiology Mar;26(3):572-7.2005

4.

Geurts J.J.G, G. Wolswijk, L. Bö, C.H. Polman, S. Redeker, M. Ramkema, D. Troost, E. Aronica. Cellular localization of Group III metabotropic glutamate receptors (mGluRs) mGluR4 and mGluR8 in multiple sclerosis lesions. Journal of Neuroimmunology 2005 Jan;158(1-2):18290.

5.

Grill,J., Lamfers,M.L., van Beusechem,V.W., Van der Valk,P., Huisman,A., Sminia,P., Alemany,R., Curiel,D.T., Vandertop,W.P., Gerritsen,W.R., and Dirven,C.M. (2005). Oncolytic virotherapy of meningiomas in vitro with replication-competent adenovirus. Neurosurgery 56, 146-153.

6.

Hoozemans,J.J. (2005). [In Process Citation]. Curr. Drug Targets. CNS. Neurol. Disord. 4, 221.

7.

Hoozemans,J.J. and O'Banion,M.K. (2005). The role of COX-1 and COX-2 in Alzheimer's disease pathology and the therapeutic potentials of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Curr. Drug Targets. CNS. Neurol. Disord. 4, 307-315. 77

8.

Hoozemans,J.J., Veerhuis,R., Van Haastert,E.S., Rozemuller,J.M., Baas,F., Eikelenboom,P., and Scheper,W. (2005). The unfolded protein response is activated in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. (Berl).

9.

Horssen J.van, L. Bö, C.M.P. Vos, I. Virtanen, H.E. de Vries. Basement membrane proteins in inflammatory cuffs. Potential role in influx and transport of leukocytes. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 2005 Aug;64(8):722-729

10. Horssen, J.van, L. Bö, C.M.P. Vos, I. Virtanen, H.E. de Vries. Basement membrane proteins in inflammatory cuffs. Potential role in influx and transport of leukocytes. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 2005 Aug;64(8):722-729 11.

Rocca M.A., S. J. Hickman, L. Bö, F. Agosta, D. H. Miller, G. Comi, M. Filippi Imaging the spinal cord and the optic nerve in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 11:537-541, 2005

12.

Van der Knaap,M.S., Smit,L.M., Barkhof,F., Pijnenburg,Y.A., Zweegman,S., Niessen,H.W., Imhof,S., and Heutink,P. (2005). Neonatal porencephaly and adult stroke related to mutations in collagen IV A1. Ann. Neurol.

13.

Veerhuis,R., Boshuizen,R.S., Morbin,M., Mazzoleni,G., Hoozemans,J.J., Langedijk,J.P., Tagliavini,F., Langeveld,J.P., and Eikelenboom,P. (2005). Activation of human microglia by fibrillar prion protein-related peptides is enhanced by amyloid-associated factors SAP and C1q. Neurobiol. Dis. 19, 273-282.

14.

Vos, J.J.G. Geurts, L. Montagne, E.S. van Haastert, L. Bö , P. van der Valk, F. Barkhof, H.E. de Vries. Diffuse abnormalities on post-mortem MRI correlate with vascular alterations in multiple sclerosis. Neurobiology of Disease 2005 Jul 20; [Epub ahead of print]

15.

Vos,C.M., Geurts,J.J., Montagne,L., Van Haastert,E.S., Bo,L., van,d., V, Barkhof,F., and de Vries,H.E. (2005). Blood-brain barrier alterations in both focal and diffuse abnormalities on postmortem MRI in multiple sclerosis. Neurobiol. Dis. 20, 953-960.

Publications in press 1.

Ateenyi_Agaba C, Weiderpass E, Tomasina M, Smet A, Arslan A, Dai M, Katongole-Mbidde E, Hainaut P, Snijders PJ, Franceschi S (2005) Papillomavirus infection in the conjunctiva of individuals with and without AIDS: An autopsy series from Uganda. Cancer Letters, in press.

2.

Barreiro M, Núñez C, Domínguez-Muñoz JE, Lorenzo A, Barreiro F, Potel J, Peña AS. Association between NOD2/CARD15 mutations with previous surgical procedures in Crohn’s disease. Rev Esp Enf Diges (Madrid) 2005; 97: In press

3.

Batisse J., E.Manet, JM Middeldorp, A.Sergeant and H.Gruffat. 2005. The Epstein-Barr virus mRNA export factor EB2 is essential for intranuclear capsid assembly and production of gp350. J.Virol.79,22; In Press.

4.

Brink AATP, Meijer CJLM, Van den Brule AJC, Snijders PJF. HPV typing - comparison of different molecular assays. In: Fuchs J, Podda M. (Eds). Encyclopedia of Diagnostic Genomics and Proteomics (Marcel Dekker, New York, USA). In press.

5.

Brink AATP, Snijders PJF, Berkhof J, Verheijen RHM, Meijer CJLM. HPV testing in cervical screening. In: Fiander (ed.) Gynaecological Cancer Screening and Prevention, Series: “Best Practice & Research in Clinical Obstetrics & Gynaecology”. In press.

6.

(WI) Bulkmans NW, Bulk S, Ottevanger M.S, Rozendaal L, van Kemenade FJ, Snijders PJF, Boeke AJP, Meijer CJLM. Implementation of high-risk human papillomavirus testing in cervical screening without decreasing participation rate. J Clin Pathol (in press).

7.

(WI) Castellsague X, Diaz M, de Sanjosé S, Muñoz N, Herrero R, Franceschi S, Peeling R, Ashley R, Snijders P, Meijer C, Bosch X. The worldwide Human Papillomavirus etiology of 78

cervical adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening and prevention. J Natl Cancer Inst (in press). 8.

C. P. Gilmore, G.C. DeLuca, L. Bö, T. Owens, J. Lowe, M.M. Esiri, N. Evangelou, Spinal cord atrophy in multiple sclerosis: It’s all in the white matter. Archives of Neurology 2005, In press.

9.

Heideman DAM, Overmeer RM, Van Beusechem VW, Lamers WH, Hakvoort TBM, Snijders PJF, Craanen ME, Offerhaus JA, Meijer CJLM, Gerritsen WR (2005) Inhibition of angiogenesis and HGF-cMET-elicited malignant processes in human hepatocellular carcinoma cells using adenoviral vector-mediated NK4 gene therapy. Cancer Gene Therapy ,

10.

Heideman DAM, Steenbergen RDM, van der Torre J, Scheffner M, Alemany R, Winald R Gerritsen, Chris JLM Meijer, Peter JF Snijders, Victor W van Beusechem. Oncolytic adenovirus expressing a p53 variant resistant to degradation by HPVE6 protein exhibits potent and selective replication in cervical cancer. Molecular Therapy 2005 (in press) (Epub aug2005).

11.

Karimi O, Peña AS. Probiotics in arthralgia and spondyloarthropathies in patients with inflammatory bowel disease. Prospective randomized trials are necessary. Rev Esp Enf Dig 2005;97 In press

12.

Kemf T, Eden M, Niessen HWM, Willenbockel C, Naguib M, Tongers J, Kotlarz D, Templin C, Strelau J, Drexler H, Wollert KC. The TGF-beta superfamily member growth differentiation factor-15 is induced in the infarcted human heart and protects from ischemia/reperfusion injury. Circ Res. In Press.

13.

Marjo S. van der Knaap, Leo M.E. Smit, Frederik Barkhof, Yolande A.L. Pijnenburg, Sonja Zweegman, Hans WM Niessen, Saskia Imhof, Peter Heutink. Familial neonatal porencephaly and adult stroke related to mutations in collagen type IV A1. Annals of Neurology. In Press.

14.

Krijnen PAJ, Meischl C, Nijmeijer R, Hack CE, Niessen HWM. Inibition of sPLA2-II, Creactive protein and complement: benefits for patients with acute myocardial infarction? Current Drug Targets-Cardiovascular and Haematological Disorders. In Press.

15.

Krijnen PAJ, Hack CE, Niessen HWM. sPLA2 a new cardiovascular risk factor.Current Medicinal Chemistry. In Press.

16.

Kuipers HF, Rappert AAC, Mommaas AM, Van Haastert ES, Van der Valk P, Boddeke HWGM, Biber KPH and Van den Elsen PJ. Simvastatin affects cell motility and actin cytoskeleton distribution of microglia. Glia 2005; 53: in press.

17.

Lammers KM, Ouburg S, Morré SA, Crusius JBA, Gionchetti P, Rizzello F, Morselli C, Caramelli E, Conte R, Poggioli G, Campieri M, Peña AS. A combined carriership of TLR9 –1237C and CD14 –260T alleles enhances the risk to develop chronic relapsing pouchitis. World J Gastroenterol 2005, in press

18.

(WI) Lont AP, Kroon BK, Horenblas S, Gallee MPW, Berkhof J, Meijer CJLM, Snijders PJF.Presence of high risk human papillomavirus DNA in penile carcinoma predicts favorable outcome in survival. Int J Cancer, (in press)

19.

Joseph M Lyons, Servaas A. Morré, Lucy P Airo-Brown, A. Salvador Peña, Jim I Ito Jr Acquired homotypic and heterotypic immunity against oculogenital Chlamydia trachomatis serovars following female genital tract infection BMC Infectious Diseases. In press 2005

20.

Joe M Lyons, Servaas A Morré, Lucy P Airo-Brown, A. Salvador Peña, Jim I Ito Jr Comparison of multiple genital tract infections with Chlamydia trachomatis in different strains of female mice. Journal of Microbiology, Immunology and Infection. In press Dec 2005

21.

R.C.Mallant-Hent, M. Mooij, BME von Blomberg , R.K.Linskens, A.A. van Bodegraven, P.H.M.Savelkoul . Correlation between Saccharomyces cerevisiae DNA in intestinal mucosal samples and ASCA in serum of patients with IBD. World Journal of Gastroenterology, in press 2005 79

22.

Meuwissen M, van der Wal AC, Niessen HWM, Koch KT, de Winter RJ, van der Loos CM, Chamuleau SAJ, Piek JJ, Becker AE. Intraplaque C-reactive protein associates with the severity of acute coronary syndromes. J Clin Pathol. In Press.

23.

Muris JJF, Meijer CJLM, Vos W, van Krieken JHJM, Jiwa NM, Ossenkoppele GJ, Oudejans JJ. Immunohistochemical profiling based on Bcl-2, CD10 and MUM1 expression improves risk stratification in patients with primary nodal diffuse large B-cell lymphoma. J Pathol in press

24.

(WI) Nindl I, Koehler A, Meyer T, Schmook T, Meijer CJLM, Snijders PJF, Sterry W, Stockfleth E. Detection of human papillomavirus DNA in primary squamous cell carcinoma and metastases. Br J Dermatol (in press).

25.

Sander Ouburg, Joke Spaargaren, Jolande A. Land, Janneke E. den Hartog, Johan S.A. Fennema, Jolein Pleijster, A. Salvador Peña, Servaas A. Morré The CD14 functional gene polymorphism –260 C>T is not involved in either the susceptibility to Chlamydia trachomatis infection or the development of tubal pathology. BMC Infectious Diseases. In press 2005

26.

Smeets SJ, Braakhuis BJM, Abas S, Snijders PJF, Ylstra B, van de Wiel MA, Meijer GA, Leemans CR, Brakenhoff RH. Genome wide DNA copy number alterations in head and neck squamous cell carcinomas with or without oncogene expressing human papillomavirus. Oncogene, in press.

27.

Smeets SJ, Braakhuis BJM, Abbas S, Snijders PJF, Ylstra B, van de Wiel MA, C. Leemans R, Brakenhoff RH Genome wide copy number alterations in squamous cell carcinomas with or without transcriptionally active human palliloma virus (2005) Oncogene In Press.

28.

(WI) Schmitt M, Bravo IG, Snijders PJF, Gissmann L, Pawlita M, Waterboer T. Bead-based multiplex genotyping of human papillomaviruses. J Clin Microbiol (in press).

29.

Schooten E, Klous P, Van den Elsen PJ and Holling TM. Lack of MHC class II expression in activated mouse T cells correlates with hypermethylation at the CIITA-PIII region. Immunogenetics 2005; in press

30.

Thi Hoang Anh P, Trong Hieu N, Herrero R, Vaccarella SV, Smith JS, Thi Thuy N, Hoai Nga N, Ba Duc N, Ashley R, Snijders PJF, Meijer CJLM, Munoz N, Parkin DM, Franceschi S. Human papillomavirus infection among women in South and North Vietnam. Int J Cancer. In press.

31.

(WI) Vaccarella S, Franceschi S, Herrero R, Muñoz N, Snijders PJF, Clifford GM, Smith JS, Lazcano-Ponce E, Sukvirach S, Shin HR, de Sanjosé S, Molano M, Matos E, Ferreccio C, Hoang Anh PT, Thomas JO, Meijer CJLM. Sexual behaviour, condom use and HPV: pooled analysis of the IARC HPV Prevalence Surveys. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev (in press).

32.

Van Heijst JWJ, Niessen HWM, Musters RJ, van Hinsbergh VWM, Hoekman K, Schalkwijk CG. Advanced glycation end-products in human non-small cell lung cancer: a possible mechanism for evasion of apoptosis. Cancer Letters. In Press.

33.

(WI) Wilting SM, Snijders PJF, Meijer GA, Ylstra B, van den IJssel PRLA, Snijders AM, Albertson DG, Coffa J, Schouten JP, van de Wiel MA, Meijer CJLM, Steenbergen RDM. Frequent gene copy number increases at chromosome 20q in both squamous cell carcinomas and adenocarcinomas of the cervix. J. Pathol (in press)

Dissertations Dr. J. van Beek: Epstein-Barr virus bearing gastric carcinomas. (2005, Free University, Amsterdam) Promotor: Prof.dr. J.M. Middeldorp and prof.dr. C.J.L.M. Meijer, Co-promotores: Prof.dr. E.Bloemena and dr. AJC van den Brule Dr. Martine T. Barel: Downregulation of MHC-I molecules by human cytomegalovirus-encoded US2 and US11 (27-10-2005, University of Leiden, NL) Promotor: Prof. dr. E.Wiertz 80

Committee member for thesis: Prof.dr.JM.Middeldorp Dr. R.H.J.Breuer: Studies on molecular pathology of bronchial carcinogenesis (April 6, 2005) Promoter: Prof. C.J.L.M.Meijer M.D., Ph.D., Prof. P.E. Posthumus M.D., Ph.D. Rosalie Mallant-Hent: IBD, a dragon with multiple faces (Oktober 27, 2005) Promotor: Prof. A.S. Peña M.D., Ph.D., F.R.C.P., Prof. C.J.J. Mulder M.D., Ph.D. Co-promotoren: B.M.E. von Blomberg-van der Flier M.D., Ph.D., A.A. van Bodegraven M.D., Ph.D. Marcel van der Paardt: Ankylosing spondylitis. Studies on genetic and environmental predisposing factors (March 9, 2005) Promotor: Prof. A.S. Peña M.D., Ph.D. , F.R.C.P., Prof. B.A.C. Dijkmans M.D., Ph.D. Co-promotor: I.E. van der Horst-Bruinsma M.D., Ph.D. Herma H. Fidder: The contribution of ethnic background to clinical manifestations and genetic aspects of inflammatory bowel disease in Israeli Jewish patients (March 4, 2005) Promotor: Prof. A.S. Peña, M.D., Ph.D., F.R.C.P., Prof. S. Bar-Meir, M.D., Ph.D. Co-promotor: J.B.A. Crusius, Ph.D. Bleeker MCG (cum laude): Human papillomavirus infection in sexual partners (July 8, 2005). Promotor: prof.dr. C.J.L.M. Meijer; Co-promotors: PJF. Snijders Ph.D, F. Voorhorst M.D Moed H: Allergic contact dermatitis: T-cells on the move. ( May 24, 2005) Promotor: prof.dr.R.J.Scheper, prof.dr. D.P.Bruynzeel Co-promotor: mw. dr. S. Gibbs, dr. T. Rustemeyer

81

6 Personeel

82

83

Hoofdstuk 6: personeel 6.1 Inleiding Klinische oncologie is een hoogwaardig specialisme. Via “tailor made” diagnoses, die tot stand komen via weefsel-, cel-, eiwit- en nucleinezuuronderzoek kan een inschatting gemaakt worden van de prognose en behandelbaarheid van de patient. Hiervoor is hoogwaardig gekwalificeerd personeel nodig dat volgens gecertificeerde normen en protocollen werkt. Werkomstandigheden zijn dan belangrijk.

6.2 Aanstellingen vanuit externe financieringen Een groot deel van het personeel van de afdeling is aangesteld via externe geldstromen. Genoemd kunnen worden: KNAW, NWO, diverse collectebusfondsen, WHO- en EG-studies, industriële gelden. Ten opzichte van 2004 zien we een stijgende lijn in het verkrijgen van extern gefinancierde projecten..

6.3 Evaluatie-gesprekken Ook in 2005 hebben evaluatie-/jaargesprekken binnen de afdeling pathologie plaatsgevonden. Onderstaand lijstje geeft aan wie daarbij betrokken zijn. Wie

Met

Soort evaluatiegesprek

Afdelingshoofd Hoofd unit en technisch supervisor Afdelinghoofd en patholoog Researchcoördinator/projectleider

hoger kader/wp medisch-technische ondersteuning

jaargesprek jaargesprek

Arts assistenten Promovendi & adjunctonderzoekers PA Stagiaires HLO/MLO

beoordelingsgesprek beoordelingsgesprek

Sr.hoofdanalisten

beoordelingsgesprek

Dagje uit in De Jordaan

84

6.4 Sociale activiteiten Op 2 juni 2005 is het jaarlijkse Dagje Uit van de afdeling door DUC (Dagje Uit Commissie) wederom georganiseerd. Dit keer zijn groepjes medewerkers met summiere aanwijzingen de binnenstad van Amsterdam ingestuurd om op de beoogde locaties een muzikale prestatie te leveren. De gezellige middag werd bij Christophori onder genot van een heerlijk buffet en muzikale omlijsting (koorzang, optredens) de dag afgesloten. Tenslotte is er op 15 december een kerstbowling georganiseerd in bowlingcentrum Amstelveen.

Professioneel optreden van Jan en Roel (Christophori, A’dam)

6.5 Jubilea Voor een aantal medewerkers was 2005 een gedenkwaardig jaar, hetgeen met een afdelingsborrel, dan wel in een kleinere kring collegiaal is gevierd. Dit zijn de jubilarissen: Dhr.dr. J.J. Oudejans: 12,5 jaar in dienst Mw.dr. E. Jaspars: 12,5 jaar in dienst Mw.dr. R. Steenbergen: 12,5 jaar in dienst Dhr. W. Vos: 25 jaar in dienst Mw. W. Bijtjes: 25 jaar in dienst In bijlage 3 treft u een overzicht aan van alle medewerkers die in 2005 voor de afdeling Pathologie werkzaam zijn geweest.

6.6 Opleidingen medewerkers Wederom is ook in 2005 een opleidingsplan beschikbaar met daarin een inventarisatie van de gewenste/benodigde opleidingen op diverse gebieden voor diverse medewerkers. Over opleidingsactiviteiten wordt in Opleidingen Pathologie 2006 verslag gedaan. Deze opleidingen/trainingen zijn globaal in te delen in de volgende categoriëen: - Intern Cursusprogramma Pathologie (ICP) - Algemene interne opleidingen (VU-opleidingscentrum) - Scholing op het gebied van stagebegeleiding - Scholing op het gebied van stralingshygiëne - Kwaliteitszorg / Arbo, Milieu en Veiligheid 85

- Externe cursussen - Verplichte opleidingen arts-assistenten en opleidingen promovendi - Management Development (MD-traject) Dit jaar is niet het volledige opleidingsplan 2005 uitgevoerd, mede door het opstarten van het clusterbrede ESF-programma 2005-2007. Derhalve zal een aantal opleidingswensen pas in 2006 gerealiseerd worden.

6.7 ESF-subsidie voor employability van onze medewerkers Het project In 2005 heeft de afdeling Pathologie, samen met de overige afdelingen van cluster V, bij het Europees Sociaal Fonds (ESF) subsidie aangevraagd voor het scholingsproject Medisch Technische Ondersteuning – Kennis maakt ons beter. Inmiddels is deze subsidie in zijn geheel toegekend onder het projectnummer ESF 2005/3d/0392. De projectperiode is van april 2005 tot en met december 2007. Het gaat om een 50%-subsidiebijdrage van totaal € 3,3 miljoen. Voor de afdeling Pathologie betreft het een 50%-subsidiebijdrage van € 326.000,-. José Koevoets is coördinator van dit clusterbrede project; Thea Tadema en Wim Vos vertegenwoordigen hierin als project-deelcoördinatoren de afdeling Pathologie. Doel Doel van deze ESF-subsidie is een versterking van de employability van de medewerker, waarbij het gaat om de opleidingsinzet voor scholing tot maximaal Hbo-niveau. De subsidie voorziet als bijdrage in de cursuskosten èn verletkosten. Evenals bij overige afdelingen van cluster V heeft de afdeling Pathologie te maken met scholing is een gevolg van snelle technologische ontwikkelingen. Werknemers in de academische ziekenhuizen zijn veelal de eerste werknemers die hiermee worden geconfronteerd. In deze setting vindt onderzoek plaats, waarvan toepassingen worden ontdekt, ontworpen en in de praktijk worden geïmplementeerd. Er zit weinig tijd tussen de eerste implementaties in de praktijk en het breed uitdragen naar algemene ziekenhuizen en bedrijven; het betreffen onontkoombare ontwikkelingen. Het complete werkveld krijgt zonder meer met bij(scholing) op dit terrein te maken; medewerkers uit een academische setting spelen bij de overdracht van kennis en vaardigheden een belangrijke rol. Opleiding en erkenning Erkenning van de opleiding is een van de voorwaarden die ESF stelt. Dit gebeurt middels zogenaamde branche-erkenningen. Voor de branche van academische centra is SoFoKleS de binnen het ESF3-beleidskader aangewezen instelling die de subsidie mag aanvragen; deze instelling geeft tevens de branche-erkenningen af. Deze branche-erkenning wordt in eerste instantie gebaseerd op een CREBO- of CHROHO-nummer, voor respectievelijk MBO- en HBO-opleidingen. Indien, zoals bij veel korte opleidingen het geval is, de opleiding/cursus niet over een dergelijk nummer beschikt, dan wordt door het Opleidingsfonds een eigen beoordeling verricht, hetgeen tot een branche-erkenning kan leiden. Nagenoeg alle opleidingen van dit project hebben een branche-erkenning gekregen. In 2005 heeft hebben de deelnemers aan dit project parallel aan de beoordeling door SoFoKles, de laboratoriumopleidingen, die door het VUmc zelf worden verzorgd, voor erkenning ten behoeve van het Europees Professioneel Dossier aan de NVML (Nederlandse Vereniging van bioMedische Laboratoriumassistenten) ter beoordeling voorgelegd. Aan de interne cursussen van Pathologie zijn inmiddels UEC(Euro)-kredieten toegekend. Deelnemers aan deze nascholingsactiviteiten kunnen op deze wijze hun nascholingsdossier opbouwen dat periodiek door de NVML gewaardeerd wordt. Voor alle aangesloten landen in Europa geldt hetzelfde waarderingssysteem zodat onderlinge vergelijking over de gevolgde nascholing zeer goed mogelijk is. Werkwijze Binnen cluster V zijn alle opleidingsplannen van de afdelingen tot één meerjarig scholingsproject geconsolideerd en in de vorm van een subsidieaanvraag via het Opleidingsfonds van de Academische ziekenhuizen (SoFoKleS) bij het Agentschap van SZW medio oktober 2005 ingediend. Achteraf bleek dit net op tijd te zijn. De vervroegde sluiting van het zogenaamde ESF loket eind oktober 2005 heeft landelijk tot zeer veel commotie geleid. Het scholingsproject richt zich onder meer op de volgende werkvelden: moleculaire biologie, immunologie, celkweektechnieken, kwaliteit, arbo/milieu en veiligheid, automatisering en management & organisatie. Voor een deel wordt scholing gerealiseerd door het inkopen van externe opleidingen; voor een ander deel voorzien eigen interne cursussen (voor en door eigen medewerkers) in de 86

scholingsbehoefte bij Pathologie. Een ontwikkeling die door Pathologie nauwlettend wordt gevolgd zijn de duale leermethoden, waarbij HBO- en MBO-leerlingen werken en leren combineren. De verdeling tussen werken en leren verschilt per ervaringsjaar. In 2005 heeft deze ontwikkeling zich geuit tot een hogere belasting van de afdeling op het gebied van stageplaatsen en afspraken rondom deelname aan de duale opleiding zoals deze door de Klinische Chemie in het studiejaar 2005/2006 is gestart. Tenslotte wordt ook scholing verzorgt door de Amstel Academie, het opleidingsinstituut van het VU medisch centrum. Het betreft hier met name cursussen op het gebied van persoonlijke vorming en leidinggeven, automatisering. Dit deel van het opleidingsplan van de afdeling Pathologie is opgenomen in een andere ESF- subsidieaanvraag, namelijk die v an de Amstel Academie. Voor dit project heeft de afdeling Pathologie voor de periode van drie jaar een 50% subsidiebijdrage van € 72.500,- ingediend. Bij het ter perse gaan van dit jaarverslag was de subsidieaanvraag door de Amstel Academie nog in afwachting van de uitslag. Organisatie Het project kent een omvangrijke organisatiestructuur. De afdelingen van cluster V worden door een of twee project-deelcoördinatoren vertegenwoordig in de ESF-werkgroep; de projectcoördinator staat aan de leiding. Het ESF stelt strenge eisen aan de administratieve organisatie en vraagt zodoende veel inzet van de project(deel)coördinatoren: alle administratie wordt via het Clusterburo verzameld, gecontroleerd en gekanaliseerd. Bij de centrale ESF project admini-stratie (P&O Centraal) worden de gegevens verwerkt, waarna financiële informatie wordt toegevoegd. Het gehele ESF-archief wordt door P & O-Centraal beheerd. De totale organisatie omvat ongeveer 20 medewerkers. In 2005 is intensief vergaderd om de subsidieaanvraag gereed te maken. Uiteindelijk is de projectaanvraag twee maal herschreven. Het harde werken is afgewisseld met het vieren van enkele mijlpalen.

Projectgroep ESF

ESF en publiciteit in 2005 Op diverse manieren wordt dit scholingsproject en de vraag voor ESF-subsidie onder de aandacht gebracht. In 2005 betrof het een opstartjaar waarin van een subsidie-toekenning nog geen sprake was. Er is gecommuniceerd over de projecten die bij het ESF in aanvraag waren, dan wel het voornemen om een aanvraag in te dienen. 1.

Strenge eisen aan projecten. Interview met Anton Verver, ESF-projectleider VU medisch centrum Edith Krab, Tracer, 29 september 2005

2.

Medisch Technische Ondersteuning - Kennis maakt ons beter José Koevoets, ESF-projectcoördinator ESF2005/3d/0392 website Intranet, Clusterbureau V, september 2005 tot maart 2006 http://intranet/cb5/index.html (onder actueel zie: inleiding)

6.8 Introductie nieuwe medewerkers

87

Middels rondleidingen en presentaties krijgen de medewerkers informatie over de verschillende units van de pathologie. Op deze manier krijgen de medewerkers een bredere kijk op de eigen afdeling of bezoeken ze laboratoria waar ze normaal niet komen. Ook krijgen de medewerkers in het kader van ARBO en Milieu uitleg over: • het kwaliteitssysteem • ondersteunende units zoals de fotografie, administratie en secretariaten ( wat te doen bij ziekte ) • wat te doen bij brand en evacuatie • de aanwezige databases, waaronder het chemicaliënbestand In 2005 is op 28 september de cursus gehouden waaraan 20 medewerkers deelnamen. Ook medewerkers van de nieuwe units Micro-array faciliteit en Immunogenetica hebben deelgenomen aan deze dag.

88

89

7 Arbo, Milieu en Veiligheid

90

91

Hoofdstuk 7: Arbo , Milieu en Veiligheid De arbeidsomstandigheden binnen de afdeling blijven een punt van aandacht; zo ook in 2005. In hoofdstuk 8 (Infrastructuur) wordt verslag gedaan van de (huidige) ontwikkelingen op ruimtegebied. In navolging op de werkplekverbeteringen in 2004 binnen de unit cytologie zijn in 2005 het merendeel van de pc’s en beeldschermen vervangen. Dit levert een ruimtebesparing op zodat de relatief kleine werkplekken nu zo optimaal mogelijk benut worden. In 2005 bracht de werkplekdeskundige een bezoek aan deze unit naar aanleiding van nek en schouderklachten van een aantal medewerkers. De klachten zijn terug te voeren naar een het aannemen van een incorrecte lichaamshouding tijdens de werkzaamheden en geen goede (arm-ondersteunende) stoelen. Inmiddels zijn kleine aanpassingen gedaan (nieuwe stoelen, documenthouders, platte beeldschermen) en zijn de klachten afgenomen. Verder levert de aanwezige vloerbedekking in de screenruimte en op het patiëntensecretariaat de nodige allergische reacties. De vervanging van de vloerbedekking op beide units zal een punt van aandacht blijven. Andere belangrijke gebeurtenissen in 2005 op het gebied van Arbo, Milieu en Veiligheid zijn:

7.1 Gemeentelijke inspectie De afdeling pathologie heeft op 21 april 2005 een gemeentelijke inspectie ondergaan uitgevoerd door de Dienst Milieu en Bouwtoezicht (DMB) van de gemeente Amsterdam. Tijdens deze inspectie op de diverse laboratoria is gecontroleerd op naleving van de geldende milieuvoorschriften, waarbij het accent van de controle is gelegd op de opslag van gevaarlijke stoffen. Vervolgens heeft DMB een rapport met de bevindingen opgesteld en is de afdeling gesommeerd binnen 4-8 weken de geconstateerde actie-/knelpunten op te lossen. De belangrijkste geconstateerde actie-knelpunten zijn: *Brandwerendheid van het “VIP”hok dient 60 minuten te bedragen, hiertoe zijn brandkleppen geplaatst in de mechanische ventilatie is de deur brandveilig gemaakt en een sluitmechanisme aangebracht is de muur tussen plafondplaten en betonnen plafond gedicht met een plaat Promatec 12 mm *De voorraad chemicaliën werd te hoog geconstateerd en is aangepast naar wettelijk niveau. *Gescheiden chemicaliënopslag was niet afdoende, drie veiligheidskasten zijn extra geplaatst. Middels een plan van aanpak hebben het Arboteam van de afdeling en de betrokken coördinerend hoofdanalisten deze acties uitgevoerd/gerealiseerd. Twee vervolgbezoeken hebben plaatsgevonden op 27 juni 2005 en 1 augustus 2005, waarbij door de DMB is geconstateerd dat de afdeling voldoet aan de voorschriften van de Wet Milieubeheer. Deze positieve beoordeling is schriftelijk bevestigd aan Mw. Erna Baars, directeur P&O VUmc.

7.2 Blootstellingsmetingen formaldehyde eindresultaten Naar aanleiding van het feit dat vanuit de Gezondheidsraad aan de overheid het advies is gedaan om de MAC-waarde van fomaldehyde met een factor 10 te verlagen, van 1,0 naar 0,1 ppm, zijn er binnen diverse organisatie blootstellingsmetingen gedaan, zo ook bij de obductiekamers en de uitsnijkamers binnen de afdeling Pathologie. Naar aanleiding van deze metingen is er in 2005 een rapport verschenen waarin diverse aanbevelingen van de AMD staan met betrekking tot het gebruik van deze vloeistof. Alle aanbevelingen uit dit rapport worden door de afdeling Pathologie overgenomen en de actiepunten zullen in 2006 worden afgerond.

7.3 Creutzfeld Jacob Disease In 2005 is er liquor ingestuurd waarbij sprake is van een (sterke) verdenking Op Creutzfeld Jacob Disease. Omdat het cytologisch laboratorium niet is uitgerust om dergelijk materiaal veilig te verwerken, wordt dit opgestuurd naar het UMC te Utrecht, waar een prionlaboratorium is wat hiervoor speciaal is uitgerust. In 2006 zal de unit cytologie actie ondernemen een protocol op te stellen hoe met dit materiaal dient te worden omgegaan en hoe de kliniek hierover geïnformeerd wordt. 92

7.4 Bedrijfsveiligheid - blusinstructie In 2005 zijn er door de dienst Arbo en Milieu een aantal blusinstructies georganiseerd. Van de afdeling Pathologie hebben in zeven personen de instructie gevolgd, waaronder twee stagiaires MLO/HLO.

Blusinstructie bij de brandweerkazerne

7.5 Ontruimingsoefening Ontruimingsoefening 2005 Op 18 mei 2005 vond er – op verzoek van de afdeling zelf – een ontruimingsoefening plaats. Deze oefening is zeer “low key” gehouden, dat wil zeggen dat slechts een groep van 4 personen op de hoogte is gebracht van de dag waarop de oefening zou plaatshebben. Bij de overige medewerkers is slechts de maand waarin de oefening plaats zou hebben aangegeven. Het oefenscenario verliep als volgt: In de lifthal c.q. trappenhuis op de eerste verdieping is de inhoud van een kunststof rolemmer voor afval gaan smeulen. Dit gaat gepaard met een sterke rookontwikkeling, die het trappenhuis intrekt. Naast de smeulende rolemmer staan opslagkratten voor KCA (Klein Chemisch Afval) en verpakkingen aceton. Er wordt besloten om uit voorzorg het hele gebouw te ontruimen. De oefendoelen in de oefening zijn gericht op de taken en procedures van de bedrijfshulpverlening (bedrijfsnoodplan), taken van de leidinggevenden van de betrokken afdelingen (= de lokatie deskundigen) en de taken van de individuele medewerkers. De oefendoelen bestaan uit: • Het trainen van de bedrijfshulpverlening in het ontruimen van een gebouw. • Het trainen van de leiding van de in het gebouw aanwezige afdelingen (locatie deskundigen) in het leiding geven in een calamiteitensituatie. • Het trainen van de bewoners van het gebouw in: het ordelijk en gecontroleerd reageren op een ontruimingsalarm; het veilig stellen van de dagelijkse bedrijfsprocessen het ordelijk en gecontroleerd verlaten van het gebouw, al of niet op aanwijzing van de bedrijfshulpverleners. • Het trainen van het Coördinatie Team Bedrijfshulpverlening (CTB) in crisismanagement Van de oefening is door de AMD een evaluatierapport opgemaakt en is e.e.a. uit dit rapport in een aparte bijeenkomst door hen toegelicht. De actiepunten die uit dit rapport naar voren komen zijn opgepakt door het Arboteam van de afdeling.

7.6 Ziekteverzuim 93

Ten opzichte van het verzuimpercentage in 2004(3,39%) is het percentage in 2005 fors gestegen met 1,92% naar 5,31%; ondanks de stijging van het percentage is dit percentage lager dan het VUmc percentage (6,12%) In onderstaande tabel ziet u het totale ziekteverzuim (5,31%) grafisch – opgesplitst in de drie soorten verzuim weergegeven. 3,17% kort ziekteverzuim; 1,38% langdurig ziek; 0,76% gravida.

Ziekteverzuim percentage als waarden

7.7 Prik-/snijaccidenten In 2005 hebben zich twee (gemelde) prik-/snijaccidenten voorgedaan.

7.8 Organisatiestructuur Arbo en Milieu afdeling Pathologie VUmc Een beschrijving van de functies en taken (de structuur) binnen de afdeling ziet u hieronder:

Functie

Taak

Arboteam

Coördinatie Arbo & Milieu

Medewerker -

coördinator cluster V management coordinerend hoofdanalisten (2p) kwaliteitscoördinator management assistent

Leidinggevenden

Uitvoer in dagelijkse praktijk

-

5 coordinerend hoofdanalisten 2 leidinggevenden secretariaten

Biologische veiligheidsfunctionarissen (BVF)

Zorg voor biologische veiligheid (MLI/MLII laboratoria)

-

coordinerend hoofdanalist 1 post doc/1 UD

Stralingshygiëne: Zorg voor stralingshygiëne (nivo Afdelingsdeskundige en Lokaal ter 3, 4 en 5a/b) Zake kundige

-

afdelingsdeskundige: waarnemer 2 medewerkers stralingsdeskundig, niveau III Lokaal ter Zake Kundig: 4 pathologen Vele medewerkers met bevoegdheid 5a/b (researchanalisten, fotografen)

-

94

Proefdierdeskundigen

Zorg voor proefdieren

-

1 hoogleraar 1 researchanalist

BHV-er

Hulp bij calamiteiten

-

2 medewerkers

7.9 VU medisch centrum In het VUmc is een structuur uitgewerkt met betrekking tot de organisatie van Arbo en Milieumanagement. De afdeling Pathologie heeft in dit kader meegewerkt aan de deelprojecten Vluchtige Organische stoffen (VOS) en het Milieuregister. Zie het milieu jaarverslag 2005 op de site van het VUmc: http://intranet/dpz/milieu/registratie.html

95

8 Infrastructuur

96

97

Hoofdstuk 8: Infrastructuur 8.1 Huisvesting De beschikbaarheid en de bouwtechnische staat van het Pathologisch Instituut blijven ook in 2005 een punt van aandacht.: 1 – Oost In juni 2004 heeft de afdeling de beschikking gekregen over de vleugel 1-Oost waardoor er voor een aantal units tijdelijk ruimte is gecreëerd totdat het CCA is geopend (medio mei/juni 2006). Binnen deze vleugel zijn met minimale technische aanpassingen extra laboratoriumruimte en meerdere werkplekken ontstaan. Wanneer het CCA in gebruik zal worden genomen zal een deel van de medewerkers verhuizen naar het CCA en zullen de overige medewerkers vanuit 1-oost weer terugkeren naar het Pathologisch Instituut. VUmc – Cancer Center Amsterdam (VUmc-CCA) Naast de polikliniek van het VUmc is inmiddels het CCA verrezen. Het gebouw, bestaande uit units, is opvallend mede door de kleurstelling waarbij de rode units de letters ‘CCA’ vormen. In 2005 is hard gewerkt aan het bouwen van het CCA en waren er in totaal 421 units nodig om 4 etages laboratorium te kunnen huisvesten. De gebruikersgroep heeft zich in 2005 intensief bezig gehouden met nieuw aan te schaffen apparatuur, nieuw meubilair, regelgeving omtrent het werken in GMP-ruimten en natuurlijk het plannen van de daadwerkelijke verhuizing in 2006. Was er in een eerder stadium sprake van een oplevering eind december 2005, inmiddels is duidelijk dat er pas in mei 2006 kan worden verhuisd. Lange Termijn Huisvestingplan (LTPH)/Nieuwbouw Het huidige bebouw, het Pathologisch Instituut waarin het grootste deel van de afdeling Pathologie is gehuisvest is afgeschreven. In 2003 is er door de afdeling hard gewerkt aan het opstellen van een programma van eisen waaraan de nieuwbouw moest voldoen. Deze laboratorium nieuwbouwtoren zal worden gebouwd op het parkeerterrein naast de polikliniek en diverse laboratoria, waaronder Hematologie, Klinische Chemie, Pathologie en de medische Microbiologie zullen hierin worden gehuisvest. In 2005 is het ziekenhuis i.s.m. projectburo PRC opnieuw gestart met het inventariseren van de huidige situatie versus de gewenste situatie. De diverse laboratoria hebben middels een format 2 uitgebreid verslag gedaan van het aantal huidige m en hebben daarnaast een rekenkundige schets gemaakt van de door hen gewenste situatie. Na het inventariseren door PRC is gebleken dat de door 2 een ieder gewenste situatie niet past binnen het aantal toegekende m nieuwbouw zodat in 2006 de diverse laboratoria met elkaar zullen moeten zoeken naar een passende oplossing. Het is nog steeds de bedoeling dat de nieuwbouw in 2011 klaar zal zijn. In 2005 is i.v.m de verhuizing van diverse mensen en laboratoria naar het CCA ook gekeken in hoeverre er binnen het Pathologisch Instituut een reshuffeling moet plaats vinden. Immers door het vrijkomen van ruimte als gevolg van de verhuizing naar het CCA moeten de mensen van 1-Oost weer een vaste ruimte krijgen in het Pathologisch Instituut en kunnen andere laboratoria (o.a. histologie en immunopathologie) extra ruimte krijgen opdat men onder iets betere omstandigheden het werk kan uitvoeren. De aanpassingen hiervoor zijn vastgelegd in het managementcontract en besproken met het Facilitair Bedrijf. In 2006 moet blijken wat er mogelijk zal zijn. Micro-array Faciliteit De behuizing van de Micro Array Faciliteit is nog steeds krap. Alleen dankzij een zorgvuldige organisatie van de laboratoriumprocedures en het flexibel hanteren van de beschikbare werkplekken kan er enigszins volgens arbo/milieu/veiligheid-eisen gewerkt worden. Door het tekort aan werkplekken moeten er nu soms wachtlijsten gehanteerd worden. In 2005 zijn, met uitzondering van de coördinator, alle medewerkers op een locatie gehuisvest voor wat betreft kantoorruimte. De Micro Array Faciliteit vormt daardoor een beter eenheid, maar door het grote aantal mensen (7) op een kamer, is het niet altijd mogelijk rustig te werken.

8.2 Fotografie De unit fotografie is helemaal digitaal. Er wordt erg veel gebruik gemaakt van de Leica DM4000B digitale microscoop. Dit jaar zijn er ruim drie maal zoveel opnamen gemaakt dan in 2004. Het voordeel van deze microscoop is dat er nu snel en effciënt digitale highresolutie opnamen gemaakt kunnen worden. Van deze mogelijkheid wordt ook dankbaar gebruik gemaakt vanuit de kliniek. 98

Alle macroscopische en microscopische beelden worden door de fotografen opgeslagen bij de patiëntengegevens op de SymPathy server wat een adequaat beheer van het uigebreide digitale archief mogelijk maakt. De beelden zijn voor alle gebruikers binnen de pathologie bij de patiëntengegevens zichtbaar. Veel vraag is er ook vanuit de kliniek voor de gemaakte digitale macrobeelden. Ook de beelden van voor de overgang naar digitaal worden door de fotografen gedigitaliseerd zodat ook deze beelden direct digitaal vanuit Sympathy beschikbaar zijn.Veel tijd werd ook dit jaar besteed aan beeldbewerking, kwaliteitprints voor publicaties terwijl de scan werkzaamheden wat afnemen. Ook zijn weer de nodige werkzaamheden verricht voor de Nederlandse Hersenbank (NHB) en in mindere mate voor het Nederlands Forensisch Instituut (NFI). 2005 Microfotografie anoloog Kleurendia’s Geleverde files Röngtenopnamen Digitale microopnamen Computergraphics Digitale scans Digitale prints CD’s Digitale opname

66 0 2553 774 20.385 0 7358 3834 499 6500

8.3 Automatisering In het jaar 2005 is verdere uitvoering gegeven aan de beleidsvoornemens die zijn neergelegd in het “Beleidsplan automatisering pathologie 2002-2006”. Een centrale factor in dit proces is het nieuwe Pathologie Informatie Management Systeem, Sympathy. Dit automatiseringssysteem speelt een centrale rol in de administratieve en medisch inhoudelijke verslaglegging, maar is ook van groot belang geworden bij workflow management in de gehele afdeling Pathologie, het beheer van de weefselbank, digitaal dicteren, digitaal aanvragen van aanvullende bepalingen en digitale archivering van beeldmateriaal. Nieuwe automatiseringsmogelijkheden bleken een goede basis voor optimaliseren van logistieke procedures, een proces dat nog in volle gang is. Dankzij de enthousiaste inzet van de Projectgroep Implementatie Laborarorium Systeem, waarbij ook de afdeling IPO nauw was betrokken, een goede samenwerking met de leverancier TietoEnator en de inzet van alle medewerkers heeft de laboratorium automatisering een niet meer weg te denken plaats gekregen binnen de afdeling.

99

In 2005 zijn initiatieven ontplooid voor het implementeren van de volgende fases in dit proces. Dit betreft onder andere een “webview” functie waarbij de aanvrager via Mirador pathologie op dezelfde wijze gepresenteerd krijgt als op papier. Dit betekent een enorme verbetering ten opzichte van de huidige wijze van presenteren via de klassieke PATIEN module van het ZIS. Dit is met name ook van belang voor de uitslagen van de Medische Immunologie. Daarnaast heeft in opdracht van de raad van bestuur, in het kader van de operatie Gerichte Groei, een werkgroep spraakherkenning een advies uitgebracht over het zo snel mogelijk implementeren van spraakherkenning op de afdeling pathologie. Plannen voor verdere automatisering zoals digitaal order management (d.w.z. het vervangen van de blauwe aanvraagformulieren door aanvragen van pathologie onderzoek per computer) en het koppelen van verschillende laboratorium apparatuur aan Sympathy zijn in voorbereiding. Met deze ontwikkelingen zal de logistiek binnen de afdeling pathologie, en dus uiteindelijk de kwaliteit van dienstverlening in het kader van de patiëntenzorg, goed voorbereid zijn op de toekomst. Automatiseringscommissie afdeling Pathologie: dr. J.A.M Beliën, informaticus dr. F.J. van Kemenade, klinisch patholoog mw. J.J.M. Koevoets, coordinator cluster V management prof. dr. G.A. Meijer, klinisch patholoog

8.4 Bibliotheek De afdeling Pathologie heeft nog altijd een kleine hoeveelheid boeken, vrijwel uitsluitend van belang voor directe diagnostiek, zoals atlassen, handboeken, etc. in duurleen. Middels het door het VUmc beschikbaar gestelde budget kan in principe de voor diagnostiek bestemde collectie boeken op peil gehouden worden. Nagenoeg alle tijdschriften zijn digitaal te krijgen. De nu nog aanwezige tijdschriften zijn door medewerkers van de afdeling beschikbaar gestelde privé abonnementen. Ze zijn over het algemeen van direct belang voor de dagelijkse diagnostiek. Met name voor research doeleinden is de behoefte om direct in de papieren tijdschriften te kunnen bladeren drastisch afgenomen omdat de meeste belangrijke journals nu integraal “online” beschikbaar zijn; óf via de website van de UBVU óf rechtstreeks via de uitgever. Hiertoe behoren ook de belangrijkste Pathologietijdschriften De bibliotheek van de afdeling Pathologie wordt tegenwoordig voornamelijk gebruikt als microscopieen discussieruimte. Ze fungeert nog wel als centrale plaats waar handboeken t.b.v. diagnostiek geraadpleegd kunnen worden, wat in de praktijk betekent dat ze worden meegenomen naar de werkplek. Ook oudere ingebonden tijdschriften zijn er te raadplegen. Er werden gedurende de verslagperiode op kosten van het VUmc 3 nieuwe boeken aangeschaft voor een bedrag van ca € 200. Er gingen 5 nieuwe bestellingen de deur uit voor een gezamenlijk bedrag van ca. € 400.

100

8.5 Apparatuur Algemeen: Het beschikbare apparatuurbudget is ook dit jaar weer volledig benut. Naast het VUmc beschikbaar gestelde budget zijn er diverse apparaten via projectgelden of via externe financiering aangeschaft. Echter niet voldoende om te kunnen voldoen aan gestelde verouderings- en vervangingsregelingen. Om dit enigszins te kunnen ondervangen is ook dit jaar weer de 10 -jaren planning apparatuur afdeling Pathologie (PA) geactualiseerd. Tevens is een verdere inventarisatie opgemaakt mbt de nieuwbouw die thans in de periode 2008-2011 is gepland. Aan het clusterbestuur zal worden gevraagd in de meerjarenplanning met deze nieuwbouw rekening te blijven houden. Gezien de lange termijn stelt de afdeling jaarlijks de begroting en het meerjarenplan bij, bijvoorbeeld mbt correcties ten aanzien van kostprijzen; ergonomische vereisten; onvoorziene snelle ontwikkelingen diagnostiek en voorzieningen; digitalisering microscopen en onderwijs. De herinventarisatie van in gebruik zijnde apparatuur afdeling Pathologie (PA) in samenwerking met de afdeling Fysica en Medische Technologie (FMT) is afgerond. Deze inventarisatie zal verder worden uitgebreid met de aangeschafte apparatuur tbv de inrichting laboratoria Cancer Center Amsterdam medio maart 2006. Microscopen: In 2005 zijn aangeschaft: een discussiemicroscoop ( patholoog ) en twee microscopen klinische bespreking ( assistenten ). Daarnaast is een oude fotomicroscoop omgebouwd tot discussiemicroscoop. Van twee oudere microscopen zijn de tubussen vervangen door ergonomische tubussen met camera-aansluiting. Ten behoeve van de unit fotografie is de fotomicroscoop uitgebreid met extra software. Bij de aanschaf van nieuwe microscopen zal voortaan altijd een 40x objectief met dekglascorrectie worden begroot. Onderwijsinstituut: In samenwerking met de afdeling Moleculaire Celbiologie zijn voor het studentenonderwijs ruimte en faciliteiten gerealiseerd t.b.v. microscopisch onderwijs. In het gebouw van de Medische faculteit zijn twee onderwijszalen ingericht, met daarin een 105 studentenmicroscopen, één multihead microscoop (18 kops) en projectiefaciliteiten inclusief een demonstratiemicroscoop. Het Onderwijsinstituut heeft hiervoor geld beschikbaar gesteld.

101

In 2005 is de volgende apparatuur aangeschaft: Apparaat

Bedrag €

Ultra low freezer serie 900 Centrifuge Rotanta 35R Thermocycler 9700 EIA apparatuur Bovenweger Paraffine microtoom Microscoop klinische bespreking (DM2000) Microscoop klinische bespreking (DM R HC) Aanpassing microscoop tot discussiemicroscoop Discussie microscoop (DM2500) Ergotubussen en speechmikes Microscopen Multihead Microscoop digitaal instructie Pelilyset Koelplaat Preparaten archiefkast Stikstof bewaarvat Cryostaat Phastgelsystem Decalcifier Autopsiezaag Besmettingsmonitor Gekoelde eppendorf centrifuge Centrifuge Ultra low freezer Server poweredge Pretect Analyzer Unicap Thermocycler 9700 Rapid capture system Real time monitoring system PASAST100 (nr1) Real time monitoring system PASAST100 (nr2)

9702 8350 7095 10977 2478 18100 8600 8820 3979 18728 6749 66888 12000 8627 5296 2953 13275 22066 12238 1466 1334 3558 3717 3283 9702 7937 22.500 0 7095 in bruikleen in bruikleen in bruikleen

102

Budget VUmc VUmc VUmc VUmc VUmc VUmc VUmc VUmc VUmc VUmc VUmc Onderwijsinstituut Onderwijsinstituut VUmc VUmc VUmc VUmc VUmc VUmc VUmc VUmc VUmc VUmc VUmc Project Project Project Project Project Project Project Project

103

BIJLAGEN

104

105

Bijlagen Bijlage 1

BLOK 4

BLOK 3

BLOK 2

BLOK 1

Overlegstructuren afdeling pathologie (tot september 2005 Overlegsoort

Deelnemers

Frequentie

Commissie planning en controle Commissie voor management, lange termijnplanning en implementatie beleid

Meijer (voorzitter), Koevoets, Scheper (v.Blomberg), vd Valk, v Hattum, Snijders, G.Meijer, v Aalst, Ylstra, v Kemenade, Mooi, Bloemena, Niessen, Oudejans, Fieret, Mullink (secretaris),

2x/maand donderdag 09.30 - 11.00 uur aanleveren stukken: vrijdag tevoren vóór 12 uur secretaresse: Tonia Borgmann

Diagnostiekcommissie: Adviseert afdelingshoofd over te hanteren en nieuw in te voeren protocollen en alle zaken aangaande diagnostiek, waarbij punten van elke unit besproken worden, inclusief nieuwe ontwikkelingen of behoeftes. Daarnaast zaken als protocollenboek, kwaliteitsbeleid, vaste teksten, e.d.

Bloemena (voorzitter), v Kemenade (secretaris), pathologen, medisch immunologen, assistenten, hoofdanalisten (te weten: histodiagnostiek, cytodiagnostiek en neuro-immunodiagnostiek), Fieret

1x/2 weken maandag 10.30 - 11.30 uur

Researchcommissie: Adviseert afdelingshoofd over het te voeren beleid aangaande research. Nadruk op relevantie voor pathologie en klinische afdelingen. Lange termijnvisie ontwikkelen, researchlijnen/planning, researchmiddelen, faciliteiten, ruimte, personele inzet, PA/VUmc inbedding, retraite, e.d.

G.Meijer (voorzitter), Hooijberg (secretaris), Niessen, vd Valk, C Meijer, Scheper, Middeldorp, Snijders, Oudejans, of een vaste vervanger (Bloemena, Blomberg, Bontkes, Hoogstraten, Veerhuis) Koevoets

1x per maand donderdag 09.45 - 11.00 uur

Onderwijscommissie: Maakt jaarplanning staf m.b.t. colleges en practica

Kernteam: Mooi (voorzitter), v Kemenade, vd Valk, Scheper Plenair: Mooi (voorzitter), docenten G. Meijer (voorzitter, v Kemenade (secretaris), Belien, Koevoets

1x 4/6 weken secretaresse: Tanja van Wier

Automatiseringscommissie Adviseert over de automatisering, lab management systeem. Belangrijkste thema: invoering auromatiseringssysteem voor PA. Hoofdanalistenoverleg: overleg over kwaliteit en verdere gang van zaken in de werkunits Managementteam afdeling pathologie: overleg met manager cluster 5 over strategie, visie en andere zaken de afdeling betreffende

Meijer (voorzitter), (coördinerend) hoofdanalisten, Fieret, Mullink Meijer (voorzitter), vd Valk, Koevoets, Barbieri

aanlevering stukken: woensdag tevoren secretaresse: Mariska vd Zee

aanlevering stukken: vrijdag tevoren vóór 12.00 uur secretaresse: Carla van Rijn

indien nodig secretaresse: Tanja van Wier 1x per maand 3e donderdag 08.15 - 09.30 uur secretaresse: Henny Blok 1x/maand 1e woensdag 11 uur stukken: Adrie Kromhout 1x/maand op maandag secretaresse: Mariska vd Zee

Managementondersteuning PA Uitvoering praktische zaken

Meijer (voorzitter), Koevoets, Kruyt (secretaris), v Aalst, v Andel, Kromhout, Tadema, vd Geest, Kommeren, Lensen, Fieret, Bakker

1x/week op maandag 09.30 - 10.30 uur stukken: Marina Kruyt

Arbo en Milieu team Overleg over arbo, milieu en veiligheid betreffende de afdeling

Koevoets, Kruyt, Fieret, v Aalst, Kramer

1xe per maand, 1 maandag 13.30 uur secr. Marina Kruyt

Stafoverleg: Voorlichten en terugkoppelen over lopende zaken n.a.v. notulen kernstaf, diagnostiekcommissie en researchcommissie

Meijer (voorzitter), vd Valk (plv voorzitter), v Blomberg (secretaris) alle wp-ers, postdocs, promovendi en hoofdanalisten Meijer (voorzitter), Scheper, vd Valk, Middeldorp, vd Waal, vd Elsen, Bloemena, G.Meijer, Niessen Leidinggevenden en medewerkers betreffende units en/of sector

1x/maand op maandag 13.30 - 14.30 uur Stukken aanleveren donderdag tevoren vóór 12.00 uur secretaresse: Tonia Borgmann secretaresse: Tonia Borgmann

Hooglerarenoverleg: Policy afdeling, landelijk, regionaal. Brainstormen Sector/unit overleg: Afstemming van de dagelijkse werkzaamheden Algemeen:

Voorzitter en secretaris worden benoemd door het afdelingshoofd Voorzitters van de commissies zijn bij voorkeur hoogleraren of UHD

106

1 of 2-wekelijks

107

BLOK 2

BLOK 1

Overlegstructuren afdeling pathologie (vanaf september 2005) Overlegsoort

Deelnemers

Frequentie

Afdelingsadviesraad strategie, beleid aangaande diagnostiek, research en onderwijs, samenwerkingsverbanden, lange termijnplanning

Meijer (vz), vd Valk, Bloemena, G.Meijer, W. Mooi, Koevoets, vBlomberg, FvKemenade

1x 2/3 weken dinsdag 09.30 - 11.00 uur aanleveren stukken: woensdag tevoren vóór 12 uur secretaresse: Tonia Borgmann

Commissie patiëntenzorg en logistiek verantwoordelijk voor taken aangaande patiëntenzorg en logistiek, lange termijnplanning, protocollen, diagnostiekretraite

Bloemena (vz), FvKemenade, G.Meijer, Belien, Tadema, Kommeren, vdGeest, vAalst, vHattum, Visser, vHoogstraten, vdBrink, Oudejans, Fieret, Bakker

1e en 3 e maandag vd maand 10.30 - 11.30 uur

Researchcommissie: verantwoordelijk voor uitvoering research Lange termijnvisie ontwikkelen, researchlijnen/planning, researchmiddelen, faciliteiten, ruimte, personele inzet, PA/VUmc inbedding, researchretraite, e.d.

G.Meijer (vz), Snijders (plv vz), Hooijberg, vdValk, Meijer, Scheper, Middeldorp (Stevens plv), Oudejans, Niessen, Ylstra, Morré, vd Elsen

1x per maand dinsdag 09.30 - 11.00 uur

Onderwijscommissie: verantwoordelijk voor zaken aangaande onderwijs, jaarplanning

kernteam

1x 4/6 weken secretaresse: Tanja van Wier

BLOK 4

BLOK 3

Automatiseringscommissie Adviseert over de automatisering, lange termijnplanning

Mooij (vz), v Kemenade, vd Valk, Scheper, Oudejans, Hooijberg, Meijer Bakker optioneel voor HBO zaken plenair Mooij (voorzitter), docenten G. Meijer (vz), v Kemenade (secretaris), Belien, Koevoets

aanlevering stukken: woensdag tevoren secretaresse: Mariska vd Zee

aanlevering stukken: woensdag vóór 12.00 uur secretaresse: Linda vd Dobbelsteen

indien nodig secretaresse: Tanja van Wier 1x per maand dinsdag 08.15 - 09.30 uur secretaresse: Henny Blok 1x/maand 1e woensdag 11 uur stukken: Adrie Kromhout

Hoofdanalistenoverleg: overleg over kwaliteit en verdere gang van zaken in de werkunits

Meijer (vz), (coördinerend) hoofdanalisten, Fieret, Mullink

Managementteam afdeling pathologie: overleg met manager cluster 5 over strategie, visie en andere zaken de afdeling betreffende

Meijer (vz), vd Valk, Koevoets, Barbieri

1x/maand op maandag secretaresse: Mariska vd Zee

Managementondersteuning PA Uitvoering praktische zaken

Meijer (vz), Koevoets, Kruyt (secretaris), vAalst, vAndel, Kromhout, Tadema, vd Geest, Kommeren,Lensen, v IJssel, Fieret, Bakker

2e en 4 e maandag vd maand 09.00 - 10.00 uur stukken: Marina Kruyt

Arbo en Milieu team Overleg over arbo, milieu en veiligheid betreffende de afdeling

Koevoets, Kruyt, Fieret, v Aalst, vAndel

1xe per maand, 1 maandag 13.30 uur secr. Marina Kruyt

Meijer (vz), vd Valk (plv vz), pathologen, op uitnodiging aangevuld met Bakker en/of Fieret

2e en 4 e maandag vd maand 09.00 - 10.00 uur Stukken aanleveren woensdag tevoren vóór 12.00 uur secretaresse: Tonia Borgmann

Meijer (vz), vd Valk, Bloemena, vHattum, vKemenade, Mooi, vBlomberg, arts assistenten

1x per maand voorafgaand aan Robbins toets op woensdag 17.00 - 18.00 uur secretaresse: Tonia Borgmann 4x per jaar afspraak wordt gepland met afzonderlijke projectleiders 1 of 2-wekelijks

Pathologenoverleg inhoudelijke zaken pte zorg, strategie in regio, protocollen

Arts assistentenoverleg opleiding, bijhouden portfolio, te volgen stages, cursussen, congressen

Kwartaaloverleg projectleiders

Meijer (vz), Koevoets, Kruyt, Bakker, evt. Smitskamp, projectleiders Leidinggevenden en medewerkers betreffende units en/of sector

personele planning en financiën Sector/unit overleg: Afstemming van de dagelijkse werkzaamheden Algemeen: Voorzitter en secretaris worden benoemd door het afdelingshoofd Voorzitters van de commissies zijn bij voorkeur hoogleraren of UHD

108

109

Bijlage 2 HLO- en MLO-stages 2005 1. HLO-STAGES jaar

naam

laboratoriumopleiding

Periode

Studie-opdracht / soort stage

4e jaar

N.Yagci,

Hogeschool Alkmaar

januari t/m juni

4e jaar

F.Topal,

Hogeschool Alkmaar

januari t/m juni

4 jaar

N. E. Hahn

Hogeschool Leiden

januari t/m mei

4e jaar

Optimalisatie van het consensus huid HPV PCR detectie- en typeringssysteem Evaluatie van de HPV RNA test binnen het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker Bestuderen en kwantificering van het flip-flop mechanisme van de plasmamembraan in normale en ischemische cardiomyocyten Flip expressie in melanomen

e

JTC Beekhuis

Hoge school Utrecht

februari t/m mei

e

J.Glim

Hoge school Utrecht

e

4 jaar

J. Foster-Dingley

Hogeschool Leiden

4e jaar

I. Cornet

Hogeschool Leiden

januari t/m december januari t/m december december

4e jaar

B. de Jong

Hoge school Utrecht

juli t/m december

4e jaar

P. Kaur

Hoge school Utrecht

februari t/m juni

4e jaar

M.G. Cronie

4e jaar

4 jaar

Immuunfuncties bij tumor patiënten Karakterisering en prognosticering van speekselkliertumoren Karakterisering en prognosticering van speekselkliertumoren Optimalisatie van de huid HPV -PCR test HPV virale load analyse voor het voorspellen van hooggradige CIN afwijkingen bij hoog-risico HPV positieve vrouwen met normale uitstrijkjes Humaan Papillomavirus RNA analyse in baarmoederhals-uitstrijkjes Flip expressie in melanomen

L. Moesbergen

Fontys Hogescholen Eindhoven Hoge school Utrecht

e

M. Kramer

Hoge school Leiden

augustus t/m december 15 november t/m december 19 december

e

G. Goverse

Hoge school Leiden

19 december

oriënterende meeloopdag

3 jaar 3 jaar

oriënterende meeloopdag

2. MLO-STAGES jaar

naam

laboratoriumopleiding

periode

Studie-opdracht/soort stage

4e jaar

A. Blécourt

ROC Amsterdam

5e BPV Niveau IV stage

4e jaar

J. van Gijn

ROC Amsterdam

3e jaar

B.T. Go

ROC Amsterdam

januari t/m februari 13 september t/m december januari t/m juni

3 jaar

C K W Cheung

ROC Amsterdam

4e BPV stage

2e jaar

C K W Cheung

ROC Amsterdam

13 september t/m december 1-24 maart

1 jaar

S. Albers

ROC Amsterdam

1-7 juni

2e BPV 2e oriënterende stage, 4 dagen

3e jaar

P. Rama

Mondriaan college Delft

1-31 Januari

Niveau III stage

1e jaar

S. Balkaran


26 januari

1e BPV 1e oriënterende stage, 1 dag

1e jaar

A. Changoe


26 januari


1e jaar

T. Uithuisje

ROC Amsterdam

26 Januari


1 jaar

M. Westerneng

ROC Amsterdam

26 Januari


1e jaar

R. Khodabaks

ROC Amsterdam

26 Januari


1 jaar

B. Vredevoogd

ROC Amsterdam

26 Januari


1e jaar

H. Voswijk

ROC Amsterdam

26 Januari


1 jaar

N. Bakirci

ROC Amsterdam

27Januari


1e jaar

E. Barjiji

ROC Amsterdam

27Januari


1 jaar

R. Eleonara

ROC Amsterdam

27Januari


1e jaar

S. Jessurun

ROC Amsterdam

27 Januari


1 jaar

S. Bus

ROC Amsterdam

27 Januari


4e jaar

C. Alfrink

ROC Leiden

20 juni t/m december

Immunohistochemische karakterisering van multiple sclerose laesies

e

e

e

e

e

e

e

110

5e BPV Niveau IV stage 4e BPV Niveau III/IV stage

3e BPV Kennismaking stage, 14 dagen

111

vervolg Bijlage 2 Wetenschappelijke stages Dit overzicht betreft stages van maximaal een half jaar

Naam

Stage op afdeling

Begeleider

S. Abbas

Moleculaire pathologie / buitenland

R. Steenbergen (supervisie)

A. Abdulle

Exp. reumatologie

R. Scheper

G. Aribas

Immunologie

K. Scholten

I. Beumer

Moleculaire pathologie

J. de Wilde

F. Bhoelan

Immunologie

S. Santegoeds

L.J.W. Bosch

Oncologie

G.A. Meijer

A. Bergman

Neuropathologie

R. Veerhuis

D. de Cooker *

Immunogenetica / Mol.pathologie

R. Steenbergen

M. Corbin

buitenland


T. Cramer

TSRI

H. Niessen

J. Fronkzec

Cardiovasculair

F. vd. Goot

T. Hazes

C. Meischl

F. Henken


R. Steenbergen

L. Huijts

Immunologie

R. Steenbergen

I. Khouw

Tumoronderzoek

H. Vekony

J. Klarenbeek

J. Middeldorp

P. vd.Lelij

Moleculaire pathologie / Genetica

R.Steenbergen

M. Lim

Tumor onderzoek

H. Vekony

J. Lindenberg

Immunologie

R. vd.Ven

Miltenburg


R. Steenbergen

E. Ran

Scriptie

R. Scheper

A. Schimmel

Scriptie

T. de Gruyl

L. Schimmel

Buitenland


M. Schipper

R. Scheper (supervisie)

PC. vd Sluis

Univ.of Alabama at B’ham Gene Therapy Center Oncologie

B. Todorova

Moleculaire pathologie / TP

R. Steenbergen / R. Fijneman

M. Verweij

Scriptie

J. Middeldorp

M. de Wit

Moleculaire pathologie/ Micro-array faciliteit

R. Steenbergen

F. Yaseen

Tumor Profilering

GA. Meijer

H.Bakker

Immunologie

K.Scholten

J.Hofkens

Immunologie

K.Scholten

112

R. Scheper

113

bijlage 3 Personeel 2005 •

Managementteam afdeling Pathologie

Prof.dr. C.J.L.M. Meijer, voorzitter Prof.dr. P. van der Valk Mw. J.J.M. Koevoets Mw. drs. F. Barbieri, manager bedrijfsvoering Cluster V (VUmc) •

Commissie Planning & Control (CP&C) tot 1 september 2005 (per 1 september overgegaan in Afdelingsadviesraad)

Prof.dr. C.J.L.M. Meijer, voorzitter Dr. H. Mullink, secretaris Hr. H.W. van Aalst Mw. J.H. Fieret Dr. A.H. van Hattum Dr. E. Hooijberg Dr. F. J. van Kemenade Mw. J.J.M. Koevoets Prof. dr. G.A. Meijer Prof. dr. W.J. Mooi Prof.dr. J.W.M. Niessen Dr. J.J. Oudejans Prof.dr. R.J. Scheper Dr. P.J.F. Snijders Prof.dr. P. van der Valk Dr. B. Ylstra •

Afdelingsadviesraad per 1 september 2005

Prof.dr. C.J.L.M. Meijer, voorzitter Prof.dr. E. Bloemena, Prof.dr. G.A. Meijer Prof.dr. W. Mooi Prof.dr. P. van der Valk Mw. Dr. B.M.E. von Blomberg Dr. F.J. van Kemenade Mw. J.J.M. Koevoets •

Diagnostiekcommissie tot 1 september 2005 (per 1 september gesplitst in Commissie Patiëntenzorg en logistiek (CP&L) en pathologenoverleg)

Prof.dr. E. Bloemena, voorzitter Prof.dr. P. van der Valk, plaatsvervangend voorzitter Prof. dr. G.A. Meijer, plaatsvervangend voorzitter Dr. J.A.M. Beliën Dr. F.J. van Kemenade, secretaris Mw. J.H. Fieret, kwaliteitscoördinator Overige deelnemers: -Pathologen -Medisch immunologen -Arts -assistenten -Hoofdanalisten van de units: histodiagnostiek, cytodiagnostiek en neuro-immunodiagnostiek •

Commissie Patiëntenzorg en logistiek (CP&L) per 1 september 2005

Prof.dr. E. Bloemena, voorzitter Dr. F.J. van Kemenade Prof.dr. C.J.L.M. Meijer Prof.dr. G.A. Meijer Dr. J.A.M. Beliën Mw. J.J.M. Koevoets Dhr. H.W. van Aalst Dhr. A.H. van Hattum Mw. Dr. B.M.E. von Blomberg Dr. P.J.F. Snijders Dr. J.J. Oudejans Mw. J.H. Fieret Dhr. B. Bakker Mw. A.C. van der Geest

114

•

Pathologenoverleg pe r 1 september 2005

Alle pathologen, zonodig aangevuld met coördinerend hoofdanalisten Dhr. B. Bakker Mw. J.H. Fieret •

Arts -assistentenoverleg (AIOS)

Prof.dr. C.J.L.M. Meijer, opleider Prof.dr P. van der Valk, plaatsvervangend opleider Prof.dr. E. Bloemena Dr. A.H. van Hattum Dr. F.J. van Kemenade Mw. dr. B.M.E. von Blomberg & alle AIOS •

Researchcommissie

Prof.dr. G.A. Meijer, voorzitter Prof.dr. R.J. Scheper, plaatsvervangend voorzitter Dr. E. Hooijberg, secretaris Prof.dr. P. van der Valk Prof.dr. C.J.L.M. Meijer Prof.dr. J.M. Middeldorp Prof. dr. J.W.M. Niessen Dr. J.J. Oudejans Dr. P.J.F. Snijders •

Onderwijscommissie

Prof.dr. W. Mooi, voorzitter Prof.dr. P. van der Valk, plaatsvervangend voorzitter Prof.dr. G.A. Meijer Dr. F.J. van Kemenade •

Automatis eringscommissie

Prof. dr. G.A. Meijer, voorzitter Dr. F.J. van Kemenade, secretaris Dr. J.A.M. Beliën Mw. J.J.M. Koevoets •

Hoofdanalistenoverleg

Prof.dr. C.J.L.M. Meijer, voorzitter Hr. H.W. van Aalst, sr. hoofdanalist histotechniek Hr. R.E. van Andel, hoofdanalist moleculaire pathologie Mw. J.H. Fieret, kwaliteitscoördinator Mw. A.C. van der Geest, hoofdanalist cytologie Hr. A. Kromhout, hoofdanalist medische immunologie Hr. R.J.P. Lensen, hoofdanalist oncopathologie Dr. H. Mullink, kwaliteitsfunctionaris Mw. T. Tadema, sr. hoofdanalist neuro-/immunodiagnostiek •

Managementondersteuning Pathologie

Prof.dr. C.J.L.M. Meijer, voorzitter Mw. M.A.A. Kruyt, secretaris Hr. H.W. van Aalst Hr. R.E. van Andel Hr. B. Bakker Mw. J.H. Fieret Mw. A.C. van der Geest Mw. J.J.M. Koevoets Mw. M.D.H. Kommeren Hr. A. Kromhout Hr. R.J.P. Lensen Mw. T. Tadema Hr. P.R.L.A. van den Ijssel

115

•

Arbo en Milieu team

Hr. H.W. van Aalst Hr. R.E. van Andel Mw. J.H. Fieret Mw. J.J.M. Koevoets Mw. M.A.A. Kruyt •

Kwartaaloverleg projectleiders

Prof.dr. C.J.L.M. Meijer Mw. J.J.M. Koevoets Dhr. B. Bakker Mw. M.A.A. Kruyt Mw. E. Smitskamp & projectleider •

Sector/unit overleg

Leidinggevenden en medewerkers van de betreffende sector/unit. •

PaP® (Pathology Research Reports)

Stafleden, promovendi en AIOS

Wetenschappelijk personeel Hoogleraren Mw. Dr. E. Bloemena, hoogleraar orale pathologie (0,6fte) Dr. P.J. van den Elsen, hoogleraar experimentele pathologie (0,2fte) Dr. G.A. Meijer, hoogleraar gastroenterologische pathologie Dr. C.J.L.M. Meijer, hoogleraar, afdelingshoofd Dr. J.M. Middeldorp, EBV immunologie/pathogenese (0,2 fte) Dr. W.J. Mooi, hoogleraar pathologisch onderwijs Dr. J.W.M. Niessen, hoogleraar cardiovasculaire pathologie (0,5 fte pathologie, 0,5 fte cardiochirurgie; vanaf 1 juli 2004) Dr. S. Peña, hoogleraar, gastr-enteroloog Dr. R.J. Scheper, hoogleraar experimentele pathologie Dr. P. van der Valk, hoogleraar neuropathologie Dr. I. van der Waal, hoogleraar orale pathologie, kaakchirurg Overige vaste staf Dr. J.A.M. Beliën, informaticus Mw.dr. B.M.E. von Blomberg, UD, immunologie/celbiologie (0,8 fte) Mw.dr. C.C. Flohil, klinisch Patholoog (0,3fte VUmc, 0,7fte Slotervaart) Dr. F.R.W. van de Goot (0,2fte, vanaf 01-06-2005) Mw.drs. K. Grunberg, klinisch patholoog (vanaf 01-08-2005) Dr. A.H. van Hattum, UHS, klinisch patholoog, consulent histo- en cytodiagnostiek, coördinator histodiagnosiek Mw. Dr. I.W.M. Hoogstraten, Medisch Immunoloog Dr. E.Hooijberg, universitair docent B Mw.dr. E.H. Jaspars, UD, klinisch patholoog consulent, dermatopathologie Drs. W.F.B. de Jong, UD, tandarts, orale pathologie (0,5 fte) Dr. W. Kamphorst, neuropatholoog Dr. F. van Kemenade, klinisch patholoog, coördinator cytodiagnostiek Dr. H. Mullink, UD, kwaliteitsfunctionaris (0,6fte) Dr. J.J. Oudejans, klinisch patholoog Prof.dr. S Peña, unithoofd Mw.dr. E.K.J. Risse, UD, klinisch patholoog consulent longpathologie Dr. L. Rozendaal, klinisch patholoog (vanaf 01-07-2005) Dr. P.J.F. Snijders, UHD, moleculair bioloog Drs. M. Visser, klinisch patholoog Mw. dr. L.C.D. Wijnaendts, patholoog, consulent kinderpathologie (0,6 fte). Dr. B.Ylstra, coördinator micro-array Arts -assistenten in opleiding tot patholoog (AIOS) Drs. I. Ambrose (vanaf 01-12-2003) Drs. A.W. Baidoshvili (vanaf 01-05-2005) Mw.dr. R.L. ten Berge (vanaf 15-01- 2001 tot 15 juli 2005) Mw.dr. M. Bleeker (vanaf 01-10-2004) Mw.drs. S. Bulk (vanaf 01-12-2004) Drs. M. Chan (vanaf 01-05-2005) Drs. M. de Gast (vanaf 01-07-2005) Mw.dr. N. van Grieken (vanaf 01-09-2004) Dr. P. Lefesvre (vanaf 01-07-2005) Mw. dr. K. Grunberg (vanaf 01-09-2000 tot 01-08-2005)

116

Arts -assistenten in opleiding tot patholoog (AIOS) – vervolg Mw.drs. C. Koley (vanaf 01-04 2002) Mw.dr. M.J. Koopmans-Vink (vanaf 01-02-2002) Mw.drs. J.J.F. Muris (vanaf 01-12-2004) Mw.drs. J. Verheij (vanaf 01-01-2004) Hr.drs. J.P. van der Voorn (vanaf 1 januari 2001; AGIKO-constructie) Hr.drs. R. de Vries (vanaf 15-11-2003) Mw.drs. M. Wind (vanaf 01-11-2003) Mw.dr. D. Zielinski (vanaf 01-12- 2001) Opleiding tot medisch immunoloog Dr. M.W.J. Schreurs (vanaf 01-01-2005) Overig wetenschappelijk personeel Dr. L. Bo, fellow neuroloog Mw. dr. H.J. Bontkes, wetenschappelijk onderzoeker A Mw.drs. L. Bosch, promovendus (vanaf 01-09-2005) Mw. dr. A.T.T.P. Brink, wetenschappelijk onderzoeker A Mw. dr. B.P. Brink, promovendus Mw. drs. T. Buffart, promovendus Mw. drs, N.W.J. Bulkmans, wetenschappelijk onderzoeker B Mw.drs. S.A.G.M. Cillessen, promovendus Dr. J.B.A. Crusius, onderzoeker Mw. drs. A. van Dijk, promovendus (vanaf 01-05-2005) Drs. J.C. van Galen, promovendus Drs. M. Gök, arts geneeskundige niet in opleiding (vanaf 01-10-2005) Mw. drs. A. Hardebol, wetenschappelijk onderzoekeer B Mw. drs. F. Henken, promovendus (vanaf 01-11-2005) Mw. dr. D.A.M. Heideman, wetenschappelijk onderzoeker B Drs. A.T. Hesselink, promovendus Dr. E. Hooijberg, universitair docent B Mw. I.S. van Houdt, promovendus Mw. drs. M. Kocken, arts geneeskundige niet in opleiding (vanaf 01-12-2005) Drs. P.A.J. Krijnen, promovendus, vanaf 01/09/2005 wetenschappelijk onderzoeker A Drs. K. Kupreishvili, promovendus Mw.drs. J. Louwers, AGNIO, arts geneeskundige niet in opleiding (vanaf 01-11-2005) Dr. C. Meischl, wetenschappelijk onderzoeker A Mw. dr. F.J. van Milligen, universitair docent B Dr. S. Morré, wetenschappelijk onderzoeker C Mw. S. Ottevanger, student-assistent (tot 15-06-2005) Mw.drs. R. Overmeer, promovendus (vanaf 01-02-2005) Mw. dr. B. Pinto Morais de Carvalho, wetenschappelijk onderzoeker A Mw. S.J.A.M. Santegoets, promovendus Dr. G. Scheffer, wetenschappelijk onderzoeker B Mw .drs. J. Sipkens, promovendus Mw. K.B.J. Scholten, promovendus Mw.dr. R.D.M. Steenbergen, wetenschappelijk onderzoeker C Dr. S.J.C. Stevens, wetenschappelijk onderzoeker A Mw. R. van de Ven, promovendus Dr. F.J. Voorhorst, onderzoeker Mw. drs. J. de Wilde, promovendus Mw. drs. S.M. Wilting, promovendus Gastmedewerkers Academisch: Dr. R.J.A. Fijneman, postdoc geneeskundige oncologie Mw.drs. A. Greijer, postdoc geneeskundige oncologie Mw.dr. T.D. de Gruijl, onderzoeker geneeskundige oncologie Mw. M.E. Herreilers, onderzoeker Dr. A.C.M.T. van Maarsseveen, onderzoeker Dr. R. Veerhuis, postdoc psychiatrie Mw.drs. H. Vekony, promovendus, ACTA Mw.dr. D. Oosterhoff, postdoc geneeskundige oncologie Niet academisch P. van Diemen, researchanalist geneeskundige oncologie Buitenlandse gastmedewerkers: Mw. J. Fachiroh, promovendus, Gadjah Mada University te Yogyakarta (15-07-2005 tot 15-10-2005) Mw. drs. S.M. Lougheed, researchanalist geneeskundige oncologie Dhr. I. Marín, MD, klinisch onderzoeker, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid (15-08-2005 tot 23-12-2005) Dhr. dr. C. Murtono, onderzoeker, Gadjah Mada University te Yogyakarta (15-03-2005 tot 15-06-2005) Mw. dr. D.K. Paramita, onderzoeker, Gadjah Mada University te Yogyakarta (01-05-2005 tot 01-08-2005) Dhr. G. Soegiarrto, MD, internist, Dept. Of Internal Medicine, Airlangga University, Surabaya (01-08-2005 tot 01-11-20050 Mw. M. A. Yudharto, MD, University of Indonesia, Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta (01-04-2005 tot 01-06-2005)

117

Technisch onde rsteunend personeel Medische Immunologie/Celbiologie Mw. P. Bonnet, researchanalist Dhr. J. de Groot, researchanalist Dhr. J.B. Klarenbeek, researchanalist (tot 01-06-2005) Dhr. A. Kromhout, senior hoofdanalist Mw. A.C.W. van Leeuwen, senior kernanalist Dhr. J.W. Molling, kernanalist Mw. J. Reijm, kernanalist Mw. A.W. Reurs, senior researchanalist Mw. P.E.T. Scholten, senior researchanalist Mw. A.J.N. Schoonderwoerd, researchanalist Mw. A.G.M. Stam, senior researchanalist Dhr. T. Waaijman, researchanalist (tot 15-10-2005) Dhr. P.G.J.T.B. Wijnands, researchanalist Mw. H.C. Windmuller-Borgdorff, kernanalist Cytologie Mw. M. Baloche, kernanalist Mw. A. Bieze, medisch administratief medewerkster patiëntensecretariaat Mw. W.L. Bijtjes, kernanalist Mw. K. Comes, kernanalist Mw. A.C. van der Geest, coördinerend hoofdanalist Mw. M. Heeregrave, 1e analist (tot 01-12-2005) Mw. F. Ikram, kernanalist Mw. K.M. Ruiten-Nijhof, kernanalist Mw. M. Schraal, kernanalist (vanaf 15-07-2005) Electronenmicroscopie Dhr. J.M. Fritz, kernanalist Fotografie Dhr. R.R. Otsen, medisch fotograaf / beeldbewerker Dhr. J.T. van Veldhuisen, medisch fotograaf / beeldbewerker Histotechniek Dhr. H.W. van Aalst, Coördinerend hoofdanalist Dhr. M.A. Abtahi, hoofdanalist Dhr. E. Coosen, kernanalist Dhr. M.P. Dekker, kernanalist Dhr. W. Dekker, kernanalist Mw. D.A. Destombes, kernanalist Dhr. H.M.A.M. Ketelaars, senior kernanalist Hr. P. Kortman, kernanalist Mw. M. Mentar, 1e analist Dhr. Z. Mohamad, analist (vanaf 1 juli 2004) Mw. E. Razavi, analist (tot 01-09-2005) Dhr. A.N. Snel, kernanalist, 0,5fte Mw. L.T.H. Schut-Smits, kernanalist Mw. K. Zouggari-Achkari, kernanalist Immunogenetica Dhr. D. Groot, research analist (tot 31/12/2005) Dhr. R. Heijmans, research analist Mw. J. Pleijster, reserach analist Dhr. T. Zwiers, research analist Immunohistochemie / Neuropathologie Dhr. K.F. Al-Tamimi, researchanalist (tot 11-08-2005) Dhr. M.P.V. Begieneman, researchanalist Mw. D.W. van den Berg, reserachanalist Mw. K. Castricum, reserach analist Mw. J. Deurhof, research analist (tot 01-10-2005) Mw. C.P.E. Giroth, researchanalist Mw. E.S. van Haastert, researchanalist (tot 15/02 2005) Mw. N. Hahn, researchanalist (vanaf 15-08-2005) Mw. M. Jacobs, kernanalist Mw. drs. H. Juwana, researchanalist (vanaf 01-10-2005) Mw. A. Leonhart, kernanalist Mw. E.J. Montagne, senior kernanalist Mw. R.A.L. Remesar, kernanalist Dhr. drs. D. Rockx, researchanalist (vanaf 01-09-2005) Dhr. A.N. Snel, kernanalist, 0,5fte Mw. T.M. Tadema, Coordinerend hoofdanalist

118

Mw. S.A.W.M. Verkuylen, researchanalist Mw. A.R. Verlaan, researchanalist Dhr. W. Vos, onderzoeksmedewerker Management/organisatie/beheer Hr. B. Bakker, coördinerend hoofdanalist Mw. J.J.M. Koevoets, coordinator cluster management Mw. J.H. Fieret, kwaliteitscoordinator Mw. M.A.A. Kruyt, management assistente Mw. E. Smitskamp-Wilms, senior secretaresse Micro-array Hr. P. Eijk, onderzoeksmedewerker Mw. M. Tijssen, researchanalist Hr. P.R.L.A. van den Ijssel, wetenschappelijk onderzoeker B Hr. B. Svensson, onderzoeker/bio-informaticus Moleculaire pathologie Dhr. R.E. van Andel, Coordinerend hoofdanalist Mw. D. Boon, researchanalist Mw. N.C. Fransen Daalmeijer, senior researchanalist Mw. D. Kramer, senior research analist (vanaf 01-05-2005) Dhr. D. Kramer, researchanalist Mw. E.W.M. Kueter, research analist (tot 01-10-2005) Mw . M. Bekker-Lettink, researchanalist Dhr. R. Pol, senior researchanalist Mw.drs. J.J. Ruizendaal, researchanalist Dhr. S.J.A.M. van Schaick, researchanalist (tot 1 mei 2005) Dhr. F. Topal, researchanalist (vanaf 01-08-2005) Mw. M.C.G.T. Verkuyten, researchanalist Mortuarium Mw. A.G. van Berkom-Bakker, obductie-assistent Hr. P. Kraaijeveld, obductie-assistent Hr. F.A. Oldert , obductie-assistent Mw. A.C.N. Ranzijn, obductie-assistent Dhr. R.W. Vos, leidinggevend obductie assistent Oncopathologie Dhr. R.J.P. Lensen, hoofdanalist Mw. T. Schouten, researchanalist Patiëntensecretariaat Mw. R. Baron, med. administratief medewerkster patiëntensecretariaat(0,55fte) Mw. A. van Enter, med. administratief medewerkster patiëntensecretariaat Mw. C.R. Koetsier, med. administratief medewerkster patiëntensecretariaat Mw. M.D.H. Kommeren, hoofd patiëntensecretaritaat Mw. J.M. Kuhn, med. administratief medewerkster patiëntensecretariaat Mw. M.E. van Meurs, med. administratief medewerkster patiëntensecretariaat Mw. I. Pieterse, med. administratief medewerkster patiëntensecretariaat Mw. A.J. Strunks, med. administratief medewerkster patiëntensecretariaat Mw. C. Verhoef, med. administratief medewerkster patiëntensecretariaat (vanaf 01-03-2005) Mw. J.M. Vredeman, med. administratief medewerkster patiëntensecretariaat Mw. S. Yaseen, med. administratief medewerkster patiëntensecretariaat (tot 15-11-2005, 0,22fte) Stafsecretariaat Mw. C.S. Blok, senior secretaress Mw. H. Blok-Melse, senior secretaresse Mw. A.J. Borgmann, management-assistente afdelingshoofd Mw. L.M. van den Dobbelsteen-Brink, senior secretaresse Mw. C.P. van Rijn, senior secretaresse Mw. T. van Wier-van der Schaaf, senior secretaresse Mw. M.M. van der Zee, senior secretaresse Tumor profiling Dhr. M.A.M. Broeckaert, senior researchanalist Dhr. E. Hopmans, reserachanalist Mw. C. Postma, researchanalist Mw. S. Mongera, researchanalist Mw. M. van Zijp- Vervaart, kernanalist

119

Jaarverslag Pathologie 2005

Recommend Documents