UNIVERSITEIT GENT Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Academiejaar 2010-2011
STUDIE NAAR DE PERINATALE OUTCOME BIJ PCOS-PATIËNTEN De invloed van obesitas en clomifeencitraatresistentie
Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de Verpleegkunde en de Vroedkunde
Door Sara Somers & Liesbeth Vercruysse
Promotor: Prof. Dr. Petra De Sutter Begeleider: Drs. Veerle De Frène
UNIVERSITEIT GENT Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Academiejaar 2010-2011
STUDIE NAAR DE PERINATALE OUTCOME BIJ PCOS-PATIËNTEN De invloed van obesitas en clomifeencitraatresistentie
Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de Verpleegkunde en de Vroedkunde
Door Sara Somers & Liesbeth Vercruysse
Promotor: Prof. Dr. Petra De Sutter Begeleider: Drs. Veerle De Frène
ABSTRACT Inleiding. Het polycystisch ovariumsyndroom [PCOS] heeft een negatieve invloed op de perinatale outcome. Obesitas – voorkomend bij zo‟n 20 tot 50% van de PCOSpatiënten – heeft eveneens een significante impact op de perinatale outcome. De invloed van obesitas op de perinatale outcome van PCOS-patiënten is echter weinig bestudeerd. De eerstelijnsbehandeling voor PCOS-patiënten met een ovulatoire dysfunctie bestaat uit clomifeencitraat [CC]. Zo‟n 15 tot 40% van de PCOS-patiënten zou hier echter resistent voor zijn. In welke mate deze CC-resistentie de perinatale outcome bij PCOSpatiënten beïnvloedt, is onduidelijk. Methodologie.
In
dit
retrospectief
onderzoek
op
basis
van
gegevens
uit
patiëntendossiers werden er 200 PCOS-patiënten – gediagnosticeerd volgens de Rotterdamcriteria – geïncludeerd die allen zwanger werden. De rekrutering gebeurde op de afdeling voor reproductieve geneeskunde van het universitair ziekenhuis te Gent tussen januari 2009 en september 2010. Resultaten. De bestudeerde obese PCOS-patiënten (52 patiënten) hadden een significant hoger risico op bloedverlies tijdens de combinatie van het eerste en het tweede zwangerschapstrimester en een verlossing d.m.v. een secundaire sectio. Het gemiddeld geboortegewicht van de neonatus en de “time to pregnancy” sinds de start van de kinderwens waren eveneens significant verhoogd. Deze bevindingen zijn telkens in vergelijking met de niet-obese subgroep (148 patiënten). Na vergelijking van 62 CC-resistente PCOS-patiënten met 98 niet-CC-resistente PCOSpatiënten werd er geen enkel klinisch relevant verschil gevonden aangaande de perinatale outcome. Conclusie. Uit dit onderzoek kan er geconcludeerd worden dat er een verband bestaat tussen obesitas en de perinatale outcome bij PCOS-patiënten. Aangaande CC-resistentie bleek dit niet het geval te zijn.
Aantal woorden masterproef: 18 842 (exclusief bijlagen en bibliografie)
1
INHOUDSTAFEL Abstract .............................................................................................................................. 1 Inhoudstafel ....................................................................................................................... 2 Woord vooraf..................................................................................................................... 6 Inleiding ............................................................................................................................. 8 1
Zoekstrategie ............................................................................................................10
2
Het polycystisch ovariumsyndroom .........................................................................11
3
4
2
2.1
Definiëring en epidemiologie .......................................................................... 11
2.2
Etiologie ........................................................................................................... 12
2.3
Symptomatologie en diagnose ......................................................................... 12
2.3.1
Ovulatoire en menstruele dysfunctie ......................................................... 12
2.3.2
Hyperandrogenisme ................................................................................... 13
2.3.3
Hyperandrogenemie................................................................................... 13
2.3.4
Polycystische ovaria [PCO] .......................................................................14
2.4
Fenotypes ......................................................................................................... 15
2.5
Comorbiditeit ................................................................................................... 16
2.6
Behandeling van subfertiliteit ten gevolge van PCOS ..................................... 17
2.7
Perinatale outcome ........................................................................................... 18
Obesitas .................................................................................................................... 19 3.1
Definiëring ....................................................................................................... 19
3.2
Epidemiologie .................................................................................................. 19
3.3
Etiologie ........................................................................................................... 20
3.4
Diagnose .......................................................................................................... 21
3.5
Comorbiditeit ................................................................................................... 21
3.6
Behandeling ..................................................................................................... 22
3.7
Perinatale outcome ........................................................................................... 22
De relatie tussen obesitas en PCOS .........................................................................24 4.1
Epidemiologie .................................................................................................. 24
4.2
Etiologie ........................................................................................................... 24
4.3
Impact en behandeling ..................................................................................... 25
4.4 5
Perinatale outcome ........................................................................................... 25
Clomifeencitraat .......................................................................................................26 5.1
Farmacologie en werkingsmechanisme ........................................................... 26
5.2
Behandeling ..................................................................................................... 28
5.3
Perinatale outcome bij niet-PCOS-patiënten ................................................... 28
5.4
Perinatale outcome bij PCOS-patiënten........................................................... 29
6
Clomifeencitraatresistentie ....................................................................................... 29 6.1
Definiëring en epidemiologie .......................................................................... 29
6.2
Etiologie ........................................................................................................... 30
6.3
Perinatale outcome ........................................................................................... 30
7
Onderzoeksvragen ....................................................................................................31 7.1
Obesitas ............................................................................................................ 31
7.2
Clomifeencitraatresistentie .............................................................................. 32
8
Onderzoeksmethode .................................................................................................33
9
Variabelen ................................................................................................................ 36
10
Resultaten .............................................................................................................41
10.1 Beschrijvende statistiek ................................................................................... 41 10.2 Verklarende statistiek ...................................................................................... 44
11
10.2.1
Vergelijking van de subgroepen ................................................................ 45
10.2.2
Obesitas .....................................................................................................46
10.2.3
Clomifeencitraatresistentie ........................................................................53
Discussie ...............................................................................................................58
11.1 Beschrijving van de studiepopulatie ................................................................ 58 11.1.1
Leeftijd ......................................................................................................58
11.1.2
PCOS .........................................................................................................58
11.1.3
Zwangerschap ............................................................................................ 61
11.2 Obesitas ............................................................................................................ 62 11.2.1
Bestaat er een verband tussen obesitas en het voorkomen van de
verschillende fenotypes? .......................................................................................... 62
3
11.2.2
Bestaat er een verband tussen obesitas en de perinatale outcome bij
PCOS-patiënten? ......................................................................................................63 11.3 Clomifeencitraatresistentie .............................................................................. 67 11.3.1
Bestaat er een verband tussen de clomifeencitraatresistentie en het
voorkomen van de verschillende fenotypes? ........................................................... 68 11.3.2
Bestaat er een verband tussen de clomifeencitraatresistentie en de
perinatale outcome bij PCOS-patiënten? .................................................................69 11.4 Beperkingen van de studie ............................................................................... 74 12
Conclusie ..............................................................................................................75
12.1 Obesitas ............................................................................................................ 75 12.2 Clomifeencitraatresistentie .............................................................................. 75 Literatuurlijst ................................................................................................................... 76 Bijlage 1: poweranalyse.....................................................................................................1
Lijst van figuren Figuur 1: echografisch beeld van een polycystisch ovarium .......................................... 15 Figuur 2: percentage van de Belgische volwassen bevolking met obesitas (y-as), onderverdeeld naar leeftijd (x-as) en geslacht (Van der Heyden et al., 2010) ............... 20 Figuur 3: farmacologie van clomifeencitraat (Human reproduction, 1997) ................... 27 Figuur 4: grafische weergave van de herkomst van de onderzoekspopulatie ................ 35 Figuur 5: taartdiagram van de behandeling die tot de zwangerschap leidde .................. 43 Figuur 6: “scatterplot” van het BMI bij de start van de behandeling op het ARG en de “time to pregnancy” sinds het ontstaan van de kinderwens bij PCOS-patiënten ........... 52
4
Lijst van tabellen Tabel 1: overzicht van de drie verschillende definities voor de diagnosestelling van PCOS .............................................................................................................................. 11 Tabel 2: overzicht van de verschillende PCOS-fenotypes, onderverdeeld volgens de symptomen en de verschillende definities (gebaseerd op Azziz et al., 2006) ................ 16 Tabel 3: overzicht van de BMI-classificatie met het daaraan gekoppeld risico op comorbiditeit, gebaseerd op de WHO-criteria (WHO, 2000, 2007) .............................. 21 Tabel 4: overzicht van de meest relevante variabelen die opgenomen werden in de database .......................................................................................................................... 36 Tabel 5: overzicht van de verdeling van de fenotypes ................................................... 42 Tabel 6: overzicht van de verdeling van de fenotypes voor de obese en de niet-obese subgroep ......................................................................................................................... 47 Tabel 7: verhouding van de obese t.o.v. de niet-obese subgroep voor de verschillende fenotypes ......................................................................................................................... 47 Tabel 8: overzicht van de resultaten voor het verband tussen obesitas en de perinatale outcome bij PCOS-patiënten .......................................................................................... 48 Tabel 9: resultaten voor het verband tussen het BMI bij de start van de behandeling op het ARG en de “time to pregnancy” sinds het ontstaan van de kinderwens bij PCOSpatiënten ......................................................................................................................... 52 Tabel
10:
overzicht
van
de
verdeling
van
de
fenotypes
voor
de
clomifeencitraatresistente en de niet-resistente subgroep .............................................. 54 Tabel 11: verhouding van de clomifeencitraatresistente t.o.v. de niet-resistente subgroep voor de verschillende fenotypes ..................................................................................... 54 Tabel
12:
overzicht
van
de
resultaten
voor
het
verband
tussen
de
clomifeencitraatresistentie en de perinatale outcome bij PCOS-patiënten..................... 55 Tabel 13: overzicht van het voorkomen van de verschillende fenotypes voor drie vergelijkbare studiepopulaties ........................................................................................ 58
5
WOORD VOORAF Beste lezer,
met enige trots stellen we u graag onze masterproef voor. Wat als het neusje van de zalm, de kers op de taart van de masteropleiding beschouwd wordt, is niet zonder de nodige stress, tranen (we kunnen er geen van beiden omheen) en steun van anderen tot stand gekomen.
Een welgemeende dank je wel aan onze promotor Prof. Dr. Petra De Sutter. Eerst en vooral voor het willen begeleiden van onze masterproef naast al uw ander werk, voor het delen van uw inhoudelijke expertise, voor het vrijmaken van tijd om ons te zien, mails te beantwoorden en het werk na te lezen. En een sorry voor de stress die wij u bezorgd hebben.
Dank je wel, Veerle voor de hulp bij het rekruteren van de patiënten, voor de inhoudelijke en textuele feedback en de dagelijkse begeleiding op alle vlakken.
Liesbeth, super dankjewel voor je inzicht in de materie, het willen samenwerken met iemand die niet altijd wil luisteren en mij af en toe mijn ding te laten doen, het meegaan in mijn streven, het niet opgeven en alle (thesis)tijd die we samen doorbrachten!
Sara, een ongelooflijke mercie voor jouw jeugdig enthousiasme, jouw niet aflatende drang, jouw werklust! In de bij wijlen, super drukke tijden die ik doormaakte door de combinatie van masterproef, job en moederschap, was jij het die de moed erin hield en ervoor zorgde dat we, telkens opnieuw, er volop voor bleven gaan....
Ook dank je wel aan: Prof. Dr. Em. Marc Dhont voor de inwijding in de complexe pathofysiologie van PCOS en de niet aflatende interesse in het verloop van de masterproef. Dr. Ellen Deschepper (biostatisticus) voor de hulp bij de statistische analyses.
6
Dr. Isabelle Segaert (gynaecoloog) voor het immer aanwezig zijn als een noodlijn in barre tijden. Joren Somers (2de bachelor taal- en letterkunde en taalpurist in eender welke taal die hem eigen is) voor het nalezen van de hoofdstukken telkens ze op punt stonden ook al werd daar achteraf dan nog in geschrapt. Karen Lauwaert (vroedvrouw, master in GVO) voor het nalezen van het bijna-geheel en veel meer dan dat. Papa Rob voor het nalezen van het geheel en de inwijding in de wondere wereld van de draaitabellen via Excell. Dit heeft ons ettelijke uren bespaard.
We willen ook een speciaal dankwoord richten aan onze ouders die op de achtergrond zo belangrijk waren voor ons. Zij zorgden ervoor dat we ons bij momenten volledig konden focussen op deze masterproef en namen met plezier de huishoudelijke, opvoedkundige en andere taken van ons over... Een heel speciale en emotionele dank je wel naar hen toe!
Marthe en Noor... Jullie kinderlijke uitspraken als 'Dikke duim, mama!' en 'Is de juf blij dat je zo flink werkt?' toverden in minder aangename tijden toch steeds een glimlach op mijn gezicht...
Dank je wel tenslotte aan onze broers, zus, vrienden en vriendinnen die de nodige stress moesten opvangen, het na (meer dan) twee jaar nog aandurfden om te vragen “hoe het werk vlotte” en waaraan we steeds probeerden uit te leggen wat het polycystisch ovariumsyndroom nu precies was. Alvast dank je wel aan onze lezers, prof. dr. T‟Sjoen en dr. Roelens voor het vrijmaken van tijd om deze masterproef te lezen en te beoordelen.
7
INLEIDING Het polycystisch ovariumsyndroom [PCOS] is één van de meest voorkomende reproductieve en endocriene stoornissen bij vrouwen van vruchtbare leeftijd. Tot op heden is er nog geen universeel aanvaarde definitie voor het syndroom, maar in elk geval situeren de diagnostische criteria zich op het vlak van een ovariële dysfunctie, hyperandrogenemie en/of hyperandrogenisme en polycystische ovaria mits exclusie van de geassocieerde aandoeningen. Naargelang de manifestatie van het syndroom kunnen er verschillende fenotypes geïdentificeerd worden. Zo‟n 20 tot 50% van de PCOS-patiënten heeft obesitas, een aandoening die de manifestatie van het syndroom zal versterken en de perinatale outcome negatief zal beïnvloeden. Daarnaast verhoogt PCOS het risico op o.a. insulineresistentie en een verstoorde perinatale outcome. Aangezien PCOS één van de meest frequente oorzaken is van oligo-ovulatoire subfertiliteit, hebben veel patiënten nood aan medisch begeleide voortplanting. Clomifeencitraat is hier de eerstelijnsbehandeling. Zo‟n 15 tot 40% van de PCOSpatiënten blijkt echter clomifeencitraatresistent te zijn.
In deze studie naar de perinatale outcome bij PCOS-patiënten wordt enerzijds de invloed van obesitas en anderzijds de invloed van clomifeencitraatresistentie op de perinatale outcome bestudeerd. Het is gekend dat PCOS en obesitas elk afzonderlijk een negatieve impact hebben op de perinatale outcome. Over het verschil in perinatale outcome tussen de obese en de nietobese PCOS-patiënten is er echter weinig literatuur te vinden. CC-resistente en niet-CC-resistente PCOS-patiënten werden nooit eerder met elkaar vergeleken aangaande het verschil in de perinatale outcome.
Omwille van deze hiaten in de literatuur werd er een retrospectieve, kwantitatieve studie gevoerd op de afdeling voor reproductieve geneeskunde [ARG] van het universitair ziekenhuis te Gent. Er werd een database opgesteld aan de hand van de patiëntendossiers
van
200
PCOS-patiënten,
gediagnosticeerd
volgens
de
Rotterdamcriteria en allen zwanger geworden na een behandeling aan het ARG of
8
spontaan tijdens een dergelijke behandelingscyclus. Vervolgens werden er verschillende verbanden getoetst met behulp van univariate statistiek.
In deze masterproef wordt eerst de zoekstrategie (1) toegelicht gevolgd door een bespreking van het PCO-syndroom (2). De verdere masterproef wordt telkens opgesplitst naar obesitas en clomifeencitraatresistentie. In de hoofdstukken 3 en 4 komen respectievelijk obesitas en de relatie tussen obesitas en PCOS aan bod. Clomifeencitraat
en
clomifeencitraatresistentie
worden
respectievelijk
in
de
hoofdstukken 5 en 6 behandeld. De literatuurstudie wordt gevolgd door het eigenlijke onderzoek met een opsomming van de verschillende onderzoeksvragen (7), de bespreking van de onderzoeksmethode (8) en de verschillende variabelen die in de database werden opgenomen (9). In hoofdstuk 10 worden de resultaten in tabelvorm weergegeven om dan in de discussie (11) tot de bespreking van de significante en klinisch relevante resultaten te komen. Tot slot wordt de conclusie geformuleerd (12) en wordt er een overzicht gegeven van de gebruikte literatuur (13).
Deze duomasterproef betrof in oorsprong twee afzonderlijke masterproeven met als titels “Vergelijkende studie naar het verschil in de perinatale outcome tussen obese en niet-obese PCOS-patiënten” en “Vergelijkende studie naar het verschil in de perinatale outcome
tussen
clomifeencitraatresistente
en
niet-resistente
PCOS-patiënten”.
Aangezien de twee masterproeven een gelijkaardige opzet vertoonden, gebruik maakten van dezelfde data, overlappingen vertoonden op het vlak van de literatuurstudie en begeleid werden door dezelfde promotor, werd er voorgesteld om beide onderwerpen samen te voegen tot deze duomasterproef. Bijgevolg namen de beide studenten de literatuurstudie aangaande hun oorspronkelijke onderwerp voor hun rekening. Deze werden onderling uitgewisseld en besproken. Het praktijkdeel
met
inbegrip
van
de
rekrutering
van
de
patiënten
en
de
gegevensverzameling, het uitvoeren van de statistische analyses, het interpreteren en het weergeven van de resultaten en het schrijven van de discussie en de conclusie gebeurden gezamenlijk.
9
1
ZOEKSTRATEGIE
Voor deze masterproef werd in de eerste plaats de databank “Pubmed” geconsulteerd. Aan de hand van combinaties van “Mesh terms” werden er per hoofdstuk artikels gezocht. Wanneer er geen “Mesh term” bestond – wat bijvoorbeeld voor “perinatale outcome” het geval was – werd er gezocht op verschillende gerelateerde zoektermen. “Google scholar” werd gebruikt omdat op deze manier studies gevonden konden worden die nog niet via “Pubmed” verspreid waren. Daarnaast leverde de database van de “Cochrane Collaboration” enkele relevante reviews op. Indien er geen tot weinig studies voorhanden waren over een bepaald topic werd “Web of science” geconsulteerd. Bij het weerhouden van de artikels werd er rekening gehouden met de taal (Engels), de impactfactor van het tijdschrift en de expertise van de auteurs. Via het doornemen van de literatuurlijsten werden er andere artikels en hoofdstukken uit boeken geïncludeerd. Er werd telkens gestreefd naar het opnemen van de oorspronkelijke artikels waardoor een aantal bronnen gedateerd zullen lijken. Nochtans zijn deze normaliter de meest recente in het bestuderen van hun specifieke onderzoeksvraag. Het aantal geïncludeerde reviews en secundaire referenties werd zo beperkt mogelijk gehouden. Voor het hoofdstuk over de perinatale outcome bij obese PCOS-patiënten (4.4) leverden het zoeken van artikels via de databanken weinig resultaat op. Om deze reden werden de artikels opgenomen in de meta-analyses van Boomsma et al. (2006) en Kjerulff et al. (2011) – over de perinatale outcome bij PCOS-patiënten – handmatig doorgenomen. De handboeken van Balen (2004) en Azziz (2007) vulden de elektronische bronnen aan.
10
2
HET POLYCYSTISCH OVARIUMSYNDROOM
2.1
Definiëring en epidemiologie
Het polycystisch ovariumsyndroom [PCOS] komt voor bij 4,7 tot 11,9% van de Caucasische vrouwen van vruchtbare leeftijd en is daarmee één van de meest voorkomende reproductieve en endocriene stoornissen bij vrouwen (Asunción et al., 2000; Azziz et al., 2004b; Diamanti-Kandarakis et al., 1999; Knochenhauer et al., 1998; March et al., 2010; Michelmore, Balen, Dunger & Vessey, 1999). Naargelang de etniciteit kan de prevalentie verschillen (Chen et al., 2008). Over de definiëring is er tot op heden nog geen universele consensus bereikt, maar omdat de Rotterdamcriteria de meeste fenotypes includeren wordt die definitie in deze masterproef gehanteerd (Tabel 1).
Tabel 1: overzicht van de drie verschillende definities voor de diagnosestelling van PCOS 1990 NIH/NICHHD-criteria
In volgorde van belangrijkheid: -hyperandrogenisme en/of hyperandrogenemie; -oligo-ovulatie; -exclusie van geassocieerde aandoeningen (Zawadzki & Dunaif, 1992).
ESHRE/ASRM (Rotterdam)
Twee van volgende criteria, mits exclusie van geassocieerde
2003-criteria
aandoeningen: -klinische en/of biochemische tekenen van hyperandrogenisme; -oligo- en/of anovulatie; -polycystische ovaria (The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group, 2004).
AES 2006-criteria
-hyperandrogenisme: hirsutisme en/of hyperandrogenemie; -ovariële dysfunctie: oligo-anovulatie en/of polycystische ovaria; -exclusie van andere hyperandrogene of gerelateerde stoornissen (Azziz et al., 2006).
De bovenvermelde internationale instanties zijn de volgende: het “National Institutes of Health” [NIH], haar dochterorganisatie het “National Institute of Child Health and Human Disease” [NICHHD], de “European Society for Human Reproduction and Embryology” [ESHRE], de “American Society for Reproductive Medicine” [ASRM] en de “Adrogen Excess Society” [AES].
11
Aangezien geassocieerde aandoeningen ook aanleiding kunnen geven tot de symptomatologie van PCOS is het – ongeacht de gehanteerde PCOS-criteria – van belang volgende aandoeningen te excluderen: het Cushingsyndroom, congenitale adrenale hyperplasie, (21-hydroxylasedeficiënte) niet-klassieke congenitale adrenale hyperplasie
[NCAH],
androgeensecreterende
idiopatisch
hyperandrogenisme,
syndromen
tumoren, met
idiopatisch
ernstige
hirsutisme,
insulineresistentie,
hypothalame amenorroe, schildklierafwijkingen (hypo- en hyperthyroïdie) en hyperprolactinemie. Hypogonadotroop hypogonadisme en prematuur ovarieel falen [POF] dienen eveneens uitgesloten te worden omdat PCOS een normogonadotrope aandoening is (Azziz, 2007; Azziz et al., 2006, 2009; Balen, 2004; The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group, 2004; Zawadzki & Dunaif, 1992).
2.2
Etiologie
De oorsprong van het syndroom wordt zowel bepaald door genetische (Cooper, Spellacy, Prem & Cohen, 1968; Ferriman & Purdie, 1979; Givens, 1988; Kahsar-Miller, Nixon, Boots, Go & Azziz, 2001; Lunde, Magnus, Sandvik & Høglo, 1989; Vinck, Sadrzadeh, Lambalk & Boomsma, 2006) als door omgevingsfactoren (Abbott, Dumesic & Franks, 2002; Franks, McCarthy & Hardy, 2006).
2.3
Symptomatologie en diagnose
2.3.1
Ovulatoire en menstruele dysfunctie
Ondanks het feit dat er in de eerder aangehaalde definities gesproken wordt over oligoen/of anovulatie, wordt de diagnose vaak aan de hand van menstruele cyclusstoornissen gesteld. Nochtans kan het hebben van vaginaal bloedverlies volgens een regelmatig patroon eveneens gepaard gaan met oligo-ovulatie (Malcolm & Cumming, 2003).
12
Oligomenorroe wordt gedefinieerd als het uitblijven van menstrueel bloedverlies voor een periode langer dan 35 dagen. Vanaf zes maanden spreekt men van amenorroe (Balen, 2004). De prevalentie van oligo- en amenorroe in een populatie van PCOS-patiënten bedraagt gemiddeld 70,9% (66,2 – 84,6%) (Balen et al., 1995; Chang, Knochenhauer, Bartolucci & Azziz, 2005; Conway et al., 1989; Ferriman & Purdie, 1983).
2.3.2
Hyperandrogenisme
Hyperandrogenisme is de klinische manifestatie van een teveel aan androgenen. Bij PCOS-patiënten kan dit zich op drie verschillende manieren uiten, namelijk door hirsutisme, acne en androgene alopecia1. Aangezien het onduidelijk is of acne en androgene alopecia als enige klinische kenmerk gehanteerd mogen worden voor de diagnose van hyperandrogenisme (Azziz et al., 2009), wordt hier niet dieper op ingegaan. Hirsutisme wordt over het algemeen als primaire klinische parameter voor hyperandrogenisme beschouwd (Azziz, 2007). Het wordt gedefinieerd als overmatige terminale haargroei volgens een mannelijk patroon, voorkomend bij vrouwen (Balen, 2004). Zo‟n 67,4% (60,6 – 82,1%) van de PCOS-patiënten zou aan hirsutisme lijden (Azziz et al., 2004a; Balen et al., 1995; Conway et al., 1989; Ferriman & Purdie, 1983; Hahn et al., 2005; Kiddy et al., 1990). Deze brede range wordt o.a. verklaard door etnische invloeden (Carmina, Koyama, Chang, Stanczyk & Lobo, 1992; Chen et al., 2008; Wijeyaratne, Balen, Barth & Belchetz, 2002). Het is van belang dat de patiënte op het moment van de diagnosestelling geen androgene medicatie neemt.
2.3.3
Hyperandrogenemie
Hyperandrogenemie is de biochemische component van de overmaat aan androgenen. Het impliceert niet noodzakelijk hyperandrogenisme en omgekeerd. Eén van de meest sensitieve methoden om hyperandrogenemie te diagnosticeren, is een verhoogde vrij-testosteronindex in het bloed. Deze wordt bepaald door de verhouding van het totaal testosteron over het “sex hormone binding globuline” [SHBG], vermenigvuldigd
met
100.
In
welke
mate
totaal-testosteronwaarden,
D4-
1
Onder androgene alopecia wordt het progressief verlies van haar op de hoofdhuid volgens een mannelijk patroon verstaan (Azziz et al., 2009).
13
androsteendione, dehydro-epi-androsteronsulfaat [DHEAS], dihydrotestosteron en de ratio van het lutheïniserend hormoon over het follikelstimulerend hormoon [LH/FSHratio] als diagnostisch criterium gebruikt mogen worden, is onduidelijk (Azziz et al., 2009; Hammer et al., 2005; Knochenhauer et al., 1998). Het stellen van deze biochemische diagnose vereist basale bloedwaarden en mag niet verstoord worden door het gebruik van hormonale medicatie (Azziz, 2007). Chang et al. (2005) concludeerden dat 68,4% van hun PCOS-populatie een verhoogde vrijtestosteronindex had. In deze studie lag de cut-off op 0,66 ng/dl. In het UZ te Gent werden waarden tussen 0,2 en 0,5 ng/dl als normaal beschouwd (t.e.m. mei 2010).
2.3.4
Polycystische ovaria [PCO]
De PCO-morfologie (Figuur 1) zou voorkomen bij gemiddeld 74,0% (33,0 – 92,0%) van de PCOS-patiënten (Diamanti-Kandarakis & Panidis, 2007; Falsetti & Eleftheriou, 1996; Laven, Imani, Eijkemans, de Jong & Fauser, 2001; Legro et al., 2006; Orio et al., 2003). Om van PCO te kunnen spreken, moet er minimum één ovarium aan onderstaande criteria (in volgorde van belangrijkheid) voldoen: - de aanwezigheid van minimum 12 follikels; - elke follikel heeft een diameter variërend van twee tot negen millimeter; - en/of een verhoogde ovariële oppervlakte (> 5,0 cm²); - en/of het ovarieel volume is verhoogd en bedraagt meer dan zeven cm3 (Jonard et al., 2003; Jonard, Robert & Dewailly, 2005). De diagnose van polycystische ovaria wordt best gesteld tijdens de vroeg-folliculaire fase (dag drie t.e.m. vijf van een regelmatige cyclus) en bij vrouwen die geen orale contraceptiva of “intra-uterine device” [IUD] gebruiken, aangezien het ovarieel volume dan het minst beïnvloed is (Christensen, Boldsen & Westergaard, 1997).
14
Figuur 1: echografisch beeld van een polycystisch ovarium
2.4
Fenotypes
Er kunnen verschillende fenotypes geïdentificeerd worden naargelang de manifestatie van PCOS. Gaande van de aanwezigheid van hyperandrogenisme, ovulatoire dysfunctie en PCO (“full-blown”), over de afwezigheid van hyperandrogenisme (nonhyperandrogeen), de afwezigheid van PCO (non-PCO) en ten slotte de afwezigheid van een ovulatoire dysfunctie (ovulatoire PCOS) in combinatie met twee andere criteria (Tabel 2) (Palomba et al., 2010). In tabel 2 wordt er aan de hand van de verschillende fenotypes weergegeven welke impact de verschillende definities op de prevalentie hebben. De Rotterdamcriteria includeren bijvoorbeeld meer fenotypes (en behalen dus hogere prevalentiecijfers) dan de NIH- en de AES-criteria (Broekmans et al., 2006; March et al., 2010).
15
Tabel 2: overzicht van de verschillende PCOS-fenotypes, onderverdeeld volgens de symptomen en de verschillende definities (gebaseerd op Azziz et al., 2006) “Full-
Non-
blown”
hyperandrogeen
Hirsutisme en/of hyperandrogenemie
+
Oligo- en/of anovulatie
Symptomen & definities
Non-PCO
Ovulatoir
-
+
+
+
+
+
-
Polycystische ovaria
+
+
-
+
De 1990 NIH-criteria
۷
De ESHRE/ASRM (Rotterdam) 2003-
۷
۷ ۷
۷
۷
۷
۷
criteria De AES 2006-criteria
۷
De aanwezigheid van een symptoom wordt aangeduid met een „+‟, de afwezigheid met een „-‟. Het teken „۷‟ duidt aan welke symptomen en fenotypes door welke definities geïncludeerd worden.
2.5
Comorbiditeit
Insulineresistentie komt voor bij 50 tot 70% van de PCOS-patiënten, maar is geen diagnostisch criterium voor het syndroom (Azziz et al., 2009). Als gevolg daarvan hebben vrouwen met PCOS een verhoogd risico op β-celdysfunctie (Dunaif & Finegood, 1996; Vrbíková et al., 2002), glucose-intolerantie en de ontwikkeling van diabetes type 2 (Dahlgren et al., 1992; Ehrmann, Barnes, Rosenfield, Cavaghan & Imperial, 1999; Legro, Kunselman, Dodson & Dunaif, 1999; Lo et al., 2006; Moran, Misso, Wild & Norman, 2010; Wild, Pierpoint, McKeigue & Jacobs, 2000). PCOS-patiënten hebben een verhoogde prevalentie van atherosclerose (Christian et al., 2003; Guzick et al., 1996; Talbott et al., 2004) en cardiovasculaire risicofactoren zoals diabetes (zie supra), dyslipidemie (Legro, Kunselman & Dunaif, 2001; Lo et al., 2006; Talbott et al., 2004) en obesitas (3 & 4). Op basis van bovenstaande gegevens en een meta-analyse van Moran et al. (2010) kan er gesteld worden dat PCOS op zich het risico verhoogt op het metabool syndroom2.
2
Het metabool syndroom wordt bij vrouwen gedefinieerd door minimum drie van volgende aandoeningen: (1) taille-omtrek > 88 cm, (2) triglyceriden ≥ 150 mg/dl, (3) “High-density” lipoproteïnes < 50 mg/dl, (4) bloeddruk ≥ 130/85 mmHg en (5) glucose nuchter ≥ 110 mg/dl. Het metabool syndroom verhoogt het risico op de ontwikkeling van diabetes mellitus type 2 en cardiovasculaire aandoeningen
16
Als gevolg van de ovulatoire dysfunctie hebben PCOS-patiënten een verhoogde kans op subfertiliteit (Balen et al., 1995; Conway et al., 1989). Sterker nog, PCOS wordt als de belangrijkste oorzaak van anovulatoire infertiliteit beschouwd (Hull, 1987).
2.6
Behandeling van subfertiliteit ten gevolge van PCOS
Een anovulatoire PCOS-patiënte met kinderwens heeft alle baat bij preconceptionele counseling en “lifestyle” modificatie nog vóór enige andere vorm van behandeling aangeboden wordt. Hierbij worden de eventueel aanwezige risicofactoren voor het uitblijven van een zwangerschap of het falen van een behandeling in kaart gebracht en aangepakt (The Thessaloniki ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group, 2008). Een
behandeling
met
clomifeencitraat
[CC]
is
sinds
geruime
tijd
de
eerstelijnsbehandeling bij PCOS-patiënten met een ovulatoire dysfunctie (5). Bij CC-resistente PCOS-patiënten of patiënten met een glucose-intolerantie kan er overgeschakeld worden op de combinatietherapie. Dit houdt in dat CC gecombineerd wordt met metformine3 of dexamethasone (Moll, van der Veen & van Wely, 2007; The Thessaloniki ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group, 2008). Indien de medicamenteuze behandeling met CC of de combinatietherapie faalt, wordt er overgeschakeld op de tweede lijn, met name een behandeling met exogene gonadotrofines of een chirurgische behandeling. De exogene gonadotrofines kunnen indien nodig gecombineerd worden met “gonadotrophin-releasing hormone-” [GnRH] agonisten. Onder de chirurgische behandeling wordt de laparoscopische ovariële drilling [LOD] verstaan. Hierbij wordt het ovarium op een gecontroleerde manier op verschillende plaatsen geperforeerd om ovulatie te bewerkstelligen (The Thessaloniki ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group, 2008).
(National cholesterol education program [NCEP] expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III)). 3 Metformine is een insulineverlagend product dat gebruikt wordt in de behandeling van diabetes mellitus type 2. Omdat insulineresistentie ook bij de pathogenese van PCOS een belangrijke rol speelt, vormt metformine een effectieve therapeutische benadering (The Thessaloniki ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group, 2008).
17
De derdelijnsbehandeling situeert zich op het niveau van de in-vitro fertilisatie [IVF]. IVF is enkel primair geïndiceerd wanneer er naast PCOS sprake is van geassocieerde pathologieën. Onder deze pathologieën worden tubaire aandoeningen, endometriose, de nood aan pre-implantatie genetische diagnostiek [PGD] en mannelijke subfertiliteit verstaan (The Thessaloniki ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group, 2008).
2.7
Perinatale outcome
Perinatale outcome is een ruim begrip dat in het kader van deze studie beperkt wordt tot de variabelen die opgenomen waren in het praktijkdeel (Tabel 4). In de verschillende paragrafen over de perinatale outcome worden enkel die variabelen besproken waarvan reeds studies voorhanden waren. Preconceptioneel is PCOS een risicofactor voor het ovarieel hyperstimulatiesyndroom [OHSS] (The practice committee of the ASRM, 2008). Ondanks het feit dat de meeste zwangerschappen bij PCOS-patiënten ongecompliceerd verlopen, bestaat er een verhoogd risico op zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie of “pregnancy induced hypertension” [PIH], pre-eclampsie, gestationele diabetes, een preterme partus, opname van de neonatus op de “neonatal intensive care unit” [NICU] en perinatale mortaliteit (Boomsma et al., 2006; Kjerulff, Sanchez-Ramos & Duffy, 2011; Roos et al., 2010). Het miskraamrisico is naar alle waarschijnlijkheid verhoogd (Homburg, 2008). In welke mate PCOS-patiënten meer kans hebben op een “small for gestational age”baby en een instrumentele verlossing is controversieel (Boomsma et al., 2006; Kjerulff et al., 2011). Aangezien PCOS-patiënten volgens Kjerulff et al. (2011) en Roos et al. (2010) meer kans hebben op een “large for gestational age”-baby [LGA] wordt er vermoed dat een verhoogde kans op instrumentele verlossingen niet uitgesloten is. Volgens Roos et al. (2010) hebben PCOS-patiënten een verhoogd risico op een verlossing d.m.v. een sectio. Het is echter niet duidelijk of bij deze analyse uitgezuiverd werd voor het maternale BMI. In de meta-analyse van Boomsma werd er namelijk
18
geconcludeerd dat het enkel de obese PCOS-patiënten waren die meer kans hadden op een sectio. Er dient rekening gehouden te worden met feit dat er een overlap was van geïncludeerde studies tussen de meta-analyses van Boomsma et al. (2006) en die van Kjerulff et al. (2011).
3
OBESITAS
3.1
Definiëring
Obesitas wordt gedefinieerd als een aandoening waarbij er een abnormale of excessieve vetaccumulatie is in het vetweefsel waardoor de gezondheid verstoord wordt (World Health Organization [WHO], 2000). Hierbij is niet enkel de hoeveelheid vet van belang, maar ook de distributie ervan. Bij een abdominale (viscerale of centrale) vetdistributie of androïde obesitas centraliseert het vet zich ter hoogte van de buik. Dit houdt een veel hoger risico in – bijvoorbeeld als gevolg van de hyperandrogenemie (Pasquali & Gambineri, 2008) – dan gynoïde obesitas waarbij het vet gelijkmatiger verdeeld is over het lichaam (WHO, 2000).
3.2
Epidemiologie
Het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid [WIV] heeft in 2008 opnieuw een nationale gezondheidsenquête afgenomen. Na het bevragen van 11 254 Belgen (≥ 18 jaar) bleek dat 14% van de populatie zwaarlijvig (obees) is. Een onderverdeling naar geslacht wees uit dat 14% van de vrouwen en 13% van de mannen een BMI van 30 kg/m² of meer heeft. Bovendien neemt het BMI toe met de leeftijd om rond het 65-ste levensjaar weer af te nemen (Figuur 2). In België lijkt de prevalentie van obesitas bij volwassenen gestaag toe te nemen van 11% (1997), over 12% (2001) en 13% (2004) tot 14% (2008) (Van der Heyden et al., 2010).
19
De Belgische prevalentiecijfers voor obesitas bevinden zich binnen de Europese range van 6 tot 27% (WHO, 2007). Op wereldniveau spreekt men van een prevalentie van 500 miljoen volwassenen (≥ 20 jaar) met obesitas in 2008 (WHO, 2011). Een belangrijk gevolg van deze obesitasepidemie is dat het aantal obese vrouwen van vruchtbare leeftijd eveneens toeneemt (WHO, 2007).
Figuur 2: percentage van de Belgische volwassen bevolking met obesitas (y-as), onderverdeeld naar leeftijd (x-as) en geslacht (Van der Heyden et al., 2010)
3.3
Etiologie
De fundamentele oorzaak van obesitas is een positieve energiebalans over een langere periode. Deze is het gevolg van een overmaat aan energieopname en/of een gebrek aan energieverbruik. Energieverbruik wordt bepaald door het basaal metabolisme en de thermogenese, maar vooral door de fysieke activiteit. Omgevingsfactoren,
individuele
kenmerken
(geslacht,
etniciteit,
leeftijd,
middelengebruik e.d.) en genetische kenmerken – zij het in mindere mate – beïnvloeden de energiebalans (WHO, 2000).
20
3.4
Diagnose
De “body mass index” [BMI] of Quetelet-index wordt vaak gebruikt om obesitas te diagnosticeren (Tabel 3). Deze wordt berekend door het gewicht (in kg) te delen door de lengte (in m) in het kwadraat. Een waarde van 30 kg/m² wordt als de “cut-off” voor obesitas beschouwd, zo ook in deze studie. Het BMI houdt echter geen rekening met etniciteit en maakt geen onderscheid tussen vet- en spiermassa (WHO, 2000).
Tabel 3: overzicht van de BMI-classificatie met het daaraan gekoppeld risico op comorbiditeit, gebaseerd op de WHO-criteria (WHO, 2000, 2007) Classificatie
Grenswaarden BMI (in kg/m²)
Risico op comorbiditeit
Ondergewicht
< 18,50
laag, maar verhoogd risico op andere klinische problemen
Normaal gewicht
18,50 – 24,99
gemiddeld
Overgewicht (pre-obees)
25,00 – 29,99
verhoogd
Obesitas type I
30,00 – 34,99
matig verhoogd
Obesitas type II
35,00 – 39,99
ernstig verhoogd
Obesitas type III
≥ 40,00
heel ernstig verhoogd
Obesitas
Bovenstaande tabel geeft de BMI-waarden voor volwassenen weer. Deze zijn onafhankelijk van geslacht en leeftijd (WHO, 2007).
3.5
Comorbiditeit
Obesitas heeft een enorme impact op de gezondheid omwille van het verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit. De door het vetweefsel geproduceerde peptides spelen hier een mediërende rol in (Balen, 2004). In het WHO-rapport van 2007 worden volgende aandoeningen beschreven als zijnde geassocieerd met obesitas: cardiovasculaire aandoeningen, carcinoma, diabetes type 2 en insulineresistentie, chronisch nierfalen, artrose, longembolen, diep veneuse trombose, hyperuricemie en jicht, galstenen, lage rugpijn, kortademigheid, slaapapneu, psychologische en sociale problemen en complicaties tijdens operaties. Ook het risico op de ontwikkeling van PCOS (4) en het
21
risico op reproductieve stoornissen en zwangerschapscomplicaties (3.7) is verhoogd. Het zijn vooral deze laatste die van belang zijn voor deze masterproef.
3.6
Behandeling
De behandeling van obesitas bestaat uit vier interdependente lange termijnstrategieën gaande van de preventie van een gewichtstoename over het behoud van een normaal lichaamsgewicht en de aanpak van geassocieerde comorbiditeit tot gewichtsverlies. Aangezien obesitas moeilijk te behandelen is en gepaard gaat met heel wat comorbiditeit, die bovendien niet noodzakelijk verdwijnt na de behandeling, ligt de nadruk op de preventie (Gill, 1997).
3.7
Perinatale outcome
Uit verschillende meta-analyses kan geconcludeerd worden dat obesitas geassocieerd is met een verhoogd risico op miskramen vóór de 20ste zwangerschapsweek (Metwally, Ong, Ledger & Li, 2008), gestationele diabetes (Chu et al., 2007a; Torloni et al., 2009a), zowel een (electieve) preterme (McDonald, Han, Mulla & Beyene, 2010; Torloni et al., 2009b) als een postterme partus en dientengevolge een inductie, een neonatus met een hoog geboortegewicht, inductie van de arbeid, epidurale verdoving, een instrumentele verlossing (Heslehurst et al., 2008), een sectio (Chu et al., 2007b; Heslehurst et al., 2008; Poobalan, Aucott, Gurung, Smith & Bhattacharya, 2009), een neonatus met een „lage‟ Apgarscore na vijf minuten (de “cut-off” voor „laag‟ werd niet vermeld), opname van de neonatus op de NICU (Heslehurst et al., 2008), congenitale afwijkingen (Stothard, Tennant, Bell & Rankin, 2009), doodgeboorte (Chu et al., 2007c) en een postpartumhemorragie (Heslehurst et al., 2008). Enkele onderzoeksgroepen concludeerden dat obese patiënten eveneens meer kans hebben op anovulatie (Hartz, Barboriak, Wong, Katayama & Rimm‟s study zoals geciteerd in Brewer & Balen, 2010), dizygote tweelingen (Reddy, Branum & Klebanoff, 2005), zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie (Bhattacharya, Campbell, Liston &
22
Bhattacharya, 2007; Ehrenthal, Jurkovitz, Hoffman, Jiang & Weintraub, 2011; Weiss et al., 2004), “preterm rupture of membranes” [PROM] (Briese, Voigt, Wisser, Borchardt & Straube, 2011; Sheiner et al., 2004) en vroeg-neonatale sterfte (Cedergren, 2004; Cnattingius, Bergström, Lipworth & Kramer, 1998). In welke mate er een relatie bestaat tussen obesitas en extra-uteriene graviditeit [EUG] (Roth, Grazi & Lobel, 2003) en obesitas en intra-uteriene groeiretardatie [IUGR] (Perlow, Morgan, Montgomery, Towers & Porto, 1992) is onduidelijk. Tussen obesitas en de “time to pregnancy” zou er wel een verband zijn, maar het is onduidelijk of dit gemedieerd wordt door het rookgedrag (Bolúmar et al.,2000; Gesink Law, Maclehose & Longnecker, 2007; Ramlau-Hansen et al., 2007; Wise et al., 2010; Yilmaz, Kilic, Kanat-Pektas, Gulerman & Mollamahmutoglu, 2009; Zaadstra et al., 1993). Het maternale BMI blijkt een zwakke predictor te zijn voor pre-eclampsie omwille van een mogelijke indirecte relatie gemedieerd door insulineresistentie (Bodnar & Kaufman, 2004; Cnossen et al., 2007; O‟Brien, Ray & Chan, 2003). Tussen obesitas en de Apgarscore na één minuut zou er helemaal geen significante relatie bestaan (Heslehurst et al., 2008). Bovendien neemt het risico op dizygote tweelingzwangerschappen (Reddy et al., 2005), zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie (Bhattacharya et al., 2007; Ehrenthal et al., 2011; Weiss et al., 2004), gestationele diabetes (Chu et al., 2007a; Torloni et al., 2009a), zowel een preterme (McDonald et al., 2010; Torloni et al., 2009b) als een postterme partus, een neonatus met een hoog geboortegewicht (Heslehurst et al., 2008) en vroegneonatale sterfte (Cedergren, 2004) toe naarmate het maternale BMI van voor de zwangerschap toeneemt.
Zoals eerder vermeld wordt in deze studie de cut-off van obesitas op 30 kg/m² gelegd. Een onderverdeling naar de verschillende types obesitas wordt niet gemaakt, conform met het praktijkdeel. Bij bovenstaande bevindingen dient in acht genomen te worden dat de “cut-offs” voor obesitas en de referentiegroep verschilden. Studies die overgewicht als obesitas definieerden werden echter niet opgenomen. Een uitzondering hierop is de studie van Roth et al. (2003) die de “cut-off” voor obesitas op 27 kg/m² legde. Normaliter werd het
23
BMI ook telkens vóór de zwangerschap of bij de eerste prenatale consultatie (m.a.w. vóór een significante gewichtstoename) bepaald. In verschillende gevallen werd deze door de patiënte zelf gerapporteerd. Bovendien was er bij een aantal meta-analyses over eenzelfde “item” overlap van geïncludeerde studies. Tenslotte zijn er verschillen mogelijk in de definiëring van de verschillende complicaties tussen de studies en werd er niet telkens een “adjusted” odds ratio [OR] bepaald.
4
DE RELATIE TUSSEN OBESITAS EN PCOS
De relatie die tussen obesitas en PCOS bestaat, situeert zich vermoedelijk eerder in de richting van obesitas die het risico op de ontwikkeling van PCOS licht verhoogt (Álvarez-Blasco, Botella-Carretero, San Millán & Escobar-Morreale, 2006; Yildiz, Knochenhauer & Azziz, 2008) en de ernst van het PCOS-fenotype versterkt dan omgekeerd (Balen, 2004).
4.1
Epidemiologie
De prevalentie van obesitas in een PCOS-populatie – na exclusie van de cijfers uit de Verenigde Staten – varieert van 18,5 tot 52% (Carmina, Legro, Stamets, Lowell & Lobo, 2003; Carmina, Chu, Longo, Rini & Lobo, 2005; Castelo-Branco, Steinvarcel, Osorio, Ros & Balasch, 2010; Hahn et al., 2005; Pasquali, Gambineri & Pagotto, 2006). Deze brede range wordt verklaard door etnische invloeden (Azziz et al., 2009), omgevingsfactoren (Yildiz et al., 2008), verschillen in definiëring (zowel voor obesitas als voor PCOS) en methodologische verschillen in het opzet van de studies.
4.2
Etiologie
Er is nog veel onduidelijkheid over de etiologie van de ontwikkeling van obesitas bij PCOS-patiënten. Vermoedelijk spelen de insulineresistentie met compensatoire
24
hyperinsulinemie en de hyperandrogenemie een belangrijke rol (Pasquali & Gambineri, 2008).
4.3
Impact en behandeling
Obese PCOS-patiënten zijn – over alle etnische groepen heen – meer insulineresistent dan niet-obese PCOS-patiënten (Dunaif & Finegood, 1996; Dunaif, Segal, Futterweit & Dobrjansky, 1989; Morin-Papunen, Vauhkonen, Koivunen, Ruokonen & Tapanainen, 2000; Vrbíková et al., 2002). Dit impliceert een verhoogde productie van androgenen door de ovaria en leidt op zijn beurt tot een verhoogde kans op oligo- en/of anovulatie (Pasquali & Gambineri, 2008). Volgens Kiddy et al. (1990) is obesitas bij PCOSpatiënten (BMI > 25 kg/m²) geassocieerd met meer menstruele cyclusstoornissen, meer uitgesproken hyperandrogenisme onder de vorm van hirsutisme en significant lagere SHBG-spiegels met een verhoogde vrij-testosteronindex (Kiddy et al., 1990) en totaal testosteronconcentraties (Holte, Bergh, Gennarelli & Wide, 1994) tot gevolg. Een gewichtsverlies van vijf tot 10% zou al kunnen leiden tot het herstel van de ovulatie en een verbetering van de endocrinologie (Crosignani et al., 2003; Kiddy et al., 1992).
Obesitas verhoogt het risico op de comorbiditeit die met PCOS gepaard gaat (CasteloBranco et al., 2010; Dunaif & Finegood, 1996; Dunaif, Graf, Mandeli, Laumas & Dobrjansky, 1987; Dunaif et al., 1989; Ehrmann et al., 2006; Elting, Korsen, Bezemer & Schoemaker, 2001; Legro et al., 1999, 2001; Lo et al., 2006; Norman, Masters, Milner, Wang & Davies, 2001).
4.4
Perinatale outcome
Omtrent de impact van obesitas op de perinatale outcome van PCOS-patiënten is er weinig literatuur te vinden. In enkele studies naar de perinatale outcome bij PCOSpatiënten werd het verband met obesitas wel aangehaald. Volgens Altieri et al. (2010) en Mikola, Hiilesmaa, Halttunen, Suhonen & Tiitinen (2001) is het risico op
25
gestationele diabetes verhoogt bij PCOS-patiënten (in vergelijking met niet-PCOSpatiënten) en impliceren overgewicht en obesitas nog een extra toename van dat risico. Dit wordt weerlegd in de studie van Urman, Sarac, Dogan & Gurgan (1997) waarin geconcludeerd werd dat PCOS zelf de primaire risicofactor is voor het verhoogd risico op gestationele diabetes en zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie. Het is echter belangrijk rekening te houden met de kleine steekproef in deze laatste studie (n = 47) en het gebrek aan een duidelijk definiëring van obesitas.
5
CLOMIFEENCITRAAT
Clomifeencitraat wordt al meer dan 40 jaar als eerstelijnsbehandeling – na preconceptionele counseling en “lifestyle” modificatie (2.6) – gebruikt bij subfertiele patiënten met een ovulatoire dysfunctie en normale oestrogeenspiegels (Kousta, White & Franks, 1997). Het is een veilig en patiëntvriendelijk geneesmiddel met een lage kostprijs, het is gemakkelijk (oraal) in te nemen en het kent weinig ongewenste effecten (The Thessaloniki ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group, 2008). Zo‟n 80% van de behandelde patiënten heeft PCOS (Homburg, 2005) aangezien dit syndroom gekenmerkt wordt door een ovulatoire dysfunctie. Dit hoofdstuk is van belang aangezien er vermoed wordt dat een groot deel van de voor deze masterproef bestudeerde niet-CC-resistente PCOS-patiënten zwanger werd na een behandeling
met
clomifeencitraat.
In
het
volgende
hoofdstuk
(6)
komt
clomifeencitraatresistentie aan bod.
5.1
Farmacologie en werkingsmechanisme
Clomifeencitraat behoort tot de groep van de selectieve oestrogeenreceptormodulatoren [SERM]. De SERM‟s werken in op de oestrogeenreceptoren en vertonen een verschillende activiteit naargelang het weefsel waarin de receptor zich bevindt (Belgisch centrum voor farmaceutische informatie [BCFI], 2011). CC zal in sommige weefsels – de hypofyse en het ovarium – als zuivere agonist (oestrogeen) inwerken en tegelijkertijd
26
in andere – ter hoogte van de hypothalamus bijvoorbeeld – als antagonist (antioestrogeen) (BCFI, 2011; Dickey & Holtkamp, 1996). Deze verschillende werking kan verklaard worden door het feit dat CC uit twee isomeren bestaat, met name: zuclomifeen en enclomifeen. Zuclomifeen is de sterkste ovulatie-inductor en heeft zowel een anti-oestrogene als een oestrogene werking. Enclomifeen werkt voornamelijk als anti-oestrogeen (Clark & Markaverich, 1982).
Als antagonist verhoogt CC de pulsatiele secretie van GnRH ter hoogte van de hypothalamus. Daardoor verhogen de concentraties van FSH en LH tijdelijk, wat resulteert in folliculaire maturatie en ovulatie (BCFI, 2011; Kousta et al., 1997). Als agonist zal CC de granulosacellen in het ovarieel weefsel gevoeliger maken voor de gonadotrofines (Dickey & Holtkamp, 1996) (Figuur 3).
Figuur 3: farmacologie van clomifeencitraat (Human reproduction, 1997) Links op de figuur wordt de chemische structuur van clomifeencitraat weergegeven. CC gaat als antagonist een hypo-oestrogene toestand veroorzaken ter hoogte van de hypothalamus. Dit leidt tot een verhoogde secretie van GnRH waardoor de hypofyse meer gonadotrofines zal vrijgeven. FSH en LH zorgen voor de folliculaire maturatie en ovulatie. CC heeft als agonist een direct effect ter hoogte van het ovarium.
27
5.2
Behandeling
Klassiek wordt CC oraal ingenomen gedurende vijf dagen, te starten tussen cyclusdag twee en vijf (The practice committee of the ASRM, 2006). Uit een meta-analyse van 13 studies (n = 1640) blijkt dat een behandelcyclus met een dosis van 50 mg CC bij 46% van de behandelde vrouwen tot ovulatie leidt. Afhankelijk van de respons kan de dosis per (of zelfs tijdens de) behandelcyclus opgedreven worden met 50 mg tot een maximum van 250 mg/dag (Rostami-Hodjegan, Lennard, Tucker & Ledger, 2004). Die respons wordt gemonitord door de echografische opvolging van de folliculaire groei en de opbouw van het endometrium (Homburg, 2005). De CC-concentratie ter hoogte van het ovarieel weefsel en de hypofyse bepaalt de responsiviteit. Die concentratie is afhankelijk van de bloedspiegel die op zijn beurt bepaald wordt door het metabolisme. Dit laatste is onderhevig aan individuele verschillen veroorzaakt door genetische en omgevingsfactoren (Rostami-Hodjegan et al., 2004).
5.3
Perinatale outcome bij niet-PCOS-patiënten
CC induceert de ovulatie bij 45 tot 85% van de patiënten. Toch zal bij slechts 15 tot 50% van de niet-resistente vrouwen ook effectief een conceptie plaatsvinden (Boostanfar, Jain, Mishell & Paulson, 2001; Gysler, March, Mishell & Bailey, 1982). Het gebruik van CC zou impliceren dat er een verhoogd risico is op het ovarieel hyperstimulatiesyndroom
[OHSS]
in
zijn
milde
vorm
(ASRM,
2006)
en
meerlingzwangerschappen (Adashi et al., 1979; Dickey, Olar, Taylor, Curole & Rye, 1992; Dickey, Taylor, Curole, Rye & Pyrzak, 1996; Kousta et al., 1997; Schenker, Yarkoni & Granat, 1981). Volgens sommige onderzoeksgroepen impliceert een behandeling met CC geen verhoogd risico op congenitale afwijkingen (Kurachi, Aono, Minagawa & Miyake, 1983; Sørensen et al., 2005). De evidentie wijst echter eerder in de richting van een licht
28
verhoogde kans op neurale buisdefecten en hypospadias4 (Greenland & Ackerman, 1995; Medveczky, Puhó & Czeizel, 2004; Meijer, de Jong-van den Berg, van den Berg, Verheij & de Walle, 2006; Wu et al., 2006). Het risico op ernstige OHSS (ASRM, 2006), miskramen (Adashi et al., 1979; Dickey et al., 1996; Gysler et al., 1982; Kurachi et al., 1983) en EUG‟s (Dickey et al., 1989) zou niet verhoogd zijn.
5.4
Perinatale outcome bij PCOS-patiënten
Bij PCOS-patiënten zouden het ovulatiepercentage en de kans op conceptie respectievelijk binnen de ranges van 49,0 – 69,4% en 15,4 – 39,5% liggen na een behandeling met CC (Johnson et al., 2010; Legro et al., 2007; Palomba et al., 2005; Zain, Jamaluddin, Ibrahim & Norman, 2009). In welke mate een behandeling met CC resulteert in een verhoogde kans op een EUG, een miskraam, meerlingzwangerschappen en congenitale afwijkingen in vergelijking met een behandeling met metformine of de combinatie van beide is onduidelijk (Johnson et al., 2010; Legro et al., 2007; Palomba et al., 2005; Zain et al., 2009). Naar aanleiding van de bevindingen bij niet-PCOS-patiënten (5.3) zou men echter verwachten dat het risico op meerlingzwangerschappen en congenitale afwijkingen wel verhoogd zou zijn na het gebruik van CC.
6
CLOMIFEENCITRAATRESISTENTIE
6.1
Definiëring en epidemiologie
Een anovulatoire patiënte wordt volgens het “national institute for clinical excellence” [NICE] (2004) als clomifeencitraatresistent beschouwd wanneer ze niet ovuleert na de dosis van 150 mg clomifeencitraat. Een aantal auteurs voegt er aan toe dat de diagnose 4
Hypospadias is een congenitale afwijking aan de mannelijke genitalia. De urethrale opening bevindt zich aan de ventrale zijde van de penis, op het scrotum of zelfs op het perineum (Meijer et al., 2006).
29
pas na drie tot zes behandelcycli kan worden gesteld (Ghobadi et al., 2007; Karimzadeh & Javedani, 2010). Zo‟n 15 tot 40% van de PCOS-patiënten zou clomifeencitraatresistent zijn (Brown, Farquhar, Beck, Boothroyd & Hughes, 2009) en bijgevolg een beroep moeten doen op alternatieve behandelingen (2.6).
6.2
Etiologie
Tot op heden blijven de exacte oorzaken van clomifeencitraatresistentie ongekend (Kousta et al., 1997). Toch blijken resistente patiënten eerder naar een verhoogde BMI te neigen (Kousta et al., 1997; Lobo, Gysler, March, Goebelsmann & Mishell, 1982; Polson, Kiddy, Mason & Franks, 1989), verhoogde leptinespiegels te hebben en hyperandrogeen te zijn. De impact van insuline bestaat waarschijnlijk indirect via de hyperandrogenemie (Imani et al., 2000). Mogelijks heeft CC-resistentie een genetische oorsprong (Overbeek et al., 2009). Pogingen om de clomifeencitraatresistentie te voorspellen op basis van de leeftijd, het BMI, de vrij-testosteronindex en de cyclusregelmaat leverden totnogtoe geen resultaat op (Ghobadi et al., 2007; Imani, Eijkemans, te Velde, Habbema & Fauser, 1998).
6.3
Perinatale outcome
De directe impact van CC-resistentie op de perinatale outcome – al dan niet bij PCOSpatiënten – is (voor zover bekend) nog niet bestudeerd. In enkele studies werd de outcome vergeleken tussen CC-resistente PCOS-patiënten behandeld met LOD en PCOS-patiënten behandeld met gonadotrofines. Uit het onderzoek van Farquhar et al. (2002) bleek dat er tussen beide groepen geen significant verschil
was
aangaande
het
geboortegewicht,
het
miskraamrisico
en
de
meerlingzwangerschappen. Bayram, van Wely, Kaaijk, Bossuyt & van der Veen (2004) behaalden een miskraam- en meerlingzwangerschappercentage van respectievelijk 10,9
30
en 14,1%. Zo‟n 10,5% van de doorgaande zwangerschappen eindigde in een preterme partus.
7
ONDERZOEKSVRAGEN
Het praktijkdeel van deze masterproef is tweeledig: enerzijds ligt de focus op obesitas, anderzijds op clomifeencitraatresistentie. Beide onderdelen zullen telkens afzonderlijk behandeld worden.
7.1
Obesitas
Hoofddoelstellingen -
Bestaat er een verband tussen obesitas en het voorkomen van de verschillende fenotypes?
-
Bestaat er een verband tussen obesitas en de perinatale outcome bij PCOSpatiënten?
Subdoelstellingen -
Bestaat er een verband tussen obesitas en het voorkomen van OHSS, een miskraam en een EUG bij PCOS-patiënten?
-
Bestaat
er
een
verband
tussen
obesitas
en
het
voorkomen
van
meerlingzwangerschappen bij PCOS-patiënten? -
Bestaat er een verband tussen obesitas en het voorkomen van bloedverlies in de doorgaande zwangerschappen bij PCOS-patiënten?
-
Bestaat er een verband tussen obesitas en het voorkomen van de verschillende zwangerschapscomplicaties bij PCOS-patiënten?
-
Bestaat er een verband tussen obesitas en de zwangerschapsduur bij PCOSpatiënten?
-
Bestaat er een verband tussen obesitas en het verloop van de arbeid, de bevalling en het postpartum bij PCOS-patiënten?
31
-
Bestaat er een verband tussen obesitas bij de PCOS-moeder en het geboortegewicht en de lengte van de neonatus?
-
Bestaat er een verband tussen obesitas bij de PCOS-moeder en de Apgarscores (na één, vijf en tien minuten) bij de neonatus?
-
Bestaat er een verband tussen obesitas bij de PCOS-moeder en het voorkomen van morbiditeit en mortaliteit bij de neonatus?
-
Bestaat er een verband tussen obesitas bij de PCOS-moeder en opname van de neonatus op neonatologie?
-
Bestaat er een verband tussen obesitas en de “time to pregnancy” bij PCOSpatiënten?
7.2
Clomifeencitraatresistentie
Hoofddoelstellingen -
Bestaat er een verband tussen clomifeencitraatresistentie en het voorkomen van de verschillende fenotypes?
-
Bestaat er een verband tussen clomifeencitraatresistentie en de perinatale outcome bij PCOS-patiënten?
Subdoelstellingen -
Bestaat er een verband tussen clomifeencitraatresistentie en het voorkomen van OHSS, een miskraam en een EUG bij PCOS-patiënten?
-
Bestaat er een verband tussen clomifeencitraatresistentie en het voorkomen van meerlingzwangerschappen bij PCOS-patiënten?
-
Bestaat er een verband tussen clomifeencitraatresistentie en het voorkomen van bloedverlies in de doorgaande zwangerschappen bij PCOS-patiënten?
-
Bestaat er een verband tussen clomifeencitraatresistentie en het voorkomen van de verschillende zwangerschapscomplicaties bij PCOS-patiënten?
-
Bestaat
er
een
verband
tussen
zwangerschapsduur bij PCOS-patiënten?
32
clomifeencitraatresistentie
en
de
-
Bestaat er een verband tussen clomifeencitraatresistentie en het verloop van de arbeid, de bevalling en het postpartum bij PCOS-patiënten?
-
Bestaat er een verband tussen clomifeencitraatresistentie bij de PCOS-moeder en het geboortegewicht en de lengte van de neonatus?
-
Bestaat er een verband tussen clomifeencitraatresistentie bij de PCOS-moeder en de Apgarscores (na één, vijf en tien minuten) bij de neonatus?
-
Bestaat er een verband tussen clomifeencitraatresistentie bij de PCOS-moeder en het voorkomen van morbiditeit en mortaliteit bij de neonatus?
-
Bestaat er een verband tussen clomifeencitraatresistentie bij de PCOS-moeder en opname van de neonatus op neonatologie?
-
Bestaat er een verband tussen clomifeencitraatresistentie en de “time to pregnancy” bij PCOS-patiënten?
8
ONDERZOEKSMETHODE
In deze retrospectieve studie werd het verband tussen obesitas en de perinatale outcome en het verband tussen clomifeencitraatresistentie en de perinatale outcome bij PCOSpatiënten onderzocht. De studie werd gevoerd op de afdeling voor reproductieve geneeskunde [ARG] van het UZ te Gent in het kader van een ruimer onderzoek onder leiding van de promotor. De studenten, Sara Somers en Liesbeth Vercruysse, verkregen van het ethisch comité van UZ Gent en de examencommissie van UGent de goedkeuring om hieraan mee te werken. Aangezien het oorspronkelijk om twee afzonderlijke masterproeven ging en de planning van de studie niet gehaald kon worden, zijn er verschillende aanvragen ingediend bij bovenstaande instanties. De studenten legden zelf een database aan op basis van de gegevens uit de patiëntendossiers. Het inputten van de data gebeurde tussen januari 2009 en september 2010 en over het algemeen door beide studenten samen.
33
De rekrutering gebeurde op basis van een oplijsting van adremanummers5 van patiënten die een androgeenbepaling lieten uitvoeren op de afdeling endocrinologie van UZ Gent tussen 2 januari 2007 en 22 december 2009 (Figuur 4). Op basis van de adremanummers konden de dossiers opgezocht worden en werd er nagegaan of de betreffende patiënte aan de inclusiecriteria voldeed. Volgende inclusiecriteria werden gehanteerd: - PCOS volgens de Rotterdamcriteria (2.1); - een zwangerschap als gevolg van een behandeling aan het ARG of een spontane zwangerschap tijdens een dergelijke behandelingscyclus. Indien een patiënte meerdere keren zwanger werd, werden enkel de eerste zwangerschap en de behandeling die daartoe geleid heeft, weerhouden.
De exclusie gebeurde op basis van onderstaande criteria: - onvoldoende gegevens om de diagnose van PCOS te stellen; - aanwezigheid van geassocieerde aandoeningen zoals het Cushingsyndroom, congenitale
adrenale
hyperplasie,
(21-hydroxylasedeficiënte)
NCAH,
androgeensecreterende tumoren, idiopatisch hirsutisme, idiopatisch hyperandrogenisme, syndromen
met
ernstige
insulineresistentie,
hypothalame
amenorroe,
hyperprolactinemie, hypogonadotroop hypogonadisme en POF; - schildklierafwijkingen waarbij cyclusstoornissen het bepalend diagnostisch criterium waren voor PCOS; - aanwezigheid van het syndroom van Asherman en/of chromosoomafwijkingen; - onvoldoende gegevens over de perinatale outcome.
Bij onduidelijkheid over de diagnose van PCOS of een geassocieerde aandoening werd het dossier voorgelegd aan de promotor, tevens diensthoofd van het ARG. De rekrutering werd gestopt op het moment dat de onderzoekspopulatie uit 200 PCOSpatiënten bestond die aan de inclusiecriteria voldeden. De variabelen die opgenomen werden in de database worden in hoofdstuk 9 weergegeven.
5
Het adremanummer is een nummer dat elke patiënt in UZ Gent krijgt bij de eerste registratie in het ziekenhuis. Het begint met de omgekeerde geboortedatum gevolgd door vijf cijfers en een letter. Deze combinatie is uniek per patiënt.
34
Oplijsting androgeenbepalingen tussen 2008 en 2009 (n = 321) Inclusie van 158 patiënten Exclusie van 163 patiënten omwille van: - geen PCOS; - niet zwanger of nog niet bevallen bij de rekrutering; - onvoldoende (dossier-)gegevens; - aanwezigheid van een geassocieerde aandoening.
Patiënten die een ovariële drilling ondergingen tussen 2000 en 2009 (n = 32) Inclusie van 7 patiënten Exclusie van 25 patiënten omwille van: - overlap met de vorige inclusieronde; - bovenvermelde exclusiecriteria. Consultatie fertiliteitsarts tussen 2009-01 en 2010-09 Inclusie van 1 patiënte
Oplijsting androgeenbepalingen tussen 2007-01-02 en 2009-12-22 (n = 638) Inclusie beëindigd bij 34 patiënten (random selectie op basis van het geboortejaar) Exclusie van 501 patiënten omwille van: - overlap met vorige inclusierondes (n = 321); - geslacht (n = 25); - niet geboren tussen 1968 en 1984 (n = 37); - bovenvermelde exclusiecriteria (n = 118).
Totaal van 200 PCOS-patiënten die zwanger werden Figuur 4: grafische weergave van de herkomst van de onderzoekspopulatie
35
9
VARIABELEN
In onderstaande tabel (Tabel 4) worden de variabelen weergegeven die in de database werden opgenomen en relevant zijn voor de verschillende onderzoeksvragen.
Tabel 4: overzicht van de meest relevante variabelen die opgenomen werden in de database Demografische gegevens
Leeftijd Gewicht Lengte BMI Obesitas Geaardheid Voorgaande zwangerschappen Roken Medicatiegebruik Medische voorgeschiedenis Familiale voorgeschiedenis
Diabetes mellitus type 2 Cardiovasculaire aandoeningen Kanker Herhaald miskraam Subfertiliteit
Klinische PCOS-criteria
Acne Hirsutisme PCO-morfologie Cyclusregelmaat
Biochemische waarden
Thyroïd stimulerend hormoon [TSH]
(PCO-batterij)
Prolactine LH FSH LH/FSH-ratio Oestradiol [E2] Progesteron 17-hydroxyprogesteron Cortisol (Totaal) testosteron SHBG
36
Vrij-testosteronindex Dihydrotestosteron D4-androsteendione DHEAS Glucose Insuline Behandeling
Aantal Soort behandeling
Timed coïtus IUI-KIE IUI-KID IVF ICSI Cryopreservatie Ovariële drilling
Soort medicatie
Clomifeencitraat Gonadotrofines Metformine
Behandeling waarvan zwanger Medicatie waarvan zwanger Spontaan zwanger Clomifeencitraatresistentie OHSS Mannelijke factor
Oligoasthenoteratozoöspermie [OAT] Azoöspermie [AZO]
Perinatale
outcome
Zwangerschap
Doorgaande zwangerschap
maternaal
Miskraam EUG Miskraam
Eerste trimester Tweede trimester
Meerlingzwangerschap
Eénling Tweeling Drieling
Bloedverlies
(exclusie
van
doorgaande zwangerschappen)
niet-
Eerste trimester Tweede trimester Derde trimester Eerste en tweede trimester Eerste en derde trimester
37
Tweede en derde trimester Eerste,
tweede
en
trimester Geen Zwangerschapscomplicaties (exclusie
Geen
van
Preterme contracties
niet-doorgaande
zwangerschappen)
Hypertensie Pre-eclampsie Eclampsie Gestationele diabetes PROM IUGR MIU Andere
Zwangerschapsduur Arbeid
Spontaan Inductie
Epidurale verdoving Bevallingswijze
Vaginaal Vacuümextractie Forceps Primaire sectio Secundaire sectio
Reden sectio Verloop postpartum Perinatale
outcome
neonatus
Geboortegewicht Lengte Hoofdomtrek Apgarscore na 1 minuut Apgarscore na 5 minuten Apgarscore na 10 minuten Malformaties/complicaties Opname op neonatologie Reden opname Perinatale mortaliteit
Overige neonatus
38
gegevens
Geslacht Voeding
derde
“Time to pregnancy”
Sinds start kinderwens Sinds eerste consultatie ARG
Bij de demografische gegevens dient er rekening gehouden te worden met bias door sociale wenselijkheid bij zelfrapportage door de patiënte. Op het ARG worden de patiënten bijvoorbeeld niet gewogen of gemeten. Ook het rookgedrag en het gebruik van medicatie is aan deze bias onderhevig. In de medische voorgeschiedenis werden enkel die zaken weerhouden die voor deze studie van belang waren. De aanwezigheid van PCOS bij moeders of zussen kon niet opgenomen worden in de familiale voorgeschiedenis omdat dit zelden genoteerd werd in het dossier. Normaliter wordt er bij elke patiënte waarbij PCOS wordt vermoed een PCO-batterij geprikt. Dit is een bloedafname op dag twee of drie van een normale menstruele cyclus. Bij patiënten met een onregelmatige cyclus wordt er aanvankelijk bepaald of zij basaal zijn. Bij patiënten met amenorroe wordt de PCO-batterij op een willekeurig moment geprikt. Wanneer er verschillende PCO-batterijen geprikt waren bij eenzelfde patiënte werd enkel de meest recente bepaling weerhouden. Wanneer een patiënte een hormoonbehandeling kreeg, werd de PCO-batterij die werd geprikt bij de start van deze behandeling ingeput. Wanneer de diagnose van OAT of AZO nergens in het dossier werd vermeld, werd deze door de studenten gesteld op basis van de toepassing van onderstaande criteria op een semenanalyse uit het dossier. Normaal semen voldoet aan de volgende criteria: - motiliteit A + B > 50%; - morfologie > 15%; - concentratie > 20 miljoen/ml.
Geen van de overige diagnoses werd door de studenten gesteld. Indien er geen vermelding werd gemaakt in het patiëntendossier werd dit aan een arts voorgelegd. Onder gonadotrofines werd zowel een behandeling met pregnyl, puregon als menopur verstaan. De gehanteerde grenzen voor eerste, tweede en derde zwangerschapstrimester zijn respectievelijk: 0 t.e.m. 13 weken, 14 t.e.m. 25 weken en 26 t.e.m. 42 weken. Deze werden in de hieronder beschreven vragenlijst ook gehanteerd.
39
Hypertensie werd niet als aparte complicatie weerhouden wanneer de zwangerschap gecompliceerd werd door (pre-)eclampsie. Wanneer een zwangerschap in een miskraam eindigde, werd de zwangerschapscomplicatie “bloedverlies” als niet van toepassing omschreven. De zwangerschapsduur werd bepaald in aantal weken. Zo staat 40,14 weken bijvoorbeeld voor 40 weken en één dag. Aangaande de variabele “opname op neonatologie” werd er geen onderscheid gemaakt tussen een opname op een N*-afdeling en een opname op de NICU. Niet alle PCOS-patiënten werden tijdens hun zwangerschap opgevolgd in het UZ Gent noch bevielen ze allemaal in dit ziekenhuis. Vanuit het ARG wordt er normaliter een vragenlijst opgestuurd naar de patiënten over de follow-up na de bevalling. In de vragenlijst worden de variabelen betreffende de perinatale outcome specifiek bevraagd, met uitzondering van gestationele diabetes en de lengte en hoofdomtrek van het kind. We veronderstelden dat de vrouwen wier zwangerschap gecompliceerd werd door gestationele diabetes dit spontaan genoteerd zouden hebben. Er wordt namelijk ruimte voorzien voor het noteren van “andere zwangerschapscomplicaties”. Indien er onvoldoende gegevens in het dossier terug te vinden waren en de patiënte geen ingevulde vragenlijst aan het ARG terugbezorgde, werd de patiënte of (het secretariaat van) haar arts telefonisch gecontacteerd door de begeleidster van deze masterproef. In het geval dat de patiënten zelf de gegevens over de perinatale outcome rapporteerden (telefonisch of via de vragenlijst), moet er rekening gehouden worden met bias door zelfrapportage. De hoofdomtrek en de Apgarscores van de neonatus waren door de moeders zelden gekend waardoor deze gegevens vaak ontbreken. De leeftijd, de PCOS-criteria en de doorgaande zwangerschappen komen hieronder uitgebreider
aan
bod
(10.1),
clomifeencitraatresistentie (10.2.3).
40
net
zoals
obesitas
(BMI)
(10.2.2)
en
10
RESULTATEN
Voor de beschrijvende en de verklarende statistiek werd gebruik gemaakt van het statistisch programma “SPSS Statistics 19”.
10.1 Beschrijvende statistiek In de database werden er 200 PCOS-patiënten opgenomen (n = 200). Ze consulteerden het ARG omwille van een fertiliteitsproblematiek en werden allen zwanger. De gemiddelde leeftijd van de vrouwen bij de eerste consultatie was 28,7 jaar (20 – 40 jaar).
Alle patiënten werden geïncludeerd op basis van de Rotterdamcriteria (2.1) omdat op deze manier de meeste fenotypes opgenomen werden. In onderstaande draaitabel (Tabel 5) wordt er weergegeven hoeveel patiënten (in absolute getallen) aan de verschillende combinaties van criteria voldeden. Zo waren er 119 “full-blown”-PCOS-patiënten (59,5%), 39 PCOS-patiënten die nonhyperandrogeen waren (19,5%) (waarvan voor vijf patiënten het hyperandrogenisme niet gekend was), 31 PCOS-patiënten die aan het non-PCO-fenotype voldeden (15,5%) (waarvan acht patiënten waarvoor de PCO-morfologie niet gekend was) en 11 PCOSpatiënten die ovulatoir waren (5,5%).
41
Tabel 5: overzicht van de verdeling van de fenotypes PCO-morfologie
Cyclusstoornissen
+
-
+
-
0
119
23
8
+
34
-
5
0
11
+
Hyperandrogenisme
Totaal
0 200
Met hyperandrogenisme wordt in dit geval de aanwezigheid van hirsutisme en/of een verhoogde vrij-testosteronindex bedoeld. De aanwezigheid van een criterium wordt aangeduid met een „+‟, de afwezigheid met een „-‟. Wanneer de aan- of afwezigheid van een criterium ongekend was, wordt dit aangeduid met een „0‟.
De definitie van PCOS vraagt eigenlijk naar de ovariële dysfunctie, maar dit is moeilijk door de arts te bevragen of na te gaan. Om deze reden wordt er in verschillende studies – alsook in dit onderzoek – uitgegaan van de cyclusregelmaat. De cyclusregelmaat werd in de databank omschreven als regelmatig of onregelmatig (> 35 dagen). De onderverdeling naar (chronische) amenorroe en oligomenorroe werd niet gemaakt. Zo‟n 94,5% van de geïncludeerde PCOS-patiënten had een onregelmatige en slechts 5,5% had een regelmatige cyclus. Aangezien de aan- of afwezigheid van acne heel weinig vermeld werd in het patiëntendossier, het zonder meetschaal gediagnosticeerd werd en niet als item was opgenomen in de vragenlijst die de patiënten bij “intake” kregen, werd deze parameter van hyperandrogenisme niet weerhouden. Ook over alopecia kan er geen uitspraak gedaan worden omdat er uit de patiëntendossiers en vragenlijsten helemaal niets afgeleid kon worden. Om deze redenen werd hyperandrogenisme enkel bepaald door hirsutisme. In de bestudeerde populatie waren er 42,0% patiënten met en 28,5% zonder hirsutisme. Voor 29,5% van de patiënten was dit criterium ongekend. Als diagnostisch criterium voor hyperandrogenemie werd een verhoogde vrijtestosteronindex gehanteerd. Op basis van de normaalwaarden van 0,2 tot 0,5 ng/dl (2.3.3) was 67,5% van de geïncludeerde PCOS-patiënten hyperandrogeen en 28,0% niet-hyperandrogeen. Bij 4,5% van de patiënten was de vrij-testosteronindex ongekend.
42
Wanneer hyperandrogenisme gedefinieerd werd door de aanwezigheid van hirsutisme en/of een verhoogde vrij-testosteronindex was 80,5% van de gïncludeerde PCOSpatiënten hyperandrogeen. Zo‟n 17,0% was niet-hyperandrogeen en bij nog slechts 2,5% van de patiënten was het hyperandrogenisme ongekend. Binnen deze onderzoekspopulatie had 84,5% van de patiënten PCO, 11,5% had geen PCO en bij 4,0% was dit criterium niet gekend.
Alle geïncludeerde PCOS-patiënten werden zwanger. Uit onderstaand taartdiagram (Figuur 5) kan afgeleid worden welk soort behandeling tot de geïncludeerde zwangerschap leidde. Zo‟n 16,5% van de patiënten werd zwanger na een “timed coïtus” (TC), 28,5% van de patiënten onderging een intra-uteriene inseminatie met eigen semen [IUI-KIE], bij 9% was er donorsemen nodig [IUI-KID]. Een 10,0% en 19,5% werden zwanger na respectievelijk IVF en ICSI. Een terugplaatsing van eerder ingevroren embryo‟s (cryopreservatie) leidde bij 5% van de vrouwen tot een zwangerschap en 11,5% tenslotte werd spontaan zwanger tijdens een behandelingscyclus.
Figuur 5: taartdiagram van de behandeling die tot de zwangerschap leidde
Zo‟n 73,0% van de patiënten werden zwanger binnen het jaar na de eerste consultatie op het ARG, 26,5% van de patiënten had minstens 13 maanden nodig om zwanger te worden en bij 0,5% van de patiënten (één patiënte) was dit niet gekend.
43
10.2 Verklarende statistiek Om de onderzoeksvragen te kunnen beantwoorden werd er overgegaan tot de verklarende statistiek. Er werden verschillende statistische analyses uitgevoerd afhankelijk van de te onderzoeken variabelen. Voor het onderzoeken van het verband tussen twee categorische variabelen werd de Chi-kwadraattest uitgevoerd op de kruistabel en gaf de “Exact Sig. (2-sided)” van de “Fisher‟s Exact Test” de p-waarde weer. Hierdoor diende er geen rekening gehouden te worden met het feit dat de “expected count” van elke cel minstens vijf moest zijn. Een p-waarde van 0,05 werd als “cut-off” gehanteerd voor een significant resultaat. Een “cut-off” van 0,10 werd gehanteerd voor de trend tot significantie. Daarnaast werd er een odds ratio met 95%-betrouwbaarheidsinterval bepaald waarbij de “events” (obesitas en de aanwezigheid van de complicatie) telkens code één toegekend kregen. De OR werd niet telkens afzonderlijk bepaald d.m.v. een logistische regressie aangezien deze overeenkwam met diegene die verkregen werd na de Chi-kwadraattest. Wanneer er in één van de bestudeerde subgroepen geen “events” voorkwamen, kon er geen OR bepaald worden. Strikt genomen was het in deze gevallen evenmin mogelijk om een pwaarde weer te geven – aangezien men niet kan testen wat niet voorkomt – maar deze werd voor de volledigheid toch in de resultatentabel opgenomen.
Wanneer het verband tussen een continue en een categorische variabele werd onderzocht, werd er eerst een boxplot gemaakt per subgroep om de normaalverdeling na te gaan. Deze grafische voorstelling genoot de voorkeur boven een histogram aangezien de data van beide subgroepen naast elkaar gezien konden worden. Indien er weinig tot geen “outliers” waren en er uit de boxplot een normaalverdeling afgeleid kon worden, werden het gemiddelde en de mediaan van de subgroepen vergeleken. Indien deze weinig van elkaar verschilden, werd er overgegaan tot de parametrische “Student‟s ttest”. Indien niet aan deze voorwaarden voldaan werd, werd zijn non-parametrische tegenhanger – de “Mann-Whitney U-test” – uitgevoerd. Omdat de Apgarscore uit verschillende deelscores bestaat, werd er voor deze variabele telkens non-parametrisch getest.
44
Aangezien parametrische testen sterker zijn, werd hier de voorkeur aan gegeven. In dit geval werden de gemiddelden voor beide subgroepen vergeleken aan de hand van de “Student‟s t-test”. Vooreerst werd er nagegaan of de varianties in beide subgroepen vergelijkbaar waren (niet-significante Levene‟s test) zodat de waarden op de rij “equal variances
assumed”
overgenomen
konden
worden.
Bijkomend
werd
de
interkwartielrange [IQR] bepaald via het “Explore”-menu en werden de waarden onder “Weighted average” overgenomen. Na de “Mann-Whitney U-test” werd eveneens de mediaan bepaald.
Voor de analyses aangaande obesitas werd er tevens nagegaan of er een verband bestond tussen het BMI (als continue variabele) en de verschillende outcomematen. Wanneer de outcomevariabele categorisch was, werd er overgegaan tot de “Mann Whitney U-test”. Wanneer de outcome continu was, werd er een Spearman correlatie nagegaan. In elk geval werd er non-parametrisch gewerkt gezien de scheve verdeling van het BMI. Deze resultaten worden enkel gerapporteerd wanneer de resultaten van de “Student‟s t-test” of deze van de “Mann-Whitney U-test” bij obesitas als categorische variabele significant waren.
Tenslotte werd er een poweranalyse uitgevoerd voor de niet-statistisch significante, doch klinisch relevante verschillen (Bijlage 1). Hiervoor werd er een beroep gedaan op het programma “SPPS sample power 3”.
10.2.1 Vergelijking van de subgroepen
Alvorens de verklarende statistiek uit te voeren, werd er nagegaan in welke mate de subgroepen vergelijkbaar waren. Hiervoor werd de werkwijze gevolgd zoals beschreven onder 10.2. Er kon geconcludeerd worden dat de obese en de niet-obese subgroep vergelijkbaar waren aangaande de leeftijd (respectievelijk 29,0 en 28,6 jaar; p = 0,496), het rookgedrag (respectievelijk 27,5% en 18,4% rokers; p = 0,227) en de soort behandeling die tot de geïncludeerde zwangerschap leidde6 (respectievelijk 51,9 vs. 54,7% non-IVF, 34,6 vs. 34,5% IVF/ICSI en 13,5 vs. 10,8% spontaan; p = 0,847). Ook de clomifeencitraatresistente en de niet-resistente subgroep waren vergelijkbaar 6
Onder non-IVF-cycli wordt er ovulatie-inductie verstaan m.a.w. “timed coïtus”, IUI-KIE en IUI-KID. Bij IVF-cycli gaat het om de behandelingen met IVF, ICSI en/of cryopreservatie.
45
aangaande de leeftijd (respectievelijk 28,2 en 28,7 jaar; p = 0,358), het rookgedrag (respectievelijk 23,7% en 20,0% rokers; p = 0,687), het BMI (respectievelijk 22,55 en 24,45 kg/m²; p = 0,472) en de soort behandeling die tot de geïncludeerde zwangerschap leidde (respectievelijk 62,9 vs. 63,3% non-IVF, 29,0 vs. 28,6% IVF/ICSI en 8,1 vs. 8,2% spontaan; p = 1,000).
10.2.2 Obesitas
De gemiddelde BMI-waarde bij de start van de behandeling op het ARG lag op 25,77 kg/m² (±5,95) wat – volgens de WHO-criteria (Tabel 3) – wijst op (licht) overgewicht. De helft van de geïncludeerde PCOS-patiënten had een normale BMI, 3,5% had ondergewicht, 20,5% had overgewicht en 26,0% had obesitas. Zo‟n 52 patiënten behoorden dus tot de obese subgroep, 148 (74,0%) waren niet obees.
Bestaat er een verband tussen obesitas en het voorkomen van de verschillende fenotypes? Onderstaande tabel (Tabel 6) geeft aan hoeveel patiënten aan de verschillende combinaties van criteria voldeden met een onderscheid naar de obese en de niet-obese subgroep. Het aantal patiënten wordt weergeven in absolute aantallen. De te bestuderen populatie verschilde naargelang de onderzoeksvraag en bedroeg maximum 200 patiënten.
46
Tabel 6: overzicht van de verdeling van de fenotypes voor de obese en de niet-obese subgroep PCO-morfologie Obees
Cyclusstoornissen
+
-
Niet-obees
+
-
0
+
-
0
31
8
3
88
15
5
+
3
31
-
2
3
0
5
6
+
Hyperandrogenisme
0 Totaal
52
148 200
De interpretatie van deze tabel verloopt gelijkaardig aan deze van tabel 5.
Zoals reeds werd aangegeven, kunnen er vier PCOS-fenotypes geïdentificeerd worden naargelang de aanwezigheid van de verschillende symptomen (Tabel 2). Per fenotype werd er een kruistabel opgemaakt met de vergelijking tussen de obese en de niet-obese subgroep (n = 200). Deze resultaten worden weergegeven in tabel 7. Wanneer voor een bepaalde patiënte de aan- of afwezigheid van een bepaald criterium ongekend was in tabel 6, werd dit in onderstaande tabel als afwezig beschouwd.
Tabel 7: verhouding van de obese t.o.v. de niet-obese subgroep voor de verschillende fenotypes Fenotype
Obees
Niet-obees p-waarde
“Full blown”
Nonhyperandrogeen
Non-PCO
Ovulatoir
31/119
5/39
11/31
5/11
(26,1%)
(12,8%)
(35,5%)
(45,5%)
88/119
34/39
20/31
6/11
(73,9%)
(87,2%)
(64,5%)
(54,5%)
0,559
0,042
0,190
0,158
In de tweede rij wordt het aantal obese PCOS-patiënten weergegeven dat het overeenkomstige fenotype (weergegeven in de kolommen) heeft, zowel in absolute aantallen als in percentages. In de derde rij staat dit voor de niet-obese PCOS-patiënten. De p-waarde bevindt zich in de vierde rij.
47
Bestaat er een verband tussen obesitas en de perinatale outcome bij PCOS-patiënten? In onderstaande tabel (Tabel 8) worden de resultaten weergegeven van de verschillende tests die werden uitgevoerd voor het onderzoeken van het verband tussen obesitas en de perinatale outcome bij PCOS-patiënten.
Tabel 8: overzicht van de resultaten voor het verband tussen obesitas en de perinatale outcome bij PCOS-patiënten OR + 95% Variabele
Obees
Niet-obees
p-waarde
BI/Gemiddeld verschil + 95% BI
1/52
6/148
(1,9%)
(4,1%)
11/52
36/148
(21,2%)
(24,3%)
2/52
2/148
(3,8%)
(1,4%)
2/39
13/110
(5,1%)
(11,8%)
7/39
15/110
(17,9%)
(13,6%)
3/39
4/110
(7,7%)
(3,6%)
0/39
1/110
(0,0%)
(0,9%)
4/39
1/110
2de trim
(10,3%)
(0,9%)
Bloedverlies 1ste en 3de
0/39
1/110
trim
(0,0%)
(0,9%)
Bloedverlies 1ste, 2de en
0/39
1/110
3de trim1
(0,0%)
(0,9%)
2/39
11/110
(5,1%)
(10,0%)
1/39
6/110
(2,6%)
(5,5%)
3/39
5/110
(7,7%)
(4,5%)
OHSS1 Miskraam1 EUG1 Meerlingzwangerschap1 Bloedverlies 1ste trim1 Bloedverlies 2de trim1 Bloedverlies 3de trim1 Bloedverlies 1ste en 1
1
Preterme contracties1 Hypertensie1 Pre-eclampsie1
48
0,679
0,707
0,278
0,355
0,600
0,379
1,000
0,017
0,46 [0,06 – 3,95] 0,84 [0,39 – 1,79] 2,92 [0,40 – 21,28] 0,40 [0,09 – 1,87] 1,39 [0,52 – 3,70] 2,21 [0,47 – 10,34] 12,46 [1,35 – 115,17]
1,000
-
1,000
-
0,515
0,677
0,432
0,49 [0,10 – 2,30] 0,46 [0,05 – 3,91] 1,75 [0,40 – 7,69]
Eclampsie1 Gestationele diabetes1 PROM1 IUGR1 MIU1 Andere1
Zwangerschapsduur
3
Inductie1 Epidurale verdoving1 Instrumentele 1
verlossing
Primaire sectio1 Secundaire sectio1 Postpartumhemorragie1 Manuele placenta1
afhaling
Geboortegewicht
Lengte neonatus
2
2
3
Apgarscore na 1‟
0/39
1/110
(0,0%)
(0,9%)
3/39
3/110
(7,7%)
(2,7%)
0/39
3/110
(0,0%)
(2,7%)
0/39
3/110
(0,0%)
(2,7%)
0/39
1/110
(0,0%)
(0,9%)
4/39
12/110
(10,3%)
(10,9%)
n = 37
n = 97
39,4
39,4
[37,9 – 40,7]
[38,8 – 40,3]
11/39
22/110
(28,2%)
(20,0%)
15/25
51/84
(60,0%)
(60,7%)
4/25
9/84
(16,0%)
(10,7%)
5/39
16/110
(12,8%)
(14,5%)
9/39
10/110
(23,1%)
(9,1%)
0/39
2/110
(0,0%)
(1,8%)
1/39
1/110
(2,6%)
(0,9%)
n = 37
n = 97
3504,59
3237,73
[3035,0 – 3942,5]
[2900,0 – 3680,0]
n = 24
n = 61
50,9
50,3
[49,0 – 52,9]
[48,5 – 52,0]
n = 35
n = 99
9,00
9,00
[8,00 – 9,00]
[8,00 – 9,00]
1,000
0,184
2,97 [0,57 – 15,39]
0,567
-
0,567
-
1,000
-
1,000
0,899
0,369
1,000
0,490
1,000
0,046
1,000
0,456
0,019
0,397
-
0,93 [0,28 – 3,09]
nvt
1,57 [0,68 – 3,64] 0,97 [0,39 – 2,42] 1,59 [0,44 – 5,67] 0,86 [0,29 – 2,54] 3,00 [1,12 – 8,06] 2,87 [0,18 – 47,00] -266,86 [-489,69 - -44,04]
-0,62 [-2,06 – 0,82]
nvt
49
n = 34
n = 95
9,00
9,00
[8,75 – 10,00]
[9,00 – 10,00]
n = 26
n = 74
10,00
10,00
[9,00 – 10,00]
[10,00 – 10,00]
3/39
5/110
(7,7%)
(4,5%)
0/39
2/110
(0,0%)
(1,8%)
6/39
19/110
(15,4%)
(17,3%)
n = 43
n = 110
34,0
26,0
[21,0 – 49,0]
[18,0 – 38,3]
“Time to pregnancy”
n = 52
n = 147
sinds eerste consultatie
6,50
7,00
[3,00 – 13,75]
[4,00 – 12,00]
3
Apgarscore na 5‟
3
Apgarscore na 10‟
Congenitale afwijkingen of malformaties
1
Perinatale mortaliteit1 Opname op neonatologie
1
“Time to pregnancy” sinds kinderwens3
ARG 1
3
-
nvt
-
nvt
0,432
1,75 [0,40 – 7,69]
1,000
1,000
0,87 [0,32 – 2,37]
0,032
nvt
0,909
nvt
= de Chi-kwadraattest met in de kolommen twee en drie het absoluut aantal patiënten met de
aanwezigheid van het criterium op het totaal aantal patiënten in de subgroep gevolgd door het percentage, respectievelijk voor de obese en de niet-obese subgroep. De odds ratio met 95%betrouwbaarheidsinterval bevindt zich in kolom vier. 2
= de “Student‟s t-test” met in de kolommen twee en drie het aantal patiënten per subgroep
gevolgd door het gemiddelde en de interkwartielrange [IQR]. In kolom vijf wordt het gemiddeld verschil tussen beide subgroepen weergegeven met het 95%-BI. 3
= de “Mann-Whitney U-test” met in de kolommen twee en drie het aantal patiënten per subgroep
gevolgd door de mediaan en de IQR. In kolom vier wordt telkens de p-waarde weergegeven.
Vooreerst wordt er opgemerkt dat het aantal patiënten verschilde naargelang de bestudeerde variabele. De volledige steekproef werd bestudeerd aangaande het voorkomen van OHSS, een miskraam en een EUG (n = 200). Het aantal meerlingzwangerschappen,
zwangerschapscomplicaties,
inducties,
sectio‟s,
postpartumcomplicaties, congenitale afwijkingen of malformaties, neonati overleden tijdens de perinatale periode en neonati opgenomen op de neonatologie konden slechts voor de doorgaande zwangerschappen worden onderzocht (n = 149). Ook wat het voorkomen van bloedverlies tijdens de zwangerschap betreft, werden enkel de
50
doorgaande zwangerschappen bestudeerd. Bloedverlies gepaard gaande met een miskraam werd hier dus niet onder verstaan. Omdat er bij meerlingen een kortere zwangerschapsduur en een lager geboortegewicht verwacht wordt (Ombelet et al., 2005), werden deze geëxcludeerd bij het bestuderen van deze variabelen (n = 134). Er werd eveneens verwacht dat meerlingen kleiner zouden zijn dan éénlingen vandaar in dit geval ook de exclusie van meerlingen. De lengte was echter niet voor elke neonatus gekend (n = 85). Omdat anesthesie inert is aan een sectio, werden de sectiopatiënten buiten beschouwing gelaten voor het onderzoeken van het verband tussen obesitas en de kans op een verlossing onder epidurale verdoving (n = 109). Ook betreffende het verband tussen obesitas en de kans op een instrumentele verlossing werden enkel de niet-sectiopatiënten bestudeerd. De studiepopulatie beperkte zich tot 134, 129 en 100 patiënten voor respectievelijk de Apgarscores na één, vijf en tien minuten omwille van een gebrek aan data. De “time to pregnancy” sinds het ontstaan van de kinderwens tot de uiteindelijke conceptie was gekend voor 153 patiënten en deze sinds de eerste consultatie op het ARG was gekend voor 199 patiënten (van één patiënte die spontaan zwanger werd, was de datum van de conceptie niet gekend).
Aangezien er zich slechts één miskraam voordeed in het tweede trimester, omvat de variabele “miskraam” zowel de miskramen van het eerste als deze van het tweede zwangerschapstrimester. Bloedverlies in de combinatie van het tweede en het derde trimester kwam niet voor in de bestudeerde populatie en werd daarom niet opgenomen in de bovenstaande tabel. Omwille van het feit dat de hoofdomtrek van de neonatus slechts voor 61 van de 200 PCOS-moeders gekend was, werd deze niet bestudeerd.
Bestaat er een verband tussen het BMI bij de start van de behandeling op het ARG en de “time to pregnancy” sinds het ontstaan van de kinderwens bij PCOS-patiënten? Omdat het verband tussen de “time to pregnancy” sinds het ontstaan van de kinderwens en obesitas bij de PCOS-moeder als significant bevonden werd, werd er nagegaan of de “time to pregnancy” sinds het ontstaan van de kinderwens steeg naarmate het BMI bij de start van de behandeling op het ARG van de PCOS-moeder toenam. De “Spearman”-
51
correlatiecoëfficiënt (rS) werd bepaald omwille van de scheve verdeling van de “time to pregnancy” (Tabel 9).
Tabel 9: resultaten voor het verband tussen het BMI bij de start van de behandeling op het ARG en de “time to pregnancy” sinds het ontstaan van de kinderwens bij PCOS-patiënten BMI
“Time to pregnancy”
RS
p-waarde
n = 200
n = 153
0,199
0,014
Uit de correlatiecoëfficiënt en de p-waarde blijkt dat er bij PCOS-patiënten een significant positief verband was tussen het BMI en de “time to pregnancy”. Om het soort verband en de sterkte ervan na te gaan, werden de data grafisch voorgesteld d.m.v. een “scatterplot” (Figuur 6).
Figuur 6: “scatterplot” van het BMI bij de start van de behandeling op het ARG en de “time to pregnancy” sinds het ontstaan van de kinderwens bij PCOS-patiënten
Uit bovenstaande puntenwolk blijkt dat het verband tussen het BMI bij de start van de behandeling en de “time to pregnancy” als zwak beschouwd moet worden. Concluderend kan men stellen dat de bestudeerde PCOS-populatie een significant lagere “time to pregnancy” sinds het ontstaan van de kinderwens had in vergelijking met de niet-obese populatie. Uit de data kon niet afgeleid worden dat de “time to pregnancy” sinds het ontstaan van de kinderwens toenam naarmate het BMI bij de start van de behandeling steeg.
52
10.2.3 Clomifeencitraatresistentie
Een PCOS-patiënte werd als clomifeencitraatresistent beschouwd wanneer er gedurende drie opeenvolgende cycli tijdens een behandeling aan het ARG geen reactie waar te nemen was op de inname van clomifeencitraat na een dosis van 150 mg. Deze diagnose werd telkens gesteld door een arts. Indien ze niet expliciet vermeld werd in het dossier, werden de behandelingscycli alsnog voorgelegd aan een arts. In deze studie werden PCOS-patiënten enkel als clomifeencitraatresistent beschouwd indien ze resistent bleven na een eventuele ovariële drilling. Wanneer een patiënte vóór de behandeling in het ARG behandeld werd in een ander centrum of bij een andere arts en daar als clomifeencitraatresistent bevonden werd, werd deze diagnose overgenomen. In deze studiepopulatie werden 62 patiënten als CC-resistent beschouwd (31,0%), 98 patiënten vertoonden wel reactie op CC (49,0%) en bij 40 patiënten (20,0%) was de resistentiestatus ongekend omwille van geen indicatie voor de inname van CC.
Bestaat er een verband tussen clomifeencitraatresistentie en het voorkomen van de verschillende fenotypes? Tabel 10 geeft de verdeling van de fenotypes weer voor de bestudeerde PCOS-populatie en dit met een onderscheid naar CC-resistente en niet-resistente patiënten. De aantallen worden weergegeven in absolute getallen. Bij 40 patiënten was er geen indicatie voor een behandeling met CC en daarom bestaat de studiepopulatie voor de verklarende statistiek m.b.t. clomifeencitraatresistentie maximum uit 160 patiënten.
53
Tabel 10: overzicht van de verdeling van de fenotypes voor de clomifeencitraatresistente en de nietresistente subgroep PCO-morfologie NietClomifeencitraatresistent
Cyclusstoornissen
+
-
+
-
41
6
clomifeencitraatresistent
0
+
-
0
56
12
7
+ Hyperandrogenisme
10
16
-
3
2
0
2
5
+ 0
Totaal
62
98 160
Geen indicatie
40
De interpretatie van deze tabel verloopt gelijkaardig aan deze van tabel 5.
Onderstaande tabel (Tabel 11) geeft een overzicht van het voorkomen van de verschillende fenotypes in de CC-resistente en de niet-resistente subgroep (n = 160). Wanneer de aan- of afwezigheid van een bepaald criterium ongekend was in tabel 10, werd dit in tabel 11 als afwezig beschouwd.
Tabel 11: verhouding van de clomifeencitraatresistente t.o.v. de niet-resistente subgroep voor de verschillende fenotypes Fenotype
CC-resistent
Niet-resistent p-waarde
“Full blown”
Nonhyperandrogeen
Non-PCO
Ovulatoir
41/97
13/31
6/25
2/7
(42,3%)
(41,9%)
(24,0%)
(28,6%)
56/97
18/31
19/25
5/7
(57,7%)
(58,1%)
(76,0%)
(71,4%)
0,319
0,687
0,120
0,707
De interpretatie van deze tabel verloopt gelijkaardig aan deze van tabel 7.
54
Bestaat er een verband tussen de clomifeencitraatresistentie en de perinatale outcome bij PCOS-patiënten? In tabel 12 worden de resultaten weergegeven van de verschillende tests die werden uitgevoerd voor het onderzoeken van het verband tussen de clomifeencitraatresistentie en de perinatale outcome bij PCOS-patiënten.
Tabel 12: overzicht van de resultaten voor het verband tussen de clomifeencitraatresistentie en de perinatale outcome bij PCOS-patiënten OR + 95% Variabele
CC-resistent
Niet-resistent
p-waarde
BI/Gemiddeld verschil + 95% BI
3/62
1/98
(4,8%)
(1,0%)
12/62
23/98
(19,4%)
(23,5%)
2/62
2/98
(3,2%)
(2,0%)
4/48
8/73
(8,3%)
(11,0%)
6/48
12/73
(12,5%)
(16,4%)
0/48
6/73
(0,0%)
(8,2%)
Bloedverlies 1ste en 2de
2/48
2/73
trim1
(4,2%)
(2,7%)
Bloedverlies 1ste en 3de
1/48
0/73
(2,1%)
(0,0%)
0/48
1/73
(0,0%)
(1,4%)
2/48
8/73
(4,2%)
(11,0%)
3/48
1/73
(6,3%)
(1,4%)
2/48
4/73
(4,2%)
(5,5%)
0/48
3/73
(0,0%)
(4,1%)
OHSS1 Miskraam1 EUG1 Meerlingzwangerschap1 Bloedverlies 1ste trim1 Bloedverlies 2de trim1
1
trim
Bloedverlies 1ste, 2de en 1
3de trim
Preterme contracties1 Hypertensie1 Pre-eclampsie1 Gestationele diabetes1
0,300
0,564
0,641
0,762
0,611
0,080
0,649
4,93 [0,50 – 48,5] 0,78 [0,36 – 1,72] 1,60 [0,22 – 11,66] 0,74 [0,21 – 2,60] 0,73 [0,25 – 2,09] 1,54 [0,21 – 11,35]
0,397
-
1,000
-
0,312
0,300
1,000
0,276
0,35 [0,07 – 1,74] 4,80 [0,48 – 47,57] 0,75 [0,13 – 4,26] -
55
PROM1 IUGR1 Andere1
Zwangerschapsduur3
Inductie1 Epidurale verdoving1 Instrumentele 1
verlossing
Primaire sectio1 Secundaire sectio1 Postpartumhemorragie1 Manuele placenta1
afhaling
0/48
2/73
(0,0%)
(2,7%)
1/48
0/73
(2,1%)
(0,0%)
3/48
7/73
(6,3%)
(9,6%)
n = 44
n = 65
39,9
39,4
[38,5 – 40,7]
[38,8 – 40,3]
12/48
16/73
(25,0%)
(21,9%)
15/37
39/54
(40,5%)
(72,2%)
3/37
8/54
(8,1%)
(14,8%)
3/48
10/73
(6,3%)
(13,7%)
8/48
9/73
(16,7%)
(12,3%)
1/48
1/73
(2,1%)
(1,4%)
0/48
2/73
(0,0%)
(2,7%)
n = 44 Geboortegewicht
2
3334,32 [2840,0 – 3797,5]
Lengte neonatus
2
3
Apgarscore na 1‟
3
Apgarscore na 5‟
56
0,517
-
0,397
-
0,738
0,257
0,826
0,004
0,515
0,241
0,595
1,000
0,517
n = 65 3336,62
0,985
[2985,0 – 3715,0]
n = 26
n = 43
50,9
50,7
[50,0 – 52,6]
[49,0 – 52,0]
n = 44
n = 64
9,00
9,00
[8,00 – 9,00]
[8,00 – 9,00]
n = 44
n = 60
9,00
9,00
[9,00 – 10,00]
[9,00 – 10,00]
0,765
0,63 [0,15 – 2,56]
nvt
1,19 [0,50 – 2,80] 0,26 [0,11 – 0,64] 0,51 [0,13 – 2,06] 0,42 [0,11 – 1,61] 1,42 [0,51 – 3,99] 1,53 [0,09 – 25,09] -
2,30 [-231,96 - -236,55]
-0,2 [-1,47 – 1,09]
-
nvt
-
nvt
n = 36
n = 48
10,00
10,00
[10,00 – 10,00]
[9,25 – 10,00]
0/48
5/73
(0,0%)
(6,8%)
0/48
2/73
(0,0%)
(2,7%)
3/48
16/73
(6,3%)
(21,9%)
n = 51
n = 75
29,0
28,0
[21,0 – 41,0]
[17,0 – 39,0]
“Time to pregnancy”
n = 62
n = 97
sinds eerste consultatie
7,00
7,00
[4,00 – 13,25]
[4,00 – 13,00]
3
Apgarscore na 10‟
Congenitale afwijkingen of malformaties
1
Perinatale mortaliteit1 Opname op neonatologie
1
“Time to pregnancy” sinds kinderwens3
ARG 1
3
-
nvt
0,156
-
0,517
-
0,022
0,24 [0,07 – 0,87]
0,271
nvt
0,909
nvt
= de Chi-kwadraattest, 2 = de “Student‟s t-test” en 3 = de “Mann-Whitney U-test”. De verdere interpretatie van deze tabel verloopt gelijkaardig aan deze van tabel 8.
Conform aan de resultaten voor de obese en de niet-obese subgroep verschilde de studiepopulatie ook hier afhankelijk van de onderzoeksvraag. Zoals eerder vermeld bestond de studiepopulatie maximum uit 160 PCOS-patiënten. Wanneer enkel de doorgaande zwangerschappen bestudeerd werden, ging het om 121 patiënten. De steekproef bedroeg nog 109 patiënten na exclusie van de meerlingen. Dit werden er 69 voor het onderzoeken van het verband tussen de lengte van de neonatus en de CCresistentie. Wanneer de sectiopatiënten buiten beschouwing gelaten werden, konden er 91 PCOS-patiënten bestudeerd worden. Omwille van een gebrek aan data voor de variabelen “Apgarscore na één minuut”, “Apgarscore na vijf minuten”, “Apgarscore na tien minuten”, “Time to pregnancy sinds kinderwens” en “Time to pregnancy sinds eerste consultatie ARG” bestond de studiepopulatie respectievelijk uit 108, 104, 84, 126 en 159 PCOS-patiënten. In tegenstelling tot de resultaten aangaande obesitas, werden er enkel eerste trimestermiskramen bestudeerd. Miskramen in het tweede zwangerschapstrimester deden zich namelijk niet voor.
57
Er waren geen manifestaties van bloedverlies in het derde trimester en in de combinatie van het tweede en het derde trimester, er waren evenmin gevallen van eclampsie en MIU.
11
DISCUSSIE
11.1 Beschrijving van de studiepopulatie 11.1.1 Leeftijd
De 200 geïncludeerde PCOS-patiënten bevonden zich allen in de reproductieve periode met een gemiddelde leeftijd van 28,7 jaar (20 – 40 jaar). Het gaat hier om de leeftijd bij de eerste consultatie en niet deze van bij de start van de behandeling. Zo‟n 73,0% van de patiënten werden echter binnen het jaar na de eerste consultatie op het ARG zwanger. De gemiddelde leeftijd wordt bovendien beïnvloed door de rekrutering op basis van de androgeenbepalingen tussen 2007 en 2009. Bij deze inclusieronde werden de patiënten geselecteerd op basis van hun geboortejaar. Enkel patiënten geboren tussen 1968 en 1984 werden geïncludeerd.
11.1.2 PCOS
Aangezien PCOS zich op verschillende manieren kan manifesteren, kunnen er vier fenotypes geïdentificeerd worden (Dewailly, Catteau-Jonard, Reyss, Leroy & Pigny, 2006; Pehlivanov & Orbetzova, 2007).
Tabel 13: overzicht van het voorkomen van de verschillende fenotypes voor drie vergelijkbare studiepopulaties Fenotype
Masterproef
Dewailly et al. (2006)
Pehlivanov & Orbetzova
(n = 200)
(n = 406)
(2007) (n = 70)
“Full-blown”
60,6%
60,6%
58,6%
Non-hyperandrogeen
19,4%
16,3%
11,4%
Non-PCO
15,6%
6,7%
10,0%
Ovulatoir
4,4%
16,5%
20,0%
58
Dewailly et al. (2006) bestudeerden 406 Franse PCOS-patiënten en in de studie van Pehlivanov & Orbetzova (2007) werd er 70 Bulgaarse patiënten geïncludeerd. Deze populaties zijn vergelijkbaar met de PCOS-patiënten bestudeerd in deze masterproef Het voorkomen van de “full-blown” en non hyperandrogene fenotypes verschilde weinig tussen de drie studies. Het aantal PCOS-patiënten met het non-PCO-fenotype was in deze masterproef licht verhoogd, het aantal ovulatoire PCOS-patiënten lag beduidend lager t.o.v. de andere studies. Ovulatoire patiënten zullen zich immers minder melden op een fertiliteitscentrum omwille van een – normaliter – regelmatige cyclus en een verhoogde kans op een spontane zwangerschap. Vermoedelijk zijn er in de huidige studiepopulatie wel meer ovulatoire patiënten aangezien – om praktische redenen – niet het al dan niet ovuleren, maar de cyclusregelmaat werd nagegaan. Tot de eerder vermelde 5,5% (10.1) behoren de PCOS-patiënten met een regelmatige cyclus. Wanneer de cyclus gemiddeld langer dan 35 dagen duurde, werd een patiënte als onregelmatig beschouwd. In dit geval gaat het om 94,5% van de steekproef. In de algemene PCOS-populatie bedraagt de prevalentie van oligo- en amenorroe gemiddeld 70,9% (Balen et al., 1995; Chang et al., 2005; Conway et al., 1989; Ferriman & Purdie, 1983). Dit getal ligt meer dan 20% lager dan de prevalentie in de huidige onderzoekspopulatie. Naast het feit dat de cyclusregelmaat werd nagegaan in plaats van de ovulatie, kan dit te wijten zijn aan het feit dat er geen onderscheid werd gemaakt tussen oligo- en amenorroe. Het is namelijk waarschijnlijker dat een patiënte met oligomenorroe nog ovuleert in vergelijking met een patiënte in amenorroe. Bovendien impliceert ovulatie niet noodzakelijk menstruatie en omgekeerd (Malcolm & Cumming, 2003). Anderzijds is het wel zo dat in deze studie enkel patiënten geïncludeerd werden die het ARG consulteerden. PCOS-patiënten melden zich immers vaker met een onregelmatige dan met een regelmatige cyclus.
Omwille
van
een
gebrek
aan
data
betreffende
acne
en
alopecia,
werd
hyperandrogenisme in deze masterproef enkel bepaald door hirsutisme. Dit kwam voor bij 42,0% van de geïncludeerde PCOS-patiënten. Zo‟n 28,5% van de patiënten had volgens hun dossier geen hirsutisme. Bij één derde van de patiënten was deze status echter niet gekend.
59
De gemiddelde prevalentie van hirsutisme bij PCOS-patiënten ligt veel hoger en bedraagt 67,4% (Azziz et al., 2004a; Balen et al., 1995; Conway et al., 1989; Ferriman & Purdie, 1983; Hahn et al., 2005; Kiddy et al., 1990). Dit kan verschillende verklaringen hebben. Vooreerst wordt hirsutisme niet steeds door de arts bevraagd of wordt dit niet door hem/haar genoteerd in het dossier. Bovendien wordt er geen specifieke meetschaal gehanteerd, waardoor deze diagnose subjectief is. Tenslotte is het realistisch te stellen dat een aantal patiënten zich cosmetisch liet behandelen vóór de diagnosticering. Verschillende patiënten hadden bij “intake” een vragenlijst ingevuld waarin overmatige haargroei bevraagd werd. Dit is eveneens een subjectieve maat, maar uit de literatuur blijkt dat deze wel als betrouwbaar beschouwd mag worden (Azziz et al., 2009). Ondanks het feit dat de gemiddelde prevalentie van hirsutisme bij PCOS-patiënten veel hoger ligt dan in de onderzoekspopulatie, zou men het omgekeerde kunnen verwacht hebben. De inclusie gebeurde namelijk op basis van androgeenbepalingen. Het is waarschijnlijk dat deze uitgevoerd werden op basis van een vermoeden van PCOS en/of klinische tekenen van hyperandrogenisme.
Omdat de vrij-testosteronindex één van de meest sensitieve methoden is om hyperandrogenemie vast te stellen (Azziz et al., 2009), werd deze parameter gehanteerd volgens de referentiewaarden die in het UZ Gent gevolgd worden. Zo‟n 67,5% van de geïncludeerde PCOS-patiënten had een vrij-testosteronindex > 0,50 ng/dl en werd als hyperandrogeen beschouwd. Zo‟n 28,0% was niet-hyperandrogeen en bij 4,5% van de patiënten was de vrij-testosteronindex ongekend. Dit laatste kan te wijten zijn aan het feit dat het totaal testosteron en/of het SHBG niet bepaald was of niet bepaald was in het labo van UZ Gent. PCO-batterijen die elders geprikt werden, kwamen namelijk niet in aanmerking. Het voorkomen van hyperandrogenemie in de onderzoekspopulatie werd beïnvloed door het feit dat de inclusie gebeurde aan de hand van androgeenbepalingen, los van het feit of de patiënte achteraf hyperandrogeen bleek te
zijn
of
niet.
Ondanks
deze
selectiebias
verschilt
de
prevalentie
van
hyperandrogenemie op basis van de vrij-testosteronindex in de studiepopulatie niet veel in vergelijking met deze in de algemene PCOS-populatie (68,4 %) (Chang et al., 2005).
60
Omdat het voor de diagnose van PCOS niet noodzakelijk is dat er zowel sprake is van hyperandrogenisme als van hyperandrogenemie, werd een patiënte als hyperandrogeen beschouwd wanneer ze aan hirsutisme leed en/of een verhoogde vrij-testosteronindex had. Op deze manier kon 80,5% van de geïncludeerde PCOS-patiënten als hyperandrogeen beschouwd worden. Zo‟n 17,0% bleek niet-hyperandrogeen te zijn en bij nog slechts 2,5% van de patiënten was het hyperandrogenisme ongekend. Zoals eerder vermeld worden deze percentages echter beïnvloed door de methode van rekrutering.
De diagnose van polycystische ovaria werd gesteld d.m.v. transvaginale echografie. Dit gebeurde telkens door een arts van het ARG, ofwel bij “intake” ofwel tijdens de behandeling. Wanneer er in het patiëntendossier geen vermelding was gemaakt over dit criterium, werd een arts van de afdeling gevraagd om alsnog de diagnose te stellen a.d.h.v. bijgevoegde echo‟s. Het aantal bestudeerde patiënten met PCO (84,5%) lag hoger dan het gemiddeld percentage van 74,0% (Diamanti-Kandarakis & Panidis, 2007; Falsetti & Eleftheriou, 1996; Laven et al., 2001; Legro et al., 2006; Orio et al., 2003). Zo‟n 11,5% van de patiënten had geen PCO. De ongekende PCO-morfologie bij 4,0% van de steekproef kan verklaard worden door de afwezigheid van echo‟s in het dossier of de onmogelijke interpretatie ervan door de arts.
11.1.3 Zwangerschap
Aangezien zwangerschap een vereist inclusiecriterium was, voldeden alle 200 PCOSpatiënten hieraan. Een 16,5% werd zwanger na een “timed coïtus”, 37,5% werd zwanger na IUI al dan niet met eigen semen, bij 29,5% was de IVF of ICSI succesvol, 5% werd zwanger na een cryo-terugplaatsing en 11,5% van de patiënten werd spontaan zwanger tijdens een behandelingscyclus.
61
11.2 Obesitas De prevalentie van obesitas (26,0%) lag in deze steekproef beduidend hoger dan deze bij vrouwen in de algemene Belgische populatie (14%) (Van der Heyden et al., 2010). Dit is niet vreemd aangezien PCOS-patiënten doorgaans vaker obees zijn dan nietPCOS-patiënten (WHO, 2007). De prevalentie van obesitas die in de huidige steekproef bekomen werd, past echter binnen de range van 18,5 tot 52% die normaliter bij Europese PCOS-patiënten waargenomen wordt (Carmina et al., 2003, 2005; CasteloBranco et al., 2010; Hahn et al., 2005; Pasquali et al., 2006). In de huidige steekproef was het opmerkelijk dat het aantal echt obese PCOS-patiënten zo hoog lag in vergelijking met de groep met overgewicht. Deze verdeling is niet te verklaren door de methode van rekruteren aangezien hierbij geen rekening gehouden werd met het BMI. Het is wel mogelijk dat echt obese PCOS-patiënten eerder naar het ARG komen dan PCOS-patiënten met enkel overgewicht, al dan niet na een weinig succesvolle behandeling bij hun eigen gynaecoloog of in een ander centrum. Een andere verklaring is het feit dat het BMI niet van alle patiënten gekend was bij de start van de behandeling. In dit geval werd er teruggegrepen naar het BMI bij de eerste consultatie op het ARG. Bij patiënten met een normaal gewicht veroorzaakte dit weinig “bias” aangezien er bij hen doorgaans vrij vlot tot een behandeling overgegaan werd en ze in deze periode normaliter geen grote gewichtsschommelingen kenden. Maar, van vrouwen met een BMI ≥ 35 kg/m² wordt er verwacht dat ze de helft van het vooropgestelde gewicht verliezen alvorens de behandeling kan gestart worden. Het gewicht dat bekomen werd na gewichtsverlies werd echter niet steeds in het dossier genoteerd. Hierdoor ontstond een zekere “bias”.
11.2.1 Bestaat er een verband tussen obesitas en het voorkomen van de
verschillende fenotypes? In deze steekproef hadden obese PCOS-patiënten (12,8%) significant minder kans om non-hyperandrogeen te zijn dan de niet-obese PCOS-patiënten (87,2%; p < 0,05). Dit is te verklaren door het feit dat in de literatuur wordt aangegeven dat obese PCOSpatiënten gekarakteriseerd worden door meer uitgesproken hyperandrogenemie en hyperandrogenisme dan PCOS-patiënten met een normale BMI (Holte et al., 1994;
62
Kiddy et al., 1990). Binnen de drie andere fenotypes verschilt het aantal obese PCOSpatiënten niet significant van het aantal niet-obese patiënten. Omwille van het ontbreken van literatuur kunnen deze cijfers niet vergeleken worden met de bevindingen van andere onderzoekers.
11.2.2 Bestaat er een verband tussen obesitas en de perinatale outcome bij PCOS-
patiënten? De bestudeerde PCOS-patiënten die obees waren, hadden significant meer kans op bloedverlies tijdens de combinatie van het eerste en het tweede trimester, een verlossing door middel van een secundaire sectio, een éénling met een hoger gemiddeld geboortegewicht en een langere “time to pregnancy” sinds de start van de kinderwens in vergelijking met de niet-obese subgroep. Deze en enkele andere klinisch relevante resultaten worden hieronder uitgebreider besproken. Aangezien er weinig studies voorhanden zijn over de perinatale outcome bij obese PCOS-patiënten wordt er vaak teruggegrepen naar de literatuur over de perinatale outcome bij PCOS-patiënten en de studies over de impact van obesitas op de perinatale outcome. In dit laatste geval gaat het om niet-PCOS-patiënten, maar aangezien obesitas geassocieerd is met PCOS, is het mogelijk dat in deze studies ook PCOS-patiënten geïncludeerd werden. Bij de interpretatie van de resultaten dient er rekening gehouden te worden met de vergelijkbaarheid van de obese en de niet-obese subgroep aangaande de leeftijd (respectievelijk 29,0 en 28,6 jaar; p > 0,05), het rookgedrag (respectievelijk 27,5 en 18,4% rokers; p > 0,05) en de soort behandeling die tot de geïncludeerde zwangerschap leidde (respectievelijk 51,9 vs. 54,7% non-IVF, 34,6 vs. 34,5% IVF/ICSI en 13,5 vs. 10,8% spontaan; p > 0,05).
Preconceptioneel De “time to pregnancy” sinds de start van de kinderwens was significant langer bij de obese subgroep (34 maanden) in vergelijking met de niet-obese subgroep (26 maanden met p < 0,05). De “time to pregnancy” – gerekend sinds de eerste consultatie op het ARG – was gelijk voor beide subgroepen (6,5 vs. 7 maanden met p > 0,05).
63
Het is mogelijk dat de obese patiënten langer gewacht hebben vooraleer ze naar het ARG kwamen of eerst (zonder resultaat) hun eigen gynaecoloog of een ander centrum consulteerden. Anderzijds is het belangrijk rekening te houden met het feit dat de “time to pregnancy” sinds de start van de kinderwens een subjectief gegeven is. Patiënten zouden bijvoorbeeld kunnen aangeven sinds geruime tijd zwanger te proberen worden om eerder geholpen te worden. Uit de bestudeerde data kon niet geconcludeerd worden dat de “time to pregnancy” sinds het ontstaan van de kinderwens toenam naarmate het BMI bij de start van de behandeling steeg.
Prenataal In welke mate PCOS-patiënten een verhoogd risico hebben op een miskraam is onduidelijk onder andere omwille van het feit dat PCOS vaak gepaard gaat met obesitas (Homburg, 2008). Omdat obesitas op zich een verhoogd miskraamrisico impliceert (Metwally et al., 2008) werd dit voor deze masterproef bij PCOS-patiënten eveneens vermoed. De obese (21,2%) en de niet-obese (24,3%) PCOS-patiënten bleken echter even veel kans te hebben op een miskraam tijdens het eerste of het tweede zwangerschapstrimester (p > 0,05).
Bloedverlies
tijdens
de
combinatie
van
het
eerste
en
het
tweede
zwangerschapstrimester kwam significant vaker voor bij de obese PCOS-patiënten (10,3%) in vergelijking met de niet-obese subgroep (0,9%; p < 0,05). Dit kan niet verklaard worden door een verhoogde prevalentie van miskramen aangezien het enkel de doorgaande zwangerschappen betrof. Omdat beide subgroepen vergelijkbaar waren aangaande de leeftijd, het rookgedrag en de soort behandeling, liggen ook deze zaken hier niet aan de basis van. Het betrouwbaarheidsinterval was echter heel breed (OR = 12,46; 95% BI [1,35 – 115,17]) waardoor vermoed wordt dat een analyse bij een grotere steekproef meer duidelijkheid zou brengen over het al dan niet meespelen van toeval. Bloedverlies tijdens de combinatie van het eerste en het tweede trimester is wel een belangrijke
parameter.
Uit
een
studie
gevoerd
bij
1432
doorgaande
éénlingzwangerschappen na een behandeling op het ARG bleek namelijk dat
64
bloedverlies tijdens het eerste trimester gecorreleerd was met bloedverlies tijdens het tweede trimester en andere zwangerschapscomplicaties (De Sutter et al., 2006).
De bestudeerde obese PCOS-patiënten hadden bijna drie keer meer kans op gestationele diabetes dan de niet-obese PCOS-patiënten (OR = 2,97; 95% BI [0,57 – 15,39]). Ondanks het feit dat dit verschil niet significant was, werd dit wel vermoed. Enkele onderzoekers concludeerden immers dat overgewicht en obesitas een bijkomend risico vormen voor de ontwikkeling van gestationele diabetes bij PCOS-patiënten (Altieri et al., 2010; Mikola et al., 2001). Bovendien hebben obese niet-PCOS-patiënten eveneens een verhoogd risico op gestationele diabetes en neemt dit risico toe naarmate het BMI stijgt (Chu et al., 2007a; Torloni et al., 2009a). Urman et al. (1997) vonden dan weer geen verschil in het voorkomen van gestationele diabetes tussen de obese (20 PCOS-patiënten) en de niet-obese (27 PCOS-patiënten) subgroep. Vermoedelijk ligt de kleine steekproef hier aan de basis. Bovendien is het onduidelijk welke cut-off deze onderzoekers hanteerden voor obesitas. Het uitblijven van significantie in deze masterproef is mogelijks te wijten aan het feit dat insulineresistente PCOS-patiënten aangeraden worden om metformine door te nemen tijdens de hele zwangerschap. Uit een aantal studies bij PCOS-patiënten blijkt immers dat dit het risico op het ontwikkelen van gestationele diabetes zou verlagen (Glueck, Wang, Kobayashi, Philips & Sieve-Smith, 2002; Khattab et al., 2011). Het is eveneens mogelijk dat het aantal gevallen van gestationele diabetes ondergerapporteerd werd aangezien de patiënten die niet in het UZ Gent opgevolgd werden tijdens de zwangerschap en/of er niet bevallen zijn, een vragenlijst meekregen waarop dit “item” niet specifiek vermeld werd. Bovendien zou het bestuderen van een grotere steekproef (326 patiënten per subgroep, zie bijlage 1) met uitzuivering voor insulineresistentie, tweelingzwangerschappen en de gewichtstoename tijdens de zwangerschap een meer betrouwbaar resultaat opleveren. Pre-eclampsie (O‟Brien et al., 2003) en zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie (Bhattacharya et al., 2007; Ehrenthal et al., 2011; Weiss et al., 2004) zijn aandoeningen die sterk gerelateerd zijn aan het BMI. Uit de resultaten van deze masterproef (OR = 1,75; 95% BI [0,40 – 7,69] voor pre-eclampsie en OR = 0,46; 95% BI [0,05 – 3,91]
65
voor zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie) en de studie van Urman et al. (1997) kon echter niet geconcludeerd worden dat obese PCOS-patiënten significant meer kans hadden op deze complicaties dan niet-obese PCOS-patiënten. Redenen hiervoor zouden kunnen zijn: een te kleine steekproef (nood aan 435 patiënten per subgroep, zie bijlage 1) en het niet uitzuiveren voor insulineresistentie. Volgens Cnossen et al. (2007) is het maternale BMI namelijk een zwakke predictor voor pre-eclampsie en zou de relatie tussen beide gemedieerd worden door insulineresistentie.
Pernataal De in deze masterproef geïncludeerde obese PCOS-patiënten hadden significant meer kans op een verlossing door middel van een secundaire sectio dan de niet-obese PCOSpatiënten (OR = 3,00; 95% BI [1,12 – 8,06]). In vier van de negen gevallen was dit te wijten aan een obstructie van de arbeid door een cefalopelvische disproportie (als gevolg van het hoger gemiddeld geboortegewicht van de neonatus wat gelinkt is aan gestationele diabetes). In de andere gevallen ging het om een stuitligging, een omstrengeling met meconiumaspiratie of was de reden van de sectio niet gekend. Deze bevinding is conform met de meta-analyse van Boomsma et al. (2006) waarin werd geconcludeerd dat het verhoogd sectiopercentage bij PCOS-patiënten te wijten was aan obesitas. In deze studie werd er echter geen onderscheid gemaakt naar primaire en secundaire sectio. Roos et al. (2010) vergeleken 3 727 éénlingen geboren uit PCOSmoeders met een controlegroep van 1 206 268 éénlingen geboren uit niet-PCOSmoeders. Zij concludeerden dat de PCOS-moeders 70% meer kans hadden op een sectio dan de controlegroep. Aangezien tot op heden enkel het abstract van dit onderzoek gepubliceerd werd, is het onduidelijk of dit verhoogd risico ook hier (partieel) aan obesitas te wijten is. Het is wel zo dat de PCOS-patiënten in deze laatste studie een hoger gemiddeld BMI hadden dan de controlegroep. Obese niet-PCOS-patiënten zouden ongeveer twee keer meer kans hebben op een spoedsectio dan vrouwen met een normale BMI. Dit bleek uit de meta-analyses van Heslehurst et al. (2008) en Poobalan et al. (2009). Noteer het verschil in de referentiegroep tussen de meta-analyses en deze masterproef.
66
Eenlingen geboren uit obese PCOS-moeders hadden een significant hoger gemiddeld geboortegewicht dan eenlingen geboren uit niet-obese PCOS-moeders (respectievelijk 3504,59 vs. 3237,73 g met p < 0,05). Het zou kunnen dat het vaker voorkomen van gestationele diabetes bij obese PCOS-patiënten – ondanks het feit dat het risico in deze masterproef niet significant verhoogd was – hier een rol in speelt. Bovendien hebben obese niet-PCOS-moeders twee keer meer kans op een neonatus met een hoog geboortegewicht in vergelijking met vrouwen met een normale BMI (Heslehurst et al., 2008). In deze meta-analyse werd “hoog geboortegewicht” niet door elke geïncludeerde studie op dezelfde manier gedefinieerd, maar de gehanteerde ondergrenzen waren 4000 g of de 90ste percentiel van het gemiddelde geboortegewicht. Deze masterproef en de zojuist vermelde meta-analyse verschillen – naast het al dan niet bestuderen van PCOS en obesitas – op het vlak van de controlegroep (niet-obees vs. een normale BMI) en het beschouwen van geboortegewicht (als continue of als categorische variabele). In welke mate er in de geïncludeerde studies van de metaanalyse van Heslehurst et al. (2008) ook enkel éénlingen bestudeerd werden, is onduidelijk. Het voorkomen van de andere complicaties – weergegeven in tabel 8 – was niet significant verschillend tussen de obese en de niet-obese PCOS-patiënten. De redenen hiervoor zouden kunnen zijn: een te kleine studiepopulatie, het niet voorkomen van de complicatie in één van de twee subgroepen en/of het uitvoeren van univariate analyses zonder uitzuivering van bijvoorbeeld insulineresistentie.
11.3 Clomifeencitraatresistentie Het aantal te bestuderen PCOS-patiënten aangaande CC-resistentie bedroeg 160, zo‟n 31,0% hiervan was CC-resistent (62 patiënten). Dit prevalentiecijfer komt overeen met de 15 tot 40% die bij PCOS-patiënten verwacht wordt (Brown et al., 2009). De brede “range” kan verklaard worden door het feit dat de definitie van CC-resistentie verschilt naargelang de beschouwde studie ondanks de door het NICE (2004) aanbevolen definitie (6.1). Sommige onderzoekers hanteren een dosis variërend van 150 mg tot 250
67
mg, anderen maken de definitie specifieker door het aantal cycli te vermelden (gaande van één tot zes cycli) (Brown et al., 2009). In de huidige studie werden de dosis en het aantal cycli eveneens gespecificeerd (10.2.3). Zo‟n 49,0% van de geïncludeerde patiënten was niet resistent voor clomifeencitraat en bij 20,0% van de PCOS-patiënten was de resistentiestatus ongekend. Redenen hiervoor zijn het ontbreken van een indicatie voor een behandeling met clomifeencitraat of de detectie van een ovulatoir antwoord na een laparoscopische ovariële drilling. Dit laatste is niet onbelangrijk aangezien CC-resistentie in dit onderzoek gediagnosticeerd werd na een eventuele LOD. De diagnose werd telkens gesteld door een arts. De CC-resistente en de niet-resistente subgroep waren vergelijkbaar aangaande de leeftijd (respectievelijk 28,2 en 28,7 jaar; p > 0,05), het rookgedrag (respectievelijk 23,7 en 20,0% rokers; p > 0,05), het BMI (respectievelijk 22,6 en 24,5 kg/m²; p > 0,05) en de soort behandeling die tot de geïncludeerde zwangerschap leidde (respectievelijk 62,9 vs. 63,3% non-IVF, 29,0 vs. 28,6% IVF/ICSI en 8,1 vs. 8,2% spontaan; p > 0,05).
11.3.1 Bestaat er een verband tussen de clomifeencitraatresistentie en het
voorkomen van de verschillende fenotypes? De “full-blown” PCOS patiënten hebben – net als de non-hyperandrogene patiënten en deze met het non-PCO-fenotype – ongeveer één kans op twee op CC-resistentie. Het is vreemd dat twee ovulatoire PCOS-patiënten resistent bleken te zijn voor CC. Een ovulatie-inductor is in principe niet geïndiceerd, laat staan dat er resistentie zou optreden. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat het al dan niet ovulatoir zijn, werd bepaald aan de hand van de regelmaat van de cyclus. Het is echter mogelijk dat het hebben van vaginaal bloedverlies volgens een regelmatig patroon gepaard gaat met oligo-ovulatie (Malcolm & Cumming, 2003). Het is eveneens mogelijk dat de diagnose van CC-resistentie in een ander centrum werd gesteld op basis van één anovulatoire cyclus in plaats van de drie anovulatoire cycli die in het ARG gehanteerd worden. Ook deze bevindingen kunnen niet vergeleken worden met cijfers uit andere populaties.
68
11.3.2 Bestaat er een verband tussen de clomifeencitraatresistentie en de
perinatale outcome bij PCOS-patiënten? Uit deze masterproef bleek er geen enkel significant en klinisch relevant verband te bestaan tussen CC-resistentie en de verschillende “items” van de perinatale outcome. Aangezien er geen studies voorhanden zijn aangaande de directe impact van CCresistentie op de perinatale outcome – al dan niet bij PCOS-patiënten – worden de bevindingen van deze masterproef getoetst aan cijfers uit de literatuur bij CC-resistente PCOS-patiënten behandeld met gonadotrofines. Onder gonadotrofines werden zowel behandelingen met Pregnyl, Puregon en menopur verstaan omdat er geen verschil in effectiviteit en veiligheid zou zijn tussen de drie (van Wely, Bayram & van der Veen, 2003). Zo‟n 53,2% van de in deze masterproef bestudeerde resistente patiënten werd zwanger na een behandeling met gonadotrofines (zowel in non-IVF- als in IVF/ICSIcycli). Dit cijfer liep op tot 82,3% wanneer eveneens de combinatiebehandelingen met gonadotrofines beschouwd werden (CC, metformine of de beide in combinatie met gonadotrofines). De behandeling van CC gecombineerd met gonadotrofines behoort op dit moment niet langer tot de standaardtherapie. Vermoedelijk dateren de geïncludeerde zwangerschappen van de periode waarin dit wel nog het geval was. Het is belangrijk op te merken dat geen enkele van de bestudeerde PCOS-patiënten zwanger werd na een combinatiebehandeling van CC en metformine. Slechts negen CCresistente patiënten werden ermee behandeld. Dit is volgens de “Thessaloniki ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group” (2008) nochtans de eerste keuze bij CC-resistente PCOS-patiënten. Redenen voor het weinig toepassen van deze combinatietherapie zouden kunnen zijn dat de verschillende artsen een verschillende voorkeur hebben aangaande de behandeling van resistente patiënten of dat de consensus uit 2008 nog niet toegepast werd bij de bestudeerde populatie. De in deze masterproef verkregen resultaten voor de niet-CC-resistente PCOSpatiënten werden vergeleken met de prevalentiecijfers beschreven in de studies bij PCOS-patiënten behandeld met CC. Zo‟n 41,8% van de geïncludeerde niet-resistente patiënten werd immers zwanger na de inname van CC. Een 55,0% van de patiënten werd zwanger onder deze medicatie, al dan niet in combinatie met metformine, gonadotrofines of de beide.
69
Preconceptioneel In de bestudeerde PCOS-populatie hadden de CC-resistente patiënten bijna vijf keer meer kans op OHSS dan de niet-resistente patiënten (OR = 4,93; 95% BI [0,50 – 48,5]). Dit resultaat werd als klinisch relevant beschouwd, een significant resultaat bleef echter uit en het brede BI gaf een weinig betrouwbaar resultaat aan. Een indirect verband kan worden vermoed gezien een behandeling met gonadotrofines een verhoogd risico op OHSS impliceert (The Thessaloniki ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop
group,
2008).
Daarnaast
zou
CC-resistentie
gepaard
gaan
met
insulineresistentie, zij het indirect via de hyperandrogenemie (Imani et al., 2000). Aangezien PCOS-patiënten met hyperinsulinemie een verhoogd risico zouden hebben op OHSS in vergelijking met PCOS-patiënten met normoinsulinemie (Fulghesu et al., 1997), zou het kunnen dat dit een andere mogelijke verklaring is voor de hypothese dat OHSS vaker voorkomt bij CC-resistente PCOS-patiënten. In de “randomized controlled trial” [RCT] van Bayram et al. (2004) werd het verschil in doorgaande zwangerschappen na twaalf maanden vergeleken tussen 85 CC-resistente PCOS-patiënten die een ovulatie-inductie met gonadotrofines ondergingen versus 83 CC-resistente PCOS-patiënten na een LOD. Bij persisterende anovulatie werd de LOD gevolgd door een behandeling met CC, indien nodig in combinatie met gonadotrofines. In deze studie werd er geen enkel geval van OHSS vastgesteld na een behandeling met gonadotrofines. Ook in een eerdere RCT (Farquhar et al., 2002) deed er zich geen enkele OHSS voor. In deze studie werden de zwangerschapskans en het miskraampercentage vergeleken tussen 28 CC-resistente PCOS-patiënten zes maanden na een LOD (resulterend in acht zwangerschappen) en 19 CC-resistente PCOS-patiënten zes maanden na drie cycli van ovulatie-inductie met gonadotrofines (resulterend in zeven zwangerschappen). Er dient opgemerkt te worden dat de gevallen van OHSS in de studiepopulatie van deze masterproef zich enkel voordeden na een IVF/ICSI-behandeling en niet na ovulatieinductie. In die zin zijn deze resultaten gelijkaardig aan die van de bovenstaande studies.
70
Mogelijke verklaringen voor het uitblijven van significantie in deze masterproef en de relatief lage prevalentiecijfers zijn het instellen van “low-dose protocols7”, een nauwkeurige en systematische monitoring van de cycli met een vroege opsporing van OHSS, een eventuele “cancelling” van de cyclus bij vaststelling van een ovulatoire overreactie op echografie in combinatie met verhoogde oestradiolspiegels, een te kleine studiepopulatie (niet voor de studie van Bayram et al., 2004) (Bijlage 1) en het toepassen van “coasting8” bij IVF/ICSI-behandelingen (enkel van toepassing op deze masterproef). De “time to pregnancy” sinds de eerste consultatie op het ARG (en dus niet sinds de start van de behandeling) bedroeg zowel voor de CC-resistente PCOS-patiënten als de niet-CC-resistente patiënten zeven maanden. Aannemend dat de tijd tussen de eerste consultatie en de start van de behandeling voor elke patiënte/elk koppel ongeveer gelijk is, werd er echter vermoed dat de resistente patiënten een langere “time to pregnancy” zouden hebben. Vooraleer de diagnose van de CC-resistentie kon gesteld worden en er op een alternatieve behandeling kon overgeschakeld worden, verliepen er namelijk drie anovulatoire cycli. Anderzijds hebben de niet-resistente patiënten behandeld met CC een verwachte kans op conceptie in de eerste drie ovulatoire cycli van 80% (Gysler et al., 1982).
Prenataal Er was geen verschil in het voorkomen van miskramen tijdens het eerste trimester tussen de CC-resistente (19,4%) en de niet-resistente (23,5%) PCOS-patiënten (p > 0,05). Het miskraampercentage bij CC-resistente PCOS-patiënten na een behandeling met gonadotrofines bedroeg 42,9% (3/7) in de RCT onder leiding van Farquhar et al. (2002), maar kan verklaard worden door de te lage “power”. De 10,94% verkregen in de RCT van Bayram et al. (2004) is ongeveer de helft van het percentage verkregen in deze masterproef. De resultaten uit de studies van Farquhar et al. (2002) en Bayram et al. 7
De “low-dose protocols” houden in dat een lagere dosis gonadotrofines wordt toegediend in plaats van de gebruikelijke 150 eenheden. Dit houdt een lager risico op OHSS en meerlingzwangerschappen in (The Thessaloniki ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group, 2008). 8 “Coasting” is het tijdelijk stopzetten van de gonadotrofinebehandeling voor de ovulatie met een verdere opvolging van de cyclus (D‟Angelo, Brown & Amso, 2011)
71
(2004) dienen echter niet zonder meer aangenomen te worden, want er werd geen multivariate statistiek toegepast met uitzuivering voor obesitas, rookstatus en de soort medicatie en behandeling (non-IVF vs. IVF/ICSI). Farquhar et al. (2002) excludeerden obese patiënten, maar legden de cut-off voor obesitas op 33 kg/m². Ook in deze masterproef werd er geen multivariate statistiek toegepast, maar de beide subgroepen waren wel vergelijkbaar aangaande de net vermelde “confounders”. De literatuur rond het gebruik van CC en het miskraamrisico bij PCOS-patiënten is onduidelijk. In de studie van Palomba et al. (2005) bijvoorbeeld werd – 12 maanden na behandeling – een percentage van eerste trimestermiskramen van 37,5% na CC (n = 47) verkregen dat significant hoger lag dan de 9,7% na een behandeling met metformine (n = 45). In deze studie werden de PCOS-patiënten met een BMI > 30 kg/m² geëxcludeerd. Het hoge miskraampercentage weten de auteurs aan het verhoogde miskraamrisico inherent aan PCOS, gecombineerd met het miskraamrisico verbonden met het gebruik van CC. Uit studies bij niet-PCOS-patiënten bleek echter dat een behandeling met CC niet gepaard gaat met een verhoogd miskraampercentage (Adashi et al., 1979; Dickey et al., 1996; Gysler et al., 1982; Kurachi et al., 1983). De resultaten uit de studie onder leiding van Legro (2007) werden als betrouwbaarder beschouwd. Hier werd er geen significant verschil gevonden in het voorkomen van een eerste trimestermiskraam tussen PCOS-patiënten behandeld met CC (22,6% bij 209 patiënten), deze behandeld met metformine (n = 208) en deze behandeld met de combinatietherapie van beide (n = 209). Dit bevestigt het vermoeden dat het miskraamrisico niet verhoogd is bij patiënten met CC-resistente PCOS. Volgens de poweranalyse hadden er 678 patiënten gerekruteerd moeten worden, maar dit aantal werd berekend voor de primaire outcomemaat, met name: het aantal levendgeborenen. Bovendien komt het miskraampercentage sterk overeen met het percentage verkregen in deze masterproef (23,5%). In de studie van Legro et al. (2007), deze van Palomba et al (2005) en in deze masterproef werd er echter enkel univariaat getest.
Pernataal De niet-CC-resistente PCOS-patiënten hadden significant meer kans om vaginaal verlost te worden onder een epidurale verdoving dan de CC-resistente PCOS-patiënten (OR = 0,26; 95% BI [0,11 – 0,64]). Dit resultaat is verwonderlijk en kan op geen enkele
72
manier verklaard worden. We beschouwen het dus als klinisch niet relevant en het gevolg van statistische bias. Mogelijk zou een multivariate analyse hierover meer duidelijkheid kunnen verschaffen, maar dit viel buiten het doel van deze masterproef.
Zowel het gemiddelde geboortegewicht (p > 0,05) van de éénlingen geboren uit CCresistente PCOS-moeders (3334,32 g) als dan van éénlingen geboren uit de niet-CCresistente PCOS-moeders (3336,62 g) kan als normaal beschouwd worden. In 2009 had zo‟n 39,0% van de – door het studiecentrum voor perinatale epidemiologie [SPE] bestudeerde – éénlingen in Vlaanderen een geboortegewicht tussen de 3000 en de 3499 g (Cammu, Martens, Martens, Van Mol & Defoort, 2010). Het gemiddelde geboortegewicht van 12 021 éénlingen geboren na ovulatie-inductie in Vlaanderen tussen 1993 en 2003 bedroeg 3271 g (Ombelet et al., 2006). In de studie van Farquhar et al. (2002) bedroeg de mediaan van het geboortegewicht bij de neonati geboren uit CC-resistente PCOS-moeders behandeld met gonadotrofines, 3460 g. Ondanks het feit dat het in laatstgenoemde studie om de mediaan gaat en het aantal bestudeerde neonati slechts zeven bedroeg, kan er gesteld worden dat de cijfers uit deze studie in de lijn liggen met deze verkregen in de masterproef.
Postnataal Niet-resistente PCOS-moeders hadden significant meer kans dat hun baby op de neonatale afdeling opgenomen werd dan de CC-resistente PCOS-moeders (OR = 0,24; 95% BI [0,07 – 0,87]). Dit kan voor deze onderzoekspopulatie niet verklaard worden door significant meer zwangerschapscomplicaties noch door een significant kortere zwangerschapsduur of significant meer congenitale afwijkingen of malformaties. Mogelijks is dit effect toe te schrijven aan toeval of aan de comorbiditeit en de intrinsieke factoren van de subfertiele populatie eerder dan aan het gebruik van de ovulatie-inducerende medicatie (Wisborg, Ingerslev & Henriksen, 2010). Er is geen literatuur voorhanden die het verband tussen opname op neonatologie en CC-resistentie onderzoekt. Voor alle resterende onderzochte variabelen – zoals terug te vinden in tabel 12 – werd er geen significant verschil gevonden tussen de CC-resistente PCOS-patiënten en de
73
niet-resistente PCOS-patiënten. Dit kan te wijten zijn aan een te klein aantal geïncludeerde patiënten, het niet voorkomen van de complicaties in één van de beide subgroepen en/of het niet uitvoeren van multivariate analyses.
11.4 Beperkingen van de studie Deze masterproef had enkele beperkingen. Vooreerst betrof het een retrospectief onderzoek op basis van patiëntendossiers waardoor niet alle gegevens voor elke patiënte gekend of zelfs correct waren. Dit had als gevolg dat een aantal PCOS-patiënten geëxcludeerd zouden kunnen zijn omwille van onvoldoende gegevens om de diagnose te kunnen stellen. Bovendien kunnen een aantal anamnestische gegevens (zoals het lichaamsgewicht en rookgedrag bijvoorbeeld) gekleurd zijn door sociale wenselijkheid aangezien ze werden gerapporteerd door de patiënten zelf. Er werd echter vermeden om patiënten te excluderen op basis van onvoldoende gegevens over de perinatale outcome door hen of (het secretariaat van) hun arts te contacteren. Het gevolg van het stellen van de diagnose a.d.h.v. de Rotterdamcriteria is dat er meer patiënten met PCOS gediagnosticeerd werden dan wanneer de AES-criteria zouden gevolgd worden. Er is nog geen universele consensus over welke definitie de juiste zou zijn waardoor dit niet echt als een beperking gezien hoeft te worden. De etniciteit van de studiepopulatie werd niet in rekening gebracht en daardoor werden niet-Caucasische patiënten eveneens geïncludeerd. Het aantal bestudeerde PCOS-patiënten aangaande obesitas bedroeg slechts 200. Voor clomifeencitraatresistentie waren dit er nog 160. Hierdoor kon de nodige “power” voor een aantal variabelen niet gehaald worden en dient er met de nodige voorzichtigheid met de bevindingen omgesprongen te worden. Tenslotte werd er in deze masterproef geen causaliteit onderzocht en werd er louter univariaat getest waardoor een mediërende factor zoals bijvoorbeeld insulineresistentie niet in rekening werd gebracht.
74
12
CONCLUSIE
12.1 Obesitas Uit deze masterproef kan er geconcludeerd worden dat er een verband bestaat tussen obesitas en de perinatale outcome bij PCOS-patiënten. De bestudeerde obese subgroep had immers meer kans op bloedverlies tijdens de combinatie van het eerste en het tweede trimester, een verlossing door middel van een secundaire sectio, een éénling met een hoger gemiddeld geboortegewicht en een langere “time to pregnancy” sinds de start van de kinderwens in vergelijking met de niet-obese subgroep. Vermoedelijk zouden obese PCOS-patiënten eveneens meer kans hebben op gestationele diabetes, maar dit resultaat bleek niet statistisch significant te zijn. Er zijn meer studies nodig bij een grotere steekproef en bij andere populaties om deze resultaten te bevestigen. Multivariate analyses met uitzuivering voor bijvoorbeeld insulineresistentie zijn aangewezen. In elk geval is het van belang om vóór elke behandeling aan preconceptionele counseling en “lifestyle” modificatie te doen en obesitas (tijdens de zwangerschap) te vermijden.
12.2 Clomifeencitraatresistentie PCOS is een risicofactor voor de perinatale outcome, maar uit de bevindingen van deze masterproef kan er niet besloten worden dat CC-resistentie een bijkomende risicofactor is voor een slechtere perinatale outcome bij PCOS-patiënten, noch voor hun neonati. Ook hier zijn er echter grotere studies in verscheidene settings nodig met inbegrip van multivariate analyses. Bij de bestudeerde steekproef was het opmerkelijk dat het aantal CC-resistente PCOSpatiënten behandeld met de combinatietherapie van CC en metformine heel laag lag in vergelijking met het aantal dat met gonadotrofines behandeld werd. Dit gegeven kan meegenomen worden naar de klinische praktijkvoering.
75
LITERATUURLIJST Abbott, D., Dumesic, D., & Franks, S. (2002). Developmental origin of polycystic ovary syndrome – a hypothesis. Journal of endocrinology, 174(1), 1-5. Adashi, E., Rock, J., Sapp, K., Martin, E., Wentz, A., & Jones, G. (1979). Gestational outcome of clomiphene-related conceptions. Fertility and sterility, 31(6), 620-626. Altieri, P., Gambineri, A., Prontera, O., Cionci, G., Franchina, M., & Pasquali, R. (2010). Maternal polycystic ovary syndrome may be associated with adverse pregnancy outcomes. European journal of obstetrics & gynecology and reproductive biology, 149(1), 31-36. Álvarez-Blasco, F., Botella-Carretero, J., San Millán, J., & Escobar-Morreale, H. (2006). Prevalence and characteristics of the polycystic ovary syndrome in overweight and obese women. Archives of internal medicine, 166(19), 2081-2086. Asunción, M., Calvo, R., San Millán, J., Sancho, J., Avila, S., & Escobar-Morreale, H. (2000). A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 85(7), 2434-2438. Azziz, R., Sanchez, L., Knochenhauer, E., Moran, C., Lazenby, J., Stephens, K., et al. (2004a). Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 89(2), 453-462. Azziz, R., Woods, K., Reyna, R., Key, T., Knochenhauer, E., & Yildiz, B. (2004b). The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 89(6), 2745-2749. Azziz, R., Carmina, E., Dewailly, D., Diamanti-Kandarakis, E., Escobar-Morreale, H., Futterweit, W., et al. (2006). Position statement: Criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an androgen excess society guideline. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 91(11), 4237-4245. Azziz, R. (2007). The polycystic ovary syndrome: current concepts on pathogenesis and
76
clinical care. Los Angeles: Springer. Azziz, R., Carmina, E., Dewailly, D., Diamanti-Kandarakis, E., Escobar-Morreale, H., Futterweit, W., et al. (2009). The androgen excess and PCOS society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertility and sterility, 91(2), 456-488. Balen, A. (2004). Polycystic ovary syndrome: a guide to clinical management. London: Informa Healthcare. Balen, A., Conway, G., Kaltsas, G., Techatraisak, K., Manning, P., West, C., et al. (1995). Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. Human reproduction, 10(8), 2107-2111. Bayram, N., van Wely, M., Kaaijk, E., Bossuyt, P., & van der Veen, F. (2004). Using an electrocautery strategy or recombinant follicle stimulating hormone to induce ovulation in polycystic ovary syndrome: randomised controlled trial. British medical journal, 328(7433), 192. Belgisch centrum voor farmaceutische informatie (2011). Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium. Opgehaald 19 april, 2011, van www.bcfi.be Bhattacharya, S., Campbell, D., Liston, W., & Bhattacharya, S. (2007). Effect of body mass index on pregnancy outcomes in nulliparous women delivering singleton babies. BioMed central public health, 24(7), 168. Bodnar, L., & Kaufman, J. (2004). Body mass index and preeclampsia. Epidemiology, 15(2), 252-253. Bolúmar, F., Olsen, J., Rebagliato, M., Sáez-Lloret, I., Bisanti, L., & the European study group on infertility and subfecundity (2000). Body mass index and delayed conception: a European multicenter study on infertility and subfecundity. American journal of epidemiology, 151(11), 1072-1079. Boomsma, C., Eijkemans, M., Hughes, E., Visser, G., Fauser, B., & Macklon, N. (2006). A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Human reproduction update, 12(6), 673-683. Boostanfar, R., Jain, J., Mishell, D., & Paulson, R. (2001). A prospective randomized trial comparing clomiphene citrate with tamoxifen citrate for ovulation induction. Fertility and sterility, 75(5), 1024-1026. Brewer, C., & Balen, A. (2010). The adverse effects of obesity on conception and
77
implantation. Reproduction, 140(3), 347-364. Briese, V., Voigt, M., Wisser, J., Borchardt, U., & Straube, S. (2011). Risks of pregnancy and birth in obese primiparous women: an analysis of German perinatal statistics. Archives of gynecology and obstetrics, 283(2), 249-253. Broekmans, F., Knauff, E., Valkenburg, O., Laven, J., Eijkemans, M., & Fauser, B. (2006). PCOS according to the Rotterdam consensus criteria: change in prevalence among WHO-II anovulation and association with metabolic factors. British journal of obstetrics and gynaecology, 113(10), 1210-1217. Brown, J., Farquhar, C., Beck, J., Boothroyd, C., & Hughes, E. (2009). Clomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS. Cochrane database systematic review, 7(4). Cammu, H., Martens, G., Martens, E., Van Mol, C., & Defoort, P. (2010). Perinatale activiteiten in Vlaanderen 2009. Brussel: SPE. Carmina, E., Legro, R., Stamets, K., Lowell, J., & Lobo, R. (2003). Difference in body weight between American and Italian women with polycystic ovary syndrome: influence of the diet. Human reproduction, 18(11), 2289-2293. Carmina, E., Chu, M., Longo, R., Rini, G., & Lobo, R. (2005). Phenotypic variation in hyperandrogenic women influences the findings of abnormal metabolic and cardiovascular risk parameters. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 90(5), 2545-2549. Carmina, E., Koyama, T., Chang, L., Stanczyk, F., & Lobo, R. (1992). Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome? American journal of obstetrics and gynecology, 167(6), 1807-1812. Castelo-Branco, C., Steinvarcel, F., Osorio, A., Ros, C., & Balasch, J. (2010). Atherogenic metabolic profile in PCOS patients: role of obesity and hyperandrogenism. Gynecological endocrinology, 26(10), 736-742. Cedergren, M. (2004). Maternal morbid obesity and the risk of adverse pregnancy outcome. Obstetrics and gynecology, 103(2), 219-224. Chang, W., Knochenhauer, E., Bartolucci, A., & Azziz, R. (2005). Phenotypic spectrum of polycystic ovary syndrome: clinical and biochemical characterization of the three major clinical subgroups. Fertility and sterility, 83(6), 1717-1723.
78
Chen, X., Yang, D., Mo, Y., Li, L., Chen, Y., & Huang, Y. (2008). Prevalence of polycystic ovary syndrome in unselected women from southern China. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology, 139(1), 59-64. Christensen, J., Boldsen, J., & Westergaard, J. (1997). Ovarian volume in gynecologically healthy women using no contraception, or using IUD or oral contraception. Acta Obstetricia et gynecologica Scandinavica, 76(8), 784-789. Christian, R., Dumesic, D., Behrenbeck, T., Oberg, A., Sheedy, P., & Fitzpatrick, L. (2003). Prevalence and predictors of coronary artery calcification in women with polycystic ovary syndrome. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 88(6), 2562-2568. Chu, S., Callaghan, W., Kim, S., Schmid, C., Lau, J., England, L., et al. (2007a). Maternal obesity and risk of gestational diabetes mellitus. Diabetes care, 30(8), 2070-2076. Chu, S., Kim, S., Lau, J., Schmid, C., Dietz, P., Callaghan, W., et al. (2007c). Maternal obesity and risk of stillbirth: a metaanalysis. American journal of obstetrics and gynecology, 197(3), 223-228. Chu, S., Kim, S., Schmid, C., Dietz, P., Callaghan, W., Lau, J., et al. (2007b). Maternal obesity and risk of cesarean delivery: a meta-analysis. Obesity reviews, 8(5), 385-394. Clark, J., & Markaverich, B. (1982). The agonistic-antagonistic properties of clomiphene: a review. Pharmacology and therapeutics, 15(3), 467-519. Cnattingius, S., Bergström, R., Lipworth, L., & Kramer, M. (1998). Prepregnancy weight and the risk of adverse pregnancy outcomes. The new England journal of medicine, 338(3), 147-152. Cnossen, J., Leeflang, M., de Haan, E., Mol, B., van der Post, J., Khan, K., et al. (2007). Accuracy of body mass index in predicting pre-eclampsia: bivariate metaanalysis. British journal of obstetrics and gynaecology, 114(12), 1477-1485. Conway, G., Honour, J., & Jacobs, H. (1989). Heterogeneity of the polycystic ovary syndrome: clinical, endocrine and ultrasound features in 556 patients. Clinical endocrinology, 30, 459-470. Cooper, H., Spellacy, W., Prem, K., & Cohen, W. (1968). Hereditary factors in the
79
Stein-Leventhal syndrome. American journal of obstetrics and gynecology, 100(3), 371-387. Crosignani, P., Colombo, M., Vegetti, W., Somigliana, E., Gesatti, A., & Ragni, G. (2003). Overweight and obese anovulatory patients with polycystic ovaries: parallel improvements in anthropometric indices, ovarian physiology and fertility rate induced by diet. Human reproduction, 18(9), 1928-1932. Dahlgren, E., Johansson, S., Lindstedt, G., Knutsson, F., Odén, A., Janson, P., et al. (1992). Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956 to 1965: a long-term follow-up focusing on natural history and circulating hormones. Fertility and sterility, 57(3), 505-513. D‟Angelo, A., Brown, J., & Amso, N. (2011). Coasting (withholding gonadotrophins) for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. Cochrane database systematic review, 2. De Sutter, P., Bontinck, J., Schutysers, V., Van der Elst, J., Gerris, J., & Dhont, M. (2006). First-trimester bleeding and pregnancy outcome in singletons after assisted reproduction. Human reproduction, 21(7), 1907-1911. Dewailly, D., Catteau-Jonard, S., Reyss, A., Leroy, M., & Pigny, P. (2006). Oligoanovulation with polycystic ovaries but not overt hyperandrogenism. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 91(10), 3922-3927. Diamanti-Kandarakis, E., & Panidis, D. (2007). Unravelling the phenotypic map of polycystic ovary syndrome (PCOS): a prospective study of 634 women with PCOS. Clinical endocrinology, 67(5), 735-742. Diamanti-Kandarakis, E., Kouli, C., Bergiele, A., Filandra, F., Tsianateli, T., Spina, G., et al. (1999). A Survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 84(11), 4006-4011. Dickey, R., Matis, R., Olar, T., Curole, D., Taylor, S., & Rye, P. (1989). The occurence of ectopic pregnancy with and without clomiphene citrate use in assisted and nonassisted reproductive technology. Journal of in vitro fertilization and embryo transfer, 6(5), 294-297. Dickey, R., Olar, T., Taylor, S., Curole, D., & Rye, P. (1992). Relationship of follicle number and other factors to fecundability and multiple pregnancy in clomiphene
80
citrate-induced inrauterine insemination cycles. Fertility and sterility, 57(3), 613-619. Dickey, R., Taylor, S., Curole, D., Rye, P., & Pyrzak, R. (1996). Incidence of spontaneous abortion in clomiphene pregnancies. Human reproduction, 11(12), 2623-2628. Dickey, R., & Holtkamp, D. (1996). Development, pharmacology and clinical experience with clomiphene citrate. Human reproduction update, 2(6), 483-506. Dunaif, A. & Finegood, D. (1996). β-cell dysfunction independent of obesity and glucose intolerance in the polycystic ovary syndrome. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 81(3), 942-947. Dunaif, A., Graf, M., Mandeli, J., Laumas, V., & Dobrjansky, A. (1987). Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 65(3), 499-507. Dunaif, A., Segal, K., Futterweit, W., & Dobrjansky, A. (1989). Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes, 38(9), 1165-1174. Ehrenthal, D., Jurkovitz, C., Hoffman, M., Jiang, X., & Weintraub, W. (2011). Prepregnancy body mass index as an independent risk factor for pregnancyinduced hypertension. Journal of women’s health, 20(1), 67-72. Ehrmann, D., Barnes, R., Rosenfield, R., Cavaghan, M., & Imperial, J. (1999). Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes care, 22(1), 141-146. Ehrmann, D., Liljenquist, D., Kasza, K., Azziz, R., Legro, R., & Ghazzi, M. (2006). Prevalence and predictors of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 91(1), 48-53. Elting, M., Korsen, T., Bezemer, P., & Schoemaker, J. (2001). Prevalence of diabetes mellitus, hypertension and cardiac complaints in a follow-up study of a Dutch PCOS population. Human reproduction, 16(3), 556-560. Falsetti, L., & Eleftheriou, G. (1996). Hyperinsulinemia in the polycystic ovary syndrome: a clinical, endocrine and echographic study in 240 patients.
81
Gynecological endocrinology, 10(5), 319-326. Farquhar, C., Williamson, K., Gudex, G., Johnson, N., Garland, J., & Sadler, L. (2002). A randomized controlled trial of laparoscopic ovarian diathermy versus gonadotropin therapy for women with clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome. Fertility and sterility, 78(2), 404-411. Ferriman, D., & Purdie, A. (1979). The inheritance of polycystic ovarian disease and a possible relationship to premature balding. Clinical endocrinology, 11(3), 291-300. Ferriman, D., & Purdie, A. (1983). The aetiology of oligomenorrhoea and/or hirsuties: a study of 467 patients. Postgraduate medical journal, 59(687), 17-20. Franks, S., McCarthy, M., & Hardy, K. (2006). Development of polycystic ovary syndrome: involvement of genetic and environmental factors. International journal of andrology, 29(1), 278-285. Fulghesu, A., Villa, P., Pavone, V., Guido, M., Apa, R., Caruso, A., et al. (1997). The impact of insulin secretion on the ovarian response to exogenous gonadotropins in polycystic ovary syndrome. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 82(2), 644-648. Gesink Law, D., Maclehose, R., & Longnecker, M. (2007). Obesity and time to pregnancy. Human reproduction, 22(2), 414-420. Ghobadi, C., Nguyen, T., Lennard, M., Amer, S., Rostami-Hodjegan, A., & Ledger, W. (2007). Evaluation of an existing nomogram for predicting the response to clomiphene citrate. Fertility and sterility, 87(3), 597-602. Gill, T. (1997). Key issues in the prevention of obesity. British medical bulletin, 53(2), 359-388. Givens, J. (1988). Familial polycystic ovarian disease. Endocrinology and metabolism clinics of North America, 17(4), 771-783. Glueck, C., Wang, P., Kobayashi, S., Phillips, H., & Sieve-Smith, L. (2002). Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Fertility and sterility, 77(3), 520-525. Greenland, S., & Ackerman, D. (1995). Clomiphene citrate and neural tube defects: a pooled analysis of controlled epidemiologic studies and recommendations for future studies. Fertility and sterility, 64(5), 936-941.
82
Guzick, D., Talbott, E., Sutton-Tyrrell, K., Herzog, H., Kuller, L., & Wolfson, S. (1996). Carotid atherosclerosis in women with polycystic ovary syndrome: initial results from a case-control study. American journal of obstetrics and gynecology, 174(4), 1224-1232. Gysler, M., March, C., Mishell, D., & Bailey, E. (1982). A decade‟s experience with an individualized clomiphene treatment regimen including its effect on the postcoital test. Fertility and sterility, 37(2), 161-167. Hahn, S., Tan, S., Elsenbruch, S., Quadbeck, B., Herrmann, B., Mann, K., et al. (2005). Clinical and biochemical characterization of women with polycystic ovary syndrome in North Rhine-Westphalia. Hormone and metabolic research, 37(7), 438-444. Hammer, F., Subtil, S., Lux, P., Maser-Gluth, C., Stewart, P., Allolio, B., et al. (2005). No evidence for hepatic conversion of dehydroepiandrosterone (DHEA) sulfate to DHEA: in vivo and in vitro studies. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 90(6), 3600-3605. Heslehurst, N., Simpson, H., Ells, L., Rankin, J., Wilkinson, J., Lang, R., et al. (2008). The impact of maternal BMI status on pregnancy outcomes with immediate short-term obstetric resource implications: a meta-analysis. Obesity reviews, 9(6), 635-683. Holte, J., Bergh, T., Gennarelli, G., & Wide, L. (1994). The independent effects of polycystic ovary syndrome and obesity on serum concentrations of gonadotrophins and sex steroids in premenopausal women. Clinical endocrinology, 41(4), 473-481. Homburg, R. (2005). Clomiphene citrate – end of an era? A mini-review. Human reproduction, 20(8), 2043-2051. Homburg, R. (2008). Pregnancy in polycystic ovary syndrome. In A. Dunaif, R. Chang, S. Franks & R. Legro (Eds.), Contemporary endocrinology: polycystic ovary syndrome: current controversies from the ovary to the pancreas (pp. 321-332). Totowa: Humana press. Hull, M. (1987). Epidemiology of infertility and polycystic ovarian disease: endocrinological and demographic studies. Gynecological endocrinology, 1(3), 235-245.
83
Human reproduction (1997). Seminar 2: infertility - treatment of anovulation. Opgehaald 22 april, 2011, van http://library.med.utah.edu/kw/human_reprod/seminars/seminar2E.html Imani, B., Eijkemans, M., te Velde, E., Habbema, J., & Fauser, B. (1998). Predictors of patients remaining anovulatory during clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. Journal of clinical endocrinology and metabolism, 83(7), 2361-2365. Imani, B., Eijkemans, M., de Jong, F., Payne, N., Bouchard, P., Giudice, L., et al. (2000). Free androgen index and leptin are the most prominent endocrine predictors of ovarian response during clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. Journal of clinical endocrinology and metabolism, 85(2), 676-682. Johnson, N., Stewart, A., Falkiner, J., Farquhar, C., Milsom, S., Singh, V., et al. (2010). PCOSMIC: a multi-centre randomized trial in women with polycystic ovary syndrome evaluating metformin for infertility with clomiphene. Human reproduction, 25(7), 1675-1683. Jonard, S., Robert, Y., Cortet-Rudelli, C., Pigny, P., Decanter, C., & Dewailly, D. (2003). Ultrasound examination of polycystic ovaries: is it worth counting the follicles? Human reproduction, 18(3), 598-603. Jonard, S., Robert, Y., & Dewailly, D. (2005). Revisiting the ovarian volume as a diagnostic criterion for polycystic ovaries. Human reproduction, 20(10), 2893-2898. Kahsar-Miller, M., Nixon, C., Boots, L., Go, R., & Azziz, R. (2001). Prevalence of polycystic ovary syndrome (PCOS) in first-degree relatives of patients with PCOS. Fertility and sterility, 75(1), 53-58. Karimzadeh, M., & Javedani, M. (2010). An assessment of lifestyle modification versus medical treatment with clomiphene citrate, metformin, and clomiphene citratemetformin in patients with polycystic ovary syndrome. Fertility and sterility, 94(1), 216-220. Khattab, S., Mohsen, I., Aboulfoutouh, I., Ashmawi, H., Mohsen, M., van Wely, M., et al. (2011). Can metformin reduce the incidence of gestational diabetes mellitus in pregnant women with polycystic ovary syndrome? Prospective cohort study.
84
Gynecological endocrinology, in press. Kiddy, D., Hamilton-Fairley, D., Bush, A., Short, F., Anyaoku, V., Reed, M., et al. (1992). Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clinical endocrinology, 36(1), 105-111. Kiddy, D., Sharp, P., White, D., Scanlon, M., Mason, H., Bray, C., et al. (1990). Differences in clinical and endocrine features between obese and non-obese subjects with polycystic ovary syndrome: an analysis of 263 consecutive cases. Clinical endocrinology, 32(2), 213-220. Kjerulff, L., Sanchez-Ramos, L., & Duffy, D. (2011). Pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. American journal of obstetrics and gynecology, accepted for publication. Knochenhauer, E., Key, T., Kahsar-Miller, M., Waggoner, W., Boots, L., & Azziz, R. (1998). Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 83(9), 3078-3082. Kousta, E., White, D., Franks, S. (1997). Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation. Human reproduction update, 3(4), 359-365. Kurachi, K., Aono, T., Minagawa, J., & Miyake, A. (1983). Congenital malformations of newborn infants after clomiphene-induced ovulation. Fertility and sterility, 40(2), 187-189. Laven, J., Imani, B., Eijkemans, M., de Jong, F., & Fauser, B. (2001). Absent biologically relevant associations between serum inhibin B concentrations and characteristics of polycystic ovary syndrome in normogonadotrophic anovulatory infertility. Human reproduction, 16(7), 1359-1364. Legro, R., Kunselman, A., Dodson, W., & Dunaif, A. (1999). Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 84(1), 165-169. Legro, R., Kunselman, A., & Dunaif, A. (2001). Prevalence and predictors of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome. The American journal of medicine, 111(8), 607-613.
85
Legro, R., Myers, E., Barnhart, H., Carson, S., Diamond, M., Carr, B., et al. (2006). The pregnancy in polycystic ovary syndrome study: baseline characteristics of the randomized cohort including racial effects. Fertility and sterility, 86(4), 914-933. Legro, R., Barnhart, H., Schlaff, W., Carr, B., Diamond, M., Carson, S., et al. (2007). Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. The new England journal of medicine, 356(6), 551-566. Lo, J., Feigenbaum, S., Yang, J., Pressman, A., Selby, J., & Go, A. (2006). Epidemiology and adverse cardiovascular risk profile of diagnosed polycystic ovary syndrome. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 91(4), 1357-1363. Lobo, R., Gysler, M., March, C., Goebelsmann, U., & Mishell, D. (1982). Clinical and laboratory predictors of clomiphene response. Fertility and sterility, 37(2), 168-174. Lunde, O., Magnus, P., Sandvik, L., & Høglo, S. (1989). Familial clustering in the polycystic ovarian syndrome. Gynecologic and obstetric investigation, 28(1), 23-30. Malcolm, C., & Cumming, D. (2003). Does anovulation exist in eumenorrheic women? Obstetrics and gynecology, 102(2), 317-318. March, W., Moore, V., Willson, K., Phillips, D., Norman, R., & Davies, M. (2010). The prevalence of the polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria. Human reproduction, 25(2), 544-551. McDonald, S., Han, Z., Mulla, S., & Beyene, J. (2010). Overweight and obesity in mothers and risk of preterm birth and low birth weight infants: systematic review and meta-analyses. British medical journal, 341, c3428. Medveczky, E., Puhó, E., & Czeizel, E. (2004). The use of drugs in mothers of offspring with neural-tube defects. Pharmacoepidemiology and drug safety, 13(7), 443-455. Meijer, W., de Jong-Van den Berg, L., van den Berg, M., Verheij, J., & de Walle, H. (2006). Clomiphene and hypospadias on a detailed level: signal or chance? Birth defects research. Part A, clinical and molecular teratology, 76(4), 249-252. Metwally, M., Ong, K., Ledger, W., & Li, T. (2008). Does high body mass index
86
increase the risk of miscarriage after spontaneous and assisted conception? A meta-analysis of the evidence. Fertility and sterility, 90(3), 714-726. Michelmore, K., Balen, A., Dunger, D., & Vessey, M. (1999). Polycystic ovaries and associated clinical and biochemical features in young women. Clinical endocrinology, 51(6), 779-786. Mikola, M., Hiilesmaa, V., Halttunen, M., Suhonen, L., & Tiitinen, A. (2001). Obstetric outcome in women with polycystic ovarian syndrome. Human reproduction, 16(2), 226-229. Moll, E., van der Veen, F., van Wely, M. (2007). The role of meformin in polycystic ovary syndrome: a systematic review. Human reproduction update, 13(6), 527-537. Moran, L., Misso, M., Wild, R., & Norman, R. (2010). Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Human reproduction update, 16(4), 347-363. Morin-Papunen, L., Vauhkonen, I., Koivunen, R., Ruokonen, A., & Tapanainen, J. (2000). Insulin sensitivity, insulin secretion, and metabolic and hormonal parameters in healthy women and women with polycystic ovarian syndrome. Human reproduction, 15(6), 1266-1274. National cholesterol education program [NCEP] expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III) (2002). Third report of the national cholesterol education program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III) final report. Circulation, 106(25), 3143-3421. National institute for clinical excellence (2004). Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. Opgehaald 18 april, 2011, van http://guidance.nice.org.uk/CG11 Norman, R., Masters, L., Milner, C., Wang, J., & Davies, M. (2001). Relative risk of conversion from normoglycaemia to impaired glucose tolerance or non-insulin dependent diabetes mellitus in polycystic ovarian syndrome. Human reproduction, 16(9), 1995-1998. O‟Brien, T., Ray, J., & Chan, W. (2003). Maternal body mass index and the risk of preeclampsia: a systematic overview. Epidemiology, 14(3), 368-374.
87
Ombelet, W., Martens, G., De Sutter, P., Gerris, J., Bosmans, E., Ruyssinck, G., et al. (2006). Perinatal outcome of 12 021 singleton and 3 108 twin births after nonIVF-assisted reproduction: a cohort study. Human reproduction, 21(4), 1025-1032. Orio, F., Matarese, G., Di Biase, S., Palomba, S., Labella, D., Sanna, V., et al. (2003). Exon 6 and 2 peroxisome proliferator-activated receptor-ɤ polymorphisms in polycystic ovary syndrome. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 88(12), 5887-5892. Overbeek, A., Kuijper, E., Hendriks, M., Blankenstein, M., Ketel, I., Twisk, J., et al. (2009). Clomiphene citrate resistance in relation to follicle-stimulating hormone receptor Ser680Ser-polymorphism in polycystic ovary syndrome. Human reproduction, 24(8), 2007-2013. Palomba, S., Orio, F., Falbo, A., Manguso, F., Russo, T., Cascella, T., et al. (2005). Prospective parallel randomized, double-blind, double-dummy controlled clinical trial comparing clomiphene citrate and metformin as the first-line treatment for ovulation induction in nonobese anovulatory women with polycystic ovary syndrome. The journal of clinical endocrinology and metabolism, (90)7, 4068-4074. Palomba, S., Falbo, A., Russo, T., Tolino, A., Orio, F., & Zullo, F. (2010). Pregnancy in women with polycystic ovary syndrome: the effect of different phenotypes and features on obstetric and neonatal outcomes. Fertility and sterility, 94(5), 1805-1811. Pasquali, R., & Gambineri, A. (2008). Mechanisms and treatment of obesity in polycystic ovary syndrome. In A. Dunaif, R. Chang, S. Franks & R. Legro (Eds.), Contemporary endocrinology: polycystic ovary syndrome (pp. 217-240). Totowa: Humana press. Pasquali, R., Gambineri, A., & Pagotto, U. (2006). The impact of obesity on reproduction in women with polycystic ovary syndrome. British journal of obstetrics and gynaecology, 113(10), 1148-1159. Pehlivanov, B., & Orbetzova, M. (2007). Characteristics of different phenotypes of polycystic ovary syndrome in a Bulgarian population. Gynecological endocrinology, 23(10), 604-609.
88
Perlow, J., Morgan, M., Montgomery, D., Towers, C., & Porto, M. (1992). Perinatal outcome in pregnancy complicated by massive obesity. American journal of obstetrics and gynecology, 167(4), 958-962. Polson, D., Kiddy, D., Mason, H., & Franks, S. (1989). Induction of ovulation with clomiphene citrate in women with polycystic ovary syndrome: the difference between responders and nonresponders. Fertility and sterility, 51(1), 30-34. Poobalan, A., Auscott, L., Gurung, T., Smith, W., & Bhattacharya, S. (2009). Obesity as an independent risk factor for elective and emergency caesarean delivery in nulliparous women – systematic review and meta-analysis of cohort studies. Obesity reviews, 10(1), 28-35. Ramlau-Hansen, C., Thulstrup, A., Nohr, E., Bonde, J., Sørensen, T., & Olsen, J. (2007). Subfecundity in overweight and obese couples. Human reproduction, 22(6), 1634-1637. Reddy, U., Branum, A., & Klebanoff, M. (2005). Relationship of maternal body mass index and height to twinning. Obstetrics and gynecology, 105(3), 593-597. Roos, N., Sahlin, L., Ekman-Ordeberg, G., Falconer, H., Kieler, H., & Stephansson, O. (2010, juni). Women with polycystic ovary syndrome (PCOS) are more likely to experience adverse pregnancy outcomes. A population-based study. Symposium conducted at the annual meeting of the European society of human reproduction and embryology, Rome, Italy. Rostami-Hodjegan, A., Lennard, M., Tucker, G., & Ledger, W. (2004). Monitoring plasma concentrations to individualize treatment with clomiphene citrate. Fertility and sterility, 81(5), 1187-1193. Roth, D., Grazi, R., & Lobel, S. (2003). Extremes of body mass index do not affect first-trimester pregnancy outcome in patients with infertility. American journal of obstetrics and gynecology, 188(5), 1169-1170. Schenker, J., Yarkoni, S., & Granat, M. (1981). Multiple pregnancies following induction of ovulation. Fertility and sterility, 35(2), 105-123. Sheiner, E., Levy, A., Menes, T., Silverberg, D., Katz, M., & Mazor, M. (2004). Maternal obesity as an independent risk factor for caesarean delivery. Paediatric and perinatal epidemiology, 18(3), 196-201. Sørensen, H., Pedersen, L., Skriver, M., Nørgaard, M., Nørgård, B., & Hatch, E. (2005).
89
Use of clomifene during early pregnancy and risk of hypospadias: population based case-control study. British medical journal, 330(7483), 126-127. Stothard, K., Tennant, P., Bell, R., & Rankin, J. (2009). Maternal overweight and obesity and the risk of congenital anomalies. The journal of the American medical association, 301(6), 636-650. Talbott, E., Zborowski, J., Rager, J., Boudreaux, M., Edmundowicz, D., & Guzick, D. (2004). Evidence for an association between metabolic cardiovascular syndrome and coronary and aortic calcification among women with polycystic ovary syndrome. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 89(11), 5454-5461. The practice committee of the American society for reproductive medicine (2006). Use of clomiphene citrate in women. Fertility and sterility, 86(Suppl 4), 187-193. The practice committee of the American society for reproductive medicine (2008). Ovarian hyperstimulation syndrome. Fertility and sterility, 90(5 Suppl), 188-193. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group (2004). Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome. Human reproduction, 19(1), 41-47. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Consensus on infertility treatment related to polycstic ovary syndrome. Human reproduction, 23(3), 462-477. Torloni, M., Betrán, A., Daher, S., Widmer, M., Dolan, S., Menon, R., et al. (2009b). Maternal BMI and preterm birth: a systematic review of the literature with metaanalysis. The journal of maternal-fetal and neonatal medicine, 22(11), 957-970. Torloni, M., Betrán, A., Horta, B., Nakamura, M., Atallah, A., Moron, A., et al. (2009a). Prepregnancy BMI and the risk of gestational diabetes: a systematic review of the literature with meta-analysis. Obesity reviews, 10(2), 194-203. Urman, B., Sarac, E., Dogan, L., & Gurgan, T. (1997). Pregnancy in infertile PCOD patients: complications and outcome. The journal of reproductive medicine, 42(8), 501-505. Van der Heyden, J., Gisle, L., Demarest, S., Drieskens, S., Hesse, E., Tafforeau, J. (2010). Gezondheidsenquête België, 2008. Rapport I – gezondheidstoestand.
90
Opgehaald 23 november, 2010, van www.iph.fgov.be/epidemio van Wely, M., Bayram, N., & van der Veen, F. (2003). Recombinant FSH in alternative doses or versus urinary gonadotrophins for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome: a systematic review based on a Cochrane review. Human reproduction, 18(6), 1143-1149. Vinck, J., Sadrzadeh, S., Lambalk, C., & Boomsma, D. (2006). Heritability of polycystic ovary syndrome in a Dutch twin-family study. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 91(6), 2100-2104. Vrbíková, J., Bendlová, B., Hill, M., Vanková, M., Vondra, K., & Stárka, L. (2002). Insulin sensitivity and β-cell function in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes care, 25(7), 1217-1222. Weiss, J., Malone, F., Emig, D., Ball, R., Nyberg, D., Comstock, C., et al. (2004). Obesity, obstetric complications and cesarean delivery rate – a population-based screening study. American journal of obstetrics and gynecology, 190(4), 1091-1097. Wijeyaratne, C., Balen, A., Barth, J., & Belchetz, P. (2002). Clinical manifestations and insulin resistance (IR) in polycystic ovary syndrome (PCOS) among South Asians and Caucasians: is there a difference? Clinical endocrinology, 57(3), 343-350. Wild, S., Pierpoint, T., McKeigue, P., & Jacobs, H. (2000). Cardiovascular disease in women with polycystic ovary syndrome at long-term follow-up: a retrospective cohort study. Clinical endocrinology, 52(5), 595-600. Wise, L., Rothman, K., Mikkelsen, E., Sørensen, H., Riis, A., & Hatch, E. (2010). An internet-based prospective study of body size and time-to-pregnancy. Human reproduction, 25(1), 253-264. Wisborg, K., Ingerslev, H., Henriksen, T. (2010). In vitro fertilization and preterm delivery, low birth weight, and admission to the neonatal intensive care unit: a prospective follow-up study. Fertility and sterility, 94(6), 2102-2106. World health organization (2000). Obesity: preventing and managing the global epidemic. Opgehaald 18 november, 2010, van http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_894.pdf World health organization (2007). The challenge of obesity in the WHO European
91
region and the strategies for response. Opgehaald 23 november, 2010, van www.euro.who.int/en/what-we-do/health-topics/diseases-and-conditions/obesity World health organization (2011). Fact sheet: obesity and overweight. Opgehaald 11 april, 2011, van www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311 Wu, Y., Croen, L., Henning, L., Najjar, D., Schembri, M., & Croughan, M. (2006). Potential association between infertility and spinal neural tube defects in offspring. Birth defects research. Part A, clinical and molecular teratology, 76(10), 718-722. Yildiz, B., Knochenhauer, E., & Azziz, R. (2008). Impact of obesity on the risk for polycystic ovary syndrome. The journal of clinical endocrinology and metabolism, 93(1), 162-168. Yilmaz, N., Kilic, S., Kanat-Pektas, M., Gulerman, C., & Mollamahmutoglu, L. (2009). The relationship between obesity and fecundity. Journal of women’s health, 18(5), 633-636. Zaadstra, B., Seidell, J., Van Noord, P., te Velde, E., Habbema, J., Vrieswijk, B., et al. (1993). Fat and female fecundity: prospective study of effect of body fat distribution on conception rates. British medical journal, 306(6876), 484-487. Zain, M., Jamaluddin, R., Ibrahim, A., & Norman, R. (2009). Comparison of clomiphene citrate, metformin, or the combination of both for first-line ovulation induction, achievement of pregnancy, and live birth in Asian women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Fertility and sterility, 91(2), 514-521. Zawadski, J., & Dunaif, A. (1992). Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. In A. Dunaif (Ed.), Polycystic ovary syndrome (pp. 377-384). Oxford: Blackwell.
92
BIJLAGE 1: POWERANALYSE Het programma “SPPS sample power 3” werd gebruikt voor de berekening van de “power”. In onderstaande tabel wordt er weergegeven hoeveel patiënten er per subgroep geïncludeerd zouden moeten worden om met 80% zekerheid een statistisch significant verschil van bijvoorbeeld 5% te kunnen aantonen tussen de beide subgroepen voor een bepaalde complicatie (bijvoorbeeld miskraam) (α = 0,05).
Klinisch relevant
Aantal patiënten per
verschil
subgroep
OHSS
5% (1 vs. 6%)
211
Miskraam
5% (20 vs. 25%)
1094
5% (5 vs. 10%)
435
Pre-eclampsie
5% (5 vs. 10%)
435
Gestationele diabetes
5% (3 vs. 8%)
326
Geboortegewicht
150 g (3250 vs. 3400 g)
176
Complicatie
Zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie
De poweranalyse betreft enkel de variabelen waarvoor een klinisch relevant, doch geen significant verschil gevonden werd.
1
2
