UNIVERSITEIT GENT Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Academiejaar 2013-2014
Predictoren voor de ontwikkeling van insulineresistentie bij kinderen
Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de verpleegkunde en de vroedkunde
Door Koen Demeulemeester
Promotor: dr. Nathalie Michels Copromotor: lic. Karen Van den Bussche Begeleidster: dr. Sara Van Aken
UNIVERSITEIT GENT Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Academiejaar 2013-2014
Predictoren voor de ontwikkeling van insulineresistentie bij kinderen en adolescenten
Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de verpleegkunde en de vroedkunde
Door Koen Demeulemeester
Promotor: dr. Nathalie Michels Copromotor: lic. Karen Van den Bussche Begeleidster: dr. Sara Van Aken
Abstract Inleiding Diabetes mellitus type 2 (DMT2), historisch gezien een ziekte die enkel volwassenen treft, kent de laatste decennia een wereldwijde stijging in prevalentie bij kinderen. Insulineresistentie vormt een kernonderdeel in de pathogenese van DMT2. Ondanks deze associatie zijn er tegenwoordig nog veel hiaten rond insulineresistentie bij kinderen. De gepubliceerde data met betrekking tot het onafhankelijk effect van de verschillende predisponerende factoren van insulineresistentie bij kinderen zijn beperkt. Doelstelling Het onafhankelijk effect tussen de verschillende predisponerende factoren voor het ontstaan van insulineresistentie bij kinderen nagaan. Methode Een grootschalige longitudinale Europese studie werd opgezet om onderzoek te doen naar de levensstijlkenmerken, gedrag, sociodemografische factoren, medische en nutritionele gegevens bij kinderen. De studie bestond uit twee meetperiodes. Een uiteindelijke steekproef van 6570 kinderen tussen 2 en 9 jaar werd gebruikt om determinanten voor de ontwikkeling van insulineresistentie bij kinderen te onderzoeken. Resultaten De prevalentie van insulineresistentie was in de baselinemeting 3,6% en in de vervolgmeting 11,8%, gebruikmakend van de cutoff waarde 2,22 voor meisjes en 2,67 voor jongens bij HOMA-IR. Kinderen met overgewicht en obesitas hebben een groter risico op afwijkende waarden van plasmaglucose, -insuline en HOMA-IR (P<0,001). Multipele regressies toonden aan dat voornamelijk een abdominale vetopslag, vrouwelijk geslacht, voeding met toegevoegde suikers, sedentaire levensstijl, verhoogde waarden van triglyceriden positief in verband gebracht worden met insulineresistentie. Conclusie Deze bevindingen tonen aan dat meisjes en kinderen met obesitas, vooral met abdominale vetdistributie, een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van insulineresistentie.
Deze
groepen
moeten
de
doelgroepen
vormen
voor
preventieprogramma’s gericht op DMT2 en cardiovasculaire. II
Inhoudstafel Abstract ......................................................................................................................................... II Woord vooraf ............................................................................................................................... VI Inleiding ......................................................................................................................................... 6 1
Literatuurstudie..................................................................................................................... 9 1.1
De normale fysiologie.................................................................................................... 9
1.2
Pathofysiologie van diabetes mellitus type 2 en insulineresistentie .......................... 12
1.3
De unieke aspecten van de progressie van insulineresistentie naar DMT2 ............... 14
1.4 Epidemiologische gegevens rond DMT2 en insulineresistentie bij kinderen en adolescenten .................................................................................................................. 15 1.5 Comorbiditeiten, complicaties en sociale, psychische en maatschappelijke consequenties ................................................................................................................ 16 1.6
Meettechnieken van insulineresistentie bij kinderen en adolescenten ..................... 19
1.6.1
Klinische tekenen ................................................................................................ 19
1.6.2
Gouden standaard ............................................................................................... 19
1.6.3
Surrogaatmetingen ............................................................................................. 20
1.7
Risicofactoren voor insulineresistentie ....................................................................... 23
1.7.1
Overgewicht, obesitas en distributie van lichaamsvet ....................................... 23
1.7.2
Voedingsgewoonten ........................................................................................... 28
1.7.3
Fysieke activiteit, sedentaire levensstijl en cardiorespiratoire fitheid ............... 35
1.7.4
Hormonale invloeden en puberteit..................................................................... 38
1.7.5
Familiale voorgeschiedenis van DMT2, genetische factoren en etniciteit ......... 44
1.7.6
Prenatale invloeden ............................................................................................ 46
1.7.7
Socio-economische factoren en educatieniveau van de ouders ........................ 48
1.8
Conclusie literatuuronderzoek .................................................................................... 50
2
Probleem- en doelstelling ................................................................................................... 52
3
Methodologie ...................................................................................................................... 53 3.1
Literatuurstudie........................................................................................................... 53
3.1.1
Zoekstrategie ....................................................................................................... 53
3.1.2
Resultaat van de zoekopdracht ........................................................................... 54
3.2
Onderzoeksmethode ................................................................................................... 54
3.2.1
De IDEFICS studie ................................................................................................ 54
3.2.2
Onderzoeksdesign ............................................................................................... 56
III
4
3.2.3
Steekproef ........................................................................................................... 57
3.2.4
Meetdagen .......................................................................................................... 60
3.2.5
Meetinstrumenten .............................................................................................. 61
3.2.6
Statistische analyse ............................................................................................. 67
Resultaten ........................................................................................................................... 69 4.1
Karakteristieken van de steekproef ............................................................................ 69
4.2
Karakteristieken van kinderen met insulineresistentie .............................................. 71
4.2.1
Demografische kenmerken ................................................................................. 71
4.2.2
Antropometrische en fysieke parameters .......................................................... 72
4.2.3
Biochemische karakteristieken ........................................................................... 73
4.2.4
Voedingsgewoontes ............................................................................................ 75
4.2.5
Socio-economische en familiale condities .......................................................... 76
4.2.6
Hormonale karakteristieken................................................................................ 77
4.3
Predictoren voor insulineresistentie ........................................................................... 78
4.3.1
Multipele regressie.............................................................................................. 78
4.3.2
Logistische regressie............................................................................................ 83
4.4
Evolutie van de insulinegevoeligheid tussen de baselinemeting en de vervolgmeting 85
4.5
Evolutie van de body mass index tussen de baselinemeting en de vervolgmeting .... 86
4.6
Samenvatting resultaten ............................................................................................. 87
5
Discussie .............................................................................................................................. 88
6
Conclusie ............................................................................................................................. 99
Referentielijst ............................................................................................................................ 100 Bijlagen ...................................................................................................................................... 128 Bijlage 1 – Klinische manifestatie van insulineresistentie..................................................... 129 Bijlage 2 – Epidemiologische cijfers van DMT2 en insulineresistentie bij kinderen en adolescenten ......................................................................................................................... 130 Bijlage 3 – Correlaties tussen de verschillende meettechnieken ......................................... 132 Bijlage 4 – Grafieken van body mass index volgens leeftijd en geslacht .............................. 133 Bijlage 5 – Lijsten van body mass index volgens leeftijd en geslacht ................................... 135 Bijlage 6 – De centrale rol van insulineresistentie bij obesitas en andere aandoeningen ... 137 Bijlage 7 – Verschil tussen een lage en hoge glycemische index maaltijd ............................ 138 Bijlage 8 – Overzicht van perinatale en postnatale invloeden .............................................. 139
IV
Bijlage 9 – Flowchart van de gehanteerde zoekstrategie ..................................................... 140 Bijlage 10 – Antropometrische, biochemische en fysieke variabelen volgens het geslacht voor de T1 meting. ................................................................................................................ 141 Bijlage 11 – Antropometrische, biochemische en fysieke variabelen volgens de cutoff waarde van HOMA-index voor de T0 & T1 meting. ........................................................................... 142 Bijlage 12 – Overzicht van de resultaten van de stapsgewijze multiple regressies specifiek voor de fysieke en sedentaire parameters ........................................................................... 143 Bijlage 13– Overzicht van de resultaten van de stapsgewijze multipele regressies voor de HOMA-IR, plasma-insuline en glucose .................................................................................. 145 Bijlage 14 – Resultaten van de logistische regressie in de T0 meting voor de logaritmische HOMA-IR ............................................................................................................................... 151 Bijlage 15 – Resultaten van de logistische regressie in de T1 meting voor de logaritmische HOMA-IR ............................................................................................................................... 152 Lijst met afkortingen ................................................................................................................. 153 Lijst van figuren ......................................................................................................................... 154 Lijst van tabellen ....................................................................................................................... 156
V
Woord vooraf Het woord vooraf, dat u binnenleidt in mijn masterproef, is niet toevallig het laatste onderdeel waaraan ik mij gewijd heb. Dat impliceert dat dit voorwoord niet zozeer voorafgaat aan deze scriptie, maar, voor mij althans, meer een terugblik is. Staat u mij dan ook toe om u kort mee te nemen in het ontstaansproces van deze thesis. Dr. Mandy Claessens was mijn eerste contactpersoon en promotor binnen de UGent, die mij de kans gaf om deze masterproef uit te werken. Graag wil ik dr. Claessens bedanken voor de introductie tot het onderwerp, voor de begeleiding bij het veldwerk en voor de waakzaamheid over de richting die mijn onderzoek moest uitgaan. Dr. Nathalie Michels, vervolgens, verving na enkele maanden dr. Claeyssens door de rol van promotor op zich te nemen. Haar feedback was onmisbaar voor de uitwerking van deze thesis: voor alle tijd die ze hiervoor ter beschikking stelde, wil ik dr. Michels graag bedanken. Doordat ze pas midden in het academiejaar als promotor van deze masterproef aangesteld werd, is haar bereidheid en beschikbaarheid des te meer vermeldenswaardig. Daarnaast kon ik ook steeds terecht bij mijn copromotor dra. Karen Van den Bussche. Zij is een van de weinigen die het hele proces van begin tot eind ondersteund heeft en daarom wil ik haar bedanken voor haar bestendige aanwezigheid, steun en feedback. Dokter Sara Van Aken vervolledigt de lijst van begeleiders. Als kinderendocrinologe geldt zij zonder meer als expert in dit gebied, en dankzij haar vakkennis signaleerde ze belangrijke inhoudelijke aspecten. Het onderzoek gevoerd in deze masterproef is gebaseerd op de IDEFICS-studie en was onmogelijk geweest zonder de vele medewerkers in verschillende Europese onderzoekscentra, en uiteraard de deelnemers zelf aan de studie. Op persoonlijk vlak rest mij dan nog mijn vrienden en familie te bedanken voor de steun en luisterende oren de afgelopen maanden. De taalkundige en stilistische opmerkingen van Philip en Ann worden ook gewaardeerd. Gaelle wil ik hier ook nog in het bijzonder bedanken voor het taalkundige advies, de praktische en morele steun. Ten slotte bent ook u, beste lezer, bedankt voor uw interesse in dit onderwerp en in het gevoerde onderzoek. ‘‘Aantal woorden masterproef: 24 757 (exclusief woord vooraf, inhoudstabel, abstract, tabellen, bijlagen en bibliografie)’’
VI
Inleiding De leefwereld van kinderen en adolescenten heeft de laatste decennia drastische veranderingen gekend, die zich reflecteren in ongezondere eetgewoontes en een meer sedentaire levensstijl (Ahrens et al., 2006; Cree-Green, Triolo, & Nadeau, 2013; Song & Hardisty, 2008; Wilson, 2013). Deze veranderingen hebben belangrijke consequenties voor de gezondheid van de jeugd in alle samenlevingen (Song & Hardisty, 2008). Transformaties op epidemiologisch vlak en nieuwe gezondheidsproblemen maken zich dan ook kenbaar bij deze jonge leeftijdscategorie, zoals een wereldwijde toename van overgewicht, obesitas en eet- en levensstijl-geïnduceerde morbiditeit, met name insulineresistentie en diabetes mellitus type 2 (DMT2) (Ahrens et al., 2006; D'Adamo & Caprio, 2011; Pinhas-Hamiel & Zeitler, 2005; Urakami et al., 2013). DMT2 ontwikkelt zich op een steeds vroegere leeftijd en kent een globale stijging in prevalentie bij jongeren in het laatste decennium (Ehtisham, Hattersley, Dunger, & Barrett, 2004; Manios et al., 2008; Song & Hardisty, 2008; Wilson, 2013). Historisch gezien werd DMT2 beschouwd als een ziekte die uitsluitend volwassenen trof (Scott, 2013; Wilson, 2013). Hoofdzakelijk zestigplussers werden gediagnosticeerd met DMT2 en bijgevolg ontstond de bijnaam ‘ouderdomsdiabetes’. Vóór 1990 werden zelden gevallen van DMT2 vastgesteld bij kinderen (Wilson, 2013). Diabetes mellitus type 1 (DMT1),
een
conditie
veroorzaakt
door
auto-immune
vernietiging
van
de
insulineproducerende bètacellen van de pancreas, was toen de enige vorm van diabetes die bij kinderen voorkwam (Kim & Caprio, 2011; Wilson, 2013). Sinds 1996 wordt er een toename van incidentie van DMT2 bij kinderen en adolescenten gerapporteerd (Scott, 2013), waarbij tegenwoordig vijftig procent van alle nieuwe diabetesgevallen wereldwijd bij kinderen onder te brengen zijn in DMT2 (Molnar, 2004; Mizokami-Stout, Cree-Green, & Nadeau, 2012; Pinhas-Hamiel & Zeitler, 2005; Song & Hardisty, 2008; Urakami et al., 2013; Wilson, 2013). Hoewel type 1 diabetes nu nog de meest voorkomende vorm is bij de jeugd, zal DMT2 bij een verdere toename van incidentie de voornaamste vorm van diabetes worden in sommige werelddelen (Molnar, 2004; Pinhas-Hamiel & Zeitler, 2005; Song & Hardisty, 2008; Urakami et al., 2013; Wilson, 2013).
6
Deze verontrustende trend wordt erkend als een potentieel maatschappelijk gezondheidsprobleem (Wilson, 2013). Met de stijging van DMT2 en de prediabetische stadia is het essentieel dat de determinanten die bij de oorsprong liggen onderzocht worden.
Diverse
studies
hebben
een
sterke
associatie
aangetoond
tussen
insulineresistentie en het voorkomen van DMT2 (Hrebicek, Janout, Malincikova, Horakova, & Cizek, 2002; Manios et al., 2008). Insulineresistentie is samen met een verstoorde insulinesecretie een belangrijk onderdeel in de pathogenese van DMT2 en vestigt zich voor de aanvang van DMT2. Zowel DMT2 als insulineresistentie op zich zijn geassocieerd aan verschillende cardiometabole aandoeningen die leiden tot een verhoogde morbiditeit en mortaliteit (Mizokami-Stout et al., 2012). Het voorkomen van DMT2 op een jonge leeftijd kent een agressiever verloop dan wanneer het zich op volwassen leeftijd manifesteert (D'Adamo & Caprio, 2011; Song & Hardisty, 2008). Er is eveneens een hoger risico op de ontwikkeling van complicaties zoals cardiovasculaire ziektes, nefropathie, neuropathie en retinopathie ten gevolge van diabetes naarmate een persoon langer aan diabetes lijdt (Scott, 2013). Daarnaast zijn er aan DMT2 eveneens verschillende sociale, psychologische en maatschappelijke implicaties verbonden. “Voorkomen is beter dan genezen”, in het kader van deze woorden door Desiderius Erasmus, zal een vroege diagnose van insulineresistentie de essentie vormen in de effectieve preventie tegen de pathologische gevolgen van DMT2 (Hrebicek et al., 2002). Insulineresistentie vormt door zijn initiërende rol in de pathogenese van DMT2 een ideale klinische marker om kinderen en adolescenten te identificeren met een hoog risico op de ontwikkeling van DMT2 (Cho, Kang, Hur, Song, & Lee, 2011; Shulman, 2000). Gezondheidszorgwerkers kunnen hierbij een waardevolle rol spelen, maar ondanks deze realisaties heerst er nog veel onduidelijkheid over de definiëring, het meten, en de verschillende risicofactoren van insulineresistentie bij kinderen en adolescenten (Levy-Marchal et al., 2010). Deze masterproef wordt opgesplitst in twee delen, waarbij het eerste deel bestaat uit een voorafgaande literatuurstudie over insulineresistentie bij kinderen en adolescenten in het kader van DMT2-ontwikkeling. Het tweede deel van deze scriptie handelt over de methodologie en de resultaten van het uitgevoerde onderzoek. Voor de data van dit
7
onderzoek worden er gegevens gebruikt uit de IDEFICS studie waaraan de auteur van deze masterproef niet participeerde. De auteur heeft wel meegewerkt met het verzamelen van de onderzoeksgegevens in de vervolgstudie, met name de I.Family studie.
8
1
Literatuurstudie
1.1
De normale fysiologie
Om de pathofysiologie te verstaan achter de insulineresistentie als predisponerende factor voor DMT2 bij de jeugd, is er kennis van de normale fysiologie van insuline en glucose in het lichaam nodig. Om ons basaal metabolisme te onderhouden hebben de cellen continue toegang nodig tot glucose, de voornaamste brandstof om cellulaire energie te produceren. Sommige weefsels, zoals het centraal zenuwstelsel, de retina en de oppervlakte-epitheelcellen van de ovaria, zijn nagenoeg volledig afhankelijk van het glucosemetabolisme voor de energieproductie. Het zenuwstelsel alleen al heeft elke dag gemiddeld 110 gram glucose nodig om aan zijn metabolische noden te voldoen. Normaal gezien wordt er een bloedsuikerniveau (glycemie) tussen 70 tot 125 mg glucose per dl bloed gehandhaafd, ondanks de wijde fluctuaties door inname van voeding. Een variëteit van hormonen draagt bij tot deze regulatie. Insuline en glucagon zijn de voornaamste hormonen die verantwoordelijk zijn voor de regulatie van glucose in het plasma op korte termijn. Ze worden beide gesynthetiseerd door de cellen van het endocrien weefsel van de pancreas. De regulatie op lange termijn gebeurt door adrenaline, glucocorticoïden, groeihormonen en schildklierhormonen (Pocock, Richards & Richards, 2013). Insuline is een multipotent peptidehormoon dat geproduceerd wordt door de bètacellen gelegen in de eilandjes van Langerhans in de pancreas. Insuline reguleert de glucosespiegel in het bloed en zorgt ervoor dat glucose vanuit het bloed in de cellen kan komen. Binnenin de cellen wordt glucose ofwel direct omgezet in energie, ofwel opgeslagen tot er weer energie nodig is. In normale omstandigheden wordt er op continue basis insuline afgescheiden, met scherpe verhogingen na elke maaltijd als een reactie op de stijging van de glycemie. Die scherpe stijgingen hebben als doel de glycemie binnen de twee uur na een maaltijd terug te normaliseren. Analoog met de glycemie daalt het insulineniveau terug tot het basale niveau, wanneer normale glycemiewaarden opnieuw bereikt worden.
9
Glucose is daarom de belangrijkste regulator voor de vrijlating van insuline door de bètacellen van de pancreas. De nauwe link tussen insuline en plasmaglucose voorkomt enerzijds postprandiale hyperglycemie en anderzijds hypoglycemie bij vasten (Jayakumar et al., 2013; Pocock et al., 2013). Normaal gezien is er een niet-lineair dosisgerelateerd effect van glucose op de insulinesecretie. De relatie tussen glucose en de insulinesecretie volgt immers een sigmoïdale curve (figuur 1) (Kim & Caprio, 2011).
Figuur 1: De sigmoïdiale relatie tussen glucose en de secretie van insuline door de bètacellen van de pancreas (Buchwald & Cechin, 2013). * Cgluc = Concentratie glucose (millimolair)
De bloedglucose en insulinesecretie vormen dus een gesloten feedback systeem, waarbij de glycemie binnen een nauwe marge (70-125mg/dL) wordt geregeld (Jayakumar, Bhavani & Pavithran, 2013). Die strikte regulatie wordt onderhouden door de delicate balans tussen insulinesecretie en insulinegevoeligheid (Tfayli & Arslanian, 2009). De relatie tussen de secretie van insuline door de bètacellen en de insulinegevoeligheid volgt een hyperbolische curve (figuur 2) (Bergman, Ader, Huecking, & Van, 2002). Het product van de insulinegevoeligheid en de insulinesecretie wordt de glucose dispositie index (GDI) genoemd. GDI is een accurate reflectie van de functie van de bètacel (Bergman et al., 2002; Tfayli & Arslanian, 2009). In het geval van een veranderde insulinegevoeligheid bij een individu zal als gevolg hierop de insulinesecretie toenemen of dalen om de glucosetolerantie constant te houden.
10
De regulatie van de insulinesecretie is afhankelijk van een aantal verschillende factoren.
Bepaalde
gastro-intestinale
hormonen zoals de glucose-afhankelijke insulinotropisch peptide (GIP), glucagonachtige peptide-1 receptor en glucagonachtige peptide-2 receptor kunnen de respons Figuur 2: Hyperbolische relatie tussen insulinegevoeligheid en insulinesecretie in de gezonde en zieke situatie (Kahn, Hull, & Utzschneider, 2006). * IGT = gestoorde glucosetolerantie * T2DM = diabetes mellitus type 2
van bètacellen versterken. Zo wordt er vastgesteld dat de insulinerespons groter is wanneer glucose oraal wordt gegeven ten opzichte van intraveneus. Somatostatine is
een peptidehormoon dat door het verteringsstelsel, het centrale en perifere zenuwstelsel geproduceerd wordt en een inhiberende werking heeft op insuline en glucagon. De autonome zenuwimpulsen van de bètacellen spelen eveneens een rol in de regulatie van insulinevrijlating. Sympathische stimulatie zorgt voor reductie van insulinevrijlating, bijvoorbeeld bij stress, terwijl de parasympatische stimulatie de snelheid van insulinesecretie verhoogt. Sommige aminozuren zijn ook in staat om de insulinesecretie te stimuleren, waardoor
de verhoogde insulinevrijlating op zijn beurt
de
aminozuuropname in cellen stimuleert (Pocock et al., 2013). Figuur 3 geeft een overzicht van de voornaamste factoren die de productie van insuline door de bètacel beïnvloeden.
Figuur 3: De voornaamste factoren voor de regulatie van insulinesecretie (aangepast van de bron: Pocock et al., 2013).
11
Glucagon wordt afgescheiden door de alfacellen van de pancreas in geval van een verlaagde plasmaglucose concentratie en zal zorgen voor een stijging van de glucose in het plasma. Insuline heeft een direct inhiberend effect op de glucagonsecretie. Insuline is het enige hormoon dat in staat is om plasmaglucose te verlagen, en glucagon is het belangrijkste hyperglycemische hormoon (Pocock et al., 2013). Conceptueel kunnen weefsels en individuen gekarakteriseerd worden door hun gevoeligheid voor de insuline actie, en dus zijn de termen insulinegevoeligheid en insulineresistentie elkaars verwisselbare tegenpolen. Met andere woorden: een individu met insulineresistentie heeft een lage insulinegevoeligheid en een insulinegevoelige persoon is niet insulineresistent (Shaibi, Roberts, & Goran, 2008).
1.2
Pathofysiologie van diabetes mellitus type 2 en insulineresistentie
Insulineresistentie en een verstoorde insulinesecretie vormen de twee primaire karakteristieken van de pathogenese van DMT2. Beide worden als onafhankelijke predictoren gezien. Bij DMT2 is er een klinische manifestatie van hyperglycemie ten gevolge van een evenwichtsstoornis tussen de insulinegevoeligheid (insulineresistentie) en de insulinesecretie (Cree-Green et al., 2013; Cruz et al., 2005; Gungor, Hannon, Libman, Bacha, & Arslanian, 2005). Deze evenwichtsstoornis uit zich in een vertraagde of verminderde insulineproductie en/of –afgifte (Cree-Green et al., 2013). In tegenstelling
tot
DMT1
ligt
er
geen
auto-immune
vernietiging
van
de
insulineproducerende bètacellen van de pancreas aan de basis (Cakan, Kizilbash, & Kamat, 2012). In de normoglycemische, prediabetische fase blijkt insulineresistentie een vroeg detecteerbare abnormaliteit te zijn van een gestoorde glucosemetabolisme (Cho et al., 2011; Hrebicek et al., 2002; Manios et al., 2008). Deze abnormaliteit wijst op een ongevoeligheid van de perifere weefsels, zoals het spier-, lever- en vetweefsel, voor het effect van insuline (Levy-Marchal et al., 2010; Manios et al., 2008). Hierdoor is er dus een onvermogen van de circulerende insuline om een normaal fysiologisch effect uit te oefenen op het doelweefsel (Shaibi et al., 2008). Ter compensatie verhogen de bètacellen van de pancreas de productie en de secretie van insuline om de glucosehomeostase te behouden. Deze toestand van verhoogde waarden van insuline in
12
het bloed wordt hyperinsulinemie genoemd. De normoglycemie blijft bewaard zolang er aan deze verhoogde behoefte van insulinesecretie voldaan wordt. De bètacellen beschikken over een reservecapaciteit om de insulinesecretie aan te passen overeenkomstig met de veranderingen in de insulinegevoeligheid (Salgin et al., 2012). Na verloop van tijd kan deze compensatoire toestand, in combinatie met de duur en intensiteit ervan alsook met genetische en omgevingsfactoren, leiden tot dysfunctie van de bètacel en een graduele afname van de insulinesecretie. De insufficiënte werking van de bètacellen zorgt voor een verstoorde insulinesecretie en leidt tot een inadequaat antwoord om de glucosehomeostase in stand te houden (D'Adamo & Caprio, 2011; Kahn, Hull, & Utzschneider, 2006; Manios et al., 2008; Saad, Gungor, & Arslanian, 2005). Een gestoorde nuchtere glucose, genaamd hyperglycemie, en een verminderde glucosetolerantie zullen zich hierdoor manifesteren. Deze hyperglycemie veroorzaakt inflammatie die zal leiden tot een verdere apoptose van de bètacellen (Pozzilli, Guglielmi, Caprio, & Buzzetti, 2011; Saad et al., 2005). De chronische blootstelling aan hyperglycemie zorgt eveneens voor een gereduceerde expressie van het insuline-gen, dat van belang is voor de bètacelfunctie (Kim & Caprio, 2011). Figuur 4 geeft schematisch de progressie van insulineresistentie naar DMT2 weer.
Figuur 4: Schematische weergave van de progressie van insulineresistentie naar DMT2 (Ludwig & Ebbeling, 2001).
13
Insulineresistentie is dus een voorwaarde voor de progressie van een normale glucosetolerantie tot prediabetes en ten slotte DMT2, maar het uiteindelijk falen van de bètacel zal bepalend zijn. (Tfayli & Arslanian, 2009; Urakami et al., 2013). Prediabetes is een term die verwijst naar een intermediair stadium van hyperglycemie gekarakteriseerd door een gestoorde nuchtere glucose en/of gestoorde glucosetolerantie in de progressie van normale glucosetolerantie naar DMT2 (Cruz et al., 2005). Deze progressie van insulineresistentie tot een gestoorde glucosetolerantie en DMT2 wordt bepaald door de relatie tussen insulineresistentie en insulinesecretie. De progressie is reversibel en wordt beïnvloed door een complexe interactie tussen genetische en omgevingsfactoren. De symptomen van insulineresistentie kunnen zich op verschillende manieren presenteren en zijn afhankelijk van het verloop van de progressie. Een compensatoire hyperinsulinemie zal zich als eerst manifesteren in de ontwikkeling van de ziekte, alvorens abnormaliteiten in de glucosehomeostase merkbaar worden (Ludwig & Ebbeling, 2001). De meest klassieke presentatie van abnormaliteiten in de glucosehomeostase bij insulineresistentie is hyperglycemie. Bij mensen met extreme insulineresistentie kan de hyperglycemie niet optreden (Mantzoros, 2013). Dergelijke personen kunnen andere klinische tekenen vertonen die wijzen op de aanwezigheid van een ernstige insulineresistentie (zie bijlage 1). Naast hyperglycemie is acanthosis nigricans eveneens een duidelijke klinische presentatie van insulineresistentie (Mantzoros, 2013). Het zijn papillomateuze plaques, gekarakteriseerd door bruine, hyperkeratose-achtige huidlaesies, die in 93% tot 99% van de gevallen voorkomen ter hoogte van de achterkant van de nek, de oksel, de lies en op de ellebogen (HermannsLe, Scheen, & Pierard, 2004; Kong et al., 2007; Santoro et al., 2013). Kinderen die dergelijke dermatologische afwijking vertonen hebben 1,6 tot 4,2 keer meer kans om hyperinsulinemie te hebben dan kinderen zonder (Kong et al., 2007).
1.3
De unieke aspecten van de progressie van insulineresistentie naar DMT2
De progressie van insulineresistentie naar DMT2 bij kinderen en adolescenten wordt gekenmerkt door enkele unieke aspecten die verschillen van het normale ziekteverloop
14
bij volwassenen. Allereerst blijkt de snelheid van deze omzetting van een gestoorde glucosetolerantie of een gestoorde nuchtere glucose (prediabetes fase) naar DMT2 bij kinderen sneller te gaan dan bij volwassenen. Deze progressie kan gebeuren over een tijdspanne van 12 tot 21 maanden (D'Adamo & Caprio, 2011; Kleber, Lass, Papcke, Wabitsch, & Reinehr, 2010; Weiss et al., 2005). Ten tweede verliezen volwassenen met insulineresistentie gemiddeld 7% van hun bètacellen per jaar (Kahn et al., 2006), terwijl de progressie van kinderen tot het ontwikkelen van DMT2 gepaard gaat met een bètacelachteruitgang van 15% (Gungor & Arslanian, 2004). De secretie van insuline is afhankelijk van de bètacelmassa en de afscheidingscapaciteit van de bètacel, die beide beheerst worden door de omgevingsfactoren, de genetische factoren en het vrije vetzuurniveau (D'Adamo & Caprio, 2011; Kahn et al., 2006; Lyssenko et al., 2008). Hogere bloedwaarden van vrije vetzuren zijn gerelateerd aan een verminderde insulinesecretie gevolgd door een glucosebelasting (Salgin et al., 2012). Ten derde ontwikkelt DMT2 zich niet bij elk obees kind/adolescent met hyperglycemie, wat in contrast is met volwassenen (Giannini et al., 2012). Recente rapporten hebben aangetoond dat de gemiddelde levensverwachting met ongeveer vijftien jaar daalt wanneer een adolescent DMT2 ontwikkelt. Chronische complicaties kunnen hierbij al ontstaan op de leeftijd van 40 jaar (Boney, Verma, Tucker, & Vohr, 2005).
1.4
Epidemiologische gegevens rond DMT2 en insulineresistentie bij kinderen en adolescenten
De wereldwijde incidentie van DMT2 bij kinderen en adolescenten is toegenomen (Cruz et al., 2005; Scott, 2013). Volgens schattingen zou er een 20-voudige toename zijn van de DMT2 incidentie bij kinderen en adolescenten in de laatste twee decennia (Cruz et al., 2005). Van alle nieuwe diabetesgevallen wereldwijd bij kinderen is vijftig procent onder te brengen in het ziektebeeld van DMT2 (Molnar, 2004; Mizokami-Stout et al., 2012; Pinhas-Hamiel & Zeitler, 2005; Song & Hardisty, 2008; Urakami et al., 2013; Wilson, 2013). Er dient in acht genomen te worden dat deze schattingen grotendeels gebaseerd zijn op klinische observaties en bijgevolg bedachtzaam geïnterpreteerd moeten worden. DMT2 komt niet zo sterk voor in Europa als in de
15
Verenigde Staten en Azië, maar niettemin is een globale opmars ervan merkbaar (D'Adamo & Caprio, 2011; Gungor et al., 2005; Neu, Feldhahn, Ehehalt, Hub, & Ranke, 2009; Pinhas-Hamiel & Zeitler, 2005; Schober et al., 2005). Duidelijke cijfers over de algemene wereldwijde prevalentie van DMT2 bij kinderen zijn nog niet bekend. Epidemiologische cijfers over de prevalentie en de incidentie van insulineresistentie zijn veel schaarser, omdat er vaak geen duidelijk herkenbare symptomen aanwezig zijn en de aanwezigheid van symptomen afhankelijk is van de ernst van de insulineresistentie. Insulineresistentie wordt dikwijls pas opgemerkt wanneer de lange termijn consequenties van insulineresistentie zich beginnen te manifesteren. Een studie in de Verenigde Staten bij 4902 adolescenten tussen de leeftijd van 12 tot 19 jaar in de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) tussen 1999 – 2002 toonde een prevalentie van insulineresistentie van 3% bij individuen met normaal gewicht, 15% bij overgewicht en 52% bij obesitas aan (Lee, 2006; Lee, Okumura, Davis, Herman, & Gurney, 2006). Zie bijlage 2 voor een overzicht van incidentie- en prevalentiecijfers van DMT2 en insulineresistentie.
1.5
Comorbiditeiten, complicaties en sociale, psychische en maatschappelijke consequenties
Het ontstaan van insulineresistentie bij kinderen en adolescenten brengt zowel fysiologische, psychische, sociale als maatschappelijke gevolgen met zich mee. De gevolgen van deze aandoening zijn zeer ruim. Enerzijds heeft insulineresistentie een directe fysiologische impact op een individu, anderzijds is het eveneens een predisponerende factor voor nieuwe aandoeningen en daaraan verbonden complicaties. De directe fysiologische consequenties die veroorzaakt worden door insulineresistentie zijn meestal teweeggebracht door de (chronische) compensatoire hyperinsulinemie (Levy-Marchal et al., 2010). Dit is gekoppeld aan de bijkomende functies van insuline in het lichaam, naast de regeling van de glucosehomeostase. Bijvoorbeeld: in de nier zorgt insuline ervoor dat natrium en urinezuur gespaard worden bij de uitscheiding (Tiwari, Riazi, & Ecelbarger, 2007). In het geval van een chronische hyperinsulinemie kan dit bijdragen tot een verhoogde bloeddruk en hyperurikemie (Ferrannini et al., 1999; Ten & Maclaren, 2004).
16
Op lange termijn zal zich een cluster van defecten presenteren veroorzaakt door de hoge insulinewaarden in het plasma bij nuchtere toestand, zoals hypertensie, dyslipidemie en gestoorde glucosetolerantie. Deze cluster wordt gedefinieerd als het insulineresistentie syndroom of het metabool syndroom. Men spreekt van metabool syndroom in het geval dat insulineresistentie in combinatie met twee andere aandoeningen zoals obesitas, hypertensie en hyperlipidemie voorkomt. Het metabool syndroom is op zich gekend als een ernstige risicofactor voor het prematuur ontwikkelen van cardiovasculaire ziektes en DMT2 (Huang, Ball, & Franks, 2007; Levy-Marchal et al., 2010; Lottenberg, Glezer, & Turatti, 2007). Parallel met de toegenomen insulineresistentie en DMT2 wordt het metabool syndroom eveneens als een toegenomen maatschappelijk gezondheidsprobleem gezien (Boney et al., 2005; Lottenberg et al., 2007; Huang et al., 2007; Ten & Maclaren, 2004). De hoge insulinespiegels kunnen evenzeer bijdragen tot het ontstaan van nietalcoholische steatohepatitis (Cruz et al., 2005). De oorzaak hiervan is dat insuline lipolyse induceert in het vetweefsel, met als gevolg dat de lever aan een overvloedig aanbod van vrije vetzuren blootgesteld wordt bij hyperinsulinemie. Hierdoor wordt de lever via ontstekingsreacties aangetast en zal dit door celbeschadiging zorgen voor fibrose van het leverweefsel, wat later tot cirrose kan leiden (Janssen, & Buuren, 2010). Hoe vroeger de insulineresistentie zich manifesteert, hoe langer de periode is waarin het kind of de adolescent blootgesteld wordt aan ongunstige risicofactoren die kunnen leiden tot nieuwe complicaties en ziektes. Insulineresistentie verhoogt het risico op DMT2, cardiovasculaire ziekten en bepaalde maligniteiten geassocieerd met obesitas en insulineresistentie zoals colon-, borst- en baarmoederkanker (Mantzoros, 2013). Een reductie in de insulinegevoeligheid is een vroege en pathogene marker voor het ontstaan van allerlei ziektes tijdens het volwassen leven (Cutfield & Hofman, 2005). Dit zorgt dus niet alleen voor vroegtijdige complicaties, ziektes en problemen tijdens de kindertijd en de adolescentie, maar brengt ook consequenties met zich mee wanneer het kind/de adolescent volwassen is. Het ontwikkelen van de chronische ziekte DMT2 op vroege leeftijd presenteert zich in een agressiever ziekteverloop en in een hogere prevalentie van cardiovasculaire complicaties (Codoner-Franch et al., 2012; Glastras, Mohsin, & Donaghue, 2005). De
17
duur en leeftijd zijn samen met nog andere factoren zoals roken, familiale voorgeschiedenis van complicaties, dyslipidemie en hypertensie onafhankelijke predictoren voor het ontwikkelen van complicaties bij DMT2 (Glastras et al., 2005; Nwaneri, Cooper, & Bowen-Jones, 2013). De complicaties van DMT2 kunnen onderverdeeld worden in acute complicaties (hyperosmolair hyperglycemisch nonketotisch syndroom, diabetes ketoacidose, hyper- en hypoglycemie) en chronische complicaties (nefropathie, retinopathie, neuropathie en cardiovasculaire aandoeningen) (Glastras et al., 2005). Uit een meta-analyse blijkt dat er een relatief risico is op algemene mortaliteit van 1,85 (95% BI [1,79–1,92]) bij DMT2 (Nwaneri et al., 2013). Naast de fysiologische impact van insulineresistentie en de eventueel bijkomende chronische ziektes, kunnen ze evenzeer een psychologische, sociale en economische impact hebben op het individu. DMT2 op zichzelf is een chronische ziekte die verstrekkende en levenslange implicaties voor de jongere heeft op allerlei niveaus. Kinderen met chronische ziektes hebben een hoger risico op het ontwikkelen van mentale gezondheidsproblemen in vergelijking met fysiek gezonde kinderen (Immelt, 2006). Schaamte, woede, angst, depressie en een laag zelfbeeld kunnen psychologische obstakels zijn die de jongere met een chronische ziekte kan ervaren in zijn/haar ontwikkeling naar volwassenheid (Immelt, 2006). Bij veelvuldige afwezigheid door (chronische) ziekte of complicaties kan het kind, naast een mogelijke educatieve achterstand, eveneens gehinderd worden in deelname aan leeftijdgebonden taken en activiteiten (Immelt, 2006; Layte & McCrory, 2013). Sociale isolatie en onbegrip van leeftijdsgenoten kunnen hierbij sociologische problematieken zijn. Ziekte brengt ook een directe en indirecte economische kost met zich mee, zowel op individueel vlak als maatschappelijk vlak (Aanstoot et al., 2007; Giannini, Mohn, & Chiarelli, 2009; Hex, Bartlett, Wright, Taylor, & Varley, 2012; Zimmet, 2003). Voor DMT2 wordt er een jaarlijkse gemiddelde gezondheidskost van 2834 euro per persoon geschat in acht Europese landen (Nederland, België, Frankrijk, Duitsland, Italië, Spanje, Zweden en Verenigd Koninkrijk) (Jonsson, 2002).
18
1.6
Meettechnieken van insulineresistentie bij kinderen en adolescenten
Omdat insulineresistentie de voornaamste predictor is voor de ontwikkeling van DMT2 zijn er diverse strategieën ontworpen om kinderen met een hoog risico te identificeren. De insulineactie wordt hierbij gekwantificeerd door gebruik te maken van een verscheidenheid aan testen en meettechnieken die onderling verschillen in complexiteit (Shaibi et al., 2008). Insulineresistentie bij kinderen en adolescenten accuraat meten is niet evident. De reden hiervoor is dat de normatieve data beperkt zijn en de dynamische relatie tussen glucosehomeostase en de functie van de bètacel door diverse factoren beïnvloed wordt, zoals lichaamsbeweging, menstruele cyclus, dieet en puberteit (CreeGreen et al., 2013; Jeffery et al., 2012). 1.6.1 Klinische tekenen Naast het effectief meten van de insulineresistentie door laboratoriumtesten kunnen verschillende klinische tekenen al wijzen op de aanwezigheid van insulineresistentie, zoals obesitas (zie 1.7.1: Overgewicht, obesitas en distributie van lichaamsvet), acanthosis nigricans en spierkrampen (Mantzoros, 2013) (zie bijlage 1). Toch zal het stellen van de diagnose van insulineresistentie op basis van klinische tekenen onvoldoende zijn, deze dient altijd bevestigd te worden door laboratoriumtesten. 1.6.2 Gouden standaard De gouden standaard voor de meting van insulinegevoeligheid bij kinderen is de “hyperinsulinemische euglycemische clamp” en Bergman’s minimal model (CreeGreen et al., 2013; Cutfield & Hofman, 2005; Lee et al., 2006; Shaibi et al., 2008). De “hyperinsulinemische euglycemische clamp” is een in vivo techniek die een directe meting toelaat van de glucoseopname onder insuline-gestimuleerde condities. Voor deze test is er een nacht van vasten vereist, die gevolgd wordt door een constante infusie van insuline en glucose. Op vooraf bepaalde suprafysiologische waarden wordt er
kortstondig
insuline
intraveneus
toegediend
met
als
doel
de
plasma-
insulineconcentratie op een bepaald niveau te houden. Simultaan wordt er intraveneus ook glucose toegediend aan een variabele snelheid om de plasma glucoseconcentratie op een constant normoglycemisch niveau te houden. Hierbij worden periodieke stalen
19
afgenomen bij het individu om de insuline- en glucoseconcentraties in het serum te bepalen. De snelheid waarmee de glucose toegediend wordt om een stabiele toestand te bereiken, laat toe om een beeld te krijgen van de insulinegevoeligheid. Hoge snelheden van glucose-infusie om de normoglycemie te bewaren staan gelijk aan een lage mate van insulineresistentie, terwijl lage snelheden van glucose-infusie overeenkomen met hogere mate van insulineresistentie (Shaibi et al., 2008). Een andere veelgebruikte techniek voor het meten van insulineresistentie is de frequent gesamplede intraveneuze glucosetolerantie test waarbij Bergman’s minimal model gebruikt wordt voor de analyse (Shaibi et al., 2008). De intraveneuze glucosetolerantie test bestaat uit het intraveneus toedienen van een glucosebolus die 20 minuten later gevolgd wordt door een bolus van insuline (dosering bepaald aan de hand van lichaamsgewicht). Gedurende 180 minuten worden er frequent bloedstalen afgenomen om de plasmaglucose en insulinewaarden te bepalen. Vervolgens worden deze waarden in een mathematisch model ingegeven om de insulinegevoeligheid te bepalen. Een minder invasieve variant hierop is de orale glucosetolerantie test, waarbij de glucose niet intraveneus maar oraal toegediend wordt, maar verder een gelijkaardig principe volgt (Levy-Marchal et al., 2010). Hoewel beide genoemde metingen een directe kwantificering van de glucoseopname in het volledige lichaam toelaten, wordt niet aangeraden om ze te gebruiken bij epidemiologische of grootschalige studies. De reden hiervoor is dat ze invasief zijn, arbeidsintensief zijn en financieel een hoge kost hebben (Cree-Green et al., 2013; Kim & Caprio, 2011). 1.6.3 Surrogaatmetingen Surrogaatmetingen zijn gesimplificeerde metingen op basis van een mathematische formule, die aangepast is voor de individuele variabiliteit van insuline- en glucosesecretie en -klaring (Levy-Marchal et al., 2010). De ‘homeostasis model assessment of insulin resistence’ (HOMA-IR) wordt wereldwijd gebruikt als alternatief bij grootschalige studies. Het vereist enkel de waarden van glucose en insuline in nuchtere toestand, waarna het door middel van een wiskundige formule de mate van insulineresistentie inschat:
20
[
(
)
(
)]
Er bestaat een bijkomende wiskundige formule die de bètacelfunctie berekent: (
)
(
(
)
)
De HOMA-IR is een gevalideerde techniek voor insulineresistentie die bij nietdiabetische kinderen toegepast wordt. Ondanks zijn veelvuldig gebruik bestaat er veel controverse over de nauwkeurigheid van deze manier om insulinegevoeligheid te meten (Henderson et al., 2011; Levy-Marchal et al., 2010; Schwartz et al., 2008). De correlatie tussen HOMA-IR en de gouden standaard varieert immers matig tot sterk in de verschillende studies (Cutfield & Hofman, 2005; Henderson et al., 2011; Schwartz et al., 2008) (Zie bijlage 3). De HOMA-IR heeft een sterke correlatie met de nuchtere insuline (r ≥ 0.95) bij kinderen en volwassenen (Cutfield, Jefferies, Jackson, Robinson, & Hofman, 2003; Cutfield & Hofman, 2005; Schwartz et al., 2008). Volgens de studie van Levy-Marchal (2010) heeft de nuchtere insuline een lage accuraatheid voor het meten van de insulinegevoeligheid bij correlatieanalyses met de hyperinsulinemische euglycemische clamp (correlaties tussen 0,42 – 0,91) en de frequent gesamplede intraveneuze glucosetolerantie test (correlaties tussen 0,18 – 0,8). De normaalwaarden voor insulinegevoeligheid bij kinderen zijn niet goed gevalideerd en wereldwijd is er nog geen consensus over de HOMA-IR waarden voor insulineresistentie. Er worden dan ook verschillende en meerdere cutoff waarden gebruikt in wetenschappelijk onderzoek. De HOMA-IR > 3,16 en > 3,4 zijn afkappunten die gebruikt worden voor insulineresistentie bij kinderen van 9 tot 12 jaar en ouder dan 12 jaar (Keskin, Kurtoglu, Kendirci, Atabek, & Yazici, 2005). Reinehr et al. definieerden insulineresistentie als een HOMA-IR waarde > 4 voor adolescenten met obesitas, omdat een prospectieve studie aantoonde dat het onwaarschijnlijk is dat personen met een HOMA-IR < 4 een niet-insuline afhankelijke diabetes ontwikkelen (Haffner, Kennedy, Gonzalez, Stern, & Miettinen, 1996). De NHANES van 1999 tot 2002 onderzocht de prevalentie van insulineresistentie en definieerde het als HOMA-IR groter dan 4,39 voor adolescenten met obesitas (Lee et al., 2006). Een andere studie berekende de cutoff waarden van de HOMA-IR als 2,67 (sensitiviteit 88,2% en
21
specificiteit 65,5%) bij jongens en 2,22 (sensitiviteit 100%, specificiteit 42,3%) bij meisjes in prepuberale periode en 5,22 (sensitiviteit 56%, specificiteit 93,3%) bij jongens en 3,82 (sensitiviteit 77,1%, specificiteit 71,4%) bij meisjes in de puberale periode (Kurtoglu et al., 2010). Vaak worden ook percentielwaarden gebruikt om de populatie te categoriseren, waarbij de bovenste 2,5 percentiel (97,5%) gebaseerd op een niet logistische transformatie van de HOMA-IR bij kinderen met een normaal gewicht gebruikt wordt als extra cutoff waarde voor HOMA-IR (Garces et al., 2005) Nog twee andere alternatieven die gehanteerd kunnen worden voor het meten van insulinegevoeligheid zijn de ‘quantitative insulin sensitivity check index’ (QUICKI) en de ‘fasting glucose-to-insulin ratio’ (FGIR). De QUICKI, ontwikkeld door Katz, is een alternatieve formule die gebaseerd is op de nuchtere plasma glucose en de insulinewaarden om de insulinegevoeligheid te meten (Cutfield & Hofman, 2005). De formule vertoont een hoge correlatie met de HOMA-IR (r = 0.98, P<0.001) (Cutfield et al., 2003; Cutfield & Hofman, 2005; Henderson et al., 2011). (Zie bijlage 3). (
)
De FGIR is geen product van de plasmaglucose en de plasma-insuline, in tegenstelling tot de HOMA-IR en QUICKI (Cutfield & Hofman, 2005). De ratio reflecteert dus niet het
pathofysiologisch
verloop
van
insulineresistentie.
Als
een
individu
insulineresistentie ontwikkelt, zal de FGIR dalen. Als de insulinesecretie uiteindelijk faalt, zal de glycemie toenemen, alsook de FGIR, wat suggereert dat de insulinegevoeligheid
verbetert.
In
gevallen
van
ernstige
reducties
in
insulinegevoeligheid zullen de gewijzigde glucosewaarden in het bloed bij de interpretatie van de FGIR misleidende informatie geven. Daarom zijn de HOMA-IR en QUICKI superieur aan de FGIR (Cutfield & Hofman, 2005). Er zijn enkele aandachtspunten die men in acht moet nemen bij het uitvoeren van deze verschillende technieken voor het meten van insulineresistentie. De metingen van insulineresistentie moeten nuchter uitgevoerd worden en de analyse of testvariabiliteit kan enkel vergeleken worden als de resultaten in hetzelfde laboratorium uitgevoerd zijn. Dit bemoeilijkt de mogelijkheid op het stellen van universele normen (Cree-Green et al., 2013).
22
1.7
Risicofactoren voor insulineresistentie
Ongeacht de soort meettechniek blijft insulineresistentie een complex fysiologisch proces bij kinderen en adolescenten. De etiologie van insulineresistente is multifactorieel (Cree-Green et al., 2013; Nathan & Moran, 2008) en kan niet eenzijdig verklaard worden (zie figuur 5). Deze multipele factoren hebben zowel een additionele als onafhankelijke werking op de insulineresistentie. Vele van deze factoren zijn onderling met elkaar verbonden en gaan elkaar dus wederzijds beïnvloeden. Omgevings-, gedragsmatige, genetische en sociale factoren spelen een rol in de ontwikkeling van insulineresistentie. In dit hoofdstuk wordt een beeld geschetst van de al gekende en belangrijkste determinanten die een invloed uitoefenen op de insulinegevoeligheid en bijgevolg kunnen leiden tot het ontstaan van insulineresistentie.
Figuur 5: Visuele voorstelling van de verschillende determinanten die een invloed uitoefenen op de insulinegevoeligheid.
1.7.1 Overgewicht, obesitas en distributie van lichaamsvet Voorafgaand
aan
insulineresistentie,
de
bespreking
dienen
eerst
van enkele
de
link
begrippen
tussen
lichaamsgewicht
verduidelijkt
te
en
worden.
Lichaamsgewicht wordt onderverdeeld in verschillende classificaties, namelijk: ernstig ondergewicht, ondergewicht, normaal gewicht, overgewicht, obesitas en morbide obesitas. De grenswaarden van de verschillende groepen (zie tabel 1) worden gesteld aan de hand van de Body Mass Index (BMI). BMI is een formule die de verhouding
23
tussen gewicht en lengte berekent en zo een ruwe indicator is voor overgewicht en obesitas. BMI = Tabel 1: De algemene onderverdeling van BMI scores volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (2014).
BMI waarde
Classificatie
< 18,5
Ondergewicht
18,5 – 24,9
Gezond/normaal gewicht
25,0 – 29,9
Overgewicht
30,0 – 39,9
Obesitas
> 40,0
Morbide obesitas
Overgewicht en obesitas worden door de World Health Organization (2014) gedefinieerd als “een abnormale of excessieve vetopstapeling die een gezondheidsrisico met zich meebrengt”. De grenswaarden – 25 kg/m2 (overgewicht) en 30 kg/m2 (obesitas) – die hiervoor gehanteerd worden bij volwassenen zijn niet toepasbaar op kinderen en adolescenten, omdat ze nog volop groeien. Ook onderling tonen de groeifasen tussen meisjes en jongens verschillen en daarom bestaan er specifieke geslachtsafhankelijke grafieken voor kinderen en adolescenten (zie bijlage 4). De Internationale Obesity Task Force-criteria werden opgesteld om een link te kunnen leggen naar de waarden bij kinderen en de grenswaarden overgewicht en obesitas bij volwassenen (zie bijlage 5 – lijst BMI waarden) (Cole & Lobstein, 2012). Bij kinderen en jongeren met een BMI boven de mediaan worden frequenter hogere waarden van nuchtere insuline, bloedlipiden en bloeddruk, alsook veranderingen in het insulinesignaal en het glucosemetabolisme geconstateerd (Sinaiko et al., 2005). Om dit te verklaren, dient er naar het achterliggend proces van overgewicht, obesitas en insulineresistentie gekeken te worden. De directe relatie tussen obesitas en insulineresistentie is veelvuldig onderzocht in verschillende studies (bijlage 6) (Kahn et al., 2006; Santoro et al., 2013; Sinaiko et al., 2005). Obesitas en overgewicht zijn immers de belangrijke predictoren voor DMT2, waarbij insulineresistentie het hoofddefect vormt in deze link (Shaibi et al., 2008). Hun
24
link met de chronische ziekte DMT2 is duidelijk in epidemiologische studies vastgesteld (Cree-Green et al., 2013; Cruz et al., 2005; Kahn et al., 2006; Nathan & Moran, 2008; Santoro et al., 2013; Sinaiko et al., 2005; Tfayli & Arslanian, 2009; Urakami et al., 2013; Wilson, 2013). Het causale verband tussen obesitas en insulineresistentie is complex en wordt gekenmerkt door een wederzijdse interactie, waarbij obesitas insulineresistentie promoot en insulineresistentie op zijn beurt een verdere gewichtstoename faciliteert (Isganaitis & Lustig, 2005). De toegenomen prevalentie van DMT2, insulineresistentie en bijkomende prediabetes condities stijgt parallel met de pediatrische populatie met obesitas (Sinha et al., 2002; Tfayli & Arslanian, 2009; Tremblay et al., 2011). Volgens de studie van Cree-Green et al. (2013) zijn de veranderingen die vastgesteld worden bij de pediatrische populatie mogelijks te wijten aan de obesitasepidemie die 30 tot 40 jaar geleden startte, een zogenaamd ‘tweede generatie’ effect. Voor de 27 Europese landen wordt er geschat dat ongeveer 20% van de schoolgaande kinderen overgewicht of obesitas heeft, wat neerkomt op circa twaalf miljoen kinderen (Internationaal Obesitas Task Force, 2010). De studie van Lee et al. (2006) rapporteert een prevalentie van insulineresistentie (=HOMA-IR >4,39) van 52,1% (95% BI [44,5 – 59,8]) bij Amerikaanse adolescenten met obesitas, waarbij de meisjes een hogere HOMA-IR vertonen dan de jongens. Een gestoorde glucosetolerantie komt voor bij 25% van de kinderen en bij 21% van de adolescenten met een ernstige graad van obesitas (Sinha et al., 2002). Obesitas speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van insulineresistentie en het risico op insulineresistentie neemt toe naarmate de graad van obesitas toeneemt. Een aantal mechanismen die door obesitas teweeggebracht worden, zorgen voor het ontstaan van insulineresistentie, met name: een verstoord insulinesignaal, interferentie met glucosetransport en een verminderde insulineklaring (Nathan & Moran, 2008). Deze mechanismen worden veroorzaakt doordat een individu met overgewicht en obesitas gewijzigde concentraties van niet-veresterde vrije vetzuren, glycerol, hormonen – zoals leptine en adiponectine – en pro-inflammatoire cytokines vertoont (Kahn et al., 2006). Deze zullen via verschillende directe of indirecte reacties een invloed uitoefenen op de insulinegevoeligheid. De skeletspieren die normaal de primaire weefsels zijn voor het verbruik van glucose, zullen beïnvloed worden door de verhoogde vrijgave van vrije
25
vetzuren, glycerol, leptine, adiponectine en pro-inflammatoire cytokines afkomstig van het vetweefsel (Kahn et al., 2006; Sinaiko et al., 2005). Vetweefsel is dus meer dan een inerte opslagplaats voor vetten, maar speelt daarentegen ook een rol als een endocrien orgaan bij de integratie van endocriene, metabolische en inflammatoire signalen voor de controle van energiehomeostase (Chandran, Phillips, Ciaraldi, & Henry, 2003). De aanwezigheid van vrije vetzuren zal bijdragen tot de verstoring van de transductie van het insulinesignaal, wat zal leiden tot een verminderde glucoseopname en een wijziging van de insulinesecretie door de eilandjes van Langerhans (Kim & Caprio, 2011; Salgin et al., 2012). De vrije vetzuren vrijgelaten vanuit het abdominaal vetweefsel stimuleren eveneens de productie van reactieve zuurstofverbindingen, genaamd oxidatieve stress (Evans, Goldfine, Maddux, & Grodsky, 2003). Oxidatieve stress is een stofwisselingstoestand waarbij fysiologisch een abnormale hoeveelheid van reactieve zuurstofverbindingen in de cel aanwezig is of gevormd wordt. Het zorgt voor een reductie in insuline-gestimuleerd glucosetransport en leidt tot bètacelbeschadiging en -apoptose (lipotoxiciteit) (Sinaiko et al., 2005). Toch bestaat er nog enige twijfel vanuit de wetenschappelijk evidentie of een verhoogde concentratie van vrije vetzuren nu een gevolg of een oorzaak is van insulineresistentie (Salgin et al., 2012). Naast vrije vetzuren, scheiden de vetweefselcellen ook een variëteit aan bioactieve producten uit, gegroepeerd onder de naam adipocytokines (Chandran et al., 2003), zoals de pro-inflammatoire cytokines (IL-6, IL-8, TNF-α) en de metabole modulatoren (adiponectine en leptine) (R&D Systems, 2014). Adipocytokines oefenen directe effecten uit op de insuline signaalcascade door onder andere de signalen van de insulinereceptoren te verlagen waardoor de insulineresistentie bevorderd wordt (Fruhbeck, Gomez-Ambrosi, Muruzabal, & Burrell, 2001; Weyer et al., 2001) (voor de specifieke invloed van adiponectine en leptine op de insulinegevoeligheid zie 1.7.4 Hormonale invloeden en puberteit). Er zijn verschillende theorieën die het ontstaan van deze mechanismen en de link tussen obesitas en insulineresistentie verklaren. De eerste en oudere theorie is genaamd ‘portale of viscerale theorie’. Deze hypothese linkt visceraal vetweefsel met insulineresistentie gebaseerd op de directe effecten van vrije vetzuren op de lever (Cruz et al., 2005; Frayn, 2000). Een mogelijke causale link hierbij is dat de vrijlating van niet 26
veresterde vetzuren vanuit het visceraal vet in de portale vene een direct effect hebben op het metabolisme van de lever (Frayn, 2000). Een tweede en recentere theorie de ‘ectopische vetopslag theorie’ is een benadering die suggereert dat vetopslag buiten het vetweefsel (zoals spieren en lever) bijdraagt tot insulineresistentie. De theorie baseert zich hiervoor op drie zaken. Ten eerste is er het onvermogen om adequate vetweefselmassa te ontwikkelen gekend als lipodystrofie, wat leidt tot insulineresistentie door ectopische opslag van lipiden in de lever, de skeletspier en de pancreas insulineproducerende bètacel. Ten tweede slaan mensen met obesitas lipiden op in skeletspieren, de lever en waarschijnlijk ook in de bètacel. De graad van lipide-infiltratie in de skeletspieren en lever komt overeen met de graad van insulineresistentie. Ten derde is een toegenomen vetcelgrootte geassocieerd met insulineresistentie en de ontwikkeling van diabetes (Ravussin & Smith, 2002). Een toegenomen ectopische vetopslag is ook gelinkt aan een verhoogde concentratie van vrije vetzuren in het plasma die rechtstreeks de insulinegevoeligheid verlagen (CreeGreen et al., 2013). Een vroege opstapeling van vet in de lever, in het abdomen en in de spieren verhoogt het risico op de ontwikkeling van DMT2 (D'Adamo & Caprio, 2011). De precieze lokalisatie in het lichaam blijkt uit beide theorieën een belangrijk onderdeel te zijn bij insulineresistentie. Terwijl obesitas overwegend geassocieerd is met insulineresistentie, is de lichaamsvetdistributie op zichzelf ook een kritische determinant voor insulinegevoeligheid (Kahn et al., 2006; Tfayli & Arslanian, 2009). Verschillende studies hebben een link aangetoond tussen visceraal vet en metabolische factoren bij kinderen, het is eveneens geassocieerd met verhoogd risico op het metabool syndroom (Bacha, Saad, Gungor, & Arslanian, 2004; Caprio et al., 1995; Frayn, 2000; Freedman et al., 1987; Kahn et al., 2006; Santoro et al., 2013). Genetische factoren kunnen de locatie van vetopslag beïnvloeden (Cree-Green et al., 2013). Het is niet evident om een representatieve indicatie te krijgen van de unieke bijdrage van elk van deze vetcompartimenten omwille van de hoge mate van samenhang tussen visceraal vet, subcutaan abdominaal vet en het totale lichaamsvet (Cruz et al., 2005). De individuele verschillen in distributie van het lichaamsvet verklaren deels waarom insulineresistentie niet bij alle individuen met hoge BMI aanwezig is en waarom de mate van insulineresistentie varieert, niet alleen bij obese maar ook bij normale en 27
magere individuen. De studie van Manios et al. (2008) toont aan dat niet het totale lichaamsvetpercentage, maar de abdominale of viscerale adipositas geassocieerd is met insulineresistentie bij kinderen en adolescenten, onafhankelijk van de BMI (Lee, Gungor, Bacha, & Arslanian, 2007). Ondanks deze associaties kan het volledige ontstaan van insulineresistentie niet toegeschreven worden aan obesitas of overgewicht alleen. Bij gezonde kinderen of adolescenten
zonder
overgewicht
of
obesitas
kan
toch
een
gewijzigde
insulinegevoeligheid voorkomen en ook vertonen niet alle kinderen met overgewicht of obesitas dezelfde mate van insulineresistentie (Sinaiko et al., 2005). Andere determinanten hebben mee een aandeel in het voorkomen van insulineresistentie en het uiteindelijk ontstaan van DMT2. 1.7.2 Voedingsgewoonten Voeding speelt een vitale rol in ons leven: ze voorziet ons lichaam van energie om in het dagelijks leven te kunnen functioneren. Een evenwichtige energiebalans staat hierbij centraal, waarbij er dus een evenwicht is tussen de energie-inname en het energieverbruik. Wanneer er een disproportie ontstaat, zorgt dit voor gewichtstoename of -verlies. Bij verhoogde energie-inname wordt de overtollige energie opgeslagen, voornamelijk onder de vorm van vet. Een toegenomen vetopslag zal op lange termijn zorgen voor overgewicht en obesitas. Het is duidelijk dat de voedingsgewoontes van het kind of adolescent zijn/haar toekomstige gezondheid meebepalen. Toch ontbreekt het aan doorslaggevende evidentie met betrekking tot de rol van voedingsstoffen en patronen bij insulineresistentie. Het wereldwijde voedingsgedrag en voedingsgewoontes hebben de afgelopen decennia een verandering gekend. Deze veranderingen zijn: 1) een gemakkelijke toegankelijkheid tot sterk bewerkte gemaksvoeding en frisdranken; 2) de toenemende trend tot het consumeren van etenswaren rijk aan verzadigde vetten, suikers en geraffineerde voeding met weinig vezels; 3) de nieuwe voedingsverweringstechnologieën; 4) en de toegenomen calorie-inname (Isganaitis & Lustig, 2005). Voornamelijk in de westerse samenleving dragen deze veranderde voedingspatronen bij tot de obesitascultuur en het ontwikkelen van insulineresistentie en DMT2 (Romero-Polvo et al., 2012).
28
Voeding heeft enerzijds een indirect effect op de insulinegevoeligheid, doordat het gewichtstoename kan bevorderen, vaak in combinatie met een sedentaire levensstijl (zie 1.7.1 Overgewicht, obesitas en distributie van lichaamsvet). Anderzijds hebben bepaalde voedingsbestanddelen ook een direct effect op de insulinegevoeligheid. Tot op heden worden er een aantal verschillende aspecten van de voeding gerelateerd aan insulineresistentie, zoals vetten, koolhydraten, vezels, volkorengranen, magnesium, zink, glycemische index en glycemische load. Zowel macronutriënten (koolhydraten, vetten en eiwitten) als micronutriënten (vitamines, spoorelementen) hebben dus een invloed op het ontstaan van insulineresistentie. Een dieet gekarakteriseerd door een hoog vetgehalte, gesatureerde vrije vetzuren, geraffineerde graanproducten, gesuikerde dranken, snacks en chips wordt positief geassocieerd met insulineresistentie (Cree-Green et al., 2013; Romero-Polvo et al., 2012; Wang et al., 2014). Een voeding met een hoge inname van fruit, groenten en volkorenproducten zorgt voor een vermindering van het risico op insulineresistentie (Cree-Green et al., 2013; Pereira & Ludwig, 2001). Koolhydraten Een aantal belangrijke begrippen, die hierbij gehanteerd worden vanuit de voedingswetenschap, zijn glycemische-index en glycemische load. In 1981 werd door Jenksen et al. de glycemie-index voorgesteld als een alternatieve manier om koolhydraat-bevattende voeding te classificeren. De classificatie gebeurde op basis van de glucoserespons van het lichaam na de inname van de koolhydraat-bevattende voeding. De glycemie-index wordt daarom gedefinieerd als “het gebied onder de glucose response curve na het consumeren van koolhydraat-bevattend voedsel, in vergelijking met controle voedsel (typisch wit brood of glucose)” (zie figuur 6) (Ludwig, 2002, pp. 2414). Het is dus een maat die een inschatting geeft van de snelheid van de vertering van koolhydraten in de darm en de opname van glucose in het bloed. De glycemische index bij voeding is afhankelijk van de lengte van de polysacharide keten, vezelinhoud en de geraffineerde koolhydraten.
29
Etenswaren met een hoge glycemische index, zoals de meeste geraffineerde zetmeelrijke voeding, veroorzaken een groter postprandiaal serum glucose met een evenredige verhoging van de insulinesecretie door de bètacel (Ludwig, 2002). De aangepaste insulinerespons zal dit snel corrigeren, maar na normalisering van de serumglucose zal de aanwezige insulinegolf zijn metabole effecten blijven uitoefenen. Vaak leidt dit tot een relatieve hypoglycemie vier tot zes uur na de maaltijd, wat op zijn beurt zal zorgen voor Figuur 6: De glycemie- en insulinerespons na de vertering van koolhydraten (Ludwig, 2002). De volle lijn is een voedingsmiddel met een hoge glycemische index, de stippellijn is een voedingsmiddel met een lagere glycemische index. Er is een verschil te merken in de plasma glucose, alsook in de insulinesecretie.
een hogere calorie-inname bij de volgende maaltijd. Dergelijke voeding is geassocieerd met een verminderd verzadigingsgevoel, verhoogd hongergevoel, toegenomen vrijwillige inname van
voedsel
en
risico
op
obesitas,
insulineresistentie en DMT2 (Isganaitis & Lustig, 2005; Ludwig, 2002; McNaughton, Mishra, & Brunner, 2008; Rouhani, Salehi-Abargouei, & Azadbakht, 2013). Het veelvuldig eten van voedsel met een hoog-glycemische-index resulteert in een verhoogde 24-uurs bloedglucose (Ludwig, 2002). De meeste zetmeelarme groenten, peulvruchten en fruit hebben een lage glycemische index (Ludwig, 2002). De consumptie van voeding met lage glycemie index heeft een gunstig effect doordat het de energie-inname reduceert (Rouhani et al., 2013). Zie bijlage 7 voor een meer gedetailleerde vergelijking tussen lage- en hoge glycemische index voeding. Het gerelateerd begrip glycemische load, wordt gedefinieerd als “de algemene glycemische index van de individuele voeding vermenigvuldigd met het percentage van voedingsenergie als koolhydraat”(Ludwig, 2002, pp. 2415). Het is een indicator voor de globale insulinerespons op de specifieke etenswaren (Ludwig, 2002). In de afgelopen decennia werd er wereldwijd een verhoogde consumptie van suikers en bijgevolg een verhoogde glycemische index en glycemische load waargenomen (Popkin & Nielsen, 2003). Bronnen van toegevoegde suikers kunnen zowel gesuikerde dranken zijn als vaste voeding, zoals desserten, snoep en ontbijtgranen. De jeugd is hierbij de hoogste 30
consument van toegevoegde suikers, waarbij kinderen tussen de 9 en 13 jaar ongeveer 1753 kJ/d aan toegevoegde suikers consumeren (Te, Mallard, & Mann, 2013; Wang et al., 2014). De systematische review van Te, et al. (2013) constateert longitudinaal associaties tussen een hogere inname van toegevoegde suikers en gewichtstoename bij jongeren. De studie Wang, et al. (2014) onderzoekt de longitudinale effecten van gesuikerde dranken op de glucosehomeostase en insulineresistentie. De conclusie van de studie was dat “de consumptie van toegevoegde suikers, met voornamelijk frisdranken kan worden gezien als een indicator voor ongezonde voedingspatronen en/of levensstijl” en een hoger risico op een gestoorde glucosehomeostase en insulineresistentie geeft (Wang et al., 2014, pp. 84). Een andere Europese studie (Kondaki et al., 2013) rapporteert dat de dagelijkse consumptie van gesuikerde dranken gerelateerd is aan een toegenomen HOMA-IR bij adolescenten. Vetten en cholesterol Verschillende studies bij volwassenen toonden aan dat het consumeren van voeding rijk aan verzadigde vetten leidt tot een hogere BMI en lichaamsvetpercentage en een lagere insulinegevoeligheid en bètacelfunctie (Black et al., 2013; Prentice & Jebb, 2003; Ravussin & Smith, 2002; Riccardi, Giacco, & Rivellese, 2004). Studies bij kinderen en adolescenten over het directe effect van verzadigde en onverzadigde vetten op de insulinegevoeligheid is beperkt en vertonen hiaten. Uit een studie bij Mexicaanse obese jongeren met insulineresistentie blijkt omega-3 vetzuren, meervoudige onverzadigde vetzuren, een invloed hebben op het gewicht, de nuchtere glucose en het lipidenprofiel (Juarez-Lopez, Klunder-Klunder, Madrigal-Azcarate, & Flores-Huerta, 2013). Deze resultaten versterken het vermoeden dat omega-3 de BMI en insulineresistentie reduceren. Het eten van een dieet rijk aan verzadigde vetten verhoogt de triglyceridenconcentratie en de low-density-lipoproteïne (LDL) cholesterol (Riccardi et al., 2004). Verhoogde triglyceriden en lage waarden van high-density-lipoproteïne (HDL) cholesterol zijn geassocieerd met insulineresistentie en DMT2 (Giannini et al., 2011; Howard, 1999). De concentratie van triglyceriden is verbonden met HDL cholesterol, waarbij hoge
31
waarden van triglyceriden vaak gerelateerd zijn aan lage HDL cholesterolwaarden. De triglyceriden tot HDL (TG/HDL) ratio is daarom een bruikbare marker voor insulineresistentie bij zowel volwassenen als kinderen (Olson, Hendricks, & Murdock, 2012; Giannini et al., 2011; Marotta, Russo, & Ferrara, 2010). Vetten zorgen ook voor een toename van lichaamsvet en lichaamsgewicht (zie 1.7.1. Overgewicht, obesitas en distributie van lichaamsvet). De consumptie van voeding met een hoge energiedensiteit verhoogt de dagelijkse calorie-inname (Black et al., 2013; Donin et al., 2014; Isganaitis & Lustig, 2005). Gemaksvoeding of fast food is hierbij een type voeding dat hoog is in vetpercentage, laag in vezels en in combinatie met frisdranken het een hoge energiedensiteit heeft (Isganaitis & Lustig, 2005). Vezels Eetgewoontes gekarakteriseerd door een hoge vezelinname zijn geassocieerd aan een verminderde incidentie van centrale obesitas en hyperlipidemie (Isganaitis & Lustig, 2005). Maaltijden met een hoge waarde aan vezels zorgen voor meer verzadiging doordat ze een groter gevoel van voldaanheid geven in vergelijking met vezelarme maaltijden (Isganaitis & Lustig, 2005). Vezels zorgen ervoor dat de viscositeit van de maaltijd toeneemt, waardoor de maaglediging vertraagd wordt. Voedingsmiddelen die vezels bevatten tonen een tragere opname van glucose, wat ervoor zorgt dat de postprandiale insulinestijging afneemt en de lipogenese vermindert (Isganaitis & Lustig, 2005). Figuur 7 uit een meta-analyse (Pereira & Ludwig, 2001) toont duidelijk aan welke effecten vezels hebben op het lichaam en welke rol ze spelen op de insulinegevoeligheid. Een studie uit 2012 toont aan dat een grotere vezelinname bij adolescenten geassocieerd is met een lagere viscerale vetopslag en een reductie van de multipele biologische markers die wijzen op een inflammatie (Parikh et al., 2012).
32
Figuur 7: Verschillende mechanismen van vezels op het lichaamsvet (Pereira & Ludwig, 2001).
Micronutriënten Als micronutriënten zijn zink, magnesium en vitamine D voornamelijk onderzocht naar hun functie in het ontstaan van insulineresistentie. Zink is betrokken in de synthese, de opslag en de vrijlating van insuline. Het spoorelement zink speelt hierbij een grote rol in de stabilisatie van de hexameren van insuline, beïnvloedt de opslag van het hormoon in de pancreas en is een belangrijke pion bij de controle over de secretie van insuline via de zink transporter 8. Zink is eveneens een efficiënte antioxidant ten opzichte van oxidatieve stress (Ortega et al., 2012). Bij een lage concentratie aan zink in het serum (concentraties < 10,7 µmol/l) of bij een zinkdeficiëntie wordt er een gelijktijdige reductie in de insulinesecretie en perifere insulinegevoeligheid vastgesteld (Ortega et al., 2012). Het gerandomiseerd onderzoek met controlegroep van Ortega, et al. (2012) stelt een negatieve correlatie vast tussen zinkconcentratie en zowel insuline (r = – 0,1793, P< 0,05) als HOMA-IR waarde (r = – 0,149, P< 0,05).
33
Magnesium is een andere micronutriënt waar een link met insulineresistentie vastgesteld wordt. In studies bij volwassenen is aangetoond dat lage concentraties van magnesium intracellulair en in het serum geassocieerd zijn met insulineresistentie, een gestoorde glucosetolerantie en een verminderde insulinesecretie (Kowluru, Chen, Modrick, & Stefanelli, 2001; Lopez-Ridaura et al., 2004; Rodriguez-Moran & Guerrero-Romero, 2011). Bovendien zijn er een aantal epidemiologische studies die aantonen dat een lage inname van magnesium via voeding en een lage magnesiumconcentratie in serum gepaard gaan met een hoger risico op DMT2 (Kao et al., 1999; Lopez-Ridaura et al., 2004). De relatie tussen magnesium en insulineresistentie bij kinderen en adolescenten is minder duidelijk gedefinieerd. Bij kinderen en adolescenten met obesitas is er vastgesteld dat magnesiuminname en status omgekeerd geassocieerd zijn aan insulineresistentie (Huerta et al., 2005; Jose, Jain, Vikram, Agarwala, & Saini, 2012). Eveneens vertonen kinderen met overgewicht en obesitas significant lagere magnesiumconcentraties in het serum dan kinderen met een normaal gewicht (obees: 0,748 ± 0,015 vs. normaal: 0,801 ± 0,012 mmol/l; P = 0,009) (Celik, Andiran, & Yilmaz, 2011; Huerta et al., 2005). Het precieze mechanisme is tot op heden nog onduidelijk. Een hypothese is dat de verhoogde intracellulair calciumconcentraties – door de magnesium deficiëntie – leiden tot insulineresistentie en/of de lage erythrocytmagnesiumgehalte de viscositeit van de celmembraan verhogen waardoor de insulineinteractie met de receptor mogelijks verstoord wordt (Huerta et al., 2005). Sinds enkele jaren hebben een aantal verschillende cross-sectionele studies een relatie gevonden tussen de condities met vitamine D deficiëntie en een gestoorde glucosemetabolisme en DMT2 (Cavalier, Delanaye, Souberbielle, & Radermecker, 2011; Muscogiuri et al., 2012). Het mechanisme van deze relatie is nog niet volledig begrepen en de resultaten zijn niet consistent, maar er is een groeiende aandacht voor de functie van vitamine D-deficiëntie in de pathogenese van insulineresistentie (Mezza et al., 2012). Vitamine D heeft een invloed op de insulinesecretie door de bètacellen. Bij een individu met obesitas zou een vitamine D deficiëntie een directe versterkende inwerking hebben op de eventueel heersende insulineresistentie, alsook een indirect effect via het parathyreoïdhormoon (zie figuur 8) (Mezza et al., 2012).
34
Figuur 8: Schematische voorstelling van de invloed van vitamine D deficiëntie bij de aanwezigheid van obesitas (Mezza et al., 2012). *PTH = parathyreoïd hormoon
Het is duidelijk dat de voedingspatronen en -gewoontes van de jongeren zowel op het niveau van macro- als micronutriënten determinanten zijn voor het al dan niet ontstaan van insulineresistentie. Vaak worden hieraan de fysieke activiteit en de levensstijl van het kind of de adolescent gekoppeld in het kader van overgewicht en obesitas. 1.7.3 Fysieke activiteit, sedentaire levensstijl en cardiorespiratoire fitheid Een fysieke activiteit en sedentaire levensstijl zijn eveneens beïnvloedende factoren bij de ontwikkeling van insulineresistentie bij de jeugd. Verschillende studies stellen een algemene trend van verminderde fysieke activiteit vast bij kinderen en adolescenten. (Henderson et al., 2012; Nader, Bradley, Houts, McRitchie, & O'Brien, 2008; Trost et al., 2002). De jeugd brengt hierbij het merendeel van zijn/haar vrije tijd door met sedentaire bezigheden (bijvoorbeeld televisie kijken of videospelletjes spelen) (Tremblay et al., 2011). Deze trend van een verminderde fysieke activiteit komt sterkst naar voor bij meisjes (Henderson et al., 2012; Lee, Artero, Sui, & Blair, 2010). Dit zou dan ook een mogelijke verklaring kunnen zijn waarom insulineresistentie meer bij meisjes voorkomt dan bij jongens van dezelfde leeftijd. De puberteit is de voornaamste periode van lage fysieke activiteit en wordt gekenmerkt door een toename in lichaamsgewicht (Nader et al., 2008). Personen met overgewicht of obesitas zijn net kwetsbaarder om insulineresistentie te ontwikkelen tijdens deze transitieperiode van kindertijd naar volwassenheid (Krekoukia et al., 2007; Shaibi et al., 2008).
35
De evidentie dat fysieke activiteit en levensstijl samen een modererend effect hebben op de insulinegevoeligheid, is zowel bij volwassenen als bij kinderen aangetoond (Fedewa, Gist, Evans, & Dishman, 2014; Imperatore, Cheng, Williams, Fulton, & Gregg, 2006; Krekoukia et al., 2007; Shaibi et al., 2008; Shaibi, Michaliszyn, Fritschi, Quinn, & Faulkner, 2009). Het deelnemen in regelmatige fysieke activiteit en positieve levensstijlmodificaties kunnen efficiënt de ontwikkeling en/of de progressie van insulineresistentie reduceren en de insulinegevoeligheid verhogen (Fedewa et al., 2014). Voornamelijk bij kinderen met obesitas blijkt fysieke activiteit het meest effectief te zijn voor de verbetering van de insulinestatus (11,4 U/ml, 95% BI [5,2-17,5] verbetering van de insuline nuchter; 2,0 (95% BI [0,4-3,6]) verbetering van de HOMA-IR), hoogstwaarschijnlijk omdat deze individuen het meest afwijken van normale waarden (zie 1.7.1 Overgewicht, obesitas en distributie van lichaamsvet) (Fedewa et al., 2014). Weinig fysieke activiteit en een sedentaire levensstijl dragen bij tot de ontwikkeling en/of progressie van insulineresistentie (Henderson et al., 2012; Krekoukia et al., 2007; Shaibi et al., 2009). Uit een systematische review van 232 studies komt naar voren dat meer dan twee uur sedentair gedrag per dag een toegenomen risico op overgewicht en obesitas heeft (Tremblay et al., 2011). Jongens met een lage fysieke activiteit en een hoge sedentaire levensstijl (meer dan 3 uur doorgebracht voor een scherm per dag) hebben 1,60 (95% BI [1,01- 2.58]) keer meer kans op overgewicht dan jongens met een hoge fysieke activiteit en een lage sedentaire levensstijl (minder dan 1 uur schermtijd per dag) hebben. Bij meisjes is 2,24 (95% BI [1,23-4,09]) keer meer kans (Wong & Leatherdale, 2009). De korte termijneffecten van sport voor het verbeteren van insulineresistentie komen vooral tot stand door de insuline-sensibiliserende eigenschappen van de fysieke activiteit op de skeletspieren (Fedewa et al., 2014; Henderson et al., 2012; Krekoukia et al., 2007; Shaibi et al., 2008). Hierbij wordt vermoed dat sportbeoefening structurele en biochemische veranderingen in de skeletspieren teweegbrengt, de activiteit van glycogeensynthese in de spier verbetert, de hoeveelheid vetopslag in de spieren reduceert en de vetoxidatie verhoogt (Krekoukia et al., 2007). Een kortstondige aërobe oefening kan een verhoging van de glucose transport-4 concentratie (die verantwoordelijk is voor de intracellulaire transport van glucose) in de skeletspieren
36
veroorzaken, het aantal insulinegevoelige vezels doen toenemen en de spiercapillarisatie verbeteren (Henderson et al., 2012; Krekoukia et al., 2007). De langetermijneffecten van sport op insulineresistentie komen vooral voort uit de veranderingen in lichaamscompositie en vetopslag. Daarnaast zorgt sport ook voor veranderingen in de insulinesignalering binnen de werkende skeletspier (Henderson et al., 2012; Fedewa et al., 2014; Krekoukia et al., 2007). Naast fysieke activiteit is ook de link tussen cardiorespiratoire fitheid en insulinegevoeligheid onderzocht. Cardiorespiratoire fitheid verwijst naar “het vermogen van de bloedsomloop en het respiratoir systeem om zuurstof te bezorgen aan de skeletspieren tijdens fysieke activiteit” (Lee et al., 2010, pp. 27). Hierbij worden conflicterende resultaten gerapporteerd rond de relatie van cardiorespiratoire fitheid en insulinegevoeligheid. Imperatore et al. (2006) en enkele andere studies, tonen aan dat cardiorespiratoire
fitheid
op
zichzelf
een
onafhankelijke
predictor
is
voor
insulinegevoeligheid bij adolescenten zelf na correctie van adipositas (Allen et al., 2007; Kasa-Vubu, Lee, Rosenthal, Singer, & Halter, 2005; Ruiz et al., 2007). Dit zou wijzen op het feit dat de negatieve impact van adipositas op de insulinegevoeligheid verhinderd kan worden door een voldoende cardiorespiratoire fitheid (Ruiz et al., 2007). Een aantal studies vindt in contrast hiermee dat cardiorespiratoire fitheid niet geassocieerd is met insulinegevoeligheid na correctie voor adipositas (Ball et al., 2004; Lee, Bacha, Gungor, & Arslanian, 2006). Dit suggereert dat het effect van de fitheid op de insulinegevoeligheid indirect is en het waarschijnlijk een functie is van de lichaamssamenstelling. Er heersen nog onduidelijkheden en inconsistenties omtrent de onderliggende
mechanismen
en
associaties
bij
zowel
fysieke
activiteit
als
cardiorespiratoire fitheid met insulinegevoeligheid (Henderson et al., 2012). Het is wel duidelijk dat een regelmatige fysieke activiteit essentieel is voor een gezonde groei en ontwikkeling van het kind (Hills, King, & Armstrong, 2007). Het verband met overgewicht, obesitas en voedingsgewoontes is hier nauw aan gekoppeld. Kinderen die onvoldoende fysieke activiteit uitoefenen of een sedentaire levensstijl hanteren die niet in overeenstemming is met hun calorie-inname, zal ertoe leiden dat de overmatige energie opgeslagen wordt in de vorm van triglyceriden. Na verloop van tijd zullen die aspecten in combinatie met een verdere accumulatie van vet, een vermindering van
37
cardiorespiratoire fitheid en een gewichtstoename, het risico op insulineresistentie en andere comorbiditeiten in de hand werken. 1.7.4 Hormonale invloeden en puberteit Uit wetenschappelijke literatuur blijken hormonale factoren evenzeer een effect uit te oefenen op de insulinegevoeligheid van een individu. De voornaamste hormonale invloeden die zich hierbij afspelen in het lichaam zijn: de hormonen (adiponectine en leptine) die afgescheiden worden door het vetweefsel, het hormoon cortisol dat gelinkt is aan stress en de puberteit die gekend is als een periode van hormonale veranderingen. Adiponectine wordt verondersteld een beduidende rol te spelen in de modulatie van glucose-en vetstofwisseling bij insulinegevoelige weefsels (Chandran et al., 2003). Het fungeert als een hormoon met anti-inflammatoire en insuline-sensibiliserende eigenschappen (Li, Shin, Ding, & van Dam, 2009). De mechanismen waarmee adiponectine zijn beschermend effect uitoefent zijn grotendeels onbekend en controversieel. Het hypothetisch model van de actie van adiponectine wordt visueel weergegeven in figuur 9. Adiponectine verhoogt in de skeletspieren de tyrosine fosforylatie van de insulinereceptoren, waardoor de insulinegevoeligheid toeneemt. Het stimuleert eveneens de vrije vetzuuroxidatie en het verbruik van glucose in de skeletspieren, wat resulteert in een verbeterde vetverbranding. In de lever draagt het bij tot een toename van vrije vetzuuroxidatie en een vermindering van de vrije vetzuur influx, die leidt tot een verminderde hepatische glucose output en synthese van triglyceriden. Adiponectine heeft ook anti-inflammatoire eigenschappen. *FFA = vrije vetzuren TG = triglyceriden Figuur 9: Het hypothetisch model van de effecten van adiponectine in het lichaam (Chandran et al., 2003).
Lage waarden van adiponectine, genaamd hypoadiponectinemia, zijn sterk betrokken in de ontwikkeling van insulineresistentie (Bacha et al., 2004; Chandran et al., 2003;
38
Huerta, 2006; Li et al., 2009; Riestra et al., 2011; Weyer et al., 2001). Hypoadiponectinemia is zowel bij kinderen, adolescenten en volwassenen onafhankelijk gecorreleerd aan insulineresistentie, bètacel dysfunctie en een toegenomen abdominale adipositas (Bacha et al., 2004; Weyer et al., 2001). Obesitas is gerelateerd aan 50% lagere waarden van dit beschermende adipocytokine, adiponectin (Weyer et al., 2001). Dit is in contrast met alle andere adipocytokines, die wel hogere waarden vertonen bij obesitas, in proportie met de toegenomen lichaamsvetmassa (Chandran et al., 2003). Bij individuen met DMT2 worden eveneens lagere waarden aangetroffen van adiponectine, waarbij de gedaalde concentratie van adiponectine nauw gerelateerd is aan de mate van insulineresistentie en hyperinsulinemie (Chandran et al., 2003; Hotta et al., 2000; Huerta, 2006; Li et al., 2009; Weyer et al., 2001). De circulerende adiponectineconcentratie daalt evenredig met de progressie van insulineresistentie naar de ontwikkeling van DMT2 en wordt daarom voorgesteld als een betrouwbare marker voor insulineresistentie bij DMT2 (Li et al., 2009; Chandran et al., 2003). In de studie van Hotta et al (2000) zijn negatieve correlaties vastgesteld tussen plasma concentratie van adiponectine en de plasma-insuline nuchter (r = -0,18, P<0,01) en glucose (r = -0,26, P<0,001). Leptine wordt voornamelijk uitgescheiden door de vetcellen, maar in tegenstelling tot adiponectine, ook door weefsel van de maag, darmen, placenta en testikels. Het is een hormoon met multipele biologische acties. Het remt onder meer de eetlust en stimuleert het energieverbruik via de hypothalamus (Huerta, 2006; Isganaitis & Lustig, 2005; Moran & Phillip, 2003). De leptineconcentraties verminderen als antwoord op een korte termijn van vasten (minder dan 12 uur), waardoor de eetlust gaat toenemen en het energieverbruik daalt. Na de inname van voedsel stijgt de concentratie van leptine terug. Niet alleen voeding beïnvloedt de concentraties van leptine, maar eveneens andere factoren, zoals gender, leeftijd, puberteit, BMI, adipositas, insulineconcentratie en insulinegevoeligheid bepalen mee de leptineconcentraties (Huerta, 2006). Lage concentraties van leptine zijn geassocieerd met hypertriglyceridemie, insulineresistentie en DMT2 (Isganaitis & Lustig, 2005; Fruhbeck et al., 2001; Moran & Phillip, 2003; Huerta, 2006; Kieffer & Habener, 2000)
39
Het hormoon leptine heeft een direct effect op de vetverbranding, de insulinesecretie en de insulinegevoeligheid. Leptine inhibeert de secretie en synthese van insuline, via leptinereceptoren in de pancreascellen, en omgekeerd stimuleert insuline de secretie van leptine. Deze wederzijdse feedback wordt de adipoinsular axis genoemd (zie figuur 10).
Figuur 10: Metabole effecten van leptine (Huerta, 2006).
Leptine vermindert de insulinesecretie, verbetert de insulinegevoeligheid en heeft een beschermend effect op de bètacellen van de pancreas (Huerta, 2006). Lage concentraties van leptine door deficiëntie, vernietiging of leptineresistente toestanden, zoals obesitas, kunnen het beschermend effect van leptine tenietdoen (Huerta, 2006; Moran & Phillip, 2003). Obesitas is geassocieerd met een centrale leptineresistentie en een toegenomen leptine serum (Huerta, 2006). De oorzaak hiervan is dat obesitas een toestand is waarbij de negatieve feedback van leptine en insuline ineffectief wordt, waardoor de eetlust aanwezig blijft en het gewicht toeneemt ondanks adequate energieopslag (Isganaitis & Lustig, 2005). Als gevolg tonen individuen met een congenitale leptine-deficiëntie een aantal endocrinologische abnormaliteiten waaronder insulineresistentie, alsook obesitas (Kieffer & Habener, 2000; Huerta, 2006; Moran & Phillip, 2003). Een aantal studies suggereert dat onafhankelijk van de lichaamssamenstelling, de leptineconcentraties
beïnvloed
kunnen worden door omgevingsfactoren zoals
koolhydraatrijke voeding en hoge fysieke activiteit (Moran & Phillip, 2003). De leptinesecretie wordt eveneens beïnvloed door insuline en cortisol, die een regulerende
40
rol hebben bij de expressie van leptine door het vetweefsel (Moran & Phillip, 2003). Het hormoon leptine speelt eveneens een rol in de regulatie van de puberale ontwikkeling. Er is voldoende evidentie dat leptine een duidelijke invloed heeft op de insulinegevoeligheid, maar net zoals bij adiponectine zijn er nog veel tegenstrijdigheden en onduidelijkheden rondom de precieze mechanismen. Studies bij kinderen en adolescenten zijn schaars. Vanuit de wetenschappelijke studies wordt er de laatste jaren ook aandacht gevestigd op de impact van psychosociale stress op de insulinegevoeligheid en de insulinesecretie. Een stressrespons zorgt voor een verhoogde vrijlating van catecholamines en het glucocorticoïd cortisol (Adam et al., 2010; Pervanidou & Chrousos, 2012). Cortisol is een hormoon dat de beschikbaarheid aan energie op korte termijn verhoogt, om adequaat te kunnen reageren op de stressor. Het verstoort hierbij echter acuut de insulinesecretie en verhoogt tijdelijk de hepatische glucoseoutput. In situaties met een langdurige blootstelling aan het glucocorticoïd, bijvoorbeeld in het geval van chronische stress, worden er diabetogene effecten vastgesteld. Deze manifesteren zich door te interfereren met de werking van insuline op verschillende niveaus, zoals een directe remming van insulinesecretie uit bètacellen van de pancreas, een verminderde insulinegemedieerde glucoseopname en een verstoring van de insuline signaalcascade in de skeletspier (Adam et al., 2010; Pervanidou & Chrousos, 2012). Kinderen en adolescenten zijn bijzonder gevoelig voor de effecten van chronische stress (Pervanidou & Chrousos, 2012). Bovendien is chronische stress, zowel bij kinderen als bij volwassenen, gelinkt aan obesitas via verschillende gedragsmatige en biologische oorzaken (Adam et al., 2010; Pervanidou & Chrousos, 2011; Pervanidou & Chrousos, 2012). Een chronische hypersecretie van stresshormonen (cortisol en catecholaminen) leidt tot een hypersecretie van insuline en een verstoorde secretie van leptine, dat op zijn beurt zal zorgen voor een toegenomen eetlust en toename van lichaamsgewicht (Pervanidou & Chrousos, 2011; Pervanidou & Chrousos, 2012). Het is de combinatie van gedragsmatige kenmerken (emotioneel "comfort" eten, gebrek aan slaap, impulsief gedrag en selectie van specifieke voedingsmiddelen) en de ontregeling van het stresssysteem (hypersecretie van stresshormonen) die samen zorgen voor een verhoogd risico op de ontwikkeling van centrale obesitas, insulineresistentie en DMT2 (Pervanidou &
41
Chrousos, 2011; Pervanidou & Chrousos, 2012). Bij kinderen en adolescenten kunnen chronische veranderingen in cortisolsecretie eveneens effecten hebben op de timing van de puberteit en op het verloop van de puberteit (Adam et al., 2010; Pervanidou & Chrousos, 2012). De puberteit is een periode bij het kind die geassocieerd wordt met snelle en dynamische veranderingen in verscheidene metabolische systemen, waaronder de hormonale regeling, veranderingen in lichaamsvet en vetdistributie, en tijdelijke veranderingen in insulineresistentie (Roemmich et al., 2002). De insulinegevoeligheid daalt gemiddeld met 30% door een toegenomen activiteit van de insulineachtige en andere groeihormonen, androgenen (bijvoorbeeld testosteron) en oestrogeen (CreeGreen et al., 2013; Fedewa et al., 2014; Roemmich et al., 2002). Verscheidene studies hebben de veranderingen in insulineresistentie gemonitord bij gezonde kinderen gedurende de progressie van puberteit. Insulineresistentie start al voorafgaand aan de puberteit, zelfs voor het stijgen van de secretie van gonadotrofine vanuit de hypofyse en is deels verklaard door de accumulatie van vet en het stijgen van de insuline-achtige groeifactor (Jeffery et al., 2012). Het hoogtepunt van de insulineresistentie wordt bereikt in het midden van de puberteit (komt overeen met Tanner stage 3-4) en herstelt zich terug op het einde van de puberteit, bij de jongere met een normaal gewicht (Cree-Green et al., 2013; Cruz et al., 2005; Fedewa et al., 2014; Jeffery et al., 2012). Deze fluctuaties in insulinegevoeligheid tijdens de puberteit kunnen variëren doorheen het verloop van de puberteit en bijkomend beïnvloed worden door de menstruele cyclus bij meisjes. Dit maakt het onder andere zo moeilijk om insulineresistentie, gestoorde glucosetolerantie en gestoorde nuchtere glucose te diagnosticeren bij adolescenten (Cree-Green et al., 2013).
42
Figuur 11: De verschillende patronen van insulineresistentie en de bètacelfunctie van de pancreas doorheen de puberteit (Cree-Green et al., 2013). De stippellijn verwijst naar de bètacelfunctie en de volle lijn geeft de mate van insulineresistentie weer. 11a) Kinderen met normaal gewicht volgens hun geslacht en leeftijd 11b) Kinderen met obesitas met normale glucosetolerantie (NGT) 11c) Kinderen met obesitas die een gestoorde glucosetolerantie (IGT) en een gestoorde nuchtere glucose (FGT) ontwikkelen tijdens de puberteit waarna terug normaliseert 11d) Kinderen met obesitas die DMT2 ontwikkelen
Figuur 11 illustreert dat de verandering van de insulinegevoeligheid tijdens de puberteit volgens vier patronen kan verlopen, afhankelijk van een aantal verschillende factoren (zoals vetverdeling, lichaamsgewicht, familiale voorgeschiedenis en bètacelfunctie) voor en tijdens de puberteit (Cree-Green et al., 2013). Bij magere kinderen (figuur 11a): de insulinegevoeligheid daalt tijdens de puberteit en wordt gecompenseerd door een adequate regulering van de insulinesecretie door de pancreas. Bij kinderen met obesitas zonder familiale geschiedenis van DMT2 en minimale abnormaliteiten in de vetverdeling (figuur 11b): er is een verminderde insulinesecretie, maar opnieuw is er een adequate regulering van de insulinesecretie van de pancreas tijdens de puberteit. Bij kinderen met obesitas en abnormale veranderingen in de vetverdeling (figuur 11c): de insulinegevoeligheid daalt doorheen de puberteit en op het dieptepunt van de
43
insulinegevoeligheid is de insulinesecretie inadequaat: dit leidt tot een gestoorde glucosetolerantie en gestoorde nuchtere glucose. Echter, bij het voltooien van de puberteit herstelt de insulinegevoeligheid zich opnieuw en verdwijnt de hyperglycemie wanneer de pancreas de insulinevraag weer aan kan. Kinderen die DMT2 ontwikkelen (figuur 11d): de verminderde insulinegevoeligheid en de stress op de pancreas leiden tot een snelle afname van de bètacelfunctie. Zelfs na de puberteit, wanneer de insulinegevoeligheid van het kind terug toeneemt, blijft de insufficiëntie van de pancreas permanent en blijft de hyperglycemie behouden (Cree-Green et al., 2013). 1.7.5 Familiale voorgeschiedenis van DMT2, genetische factoren en etniciteit Een positieve familiale geschiedenis van DMT2 zal mede de insulinegevoeligheid doen dalen. Hoewel slechts een aantal susceptibele genen geïdentificeerd zijn, is er duidelijke evidentie dat
de
genetische component van DMT2
een sterke
overdraagbaarheid heeft (Arslanian, Bacha, Saad, & Gungor, 2005; Hansen & Pedersen, 2005; Lyssenko et al., 2008). Eerstegraadsverwanten hebben een levenslang risico op de ontwikkeling van DMT2 (Gungor et al., 2005). Bij de meeste pediatrische gevallen van DMT2 blijkt er vaak een positieve familiale geschiedenis van DMT2 aanwezig te zijn, zeker als er geen sprake is van obesitas (Cree-Green et al., 2013; Gungor et al., 2005; Urakami et al., 2013). Bij kinderen die geen diabetes hebben, maar wel een positieve familiale geschiedenis van DMT2 wordt er een lagere insulinegevoeligheid vastgesteld met een inadequate compensatie door de insulinesecretie. Bijgevolg hebben ze een lagere glucose dispositie index, in vergelijking met kinderen zonder positieve familiale geschiedenis (Arslanian et al., 2005). De aanwezigheid van een familiale geschiedenis van DMT2 verhoogt dus het risico op insulineresistentie bij het kind (Arslanian et al., 2005; Hansen & Pedersen, 2005). Aan de basis hiervan liggen dus overdraagbare genetische factoren voor DMT2, maar andere genen kunnen evenzeer een extra risico op insulineresistentie geven. De aanwezigheid van genetische factoren (bijvoorbeeld genen die verantwoordelijk zijn voor lichaamssamenstelling, vetverdeling, obesitas, leptine-deficiëntie of werking van de bètacel) kan interageren met omgevingsfactoren (zoals verhoogde inname van vetten en calorieën, verminderde fysieke activiteit) en zo resulteren in ontwikkeling van obesitas en insulineresistentie (Barness, Opitz, & Gilbert-Barness, 2007). 44
De genetische eigenschappen van de bètacellen kunnen bijdragen tot het risico op het ontwikkelen van insulineresistentie (Kahn et al., 2006). De normale bètacel zal toenemen in functie en massa als antwoord op de verhoogde nood aan insulinesecretie, wat zal leiden tot compensatoire hyperinsuline zonder verstoring van de normale glucosetolerantie. Een ‘gevoelige’ bètacel heeft een genetisch risico, dat ervoor kan zorgen dat in het geval van een toegenomen nood aan insulinesecretie gecombineerd met bepaalde omgevingsfactoren er een onvermogen is om toe te nemen in massa (Kahn et al., 2006). In dergelijk geval zal dysfunctie van de bètacel ontstaat en leiden tot een gestoorde glucosetolerantie. Defecten in de vrijlating van insuline door de bètacel kunnen er ook ervoor zorgen dat er een verminderde insulinegevoeligheid optreedt. Figuur 12 geeft schematisch de mechanismen weer van een gestoorde insulinesecretie op de insulinegevoeligheid.
Figuur 12: Mechanismen bij een verminderde insulinesecretie die leiden tot insulineresistentie (Kahn et al., 2006). * NEFA = niet veresterde vetzuren
Een gestoorde insulinesecretie resulteert in verlaagde insulinewaarden en een verminderde signalisatie naar de hypothalamus die zijn beurt leidt tot een hogere voedselinname. De hogere voedselinname kan leiden tot gewichtstoename. In de lever zal dit zorgen voor een verminderde inhibitie van de hepatische glucoseproductie. In de spieren zal dit leiden tot een verminderde efficiënte opname van glucose. In de vetcellen
45
zal dit zorgen dat lipolyse toeneemt, resulterend in toegenomen waarden van vrije vetzuren in het plasma. De toegenomen waarden van vrije vetzuren en obesitas zullen bijdragen tot het ontstaan van insulineresistentie (zie 1.7.1 overgewicht, obesitas en distributie van lichaamsvet). Op vlak van etniciteit blijken er ook verschillen te zijn. De Bogalusa Heart studie is één van de eerste studies die aantoonde dat zwarte kinderen een hogere insulinewaarde hadden (Svec et al., 1992). Deze bevindingen leidden ertoe dat er verder onderzoek gedaan werd naar etnische verschillen in insulinegevoeligheid. Arslanian et al. stelden vast in zijn studies bij zowel prepuberale als puberale zwarte en blanke kinderen dat zwarte kinderen een lagere insulinegevoeligheid en een hogere insulinesecretie hebben in vergelijking met blanke kinderen (Arslanian & Suprasongsin, 1996; Arslanian, Suprasongsin, & Janosky, 1997; Arslanian et al., 2005; Arslanian, Saad, Lewy, Danadian, & Janosky, 2002). Verschillende epidemiologische en klinische studies bevestigden dat zwarte kinderen meer hyperinsulinemie en insulineresistentie vertonen dan hun blanke leeftijdsgenoten en een hoger risico hebben op progressie naar DMT2 (Hannon, Bacha, Lin, & Arslanian, 2008; Marshall, Jr., 2005). Niet enkel bij zwarte jongeren worden verschillen opgemerkt, Zuid-Aziatische adolescenten vertonen ook meer insulineresistentie en meer lichaamsvet in vergelijking met blanke Europese adolescenten (Ehtisham, Crabtree, Clark, Shaw, & Barrett, 2005). Er wordt vermoed dat de etnische verschillen in insulinegevoeligheid en het risico op de progressie naar DMT2 te wijten zijn aan genetische factoren en verschillen in de lichaamssamenstelling (Ehtisham et al., 2005; Gower, Fernandez, Beasley, Shriver, & Goran, 2003; Marshall, Jr., 2005). 1.7.6 Prenatale invloeden Kinderen kunnen naast de genetische factoren die ze overgeërfd krijgen, evenzeer tijdens de peri- en postnatale periode blootgesteld worden aan factoren die hun aanleg op insulineresistentie en DMT2 kunnen beïnvloeden (zie bijlage 8). Al in de perinatale fase kan de foetus in de baarmoeder een voorbeschiktheid voor insulineresistentie in het latere leven ontwikkelen. Een variëteit aan situaties zoals ondervoeding, infectie, zwangerschapsdiabetes en maternale obesitas, stellen de kwetsbare foetus bloot aan adipocytokines,
cytokines,
groeifactoren,
hypersecretie
van
corticoïden, 46
hyperinsulinemie en hyperlipidemie. Deze verandering in de omgeving van de foetus heeft een onvermijdelijke invloed op het metabolisme, de groei en op het vasculair, renaal en immuunsysteem van de foetus (Lottenberg et al., 2007). Placentale insufficiëntie, inadequate energie en/of voeding kunnen ervoor zorgen dat de foetus zijn intrinsieke groeipotentieel niet bereikt, wat geassocieerd is met een toegenomen ziekterisico (Berends & Ozanne, 2012). Voeding blijkt dus al een vitale rol te spelen in het beginstadium van het leven. Zowel overvoeding als ondervoeding van de foetus gedurende zijn kritieke groeifase kan langetermijngevolgen hebben op lichaamsgewicht en glucosetolerantie (Gungor et al., 2005). Een trage foetale groei door hongersnood is geassocieerd met glucose-intolerantie (Ravelli et al., 1998) en een verstoorde insulinesecretie (de Rooij et al., 2006). Analoog aan de invloed van de voeding in utero, hangt ook het uiteindelijke geboortegewicht samen met insulineresistentie, obesitas en DMT2. Zowel een laag als een hoog geboortegewicht kan metabole abnormaliteiten veroorzaken en de kans op een latere ontwikkeling van insulineresistentie, obesitas en DMT2 vergroten (Cree-Green et al., 2013; Ong & Dunger, 2004). In het geval van een laag geboortegewicht kan zich “catch up” groei voordoen, met een toegenomen kans op obesitas gedurende de kindertijd (Berends & Ozanne, 2012; Ong, Ahmed, Emmett, Preece, & Dunger, 2000; Ong & Dunger, 2004; Ong et al., 2004). Naast voeding en gewicht, hebben ook zwangerschapsdiabetes en maternale gewichtstoename een impact op de insulinegevoeligheid (Berends & Ozanne, 2012). Een excessieve of onvoldoende toename in gewicht bij de moeder tijdens de zwangerschap heeft niet alleen langetermijngevolgen voor haarzelf, maar ook voor het kind. Maternale obesitas is een risicofactor voor de moeder om zwangerschapsdiabetes te ontwikkelen (Berends & Ozanne, 2012). Een blootstelling van de foetus intra-uterien aan hyperglycemie is een risicofactor voor het ontwikkelen van insulineresistentie en DMT2 (Gungor et al., 2005; Tfayli & Arslanian, 2009). Volgens de studie van CreeGreen et al. (2013) zullen kinderen die intra-uterien blootgesteld werden aan zwangerschapsdiabetes een toegenomen BMI hebben op de leeftijd van zes tot twaalf jaar.
47
Een studie onderzocht het effect van eerst of later geboren kinderen op insulinegevoeligheid. Hierbij is de conclusie dat eerstgeborenen een gereduceerde insulinegevoeligheid van 21% (HOMA-IR reductie van 10,6 naar 8,4 10-4/min/[mU/L]; P=0.019) hebben in vergelijking met later geborenen kinderen (zie figuur 13) (Ayyavoo, Savage, Derraik, Hofman, & Cutfield, 2013). De wereldwijde toename van eerstgeborenen zou dan ook een reden kunnen zijn voor de globale gestegen prevalentie van DMT2. Het achterliggend mechanisme is nog niet duidelijk.
Figuur 13: De insulinegevoeligheid en acute insuline respons bij kinderen die eerstgeboren (zwarte balken) en niet eerstgeboren (grijze balken) zijn (Ayyavoo et al., 2013). Voor de acute insuline respons was er geen significant verschil. De figuur is een weergave van gemiddelden die aangepast zijn voor confouding variabelen in een multivariate model met een betrouwbaarheidsinterval van 95%.
1.7.7 Socio-economische factoren en educatieniveau van de ouders De sociale omstandigheden waarin een kind opgroeit en de sociale ongelijkheid waarmee hij/zij geconfronteerd wordt, kunnen een omvangrijke impact hebben op de gezondheid van een individu. De socio-economische factoren die insulineresistentie beïnvloeden zijn maar in beperkte mate onderzocht en er heersen nog veel onduidelijkheden, onder andere door de complexiteit ervan. Een aantal studies hebben vastgesteld dat lagere sociale omstandigheden tijdens de kindertijd leiden tot insulineresistentie (Lawlor, Ebrahim, & Davey, 2002; Lawlor et al., 2005). Een lagere socio-economische familiale status wordt zowel gerelateerd aan obesitas als aan insulineresistentie bij kinderen en adolescenten (Goodman, Daniels, & Dolan, 2007; Lawlor et al., 2002; Lawlor et al., 2005). Eén van de mogelijke verklaringen hiervoor is dat kinderen uit een arme socio-economische klasse een slechtere voeding hebben, in vergelijking met andere socio-economische klassen (Aranceta, Perez-Rodrigo, Ribas, & Serra-Majem, 2003; Lawlor et al., 2002; Lioret,
48
Maire, Volatier, & Charles, 2007; Lioret, Touvier, Lafay, Volatier, & Maire, 2008). De consumptie van ongezonde tussendoortjes zoals snoep en gesuikerde frisdranken is hoger bij kinderen waarvan de moeder een laag educatieniveau heeft (zie 1.7.2 Voedingsgewoontes) (Aranceta et al., 2003). Een hogere inname van fruit, groenten en vis is positief geassocieerd met het educatieniveau van de moeder (Aranceta et al., 2003). Een andere verklaring is dat er meer sedentair gedrag waargenomen wordt bij kinderen uit gezinnen met lage socio-economische status (zie 1.7.3 Fysieke activiteit, sedentaire levensstijl en cardiorespiratoire fitheid) (Lioret et al., 2007; Aranceta et al., 2003). Figuur 14 heeft het percentage van laag sedentair gedrag bij kinderen weer volgens hun socio-economische status en leeftijd. Eveneens een lagere fysieke activiteit wordt vastgesteld bij kinderen uit een lage socio-economische klasse (Lioret et al., 2007; Lioret et al., 2008).
Figuur 14: Percentage van lage mate van sedentair gedrag bij kinderen volgens leeftijd en socio-economische status (SES) (Lioret et al., 2007).
Volgens de studie van Goodman et al. (2007) is vooral een lager educatieniveau van de ouders, en niet een lager gezinsinkomen, gerelateerd aan een toegenomen insulineresistentie bij kinderen (F = 18,86, P<0,001) dit zowel cross-sectioneel als longitudinaal en onafhankelijk van etniciteit. Het effect van het inkomen laat zich immers vooral voelen met betrekking tot materiële goederen, terwijl de opleidingsgraad van de ouders een stabielere factor is in het leven van het kind (Goodman et al., 2007). Naast de reeds besproken effecten van educatieniveau op voeding, fysieke activiteit en sedentaire levensstijl beïnvloedt het opleidingsniveau van de ouders ook psychosociale
49
factoren bij het kind, bijvoorbeeld het aanpassingsvermogen van het kind ten opzichte van zijn omgeving. In laagopgeleide gezinnen voelen kinderen vaak meer stress, omdat ze over minder psychologische reserves beschikken om met moeilijkheden om te gaan die inherent verbonden zijn aan hun omgeving (Gallo & Matthews, 2003; McEwen, 2001). Een lager ouderlijk educatieniveau is eveneens geassocieerd met een verminderd optimisme bij jongeren (Gallo & Matthews, 2003). Jongeren met ouders die een laag educatieniveau hebben, zullen dus enerzijds langer en/of chronisch blootgesteld worden aan stress en anderzijds sterkere stressreacties ervaren (zie cortisol in 1.7.4 Hormonale invloeden en puberteit) (Goodman, McEwen, Dolan, Schafer-Kalkhoff, & Adler, 2005). Het gezinsinkomen heeft een minder duidelijk effect op de insulinegevoeligheid omdat het de signaalwegen van insuline niet rechtstreeks beïnvloedt (Goodman et al., 2007).
1.8
Conclusie literatuuronderzoek
Tot op heden zijn er nog geen studies gedaan die alle gekende determinanten voor het ontstaan van insulineresistentie bij kinderen en adolescenten onderzocht hebben en hierbij ook het belang van de verschillende risicofactoren met elkaar vergeleken. Meestal richten de studies zich op een aantal predisponerende factoren of op één specifieke determinant in het complexe verhaal rond insulineresistentie. Het grote aanbod aan diversiteit tussen de verschillende studies maakt het hierdoor ingewikkeld om een algemeen duidelijk inzicht te krijgen. Een aantal meta-analyses en reviews bieden hierbij een overzicht, specifiek per domein of in het algemeen, rond de verschillende risicofactoren bij kinderen en adolescenten (Berends & Ozanne, 2012; Cree-Green et al., 2013; Fedewa et al., 2014; Tremblay et al., 2011). Opvallende is dat veel kennis met betrekking tot insulineresistentie bij kinderen gedistilleerd is vanuit wetenschappelijk onderzoek bij volwassenen, terwijl er al duidelijke fysiologische verschillen merkbaar zijn tussen de beide leeftijdsgroepen. Het is een onderzoeksveld dat omwille van zijn complexiteit, onduidelijkheden en moeilijkheden bij het meten van insulinegevoeligheid bij kinderen, zeker in grootschalige studies, het niet evident maakt om te onderzoeken. Epidemiologische cijfers over insulineresistentie zijn dan ook schaars.
50
Uit de wetenschappelijke literatuur komt obesitas duidelijk als één van de voornaamste risicofactoren naar voren bij zowel kinderen, adolescenten als volwassenen. De andere predictoren zoals fysieke activiteit, sedentaire levensstijl, voeding en hormonen zijn verbonden aan obesitas en gaan zo ook indirecte effecten uitoefenen op de insulinegevoeligheid. In het kader van een effectieve preventie tegen deze toenemende trend van insulineresistentie bij kinderen benadrukken de vele hiaten, onzekerheden en inconsistenties in wetenschappelijke literatuur het belang van verder onderzoek over deze voorspellende factoren.
51
2
Probleem- en doelstelling
Ondanks de cruciale initiërende rol van insulineresistentie heersen er nog onduidelijkheden rond de specifieke determinanten die aan de grondslag liggen of bijdragen tot de ontwikkeling van insulineresistentie. De reden hiervoor is dat het enerzijds een complex fenomeen is dat door diverse factoren beïnvloed wordt. Anderzijds zijn de wetenschappelijke studies alsook de literatuur over dit onderwerp bij jongeren beperkt en in sommige gevallen zelf conflicterend. Veel kennis wordt gedistilleerd uit wetenschappelijke literatuur bij volwassen (Levy-Marchal et al., 2010; Gungor et al., 2005; Tfayli & Arslanian, 2009). Nochtans is kennis over de predisponerende factoren voor insulineresistentie van vitaal belang voor de vroegtijdige preventie van zowel het ontstaan van insulineresistentie als de verdere progressie naar DMT2. Het vroegtijdig detecteren en inspelen op de risicofactoren voor het ontstaan van een verstoorde insulinegevoeligheid of de progressie van insulineresistentie naar DMT2 kan ongewenste complicaties vermijden (Cho et al., 2011; Hrebicek et al., 2002; Samuel & Shulman, 2012). Voor de effectiviteit van deze preventie is een adequate kennis van de verschillende risicofactoren alsook hun specifieke invloed en onderlinge interactie in deze pathogenese nodig. Tot op heden zijn de gepubliceerde data met betrekking tot het onafhankelijk effect en de mogelijke interacties tussen deze verschillende predisponerende factoren van insulineresistentie bij kinderen en adolescenten beperkt (Manios et al., 2008). Deze vaststellingen vormden daarom de aanleiding tot deze masterproef en dit onderzoek. Het doel van dit onderzoek is om de diverse predisponerende factoren voor het ontstaan van insulineresistentie in kaart te brengen, waarin zowel hun onafhankelijk effect als de mogelijke interacties tussen de determinanten nagegaan worden. De doelstelling van dit onderzoek kan vertaald worden in een centrale onderzoeksvraag: “Wat is het onafhankelijk effect van de verschillende predisponerende factoren bij het ontstaan van insulineresistentie bij kinderen? “
52
3
Methodologie
3.1
Literatuurstudie
Het doel van de literatuurstudie is om op een systematische manier de actuele kennis over insulineresistentie als voorbeschikkende conditie voor DMT2 in kaart te brengen. De verdieping van deze gekende mechanismen zal bijdragen tot een adequater inzicht voor het bepalen van de determinanten tot de ontwikkeling van insulineresistentie. Allereerst wordt de methodologie van de systematische verzameling en selectie van de literatuur behandeld en daarna het resultaat van de zoekopdracht. 3.1.1 Zoekstrategie De elektronische databanken PubMed, Web Of Science, Google Scholar en CINAHL fungeerden als primaire bronnen voor relevante kwaliteitsvolle artikels. Als eerste vereiste dienden de publicaties beschikbaar te zijn in het Nederlands, Frans of Engels. Zowel kwantitatieve als kwalitatieve studies werden geïncludeerd om een zo breed mogelijk onderzoeksveld te bestrijken. De wetenschappelijke artikels moesten uit tijdschriften komen die peer-reviewed zijn, om een degelijke kwaliteit te garanderen. Studies gepubliceerd vóór het jaar 2000 werden geëxcludeerd wegens de veranderende medische inzichten en de actualiteit van het thema. De algemene zoekfilter werd opgesteld op basis van de gevonden MeSH-termen via PubMed, en uitgebreid met overeenkomstige termen of synoniemen. Op deze manier werd er getracht uniformiteit te creëren in de zoektocht naar publicaties over de verschillende databanken heen. De gehanteerde zoekfilter is een samenstelling van vier hoofdconcepten: diabetes mellitus type 2, insulineresistentie, kinderen en adolescenten, en risicofactoren. De zoekfilter ziet er als volgt uit: #1: ("Diabetes Mellitus, Type 2" OR “Type 2 Diabetes Mellitus” OR “Diabetes Type 2”) #2: (“Insulin Resistance” OR “Insulin Sensitivity”) #3: ("Child" OR "Preschool child" OR "Children" OR "Adolescent" OR "Teen" OR "Youth") #4: ("Risk factor" OR "Risk factors")
53
3.1.2 Resultaat van de zoekopdracht In bijlage 9 wordt schematisch de gehanteerde zoekstrategie weergegeven in een flowchart. De eerste zoekopdracht leverde 855 artikels op. Een eerste beoordeling van de gevonden referenties gebeurde op basis van de titel en het abstract, rekening houdend met de eerder vernoemde selectiecriteria. Uit deze artikels werden nog 48 relevante artikels via sneeuwbalmethode gevonden. In totaal werden 791 artikels geëxcludeerd. In een tweede fase werden de resterende 112 artikels doorgenomen en op basis van de inhoud, in- en exclusiecriteria werden nogmaals 21 artikels geëxcludeerd. De exclusiecriteria zijn: -
artikels enkel gericht op etnische minderheidsgroepen zoals Afro-Amerikaanse afkomst, indiaanse afkomst en Latijn-Amerikaanse afkomst.
-
artikels over uiting van diabetes mellitus type 2 op volwassenleeftijd.
-
artikels over nieuwe specifieke meetinstrumenten die niet gebruikt werden in dit onderzoek of nog in ontwikkelingsfase/testfase zitten.
-
artikels enkel gericht op de behandeling of complicaties van DMT2 of insulineresistentie.
Van
publicaties die niet aansloten bij de onderzoeksvraag de
overblijvende
91
artikels
werd
er
gekeken
naar
de
steekproef,
onderzoeksmethode, resultaten en voor systematische reviews en meta-analyses naar de gehanteerde zoekstrategie om een notie te hebben van de kwaliteit van het artikel. Uiteindelijk werden 87 artikels behouden voor de literatuurstudie.
3.2
Onderzoeksmethode
3.2.1 De IDEFICS studie Hieronder volgt een kort overzicht van de grootschalige Europese studie waarop deze masterproef zich voor een deel richt. Onder de coördinatie van professor Wolfgang Ahrens aan het Bremen Institute for Prevention Research and Social Medicine, aan de Universiteit van Bremen (UNIHB), werd op Europees niveau in september 2006 een grootschalige studie opgezet, met name IDEFICS (Identification and prevention of Dietary- and lifestyle-induced health Effects In Children and infantS). Het onderzoek vond plaats binnen het zesde kaderprogramma voor onderzoek van de Europese Unie.
54
Deze prospectieve internationale cohortestudie bestudeerde gedurende vijf jaar de prevalentie van overgewicht en obesitas bij kinderen, alsook de belangrijke risicoprofielen en aanverwante stoornissen, zoals insulineresistentie en DMT2. Het IDEFICS project had twee algemene doelen voor ogen, namelijk: 1) kennis verwerven over de impact van de veranderde voedingsgewoontes, sociale omgeving en levensstijl op de gezondheid bij kinderen in Europa; 2) het ontwikkelen, implementeren en valideren van specifieke interventiebenaderingen om de prevalentie van ziektes en stoornissen gerelateerd aan dieet en levensstijl te reduceren, met de focus hierbij op kinderen van 2 tot 9 jaar. Een cohorte van 16.224 kinderen tussen 2 en 9 jaar, uit acht verschillende Europese landen waaronder België, werd gerekruteerd voor de baselinemeting (T0) in 2007 – 2008 (zie figuur 15). Deelnemende landen: België Hongarije Italië Spanje Zweden Cyprus Denemarken Duitsland Estland Frankrijk Verenigd Koninkrijk Onderzoekscentra in: België Duitsland Cyprus Spanje Estland Hongarije Italië Zweden
Figuur 15: Overzicht van deelnemende landen aan de IDEFICS studie (IDEFICS, 2006).
Tijdens de baselinemeting werd uitgebreid onderzoek gedaan naar levensstijlkenmerken, gedrag, sociodemografische factoren, medische en nutritionele gegevens (Ahrens et al., 2006; Ahrens et al., 2011). Een tweede meting (T1), twee jaar later, onderzocht de kinderen opnieuw om etiologische associaties tussen baseline predictoren en de gekozen follow-up eindpunten te bepalen (Ahrens et al., 2011). 55
Per onderzoekscentrum werden kinderen uit 2 regio’s gerekruteerd: één controle regio en één interventie regio. Tussen de T0 en T1 meting werd er in de interventieregio een interventie naar voeding, beweging en slaap uitgevoerd. De metingen in België, gecoördineerd door de vakgroep Maatschappelijke gezondheidskunde van de Universiteit Gent, vonden plaats in Aalter (controle) en Geraardsbergen (interventie). Alle
data
werden
op
een
centrale
server
opgeslagen
van
UNIHB.
Elk
onderzoekscentrum gebruikte identieke gestandaardiseerde meetprocedures waardoor de gezondheids- en voedingsgegevens onderling vergelijkbaar zijn. Uit die gegevens kon actuele gezondheidsinformatie verzameld worden over het samenspel van sociale, ecologische, genetische, fysiologische en gedragsmatige factoren in de ontwikkeling van belangrijke stoornissen gerelateerd aan voeding en levensstijl bij kinderen (Ahrens et al., 2011). 3.2.2 Onderzoeksdesign Deze masterproef werd gebaseerd op gegevens verzameld in de acht onderzoekscentra op de twee meetpunten (T0 en T1) van de grootschalige longitudinale IDEFICS-studie. Figuur 16 geeft de grote componenten van de IDEFICS studie weer. Het interventieprogramma en de T2 fase maken geen deel uit van de data voor dit onderzoek.
Figuur 16: Tijdslijn van de IDEFICS studie (Ahrens, 2012). T0 = baselinemeting; T1 = volledige follow-up studie; T2 = mail survey
Verschillende Europese partners vormden samen een consortium en dienden een voorstel in om de gezondheidseffecten van de veranderde voeding- en levensstijl te onderzoeken. Voor de selectie van de deelnemende landen aan de studie waren het dus die Europese partners die deelnamen aan het onderzoek. Er werd wel getracht om een gespreide verdeling te hebben over Europa.
56
3.2.3 Steekproef Algemene aspecten van de steekproef Wegens budgettaire beperkingen en ter bevordering van de haalbaarheid was het niet de bedoeling van IDEFICS studie om een representatieve steekproef te creëren voor elk land afzonderlijk. Het doel was echter om uit de verschillende landen telkens een controleregio en een interventieregio hebben. De twee steden moesten vergelijkbaar zijn inzake infrastructuur, sociodemografische en socio-economische karakteristieken, alsook logistiek goed bereikbaar zijn. De vergelijkbaarheid werd nagegaan via openlijk beschikbare statistische data. Vervolgens werden alle kleuterklassen en lagere scholen uit de geselecteerde regio’s gecontacteerd om te informeren over het onderzoek en na te gaan of ze bereid waren om deel te nemen aan de studie. Uit de scholen die akkoord gingen om mee te werken aan de studie werden vervolgens alle kinderen van die scholen uitgenodigd om deel te nemen. Voor de IDEFICS studie werd aan de hand van een powerberekening berekend dat 13 368 kinderen nodig waren (Ahrens et al., 2011). Voor de uitvoering van de IDEFICS studie werd er goedkeuring van alle gegevensbeschermingsautoriteiten en nationale/lokale ethische comités verworven. De aanvraag van ethische comités gebeurde volgens de richtlijnen van de Helsinki Declaration of the World Medical Association. Bovendien maakten de onderzoekscentra afspraken met de plaatselijke autoriteiten en instellingen om toegang te krijgen tot de studiepopulatie. Uit de deelnemende scholen werden de ouders of voogd van de geschikte kinderen telkens individueel benaderd door middel van een persoonlijke brief ofwel bezorgd via de school ofwel opgestuurd via de post. De brief diende om de studie te introduceren en toestemming te vragen voor de deelname van het kind. De zending bestond uit een brochure met een korte beschrijving van het onderzoek (doelstellingen, voordelen verbonden aan deelname, uitleg over het verloop en gegevensbescherming) en een informed consent met verdere details. Het informed consent, dat ondertekend moest worden door de ouders of voogd, bood de mogelijkheid om deel te nemen aan het volledige programma van de studie of enkel aan een select deel van het onderzoek. Aangeven dat men niet wenste deel te nemen aan het onderzoek was eveneens mogelijk.
57
Nadat het initiële contact gemaakt was, werden de spontane respondenten opgenomen in de studie. Voor de mensen die niet antwoordden op de brief werd nogmaals een herinneringsbrief gestuurd. Indien er nog geen antwoord volgde kon er nog eens actief contact opgenomen worden met de ouder(s) of voogd. Steekproef bij de baselinemeting (T0) De baselinemeting (T0) vormde de basis voor het opzetten van een cohort van 16 224 kinderen tussen de 2 en 9 jaar oud in acht Europese landen tussen de periode van september 2007 en mei 2008 (zie tabel 2). De tijd en snelheid van de rekrutering voor de baselinemeting werd gesynchroniseerd tussen de verschillende landen om seizoensgebonden variatie toe te laten. De gegevens voor de minimale dataset werden verzameld zodat verdere opvolging mogelijk was. Tabel 2: Steekproefgrootte per land
Land
Steekproefgrootte
Duitsland
2 066
Zweden
1 809
Estland
1 719
Spanje
1 507
Cyprus
2 380
Italië
2 250
Hongarije
2 567
België
1 926
Totaal
16 224
Steekproef bij de vervolgmeting (T1) Het vervolgonderzoek (T1) startte in september/oktober 2009, twee jaar na de baselinemeting, en duurde tot mei/juni 2010. De studiepopulatie bestond voornamelijk uit alle kinderen van wie een minimale dataset verzameld was bij de T0 meting. De hoogste prioriteit voor het rekruteren van kinderen werd gegeven aan degene die geparticipeerd hadden aan de baselinemeting en waarvan een minimale dataset beschikbaar was. De kinderen werden terug geïdentificeerd en gecontacteerd. Indien een kind veranderd was van school werd gepoogd om contact te maken met de ouders of voogd om het kind opnieuw te laten deelnemen aan de T1 meting.
58
De tweede prioriteit werd gegeven aan de kinderen waarvan de minimale dataset van de T0 meting incompleet was. Elk centrum ging na of de minimale dataset en de inclusiecriteria bereikt waren. Indien de minimale dataset niet bereikt was, werd de T1 meting gebruikt om de ontbrekend informatie aan te vullen. Alle ouders of voogden die een informed consent gaven in de T0 meting, maar waarbij het kind niet deelnam, werden opnieuw gecontacteerd. Om het aantal geplande kinderen te bereiken voor de studiepopulatie werden bijkomend nieuwe kinderen geselecteerd in de T1 meting. Het principiële idee was om kinderen te includeren van dezelfde school en/of klas als de deelnemers van de T0 meting. Ouders die weigerden hun geïnformeerde toestemming te geven tijdens de T0 meting werden niet actief opnieuw gecontacteerd. Een algemene mededeling werd wel gedaan via folders en leerkrachten waarbij vermeld werd dat mensen die niet deelnamen aan de T0 meting de leerkracht of onderzoekscentrum konden contacteren om alsnog deel te nemen. Kinderen werden geëxcludeerd van de T1 meting in de volgende gevallen: 1) de vergezellende ouder(s) of voogd beschikten over onvoldoende kennis van de nationale taal en het inzetten van tolken en/of het vertalen van het interview was niet mogelijk; 2) kinderen die deelnamen aan de baselinemeting die gestorven zijn of verhuisden naar een ongekend adres. Een medische conditie was op zich geen exclusiecriterium. Om de seizoensgebonden effecten te controleren werden de kinderen in dezelfde volgorde uitgenodigd als bij de T0 meting. Een afwijking hiervan van ongeveer één maand in de T1 in vergelijking met de T0 werd als aanvaardbaar beschouwd. Tegen het einde van T1 had 69% (=11 189) van de kinderen die deelgenomen hadden in de T0 meting opnieuw meegewerkt aan de vervolgstudie, met 2433 extra bijgekomen kinderen uit de desbetreffende scholen en klassen. Figuur 17 geeft een beeld weer van het aantal kinderen dat deelgenomen heeft aan de meting T1.
59
Figuur 17: Het aantal kinderen gerekruteerd per land in de T1 meting (Ahrens, 2012). De lichtgrijze balken zijn nieuwe kinderen die gerekruteerd werden voor de T1 meting, de donkergrijze balken zijn de kinderen die al in de T0 studie meegedaan hebben en die opnieuw deelnemen. UNIHB = Universitaet Bremen (Duitsland); UGOT = University of Gothenburg (Zweden); NIHD = Tervise Arengu Instituut (Letland); UZAZ = Universidad de Zaragoza (Spanje); REF = Research and Education Institute of Child Health (Cyprus); ISA-CNR = Consiglio Nazionale Delle Ricerche (Italië): UPE = Pecsi Tudomanyegyetem (University of PECS) (Hongarije) UGENT = Universiteit Gent (België)
Steekproef voor deze masterproef Voor de uiteindelijke dataset van dit onderzoek bestond de steekproef uit een totaal van 6570 Europese kinderen uit de acht verschillende Europese onderzoekscentra. Van de 6570 kinderen waren er zowel gegevens uit de T0 meting als de T1 meting beschikbaar. Daarnaast werd uit die steekproef een aparte dataset opgesteld met 199 Belgische kinderen, waarvan tijdens de T1 meting een optionele meting van de hormonen (leptine, adiponectine en cortisol) uitgevoerd was. De laatst vernoemde dataset zal enkel gebruikt worden om een beeld te vormen van de relatie tussen de hormonen en de HOMA-IR van de T1 meting. 3.2.4 Meetdagen De meetdagen vonden, na goedkeuring van de school, meestal plaats in de school zelf. Indien dit niet haalbaar was, werd een andere geschikte locatie gebruikt. Het lokaal werd hiervoor opgedeeld in ruimtes voor de verschillende testen. De metingen vonden plaats net voor, tijdens of net na de lesuren ofwel tijdens de speeltijd, waarbij er dus getracht werd om minimaal het lesrooster van het kind te verstoren.
60
3.2.5 Meetinstrumenten Algemeen Enkel meetinstrumenten die geschikt zijn voor grootschalige populatieonderzoeken werden gebruikt, waarbij de voorkeur gegeven werd aan bewezen en gevalideerde meetinstrumenten. Elke gebruikte meetmethode is geschikt en ethisch verantwoord voor het gebruik bij kinderen en kleine kinderen, alsook efficiënt in tijd. De opstelling en validering van de verschillende meetprocedures en enquêtes gebeurde in het onderzoekscentrum van Bremen. De meetinstrumenten werden vergezeld van gestandaardiseerde meetprocedures in het Engels, een handboek en een kwaliteitsplan voor het veldwerk. De meetinstrumenten en meetprocedures zijn geïmplementeerd op basis van een centrale training in Bremen en een lokale training in elk onderzoekcentrum.
Het
doel
hiervan
was
om
een
hoge
kwaliteit
van
onderzoeksprocedures te bekomen, alsook consistentie tussen de verschillende landen in zake
dataverzameling.
Door
het
gebruik
van
identieke
gestandaardiseerde
meetprocedures door elke deelnemend onderzoekcentrum was er eveneens uniformiteit tijdens de gegevensverzameling. De UNIHB bezocht tijdens het veldwerk de lokale onderzoekteams om de naleving van de gestandaardiseerde meetprocedures te verzekeren. Een centrale IDEFICS biobank werd gebruikt door de UNIHB voor de opslag van bloed-, urine- en DNA-stalen. De volgende beschreven meettechnieken zijn enkel de meettechnieken gebruikt in IDEFICS studie die van toepassingen zijn voor deze masterproef: Antropometrische metingen Het lichaamsgewicht werd tot op 0,1 kg nauwkeurig gemeten via een digitale weegschaal. De TANITA BC 420 SMA werd gebruikt voor kinderen van 6 jaar of jonger en de TANITA BC 420 bij kinderen ouder dan 6 jaar. Voor de meting moest het kind alle kledij uitdoen behalve zijn/haar ondergoed en T-shirt. Via de TANITA werd ook een bio-elektrische impedantie analyse uitgevoerd. Door middel van de weerstand die een elektrische stroom ondervindt in het lichaam kan de lichaamssamenstelling bepaald worden, om zo een idee te vormen over het vetpercentage van het kind. De lengte van het kind werd rechtopstaand gemeten zonder schoenen en tot op 0,1 cm
61
nauwkeurig via het telescopische meetinstrument (SECA 225). De tailleomtrek werd rechtopstaand gemeten, hiervoor mocht het kind enkel zijn ondergoed aanhouden. Vanaf de top van de crista iliaca tot de 10de rib werd een denkbeeldige lijn getrokken, in het midden van die lijn werd een punt gemarkeerd om het meetpunt aan te geven (zie figuur 18).
Figuur 18: Visuele voorstelling van het meetpunt voor de tailleomtrek (IDEFICS studie, 2009).
De tailleomtrek werd gemeten aan de hand van een meetlint tot op 0,1 cm nauwkeurig (Seca 200 inelastic tape). Het meten van de tailleomtrek wordt erkend als een adequate indirecte klinische index voor viscerale vetopslag (Santoro et al., 2013). Helaas is het klinisch gebruik van de tailleomtrek bij kinderen gelimiteerd door het enerzijds ontbreken van nationaal geaccepteerde classificaties voor leeftijdsspecifieke cutoff waarden van tailleomtrek en anderzijds door het ontbreken van op populatie gebaseerde referentiewaarden in veel landen. Een oplossing hiervoor is de waist-to-height ratio (WtHR) (Maffeis, Banzato, & Talamini, 2008). De BMI werd berekend aan de hand van de formule (zie 1.7.1 Overgewicht, obesitas en distributie van lichaamsvet). Biochemische metingen De testpersonen werden vooraf vrijblijvend gevraagd of ze bereid waren een bloedstaal te geven. De ouders van de deelnemende kinderen werd ook op voorhand gevraagd om het kind nuchter te houden voor de bloedafname. Het kind mocht in de laatste acht uur voor de bloedafname niets meer gegeten of gedronken hebben behalve water. In het geval dat het kind niet nuchter was of een bepaalde bloedziekte leed of anticoagulantia nam werd het kind hiervoor geëxcludeerd. Indien er geen redenen waren om te excluderen werd er een veneuze of capillaire bloedafname uitgevoerd. De prioriteit 62
werd wel gegeven aan de veneuze bloedstaal, maar het kind kon als alternatief kiezen voor een capillaire bloedafname. De veneuze bloedstaal werd afgenomen via een vleugelnaald. Hierbij werden de volgende bloedtubes in deze volgorde gevuld: Ethyleendiaminetetra-azijnzuur (EDTA), clotting activator tube (CAT) en Natriumfluoride (NaF). De positie bij afname van het kind, alsook speciale opmerkingen, zoals flauwvallen bij bloedafname, werden gerapporteerd. Bij het mislukken van een bloedafname werd dit vermeld. In het geval van een geslaagde bloedafname werden de bloedtubes gelabeld met de IDEFICS sticker van het kind en koel gehouden (4°C). Door ethische redenen is de afneembare hoeveelheid veneus bloed bij kinderen gelimiteerd. De onderzoeker moest rekening houden met de richtlijn dat er slechts tot 1% van bloedvolume mag worden afgenomen bij kinderen tussen de 2 en 10 jaar oud. De bloedstalen werden tijdens de testdag ter plaatse verwerkt. Voor de verwerking van de CAT, EDTA en NaF bloedtube moest dit gebeuren tussen de 30 minuten en 2 uur na de afname van het bloedstaal. Binnen die tijdspanne werd het bloed 10 minuten gecentrifugeerd in Hettich EBA20 Portable Centrifuge C2002 aan 2500xg. Vervolgens werden de gecentrifugeerde bloedstalen gepipetteerd in afzonderlijke Eppendorftubes waarna ze opgeslagen werden aan -80°C in afwachting van verdere analyse. Voor alle veneuze bloedstalen werden de concentraties voor de glucose, de insuline, de totale cholesterol, de HDL-cholesterol, de LDL-cholesterol, C-reactief proteïne (CRP) en de triglyceriden bepaald. De HOMA-IR werd berekend aan de hand van de volgende formule: (
)
(
)
.
De capillaire bloedafname gebeurde aan de hand van een vingerprik. De eerste druppel werd met een steriel watje of kompres weggeveegd omdat die voornamelijk weefselvocht bevat. De volgende druppel werd opgevangen via een Cholestech LDX Capillary Plunger en op een test cassette overgebracht om vervolgens geanalyseerd te worden door de Cholestech LDX point-of-care analyser. De volgende gegevens werden gemeten: glucose, totale cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol en de TG/HDL ratio. De tweede druppel bloed werd opgevangen op een teststrip om
63
vetzuren te analyseren. Deze teststrips werden bewaard bij een temperatuur van 4°C om opgestuurd te worden naar UNIHB voor analyse. Optioneel werden door het Belgische onderzoekscentrum eveneens waarden bepaald van de hormonen leptine, cortisol en adiponectine, tijdens de T1 meting voor de Belgische steekproef. Op identieke wijze werden de bloedstalen gecentrifugeerd en het serum werd bewaard bij -80°C. Het serum cortisol werd geanalyseerd via een elektrochemiluminescentie immunoassay. Fysieke activiteit en sedentaire gedrag De ActiGraph GT1M/GT3X+ en de ActiTrainer accelerometers werden gebruikt als toestel voor het meten van de fysieke activiteit van het kind en de meting was optioneel. De accelerometer is een klein (afmetingen: 3.8 x 3.7 x 1.8cm of 8.6 x 3.8 x 1.5cm), licht (27 tot 48 gram) instrument dat geen externe knoppen bevat die gemanipuleerd kunnen worden. De accelerometer is bevestigd aan een elastische riem die het kind rond zijn taille draagt vanaf het moment dat hij opstaat tot hij terug naar bed gaat, behalve bij het nemen van een douche of bad, in het zwembad en bij gevechtssporten. Het is geprogrammeerd om minuut-per-minuut activiteit te registreren via verticale versnelling, die na vier dagen al een valide schatting kan geven van de fysieke activiteit (Kriska et al., 2013; Trost, 2001). De ActiGraph is een technisch betrouwbaar meetinstrument, die verschillende levels van activiteit kan detecteren (Evenson, Catellier, Gill, Ondrak, & McMurray, 2008). De deelnemers kregen een accelerometer op de meetdag zelf en moesten die voor een periode van zeven dagen dragen. De ouders kregen een instructieblad mee en de deelnemende kinderen werd gevraagd om een dagboek bij te houden om te rapporteren wanneer de monitor aangebracht werd en verwijderd werd per dag. Op het einde van de periode van zeven dagen gaven de kinderen hun accelerometer en dagboek terug af op school waarna die collectief verzameld werden. Sedentair gedrag en fysieke activiteit werden bepaald aan de hand van cutoff waarden van Evenson: gemiddelde telling per minuut 0 tot 25 = sedentair; 25 tot 573 = lichte fysieke activiteit; 574 – 1002 = moderate fysieke activiteit en ≥ 1003 = intens activiteit (Evenson et al., 2008). De gemiddelde telling van activiteit per minuut en de gemiddelde fysieke activiteit per dag, uitgedrukt
64
in minuten, kon hierdoor bekomen worden. Naast de accelerometerie werd de fysieke activiteit en het sedentair gedrag van het kind ook bevraagd via een vragenlijst voor de ouders. Cardiorespiratoire fitheid De cardiorespiratoire fitheid werd gemeten aan de hand van de shuttle run test bij de kinderen vanaf 6 jaar of ouder. De kledij bestond uit vrijetijdskleding en sportschoenen. Drie gemarkeerde kegels werden uitgezet met een afstand van tien meter tussen elke kegel, verspreid over een afstand van twintig meter in totaal. Parallel aan de eerste lijn werd op drie meter afstand een tweede reeks van drie kegels geplaats om de looppiste af te bakenen. De start en eindpunten werden gemarkeerd met plakband. Nog twee lijnen werden gemarkeerd op twee meter afstand van het begin- en eindpunt (zie figuur 19).
Figuur 19: Illustratie van shuttle run test (IDEFICS studie, 2009).
Voor de test werden een Actitrainer en Polar hartslagmeter aangebracht bij het kind. Het kind werd geïnstrueerd om steeds afwisselend van de ene kant naar de andere kant te lopen en telkens de respectieve eindmeet met één voet te overschrijden. Dit diende te gebeuren vóór het volgende biepsignaal, dat steeds sneller volgde. De test werd gestopt als het kind meer dan twee meter verwijderd was van start of eindlijn bij twee opeenvolgende biepsignalen, deze twee biepsignalen werden dan niet geïncludeerd in de meting. Als het kind dit niet alleen kon mocht de vergezellende persoon meelopen naast het parcours. Het maximale zuurstofopnamevermogen (VO2 max) kon hierdoor berekend worden en is een indicator voor de cardiorespiratoire fitheid. Hoe hoger de waarde van de VO2max hoe beter de cardiorespiratoire fitheid van het kind is. De VO2 max wordt berekend aan de hand van volgende formule:
65
De maximale snelheid werd berekend op basis van het aantal biepsignalen dat het kind gelopen heeft. Enquêtes De vragenlijsten werden in het Engels ontwikkeld en gevalideerd door UNIHB, waarna een forward en backward vertaling gebeurde in elf talen voor de verschillende onderzoekscentra. Er waren verschillende enquêtes die door de ouders van het kind of het kind zelf, indien mogelijk, ingevuld moesten worden. De Food Frequence questionnaire werd gebruikt om de voedingsgewoontes na te gaan bij kinderen. De enquête bestond uit 23 items. De voedingsgewoontes van de afgelopen maand werden bevraagd per voedingscategorie met 8 antwoordmogelijkheden: nooit/ minder dan één keer per week; 1-3 keer per week; 4 – 6 keer per week; 1 keer per dag; 2 keer per dag; 3 keer per week; 4 of meer keer per dag; geen idee. De specifieke voedingsgroepen die bevraagd werden, waren koolhydraten, frisdranken, toegevoegde suikers, vetten, vezels, snacks, melk en zuivelproducten. Een tweede vragenlijst was de parental questionnaire met vragen die door de ouders of voogd ingevuld dienden te worden. Ze bestond uit 70 items met vragen die gingen over algemene aspecten (zoals de relatie met het kind), de leefgewoontes van de moeder tijdens de zwangerschapsperiode en specifieke aspecten over de bevalling, familielevensstijl, gezondheid en welzijn, vrijetijdsactiviteiten (de tijd die het kind spendeert aan audiovisuele media, speeltijd) en sociodemografische informatie (gezinsinkomen, educatieniveau van ouders). Afhankelijk van de soort vraag waren er ofwel meerdere antwoordmogelijkheden voorzien of diende de bevraagde een cijfer in te vullen op de aangewezen plaats. De derde vragenlijst ging over de gezondheid en de medische geschiedenis van de familie bestaande uit 13 items. Hierin werd onder andere een lijst gegeven met verschillende medische aandoeningen waarbij per familielid (moeder, vader, grootouders, broers en zussen) kon worden aangeduid of de ziekte aanwezig was. Daaronder kon de bevraagde dan noteren hoeveel jaar de aandoening al aanwezig was. Hier werd ook opnieuw naar de zwangerschap gevraagd, maar met de focus deze keer op de medische complicaties of aandoeningen die zich voordeden tijdens de zwangerschapsperiode. 66
3.2.6 Statistische analyse De statistische verwerking gebeurde met behulp van het statistisch softwareprogramma “SPSS 22® voor Windows”. De resultaten werden statistisch significant beschouwd bij een gevonden P-waarde < 0,05. Normaal verdeelde variabelen werden uitgedrukt in gemiddelde ( ± standaarddeviatie), variabelen die niet normaal verdeeld waren, werden gerapporteerd als mediaan (25ste, 75ste percentiel) en categorische variabelen werden weergegeven als absolute (n) en relatieve (%) frequenties. Alle variabelen werden gecontroleerd op normaliteit door middel van de Kolmogorov-Simirnov test en door het bekijken van de histogrammen en Q-Q plots. De variabelen triglyceriden, HOMA-IR, plasma-insuline en glucose in de T0 meting ondergingen hierbij een logaritmische transformatie om ze normaal te verdelen. Voor de T1 meting werden de variabelen triglyceriden, HOMA-IR en plasma-insuline logistisch getransformeerd. De karakteristieken van de steekproeven T0 en T1 werden eerst bekeken. De independent-samples T-test werd hierbij uitgevoerd voor de groepsvariabele geslacht om de gemiddelden van antropometrische, fysieke, biochemische en hormonale variabelen te vergelijken per populatie in beide metingen. Daarna werd de focus gelegd op de HOMA-IR. Hierbij werden independent Sample Ttesten uitgevoerd om de gemiddelden voor de groepen van de HOMA-IR (al dan niet insulineresistent) met elkaar te vergelijken voor de verschillende variabelen in de T0 en de T1 meting. De bedoeling hiervan was om een beeld te vormen van de karakteristieken per groep. Vervolgens werden er nog chi-kwadraattesten verricht om te kijken
naar
verbanden
tussen
demografische,
socio-economische
variabelen,
voedingsgewoontes en familiale kenmerken met het al dan niet hebben van insulineresistentie (HOMA-IR). De voedingsvariabelen werden hierbij kwalitatief gemaakt. De cutoff waarden hiervoor werden bepaald aan de hand van de mediaan. De Pearson correlatie werd gebruikt om een verband na te gaan tussen de HOMA-IR van de T1-meting en de hormonen leptine, adiponectine en cortisol. Er werd gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd en BMI bij leptine om de invloed ervan na te gaan op de correlatie. Vervolgens werden via een independent-samples T-test de
67
gemiddelden van de verschillende hormonen vergeleken tussen de twee HOMA-IR groepen (insulineresistent en niet insulineresistent). Multiple regressies werden uitgevoerd om de verschillende potentiële predictoren te bepalen voor de logaritmische transformatie van HOMA-IR, plasmaglucose en insuline voor zowel de T0 meting als de T1 meting afzonderlijk. De multicollineariteit werd hierbij nagegaan via een Pearson correlatie om de onafhankelijkheid van studievariabelen te evalueren. De multipele regressies werden eerst apart voor de variabelen van voeding, fysieke activiteit en hormonen uitgevoerd. Bij de hormonen werd er gecorrigeerd voor BMI, leeftijd en geslacht. Daarna werden de belangrijkste predictoren per specifiek domein opgenomen in een algemene stapsgewijze multipele regressie. Zo kon de aangepaste verklarende variantie voor elke predictor specifiek nagegaan worden. De variabelen leptine, adiponectine en cortisol zijn hierbij niet opgenomen, omdat de data erover slechts bestonden voor een beperkte proportie van de totale steekproef (n=± 199). Ook een binaire logistische regressie werd uitgevoerd op de logaritmische uitkomstvariabele HOMA-IR. Voor de logistische regressie werden alle predictoren en uitkomstvariabelen gedichotomiseerd (0 of 1 waarde). Op die manier kan aan de hand van een odds ratio de kans voorspeld worden op het ontwikkelen van insulineresistentie voor elke predictor. Het dichotomiseren van de variabelen gebeurde op basis van de cutoff waarden gebaseerd op wetenschappelijke literatuur of op basis van de mediaan indien er geen duidelijke cutoff waarden bestonden. In tabel 3 wordt een kort overzicht weergegeven van de verschillende cutoff waarden die gebruikt werden om te dichotomiseren. Tabel 3: Overzicht gebruikte cutoff waarden.
Variabele Tailleomtrek/lengte ratio HOMA-IR Plasma glucose Plasma-insuline TG/HDL ratio Triglyceriden HDL-cholesterol LDL-cholesterol Totale cholesterol Leptine Fysieke activiteit Sedentair gedrag
Cutoff waarde
Referentie
0,5 (Maffeis et al., 2008) 2,67 (jongens); 2,22 (meisjes) (Kurtoglu et al., 2010) > 100 mg/dl (Kurtoglu et al., 2010) > 15µU/ml (Kurtoglu et al., 2010) ≥3 (Olson et al., 2012) 150 mg/dl (Skinner, Steiner, Chung, & Perrin, 2012) 35 mg/dl (Skinner et al., 2012) 130 mg/dl (Skinner et al., 2012) 200 mg/dl (Skinner et al., 2012) 4000-8000 pg/ml (Venner, Doyle-Baker, Lyon, & Fung, 2009) 60 minuten per dag (World Health Organization, 2010) >2 uur audiovisuele media per dag (Tremblay et al., 2011)
68
Een repeated measures ANOVA werd uitgevoerd om een evolutie waar te nemen bij de kinderen tussen de T0 en T1 meting voor de HOMA-IR in functie van het geslacht. Er werd hierbij uitgezuiverd voor leeftijd en land. Bijkomend werd ook een repeated measures ANOVA uitgevoerd op de BMI (Z-score) om een eventuele toename in BMI zoals aangegeven in de voorafgaande literatuurstudie vast te stellen in de steekproef van dit onderzoek. Dit werd eveneens uitgezuiverd voor leeftijd en land.
4
Resultaten
4.1
Karakteristieken van de steekproef
De gemiddelde leeftijd van de kinderen in de T0 meting is 6 (± 1,8) jaar. Van de 3973 kinderen waarbij de HOMA-IR berekend kon worden, hebben 3831 (96,4%) kinderen geen insulineresistentie en 142 (3,6%) kinderen wel insulineresistentie. In de steekproef van de T1 meting met een gemiddelde leeftijd van 8 (± 1,8) jaar hebben van de 4766 kinderen met valide HOMA-IR waarden, 562 (11,8%) insulineresistentie. In tabel 4 wordt een overzicht weergegeven van de antropometrische, biochemische en fysieke kenmerken van de kinderen volgens hun geslacht voor de T0 meting. De resultaten van de T1 meting zijn gelijkaardig met die van de T0 meting (zie bijlage 10). Er zijn geen gemiddelde significante antropometrische verschillen tussen jongens en meisjes. Enkel voor lichaamsvetpercentage vertonen meisjes zowel in T0 als in de T1 meting een hoger vetpercentage in vergelijking met jongens. De gemiddelde fysieke activiteit per dag is lager dan 60 minuten voor de beide geslachten in allebei de metingen. Meisjes vertonen hierbij een gemiddeld significant lagere fysieke activiteit dan jongens in beide metingen (P<0,001). Eveneens in de T0 en de T1 meting scoren meisjes voor VO2max en de gemiddelde telling van activiteit per minuut gemiddeld lager in vergelijking met de jongens (P<0,001). De sedentaire bezigheden van de jongens zijn dan weer significant hoger in beide metingen in vergelijking met de meisjes (P<0,001). Biochemisch zijn er ook significante verschillen in de gemiddelden van beide metingen merkbaar voor het geslacht. Meisjes hebben significant hogere waarden van totale cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden in vergelijking met jongens (P<0,001). De
69
gemiddelde HDL-cholesterol is bij meisjes dan weer licht lager dan bij jongens (P<0,001). Bijgevolg is dan ook de TG/HDL ratio bij meisjes significant hoger in vergelijking met jongens (P< 0,001). Een licht verhoogd HOMA-IR gemiddelde wordt opgemerkt bij meisjes (gemiddeld verschil van 0,08 (±0,017) in T0 (P=0,008) en 0,27 (± 0,187 in T1 (P<0,001)). Voor de plasma-insuline wordt ook een hogere gemiddelde waarde geconstateerd bij de vrouwelijke deelnemers en dit in beide metingen. Ondanks de contrasten tussen de biomedische parameters voor de twee geslachten liggen de gemiddelden per groep onder de cutoff waarden. Tabel 4: Antropometrische, biochemische en fysieke variabelen volgens geslacht voor de T0 meting.
T0 meting
Geslacht Jongens (n = 2986)
Meisjes (n=2883)
P
Gemiddelde Standaarddeviatie Gemiddelde Standaarddeviatie waarde* Leeftijd [jaren]
6
1,8
6
1,8
0,47 0,56 29,10
0,047 1,048 6,925
0,47 0,60 35,34
0,048 1,004 7,007
13
7,6
11
6,5
Antropometrie Tailleomtrek/lengte ratio Body mass index [Z-score] Percentage lichaamsvet
0,157 0,126 < 0,001
Fysieke activiteit en sedentair gedrag Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week] Gemiddelde telling van activiteit per minuut Gemiddelde fysieke activiteit per dag [minuten]
615
166,9
558
153,1
< 0,001
44,3
22,48
35,0
18,15
< 0,001
Cardiorespiratoire fitheid
48,09
2,979
47,13
2,379
< 0,001
LDL-cholesterol [mg/dl]
156,8 92,4
29,60 27,36
160,9 97,1
30,56 27,79
Triglyceriden [mg/dl]
57,4
26,30
61,1
32,59
< 0,001 < 0,001 < 0,001
HDL-cholesterol [mg/dl]
52,9
13,74
51,7
13,72
TG/HDL ratio
1,20
0,791
1,32
0,983
Plasma-insuline (µU/ml) Plasma glucose (mg/dl)
4,15 85,3
3,512 9,82
4,65 83,1
3,637 9,57
HOMA-IR
0,91
0,861
0,99
0,877
< 0,001
Biochemisch Totale cholesterol [mg/dl]
< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,008
* Statistische significantie
70
4.2
Karakteristieken van kinderen met insulineresistentie
4.2.1 Demografische kenmerken Demografisch gezien is er een significant verschil tussen geslacht en het presenteren van insulineresistentie (zie tabel 5). De meisjes vertonen zowel in T0 meting als in de T1 meting significant hogere percentages van insulineresistentie in vergelijking met de jongens. Op het vlak van deelnemende landen zijn er ook verschillen merkbaar: Hongarije en Letland scoren het hoogst wat betreft percentage kinderen met insulineresistentie tegenover andere landen in de T0 meting. In de T1 meting scoort opnieuw Hongarije hoog, maar Italië nog veel hoger (zie tabel 5). Tabel 5: Demografische karakteristieken in verhouding gebracht met het presenteren van insulineresistentie voor de T0 & de T1meting.
HOMA-IR
T0 meting
Insulineresistent Geslacht van het kind (n=3973)
Jongen (n=2063)
55 (2,7%)
Meisje (n=1910) Italië (n=479)
87 (4,8%)
Letland (n=505)
34 (6,7%)
Cyprus België (n=401) Deelnemende landen (n= 3973)
Griekenland Zweden (n=655) Duitsland (n=454) Hongarije (n=824) Spanje (n=655)
χ²
a
P waarde
10,268
0,001
32,141
<0,001
108,838
<0,001
178,453
<0,001
b
19 (4%)
Geen waarden beschikbaar 8 (2%) Geen waarden beschikbaar 9 (1,4%) 18 (4%) 38 (4,6%) 16 (2,4%)
T1 meting Geslacht van het kind (n= 4766)
Deelnemende landen (n= 4766)
Jongen (n=2460)
174 (7,1%)
Meisje (n=2306) Italië (n=842)
388 (16,8%)
Letland (n=773) Cyprus België (n=476) Griekenland
61 (7,9%)
Zweden (n=713) Duitsland (n=321) Hongarije (n=838) Spanje (n=803)
a
chi kwadraat;
b
192 (22,8%) Geen waarden beschikbaar 27 (5,7%) Geen waarden beschikbaar 45 (6,3%) 40 (12,5%) 137 (16,3%) 60 (7,5%)
Statistische significantie
71
4.2.2 Antropometrische en fysieke parameters Op vlak van antropometrie zijn er significante verschillen merkbaar tussen kinderen met een afwijkende en een normale HOMA-IR index voor de T0 meting (zie figuur 20). Kinderen met insulineresistentie vertonen een hogere gemiddelde BMI en tailleomtrek/lengte ratio in vergelijking met kinderen zonder insulineresistentie. Ze hebben ook meer neiging naar een centrale vetdistributie dan kinderen zonder insulineresistentie. Naast het verschil in distributie van vet is eveneens een hoger vetpercentage waarneembaar bij kinderen met insulineresistentie (zie bijlage 11). De fysieke activiteit en de cardiorespiratoire fitheid ligt bij de proportie van kinderen met insulineresistentie in de T0 meting significant lager, terwijl het gemiddeld sedentair gedrag dan weer hoger ligt (zie figuur 21).
*P<0,001 *P<0,001
*P<0,001
Figuur 20: Antropometrische verschillen tussen kinderen met een normale en een afwijkende HOMA-IR index in de T0 meting. * Statistische significantie Hoe hoger de waarde van de vetdistributie is, hoe meer de vetdistributie perifeer gelokaliseerd zal zijn. Lagere waarden geven aan dat de vetdistributie meer centraal/abdominaal gelokaliseerd is. De mediaan van de vetdistributie is gelijk aan 1,28 (1,089- 1,462).
72
*P=0,002
*P=0,001
*P<0,001
Figuur 21: Verschillen in fysieke activiteit, cardiorespiratoire fitheid en sedentair gedrag tussen kinderen met een normale en een afwijkende HOMA-IR index in de T0 meting. * Statistische significantie
Soortgelijke vaststellingen voor wat betreft antropometrie, fysieke activiteit en sedentair gedrag volgens de twee HOMA-IR groepen (wel of niet insulineresistent) worden ook gezien in de T1 meting. De gemiddelden daarvan met standaarddeviatie en het significantieniveau voor beide metingen worden nog eens weergegeven in bijlage 11. 4.2.3 Biochemische karakteristieken Biochemisch zijn er eveneens duidelijke verschillen tussen de beide HOMA-IRcategorieën. De concentraties van CRP, triglyceriden en de TG/HDL ratio blijken significant verhoogd te zijn bij kinderen met een afwijkende HOMA-IR index tegenover kinderen met een normale HOMA-IR index (zie figuur 22 en 23). De HDL-cholesterol is dan weer significant lager bij de proportie kinderen met insulineresistentie (zie figuur 23). Wat betreft de gemiddelde concentratie van de totale cholesterol en LDLcholesterol zijn er geen significante verschillen merkbaar tussen kinderen met of zonder insulineresistentie in de T0 meting. De vaststellingen voor de biochemische karakteristieken bij kinderen met afwijkende HOMA-IR waarden zijn gelijkaardig voor de T1 meting (zie bijlage 11).
73
*P<0,001
*P=0,024
Figuur 22: De vergelijking van verschillen in concentraties voor de CRP en de TG/HDL ratio tussen de afwijkende en normale HOMA-IR groepen voor de T0 meting. * Statistische significantie
*P<0,001
*P=0,002
Figuur 23: De vergelijking van verschillen in concentraties voor de triglyceriden en de HDL-cholesterol tussen de afwijkende en normale HOMA-IR groepen voor de T0 meting. * Statistische significantie
74
4.2.4 Voedingsgewoontes In tabel 6 worden de verbanden weergegeven tussen de verschillende karakteristieken van voedingsgewoontes en de aanwezigheid van insulineresistentie bij het kind. In de T0 meting blijken enkel de consumptie van snacks en consumptie van frisdrank een verband te hebben met een afwijkende HOMA-IR. Een aanvaardbare consumptie van snacks komt meer voor bij kinderen met insulineresistentie dan een hoge consumptie van snacks (P=0,031). Bij kinderen die insulineresistent zijn, is er een groter percentage van kinderen die een te hoge consumptie van frisdrank heeft in vergelijking met een aanvaardbare consumptie (P=0,039). Tabel 6: Voedingsgewoontes in verhouding gebracht met het presenteren van insulineresistentie, uitgedrukt in percentages voor de T0 & T1meting.
T0 meting
HOMA-IR Insulineresistent
Vezelinname (n=3100)
Consumptie frisdrank (n=3809) Consumptie snacks (n=3742) Consumptie van voeding met toegevoegde suikers (n=3963)
Laag (n=1528)
55 (3,6%)
Aanvaardbaar (n= 1572)
52 (3,3%)
Aanvaardbaar (n= 2586)
80 (3,1%)
Hoog (n=1223)
54 (4,4%)
Aanvaardbaar (n= 1480)
65 (4,4%)
Hoog (n=2262)
69 (3,1%)
Aanvaardbaar (n=1881)
69 (3,7%)
Hoog (n=2082)
73 (3,5%)
Laag (n=1995)
259 (13 %)
Aanvaardbaar (n= 2051)
208 (10,1%)
Aanvaardbaar (n=3028)
320 (10,5%)
χ²
a
0,198
4,274 4,663
0,075
P waarde 0,657 0,039
0,031 0,784
T1 meting Vezelinname (n=4046)
Consumptie frisdrank (n=4187) Consumptie snacks (n=4160) Consumptie van voeding met toegevoegde suikers (n=4451) a
chi kwadraat;
b
Hoog (n=1139)
159 (14%)
Aanvaardbaar (n= 1825)
240 (13,2%)
Hoog (n=2335)
225 (9,6%)
Aanvaardbaar (n= 2319)
258 (12,1%)
Hoog (n=2132)
7,995
0,005
9,803
0,002
12,745
<0,001
1,790
0,181
251 (10,8%)
Statistische significantie
Voor de T1 meting blijkt ook de vezelinname een significant verband te vertonen met de HOMA-IR. Een hoger percentage kinderen met insulineresistentie heeft een lage vezelinname (P=0,005). De rest van de voedingsvariabelen vertonen gelijkenissen met de T0 meting. 75
b
4.2.5 Socio-economische en familiale condities In de T0 meting blijken enkel het gemiddelde inkomen van beide ouders en positieve gevallen van obesitas in de familie een significant verband te hebben met het voorkomen van insulineresistentie bij het kind (zie tabel 7). Van de kinderen die ouders hebben met een laag gemiddeld inkomen zijn er 5,1% kinderen die een HOMA-IR hebben met waarden boven de cutoff waarden (P=0,012). Bij de proportie kinderen die één of meerdere familieleden hebben met obesitas heeft 4,8% afwijkende HOMA-IR waarden (P=0,027). Tabel 7: Sociodemografische en familiale condities in verhouding gebracht met het presenteren van insulineresistentie, uitgedrukt in percentages voor de T0 meting.
T0 meting
HOMA-IR Insulineresistent
Gemiddeld inkomen van beide ouders (n= 3771)
Laag (n=780)
40 (5,1%)
Medium tot hoog (n=2991)
97 (3,2%)
Educatieniveau van beide Laag (n= 344) ouders (n= 3951) Middelmatig tot hoog (n=2607)
17 (4,9%)
Geen (n=3824)
Familiale geschiedenis van diabetes (n=3973)
Geen gevallen (n=2968)
99 (3,3%)
Wel diabetes in familie (n=1005)
43 (4,3%)
Geen gevallen (n=3123) Familiale geschiedenis van obesitas (n=3973) Wel obesitas in familie (n=850) a b chi kwadraat; Statistische significantie
a
P waarde
6,280
0,012
2,250
0,134
0,092
0,762
1,937
0,164
4,898
0,027
122 (3,4%)
Zwangerschapsdiabetes (n=3973)
Wel (n=149)
χ²
143 (3,7%) 6 (4%)
101 (3,2%) 41 (4,8%)
Bij de analyse van de link tussen socio-economische en familiale factoren met HOMAIR index uit de T1 meting zijn er een aantal verschillen merkbaar (zie tabel 8). Opnieuw vertoont het gemiddeld inkomen een significant verband met een afwijkende HOMA-IR, dat zelfs sterker uitgesproken is dan in de T0 meting (P<0,001). Van de proportie kinderen met ouders die een laag gemiddeld inkomen hebben, lijdt nu 16,7% aan insulineresistentie. In tegenstelling tot de T0 meting blijkt de familiale geschiedenis van obesitas geen significant verband te vertonen met de HOMA-IR index. Wel wordt vastgesteld dat een hoger percentage van kinderen met ouders die een laag educatieniveau hebben, insulineresistentie heeft (P<0,001). Eveneens bij familiale geschiedenis van diabetes en de HOMA-IR wordt een significant verband geconstateerd in de T1 meting (P=0,007). 76
b
Tabel 8: Sociodemografische en familiale condities in verhouding gebracht met het al dan niet presenteren van insulineresistentie, uitgedrukt in percentages voor de T1 meting.
T1 meting
HOMA-IR Insulineresistent
Gemiddeld inkomen van Laag (n=892) beide ouders (n=4158) Middelmatig tot hoog (n=3266)
149 (16,7%)
Laag (n=353)
81 (22,9%)
Medium tot hoog (n=4119)
427 (10,4%)
Zwangerschapsdiabetes (n=4766)
Geen (n=4762)
562 (11,8%)
Familiale geschiedenis van diabetes (n=4766)
Geen gevallen (n=3562)
Familiale geschiedenis van obesitas (n=4766)
Geen gevallen (n=3887)
a
chi kwadraat;
b
Wel diabetes in familie (n=1204)
Wel obesitas in familie (n=879)
a
P waarde
40,703
<0,001
51,098
<0,001
0,535
0,464
7,237
0,007
1,436
0,231
301 (9,2%)
Educatieniveau van beide ouders (n=4472)
Wel (n=4)
χ²
0% 394 (11,1%) 168 (14%) 448 (11,5%) 114 (13%)
Statistische significantie
4.2.6 Hormonale karakteristieken Het onderzoek naar een verband tussen de hormonen leptine, adiponectine en cortisol met de HOMA-IR index en plasma-insuline van de T1 meting wijst uit dat enkel het hormoon leptine een significant positief verband heeft met de HOMA-IR (r = 0,331; P<0,001) en plasma-insuline (r = 0,336; P<0,001). Na een correctie voor de BMI en het geslacht vertoont leptine nog steeds een correlatie met HOMA-IR (r= 0,239; P=0,001). Het verband tussen leptine en HOMA-IR wordt weergegeven in onderstaande scatterdiagram (figuur 24).
Figuur 24: : De correlatie tussen het hormoon leptine en de HOMA-IR weergegeven in een scatterdiagram.
77
b
Een independent-sample T-test is uitgevoerd om verschillen tussen de gemiddelde van de hormonen leptine, cortisol en adiponectine te detecteren in functie van de HOMA-IR groep (afwijkend of normaal). Leptine vertoont hierbij als enige hormoon significante verschillen tussen de gemiddelden van de groep insulineresistent en de groep niet insulineresistent (P=0,010) (zie tabel 9). Leptine is sterk verhoogd in het geval van insulineresistentie. Bij adiponectine en het serum cortisol is geen significant verschil gezien voor beide HOMA-IR groepen. Tabel 9: Weergave van de independent-sample T-test voor hormonen op de HOMA-IR volgens de cutoff waarde.
T1 meting (aparte steekproef, n=199)
HOMA-IR Niet insulineresistent
Insulineresistent
P
Gemiddelde Standaarddeviatie Gemiddelde Standaarddeviatie waarde* 2751
5887
11486
7795
0,010
Adiponectine [pg/ml]
25
36
32
34
0,567
Serum cortisol [µg/dl]
9,80
3,46
14,17
8,50
0,224
Leptine [pg/ml]
* Statistische significantie
4.3
Predictoren voor insulineresistentie
4.3.1 Multipele regressie Voedingsvariabelen Een multipele regressie is uitgevoerd voor de volgende T0 voedingsvariabelen: vezelinname, consumptie snacks, consumptie frisdrank, consumptie voeding met toegevoegde suikers, vetinname en melk en zuivelproducten, op de logaritmische getransformeerde HOMA-IR als uitkomstvariabele, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en land. Hierbij komen gesuikerde voeding, vezelrijke voeding, frisdrankconsumptie en snacks naar voren als significante predictoren (zie tabel 10). Hoe rijker de voeding is aan toegevoegde suikers, hoe hoger de HOMA-IR waarden van het kind zullen zijn. Vezelrijke voeding zal dan weer bijdragen tot lagere HOMA-IR waarden. Een hogere consumptie van frisdrank zal zorgen voor hogere HOMA-IR waarden. Het eten van snacks heeft een negatief verband met HOMA-IR. Uit de multipele regressie uitgevoerd voor dezelfde voedingsvariabelen op de logaritmische getransformeerde HOMA-IR, ditmaal voor de T1 meting, komen 78
gesuikerde voeding, vezelrijke voeding en het eten van snacks als significante predictoren naar voren (zie tabel 10). Hierbij is opnieuw gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en land. De vastgesteld verbanden van deze predictoren zijn soortgelijk ten opzichte van de voorgaande multipele regressie. Tabel 10: Overzicht van de resultaten voor de stapsgewijze multipele regressie van de voedingsvariabelen.
Voedingsvariabele
Aangepaste verklarende variantie
T0 meting
Gestandaardiseerde Bèta coëfficiënt
Statistische significantie
uitkomstvariabele: HOMA-IR
Vezelinname
0,155
-0,053
0,008
Consumptie van snacks Consumptie van voeding met toegevoegde suikers Consumptie frisdrank Melk en zuivelproducten Inname van vet
0,155
-0,066
0,012
0,155
0,091
0,003
0,155 0,155 0,155
0,047 0,030 -0,008
0,034 0,170 0,699
T1 meting Vezelinname Consumptie van snacks Consumptie van voeding met toegevoegde suikers Consumptie frisdrank Melk en zuivelproducten Inname van vet
uitkomstvariabele: HOMA-IR 0,193 0,193
-0,048 -0,058
0,006 0,010
0,193
0,094
<0,001
0,193 0,193 0,193
0,005 -0,033 -0,001
0,774 0,089 0,947
T0 meting Vezelinname Consumptie van snacks Consumptie van voeding met toegevoegde suikers Consumptie frisdrank Melk en zuivelproducten Inname van vet
uitkomstvariabele: plasma-insuline 0,147 0,147 0,147
-0,048 -0,043
0,007 0,066
0,064
0,015
0,147 0,147 0,147
0,042 0,023 0,030
0,031 0,234 0,169
T1 meting Vezelinname Consumptie van snacks Consumptie van voeding met toegevoegde suikers Consumptie frisdrank Melk en zuivelproducten Inname van vet
uitkomstvariabele: plasma-insuline 0,197 0,197
-0,058 -0,069
0,001 0,002
0,197
0,122
<0,001
0,197 0,197 0,197
0,002 -0,047 -0,001
0,934 0,012 0,974
79
Voor de multipele regressie van de logaritmische getransformeerde nuchtere plasmainsuline, gecorrigeerd op leeftijd, geslacht en land, met dezelfde voedingsvariabelen zijn in de T0 vezelrijke voeding, consumptie van frisdrank en gesuikerde voeding significante voorspellers. In de T1 zijn vezelrijke voeding, snacks, gesuikerde voeding en melk en zuivelproducten significant (zie tabel 10). Melk en zuivelproducten vertonen een negatief verband met de plasma-insuline. Voor de multipele regressie van de plasmaglucose komen vezelinname, voeding met toegevoegde suikers, consumptie van frisdrank en melk en zuivelproducten uit zowel de T0 als de T1 als significant naar voren (zie tabel 11). Voeding met toegevoegde suikers vertoont in alle bovenstaande vermelde regressies van voedingsvariabelen telkens de grootste gestandaardiseerde Bèta coëfficiënt. Het zal dus van de voedingsvariabelen de grootste invloed uitoefenen op zowel de HOMA-IR als de plasma-insuline. Tabel 11: Vervolg overzicht van de resultaten voor de stapsgewijze multipele regressie van de voedingsvariabelen.
Voedingsvariabele
Aangepaste verklarende variantie
T0 meting
Gestandaardiseerde Bèta coëfficiënt
Statistische significantie
uitkomstvariabele: plasma glucose
Vezelinname
0,031
-0,063
<0,001
Consumptie van snacks Consumptie van voeding met toegevoegde suikers Consumptie frisdrank Melk en zuivelproducten Inname van vet
0,031
-0,107
<0,001
0,031
0,202
<0,001
0,031 0,031 0,031
0,036 -0,100 0,017
0,028 <0,001 0,378
T1 meting Vezelinname Consumptie van snacks Consumptie van voeding met toegevoegde suikers Consumptie frisdrank Melk en zuivelproducten Inname van vet
uitkomstvariabele: plasma glucose 0,007 0,007
-0,045 0,035
0,006 0,115
0,007
0,110
<0,001
0,007 0,007 0,007
0,066 0,058 0,011
<0,001 0,002 0,595
80
Fysieke activiteit en sedentair gedrag Als parameters voor de fysieke activiteit en het sedentair gedrag zijn de tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media, de gemiddelde telling van fysieke activiteit, de gemiddelde fysieke activiteit per dag en de cardiorespiratoire fitheid opgenomen voor het uitvoeren van de multipele regressies (zie bijlage 12). Bij het uitvoeren van een stapsgewijze multipele regressie voor de parameters voor fysieke activiteit en sedentair gedrag op de HOMA-IR in de T0 is enkel cardiorespiratoire fitheid als significante predictor naar voren gekomen (P<0,001). Er wordt een negatief verband gezien tussen de cardiorespiratoire fitheid en de HOMA-IR. In de T1 is opnieuw de cardiorespiratoire fitheid een significante predictor, maar nu eveneens de tijd dat een kind spendeert voor audiovisuele media (P<0,001). De schermtijd zal een negatieve invloed hebben op de HOMA-IR waarde. Voor de multipele regressie van de fysieke activiteit en het sedentair gedrag met als uitkomstvariabele de nuchtere plasma-insuline blijkt dezelfde tendens zich te stellen als bij de HOMA-IR. In T0 is enkel cardiorespiratoire fitheid significant als voorspellende factor, terwijl in de T1 zowel cardiorespiratoire fitheid als de tijd dat kind voor audiovisuele media spendeert significant (P<0,001). Bij de uitkomstvariabele plasmaglucose is in beide metingen enkel de tijd dat kind voor audiovisuele media spendeert significant als predictor (P<0,001). Voor de multipele regressies die uitgevoerd zijn met de verschillende variabelen van fysieke activiteit en sedentair gedrag, blijken cardiorespiratoire fitheid en de tijd dat kind voor audiovisuele media spendeert significant de meeste invloed uit te oefenen op de HOMA-IR, plasmainsuline en plasmaglucose. Hormonen Van de hormonale variabelen (leptine, adiponectine en serum cortisol) is enkel leptine een significante predictor voor de logaritmische getransformeerde plasma-insuline (P<0,001) en HOMA-IR (P=0,001) in de vervolgmeting (zie tabel 12). Wanneer er gecorrigeerd wordt voor BMI, leeftijd en geslacht blijft leptine een significante predictor (P=0,002). Wat betreft de plasmaglucose in de T1 is er geen enkel hormoon een significante predictor.
81
Tabel 12: Stapsgewijze multipele regressie voor de verschillende hormonen op HOMA-IR en plasma-insuline van de T1 meting.
Aangepaste verklarende variantie
Hormoon
Verandering in verklarende variantie
Gestandaardiseerde Bèta coëfficiënt
Statistische significantie
Uitkomstvariabele: HOMA-IR Leptine [pg/ml] Adiponectine [pg/ml] Serum cortisol [µg/dl]
0,072 0,068 0,067
0,078 0,002 0,005
0,279 0,044 0,074
0,001 0,574 0,354
0,124 0,036
0,192
0,017
0,086 0,003 0,003
0,293 0,055 0,059
<0,001 0,486 0,457
0,143 0,038
0,201
0,012
0,056 -0,058 0,156
0,490 0,476 0,058
Na correctie voor BMI, leeftijd en geslacht
BMI, leeftijd en geslacht Leptine [pg/ml]
0,106 0,136
Uitkomstvariabele: plasma-insuline Leptine [pg/ml] Adiponectine [pg/ml] Serum cortisol [µg/dl]
0,080 0,076 0,074
Na correctie voor BMI, leeftijd en geslacht
BMI, leeftijd en geslacht Leptine [pg/ml]
0,126 0,159
Uitkomstvariabele: plasmaglucose Leptine [pg/ml] Adiponectine [pg/ml] Serum cortisol [µg/dl]
-0,003 -0,008 0,10
0,004 0,002 0,024
Algemene stapsgewijze multipele regressie Bijlage 13 geeft een overzicht van de multipele regressies die stapsgewijs uitgevoerd zijn voor de drie uitkomstvariabelen (HOMA-IR, plasma-insuline en glucose) per meting met alle kwantitatieve variabelen. Vanwege een sterke correlatie tussen een aantal verschillende variabelen zijn per meting van elke uitkomstvariabele twee stapsgewijze multipele regressies uitgevoerd (zie bijlage 13 voor de onderverdeling). Een hogere mate van centrale vetdistributie en hogere waarden van BMI, triglyceriden, vetpercentage, tailleomtrek/lengte ratio, TG/HDL ratio zullen bijdragen tot hogere HOMA-IR
en
plasma-insulinewaarden.
De
voedingsvariabelen
voeding
met
toegevoegde suikers en snacks zijn in de T0 en de T1 meting bij de uitkomstvariabelen HOMA-IR en plasma-insuline ook significant. Het eten van snacks in T0 bij plasmainsuline vormt hier wel de uitzondering, doordat het een neiging tot significantie vertoont (P=0,050). Een hogere consumptie van voeding met toegevoegde suikers zal
82
de HOMA-IR waarde en plasma-insulineconcentratie verhogen, terwijl snacks een negatief verband vertoont. Enkel in de vervolgmeting bij plasma-insuline zijn ook cardiorespiratoire fitheid en vezels significante voorspellers en hebben beide een negatief verband. Wat betreft de uitkomstvariabele plasmaglucose zijn opnieuw BMI, triglyceriden, vetdistributie, snacks en voeding met toegevoegde suikers significante predictoren in beide metingen. Bijkomend vertoont de totale cholesterol een positief verband met plasmaglucose in zowel T0 als T1. Een hogere vezelinname zal dan weer bijdragen tot lagere plasmaglucosewaarden. Er zijn een aantal duidelijke verschillen in significantie van predictoren tussen de T0 en de T1 meting. De consumptie van frisdranken, HDLcholesterol, TG/HDL ratio, vetpercentage zijn significant voor de T0 meting, maar niet voor de T1 meting. De variabel BMI vertoont bij alle multipele regressies, behalve voor de plasmaglucose van T1, telkens de grootste gestandaardiseerde Bèta coëfficiënt. 4.3.2 Logistische regressie De binaire logistische regressie is uitgevoerd voor de volgende gedichotomiseerde variabelen: geslacht, BMI, tailleomtrek/lengte ratio, gemiddelde telling van activiteit per minuut, tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media, cardiorespiratoire fitheid, totale cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, TG/HDL ratio, voeding met toegevoegde suiker, vezelinname, consumeren van snacks, gemiddeld inkomen van beide ouders, educatieniveau van beide ouders, zwangerschapsdiabetes, familiale geschiedenis van obesitas, familiale geschiedenis van diabetes, vetdistributie. Als uitkomstvariabele is enkel de logaritmische HOMA-IR gebruikt. In de T1 meting is het aantal positieve gevallen van zwangerschapsdiabetes te laag om op te nemen in de logistische regressie. Bij het uitvoeren van de binaire logistische regressie blijkt de BMI, de familiale geschiedenis van diabetes en de distributie van lichaamsvet (centraal of perifeer) van het kind significant te zijn voor de HOMA-IR (zie bijlage 14) in de T0 meting. Een kind met een afwijkende BMI zoals overgewicht of obesitas blijkt 6,8 meer kans de hebben om insulineresistentie te ontwikkelen in vergelijking met een kind dat een normaal gewicht heeft (P=0,004).
83
Een kind met een centrale lichaamsvetdistributie zal 6,7 keer meer kans hebben op het ontstaan van insulineresistentie (P=0,003). Een kind blijkt ook een predispositie te hebben voor de ontwikkeling van insulineresistentie in het geval dat er in de familie diabetes voorkomt, met name 3,6 keer meer kans dan iemand zonder familieleden met diabetes (P=0,009). Wanneer er niet gecorrigeerd wordt voor BMI is de tailleomtrek/lengte ratio nu ook een significante predictor met gestandaardiseerde bèta coëfficiënt van 8,6 (BI 95% [2,87-25,8]). Bij de uitvoering van logistische regressie bij de T1 variabelen op de uitkomstvariabele HOMA-IR is een aantal veranderingen in significantie merkbaar (zie bijlage 15). De BMI van het kind blijft wel nog significant. Een kind met een abnormale BMI-categorie heeft 8,8 keer meer kans op ontstaan van insulineresistentie tegenover een kind dat een normale BMI heeft (P<0,001). Ook de vetdistributie van het kind is opnieuw signifcant als predictor voor de HOMA-IR. Een kind waarbij het vet meer abdominaal opgeslagen wordt, zal 2,9 keer meer kans hebben op afwijkingen in zijn HOMA-IR dan een kind met eerder perifere vetopslag (P=0,007). Geslacht blijkt nu ook een significante predictor te zijn. Meisje hebben 5,8 keer meer kans op het ontwikkelen van een abnormale HOMA-IR in vergelijking met jongens (P<0,001). De fysieke activiteit, namelijk de gemiddelde telling van de activiteit per minuut gemeten via de accelerometer, blijkt bij lage waarden de kans met 0,4 keer te verhogen op het ontstaan van een abnormale HOMA-IR (P=0,029). Ook sedentair gedrag, namelijk meer dan twee uur per dag spenderen voor audiovisuele media kan de kans op insulineresistentie met 2,8 keer verhogen (P=0,003). Het opleidingsniveau van de ouders kan de kans op het ontwikkelen van insulineresistentie eveneens beïnvloeden. Een laag educatieniveau heeft een odds ratio van 0,2 (P=0,026). Wanneer er opnieuw niet gecorrigeerd wordt voor BMI-waarde, blijken volgende variabelen ook significant te zijn: tailleomtrek/lengte ratio, TG/HDL ratio en het gemiddeld inkomen van beide ouders. Een verhoogde tailleomtrek/lengte vergroot het risico met 6,9 keer (P<0,001) op insulineresistentie. Een verhoogde TG/HDL ratio heeft een odds ratio van 6,1 (P=0,004) en een gemiddeld inkomen van beide ouders een odds ratio van 2 (P=0,010).
84
4.4
Evolutie van de insulinegevoeligheid tussen de baselinemeting en de vervolgmeting
De repeated measure voor de logaritmische HOMA-IR toont aan dat er een significant verschil is tussen de baselinemeting en het vervolgonderzoek (F= 1462,16; P<0,001). De HOMA-IR index is van gemiddeld -0,17 (±0,344) tijdens de eerste meting gestegen naar 0,05 (±0,297) tijdens de tweede meting. Voor de geslachtsgroepen jongens en meisjes wordt er eveneens een significant verschil gemerkt in HOMA-IR (F= 5,33; P=0,021). Meisjes hebben bij de T0 gemiddeld een HOMA-IR van -0,15 (±0,330) en in de T1 een gemiddelde HOMA-IR van 0,086 (±0,299). Jongens hebben bij T0 een gemiddelde HOMA-IR van -0,19 (±0,355), terwijl die in T1 gemiddeld 0,01 (± 0,291). De evolutie bij meisjes voor de HOMA-IR index is significant groter in vergelijking met jongens (F= 5,33; P=0,021) (zie figuur 25). Als er uitgezuiverd wordt voor leeftijd en land, die significante covariaten zijn (F= 863,88; P<0,001 en F=17,49; P<0,001), blijkt het gemiddelde verschil tussen beide metingen voor HOMA-IR nog altijd significant te zijn (F= 22,39; P<0,001). Het verschil tussen de gemiddelde HOMA-IR van jongens tegenover meisjes is ook nog significant na uitzuivering (F= 5,57; P=0,018).
Figuur 25: De gemiddelde HOMA-IR index voor de T0 en de T1 meting in functie van het geslacht.
85
4.5
Evolutie van de body mass index tussen de baselinemeting en de vervolgmeting
Wanneer de repeated measures uitgevoerd worden voor BMI (Z-scores) bij beide geslachten, doet zich een significant verschil voor in de gemiddelde BMI bij T0 en T1 meting (P<0,001). Bij de baselinemeting was de gemiddelde BMI 0,36 (± 1,18) terwijl die bij de vervolgstudie hoger ligt met een gemiddelde BMI van 0,47 (± 1,19). Vervolgens wordt ook een significant verschil opgemerkt tussen jongens en meisjes (P=0,001). Jongens die tijdens de eerste meting een lager gemiddelde BMI hadden dan meisjes hebben tijdens de vervolgstudie een significant hoger gemiddelde BMI (F=12,105; P=0,001) (zie figuur 26). Uitgezuiverd voor leeftijd en land blijken ze beide significante covariaten te zijn (F= 441,892; P<0,001 en F=545,036; P<0,001), maar zowel de hoofdeffecten als het interactie-effect blijven nadien significant (P<0,001).
Figuur 26: De gemiddelde BMI (Z-scores) voor de T0 en de T1 meting in functie van het geslacht.
86
4.6
Samenvatting resultaten
De variabele BMI komt veelvuldig naar voren als een belangrijke predictor voor afwijkende HOMA-IR waarden. Het is positief gecorreleerd aan zowel de HOMA-IR, plasma-insuline alsook de plasmaglucose. Kinderen met insulineresistentie in deze steekproef vertonen ook een hogere gemiddelde BMI-waarde. De tailleomtrek/lengte ratio blijft een adequate vervanger te zijn voor de BMI-waarde, wanneer er niet gecorrigeerd wordt voor BMI. Naast de BMI-waarde oefent de triglyceridenconcentratie in het bloed en de TG/HDL ratio een significante invloed uit op de HOMA-IR en plasma-insuline. Daarnaast zal ook de lokalisatie van vetdistributie, meer specifiek een abdominale vetopslag, een beïnvloedende factor zijn voor ontstaan van insulineresistentie. Qua voedingsvariabelen komt voeding met toegevoegde suikers als de grootst beïnvloedende factor naar voren bij HOMA-IR, alsook bij plasma-insuline en glucose. Voor de variabelen van fysieke activiteit blijkt cardiorespiratoire fitheid een belangrijke invloed te hebben op de HOMA-IR, samen met de tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media. Wat hormonale invloeden betreft, is enkel voor leptine aangetoond dat het een significante predictor is voor de HOMA-IR en de plasma-insuline. Op vlak van het geslacht manifesteren zich evenzeer duidelijke verschillen, waarbij meisjes de grootste risicogroep vormen voor het ontstaan van insulineresistentie.
87
5
Discussie
De doelstelling van dit onderzoek was om een antwoord te krijgen op de onderzoeksvraag: wat is het onafhankelijk effect van de verschillende predisponerende factoren bij het ontstaan van insulineresistentie bij kinderen. Uit de analyse van de resultaten komen er een aantal opmerkelijke trends naar voren die stroken met wereldwijde veranderingen die gerapporteerd worden in de wetenschappelijke literatuur. Algemene vaststellingen Opvallend is dat zowel bij de baselinemeting als bij de vervolgmeting kinderen een gemiddeld lage fysieke activiteit vertonen, die onder de aanbevolen 60 minuten fysieke activiteit per dag valt (World Health Organization, 2010). Voor alle parameters van lichaamsinspanning
scoren
meisjes
opmerkelijk
lager
dan
hun
mannelijke
leeftijdsgenoten. Deze bevindingen bekrachtigen de algemene tendens van verminderde fysieke activiteit bij kinderen en de neiging om de merendeel van de vrije tijd met sedentaire bezigheden door te brengen (Henderson et al., 2012; Lee et al., 2010; Tremblay et al., 2011; Trost et al., 2002). Een andere trend die teruggevonden wordt, is een toename in de BMI vergeleken tussen de twee metingen. Wanneer er gekeken wordt naar het geslacht is de BMI-stijging groter bij jongens dan bij meisjes. De resultaten zijn bijgevolg congruent met de opvatting dat er een wereldwijde toename is van pediatrische obesitas (Sinha et al., 2002; Tfayli & Arslanian, 2009; Tremblay et al., 2011). Als de HOMA-IR index voor beide metingen geëvalueerd wordt, is ook een stijging merkbaar. Wanneer er als cutoff waarde 2,67 bij jongens en 2,22 bij meisjes voor de HOMA-IR wordt genomen, kan er vastgesteld worden dat bij de T0 er 3,6% van de kinderen uit de steekproef insulineresistentie vertoont, terwijl dit in de T1 meting 11,8% is. Zelfs na uitzuivering voor leeftijd blijft het verschil tussen de insulinegevoeligheid voor beide metingen significant. De toename van HOMA-IR in de vervolgmeting kan dus niet eenzijdig verklaard worden door de aanwezigheid van een leeftijdsverschil met de eerste meting. Dit leeftijdsverschil kan evenwel impliceren dat bij een deel van de kinderen de puberteit zich begint te manifesteren, want uit wetenschappelijke studies
88
blijkt dat de reductie van insulinegevoeligheid al start voorafgaand aan de puberteit (Jeffery et al., 2012). Geslacht Niet alleen tussen de metingen, maar evenzeer voor het geslacht waartoe het kind behoort, worden er duidelijke verschillen gezien, ongeacht leeftijd of land van afkomst. Meisjes vertonen een gemiddeld hogere HOMA-IR in vergelijking met jongens (Lee et al. 2006). Daarbij hebben meisjes 5,8 (BI 95% [2,66-13,10]) keer meer kans op het ontwikkelen van insulineresistentie. Uit de steekproef van dit onderzoek wordt eveneens opgemerkt dat van de kinderen met afwijkende HOMA-IR waarden het merendeel meisjes zijn voor beide metingen. Naast de reeds aangehaalde verschillen voor geslacht op het vlak van fysieke activiteit en HOMA-IR waarden zijn er nog een aantal andere geslachtsgebonden verschillen in vetpercentage, cholesterol en triglyceriden. BMI-categorie De BMI-waarde (Z-score) komt uit de resultaten naar voren als één van de belangrijkste onafhankelijke predictoren voor de ontwikkeling van insulineresistentie. Een afwijkende BMI-waarde kan voor het kind het risico op abnormale veranderingen in de insulinegevoeligheid met 6,8 (BI 95% [1,87 – 24,86]) tot 8,8 (BI 95% [3,88 – 19,73]) keer verhogen. Deze associatie is in vele studies op kinderen duidelijk aangetoond (Cree-Green et al., 2013; Cruz et al., 2005; Kahn et al., 2006; Nathan & Moran, 2008; Urakami et al., 2013; Sinaiko et al., 2005; Sinaiko et al., 2005; Santoro et al., 2013; Tfayli & Arslanian, 2009; Wilson, 2013). Dit onderzoek bevestigt daarbij dat overgewicht en obesitas effectief onmiskenbare risicofactoren zijn voor insulineresistentie en de eventuele progressie naar DMT2. De toenemende BMI-waarde bij pediatrische populatie, die hier ook vastgesteld wordt, kan een mogelijke verklaring zijn voor de toename van insulineresistentie. Als er niet gecorrigeerd wordt voor BMI-waarde, blijkt de tailleomtrek/lengte ratio een adequate vervanger te zijn voor de BMI. De mogelijke rol als indicator voor insulineresistentie wordt hiermee duidelijk.
89
Vetpercentage en -distributie BMI is natuurlijk niet de enige voorspellende determinant voor het ontstaan van insulineresistentie. Antropometrisch wordt er namelijk gezien dat er tussen insulineresistente en niet-insulineresistente kinderen een verschil is in het percentage lichaamsvet: kinderen die lijden aan insulineresistentie vertonen hogere percentages. Het percentage aan lichaamsvet is een significante risicofactor, maar daarenboven is ook de lokalisatie van de vetopslag doorslaggevend. Een persoon bij wie het lichaamsvet vooral visceraal geconcentreerd is, heeft 2,9 (BI 95% [1,34-6,08]) tot 6,7 (BI 95% [2,21-4,09]) meer kans om abnormale HOMA-IR waarden te presenteren dan een persoon met overwegend perifeer verdeeld vet. Deze bevinding over lichaamsvetdistributie is in overeenstemming met de besproken literatuur (Bacha et al., 2004; Caprio et al., 1995; D’Adamo & Caprio, 2011; Frayn, 2000; Freedman et al., 1987; Kahn et al., 2006; Tfayli & Arslanian, 2009; Santoro et al., 2013). Vetpercentage blijkt uit de resultaten een grotere invloed te hebben op HOMA-IR en plasmainsulinewaarden dan vetdistributie. Vetdistributie echter heeft op zijn beurt een grotere invloed op plasmaglucose. Sedentair gedrag en fysieke activiteit Een volgende determinant die als een risicofactor gezien kan worden is een sedentaire levensstijl. Met name meer dan twee uur schermtijd per dag wordt in verband gebracht met verhoogde HOMA-IR-waarden, en dit is in overeenstemming met de studie van Tremblay et al. (2011). Het verhoogt het risico op het ontstaan van insulineresistentie 2,8 (BI 95% [1,39-5,46]) keer en oefent samen met cardiorespiratoire fitheid de grootste invloed uit op de HOMA-IR, plasmaglucose en insuline van alle variabelen met betrekking tot fysieke activiteit. Hier tegenover staan de andere parameters van fysieke activiteit waarvoor in beperkte mate significantie gezien wordt met de uitkomstvariabele HOMA-IR. Een lage gemiddelde telling van activiteit per minuut heeft 0,4 keer meer kans op afwijkende HOMA-IR waarden. In het algemeen vertonen de parameters van fysieke activiteit weinig invloed op de HOMA-IR en geen invloed op de plasmaglucose en insuline. Wel is een duidelijk verschil merkbaar in de gemiddelden tussen de HOMA-IR categorieën,
90
kinderen met een normale insulinegevoeligheid zijn fysiek actiever dan kinderen met insulineresistentie. Het effect op de insulinegevoeligheid van zowel de levensstijl als de fysieke activiteit kan dus deels beaamd worden (Fedewa, Gist, Evans, & Dishman, 2014; Imperatore, Cheng, Williams, Fulton, & Gregg, 2006; Krekoukia et al., 2007; Shaibi et al., 2008; Shaibi, Michaliszyn, Fritschi, Quinn, & Faulkner, 2009). Mogelijks kan de grote heterogeniteit van de steekproef de eindresultaten van de parameters voor de fysieke activiteit beïnvloed hebben. Cardiorespiratoire fitheid Cardiorespiratoire fitheid is in de T0 en de T1 meting geassocieerd met insulineresistentie wanneer er enkel gekeken wordt naar fysieke parameters. De mate van cardiorespiratoire fitheid bij het kind reduceert de kans op abnormale HOMA-IR en plasma-insulinewaarden. Deze resultaten bekrachtigen de waarschijnlijkheid dat cardiorespiratoire fitheid een onafhankelijke predictor is voor de insulinegevoeligheid (Allen et al., 2007; Imperatore et al., 2006; Kasa-Vubu, Lee, Rosenthal, Singer, & Halter, 2005; Ruiz et al., 2007). Voedingsgedrag Het voedingsgedrag van het kind zal ook een rol spelen in de ontwikkeling van insulineresistentie. De consumptie van voeding met toegevoegde suikers blijkt uit de resultaten de grootste invloed op de HOMA-IR, plasmaglucose en insuline uit te oefenen in vergelijking met de rest van de voedingsvariabelen. Zowel vaste voeding als drank met toegevoegde suikers verhogen het risico op insulineresistentie. Daartegenover zal vezelrijke voeding een beschermend effect uitoefenen en het risico reduceren. Verscheidene studies bevestigen deze conclusie en verklaren de achterliggende mechanismen (Isganaitis & Lustig, 2005; Parikh et al., 2012; Pereira & Ludwig, 2001). Snacks blijken een negatief verband te hebben naar insulineresistentie toe, terwijl uit de literatuur het tegenovergestelde gemeld wordt (Cree-Green et al., 2013; Romero-Polvo et al., 2012; Wang et al., 2014). De onevenwichtige verdeling tussen de normale HOMA-IR en afwijkende HOMA-IR kan een mogelijke verklaring zijn voor dit
91
negatief verband. Dit kan ook te wijten zijn aan de manier van bevraging naar voedingsgewoontes via de Food Frequence questionnaire. De vragenlijst laat het niet toe om de exact inname te kwantificeren, gezien er gevraagd wordt naar aantal keren en niet naar hoeveelheden. Daardoor is het moeilijk om een duidelijke cutoff waarde te kiezen voor inname van snacks en gebeurde het dichotomiseren op basis van de mediaan. Dergelijke elementen kunnen ertoe bijdragen dat er afwijkende waarden gezien worden die in strijd zijn met de wetenschappelijke literatuur. Uit de analyse van de IDEFICS gegevens is er een ook significant effect merkbaar voor de consumptie van frisdrank met insulineresistentie, alsook met afwijkende plasmaglucose en insulinewaarden. Deze associaties worden bevestigd door de wetenschappelijke literatuur (Kondaki et al., 2013; Te, et al. 2013; Wang et al., 2014). Verder is er voor vetrijke maaltijden en consumptie van melkproducten geen significant verband vastgesteld, noch voor de HOMA-IR index, noch voor de plasma-insuline. Wel wordt een beschermend effect gezien voor melk en zuivelproducten bij plasmaglucose. Onderzoek naar de specifieke bijdrage van micronutriënten zoals zink, magnesium of vitamine D binnen de context van insulineresistentie kon niet uitgevoerd worden omdat ze opgenomen waren in het onderzoek. Biochemische metingen Bij de biochemische waarden komt de triglyceridenconcentratie het duidelijkst naar voren als beïnvloedende factor voor afwijkende HOMA-IR waarden. Enerzijds vertonen kinderen met insulineresistentie verhoogde triglyceridewaarden tegenover niet insulineresistente kinderen. Anderzijds oefent de triglyceridenconcentratie na de BMIwaarden de tweede grootste invloed uit op zowel plasma-insuline als de HOMA-IR index. Ook de TG/HDL ratio die afgeleid wordt van de triglyceridewaarden vertoont gelijkaardige
significante
gestandaardiseerde
bèta
coëfficiëntwaarden
met
triglyceridenconcentratie in het bloed. Wanneer er niet voor BMI gecorrigeerd wordt, kan een verhoogde TG/HDL ratio het risico op het ontwikkelen van insulineresistentie met 6,1 keer verhogen.
92
Hormonen Op het gebied van de hormonen is leptine het enige hormoon dat positief gecorreleerd (r = 0,331; P<0,001) is met de HOMA-IR. Nochtans zijn adiponectine en cortisol eerder, in verband gebracht met wijzigingen in de insulinegevoeligheid (Bacha et al., 2004; Chandran et al., 2003; Huerta, 2006; Li et al., 2009; Riestra et al., 2011; Weyer et al., 2001). Een mogelijke verklaring hiervoor is dat de steekproef, die een kleine proportie uitmaakt van de grootschalige steekproef, te klein is om significante verbanden aan te tonen. Daarnaast wordt cortisol ook enkel in verband gebracht met insulineresistentie indien er sprake is van chronische stress (Adam et al., 2010; Pervanidou & Chrousos, 2012). Een dergelijke toestand kon aan de hand van de beschikbare data niet afgeleid worden en bijgevolg kunnen er geen uitspraken over gedaan worden. Sociodemografische factoren Een aantal sociodemografische factoren kunnen eveneens beschouwd worden als risicofactoren. De aanwezigheid van diabetesgevallen in de familie kan het risico op pathologische
HOMA-IR
waarden
verhogen.
Naast
de
familiale
medische
voorgeschiedenis blijkt het opleidingsniveau van beide ouders ook een significante predictor te zijn voor eventuele manifestatie van insulineresistentie bij het kind. In de literatuurstudie wordt aangegeven dat een laag educatieniveau van de ouders bijdraagt tot ongezonde voedingsgewoontes, een lagere fysieke activiteit, sedentair gedrag en obesitas (Aranceta et al., 2003; Lioret et al., 2007; Goodman et al., 2007; Lioret et al., 2008). Goodman et al. (2007) gaf hierbij aan dat een lager gezinsinkomen geen invloed zou hebben op de insulinegevoeligheid. Hierbij aansluitend wordt bij educatieniveau van ouders wel een voorspellend vermogen gezien, namelijk een laag educatieniveau van de ouders verhoogt het risico op insulineresistentie met 0,2 keer (BI, 0,95% [0,05 – 0,83]). Het gemiddeld inkomen van de ouders is enkel een significante predictor wanneer er niet gecorrigeerd wordt voor BMI, odds ratio van 2 (BI 95% [1,18 – 3,49]). Er wordt wel een significant verband gezien tussen het gemiddeld inkomen van beide ouders en de HOMA-IR groepen bij de univariate test.
93
Beperkingen en sterktes van het design Er zijn een aantal specifieke beperkingen en sterktes verbonden aan het onderzoek van deze masterproef. De belangrijkste beperking is het gebruik van de HOMA-IR. De HOMA-IR waarop dit onderzoek zich baseert is in sommige studies aangetoond niet dezelfde effectiviteit te hebben in het meten van insulineresistentie tegenover de gouden standaard technieken (Levy-Marchal, 2010). Ook de beperking aan universele referentiewaarden voor insulineresistentie bij de HOMA-techniek maken het gebruik ervan niet evident. Daarom moet er enige voorzichtigheid zijn in het interpreteren van de resultaten. Om dit zoveel mogelijk tegen te gaan werd er op voorhand een grondige literatuurstudie verricht om de meest effectieve HOMA-IR cutoff waarde te selecteren in functie van deze onderzoekspopulatie. Toch zijn veel vastgestelde resultaten in overeenstemming met de wetenschappelijke literatuur. Een andere beperking aan dit onderzoek is dat het niet opgezet is in het kader van de vooropgestelde
onderzoeksvraag
van deze
masterproef waardoor niet alle
onderzoekgegevens, die uit de literatuurstudie als relevant gezien worden, onderzocht konden worden. De onderzoeker was eveneens afhankelijk van een externe verwerking van de gegevens en kon zelf geen invloed uitoefenen op de werkwijze, de manier van gegevensverzameling en de steekproefselectie. Toch kon een groot deel van de gegevens die ter beschikking stonden van de onderzoeker gebruikt worden om tot een duidelijk overzicht van belangrijke risicofactoren te komen. Het doel van de IDEFICS studie bij de steekproefselectie was niet om een representatieve steekproef te hebben. De onderzochte populatie werd niet at random geselecteerd waardoor selectiebias kan optreden. Daarnaast kan de grote heterogeniteit van de steekproef ervoor zorgen dat bepaalde verbanden zich niet presenteren hoewel deze toch mogelijks bestaan. Toch kon de grootte van de sample en de globale verspreiding over landen enige generaliseerbaarheid toelaten en waren de bevindingen van deze studie in overeenstemming met wetenschappelijke literatuur. De grootte van de steekproef vormt daarom tegelijkertijd een sterkte van dit onderzoek. De evenredigheid tussen de groep kinderen met abnormale HOMA-IR waarden en normale HOMA-IR waarden was niet gelijk. Voornamelijk voor de baselinemeting was
94
het
aantal
kinderen
met
insulineresistentie
betrekkelijk
klein.
Door
deze
onevenredigheid was het mogelijk dat foutieve associaties konden optreden of verbanden niet aan het licht kwamen. Desondanks sloten de bevindingen grotendeels aan bij de conclusies die uit voorgaande wetenschappelijke studies gesteld werden. De gegevens van de verschillende metingen die uitgevoerd zijn, zijn in zekere mate een weerspiegeling van een momentopname. Hierdoor kunnen de gegevens onderhevig zijn aan een aantal factoren die op de dag van de meting de gegevensverzameling beïnvloeden. Daarom biedt een longitudinaal onderzoek hier een oplossing. Een sterkte van een dergelijk onderzoek is dat de meerdere meetpunten de mogelijkheid bieden om veranderingen en ontwikkelingen te bestuderen, in tegensteling tot cross-sectioneel onderzoek. Door kinderen in de loop van de tijd waar te nemen kan er een zekere mate van controle uitgeoefend worden op de te bestuderen variabelen. Hierop volgen nog vervolgstudies en metingen die behulpzaam zullen zijn om de evolutie van de HOMAIR bij kinderen en de risicofactoren nog beter in kaart te brengen. Er zijn er ook een aantal algemene beperkingen en sterktes die verbonden zijn aan IDEFICS studie. De omvang van het personeelsbestand kan de kans op meetfouten beïnvloeden en dit op twee manieren. Ten eerste vermindert de mate van controle bij de datacollectie zelf, doordat een omvangrijke onderzoeksgroep moeilijker te coördineren valt en de werkwijzen onderlinge verschillen kunnen vertonen. Hierdoor kunnen bijvoorbeeld meetfouten gemaakt worden bij de metingen van gewicht, lengte, vetpercentage, vetdistributie en tailleomtrek. Om dergelijke meetfouten tegen te gaan is uniformiteit tijdens de gegevensverzameling zeer belangrijk. Om dit te bewerkstelligen, werd er getracht om door middel van trainingen, gestandaardiseerde meetprocedures en een handboek zoveel mogelijk uniformiteit te creëren. Daarnaast werd ook het aantal onderzoekers per meting beperkt. Natuurlijk is er bij kennisoverdracht altijd een risico dat de inhoud beïnvloed wordt en dat er verschillen in afname van metingen optreden, wat kan leiden tot bias. Ten tweede kunnen meetfouten optreden bij de verwerking van de resultaten, doordat de data een lange weg aflegt in de handen van verschillende onderzoekers. Hierdoor kunnen er fouten in sluipen, zoals op het vlak van communicatie, of kunnen gevoelige stalen ongeldig worden doorheen het transportproces. Een deel van de verwerking van 95
de bloedstalen werd ter plaatse door het onderzoekscentrum uitgevoerd. Al die aspecten kunnen de vergelijkbaarheid van de data beïnvloeden. Om dit zo veel mogelijk te beperken, werd er een kwaliteitscontroleprocedure opgezet die de bekomen resultaten nagaat en de gegevensverzameling at random gecontroleerd door het coördinerend orgaan. Bijkomend kunnen cultuurgebonden invloeden mee een vertekend beeld geven, zowel tijdens de gegevensverzameling als bij de interpretatie van de data. Voorbeelden hiervan zijn de mate van zelfrapportering en de classificatie van voedingsmiddelen. Met die verschillende zaken moet rekening gehouden worden bij de interpretatie van data. Verschillende correcties en uitzuivering zijn daarom toegepast bij de statistische analyse van de data om de invloed van confouding variabelen zoveel mogelijk te vermijden. De selectie en het gebruik van bepaalde meettechnieken brengt soms ook enige beperkingen met zich mee. De vragenlijsten voor zelfrapportage over voeding, sociodemografische factoren, fysieke status en medische aspecten werden op een gestructureerde wijze afgenomen. Het voordeel hierbij is dat invloed van de onderzoeker beperkt wordt. Een nadeel verbonden aan zelfrapportage is dat er sociale wenselijkheid kan optreden bij het beantwoorden van de vragen. De enquêtes zijn ook meestal ingevuld door de ouders of voogd. Natuurlijk kan hier de visie van de ouder bepaalde resultaten gaan beïnvloeden. Zeker omdat bij de tweede meting het perfect mogelijk was dat de andere ouder de dezelfde vragenlijsten beantwoordde en op zijn/haar manier interpreteerde. Ook zijn er vragenlijsten die niet volledig ingevuld werden door de ouder of het kind waardoor waardevolle informatie gemist werd. Bij het afnemen van de bloedstalen dienden de deelnemers nuchter zijn. De vraag die men zich hierbij kan stellen is: waren de deelnemers altijd werkelijk nuchter bij de afname van de bloedstaal? Dit kan aan de basis liggen van mogelijke vertekeningen en dient in acht genomen te worden bij de interpretatie van de gegevens. Om dit zoveel mogelijk tegen te gaan werd het kind vooraf aan de bloedafname nog mondeling bevraagd. De data werd eveneens bij de analyse gecontroleerd op eventuele outliers of abnormale waarden. Niet elk kind wilde een bloedstaal laten afnemen waardoor er waardevolle informatie over het kind ontbreekt. Andere metingen konden evengoed geweigerd worden en dus ook leiden tot verlies van waardevolle informatie. 96
Aanbevelingen voor de praktijk Naar de klinische praktijk toe, biedt dit onderzoek een meerwaarde door het inzicht in de specifieke impact van de verschillende risicofactoren te onderzoeken. De BMIcategorie waarin het kind zich bevindt zal de voornaamste predictor zijn voor het ontwikkelen van insulineresistentie; een predictor die een belangrijke pijler zou moeten vormen in de preventie van insulineresistentie tot DMT2. De studie bevestigt dat, naast de BMI, ook de tailleomtrek/lengte ratio kan bijdragen als klinische indicator om kinderen met een verhoogd risico op insulineresistentie op te sporen. Uit de resultaten blijkt dat er een verband bestaat tussen de tailleomtrek/lengte ratio en de HOMA-IR en dat deze ratio dus een significante predictor is. Het biedt een evenwaardig alternatief voor de BMI. Het is eveneens eenvoudig om te bereken zonder de nood aan gesofisticeerde apparatuur of invasieve handelingen. In tegenstelling tot de tailleomtrek
alleen,
waarvoor
niet
altijd
leeftijdsspecifieke
referentiewaarden
voorhanden zijn, biedt de ratio het voordeel dat er wel een universele referentie voor bestaat (Maffeis, Banzato, & Talamini, 2008). Kinderen met een verhoogde tailleomtrek/lengte ratio hebben 6,9 (BI 95% [4,28-11,38]) tot 8,6 (BI 95% [2,87-25,84]) keer meer kans op het ontwikkelen van pathologische HOMA-IR waarden. Aan de hand van de specifieke karakteristieken die naar voren komen, kan een profiel opgesteld worden ter preventie van zowel insulineresistentie als de progressie naar DMT2. Meisjes hebben een extra risico om afwijkende HOMA-IR waarden te vertonen. Andere factoren in kwestie die het risicoprofiel definiëren, zijn: overgewicht en obesitas (abnormaal hoge BMI en toegenomen vetpercentage) of verhoogde tailleomtrek/lengte ratio, voornamelijk abdominale vetopslag, familiale voorgeschiedenis van diabetes, hoge inname van vaste of vloeibare voeding met toegevoegde suikers, lage fysieke activiteit en een sedentaire levensstijl en, ten slotte, verhoogde waarden van triglyceriden of afwijkende TG/HDL ratio. Indien een kind zich met meerdere van bovenstaande kenmerken presenteert kan de gezondheidswerker gealarmeerd worden en rekening houden met een eventueel verhoogd risico. Zo kan vroegtijdig actie ondernomen worden om het ontstaan en/of eventuele verdere progressie van insulineresistentie naar DMT2 tegengegaan worden.
97
Aanbevelingen voor verder onderzoek De wereldwijde toename van pediatrische obesitas, de verlaagde fysieke activiteit en het beduidend aantal kinderen dat insulineresistentie vertoont, zijn tendensen die herkend worden in dit onderzoek en de maatschappij zorgen kunnen baren naar de toekomst toe. Het onderzoek toont aan dat insulineresistentie een veelzijdig probleem is en dat verscheidene risicofactoren hun invloed uitoefenen. Om hierop adequaat in te grijpen en vermijdbare complicaties tegen te gaan zal kennis en inzicht over de problematiek het sleutelelement binnen de preventie zijn. Door een aantal beperkingen konden niet alle risicofactoren, zoals micronutriënten, het effect van puberteit op insulineresistentie, prenatale invloeden, invloed van eerstgeborene op insulinegevoeligheid, onderzocht worden in deze studie. De hormonale invloeden konden slechts in beperkte mate onderzocht worden door de beperking
in
steekproef.
In
de
vervolgmeting
kon
ook
de
invloed
van
zwangerschapsdiabetes niet nagegaan worden omwille van het beperkt aantal positieve gevallen. Er heersen ook nog aantal hiaten in de wetenschappelijke literatuur, zoals het directe effect van verzadigde en onverzadigde vetten op de insulinegevoeligheid, specifieke invloed van melk en zuivelproducten, en bepaalde beïnvloedingsmechanismen zoals fysieke activiteit, cardiorespiratoire fitheid, leptine en adiponectine vragen nog verdere verdieping. Er is ook nood aan meer epidemiologische gegevens wereldwijd om deze problematiek duidelijker in kaart te brengen en verder te kunnen opvolgen.
98
6
Conclusie
Pediatrische obesitas, insulineresistentie en DMT2 zijn geleidelijk aan het toenemen in prevalentie wereldwijd. Insulineresistentie vormt hierbij de verbindende schakel en is op zich gerelateerd aan ernstige complicaties en ziektes. Het belang van correct identificeren van kinderen met een verhoogde kans op insulineresistentie en/of eventuele progressie naar DMT2 zal dan ook van essentieel belang zijn voor gerichte interventies en therapieën. Uiteraard zijn voor de correcte identificatie van deze doelgroep inzichten en kennis over insulineresistentie en zijn predisponerende factoren noodzakelijk. Algemeen kan worden geconcludeerd dat de etiologie van insulineresistentie multifactorieel is en er een samenspel is van diverse risicofactoren. Het zijn de veranderde levensstijlfactoren, zoals verminderde fysieke activiteit en sedentair gedrag, samen met de heersende voedingsgewoonten van het kind die bijdragen tot deze epidemie. In combinatie met een genetische aanleg, hormonale invloeden, sociodemografische en prenatale factoren zorgen ze voor het ontstaan van een abnormale BMI, afwijkende vetverdeling en pathologische wijzigingen in de insulinegevoeligheid. Het uiteindelijk falen van de bètacelfunctie zal de eindmeet vormen binnen de pathogenese van DMT2. Dit is één van de weinige studies die insulineresistentie onderzocht op dergelijke grootschalige Europese populatie bij kinderen. Door de veelvuldigheid aan data konden een aantal risicofactoren gedetecteerd worden. Hierdoor kon risicoprofiel in kaart gebracht worden voor kinderen die een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van insulineresistentie. Het risicoprofiel bestaat uit volgende kenmerken: overgewicht en obesitas (abnormaal verhoogde BMI en toegenomen vetpercentage) of verhoogde tailleomtrek/lengte
ratio,
voornamelijk
abdominale
vetopslag,
familiale
voorgeschiedenis van diabetes, hoge inname van vaste of vloeibare voeding met toegevoegde suikers, lage fysieke activiteit en een sedentaire levensstijl en, ten slotte, verhoogde waarden van triglyceriden of afwijkende TG/HDL ratio. Bijkomend hebben meisjes een verhoogd risico. Deze groepen zouden de doelgroepen moeten vormen voor DMT2 en cardiovasculaire preventieprogramma’s.
99
Referentielijst
Aanstoot, H. J., Anderson, B. J., Daneman, D., Danne, T., Donaghue, K., Kaufman, F. et al. (2007). The global burden of youth diabetes: perspectives and potential. Pediatr.Diabetes, 8 Suppl 8, 1-44. Adam, T. C., Hasson, R. E., Ventura, E. E., Toledo-Corral, C., Le, K. A., Mahurkar, S. et al. (2010). Cortisol is negatively associated with insulin sensitivity in overweight Latino youth. J.Clin.Endocrinol.Metab, 95, 4729-4735. Ahrens, W. (2012). Identification and prevention of Dietary- and lifestyle-induced health EFfects in Children and infantS: Publishable Final Activity Report. University of Bremen. Ahrens, W., Bammann, K., De, H. S., Halford, J., Palou, A., Pigeot, I. et al. (2006). Understanding and preventing childhood obesity and related disorders-IDEFICS: a European multilevel epidemiological approach. Nutr.Metab Cardiovasc.Dis., 16, 302-308. Ahrens, W., Bammann, K., Siani, A., Buchecker, K., De, H. S., Iacoviello, L. et al. (2011). The IDEFICS cohort: design, characteristics and participation in the baseline survey. Int.J.Obes.(Lond), 35 Suppl 1, S3-15. Allen, D. B., Nemeth, B. A., Clark, R. R., Peterson, S. E., Eickhoff, J., & Carrel, A. L. (2007). Fitness is a stronger predictor of fasting insulin levels than fatness in overweight male middle-school children. J.Pediatr., 150, 383-387.
100
Aranceta, J., Perez-Rodrigo, C., Ribas, L., & Serra-Majem, L. (2003). Sociodemographic and lifestyle determinants of food patterns in Spanish children and adolescents: the enKid study. Eur.J.Clin.Nutr., 57 Suppl 1, S40-S44. Arslanian, S. & Suprasongsin, C. (1996). Differences in the in vivo insulin secretion and sensitivity of healthy black versus white adolescents. J.Pediatr., 129, 440443. Arslanian, S., Suprasongsin, C., & Janosky, J. E. (1997). Insulin secretion and sensitivity in black versus white prepubertal healthy children. J.Clin.Endocrinol.Metab, 82, 1923-1927. Arslanian, S. A., Bacha, F., Saad, R., & Gungor, N. (2005). Family history of type 2 diabetes is associated with decreased insulin sensitivity and an impaired balance between insulin sensitivity and insulin secretion in white youth. Diabetes Care, 28, 115-119. Arslanian, S. A., Saad, R., Lewy, V., Danadian, K., & Janosky, J. (2002). Hyperinsulinemia in african-american children: decreased insulin clearance and increased insulin secretion and its relationship to insulin sensitivity. Diabetes, 51, 3014-3019. Ayyavoo, A., Savage, T., Derraik, J. G., Hofman, P. L., & Cutfield, W. S. (2013). Firstborn children have reduced insulin sensitivity and higher daytime blood pressure compared to later-born children. J.Clin.Endocrinol.Metab, 98, 1248-1253.
101
Bacha, F., Saad, R., Gungor, N., & Arslanian, S. A. (2004). Adiponectin in youth: relationship to visceral adiposity, insulin sensitivity, and beta-cell function. Diabetes Care, 27, 547-552. Ball, G. D., Shaibi, G. Q., Cruz, M. L., Watkins, M. P., Weigensberg, M. J., & Goran, M. I. (2004). Insulin sensitivity, cardiorespiratory fitness, and physical activity in overweight Hispanic youth. Obes.Res., 12, 77-85. Barness, L. A., Opitz, J. M., & Gilbert-Barness, E. (2007). Obesity: genetic, molecular, and environmental aspects. Am.J.Med.Genet.A, 143A, 3016-3034. Berends, L. M. & Ozanne, S. E. (2012). Early determinants of type-2 diabetes. Best.Pract.Res.Clin.Endocrinol.Metab, 26, 569-580. Bergman, R. N., Ader, M., Huecking, K., & Van, C. G. (2002). Accurate assessment of beta-cell function: the hyperbolic correction. Diabetes, 51 Suppl 1, S212-S220. Black, M. H., Watanabe, R. M., Trigo, E., Takayanagi, M., Lawrence, J. M., Buchanan, T. A. et al. (2013). High-fat diet is associated with obesity-mediated insulin resistance and beta-cell dysfunction in Mexican Americans. J.Nutr., 143, 479485. Boney, C. M., Verma, A., Tucker, R., & Vohr, B. R. (2005). Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus. Pediatrics, 115, e290-e296.
102
Buchwald, P. & Cechin, S., R. (2013). Glucose-stimulated insulin secretion in isolated pancreatic islets: Multiphysics FEM model calculations compared to results of perifusion experiments with human islets. Journal of Biomedical Science and Engineering, 6, 26-35. Cakan, N., Kizilbash, S., & Kamat, D. (2012). Changing spectrum of diabetes mellitus in children: challenges with initial classification. Clin.Pediatr.(Phila), 51, 939944. Caprio, S., Hyman, L. D., Limb, C., McCarthy, S., Lange, R., Sherwin, R. S. et al. (1995). Central adiposity and its metabolic correlates in obese adolescent girls. Am.J.Physiol, 269, E118-E126. Cavalier, E., Delanaye, P., Souberbielle, J. C., & Radermecker, R. P. (2011). Vitamin D and type 2 diabetes mellitus: where do we stand? Diabetes Metab, 37, 265-272. Celik, N., Andiran, N., & Yilmaz, A. E. (2011). The relationship between serum magnesium levels with childhood obesity and insulin resistance: a review of the literature. J.Pediatr.Endocrinol.Metab, 24, 675-678. Chandran, M., Phillips, S. A., Ciaraldi, T., & Henry, R. R. (2003). Adiponectin: more than just another fat cell hormone? Diabetes Care, 26, 2442-2450. Cho, Y. G., Kang, J. H., Hur, Y. I., Song, J., & Lee, K. S. (2011). Related factors of insulin resistance in Korean children: adiposity and maternal insulin resistance. Int.J.Environ.Res.Public Health, 8, 4596-4607.
103
Cockram, C. S. (2000). The epidemiology of diabetes mellitus in the Asia-Pacific region. Hong.Kong.Med.J., 6, 43-52. Codoner-Franch, P., Navarro-Ruiz, A., Fernandez-Ferri, M., Arilla-Codoner, A., Ballester-Asensio, E., & Valls-Belles, V. (2012). A matter of fat: insulin resistance and oxidative stress. Pediatr.Diabetes, 13, 392-399. Cole, T. J. & Lobstein, T. (2012). Extended international (IOTF) body mass index cutoffs for thinness, overweight and obesity. Pediatr.Obes., 7, 284-294. Cree-Green, M., Triolo, T. M., & Nadeau, K. J. (2013). Etiology of insulin resistance in youth with type 2 diabetes. Curr.Diab.Rep., 13, 81-88. Cruz, M. L., Shaibi, G. Q., Weigensberg, M. J., Spruijt-Metz, D., Ball, G. D., & Goran, M. I. (2005). Pediatric obesity and insulin resistance: chronic disease risk and implications for treatment and prevention beyond body weight modification. Annu.Rev.Nutr., 25, 435-468. Cutfield, W. S. & Hofman, P. L. (2005). Simple fasting methods to assess insulin sensitivity in childhood. Horm.Res., 64 Suppl 3, 25-31. Cutfield, W. S., Jefferies, C. A., Jackson, W. E., Robinson, E. M., & Hofman, P. L. (2003). Evaluation of HOMA and QUICKI as measures of insulin sensitivity in prepubertal children. Pediatr.Diabetes, 4, 119-125. D'Adamo, E. & Caprio, S. (2011). Type 2 diabetes in youth: epidemiology and pathophysiology. Diabetes Care, 34 Suppl 2, S161-S165.
104
de Rooij, S. R., Painter, R. C., Phillips, D. I., Osmond, C., Michels, R. P., Godsland, I. F. et al. (2006). Impaired insulin secretion after prenatal exposure to the Dutch famine. Diabetes Care, 29, 1897-1901. Donin, A. S., Nightingale, C. M., Owen, C. G., Rudnicka, A. R., Jebb, S. A., Ambrosini, G. L. et al. (2014). Dietary energy intake is associated with type 2 diabetes risk markers in children. Diabetes Care, 37, 116-123. Ehtisham, S., Crabtree, N., Clark, P., Shaw, N., & Barrett, T. (2005). Ethnic differences in insulin resistance and body composition in United Kingdom adolescents. J.Clin.Endocrinol.Metab, 90, 3963-3969. Ehtisham, S., Hattersley, A. T., Dunger, D. B., & Barrett, T. G. (2004). First UK survey of paediatric type 2 diabetes and MODY. Arch.Dis.Child, 89, 526-529. Evans, J. L., Goldfine, I. D., Maddux, B. A., & Grodsky, G. M. (2003). Are oxidative stress-activated signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction? Diabetes, 52, 1-8. Evenson, K. R., Catellier, D. J., Gill, K., Ondrak, K. S., & McMurray, R. G. (2008). Calibration of two objective measures of physical activity for children. J.Sports Sci., 26, 1557-1565. Fedewa, M. V., Gist, N. H., Evans, E. M., & Dishman, R. K. (2014). Exercise and insulin resistance in youth: a meta-analysis. Pediatrics, 133, e163-e174.
105
Ferrannini, E., Galvan, A. Q., Gastaldelli, A., Camastra, S., Sironi, A. M., Toschi, E. et al. (1999). Insulin: new roles for an ancient hormone. Eur.J.Clin.Invest, 29, 842852. Frayn, K. N. (2000). Visceral fat and insulin resistance--causative or correlative? Br.J.Nutr., 83 Suppl 1, S71-S77. Freedman, D. S., Srinivasan, S. R., Burke, G. L., Shear, C. L., Smoak, C. G., Harsha, D. W. et al. (1987). Relation of body fat distribution to hyperinsulinemia in children and adolescents: the Bogalusa Heart Study. Am.J.Clin.Nutr., 46, 403410. Fruhbeck, G., Gomez-Ambrosi, J., Muruzabal, F. J., & Burrell, M. A. (2001). The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation. Am.J.Physiol Endocrinol.Metab, 280, E827-E847. Gallo, L. C. & Matthews, K. A. (2003). Understanding the association between socioeconomic status and physical health: do negative emotions play a role? Psychol.Bull., 129, 10-51. Garces, C., Cano, B., Granizo, J. J., Benavente, M., Viturro, E., Gutierrez-Guisado, J. et al. (2005). Insulin and HOMA in Spanish prepubertal children: relationship with lipid profile. Clin.Biochem., 38, 920-924. Giannini, C., Mohn, A., & Chiarelli, F. (2009). Technology and the issue of cost/benefit in diabetes. Diabetes Metab Res.Rev., 25 Suppl 1, S34-S44.
106
Giannini, C., Santoro, N., Caprio, S., Kim, G., Lartaud, D., Shaw, M. et al. (2011). The triglyceride-to-HDL cholesterol ratio: association with insulin resistance in obese youths of different ethnic backgrounds. Diabetes Care, 34, 1869-1874. Giannini, C., Weiss, R., Cali, A., Bonadonna, R., Santoro, N., Pierpont, B. et al. (2012). Evidence for early defects in insulin sensitivity and secretion before the onset of glucose dysregulation in obese youths: a longitudinal study. Diabetes, 61, 606614. Glastras, S. J., Mohsin, F., & Donaghue, K. C. (2005). Complications of diabetes mellitus in childhood. Pediatr.Clin.North Am., 52, 1735-1753. Goodman, E., Daniels, S. R., & Dolan, L. M. (2007). Socioeconomic disparities in insulin resistance: results from the Princeton School District Study. Psychosom.Med., 69, 61-67. Goodman, E., McEwen, B. S., Dolan, L. M., Schafer-Kalkhoff, T., & Adler, N. E. (2005). Social disadvantage and adolescent stress. J.Adolesc.Health, 37, 484492. Gower, B. A., Fernandez, J. R., Beasley, T. M., Shriver, M. D., & Goran, M. I. (2003). Using genetic admixture to explain racial differences in insulin-related phenotypes. Diabetes, 52, 1047-1051. Gungor, N. & Arslanian, S. (2004). Progressive beta cell failure in type 2 diabetes mellitus of youth. J.Pediatr., 144, 656-659.
107
Gungor, N., Hannon, T., Libman, I., Bacha, F., & Arslanian, S. (2005). Type 2 diabetes mellitus in youth: the complete picture to date. Pediatr.Clin.North Am., 52, 1579-1609. Haffner, S. M., Kennedy, E., Gonzalez, C., Stern, M. P., & Miettinen, H. (1996). A prospective analysis of the HOMA model. The Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care, 19, 1138-1141. Haines, L., Wan, K. C., Lynn, R., Barrett, T. G., & Shield, J. P. (2007). Rising incidence of type 2 diabetes in children in the U.K. Diabetes Care, 30, 10971101. Hannon, T. S., Bacha, F., Lin, Y., & Arslanian, S. A. (2008). Hyperinsulinemia in African-American adolescents compared with their American white peers despite similar insulin sensitivity: a reflection of upregulated beta-cell function? Diabetes Care, 31, 1445-1447. Hansen, L. & Pedersen, O. (2005). Genetics of type 2 diabetes mellitus: status and perspectives. Diabetes Obes.Metab, 7, 122-135. Henderson, M., Gray-Donald, K., Mathieu, M. E., Barnett, T. A., Hanley, J. A., O'Loughlin, J. et al. (2012). How are physical activity, fitness, and sedentary behavior associated with insulin sensitivity in children? Diabetes Care, 35, 1272-1278.
108
Henderson, M., Rabasa-Lhoret, R., Bastard, J. P., Chiasson, J. L., Baillargeon, J. P., Hanley, J. A. et al. (2011). Measuring insulin sensitivity in youth: How do the different indices compare with the gold-standard method? Diabetes Metab, 37, 72-78. Hermanns-Le, T., Scheen, A., & Pierard, G. E. (2004). Acanthosis nigricans associated with insulin resistance : pathophysiology and management. Am.J.Clin.Dermatol., 5, 199-203. Hex, N., Bartlett, C., Wright, D., Taylor, M., & Varley, D. (2012). Estimating the current and future costs of Type 1 and Type 2 diabetes in the UK, including direct health costs and indirect societal and productivity costs. Diabet.Med., 29, 855-862. Hills, A. P., King, N. A., & Armstrong, T. P. (2007). The contribution of physical activity and sedentary behaviours to the growth and development of children and adolescents: implications for overweight and obesity. Sports Med., 37, 533-545. Hotta, K., Funahashi, T., Arita, Y., Takahashi, M., Matsuda, M., Okamoto, Y. et al. (2000). Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 20, 1595-1599. Howard, B. V. (1999). Insulin resistance and lipid metabolism. Am.J.Cardiol., 84, 28J32J.
109
Hrebicek, J., Janout, V., Malincikova, J., Horakova, D., & Cizek, L. (2002). Detection of insulin resistance by simple quantitative insulin sensitivity check index QUICKI for epidemiological assessment and prevention. J.Clin.Endocrinol.Metab, 87, 144-147. Huang, T. T., Ball, G. D., & Franks, P. W. (2007). Metabolic syndrome in youth: current issues and challenges. Appl.Physiol Nutr.Metab, 32, 13-22. Huerta, M. G. (2006). Adiponectin and leptin: potential tools in the differential diagnosis of pediatric diabetes? Rev.Endocr.Metab Disord., 7, 187-196. Huerta, M. G., Roemmich, J. N., Kington, M. L., Bovbjerg, V. E., Weltman, A. L., Holmes, V. F. et al. (2005). Magnesium deficiency is associated with insulin resistance in obese children. Diabetes Care, 28, 1175-1181. IDEFICS study (2006). Participating countries. Opgehaald 11 maart, 2014 van http://www.ideficsstudy.eu/Idefics/webcontent?cmd=innerDoc&path=238&start =true IDEFICS study (2009). General survey manual: T1 version. University of Bremen. Immelt, S. (2006). Psychological adjustment in young children with chronic medical conditions. J.Pediatr.Nurs., 21, 362-377. Imperatore, G., Cheng, Y. J., Williams, D. E., Fulton, J., & Gregg, E. W. (2006). Physical activity, cardiovascular fitness, and insulin sensitivity among U.S. adolescents: the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2002. Diabetes Care, 29, 1567-1572.
110
International Obesity Taskforce (2010). Obesity: The Global Epidemic. Opgehaald 26 oktober, 2013, van www.iaso.org/iotf/obesity/obesitytheglobalepidemic/ International Association for the studie of Obesity (2014). Extended International (IOTF) Body Mass Index Cut-Offs for Thinness, Overweight and Obesity in Children. Opgehaald 3 maart, 2014 van http://www.iaso.org/resources/aboutobesity/childobesity/newchildcutoffs/ Isganaitis, E. & Lustig, R. H. (2005). Fast food, central nervous system insulin resistance, and obesity. Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 25, 2451-2462. Janssen, H., L., A. & Buuren, H., R. (2010). Ziekten van lever en galwegen: Nietalcoholische steatohepatitis. In C.D.A. Stehouwer, R.P. Koopmans & J. van der Meer (Eds), Interne geneeskunde (Vol. 14, pp. 750-752). Houten: Bohn Stafleu van Loghum Jayakumar, R.,V., Bhavani, N. & Pavithran, P., V. (2013). Diabetes in children and adolescents. India: Jaypee Brothers Medical Publish. Jeffery, A. N., Metcalf, B. S., Hosking, J., Streeter, A. J., Voss, L. D., & Wilkin, T. J. (2012). Age before stage: insulin resistance rises before the onset of puberty: a 9-year longitudinal study (EarlyBird 26). Diabetes Care, 35, 536-541. Jenkins, D. J., Wolever, T., M., Taylor, R., H., Barker, H., Fielden, H., Baldwin, J., M., et al. (1981) Glycemic index of foods: a physiological basis for carbohydrate exchange. Am J Clin Nutr, 34, 362-366.
111
Jonsson, B. (2002). Revealing the cost of Type II diabetes in Europe. Diabetologia, 45, S5-12. Jose, B., Jain, V., Vikram, N. K., Agarwala, A., & Saini, S. (2012). Serum magnesium in overweight children. Indian Pediatr., 49, 109-112. Juarez-Lopez, C., Klunder-Klunder, M., Madrigal-Azcarate, A., & Flores-Huerta, S. (2013). Omega-3 polyunsaturated fatty acids reduce insulin resistance and triglycerides in obese children and adolescents. Pediatr.Diabetes, 14, 377-383. Kahn, S. E., Hull, R. L., & Utzschneider, K. M. (2006). Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature, 444, 840-846. Kao, W. H., Folsom, A. R., Nieto, F. J., Mo, J. P., Watson, R. L., & Brancati, F. L. (1999). Serum and dietary magnesium and the risk for type 2 diabetes mellitus: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Arch.Intern.Med., 159, 21512159. Kasa-Vubu, J. Z., Lee, C. C., Rosenthal, A., Singer, K., & Halter, J. B. (2005). Cardiovascular fitness and exercise as determinants of insulin resistance in postpubertal adolescent females. J.Clin.Endocrinol.Metab, 90, 849-854. Keskin, M., Kurtoglu, S., Kendirci, M., Atabek, M. E., & Yazici, C. (2005). Homeostasis model assessment is more reliable than the fasting glucose/insulin ratio and quantitative insulin sensitivity check index for assessing insulin resistance among obese children and adolescents. Pediatrics, 115, e500-e503.
112
Kieffer, T. J. & Habener, J. F. (2000). The adipoinsular axis: effects of leptin on pancreatic beta-cells. Am.J.Physiol Endocrinol.Metab, 278, E1-E14. Kim, G. & Caprio, S. (2011). Diabetes and insulin resistance in pediatric obesity. Pediatr.Clin.North Am., 58, 1355-61, ix. Kleber, M., Lass, N., Papcke, S., Wabitsch, M., & Reinehr, T. (2010). One-year followup of untreated obese white children and adolescents with impaired glucose tolerance: high conversion rate to normal glucose tolerance. Diabet.Med., 27, 516-521. Kondaki, K., Grammatikaki, E., Jimenez-Pavon, D., De, H. S., Gonzalez-Gross, M., Sjostrom, M. et al. (2013). Daily sugar-sweetened beverage consumption and insulin resistance in European adolescents: the HELENA (Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence) Study. Public Health Nutr., 16, 479-486. Kong, A. S., Williams, R. L., Smith, M., Sussman, A. L., Skipper, B., Hsi, A. C. et al. (2007). Acanthosis nigricans and diabetes risk factors: prevalence in young persons seen in southwestern US primary care practices. Ann.Fam.Med., 5, 202208. Kowluru, A., Chen, H. Q., Modrick, L. M., & Stefanelli, C. (2001). Activation of acetyl-CoA carboxylase by a glutamate- and magnesium-sensitive protein phosphatase in the islet beta-cell. Diabetes, 50, 1580-1587. Krekoukia, M., Nassis, G. P., Psarra, G., Skenderi, K., Chrousos, G. P., & Sidossis, L. S. (2007). Elevated total and central adiposity and low physical activity are associated with insulin resistance in children. Metabolism, 56, 206-213.
113
Kriska, A., Delahanty, L., Edelstein, S., Amodei, N., Chadwick, J., Copeland, K. et al. (2013). Sedentary behavior and physical activity in youth with recent onset of type 2 diabetes. Pediatrics, 131, e850-e856. Kurtoglu, S., Hatipoglu, N., Mazicioglu, M., Kendirici, M., Keskin, M., & Kondolot, M. (2010). Insulin resistance in obese children and adolescents: HOMA-IR cut-off levels in the prepubertal and pubertal periods. J.Clin.Res.Pediatr.Endocrinol., 2, 100-106. Lawlor, D. A., Ebrahim, S., & Davey, S. G. (2002). Socioeconomic position in childhood and adulthood and insulin resistance: cross sectional survey using data from British women's heart and health study. BMJ, 325, 805. Lawlor, D. A., Harro, M., Wedderkopp, N., Andersen, L. B., Sardinha, L. B., Riddoch, C. J. et al. (2005). Association of socioeconomic position with insulin resistance among children from Denmark, Estonia, and Portugal: cross sectional study. BMJ, 331, 183. Layte, R. & McCrory, C. (2013). Paediatric chronic illness and educational failure: the role of emotional and behavioural problems. Soc.Psychiatry Psychiatr.Epidemiol., 48, 1307-1316. Lee, D. C., Artero, E. G., Sui, X., & Blair, S. N. (2010). Mortality trends in the general population: the importance of cardiorespiratory fitness. J.Psychopharmacol., 24, 27-35. Lee, J. M. (2006). Insulin resistance in children and adolescents. Rev.Endocr.Metab Disord., 7, 141-147.
114
Lee, J. M., Okumura, M. J., Davis, M. M., Herman, W. H., & Gurney, J. G. (2006). Prevalence and determinants of insulin resistance among U.S. adolescents: a population-based study. Diabetes Care, 29, 2427-2432. Lee, S., Bacha, F., Gungor, N., & Arslanian, S. A. (2006). Cardiorespiratory fitness in youth: relationship to insulin sensitivity and beta-cell function. Obesity.(Silver.Spring), 14, 1579-1585. Lee, S., Gungor, N., Bacha, F., & Arslanian, S. (2007). Insulin resistance: link to the components of the metabolic syndrome and biomarkers of endothelial dysfunction in youth. Diabetes Care, 30, 2091-2097. Levy-Marchal, C., Arslanian, S., Cutfield, W., Sinaiko, A., Druet, C., Marcovecchio, M. L. et al. (2010). Insulin resistance in children: consensus, perspective, and future directions. J.Clin.Endocrinol.Metab, 95, 5189-5198. Li, S., Shin, H. J., Ding, E. L., & van Dam, R. M. (2009). Adiponectin levels and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 302, 179-188. Liese, A. D., D'Agostino, R. B., Jr., Hamman, R. F., Kilgo, P. D., Lawrence, J. M., Liu, L. L. et al. (2006). The burden of diabetes mellitus among US youth: prevalence estimates from the SEARCH for Diabetes in Youth Study. Pediatrics, 118, 1510-1518. Lioret, S., Maire, B., Volatier, J. L., & Charles, M. A. (2007). Child overweight in France and its relationship with physical activity, sedentary behaviour and socioeconomic status. Eur.J.Clin.Nutr., 61, 509-516.
115
Lioret, S., Touvier, M., Lafay, L., Volatier, J. L., & Maire, B. (2008). Dietary and physical activity patterns in French children are related to overweight and socioeconomic status. J.Nutr., 138, 101-107. Lopez-Ridaura, R., Willett, W. C., Rimm, E. B., Liu, S., Stampfer, M. J., Manson, J. E. et al. (2004). Magnesium intake and risk of type 2 diabetes in men and women. Diabetes Care, 27, 134-140. Lottenberg, S. A., Glezer, A., & Turatti, L. A. (2007). Metabolic syndrome: identifying the risk factors. J.Pediatr.(Rio J.), 83, S204-S208. Ludwig, D. S. (2002). The glycemic index: physiological mechanisms relating to obesity, diabetes, and cardiovascular disease. JAMA, 287, 2414-2423. Ludwig, D. S. & Ebbeling, C. B. (2001). Type 2 diabetes mellitus in children: primary care and public health considerations. JAMA, 286, 1427-1430. Lyssenko, V., Jonsson, A., Almgren, P., Pulizzi, N., Isomaa, B., Tuomi, T. et al. (2008). Clinical risk factors, DNA variants, and the development of type 2 diabetes. N.Engl.J.Med., 359, 2220-2232. Maffeis, C., Banzato, C., & Talamini, G. (2008). Waist-to-height ratio, a useful index to identify high metabolic risk in overweight children. J.Pediatr., 152, 207-213. Manios, Y., Moschonis, G., Kourlaba, G., Bouloubasi, Z., Grammatikaki, E., Spyridaki, A. et al. (2008). Prevalence and independent predictors of insulin resistance in children from Crete, Greece: the Children Study. Diabet.Med., 25, 65-72.
116
Marotta, T., Russo, B. F., & Ferrara, L. A. (2010). Triglyceride-to-HDL-cholesterol ratio and metabolic syndrome as contributors to cardiovascular risk in overweight patients. Obesity.(Silver.Spring), 18, 1608-1613. Marshall, M. C., Jr. (2005). Diabetes in African Americans. Postgrad.Med.J., 81, 734740. Mantzoros, C. (2013). Insuline resistance: Definition and clinical spectrum. Opgehaald 15 augustus, 2013, van http://www.uptodate.com/contents/insulin-resistancedefinition-and-clinical-spectrum McEwen, B. S. (2001). From molecules to mind. Stress, individual differences, and the social environment. Ann.N.Y.Acad.Sci., 935, 42-49. McNaughton, S. A., Mishra, G. D., & Brunner, E. J. (2008). Dietary patterns, insulin resistance, and incidence of type 2 diabetes in the Whitehall II Study. Diabetes Care, 31, 1343-1348. Mezza, T., Muscogiuri, G., Sorice, G. P., Prioletta, A., Salomone, E., Pontecorvi, A. et al. (2012). Vitamin D deficiency: a new risk factor for type 2 diabetes? Ann.Nutr.Metab, 61, 337-348. Mizokami-Stout, K., Cree-Green, M., & Nadeau, K. J. (2012). Insulin resistance in type 2 diabetic youth. Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes Obes., 19, 255-262. Molnar, D. (2004). The prevalence of the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. Int.J.Obes.Relat Metab Disord., 28 Suppl 3, S70-S74.
117
Moran, O. & Phillip, M. (2003). Leptin: obesity, diabetes and other peripheral effects--a review. Pediatr.Diabetes, 4, 101-109. Muscogiuri, G., Sorice, G. P., Ajjan, R., Mezza, T., Pilz, S., Prioletta, A. et al. (2012). Can vitamin D deficiency cause diabetes and cardiovascular diseases? Present evidence and future perspectives. Nutr.Metab Cardiovasc.Dis., 22, 81-87. Nader, P. R., Bradley, R. H., Houts, R. M., McRitchie, S. L., & O'Brien, M. (2008). Moderate-to-vigorous physical activity from ages 9 to 15 years. JAMA, 300, 295-305. Nathan, B. M. & Moran, A. (2008). Metabolic complications of obesity in childhood and adolescence: more than just diabetes. Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes Obes., 15, 21-29. Neu, A., Feldhahn, L., Ehehalt, S., Hub, R., & Ranke, M. B. (2009). Type 2 diabetes mellitus in children and adolescents is still a rare disease in Germany: a population-based assessment of the prevalence of type 2 diabetes and MODY in patients aged 0-20 years. Pediatr.Diabetes, 10, 468-473. Nwaneri, C., Cooper, H., Bowen-Jones, D. (2013). Mortality in Type 2 Diabetes Mellitus: Magnitude of the Evidence From a Systematic Review and Metaanalysis. Br J Diabetes Vasc Dis, 13(4),192-207. Olson, K., Hendricks, B., & Murdock, D. K. (2012). The Triglyceride to HDL Ratio and Its Relationship to Insulin Resistance in Pre- and Postpubertal Children: Observation from the Wausau SCHOOL Project. Cholesterol., 2012, 794252.
118
Ong, K. K., Ahmed, M. L., Emmett, P. M., Preece, M. A., & Dunger, D. B. (2000). Association between postnatal catch-up growth and obesity in childhood: prospective cohort study. BMJ, 320, 967-971. Ong, K. K. & Dunger, D. B. (2004). Birth weight, infant growth and insulin resistance. Eur.J.Endocrinol., 151 Suppl 3, U131-U139. Ong, K. K., Petry, C. J., Emmett, P. M., Sandhu, M. S., Kiess, W., Hales, C. N. et al. (2004). Insulin sensitivity and secretion in normal children related to size at birth, postnatal growth, and plasma insulin-like growth factor-I levels. Diabetologia, 47, 1064-1070. Ortega, R. M., Rodriguez-Rodriguez, E., Aparicio, A., Jimenez, A. I., Lopez-Sobaler, A. M., Gonzalez-Rodriguez, L. G. et al. (2012). Poor zinc status is associated with increased risk of insulin resistance in Spanish children. Br.J.Nutr., 107, 398-404. Parikh, S., Pollock, N. K., Bhagatwala, J., Guo, D. H., Gutin, B., Zhu, H. et al. (2012). Adolescent fiber consumption is associated with visceral fat and inflammatory markers. J.Clin.Endocrinol.Metab, 97, E1451-E1457. Pereira, M. A. & Ludwig, D. S. (2001). Dietary fiber and body-weight regulation. Observations and mechanisms. Pediatr.Clin.North Am., 48, 969-980. Pervanidou, P. & Chrousos, G. P. (2011). Stress and obesity/metabolic syndrome in childhood and adolescence. Int.J.Pediatr.Obes., 6 Suppl 1, 21-28. Pervanidou, P. & Chrousos, G. P. (2012). Metabolic consequences of stress during childhood and adolescence. Metabolism, 61, 611-619.
119
Pinhas-Hamiel, O. & Zeitler, P. (2005). The global spread of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. J.Pediatr., 146, 693-700. Pocock, G., Richards, C., D. & Richards, D., A. (2013). The endocrine pancreas and the regulation of plasma glucose. In L. Crow (Ed.), Human Physiology (pp. 295307). Oxford: Oxford University Press Popkin, B. M. & Nielsen, S. J. (2003). The sweetening of the world's diet. Obes.Res., 11, 1325-1332. Pozzilli, P., Guglielmi, C., Caprio, S., & Buzzetti, R. (2011). Obesity, autoimmunity, and double diabetes in youth. Diabetes Care, 34 Suppl 2, S166-S170. Prentice, A. M. & Jebb, S. A. (2003). Fast foods, energy density and obesity: a possible mechanistic link. Obes.Rev., 4, 187-194. Rami, B., Schober, E., Nachbauer, E., & Waldhor, T. (2003). Type 2 diabetes mellitus is rare but not absent in children under 15 years of age in Austria. Eur.J.Pediatr., 162, 850-852. Ravelli, A. C., van der Meulen, J. H., Michels, R. P., Osmond, C., Barker, D. J., Hales, C. N. et al. (1998). Glucose tolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet, 351, 173-177. Ravussin, E. & Smith, S. R. (2002). Increased fat intake, impaired fat oxidation, and failure of fat cell proliferation result in ectopic fat storage, insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus. Ann.N.Y.Acad.Sci., 967, 363-378.
120
R&D Systems (2014). Adipocytokines. Opgehaald 25 maart, 2014 van http://www.rndsystems.com/molecule_group.aspx?g=997&r=3&g2=768 Riccardi, G., Giacco, R., & Rivellese, A. A. (2004). Dietary fat, insulin sensitivity and the metabolic syndrome. Clin.Nutr., 23, 447-456. Riestra, P., Garcia-Anguita, A., Lasuncion, M. A., Cano, B., de, O. M., & Garces, C. (2011). Relationship of adiponectin with metabolic syndrome components in pubertal children. Atherosclerosis, 216, 467-470. Rodriguez-Moran, M. & Guerrero-Romero, F. (2011). Insulin secretion is decreased in non-diabetic individuals with hypomagnesaemia. Diabetes Metab Res.Rev., 27, 590-596. Roemmich, J. N., Clark, P. A., Lusk, M., Friel, A., Weltman, A., Epstein, L. H. et al. (2002). Pubertal alterations in growth and body composition. VI. Pubertal insulin resistance: relation to adiposity, body fat distribution and hormone release. Int.J.Obes.Relat Metab Disord., 26, 701-709. Romero-Polvo, A., Denova-Gutierrez, E., Rivera-Paredez, B., Castanon, S., GallegosCarrillo, K., Halley-Castillo, E. et al. (2012). Association between dietary patterns and insulin resistance in Mexican children and adolescents. Ann.Nutr.Metab, 61, 142-150. Rouhani, M. H., Salehi-Abargouei, A., & Azadbakht, L. (2013). Effect of glycemic index and glycemic load on energy intake in children. Nutrition, 29, 1100-1105.
121
Ruiz, J. R., Rizzo, N. S., Ortega, F. B., Loit, H. M., Veidebaum, T., & Sjostrom, M. (2007). Markers of insulin resistance are associated with fatness and fitness in school-aged children: the European Youth Heart Study. Diabetologia, 50, 14011408. Saad, R., Gungor, N., & Arslanian, S. (2005). Progression from normal glucose tolerance to type 2 diabetes in a young girl: longitudinal changes in insulin sensitivity and secretion assessed by the clamp technique and surrogate estimates. Pediatr.Diabetes, 6, 95-99. Salgin, B., Ong, K. K., Thankamony, A., Emmett, P., Wareham, N. J., & Dunger, D. B. (2012). Higher fasting plasma free fatty acid levels are associated with lower insulin secretion in children and adults and a higher incidence of type 2 diabetes. J.Clin.Endocrinol.Metab, 97, 3302-3309. Samuel, V. T. & Shulman, G. I. (2012). Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell, 148, 852-871. Santoro, N., Amato, A., Grandone, A., Brienza, C., Savarese, P., Tartaglione, N. et al. (2013). Predicting metabolic syndrome in obese children and adolescents: look, measure and ask. Obes.Facts., 6, 48-56. Schober, E., Holl, R. W., Grabert, M., Thon, A., Rami, B., Kapellen, T. et al. (2005). Diabetes mellitus type 2 in childhood and adolescence in Germany and parts of Austria. Eur.J.Pediatr., 164, 705-707. Schwartz, B., Jacobs, D. R., Jr., Moran, A., Steinberger, J., Hong, C. P., & Sinaiko, A. R. (2008). Measurement of insulin sensitivity in children: comparison between
122
the euglycemic-hyperinsulinemic clamp and surrogate measures. Diabetes Care, 31, 783-788. Scott, L. K. (2013). Presence of type 2 diabetes risk factors in children. Pediatr.Nurs., 39, 190-6, 180. Shaibi, G. Q., Michaliszyn, S. B., Fritschi, C., Quinn, L., & Faulkner, M. S. (2009). Type 2 diabetes in youth: a phenotype of poor cardiorespiratory fitness and low physical activity. Int.J.Pediatr.Obes., 4, 332-337. Shaibi, G. Q., Roberts, C. K., & Goran, M. I. (2008). Exercise and insulin resistance in youth. Exerc.Sport Sci.Rev., 36, 5-11. Shulman, G. I. (2000). Cellular mechanisms of insulin resistance. J.Clin.Invest, 106, 171-176. Sinaiko, A. R., Steinberger, J., Moran, A., Prineas, R. J., Vessby, B., Basu, S. et al. (2005). Relation of body mass index and insulin resistance to cardiovascular risk factors, inflammatory factors, and oxidative stress during adolescence. Circulation, 111, 1985-1991. Sinha, R., Fisch, G., Teague, B., Tamborlane, W. V., Banyas, B., Allen, K. et al. (2002). Prevalence of impaired glucose tolerance among children and adolescents with marked obesity. N.Engl.J.Med., 346, 802-810. Skinner, A. C., Steiner, M. J., Chung, A. E., & Perrin, E. M. (2012). Cholesterol curves to identify population norms by age and sex in healthy weight children. Clin.Pediatr.(Phila), 51, 233-237.
123
Song, S. H. & Hardisty, C. A. (2008). Early-onset Type 2 diabetes mellitus: an increasing phenomenon of elevated cardiovascular risk. Expert.Rev.Cardiovasc.Ther., 6, 315-322. Svec, F., Nastasi, K., Hilton, C., Bao, W., Srinivasan, S. R., & Berenson, G. S. (1992). Black-white contrasts in insulin levels during pubertal development. The Bogalusa Heart Study. Diabetes, 41, 313-317. Te, M. L., Mallard, S., & Mann, J. (2013). Dietary sugars and body weight: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials and cohort studies. BMJ, 346, e7492. Ten, S. & Maclaren, N. (2004). Insulin resistance syndrome in children. J.Clin.Endocrinol.Metab, 89, 2526-2539. Tfayli, H. & Arslanian, S. (2009). Pathophysiology of type 2 diabetes mellitus in youth: the evolving chameleon. Arq Bras.Endocrinol.Metabol., 53, 165-174. Tiwari, S., Riazi, S., & Ecelbarger, C. A. (2007). Insulin's impact on renal sodium transport and blood pressure in health, obesity, and diabetes. Am.J.Physiol Renal Physiol, 293, F974-F984. Tremblay, M. S., LeBlanc, A. G., Kho, M. E., Saunders, T. J., Larouche, R., Colley, R. C. et al. (2011). Systematic review of sedentary behaviour and health indicators in school-aged children and youth. Int.J.Behav.Nutr.Phys.Act., 8, 98. Trost, S. G. (2001). Objective measurement of physical activity in youth: current issues, future directions. Exerc.Sport Sci.Rev., 29, 32-36.
124
Trost, S. G., Pate, R. R., Sallis, J. F., Freedson, P. S., Taylor, W. C., Dowda, M. et al. (2002). Age and gender differences in objectively measured physical activity in youth. Med.Sci.Sports Exerc., 34, 350-355. Urakami, T., Kuwabara, R., Habu, M., Okuno, M., Suzuki, J., Takahashi, S. et al. (2013). Clinical characteristics of non-obese children with type 2 diabetes mellitus without involvement of beta-cell autoimmunity. Diabetes Res.Clin.Pract., 99, 105-111. Venner, A. A., Doyle-Baker, P. K., Lyon, M. E., & Fung, T. S. (2009). A meta-analysis of leptin reference ranges in the healthy paediatric prepubertal population. Ann.Clin.Biochem., 46, 65-72. Wang, J., Light, K., Henderson, M., O'Loughlin, J., Mathieu, M. E., Paradis, G. et al. (2014). Consumption of added sugars from liquid but not solid sources predicts impaired glucose homeostasis and insulin resistance among youth at risk of obesity. J.Nutr., 144, 81-86. Wei, J. N., Sung, F. C., Lin, C. C., Lin, R. S., Chiang, C. C., & Chuang, L. M. (2003). National surveillance for type 2 diabetes mellitus in Taiwanese children. JAMA, 290, 1345-1350. Weiss, R., Caprio, S., Trombetta, M., Taksali, S. E., Tamborlane, W. V., & Bonadonna, R. (2005). Beta-cell function across the spectrum of glucose tolerance in obese youth. Diabetes, 54, 1735-1743. Weyer, C., Funahashi, T., Tanaka, S., Hotta, K., Matsuzawa, Y., Pratley, R. E. et al. (2001). Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association
125
with insulin resistance and hyperinsulinemia. J.Clin.Endocrinol.Metab, 86, 1930-1935. Wilson, V. (2013). Type 2 diabetes: an epidemic in children. Nurs.Child Young.People., 25, 14-17. Wong, S. L. & Leatherdale, S. T. (2009). Association between sedentary behavior, physical activity, and obesity: inactivity among active kids. Prev.Chronic.Dis., 6, A26. World Health Organization (2007). BMI-for-age GIRLS: 5 to 19 years (z-scores). Opgehaald 3 maart, 2014 van http://www.who.int/growthref/bmifa_girls_z_5_19_labels.pdf?ua=1 World Health Organization (2007). BMI-for-age BOYS: 5 to 19 years (z-scores). Opgehaald 3 maart, 2014 van http://www.who.int/growthref/bmifa_boys_z_5_19_labels.pdf?ua=1 World Health Organization (2014). Body mass index – BMI. Opgehaald 3 maart, 2014 van http://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/ahealthy-lifestyle/body-mass-index-bmi World Health Organization (2010). Global recommendations on physical activity for health. Opgehaald 20 maart, 2014 van http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241599979_eng.pdf, accessed 24 July 2013
126
Zachrisson, I., Tibell, C., Bang, P., Ortquist, E. (2003). Prevalence of type 2 diabetes among known cases of diabetes aged 0–18 years in Sweden. J. PediatrEndocrinol Metab., 16, 919–955. Zimmet, P. (2003). The burden of type 2 diabetes: are we doing enough? Diabetes Metab, 29, 6S9-18.
127
Bijlagen Bijlage 1 – Klinische manifestatie van insulineresistentie Bijlage 2 – Epidemiologische cijfers van DMT2 en insulineresistentie bij kinderen en adolescenten Bijlage 3 – Correlaties tussen de verschillende meettechnieken Bijlage 4 – Grafieken van de body mass index volgens leeftijd en geslacht Bijlage 5 – Lijsten van de body mass index volgens leeftijd en geslacht Bijlage 6 – De centrale rol van insulineresistentie bij obesitas en andere aandoeningen Bijlage 7 –Verschil tussen een lage en hoge glycemische index maaltijd Bijlage 8 – Overzicht van perinatale en postnatale invloeden Bijlage 9 – Flowchart van de gehanteerde zoekstrategie Bijlage 10 – Antropometrische, biochemische en fysieke variabelen volgens het geslacht voor de T1 meting. Bijlage 11 – Antropometrische, biochemische en fysieke variabelen volgens de cutoff waarde van HOMA-index voor de T0 & T1 meting. Bijlage 12 – Overzicht van de resultaten van de stapsgewijze multiple regressies specifiek voor de fysieke en sedentaire parameters Bijlage 13 – Overzicht van de stapsgewijze multipele regressies voor de uitkomstvariabelen HOMA-IR, plasma-insuline en glucose Bijlage 14 – Resultaten van de logistische regressie in de T0 meting voor de logaritmische HOMA-IR. Bijlage 15 – Resultaten van de logistische regressie in de T1 meting voor de logaritmische HOMA-IR.
128
Bijlage 1 – Klinische manifestatie van insulineresistentie Klinische manifestatie van insulineresistentie Glucosehomeostase
Variabele: Normaal Gestoorde glucosetolerantie Hypoglycemie Hyperglycemie Diabetes
Huid
Acanthosis nigricans Skin tag of acrochordon Alopecia areata
Vetweefsel
Variabele: Normaal Lipoatrofie Lipohypertrofie Obesitas
Musculoskeletaal
Variabele: Normaal Spierkrampen Spierhypertrofie Pseudo-acromegalie
Lipide metabolisme
Normaal Hypertriglyceriden
Auto-immuniteit
Type B syndroom
(Aangepast van de bron: Mantzoros, 2013)
129
Bijlage 2 – Epidemiologische cijfers van DMT2 en insulineresistentie bij kinderen en adolescenten Studie
Land
Leeftijdscategorie
Resultaten
Prevalentie DMT2 (Cockram, 2000)
Japan
80% van nieuwe gevallen van diabetes
(Wei et al., 2003)
Taiwan
(Liese et al., 2006)
0-19j
(Ehtisham et al., 2004)
Verenigde Staten van Amerika Verenigd Koninkrijk
54.2% van nieuwe gevallen van diabetes 22 per 100000
0-15j
0.21 per 100000
(Neu et al., 2009)
Duitsland
0-20j 0-14j
2.30 per 100000 0.83 per 100000
(Zachrisson et al. 2003)
Zweden
0-18j
1.7 per 100000
(Wei et al., 2003)
Taiwan
6-18j
6.5 per 100000
(Rami, Schober, Nachbauer, & Waldhor, 2003) (Haines, Wan, Lynn, Barrett, & Shield, 2007) (Liese et al., 2006)
Oostenrijk
0-14j
0.25 per 100000
Verenigd Koninkrijk
0-17j
0.53 per 100000
Verenigde Staten van Amerika
0-19j
16.5 per 100000
(Manios et al., 2008)
Griekenland
10-12j
9.2 %
Incidentie DMT2
Prevalentie insulineresistentie
130
Bron: Pinhas-Hamiel & Zeitler, 2005 131
Bijlage 3 – Correlaties tussen de verschillende meettechnieken Nuchtere surrogaat metingen van insulinegevoeligheid
Correlatie met dehyperinsulinemische euglycemische clamp techniek
Correlatie coëfficiënt HOMA-IR -0.55 QUICKI 0.55 Fasting insulin -0.59 Bron: (Henderson et al., 2011)
95% BI -0.80, -0.14 0.14, 0.80 -0.82, -0.20
Correlatie met de frequent gesamplede intraveneuze glucosetolerantie test
Correlatie coëfficiënt -0.56 0.57 -0.63
95% BI -0.81, -0.16 0.17, 0.81 -0.84; -0.27
Bron: (Schwartz et al., 2008)
Bron: (Cutfield & Hofman, 2005)
132
Bijlage 4 – Grafieken van body mass index volgens leeftijd en geslacht (Bron: World Health Organization, 2007)
133
(Bron: World Health Organization, 2007)
134
Bijlage 5 – Lijsten van body mass index volgens leeftijd en geslacht
Boys BMI (kg/m²) at age 18 years Age (months)
Age (years)
24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 126 132 138 144 150 156 162 168 174 180 186 192 198 204 210 216
2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10 10,5 11 11,5 12 12,5 13 13,5 14 14,5 15 15,5 16 16,5 17 17,5 18
16
17
18,5
14,29 14,11 13,94 13,79 13,65 13,53 13,4 13,27 13,16 13,07 13,04 13,06 13,11 13,19 13,27 13,36 13,47 13,59 13,73 13,89 14,07 14,27 14,5 14,74 15,01 15,28 15,55 15,82 16,08 16,33 16,57 16,79 17
15,24 15,02 14,83 14,66 14,51 14,38 14,26 14,15 14,06 14 14 14,05 14,13 14,24 14,36 14,49 14,63 14,79 14,96 15,15 15,36 15,59 15,84 16,11 16,39 16,68 16,98 17,26 17,53 17,79 18,04 18,28 18,5
thinness
13,6 13,44 13,3 13,16 13,04 12,92 12,8 12,66 12,54 12,44 12,39 12,39 12,43 12,48 12,54 12,61 12,7 12,8 12,91 13,05 13,21 13,4 13,61 13,84 14,09 14,35 14,61 14,87 15,12 15,36 15,59 15,8 16
25
30
35
overweight
obesity
morbid obesity
18,36 18,09 17,85 17,66 17,52 17,43 17,39 17,42 17,52 17,67 17,88 18,12 18,41 18,73 19,07 19,43 19,8 20,15 20,51 20,85 21,2 21,54 21,89 22,24 22,6 22,95 23,28 23,59 23,89 24,18 24,46 24,73 25
19,99 19,73 19,5 19,33 19,23 19,2 19,27 19,46 19,76 20,15 20,59 21,06 21,56 22,11 22,71 23,34 23,96 24,54 25,07 25,56 26,02 26,45 26,87 27,26 27,64 28 28,32 28,61 28,89 29,15 29,43 29,71 30
21,2 20,95 20,75 20,61 20,56 20,6 20,79 21,15 21,69 22,35 23,08 23,83 24,6 25,45 26,4 27,39 28,35 29,22 29,97 30,63 31,21 31,73 32,19 32,6 32,97 33,3 33,56 33,78 33,98 34,19 34,43 34,7 35
135
Girls BMI (kg/m²) at age 18 years Age (months)
Age (years)
16
17
18,5
thinness
24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 126 132 138 144 150 156 162 168 174 180 186 192 198 204 210 216
2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10 10,5 11 11,5 12 12,5 13 13,5 14 14,5 15 15,5 16 16,5 17 17,5 18
13,4 13,25 13,11 12,98 12,85 12,72 12,59 12,45 12,34 12,26 12,23 12,25 12,3 12,37 12,44 12,52 12,63 12,77 12,94 13,15 13,38 13,64 13,92 14,2 14,47 14,74 15 15,24 15,45 15,63 15,78 15,9 16
14,05 13,88 13,73 13,59 13,45 13,31 13,18 13,06 12,96 12,89 12,87 12,91 12,98 13,07 13,16 13,27 13,4 13,57 13,77 14 14,26 14,54 14,84 15,13 15,42 15,71 15,97 16,21 16,42 16,61 16,76 16,89 17
14,96 14,77 14,6 14,44 14,3 14,16 14,04 13,93 13,85 13,81 13,83 13,9 14 14,12 14,26 14,4 14,58 14,78 15,03 15,3 15,59 15,91 16,23 16,55 16,86 17,16 17,43 17,68 17,9 18,08 18,24 18,38 18,5
25
30
overweight
obesity
18,09 17,84 17,64 17,48 17,35 17,27 17,23 17,25 17,33 17,48 17,69 17,96 18,28 18,63 18,99 19,38 19,78 20,21 20,66 21,12 21,59 22,05 22,49 22,9 23,27 23,6 23,89 24,13 24,34 24,53 24,7 24,85 25
19,81 19,57 19,38 19,25 19,16 19,14 19,2 19,36 19,61 19,96 20,39 20,89 21,44 22,04 22,66 23,31 23,97 24,62 25,25 25,87 26,47 27,05 27,57 28,03 28,42 28,74 29,01 29,22 29,4 29,55 29,7 29,85 30
35 morbid obesity
21,13 20,9 20,74 20,65 20,61 20,67 20,84 21,16 21,61 22,19 22,88 23,65 24,5 25,42 26,39 27,38 28,36 29,28 30,14 30,93 31,66 32,33 32,91 33,39 33,78 34,07 34,28 34,43 34,54 34,64 34,75 34,87 35
De grenswaarden van de BMI – gegeven voor de exacte leeftijd per maand – om de prevalentie van overgewicht en obesitas wereldwijd bij kinderen tussen 2 en 18 jaar te kunnen nagaan. Deze zijn gebaseerd op de gemiddelde groeicurven van Brazilië, GrootBrittanië, Hong Kong, Nederland, Singapore en de Verenigde Staten (International Association for the studie of Obesity, 2014).
136
Bijlage 6 – De centrale rol van insulineresistentie bij obesitas en andere aandoeningen De centrale rol van insulineresistentie in de relatie tussen obesitas en geassocieerde ziekte-uitkomsten bij kinderen.
FFA: free fatty acids CVD: cardiovascular diseases NASH: non-alcoholic steatohepatitis PCOS: polycystic ovarian syndrome
Bron: (Cruz et al., 2005)
137
Bijlage 7 – Verschil tussen een lage en hoge glycemische index maaltijd Bij een hoge glycemische index maaltijd in de vroege postprandiale periode: een snelle opname van koolhydraten resulteert in een relatief hoge bloedsuikerspiegel en een hoge insuline-glucagon verhouding; in de middelmatige postprandiale periode: bloedglucose daalt tot lager dan het preprandiaal niveau en de vrije vetzurenconcentratie blijft onderdrukt; in de late postprandiale periode: counterregulatie hormonen herstellen normoglycemie en verhogen de vrije vetzurenconcentratie (Bron: Ludwig, 2002)
138
Bijlage 8 – Overzicht van perinatale en postnatale invloeden Bron (Berends & Ozanne, 2012)
139
Bijlage 9 – Flowchart van de gehanteerde zoekstrategie
DATABANKEN PubMed, Web Of Knowledge, Google Scholar en Cochrane Library (CINALH) 1 reviewer Resultaten na het invoeren van de zoektermen PubMed (n= 419) Web Of Knowledge (n= 256) Google Scholar (n= 130) CINAHL (n= 50)
Totaal n= 855
Exclusie van artikels op basis van overlap en na initiële review van titel en abstract
Additioneel: relevante artikels a.d.h.v. sneeuwbalmethodiek (totaal n= 48)
PubMed (n= 374) Web Of Knowledge (n= 245) Google Scholar (n= 127) CINAHL (n= 45)
Totaal n= 791
Geselecteerde artikels voor verdere evaluatie PubMed (n= 45) Web Of Knowledge (n= 11) Google Scholar (n= 3) CINAHL (n= 5) Sneeuwbalmethode (n=48)
Totaal n= 112
Exclusie op basis van review van het volledige artikel a.d.h.v. in- en exlusiecriteria (tijdscriteria, evidenced based, onderzoeksvraag) PubMed (n=11) Web Of Knowledge (n=1 ) Google Scholar (n=3) CINAHL (n = 0) Sneewbalmethode (n= 6)
Totaal n= 21
Verkregen artikels voor verdere beoordeling PubMed (n= 34) Web Of Knowledge (n= 10) Google Scholar (n= 0) CINAHL (n = 5) Sneewbalmethode (n= 42)
Totaal n= 91
Exclusie op basis van kwaliteitscontrole PubMed (n= 1 ) Web Of Knowledge (n= 0) Google Scholar (n= 0 ) CINAHL (n = 0 ) Sneewbalmethode (n= 3 )
Totaal n= 4
Geïncludeerde artikels in de literatuurstudie PubMed (n= 33) Web Of Knowledge (n= 10) Google Scholar (n= 0) CINAHL (n = 5) Sneewbalmethode (n= 39)
Totaal n= 87
140
Bijlage 10 – Antropometrische, biochemische en fysieke variabelen volgens het geslacht voor de T1 meting. T1 meting
Geslacht Jongens (n = 2986)
Meisjes (n=2883)
Gemiddelde Standaarddeviatie Gemiddelde Standaarddeviatie
P waarde
8
1,8
8
1,8
Tailleomtrek/lengte ratio
0,47
0,047
0,47
0,049
0,157
Body mass index [Z-score] Percentage lichaamsvet
0,66
1,13
0,65
1,05
0,922
28,61
7,646
33,92
6,926
< 0,001
Leeftijd [jaren]
Antropometrie
Fysieke activiteit en sedentair gedrag Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week]
15
7,9
13
7,2
Gemiddelde telling van activiteit per minuut
596
174,9
526
147,9
< 0,001
Gemiddelde fysieke activiteit per dag [minuten]
47,4
24,28
35,6
18,46
< 0,001
Cardiorespiratoire fitheid
47,73
3,677
45,93
3,110
< 0,001
Totale cholesterol [mg/dl]
156,5
27,22
160,0
28,40
< 0,001
LDL-cholesterol [mg/dl]
90,9
25,00
95,8
25,70
< 0,001
59
28
63
28
< 0,001
HDL-cholesterol [mg/dl]
54,56
13,67
52,27
13,60
< 0,001
TG/HDL ratio
1,22
0,996
1,35
0,913
< 0,001
Plasma-insuline (µU/ml)
5,98
4,38
7,42
5,87
< 0,001
Plasma glucose (mg/dl)
88,3
9,45
86,4
9,13
< 0,001
HOMA-IR
1,33
1,137
1,60
1,324
< 0,001
< 0,001
Biochemisch
Triglyceriden [mg/dl]
* Statistische significantie
141
Bijlage 11 – Antropometrische, biochemische en fysieke variabelen volgens de cutoff waarde van HOMA-index voor de T0 & T1 meting. HOMA-IR Niet insulineresistent Insulineresistent
P
Gemiddelde Standaarddeviatie Gemiddelde Standaarddeviatie waarde* Tailleomtrek/lengte ratio Body mass index [Z-score] Percentage lichaamsvet
T0
0,46
0,043
0,51
0,071
< 0,001
T1
0,45
0,044
0,50
0,064
< 0,001
T0
0,46
0,940
1,51
1,284
< 0,001
T1
0,45
0,988
1,57
1,036
< 0,001
T0
31,0
7,27
37,5
8,18
< 0,001
T1
29,57
6,86
38,89
7,76
< 0,001
1,30
0,280
1,07
0,321
< 0,001
1,26
0,274
0,97
0,284
< 0,001
598
161,9
521
163,9
< 0,001
572,40
163,92
475,73
160,68
< 0,001
41,8
21,23
33,6
20,01
< 0,001
43,79
22,58
31,58
19,46
< 0,001
11,6
7,00
14,4
7,34
< 0,001
13,63
7,22
15,61
8,45
< 0,001
47,66
2,828
46,25
2,916
< 0,001
47,16
3,484
44,38
3,242
< 0,001
T0
160
30
161
28
0,597
T1
159
28
161
29
0,326
T0
95,9
27,28
96,1
26,94
0,949
T1
94,4
25,72
95,8
25,28
0,281
T0
55,7
20,47
79,6
46,23
< 0,001
T1
57
23
82
47
< 0,001
T0
52,5
13,84
48,9
11,24
< 0,001
T1
54,46
13,84
48,72
12,94
< 0,001
T0
1,18
0,705
1,85
1,612
< 0,001
T1
1,17
0,793
1,95
1,534
< 0,001
T0
0,14
0,428
0,23
0,444
0,024
T1
0,12
0,407
0,18
0,262
0,001
Vetdistributie T0 (hoge waarden = eerder perifere vetverdeling, lage waarden = eerder centrale vetverdeling) T1 De mediaan = 1,28 (1,089- 1,462) Gemiddelde telling van activiteit T0 per minuut T1 Gemiddelde fysieke activiteit per T0 dag [minuten] T1 Tijd dat het kind spendeert voor T0 audiovisuele media [uren per T1 week] T0 Cardiorespiratoire fitheid T1 Totale cholesterol [mg/dl] LDL-cholesterol [mg/dl] Triglyceriden [mg/dl] HDL cholesterol [mg/dl] TG/HDL ratio C-reactief proteïne (CRP)
* Statistische significantie
142
Bijlage 12 – Overzicht van de resultaten van de stapsgewijze multiple regressies specifiek voor de fysieke en sedentaire parameters Fysieke en sedentaire variabelen
Aangepaste R2
Verandering R2
Gestandaardiseerde Bèta coëfficiënt
P waarde*
Uitkomstvariabele: HOMA-IR T0 meting Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week] Gemiddelde telling van activiteit per minuut Gemiddelde fysieke activiteit per dag [minuten] Cardiorespiratoire fitheid T1 meting Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week] Gemiddelde telling van activiteit per minuut Gemiddelde fysieke activiteit per dag [minuten] Cardiorespiratoire fitheid
0,002
0,002
0,038
0,263
0,005
0,003
-0,030
0,670
0,002
0
-0,002
0,980
0,015
0,014
-0,123
<0,001
0,036
0,037
0,153
<0,001
0,053
0,018
0,010
0,857
0,057
0,005
-0,073
0,183
0,109
0,053
-0,249
<0,001
Uitkomstvariabele: plasma-insuline T0 meting Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week] Gemiddelde telling van activiteit per minuut Gemiddelde fysieke activiteit per dag [minuten] Cardiorespiratoire fitheid
0,000
0,001
0,034
0,317
0,003
0,004
-0,026
0,707
0,003
0,001
-0,010
0,890
0,019
0,017
-0,136
<0,001
0,025
0,026
0,120
<0,001
0,044
0,019
0,024
0,658
0,049
0,007
-0,090
0,100
0,105
0,57
-0,258
<0,001
T1 meting Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week] Gemiddelde telling van activiteit per minuut Gemiddelde fysieke activiteit per dag [minuten] Cardiorespiratoire fitheid * Statistische significantie Verklarende variantie
143
Stapsgewijze multipele regressie voor de uitkomstvariabele plasmaglucose bij de T0 meting. Fysieke en sedentaire variabelen
Aangepaste R2
Verandering R2
Gestandaardiseerde Bèta coëfficiënt
P waarde*
Uitkomstvariabele: plasmaglucose T0 meting Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week]
0,006
0,006
0,079
<0,001
Gemiddelde telling van activiteit per minuut
0,007
0,005
0,020
0,735
Gemiddelde fysieke activiteit per dag [minuten]
0,007
0,004
0,006
0,921
Cardiorespiratoire fitheid
0,007
0,004
-0,12
0,689
0,067
0,068
0,248
<0,001
0,069
0,002
-0,030
0,534
0,070
0,000
0,006
0,907
0,071
0,004
-0,068
0,015
T1 meting Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week] Gemiddelde telling van activiteit per minuut Gemiddelde fysieke activiteit per dag [minuten] Cardiorespiratoire fitheid * Statistische significantie Verklarende variantie
144
Bijlage 13– Overzicht van de resultaten van de stapsgewijze multipele regressies voor de HOMA-IR, plasma-insuline en glucose Stapsgewijze multipele regressie voor de uitkomstvariabele HOMA-IR bij de T0 meting. Fysieke en sedentaire variabelen
Aangepaste R2
Verandering R2
Gestandaardiseerde Bèta coëfficiënt
P waarde*
Uitkomstvariabele: HOMA-IR
T0 meting Gecorrigeerd voor: geslacht en leeftijd Body mass index [Z-score] Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week] C-reactief proteïne Triglyceriden Totale cholesterol HDL-cholesterol Vezels Snacks Toegevoegde suikers Frisdrank Cardiorespiratoire fitheid
0,058
0,058
0,198
0,142
0,347
<0,001
0,198
0,000
0,006
0,828
0,197 0,228 0,229 0,231 0,231 0,231 0,238 0,239 0,239
0,000 0,027 0,002 0,002 0,000 0,000 0,007 0,000 0,000
0,014 0,159 -0,022 -0,038 -0,009 -0,078 0,102 0,024 0,012
0,591 <0,001 0,463 0,219 0,734 0,022 0,005 0,427 0,616
Aparte stapsgewijze multipele regressie voor TG/HDL ratio, tailleomtrek/lengte ratio, LDLcholesterol, vetdistributie en vetpercentage omwille van te hoge correlatie met voorgaande variabelen. Gecorrigeerd voor: geslacht en leeftijd TG/HDL ratio Tailleomtrek/lengte ratio Vetpercentage Vetdistributie (hoge waarden = eerder perifere vetverdeling, lage waarden = eerder centrale vetverdeling) De mediaan = 1,28 (1,0891,462)
LDL-cholesterol
0,130
0,130
0,176 0,231 0,233
0,046 0,055 0,002
0,156 0,145 0,101
<0,001 <0,001 0,004
0,238
0,005
-0,080
<0,001
0,238
0,000
-0,003
0,857
* Statistische significantie Verklarende variantie
145
Stapsgewijze multipele regressie voor de uitkomstvariabele HOMA-IR bij de T1 meting. Fysieke en sedentaire variabelen
Aangepaste R2
Verandering R2
Gestandaardiseerde Bèta coëfficiënt
P waarde*
Uitkomstvariabele: HOMA-IR
T1 meting Gecorrigeerd voor: geslacht en leeftijd Body mass index [Z-score] Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week] C-reactief proteïne Triglyceriden Totale cholesterol HDL-cholesterol Vezels Snacks Toegevoegde suikers Frisdrank Cardiorespiratoire fitheid
0,143
0,145
0,303
0,161
0,346
<0,001
0,308
0,005
0,052
0,052
0,307 0,338 0,339 0,338 0,338 0,338 0,341 0,343 0,344
0,000 0,031 0,002 0,000 0,000 0,000 0,004 0,002 0,002
0,012 0,176 -0,037 -0,013 -0,032 -0,061 0,062 0,051 -0,050
0,638 <0,001 0,190 0,660 0,220 0,043 0,046 0,070 0,082
Aparte stapsgewijze multipele regressie voor TG/HDL ratio, tailleomtrek/lengte ratio, LDLcholesterol, vetdistributie en vetpercentage omwille van te hoge correlatie met voorgaande variabelen. Gecorrigeerd voor: geslacht en leeftijd TG/HDL ratio Tailleomtrek/lengte ratio Vetpercentage Vetdistributie (hoge waarden = eerder perifere vetverdeling, lage waarden = eerder centrale vetverdeling) De mediaan = 1,28 (1,0891,462)
LDL-cholesterol
0,187
0,188
0,250 0,360 0,367
0,062 0,111 0,007
0,146 0,176 0,177
<0,001 <0,001 <0,001
0,369
0,002
-0,059
<0,001
0,370
0,000
-0,016
0,204
* Statistische significantie Verklarende variantie
146
Stapsgewijze multipele regressie voor de uitkomstvariabele plasma-insuline bij de T0 meting. Fysieke en sedentaire variabelen
Aangepaste R2
Verandering R2
Gestandaardiseerde Bèta coëfficiënt
P waarde*
Uitkomstvariabele: plasma-insuline
T0 meting Gecorrigeerd voor: geslacht en leeftijd Body mass index [Z-score] Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week] C-reactief proteïne Triglyceriden Totale cholesterol HDL cholesterol Vezels Snacks Toegevoegde suikers Frisdrank Cardiorespiratoire fitheid
0,057
0,059
0,205
0,148
0,352
<0,001
0,204
0,000
0,007
0,790
0,204 0,232 0,233 0,234 0,234 0,233 0,238 0,238 0,237
0,000 0,028 0,002 0,002 0,000 0,000 0,005 0,000 0,000
0,017 0,165 -0,029 -0,037 -0,002 -0,066 0,086 0,022 0,001
0,506 <0,001 0,321 0,226 0,952 0,050 0,017 0,465 0,975
Aparte stapsgewijze multipele regressie voor TG/HDL ratio, tailleomtrek/lengte ratio vetdistributie en vetpercentage omwille van te hoge correlatie met voorgaande variabelen. Gecorrigeerd voor: geslacht en leeftijd TG/HDL ratio Tailleomtrek/lengte ratio Vetpercentage Vetdistributie (hoge waarden = eerder perifere vetverdeling, lage waarden = eerder centrale vetverdeling) De mediaan = 1,28 (1,0891,462)
LDL-cholesterol
0,124
0,125
0,169 0,225 0,228
0,045 0,056 0,003
0,156 0,146 0,112
<0,001 <0,001 0,002
0,231
0,003
-0,065
0,001
0,230
0,000
-0,001
0,962
* Statistische significantie Verklarende variantie
147
Stapsgewijze multipele regressie voor de uitkomstvariabele plasma-insuline bij de T1 meting. Fysieke en sedentaire variabelen
Aangepaste R2
Verandering R2
Gestandaardiseerde Bèta coëfficiënt
P waarde*
Uitkomstvariabele: plasma-insuline
T1 meting Gecorrigeerd voor: geslacht en leeftijd Body mass index [Z-score] Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week] C-reactief proteïne Triglyceriden Totale cholesterol HDL-cholesterol Vezels Snacks Toegevoegde suikers Frisdrank Cardiorespiratoire fitheid
0,136
0,138
0,311
0,175
0,359
<0,001
0,312
0,002
0,015
0,562
0,312 0,343 0,345 0,344 0,345 0,345 0,352 0,354 0,356
0,000 0,031 0,003 0,000 0,001 0,000 0,009 0,002 0,002
0,014 0,175 -0,043 -0,024 -0,054 -0,071 0,096 0,048 -0,056
0,588 <0,001 0,119 0,410 0,036 0,017 0,002 0,083 0,047
Aparte stapsgewijze multipele regressie voor TG/HDL ratio, tailleomtrek/lengte ratio vetdistributie en vetpercentage omwille van te hoge correlatie met voorgaande variabelen. Gecorrigeerd voor: geslacht en leeftijd TG/HDL ratio Tailleomtrek/lengte ratio Vetpercentage Vetdistributie (hoge waarden = eerder perifere vetverdeling, lage waarden = eerder centrale vetverdeling) De mediaan = 1,28 (1,0891,462)
LDL-cholesterol
0,183
0,183
0,253 0,376 0,385
0,070 0,124 0,008
0,157 0,183 0,196
<0,001 <0,001 0,002
0,386
0,002
-0,055
0,001
0,387
0,001
-0,026
0,238
* Statistische significantie Verklarende variantie
148
Stapsgewijze multipele regressie voor de uitkomstvariabele plasmaglucose bij de T0 meting. Fysieke en sedentaire variabelen
Aangepaste R2
Verandering R2
Gestandaardiseerde Bèta coëfficiënt
P waarde*
Uitkomstvariabele: plasma glucose
T0 meting Gecorrigeerd voor: geslacht en leeftijd Body mass index [Z-score] Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week] C-reactief proteïne Triglyceriden Totale cholesterol HDL-cholesterol Vezels Snacks Toegevoegde suikers Frisdrank
0,106
0,107
0,135
0,029
0,157
<0,001
0,138
0,003
0,023
0,158
0,137 0,145 0,145 0,147 0,151 0,151 0,164 0,165
0,000 0,008 0,000 0,002 0,004 0,000 0,012 0,002
0,001 0,065 0,044 -0,050 -0,085 -0,064 0,124 0,047
0,960 <0,001 0,009 0,005 <0,001 0,001 <0,001 0,006
Aparte stapsgewijze multipele regressie voor TG/HDL ratio, tailleomtrek/lengte ratio vetdistributie en vetpercentage omwille van te hoge correlatie met voorgaande variabelen. Gecorrigeerd voor: geslacht en leeftijd TG/HDL ratio Tailleomtrek/lengte ratio Vetpercentage Vetdistributie (hoge waarden = eerder perifere vetverdeling, lage waarden = eerder centrale vetverdeling) De mediaan = 1,28 (1,0891,462)
LDL-cholesterol
0,087
0,088
0,089 0,105 0,105
0,002 0,016 0,001
0,016 0,110 -0,058
<0,001 0,039 <0,001
0,118
0,012
-0,134
<0,001
0,118
0,000
0,021
0,129
* Statistische significantie Verklarende variantie
149
Stapsgewijze multipele regressie voor de uitkomstvariabele plasmaglucose bij de T1 meting. Fysieke en sedentaire variabelen
Aangepaste R2
Verandering R2
Gestandaardiseerde Bèta coëfficiënt
P waarde*
Uitkomstvariabele: plasma glucose
T1 meting Gecorrigeerd voor: geslacht en leeftijd Body mass index [Z-score] Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week] C-reactief proteïne Triglyceriden Totale cholesterol HDL-cholesterol Vezels Snacks Toegevoegde suikers Frisdrank
0,082
0,083
0,085
0,004
0,050
0,004
0,102
0,017
0,142
<0,001
0,103 0,105 0,108 0,109 0,111 0,111 0,117 0,117
0,001 0,002 0,004 0,001 0,003 0,000 0,006 0,000
-0,022 0,050 0,048 0,026 0,068 0,048 -0,099 -0,005
0,184 0,006 0,009 0,162 <0,001 0,019 <0,001 0,777
Aparte stapsgewijze multipele regressie voor TG/HDL ratio, tailleomtrek/lengte ratio vetdistributie en vetpercentage omwille van te hoge correlatie met voorgaande variabelen. Gecorrigeerd voor: geslacht en leeftijd TG/HDL ratio Tailleomtrek/lengte ratio Vetpercentage Vetdistributie
0,057
0,057
0,057
0,000
-0,003
0,842
0,058
0,001
0,013
0,643
0,057
0,000
-0,001
0,982
(hoge waarden = eerder perifere vetverdeling, lage waarden = eerder centrale vetverdeling) De mediaan = 1,28 (1,0891,462)
0,058
0,001
-0,041
0,011
LDL-cholesterol
0,058
0,000
0,032
0,244
* Statistische significantie Verklarende variantie
150
Bijlage 14 – Resultaten van de logistische regressie in de T0 meting voor de logaritmische HOMA-IR Gedichotomiseerde variabelen
Standaard Error
P waarde*
Upper
1,831
0,668
5,020
0,004
6,824
1,873
24,859
0,642
0,128
2,658
0,755
9,349
0,394
0,556
0,793
0,366
1,717
0,399
0,127
1,838
0,840
4,022
0,432
0,542
0,769
0,330
1,791
0,907
0,922
1,093
0,185
6,468
0,791
0,594
1,523
0,323
7,177
1,546
0,262
5,669
0,274
117,300
0,842
0,508
0,573
0,110
2,983
1,006
0,365
2,489
0,346
17,893
0,471
0,868
0,925
0,368
2,326
0,445
0,871
1,075
0,449
2,571
0,468
0,381
0,664
0,265
1,660
0,601
0,810
1,156
0,356
3,752
0,918
0,506
1,842
0,305
11,128
1,097
0,164
0,217
0,025
1,866
0,559
0,009
3,605
1,373
9,467
0,454
0,510
0,741
0,304
1,805
0,643
0,003
6,716
1,903
23,699
0,515
0,240
Body mass index [Z-score] Tailleomtrek/lengte ratio
0,660
Vezelinname Consumptie van snack Gemiddeld inkomen van beide ouders Educatieniveau van beide ouders Zwangerschapsdiabetes Familiale geschiedenis van diabetes Familiale geschiedenis van obesitas Distributie van lichaamsvet (centraal of perifeer)
95% BI Lower
Geslacht
Gemiddelde telling van activiteit per minuut Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week] Cardiorespiratoire fitheid Totale cholesterol [mg/dl] LDL-cholesterol [mg/dl] Triglyceriden [mg/dl] HDL-cholesterol [mg/dl] TG/HDL ratio Voeding met toegevoegde suiker
Odds ratio
Wanneer dezelfde variabelen opnieuw ingegeven worden, maar niet gecorrigeerd voor BMI (Z-score) blijken volgende variabelen significant te worden: Tailleomtrek/lengte ratio <0,001 0,561 8,611 2,869 25,842 * Statistische significantie Betrouwbaarheidsinterval van de Odds ratio
151
Bijlage 15 – Resultaten van de logistische regressie in de T1 meting voor de logaritmische HOMA-IR Gedichotomiseerde variabelen
Standaard Error
P waarde *
Odds ratio
95% BI Lower
Upper
Geslacht
0,415
<0,001
5,808
2,659
13,103
Body mass index [Z-score] Tailleomtrek/lengte ratio
0,415
<0,001
8,750
3,882
19,726
0,461
0,734
1,184
0,447
3,138
0,396
0,029
0,423
0,195
0,918
0,347
0,003
2,763
1,398
5,460
0,355
0,696
1,148
0,573
2,302
0,700
0,308
2,041
0,518
8,043
0,697
0,867
0,890
0,227
3,485
1,564
0,314
0,207
0,010
4,443
0,737
0,675
1,362
0,321
5,778
1,124
0,204
4,166
0,460
37,695
0,327
0,634
0,856
0,451
1,623
0,337
0,498
0,871
0,584
1,299
0,342
0,942
1,025
0,524
2,004
0,644
0,127
2,671
0,756
9,440
0,686
0,026
0,212
0,054
0,830
Gemiddelde telling van activiteit per minuut Tijd dat het kind spendeert voor audiovisuele media [uren per week] Cardiorespiratoire fitheid Totale cholesterol [mg/dl] LDL-cholesterol [mg/dl] Triglyceriden [mg/dl] HDL-cholesterol [mg/dl] TG/HDL ratio Voeding met toegevoegde suiker Vezelinname Consumeren van snacks Gemiddeld inkomen van beide ouders Educatieniveau van beide ouders Zwangerschapsdiabetes Familiale geschiedenis van obesitas Familiale geschiedenis van diabetes Distributie van lichaamsvet (centraal of perifeer)
Te weinig positieve gevallen om op te nemen 0,409
0,893
1,056
0,475
2,351
0,408
0,893
1,056
0,475
2,351
0,386
0,007
2,853
1,340
6,076
Wanneer dezelfde variabelen opnieuw ingegeven worden, maar niet gecorrigeerd voor BMI (Z-score) blijken volgende variabelen significant te worden: Tailleomtrek/lengte ratio <0,001 0,249 6,981 4,282 11,379 TG/HDL ratio 0,004 0,624 6,128 1,802 20,838 Gemiddeld inkomen van beide 0,010 0,708 2,031 1,183 3,485 ouders * Statistische significantie Betrouwbaarheidsinterval van de Odds ratio
152
Lijst met afkortingen Afkorting
Betekenis
BI
Betrouwbaarheidsinterval
BMI
Body mass index
CAT
Clotting activator tube
CRP
C-reactief proteïne
DMT2
Diabetes mellitus type 2
EDTA
Ethyleendiaminetetra-azijnzuur
FFA
Vrije vetzuren (free fatty acids)
FGIR
Fasting glucose-to-insulin ratio
FGT
Gestoorde nuchtere glucose
GDI
Glucose dispositie index
GIP
Glucose-afhankelijke insulinotropisch peptide
HDL
High-density-lipoproteïne
HOMA-IR
Homeostasis model assessment of insulin resistence
IDEFICS
Identification and prevention of Dietary- and lifestyle-induced health Effects In Children and infantS
IGT
Gestoorde glucose tolerantie (Impaired glucose tolerance)
IL-6
Interleukine-6
IL-8
Interleukine-8
LDL
Low-density-lipoproteïne
NaF
Natriumfluoride
NEFA
Niet veresterde vetzuren
NGT
Normale glucosetolerantie
NHANES
National Health and Nutrition Examination Survey
PTH
Parathyreoïdhormoon
QUICKI
Quantitative insulin sensitivity check index
T0
Baselinemeting
T1
Vervolgonderzoek
TG
Triglyceriden
TG/HDL
Triglyceriden tot HDL ratio
TNF-α
Tumornecrose factor α
UNIHB
Bremen Institute for Prevention Research and Social Medicine
WtHR
Waist-to-height ratio
153
Lijst van figuren Figuur 1: De sigmoïdiale relatie tussen glucose en de secretie van insuline door de bètacellen van de pancreas (Buchwald & Cechin, 2013). .............................................. 10 Figuur 2: Hyperbolische relatie tussen insulinegevoeligheid en insulinesecretie in de gezonde en zieke situatie (Kahn, Hull, & Utzschneider, 2006). .................................... 11 Figuur 3: De voornaamste factoren voor de regulatie van insulinesecretie (aangepast van de bron: Pocock et al., 2013). .................................................................................. 11 Figuur 4: Schematische weergave van de progressie van insulineresistentie naar DMT2 (Ludwig & Ebbeling, 2001)............................................................................................ 13 Figuur 5: Visuele voorstelling van de verschillende determinanten die een invloed uitoefenen op de insulinegevoeligheid. .......................................................................... 23 Figuur 6: De glycemie- en insulinerespons na de vertering van koolhydraten (Ludwig, 2002). .............................................................................................................................. 30 Figuur 7: Verschillende mechanismen van vezels op het lichaamsvet (Pereira & Ludwig, 2001). .............................................................................................................................. 33 Figuur 8: Schematische voorstelling van de invloed van vitamine D deficiëntie bij de aanwezigheid van obesitas (Mezza et al., 2012). ........................................................... 35 Figuur 9: Het hypothetisch model van de effecten van adiponectine in het lichaam (Chandran et al., 2003). .................................................................................................. 38 Figuur 10: Metabole effecten van leptine (Huerta, 2006). ............................................. 40 Figuur 11: De verschillende patronen van insulineresistentie en de bètacelfunctie van de pancreas doorheen de puberteit (Cree-Green et al., 2013). ............................................ 43 Figuur 12: Mechanismen bij een verminderde insulinesecretie die leiden tot insulineresistentie (Kahn et al., 2006). ........................................................................... 45 Figuur 13: De insulinegevoeligheid en acute insuline respons bij kinderen die eerstgeboren (zwarte balken) en niet eerstgeboren (grijze balken) zijn (Ayyavoo et al., 2013). .............................................................................................................................. 48 Figuur 14: Percentage van lage mate van sedentair gedrag bij kinderen volgens leeftijd en socio-economische status (SES) (Lioret et al., 2007). ............................................... 49 Figuur 15: Overzicht van deelnemende landen aan de IDEFICS studie (IDEFICS, 2006). ........................................................................................................................................ 55 Figuur 16: Tijdslijn van de IDEFICS studie (Ahrens, 2012). ........................................ 56 154
Figuur 17: Het aantal kinderen gerekruteerd per land in de T1 meting (Ahrens, 2012). 60 Figuur 18: Visuele voorstelling van het meetpunt voor de tailleomtrek (IDEFICS studie, 2009). .............................................................................................................................. 62 Figuur 19: Illustratie van shuttle run test (IDEFICS studie, 2009). ............................... 65 Figuur 20: Antropometrische verschillen tussen kinderen met een normale en een afwijkende HOMA-IR index in de T0 meting................................................................ 72 Figuur 21: Verschillen in fysieke activiteit, cardiorespiratoire fitheid en sedentair gedrag tussen kinderen met een normale en een afwijkende HOMA-IR index in de T0 meting. ........................................................................................................................................ 73 Figuur 22: De vergelijking van verschillen in concentraties voor de CRP en de TG/HDL ratio tussen de afwijkende en normale HOMA-IR groepen voor de T0 meting. ........... 74 Figuur 23: De vergelijking van verschillen in concentraties voor de triglyceriden en de HDL-cholesterol tussen de afwijkende en normale HOMA-IR groepen voor de T0 meting. ............................................................................................................................ 74 Figuur 24: : De correlatie tussen het hormoon leptine en de HOMA-IR weergegeven in een scatterdiagram. ......................................................................................................... 77 Figuur 25: De gemiddelde HOMA-IR index voor de T0 en de T1 meting in functie van het geslacht. .................................................................................................................... 85 Figuur 26: De gemiddelde BMI (Z-scores) voor de T0 en de T1 meting in functie van het geslacht. .................................................................................................................... 86
155
Lijst van tabellen Tabel
1:
De
algemene
onderverdeling
van
BMI
scores
volgens
de
Wereldgezondheidsorganisatie (2014). .......................................................................... 24 Tabel 2: Steekproefgrootte per land ............................................................................... 58 Tabel 3: Overzicht gebruikte cutoff waarden. ................................................................ 68 Tabel 4: Antropometrische, biochemische en fysieke variabelen volgens geslacht voor de T0 meting. .................................................................................................................. 70 Tabel 5: Demografische karakteristieken in verhouding gebracht met het presenteren van insulineresistentie voor de T0 & de T1meting. ....................................................... 71 Tabel 6: Voedingsgewoontes in verhouding gebracht met het presenteren van insulineresistentie, uitgedrukt in percentages voor de T0 & T1meting. ......................... 75 Tabel 7: Sociodemografische en familiale condities in verhouding gebracht met het presenteren van insulineresistentie, uitgedrukt in percentages voor de T0 meting. ....... 76 Tabel 8: Sociodemografische en familiale condities in verhouding gebracht met het al dan niet presenteren van insulineresistentie, uitgedrukt in percentages voor de T1 meting. ............................................................................................................................ 77 Tabel 9: Weergave van de independent-sample T-test voor hormonen op de HOMA-IR volgens de cutoff waarde. ............................................................................................... 78 Tabel 10: Overzicht van de resultaten voor de stapsgewijze multipele regressie van de voedingsvariabelen. ........................................................................................................ 79 Tabel 11: Vervolg overzicht van de resultaten voor de stapsgewijze multipele regressie van de voedingsvariabelen.............................................................................................. 80 Tabel 12: Stapsgewijze multipele regressie voor de verschillende hormonen op HOMAIR en plasma-insuline van de T1 meting. ....................................................................... 82
156
