UNIVERSITEIT GENT Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Academiejaar 2010-2011
DE INVLOED VAN STRESS OP DE ENERGIEHOMEOSTASE BIJ ADOLESCENTEN
Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de Gezondheidsvoorlichting en –Bevordering
Door Rogiers Julie
Promotor: Dr. Inge Huybrechts Co-promotor: Prof. Dr. Stefaan De Henauw Begeleider: Tineke De Vriendt
UNIVERSITEIT GENT Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Academiejaar 2010-2011
DE INVLOED VAN STRESS OP DE ENERGIEHOMEOSTASE BIJ ADOLESCENTEN
Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de Gezondheidsvoorlichting en –Bevordering
Door Rogiers Julie
Promotor: Dr. Inge Huybrechts Co-promotor: Prof. Dr. Stefaan De Henauw Begeleider: Tineke De Vriendt
ABSTRACT Doelstelling: Deze Masterproef heeft als doel om de invloed van stress op de energiehomeostase van adolescenten te onderzoeken. Hierbij richt men zich voornamelijk op het verband tussen stress enerzijds en leptine en insuline anderzijds. Methode: In deze cross-sectionele studie werden data van adolescenten tussen 12,5 en 17,49 jaar uit 10 verschillende steden van de Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence (HELENA) studie opgenomen. Tijdens de HELENA-studie werden bloedstalen afgenomen voor het analyseren van verschillende biomerkers zoals leptine, insuline en cortisol (objectieve meting van stress). Stress werd daarnaast subjectief gemeten aan de hand van de Adolesent Stress Questionnaire (ASQ) . Het lichaamsvetpercentage werd eveneens bepaald. Hiërarchische lineaire modellen (HLM) werden toegepast om het verband tussen stress enerzijds en leptine en insuline als hormonen van de energiehomeostase anderzijds te onderzoeken. Finaal werden deze modellen additioneel gecontroleerd voor leeftijd en lichaamsvetpercentage. Resultaten: Bij jongens werd geen significant verband gevonden tussen stress (zowel serum cortisol als de ASQ stress score) enerzijds en leptine en insuline anderzijds. Bij meisjes waren, onafhankelijk van hun leeftijd, zowel serum cortisol als ASQ stress score significante positieve geassocieerd met leptine en insuline: hoe hoger de concentratie aan serum cortisol of hoe hoger de ASQ stress score, hoe hoger de concentratie aan leptine en insuline was. Wanneer additioneel gecorrigeerd werd voor het percentage lichaamsvet, werden gelijkaardige resultaten geobserveerd, behalve dat de ASQ stress score niet meer geassocieerd was met insuline. Conclusie: In tegenstelling tot de Europese jongens, is bij de meisjes zowel de perceptie van stress als een biomerker van stress, zijnde serum cortisol, positief geassocieerd met merkers van de energiehomeostase, zijnde leptine en insuline. Deze bevindingen suggereren een negatieve invloed van stress op de energiehomeostase bij meisjes door de bevordering van insuline- en leptineresistentie, echter meer longitudinaal onderzoek moet dit causaal verband bevestigen.
Aantal woorden Masterproef: 16.729
I
INHOUD
ABSTRACT ............................................................................................................................. I LIJST MET FIGUREN ...........................................................................................................IV LIJST MET TABELLEN ......................................................................................................... V LIJST MET BIJLAGEN .........................................................................................................VI WOORD VOORAF ................................................................................................................IX INLEIDING.............................................................................................................................. 1
1
LITERATUUROVERZICHT ............................................................................................ 3 1.1
OBESITAS................................................................................................................ 3
1.1.1
Definitie............................................................................................................. 3
1.1.2
Diagnostiek ........................................................................................................ 3
1.1.3
Prevalentie ......................................................................................................... 5
1.1.4
Oorzaken ........................................................................................................... 7
1.2
ENERGIEHOMEOSTASE ........................................................................................ 9
1.2.1
Definitie............................................................................................................. 9
1.2.2
Regulatie ......................................................................................................... 10
1.3
STRESS .................................................................................................................. 22
1.3.1
Definitie........................................................................................................... 22
1.3.2
Stress mechanisme ........................................................................................... 23
1.3.3
Stress en obesitas ............................................................................................. 26
1.3.4
Stress en energiehomeostase ............................................................................ 28
2
PROBLEEM EN DOELSTELLING................................................................................ 35
3
METHODOLOGIE ......................................................................................................... 36 3.1
HET HELENA PROJECT ....................................................................................... 36
3.2
STUDIEPOPULATIE ............................................................................................. 37
3.3
MEETINSTRUMENTEN........................................................................................ 40
3.3.1
Bloedafname voor de analyse van serum leptine, insuline en cortisol ................ 41
3.3.2
Stress vragenlijst .............................................................................................. 41
3.3.3
Leeftijd en lichaamsvetpercentage .................................................................... 42
3.3.4
Statistische analyse .......................................................................................... 43
II
4
RESULTATEN ............................................................................................................... 45 4.1
BESCHRIJVENDE STATISTIEK ........................................................................... 45
4.2
CORRELATIE ANALYSES ................................................................................... 46
4.2.1
Verband tussen serum cortisol, leptine en insuline ............................................ 47
4.2.2
Verband tussen ASQ stress score en leptine en insuline .................................... 48
4.3
5
6
ANALYTISCHE STATISTIEK .............................................................................. 53
DISCUSSIE .................................................................................................................... 56 5.1
RESULTATEN VAN HET ONDERZOEK ............................................................. 56
5.2
BEPERKINGEN EN STERKTES ........................................................................... 59
CONCLUSIE .................................................................................................................. 61
III
LIJST MET FIGUREN
Figuur 1: Een rangschikking van de 34 (voornamelijk Europese) landen op basis van de prevalentie overgewicht in jongeren met een leeftijd van 10 tot 16 jaar in 2001-2002. (Janssen et al., 2005) ..................................................................................................... 6
Figuur 2: De link tussen de hersenen en de periferie (Gale, Castracane, & Mantzoros, 2004). ......................................................................................................................... 13
Figuur 3: Schematische voorstelling van de belangrijkste onderdelen van het stress systeem. De hypothalamus hypofyse bijnierschors-as (HPA-axis) en componenten van het sympatisch zenuwstelsel. CRH: corticotropin- releasing hormoon; ACTH: adreonocorticotropin hormoon; - negatieve feedback regulatie van de hypothalamus door cortisol (De Vriendt et al., 2009). ........................................................................ 25
Figuur 4: (A) Relatie tussen cortisol respons op CRH (ug/dL) en aantal verbruikte calorieën en (B) relatie tussen cortisol respons op CRH en hoeveelheid ingenomen voedsel (George et al., 2010). ...................................................................................... 30
Figuur 5: Plasma concentratie aan insuline na toediening van glucose (Nicod et al., 2003). ......................................................................................................................... 32
Figuur 6: Een overzicht van de eetlustregulatie en de ontwikkeling overgewicht door de glucocorticoïden (Spencer & Tilbrook, 2011). ............................................................. 34
Figuur 7: Schematische weergave van de steekproef selectie. ..................................... 38
Figuur 8: Grafische weergave van het verband tussen cortisol en leptine in het serum opgesplitst bij jongens en meisjes. Cortisol werd hier opgesplitst in tertielen van laag (tertiel 1) naar hoog (tertiel3). ..................................................................................... 50
IV
Figuur 9: Grafische weergave van het verband tussen cortisol en insuline in het serum opgesplitst bij jongens en meisjes. Cortisol werd hier opgesplitst in tertielen van laag (tertiel 1) naar hoog (tertiel 3). .................................................................................... 51
Figuur 10: Grafische weergave van het verband tussen de ASQ stress score en de leptine concentratie in het serum opgesplitst bij jongens en meisjes. De ASQ-score werd hierbij opgesplitst in tertielen van laag (tertiel 1) naar hoog (tertiel 3). ........................ 51
Figuur 11: Grafische weergave van het verband tussen de score op de ASQ-vragenlijst en de insulineconcentratie in het serum bij jongens en meisjes. De ASQ-score werd hierbij opgesplitst van laag (tertiel 1) naar hoog (tertiel 3). .......................................... 52
V
LIJST MET TABELLEN
Tabel 1: Overzicht BMI. ............................................................................................... 4
Tabel 2: Aantal participanten per deelnemende stad voor de totale populatie, de subpopulatie met valide bloedstalen en de subpopulatie met valide bloedstalen en valide ASQ stress score met bijhorende percentages. ............................................................. 40
Tabel 3: Beschrijvende parameters van de participanten met valide bloedresultaten .... 45
Tabel 4: Beschrijvende parameters van de participanten met zowel valide bloedresultaten als een valide ASQ ............................................................................. 46
Tabel 5: Correlaties tussen serumcortisol, leptine, insuline, leeftijd en percentage lichaamsvet bij jongens ............................................................................................... 47
Tabel 6 : Correlaties tussen serumcortisol, leptine, insuline, leeftijd en percentage lichaamsvet bij meisjes ............................................................................................... 48
Tabel 7: Correlaties tussen de ASQ-score, leptine, insuline, leeftijd en percentage lichaamsvet bij jongens ............................................................................................... 49
Tabel 8: Correlaties tussen de ASQ-score, leptine, insuline, leeftijd en percentage lichaamsvet bij meisjes ............................................................................................... 50
Tabel 9: Hiërarchisch lineaire modellen, gecorrigeerd voor leeftijd, om de relatie tussen cortisol en ASQ stress score enerzijds (1 model voor elk) en leptine en insuline anderzijds te onderzoeken bij jongens en meisjes uit verschillende Europese steden. ... 54
VI
Tabel 10: Hiërarchisch lineaire modellen, gecorrigeerd voor leeftijd en percentage lichaamsvet, om enerzijds de relatie tussen leptine en cortisol en anderzijds de relatie tussen insuline en cortisol te onderzoeken bij jongens en meisjes uit de verschillende Europese landen. ......................................................................................................... 55
VII
LIJST MET BIJLAGEN
Bijlage 1: Brief aan participanten ................................................................................ 77
Bijlage 2: Brief aan ouders .......................................................................................... 81
Bijlage 3: Informed consent ........................................................................................ 87
Bijlage 4: BSQ ............................................................................................................ 89
Bijlage 5: ASQ ............................................................................................................ 91
VIII
WOORD VOORAF
De prevalentie van overgewicht en obesitas neemt de laatste jaren epidemische proporties aan met belangrijke gevolgen op lange termijn. De betekenis van primaire preventie van overgewicht en obesitas wordt steeds groter. Bij het ontwerpen van succesvolle preventieve en therapeutische programma‟s, is een goed inzicht in de problematiek van cruciaal belang. Een gedetailleerd wetenschappelijk onderzoek over overgewicht en obesitas over diverse aspecten kan een grote meerwaarde betekenen voor zowel de medische wereld als voor de maatschappij. Daarnaast helpen effectieve preventiecampagnes en therapeutische programma‟s zorgmedewerkers op alle niveaus om advies op maat te geven aan hun patiënten.
Graag zou ik van de gelegenheid gebruik willen maken om eerst en vooral mijn promotor Inge Huybrechts en co-promotor Professor Stefaan De Henauw te bedanken voor het aanbieden van dit onderwerp en voor de kans die ik kreeg om dit onderzoek uit te voeren. Daarnaast wil ik hen samen met mijn begeleidster Tineke De Vriendt extra bedanken voor de schitterende begeleiding en ondersteuning bij het uitwerken van dit eindwerk en om me steeds met raad en daad bij te staan.
Een woord van dank gaat ook uit naar de leden van de leescommissie, Professor JeanMarc Kaufman en Professor Myriam Van Winckel, voor het nalezen en corrigeren van dit eindwerk.
Julie Rogiers Mei 2011
IX
INLEIDING Overgewicht en obesitas vormen samen een chronisch, mulitdimensioneel probleem dat steeds meer wordt vastgesteld bij de jongere generatie, onder andere adolescenten. Overgewicht en obesitas tijdens de adolescentie verhogen het risico op het ontwikkelen van chronische aandoeningen zoals diabetes mellitus type 2, cardiovasculaire aandoeningen of andere comorbiditeiten op volwassen leeftijd (WHO, 2000; Wyatt, Winters, & Dubbert, 2006).
De adolescentie wordt gekenmerkt door een periode van stress en wordt omschreven als één van de moeilijkste perioden van het leven (Arnett, 1999). Aan de basis van deze onrustige periode liggen de grote veranderingen die plaatsvinden gedurende deze tijd en de invloed die ze hebben op het leven. In de laatste 20 jaar is het aantal 16 jarige adolescenten die klachten hebben van stress, vermoeidheid, psychosomatische klachten en psychische en lichamelijk spanning sterk gestegen (Alfven, Ostberg, & Hjern, 2008; Hjern, Alfven, & Ostberg, 2008). Deze symptomen zouden meer voorkomen bij meisjes dan jongens (Hagquist, 2009). Hieruit heeft men gesteld dat meisjes waarschijnlijk meer gevoeliger zijn aan stressoren of er meer met geconfronteerd worden in vergelijking met jongens (Brooks, Harris, Thrall, & Woods, 2002; Stevens, Murphy, & McKnight, 2003).
Naast een te hoge voedselinname, zorgt ook een stijgend sedentair gedrag van de jongeren, met in het bijzonder het aantal uren televisie kijken, voor de ontwikkeling van overgewicht en obesitas bij kinderen en adolescenten (Rey-Lopez, Vicente-Rodriguez, Biosca, & Moreno, 2008). Sinds kort wordt er echter ook meer aandacht besteed aan de potentiële rol van stress als bevorderende factor voor de ontwikkeling van overgewicht en obesitas (Tsigos & Chrousos, 2006). Onderzoek naar interacties tussen de mechanismen van stress enerzijds en anderzijds de mechanismen van de energiehomeostase, zal dan ook belangrijke inzichten met zich meebrengen die zullen bijdragen aan effectieve preventies (De Vriendt, Moreno, & De Henauw, 2009). Uit de literatuur blijkt dat eerdere onderzoeken inzake stress en obesitas zich voornamelijk richtten op volwassenen. Aangezien adolescenten extra gevoelig zijn voor stress en de
1
gevolgen ervan zich kunnen uiten op latere leeftijd, is het eveneens cruciaal om de invloed van stress tijdens de adolescentie op de ontwikkeling van overgewicht en obesitas te onderzoeken.
Het eerste deel van deze Masterproef bestaat uit een literatuurstudie over het verband tussen stress en overgewicht of obesitas bij adolescenten. Meer specifiek gaat het eerste hoofdstuk over overgewicht en obesitas. Het tweede hoofdstuk handelt over de energiehomeostase. Hierbij wordt een omschrijving gegeven van de energiehomeostase en hoe deze wordt gecontroleerd in het lichaam. In het derde en laatste hoofdstuk wordt het verband tussen stress en gewichtstoename en obesitas verder toegelicht. Het tweede deel van deze Masterproef omvat het praktijkonderzoek. Daarin wordt door middel van statistische analyses de invloed van stress op de energiehomeostase nagegaan. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van gegevens uit de Europese HELENA-studie (Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence), uitgevoerd bij adolescenten.
2
1
LITERATUUROVERZICHT
1.1
OBESITAS
1.1.1
Definitie
Obesitas of vetzucht wordt gekenmerkt door een overmatige vetopstapeling in het lichaam, op zodanige wijze dat er gezondheidsrisico‟s optreden. Een voorstadium van obesitas is overgewicht, wat duidt op een teveel aan lichaamsgewicht in relatie tot lengte en leeftijd ongeacht of dit teveel aan gewicht bestaat uit vetweefsel, spier- of beendermassa (Field, Barnoya, & Colditz, 2002; Van Winckel & Van Mill, 2001).
1.1.2
Diagnostiek
Voor het bepalen of iemand al dan niet lijdt aan overgewicht of obesitas kunnen directe en indirecte meetmethoden gehanteerd worden. Een bruikbare indirecte maat voor het uitdrukken van de ernst van overgewicht is de Body Mass Index (BMI). De BMI wordt berekend door het lichaamsgewicht (in kilogram) te delen door de lengte (in meter) in het kwadraat. Om de ernst van het overgewicht bij volwassenen te bepalen, werden normen opgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO, 2000) (Tabel 1). Een BMI tussen 18,5 en 25 wijst op een normaal gewicht en bij een BMI tussen 25 en 30 spreekt men van overgewicht (Speiser et al., 2005; Bray & Bellanger, 2006). Een BMI van 30 of meer wijst op obesitas, waarbij men nog onderscheid maakt in verschillende gradaties. Eerste graad obesitas is een BMI tussen 30 en 35, 2e graad obesitas een BMI tussen 35 en 40, en extreme obesitas bij een BMI van 40 of meer) (Lob-Corzilius, 2007).
3
Tabel 1: Overzicht BMI. BMI kg/m2 Normaal gewicht
18,5 – 24,9
Overgewicht
25,0 – 29,9
1e graad obesitas
30,0 – 34,9
2e graad obesitas
35,0 – 39,9
Morbide obesitas
> 40
Het gebruik van de BMI heeft echter ook enkele beperkingen. Eerst en vooral houdt de BMI geen rekening met het vetpercentage. Zo kan een gespierde man eenzelfde BMI hebben als een man met overtollig vetweefsel (Speiser et al., 2005; Bray & Bellanger, 2006). Daarnaast houdt de BMI geen rekening met het geslacht of de leeftijd. Dit is een belangrijke reden waarom de BMI normen, die toegepast worden bij volwassenen, niet zomaar voor kinderen en adolescenten gebruikt kunnen worden. Bij deze leeftijdsgroep is het belangrijk om rekening te houden met de fysiologische veranderingen die het lichaam ondergaat tijdens de groei (Cole, Bellizzi, Flegal, & Dietz, 2000). Zoals eerder vermeld,
is
de
BMI
ook
onderworpen
aan
geslachtsverschillen.
De
lichaamssamenstelling en de start van de groeispurt in de puberteit is verschillend voor meisjes en jongens. Dit alles impliceert de noodzaak voor de ontwikkeling van geslachten leeftijdspecifieke BMI-criteria voor kinderen en adolescenten. Om dit te verwezenlijken, wordt gebruik gemaakt van geslachtsspecifieke groeicurven. Hierbij wordt bepaald welk percentiel overeenkomt met een BMI van 25 en 30 op 18-jarige leeftijd. Aan de hand van deze percentiel waarden kan men de ernst van overgewicht bepalen bij kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar. Om het gebruik van deze groeicurven te vereenvoudigen werden reeds alle waarden uitgezet in tabellen. Volgens het Center for Disease Control and Prevention geldt dat kinderen met een BMI boven het 85e percentiel overgewicht hebben, en een BMI boven het 95e percentiel op obesitas wijst (Reilly et al., 2003; Cole et al., 2000).
4
Een meer aangepaste maatstaf die ook vaak gebruik wordt om de mate van overgewicht of obesitas te bepalen bij kinderen en adolescenten is de adjusted BMI (aBMI). Deze wordt berekend door de procentuele verhouding van de eigenlijke BMI en de gemiddelde BMI van een referentiepopulatie, rekening houdend met het geslacht en de leeftijd. De aBMI levert het percentage overgewicht op. Men spreekt van overgewicht bij een percentage tussen 120 en 140%, vanaf 140% is men obees en een percentage hoger dan 160% wordt gelijkgesteld aan ernstige of morbide obesitas (Fowler-Brown & Kahwati, 2004; Van Winckel & van Mil, 2001). Een andere manier die kan gebruikt worden om de mate van overgewicht of obesitas bij kinderen uit te drukken is de BMI z-score. Hierbij maakt men het verschil tussen de BMI van het kind en de gemiddelde BMI van een referentiepopulatie, rekening houdend met het geslacht en leeftijd. Vervolgens wordt het bekomen cijfer gedeeld door de standaardafwijking van de referentiepopulatie. Ook hier kan gewerkt worden met de eerder vermelde percentielschalen, waarbij iemand overgewicht heeft als de BMI zich boven het 85e percentiel bevindt, en obesitas bij een BMI boven het 95e percentiel ( Economos et al., 2007; Baker, Olsen, & Sorensen, 2008; Cole et al., 2000). Andere methoden voor het meten van overgewicht en obesitas zijn huidplooimeting, bio-elektrische
impedantie
(BIA of Bioelectric
impedance assay),
MRI
of
röntgenonderzoek (DEXA of Dual-Energy X-ray Absorpiometry), antropometrische methoden en densitometrie (onderwaterweegmethode). Deze methoden worden voornamelijk gebruikt in wetenschappelijk onderzoek. BMI, het meten van de middelomtrek en huidplooimetingen worden vaak gehanteerd in klinische settings (Lazarus, Baur, Webb, & Blyth, 1996).
1.1.3
Prevalentie
De prevalentie van overgewicht en obesitas heeft wereldwijd een dramatische stijging gekend sinds 1980. Veel onderzoekers spreken van een epidemie (Prentice, 2006). Zowel kinderen, adolescenten alsook volwassenen worden met deze problematiek
5
getroffen. Tal van comorbiditeiten zoals diabetes type 2, cardiovasculaire aandoeningen en kanker worden geassocieerd met overgewicht (Lissau et al., 2004).
Figuur 1: Een rangschikking van de 34 (voornamelijk Europese) landen op basis van de prevalentie overgewicht in jongeren met een leeftijd van 10 tot 16 jaar in 2001-2002. De prevalentie overgewicht wordt voorgesteld met een gesloten balk (▪), obesitas met een open balk (□) (Janssen et al., 2005)
Volgens cijfers van James, Rigby en Leach (2004) zou 20 tot 30% van de volwassenen in Europa lijden aan obesitas (James, Rigby, & Leach, 2004). Wereldwijd lijden ongeveer 10% van alle kinderen en adolescenten aan overgewicht of obesitas (Kosti &
6
Panagiotakos, 2006). Één derde hiervan is woonachtig in de Verenigde Staten, 20% is afkomstig uit Europa en 16% uit het Midden-Oosten (Maziak, Ward, & Stockton, 2008). Omgezet in absolute cijfers, kan men volgens het International Obesity Taskforce stellen dat 155 miljoen schoolgaande kinderen wereldwijd een te hoog gewicht hebben. Binnen Europa zijn dit er 14 miljoen, waarvan 3 miljoen reeds obees zijn (IOTF, 2010). Uit een systematische review van Janssen en collega‟s (zie Figuur 1) blijkt dat er een verschil is in prevalentie tussen Vlaanderen en Wallonië. In Vlaanderen heeft 8,6% van de jongeren tussen 10 en 16 jaar te kampen met overgewicht en is 1,6% obees. In Wallonië vindt men hogere cijfers terug: 10,2% van de jongeren heeft overgewicht en 1,7% is obees (Janssen et al., 2005).
1.1.4
Oorzaken
Wanneer de energie inname hoger is dan het energieverbruik leidt dit tot gewichtstoename, wat op termijn aanleiding kan geven tot de ontwikkeling van overgewicht en obesitas. Het teveel aan energie wordt namelijk opgeslagen in de vorm van vetmassa. Voor de meeste individuen is obesitas een aandoening die te wijten is aan de interactie tussen genetische aanleg, omgevingsfactoren en een overmatige calorieinname tijdens de groei (Wyatt et al., 2006). 1.1.4.1
Genetische factoren
De humane genenkaart voor obesitas blijft toenemen in grootte en bevat momenteel meer dan 600 genen (Sinha & Kling, 2009). Genetisch kwetsbare personen zullen onder invloed van bepaalde stimuli uit de omgeving overgewicht of obesitas ontwikkelen. Een genetische aanleg verhoogt de vatbaarheid voor een toename in lichaamsgewicht, maar is zelden de enige oorzaak van obesitas (Fairburn & Brownell, 2002). De sterke stijging van overgewicht en obesitas gedurende de laatste decennia kan onmogelijk verklaard worden door genetische modificaties, aangezien deze het resultaat zijn van een eeuwenlange
evolutie,
en toont
aan dat
naast
de
genetische
component,
omgevingsfactoren ook een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van overgewicht en obesitas (Snoek, van, Janssens, & Engels, 2007; Lobstein, igby, & each, 2005).
7
Obesitas is vaak ook een klinisch symptoom of kenmerk van een aantal aangeboren afwijkingen. Voorbeelden zijn de ziekte van Duchenne, het Downsyndroom en het Bardet-Biedl syndroom. Daarnaast kunnen endocriene en neurologische oorzaken, zoals hypothyroïdie, en het gebruik van bepaalde medicatie een rol spelen bij het ontstaan van obesitas. Daarom is het belangrijk obese kinderen door te verwijzen voor verder medisch onderzoek (Daniels et al., 2005; Lobstein et al., 2005). Hoewel het zelden voorkomt bij kinderen en adolescenten, wordt een tekort aan het groeihormoon, een schildklierdeficiëntie of een teveel aan cortisol gekenmerkt door een combinatie van verminderd energieverbruik en vertraagde groei. Dit resulteert vervolgens in zwaarlijvigheid. Een therapie met groeihormoon (GH) bij kinderen met een tekort zorgt voor verandering in de lichaamssamenstelling: de vetmassa vermindert, terwijl de spiermassa
vergroot.
Derivaten
van
het
schildklierhormoon
verhogen
het
rustmetabolisme en verbeteren de verzwakte GH- en Insulin-like Growth Factor-1 (IGFI) secretie die gepaard gaan met schilklier homoon deficiëntie. Patiënten met een excessieve concentratie aan cortisol hebben vaak last van hypertensie, glucoseintolerantie, dyslipidemie, moon facies of vollemaansgezicht, afgenomen spiermassa in combinatie met obesitas en een verminderde lichaamsgroei. Het verwijderen van de glucocorticoïde bron vermindert deze problemen (Mietus-Snyder & Lustig, 2008). 1.1.4.2
Omgevingsfactoren
Ook omgevingsfactoren spelen een rol bij het ontwikkelen van overgewicht. Een eerste belangrijke factor is verminderende fysieke activiteit. Dit is onder andere te wijten aan de technologische vooruitgang waardoor kinderen meer sedentaire activiteiten ondernemen,
met
als
gevolg
dat
er
minder
tijd
overblijft
voor
actieve
vrijetijdsbesteding. In verschillende studies heeft men een verband gevonden tussen het uren Tv-kijken, het spelen van computerspelletjes, en een toegenomen prevalentie van obesitas. Veranderingen in de maatschappij spelen ook een rol in de reductie van de fysieke activiteit in het dagelijkse leven. Voorbeelden hiervan zijn de verschillende transportmogelijkheden (bus, tram, auto, …), meer zittend werk, het gebruik van de roltrap en de lift, … (Swinburn & Egger, 2002; Bosch, Stradmeijer, & Seidell, 2004; Moens, Braet, & Soetens, 2007; Fairburn & Brownell, 2002).
8
Naast een dalende fysieke activiteit heeft ook een verhoogde energie-inname een kritische invloed op de ontwikkeling van overgewicht en obesitas. Een toegenomen beschikbaarheid aan energierijke voedingsmiddelen, de voedingsindustrie en de media kunnen bijdragen aan een verhoogde energie-inname bij kinderen en adolescenten (Maziak et al., 2008). Deze veranderingen in de levensstijl die geassocieerd worden met een verminderd energieverbruik en een verhoogde energie-inname, zijn van groot belang bij de stijgende prevalentie van overgewicht en obesitas bij kinderen en adolescenten (Nemet et al., 2005). Ook de slaaptijd werd onlangs geïdentificeerd als een risicofactor voor het ontwikkelen van overgewicht bij kinderen en adolescenten. Het achterliggende hypothetisch mechanisme stelt dat er verminderende ghreline en leptine niveaus zijn bij een kortere slaaptijd. Zo hebben onderzoekers in een studie in Quebec bij schoolkinderen tussen vijf en tien jaar meer overgewicht waargenomen wanneer deze minder slapen (Adair, 2008). Chronische stress kan een bevorderende rol spelen in de ontwikkeling van overgewicht en obesitas door interactie met mechanismen die instaan voor de energie-inname en het energieverbruik (De Vriendt, Moreno, & De Henauw, 2009). Een gedetailleerde bespreking van de associatie tussen stress en obesitas zal later in dit werk toegelicht worden.
1.2
ENERGIEHOMEOSTASE
1.2.1
Definitie
De term homeostase werd in de eerste helft van de twintigste eeuw voor het eerst geïntroduceerd door de Amerikaanse fysioloog Walter Cannon en betekent „het handhaven van een chemische en fysische evenwichtstoestand van het inwendig milieu ondanks de invloed van allerlei verstorende factoren‟(Cooper, 2008).
9
De energiehomeostase wordt gehandhaafd via een sterk geïntegreerd neuro-hormonaal controlesysteem, dat de invloed van korte- en lange termijn schommelingen in de energiebalans op de vetmassa
minimaliseert.
Een sterke controle
van de
energiehomeostase is levensnoodzakelijk om de energiebalans binnen nauwe grenzen te houden (Woods, Seeley, Porte, Jr., & Schwartz, 1998).
Een verstoring in de energiehomeostase, waarbij de energie-inname het verbruik overstijgt en dus resulteert in een positieve energiebalans, is op zijn beurt verantwoordelijk voor de omzetting van overtollige energie naar vet in het lichaam en kan dan ook beschouwd worden als de fundamentele oorzaak van overgewicht en obesitas (Braet, 2001).
1.2.2
Regulatie
Begin de jaren vijftig werd voor het eerst verondersteld dat er een verband bestaat tussen de voedselinname en de hoeveelheid opgeslagen energie (vetmassa) in het lichaam. Rond 1970 werden verschillende gastro-intestinale hormonen ontdekt die dienst doen als verzadigingssignalen. Later in de jaren „90 werd leptine herkend als de belangrijkste adipositasfactor, die gesecreteerd wordt afhankelijk van de hoeveelheid lichaamsvet.
Leptine
en
insuline
worden
geïdentificeerd
als
directe
verzadigingssignalen naar het centraal zenuwstelsel, met een inhibitie van de voedselinname tot gevolg. Later onderzoek toont aan dat naast deze perifere signalen ook andere factoren een belangrijke invloed hebben op de voedselinname, en dus ook op het controlemechanisme van de energiehomeostase. Voorbeelden zijn emotionele factoren, sociale invloeden, aangeleerde gedragsgewoonten, fysieke activiteiten en stress (Flier & Maratos-Flier, 1998). De hypothalamus speelt een centrale rol bij de regulatie van de energiehomeostase. Deze is toegankelijk voor verschillende circulerende stoffen in het lichaam (perifere controle) en ontvangt ook input van andere hersengebieden (centrale controle). De hypothalamus interpreteert en integreert neurale en hormonale signalen om de energiebalans constant te houden. Hierbij kan een onderscheid gemaakt worden tussen
10
korte en lange termijnsignalen. De korte termijnsignalen, waaronder darmhormonen en neurale signalen van de darm of hoger gelegen hersencentra, reguleren het honger- en verzadigingsgevoel. De lange termijn signalen communiceren informatie over de energieopslag in het lichaam, de endocriene status en de algemene gezondheid, en zijn overwegend hormonaal. De hypothalamus integreert op zijn beurt de centrale en perifere signalen en oefent zo een homeostatische controle uit op de voedselinname, de fysieke activiteit, het basale energieverbruik en de endocriene systemen (Murphy & Bloom, 2004; Badman & Flier, 2005). 1.2.2.1
Centrale controle
De hersenen spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de energiehomeostase, zowel bij de inname van voedsel als bij het verbruik van lichaamsenergie. Dit is een zeer complex proces waarbij verschillende hersengebieden betrokken zijn, met de hypothalamus als centrale regio. De ventromediale hypothalamus, die bestaat uit de ventromediale nucleus en de nucleus arcuatus, medieert complexe efferente en afferente neuroendocriene signalen die een rol spelen bij de energiehomeostase. Het ontvangt afferente signalen die gerelateerd zijn aan de vetmassa (leptine), honger (ghreline), het metabolisme van nutriënten (insuline) en verzadiging (peptide YY3-36) (Mietus-Snyder & Lustig, 2008). De nucleus arcuatus (ARC) staat in voor het ontvangen en integreren van de korte- en lange termijn signalen. De ARC ligt buiten de bloed-hersenbarrière, waardoor deze niet volledig geïsoleerd is van de algemene circulatie, met als gevolg dat circulerende stoffen uit het bloed, zoals insuline en leptine direct toegang hebben tot de ARC neuronen. Deze en andere signalen, zoals glucose, hebben eveneens toegang tot de ARC na diffusie doorheen de ependyma van het cerebrospinaal vocht in het derde ventrikel. De ARC bevindt zich in het mediobasale deel van de hypothalamus en kan onderverdeeld worden in twee groepen van neuronen, namelijk anorectische en orexigene neuronen. Stimulatie van deze neuronen zorgt voor de release van neuropeptiden, die op hun beurt de eetlust zullen afremmen of stimuleren. In het
11
anorectische gedeelte bewerkstelligen de neuropeptides pro-opiomelanocortine (POMC) en cocaïne amphetamine related transcript (CART) een verminderde voedselinname. In het orexigene gedeelte worden, onder invloed van perifere hongerprikkels, „agoutirelated peptide‟ (AgRP) en neuropeptide Y (NPY) afgegeven, die vervolgens de eetlust bevorderen (zie Figuur 2). De wisselwerking tussen orexigene en anorectische neuronen wordt het melanocortine systeem genoemd (Lopez, Tovar, Vazquez, Williams, & Dieguez, 2007). POMC is een precursor van melanocyt-stimulerende hormoon (α-,β-,en γ-MSH), βendorfine en het adrenocorticotroop hormoon (ACTH). Hiervan zijn α- en β-MSH agonisten voor de melanocortin 3 (MC3) en melanocortin 4 (MC4) receptoren en reduceren ze zo de voedselinname en het lichaamsgewicht, en verhogen ze het energieverbruik (Sainsbury, Cooney, & Herzog, 2002). AgRP is daarentegen een antagonist voor de MC3 en MC4 receptoren en reduceert daardoor het eetlustremmend effect van α-MSH (Shutter et al., 1997). NPY is één van de meest voorkomende neurotransmitters in de hersenen. Het niveau van NPY in de hypothalamus geeft informatie over de voedingstoestand van het lichaam. Hoe hoger de nood aan energie, hoe meer NPY er aanwezig zal zijn. Er is aangetoond dat herhaaldelijke inspuiting van NPY in het derde ventrikel of ter hoogte van de paraventriculaire nucleus obesitas veroorzaakt. Daarnaast is ook gebleken dat centrale toediening van NPY zorgt voor bepaalde effecten die onafhankelijk zijn van de voedselinname. De NPY-neuronen oefenen hun werking uit via Y1-5 receptoren. Op deze manier inhibeert NPY de POMC-neuronen via ARC/NPY/Y1-receptoren en via de vrijstelling van gamma-aminoboterzuur (GABA). Dit is een unidirectioneel signaal dat verzadigingssignalen inhibeert, waardoor men wordt aangezet om te eten of zelfs te overeten (Stanley, Wynne, McGowan, & Bloom, 2005). Daarnaast projecteren de neuronen van de ARC naar andere hypothalamuskernen, in het bijzonder de paraventriculaire nucleus (PVN). Het is gekend dat de PVN essentieel is in de regulatie van de voedselinname en het energieverbruik. Daarnaast assimileert het de input van andere hypothalamuskernen onder andere de laterale hypothalamus, de
12
ventromediale nucleus en de dorsomediale nucleus. Het geeft signalen door aan het sympathische zenuwstelsel en het reguleert de schildklier-as (Murphy & Bloom, 2004). Er zijn nog andere hersendelen belangrijk bij de controle van de energiehomeostase. De nucleus solitarius (NTS) ontvangt informatie van de nervus vagus, terwijl het gebied van de area postrema het doelwit is voor circulerende stoffen zoals amyline en glucagon-like peptide 1 (GLP-1) (Badman & Flier, 2005).
Figuur 2: De link tussen de hersenen en de periferie: endocriene en neuronale interactie in de regulatie van de energiehomeostase en eetlust (Gale, Castracane, & Mantzoros, 2004).
13
1.2.2.2
Perifere controle
Hier spelen het vetweefsel en de gastro-intestinale tractus een belangrijke rol.
1.2.2.2.1
Vetweefsel
Gedurende lange tijd werd het vetweefsel beschouwd als een passief orgaan voor de opslag van energie. Hierbij werd verondersteld dat de voornaamste functie van de adipocyten of vetcellen het opslaan en vrijgeven van energie was in de vorm van triglyceriden, en dit afhankelijk van de hoeveelheid energie aanwezig in het lichaam (Fischer-Posovszky, Wabitsch, & Hochberg, 2007). Recente studies hebben aangetoond dat het vetweefsel één van de voornaamste endocriene organen is dat verschillende proteïnen (cytokines) secreteert waarmee gecommuniceerd kan worden met de hersenen en perifere weefsels (Arslan, Erdur, & Aydin, 2010). Stoornissen in de werking van deze cytokines kunnen eveneens bijdragen tot de ontwikkeling van obesitas en stofwisselingsziekten zoals diabetes mellitus type 2 (Fischer-Posovszky et al., 2007). Het vetweefsel bestaat uit adipocyten, fibroblasten, pre-adipocyten, macrofagen en vaatweefsel. De pre-adipocyten zijn in grote hoeveelheid aanwezig in het vetweefsel en zijn beschikbaar voor proliferatie en differentiatie naar gerijpte adipocyten. Wanneer een toename van het vetweefsel optreedt ten gevolge van vetopslag, zal er eerst een hypertrofie (toename van de adipocytgrootte) plaatsvinden van reeds bestaande adipocyten. Eens deze cellen een bepaald volume bereiken, differentiëren de preadipocyten naar mature adipocyten. Obesitas wordt dus gekenmerkt door een hypertrofie en in ernstigere gevallen door een combinatie van hypertrofie en hyperplasie (toename van het adipocyt aantal) van de adipocyten (Arslan et al., 2010; FischerPosovszky et al., 2007). Na het rijpen van de pre-adipocyten verwerven ze functies die overeenkomen met deze van de macrofagen. Dit houdt in dat deze mature adipocyten samen met de macrofagen reageren op een bacteriële celwand en pro-inflammatoire cytokines kunnen secreteren. Zo worden er
verschillende cytokine ontstekingsmediatoren of „adipokines‟
geproduceerd door het vetweefsel. De belangrijkste zijn leptine, interleukin-6 (IL-6),
14
tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) en adiponectine. C reactief proteïne (CRP) en interleukin-10 (IL-10) worden niet afgescheiden door het vetweefsel, maar hun concentratie wordt onder controle gehouden door de adipokines. Bij obese personen duidt een toename van het IL-6, TNF-alpha en CRP ,en een afname van adiponectine en IL-10 aan dat men zich bevindt in een pro-inflammatoir stadium. Dit heeft insulineresistentie en endotheeldysfunctie tot gevolg. Bij obese personen wordt ook een verhoogde leptineconcentratie waargenomen (Arslan et al., 2010). Een eerste belangrijk adipokine is leptine. In 1994 hebben Friedmann en collega‟s aangetoond dat leptine een cruciale rol speelt in de regulatie van de energiehomeostase. Het wordt gesecreteerd door de adipocyten en is ter hoogte van de hypothalamus het primaire signaal dat informatie geeft over de nutritionele status van het lichaam. Men spreekt ook wel van verzadigingsfactor (Zhang et al., 1994). Perifeer reguleert leptine de verdeling van de energie opslag door de lipide-oxidatie en de eiwitsynthese te stimuleren en de lipogenese te inhiberen. Dit heeft een selectieve vermindering van de adipositeit (obesitas) zonder verlies van spiermassa tot gevolg (Buettner et al., 2008). Bij obese kinderen worden verhoogde leptine concentraties waargenomen. Daarnaast ziet men ook een daling van deze niveaus bij gewichtsverlies. Een recente studie uitgevoerd bij kinderen en adolescenten met overgewicht kon aantonen dat vrouwelijke kandidaten en diegene met een hoge BMI significant en onafhankelijk geassocieerd zijn met verhoogde serum leptineconcentraties (Antunes, Santos, & Carvalho, 2009). In een studie met 115 obese kinderen zag men een steile daling in het serum leptine gedurende de eerste 10 – 11 dagen van het gewichtsverlies. Dit werd gevolgd door een minder sterke daling van de leptine niveaus tot en met de 82e dag van de gewichtsverliesfase. Leptine daalde bij jongens tot 39% van het baseline niveau en tot 51% bij de meisjes (Holm et al., 2007). Leptine stimuleert het anorectische gedeelte van de hypothalamus. Het anorexigeen effect van leptine wordt gemedieerd door verschillende neuropeptiden van de hypothalamus. Centraal zorgt leptine voor een verzadigingsgevoel en vermindert het de voedselinname. In de hypothalamus stimuleert het de werking van anorexigene neuropeptiden (α-MSH) en inhibeert het orexigene factoren (NPY) (Di et al., 2000).
15
Leptine oefent zijn eetlustremmende werking uit door activatie van het centrale melanocortinesysteem. Een verhoogde plasmaconcentratie aan leptine leidt tot een hyperpolarisatie van de NPY/AgRP-neuronen in de ARC. Dit zorgt op zijn beurt voor een verminderde GABA-vrijstelling, waardoor de inhibitie van de POMC-neruonen wordt opgegeven. Daarnaast vindt er een depolarisatie van de POMC-neuronen in de nucleus arcuatus plaats: de activiteit van de orexigene neuronen wordt geremd en anorectische neuronen worden gestimuleerd, met een verzadigingsgevoel tot gevolg (Lopez et al., 2007). Verschillende studies hebben aangetoond dat obesitas het gevolg kan zijn van mutaties in de humane genen die coderen voor leptine en zijn receptor, respectievelijk het obees (ob) en het diabetes (db) gen (Montague et al., 1997). Leptinedeficiënte personen worden geboren met een normaal lichaamsgewicht, maar ontwikkelen snel obesitas gedurende de eerste levensmaanden. Farooqi en collega‟s (1999) toonden aan dat alle personen met leptinedeficiëntie leiden aan hyperfagie. Hyperfagie wordt gekenmerkt door een intenser honger- en een zwakker verzadigingsgevoel. Een therapie met exogeen leptine leidt tot aangehouden gewichtsverlies, hoofdzakelijk gemedieerd door een verminderde voedselinname (Farooqi et al., 1999). Hierdoor dacht men dat het toedienen van exogeen leptine een goede therapie zou zijn voor alle individuen met obesitas. Toch bleek dit enkel te werken bij leptinedeficiënte obese mensen en niet in doorsnee obese personen. Doorsnee obese personen hebben, overeenstemmend met hun grote vetmassa, reeds een hoge leptineconcentratie, maar deze is niet in staat het hongergevoel adequaat te onderdrukken en een voldoende verzadigingsgevoel op te wekken. De reactie op endogeen en exogeen leptine is bij deze obese personen verzwakt. Dit wordt ook leptineresistentie genoemd (Munzberg, Bjornholm, Bates, & Myers, Jr., 2005). Adiponectine of Acrp30 (adipocyte complement related protein of 30 kD) is net als leptine een adipokine dat geproduceerd wordt door het vetweefsel (Engeli et al., 2005). Er zijn twee receptoren voor adiponectine, adipoR1 en AdipoR2, aanwezig in de spieren en de lever (Rosen & Spiegelman, 2006). Signaaltransductiewegen in deze receptoren zijn nog niet opgehelderd. In de lever vermindert adiponectine de glucoseproductie en speelt het een rol in het vetzuurmetabolisme door een remmende werking op de
16
lipogenese en een stimulatie van de vetzuuroxidatie (Pagotto, Marsicano, Cota, Lutz, & Pasquali, 2006). Bij obese personen is het circulerende adiponectine lager, voornamelijk bij diegene met abdominiale obesiteit. Ook hier zien we bij gewichtsverlies een stijging in de adiponectine concentratie, wat resulteert in een verbeterende insulinesensitiviteit. Adiponectine speelt een belangrijke rol in de pathogenese van het metabool syndroom (Arslan et al., 2010; Fischer-Posovszky et al., 2007). Een derde cytokine is IL-6. Meerdere studies hebben aangetoond dat er een positieve correlatie bestaat tussen circulerende niveaus van IL-6, de vetweefselmassa en de BMI. Een lage concentratie aan IL-6 zorgt voor een verminderde voedselinname en een hoger energieverbruik. Het is bekend dat de secretie van IL-6 kan geremd worden door glucocortiocoïden. Insuline en catecholaminen daarentegen, induceren de vrijstelling van IL-6 (Lopez et al., 2007; Hoene & Weigert, 2008). TNF-alpha wordt voornamelijk geproduceerd door macrofagen en lymfocyten en in mindere mate door het vetweefsel. De twee klinisch belangrijke effecten van TNF-alpha in obese kinderen en volwassenen is insuline resistentie en endothele inflammatoire veranderingen. In een studie waaraan 47 obese kinderen deelnamen, bleek dat de HOMA (homeostatic model assessment) index, maat voor het berekenen van de insuline resistentie, en de concentratie van TNF-alpha en C-reactief proteïne significant hoger waren dan bij de niet-obese controlegroep. Dit zou op zijn beurt kunnen lijden tot endotheeldisfunctie (disfunctie van de vaatwand) en hypertensie (verhoogde bloeddruk) (Engeli et al., 2005; Arslan et al., 2010). IL-1 is een belangrijke mediator voor ontstekingsreacties. Het zou een belangrijke rol spelen in de regulatie van de energiehomeostase door endocriene mechanismen (Dinarello, 1998). Men kan IL-1α en IL-1β onderscheiden (Schmidt & Kao, 2007). IL1β zou in vitro selectief de insulineproducerende bètacellen vernietigen van de pancreas maar niet de alfa cellen (Bendtzen et al., 1986).
17
1.2.2.2.2
De gastro-intestinale tractus
Naast de duidelijke rol van de gastro-intestinale tractus in de vertering en absorptie van voedingsstoffen, speelt de darm samen met geassocieerde viscerale organen, zoals de pancreas, lever, en viscerale vetmassa een belangrijke rol in de regulatie van de energiehomeostase. Om deze rol te vervullen, maakt de darm gebruik van neurale en endocriene wegen om te communiceren met de hypothalamus en de achterhersenen die instaan voor de controle van de energiebalans (Murphy & Bloom, 2004). De gastro-intestinale tractus is het grootste endocriene orgaan in het lichaam en is een belangrijke bron voor de secretie van hormonen. De peptiden die gesecreteerd worden door de darm waren de eerste die de naam „hormoon‟ toegekend kregen. Eerdere studies over het endocriene systeem van de darm legden voornamelijk de focus op de rol van de darmhormonen Bijvoorbeeld
in de regulatie de
pancreassecretie,
van verschillende gastro-intestinale de
functie
van
cholecystokinine
functies. op
de
galblaascontractie en de secretie van gastrine door de maag. Het werd pas in 1970 duidelijk dat verschillende darmhormonen signalen doorgeven aan het centraal zenuwstelsel. Dit gaat dan voornamelijk over de regulatie van de voedselinname (Havel, 2001). Hieronder worden de verschillende hormonen die invloed hebben op de energiehomeostase besproken. Insuline is een hormoon dat wordt afgescheiden door de bètacellen van de pancreas. De concentratie in het bloed is evenredig met het lichaamsvet (Schwartz, Baskin, Kaiyala, & Woods, 1999). Insuline gaat, net zoals leptine, doorheen de bloed-hersenbarrière en reageert daar met specifieke insulinereceptoren in de ARC van de hypothalamus. Het toedienen van insuline in de hersenen vermindert de voedselinname en zo het lichaamsgewicht. In vergelijking met leptine wordt de insulinesecretie acuut gestimuleerd als reactie op een maaltijd. Obesitas wordt vaak geassocieerd met hyperinsulinemie en hyperleptinemie, wat op termijn kan leiden tot insuline- en leptineresistentie wat zich waarschijnlijk in gewichtstoename zal vertalen (Gale et al., 2004). Insuline zou de NPY/AgRP-neuronen in de ARC blokkeren (Murphy & Bloom, 2004).
18
Ghreline is een peptide dat is opgebouwd uit 28 aminozuren met een octanoyl structuur (Kojima et al., 1999). Deze structuur is essentieel voor de functie van ghreline en voor het transport doorheen de bloed-hersenbarriere. Ghreline wordt voornamelijk gesynthetiseerd door de fundus van de maag. Daarnaast wordt het in kleine hoeveelheid gesecreteerd door alle bestudeerde weefsels. Alsook in de hypothalamus, hippocampus, hersenschors, hypofyse, dunne darm, pancreas, bijnier etc. De enige receptor die tot nu toe is geïdentificeerd voor ghreline is het groeihormoon secretagoog receptor type 1a (GHS-R1a), voornamelijk aanwezig in de hypothalamus. Nadat ghreline is gesecreteerd door de maag komt het via de algemene circulatie in de hypothalamus terecht. Daarnaast kan ghreline ook de hypothalamus bereiken via de nervus vagus en de nucleus tractus solitarius (Klok, Jakobsdottir, & Drent, 2007). Ghreline heeft een tal van functies. Het speelt een rol in de korte- en langetermijn regulatie van de energiehomeostase, de eetlust en het lichaamsgewicht. Centraal stimuleert ghreline orexigene NPY/Agrp-neuronen en inhibeert het de anorexigene POMC/CART-neuronen, wat uiteindelijk zal resulteren in eetluststimulatie en voedselinname. Een belangrijke mediator van de werking van ghreline is het AMPproteine kinase (AMPK). AMPK is zowel centraal als perifeer een sleutelenzym in de regulatie van de energiehomeostase. Leptine en α-MSH inhiberen AMPK, terwijl ghreline een stimulerend effect heeft op AMPK (Pagotto et al., 2006; Engeli et al., 2005). Daarnaast bevordert dit hormoon de maagmotiliteit en de secretie van de maag en pancreas. Het heeft invloed op het glucose- en vetmetabolisme, stimuleert de celdifferentiatie in het vetweefsel, inhibeert de apoptosis (celdood) van de adipocyten en de lipolyse (vetafbraak), en stimuleert de lipogenesis (opslag van vetten) in het lichaam. Op korte termijn draagt het bij tot de preprandiale honger en de maaltijdinleiding. De endogene plasmaconcentratie aan ghreline stijgt onmiddellijk voor het eten en daalt terug in de daaropvolgende uren. Op lange termijn verhoogt ghreline de voedselinname, voorkomt het gebruik van vet als metabole brandstof en stimuleert het de vetopslag (Arslan et al., 2010). De plasmaconcentratie ghreline is omgekeerd evenredig met het lichaamsgewicht. Zo hebben onderzoekers Zou en collega‟s kunnen aantonen dat obese kinderen een lagere plasmaconcentratie aan ghreline hebben dan de niet-obese
19
controlegroep. Daarnaast bleek dat de plasmaconcentratie significant steeg bij gewichtsverlies (Zou, Liang, Wang, Fu, & Zhao, 2009). Obestatine is net als ghreline een peptide dat bestaat uit 28 aminozuren en het wordt gecodeerd door hetzelfde gen. De maag is ook de hoofdbron van obestatine, maar het wordt eveneens teruggevonden in het weefsel van de dunne en dikke darm, de pancreas, de milt en de borstklier. Maar uit onderzoek bij ratten is gebleken dat chirurgische verwijdering van de maag lijdt tot een daling van de plasmaconcentratie aan obestatine en ghreline met 50 tot 80%. Tot op heden is de receptor voor obestatine nog steeds ongekend. In vergelijking met ghreline wordt obestatine aanschouwd als een anorexigeen hormoon. Het inhibeert de inname van voedsel en de gastro-intestinale motiliteit en zorgt voor een afname van het lichaamsgewicht. Verschillende studies hebben aangetoond dat de concentratie obestatine niet significant verandert bij een maaltijd. Toch is deze concentratie lager bij obese mensen dan bij de niet-obese controlegroep, wat aantoont dat obestatine een rol speelt bij de langetermijnregulatie. Er zijn tegenstrijdige resultaten gevonden voor de ghreline/obestatine ratio in obese personen. In een studie van 2007 werden verhoogde pre-prandiale ghreline/obestatine ratios teruggevonden bij obese individuen en deze ratio was positief gecorreleerd met de BMIindex. Een andere studie kon een verhoging van de concentratie aan ghreline, obestatine en de ghreline/obestatine ratio vaststellen bij obese kinderen na het verliezen van gewicht. Reinehr en collega‟s vonden een hogere concentratie obestatine en een lagere hoeveelheid ghreline in obese kinderen vergeleken met niet-obese kinderen (Reinehr T, e Sousa G, & oth CL, 2000). Uit deze resultaten kan men afleiden dat een onevenwichtige ghreline/obestatine ratio en pre-prandiale veranderingen van deze verhouding een rol zou kunnen spelen in het ontstaan en de pathofysiologie van obesitas. Er zijn aanvullende studies nodig om de biologische functie van obestatine beter te begrijpen (Arslan et al., 2010). Het product van het preproglucagongen wordt tot expressie gebracht in de L-cellen van de dunne darm, in de pancreas en in de NTS. Weefselspecifieke splitsing van proglucagon door enzymen geeft aanleiding tot verschillende producten. In de pancreas
20
is dit voornamelijk glucagon, terwijl in de darm en het centraal zenuwstelsel glucagon like peptide 1(GLP-1), glucagon like peptide 2(GLP-2) en oxyntomodulin (Oxm) worden gevormd (Stanley, 2005). GLP-1 en Oxm zijn beide verzadigingssignalen die een inhibitie uitoefenen op de voedselinname. GLP-1 stimuleert de insulinesecretie in de pancreas, inhibeert de maagzuursecretie en vertraagt de maaglediging. Ook Oxm onderdrukt de maagzuursecretie. De werking van zowel GLP-1 als Oxm op de energieinname wordt gemedieerd door GLP-1 receptoren. Deze receptoren zijn gevestigd in de hypothalamus en het centraal zenuwstelsel. Daarnaast worden ze ook uitgebreid teruggevonden in de periferie: gastro-intestinale tractus, de pancreas, long, nier en het hart. Oxm heeft echter wel een lagere affiniteit voor de GLP-1 receptor dan GLP-1 zelf. Toch is er enig bewijs om te suggereren dat het effect van Oxm op de voedselinname gemedieerd wordt via andere receptoren (Murphy & Bloom, 2004; Lopez et al., 2007; Small & Bloom, 2004; Park & Bloom, 2005) Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP), ook wel glucose-dependent insulinotropic polypeptide, is een hormoon bestaande uit 42 aminozuren. Dit hormoon wordt gesecreteerd door de K-cellen van het duodenum als antwoord op een hoge vetinname (Lopez et al., 2007). De secretie van GIP wordt ook gestimuleerd door glucose in de darmholten. Zowel GIP als GLP-1 versterken het effect van glucose op de insulinesecretie van de pancreatische bètacellen. Bovendien vertraagt GIP net zoals GLP-1 de maaglediging (Schuit, 2000) Pancreatic
polypeptide
(PP)
en
peptide
tyrosine
tyrosine
(PYY)
zijn
eetlustremmende darmhormonen. PYY is een hormoon bestaande uit 36 aminozuren en wordt gesecreteerd door gespecialiseerde entero-endocriene L-cellen. Deze zijn voornamelijk gelegen in de distale gastro-intestinale tractus. De PYY concentratie stijgt als respons op de inname van voedsel, de voedselconsistentie en voedselsamenstelling. De eerste postprandiale stijging van de PYY concentratie wordt waargenomen in de eerste 15 minuten na de inname van voedsel, nog voor dat de nutriënten de L-cellen bereiken. Dit impliceert dat de start van secretie gebeurt door een hormonaal en neuraal mechanisme. PP wordt aangemaakt in de F-cellen van de endocriene pancreas ter hoogte van de eilandjes van Langerhans. Net als bij PYY zorgt de inname van voedsel voor de vrijlating van PP. Daarnaast beïnvloedt de uitrekking van de maag, de vagale
21
tonus, de glucoseconcentratie in het bloed en andere gastro-intestinale hormonen de secretie van PP. Zijn functie bestaat uit een inhibitie van de exocriene pancreassecretie en galblaascontractie en een stimulatie van de maagzuursecretie en de gastro-intestinale motiliteit (Karra, Chandarana, & Batterham, 2009). Cholycystokinine (CCK) wordt voornamelijk teruggevonden in het duodenum en het jejenum. Het is aanwezig in verschillende bio-actieve vormen, zoals CCK-58, CCK-33 en CCK-8, die allen afkomstig zijn van het zelfde gen. CCK komt kort na de inname van voedsel in de algemene circulatie terecht (Stanley et al., 2005). Dit hormoon zorgt voor een eetlustremmende werking die gemedieerd wordt door CCK-receptoren via de N. Vagus (Murphy & Bloom, 2004).
1.3
STRESS
1.3.1
Definitie
Stress is een term dat veelvuldig gebruikt wordt en waarvoor verschillende definities bestaan. Bij het formuleren van een definitie zou het belangrijk zijn twee punten aan te halen. Eerst en vooral moet vermeld worden dat het optreden van stress niet wordt bepaald door de fysieke parameters van de stimulus, maar dat dit afhankelijk is van de manier waarmee een organisme deze verwerkt en erop reageert. Zo kan een bepaalde stimulus voor de ene persoon stress opleveren, terwijl een ander individu dat niet zo ervaart. Ten tweede is er geen uitzonderlijke fysiologische staat van het lichaam voor stress. De stijging van de concentratie van hormonen en neurotransmitters bij het hebben van stress kunnen ook een andere oorzaak hebben (Kim & Diamond, 2002). Stress kan omschreven worden als een toestand waarin de homeostase van het lichaam wordt bedreigd. Een dergelijke toestand kan worden veroorzaakt door psychologische-, somatische- of omgevingsfactoren. De actie die het lichaam onderneemt om het evenwicht of homeostasis te herstellen, wordt de stress respons genoemd. Stressoren kunnen een zeer breed spectrum beslaan, variërend van virale infecties, sport, hongersnood, bloedverlies, tot het moeten afleggen van een examen of een bedreigende sociale situatie (Wolters & Groenewegen, 2004). Voor hoeveel stress een situatie zorgt,
22
is afhankelijk van de mate van controle die een persoon er zelf over heeft. Uiteraard zal meer controle over de situatie leiden tot minder stress. Men kan twee soorten stress onderscheiden, zijnde acute en chronische stress. Acute stress is van korte duur en kan overwonnen worden. Bij chronische stress heeft men er geen controle over en zorgt het voor een fysieke en mentale uitputting (McEwen, 2007). Stress is een mechanisme van allostase, d.w.z. dat men streeft naar het herstel van homeostase in het lichaam door het afgeven van stresshormonen en mediatoren. Maar daarnaast is er ook een „allostatic load‟ of schade aan het lichaam en de hersenen door allostase bij een ontregeling van de mediatoren. Bijvoorbeeld als er nog steeds mediatoren vrijkomen als de stress reeds voorbij is of als deze niet worden afgegeven wanneer het nodig is (McEwen, 2007).
1.3.2
Stress mechanisme
Het stress systeem vertaalt inkomende stressoren naar een aangepaste stress respons. Hierbij krijgen bepaalde lichaamsfuncties en -systemen tijdelijk voorrang op andere. Zo krijgen de hartfunctie, de ademhaling, de regeling van de lichaamstemperatuur en de vrijmaking van energie voorrang op de spijsvertering, de groei, het immuun- of het voortplantingssysteem.
Dit
resulteert
in
bepaalde
fysieke
aanpassingen
en
gedragsveranderingen waardoor het lichaam in staat is adequaat te reageren op of weerstand bieden tegen stressvolle situaties.
De stress respons komt bij de mens via twee belangrijke pathways tot stand, namelijk via het sympatische zenuwstelsel en de hypothalamus hypofyse bijnierschors-as (HPA). Deze twee stress assen staan op verschillende plaatsten met elkaar in verbinding (zie Figuur 3) en hun belangrijkste doel is om de homeostase in het lichaam te handhaven. Eerst en vooral komen de snelle reacties tot stand via activatie van het autonoom sympatisch zenuwstelsel (fight or flight reactie). Sympatische innervatie van de perifere organen is afgeleid van de efferente proganglionaire zenuwvezels, waarvan de cellichamen in het intermediolaterale deel van het ruggenmerg liggen. Deze zenuwen
23
kruisen in de bilaterale ketens van sympatische ganglia met postganglionaire sympatische neuronen die de gladde spieren van het vaatstelsel, het hart, skeletspieren, nieren, maag, vetweefsel en vele andere organen innerveren. De preganglionaire neuronen zijn cholinerg, terwijl de postganglionaire neuronen meestal noradrenerg zijn. Het sympatisch zenuwstelsel heeft ook een hormonale bijdrage: het voorziet het grootste deel van het circulerende adrenaline en een klein deel van het circulerende noradrenaline, afkomstig van het bijniermerg (Benarroch, 1994). De adrenaline die vrijkomt heeft invloed op verschillende fysiologische processen, zoals een verhoging van het hartritme, vertraagde maaglediging en een verhoging van de bloeddruk. Daarnaast wordt een stijging van het energieverbruik en een verhoogde mobilisatie en verbranding van energievoorraden uit het lichaam waargenomen (van & Buwalda, 2008). Deze reactie is voornamelijk belangrijk in periodes van acute stress (Bjorntorp, 2001; Adam & Epel, 2007). De langzamere reacties van de stress respons ontstaan door middel van endocriene boodschappen via de HPA-as. De HPA-as wordt geregeld vanuit centra in de hypothalamus en zijn activiteit word gecontroleerd door een mechanisme van negatieve feedback, waarbij centrale glucocorticoïde receptoren (GR) in onder andere de hippocampus betrokken zijn. De HPA-as bestaat uit de hypothalamus, hypofyse en bijnieren. Triggering van de HPAas veroorzaakt een cascade van reacties die betrokken zijn bij de stressrespons. Men kan verschillende hormonen onderscheiden die een rol spelen in de HPA-as, zijnde opeenvolgend
corticotropine
releasing
factor
(CRF),
geproduceerd
door
de
hypothalamus, adrenocorticotropic hormoon (ACTH), geproduceerd door de voorkwab van de hypofyse, en cortisol, geproduceerd door de bijnierschors. CRF is een peptide bestaande uit 41 aminozuren en werd voor het eerst ontdekt in 1981 door W. Vale. De basale afgifte vertoont een diurnaal partoon en wordt gereguleerd door een pacemaker die gelegen is in de suprachasmatische kernen in de hypothalamus. Deze pacemaker stelt een individu in staat om te anticiperen op de dagelijkse terugkerende veranderingen in de omgeving. De afgifte van CRF is bij mensen maximaal in de ochtend bij het ontwaken. Een verhoogde secretie van CRF bovenop de basale afgifte kan veroorzaakt worden door een variëteit aan stressoren die zowel
24
psychologisch als fysiologisch kunnen zijn. De stressoren stimuleren ook de afgifte van arginine vasopressinge (AVP) door de paraventriculaire nucleus (PVN). AVP stimuleert de werking van CRF. Zowel CRH als AVP kunnen de secretie van ACTH stimuleren. Bij een periode van acute stress stijgt de afgifte van CRF en AVP wat resulteert in een hogere ACTH concentratie. ACTH stimuleert vervolgens de afgifte van cortisol door de zona fasciculata en zona reticularis in bijnierschors. Dit geeft op zijn beurt aanleiding tot veranderingen in het energiemetabolisme en andere functies in het organisme om zich voor te bereiden op een crisissituatie. Verder zorgt ACTH nog voor secretie van andere hormonen door de bijnieren, namelijk aldosteron, 17α-hydroxyprogesteron en androgenen (Kim & Diamond, 2002).
Figuur 3: Schematische voorstelling van de belangrijkste onderdelen van het stress systeem. De hypothalamus hypofyse bijnierschors-as (HPA-axis) en componenten van het sympatisch zenuwstelsel. CRH: corticotropin- releasing hormoon; ACTH: adreonocorticotropin
hormoon;
-
negatieve
feedback
regulatie
van
de
hypothalamus door cortisol (De Vriendt et al., 2009).
25
Cortisol heeft ook een regulerende functie. Via een negatieve feedback loop naar de hypothalamus en hypofyse zorgt het voor een remmende werking op de stressrespons. Zo zal het ervoor zorgen dat wanneer de stressor vermindert de stressrespons stopt (Bjorntorp, 2001).
1.3.3
Stress en obesitas
Tal van onderzoeken hebben uitgewezen dat er een verband bestaat tussen stress en overgewicht. Zo is de sociale status (gedefinieerd door het beroep) omgekeerd evenredig met overgewicht en het metabool syndroom bij volwassenen (Brunner et al., 1997). Psychologische stress, zoals problemen op het werk of financiële problemen, zou op termijn ook leiden tot gewichtstoename bij volwassenen (Block, He, Zaslavsky, Ding, & Ayanian, 2009; Fowler-Brown, Bennett, Goodman, Wee, & Corbie-Smith, 2009). Daarnaast wordt stress op het werk ook in verband gebracht met een ongezond eetgedrag (Nishitani, Sakakibara, & Akiyama, 2009). Uit onderzoek blijkt dat vrouwen meer kans hebben om obesitas te ontwikkelen dan mannen (Lovejoy & Sainsbury, 2009). Vrouwen hebben het daarenboven ook moeilijker dan mannen om gewicht te verliezen door het volgen van een dieet of door middel van fysische beweging (Meijer et al., 1991; Westerterp & Goran, 1997; Sartorio, Maffiuletti, Agosti, & Lafortuna, 2005). Mannen hebben daarentegen een hoger risico op viscerale vetafzetting, waardoor ze meer risico hebben op complicaties, zoals harten vaatziekten (Bjorntorp, 1996). Verschillende studies hebben aangetoond dat vrouwen gevoeliger zijn voor obesitas-gerelateerde effecten van psychologische stress. Zo rapporteren vrouwen met een matig overgewicht dat ze meer stressvolle gebeurtenissen ervaren in vergelijking met vrouwen met een normaal lichaamsgewicht. Bij mannen daarentegen ervaren diegene met obesitas of extreme obesitas meer stress, terwijl dit verband niet wordt teruggevonden bij mensen met een matig overgewicht (Barry, Pietrzak, & Petry, 2008). Deze resultaten werden ook teruggevonden bij een 13-jarige follow-up studie van Amerikaanse volwassenen. Bij vrouwen werd een hoge mate van
26
stress positief gecorreleerd met een procentuele toename van de BMI. Dit verband kon echter niet teruggevonden worden bij mannen (Fowler-Brown et al., 2009). Psychologische stress bevordert ook de ontwikkeling van overgewicht bij kinderen en adolescenten. Kinderen uit gezinnen waar een hoge mate van stress wordt gerapporteerd hebben een grotere kans om zwaarlijvig te zijn dan diegene uit gezinnen waar weinig tot geen stress wordt ervaren. Risicovolle factoren voor stress zijn hier het ervaren van een echtscheiding, werkloosheid bij de ouders of het overlijden van een familielid. Van alle levensfasen wordt de adolescentie gekenmerkt als de meest chaotische periode. Het is een zeer belangrijke ontwikkelingsfase die gepaard gaat met ingrijpende veranderingen in het individuele zenuwstelsel, de fysiologie en het gedrag van adolescenten (Koch, Sepa, & Ludvigsson, 2008; Moens et al., 2007). Stressvolle gebeurtenissen vloeien voort uit zowel normatieve ervaringen in de ontwikkeling van de adolescent (puberteit, school en toegenomen academische eisen), niet
normatieve stressvolle gebeurtenissen (echtscheiding en verhuizing)
en
dagdagelijkse ervaringen (groepsdruk en conflicten met de ouders) (Suldo, Shaunessy, & Hardesty, 2008). De adolescentie is een periode waarin de meeste individuen in relatief goede gezondheid verkeren, maar er is enig bewijs dat bij een toegenomen blootstelling aan stressoren er meer psychologische problemen voorkomen (McMahon, Grant, Compas, Thurm, & Ey, 2003). In dit opzicht zijn meisjes gevoeliger voor stress dan jongens (Rudolph, 2002). Onderzoek heeft uitgewezen dat de mate van stress in verband staat met psychosomatische problemen (Eriksen & Ursin, 2004) en dat stress ook betrokken is bij de stijgende incidentie van psychische klachten zoals depressie (Waaktaar, Borge, Fundingsrud, Christie, & Torgersen, 2004), angst (Rudolph, 2002; Byrne, Davenport, & Mazanov, 2007), nervositeit en prikkelbaarheid (Natvig, Albrektsen, Anderssen, & Qvarnstrom, 1999). Stressvolle ervaringen bedreigen het welzijn van adolescenten. Ongeveer 25 % van de jongeren ervaren minstens één belangrijke stressor, met inbegrip van het overlijden van een naaste of getuige van een traumatische gebeurtenis. Een nog groter aantal adolescenten ervaren chronische stressoren en dagelijkse ongemakken. De
27
meeste van deze zijn gerelateerd aan school (pesten, problemen met leraren en academische moeilijkheden) en inter-persoonlijke relaties (conflicten met ouders, broers, zussen of leeftijdsgenoten) (Donaldson, Prinstein, Danovsky, & Spirito, 2000; Williamson et al., 2003). Andere stressoren vloeien voort uit de bezorgdheid over hun eigen identiteit (ontevredenheid over de verandering van hun lichaam en hun uiterlijk). Deze bezorgdheid ontstaat in de vroege adolescentie en blijft duren tot in de vroege volwassenheid (Moksnes, Byrne, Mazanov, & Espnes, 2010).
1.3.4
Stress en energiehomeostase
De literatuur omvat een ruim aantal gegevens over de effecten van stress op de energiehomeostase bij mensen (Adam & Epel, 2007). Toch zijn deze moeilijk te interpreteren omwille van verschillende redenen. Allereerst moet opgemerkt worden dat er een grote variatie is in het type stressor dat gebruikt wordt in de verschillende studies, wat resulteert in een verscheidenheid aan uitkomsten. Zo werd stress op het werk in verband gebracht met een hogere energie inname, terwijl men bij andere studies tegenovergestelde resultaten bekwam. Een tweede reden kan omschreven worden als een grote inter-individuele variatie in de HPA-as reactie op stress, namelijk de ACTH en cortisol productie (McCann, Warnick, & Knopp, 1990; Wardle, Steptoe, Oliver, & Lipsey, 2000). De relatie tussen stress en de voedselinname is in het verleden al meerdere keren onderzocht. Zo vonden Michaud et al. (1990) bij enkele Franse hogeschool studenten dat stress de voedselinname verhoogde en dat dit gedrag na verloop van tijd een verhoogd lichaamsgewicht kon veroorzaken (Michaud et al., 1990). Onderzoek bij 12jarigen in Londen toonde aan dat hogere waargenomen stress gerelateerd was aan een hogere consumptie van vet en ongezonde snacks. Ook hier kwamen de auteurs tot hetzelfde besluit dat dit ongezond gedrag op termijn kon resulteren in obesitas (Cartwright et al., 2003). Met welke mechanismen stress kan inwerken op de energiehomeostase wordt hieronder in detail besproken.
28
1.3.4.1
Mechanismen
De HPA-as is een van de sleutelcomponenten van het stress systeem. Zoals eerder vermeld, leidt activatie van de HPA-as door een stressor tot de synthese en afgifte van glucocorticoïden (oa. cortisol) in het lichaam (van & Buwalda, 2008). Glucocorticoïden hebben een aantal functies om te assisteren in het verwerken van de stressor, zoals het negatief feedback mechanisme en het voorkomen van verdere HPAas activiteit wanneer de stressor is verdwenen. Dit werd eerder in dit werk uitvoerig beschreven (Sapolsky, Romero, & Munck, 2000; Papadimitriou & Priftis, 2009). Daarnaast kunnen glucocorticoïden, door ontregeling van de HPA-as (onteregelde productie) of hun functie, een invloed hebben op de energiebalans en potentieel een bijdrage leveren tot de ontwikkeling van obesitas (Spencer & Tilbrook, 2011). Eveneens zijn glucocorticoïden belangrijk bij de eetlustregulatie. Dit wordt hieronder uitvoerig besproken. Bij acute stress wordt de eetlust in een eerste fase onderdrukt. Dit gebeurt centraal via een CRH-gemedieerd mechanisme, waarbij CRH (Heinrichs & Richard, 1999) samen met andere moleculen (zoals het nauw verwante urocortin) in de hersenen de eetlust te onderdrukken, wellicht door inhibitie van de NPY-gestimuleerde voedselinname (Richard, Lin, & Timofeeva, 2002; Weninger, Muglia, Jacobson, & Majzoub, 1999; Currie, 2003). Na deze eerste acute fase, zullen de glucocorticoïden een tegenovergesteld effect hebben en de voedselinname stimuleren (Santana et al., 1995; Dallman, 2010). Dit blijkt eveneens uit een recent onderzoek van George et al. bij volwassenen (2010), waarbij werd aangetoond dat verhoogde cortisolconcentraties positief gecorreleerd waren met energie inname minder dan één uur na perifere injectie van CRH, en dat de hoeveelheid geconsumeerde voeding recht evenredig was aan de grootte van de cortisol respons piek (zie Figuur 4) (George, Khan, Briggs, & Abelson, 2010).
29
Figuur 4: (A) Relatie tussen cortisol respons op CRH (ug/dL) en aantal verbruikte calorieën en (B) relatie tussen cortisol respons op CRH en hoeveelheid ingenomen voedsel (George et al., 2010).
Het stimuleren van de voedselinname is nodig om eventuele verloren energie bij het weerstand bieden aan de stressor aan te vullen en voor het opslaan van energie in afwachting voor een volgende stressfactor. Wanneer de stressor echter te lang duurt (chronische stress) of wanneer er meerdere opeenvolgende stressoren aanwezig zijn in het lichaam, zal dit leiden tot chronisch verhoogde glucocorticoïde niveaus waardoor de eetlust chronisch gestimuleerd wordt. Mensen zullen daardoor een teveel aan voeding consumeren met vetopslag, en op lange termijn de ontwikkeling van overgewicht en obesitas, tot gevolg. Diezelfde verhoogde energie inname werd ook opgemerkt bij mensen die prednisone innamen ter behandeling van allerlei medische aandoeningen en kanker, wat eveneens resulteerde in een verhoogde cortisolspiegel (De et al., 2009).
30
Glucocorticoïden stimuleren de voedselinname via een reeks van complexe interacties met verschillende eetlustregulerende systemen. Zo stimuleren ze de werking van orexigene NPY- en AgRP peptiden, wat de voedselinname bevordert (Savontaus, Conwell, & Wardlaw, ; Konno et al., 2008). Daarnaast hebben glucocorticoïden ook een invloed op de functie van het eetlustremmende leptine. Hoewel ze de afgifte van leptine in het vetweefsel bevorderen, wat in theorie zou leiden tot een verminderende eetlust, zorgen ze daarenboven ook voor een verminderende sensitiviteit ter hoogte van de hersenen, wat uiteindelijk bijdraagt tot leptineresistentie en dus een verminderde eetlustremmende werking (Zakrzewska, Cusin, Sainsbury, Rohner-Jeanrenaud, & Jeanrenaud, 1997). Dit kon bevestigd worden in verschillende klinische studies waaruit bleek dat dexamethasone (de synthetische vorm van cortisol) het plasma leptine niveau verhoogde in minder dan negen uur en dat na twee dagen het leptine mRNA in het subcutaan vetweefsel aanzienlijk was gestegen. Deze stijging was bij obese individuen beter merkbaar in vergelijking met slanke individuen (Larsson & Ahren, 1996; Kolaczynski, Goldstein, & Considine, 1997). Glucocorticoïden blijken ook een effect te hebben op insuline. Uit meerdere studies bij volwassenen blijkt dat door toediening van dexamethasone insulineresistentie in de hand wordt gewerkt, waardoor het vermogen van insuline om de eetluststimulatie in de hersenen te remmen, gereduceerd wordt (Asensio, Muzzin, & Rohner-Jeanrenaud, 2004; van & Buwalda, 2008). In een studie op ADX (adrenalectomized) ratten waarbij de natuurlijke bron van glucocorticoïden door middel van een adrenalectomie verwijderd werd, zag men een duidelijke verbetering in de insulinesensitiviteit. Deze onderzoeksresultaten ondersteunen de hypothese dat glucocorticoïden de sensitiviteit doen afnemen of, anders gezegd, de insulineresistentie doen toenemen (Savontaus, Conwell, & Wardlaw, 2002). De insulineresistentie wordt gecompenseerd door een (glucose geïnduceerde) stijging van de plasma insuline concentratie, wat kan leiden tot hyperinsulinemie (zie Figuur 5). In een studie van Nicod en collega‟s (2003) bleek dat door het toedienen van dexamethasone de plasma insuline concentratie steeg met 89% bij nuchtere volwassen vrouwen. Toch toonden diverse andere onderzoeken aan dat door het toedienen van dexamethasone de insulinesecretie ter hoogte van de bètacellen van de pancreas werd
31
geinhibeerd. Hoe de insulinesecretie wordt gestimuleerd is tot nu toe nog niet duidelijk. Waarschijnlijk heeft dit te maken met een neuraal mechanisme (Nicod, Giusti, Besse, & Tappy, 2003).
Figuur 5: Plasma concentratie aan insuline na toediening van glucose. De onderste lijn met vierkanten geeft de concentratie aan van gezonde vrouwen zonder toediening van dexamethasone. De ander lijn geeft het verloop weer van dezelfde personen na het toedienen van dexamethasone gedurende twee dagen (Nicod et al., 2003).
Aangezien de toediening van insuline aanleiding geeft tot een verminderde voedselinname, was men er initieel van overtuigd dat insuline (of de insulineresistentie) betrokken was bij de effecten van glucocorticoïden op de energie inname. Uit verdere studies kon men afleiden dat een toegenomen afscheiding van stresshormonen en insuline ten gevolge van chronische stress invloed heeft op het eetgedrag door de voedselkeuze te moduleren. Zo zal men hierdoor sneller de voorkeur geven aan troostvoedsel (in het Engels bekend als „comfort foods‟), met name voeding met een
32
hoog vet- en suikergehalte. Uit dierproeven heeft men vastgesteld dat chronisch gestreste dieren de voorkeur geven aan voeding met hoge calorische waarde en dat deze daardoor beter kunnen reageren op stress via de HPA-as (Pecoraro et al., 2004; Foster et al., 2009). Verder blijkt ook dat de hyerinsulinemie, veroorzaakt door de glucocorticoïden, ook de vetopslag vergemakkelijkt door haar anabool effect op adipocyten (la Fleur, Akana, Manalo, & Dallman, 2004; Warne et al., 2009). Een nieuw, maar nog steeds onbekend mechanisme waarmee glucocorticoïden de eetlust kunnen reguleren is via het hormoon ghreline. Ghreline is zoals eerder vermeld een gastro-intestinaal peptide dat gerelateerd wordt met de eetlustregulatie (Hosoda, Kojima, & Kangawa, 2006). Bij stress wordt een verhoogde ghreline concentratie waargenomen in het lichaam (Kristenssson et al., 2006), waardoor de afgifte van CRH en AVP worden geactiveerd om de stress respons te potentieren. Waarschijnlijk gebeurt dit direct door in te werken op de PVN of indirect door het activeren van noradrenerge inputs van de hersenstam naar de PVN. Het is dus denkbaar dat chronische of ernstige stress, met een verhoogde glucocorticoïden concentratie zou kunnen leiden tot chronische signalering van ghreline, wat resulteert in een verhoogde voedselinname (Cummings, 2006; Kawakami et al., 2008). Uit dit alles blijkt dat stress duidelijk een bijdrage kan leveren in de ontwikkeling van obesitas door een verhoogde inname van vetrijk voedsel. Daarnaast blijkt dat glucocorticoïden ook een rol spelen in de regulatie van het lipidenmetabolisme (vetmobilisatie uit het vetweefsel en het opslaan van vet) zoals men kan waarnemen in Figuur 3. Een overmaat aan glucocorticoïden is bij de mens ook in verband gebracht met visceraal vetweefsel, wat het risico op hart- en vaatziekten sterk verhoogt (Mathieu et al., 2008). Glucocorticoïden receptoren (GR) zijn in visceraal vetweefsel in hogere mate aanwezig dan in andere soorten vetweefsels (Rebuffe-Scrive et al., 1990). Een verhoogde type 111 β hydroxy steroid dehydrogenase (11 β-HSD1) activiteit, een enzym dat inactieve glucocorticoïden omzet in hun actieve vorm, wordt geassocieerd met een verhoogde accumulatie in dit vetdepot, hypertrofie van de adipocyten, een verhoogde lipolyse en een toename van de lipoproteine-lipase (LPL) activiteit in dit weefsel (Veilleux, Rheaume, Daris, Luu-The, & Tchernof, 2009). Het lijkt erop dat een verhoogde 11 β-HSD1 activiteit eerder een oorzaak dan een gevolg is van obesitas.
33
Remmen van het enzym verbetert metabole parameters en zorgt voor een gewichtsafname (Tiwari, 2010). Dit toont aan dat er een duidelijke relatie is tussen glucocorticoïden en obesitas, maar dat de mechanismen nog niet volledig uitgeklaard zijn.
Figuur 6: Een overzicht van de eetlustregulatie en de ontwikkeling overgewicht door de glucocorticoïden. Glucocorticoïden stimuleren de voedselinname via het orexigene NPY/AgRP neuronen in de ARC. Glucocorticoïden bevorderen ook de voedselinname door een stimulerend effect uit te oefenen op ghreline. Bovendien verminderen ze het verzadigingseffect van leptine en insuline, zorgen ze voor een daling in de leptine en insuline sensitiviteit, wat op zijn beurt bijdraagt aan leptine en insulineresistentie. Glucocorticoïden activeren HSL, verbeteren de lipolyse van LPL en bevorderen de vetopslag. Aangezien er een grote dichtheid is van glucocorticoïden in het visceraal vetweefsel, evenals een grote LPL-activiteit wordt vet voornamelijk opgeslaan in dit weefsel (Spencer & Tilbrook, 2011).
34
2
PROBLEEM EN DOELSTELLING
Na het bestuderen van de literatuur kon men komen tot het formuleren van de probleemen doelstellingen. Dit vormt de uiteindelijke basis van het onderzoek van deze Masterproef.
Stress wordt verondersteld een potentiële rol te hebben in de ontwikkeling van overgewicht en obesitas oa. door te interageren met mechanismen van de energiehomeostase. Zo zou stress betrokken zijn bij de bevordering van leptine- en insulineresistentie. Toch is er in de literatuur nog geen welgedefinieerde associatie terug te vinden en is verder onderzoek essentieel. Naast volwassenen zijn ook adolescenten in dit domein een belangrijke onderzoekspopulatie, gezien dit een belangrijke levensperiode is in etiologie van overgewicht en obesitas.
Deze Masterproef heeft als doel om de invloed van stress op de energiehomeostase van adolescenten te onderzoeken. Meer specifiek zal het verband tussen stress enerzijds en leptine en insuline als hormonen van de energiehomeostase anderzijds onderzocht worden. Hierbij wordt een positief verband verwacht dat aansluit bij de bevindingen uit de literatuur.
35
3
METHODOLOGIE
3.1
HET HELENA PROJECT
De Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence (HELENA) studie, gefinancierd door de Europese Unie, onderzocht adolescenten met een leeftijd tussen 12,5 en 17,49 jaar uit 10 verschillende Europese steden (Zaragosa, Wenen, Stockholm, Pècs, Rome, Rijsel, Gent, Dortmund, Heraklion en Athene). Deze leeftijdsgroep werd gekozen aangezien dit een typische periode is waar de familiale banden die ontwikkeld werden in de kindertijd steeds meer vervagen en men de steeds groeiende individuele leefgewoonten van de adolescent kan vaststellen. De basis doelstelling van de HELENA studie is het verkrijgen van betrouwbare en vergelijkbare gegevens inzake voeding en gezondheid bij Europese adolescenten.
De HELENA studie omvatte vier luiken. Het eerste luik was een cross-sectionele studie (HELENA-CSS) waarbij epidemiologische gegevens (nutritionele, gedragsmatige, biochemische, genetische, psychosociale en omgevingsgerelateerde factoren) verzameld werden in het brede domein van voeding en gezondheid. Men richtte zich hierbij voornamelijk op het zoeken naar een verklaring voor de ontwikkeling van overgewicht en obesitas bij adolescenten. In een tweede luik (Behavioural Studies and Development of New Foods) onderzocht men de voedselkeuzes en -voorkeuren, en ging men op zoek naar de ontwikkeling van nieuwe voedingsmiddelen die geliefd waren bij adolescenten. Het derde luik van de HELENA studie (Lifestyle Education Intervention) was gericht op het ontwikkelen, uitvoeren en evalueren van een op maat gemaakte interventie met als doel de optimalisatie van de voedingsgewoonten en het bewegingsgedrag van adolescenten. De HELENA cross-over-multi-centre studie (COMS) was het vierde en laatste luik en onderzocht de metabole, endocriene en gedragsmatige effecten van diëten met verschillende gradaties van glycemische index.
Binnen HELENA-CSS werd een substudie opgericht met als doel het onderzoeken van het verband tussen stress en obesitas bij Europese jongeren. Meer specifiek had men tot doel de relatie tussen stress enerzijds en energiehomeostase, lichaamssamenstelling, voeding en fysieke activiteit anderzijds te bestuderen. Deze substudie was optioneel en
36
enkel zes van de 10 Europese steden waren hierin betrokken (Zaragoza, Wenen, Stockholm, Pècs, Athene en Gent). Hierbij werden eveneens speeksel stalen verzameld om zo speeksel cortisol te kunnen analyseren.
Voor de uitwerking van deze Masterproef werd gebruik gemaakt van de epidemiologische gegevens uit de cross-sectionele HELENA-studie (HELENA-CSS).
3.2
STUDIEPOPULATIE
De doelpopulatie van de HELENA-studie bestaat uit adolescenten met een leeftijd tussen 12,5 en 17,49 jaar, gerekruteerd uit scholen in de hierboven genoemde Europese steden. De jongeren werden in verschillende stappen, gestratificeerd voor geslacht en leeftijd, at random geselecteerd. Eerst en vooral werden scholen at random geselecteerd die verspreid zijn over diverse regio‟s van de stad. Vervolgens werden binnen de scholen at random twee à drie klassen gekozen. Bij deze cluster sampling werd er gestreefd naar een gelijke verdeling rekening houdend met de leeftijd en het geslacht. Voor de berekening van de steekproefgrootte werd gebruik gemaakt van 95% betrouwbaarheid en +/- 0,3 error, gebaseerd op de variantie in body mass index. Dit leverde een steekproef op van 300 adolescenten uit elke stad. Hiervan werd bij een 100tal adolescenten bloed afgenomen. Dit wordt schematisch geïllustreerd in Figuur 7. Van de geselecteerde klassen werden alle leerlingen uitgenodigd voor participatie, tenzij ze voldeden aan een van volgende exclusie criteria: diagnose van diabetes mellitus type 2, een vroegere diagnose van anorexia nervosa of boulemia nervosa, een geweten zwangerschap, drugs- of drankmisbruik, andere pathologische condities en leerlingen uit het buitengewoon onderwijs. Daarenboven was gelijktijdige deelname aan een andere studie niet toegestaan. De leerlingen uit de participerende klassen werden schriftelijk geïnformeerd over de HELENA studie en werden uitgenodigd om deel te nemen (zie Bijlage 1). Ook de ouders van de adolescenten werden geïnformeerd per brief (zie Bijlage 2). Vooraleer adolescenten vrijwillig konden deelnemen aan het eigenlijke onderzoek waren zowel de ouders als de adolescent verplicht het informed consent te handtekenen (zie Bijlage 3). Adolescenten konden pas deelnemen aan de studie nadat hun ouders en zijzelf een informed consent formulier ondertekend hadden. 37
Figuur 7: Schematische weergave van de steekproef selectie. (1) Voor het bereiken van een geografisch evenwicht en een deskundige onderzoeksgroep. (2) Strata naar leeftijd, geslacht en school in elke deelnemende stad. (3) Strata naar leeftijd, geslacht en school in elke deelnemende stad.
In totaal participeerden 4008 adolescenten, verspreid over de 10 steden aan de HELENA-CSS, waarvan 480 geëxcludeerd werden aangezien ze niet voldeden aan de inclusie criteria, zijnde non-participatie aan een andere studie, geldige informed
38
consent, gerapporteerd geslacht en BMI en gerapporteerde leeftijd binnen leeftijdsrange van 12,5-17,49 jaar. Finaal leidde dit in de HELENA-CSS tot 3528 valide adolescenten, waarvan 1683 jongens en 1845 meisjes. Hiervan hadden 1089 adolescenten ook valide bloedstalen. Op deze steekproef werd het verband tussen serum cortisol enerzijds en hormonen van de energiehomeostase (leptine en insuline) anderzijds onderzocht. Binnen deze steekproef hadden 408 adolescenten eveneens een valide stress vragenlijst ingevuld. De sterke reductie in steekproefgrootte voor de stress vragenlijst is te wijten aan het feit dat dit onderdeel uitmaakte van de optionele substudie, waaraan enkel zes van de 10 steden deelnamen. Deze gereduceerde steekproef werd aangewend om het verband tussen de perceptie van stress, gemeten aan de hand van een stress vragenlijst, enerzijds en hormonen van de energiehomeostase (leptine en insuline) anderzijds te onderzoeken. Uit Tabel 1 blijkt dat Dortmund (Duitsland) het hoogst aantal valide participanten had die deelnamen aan de HELENA studie, met 13,5% van de totale populatie. Vervolgens zien we Wenen in Oostenrijk (11,4%), Pécs in Hongarije (11,2%), Zaragoza in Spanje (10,8%), Stockholm in Zweden (9,7%), Gent in België (9,5%), Athene in Griekenland (9,1%), Rome in Italië (8,6%), Rijsel in Frankrijk (8,1%) en met het minste aantal vertegenwoordigers Heraklion alsook in Griekenland (8,0%). Bij de populatie met valide bloedstalen kan men opnieuw afleiden dat Pécs (12,8%), Dortmund (11,2%), Gent (10,4%), Wenen (10,3%) en Zaragoza (10,3%) het hoogst aantal deelnemers met valide bloedstalen had. In de populatie met eveneens een valide stress vragenlijst, blijken de adolescenten van Gent en Zaragoza ook iets sterker vertegenwoordigd te zijn, terwijl er minder adolescenten afkomstig zijn van Athene en Wenen.
39
Tabel 2: Aantal participanten per deelnemende stad voor de totale populatie, de subpopulatie met valide bloedstalen en de subpopulatie met valide bloedstalen en valide ASQ stress score met bijhorende percentages.
Totale populatie
Valide bloedstalen
N=3528
N=1089
Valide bloedstalen en valide ASQ N=408
N
Percentage (%)
N
Percentage (%)
N
Percentage (%)
Athene
321
9,1
104
9,6
33
8,1
Dortmund
476
13,5
122
11,2
0
0,0
Gent
336
9,5
113
10,4
108
26,5
Heraklion
284
8,0
104
9,6
0
0,0
Rijsel
287
8,1
86
7,9
0
0,0
Pécs
394
11,2
136
12,5
49
12,0
Rome
304
8,6
101
9,3
0
0,0
Stockholm
341
9,7
99
9,1
81
19,9
Wenen
403
11,4
112
10,3
40
9,8
Zaragoza
382
10,8
112
10,3
97
23,8
3.3
MEETINSTRUMENTEN
In deze Masterproef wordt onderzocht of er een verband bestaat tussen stress enerzijds en leptine en insuline als belangrijke hormonen van de energiehomeostase anderzijds bij adolescenten. In de HELENA studie werd stress zowel gemeten aan de hand van een vragenlijst, als door het meten van serum cortisol als biologische indicator voor stress. Deze methoden worden hieronder meer in detail besproken.
40
3.3.1
Bloedafname voor de analyse van serum leptine, insuline en cortisol
Om de concentratie van serum leptine, insuline en cortisol te bepalen werd er veneus bloed afgenomen bij de adolescenten. De dag voor de afname werden de adolescenten herinnerd aan de bloedafname en dat ze daarvoor nuchter moesten zijn. De adolescenten moesten minstens 10 uur nuchter zijn voor de bloedafname. De bloedafname vond plaats tussen 8u en 10u in de ochtend op school en werd uitgevoerd door een dokter of verpleegkundige. Vooraleer de bloedafname plaatsvond, werd mondeling via een interview een bloedafname vragenlijst (BSQ) (zie Bijlage 4) afgenomen. Daarna moest de adolescent eerst vijf minuten rustig neerzitten. Er werd per adolescent 25 ml bloed afgenomen, verdeeld over 5 verschillende buisjes: EDTA 2,7 ml, 2 x SERUM 7,5 ml, HEPARIN 2,6 ml en EDTA 4 ml. Het serum/plasma werd onmiddellijk gecentrifugeerd ter plaatse op school aan 3500 rpm gedurende 15 min bij kamertemperatuur. De bloedstalen werden nadien volgens een gestandaardiseerd protocol voorbereid op het transport naar centrale laboratoria (IEL, Bonn en Duitsland) waar het bloed verder geanalyseerd werd.
Zowel leptine, insuline als cortisol werden in de serum fractie van het bloed geanalyseerd. De leptine concentratie in het serum werd gemeten met behulp van de biochemische
analysetest
RayBio
Human
Leptin
ELISA
(Enzyme-Linked
Immunosorbent Assay) kit. De minimum opspoorbare dosis leptine van deze test bedraagt meestal minder dan 6 pg/ml. Voor het meten van de concentratie aan insuline in het serum werd gebruik gemaakt van de test Dako Diagnostics Ltd, Ely, Uk en deze werd uitgevoerd in tweevoud. Voor het bepalen van de concentratie aan cortisol werd de Fluorescence Polarization Immunoassay technologie gebruikt.
3.3.2
Stress vragenlijst
Naast de meer objectieve meting van stress in het bloed werd aan de adolescenten ook gevraagd een vragenlijst in te vullen die peilt naar de mate van stress die ze bij zichzelf waarnemen over een afgebakend aantal situaties of gebeurtenissen. Hiervoor werd gebruikt gemaakt van de Adolesence Stress Questionnaire (ASQ), oorspronkelijk 41
ontwikkeld door Byrne, Davenport en Mazanov (Byrne, Davenport, & Mazanov, 2007). De ASQ (zie Bijlage 5) omvat 56 items die verdeeld zijn over 10 stress component schalen, die diverse potentiële bronnen van stress vertegenwoordigen (stress die ze thuis ervaren, voor schoolprestaties, aanwezigheid op school, liefdesrelaties, groepsdruk, interactie met leerkrachten, onzekerheid over de toekomst, conflicten tussen school en vrije tijdsbesteding, financiële druk en beginnende verantwoordelijkheden als jong volwassene). De Engelse versie van de ASQ werd in tweevoud vertaald naar de talen van de deelnemende steden (Nederlands, Zweeds, Spaans, Duits, Grieks en Hongaars). Deze twee versies werden vervolgens met elkaar vergeleken om eventuele vertaalfouten te corrigeren. De vertaalde vragenlijsten werden opnieuw naar het Engels vertaald en vergeleken met de originele Engelse versie om te controleren op resterende vertaalfouten.
De deelnemende participanten werden gevraagd om op elk item te antwoorden aan de hand van een zes punten Likert schaal (1 = „helemaal niet stresserend, 2 = „Een beetje stresserend‟, 3 = „nogal stresserend‟, 4 = „vrij stresserend‟, 5 = „heel erg stresserend‟, 6 = „niet van toepassing‟). De ingevulde ASQ werd pas als geldig beschouwd wanneer niet meer dan 50% van de items als „niet van toepassing‟ ingevuld waren en wanneer er niet meer dan vier ontbrekende antwoorden waren op vier verschillende schalen. Antwoorden één tot vijf kregen de respectievelijke score (1 – 5), antwoord zes kreeg als score nul. Een totale stress score werd verkregen door de individuele scores van alle 56 items op te tellen. De ASQ werd als voldoende valide en betrouwbaar aanschouwd om te gebruiken in de HELENA studie (niet gepubliceerd). De ASQ werd samen met andere
vragenlijsten
van
de
HELENA-studie
afgenomen
volgens
een
gestandaardiseerde procedure: de vragenlijsten werden ingevuld in het klaslokaal in volledige stilte en onder supervisie van een onderzoeker om interactie tussen de adolescenten te vermijden.
3.3.3
Leeftijd en lichaamsvetpercentage
Tijdens een algemeen klinisch onderzoek door een arts werden de geboortedatum en het geslacht van de adolescenten genoteerd. Ook het stadium van de pubertaire
42
ontwikkeling werd geëvalueerd op basis van secundaire geslachtskenmerken (borst- en geslachtsontwikkeling en beharing) en door gebruik te maken van de vijf stadia van ontwikkeling, zoals beschreven door (Marshall & Tanner, 1969; Marshall & Tanner, 1970).
Om een schatting te maken van het lichaamsvetpercentage van de adolescenten, werden huidplooidikte metingen uitgevoerd door getrainde onderzoekers die een strikt protocol volgden om standaardisatie overheen alle steden te garanderen. Tijdens het meten van de huidplooidikten, droegen de adolescenten enkel ondergoed. De metingen gebeurden aan de linkerzijde van het lichaam met een precisie van 0,2 mm, gebruik makende van een gecalibreerde Holtain huidplooi calliper. Er werden zes metingen in drievoud gedaan, namelijk ter hoogte van de biceps, de triceps, subscapulair, supra-iliacaal en ter hoogte van de dij en kuit. Voor verdere analyses werd een gemiddelde van de drie metingen genomen.
Aan de hand van het stadium van pubertaire ontwikkeling, de huidplooidikte van de triceps en de subscapula, werd het lichaamsvetpercentage berekend, gebruik makend van de geslacht specifieke vergelijkingen van Slaughter (Slaughter et al., 1988).
3.3.4
Statistische analyse
Het statistische programma Statistical Package for the Social Sciences for Windows editie 15.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) werd gebruikt voor alle statistische analyses. Een significantie niveau van 0,05 werd gehanteerd voor alle analyses.
De normaliteit van de bestudeerde parameters (leptine, insuline, cortisol, stress score) werd gecontroleerd. Kolmogorov-Smirnov testen toonden aan dat de serum concentraties aan leptine, insuline en cortisol niet normaal verdeeld waren en daarom werden logaritmische transformaties voor deze parameters uitgevoerd, terwijl de totale stress score als dusdanig werd beschouwd. Een beschrijving van de karakteristieken van de populatie (gemiddelden en standaarddeviaties) werd zowel voor de totale populatie
43
als opgesplitst voor geslacht gegeven. Verschillen in gemiddelden tussen jongens en meisjes werden nagegaan gebruik makend van Independent-Samples T-tests.
Om het verband tussen stress en energiehomeostase na te gaan, werden Pearson correlatiecoëfficiënten (r) berekend tussen leptine en insuline enerzijds, en cortisol en de stress score anderzijds. Evenals werden Pearson‟s correlaties berekend tussen alle voorgenoemde variabelen en de leeftijd en lichaamsvetpercentage van de adolescenten om zo potentiële covariaten in het verband te identificeren. Pearson‟s r is steeds een waarde tussen -1 en +1, waarvan de absolute waarde de sterkte van het verband tussen de twee variabelen in kwestie weergeeft en het teken de richting (een positieve waarde indiceert een positief verband en een negatieve waarde een negatief verband). Finaal werden hiërarchische lineaire modellen (HLM) uitgevoerd om het verband tussen leptine en insuline enerzijds en cortisol en de stress score anderzijds te bestuderen. Bij deze modellen werden de steden als cluster eenheid aangeduid aangezien de adolescenten gegroepeerd waren binnen deze steden. Deze modellen werden gecontroleerd voor mogelijke covariaten, geïdentificeerd door de Pearson‟s correlaties. Alle analyses werden opgesplitst voor geslacht aangezien er enerzijds uit de independent sample T-test bleek dat er verschillen waren tussen jongens en meisjes en anderzijds door de fysiologische verschillen die optreden tijdens de puberteit.
44
4
RESULTATEN
4.1
BESCHRIJVENDE STATISTIEK
Tabel 3 geeft een overzicht van de karakteristieken van de studiepopulatie met valide bloedstalen, evenals opgesplitst voor jongens en meisjes en de resultaten van de Independent Samples T-tests. De gemiddelde leeftijd van deze populatie was 14,7 jaar (± 1,2), met geen significant verschil tussen jongens en meisjes. Het gemiddelde lichaamsvetpercentage bedroeg 23,6%, wat significant hoger was bij meisjes (26,3%) dan bij jongens (20.2%). Ook de gemiddelde concentraties aan leptine en insuline waren beduidend hoger bij meisjes dan bij jongens. Serum cortisol was daarentegen niet significant
verschillend
tussen
meisjes
en
jongens,
met
een
gemiddelde
serumconcentratie van 10,9 µg/dl.
Tabel 3: Beschrijvende parameters van de participanten met valide bloedresultaten Totale Populatie
Jongens
Meisjes
1089
509
580
t (p)
N Leeftijd (mean ± SD) Lichaamsvet %
14,7 ±
1,2
14,8
± 1,2
14,7 ± 1,2
0,401
23,6 ±
9,4
20,2
± 11,0
26,3 ± 6,9
<0,001
Leptine (ng/ml)1
10,4 ±
3,4
4,8
± 3,1
20,0 ± 2,4
<0,001
Insuline (µlU/mL)1
8,6
±
1,7
8,2
± 1,8
9,0
± 1,6
0,004
Cortisol (µg/dl)1
10,9 ±
1,6
10,7
± 1,6
11,1 ± 1,6
0,235
1
De geometrische gemiddelden met bijhorende standaarddeviaties werden gerapporteerd
Tabel 4 beschrijft de karakteristieken van de subpopulatie die zowel valide bloedstalen hadden als een valide ingevulde ASQ vragenlijst. Uit de tabel blijkt dat het aantal jongens lager is dan het aantal participerende meisjes. De gemiddelde leeftijd is vergelijkbaar tussen jongens en meisjes en ook met die van de populatie met valide bloedstalen (14,6 jaar). Ook de significante verschillen in lichaamsvetpercentage en
45
leptine tussen jongens (lagere waarden) en meisjes (hogere waarden) komen terug in deze subpopulatie. Verschillend met de populatie met enkel valide bloedstalen is dat de concentratie aan insuline hier niet significant verschillend (p = 0,324) is tussen jongens en meisjes. Wel rapporteerden de meisjes een significant hogere ASQ stress score dan de jongens (p = 0,016).
Tabel 4: Beschrijvende parameters van de participanten met zowel valide bloedresultaten als een valide ASQ Totale Populatie
Jongens
Meisjes
408
175
233
N
t (p)
Leeftijd
14,6 ±
1,1
14,5
±
1,1
14,7 ±
1,1
0,257
Lichaamsvet %
22,4 ±
8,9
17,0
±
8,8
26,3 ±
6,6
<0,001
Leptine (ng/ml)1
8,9
±
3,6
3,2
±
2,7
19,1 ±
2,3
<0,001
Insuline µlU/mL)1
8,1
±
1,7
7,8
±
1,8
8,3 ±
1,6
0,324
124,4 ±
42,6
118,7 ± 42,4
128,9 ±
42,2
0,016(*)
ASQ stress score 1
De geometrische gemiddelden met bijhorende standaarddeviaties werden gerapporteerd
4.2
CORRELATIE ANALYSES
Het verband tussen stress parameters enerzijds (serum cortisol en ASQ stress score) en leptine en insuline als hormonen van de energiehomeostase anderzijds bij adolescenten, werd nagegaan door de berekening van Pearson‟s correlatie coëfficiënten. Daarnaast werden ook bijkomende variabelen (leeftijd en lichaamsvetpercentage) toegevoegd aan de correlatiematrix om na te gaan of deze al dan niet optreden als covariaten in de bestudeerde relaties. Ook hier werd opgesplitst voor jongens en meisjes.
46
4.2.1
Verband tussen serum cortisol, leptine en insuline
In Tabel 5 kan men de correlatie matrix terugvinden voor serum cortisol met leptine, insuline, leeftijd en lichaamsvetpercentage in jongens. Bij jongens bestond er een positief verband tussen cortisol en insuline (r = 0,102; p = 0,034), dit wil zeggen hoe hoger de concentratie aan cortisol, hoe hoger de concentratie aan insuline. Dit wordt weergegeven in Figuur 8. Tussen cortisol en leptine kon echter geen correlatie gevonden worden bij jongens (p = 0,257). Leptine correleerde echter wel negatief met de leeftijd (r = 0,138; p < 0,001), in tegenstelling tot cortisol dat positief correleerde met de leeftijd (r = 0,258; p < 0,001). Tussen leeftijd en insuline werd geen significant verband teruggevonden (p=0,15). Het lichaamsvetpercentage bij jongens correleerde significant positief met leptine (r = 0,72; p < 0,001) en insuline (r = 0,365; p < 0,001), maar niet met cortisol (p = 0,356).
Tabel 5: Correlaties tussen serumcortisol, leptine, insuline, leeftijd en lichaamsvetpercentage bij jongens
Leptine
Insuline
Cortisol
Leeftijd
Lichaamsvet %
r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N
Leptine
Insuline
Cortisol
Leeftijd
1
0,363 <0,001 454 1
0,055 0,257 427 0,102 0,034 (*) 437 1
-0,158 0,001 458 -0,064 0,15 499 0,258 <0,001 440 1
458
499
440
1683
Lichaamsvet % 0,72 <0,001 414 0,365 <0,001 453 0,046 0,356 399 -0,106 <0,001 1521 1 1521
Bij meisjes is die situatie een beetje anders (Tabel 6). Bij meisjes correleerde serum cortisol significant positief met leptine (r = 0,129; p = 0,003), dit in tegenstelling tot de
47
jongens. Daarnaast kon men een positief verband waarnemen tussen cortisol en insuline, weliswaar randsignificant (r = 0,081; p = 0,065). Dit wordt grafisch weergegeven in Figuur 9. Wat de leeftijd betreft, werd in tegenstelling tot de jongens hier geen significant verband teruggevonden met leptine (p = 0,348), maar wel met insuline (r = 0,167; p < 0,001) en cortisol (r = 0,199; p <0,001). Zowel insuline als leptine correleerden positief met het lichaamsvetpercentage, maar geen significant verband werd teruggevonden tussen het lichaamsvetpercentage en de concentratie aan cortisol.
Tabel 6 : Correlaties tussen serumcortisol, leptine, insuline, leeftijd en lichaamsvetpercentage bij meisjes
Leptine
Insuline
Cortisol
Leeftijd
Lichaamsvet % 4.2.2
r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N
Leptine
Insuline
Cortisol
Leeftijd
1
0,389 <0,001 533 1
0,129 0,003 519 0,081 0,065 518 1
0,04 0,348 544 -0,167 <0,001 555 0,199 <0,001 529 1
544
555
529
1845
Lichaamsvet % 0,568 <0,001 538 0,306 <0,001 549 0,064 0,143 524 0,102 <0,001 1814 1 1814
Verband tussen ASQ stress score en leptine en insuline
In onderstaande tabellen worden de verbanden weergegeven tussen de stress score op de ASQ vragenlijst met leptine, insuline, leeftijd en lichaamsvetpercentage. Bij jongens kon geen significant verband gevonden worden tussen de ASQ stress score enerzijds en leptine en insuline anderzijds. Bij meisjes daarentegen kon men zowel voor leptine (r = 0,281; p < 0,001) als insuline (r = 0,169; p = 0,011) een significant positief verband terugvinden met de ASQ stress score. Dit wordt grafisch weergegeven in Figuur 10 en 11. De verbanden tussen de leptine en insuline met leeftijd en lichaamsvetpercentage
48
kwamen overeen met deze in bovenstaande tabellen en werden niet opnieuw toegelicht. De ASQ stress score bij jongens correleerde niet significant met leeftijd en het percentage lichaamsvet. Bij meisjes kon hier het omgekeerde gezien worden dan bij de objectieve meting: geen significant verband tussen de ASQ stress score en leeftijd (p = 0,979), maar wel tussen de ASQ stress score en het percentage lichaamsvet (r = 0,099; p = 0,012).
Tabel 7: Correlaties tussen de ASQ-score, leptine, insuline, leeftijd en percentage lichaamsvet bij jongens
Leptine
Insuline
Cortisol
Leeftijd % Lichaamsvet
r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N
Leptine
Insuline
Cortisol
Leeftijd
1
0,363 <0,001 454 1
-0,021 0,783 170 0,007 0,927 179 1
-0,158 0,001 458 -0,064 0,15 499 -0,001 0,979 510 1
458
499
510
1683
% Lichaamsvet 0,72 <0,001 414 0,365 <0,001 453 0,012 0,798 492 -0,106 <0,001 1521 1 1521
49
Tabel 8: Correlaties tussen de ASQ-score, leptine, insuline, leeftijd en percentage lichaamsvet bij meisjes
Leptine
Insuline
Cortisol
Leeftijd % Lichaamsvet
Leptine
Insuline
Cortisol
Leeftijd
1
0,389 <0,001 533 1
0,281 <0,001 219 1,169 0,011 222 1
0,04 0,348 544 -0,167 <0,001 555 0,039 0,318 646 1
r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N r Sig. (2-tailed) N
544
555
646
1845
% Lichaamsvet 0,568 <0,001 538 0,306 <0,001 549 0,099 0,012 642 0,102 <0,001 1814 1 1814
Geslacht Jongens Meisjes 1,25
Gemiddelde leptine concentratie (log)
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00 Tertiel 1
Tertiel 2
Tertiel 3
Percentielen van cortisol (log)
Figuur 8: Grafische weergave van het verband tussen cortisol en leptine in het serum opgesplitst bij jongens en meisjes. Cortisol werd hier opgesplitst in tertielen van laag (tertiel 1) naar hoog (tertiel3).
50
Geslacht 1,00 Jongens Meisjes
Gemiddelde insuline concentratie (log)
0,80
0,60
0,40
0,20
0,00 Tertiel 1
Tertiel 2
Tertiel 3
Percentielen van cortisol (log)
Figuur 9: Grafische weergave van het verband tussen cortisol en insuline in het serum opgesplitst bij jongens en meisjes. Cortisol werd hier opgesplitst in tertielen van laag (tertiel 1) naar hoog (tertiel 3). Geslacht Jongens Meisjes 1,25
Gemiddelde leptine concentratie (log)
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00 Tertiel 1
Tertiel 2
Tertiel 3
Percentielen van ASQ-score
Figuur 10: Grafische weergave van het verband tussen de ASQ stress score en de leptine concentratie in het serum opgesplitst bij jongens en meisjes. De ASQ-score werd hierbij opgesplitst in tertielen van laag (tertiel 1) naar hoog (tertiel 3).
51
Geslacht 1,00 Jongens Meisjes
Mean Gemiddelde insuline concentratie (log)
0,80
0,60
0,40
0,20
0,00 Tertiel 1
Tertiel 2
Tertiel 3
Percentielen van ASQ-score
Figuur 11: Grafische weergave van het verband tussen de score op de ASQvragenlijst en de insulineconcentratie in het serum bij jongens en meisjes. De ASQscore werd hierbij opgesplitst van laag (tertiel 1) naar hoog (tertiel 3).
52
4.3
ANALYTISCHE STATISTIEK
Om verband tussen stress en de energiehomeostase bij adolescenten meer precies te onderzoeken, werd een analytisch model opgesteld. Aangezien de cases voor de HELENA-studie afkomstig zijn uit 10 verschillende steden werd gebruik gemaakt van een hiërarchisch lineair model met de steden als subject groep variabele. In een eerste fase werden de modellen enkel gecorrigeerd voor leeftijd. In een tweede fase werd ook additioneel gecorrigeerd voor lichaamsvetpercentage. Tabel 9 geeft de resultaten van de hiërarchisch lineair modellen weer, gecorrigeerd voor leeftijd. Bij jongens droegen zowel de serum cortisol als ASQ stress score niet significant bij tot de variantie in leptine en insuline. Bij meisjes werd echter aangetoond dat serum cortisol significant positieve geassocieerd was met leptine (p = 0,031) en insuline (p = 0.018). Zo gaat een toename in serum cortisol gepaard met een toename in de leptine- en insulineconcentratie. Ook de ASQ stress score bleek een significant positieve predictor te zijn voor zowel de concentratie aan leptine (p = 0,003) als insuline (p = 0,044). Ook hier gaat een hogere score op de ASQ dus gepaard met een verhoogde concentratie aan leptine en insuline. Aangezien uit de correlatiematrix bleek dat ook het lichaamsvetpercentage een belangrijke covariabele is, werden de hiërarchische lineaire modellen vervolgens additioneel gecorrigeerd voor lichaamsvetpercentage naast leeftijd (Tabel 10). Ook hier vond men geen significante resultaten bij jongens. Wederom konden hier wel significante uitkomsten waargenomen worden voor meisjes. Aansluitend bij de vorige tabel kan ook hier besloten worden dat serum cortisol een (rand)significante geassocieerd is met de serumconcentratie aan leptine (p = 0,051) en insuline (p = 0,030). Een verhoogde concentratie aan cortisol blijft leiden tot een verhoogde insuline en leptine concentratie, na additionele correctie voor lichaamsvetpercentage. Wat de score op de ASQ betreft kon enig verschil opgemerkt worden met voorgaande analyses. Zo bleek de ASQ-score, na correctie voor leeftijd en percentage lichaamsvet, enkel significant geassocieerd te zijn met de concentratie aan leptine (p = 0,010) en niet voor insuline (p = 0,124), dit in tegenstelling tot de resultaten waarbij enkel gecorrigeerd werd voor leeftijd. 53
Tabel 9: Hiërarchisch lineaire modellen, gecorrigeerd voor leeftijd, om de relatie tussen cortisol en ASQ stress score enerzijds (1 model voor elk) en leptine en insuline anderzijds te onderzoeken bij jongens en meisjes uit verschillende Europese steden. Jongens
Meisjes
B
95% CI
P-waarde
B
95% CI
P-waarde
Serumcortisol
0,183323
0,056619 ; 0,423266
0,134
0,156601
0,014705 ; 0,298496
0,031
ASQ-score
0,000287
0,001250 ; 0,001823
0,713
0,001718
0,000583 ; 0,002853
0,003
Serumcortisol
0,099032
0,025607 ; 0,223670
0,119
0,099867
0,016982 ; 0,182752
0,018
ASQ-score
0,000171
0,001007 ; 0,000664
0,686
0,000658
1,88459E-0.005 ; 0.001297
0,044
Leptine
Insuline
Alle analyses zijn gecorrigeerd voor leeftijd.
54
Tabel 10: Hiërarchisch lineaire modellen, gecorrigeerd voor leeftijd en percentage lichaamsvet, om enerzijds de relatie tussen leptine en cortisol en anderzijds de relatie tussen insuline en cortisol te onderzoeken bij jongens en meisjes uit de verschillende Europese landen. Jongens
Meisjes
B
95% CI
P-waarde
B
95% CI
P-waarde
Serumcortisol
0,06534
-0,115072 ; 0,245753
0,134
0,112023
-0,000305 ; 0,224351
0,051
ASQ-score
0,000133
-0,001125 ; 0,001823
0,713
0,001142
0,000273 ; 0,002012
0,010
Serumcortisol
0,06866
0,056053 ; 0,193373
0,280
0,087418
0,008325 ; 0,166212
0,030
ASQ-score
-0,00002
0,000834 ; 0,000800
0,967
0,000476
-0,000131 ; 0,001083
0,124
Leptine
Insuline
Alle analyses zijn gecorrigeerd voor leeftijd en lichaamsvetpercentage
55
5
DISCUSSIE
In dit onderdeel worden eerst de resultaten van dit onderzoek bediscussieerd, waarbij wordt teruggekoppeld naar de bestaande literatuur. Vervolgens worden sterkten en zwakten van de studie beschreven.
5.1
RESULTATEN VAN HET ONDERZOEK
Deze studie onderzocht de invloed van stress op de energiehomeostase bij adolescenten. Specifiek heeft men zich gericht op twee hormonen van de energiehomeostase, namelijk leptine en insuline.
Meisjes zijn waarschijnlijk gevoeliger aan stressoren of worden er meer met geconfronteerd in vergelijking met jongens (Brooks, Harris, Thrall & Woods, 2002; Stevens Murphy, & McKnight, 2003). Dit kon in dit onderzoek ook bevestigd worden, daar de perceptie van stress hoger is bij meisjes dan bij jongens. Bij de significantie van de verbanden tussen stress en de twee hormonen van de energiehomeostase die werden bestudeerd kon ook een inconsistent genderverschil waargenomen worden. In deze studie kon er enkel bij meisjes een significant verband gevonden worden tussen stress enerzijds en leptine en insuline als hormonen van de energiehomeostase anderzijds.
Bij meisjes kon er een significant positief verband teruggevonden worden tussen stress bij zowel de subjectieve als de objectieve meting en het leptinegehalte, onafhankelijk van leeftijd en lichaamsvetpercentage. Meisjes met een hoge ASQ score vertonen een hoger leptine gehalte in vergelijking met meisjes met een lagere ASQ score. Ditzelfde geldt voor de cortisolconcentratie. Meisjes met meer cortisol in het bloed hebben een hoger leptinegehalte dan diegene met een lagere cortisol concentratie. Dit sluit aan bij de bevindingen van verschillende experimentele studies bij volwassen mannen en vrouwen, waaruit blijkt dat glucocorticoïden weldegelijk een invloed hebben op het anorexigene leptine. Zo kon men aantonen dat door toediening van dexamethasone
56
(synthetische glucocorticoïden) de leptine concentratie sterk steeg (Larsson & Ahren, 1996; Kolaczynski, Goldstein, & Considine, 1997). Het feit dat dit positief verband enkel bij de vrouwelijke participanten van de HELENA studie gevonden wordt kan mogelijks verklaard worden door geslachtsspecifieke veranderingen van het lichaam in de puberteit. Zo vindt er onder andere een sterke verandering plaats in de lichaamssamenstelling. Bij jongens gaat het voornamelijk om een toename van de spiermassa, terwijl bij meisjes een toename en herverdeling van het lichaamsvet kan opgemerkt worden. Uit de analyses blijkt dan ook dat er bij deze onderzochte studiepopulatie een significant genderverschil is in lichaamsvetpercentage. Meisjes hebben duidelijk een hoger vetpercentage dan jongens. Daarenboven is het om die reden ook niet onlogisch dat meisjes een hoger gehalte hebben aan leptine in vergelijking met jongens. Dit aangezien leptine wordt gesecreteerd door de adipocyten in proportie met de vetmassa (Zhang et al., 1994). Dit kan bevestigd worden door deze studie, aangezien er een positief verband bestaat tussen leptine en het vetpercentage bij jongens en meisjes.
Echter
moet
wel
opgemerkt
worden
dat
in
dit
onderzoek
het
lichaamsvetpercentage werd opgenomen als verstorende variabele.
Insuline is een anorexigeen hormoon dat wordt gesecreteerd door de bètacellen van de pancreas en dat de opslag van vetten stimuleert. De concentratie in het bloed is evenredig met het lichaamsvet (Schwartz, Baskin, Kaiyala, & Woods, 1999). Dit kan ook bij de HELENA studiepopulatie bevestigd worden. Zo bestaat er een positief significante verband tussen de insulineconcentratie en het lichaamsvetpercentage bij jongens en meisjes.
Glucocorticoïden blijken ook een effect te hebben op insuline. Zo is in een experimentele studie van Nicod en collega‟s (2003), uitgevoerd op acht gezonde vrouwen, aangetoond dat na het toedienen van dexamethasone de insulineresistentie en –secretie toeneemt. De insulineresitentie en –secretie werd gemeten voor en na het toedienen van dexamethasone en glucose. In een studie van Shiloah (2003) waar de hoeveelheid stress subjectief werd gemeten aan de hand van een interview konden gelijkaardige bevindingen opgemerkt worden. Het glucose- en insulinegehalte was hoger en de insulinesensiviteit was lager bij personen die meer acute psychologische
57
stress ervaren (Shiloah et al., 2003). Uit dit onderzoek blijkt dat er opnieuw enkel bij meisjes een significant verband kan gevonden worden tussen stress en insuline onafhankelijk van de leeftijd. Hoe meer stress wordt gemeten, hoe hoger de insulineconcentratie is. Toch moet hierbij één tegenstrijdig resultaat vermeld worden. Wanneer zowel gecorrigeerd wordt voor leeftijd als lichaamsvetpercentage, valt het significante verband weg tussen de subjectieve meting van stress (ASQ score) en insuline. Dit in tegenstelling tot wanneer enkel gecorrigeerd werd voor leeftijd. Dit kan eventueel verklaard worden door de kleinere steekproef voor de analyse met de ASQ (slechts 408 adolescenten ipv. 1089 voor serum cortisol). Een tweede reden kan zijn dat de ASQ stress score slechts een reflectie is van één facet van de totale stress beleving (eveneens factoren zoals fysieke stress, chemische stress, en vermoeidheid dragen bij tot de totale stress) van de adolescenten, nl. de psychosociale stress uit hun directe omgeving. Het serum cortisol daarentegen is een verzameling van alle soorten stress in het lichaam, inclusief chemische stress, inflammatie, fysieke stress, … waardoor een verschil in resultaten mogelijk was.
Een mogelijke verklaring waarom het positieve verband tussen stress en insuline enkel bij meisjes gevonden wordt kan opnieuw toegeschreven worden aan het verschil in lichaamsvetpercentage tussen jongens en meisjes. Dit aangezien de afscheiding van insuline proportioneel is tot de hoeveelheid vetmassa. Dit laatste wordt dan ook bevestigd bij de HELENA studiepopulatie waar een positief verband wordt teruggevonden tussen insuline en het lichaamsvetpercentage. Daarnaast is uit meerdere onderzoeken gebleken dat glucocorticoïden de bètacellen van de pancreas inhiberen. Hoe de insulinesecretie wordt gestimuleerd is nog niet volledig uitgeklaard. Er is dus verder onderzoek nodig om dit verder te ontraadselen.
Deze bevindingen bevestigen slechts voor meisjes de hypothese dat stress leptine- en insulineresistentie zou induceren door de positieve associatie met leptine en insuline (Gale et al., 2004; Savontaus et al., 2002). Eerder cross-sectioneel onderzoek waarbij stress op een subjectieve manier werd bevraagd bij 1062 Japanse gezonde mannen met een normale BMI toonde echter ook een positief verband aan tussen stress en leptine (Otsuka et al., 2006).
58
5.2
BEPERKINGEN EN STERKTES
Alle metingen binnen de HELENA-studie werden op een gestandaardiseerde manier uitgevoerd door het volgen van strikte procedures. Het bloed werd centraal geanalyseerd in het zelfde laboratorium. De analyses werden uitgevoerd op een heterogene groep van adolescenten en adolescenten met medische problemen werden uitgesloten uit de studie. Al deze procedures hebben bijgedragen tot de kwaliteit van de bekomen data en de opeenvolgende statistisch analyses.
Omwille van de complexiteit van het stresssysteem is het meten van stress niet eenvoudig. In de HELENA-studie werd stress zowel objectief als subjectief gemeten, waardoor deze informatie met elkaar gecombineerd kon worden en zo een representatiever beeld bekomen werd van de stress status van de adolescenten. De ASQ gehanteerd voor de subjectieve meting is een valide checklist die als voordeel heeft dat ze makkelijk kan afgenomen worden bij een grote populatie. Toch heeft deze ook een aantal beperkingen. Zo worden slechts een beperkt aantal stressoren bevraagd en is er geen informatie beschikbaar over het tijdstip en de tijdsduur van de stressor. Ten tweede zijn er ook heel wat problemen in het krijgen van betrouwbare en representatief ingevulde vragenlijsten.
De meer directe methode die gebruikt werd om de stress status te bepalen, was de analyse van serum cortisol in een nuchter bloedstaal. Echter, een bloedafname op zich kan aanzien worden als een stressvolle gebeurtenis, wat mogelijks een stijging van de cortisolconcentratie in het bloed teweegbrengt en dus een vertekend beeld geeft. Daarnaast is het niet gemakkelijk de concentratie cortisol in het bloed te meten en te interpreteren, aangezien er individuele variaties kunnen optreden die afhankelijk zijn van fysieke activiteit, aantal uren slaap, voedselinname, inname van bepaalde geneesmiddelen, etc. (Hanrahan, McCarthy, Kleiber, Lutgendorf, & Tsalikian, 2006). De bepaling van de biologische indicatoren is niet op de volledige HELENA studiepopulatie toegepast. Dit aangezien het vaak te invasief of omslachtig is en de analyse- en apparatuurkosten hoog kunnen oplopen. Desalniettemin zijn ze toch van uiterst belang om de fysiologische pathways die met stress gepaard gaan en de interactie
59
met andere processen, zoals de eetlustregulatie en vetmetabolisme, te kunnen onderzoeken.
60
6
CONCLUSIE
Steeds meer en meer mensen worden blootgesteld aan chronische stress door bijvoorbeeld en toenemende werkdruk en vervuiling, overbevolking en een te druk sociaal leven. Stress kan omschreven worden als een neuro-endocrien systeem in het menselijke lichaam dat gestimuleerd wordt door verschillende stressoren die een aangepaste stressreactie veroorzaken. Verschillende onderzoekers suggereren dat stress een potentiële rol kan spelen in de ontwikkeling van overgewicht en obesitas door in te werken op mechanismen van de energiehomeostase.
Dit onderzoek heeft aangetoond dat stress wel degelijk verbonden is met mechanismen van de energiehomeostase bij vrouwelijke adolescenten. Meer specifiek waren zowel de perceptie van stress als een biomerker van stress (cortisol) positief geassocieerd met leptine en insuline concentraties in het bloed. Deze bevindingen ondersteunen enkel bij meisjes de hypothese dat stress een negatieve invloed heeft op de energiehomeostase en zou betrokken zijn bij de bevordering van leptine- en insulineresistentie, en zo ook de ontwikkeling van overgewicht en obesitas faciliteren.
Er is echter meer longitudinaal onderzoek nodig om dit causaal verband te bevestigen. Daarnaast kan er in de toekomst ook nog verder onderzocht worden of stress in verband staat met nog andere hormonen van de energiehomeostase zoals bijvoorbeeld ghreline en obestatine. Ook de invloed van fysieke activiteit kan onderzocht worden. Daarnaast blijkt het ook nog niet volledig uitgeklaard te zijn hoe cortisol de insulinesecretie stimuleert. Ook daarvoor is verder onderzoek nodig. Het is belangrijk dat de ingewikkelde relatie tussen stress en energiehomeostase goed in kaart wordt gebracht aangezien dit toch belangrijke implicaties kan hebben voor het aanpakken van de huidige obesitas epidemie. Het bewijs is momenteel nog steeds niet sterk genoeg om te gaan suggereren dat stress de oorzaak of mogelijk oplossing is van de obesitas epidemie. Toch kunnen de gevonden resultaten niet alleen medisch, maar ook maatschappelijk reeds een meerwaarde bieden. Het kan medici op elk zorgniveau helpen om adviezen te geven. Aanleren van vaardigheden en technieken om beter om te gaan met de stress die men
61
ervaart kunnen nuttige maatregelen zijn in de preventie van overgewicht en obesitas. Er zijn echter nog gecontroleerde studies noodzakelijk om het vermogen van interventies die gericht zijn op stress te beoordelen.
62
LITERATUURLIJST Adair, L. S. (2008). Child and adolescent obesity: epidemiology and developmental perspectives. Physiol Behav., 94, 8-16. Adam, T. C. & Epel, E. S. (2007). Stress, eating and the reward system. Physiol Behav., 91, 449-458. Alfven, G., Ostberg, V., & Hjern, A. (2008). Stressor, perceived stress and recurrent pain in Swedish schoolchildren. J.Psychosom.Res., 65, 381-387. Allen, L. B., Lu, Q., Tsao, J. C., Worthman, C. M., & Zeltzer, L. K. (2009). Sex differences in the association between cortisol concentrations and laboratory pain responses in healthy children. Gend.Med., 6 Suppl 2:193-207., 193-207. Antunes, H., Santos, C., & Carvalho, S. (2009). Serum leptin levels in overweight children and adolescents. Br.J.Nutr., 101, 1262-1266. Arnett, J. J. (1999). Adolescent storm and stress, reconsidered. Am.Psychol., 54, 317326. Arslan, N., Erdur, B., & Aydin, A. (2010). Hormones and cytokines in childhood obesity. Indian Pediatr., 47, 829-839. Asensio, C., Muzzin, P., & Rohner-Jeanrenaud, F. (2004). Role of glucocorticoids in the physiopathology of excessive fat deposition and insulin resistance. Int.J.Obes.Relat Metab Disord., 28 Suppl 4:S45-52., S45-S52. Badman, M. K. & Flier, J. S. (2005). The gut and energy balance: visceral allies in the obesity wars. Science., 307, 1909-1914. Baker, J. L., Olsen, L. W., & Sorensen, T. I. (2008). [Childhood body mass index and the risk of coronary heart disease in adulthood]. Ugeskr.Laeger., 170, 2434-2437. Barry, D., Pietrzak, R. H., & Petry, N. M. (2008). Gender differences in associations between body mass index and DSM-IV mood and anxiety disorders: results from the
63
National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. Ann.Epidemiol., 18, 458-466. Benarroch, E. E. (1994). Neuropeptides in the sympathetic system: presence, plasticity, modulation, and implications. Ann.Neurol., 36, 6-13. Bendtzen, K., Mandrup-Poulsen, T., Nerup, J., Nielsen, J. H., Dinarello, C. A., & Svenson, M. (1986). Cytotoxicity of human pI 7 interleukin-1 for pancreatic islets of Langerhans. Science., %20;232, 1545-1547. Bjorntorp, P. (1996). The regulation of adipose tissue distribution in humans. Int.J.Obes.Relat Metab Disord., 20, 291-302. Bjorntorp, P. (2001). Do stress reactions cause abdominal obesity and comorbidities? Obes.Rev., 2, 73-86. Block, J. P., He, Y., Zaslavsky, A. M., Ding, L., & Ayanian, J. Z. (2009). Psychosocial stress and change in weight among US adults. Am.J.Epidemiol., 170, 181-192. Bosch, J., Stradmeijer, M., & Seidell, J. (2004). Psychosocial characteristics of obese children/youngsters and their families: implications for preventive and curative interventions. Patient.Educ.Couns., 55, 353-362. Braet, C. (2001). Hoe ontwikkelt zich kinderobesitas? De rol van omgevingsfactoren, leerprocessen en psychische factoren. In Braet, C. & Van Winkel, M.A.J.M (Eds.), Behandelingsstrategieën bij kinderen met overgewicht (pp.27-40). Diegem: Bohn Stafleu Van Loghum Houten. Bray, G. A. & Bellanger, T. (2006). Epidemiology, trends, and morbidities of obesity and the metabolic syndrome. Endocrine., 29, 109-117. Brunner, E. J., Marmot, M. G., Nanchahal, K., Shipley, M. J., Stansfeld, S. A., Juneja, M. et al. (1997). Social inequality in coronary risk: central obesity and the metabolic syndrome. Evidence from the Whitehall II study. Diabetologia., 40, 1341-1349.
64
Buettner, C., Muse, E. D., Cheng, A., Chen, L., Scherer, T., Pocai, A. et al. (2008). Leptin controls adipose tissue lipogenesis via central, STAT3-independent mechanisms. Nat.Med., 14, 667-675. Byrne, D. G., Davenport, S. C., & Mazanov, J. (2007). Profiles of adolescent stress: the development of the adolescent stress questionnaire (ASQ). J.Adolesc., 30, 393-416. Cartwright, M., Wardle, J., Steggles, N., Simon, A. E., Croker, H., & Jarvis, M. J. (2003). Stress and dietary practices in adolescents. Health Psychol., 22, 362-369. Cole, T. J., Bellizzi, M. C., Flegal, K. M., & Dietz, W. H. (2000). Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ., 320, 1240-1243. Cooper, S. J. (2008). From Claude Bernard to Walter Cannon. Emergence of the concept of homeostasis. Appetite., 51, 419-427. Cummings, D. E. (2006). Ghrelin and the short- and long-term regulation of appetite and body weight. Physiol Behav., 89, 71-84. Currie, P. J. (2003). Integration of hypothalamic feeding and metabolic signals: focus on neuropeptide Y. Appetite., 41, 335-337. Dallman, M. F. (2010). Stress-induced obesity and the emotional nervous system. Trends Endocrinol.Metab., 21, 159-165. Daniels, S. R., Arnett, D. K., Eckel, R. H., Gidding, S. S., Hayman, L. L., Kumanyika, S. et al. (2005). Overweight in children and adolescents: pathophysiology, consequences, prevention, and treatment. Circulation., %19;111, 1999-2012. De, V. T., Moreno, L. A., & De, H. S. (2009). Chronic stress and obesity in adolescents: scientific evidence and methodological issues for epidemiological research. Nutr.Metab Cardiovasc.Dis., 19, 511-519.
65
Di, M. V., Goparaju, S. K., Wang, L., Liu, J., Batkai, S., Jarai, Z. et al. (2000). Leptinregulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature., 410, 822825. Dinarello, C. A. (1998). Interleukin-1, interleukin-1 receptors and interleukin-1 receptor antagonist. Int.Rev.Immunol., 16, 457-499. Donaldson, D., Prinstein, M. J., Danovsky, M., & Spirito, A. (2000). Patterns of children's coping with life stress: implications for clinicians. Am.J.Orthopsychiatry., 70, 351-359. Economos, C. D., Hyatt, R. R., Goldberg, J. P., Must, A., Naumova, E. N., Collins, J. J. et al. (2007). A community intervention reduces BMI z-score in children: Shape Up Somerville first year results. Obesity.(Silver.Spring)., 15, 1325-1336. Engeli, S., Bohnke, J., Feldpausch, M., Gorzelniak, K., Janke, J., Batkai, S. et al. (2005). Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity. Diabetes., 54, 2838-2843. Eriksen, H. R. & Ursin, H. (2004). Subjective health complaints, sensitization, and sustained cognitive activation (stress). J.Psychosom.Res., 56, 445-448. Fairburn, C. G. & Brownell, K. D. (2002). Eating disorders and obesity: a comprehensive handbook. (2 ed.) New York: The Guilford Press. Farooqi, I. S., Jebb, S. A., Langmack, G., Lawrence, E., Cheetham, C. H., Prentice, A. M. et al. (1999). Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N.Engl.J.Med., 341, 879-884. Fischer-Posovszky, P., Wabitsch, M., & Hochberg, Z. (2007). Endocrinology of adipose tissue - an update. Horm.Metab Res., 39, 314-321. Flier, J. S. & Maratos-Flier, E. (1998). Obesity and the hypothalamus: novel peptides for new pathways. Cell., %20;92, 437-440.
66
Fowler-Brown, A. & Kahwati, L. C. (2004). Prevention and treatment of overweight in children and adolescents. Am.Fam.Physician., 69, 2591-2598. Fowler-Brown, A. G., Bennett, G. G., Goodman, M. S., Wee, C. C., Corbie-Smith, G. M., & James, S. A. (2009). Psychosocial stress and 13-year BMI change among blacks: the Pitt County Study. Obesity.(Silver.Spring)., 17, 2106-2109. Gale, S. M., Castracane, V. D., & Mantzoros, C. S. (2004). Energy homeostasis, obesity and eating disorders: recent advances in endocrinology. J.Nutr., 134, 295-298. George, S. A., Khan, S., Briggs, H., & Abelson, J. L. (2010). CRH-stimulated cortisol release and food intake in healthy, non-obese adults. Psychoneuroendocrinology., 35, 607-612. Hagquist, C. (2009). Psychosomatic health problems among adolescents in Sweden--are the time trends gender related? Eur.J.Public Health., 19, 331-336. Hanrahan, K., McCarthy, A. M., Kleiber, C., Lutgendorf, S., & Tsalikian, E. (2006). Strategies for salivary cortisol collection and analysis in research with children. Appl.Nurs.Res., 19, 95-101. Havel, P. J. (2001). Peripheral signals conveying metabolic information to the brain: short-term and long-term regulation of food intake and energy homeostasis. Exp.Biol.Med.(Maywood.)., 226, 963-977. Heinrichs, S. C. & Richard, D. (1999). The role of corticotropin-releasing factor and urocortin in the modulation of ingestive behavior. Neuropeptides., 33, 350-359. Hjern, A., Alfven, G., & Ostberg, V. (2008). School stressors, psychological complaints and psychosomatic pain. Acta Paediatr., 97, 112-117. Hoene, M. & Weigert, C. (2008). The role of interleukin-6 in insulin resistance, body fat distribution and energy balance. Obes.Rev., 9, 20-29.
67
Holm, J. C., Gamborg, M., Kaas-Ibsen, K., Gammeltoft, S., Ward, L., Heitmann, B. L. et al. (2007). Time course and determinants of leptin decline during weight loss in obese boys and girls. Int.J.Pediatr.Obes., 2, 2-10. Hosoda, H., Kojima, M., & Kangawa, K. (2006). Biological, physiological, and pharmacological aspects of ghrelin. J.Pharmacol.Sci., 100, 398-410. INTERNATIONAL OBESITY TASKFORCE, Childhood overweigh and obesity. Opgehaald 18 oktober, 2010, van www.iotf.org/childhoodobesity.asp James, P. T., Rigby, N., & Leach, R. (2004). The obesity epidemic, metabolic syndrome and future prevention strategies. Eur.J.Cardiovasc.Prev.Rehabil., 11, 3-8. Janssen, I., Katzmarzyk, P. T., Boyce, W. F., Vereecken, C., Mulvihill, C., Roberts, C. et al. (2005). Comparison of overweight and obesity prevalence in school-aged youth from 34 countries and their relationships with physical activity and dietary patterns. Obes.Rev., 6, 123-132. Karra, E., Chandarana, K., & Batterham, R. L. (2009). The role of peptide YY in appetite regulation and obesity. J.Physiol., 587, 19-25. Kawakami, A., Okada, N., Rokkaku, K., Honda, K., Ishibashi, S., & Onaka, T. (2008). Leptin inhibits and ghrelin augments hypothalamic noradrenaline release after stress. Stress., 11, 363-369. Kim, J. J. & Diamond, D. M. (2002). The stressed hippocampus, synaptic plasticity and lost memories. Nat.Rev.Neurosci., 3, 453-462. Klok, M. D., Jakobsdottir, S., & Drent, M. L. (2007). The role of leptin and ghrelin in the regulation of food intake and body weight in humans: a review. Obes.Rev., 8, 21-34. Koch, F. S., Sepa, A., & Ludvigsson, J. (2008). Psychological stress and obesity. J.Pediatr., 153, 839-844.
68
Kojima, M., Hosoda, H., Date, Y., Nakazato, M., Matsuo, H., & Kangawa, K. (1999). Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature., 402, 656-660. Kolaczynski, J. W., Goldstein, B. J., & Considine, R. V. (1997). Dexamethasone, OB gene,
and
leptin
in
humans;
effect
of
exogenous
hyperinsulinemia.
J.Clin.Endocrinol.Metab., 82, 3895-3897. Konno, J., Yoshida, S., Ina, A., Ohmomo, H., Shutoh, F., Nogami, H. et al. (2008). Upregulated expression of neuropeptide Y in hypothalamic-pituitary system of rats by chronic dexamethasone administration. Neurosci.Res., 60, 259-265. Kosti, R. I. & Panagiotakos, D. B. (2006). The epidemic of obesity in children and adolescents in the world. Cent.Eur.J.Public Health., 14, 151-159. Kristenssson, E., Sundqvist, M., Astin, M., Kjerling, M., Mattsson, H., Dornonville, d. l. C. et al. (2006). Acute psychological stress raises plasma ghrelin in the rat. Regul.Pept., 134, 114-117. la Fleur, S. E., Akana, S. F., Manalo, S. L., & Dallman, M. F. (2004). Interaction between corticosterone and insulin in obesity: regulation of lard intake and fat stores. Endocrinology., 145, 2174-2185. Larsson, H. & Ahren, B. (1996). Short-term dexamethasone treatment increases plasma leptin independently of changes
in insulin sensitivity in healthy women.
J.Clin.Endocrinol.Metab., 81, 4428-4432. Lazarus, R., Baur, L., Webb, K., & Blyth, F. (1996). Body mass index in screening for adiposity in children and adolescents: systematic evaluation using receiver operating characteristic curves. Am.J.Clin.Nutr., 63, 500-506. Lissau, I., Overpeck, M. D., Ruan, W. J., Due, P., Holstein, B. E., & Hediger, M. L. (2004). Body mass index and overweight in adolescents in 13 European countries, Israel, and the United States. Arch.Pediatr.Adolesc.Med., 158, 27-33.
69
Lob-Corzilius, T. (2007). Overweight and obesity in childhood--a special challenge for public health. Int.J.Hyg.Environ.Health, 210, 585-589. Lobstein, T., igby, N., & each, R. (2005). International Obesity Task Force. Obesity in Europe. European Association for the Study of Obesity [Electronic version]. Lopez, M., Tovar, S., Vazquez, M. J., Williams, L. M., & Dieguez, C. (2007). Peripheral tissue-brain interactions in the regulation of food intake. Proc.Nutr.Soc., 66, 131-155. Lovejoy, J. C. & Sainsbury, A. (2009). Sex differences in obesity and the regulation of energy homeostasis. Obes.Rev., 10, 154-167. Marshall, W. A. & Tanner, J. M. (1969). Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch.Dis.Child., 44, 291-303. Marshall, W. A. & Tanner, J. M. (1970). Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch.Dis.Child., 45, 13-23. Mathieu, P., Pibarot, P., Larose, E., Poirier, P., Marette, A., & Despres, J. P. (2008). Visceral obesity and the heart. Int.J.Biochem.Cell Biol., 40, 821-836. Maziak, W., Ward, K. D., & Stockton, M. B. (2008). Childhood obesity: are we missing the big picture? Obes.Rev., 9, 35-42. McCann, B. S., Warnick, G. R., & Knopp, R. H. (1990). Changes in plasma lipids and dietary intake accompanying shifts in perceived workload and stress. Psychosom.Med., 52, 97-108. McEwen, B. S. (2007). Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain. Physiol Rev., 87, 873-904. McMahon, S. D., Grant, K. E., Compas, B. E., Thurm, A. E., & Ey, S. (2003). Stress and psychopathology in children and adolescents: is there evidence of specificity? J.Child Psychol.Psychiatry., 44, 107-133.
70
Meijer, G. A., Janssen, G. M., Westerterp, K. R., Verhoeven, F., Saris, W. H., & ten, H. F. (1991). The effect of a 5-month endurance-training programme on physical activity: evidence for a sex-difference in the metabolic response to exercise. Eur.J.Appl.Physiol Occup.Physiol., 62, 11-17. Michaud, C. I., Kahn, J. P., Musse, N., Burlet, C., Nicolas, J. P., & Mejean, L. (1990). Relationships between a critical life event and eating behaviour in high-school students. Stress Medicine, 6, 57-64. Mietus-Snyder, M. L. & Lustig, R. H. (2008). Childhood obesity: adrift in the "limbic triangle". Annu.Rev.Med., 59:147-62., 147-162. Moens, E., Braet, C., & Soetens, B. (2007). Observation of family functioning at mealtime: a comparison between families of children with and without overweight. J.Pediatr.Psychol., 32, 52-63. Moksnes, U. K., Byrne, D. G., Mazanov, J., & Espnes, G. A. (2010). Adolescent stress: evaluation of the factor structure of the Adolescent Stress Questionnaire (ASQ-N). Scand.J.Psychol., 51, 203-209. Montague, C. T., Farooqi, I. S., Whitehead, J. P., Soos, M. A., Rau, H., Wareham, N. J. et al. (1997). Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature., 387, 903-908. Munzberg, H., Bjornholm, M., Bates, S. H., & Myers, M. G., Jr. (2005). Leptin receptor action and mechanisms of leptin resistance. Cell Mol.Life Sci., 62, 642-652. Murphy, K. G. & Bloom, S. R. (2004). Gut hormones in the control of appetite. Exp.Physiol., 89, 507-516. Natvig, G. K., Albrektsen, G., Anderssen, N., & Qvarnstrom, U. (1999). School-related stress and psychosomatic symptoms among school adolescents. J.Sch Health., 69, 362368.
71
Nemet, D., Barkan, S., Epstein, Y., Friedland, O., Kowen, G., & Eliakim, A. (2005). Short- and long-term beneficial effects of a combined dietary-behavioral-physical activity intervention for the treatment of childhood obesity. Pediatrics., 115, e443-e449. Nicod, N., Giusti, V., Besse, C., & Tappy, L. (2003). Obes.Res., 11, 625-631. Nishitani, N., Sakakibara, H., & Akiyama, I. (2009). Eating behavior related to obesity and job stress in male Japanese workers. Nutrition., 25, 45-50. Otsuka, R., Yatsuya, H., Tamakoshi, K., Matsushita, K., Wada, K., & Toyoshima, H. (2006). Perceived psychological stress and serum leptin concentrations in Japanese men. Obesity.(Silver.Spring)., 14, 1832-1838. Pagotto, U., Marsicano, G., Cota, D., Lutz, B., & Pasquali, R. (2006). The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr.Rev., 27, 73-100. Papadimitriou, A. & Priftis, K. N. (2009). Regulation of the hypothalamic-pituitaryadrenal axis. Neuroimmunomodulation., 16, 265-271. Park, A. J. & Bloom, S. R. (2005). Neuroendocrine control of food intake. Curr.Opin.Gastroenterol., 21, 228-233. Prentice, A. M. (2006). The emerging epidemic of obesity in developing countries. Int.J.Epidemiol., 35, 93-99. Rebuffe-Scrive, M., Bronnegard, M., Nilsson, A., Eldh, J., Gustafsson, J. A., & Bjorntorp, P. (1990). Steroid hormone receptors in human adipose tissues. J.Clin.Endocrinol.Metab., 71, 1215-1219. Reilly, J. J., Methven, E., McDowell, Z. C., Hacking, B., Alexander, D., Stewart, L. et al. (2003). Health consequences of obesity. Arch.Dis.Child., 88, 748-752. Reinehr T, e Sousa G, & oth CL (2000). Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. World Health Organ Tech.Rep.Ser., 894:i-xii, 1-253., i-253.
72
Rey-Lopez, J. P., Vicente-Rodriguez, G., Biosca, M., & Moreno, L. A. (2008). Sedentary behaviour and obesity development in children and adolescents. Nutr.Metab Cardiovasc.Dis., 18, 242-251. Richard, D., Lin, Q., & Timofeeva, E. (2002). The corticotropin-releasing factor family of peptides and CRF receptors: their roles in the regulation of energy balance. Eur.J.Pharmacol., 440, 189-197. Rudolph, K. D. (2002). Gender differences in emotional responses to interpersonal stress during adolescence. J.Adolesc.Health., 30, 3-13. Sainsbury, A., Cooney, G. J., & Herzog, H. (2002). Hypothalamic regulation of energy homeostasis. Best.Pract.Res.Clin.Endocrinol.Metab., 16, 623-637. Santana, P., Akana, S. F., Hanson, E. S., Strack, A. M., Sebastian, R. J., & Dallman, M. F. (1995). Aldosterone and dexamethasone both stimulate energy acquisition whereas only the glucocorticoid alters energy storage. Endocrinology., 136, 2214-2222. Sapolsky, R. M., Romero, L. M., & Munck, A. U. (2000). How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. Endocr.Rev., 21, 55-89. Sartorio, A., Maffiuletti, N. A., Agosti, F., & Lafortuna, C. L. (2005). Gender-related changes in body composition, muscle strength and power output after a short-term multidisciplinary weight loss intervention in morbid obesity. J.Endocrinol.Invest., 28, 494-501. Savontaus, E., Conwell, I. M., & Wardlaw, S. L. (2002). Effects of adrenalectomy on AGRP, POMC, NPY and CART gene expression in the basal hypothalamus of fed and fasted rats. Brain Res., %20;958, 130-138. Schmidt, D. R. & Kao, W. J. (2007). The interrelated role of fibronectin and interleukin1 in biomaterial-modulated macrophage function. Biomaterials., 28, 371-382.
73
Schuit, F. C. (2000). Medische biochemie: moleculaire benadering van de geneeskunde. Houten/Diegem: Bohn Stafleu Van Loghum. Schwartz, M. W., Baskin, D. G., Kaiyala, K. J., & Woods, S. C. (1999). Model for the regulation of energy balance and adiposity by the central nervous system. Am.J.Clin.Nutr., 69, 584-596. Shiloah, E., Witz, S., Abramovitch, Y., Cohen, O., Buchs, A., Ramot, Y. et al. (2003). Effect of acute psychotic stress in nondiabetic subjects on beta-cell function and insulin sensitivity. Diabetes Care., 26, 1462-1467. Shutter, J. R., Graham, M., Kinsey, A. C., Scully, S., Luthy, R., & Stark, K. L. (1997). Hypothalamic expression of ART, a novel gene related to agouti, is up-regulated in obese and diabetic mutant mice. Genes Dev., 11, 593-602. Sinha, A. & Kling, S. (2009). A review of adolescent obesity: prevalence, etiology, and treatment. Obes.Surg., 19, 113-120. Small, C. J. & Bloom, S. R. (2004). Gut hormones and the control of appetite. Trends Endocrinol.Metab., 15, 259-263. Slaughter, M. H., Lohman, T. G., Boileau, R. A., Horswill, C. A., Stillman, R. J., Van Loan, M. D. et al. (1988). Skinfold equations for estimation of body fatness in children and youth. Hum.Biol., 60, 709-723. Snoek, H. M., van, S. T., Janssens, J. M., & Engels, R. C. (2007). Emotional, external, restrained eating and overweight in Dutch adolescents. Scand.J.Psychol., 48, 23-32. Speiser, P. W., Rudolf, M. C., Anhalt, H., Camacho-Hubner, C., Chiarelli, F., Eliakim, A. et al. (2005). Childhood obesity. J.Clin.Endocrinol.Metab, 90, 1871-1887. Spencer, S. J. & Tilbrook, A. (2011). The glucocorticoid contribution to obesity. Stress., 14, 233-246. Stanley, S., Wynne, K., McGowan, B., & Bloom, S. (2005). Hormonal regulation of food intake. Physiol Rev., 85, 1131-1158.
74
Suldo, S. M., Shaunessy, E., & Hardesty, R. B. (2008). Relationships among stress, coping, and mental health in high-achieving high school students. Psychology in the Schools, 45, 273-290. Swinburn, B. & Egger, G. (2002). Preventive strategies against weight gain and obesity. Obes.Rev., 3, 289-301. Tiwari, A. (2010). INCB-13739, an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. IDrugs., 13, 266-275. Tsigos, C. & Chrousos, G. P. (2006). Stress, obesity, and the metabolic syndrome: soul and metabolism. Ann.N.Y.Acad.Sci., 1083:xi-xiii., xi-xiii. van, D. G. & Buwalda, B. (2008). Neurobiology of the metabolic syndrome: an allostatic perspective. Eur.J.Pharmacol., 585, 137-146. Van Winckel, M., & van Mil, E. (2001). Wanneer is dik te dik? In Braet, C. & Van Wincel, M.A.J.M (Eds.), Behandelingsstrategieën bij kinderen met overgewicht (pp. 1126). Houten/Diegem: Bohn Stafleu Van Loghum. Veilleux, A., Rheaume, C., Daris, M., Luu-The, V., & Tchernof, A. (2009). Omental adipose tissue type 1 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase oxoreductase activity, body fat distribution, and metabolic alterations in women. J.Clin.Endocrinol.Metab., 94, 3550-3557. Waaktaar, T., Borge, A. I., Fundingsrud, H. P., Christie, H. J., & Torgersen, S. (2004). The role of stressful life events in the development of depressive symptoms in adolescence--a longitudinal community study. J.Adolesc., 27, 153-163. Wardle, J., Steptoe, A., Oliver, G., & Lipsey, Z. (2000). Stress, dietary restraint and food intake. J.Psychosom.Res., 48, 195-202. Warne, J. P., Akana, S. F., Ginsberg, A. B., Horneman, H. F., Pecoraro, N. C., & Dallman, M. F. (2009). Disengaging insulin from corticosterone: roles of each on energy intake and disposition. Am.J.Physiol Regul.Integr.Comp Physiol., 296, R1366R1375.
75
Weninger, S. C., Muglia, L. J., Jacobson, L., & Majzoub, J. A. (1999). CRH-deficient mice have a normal anorectic response to chronic stress. Regul.Pept., 84, 69-74. Westerterp, K. R. & Goran, M. I. (1997). Relationship between physical activity related energy expenditure and body composition: a gender difference. Int.J.Obes.Relat Metab Disord., 21, 184-188. WHO (2000). Global prevalence and secular trends in obesity. Obesity: preventing and managing the global epidemic: report of a WHO consultation. World Health Organisation, 894, 16–37. Williamson, D. E., Birmaher, B., Ryan, N. D., Shiffrin, T. P., Lusky, J. A., Protopapa, J. et al. (2003). The stressful life events schedule for children and adolescents: development and validation. Psychiatry Res., 119, 225-241. Wolters, E. C. & Groenewegen, H. J. (2004). Neurologie: structuur, functie en dysfunctie van het zenuwstelsel. (3 ed.) Houten/Diegem: Bohn Stafleu Van Loghum. Woods, S. C., Seeley, R. J., Porte, D., Jr., & Schwartz, M. W. (1998). Signals that regulate food intake and energy homeostasis. Science., 280, 1378-1383. Wyatt, S. B., Winters, K. P., & Dubbert, P. M. (2006). Overweight and obesity: prevalence, consequences, and causes of a growing public health problem. Am.J.Med.Sci., 331, 166-174. Zakrzewska, K. E., Cusin, I., Sainsbury, A., Rohner-Jeanrenaud, F., & Jeanrenaud, B. (1997). Glucocorticoids as counterregulatory hormones of leptin: toward an understanding of leptin resistance. Diabetes., 46, 717-719. Zhang, Y., Proenca, R., Maffei, M., Barone, M., Leopold, L., & Friedman, J. M. (1994). Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature., 372, 425-432. Zou, C. C., Liang, L., Wang, C. L., Fu, J. F., & Zhao, Z. Y. (2009). The change in ghrelin and obestatin levels in obese children after weight reduction. Acta Paediatr., 98, 159-165.
76
Bijlage 1: Brief aan participanten
Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence. Cross-sectional study (HELENA-CSS) Life style education intervention (HELENA-LSEI). Een studie naar de voedingsgerelateerde levensstijl van jonge Europese adolescenten
Informatie voor de jongeren Het is een bekend gegeven dat voedingsgewoonten en fysieke activiteit sleutelcomponenten zijn van de menselijke gezondheid en dat deze leefstijlfactoren hun invloed blijven uitoefenen gedurende het hele leven. De tienerleeftijd is in deze context een cruciale periode waarin verschillende veranderingen plaatsgrijpen, zowel lichamelijk als geestelijk, die onder meer ook door de leefstijl van de jongere worden beïnvloed.
Het belangrijkste doel van dit onderzoek is informatie te verzamelen in verband met de gezondheid en de lichaamsbouw bij jongeren en de risicofactoren van verscheidene ziekten (hart- en vaatziekten, suikerziekte, stoornis van de bloedvetten, etc.).
Om deze informatie te verkrijgen, zullen in totaal 3300 adolescenten, leeftijd 13-16 jaar (± 2 jaar), deelnemen aan deze studie in 11 steden van de Europese Unie (Athene in Griekenland; Dortmund in Duitsland; Gent in België; Heraklion in Kreta; Rijsel in Frankrijk; Pecs in Hongarije; Rome in Italië; Stockholm in Zweden; Wenen in Oostenrijk; Zaragoza in Spanje en Birmingham in het Verenigd Koninkrijk). Voor België zullen verschillende klassen van Gentse scholen gevraagd worden om aan deze studie deel te nemen.
77
DEZE STUDIE IS VOORNAMELIJK BELANGRIJK VOOR JOUW EIGEN TOEKOMSTIGE GEZONDHEID OP VOLWASSEN LEEFTIJD EN VOOR DE VOLKSGEZONDHEID VAN KOMENDE GENERATIES. Jouw deelname aan dit project is heel belangrijk en zal van groot nut zijn voor het gezondheidsbeleid in Europa!
Het onderzoek zal informatie verschaffen over culturele, sociale, genetische en geslachtsverschillen en –gelijkenissen in verband met voeding en fysieke activiteit bij jongeren over gans Europa. Verder zullen er ook gegevens beschikbaar zijn over lichaamssamenstelling en fitheid en over verscheidene stoffen in het bloed zoals vetten (oa. cholesterol), vitaminen, glucose, insuline, immunologische stoffen en genetische factoren zoals later aangegeven. Alle gegevens zullen bekomen worden aan de hand van vragenlijsten, klinisch onderzoek, bloedonderzoek en fysieke testen.
Hoe deelnemen aan deze studie? Jouw ganse klas is geselecteerd voor deelname aan dit Europees onderzoek. Jouw eigen deelname aan deze studie is volledig vrijblijvend en vrijwillig. Als ook je ouders akkoord gaan met deze studie, tekenen zowel je ouders als jij het „goedkeuringsformulier‟ (2 exemplaren). Om deel te nemen aan deze studie, vragen we uw akkoord voor de volgende onderzoeken: -
Medisch/klinisch onderzoek door een bevoegde arts;
-
anthropometrische metingen (lengte, gewicht, huidplooidiktes, omtrekken, lichaamssamenstelling, enz. )
-
Vragen met betrekking tot je leefstijl en leefomgeving;
-
Bloedonderzoek (enkel bij een subgroep van adolescenten): afname van 25 ml bloed en analyse van volgende parameters: o Parameters van het suiker- en vetmetabolisme o Vitamines o Hematologische parameters en ontstekingsparameters o Parameters van het ijzer metabolisme o Immuno-nutritionele parameters
78
o Genetische analyse van kandidaat genen betrokken in de regulatie van het energie metabolisme en van de voedingsinname -
Speekselonderzoek (enkel bij een subgroep van adolescenten): afname van speeksel en analyse van cortisol en α-amylase
-
Inschatting van je dagelijkse voedingsinname en voedingsvoorkeuren;
-
Inschatting van je fysieke activiteit aan de hand van een accelerometer (een klein apparaatje dat je gedurende een tijdje op je lichaam draagt);
-
Inschatting van je fysieke conditie aan de hand van een reeks van kleine fysieke proefjes (sit-ups, verspringen, hoogspringen, hand- en armsterkte meting, lenigheidtest, looptest)
NB: Indien je meer wil weten over bepaalde aspecten van de bovenvermelde analysen op bloed en speeksel of over de andere testen, kunt je steeds contact opnemen met het onderzoeksteam (contactgegevens onderaan deze brief)
Alle activiteiten met betrekking tot deze studie zullen doorgaan op de school zelf en zullen plaatsvinden tijdens de schooluren. Deze activiteiten zullen verspreid zijn over 1 à 2 weken en de leerlingen zullen tijdens deze periode op regelmatige basis een activiteit van de studie moeten uitvoeren. In totaal nemen deze activiteiten ongeveer 8 à 10 lesuren in beslag. In overleg met de directie en de leerkrachten zal er naar gestreefd worden om het verlies aan theoretische lesuren tot een minimum te beperken.
Als je akkoord gaat om aan de studie deel te nemen, zullen uw persoonlijke en klinische gegevens tijdens de studie worden verzameld en gecodeerd (hierbij kan men uw gegevens nog terug koppelen naar uw persoonlijk dossier). In overeenstemming met het KB van 8/121992 en het KB van 22/08/2002, zal uw persoonlijke levenssfeer worden gerespecteerd en zal u toegang krijgen tot de verzamelde gegevens. Elk onjuist gegeven kan op uw verzoek worden verbeterd.
79
Voor verdere inlichtingen, gelieve contact te nemen met: Tineke De Vriendt Coördinerend onderzoeker Adres: Vakgroep Maatschappelijke Gezondheidkunde UZ – 2 Blok A De Pintelaan 185 9000 Gent : 09/240 36 25 @ :
[email protected]
Alle gegevens zullen vertrouwelijk behandeld worden. Indien U verdere informatie wenst, zullen we u graag te woord staan. U kunt ook de website bezoeken: www.helenastudy.com. Oprechte dank voor uw deelname aan onze studie.
Met vriendelijke groet, Prof. Dr. Stefaan De Henauw Promotor van het onderzoek : 09/ 240 36 79 @:
[email protected]
80
Bijlage 2: Brief aan ouders
Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence. Cross-sectional study (HELENA-CSS) Life style education intervention (HELENA-LSEI). Een studie naar de voedingsgerelateerde levensstijl van jonge Europese adolescenten
Informatie voor de ouders Het is een bekend gegeven dat voedingsgewoonten en fysieke activiteit sleutelcomponenten zijn van de menselijke gezondheid en dat deze leefstijlfactoren hun invloed blijven uitoefenen gedurende het hele leven. De tienerleeftijd is in deze context een cruciale periode waarin verschillende veranderingen plaatsgrijpen, zowel lichamelijk als psychologisch, die onder meer ook door de leefstijl van de jongere worden beïnvloed.
Het belangrijkste doel van dit project is informatie te verzamelen in verband met de algemene gezondheid en lichaamsbouw bij jongeren en de risicofactoren van verscheidene ziekten (hart- en vaatziekten, suikerziekte, stoornis van de bloedvetten, etc.).
DEZE
STUDIE
IS
VOORNAMELIJK
BELANGRIJK
VOOR
DE
TOEKOMSTIGE GEZONDHEID VAN UW ZOON/DOCHTER OP VOLWASSEN LEEFTIJD
EN
VOOR
DE
VOLKSGEZONDHEID
VAN
KOMENDE
GENERATIES IN HET ALGEMEEN. De deelname van uw zoon/dochter aan dit project is dan ook heel belangrijk en zal van groot nut zijn voor het gezondheidsbeleid in Europa!
81
Dit
project
zal
trachten
inzicht
te
verwerven
in
het
ontstaan
van
gezondheidsproblemen die meestal op volwassen leeftijd tot uiting komen, maar vaak hun oorsprong hebben tijdens de kindertijd en de tienerleeftijd. Om die reden wensen we informatie te bekomen van uw zoon/dochter, gerelateerd aan voeding en fysieke activiteit. Het onderzoek omvat globaal de volgende onderdelen: klinisch onderzoek, vragenlijsten, specifieke fitheidtesten, een éénmalig bloedonderzoek en de afname van een kleine hoeveelheid speeksel. Via deze brief vragen we formele goedkeuring aan u om uw kind toe te laten aan het onderzoek deel te nemen.
In een breder kader zal het onderzoek informatie verschaffen over culturele, sociale, genetische en geslachtsverschillen met betrekking tot voeding en gezondheid en met betrekking tot fysieke activiteit bij jongeren in Europa. Verder zullen er ook gegevens beschikbaar zijn over lichaamssamenstelling en fitheid, plasma lipiden en metabolisme, vitaminestatus, immuun functie en genetische factoren zoals later aangegeven.
Deze studie wordt gesubsidieerd door de Europese Commissie via een specifiek programma, „HELENA‟ genaamd (6th PCRD – FOOD-CT-2005-007034). Dit project zal uitgevoerd worden in 11 steden van de Europese Unie: Athene in Griekenland; Dortmund in Duitsland; Gent in België; Heraklion in Kreta; Rijsel in Frankrijk; Pecs in Hongarije; Rome in Italië; Stockholm in Zweden; Wenen in Oostenrijk; Zaragoza in Spanje en Birmingham in het Verenigd Koninkrijk. Dit programma wordt geleid door Prof. Luis MORENO van de universiteit van Zaragoza in Spanje.
De hoofdonderzoeker voor de stad Gent is Prof. Dr. Stefaan De Henauw (Universiteit Gent, Vakgroep Maatschappelijke Gezondheidkunde).
Uw goedkeuring voor de deelname van uw kind aan deze studie is uiteraard volledig vrijwillig. Indien u beslist dat uw kind aan deze studie deelneemt, vragen wij u een goedkeuringsformulier te ondertekenen. Als u éénmaal beslist heeft uw kind te laten deelnemen, heeft zowel uw kind als uzelf op elk ogenblik het recht om zich terug te
82
trekken uit de studie, zonder dat u daarvoor enige reden hoeft te geven.
Het onderzoek houdt geen enkel gevaar in voor de gezondheid van uw kind. Alle activiteiten met betrekking tot het onderzoek worden uitgevoerd door een gespecialiseerd, goed opgeleid medisch en paramedisch team. Een dokter zal een algemeen medisch onderzoek uitvoeren, een verpleegster zal een bloedstaal afnemen en een diëtist(e) zal uw zoon/dochter vragen stellen ter evaluatie van de voedingsstatus en de fysieke activiteit; gespecialiseerd en goed opgeleid personeel zal de fysieke conditie evalueren.
De evaluatie houdt concreet het volgende in: -
Medisch/klinisch onderzoek door een bevoegde arts;
-
anthropometrische testen (meten van lengte, gewicht, huidplooidiktes, omtrekken, lichaamssamenstelling);
-
Vragen met betrekking tot de leefstijl en leefomgeving van de jongere;
-
Bloedonderzoek (enkel bij een subgroep van adolescenten): afname van 25 ml bloed en analyse van volgende parameters: o Parameters van het suiker- en vetmetabolisme (glucose, cholesterol, vetzuren,...) o Vitamines (folaat in serum en rode bloedcellen, vit B12, vit B6, holotranscobalamine, methyl-malonaat, homocysteïne, vit E, vit C, vit D, βcaroteen) o Hematologische parameters (bloedcellen, hemoglobine, fibrinogeen, etc.) o Inflammatoire parameters (vb. CRP) o Indicatoren van het ijzermetabolisme o Immuno-nutritionele immunoglobulines,
parameters lymfocyten
(inflammatoire
subpopulaties,
proteïnes,
adhesiemoleculen,
cytokines, etc.) o Genetische analyse van kandidaat genen betrokken in de regulatie van het energie metabolisme en van de voedingsinname -
Speekselonderzoek (enkel bij een subgroep van adolescenten): afname van speeksel en analyse van cortisol en α-amylase
83
-
Inschatting van de dagelijkse voedingsinname en voedingsvoorkeuren van de jongere;
-
Inschatting van de fysieke activiteit van de jongere aan de hand van een accelerometer (een klein apparaatje dat je gedurende een tijdje op je lichaam draagt)
-
Inschatting van de fysieke conditie van de jongere aan de hand van een reeks van kleine fysieke proefjes (sit-ups, verspringen, hoogspringen, hand- en armsterkte meting, lenigheidtest, looptest)
NB: Indien u meer informatie wenst over bepaalde aspecten van de bovenvermelde analysen op bloed en speeksel of over de andere testen, kunt u steeds contact opnemen met het onderzoeksteam (contactgegevens onderaan deze brief).
Alle activiteiten met betrekking tot deze studie zullen doorgaan op de school zelf en zullen plaatsvinden tijdens de schooluren. Deze activiteiten zullen verspreid zijn over 1 à 2 weken en de leerlingen zullen tijdens deze periode op regelmatige basis een activiteit van de studie uitvoeren. In totaal nemen deze activiteiten ongeveer 8 à 10 lesuren in beslag. In overleg met de directie en de leerkrachten zal er naar gestreefd worden om het verlies aan theoretische lesuren tot een minimum te beperken.
U zult op de hoogte gebracht worden van de belangrijkste klinische resultaten en, ingeval uw zoon/dochter een bloedafname ondergaat, krijgt u een overzicht van de voornaamste resultaten van het bloedonderzoek.
Als u akkoord gaat dat uw zoon/dochter aan deze studie deelneemt, zullen de persoonlijke en klinische gegevens van uw zoon/dochter tijdens deze studie worden verzameld en gecodeerd (hierbij kan men de gegevens van uw zoon/dochter nog terug koppelen naar hun persoonlijk dossier). In overeenstemming met het koninklijk besluit van 8 december 1992 en het koninklijk besluit van 22 augustus 2002, zal uw persoonlijke levenssfeer worden gerespecteerd en zal u toegang krijgen tot de verzamelde gegevens. Elk onjuist gegeven kan op uw verzoek worden verbeterd.
84
Deze studie zal volledig conform de voorschriften van de Europese en lokale wetgeving rond Clinical Research, in het bijzonder ook de Belgische wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon, verlopen en respecteert ook alle bijkomende regelingen betreffende de bescherming van individuen, betrokken in medisch onderzoek. Het onderzoek is goedgekeurd door het Onafhankelijk Ethisch Comité van het Universitair Ziekenhuis Gent in oktober 2006.
In overeenstemming met de Europese Wetten en conform de Belgische wet van 7 mei 2004, heeft de Universiteit Gent een verzekeringsbeleid afgesloten teneinde onvoorziene gebeurtenissen tijdens de studie te dekken.
Een exemplaar van het goedkeuringsformulier zal bewaard worden onder verzegelde
omslag
onder
toezicht
en
verantwoordelijkheid
van
de
hoofdonderzoeker. Het 2e exemplaar wordt u terugbezorgd na handtekening door de onderzoekscoördinator.
85
Voor verdere inlichtingen, gelieve contact te nemen met: Tineke De Vriendt Coördinerend onderzoeker – FWO bursaal Adres: Vakgroep Maatschappelijke Gezondheidkunde UZ – 2 Blok A De Pintelaan 185 9000 Gent : 09/240 36 25 @ :
[email protected]
Alle gegevens zullen vertrouwelijk behandeld worden. Indien U verdere informatie wenst, zullen we u graag te woord staan. U kunt ook de website bezoeken: www.helenastudy.com. Oprechte dank voor uw medewerking. Met vriendelijke groet, Prof. Dr. Stefaan De Henauw Hoofdonderzoeker - Promotor van het onderzoek : 09/ 240 36 79 @ :
[email protected]
86
Bijlage 3: Informed consent
Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence in 13-16 years adolescents across Europe. Cross-sectional study (HELENA-CSS) and Life style education intervention (HELENA-LSEI).
Goedkeuringsformulier Vader, Moeder, wettelijk verantwoordelijke, Voornaam:………………………………Familienaam:…………………………………. Voornaam:………………………………Familienaam:…………………………………. Adres:…………………………………………………………………………………….. ……………………………………………………………………………………………. Voornaam, familienaam van de adolescent:……………………………………………… De onderzoeker, Prof. Dr. Stefaan De Henauw (Universiteit Gent, Vakgroep Maatschappelijke Gezondheidkunde), verzoekt u uw kind te laten deelnemen aan de Europese studie “HELENA” (6th PCRD – FOOD-CT-2005-007034) die zal bestaan uit het onderzoeken van culturele, sociale, genetische en geslachtsverschillen met betrekking tot voeding en gezondheid bij adolescenten in Europa. U heeft zowel de mondelinge als de geschreven informatie, die aan uw zoon/dochter gegeven werd in verband met zijn/haar deelname aan deze studie, gelezen en begrepen. U hebt de mogelijkheid gehad om de informatie te bespreken, om vragen te stellen en mogelijke vragen werden door de onderzoeker bevredigend beantwoord. U gaat er uit vrije wil mee akkoord om deel te nemen aan deze studie en u bent ervan op de hoogte dat de deelname volledig vrijwillig is. U weet dat u zich op elk moment kan terugtrekken uit de studie zonder de reden hiervoor op te geven. Alle gegevens zullen volledig anoniem geanalyseerd worden. Door dit goedkeuringsformulier te tekenen, gaat u ermee akkoord dat de hoofdonderzoeker van de studie (inclusief zijn contractanten) toegang heeft tot de medische gegevens. U gaat ermee akkoord dat de data, gerapporteerd tijdens deze studie, verwerkt worden door de hoofdonderzoeker of namens de hoofdonderzoeker. Als u akkoord gaat om aan deze studie deel te nemen, zullen de persoonlijke en klinische gegevens tijdens deze studie worden verzameld en gecodeerd. In overeenstemming met het koninklijk besluit van 8 december 1992 en het koninklijk
87
besluit van 22 augustus 2002, zal uw persoonlijke levenssfeer worden gerespecteerd en zal u toegang krijgen tot de verzamelde gegevens. Elk onjuist gegeven kan op uw verzoek worden verbeterd. U begrijpt dat u toegang heeft tot de relevante details en informatie in verband met de gezondheid van uw kind via de hoofdonderzoeker. U mag ook een dokter van uw keuze toelating geven om alle medische gegevens te raadplegen. Een exemplaar van het goedkeuringsformulier zal u achteraf terugbezorgd worden. Deze studie zal volledig conform de voorschriften van de Europese en lokale wetgeving rond Clinical Research, in het bijzonder ook de Belgische wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon, verlopen en respecteert ook alle bijkomende regelingen betreffende de bescherming van individuen, betrokken in medisch onderzoek. Het onderzoek is goedgekeurd door het Onafhankelijk Ethisch Comité van het Universitair Ziekenhuis Gent op 6 april 2006. Er is u gemeld dat, in overeenstemming met de Europese Wetten, de Universiteit Gent een verzekeringsbeleid heeft afgesloten om de studie te dekken. Deze verzekering is eveneens conform de Belgische wet van 7 mei 2004. Datum van handtekening:…………………………….. …………………………………. Handtekeningen:
De vader: Of wettelijk verantwoordelijke
De adolescent:
De moeder: Of wettelijk verantwoordelijke
De onderzoeker:
Indien in het verloop van het huidig onderzoek zich nieuwe bevindingen voordoen, die een impact zouden kunnen hebben op de huidige of toekomstige gezondheidstoestand van uw kind, zijn er twee mogelijkheden. Gelieve uw keuze te maken: JA, ik wil geïnformeerd worden
NEE, ik wil niet geïnformeerd worden
……………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………
88
Bijlage 4: BSQ
89
90
Bijlage 5: ASQ
91
92
93
