UNIVERSITEIT GENT Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Academiejaar 2008-2009
INDICATIESTELLING VOOR INVASIEVE PRENATALE DIAGNOSTIEK Een toetsing aan de hand van de patiënteninstroom in de Vrouwenkliniek van het Universitair Ziekenhuis Gent
Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de Verpleegkunde en de Vroedkunde Door Dorothea Van Rumst Professor Dokter Paul Defoort Mevrouw Inge Tency
UNIVERSITEIT GENT Faculteit geneeskunde en gezondheidswetenschappen Academiejaar 2008-2009
INDICATIESTELLING VOOR INVASIEVE PRENATALE DIAGNOSTIEK Een toetsing aan de hand van de patiënteninstroom in de Vrouwenkliniek van het Universitair Ziekenhuis Gent
Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de Verpleegkunde en de Vroedkunde Door Dorothea Van Rumst Professor Dokter Paul Defoort Mevrouw Inge Tency
Ondergetekende, Dorothea Van Rumst, bevestigt hierbij dat onderhavige scriptie mag worden geraadpleegd en vrij mag worden gefotokopieerd. Bij het citeren moet steeds de titel en de auteur van de scriptie worden vermeld.
I
Opgedragen aan Corry Claessens († 07-01-2009) Mijn mama
II
ABSTRACT
Achtergrond: De Vrouwenkliniek van het Universitair Ziekenhuis Gent (UZ Gent) fungeert als referentiekliniek waarbij zowel interne als externe patiënten worden doorverwezen voor invasieve prenatale diagnostiek. Er is een nauwe samenwerking met het Centrum Medische Genetica Gent (CMGG) dat o.a. instaat
voor
de
counseling
van
zwangeren
die
een
vlokkentest
of
vruchtwaterpunctie moeten ondergaan. De indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek is uiteenlopend. Een verhoogde kans op een foetus met aneuploïdie is één van die indicaties. De berekening van het risico op een baby met een chromosomale numerieke afwijking gebeurt door middel van prenatale screening. Momenteel is de eerste trimester gecombineerde screeningstest de beste methode voor het opsporen van aneuploïdie. Doel: Dit onderzoek wil nagaan of er een verschuiving is waar te nemen in de indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek op grond van een gewijzigde screeningsmethodiek en of dit overeenkomt met wat de literatuur aanraadt. Methode: Door middel van een historisch vergelijkende data-analyse wordt de indicatie voor invasieve prenatale diagnostiek vergeleken voor de tweede helft van 2006 (namelijk vóór de introductie van de eerste trimester gecombineerde screeningstest) en de tweede helft van 2008. Belangrijkste bevindingen: De triple test is grotendeels vervangen door de eerste
trimester
gecombineerde
test.
Meer
dan
de
helft
van
de
onderzoekspopulatie wordt echter nog doorverwezen omwille van het leeftijdsrisico. Hoofdconclusie: Er is een verschuiving waar te nemen in de indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek. Het uitbouwen van een rationeel, optimaal en kostenefficiënt screeningsbeleid blijft echter noodzakelijk.
III
INHOUDSOPGAVE
ABSTRACT .............................................................................................................................III INHOUDSOPGAVE ................................................................................................................ IV WOORD VOORAF................................................................................................................. VII INLEIDING ...............................................................................................................................1 HOOFDSTUK 1
HISTORIEK VAN DE PRENATALE SCREENING EN DIAGNOSTIEK ........4
HOOFDSTUK 2
TRISOMIE 21 – TRISOMIE 18 – TRISOMIE 13 ...........................................7
2.1
TRISOMIE 21 ..............................................................................................................7
2.2
TRISOMIE 18 ............................................................................................................11
2.3
TRISOMIE 13 ............................................................................................................12
HOOFDSTUK 3 3.1
PRENATALE SCREENING EN DIAGNOSTIEK ........................................14
PRENATALE SCREENING ............................................................................................14
3.1.1
PRENATALE SCREENING OP BASIS VAN MATERNELE LEEFTIJD................14
3.1.2
EERSTE TRIMESTER MATERNELE SERUM BIOCHEMIE: DE DUBBELTEST.16
3.1.3
TWEEDE TRIMESTER MATERNELE SERUM BIOCHEMIE: DE TRIPLE TEST.18
3.1.4
EERSTE TRIMESTER ECHOGRAFISCHE MARKERS......................................20
3.1.5
TWEEDE TRIMESTER STRUCTURELE ECHOGRAFIE....................................22
3.1.6
BESLUIT............................................................................................................27
3.2
PRENATALE DIAGNOSTIEK ..........................................................................................28
3.2.1
VLOKKENTEST .................................................................................................29
3.2.2
VRUCHTWATERPUNCTIE ................................................................................30
HOOFDSTUK 4
ONDERZOEK NAAR DE INDICATIESTELLING VOOR INVASIEVE
PRENATALE DIAGNOSTIEK.................................................................................................31 4.1
PROBLEEMSTELLING/ONDERZOEKSVRAGEN .................................................................31
4.2
METHODOLOGIE .......................................................................................................31
IV
4.3
DATA-ANALYSE ........................................................................................................34
4.3.1
ONDERZOEKSPOPULATIE ..............................................................................34
4.3.2
INDICATIESTELLING ........................................................................................34
4.3.2.1
Indicatiestelling bij de totale onderzoekspopulatie voor 2006-2008 .............34
4.3.2.2
Indicatiestelling bij de uiteindelijke onderzoekspopulatie voor 2006-2008....38
4.3.2.3
Indicatiestelling naargelang de doorverwijzer voor 2006-2008 ....................40
4.3.3
INVASIEVE PROCEDURES VOOR 2006 - 2008................................................44
4.3.4
VERGELIJKING INVASIEVE TEST - INDICATIESTELLING VOOR 2006-2008 ..46
4.3.4.1
Vergelijking Indicatiestelling per invasieve test voor 2006-2008 ..................46
4.3.4.2
Vergelijking Invasieve test per indicatiestelling voor 2006-2008 ..................49
HOOFDSTUK 5
CONCLUSIE EN AANBEVELINGEN.........................................................55
5.1
BELANGRIJKSTE CONCLUSIES ....................................................................................55
5.2
ENKELE BEPERKINGEN VAN HET ONDERZOEK ...............................................................57
5.3
ENKELE AANBEVELINGEN TOT VERDER ONDERZOEK ......................................................58
LITERATUURLIJST ...............................................................................................................59 BIJLAGEN .............................................................................................................................68 BIJLAGE 1
LIJST VAN AFKORTINGEN ...................................................................................68
BIJLAGE 2
DE ACHT ERKENDE BELGISCHE CENTRA VOOR MEDISCHE G ENETICA .....................70
BIJLAGE 3
MOGELIJKE SCREENINGSTRAJECTEN ..................................................................71
BIJLAGE 4
GOEDKEURING ETHISCH COMITÉ .......................................................................72
LIJST VAN ILLUSTRATIES -LIJST VAN FIGUREN Figuur 1: De overleving van foetussen met een chromosoomafwijking uitgaande van de 10de zwangerschapsweek Figuur 2: Risicoschatting voor trisomie 21 in relatie met de maternele leeftijd Figuur 3: Maternele leeftijd gerelateerd risico voor chromosomale afwijkingen Figuur 4: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek in 2006
V
Figuur 5: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek in 2008 Figuur 6: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek na hanteren exclusiecriteria in 2006 Figuur 7: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek na hanteren exclusiecriteria in 2008 Figuur 8: Vergelijking 2006-2008 met betrekking tot de indicatiestelling Figuur 9: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek van interne doorverwijzers voor 2006-2008 Figuur 10: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek van externe doorverwijzers voor 2006-2008 Figuur 11: Aantal vlokkentesten en vruchtwaterpuncties in 2006 Figuur 12: Aantal vlokkentesten en vruchtwaterpuncties in 2008 Figuur 13: Vergelijking 2006-2008 met betrekking tot de invasieve procedures Figuur 14: Indicatiestellingen voor een vlokkentest voor 2006-2008 Figuur 15: Indicatiestellingen voor een vruchtwaterpunctie voor 2006-2008 Figuur 16: Invasieve testen ten gevolge van leeftijdsrisico voor 2006-2008 Figuur 17: Invasieve testen ten gevolge van triple test voor 2006-2008 Figuur 18: Invasieve testen ten gevolge van eerste trimester combinatietest voor 2006-2008 Figuur 19: Invasieve testen ten gevolge van nekplooimeting voor 2006-2008
-LIJST VAN TABELLEN Tabel 1: Samenvatting van de performantie van echografische soft markers met betrekking tot het detecteren van aneuploïdie en andere genetische/congenitale anomalieën Tabel 2: Screeningstesten en de periode van uitvoering tijdens de zwangerschap Tabel 3: Detectie- en foutpositieve ratio van alle screeningstesten voor trisomie 21 Tabel 4: Indicatiestelling per invasieve procedure voor 2006-2008 Tabel 5: Invasieve procedure per indicatiestelling voor 2006-2008
VI
WOORD VOORAF
Bij het literatuur- en praktijkonderzoek, die tot deze masterproef leidden, waren vele mensen betrokken. Ik wens deze mensen van harte te bedanken. Een speciaal woord van dank aan: -
Mijn promotor, Professor Dokter Paul Defoort, voor zijn degelijke adviezen en kritische reflectie. Zijn deskundigheid en sturing hebben de realisatie van dit werk mogelijk gemaakt;
-
Mevrouw Inge Tency, mijn copromotor, voor de gewaardeerde hulp en de vele overlegmomenten waardoor mijn inzicht in het schrijven van een wetenschappelijk werk is verruimd. Ook zonder haar steun en begeleiding was deze realisatie onmogelijk;
-
Mevrouw Anne Van Mullem, vroedvrouw in het UZ Gent, voor haar bereidwillige medewerking en de waardevolle informatie voor mijn praktijkonderzoek;
-
Dokter Ellen De Schepper voor de statistische ondersteuning;
-
De directie en mijn directe collega’s van het AZ Lokeren, voor de kans die ze mij geboden hebben;
-
Mijn familie en vrienden voor hun niet aflatende steun;
-
Mijn partner en mijn twee zonen, die er elke dag waren om mij moreel en praktisch te steunen.
VII
INLEIDING
Chromosomale afwijkingen zijn een belangrijke oorzaak van perinatale mortaliteit en morbiditeit. Het detecteren van deze chromosomale defecten is dan ook de meest voorkomende indicatie voor het uitvoeren van invasieve prenatale diagnostiek. Nochtans gaan deze invasieve diagnostische testen, met name amniocentesis (AC)1 en chorionic villus sampling (CVS)2 gepaard met een risico van 0,3 tot 0,5% op een miskraam. Om deze reden wordt invasieve prenatale diagnostiek slechts in overweging genomen wanneer het gaat om een zwangerschap met een verhoogd risico op chromosomale defecten. Deze groep kan op verschillende manieren geïdentificeerd worden: op basis van maternele leeftijd (≥ 35 jaar), met behulp van de maternele biochemische serumtesten of door het opsporen van echografische soft markers, beiden in het eerste en/of in het tweede trimester van de zwangerschap (Nicolaides, 2003). Uit onderzoek is gebleken dat de eerste trimester gecombineerde screeningstest momenteel de beste screeningsmethode is ter opsporing van aneuploïdie. Met de beste methode bedoelt men een test met hoge sensitiviteit en specificiteit, lage kostprijs, hoge toegankelijkheid en zonder risico voor de patiënt. Bij de eerste trimester gecombineerde screeningstest worden volgende factoren opgenomen in de risicoberekening: de maternele leeftijd, de nekplooimeting en het bepalen van de eerste trimester maternele biochemische serummarkers, met name pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A) en free
beta
human
choriongonadotrophin
(fβ-hCG)
(Cicero,
Avgidou,
Rembouskos, Kagan & Nicolaides, 2006). De meerwaarde van deze test is, naast een hoge detectieratio (90%), de mogelijkheid om zwangeren met een verhoogd risico op aneuploïdie vroegtijdig op te sporen. Hierdoor kan, bij een afwijkend testresultaat, als invasieve diagnostische test een vlokkentest aangeboden worden in plaats van een vruchtwaterpunctie. Een vlokkentest is uitvoerbaar vanaf de twaalfde zwangerschapsweek. Bij een positief resultaat en
1 2
Vruchtwaterpunctie Vlokkentest
1
wens
tot
zwangerschapsbeëindiging
kan
dit,
dankzij
het
vroegtijdig
diagnosticeren, door middel van een curettage. De gemiddelde kans op het krijgen van een baby met een aangeboren of erfelijke aandoening bedraagt ongeveer vier à zes procent (Pronk et al., 1999). Voor België komt dit neer op ongeveer 5000 à 7000 gevallen per jaar. Sinds de jaren tachtig is men prenataal beginnen screenen naar chromosomale defecten. Thans is het discussiepunt welke testen op dit ogenblik voor de zwangere het meest optimaal zijn wat het opsporen van chromosomale afwijkingen betreft? Het doel van deze studie is het in kaart brengen van de indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek door de verwijzers naar het UZ Gent en nagaan in
hoeverre
de
eerste
trimester
gecombineerde
screeningstest
wordt
geïmplementeerd. De instroom van de patiënten op de polikliniek 3 van de afdeling verloskunde is zeer divers. Doorverwijzing voor invasieve prenatale diagnostiek gebeurt via de gynaecoloog (zowel extern als intern), via de geneticus, via de huisarts of op vraag van de patiënte zelf. Het praktijkonderzoek bestaat uit twee luiken. In eerste instantie is een retrospectieve data-analyse uitgevoerd bij patiënten die zich in de tweede helft van 2006 hebben aangemeld voor een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie in de afdeling verloskunde van het UZ Gent. In een tweede luik werd de patiëntenflow in de tweede helft van 2008 geanalyseerd. De verkregen data laten toe na te gaan of er een verschuiving heeft plaatsgevonden voor wat de indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek betreft en of deze wijziging overeen komt met wat in de literatuur wordt aangeraden. Hoofdstuk één geeft een beknopt overzicht van de geschiedenis van de prenatale screening en diagnostiek met extra aandacht voor de voornaamste mijlpalen in deze historiek.
2
In
hoofdstuk
twee
worden
de
meest
voorkomende
numerieke
chromosoomafwijkingen bij de levendgeborenen, met name trisomie 21, 18 en 13, beschreven. Verder komen ook de oorzaak, de prevalentie en de prognose van deze chromosomale aandoeningen aan bod. In hoofdstuk drie worden de huidige prenatale screeningsmethoden ter opsporing van aneuploïdie besproken met name: screenen op basis van de maternele leeftijd, maternele serumbiochemie en echografie in het eerste en tweede trimester. De detectieratio en de foutpositieve ratio van elke screeningstest alsook de combinatie van meerdere testen worden in kaart gebracht. Vervolgens worden de invasieve diagnostische testen besproken: de vlokkentest en de vruchtwaterpunctie. Hoofdstuk vier behandelt het praktijkgedeelte waarbij de indicatiestelling voor prenatale diagnostiek in de Vrouwenkliniek van het UZ Gent wordt bekeken voor 2006 en 2008 en met elkaar vergeleken. Probleemstelling, methodologie, data-analyse en bevindingen worden uitvoerig besproken in dit hoofdstuk. Het vijfde en laatste hoofdstuk van dit werk omvat de conclusie en de mogelijke aanbevelingen voor verder onderzoek.
3
HOOFDSTUK 1
HISTORIEK VAN DE PRENATALE SCREENING EN
DIAGNOSTIEK
In 1909 schreef Shuttleworth als eerste over de relatie tussen de hoge maternele leeftijd en de geboorte van een mongoloïde baby. Op het einde van de negentiende eeuw was er algemene consensus dat mongolisme op de één of andere manier gerelateerd kon worden aan de hoge maternele leeftijd. Toch bleef het onduidelijk hoe dit verband kon worden verklaard. Het was Jongbloet die het verband zag tussen de leeftijd van de oöcyt en de stijgende incidentie van chromosomale defecten. Het zal duren tot 1959 voordat men erachter komt dat de oorzaak van het syndroom van Down ligt bij de aanwezigheid van een extra chromosoom 21 (= trisomie 21) (Lejeune, Gautier & Turpin, 1959; Carter, 2002). Vanaf
de
tweede
chromosoomonderzoek
helft te
van doen
de
jaren op
zestig
foetale
werd
cellen
het die
mogelijk via
een
vruchtwaterpunctie waren verkregen. In 1968 werd op deze manier het syndroom van Down voor het eerst prenataal vastgesteld (Valenti, Schutta & Kehaty, 1968). In de jaren zeventig werden in België de antenatale invasieve diagnostische testen voor genetisch onderzoek geïntroduceerd ter opsporing van chromosomale afwijkingen zoals trisomie 21. In Vlaanderen werd de mogelijkheid tot deze testen aangeboden aan zwangeren vanaf 35 jaar. Sinds de jaren tachtig wordt ook de vlokkentest gebruikt als invasieve diagnostische test. Onderzoek naar nieuwe screeningsmethoden leidde in de jaren tachtig tot de tweede trimester triple-test. Een lage concentratie van het alfa-foetoproteïne (α-FP) en van het estriol (E3) en een hoge concentratie van het humane choriongonadotrofine (hCG) werden geassocieerd met
foetale aneuploïdie.
Deze drie parameters, gecombineerd met de maternele leeftijd3, maakte het mogelijk om het individuele risico voor trisomie 21 op een meer accurate manier
3
Later zijn ook gewicht, rookgedrag, diabetes, etniciteit en IVF zwangerschap bijgekomen als beïnvloedende factoren.
4
te berekenen (Wald et al., 1988b). De triple-test werd in België geïntroduceerd in 1992. In 1990 werd een vochtopstapeling in de nekregio, namelijk de nuchale translucentie (NT), herkend als indicator in het eerste trimester van de zwangerschap (Szabo & Gellen, 1990). De relatie tussen foetale structurele afwijkingen en chromosomale anomalieën had tot gevolg dat ook echografie kon worden geïntroduceerd bij het screenen naar onder andere trisomie 21. Vandaag zijn nuchale translucentie of nekplooimeting en ook andere echografische markers, zoals bijvoorbeeld het al dan niet aanwezig zijn van het neusbeen (NB), belangrijke parameters voor foetale aneuploïdie screening (Nicolaides, 2003). In de jaren negentig ontdekte men ook maternele serum parameters in het eerste trimester die in verband konden gebracht worden met trisomie 21 en als screeningsmethode konden worden gebruikt in een vroeger stadium van de zwangerschap. Het bleek dat lage concentraties van het pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A) (Brambati et al., 1993) en hoge concentraties van het vrije beta-humane choriongonadotrofine (fβ-hCG) (Spencer, Macri, Aitken & Connor, 1992) geassocieerd waren met een abnormaal foetaal karyotype. Deze maternele serum parameters opende perspectieven voor een vroegtijdiger selectie van een populatie met verhoogd risico op foetale aneuploïdie. De methodologische verschillen tussen de biochemische en de echografische screening lieten toe om beide technieken te combineren in het screenen naar aneuploïdie. Spencer et al. beschreef in 1999 een screeningsmethode voor het eerste trimester waarbij de bepaling van PAPP-A en fβ-hCG in het maternele serum rond de 10de week van de zwangerschap werd gecombineerd met de NT-meting tussen de 11de en 14de zwangerschapsweek. Gelijktijdig beschreef Wald et al. (1999) de combinatie van de NT-meting tussen de 11de en 14de week van de zwangerschap met de tweede trimester triple test die wordt uitgevoerd rond de 16de zwangerschapsweek. Op dit ogenblik kan gezegd worden dat de screeningsmethoden met de hoogste detectieratio diegene zijn waarbij de echografische nekplooimeting in
5
het eerste zwangerschapstrimester wordt gecombineerd met de maternele serum biochemie in het eerste of het tweede trimester van de zwangerschap.
6
HOOFDSTUK 2
TRISOMIE 21 – TRISOMIE 18 – TRISOMIE 13
Numerieke chromosoomafwijkingen komen bij ongeveer 0,5% van de pasgeborenen voor. In 0,4% van de gevallen gaat het om aneuploïdie in de autosomen en in 0,1% gaat het om afwijkingen van de geslachtschromosomen. Bij de levendgeborenen zijn de meest voorkomende aandoeningen trisomie 21 gevolgd door trisomie 18 en 13. Tussen de 65% en de 80% van alle trisomie concepties eindigen in een spontane abortus (zie figuur 1).
de
Figuur 1: De overleving van foetussen met een chromosoomafwijking uitgaande van de 10 zwangerschapsweek (Nicolaides, 2004b).
2.1
Trisomie 21
Het syndroom van Down werd voor het eerst beschreven in 1866 door John Langdon Down (Down, 1866). Het Downsyndroom of trisomie 21 is een chromosomale afwijking die wordt gekarakteriseerd door typische fysieke kenmerken namelijk: -
Craniofaciale dysmorfie met een kleinere anterior-posterior en een grotere
bipariëtale
afmeting
(brachycefalie),
korte
nek
en
overtollige nekplooien, vlak gelaat doordat de neusrug meestal laag en de jukbeenderen vrij hoog zijn, dwarse huidplooi over de
7
binnenkant van de oogspleten (epicanthus) en een scheve oogstand van mediaal-midden naar lateraal-boven (mongoloïde oogstand), een iris die aan de rand wit gevlekt is (Brushfieldse spots), kleine dysplastische en laag geïmplanteerde oorschelpen en tot slot een klein lijkende mond die dikwijls openstaat, met vrij dunne lippen en macroglossie. -
Algehele hypotonie en hypermobiliteit in de gewrichten ten gevolge van gegeneraliseerde laxiteit van de gewrichtsbanden. Dit laatste veroorzaakt regelmatig heupdysplasie bij de geboorte van een baby met trisomie 21.
-
Een breed bekken
-
Korte ledematen in verhouding met de romp, waarbij de handen breed en plat zijn en de vingers kort (brachydactylie), met een dwarsplooi over de handpalm en korte pinken met maar één buigplooi en gekromd naar de andere vinger (clinodactylie). Ter hoogte van de voeten ziet men vaak een gap tussen de eerste en de tweede teen.
-
Hypogenitalisme
Naast deze typische klinische kenmerken gaat het syndroom van Down vaak gepaard met andere gezondheidsproblemen en co-morbiditeit: -
Congenitale cardiovasculaire afwijkingen (40%-50%). Vaak betreft het een Atrioventriculair septumdefect (AVSD), een geïsoleerd ventrikel septumdefect (VSD), een atriaal septum defect II (ASD II of ASD secundum), Tetralogie van Fallot of een open ductus botalli (ODB). Op volwassen leeftijd komt een mitralisklepprolaps frequent voor.
-
Gastro-intestinale
afwijkingen
(10%-18%).
Congenitale
afwijkingen van de tractus digestivus zijn o.a. duodenumatresie, anusatresie, pancreas annulare, de ziekte van Hirschsprung en oesophagusatresie met of zonder fistel.
8
Immunologische en endocriene afwijkingen met name deficiënties
-
van
IgG
subklasse
4,
cellulaire
stoornissen,
auto-
immuunaandoeningen en diabetes mellitus type I. Neus-, keel- en oorproblemen ten gevolge van de ongunstige
-
anatomie in combinatie met de immunologische afwijkingen waardoor infecties regelmatig optreden. Op termijn veroorzaken deze slechthorendheid en obstructief slaap apneu syndroom (OSAS). Oogafwijkingen. De vaakst voorkomende defecten zijn cataract,
-
nystagmus,
strabisme,
amblyopie,
refractiefouten,
verstopte
traanbuis, lensafwijkingen en keratoconus. Gebitsproblemen. Ook hier ligt een ongunstige anatomie aan de
-
basis van tandheelkundige problemen zoals gingivitisklachten op zeer jonge leeftijd met een evolutie naar parodontitis en parodontale pockets. Rugklachten ten gevolge van de zwakke ligamenten. Vooral
-
tussen
de
eerste
en
tweede
halswervel
treden
hierdoor
gemakkelijk verschuivingen op waardoor het ruggenmerg kan beschadigd worden. Een grotere kans op bepaalde vormen van leukemie (tot 20 x
-
meer). Wat
de
ontwikkeling
betreft,
is
er
zowel
pre-
als
postnataal
een
groeiachterstand waar te nemen en ook de gemiddelde volwassen lengte ligt opmerkelijk
lager
bij
trisomie
21
patiënten.
Verder
worden
de
ontwikkelingsmijlpalen allemaal later bereikt en is het ontwikkelingstempo mede afhankelijk van de ernst van de verstandelijke handicap van het kind. Hoewel er zich soms gedragsproblemen voordoen, zijn kinderen met het syndroom van Down over het algemeen aanhankelijk, vriendelijk en vrolijk. Het syndroom van Down is een voorname genetische oorzaak van mentale retardatie. Deze mentale retardatie kan sterk variëren, van een zeer lichte (zwakbegaafd) tot een zeer ernstige beperking met een IQ tussen 30 en 60. Het IQ van personen met het syndroom van Down daalt in de loop van hun leven
9
waardoor het leertempo ten opzichte van leeftijdgenoten vertraagt. De mentale leeftijd van een persoon met het Downsyndroom bedraagt gemiddeld acht jaar, maar dit verschilt van individu tot individu. De meeste kinderen met trisomie 21 hebben speciaal onderwijs nodig en ook op latere leeftijd zal permanente begeleiding
noodzakelijk
zijn.
Echt
zelfstandig
leven
is,
op
enkele
uitzonderingen na, uitgesloten. Een goede opvang en begeleiding is belangrijk voor de intellectuele, sociale, emotionele en motorische ontwikkeling van het kind. Specifieke voorzieningen en opvangmogelijkheden voor personen met het syndroom van Down zijn hiervoor noodzakelijk. Bepaalde indicaties geven een verhoogd risico op een baby met het Downsyndroom, namelijk een gevorderde maternele leeftijd, een afwijkend resultaat met betrekking tot de uitgevoerde screeningstest en een eigen of familiale voorgeschiedenis voor wat het syndroom van Down betreft. 95% van de gevallen van het syndroom van Down wordt veroorzaakt door een non-disjunctie waarbij de twee helften van een chromosomenpaar niet uit elkaar gegaan zijn tijdens de deling. Na samensmelting bij de bevruchting zitten er drie in plaats van twee van het chromosoom 21 in elke cel. Non-disjunctie komt in 80% voor bij de eicel en in 20% bij de vorming van de zaadcel en is gerelateerd met de leeftijd. De herhalingskans na de geboorte van een kind met trisomie 21 is ongeveer 1 tot 2%. 4% van het aantal gevallen met het syndroom van Down is het gevolg van een Robertsoniaanse translocatie waarvan één van de ouders drager is. De kans op herhaling hangt af van het type translocatie. Men spreekt hier over het translocatie type van het syndroom van Down. Tot slot is in 1% van de gevallen mozaïcisme de oorzaak van het Downsyndroom waarbij slechts een gedeelte van alle lichaamscellen drie chromosomen 21 bevatten, het zogenaamde mozaïek type van het syndroom van Down. Het spreekt voor zich dat de ernst van de aandoening in dit geval bepaald wordt door het aantal lichaamscellen met trisomie 21. De kans op herhaling is vanwege zijn zeldzaamheid moeilijk te achterhalen, maar men neemt aan dat deze eerder klein is.
10
De incidentie van het syndroom van Down is 1/650 tot 1/800 van alle geboorten en is populatieafhankelijk. De prevalentie is gerelateerd met de maternele leeftijd en stijgt van 1/1500 bij 20-jarige vrouwen tot 1/350 voor vrouwen van 35 jaar en tot 1/28 bij 45-jarige zwangeren. De levensverwachting van patiënten met het syndroom van Down is sterk afhankelijk van de andere gezondheidsproblemen en de co-morbiditeit waarmee dit syndroom vaak gepaard gaat. De gemiddelde levensverwachting voor mensen met trisomie 21 is 50-55 jaar. Een snelle veroudering met een verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer zijn de problemen die zich ontwikkelen bij de steeds ouder wordende Down patiënt.
2.2
Trisomie 18
Trisomie
18
of
het
syndroom
van
Edwards
is
een
numerieke
chromosoomafwijking die veel zeldzamer is dan het syndroom van Down. Deze aandoening gaat altijd gepaard met ernstige mentale retardatie en een ernstig gestoorde motoriek. Het syndroom van Edwards wordt vaak reeds tijdens de zwangerschap gediagnosticeerd. Al vóór de achttiende zwangerschapsweek is er sprake van intra-uteriene groeiretardatie (IUGR). Andere kenmerken die regelmatig gepaard gaan met trisomie 18 en die tijdens de zwangerschap echografisch kunnen worden vastgesteld zijn: -
Fetal distress met o.a. verminderde kindsbewegingen
-
Polyhydramnion
-
Single umbilical artery (SUA)
-
En vele van de hieronder beschreven karakteristieken
Na de geboorte is het snel duidelijk dat een baby het Edwards syndroom heeft. Naast de failure to thrive en de hypotonie zijn er ook de typische fysieke kenmerken: -
Craniofaciale dysmorfie met name microcefalie met relatief grote hersenschedel
(neurocranium)
en
prominerend
achterhoofd
(occiput), oogafwijkingen en korte oogspleten, een kleine mond en
11
kleine onderkaak met niet-ontwikkelde kin (micrognathie), schisis en tot slot laag ingeplante oren met afwijkende oorschelpen. -
Clenched-hands
-
Rocker-bottom-feet
-
Een opvallend kort sternum
Co-morbiditeit gerelateerd met trisomie 18 zijn: Structurele hartafwijkingen (90%) waaronder vnl. VSD, Tetralogie
-
van Fallot, transpositie van de grote vaten en coarctatio aortae. -
Hernia diafragmatica
-
Urogenitale afwijkingen
-
Gastro-intestinale anomalieën
-
Choroïdplexuscysten
-
Neurale buisdefect (NBD)
-
Omphalocoele
-
Oesofagusatresie
Al deze problemen hebben tot gevolg dat het syndroom van Edwards zelden met leven verenigbaar is. Baby’s met trisomie 18 hebben een extra exemplaar van het chromosoom 18 in alle cellen ten gevolge van een non-disjunctie. Toch bestaat ook hier een mozaïek type van het syndroom van Edwards. Ongeveer 85% van de zwangerschappen van een foetus met trisomie 18 leidt tot een spontane abortus. De prevalentie van het Edwards syndroom is tussen 1/6000 en 1/8500 van alle levendgeborenen. De levensverwachting van een kind met trisomie 18 is erg laag. Ongeveer 50% van de baby’s overlijdt voor de tweede levensmaand en ongeveer negen op de tien kinderen met trisomie 18 overlijden in het eerste levensjaar.
2.3
Trisomie 13
Trisomie
13
of
het
syndroom van
Patau
is
een
derde
numerieke
chromosoomafwijking die ook gepaard gaat met een ernstige mentale retardatie. Het syndroom van Patau wordt meestal tijdens de zwangerschap
12
gediagnosticeerd door de IUGR, de typische karakteristieken en de multipele afwijkingen. Kenmerkend voor trisomie 13 is: -
Craniofaciale dysmorfie met name de midfaciale afwijkingen zoals een dubbelzijdige schisis die qua locatie en uitbreiding kan variëren
tot
een
middenlijnschisis
met
hypotelorisme
en
microftalmie met colobomen, en zelfs tot een middenlijnschisis met ontbrekende neus en cyclopia. Holoprosencefalie is de stoornis in de hersenaanleg die dergelijk faciale afwijkingen tot gevolg heeft. Andere kenmerken zijn cutis aplasia ter hoogte van het achterhoofd en cystisch hygroma colli. Andere voorkomende afwijkingen bij trisomie 13 zijn: -
Cardiovasculaire afwijkingen (80%) met o.a. VSD, ODB, ASD en dextrocardie
-
Urogenitale afwijkingen zoals polycystische nieren
-
Hypoplastische ribben
-
Postaxiale polydactylie
-
Spina bifida
-
Het Arnold-Chiari-complex
-
Omphalocoele
-
Cryptorchisme
Meer dan 80% van de zwangerschappen met een trisomie 13 eindigt in een spontane abortus. Het Patau syndroom is ook verantwoordelijk voor 1% van de spontane abortussen. De prevalentie van het syndroom van Patau ligt tussen 1/17000 en 1/20000 van alle levendgeborenen. De prognose van kinderen met trisomie 13 is zeer slecht, 65% van hen sterft vóór de derde levensmaand en 85% vóór het eerste jaar.
13
HOOFDSTUK 3 3.1
PRENATALE SCREENING EN DIAGNOSTIEK
Prenatale screening
Screening is het onderzoeken van een in principe gezonde populatie om een ziekte of aandoening op het spoor te komen. Screening is geen onschuldige dienstverlening en kan ook schadelijke gevolgen hebben. Daarom zijn er voorwaarden voor screening opgesteld (Wilson & Jungner, 1968). Volgende voorwaarden zijn van toepassing bij prenatale screening naar aneuploïdie: -
Relevant: de op te sporen ziekte moet tot de belangrijke gezondheidsproblemen behoren.
-
Voorzieningen: er moeten voldoende voorzieningen voorhanden zijn om de diagnose te stellen.
-
Wie is ziek? Er moet overeenstemming bestaan over wie als ziek moet worden beschouwd.
-
Opsporingsmethode: er moet een bruikbare opsporingsmethode bestaan.
-
Aanvaardbaarheid: de opsporingstest moet aanvaardbaar zijn voor de bevolking.
-
Kosten-baten: de kosten moeten evenredig zijn met de baten.
-
Continuïteit: het proces van opsporing dient continu te zijn.
Bij prenatale screening gaat het om niet-invasieve kansbepalende testen die in principe aan alle zwangeren kunnen worden aangeboden.
3.1.1 PRENATALE SCREENING OP BASIS VAN MATERNELE LEEFTIJD
Bij de introductie van de prenatale screening op trisomie 21 was de leeftijd van de zwangere het enige beschikbare criterium voor het afgrenzen van een groep met een verhoogde kans op het krijgen van een kind met trisomie 21. De verhoogde incidentie van foetussen met een chromosomaal defect, en in het bijzonder aneuploïdie, is gerelateerd met de toename van de maternele leeftijd. De lange verblijfsduur van de oöcyt in de rustfase van de eerste meiotische deling ligt wellicht aan de basis van deze stijgende incidentie (Jongbloet & Zwets, 1976).
14
Zo stijgt de geboorteprevalentie van trisomie 21 van 1/1925 voor een vrouw van 20 jaar tot 1/32 voor een 45-jarige vrouw (zie figuur 2). Die exponentiële risicotoename vanaf de maternele leeftijd van 35 jaar bestaat ook voor trisomie 18 en 13 , zij het in mindere mate (zie figuur 3).
Figuur 2: Risicoschatting voor trisomie 21 (1/waarde) in relatie met de maternele leeftijd (Nicolaides, 2003).
Figuur 3: Maternele leeftijd gerelateerd risico voor chromosomale afwijkingen (Nicolaides, Sebire & Snijders, 1999).
15
Het gegeven dat de prevalentie van chromosoomafwijkingen stijgt met de leeftijd van de moeder lag aan de basis om aan zwangeren van 35 jaar of ouder het aanbod van vruchtwaterpunctie of vlokkentest te doen. Een vrouw van 35 jaar heeft immers een kans van ongeveer 1/350 op het krijgen van een levend geboren baby met het syndroom van Down (Nicolaides, 2003). Het screenen op trisomie 21 op basis van de maternele leeftijd, met de cut-off waarde op 35 jaar heeft echter maar een detectieratio van 30% bij een foutpositieve ratio van 5% en levert slechts een beperkte bijdrage in het detecteren van foetussen met trisomie 21. Inmiddels zijn ook andere indicatoren bruikbaar gebleken voor de afbakening van de groep zwangeren met een verhoogde kans op het krijgen van een kind met het syndroom van Down.
3.1.2 EERSTE TRIMESTER MATERNELE SERUM BIOCHEMIE: DE DUBBELTEST
Om maternele serumscreening in het eerste trimester van de zwangerschap mogelijk te maken is er, sinds de jaren negentig, onderzoek gedaan naar serum markers die al vroeg in de zwangerschap bruikbaar zijn. De belangrijkste markers voor serumscreening in het eerste trimester van de zwangerschap zijn het pregnancy associated plasma proteïn-A (PAPP-A) en de vrije β-fractie van het humane choriongonadotrofine (fβ-hCG) die tezamen worden gecombineerd in de dubbeltest (Brambati et al., 1993, Spencer et al., 1992). Kansbepalende screeningstesten ter opsporing van trisomie 21 berekenen het risico op een baby met die aandoening. Deze testen zijn gebaseerd op bepaalde biochemische en/of echografische markers. De frequentie van de meetuitkomsten voor deze markers dienen gekend te zijn voor zowel aangetaste als niet aangetaste zwangerschappen. Op basis daarvan kan namelijk de likelihood ratio (LR)4 van de test worden bepaald. De meetuitkomsten zijn tevens afhankelijk van de zwangerschapsduur. Hiervoor zijn de medianen berekend voor elke zwangerschapsweek van de niet 4
Het vermogen van de test om onderzochte zwangerschappen terecht als aangetast of niet aangetast te bestempelen.
16
aangetaste
zwangerschappen.
De
meetuitkomst
van
elke
individuele
zwangerschap kan op die manier worden weergegeven als Multiples of the gestation specific median (MoM-waarde). Een correcte screening vraagt dus een perfecte timing voor het uitvoeren van een bepaalde test. De precieze datering van de zwangerschapsduur is hiervoor zeer belangrijk. Ook moet er rekening gehouden worden met een aantal andere beïnvloedende factoren, met name de maternele leeftijd, het maternele gewicht, diabetes, het rookgedrag, de etniciteit en in vitro fertilisatie (IVF). Als het resultaat van de risicoberekening hoger is dan de op voorhand vastgelegde cut-off waarde is het testresultaat positief en bestaat er een verhoogde kans op een aangetaste zwangerschap. In dit geval wordt de zwangere een diagnostische test aangeboden. Ligt het resultaat onder de grenswaarde dan wordt de uitslag als normaal beschouwd en kan het screeningstraject worden beëindigd. -Pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A) is een proteïne dat zowel door het embryo als door de placenta, en meer bepaald door het syncytiocytotrofoblast, geproduceerd wordt. Dit proteïne heeft meerdere functies,
o.a.
het
beschermen
van
de
foetus
tegen
het
maternele
immuunsysteem. De PAPP-A concentratie in het maternele serum kan worden gedetecteerd vanaf 32 dagen na de ovulatie. De effectiviteit van het opsporen van PAPP-A in het maternele serum is het grootst bij acht weken zwangerschap en neemt daarna af. Omdat lage serum concentraties van PAPP-A werden vastgesteld in het eerste trimester van de zwangerschap bij chromosomaal aangetaste foetussen, is PAPP-A bruikbaar als een potentiële biochemische marker voor deze risicozwangerschappen (Brambati et al., 1993). -Het humane choriongonadotrofine (hCG) is een hormoon dat wordt geproduceerd door het syncytiotrofoblast van de placenta. Dit hormoon voorkomt
enerzijds
de
afbraak
van
het
corpus
luteum,
zodat
de
progesteronproductie kan worden verder gezet, anderzijds beschermt het de
17
foetus tegen het maternele immuunsysteem gedurende het eerste trimester van de zwangerschap. Het hCG is een heterodimeer met een α en een β onderdeel. De vrije β-hCG concentratie in het maternele serum van een trisomie 21 eenlingzwangerschap is, tussen de 11de en de 14de week van de zwangerschap, hoger dan de serum concentratie van een zwangere met een niet-aangetaste eenlingfoetus5 (Spencer, Souter, Tul, Snijders & Nicolaides, 1999). De sensitiviteit van de, op deze twee maternele serum markers gebaseerde dubbeltest bedraagt 60% met een foutpositieve ratio van 5% (Nicolaides, 2003). Deze markers zijn ook bruikbare screeningsparameters ter opsporing van trisomie 18 en trisomie 13. Deze dubbeltest kan al worden uitgevoerd vanaf de achtste weken van de zwangerschap.
3.1.3 TWEEDE TRIMESTER MATERNELE SERUM BIOCHEMIE: DE TRIPLE TEST
Halverwege de jaren tachtig werd duidelijk dat het meten van de concentratie van het alfa-foetoproteïne (α-FP) in het maternele serum, dat eerder gebeurde ter opsporing van neurale buisdefecten, ook informatie gaf over de kans op een foetus met het syndroom van Down (Merkatz, Nitowsky, Macri & Johnson, 1984). Een hogere concentratie α-FP betekende een grotere kans op neurale buisdefecten, een lagere concentratie een grotere kans op het syndroom van Down. De toevoeging van twee andere maternele serum markers, namelijk het humane choriongonadotrofine (hCG) en het vrije of het ongeconjugeerde estriol (E3), leidde tot de triple test voor de opsporing van het Downsyndroom (Wald et al., 1988a). -Alfa-foetoproteïne (α-FP) is een glycoproteïne dat reeds vroeg in de zwangerschap gesynthetiseerd wordt door de foetus. Het α-FP circuleert in het foetale serum en komt via de urine in het vruchtwater terecht. De concentratie van het α-FP stijgt gestaag, zowel in het foetale serum als in het vruchtwater en 5
Bij een tweelingzwangerschap is de fβ-hCG concentratie ook hoger dan bij een nietaangetaste eenlingzwangerschap.
18
dit tot de dertiende zwangerschapsweek, waarna de hoeveelheid α-FP snel afneemt. Het α-FP komt in de maternele circulatie terecht d.m.v. diffusie doorheen de placentaire membranen en wordt via de placentaire circulatie getransporteerd. Het α-FP wordt in het maternele serum op een bruikbare manier gedetecteerd na twaalf weken zwangerschap en is gedaald bij een aangetaste zwangerschap (Cunningham et al., 2005). -Humane choriongonadotrofine (hCG) (zie ook 3.1.2) De hCG concentratie in het maternele serum kan ondermeer worden gebruikt als een screeningsparameter voor het detecteren van risicozwangerschappen met foetale chromosomale afwijkingen (Bogart, Pandian & Jones, 1987). -Vrije estriol (E3). Bij een normale zwangerschap gaat de cortex van de foetale bijnieren het dehydroepiandrosterone-sulfaat (DHEAS) produceren welke in de foetale circulatie terecht komt om vervolgens in de lever te worden omgezet tot 16-alfahydroxy-DHEAS en onder deze vorm de placenta te bereiken. Ter hoogte van de placenta wordt het 16-alfa-hydroxy-DHEAS omgevormd tot estriol. Estriol diffundeert naar het maternele compartiment waar het kan gemeten worden als een vrij steroïde. De stijging van de concentratie van dit E3 correspondeert met de groei van de foetus en de placenta (Canick et al., 1988). Wald et al. (1988a) toonde aan dat er een significant verschil was tussen de concentraties van het E3 in het maternele serum bij zwangerschappen met of zonder een foetus met trisomie 21. De mediaan van de concentratie van het E3 in het maternele serum van de aangetaste zwangerschappen bedroeg slechts 73% van de mediaan van de controlegroep, wat significant lager was dan bij de niet aangetaste zwangerschappen. Het meten van het E3 in het maternele serum werd beschouwd als een zinvolle screeningstest voor het opsporen van trisomie 21. Bij zwangerschappen met het syndroom van Down zijn de gemiddelde waarden van α-FP en E3 lager en die van hCG hoger dan bij niet aangetaste
19
zwangerschappen (Bogart et al., 1987; Canick et al., 1988; Wald et al., 1988a). De individuele predictieve waarden van hCG, E3 en α-FP voor het detecteren van het Down syndroom zijn eerder laag, maar wanneer ze gecombineerd worden, kunnen zij vaker een onderscheid maken tussen euploïde en aneuploïde foetussen. Het gebruik van deze drie parameters samen, de zogenaamde triple test, in combinatie met de maternele leeftijd, levert een detectieratio op van 60% met een foutpositieve ratio van 5% (Wald et al., 1988b;
Nicolaides,
2003).
Deze
meest
gebruikte
tweede
trimester
screeningstest is dus gebaseerd op een samengestelde waarschijnlijkheidsratio welke bepaald wordt door de concentraties van de drie serum markers. De bekomen
ratio
wordt
dan
vermenigvuldigd
met
het
maternele
leeftijdsgerelateerde risico. De cut-off waarde voor de triple test wordt in die mate gekozen dat deze resulteert in de optimale combinatie van een hoge detectieratio met een lage foutpositieve ratio (Cunningham et al., 2005).
3.1.4 EERSTE TRIMESTER ECHOGRAFISCHE MARKERS
Fetal nuchal translucency (NT) verwijst naar een echografisch waarneembare subcutane vochtophoping in de foetale nekregio in het eerste trimester van de zwangerschap.
Deze
voorbijgaande
vochtophoping
wordt
in
alle
zwangerschappen aangetroffen, maar de dikte ervan blijkt een belangrijke echomarker te zijn voor het screenen naar trisomie 21 en andere chromosoomafwijkingen6. Het optimale tijdstip voor het meten van de foetale NT is tussen de 11de en de 14de week van de zwangerschap. Prospectieve studies, met in het totaal 200.868 zwangeren waarvan 871 foetussen met trisomie 21, hebben aangetoond dat een verdikte NT 76,8% van de foetussen met het syndroom van Down kan identificeren en dit met een foutpositieve ratio van 4,2% (Nicolaides, 2004a). De nekplooi is verdikt wanneer de verticale dikte, gemeten in het midsagittale vlak van de foetus, zich bevindt ter hoogte van of boven de 95ste percentiel van 6
Met name trisomieën 18 en 13, het syndroom van Turner en triploïdie. Samen met trisomie 21 maken deze ongeveer 80% van de chromosoomafwijkingen uit.
20
de referentiewaarde. De literatuur beveelt een meting van 3mm of meer (of de 95ste percentiel) aan als een afwijkende verdikking. Voor de NT-meting worden meetverschillen, die samenhangen met de zwangerschapsduur, verrekend in de test. De zwangerschapsduur wordt bepaald aan de hand van het meten van de foetale crown-rump lengte (CRL). De CRL moet minimaal 45mm bedragen en maximaal 84mm. De 95ste percentielscore van NT stijgt lineair met de foetale CRL, namelijk van 2,1mm bij een CRL van 45mm tot 2,7mm bij een CRL van 84mm. Omdat de foetale NT stijgt met de CRL is het essentieel om de zwangerschapsduur in acht te nemen bij het beoordelen van een NT. Fetal Medicine Foundation (FMF) heeft kwaliteitscriteria ontwikkeld voor de meting van NT, gekoppeld aan een opleidingstraject en certificering voor echografisten. De expertise om tot een betrouwbare NT-meting te komen is afhankelijk van een standaard techniek en van een geschikte training om op die manier uiteindelijk tot een uniformiteit te komen voor wat de resultaten betreft tussen de verschillende uitvoerders (Nicolaides, 2004b)7. NT-metingen moeten met rigiditeit worden uitgevoerd, omdat zij in een algoritme worden gebruikt (Evans, Van Decruyse & Nicolaides, 2007). Een andere eerste trimester echografische marker die recent in de literatuur wordt beschreven is het al dan niet aanwezig zijn van het neusbeen (NB). Meerdere studies hebben aangetoond dat er een sterke associatie bestaat tussen trisomie 21 en andere majeure chromosomale defecten en het ontbreken van het neusbeen bij de foetus. De incidentie van NB absentie daalt met de CRL, stijgt met de NT dikte en is substantieel hoger in de AfroCaraïbische dan in de blanke populatie. Omwille van deze bevindingen zal men bij het berekenen van de likelihood ratio in het screenen voor trisomie 21 met behulp van NB rekening moeten houden met deze confounders (Cicero et al., 2006). Bovendien zal het succesvol implementeren van het echografisch onderzoek van NB ook hier afhankelijk zijn van de expertise van de echografist
7
Een kritische bedenking hierbij: waarom vereist de NT-meting extra opleiding en certificering terwijl dit voor andere echografische metingen niet noodzakelijk is?
21
en zal deze, zoals bij NT-meting, een adequate training en een gecontroleerde performantie vereisen (Cicero, Spencer, Avgidou, Faiola & Nicolaides, 2005). 3.1.5 TWEEDE TRIMESTER STRUCTURELE ECHOGRAFIE
Tijdens het tweede trimester van de zwangerschap, tussen de zestiende en twintigste zwangerschapsweek, wordt een gedetailleerde structurele echografie aangeboden aan elke zwangere met als doel structurele abnormaliteiten bij de foetus te detecteren. Zowel mineure als majeure defecten worden vaak ontdekt tijdens dit echografisch onderzoek. Zo’n defect kan geïsoleerd voorkomen, maar kan ook deel uitmaken van een genetisch syndroom. In dit laatste geval vertoont de foetus meerdere afwijkingen die al dan niet echografisch te detecteren zijn en die uiteindelijk een totaal andere prognose zullen geven (Cunningham et al, 2005). In het eerste trimester van de zwangerschap zijn IUGR en een afwijkende NT gemeenschappelijk echografische kenmerken voor meerdere chromosomale defecten. Later in de zwangerschap krijgt ieder chromosomaal defect zijn eigen syndromaal patroon wat afwijkingen betreft of met andere woorden elk syndroom heeft zijn eigen fenotypische expressie (Nicolaides, 2003). Uit de literatuur blijkt dat het gebruik van echografische markers bij zwangeren met een laag risico voor chromosomale defecten, en dan in het bijzonder bij diegenen waarbij een geïsoleerd structureel defect wordt gedetecteerd, een veel te lage positieve predictieve waarde geeft en bijgevolg geen enkele meerwaarde biedt als screeningsmethodiek (Stewart, 2004; Vintzileos, Guzman, Smulian, Day-Salvatore & Knuppel, 1999). Dit is ook bevestigd in een meta-analyse waarbij de detectieratio van foetussen met het syndroom van Down voor de afzonderlijke echografische markers veel te laag bleek om als volwaardig screeningsmethode te worden geïntroduceerd (Smith-Bindman, Hosmer, Feldstein, Deeks & Goldberg, 2001). De literatuur met betrekking tot de associatie tussen chromosomale defecten en de brede reeks van echografische bevindingen in het tweede trimester van de zwangerschap is nochtans vrij uitgebreid. Dit heeft tot gevolg dat er voor het screenen naar aneuploïdie in het tweede trimester van de zwangerschap diverse echomarkers worden voorgesteld en dit naast de geassocieerde
22
structurele defecten zoals bijvoorbeeld hartafwijkingen bij het syndroom van Down. Een review van Van den Hof & Wilson (2005), uitgevoerd voor het opstellen van richtlijnen met betrekking tot foetale markers in de obstetrische echografie geeft volgende bevindingen (zie tabel 1): -
Zestien potentiële tweede trimester soft markers voor aneuploïdie worden besproken waarvan slechts vijf bruikbaar worden bevonden in het screenen voor aneuploïdie met name Nuchal fold, Echogenic bowel, Ventriculomegaly en Echogenic cardiac focus voor trisomie 21 en Choroid plexus cyst voor trisomie 18.
-
De vier markers die onder punt B (Comprehensive scan) van tabel 1 worden teruggevonden, namelijk Clinodactyly, Short humerus, Short femur en Absent nasal bone, worden ook geassocieerd met een verhoogd risico voor aneuploïdie maar zijn enkel zinvol wanneer zij aanvullend worden gebruikt bij eerder uitgevoerde screeningstesten.
23
Ultrasound “soft markers” performance summary in the detection of aneuploidy (trisomy 21, 18) and other genetic/congenital anomalies Aneuploidy (LR) Ultrasound “soft markers” Congenital/Anomaly T21 T18 (Evidence and classification) Association A. Screening scan (16-20)weeks Nuchal fold (III, A) Echogenic bowel (II-2, A) Ventriculomegaly (II-2, A) Echogenic cardiac focus (III, A) Choroid plexus cyst (II-2, A) Single umbilical artery (III, A) Enlarged cisterna magna (III, A) Renal pyelectasis (II-2, A)
17 6 9 2 -
7 -
Congenital heart disease CF2%, infection 3%, GI 6% AC, CNS, infection,obstruction Renal, cardiac OFD, MG, DiG Hydronephrosis; reflux
5.6 7.5 2.7 51
-
skeletal dysplasia; IUGR skeletal dysplasia; IUGR -
TBD 3-5 -
-
-
B. Comprehensive scan (calculation; detail) Clinodactyly (II-2, A) Humerus (short) (II-2, A) Femur (short) (II-2, A) Nasal bone absent/hypo (II-2, A)
C. Research/Not useful Brachycephaly (III, B) Iliac angle (II-2, A) Ear length (III, B) Sandal toe (III, B)
Tabel 1: Samenvatting van de performantie van echografische “soft markers” met betrekking tot het detecteren van aneuploïdie (trisomie 21 en 18) en andere genetische/congenitale anomalieën (Van den Hof & Wilson, 2005). LR: likelihood ratio; TBD: to be determined. CF: cystic fibrosis; CNS: centraal zenuwstelsel; GI: gastro-intestinaal; OFD: oraal-faciaaldigitaal syndroom; MG: Meckel-Gruber syndroom; DiG: DiGeorge syndroom; IUGR: intrauteriene groeiretardatie; AC: agenesis corpus callosum Evidence and classification: Canadian Task Force on Periodic Health Examination, Health Canada; Quality of Evidence; Classification of Recommendation (Ann Intern Med 1993; 118:731-7).
Ook Cicero et al. (2003) onderzocht de associatie tussen echografische detecteerbare foetale afwijkingen en chromosomale defecten en de waarde van deze echomarkers in een screeningsbeleid naar aneuploïdie. De tweede
24
trimester structurele echografie kan een meerwaarde betekenen in het detecteren van foetussen met aneuploïdie, meer bepaald in de opsporing van de resterende 5% die niet gevonden wordt door de eerste trimester screening8. 70% hiervan kan geïdentificeerd worden met behulp van de structurele echografie in het tweede trimester. In een onderzoek van Shipp & Benacerraf (2002) wordt de tweede trimester echo screening voor chromosomale afwijkingen gezien als een vervolg op de eerste trimester screening. Zwangeren met een verhoogd risico voor aneuploïdie ten gevolge van een gevorderde maternele leeftijd of een afwijkend maternele serumresultaat zouden met behulp van een tweede trimester echografische screening een nieuwe berekening krijgen van hun risico op een aangetaste foetus. Het gebruik van de combinatie van de eerste trimester screening en de tweede trimester echo screening blijkt de meest sensitieve en specifieke risico evaluatie voor foetale aneuploïdie (Shipp & Benacerraf, 2002; Stewart, 2004). De hierboven besproken screeningstesten bieden de mogelijkheid om een zwangere te screenen voor aneuploïdie in een periode tussen de achtste en twintigste zwangerschapsweek (zie tabel 2). Zwangerschapsweek 1ste trimester maternele serumbiochemie 1ste trimester echografische markers 2de trimester maternele serumbiochemie de 2 trimester structurele echografie
07
08
09
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
Tabel 2: Screeningstesten en de periode van uitvoering tijdens de zwangerschap.
8
Met name de maternele leeftijd, de eerste trimester maternele serum biochemie en de meting van NT, eventueel aangevuld met het al dan niet aanwezig zijn van het neusbeen. Deze gecombineerde screening heeft namelijk een detectieratio van 95%.
25
De relatie tussen de verschillende maternele serum parameters en de echografische markers enerzijds en de foetale chromosomale defecten anderzijds heeft tot gevolg dat geleidelijk aan meerdere parameters worden gecombineerd voor foetale aneuploïdie screening. De performantie van deze combinaties zijn namelijk beter dan de performantie van elke methode op zich (Nicolaides, 2003). De performantie van elke screeningstest, in termen van de detectieratio van trisomie 21 en de foutpositieve ratio, is samengevat in tabel 3. Screening test
DR (%)
FPR (%)
30 (or 50)
5 (or 15)
60
5
75 (or 70)
5 (or 2)
90
5
90 (or 80)
5 (or 2)
MA+fetal NT and NB and β-hCG and PAPP-A at 11-14 weeks 97 (or 95)
5 (or 2)
MA MA+ serum β-hCG and PAPP-A at 11–14 weeks MA+fetal NT at 11–14 weeks MA+fetal NT and NB at 11–14 weeks MA+fetal NT and β-hCG and PAPP-A at 11-14 weeks MA+ serum biochemistry at 15–18 weeks Ultrasound for fetal defects and markers at 16-23 weeks
60-70
5
75
10-15
Tabel 3: Detectie- en foutpositieve ratio van alle screeningstesten voor trisomie 21 (Nicolaides, 2003). MA: maternele leeftijd; β-hCG: beta-humane choriongonadotrofine; DR: detectieratio; FPR: foutpositieve ratio; NB: neusbeen; NT: nekplooimeting; PAPP-A: pregnancy-associated plasma protein-A.
Het combineren van de NT-meting met de maternele serum biochemie heeft geleid tot verschillende screeningsopties, zowel in het eerste als in het tweede trimester van de zwangerschap. In de literatuur worden meerdere screeningstrajecten besproken. Doch in Vlaanderen zijn deze niet van toepassing (zie bijlage 3). Anno 2009 worden er dus meerdere strategieën toegepast voor het screenen naar het Down syndroom, zowel in het eerste als in het tweede trimester of in beide trimesters samen. Gepubliceerde detectieratio ’s bij een foutpositieve ratio van 5% variëren van 60 à 70% voor de tweede trimester triple test, 90%
26
voor de eerste trimester gecombineerde test en 95% voor de sequentiële, de geïntegreerde en de contingente screeningstesten. Ondanks de hoge detectieratio van de laatstgenoemde strategieën worden in sommige landen, zoals o.a. in België, de laboratoria enkel vergoed voor de eerste trimester screening met het gebruik van NT, het vrije β-hCG en PAPP-A (de eerste trimester gecombineerde test) of voor de klassieke tweede trimester screening of triple test (α-FP, hCG en E3). Omwille van de hogere detectieratio en het vroeger kunnen diagnosticeren, is het eerste trimester screenen snel toegenomen en is deze de voorkeurstest geworden. Bovendien is er extensieve evidence dat effectieve screening voor trisomie 21 en ander majeure chromosomale abnormaliteiten kan worden uitgevoerd op 11 tot 14 weken van de zwangerschap door een combinatie van maternele leeftijd, foetale NT en maternele serum vrije β-hCG en PAPP-A. Een prospectief multicenter onderzoek, met 75.821 eenlingzwangerschappen die een eerste trimester gecombineerde screening ondergingen, toonde aan dat voor een foutpositieve ratio van 5% er een detectieratio van 90% was voor trisomie 21 (Cicero et al., 2006). Daar sommige zwangere vrouwen later (na de dertiende zwangerschapsweek) op consultatie komen, blijft een hoog gekwalificeerde screening in het tweede trimester noodzakelijk. Ook kan enkel het tweede trimester α-FP, en niet het eerste trimester α-FP, gebruikt worden voor het screenen van neurale buisdefecten. Bovendien maken tweede trimester analyses deel uit van de sequentiële, de geïntegreerde en de contingente screeningstesten. Om die redenen blijft een hoog gekwalificeerde analyse voor de tweede trimester prenatale serum markers van groot belang (Reynolds, Vranken, Nueten & Aldis, 2008).
3.1.6 BESLUIT
De algemene aanpak van prenatale screening voor het syndroom van Down en andere chromosomale defecten is gericht op het bepalen van het risico op een zwangerschap van een kind met het syndroom van Down met behulp van bepaalde factoren zoals de maternele leeftijd, het meten van concentraties van
27
biochemische parameters in het maternele serum en echografische metingen van markers die geassocieerd worden met chromosomale defecten. Zwangeren met een risico boven een bepaalde cut-off waarde (meestal 1/250) worden geclassificeerd als positief. Aan deze zwangeren wordt dan een diagnostische test, een vruchtwaterpunctie of een vlokkentest, aangeboden. Het screenen naar het syndroom van Down in het tweede trimester van de zwangerschap, gebaseerd op de concentraties van verschillende serum parameters9 in combinatie met de maternele leeftijd, is een algemeen gegeven geworden sinds de laatste twee decennia. In het eerste trimester wordt het syndroom van Down geassocieerd met een verdikte NT en met afwijkende concentraties van twee serum parameters (βhCG en PAPP-A). NT in combinatie met de maternele leeftijd en deze serum parameters vormen samen de eerste trimester gecombineerde test (combined test). Ondanks het feit dat de betrouwbaarheid van het screenen op basis van de serum markers hoog is, bestaat er toch onzekerheid voor wat de betrouwbaarheid van de NT meting betreft. Een NT meting moet van goede kwaliteit zijn (volgens het protocol van FMF) en vraagt grote expertise en optimale apparatuur. De laatste 30 jaar hadden extensieve onderzoeken tot doel een niet-invasieve prenatale
diagnostiek
voor
chromosomale
afwijkingen
te
ontwikkelen.
Nochtans, op basis van de beschikbare data, is er geen realistisch vooruitzicht dat, in de nabije toekomst, niet-invasieve diagnostiek de invasieve testen zal vervangen (Nicolaides, 2004b).
3.2
Prenatale diagnostiek
Prenataal onderzoek laat toe om een aantal, vaak ernstige, genetische afwijkingen of aangeboren misvormingen tijdens de zwangerschap op te sporen.
9
De Double, Triple of Quadruple test, afhankelijk van het aantal parameters.
28
Prenatale diagnostiek wordt alleen uitgevoerd als iemand een verhoogd risico heeft op een baby met een aangeboren of erfelijke aandoening. Indicaties voor prenatale diagnostiek zijn: -
Een verhoogde kans op een baby met een chromosomaal defect
-
Een verhoogde kans op een baby met een neurale buisdefect
-
Een verhoogde kans op een erfelijke aandoening of een aangeboren afwijking
Zwangeren met een verhoogde risicoberekening komen in aanmerking voor een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie.
3.2.1 VLOKKENTEST
De introductie van de eerste trimester screening biedt de mogelijkheid om een diagnostische vlokkentest of chorion villus sampling (CVS) uit te voeren in plaats
van
een
vruchtwaterpunctie
in het
tweede
trimester
van
de
zwangerschap. De procedure van een vlokkentest houdt in dat onder echografisch geleide placentair weefsel wordt geaspireerd. Dit gebeurt thans vrijwel altijd door een percutane transabdominale methode, waarbij doorheen de buikwand een naald tot in de placenta wordt gebracht of door een transvaginale/transcervicale methode, waarbij langs vaginale weg een katheter of een biopsietang doorheen het cervicale kanaal wordt opgevoerd tot in de placenta. Meestal wordt ongeveer 5 tot 30ml weefsel bekomen dat wordt gebruikt voor geslachtsbepaling, cytogenetisch en biochemisch onderzoek. Het miskraam ratio is vergelijkbaar met dat van de tweede trimester vruchtwaterpunctie (0,3 tot 0,5%) (Evans & Andriole, 2008). Door middel van een fluorescentie-in-situ hybridisatie (FISH) of een snelle villuskweek kan, in de meeste gevallen, de diagnose reeds na enkele dagen worden
gesteld.
Dit
onderzoek
is
betrouwbaar
voor
numerieke
chromosoomafwijkingen, bijvoorbeeld voor trisomieën, maar niet voor kleinere structurele chromosoomafwijkingen, zoals deleties of translocaties, aangezien de bekomen chromosomen niet altijd van goede kwaliteit zijn. In dit laatste geval moeten de vlokken eerst gekweekt worden, waarbij een termijn van drie weken in acht genomen moet worden vooraleer het resultaat gekend is.
29
Bij de diagnose van een chromosomaal defect en de wens tot afbreking van de zwangerschap, kan in dit stadium van de zwangerschap soms nog worden overgegaan tot een curettage in plaats van een inductie.
3.2.2 VRUCHTWATERPUNCTIE
Een tweede trimester vruchtwaterpunctie of amniocentesis (AC) wordt uitgevoerd rond de zestiende zwangerschapsweek. In deze periode van de zwangerschap kunnen relatief grote hoeveelheden vruchtwater worden geaspireerd, zonder al te veel technische moeilijkheden. Bovendien is het risico op een miskraam hoger na het uitvoeren van een vroege amniocentesis dan wanneer deze rond de zestiende zwangerschapsweek plaatsvindt (Alfirevic, Mujezinovic & Sundberg, 2008; Philip et al., 2004). Verder hebben meerdere studies een significante stijging aangetoond wat het risico op talipes equinovarus (klompvoeten) betreft, wanneer een vruchtwaterpunctie vroeger in de zwangerschap wordt uitgevoerd (Evans & Andriole, 2008; Philip et al., 2004). Onder echogeleiding wordt een dunne naald (22 gauche) doorheen de buikwand in de amnionholte gebracht waarna ±25ml vruchtwater wordt opgezogen. Dit is maximaal 10% van de totale hoeveelheid vruchtwater (300 à 400ml). Binnen de 24 uur is deze hoeveelheid vruchtwater terug aangemaakt door middel van foetale mictie. De ±25ml vruchtwater is noodzakelijk om tot een sufficiënt aantal levende foetale cellen te komen, zodat het risico op het mislukken van het laboratoriumonderzoek wordt geminimaliseerd. De eerste 5ml vruchtwater worden, omwille van contaminatie met materneel weefsel, niet gebruikt voor celkweek. De rest van het staal dient voor cytogenetisch (karyotypering)
of
moleculair
genetisch
onderzoek,
naargelang
de
indicatiestelling. Ook hier duurt het chromosomenonderzoek een drietal weken vermits er eerst een kweek van de amniocyten moet worden ingesteld. Een nadeel van deze tweede trimester vruchtwaterpunctie is dat, bij een afwijkend resultaat, de afbreking van de zwangerschap vrij laat gebeurt. De procedure gerelateerde miskraam ratio van deze invasieve diagnostische test, uitgevoerd door een expert en in de beste omstandigheden is 1 op 300.
30
HOOFDSTUK 4
ONDERZOEK NAAR DE INDICATIESTELLING VOOR
INVASIEVE PRENATALE DIAGNOSTIEK 4.1
Probleemstelling/onderzoeksvragen
Het doel van dit onderzoek is het in kaart brengen van de indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek bij zwangeren die een beroep doen op de afdeling prenatale diagnostiek van de Vrouwenkliniek van het UZ Gent. De indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek in de tweede helft van 2006 wordt vergeleken met de indicatiestelling in de tweede helft van 2008. Er wordt gekeken of er een verschuiving is waar te nemen in de indicatiestelling en of deze overeenstemt met de aanbevelingen in de literatuur. 4.2
Methodologie
Setting:
De
prenatale
diagnostiek
van
het
UZ
Gent
fungeert
als
referentiekliniek voor niet-invasieve en/of invasieve prenatale onderzoeken. Het Centrum Medische Genetica Gent (CMGG) is één van de acht erkende genetische referentiecentra in België (zie bijlage 2) waar erfelijk onderzoek wordt uitgevoerd. Dit centrum werkt nauw samen met de Vrouwenkliniek van het UZ Gent. Het verwerkt onder andere de stalen die de prenatale diagnostiek verzamelt als dienstverlening aan het CMGG. Verder staat het in voor de counseling van de zwangere en haar partner die een vlokkentest of vruchtwaterpunctie moeten ondergaan. In 2006 werd bij 407 zwangeren invasieve prenatale diagnostiek uitgevoerd namelijk 330 vruchtwaterpuncties en 77 vlokkentesten. In 2008 gebeurde dit bij 343 patiënten met 247 vruchtwaterpuncties en 96 vlokkentesten. Studiepopulatie: Zwangeren bij wie een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie werd uitgevoerd in de Vrouwenkliniek van het UZ Gent in de tweede helft van 2006 en 2008.
31
Gegevensverzameling: Via een retrospectieve data-analyse worden volgende gegevens bekomen van de studiepopulatie: -
De leeftijd van de zwangere
-
De zwangerschapsduur op het moment van de diagnostische test
-
De indicatie voor het uitvoeren van de diagnostische test namelijk: !
Leeftijdsrisico
!
Afwijkende eerste trimester gecombineerde test
!
Afwijkende tweede trimester triple test
!
Afwijkende nekplooimeting
!
Foetale malformatie
!
Andere
-
Datum van uitvoering van de diagnostische test
-
De uitgevoerde diagnostische test met name: !
Vlokkentest
!
Vruchtwaterpunctie
De data werden anoniem verzameld. Methode: De gegevens worden consecutief verzameld over 2008. Deze worden vervolgens retrospectief vergeleken met de gegevens van 2006 in een historisch vergelijkende studie tussen twee perioden, meer bepaald de periode van 01-07-2006 tot en met 31-12-2006 en die van 01-07-2008 tot en met 31-122008. Elke zwangere, die zich in één van deze perioden heeft aangeboden voor invasieve prenatale diagnostiek, wordt in de studie opgenomen. De zwangeren worden ondergebracht in een subgroep naargelang de indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek. De indeling gebeurt als volgt: -
Leeftijdsrisico (LT)
-
Afwijkend tweede trimester triple testresultaat (TT)
-
Afwijkend resultaat met betrekking tot de eerste trimester gecombineerde test (CT)
-
Afwijkende nekplooimeting (NT)
-
Foetale malformatie (FM)
-
Andere (A)
32
Tot de subgroep “foetale malformatie” behoren zwangeren waarbij echografisch een foetale afwijking is gedetecteerd. Dit behoort tot de prenatale diagnostiek en valt zodoende buiten de criteria van deze studie welke handelt over invasieve prenatale diagnostiek na eerste of tweede trimester prenatale screening ter opsporing van aneuploïdie. De zesde subgroep “andere” valt ook buiten de selectiecriteria van deze studie. Het is een zeer gevarieerde groep met
uiteenlopende
indicaties,
verschillend
aan
een
afwijkend
screeningsresultaat voor aneuploïdie. Beide subgroepen worden daarom niet opgenomen in de verdere analyses. Tot slot worden zwangeren, die omwille van meerdere indicaties werden doorverwezen voor invasieve prenatale diagnostiek, geklasseerd volgens hoofdindicatie. Na
het
hanteren
van
deze
exclusiecriteria
ontstaat
de
uiteindelijke
studiepopulatie, namelijk alle zwangeren die werden doorgestuurd naar de Vrouwenkliniek van het UZ Gent voor een vruchtwaterpunctie of een vlokkentest in de tweede helft van 2006 of 2008 omwille van leeftijdsrisico (LT), een afwijkend tweede trimester triple testresultaat (TT), een afwijkend resultaat met betrekking tot de eerste trimester gecombineerde test (CT) of een afwijkende nekplooimeting (NT). De studiepopulatie wordt verder opgesplitst, naargelang de doorverwijzer in interne en externe patiënten en naargelang de invasieve procedure die werd uitgevoerd, met name vlokkentest of vruchtwaterpunctie. Voor de statistische analyses wordt gebruik gemaakt van SPSS 17. De ChiKwadraat test wordt gebruikt om de significantie na te gaan. p<0,05 wordt gehanteerd als level voor significantie. De studie werd goedgekeurd door het Ethische Comité van het UZ Gent.
33
4.3
Data-analyse
4.3.1 ONDERZOEKSPOPULATIE
Gegevens werden verzameld van 377 patiënten. In de tweede helft van 2006 boden zich 193 zwangeren aan voor een invasieve test waarvan 36 vlokkentesten en 157 vruchtwaterpuncties. In de tweede helft van 2008 waren dat
184
invasieve
procedures
waarvan
57
vlokkentesten
en
127
vruchtwaterpuncties.
4.3.2 INDICATIESTELLING 4.3.2.1 Indicatiestelling bij de totale onderzoekspopulatie voor 2006-2008
De indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek wordt geanalyseerd. De indicaties worden in zes subgroepen onderverdeeld, zoals dit ook het geval is in de Vrouwenkliniek, met name: leeftijdsrisico (LT) wat overeenkomt met een leeftijd van 35 jaar of ouder, een afwijkende eerste trimester gecombineerde test (CT) wat betekent dat de cut-off waarde van 1/250 is overschreden, een afwijkende tweede trimester triple test (TT) met dezelfde cut-off waarde, een afwijkende nekplooimeting (NT) of een meting van meer dan 3mm, foetale malformatie (FM) welke echografisch is vastgesteld en tot slot andere (A). De 193 zwangeren van 2006 en de 184 zwangeren van 2008 worden, naargelang de indicatie van doorverwijzing, verdeeld over deze zes subgroepen. De 17 zwangeren, die omwille van meerdere indicaties werden doorverwezen, worden afzonderlijk geanalyseerd en vervolgens ondergebracht in één van de zes subgroepen naargelang de hoofdindicatie. In deze groep zijn volgende combinaties vastgesteld: -
Drie zwangeren werden doorverwezen omwille van leeftijdsrisico (=hoofdindicatie) en een andere indicatiestelling, met name een belastende anamnese met betrekking tot een trisomie, hemofilie en een vorig aangetaste zwangerschap met multiple foetale malformaties.
34
-
Twee zwangeren omwille van leeftijdsrisico en echografische vaststelling
van
een
foetale
malformatie
(=hoofdindicatie),
namelijk bilaterale pyelectasie en encefalocoele. -
Twee zwangeren hadden een afwijkend triple testresultaat (=hoofdindicatie) in combinatie met een andere indicatiestelling, namelijk exclusie translocatie en cytomegalievirus seroconversie.
-
Één zwangere werd doorgestuurd voor invasieve diagnostiek na een afwijkend triple testresultaat en een gediagnosticeerde foetale malformatie (=hoofdindicatie) met name IUGR.
-
Één zwangere omwille van een afwijkend triple testresultaat (=hoofdindicatie) en een afwijkende nekplooimeting.
-
Twee zwangeren waren doorverwezen omwille van een afwijkend resultaat met betrekking tot de eerste trimester gecombineerde test in combinatie met een echografisch vastgestelde foetale malformatie (=hoofdindicatie), namelijk cardiopathie en hydrops foetalis.
-
Twee
zwangeren
met
een
afwijkend
eerste
trimester
gecombineerde testresultaat (=hoofdindicatie) en een andere indicatiestelling,
namelijk
een
belastende
anamnese
met
betrekking tot trisomie 18 en de ziekte van Steinert. -
Twee zwangeren waarbij echografisch een foetale malformatie (=hoofdindicatie) was gediagnosticeerd, namelijk hygroma colli en IUGR in combinatie met een andere indicatiestelling, met name consanguïniteit en toxoplasmose seroconversie.
-
Één zwangere met een combinatie van drie risicofactoren, met name leeftijdsrisico (=hoofdindicatie), afwijkende nekplooimeting en een andere indicatiestelling, namelijk exclusie fragiele Xsyndroom.
-
Tot slot één zwangere met een afwijkende nekplooimeting (=hoofdindicatie) en een malformatie, namelijk neusbeenabsentie.
35
Van de 193 zwangeren die in 2006 in de studie werden opgenomen, waren er 79 (40,93%) doorgestuurd omwille van het leeftijdsrisico. 50 (25,91%) zwangeren werden naar de Vrouwenkliniek doorverwezen met een afwijkend triple testresultaat. 8 (4,15%) hadden een afwijkend resultaat wat de eerste trimester gecombineerde test betreft. 5 (2,59%) zwangeren hadden in 2006 een afwijkende nekplooimeting als indicatie voor invasieve prenatale diagnostiek. Bij 16 (8,29%) van de 193 zwangeren was er echografisch een foetale malformatie vastgesteld en tot slot behoorden 35 (18,13%) tot de subgroep andere indicaties (zie figuur 4).
Figuur 4: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek in 2006.
Van de 184 zwangeren die in 2008 in de studie werden opgenomen, waren er 84 (45,65%) doorgestuurd omwille van het leeftijdsrisico. 11 (5,98%) zwangeren werden naar de Vrouwenkliniek doorverwezen met een afwijkend triple testresultaat. 41 (22,28%) hadden een afwijkend resultaat wat de eerste trimester gecombineerde test betreft. 3 (1,63%) zwangeren hadden een afwijkende nekplooimeting als indicatie voor invasieve prenatale diagnostiek. Bij 11 (5,98%) van de 184 zwangeren was er echografisch een foetale malformatie vastgesteld en tot slot behoorden 34 (18,48%) tot de subgroep andere indicaties (zie figuur 5).
36
Figuur 5: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek in 2008.
Bij de foetale malformaties, die tijdens het echografisch onderzoek waren gedetecteerd, komen hydrops foetalis (10/27) en hygroma colli (9/27) het meest frequent voor. Andere echografisch vastgestelde indicatoren die aanleiding gaven tot het doorverwijzen voor invasieve testen zijn: -
IUGR
-
Complexe cardiopathie
-
Hydrocefalie, holoprosencefalie, encefalocoele, plexus choroideus cysten
-
Bilaterale pyelectasie
-
Duodenumatresie
De zesde subgroep “andere” is een zeer gevarieerde groep waarin uiteenlopende indicaties vervat zitten zoals onder andere: -
Cytomegalievirus seroconversie tijdens de zwangerschap
-
Toxoplasmose seroconversie tijdens de zwangerschap
-
Exclusie translocaties
-
Eigen of familiale belastende anamnese
-
Psychologische redenen
-
Electief
37
4.3.2.2 Indicatiestelling bij de uiteindelijke onderzoekspopulatie voor 2006-2008
Zoals in punt 4.2 beschreven, worden de subgroepen, “foetale malformatie” en “andere” niet opgenomen in de verdere analyse. In totaal zijn dit 96 zwangeren of 25,46% van de totale onderzoekspopulatie. Na
het
hanteren
van
deze
exclusiecriteria
bestaat
de
uiteindelijke
studiepopulatie uit 281 zwangeren die zich, in de twee perioden samen, hebben aangemeld in de Vrouwenkliniek van het UZ Gent voor een vruchtwaterpunctie of een vlokkentest. Van de 281 zwangeren die in deze studie zijn opgenomen, werden er in 2006 142 (50,53%) doorverwezen naar de Vrouwenkliniek en in 2008 139 (49,47%). De opsplitsing van de studiepopulatie, per indicatie en per periode, biedt de mogelijkheid beide onderzoeksperioden met elkaar te vergelijken. In de tweede helft van 2006 kwamen 79 van de 142 zwangeren (55,63%) naar de Vrouwenkliniek met leeftijdsrisico als indicatie voor invasieve prenatale diagnostiek. Bij 50 (35,21%) lag een afwijkend triple testresultaat aan de basis van de doorverwijzing. Van de 142 zwangeren hadden 8 (5,63%) een afwijkend resultaat met betrekking tot de eerste trimester gecombineerde test en bij 5 zwangeren (3,52%) was een verdikte nekplooi gemeten (zie figuur 6).
Figuur 6: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek na hanteren exclusiecriteria in 2006.
38
Voor de tweede helft van 2008 hadden 84 van de 139 zwangeren (60,43%) het leeftijdsrisico als indicatiestelling voor doorverwijzing naar de Vrouwenkliniek van het UZ Gent, 11 (7,91%) een verstoord triple testresultaat, 41 (29,50%) een afwijkend eerste trimester gecombineerde testresultaat en 3 (2,16%) een verdikte nekplooi (zie figuur 7).
Figuur 7: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek na hanteren exclusiecriteria in 2008.
Om beide perioden te vergelijken werden bovenstaande bevindingen samengebracht in figuur 8. Van de 163 invasieve procedures die werden uitgevoerd omwille van het leeftijdsrisico, waren er dat 79 (48,47%) in de tweede helft van 2006 en 84 (51,53%) in de tweede helft van 2008. Voor de 61 invasieve testen naar aanleiding van een afwijkend triple testresultaat, werden er 50 (81,97%) uitgevoerd in 2006 en 11 (18,03%) in 2008. Van de 49 invasieve procedures ten gevolge
van
een
afwijkend
resultaat
voor
wat
de
eerste
trimester
gecombineerde test betreft, waren er dat respectievelijk 8 (16,33%) en 41 (83,67%). Tot slot werden 5 (62,50%) van de 8 testen, uitgevoerd na vaststelling van een verdikte nekplooi, verricht in 2006 en 3 (37,50%) in 2008.
39
Figuur 8: Vergelijking 2006-2008 met betrekking tot de indicatiestelling.
De verschillen in indicatiestelling tussen beide perioden valt op en blijkt ook statistisch significant (p<0,001; df=3) te zijn. Vooral de afname van het aantal triple testen en de toename van het aantal eerste trimester gecombineerde testen is opvallend. Het aantal met leeftijdsrisico als indicatie, is nagenoeg onveranderd gebleven. De nekplooimeting op zichzelf wordt vrijwel niet als parameter gebruikt, wat blijkt uit de kleine aantallen.
4.3.2.3 Indicatiestelling naargelang de doorverwijzer voor 2006-2008
In dit deel van het onderzoek wordt gekeken naar het aantal zwangeren die omwille van een bepaalde indicatie is doorgestuurd door een interne of een externe doorverwijzer in de twee perioden. De bedoeling van dit onderdeel van de studie is nagaan of er een verandering heeft plaatsgevonden over de tijd met betrekking tot de indicatiestelling en dit voor de twee verschillende categorieën doorverwijzers afzonderlijk.
40
Van de 142 zwangeren die in 2006 werden doorverwezen voor invasieve prenatale diagnostiek, waren er 54 (38,03%) doorgestuurd vanuit de Vrouwenkliniek van het UZ Gent zelf (interne doorverwijzer). 88 (61,97%) zwangeren waren afkomstig van buiten het UZ Gent (externe doorverwijzer). In 2008 hadden 59 van de 139 zwangeren (42,45%) een interne doorverwijzer en 80 (57,55%) zwangeren hadden een externe doorverwijzer. Deze gegevens, opgesplitst volgens indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek, geven per categorie doorverwijzer volgende resultaten: Van de 54 zwangeren met een interne doorverwijzer in 2006 waren er 29 (53,70%) doorgestuurd met leeftijdsrisico als indicatiestelling, 22 (40,74%) met een afwijkend triple testresultaat, 1 (1,85%) na een afwijkend resultaat met betrekking tot de eerste trimester gecombineerde test en 2 (3,70%) met een afwijkende nekplooimeting. Voor de 59 zwangeren met een interne doorverwijzer in 2008 zag de indeling er als volgt uit: 38 (64,41%) werden doorverwezen omwille van het leeftijdsrisico, 5 (8,47%) met een afwijkend triple testresultaat, 15 (25,42%) met een afwijkend eerste trimester gecombineerde testresultaat en 1 (1,69%) omwille van een verdikte nekplooi (zie figuur 9)
41
Figuur 9: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek van interne doorverwijzers voor 2006-2008.
De verschillen in indicatiestelling tussen beide perioden is voor de interne doorverwijzers
gelijklopend
met
de
bevindingen
bij
de
totale
onderzoekspopulatie en blijkt ook statistisch significant (p<0,001; df=3) te zijn. Vooral de afname van het aantal triple testen en de toename van het aantal eerste trimester gecombineerde testen is ook hier opvallend. Het aantal met leeftijdsrisico als indicatie is licht toegenomen terwijl de nekplooimeting als parameter op zichzelf vrijwel niet gebruikt wordt. Daar de eerste trimester gecombineerde test in 2007 werd geïmplementeerd in de Vrouwenkliniek van het UZ Gent, is de toename (van 1 in 2006 naar 15 in 2008) mogelijks hiervan een gevolg.
42
De 88 zwangeren met een externe doorverwijzer in 2006 waren omwille van volgende indicaties doorgestuurd: 50 (56,82%) zwangeren hadden een leeftijdsrisico, 28 (31,82%) een afwijkend triple testresultaat, 7 (7,95%) een afwijkend resultaat voor wat de eerste trimester gecombineerde test betreft en 3 (3,41%) een afwijkende nekplooimeting. Voor 2008 waren dit achtereenvolgens 46 van de 80 (57,50%) met een leeftijdsrisico, 6 (7,50%) met een afwijkend triple testresultaat, 26 (32,50%) met een afwijkend eerste trimester gecombineerd testresultaat en 2 (2,50%) met een afwijkende nekplooimeting (zie figuur 10).
Figuur 10: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek van externe doorverwijzers voor 2006-2008.
De Chi-Kwadraat test geeft ook bij de externe doorverwijzers een significant verschil weer (p<0,001 en df=3) voor wat de indicatie voor invasieve diagnostiek betreft tussen de twee perioden. Bij het vergelijken van de twee
43
perioden zijn enerzijds de daling van het aantal triple testen (van 28 naar 6) en anderzijds de stijging van het aantal eerste trimester gecombineerde testen (van 7 naar 26) als indicatie voor invasieve prenatale diagnostiek het meest opvallend.
4.3.3 INVASIEVE PROCEDURES VOOR 2006-2008
De onderzoekspopulatie wordt opgesplitst aan de hand van de invasieve test die werd uitgevoerd. 56 zwangeren (19,93%) ondergingen een vlokkentest, 225 (80,07%) een vruchtwaterpunctie. Opgesplitst in de twee perioden geeft dat volgende aantallen: In de tweede helft van 2006 vonden 142 invasieve procedures plaats ter opsporing van aneuploïdie waarvan 18 vlokkentesten (12,68%) en 124 vruchtwaterpuncties (87,32%) (zie figuur 11).
Figuur 11: Aantal vlokkentesten en vruchtwaterpuncties in 2006.
In de tweede helft van 2008 vonden 139 invasieve testen plaats waarvan 38 vlokkentesten (27,34%) en 101 vruchtwaterpuncties (72,66%). (zie figuur 12).
44
Figuur 12: Aantal vlokkentesten en vruchtwaterpuncties in 2008.
In de twee perioden samen werden 56 vlokkentesten uitgevoerd waarvan 18 (32,14%) in 2006 en 38 (67,86%) in 2008. Het aantal vruchtwaterpuncties bedroeg 225 waarvan 124 (55,11%) in 2006 en 101 (44,89%) in 2008. In de tweede helft van 2008 is voor het opsporen van aneuploïdie meer gebruik gemaakt van de vlokkentest. Het aantal vlokkentesten is in de tweede helft van 2008 verdubbeld ten aanzien van het aantal vlokkentesten in de tweede helft van 2006. Daarmee samenhangend is het aantal vruchtwaterpuncties gedaald in de tweede helft van 2008 ten aanzien van 2006 (figuur 13).
45
Figuur 13: Vergelijking 2006-2008 met betrekking tot de invasieve procedures.
De toename in het aantal vlokkentesten en de afname in het aantal vruchtwaterpuncties in de tweede helft van 2008 blijkt significant te zijn. De ChiKwadraat test geeft ook hier een significant verschil (p<0,01; df=1) tussen de twee perioden voor wat de invasieve testen betreft.
4.3.4 VERGELIJKING INVASIEVE TEST - INDICATIESTELLING VOOR 2006-2008 4.3.4.1 Vergelijking Indicatiestelling per invasieve test voor 2006-2008
In dit deel van het onderzoek wordt gekeken naar het aantal zwangeren die omwille van een bepaalde indicatie is doorverwezen voor een bepaalde invasieve test in één van de twee perioden. Doel hiervan is na te gaan of de reden om te kiezen voor een CVS of een AC is veranderd over de tijd. De opsplitsing van de onderzoekspopulatie per indicatiestelling en per invasieve procedure voor 2006 en 2008 is in tabel 4 uitgeschreven.
46
Invasieve test
Indicatiestelling
2006 11 Leeftijdsrisico (61,11%) Vlokkentest 3 Gecombineerde test N=56 (16,67%) 4 Nekplooimeting (22,22%) Totaal CVS 18 68 Leeftijdsrisico (54,84%) 50 Triple test Vruchtwaterpunctie (40,32%) N=225 5 Gecombineerde test (4,03%) 1 Nekplooimeting (0,81%) Totaal AC 124
2008 26 (68,42%) 9 (23,68%) 3 (7,89%) 38 58 (57,43%) 11 (10,89%) 32 (31,68%) 0 (0,00%) 101
Tabel 4: Indicatiestelling per invasieve procedure voor 2006-2008. CVS=vlokkentest; AC=vruchtwaterpunctie
Voor de vlokkentest is er geen significante wijziging over de tijd waar te nemen wat de indicatiestelling betreft. De Chi-Kwadraat test geeft een p-waarde van 0,321 met twee vrijheidsgraden. De kleine aantallen liggen mogelijks aan de basis van dit resultaat (zie figuur 14).
47
Figuur 14: Indicatiestellingen voor een vlokkentest voor 2006-2008.
De Chi-Kwadraat test geeft bij de vruchtwaterpunctie wel een significant verschil weer (p<0,001 en df=3) tussen de twee perioden voor wat de indicatie voor invasieve diagnostiek betreft. De reden om voor een vruchtwaterpunctie te kiezen is veranderd over de tijd. Bij het vergelijken van de twee perioden zijn enerzijds de daling van het aantal triple testen (van 47 naar 11) en anderzijds de stijging van het aantal eerste trimester gecombineerde testen (van 5 naar 30) als indicatie voor een vruchtwaterpunctie het meest opvallend (zie figuur 15).
48
Figuur 15: Indicatiestellingen voor een vruchtwaterpunctie voor 2006-2008.
4.3.4.2 Vergelijking Invasieve test per indicatiestelling voor 2006-2008
De bedoeling van dit onderdeel van de studie is nagaan of er een verandering heeft plaatsgevonden over de tijd met betrekking tot de invasieve procedures en dit voor de vier verschillende indicaties afzonderlijk. Tabel 5 geeft dit weer.
49
Indicatiestelling Leeftijdsrisico N=163
Invasieve test Vlokkentest Vruchtwaterpunctie
Totaal LT Triple test N=61
Vlokkentest Vruchtwaterpunctie
Totaal TT Gecombineerde test N=49
Vlokkentest Vruchtwaterpunctie
Totaal CT Nekplooimeting N=8 Totaal NT
Vlokkentest Vruchtwaterpunctie
2006 2008 11 26 (13,92%) (30,95%) 68 58 (86,08%) (69,05%) 79 84 0 0 (0,00%) (0,00%) 50 11 (100,00%) (100,00%) 50 11 3 9 (37,50%) (21,95%) 5 32 (62,50%) (78,05%) 8 41 4 3 (80,00%) (100,00%) 1 0 (20,00%) (0,00%) 5 3
Tabel 5: Invasieve procedure per indicatiestelling voor 2006-2008. LT=leeftijdsrisico; TT=triple test; CT=gecombineerde test; NT=nekplooimeting
Wat de invasieve procedures betreft, geeft de Chi-Kwadraat test een significant verschil (p=0,014 en df=1) tussen de twee perioden met betrekking tot het leeftijdsrisico als indicatiestelling voor invasieve diagnostiek. Figuur 16 geeft de stijging van het aantal vlokkentesten en de daling van het aantal vruchtwaterpuncties over de tijd duidelijk weer. Het aantal vlokkentesten is in 2008 meer dan verdubbeld ten opzichte van het aantal in 2006.
50
Figuur 16: Invasieve testen ten gevolge van leeftijdsrisico voor 2006-2008.
Wat de triple test betreft, kan de Chi-Kwadraat test geen berekening maken omdat bij deze indicatiestelling, de invasieve test een constante is. M.a.w. bij een afwijkend triple testresultaat als indicatiestelling voor invasieve diagnostiek werd er steeds een vruchtwaterpunctie uitgevoerd. Enkel een aanzienlijke daling van het aantal vruchtwaterpuncties met de triple test als indicatie kan worden afgeleid uit Figuur 17.
51
Figuur 17: Invasieve testen ten gevolge van triple test voor 2006-2008.
Bij het uitvoeren van de Chi-Kwadraat test werd er geen significant verschil gevonden tussen de twee perioden betreffende de proporties van vlokkentesten en vruchtwaterpuncties die werden verricht omwille van een afwijkend eerste trimester gecombineerde testresultaat. De p-waarde bedroeg 0,386 met df=1. Zowel bij de vlokkentesten als bij de vruchtwaterpuncties is er in 2008 een stijging van het aantal waar te nemen in verhouding met 2006 en met de eerste trimester gecombineerde test als indicatie (zie figuur 18).
52
Figuur 18: Invasieve testen ten gevolge van eerste trimester gecombineerde test voor 20062008.
Tot slot was er ook geen significant verschil (p=1,00 en df=1) tussen 2006 en 2008 qua proporties van vlokkentesten en vruchtwaterpuncties omwille van de nekplooimeting als indicatie. De extreem kleine aantallen maken het onmogelijk verdere conclusies te trekken (zie figuur 19).
53
Figuur 19: Invasieve testen ten gevolge van nekplooimeting voor 2006-2008.
54
HOOFDSTUK 5
CONCLUSIE EN AANBEVELINGEN
Door de ontwikkeling van de medische wetenschap krijgen toekomstige ouders via prenatale screening en prenatale diagnostiek de mogelijkheid om chromosomale afwijkingen bij hun ongeboren kind vroegtijdig op te sporen. Al meer dan twee decennia maakt prenatale screening naar vooral trisomie 21 een belangrijk onderdeel uit van de prenatale zwangerschapsbegeleiding. Bij het screenen naar chromosomale afwijkingen wordt best gekozen voor de meest sensitieve en specifieke test. Op dit ogenblik is dat de eerste trimester gecombineerde test. Screenen in het eerste trimester biedt de mogelijkheid om, bij een positief testresultaat dat door een vlokkentest is bevestigd, over te gaan tot een zwangerschapsafbreking door middel van een curettage. Het doel van dit empirisch onderzoek was het in kaart brengen van de indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek bij zwangeren die een beroep doen op de Vrouwenkliniek van het UZ Gent. Hiervoor werden data geïnventariseerd van de tweede helft van 2006 en 2008. Er werd nagegaan of er een verschuiving plaatsvond in de indicatiestelling en of deze overeenkwam met de aanbevelingen in de literatuur.
5.1
Belangrijkste conclusies
Een eerste belangrijke vaststelling in deze studie was dat meer dan de helft (55,63% in 2006 en 60,43% in 2008) van de zwangeren die beroep deden op een invasieve diagnostische test, waren doorverwezen omwille van het leeftijdsrisico. Het aantal bleek zelfs licht toegenomen in 2008. De gevorderde maternele leeftijd is een reëel risico met betrekking tot chromosomale numerieke
afwijkingen,
maar
het
leeftijdsrisico
als
solitaire
prenatale
screeningsmethode heeft slechts een beperkte detectieratio (30%). Verder werd er een significant verschil vastgesteld tussen de twee perioden voor wat de indicatiestelling betreft. Men zag een sterke afname van het aantal triple testen (van 35,21% in 2006 naar 7,91% in 2008) en een toename van het aantal eerste trimester gecombineerde testen (van 5,63% in 2006 naar 29,50%
55
in 2008). Ook na het opsplitsen van de onderzoekspopulatie naargelang de doorverwijzer (interne of externe doorverwijzer) bleven de verschillen significant tussen de twee perioden voor wat de indicatiestelling betreft. Zowel bij de intern als bij de extern doorverwezen patiënten waren de afname van het aantal triple testen en de toename van het aantal eerste trimester gecombineerde testen het meest opvallend. De eerste trimester gecombineerde test is op dit moment de meest efficiënte screeningsmethode, maar blijkt echter langzaam zijn ingang te vinden in de dagdagelijkse praktijk van prenatale screening. Wanneer men kijkt naar het gebruik van de invasieve testen in de twee periode, ziet men een verdubbeling van het aantal vlokkentesten (van 18 in 2006 naar 38 in 2008) en een daling van het aantal vruchtwaterpuncties (van 124 in 2006 naar 101 in 2008). Dit verschil is statistisch signficant en is een logisch gevolg op de verschuiving die heeft plaatsgevonden in de indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek. Echter bij het vergelijken van de indicatiestellingen bij elke invasieve test afzonderlijk is het significante verschil tussen 2006 en 2008 enkel bij de vruchtwaterpuncties te detecteren. Bij deze invasieve procedure is de wijziging qua verhouding tussen de indicatiestellingen opvallend: het aantal triple testen is gedaald ten opzicht van de eerste trimester gecombineerde test. Ondanks het feit dat de eerste trimester gecombineerde test vroeger in de zwangerschap plaatsvindt, worden er toch nog zwangeren met een afwijkend resultaat doorverwezen voor een vruchtwaterpunctie. Hierdoor gaat het voordeel van een vroegtijdige prenatale diagnostiek door middel van een vlokkentest verloren. Bij de vlokkentesten is er geen significant verschil tussen de twee perioden. De kleine aantallen liggen hier mogelijks aan de basis. Er is een verandering qua proporties waar te nemen tussen de indicatiestelling, met een toename van het aantal vlokkentesten omwille van het leeftijdsrisico (van 11 in 2006 naar 26 in 2008) en omwille van een afwijkend resultaat van de eerste trimester gecombineerde test (van 3 in 2006 naar 9 in 2008). Bij het vergelijken van de invasieve testen bij elke indicatiestelling afzonderlijk is de toename van het aantal vlokkentesten in 2008 met leeftijdsrisico als indicatie
56
voor invasieve diagnostiek opvallend. Er is een significant verschil tussen 2006 en 2008 in het gebruik van invasieve procedures bij leeftijdsrisico als indicatiestelling. Er worden meer zwangeren omwille van gevorderde maternele leeftijd doorverwezen voor een vlokkentest (stijging van 11 in 2006 naar 26 in 2008) dan voor een vruchtwaterpunctie (daling van 68 in 2006 naar 58 in 2008). We stellen dus een significante verschuiving vast over de tijd met betrekking tot de invasieve testen, maar om een andere indicatie dan wordt aanbevolen in de literatuur.
5.2
Enkele beperkingen van het onderzoek
De resultaten van deze studie dienen met enige voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden omwille van de kleine steekproef. In het kader van deze masterproef werd gekozen om slechts over een periode van zes maanden gegevens te verzamelen en een beperkt aantal beschikbare parameters mee te nemen in de analyse. Er was bijvoorbeeld geen informatie beschikbaar over wat vooraf ging aan het bezoek aan de afdeling prenatale diagnostiek Relevante vragen naar de mate van counseling van de zwangere en haar partner, de datum van het eerste consult van de zwangere, de reden om in 2008 toch nog voor een triple test te kiezen, e.a. bleven onbeantwoord. Verder kunnen de bevindingen geenszins gegeneraliseerd worden. De Vrouwenkliniek levert slechts een deel10 van de patiëntenstalen (namelijk vlokken en vruchtwater) die na invasieve prenatale diagnostiek worden bezorgd aan het Centrum voor Medische Genetica Gent, één van de vier erkende centra in Vlaanderen. Ondanks deze beperkingen leverde de studie toch enkele interessante associaties en vaststellingen op.
10
In 2006 leverde de Vrouwenkliniek van het UZ Gent 407 stalen. Dit was 40,95% van het totaal aantal stalen (994) die na invasieve prenatale diagnostiek werden bezorgd aan het CMGG.
57
5.3
Enkele aanbevelingen tot verder onderzoek
Een gelijkaardig grootschalig onderzoek, in samenwerking met de vier erkende Vlaamse Centra voor Medische Genetica kan de mogelijkheid bieden om de indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek in Vlaanderen in kaart te brengen. De bevindingen kunnen worden gebruikt om het prenataal screenen naar aneuploïdie te optimaliseren wat kan bijdragen tot de uitbouw van een degelijk screeningsbeleid. Momenteel zijn er immers geen richtlijnen met betrekking tot prenatale screening naar chromosomale defecten. Het opstellen van
aanbevelingen
gynaecologen
kan
(bijvoorbeeld
gebeuren Vlaamse
door
de
beroepsorganisatie
Vereniging
voor
van
Obstetrie
en
Gynaecologie, VVOG). Ook op federaal of gewestelijk niveau kunnen maatregelen worden opgesteld, al dan niet gekoppeld aan voorwaarden tot terugbetaling. Nu blijkt de helft van de populatie doorgestuurd omwille van leeftijdsrisico (detectieratio van 30% bij foutpositieve ratio van 5%), terwijl de eerste trimester gecombineerde test de meest sensitieve en specifieke test is op dit moment (detectieratio van 90% bij foutpositieve ratio van 5%). Een optimaal
screeningsbeleid
met
een
hoge
detectie
van
aangetaste
zwangerschappen, zou het aantal onnodige invasieve testen kunnen doen afnemen Er is in Vlaanderen duidelijk een actuele nood aan richtlijnen voor zorgverleners die actief zijn binnen het domein van prenatale screening. Het verder uitbouwen van een rationeel, optimaal en kostenefficiënt screeningsbeleid blijkt dan ook noodzakelijk. De autonomie van de toekomstige ouders in de beslissing om prenatale testen te laten uitvoeren dient gerespecteerd en ondersteund. Een uitgebreid, informatief counselinggesprek met aandacht voor de specifieke noden en situatie is dan ook een essentiële opdracht voor alle professionele zorgverstrekkers die prenatale testen aanbieden zodat de zwangere en haar partner een gefundeerde keuze kunnen maken.
58
LITERATUURLIJST
Alfirevic Z., Mujezinovic F., Sundberg K. (2008). Amniocentesis and chorionic villus sampling for prenatal diagnosis: Review. Cochrane Database of Systematic Reviews, 4, 1-134. Benacerraf B. R., Barss V. A., Laboda L. A. (1985). A sonographic sign for thedetection in the second trimester of the fétus with Down’s syndrome. American Journal of Obstetrics and Gynaecology, 151(8), 1078-1079. Benacerraf
B.
R.,
(1996).
The
second-trimester
fetus
with
Down
syndrome:detection using sonographic features. Ultrasound Obstetric and Gynaecology, 7, 147-155. Bogart M. H., Pandian M. R., Jones O. W. (1987). Abnormal maternal serum chorionic gonadotropin levels in pregnancies with fetal chromosome abnormalities. Prenatal Diagnosis, 7(9), 623-630. Brambati B., Macintosh M.C., Teisner B., Maguiness S., Shrimanker K., Lanzani A., Bonacchi I., Tului L., Chard T., Grudzinskas J.G. (1993). Low maternal serum levels of pregnancy associated plasma protein A (PAPPA) in the first trimester in association with abnormal fetal karyotype. British Journal of Obstetric and Gynaecology, 100(4), 324-326. Bromley B., Lieberman E., Benacerraf B. R.,(1997). The incorporation of maternal age into the sonographic scoring index for the detection at 1420 weeks of fetuses with Down’s syndrome. Ultrasound Obstetric Gynaecology, 10, 321-324. Canick J. A., Knight G. J., Palomaki G. E., Haddow J. E., Cuckle H. S., & Wald N. J. (1988). Low second trimester maternal serum unconjugated oestriol
59
in pregnancies with Down’s syndrome. British Journal of Obstetric and Gynaecology, 95, 330-333. Carter K.C. (2002). Early Conjectures that Down Syndrome is caused by Chromosomal Nondisjunction. Bulletin of the History of Medicine., 76(3), 528-563. Caughey A. B., Hopkins L. M., Norton M. E. (2006). Chorionic villus sampling compared with amniocentesis and the difference in the rate of pregnancy loss. Obstetrics and Gynaecology, 108, 612-616. Cicero S., Sacchini C., Rembouskos G. & Nicolaides K. H. (2003). Sonographic Markers of Fetal Aneuploidy – A Review. Placenta, 24, S88-S98. Cicero S., Spencer K., Avgidou K., Faiola S., Nicolaides K. H., (2005). Maternal serum biochemistry at 11-13+6 weeks in relation to the presence or absence of the fetal nasal bone on ultrasonography in chromosomally abnormal fetuses : an updated analysis of integrated ultrasound an biochemical screening. Prenatal Diagnosis, 25, 977-983. Cicero S., Avgidou K., Rembouskos G. Kagan K. O., Nicolaides K. H., (2006). Nasal bone in first-trimester screening for trisomy 21. American Journal of Obstetrics and Gynaecology, 195, 109-114. Comstock C. H., Malone F. D., Ball R. H., Nyberg D. A., Saade G. R., Berkowitz R. L., Ferreira J., Dugoff L., Craigo S. D., Timor-Tritsch I. E., Carr S. R., Wolfe H. M., Bianchi D. W., D’Alton M. E. (2006). Is there a nuchal translucency millimetre measurement which there is no added benefit from first trimester serum screening? American Journal of Obstetrics and Gynaecology, 195, 843-847.
60
Cuckle H.S., Holding S., Jones R., Groomes N.P., & Wallace E. M. (1996). Combining inhibin A with existing second-trimester markers in maternal serum screening for Down’s syndrome. Prenatal diagnosis, 16, 10951100. Cuckle H.S. (2001). Time for total shift to first-trimester screening for Down’s syndrome. Lancet, 358, 1658-1659. Cunningham F. G., Leveno K. L., Bloom S. L., Hauth J. C., Gilstrap III L. C., Wenstrom K. D. (2005). Genetics. Williams Obstetrics (pp. 1-31). New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division. Cunningham F. G., Leveno K. L., Bloom S. L., Hauth J. C., Gilstrap III L. C., Wenstrom K. D. (2005). Prenatal Diagnosis and Foetal Therapy. Williams Obstetrics (pp.1-49). New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division. De Nijs Bik H., Schrander-Stumpel C. T. R. M. (2001). Klinische genetica: trisomie 13 en trisomie 18. Patient Care, 28(1), 25-30. Djahanbakhch O., Ezzati M. & Zosmer A. (2007). Reproductive ageing in women. Journal of Pathology, 211, 219-231. Down, J. L. H. (1866). Observations on an ethnic classification of idiots. London Hospital Clinical Lecture Report, 3, 259-262. Elias E. R., Tsai A. C. H., Manchester D. K. (2005). Genetics & Dysmorphology. In Hay W. W. Jr., Hayward A. R., Levin M. L., Sondheimer J. M., Deterding R. R., (editors). Current paediatric diagnosis and treatment. 17th ed. New York: McGraw Hill.
61
Evans M. I., Van Decruyes H., Nicolaides K. H. (2007). Nuchal Translucency Measurements for First-Trimester Screening: The ‘Price’ of Inaccuracy. Foetal Diagnosis and Therapy, 22, 401-404. Evans M. I., Andriole S. (2008). Chorionic villus sampling and amniocentesis in 2008. Current Opinion in Obstetrics and Gynaecology, 20, 164-168. Gyselaers W. J. A., Vereecken A. J., Van Herck E. J. H., Straetmans D. P. L., de Jonge E. T. & Ombelet W. U. A. M. (2003). Trisomiescreening: kritische evaluatie en praktische adviezen. Tijdschrift voor geneeskunde, 53(23), 1445-1454. Gyselaers W. J. A., Vereecken A. J., Van Herck E. J. H., Straetmans D. P. L., de Jonge E. T., Ombelet W. U. A. M. & Nijhuis J. G. (2004). Audit on nuchal translucency thickness measurements in Flanders, Belgium: a plea for methodological standardization. Ultrasound Obstetric and Gynaecology, 24, 511-515. Gyselaers W. J. A. (2005). Screening for fetal trisomy 21 in North-Belgium. Gyselaers W. J. A., Roets E. R. A., Van Holsbeke C. D. Y. J., Vereecken A. J., Van Herck E. J. H., Straetmans D. P. L., Ombelet W. U. A. M. & Nijhuis J. G. (2006). Sequential triage in the first trimester may enhance advanced ultrasound scanning in population screening for trisomy 21. Ultrasound Obstetric and Gynaecology, 27, 622-627. Hassold T. J., Schwartz S. (2007). Chromosome Disorders. In Braunwald E., Fauci A., Kasper D., Hauser S., Longo D., Jameson J., (editors). Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York: McGraw Hill.
62
Janssens S. (2007). Genetica en zwangerschap. Perinatale zorg. Master in de Verpleegkunde en de Vroedkunde. Academiejaar 2007-2008. Jongbloet P. H., Zwets J. H. (1976). Preovulatory overripeness of the egg in the human subject. International Journal of Gynaecology and Obstetrics, 14(2), 111-116. Kagan K. O., Avgidou K., Molina F. S., Gajewska K., Nicolaides K. H. (2006). Relation between increased foetal nuchal translucency thickness and chromosomal defects. Obstetrics and Gynaecology, 107(1), 6-10. Lejeune J., Gautier M., & Turpin R. (1959). Study of somatic chromosomes from 9 mongoloid children. Comptes Rendus Hebdomadaires des séances de l’Académie des sciences, 248, 1721-1722. Malone F. D., D’Alton M. E. (2003). First-Trimester Sonographic Screening for Down Syndrome. Obstetrics and Gynaecology, 102(5), 1066-1079. Merkatz I. R., Nitowsky H. M., Macri J. N., & Johnson W. E. (1984). An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal
abnormalities.
American
journal
of
obstetrics
and
gynaecology, 148(77), 886-894. Nicolaides K. H., Sebire N. J., Snijders J. M. (1999). Nuchal translucency and chromosomal defects. In Nicolaides K. H., Sebire N. J., Snijders J. M., eds., The 11 to 14 week scan : the diagnosis of fetal abnormalities (365). New York-London: Parthenon Publishing. Nicolaides K. H. (2003). Screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstetric Gynaecology, 21, 313-321.
63
Nicolaides K. H. (2004a). Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Review article. American Journal of Obstetrics and Gynaecology, 191, 45-67. Nicolaides K. H. (2004b). The 11–13+6 weeks scan. London: Fetal Medicine Foundation. Nyberg D. A., Luthy D. A., Resta R. G., Nyberg B. C., Williams M. A. (1998). Age-adjusted ultrasound risk assessment for fetal Down’s syndrome during the second trimester: description of the method and analysis of 142 cases. Ultrasound Obstetric Gynaecology, 12, 8-14. O Conor, W. (1999). John Langdon Down: the man and the message. Down Syndrome Research and Practice, 6(1), 19-24. O’Callaghan S. P., Giles W. B., Raymond S. P., McDougall V., Morris K., Boyd J.
(2000).
First
trimester
ultrasound
with
nuchal
translucency
measurement for Down syndrome risk estimation using software developed by the Fetal Medicine Foundation, United Kingdom – the first 2000 examinations in Newcastle, New South Wales, Australia. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and gynaecology, 40(3), 292295. Perni S. C., Predanic M., Kalish R. B., Chervenak F. A., Chasen S. T. (2006). Clinical use of first-trimester aneuploidy screening in a United States population can replicate data from clinical trials. American Journal of Obstetrics and Gynaecology, 194, 127-130. Philip J., Silver R. K., Wilson R. D., Thom E. A., Zachary J. M., Mohide P. Mahoney M. J., Simpson J. L., Platt L. D., Pergament E., Hershey D., Filkins K., Johnson A., Shulman L. P., Bang J., MacGregor S., Smith J. R., Shaw D. Wapner R. J., Jackson L. G. (2004). Late First-Trimester
64
Invasive Prenatal Diagnosis: Results of an International Randomized Trial. Obstetrics and Gynaecology, 103(6), 1164-1173. Pronk J. C., Leschot N. J., Bijlsma E. K., Beemer F. A., Geraedts P. P. M., Liebaers I. (1999). Leerboek Medische Genetica. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg. Renier M.A., Vereecken A., Van Herck E., Straetmans D., Ramaekers Buytaert P. en P. (1997). Second trimester maternal dimeric inhibin-A in the multiple-marker
screening
test
for
Down’s
syndrome.
Human
Reproduction, 13, 744-748. Reynolds T., Vranken G., Van Nueten J., & Aldis J. (2008). Down’s syndrome screening: population statistic dependency of screening performance. Clinical Chemistry Laboratory Medicine, 46(5), 639-647. Roets E. (2007). Prenatale diagnostiek. Perinatale zorg. Master in de Verpleegkunde en de Vroedkunde. Academiejaar 2007-2008. Schmidt P., Hörmansdörfer C., Pruggmayer M., Schütte C., Neumann A., Gerritzen A., Vaske B., Hillemanns P. & Scharf A. (2008). Improved Prenatal Aneuploidy Screening using the Novel Advanced First-Trimester Screening Algorithm: A Multicenter Study of 10.017 pregnancies. Journal of clinical ultrasound, 36(7), 397-402. Shipp T. D., Benacerraf B. R. (2002). Second trimester ultrasound screening for chromosomal abnormalities. Prenatal Diagnosis, 22, 296-307. Shuttleworth G.E. (1909). Mongolian Imbecility. British Medical Journal, 2, 661665.
65
Smith-Bindman R., Hosmer W., Feldstein V. A., Deeks J. J., Goldberg J. D., (2001). Second-Trimester Ultrasound to Detect Fetuses with Down syndrome. A Meta-analysis. JAMA, 285(8), 1044-1055. Snijders R. J .M., Sundberg K., Holzgreve W., Henry G. & Nicolaides K. H. (1999). Maternal age- and gestation-specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstetric Gynaecology, 13, 167-170. Spencer K., Macri J.N., Aitken D.A., Connor J.M. (1992). Free beta-hCG as first-trimester marker for fetal trisomy. Lancet, 339, 1480. Spencer K., Souter V., Tul N., Snijders R., Nicolaides K.H. (1999). A screening program for trisomy 21 at 10-14 weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancyassociated plasma protein-A. Ultrasound obstetric gynaecology, 13, 231237. Steele M. W. , Breg W. R. (1966). Chromosome analysis of human amniotic fluid cells. Lancet, 1, 383-385. Stewart T. L. (2004). Screening for aneuploidy: the genetic sonogram. Obstetrics and Gynaecology Clinics of North America, 31, 21-33. Szabo J., Gellen J. (1990). Nuchal fluid accumulation in trisomy-21 detected by vaginosonography in first trimester. Lancet, 336(8723), 1133. Valenti C., Schutta E.J., Kehaty T. (1968). Prenatal diagnosis of Down syndrome. Lancet, 2(7561), 220. Van den Berg M., Kleinveld J. H., Sander M. J., van Vugt J. M. G. & Timmermans D. R. M. (2005). Kwaliteit van nekplooimetingen; een
66
exploratief onderzoek vaar de uitvoering en de beoordeling. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 149(30), 1691-1696. Van den Hof M. C., Wilson R. D. (2005). Fetal Soft Markers in Obstetric Ultrasound. Journal of Obstetric and Gynaecology Canada, 27(6), 592612. Vintzileos A. M., Guzman E. R., Smulian J. C., Day-Salvatore D. L., Knuppel R. A. (1999). Indication-specific accuracy of second-trimester genetic ultrasonography for the detection of trisomy 21. American Journal of Obstetrics and Gynaecology; 181, 1045-1048. Wald N. J., Cuckle H. S., Densem J. W., Nanchahal K., Canick J. A., Haddow J. E., Knight G. J., & Palomaki G. E. (1988a). Maternal serum unconjugated oestriol as an antenatal screening test for Down’s syndrome. British Journal of Obstetric and Gynaecology, 95, 334-341. Wald N. J., Cuckle H. S., Densem J. W., Nanchahal K., Royston P., Chard T., Haddow J. E., Knight G. J., Palomaki G. E., & Canick J. A. (1988b). Maternal serum screening for Down’s syndrome in early pregnancy. British Medical Journal, 297, 883-887. Wald N. J., Watt H. C. & Hackshaw A. K. (1999). Integrated screening for Down’s syndrome based on tests performed during the first and second trimesters. New England Journal of Medicine, 341(7), 461-467. Wilson J.M.G., Jungner G. (1968). Principles and practice of screening for disease. Public Health Papers, 34. Geneva: WHO.
67
BIJLAGEN Bijlage 1
Lijst van afkortingen
α-FP: Alfa-foetoproteïne A: Andere indicatie AC: Agenesis corpus callosum AC: Amniocentesis of vruchtwaterpunctie ASD II of ASD secundum: Atriaal septum defect II AVSD: Atrioventriculair septum defect CF: Cystic fibrosis of mucoviscidose CMGG: Centrum Medische Genetica Gent CNS: Central nervous system of centraal zenuwstelsel CRL: Crown-rump length of kruin-romp lengte CT: Afwijkend eerste trimester gecombineerde testresultaat CVS: Chorionic villus sampling of vlokkentest df: Vrijheidsgraden DHEAS: Dehydroepiandrosterone-sulfaat DIA: Dimeer inhibine-A DiG: DiGeorge syndroom DR: Detectie ratio FISH: Fluorescentie-in-situ hybridisatie FM: Foetale malformatie FMF: Fetal Medicine Foundation FPR: Fout positieve ratio fβ-hCG: Vrije beta humane choriongonadotrofine GI: Gastrointestinaal hCG: Humane choriongonadotrofine IUGR: Intra-uteriene groeiretardatie IVF: In vitro fertilisatie LR: Likelihood ratio LT: Leeftijdsrisico
68
MA: Maternal age of maternele leeftijd MG: Meckel-Gruber syndroom MoM-waarde: Multiples of the gestation specific median NB: Nasal bone of neusbeen NBD: Neurale buisdefect NT: Nuchal translucency of nekplooimeting ODB: Open ductus botalli OFD: Oraal-faciaal-digitaal syndroom OSAS: Obstructief slaap apneu syndroom PAPP-A: Pregnancy Associated Plasma Protein-A p-waarde: Overschrijdingskans SPSS: Statistical Package for the Social Sciences SUA: Singel umbilical artery TBD: To be determined TT: Afwijkend tweede trimester triple testresultaat UE3: Vrije of ongeconjugeerde estriol VSD: Ventrikel septum defect
69
Bijlage 2
De acht erkende Belgische Centra voor Medische Genetica
Belgian Society of Human Genetics Center for Human Genetics - Liège Center for Medical Genetics - Antwerp Centrum Menselijke Erfelijkheid - Leuven Centrum voor Medische Genetica Gent Institut de Pathologie et de Génétique Gosselies Medical Genetics - Brussels (VUB) Medical Genetics Service - Brussels (ULB)
70
Bijlage 3
Mogelijke screeningstrajecten
Er worden twee benaderingen besproken in de literatuur: ten eerste de sequentiële benadering waarbij zowel de eerste trimester als de tweede trimester screening worden toegepast wanneer er een substantieel risico bestaat en ten tweede de geïntegreerde benadering waarbij alle beschikbare screeningstesten (zowel de eerste als de tweede trimester screeningstesten) bij elke zwangere worden gebruikt om zo het geschatte risico op aneuploïdie te berekenen. Bij deze benadering wordt de screening uitgevoerd als één enkele, uit verscheidene onderdelen bestaande test. Voor de zwangere betekent dit dat de periode tussen de eerste serumscreening en het testresultaat aanzienlijk wordt verlengd: de eerste trimester serum biochemie op de 10de week van de zwangerschap, gevolgd door NT meting op de 11de week, de tweede trimester serum biochemie rond de 15de zwangerschapsweek met het resultaat van de risicobepaling op de 16de week van de zwangerschap. Om die reden is de contingente screening een meer aanvaardbare benadering. Hierbij wordt elke zwangere in het eerste trimester van de zwangerschap gescreend voor aneuploïdie en enkel diegenen met een verhoogd risico worden verder gescreend in het tweede trimester van de zwangerschap (Smith, 2008). In Vlaanderen zijn deze screeningstrajecten echter niet van toepassing.
71
Bijlage 4
Goedkeuring Ethisch Comité
72
73
74
