UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

2012 – 2013

CHRONISCHE LYMFOPLASMOCELLULAIRE RHINITIS BIJ EEN JACK RUSSELL TERRIËR

Door

Stefanie SEURYNCK

Promotor: dierenarts Paepe D. Copromotor: dierenarts Van de Maele I.

Casusbespreking in het kader van de Masterproef

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

2012 – 2013

CHRONISCHE LYMFOPLASMOCELLULAIRE RHINITIS BIJ EEN JACK RUSSELL TERRIËR

Door

Stefanie SEURYNCK

Promotor: dierenarts Paepe D. Copromotor: dierenarts Van de Maele I.

Casusbespreking in het kader van de Masterproef

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

Voorwoord

Ik bedank mijn promotor dierenarts Dominique Paepe voor de hulp bij het maken van de casus. Ik wil ook graag mijn ouders bedanken die mij steeds bijstaan tijdens de moeilijkere momenten in deze studie. Mijn vriend geeft me de moed om te volharden en steeds het beste van mezelf te geven. Zonder hem zou ik niet zo ver geraakt zijn. Hij geeft me de onvoorwaardelijke steun die ik nodig heb. Aan allen heel erg bedankt!

Inhoudsopgave

Voorwoord ................................................................................................................................................. Inhoudsopgave .......................................................................................................................................... Samenvatting ........................................................................................................................................... 1 Inleiding ................................................................................................................................................... 2 Beschrijving ............................................................................................................................................. 4 Signalement ......................................................................................................................................... 4 Anamnese............................................................................................................................................ 4 Algemeen lichamelijk onderzoek ......................................................................................................... 5 Probleemlijst ............................................................................................................................................ 7 Bespreking differentiaal diagnose ....................................................................................................... 9 Diagnostisch plan .................................................................................................................................. 11 Resultaten.......................................................................................................................................... 12 Behandeling lymfoplasmocellulaire rhinitis en opvolging ...................................................................... 16 Bespreking ............................................................................................................................................. 18 Referentielijst ......................................................................................................................................... 25

Samenvatting Lymfoplasmocellulaire rhinitis is een relatief vaak voorkomende neusaandoening, naast aspergillosis en nasale neoplasie. De precieze etiologie is nog ongekend, maar er wordt gedacht aan een allergische oorzaak. Typisch bij deze aandoening zijn klachten van een chronische rhinitis met niezen en een seromuceuze tot soms hemorrhagische neusuitvloeiing. De diagnose wordt gesteld door middel van een histopathologisch onderzoek van neusbiopten. De behandeling is dikwijls een hele uitdaging en vaak is er geen volledige genezing mogelijk. Lymfoplasmocellulaire rhinitis is geen levensbedreigende ziekte, maar het dier kan er toch hinder door ervaren, met stridor en soms dyspnee tot gevolg. Er zijn verschillende behandelingswijzen beschreven, waaronder toediening van antibiotica, antimycotica, steroïdale en niet–steroïdale ontstekingsremmers, cyclosporine of een desensibilisatietherapie. Deze laatste twee methoden kunnen soms volledige resolutie van de klachten geven, maar verdere studies omtrent hun efficiëntie zijn noodzakelijk. Deze casus beschrijft een twaalf jaar oude Jack Russell Terriër met lymfoplasmocellulaire rhinitis. De diagnose werd bij deze patiënt gesteld via rhinoscopie en histologisch onderzoek. Verschillende behandelingen werden geprobeerd echter zonder volledig herstel. De nasale symptomen waren het best gecontroleerd met behulp van een ontstekingsremmer (piroxicam) en een antibioticum (doxycycline).

1

Inleiding Chronische lymfoplasmocellulaire rhinitis is een relatief vaak voorkomende aandoening bij honden (Windsor et al., 2006; Kuehn, 2008). De klinische symptomen zijn dezelfde als bij andere chronische neusaandoeningen, namelijk unilaterale of bilaterale neusuitvloeiing, niezen, hoesten en eventueel epistaxis (McCarthy en McDermaid, 1990; Windsor et al., 2006; Kuehn, 2008). De ernst en frequentie van het niezen vermindert vaak in de loop van tijd, maar de neusuitvloeiing verergert meestal en verandert tevens van consistentie. In het begin is het vaak sereus, waarna de uitvloeiing verandert en eerder muceus of mucopurulent tot zelfs mucohemorrhagisch wordt voornamelijk in het geval van een secundaire bacteriële infectie (Van Pelt en McKiernan, 1994; Mackin, 2004; Kuehn, 2008). Het is een van de drie meest voorkomende diagnoses bij honden aangeboden met chronische nasale uitvloeiing. De twee andere vaak gediagnosticeerde aandoeningen zijn nasale neoplasie en nasale aspergillosis (Windsor et al., 2006; Kuehn, 2008). Lymfoplasmocellulaire rhinitis komt meestal voor bij honden van middelbare tot oude leeftijd en voornamelijk bij grote rassen. Dolichocephale en mesocephale rassen zoals herdershonden, Terriërs en Labrador Retrievers zijn het vaakst aangetast. Er is geen geslachtspredispositie (Kuehn, 2008; Meler et al., 2008; Johnson, 2012). Lymfoplasmocellulaire rhinitis behoort samen met de eosinofiele rhinitis tot de niet–specifieke rhinitis. De belangrijkste diagnostische procedure is rhinoscopie met bioptname. Via rhinoscopie kunnen de neusgangen en ethmoturbinalia in beeld gebracht worden. Tevens kunnen er gelijkertijd biopten genomen worden van de nasale lesies (Forrester en Noftsinger, 2002). Deze stalen kunnen dan microscopisch onderzocht worden. Het rhinoscopisch beeld van een patiënt met lymfoplasmocellulaire rhinitis toont unilateraal of bilateraal erytheem en oedeem van de neusmucosa met in de neusgangen vaak de aanwezigheid van mucopurulente neusvloei. Occasioneel is er atrofie van de neusschelpen zichtbaar (Kuehn, 2008). Voor een definitieve diagnose van deze aandoeningen is echter histologisch onderzoek vereist (Mackin, 2004; Meller et al., 2008). Het microscopisch beeld van de neusmucosa vertoont een milde tot erge lymfoplasmocellulaire inflammatie waarin soms een infiltratie van neutrofielen of eosinofielen op te merken is. De ernst van de histologische veranderingen kan verschillen tussen de linker en rechter neusgang (Mackin, 2004; Kuehn, 2008). De etiologie van lymfoplasmocellulaire rhinitis is nog niet volledig gekend. Mogelijks is de aandoening een respons op verscheidene precipiterende factoren. Lymfoplasmocellulaire rhinitis wordt ofwel als een subtype van een immuungemedieerde rhinitis geclassificeerd ofwel als een aparte klinische entiteit (Meler et al., 2008; Lobetti, 2012). De ziekte wordt dan bij de non–specifieke rhinitis gerekend, waartoe ook de eosinofiele of allergische rhinitis behoort. De slechte respons op glucocorticoïden suggereert dat een immuungemedieerde oorzaak niet aan de basis van het probleem kan liggen. Verder onderzoek is nodig om de oorzaak van lymfoplasmocellulaire rhinitis te achterhalen (Windsor et al., 2004).

2

Het meest frustrerende onderdeel van de aandoening is de behandeling ervan. Systemische en topicale corticosteroïden zijn vaak niet effectief genoeg en kunnen de klachten soms verergeren. Ook antihistaminica leveren meestal weinig beterschap op (Windsor et al., 2006; Johnson, 2012). Daarom dat men soms twijfelt aan een allergische oorzaak voor deze aandoening. Tevens is gebleken dat het vermijden van allergenen weinig verbetering geeft (Kuehn, 2008). Een antimicrobiële therapie met doxycycline of azithromycine samen met niet–steroïdale, anti–inflammatoire geneesmiddelen, zoals piroxicam, kan bij sommige honden wel verbetering bieden, maar vaak is er slechts een gereserveerde prognose voor totale genezing (Johnson, 2012). Als er binnen de vier tot acht weken verbetering van de klinische klachten optreedt, wordt de behandeling met deze producten verder gezet. Deze behandeling gaat door voor minimum zes maanden en soms zelfs levenslang (Kuehn, 2008). Omwille van de mogelijke pathogene rol van schimmels is een andere therapiemogelijkheid het gebruik van itraconazole (Windsor et al., 2006; Kuehn, 2008). Tot nu toe zijn echter weinig studies die aantonen dat itraconazole een effectieve therapie is voor honden met lymfoplasmocellulaire rhinitis. De prognose voor een patiënt met lymfoplasmocellulaire rhinitis is goed eenmaal de juiste behandelingswijze is gevonden. Het kan wel weken tot maanden duren vooraleer de klinische symptomen volledig verdwenen zijn. Het is belangrijk de behandeling volledig te doorlopen, zoniet keert de aandoening gemakkelijk terug. Zolang er geen onderliggende oorzaak bekend is voor de lymfoplasmocellulaire rhinitis kan de aandoening soms levenslang aanwezig blijven. De ziekte is niet levensbedreigend, maar zorgt eerder voor ongemak, zowel bij het dier als bij de eigenaar. Daarom is het belangrijk om niet al te agressief te behandelen zodat het dier minder wordt blootgesteld aan de neveneffecten van de gebruikte geneesmiddelen (Mackin, 2004).

3

Beschrijving

De casus handelt over een chronische lymfoplasmocellulaire rhinitis bij de hond.

Signalement De patiënt is een Jack Russell Terriër, mannelijk gecastreerd van twaalf en een half jaar oud. Anamnese De hond werd aangeboden voor chronisch niezen en nasale uitvloeiing. De klachten waren bijna een jaar geleden begonnen en waren heel plots gestart. De hond was op wandeling beginnen niezen en vertoonde groene unilaterale uitvloeiing uit het linker neusgat. Bij de eigen dierenarts was de hond toen voor tien dagen lang behandeld met breedsprectrum antibioticatabletten (amoxicilline + clavulaanzuur, Clavobay® 12,5mg/kg bid) maar zonder veel succes. Omdat er geen verbetering optrad, heeft de eigenares een andere dierenarts geconsulteerd. Er werd toen een detartratie en extractie van enkele tanden uitgevoerd. Ook werd er een radiografie van de neus genomen, waarop geen afwijkingen werden gezien. Als volgende diagnostische stap deed de dierenarts een rhinoscopie. Hierbij was zwelling van de mucosa het meest opvallende beeld. Er werd geen vreemd voorwerp in de neus gedetecteerd. De dierenarts nam ook neusswabs en liet deze testen op Aspergillus en bacteriën. Beide waren negatief. Er werd besloten om de hond gedurende tien dagen medicamenteus te behandelen met een niet-steroïdale ontstekingsremmer (carprofen; Rimadyl® 2mg/kg bid) en antibiotica (enrofloxacine; Xeden® 5mg/kg sid en clindamycine: Clindamycine Kela® 5,5mg/kg bid). De neusvloei verminderde wel, maar ging nooit volledig weg. Na het beëindigen van de behandeling was er een duidelijk herval en de dierenarts werd opnieuw geconsulteerd. De neusvloei was niet meer groen, maar eerder wit en slijmerig. Er werd toen voor drie weken enrofloxacine (Xeden® 5mg/kg sid) en clindamycine (Clindamycine Kela® 5,5mg/kg bid) voorgeschreven. De hond was iets beter maar na die kuur was hij drie dagen later sterk hervallen. Daarom werd besloten om de antibiotica permanent te blijven geven. Een ruime twee maanden later was de hond al veel beter. De neusvloei was nog steeds voornamelijk links maar was sterk verminderd en had een helder aspect. Bij excitatie werd de neusvloei wel bilateraal, maar de groene kleur was volledig verdwenen. De eigenares veegde elke dag meermaals de neusgaten van de hond met een zakdoek af. Hierbij kwam er geregeld een dunne slijmerige draad vrij die geleidelijk dikker en gelig werd. Zes maanden na het starten van de permanente antibioticakuur kreeg de hond last van een zware ademhaling. De eigenares was teruggekeerd naar de dierenarts. Op longauscultatie was er niets afwijkends te horen. De dierenarts paste de behandeling aan. Enrofloxacine werd stopgezet en een algemeen antimycoticum (ketoconazole; Ketofungol® 10mg/kg sid) werd in de plaats opgestart. De clindamycine werd wel nog doorgegeven. Een maand later was de hond erg suf. Hij vertoonde erge dyspnee en stond rechtop met de rug gebogen. Bij de dierenarts werd er een radiografie van de thorax genomen, maar daarop werd niets afwijkends opgemerkt. De hond kreeg een injectie met corticosteroïden toegediend 4

(dexamethasone, Rapidexon® 2mg/ml, 0,1mg/kg). Dit gaf wel een lichte verbetering maar de dyspnee bleef aanwezig. De dierenarts startte een afbouwende kuur van corticosteroïden (prednisolone: Prednisolone Kela®) op, waarbij men begon met twee keer een halve tablet van 20mg per dag gedurende vijf dagen, daarna twee keer een kwart van een tablet per dag gedurende tien dagen en dan tenslotte twee keer een kwartje tablet om de ander dag op onderhoudsbasis (1mg/kg). De kuur werd samen met de clindamycine gegeven en de ketoconazole werd stopgezet. Dit gaf niet zoveel verbetering. De hond vertoonde inspanningsintolerantie waarbij hij duidelijk dyspnee had en met open muil ademde. De neusvloei en het niezen bleven nog steeds aanwezig ondanks de cortisonekuur. De hond schuurde soms met de neus tegen de grond. Voornamelijk ’s morgens en ‘s nachts vertoonde de hond de meeste klachten. Op deze momenten niesde hij het vaakst en vertoonde soms de neiging tot kokhalzen bij het inslikken van de loszittende slijmen afkomstig uit de neus. Zijn eetlust was goed. Sinds de corticosteroïden vertoonde hij zelfs polyfagie en polyurie/polydipsie. Er was geen braken of diarree opgemerkt. De hond werd naar de faculteit doorverwezen voor verder diagnostiek en therapie. Er was ook gekend dat de vaccinaties en ontworming niet steeds optimaal verliepen en dat de hond nog nooit in het buitenland was geweest. Verder waren er geen andere klachten buiten de respiratoire aandoeningen.

Algemeen lichamelijk onderzoek De hond woog 7 kg en had een body condition score van 4/5. Tijdens de consultatie was hij alert en vertoonde milde tachypnee met een ademhalingsritme van 52x/min. Er was een matige inspiratoire stridor te horen die erger werd bij excitatie. Op longauscultatie waren versterkte ademhalingsgeluiden te horen, hoewel de auscultatie moeilijk te beoordelen was door spiertrillingen en bijmenging van versterkte geluiden vanuit de bovenste luchtwegen.

Fig. 1 De Jack Russell Terriër die besproken wordt in de casus. Uitwendig geen afwijkingen zichtbaar ter hoogte van de neus. Goede algemene gezondheidstoestand. (Afgedrukt met toestemming van de eigenaar.)

5

De tracheareflex was negatief. De beide neusgangen waren doorgankelijk. Zijn hartfrequentie was 144 slagen per minuut, waarbij de mucosa roze was en de capillaire vullingstijd minder dan twee seconden. Op hartauscultatie was er een vermoeden van een licht systolisch bijgeruis met een graad van 1/6, waarbij het punctum maximum rechts ter hoogte van de tricuspidalisklep gelegen was. De pols was matig tot goed voelbaar. Hij had een lichaamstemperatuur van 38,9 graden Celsius. Op het moment van de consultatie was er geen neusvloei aanwezig en had hij niet geniest. De perifere lymfeknopen waren niet opgezet. De buikpalpatie was moeilijk uit te voeren omwille van een erg opgespannen buik. Een diepe palpatie was dan ook niet mogelijk. De linkertestis voelde wat harder aan en er was een massa-effect te voelen.

6

Probleemlijst De problemen bij deze hond waren chronische bilaterale seromuceuze tot muceuze neusvloei, niezen, inspiratoire

dyspnee

met

inspiratoire

stridor

gepaard

gaand

met

milde

tachypnee

en

inspanningsintolerantie, een systolisch bijgeruis en milde obesitas. Er was ook een massa–effect in de linkertestis. De hoofdproblemen waren de bilaterale neusvloei en het niezen. Deze symptomen zijn vermoedelijk afkomstig van aandoeningen die gelokaliseerd zijn ter hoogte van de bovenste luchtwegen, zoals de neus en de nasofarynx. De differentiaal diagnose wordt hieronder opgesomd. De inspiratoire dyspnee en stridor samen met de inspanningsintolerantie zijn vermoedelijk een gevolg van de aandoening die de neusvloei en het niezen veroorzaakt. Andere mogelijke oorzaken van inspiratoire dyspnee en stridor zijn een tumor, een vreemd voorwerp, poliep, abces of cyste ter hoogte van de neus, pharynx, trachea of bronchen. Andere aandoeningen van de bovenste luchtwegen die deze twee klachten kunnen veroorzaken zijn larynxparalyse, larynxcollaps, tracheacollaps en brachycephaal obstructief syndroom. Het probleem kan ook ter hoogte van de longen gelegen zijn, zoals bij een pneumonie, longoedeem of pleurale effusie, maar bij deze aandoeningen is er vaak afwezigheid van inspiratoire stridor. De afwijkingen op auscultatie zorgen er voor dat naast longproblemen ook hartaandoeningen tot de mogelijkheden behoren als oorzaak voor de hond zijn problemen. Het massa–effect in de linkertestis is een bijkomende factor, dat geen verband houdt met de hoofdklachten van de hond. Mogelijke differentiaal diagnoses zijn een testistumor, een cyste of een abces.

Differentiaal diagnose voor bilaterale seromuceuze neusvloei en niezen 

Rhinitis, sinusitis: o

Viraal (Caniene Distempervirus, Para-influenzavirus type 3, Caniene adenovirus type 2)

o

Bacterieel (Staphylococcus spp., Escherichia coli , Streptococcus spp., Pasteurella spp., Bordetella bronchiseptica, Pseudomonas spp., Mycoplasma spp., Chlamydophila spp., Corynebacterium spp., Actinomyces spp.)

o

Schimmel (Aspergillus fumigatus, Penicillium spp., Rhinosporidium seeberi, Cryptococcus neoformans)



o

Parasitair (Pneumonyssoïdes caninum, Capillaria aerophila)

o

Corpus alienum (CA)

o

Niet–specifieke rhinitis: lymfoplasmocellulaire rhinitis, eosinofiele/allergische rhinitis

Neoplasie: o

Rondceltumor: lymfoma

o

Epitheliale tumor: adenocarcinoma, squameus cel carcinoma, overgangscel carcinoma

o

Mesenchymale tumor: fibrosarcoma, chondrosarcoma, osteosarcoma, olfactorisch neuroblastoma

7



Tandproblemen



Oronasale fistel



Trauma



Congenitaal: hard gehemelte defecten, ciliaire dyskinesie



Extranasale oorzaken o

Pneumonie

o

Hypertensie: chronische nierinsufficiëntie, glomerulaire nierziekte hyperadrenocorticisme, pheochromocytoma

o

Megaoesophagus

o

Vasculitis

o

Immunoglobuline A–deficiëntie

8

Bespreking differentiaal diagnose De meest waarschijnlijke oorzaken voor de nasale symptomen bij deze patiënt zijn rhinitis en neoplasie. Een rhinitis kan verschillende oorzaken hebben. Tijdens de rhinoscopie, uitgevoerd door één van de doorverwijzende dierenartsen, was te zien dat de neusmucosa gezwollen was. Dit is een teken van ontsteking en kan bij elke vorm van rhinitis voorkomen. De oorzaak kan viraal zijn, maar dit is in dit geval minder waarschijnlijk aangezien een virale rhinitis vaak een acuut probleem is. Een rhinitis kan ook bacterieel van aard zijn. De neusuitvloeiing bij een bacteriële rhinitis is in het begin meestal seromuceus maar wordt dan geleidelijk groen-gelig. Een bacteriële rhinitis is hier minder waarschijnlijk, aangezien de hond een chronisch probleem heeft en de verschillende antibioticakuren niet genoeg hebben aangeslaan. Tevens was de neusswab, genomen bij de eigen dierenarts, negatief voor bacteriecultuur. Een rhinitis kan ook veroorzaakt zijn door een schimmelinfectie. Dit is mogelijk, hoewel er op rhinoscopie geen schimmelplaques werden gezien. Een schimmelinfectie is echter niet steeds zichtbaar via rhinoscopie. De neusswab was echter negatief voor Aspergillose en de behandeling met ketoconazole zorgde niet voor duidelijke verbetering. Schimmelinfecties zijn vaak ernstige problemen waarbij er destructie van de conchae en het septum met daarmee gepaard gaande epistaxis optreedt. Dit is bij deze hond niet het geval, waardoor schimmelinfectie minder waarschijnlijk is. Een parasitaire rhinitis is een eerder zeldzame infectie. Op rhinoscopie werden geen wormen gezien. Hoewel met de rhinoscoop niet de gehele neusholte kan bekeken worden, is een parasitaire infectie weinig waarschijnlijk, want dit is meestal een acuut probleem. Om dezelfde reden is een vreemd voorwerp in de neus weinig waarschijnlijk. Op rhinoscopie werd niets gedetecteerd. Vaak krabben honden met een nasaal CA aan de neus en niezen ze zeer frequent. Een laatste mogelijkheid voor rhinitis is een niet–specifieke rhinitis waartoe allergische en lymfoplasmocellulaire rhinitis behoren. Deze aandoeningen zijn typisch chronische problemen. Ze kunnen episodisch of seizoensgebonden zijn, maar kunnen ook constant aanwezig blijven. Vaak beginnen ze als een sereuze rhinitis, maar bij lang aanslepen kan het ook hemorrhagisch worden. Gezien het chronische, niet progressieve verloop, de onvolledige respons op antibiotica, niet– steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s), corticosteroïden en antifungale medicatie is een niet– specifieke rhinitis een zeer belangrijke differentiaal diagnose. Een neoplasie is zeker ook een mogelijkheid, gezien de leeftijd van de hond. Tijdens de inspectie was echter geen deformatie van de kop opgemerkt en de neus was niet pijnlijk bij palpatie. Op rhinoscopie was geen massa te detecteren. Neusvloei omwille van tandproblemen is weinig waarschijnlijk aangezien de hond nog maar recent een detartratie had ondergaan. Tijdens die tandheelkundige ingreep werd de aanwezigheid van een oronasale fistel niet opgemerkt en ook op radiografie werd dit niet gezien.

9

Trauma is weinig waarschijnlijk aangezien dit niet bekend is in het verhaal. Tevens gaat trauma vaak gepaard met epistaxis en verwonding of vervorming van de neus. Congenitale oorzaken zijn erg onwaarschijnlijk, gezien de gevorderde leeftijd van de patiënt. Er moet ook rekening worden gehouden met extranasale oorzaken. Op auscultatie werd een licht systolisch bijgeruis gehoord. Hypertensie en immunoglobuline A–deficiëntie zijn mogelijk, maar om dit te bevestigen moeten bijkomende onderzoeken uitgevoerd worden. Hypertensie geeft meestal enkel sereuze uitvloei. Immunoglobuline A–deficiëntie is meestal aangeboren en is ook zeldzaam, waardoor het zeer onwaarschijnlijk is. Megaoesophagus, pneumonie en vasculitis zijn minder waarschijnlijk. Er zijn geen klachten van regurgiteren of hoesten en de algemene toestand van de hond is zeer goed. Er zijn wel versterkte ademhalingsgeluiden gehoord op longauscultatie. Tijdens de inspectie waren er geen petechiën opgemerkt waardoor de kans op vasculitis afneemt. Tevens wordt neusvloei zeer zelden door vasculitis veroorzaakt. De combinatie van inspiratoire dyspnee en stridor wijst op bovenste luchtwegenproblemen. Bij deze hond is er meest waarschijnlijk een nasaal of nasopharyngeaal probleem, gezien de aanwezigheid van neusvloei en niezen. Inspanningsintolerantie kan veroorzaakt worden door een probleem met de circulatie of door respiratieproblemen. Op hartauscultatie werd een licht systolisch bijgeruis (graad 1/6) gehoord ter hoogte van de tricuspidalisklep. Aangezien het bijgeruis mild aanwezig was en er een normale polskwaliteit te voelen was, zal dit waarschijnlijk niet de oorzaak zijn van de inspanningsintolerantie. Maar een echocardiografie zou hiervoor uitsluitsel kunnen geven. Respiratieproblemen zijn meer waarschijnlijk als oorzaak voor de inspanningsintolerantie, aangezien de hond ook last had van neusvloei en niezen. Het probleem kan gelokaliseerd zijn ter hoogte van de bovenste luchtwegen of kan gelegen zijn ter hoogte van de longen, waarbij de belangrijkste differentiaal diagnoses pneumonie, pleurale effusie, longoedeem of longtumor zijn. Een probleem gelegen ter hoogte van de onderste luchtwegen is minder waarschijnlijk aangezien de hond geen klachten heeft van hoesten en algemeen in orde was. Het massa–effect in de linkertestis wijst op een gezwel dat een andere consistentie heeft dan het testisweefsel zelf. Dit kan een cyste, abces of tumor zijn. Een neoplasie is het meest waarschijnlijk, gezien de leeftijd van de hond. De meest voorkomende neoplasieën van de testis zijn Leydig cel tumor, Sertoli cel tumor of seminoma.

10

Diagnostisch plan Om de oorzaak van de neusvloei te achterhalen werd geadviseerd om een CT–scan van de neus in combinatie met rhinoscopie en begeleide bioptname te laten doen. Voor beide onderzoeken moest de hond onder anesthesie. Vooraleer deze onderzoeken uit te voeren, werden andere diagnostische stappen genomen om zeker te zijn of er geen tegenindicatie was voor de anesthesie. Een thoraxradiografie was bij deze patiënt zeker aangeraden. De hond had tijdens de longauscultatie last van versterkte ademhalingsgeluiden en dyspnee. Dit kan wijzen op problemen ter hoogte van de diepere luchtwegen. Er werd ook een licht systolisch bijgeruis gehoord en de hond had last van inspanningsintolerantie. Een thoraxradiografie kan indicaties geven over een eventueel hartprobleem. Testistumoren kunnen metastasen geven naar de longen. Dit kan door middel van een thoraxradiografie opgespoord worden. Om te achterhalen wat de oorzaak was van het systolisch bijgeruis en als onderdeel van het preanesthetisch onderzoek, was een echocardiografie aangeraden. Tevens als onderdeel van het pre–anesthetisch onderzoek werd er een bloedonderzoek uitgevoerd.

Om het massa–effect in de linkertestis beter in beeld te brengen werd aangeraden om een echografie van beide testikels uit te voeren. In geval van neoplasie, is het aangeraden om de aangetaste testis te verwijderen door de hond te castreren. Deze curatieve castratie kon aansluitend met de CT–scan en rhinoscopie uitgevoerd worden, zodat de patiënt maar eenmaal onder anesthesie moest.

11

Resultaten Er werd een rechtslaterale en ventrodorsale opname van de thorax gemaakt. Daarop was een mild broncho-interstitieel patroon op te merken (Fig. 2). De hartschaduw had een rond aspect en was meer dan vier intercostale ruimtes wijd op de laterale opname, maar op de ventrodorsale opname was de grootte net binnen de limieten. Het broncho-interstitieel patroon kan wijzen op een chronische bronchitis of interstitieel longoedeem. De verdikking van de bronchiënwand kan ook normaal zijn bij oudere honden.

Fig. 2 Ventrodorsale radiografische opname van de thorax van deze patiënt. Er is een mild broncho– interstitieel patroon zichtbaar (Bron: Vakgroep Medische Beeldvorming aan de faculteit diergeneeskunde in Merelbeke).

Tevens werd tijdens het eerste consult een echografisch onderzoek van beide testes gedaan. Daaruit werd besloten dat de rechter testis een normaal uitzicht en optimale grootte bezat. De testikel mat 2,25 cm op 1,44 cm. De linkertestis had dezelfde grootte, maar vertoonde een heterogeen aspect met één grote, goed afgelijnde hypo-echogene nodule van 1,3 cm in diameter en minstens twee kleinere hypo-echogene nodules met een diameter van 0,35 cm. De medio–iliacale lymfeknopen waren normaal. Tevens werd de prostaat echografisch onderzocht. Deze had een normale grootte van 1,8 cm op 2,5 cm. De prostaat was symmetrisch, maar het parenchym bevatte verschillende anechogene kleine ronde structuren. Dit wees op de aanwezigheid van cysten in het prostaatparenchym en zou veroorzaakt kunnen worden door benigne prostaathyperplasie.

12

De nodules in de linkertestis waren hoogstwaarschijnlijk neoplastisch. De meest voorkomende neoplasieën zijn seminona, sertolinoma en Leydig cel tumor. Er waren geen regionale metastasen gedetecteerd.

Op het bloedonderzoek waren er biochemisch geen afwijkingen. Op hematologisch vlak was er een matige leukocytose, monocytose, neutrofilie en een milde basofilie. Dit kan wijzen op een milde ontsteking. De natrium– , chloor– en kaliumgehaltes waren normaal.

De volgende onderzoeken werden pas uitgevoerd tijdens het tweede consult, dat twee weken na de eerste consultatie plaatsvond. Hierdoor was er tijd om de prednisolonekuur af te bouwen en stop te zetten, om, als gevolg van de cortisonetherapie een verkeerde interpretatie van de resultaten van het histopathologisch onderzoek van de biopten te vermijden. De atria en ventrikels hadden op de echocardiografie normale verhoudingen. Het beeld van de vergrote hartschaduw op de rechtslaterale thoraxradiografie kon dus verwaarloosd worden. De mitralisklep was mild verdikt. Op de M–mode waren alle metingen normaal. Tijdens het Doppler– onderzoek vertoonde de mitralisklep milde insufficiëntie met een mild verhoogde regurgitatiesnelheid. De

tricuspidalisklep

vertoonde

eveneens

milde

insufficiëntie

en

een

mild

verhoogde

regurgitatiesnelheid. Dit zou het systolisch bijgeruis kunnen verklaren dat op lichamelijk onderzoek werd gehoord. Een verhoogde snelheid ter hoogte van de kleppen kan veroorzaakt worden door een stenose. Tijdens de echocardiografie was er ook een milde pulmonaire hypertensie opgemerkt. Dit is mogelijks een gevolg van de chronische ademhalingsproblemen. Aangezien het pre–anesthetisch onderzoek in orde was, vormde het geen probleem om een CT–scan uit te voeren, gecombineerd met een rhinoscopie. Als premedicatie kreeg de hond 0,15ml butorphanol (Dolorex® 10mg/ml, 0,2mg/kg) toegediend. De inductie gebeurde met 3ml propofol (PropoFlo Plus® 10mg/ml, 6mg/kg). Voor de rhinoscopie werd er in de neus 1,5ml lokaal anestheticum (Xylocaïne® 2%, 7mg/kg) gedruppeld en de hond kreeg 1,4ml cephalosporines (Cefazoline® 1g/10ml, 20mg/kg) toegediend. De anesthesie werd onderhouden met isofluraan in zuurstof. Na de ingreep werd er 0,5ml buprenorphine (Vetergesic® 0,3mg/ml, 0,02mg/kg) intraveneus toegediend. Op de CT–beelden was er rostraal in de neus bilateraal een mucosazwelling op te merken, waarbij de zwelling links meer uitgesproken aanwezig was dan rechts (Fig. 3). Tevens was links de weke delen densiteit zelfs zichtbaar tot in de frontale sinus. De rechter conchae vertoonden milde destructie. De linker conchae waren intact. Dit beeld was indicatief voor een rhinitis, waarbij een schimmelinfectie niet uit te sluiten was.

13

Fig. 3 Links: transversaal beeld van caudaal niveau van de neus: weke delen zwelling links dorsaal. Midden: transversaal beeld ter hoogte van rostraal deel van de neus: verdikte mucosae bilateraal. Rechts: sagittaal beel van de neus :weke delen opaciteiten diffuus verspreid (Bron CT–MR Unit, Vakgroep Medische Beeldvorming aan de faculteit diergeneeskunde in Merelbeke).

Tijdens de rhinoscopie werden er bilateraal mild gezwollen mucosae gezien. De zwelling was mild diffuus aanwezig. Er was tevens een matige hoeveelheid mucus in de neusgangen zichtbaar. Schimmelplaques of een massa–effect werden niet opgemerkt.

Via rhinoscopische begeleiding werden er op een minimaal invasieve wijze drie weefselfragmentjes uit de neusmucosa genomen. De fragmentjes werden opgestuurd voor histologisch onderzoek. De maximale afmeting van de biopten bedroeg 0,8 op 0,4 cm. Microscopisch bestonden de onderzochte weefsels uit meerdere fragmenten van nasale mucosa met de daaraan vastgehechte neusschelpen. Ter hoogte van de propria was er een matig perivasculair tot diffuus infiltraat aanwezig dat voornamelijk plasmacellen en een gering aantal neutrofielen en lymfocyten bevatte. Het infiltraat was geassocieerd met gering oedeem, fibrose en nieuwbeenvorming ter hoogte van de neusschelpen. Dit beeld wees op een matige, chronische, actieve lymfoplasmocellulaire en mild neutrofiele rhinitis, zonder tekenen van maligniteit.

Er werd gekozen om de testistumoren te verwijderen via een curatieve castratie. De hond was al onder anesthesie voor CT en rhinoscopie. Door de toediening van isofluraan in zuurstof werd de reeds bestaande anesthesie voortgezet. Er werd een gesloten castratie uitgevoerd, waarbij aan de rechterzijde begonnen werd met een prescrotale huidincisie van 2 cm over de naar voor geduwde testis. De subcutis werd met een weefselschaar vrijgeprepareerd. De hemostase werd verzorgd door middel van een monopolaire coagulator. De testis werd naar buiten gebracht zonder de tunica vaginalis te openen en de verschillende structuren werden geïdentificeerd. Vooraleer de zaadstreng te transsecteren werd deze eerst dubbel geligeerd met behulp van monocryl 3/0 hechtdraad. Na de transsectie werd de hemostase gecontroleerd. Nadat het intertesticulair septum was geopend, werd aan de linkerzijde op dezelfde werkwijze gehandeld. De subcutis werd doorlopend appositioneel gesloten met monocryl 3/0 hechtdraad. De huid werd met dezelfde hechtdraad intradermaal gehecht.

14

De beide testikels werden opgestuurd voor histologisch onderzoek. De stalen bestonden uit de testes, waarin meerdere doorsneden waren gemaakt, de epididymi en de zaadstrengen. De rechtertestis was normaal. Ter hoogte van de linkertestis was er een goed omschreven, sferische en fijn omkapselde massa van 1 cm op 1,4 cm groot. Microscopisch bestond de nodule uit verschillende lobuli van monomorfe, grote, polygonale cellen met een grote, ronde kern waarin fijn gestippeld chromatine, een duidelijke nucleolus en soms een licht gevacuoliseerd eosinofiel cytoplasma aanwezig was. Mitosefiguren waren zelden te zien. De lobuli waren omgeven door een geringe hoeveelheid fibrovasculair stroma met daarin meerdere cysteuze, vasculaire ruimten. De omgevende zaadbuisjes waren licht atrofisch. Uit dit verslag kon besloten worden dat de nodule een Leydig cel tumor was. De zaadstreng was vrij van metastasen.

15

Behandeling lymfoplasmocellulaire rhinitis en opvolging Voor

de

behandeling

van

de

lymfoplasmocellulaire

rhinitis

werd

bij

deze

hond

het

behandelingsschema gevolgd van Kuehn (2008) (Tabel 1). Na het stellen van de definitieve diagnose werd een behandeling ingesteld met piroxicam (Feldene® 0,3mg/kg sid) en doxycycline (Ronaxan® 5mg/kg bid) gedurende vier weken. De hond was iets beter dan zonder medicatie, maar het effect was onvoldoende bevredigend voor de eigenaar want de hond had nog steeds last van intermitterend niezen en neusvloei. Aangezien er een milde verbetering was opgetreden na die vier weken, werd de behandeling nog met vier weken verlengd. Maar dit gaf geen verdere verbetering. Er werd toen overgeschakeld naar azithromycine (Azithromycine Sandoz siroop® 200mg/5ml, 5mg/kg sid) in plaats van ronaxan. De piroxicam werd verder gegeven. Deze behandelingscombinatie werd vier weken volgehouden. Initieel verbeterde de hond, maar enkele dagen na de start van de behandeling kreeg de hond meer hoestbuien en produceerde hij ook meer slijmen. Daarom werd beslist om over te schakelen op de volgende behandelingsoptie. Er werd geadviseerd om een bloedstaal te laten nemen bij de eigen dierenarts. Op het bloedonderzoek waren er geen significante afwijkingen merkbaar. Er was wel een milde anemie en thrombocytose. Het natriumgehalte lag net beneden de ondergrens en kalium was mild verhoogd, maar dit zou ook kunnen door bijmenging van intracellulair kalium in het bloedstaal. Deze afwijkingen vormden geen probleem voor het overschakelen van azithromycine naar itraconazole (Itrafungol® 5mg/kg bid per oraal) gedurende drie tot zes maanden. Er werd geadviseerd om één maand na het starten van de itraconazole een bloedonderzoek te laten doen om de leverenzymes te controleren. De leverenzymes waren niet afwijkend en de combinatiebehandeling van piroxicam met itraconazole werd doorgezet voor twee maanden. Tevens werd de hond nog extra antisymptomatisch behandeld met acetylcysteïne (Lysomucil®, ¼e verdunning) tweemaal daags in beide neusgaten. De frequentie van toedienen kon indien nodig, door de aanwezigheid van veel slijmen, verhoogd worden. Ongeveer zes weken na de start van de itraconazole ontwikkelde de hond urticariële huidletsels. Er werd een cortisone–injectie (Rapidexon® 2mg/ml, 0,1mg/kg) gegeven door de eigen dierenarts gevolgd door een afbouwende kuur cortisone (Prednisolone Kela®, 1mg/kg) gedurende tien dagen. De frequentie van toediening van itraconazole werd verlaagd naar één keer per dag.

Ondanks de itraconazole was er onvoldoende verbetering van de klachten. Aangezien de combinatie van piroxicam en doxycycline het best de symptomen onderdrukte, werd besloten om terug over te schakelen op die combinatie van ontstekingsremmer en antibioticum. De eigenaar was ondertussen al een aantal weken gestopt met de acetylcysteïne neusdruppels omdat die maar weinig verbetering gaven. De hond niesde nog steeds frequent, maar was algemeen wel goed. Drie weken later werd een huidtest uitgevoerd om te achterhalen of er een eventuele allergische factor betrokken was in de pathogenese bij deze hond. Vooraleer de huidtest werd uitgevoerd, werd eerst nog eens een bloedonderzoek gedaan. De hematocriet was manueel bepaald en gaf een milde anemie aan. De leverenzymes waren niet significant verhoogd. De hond werd onder een totale intraveneuze anesthesie gebracht. Als premedicatie werd midazolam (Dormicum® 15mg/3ml, 0,2mg/kg) toegediend. De verdere anesthesie werd onderhouden via bolussen propofol (PropoFlo Plus® 10mg/ml, 6mg/kg). 16

De huidtest was weinig betrouwbaar, want er was geen positieve reactie op histamine. Er werd nadien bloed opgestuurd voor immunoglobuline E (Ig E) serologie. Maar er kon geen Ig E gemedieerde overgevoeligheid worden aangetoond. Omdat desensibilisatie bij deze patiënt niet mogelijk was, werd de behandeling met piroxicam en doxycycline voortgezet.

17

Bespreking Lymfoplasmocellulaire rhinitis is een niet–specifieke rhinitis die voornamelijk voorkomt bij honden van middelbare tot oude leeftijd, met een gemiddelde leeftijd van negen jaar (Windsor et al., 2004; Lefebvre et al., 2005; Miles et al., 2008). De aandoening komt frequenter voor bij honden dan katten (Mackin, 2004). Er is geen geslachtspredispositie bekend (Johnson, 2012). De aandoening komt het meest voor bij mesocephale honden van een groot ras. Ongeveer drie kwart van de honden die gediagnosticeerd worden met lymfoplasmocellulaire rhinitis, behoren tot een groot ras (Windsor et al., 2004). De gepredisponeerde rassen zijn de Duitse herder (16%), Terriërs (14%), Golden Retriever (9%), Labrador Retriever (6%) en Teckel (6%) (Windsor et al., 2004; Lefebvre et al., 2005; Kuehn, 2008). Terriërs en Retrievers maken een groot deel uit van de prevalentie, maar dit zijn populaire rassen, waardoor de kans dat de aandoening bij deze dieren gediagnosticeerd wordt, groter is (Lefebvre et al., 2005). De patiënt die hierboven werd besproken heeft het gepaste signalement voor de aandoening. Hij behoort tot de gepredisponeerde rassen en is ruim twaalf jaar oud. De precieze oorzaak van lymfoplasmocellulaire rhinitis is nog niet gekend (Kuehn, 2008). Er wordt vermoed dat er een immuungemedieerde of allergische oorzaak aan de basis ligt van de aandoening (Mackin, 2004). Geïnhaleerde aëroallergenen en irriterende stoffen spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de ontwikkeling van lymfoplasmocellulaire rhinitis. Tevens zou bij sommige patiënten ook een overgevoeligheid aan nasale commensale schimmels een belangrijke factor vormen (Kuehn, 2008). Uit recent onderzoek is immers gebleken dat er zowel bacterieel DNA als fungaal DNA aanwezig is in de nasale biopten van honden met lymfoplasmocellulaire rhinitis (Windsor et al., 2006; Kuehn, 2008). De hoeveelheid fungaal DNA in de biopten is lager dan bij honden met nasale aspergillosis maar is wel significant hoger dan bij honden met nasale neoplasie. De aanwezigheid van schimmels in de neus zou een link kunnen zijn in de pathogenese van lymfoplasmocellulaire rhinitis. Er kan sprake zijn van een overgevoeligheid aan commensale schimmels of het vastzitten van schimmels in de gezwollen neusmucosa door een verminderde mucosale afweer en daarmee gepaard gaande mucociliaire clearance (Mackin, 2004). Maar verder onderzoek naar de etiologie en de onderliggende pathogenese van de ziekte is zeker aangeraden. Lymfoplasmocellulaire rhinitis presenteert zich typisch als een chronische en geleidelijk progressieve aandoening, geassocieerd met milde tot matig erge klinische symptomen zoals niezen, hoesten en neusuitvloeiing (Mackin, 2004; Windsor et al., 2004). Neusuitvloeiing komt bij 95% van de honden met lymfoplasmocellulaire rhinitis voor. De uitvloei kan zowel unilateraal (42%) als bilateraal (58%) zijn en is meestal mucoïd tot mucopurulent van aard (71%). In mindere gevallen kan de uitvloeiing ook hemorrhagisch (17%) of sereus (11%) zijn. Niezen (51%) en hoesten (41%) zijn andere veel voorkomende symptomen bij lymfoplasmocellulaire rhinitis. Daarnaast kan er ook sprake zijn van epistaxis (41%), inspiratiore stridor (14%), ooguitvloeiing (11%) en wrijven aan de snuit (5%) (Windsor et al., 2004). Een grondige anamnese en lichamelijk onderzoek zijn de eerste stappen in het stellen van de diagnose. De patiënt uit deze casus had last van een chronische bilaterale seromuceuze tot muceuze neusvloei, gepaard gaand met niezen, inspiratoire dyspnee en inspiratoire stridor.

18

De mandibulaire lymfeknopen zijn bij honden met lymfoplasmocellulaire rhinitis vaak vergroot. Bij aspiratie van de lymfeknopen is er een reactief inflammatoir proces te zien (Windsor en Johnson, 2006). Bij deze patiënt waren de perifere lymfeknopen niet opgezet en werd er geen aspiraat genomen. Een nasale swab voor cytologie of cultuur heeft vaak weinig betekenis. Een positief resultaat voor bacterie-

of

schimmelcultuur

is

niet

ongewoon

bij

lymfoplasmocellulaire

rhinitis

(60%).

Hoogstwaarschijnlijk zijn het de commensale kiemen of schimmels die op cultuur gekweekt zijn. Ofwel is er sprake van een secundaire infectie (Windsor en Johnson, 2006). De meest voorkomende bacteriën zijn Staphylococcus spp., Pasteurella spp. of Corynebacterium spp. Primaire bacteriële rhinitis is zeer zeldzaam. Cytologie van een neusswab wordt soms gebruikt voor de identificatie van mycotische of neoplastische aandoeningen. Maar deze techniek kent een zeer lage sensitiviteit en specificiteit in vergelijking met histologisch onderzoek (Windsor en Johnson, 2006). De neusswab van de patiënt was zowel negatief voor bacterie- als voor schimmelcultuur. Er werd geen staal genomen voor cytologie. Om de diagnose van lymfoplasmocellulaire rhinitis te bevestigen, wordt gebruik gemaakt van een combinatie van radiografie, ‘computed tomografie’ (CT), ‘magnetic resonance imaging’ (MRI), rhinoscopie en histopathologisch onderzoek. Radiografie van de neus wordt niet vaak meer gedaan omdat deze techniek een lage sensitiviteit heeft wat betreft de differentiatie tussen inflammatoire rhinitis, nasale neoplasie en fungale rhinitis. De reden hiervoor is dat bij alle drie deze aandoeningen een verhoogde weke delen opaciteit, destructie van de neusschelpen en aantasting van de frontale sinussen kan gezien worden (Lefebvre et al., 2005; Miles et al., 2008; Johnson, 2012). Een nasale CT–opname heeft een grotere sensitiviteit en specificiteit dan radiografie. CT is zeker aangeraden, want het toont een goed onderscheid tussen inflammatoire en neoplastische ziektes. Typische CT– bevindingen bij lymfoplasmocellulaire rhinitis zijn dat ofwel de lesies in de neus onopgemerkt blijven (12%) ofwel dat er unilateraal (24%) of bilateraal (64%) een milde tot matige destructie van de neusschelpen aanwezig is met eventueel mucusopstapeling, gezien als een weke delen opaciteit in de neusgangen en de frontale sinus (Fig. 4 en 5). Indien er destructie aanwezig is van de neusschelpen, dan correleert de graad van destructie steeds met de ernst van de rhinitis op histologisch onderzoek (Lefebvre et al., 2005). Bij 78% van de honden met lymfoplasmocellulaire rhinitis is er op CT een weke delen opaciteit te zien en bij 42% is er uitbreiding tot in de frontale sinussen. Destructie van de conchae is bij 70% van de patiënten te zien. CT geeft een goed zicht op de uitgebreidheid en de ernst van de lesies ter hoogte van de nasale holte. De lesies zijn meestal diffuus verspreid (59%), maar kunnen soms ook enkel rostraal te vinden zijn (30%) (Lefebvre et al., 2005; Kuehn, 2008; Johnson, 2012). De CT–bevindingen zijn niet pathognomonisch voor lymfoplasmocellulaire rhinitis. Er zijn steeds rhinoscopie en histologie van de neusbiopten nodig om de diagnose te bevestigen. Via CT is er identificatie mogelijk van de gebieden in de neus die geschikt zijn voor rhinoscopisch onderzoek en bioptname (Lefebvre et al., 2005). Destructie van het nasale septum, de frontale sinussen of de cribiforme plaat of uitbreiding van de weke delen densiteit in de

19

nasopharynx of de periorbitale regio zijn niet gekend bij lymfoplasmocellulaire rhinitis, maar wijzen eerder op een mycotische rhinitis of een nasale neoplasie (Lefebvre et al., 2005; Kuehn, 2008).

Fig. 4 CT–beelden van het middelste deel van de neusholte bij een normale hond (A) en een hond met lymfoplasmocellulaire rhinitis (B). Het CT–beeld van de aangetaste hond (B) toont matige destructie van de neusschelpen en een verhoogde weke delen densiteit diffuus verspreid over de beide helften van de neusholte (Uit Lefebvre et al., 2005).

Fig. 5 CT–beelden van het middelste deel van de neusholte bij een normale hond (A) en een hond met lymfoplasmocellulaire rhinitis (B). Het CT–beeld van de aangetaste hond toont normale neusschelpen, maar er is mucosaal oedeem aanwezig, waardoor er een wazig beeld ontstaat en de neusgangen versmald zijn (Uit Lefebvre et al., 2005).

Bij de patiënt uit de casus werd rostraal in de neus een bilaterale mucosazwelling opgemerkt. De zwelling was links meer uitgesproken dan rechts, waarbij de weke delen opaciteit tot in de linker frontale sinus zichtbaar was. Er was enkel in de rechter neusholte sprake van milde destructie van de conchae. MRI is ook een uitstekende techniek om aandoeningen in de neusholte te diagnosticeren. De resolutie voor weke delen is beter dan bij CT, maar omwille van de hogere kostprijs van MRI wordt toch de voorkeur gegeven aan CT. De MRI–bevindingen bij lymfoplasmocellulaire rhinitis zijn de afwezigheid van een massa–effect in de neus (53%), frequente betrokkenheid van de frontale sinus (42%) en een

20

milde destructie van de neusschelpen (60%). De aanwezigheid van een massa–effect sluit lymfoplasmocellulaire rhinitis of een andere inflammatoire neusaandoening niet uit, maar de afwezigheid ervan sluit wel een neoplastische factor uit (Windsor en Johnson, 2006; Miles et al., 2008). De bevindingen op MRI zijn een goede hulp tijdens de diagnostiek, maar zijn niet pathognomonisch voor de aandoening. MRI werd bij deze patiënt niet uitgevoerd. Honden met lymfoplasmocellulaire rhinitis vertonen op rhinoscopie vaak een mucoïde tot mucopurulente uitvloeiing (78%). In de meeste gevallen is er ook inflammatie van de neusmucosa te zien, wat zich uit in erytheem (57%) of oedeem (22%). Soms kan het slijmvlies een brokkelig aspect vertonen (11%). Bij de meeste honden komen de lesies bilateraal voor (57%), maar het kan ook enkel unilateraal voorkomen (19%). Bij 1 op 5 honden met lymfoplasmocellulaire rhinitis is er destructie van de conchae te zien (Mackin et al., 2004; Windsor et al., 2004). Rhinoscopie geeft weinig informatie over de uitgebreidheid van de aandoening. Bij de patiënt uit de casus werd tijdens de rhinoscopie bilateraal mild, diffuus gezwollen mucosae gezien met een matige hoeveelheid mucus in de neusgangen. Er waren geen schimmelplaques of een massa–effect opgemerkt.

Fig. 6 Rhinoscopisch beeld van de neusgang bij de patiënt uit de casus. De mucosa is gezwollen. (Bron: Vakgroep Orthopedie en Medische beeldvorming aan de faculteit diergeneeskunde in Merelbeke.)

Onontbeerlijk voor de definitieve diagnose van lymfoplasmocellulaire rhinitis is het histopathologisch onderzoek van biopten van de neusmucosa. Deze biopten zijn meestal verkregen via rhinoscopie. Lymfoplasmocellulaire rhinitis is gekenmerkt door een infiltratie van lymfoïde ontstekingscellen in de neusmucosa (Fig. 6) (Mackin, 2004; Windsor et al., 2004; Windsor en Johnson, 2006; Lobetti, 2012). Het primair lymfoplasmocellulair infiltraat kan aangevuld worden met andere ontstekingscellen zoals neutrofielen en in mindere mate eosinofielen. Recrutering van neutrofielen kan wijzen op een secundaire infectie en de ontwikkeling van een purulent exsudaat. Epitheliale veranderingen, zoals

21

hyperplasie en erosie zijn over het algemeen mild aanwezig. Mucosaal oedeem en proliferatie van de mucusproducerende klieren kan eventueel ook opgemerkt worden. Remodellering of destructie van de neusschelpen is, indien aanwezig, ook goed te zien (Mackin, 2004; Windsor et al., 2004).

Fig. 7 Microscopisch beeld van de nasale mucosa van een hond met lymfoplasmocellulaire rhinitis. De zwarte pijl wijst naar een plasmacel, de zwarte driehoek duidt een lymfocyt aan (Uit Meller et al., 2008).

De resultaten van histopathologisch onderzoek moeten steeds geïnterpreteerd worden in het kader van de bevindingen op CT. Een nasale neoplasie gaat vaak gepaard met inflammatie en dus kan het microscopisch onderzoek van kleine of oppervlakkige biopten leiden tot een verkeerde diagnose (Lefebvre et al., 2005). Bij het nemen van bilaterale stalen, ook al vertoont de patiënt slechts unilaterale neusuitvloeiing, zijn er bij 90% van de honden met lymfoplasmocellulaire rhinitis toch bilaterale lesies te zien. De weefselstalen van de patiënt uit de casus vertoonden een perivasculair tot diffuus infiltraat van plasmacellen, met een gering aantal neutrofielen en lymfocyten. Er was gering oedeem, fibrose en nieuwbeenvorming ter hoogte van de conchae. Deze bevindingen waren dus in overeenstemming met de histologische resultaten beschreven in de literatuur. Voor de behandeling van lymfoplasmocellulaire rhinitis is nog geen standaard behandelingsplan opgesteld. Hierdoor worden de patiënten vaak met verschillende medicijnen behandeld, waaronder antibiotica, anti-inflammatoire geneesmiddelen, zoals glucocorticoïden en NSAID’s, antihistaminica of antifungale medicatie (Windsor et al., 2004; Windsor en Johnson, 2006). Aangezien secundaire bacteriële infectie geregeld voorkomt bij lymfoplasmocellulaire rhinitis, zullen klinische tekenen vaak partieel tot volledig verdwijnen met antibioticatherapie. Maar zodra de therapie gestopt wordt, zullen de klachten terugkeren (Mackin, 2004). Doxycycline (3-5mg/kg bid) en azithromycine (5mg/kg sid) blijken effectief te zijn bij sommige patiënten. Glucocorticoïden zijn bewezen niet doeltreffend te zijn en daarom wordt een lange-termijn behandeling van orale steroïden afgeraden. Niet-steroïdale ontstekingsremmers kunnen in sommige gevallen de nasale inflammatie verminderen. Het meest gebruikte medicijn is piroxicam. Aan een lage dosis (0.3mg/kg sid) is het risico op neveneffecten, zoals gastro-intestinale ulceratie en nierinsufficiëntie, minder waarschijnlijk (Windsor en Johnson, 2006;

Kuehn,

2008).

Antihistaminica

worden

soms

toegepast

bij

de

behandeling

van

22

lymfoplasmocellulaire rhinitis, zoals bij een seizoensgebonden opflakkering van de aandoening of bij het vermoeden van de rol van een omgevingsallergeen in het ziekteproces. Maar over het algemeen geven antihistaminica weinig respons bij de behandeling van lymfoplasmocellulaire rhinitis. Antifungale medicatie geeft soms verbetering van de klachten, maar bij stopzetten van de therapie komen de symptomen terug. Itraconazole is het meest gebruikte medicijn (Mackin, 2004; Windsor et al., 2004; Windsor en Johnson, 2006; Johnson, 2012). De taaie neusuitvloeiingen kunnen door het toedienen van acetylcysteïne druppels verdund worden en zo de neusgangen vrijer maken. Er is ook een nebulisatietherapie beschreven, waarbij uit een verdamper glucocorticoïden vrijkomen en via een masker worden toegediend aan de patiënt. Het voordeel hierbij is dat de medicatie de neusgangen passeert en rechtstreeks daar kan inwerken, maar corticosteroïden vertonen, ook bij lokale aanwending, weinig resultaat (Windsor en Johnson, 2006). De beste respons bij honden met lymfoplasmocellulaire rhinitis wordt verkregen bij patiënten die een desensibilisatietherapie hebben ondergaan. Bij deze honden was er sprake van complete resolutie. Een sterke reductie van de klachten is mogelijk bij een behandeling met cyclosporine (Lobetti, 2012). Er zijn in de literatuur slechts enkele honden beschreven die desensibilisatie of cyclosporinebehandeling ondergingen. Verder onderzoek is nodig om na te gaan welke proportie van honden met lymfoplasmocellulaire rhinitis hiermee verbetert en wat de lange termijn resultaten zijn. Voor de doorverwijzing had de patiënt reeds tal van behandelingen ondergaan, maar voorlopig zonder volledig herstel. Er waren reeds antibiotica, niet–steroïdale ontstekingsremmers, antimycotica en glucocorticoïden toegediend. Ook de combinatie van antibiotica met NSAID’s en antimycoticum waren reeds geprobeerd. Omwille van onvoldoende of slechts tijdelijke beterschap werd de patiënt doorverwezen. Na de doorverwijzing werd eerst de nodige diagnostiek gedaan om een diagnose te bepalen. Eens de lymfoplasmocellulaire rhinitis bevestigd was, werd een behandelingsschema gevolgd zoals geadviseerd door Kuehn (2008) (Tabel 1). Als antisymptomatische behandeling werden acetylcysteïne neusdruppels gebruikt om de slijmen weker te maken, maar dit gaf slechts een kortdurende beterschap. De combinatie doxycycline en piroxicam leverde de beste resultaten op. Aangezien er echter geen volledige resolutie was van de symptomen werd er een intradermale test uitgevoerd. Deze was niet diagnostisch omdat er geen reactie was verkregen op histamine. Daarom werd er een bloedtest gedaan om immunoglobulines E op te sporen tegen allerhande allergenen. Er kon geen Ig E gemedieerde overgevoeligheid worden aangetoond, waardoor desensibilisatie niet mogelijk was. Er werd gekozen voor een langdurige behandeling met doxycycline en piroxicam. Een regelmatige bloedcontrole werd hierbij geadviseerd. Bij deze hond werd nog geen cyclosporine gebruikt omwille van de hoge kostprijs en het risico op secundaire infecties bij langdurige therapie.

23

Stappenplan: Geneesmiddel 1. Doxycycline + piroxicam

Dosis

Behandelingsschema

Doxycycline: 3–5 mg/kg bid, per os

Voor minimum 6 maanden.

Piroxicam: 0,3 mg/kg sid, per os

Bij grote beterschap na 4–8 weken: doxycycline sid. Bij te weinig beterschap: stap 2.

2. Azithromycine +piroxicam

Azithromycine: 5 mg/kg sid, per os.

Voor minimum 6 maanden.

Piroxicam: 0,3 mg/kg sid, per os

Bij grote beterschap na 4–8 weken: azithromycine 2x/week. Bij te weinig beterschap: stap 3.

3. Itraconazole

5mg/kg bid, per os

Minimum 3 tot 6 maanden.

Tabel 1 Behandelingsschema lymfoplasmocellulaire rhinitis (naar Kuehn, 2008).

Naast de lymfoplasmocellulaire rhinitis, werd deze patiënt ook gediagnosticeerd met een testistumor. Testistumoren komen bij 16% van de volwassen, mannelijke honden voor. De meest voorkomende testistumoren zijn Leydig cel tumor (50%), seminoma (42%) en Sertoli cel tumor (8%) (Grieco et al., 2008). Scrotaal echografisch onderzoek is een goede diagnostische methode voor de evaluatie van testisafwijkingen. Hypo–echogene solide, solitaire massa’s met een diameter kleiner dan drie centimeter verwijzen hoogstwaarschijnlijk naar Leydig cel tumoren (Johnston et al., 1991). Histologisch onderzoek is echter steeds noodzakelijk om de diagnose te bevestigen. Hoewel Leydig cel tumoren maligne zijn, zullen deze in slechts minder dan 10% van de gevallen uitzaaien. Het chirurgisch verwijderen van de testistumor is in de meeste gevallen dan ook voldoende curatief. Indien er recidieven optreden of als er metastasen worden vastgesteld, zal een bijkomende behandeling met chemotherapie worden geadviseerd. De patiënt vertoonde een heterogeen aspect met één grote, goed afgelijnde hypo-echogene nodule van 1,3 cm in diameter en minstens twee kleinere hypo-echogene nodules met een diameter van 0,35 cm ter hoogte van de linkertestis. De beide testes werden via een curatieve castratie verwijderd en opgestuurd voor histopathologisch onderzoek. Hieruit werd het vermoeden van een Leydig cel tumor bevestigd.

24

Referentielijst 1. Forrester S. D., Jones J. C., Noftsinger M. H. (2002). Identifying the cause of nasal disease in dogs. Veterinary Medicine, July 2002, 530-541. 2. Forrester S. D. and Noftsinger M. H. (2002). Initial approach in dogs with nasal discharge. Veterinary Medicine, July 2002, 520-528. 3. Grieco V., Riccardi E., Greppi G. F., Teruzzi F., Iermano V., Finazzi M. (2008). Canine Testicular Tumours: a Study on 232 Dogs. Journal of Comparative Pathology, February–April 2008, 138 (23), p86-89. 4. Johnson L. (2012). Canine nasal disease, Small Animal Medicine and Feline Chapters, 38-40. 5. Johnston G. R., Feeney D. A., Johnston S. D., O’Brien T. D. (1991). Ultrasonographic features of testicular neoplasia in dogs: 16 cases (1980–1988). Journal of the American Veterinary Medical Association, 1991, 198 (10), p1779-1784. 6. Kuehn N. F. (2008). Kirk’s Current Veterinary Therapy XIV, Saunders Elsevier, Missouri, USA, p 609-616. 7. Lefebvre J., Kuehn N. F., Wortinger A. (2005). Computed tomography as an aid in the diagnosis of chronic nasal disease in dogs. Journal of Small Animal Practice, June 2005, 46, 280-285. 8. Lobetti R. (2012). Lymphoplasmacytic rhinitis in 19 dogs. Proceedings 22

nd

ECVIM-CA congress

2012, Mandigers PJJ and German AJ, Maastricht, p263. 9. Mackin A. J. (2004). Textbook of respiratory disease in cats and dogs, Saunders Elsevier, Missouri, USA, p 305-310. 10. McCarthy T. C. and McDermaid S. H. (1990). Rhinoscopy. Veterinary Clinics of North America, small animal practice 20, 1265-1290. 11. Meler E., Dunn M., Lecuyer M. (2008). A retrospective study of canine persistent nasal disease: 80 cases (1998-2003). Canadian Veterinary Journal 49, 71-76. 12. Miles M. S., Dhaliwal R. S., Moore M. P., Reed A. L. (2008). Association of magnetic resonance imaging findings and histologic diagnosis in dogs with nasal disease: 78 cases (2001-2004). Journal of the American Veterinary Medical Association, June 2008, 232 (12), 1844-1849. 13. Van Pelt D. R. and McKiernan B. C. (1994). Pathogenesis and Treatment of Canine Rhinitis. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 24 (5), 789-806. 14. Windsor R. C., Johnson L. R., Herrgesell E. J., De Cock H. E. V. (2004). Idiopathic lymphoplasmacytic rhinitis in dogs: 37 cases (1997–2002). Journal of the American Veterinary Medical Association, June 2004, 224 (12),1952-1957. 15. Windsor R. C., Johnson L. R., Sykes J. E., Drazenovich T. L., Leutenegger C. M. and De Cock H.E.V. (2006). Molecular Detection of Microbes in Nasal Tissue of Dogs with Idiopathic Lymphoplasmacytic Rhinitis. Journal of Veterinary Internal Medicine 20, 250-256. 16. Windsor R. C. and Johnson L. R. (2006). Canine Chronic Inflammatory Rhinitis. Clinical Techniques in Small Animal Practice, 21, 76-81.

25

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

2012 – 2013

IDIOPATHISCHE HYPERCALCEMIE BIJ DE KAT

Door

Stefanie SEURYNCK

Promotor: dierenarts Defauw P. Copromotor: Prof. Dr. Daminet S.

Casusbespreking in het kader van de Masterproef

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

2012 – 2013

IDIOPATHISCHE HYPERCALCEMIE BIJ DE KAT

Door

Stefanie SEURYNCK

Promotor: dierenarts Defauw P. Copromotor: Prof. Dr. Daminet S.

Casusbespreking in het kader van de Masterproef

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

VOORWOORD Ik wil graag mijn promotor Pieter Defauw en mijn copromotor Prof. Dr. Daminet bedanken voor hun inzet bij het bewerken van de masterproef. Ook bedankt om steeds een snel respons te geven. Zo gaat het schrijven van de masterproef vlot vooruit. Ik wil ook graag mijn dank betuigen aan mijn ouders en vrienden die mij steeds gesteund hebben tijdens deze toch wel zware studie. En dan wil ik in het bijzonder mijn vriend, Tom bedanken. Hij is mijn grote steun en toeverlaat geweest doorheen de jaren en hopelijk nog vele jaren hierna.

INHOUDSOPGAVE

VOORWOORD .......................................................................................................................................... SAMENVATTING .................................................................................................................................... 1 INLEIDING ............................................................................................................................................... 2 Idiopathische hypercalcemie bij de kat ................................................................................................ 2 De vormen van calcium in het lichaam ................................................................................................ 2 Calciumhomeostase ............................................................................................................................ 3 Opname, excretie en opslag van calcium in het lichaam ................................................................ 3 Calcium in het extracellulair milieu .................................................................................................. 3 Calcium in de cel ............................................................................................................................. 3 Hormonale invloeden op calcium ........................................................................................................ 3 BESCHRIJVING ...................................................................................................................................... 5 Signalement ......................................................................................................................................... 5 Anamnese............................................................................................................................................ 5 Algemeen lichamelijk onderzoek ......................................................................................................... 5 Probleemlijst en bespreking differentiaal diagnose ............................................................................. 5 Differentiaal diagnose hypercalcemie bij de kat .............................................................................. 7 Diagnostisch plan .............................................................................................................................. 10 Resultaten.......................................................................................................................................... 10 DISCUSSIE ........................................................................................................................................... 17 REFERENTIES...................................................................................................................................... 22

SAMENVATTING Idiopathische hypercalcemie (IHC) is een relatief vaak voorkomende aandoening bij de kat. Er worden verschillende oorzaken besproken in de literatuur maar de precieze etiologie is nog niet gekend. Typische bij deze aandoening is de persisterende hypercalcemie waarbij zowel het totaal calcium (tCa) als de geïoniseerde fractie van calcium (iCa) gestegen zijn. De regulerende hormonen, zoals het parathyroïd hormoon en vitamine D liggen binnen de referentiewaarden en ook het gehalte aan parathyroïdhormoon gerelateerd proteïne is niet verhoogd. Katten van alle leeftijden kunnen de aandoening krijgen. Langharige rassen zijn overgepresenteerd. Aangetaste katten vertonen vaak geen symptomen of hebben eerder vage klachten zoals braken, anorexie of mild gewichtsverlies. Katten worden zelden gepresenteerd met polyurie/polydipsie in tegenstelling tot de hond. Maar er wordt wel frequent nefrocalcinosis of urolithiasis aangetroffen, waarbij calciumoxalaatstenen de meest voorkomende urolithen zijn. De diagnose van IHC kan pas gesteld worden als de andere oorzaken van hypercalcemie uitgesloten zijn. Hiervoor is uitgebreide diagnostiek noodzakelijk. De therapie van IHC is gericht op het verlagen van de calciumconcentratie. Dit kan door middel van een dieetverandering, een behandeling met corticosteroïden en/of het gebruik van bifosfonaten. Maar verder onderzoek naar de precieze oorzaak van de hypercalcemie is noodzakelijk zodat een meer gerichte behandeling kan toegepast worden.

1

INLEIDING Idiopathische hypercalcemie bij de kat Idiopathische hypercalcemie wordt gedefinieerd als een abnormaal verhoogde concentratie aan serum geïoniseerd calcium, waarvan de oorzaak onbekend blijft. Er is nog weinig bekend over deze ziekte, maar ze wordt beschouwd als de meest voorkomende vorm van hypercalcemie bij de kat. Bij de hond wordt deze aandoening slechts zelden gediagnosticeerd (Chew en Schenck, 2008). Er worden verschillende oorzaken gespeculeerd voor IHC, zoals diëtaire factoren, genetische gevoeligheid, aluminium intoxicatie, hypoadrenocorticisme, een abnormaliteit in de calcium sensing receptor ter hoogte van de bijschildklier of de renale tubulus, een PTH– of vitamine D agonist, een promotor van beenresorptie en een stimulator van intestinale calciumabsorptie. Verder onderzoek is echter nog nodig (Kidder en Chew, 2010). Idiopathische hypercalcemie wordt gekenmerkt door een gestegen gehalte aan geïoniseerd calcium en een normale serumconcentratie aan PTH, fosfor, calcitriol en 25–hydroxycholecalciferol. De bijschildklieren vertonen bilateraal een normale grootte en histologische morfologie (Midkiff et al., 2000; Chew en Schenck, 2008; de Brito Galvao et al., 2011). Bij IHC kan de totale calciumconcentratie mild tot sterk gestegen zijn. Het niveau van tCa kan niet gebruikt worden voor een diagnose van IHC. De meest gestelde diagnoses van katten met persisterende hypercalcemie, waarbij het gehalte aan geïoniseerd calcium gestegen is, zijn idiopathische hypercalcemie en onderliggende maligne processen. Nierfalen vertoont vaak een stijging van het totaal calcium, maar het gehalte geïoniseerd calcium blijft meestal binnen de referentiewaarden (Chew en Schenck, 2008). Een diagnose van IHC is slechts mogelijk wanneer alle andere oorzaken van hypercalcemie (tabel 1) zijn uitgesloten. Andere frequent voorkomende oorzaken van hypercalcemie bij de kat, naast IHC, zijn neoplasie, nierfalen en primaire hyperparathyroïdie (Schenck en Chew, 2008). De vormen van calcium in het lichaam Calcium is in drie verschillende vormen aanwezig in de bloedbaan, namelijk calcium gebonden aan proteïnen (40%), calcium gecomplexeerd met verscheidene anionen, zoals citraat en fosfaat (8%), maar de meerderheid van het calcium is terug te vinden onder de geïoniseerde vorm (52%). Deze drie vormen samen worden aangeduid als het totale calcium. De geïoniseerde fractie is de biologisch actieve vorm van calcium. Enkel als deze fractie te hoog is, is er sprake van een klinisch relevante hypercalcemie (Hostutler et al., 2005; Kidder en Chew, 2010; de Brito Galvao et al., 2011). Bij klinisch gezonde dieren zal het serum geïoniseerd calcium proportioneel evenredig zijn met de concentratie van het totaal calcium. Maar in het zieke dier kan het gehalte aan geïoniseerd calcium in het serum niet gelinkt worden met de concentratie van het totaal calcium. Daarom is het essentieel om de metingen van de biologisch actieve vorm van calcium (iCa) te gebruiken bij het stellen van de diagnose van hypercalcemie in plaats van de tCa. Totaal calcium kan valselijk verhoogd zijn door invloed van eiwitconcentraties in het serum, additionele circulerende complexen en de zuur–base status (Kidder en Chew, 2010). Bij acidose zal de hoeveelheid geïoniseerd calcium stijgen door een verminderde binding van calcium met albumine. Bij alkalose wordt de ionbinding met albumine gestimuleerd waardoor de concentratie aan geïoniseerd calcium zal dalen (Shane en Irani, 2006). 2

Calciumhomeostase Calcium is in het lichaam aanwezig in drie verschillende compartimenten, namelijk in het skelet, in de cel en in het extracellulair milieu (Peacock, 1980). Opname, excretie en opslag van calcium in het lichaam Het skelet vormt de grootste opslagplaats voor calcium (99%). De beenmatrix waarin het calcium wordt ingebouwd, wordt zo omgevormd tot hydroxyapatiet (Ca10(PO4)6(OH)2). Dit zorgt voor de stevigheid van het skelet (Peacock, 1980; Rosol et al., 2000). Naast het skelet spelen ook het darmstelsel en de nieren een belangrijke rol bij het transport van calcium. Het darmstelsel zorgt voor de opname van calcium vanuit het voedsel. Calciumabsorptie ter hoogte van de dunne darm gebeurt via twee verschillende mechanismen. Er is een passieve diffusie mogelijk, maar enkel als de concentratie calcium in de darm hoog is. Dit transportsysteem is dus concentratie– afhankelijk maar heeft als voordeel dat het niet verzadigbaar is. Daartegenover staat de actieve opname van calcium vanuit de darm. Deze vorm is wel verzadigbaar, maar is ook mogelijk bij een lage concentratie aan calcium in darm (Peacock, 1980; Rosol et al., 2000). Naast de hoeveelheid calcium aanwezig in de darm, is ook de beschikbaarheid van het calcium vanuit het voedsel belangrijk. Bij een dieet met een hoog fosforgehalte zal de opname van calcium verlaagd zijn, omwille van complexvorming. De nier is het belangrijkste orgaan dat instaat voor de excretie van calcium. De tubulaire reabsorptie van calcium wordt onder andere beïnvloed door het parathyroïd hormoon (PTH). Daarnaast kan ook een verhoging of verlaging van natrium in het serum de calciumreabsorptie ter hoogte van de tubuli respectievelijk verlagen of verhogen (Peacock, 1980; Rosol et al., 2000). Calcium in het extracellulair milieu Het extracellulair milieu huisvest de kleinste hoeveelheid aan calcium (<1%). Deze calcium concentratie bepaalt echter de activiteit van het neuromusculair stelsel. Calcium in de cel In de cel is calcium betrokken bij verscheidene fundamentele biochemische reacties, zoals celdeling, membraanfunctie, hormoonsecretie, enzymatische activiteit en coagulatie. Hormonale invloeden op calcium Verschillende hormonen worden geactiveerd bij een verandering in het niveau van het geïoniseerd calcium in het bloed. Parathyroïd hormoon, calcitriol en calcitonine zijn de belangrijkste hormonale regulatoren van de calciumopname, excretie en opslag (Peacock, 1980; Nordin, 1990; Kidder en Chew, 2010; de Brito Galvao et al., 2011). De belangrijkste rol van PTH is de serum calciumconcentratie verhogen door de osteoclastactiviteit te stimuleren en zo calcium uit de botten vrij te zetten. Daarnaast verhoogt PTH de renale absorptie van calcium en stimuleert het de excretie van fosfor. Een verlaging van calcitriol, iCa of hyperfosfatemie zal een verhoogde vrijzetting van PTH geven. 3

Calcitriol is de biologisch meest actieve vorm van vitamine D. Deze laatste wordt als cholecalciferol opgenomen uit het voer en is slechts weinig biologisch actief. In de lever ondergaat de molecule een eerste hydroxylatie tot 25–hydroxycholcalciferol en een tweede maal ter hoogte van de nier tot calcitriol. De hydroxylatie in de nier wordt begrensd door de activiteit van het renale enzyme α–1– hydroxylase. Dit enzyme wordt gestimuleerd door PTH en geïnhibeerd door hyperfosfatemie en in mindere mate door hypercalcemie. Calcitriol zal de intestinale absorptie van calcium en fosfor versterken. Zowel hypocalcemie als hypofosfatemie verhogen de productie van calcitriol (Peacock, 1980). Calcitonine wordt vrijgelaten in respons op een verhoogd niveau van geïoniseerd calcium. Het inhibeert de osteoclast activiteit en versterkt de renale excretie van calcium. Calcitonine heeft slechts gelimiteerde biologische potentie (Peacock, 1980).

4

BESCHRIJVING Signalement De patiënt is een langharige Europese korthaar, mannelijk gecastreerd van 5,5 jaar oud. Anamnese Vóór het eerste consult vertoonde de kat al zes weken lang partiële anorexie, lethargie en gewichtsverlies. Het geschatte gewichtsverlies was ongeveer een kilogram. Er waren geen klachten van polyurie en polydipsie (PU/PD) en er was nog geen medicatie toegediend. De kat liep zowel binnen als buiten en er waren nog drie andere katten aanwezig. Aangezien de kat ook buiten ging, was de opname van bepaalde planten of producten niet uitgesloten. Er waren wel planten in de omgeving aanwezig en de kat toonde soms wel interesse, maar de eigenaar had de kat er nog nooit zien van eten. Twee weken voor het consult werd er reeds een bloed– en urineonderzoek uitgevoerd. Het bloedonderzoek toonde een milde neutropenie. Er was een matige tot erge hypercalcemie (tCa), milde stijging van creatinine en ureum en een milde hyperproteïnemie met een albuminegehalte dat hoog normaal was. De kat testte negatief op feliene immunodeficiëntievirus (FIV) en feliene leukosevirus (FeLV). De urine had een soortelijk gewicht van 1.027. Er was geen andere medische voorgeschiedenis en geen buitenlandanamnese. De vaccinatie en ontworming werden correct uitgevoerd. Algemeen lichamelijk onderzoek De kat was alert, woog 3,5 kg en had een body condition score (BCS) van 2 op 5. De ademhalingsfrequentie bedroeg 68 keer per minuut, de longauscultatie was normaal. De hartfrequentie was 188 slagen per minuut, de polskwaliteit was goed en de hartauscultatie was normaal. De mucosae waren roze en de capillaire vullingstijd (CVT) was onder de 2 seconden. De lichaamstemperatuur bedroeg op dat moment 38,6 °C. De perifere lymfeknopen (lnn) waren niet opgezet. Op rectaal onderzoek werd niets afwijkend gevonden. Probleemlijst en bespreking differentiaal diagnose De problemen bij deze kat waren chronische partiële anorexie, gewichtsverlies en lethargie. Op het bloedonderzoek waren een aantal afwijkingen zoals een milde azotemie, milde hyperproteïnemie en milde neutropenie, maar de belangrijkste was de matige tot erge hypercalcemie. Azotemie kan een prerenale, renale of postrenale oorzaak hebben. Een milde azotemie gepaard met de hyperproteïnemie kan eventueel verklaard worden door een prerenale factor, zoals dehydratatie. In dit geval verwacht je een geconcentreerde urineproductie. Een renale azotemie zal eerder onvoldoende geconcentreerde urinedensiteit geven. Katten met hypercalcemie kunnen echter een secundaire nefrogene diabetes insipidus ontwikkelen. Er is een verminderde werking van het antidiuretisch hormoon en een verlaagde reabsorptie van natrium ter hoogte van de tubuli (Martin, 1998). Deze effecten ontstaan door intrinsieke reacties van de nier op de hypercalcemie en worden 5

gemedieerd door de calcium sensing receptoren ter hoogte van de renale epitheelcellen (Rosol et al., 2000). Hierdoor is het initieel moeilijk te bepalen of de azotemie een prerenale of renale oorzaak kent, want de kat is niet meer in staat om de urine te concentreren ongeacht de kat gedehydrateerd is of niet. Een postrenale azotemie leek hier onwaarschijnlijk want er was niets in het verhaal bekend over een probleem met de urinewegen of trauma. Een neutropenie kan ontstaan door een verhoogd verbruik van neutrofielen zoals bij een sepsis of door afbraak van neutrofielen, zoals bij een immuungemedieerde oorzaak, maar dit komt eerder zelden voor, of door een verminderde aanmaak van neutrofielen in het bijzonder en van witte bloedcellen in het algemeen, zoals bij een beenmergsuppressie. Dit leek eerder onwaarschijnlijk aangezien bij beenmergsuppressie meestal ook anemie en thrombocytopenie gezien wordt en dit was hier niet aanwezig. De differentiaal diagnose voor chronische anorexie, gepaard met gewichtsverlies en lethargie is niet specifiek. Inflammatie, infectie en neoplasie in allerhande organen kunnen deze klachten uitlokken. Maar ook leverproblemen, nierproblemen, hartafwijkingen, aandoeningen van het gastro–intestinaal stelsel of urogenitaal stelsel, endocriene stoornissen, disbalans van mineralen, zoals hypercalcemie, of in het algemeen pijn kunnen gepaard gaan met anorexie, gewichtsverlies en lethargie. FIV, FeLV en feliene infectieuze peritonitis (FIP) zijn steeds mogelijke oorzaken van bovengenoemde vage klachten bij de kat. FIV en FeLV werden bij deze patiënt reeds uitgesloten via het eerste bloedonderzoek. De hyperproteïnemie kan eventueel wel wijzen in de richting van FIP. Aandoeningen van het gastro–intestinaal stelsel zullen vaak, maar zeker niet altijd gepaard gaan met braken of diarree. Chronische nierproblemen gaan vaak gepaard met PU/PD. Er is geen verhaal hiervan in de anamnese. Leverproblemen kunnen gepaard gaan met icterus, ascites, PU/PD, dehydratatie, braken of diarree. Bij katten zijn de klachten bij leverproblemen echter vaak niet specifiek. Om een mogelijk probleem met de lever, nieren of het gastro–intestinaal stelsel beter in beeld ter brengen kan het bloed– en urineonderzoek herhaald worden en kunnen er meer specifiek testen uitgevoerd worden zoals leverfunctietesten en een echografie van het abdomen. Bij katten die anorexie vertonen, kan er ook secundair hepatische lipidose ontstaan. Diabetes ketoacidose is een endocriene stoornis die acute lethargie en vaak complete anorexie geeft. Deze katten vertonen ook vaak PU/PD voor de start van de ketoacidose en er is dan hyperglycemie en glucosurie aanwezig. Dit kan dus uitgesloten worden. Hartfalen is ook minder waarschijnlijk, want er was geen bijgeruis gehoord op hartauscultatie en de kat vertoonde geen ademhalingsklachten. Een bijgeruis kan echter soms afwezig zijn bij katten met erge hartproblemen.

6

Hypercalcemie was op het bloedonderzoek op te merken en geeft bij ongeveer de helft van de katten geen symptomen. De andere helft vertoont echter gewichtsverlies, anorexie, braken of diarree, afhankelijk van de ernst van de hypercalcemie. Deze aandoening is het meest waarschijnlijk de oorzaak van de klachten, maar om de hypercalcemie te bevestigen, moet iCa gemeten worden. Hypercalcemie kan verschillende oorzaken hebben. Deze worden weergegeven in tabel 1. De belangrijkste differentiaal diagnose bij de kat is idiopathische hypercalcemie, chronische nierinsufficiëntie, neoplasie en primaire hyperparathyroïdie (PHPT).

Differentiaal diagnose van hypercalcemie bij de kat (Hard ion)

H

Hyperparathyroïdie

A

Ziekte van Addison, aluminiumintoxicatie, vitamine A intoxicatie

R

Renale ziekte

D

Vitamine D intoxicatie, dehydratatie, dieet (eventueel calciumsupplementatie)

I

Idiopathisch, infectieus, inflammatoir (voornamelijk granulomateuze aandoeningen)

O

Osteolytisch (immobilisatie, osteomyelitis, lokaal osteolytische hypercalcemie, botinfarct)

N

Neoplasie (lymfoma, squameus cel carcinoma, lokaal osteolytische hypercalcemie, multipele myeloma, anaalzakcarcinoma,)

Tabel 2. Differentiaal diagnose van hypercalcemie bij de kat (Uit Chew en Schenck, 2008; de Brito Galvao et al., 2011).

Differentiaal diagnose hypercalcemie bij de kat Indien hyperparathyroïdie de oorzaak is van de hypercalcemie zal het gehalte aan parathyroïd hormoon gestegen zijn. Dit kan in het bloedonderzoek bepaald worden. Hyperparathyroïdie kan primair of secundair zijn. Secundaire hyperparathyroïdie kan ontstaan bij nierproblemen (renale secundaire hyperparathyroïdie) en bij nutritionele tekorten die hypocalcemie of hyperfosfatemie (nutritionele secundaire hyperparathyroïdie) veroorzaken. Primaire hyperparathyroïdie komt vrij frequent voor bij de kat en is dus hier niet onwaarschijnlijk. Bij ongeveer de helft van de katten met PHPT is er een cervicale massa voelbaar. Hypoadrenocorticisme of de ziekte van Addison is zeldzaam bij de kat, waardoor het minder waarschijnlijk is. Om hypoadrenocorticisme uit te sluiten kan er een bloedonderzoek gedaan worden

7

en een adrenocorticotroop hormoon (ACTH) stimulatietest. Een positief testresultaat voor de diagnose van de ziekte van Addison houdt in dat het cortisolniveau in het bloed onvoldoende stijgt bij stimulatie door ACTH. De ziekte van Addison veroorzaakt hyponatriëmie en hyperkaliëmie. Dit was niet aanwezig op het eerste bloedonderzoek, waardoor de ziekte van Addison nog onwaarschijnlijker is. Een hypervitaminose A is mogelijk door een strikt rauw lever dieet of door het geven van vitaminesupplementen aan de kat. Dit was in het verhaal niet aanwezig. Een aluminiumintoxicatie is om dezelfde reden ook zeer onwaarschijnlijk. Een nierziekte is zeker mogelijk. Zolang de geïoniseerde fractie van calcium niet bepaald is, blijft nieraandoening een belangrijke oorzaak die uitgesloten dient te worden. Aan de hand van de urinedensiteit is het moeilijk te bepalen of de nieren nog in staat zijn om de urine te concentreren of niet, aangezien er bij hypercalcemische katten vaak secundair nefrogene diabetes insipidus ontstaat. Ook calciumsupplementatie en hypervitaminose D waren ongekend in het verhaal. Hypervitaminose D kan primair of secundair zijn. Primair kan door iatrogene toediening van vitamine D supplementen, door oplikken van humane vitamine D bevattende huidzalf of door opname van bepaalde planten die calcitriol glycosiden bevatten. Het risico voor opname van zulke planten was bepaald en leek zeer onwaarschijnlijk. Secundaire hypervitaminose D kan ontstaan bij hypocalcemie of hyperfosfatemie. Het vitamine D gehalte kan gemeten worden in het bloed. Dehydratatie kan biochemisch hypercalcemie veroorzaken, maar dit zal normaal gezien geen matige tot erge stijging geven. De aanwezigheid van hyperproteïnemie met een hoog normaal albuminegehalte kan wijzen in de richting van dehydratatie. De urine was niet geconcentreerd, maar vaak verkrijgen hypercalcemische katten een nefrogene diabetes insipidus, waardoor dehydratatie toch een mogelijke oorzaak kan zijn van de hyperproteïnemie. Inflammatoire of infectieuze hypercalcemie kan onder andere veroorzaakt worden door een osteolytisch proces. Dit zal vaak gepaard gaan met koorts, maar dit was hier niet aanwezig, waardoor inflammatie of infectie minder waarschijnlijk is. Bij de meeste aandoeningen is er meestal neutrofilie te zien, maar bij sepsis of een verhoogd verbruik van neutrofielen, ontstaat er echter neutropenie. De algemene toestand van de kat maakt sepsis echter weinig waarschijnlijk. Neoplasie kan ook hypercalcemie veroorzaken als paraneoplastisch syndroom door onder andere de productie van een ‘parathyroïd hormoon related protein’ (PTHrp). Dit proteïne kan in het bloed opgespoord worden. Lymfoma is een veel voorkomende aandoening bij de kat en kan ook al op jongere leeftijd voorkomen. Er moet dus steeds rekening mee gehouden worden. De aandoening kan worden opgesplitst in vier groepen, namelijk mediastinaal lymfoma, multicentrisch lymfoma, gastro– intestinaal lymfoma en extranodulair lymfoma. Lymfoma of leukemie ter hoogte van het beenmerg is nog niet volledig uit te sluiten aangezien er neutropenie aanwezig was. Maar het is weinig waarschijnlijk door het afwezig zijn van anemie en thrombocytopenie. Afhankelijk van welke groep aanwezig is, kan lymfoma opgespoord worden door een fijne naald aspiraat van de perifere

8

lymfeknopen, biopten van de aangetaste organen, radiografie van de thorax en/of echo van het abdomen. Anaalzakcarcinoma was hier weinig waarschijnlijk aangezien het rectaal onderzoek normaal was. Idiopathische hypercalcemie kan pas gediagnosticeerd worden als alle andere mogelijke oorzaken uitgesloten zijn. IHC wordt momenteel als de belangrijkste oorzaak van hypercalcemie bij de kat gezien en is dus zeker mogelijk bij deze patiënt.

9

Diagnostisch plan Radiografieën van de thorax en een echo van het abdomen werden uitgevoerd om onderliggende oorzaken van de vage klachten en de hypercalcemie uit te sluiten. Tijdens de echo van het abdomen werd extra aandacht besteed aan de nieren omwille van de azotemie. Een fijne naald aspiraat van de perifere lymfeknopen kan een hulpmiddel zijn om lymfoma verder te onderzoeken Om dieper te kunnen ingaan op de hypercalcemie is het beter om het bloed– en urineonderzoek te herhalen, de hypercalcemie te bevestigen en tevens het bloedonderzoek uit te breiden met een bepaling van het gehalte aan iCa, vitamine D, PTH en PTHrp. De bepaling van iCa helpt ook om een mogelijk onderliggend renaal probleem te bevestigen of uit te sluiten. Hypercalcemie kan nierproblemen veroorzaken door onder andere de vorming van nefrocalcinosis, maar omgekeerd kan een nierprobleem ook secundair hypercalcemie veroorzaken. Om te bepalen of het nierprobleem primair of secundair is aan de hypercalcemie kan de gehalte van iCa waardevolle informatie geven. Bij primaire nierproblemen is het gehalte aan iCa meestal laag of normaal. Hier was iCa gestegen, waardoor de potiëntele nierproblemen eerder een gevolg dan een oorzaak van de hypercalcemie zullen zijn. Resultaten Er werd een rechts–links laterale en een ventrodorsale opname van de thorax gemaakt (figuur 1). Hierop was niets significant afwijkend opgemerkt.

Figuur 1. Rechts laterale radiografie van de thorax van de patiënt. Er zijn geen significante afwijkingen aanwezig. (Bron: Vakgroep Medische Beeldvorming aan de faculteit diergeneeskunde in Merelbeke).

10

Op echoabdomen (figuur 2 en 3) waren er bilateraal hyperechogene nieren gezien met een slechte corticomedullaire aflijning. Dit kan wijzen op een chronische nierziekte, nefrocalcinosis secundair aan hypercalcemie, interstitiële en glomerulaire nefritis, acute tubulaire nefrosis of necrose of een renale cyste. Tevens was er bilateraal een onregelmatig oppervlak van de nieren opgemerkt, maar beide nieren zijn wel normaal van grootte. Dit kan wijzen op een congenitale of chronische nierziekte. In de rechternier was er een cyste in de cortex gevonden (figuur 3). Tijdens de echografie van het abdomen werd er onder echografische begeleiding een cystocenthesis uitgevoerd.

Figuur 2. Echobeeld van de linkernier van de patiënt. De nier is hyperechogeen en heeft een onregelmatig oppervlak. De nier is normaal van grootte. (Bron: Vakgroep Medische Beeldvorming aan de faculteit diergeneeskunde in Merelbeke).

11

Figuur 3. Echobeeld van de rechternier van de patiënt. De nier is hyperechogeen en heeft een onregelmatig oppervlak. De nier is normaal van grootte, maar heeft een cyste in de cortex (aangeduid door de kruisjes). (Bron: Vakgroep Medische Beeldvorming aan de faculteit diergeneeskunde in Merelbeke).

Het bloed– en urine onderzoek (tabel 2 en 3) werden herhaald. Het urinesediment werd onderzocht en de rest van de urine werd opgestuurd voor cultuur. In het urinesediment was niets significant afwijkend gevonden. Het soortelijk gewicht bedroeg 1.032 en is normaal tot licht verlaagd voor een kat met azotemie. De aanwezigheid van glucose en ketonen in de urine werden nagegaan door middel van een strip. Beide waren negatief. De strip wees wel de aanwezigheid van proteïnen in de urine aan, maar de eiwit/creatinine ratio was normaal. De urinecultuur was negatief voor pathogene bacteriën. De uitslagen van het bloedonderzoek zijn te zien in tabel 3. De belangrijkste afwijkende waarde was de erge persisterende hypercalcemie. Er was zowel stijging van tCa als iCa. Het gehalte aan iCa kan gebruikt worden om te bepalen of er sprake is van primaire of secundaire renale problemen. Hier was iCa gestegen, waardoor de potiëntele nierproblemen eerder een gevolg dan een oorzaak van de hypercalcemie zullen zijn. Omwille van het hoog normaal gehalte aan totaal eiwit en albumine werd er een eiwitelektroforese uitgevoerd. Hierop werden geen specifieke afwijkingen gezien. De waarden van het gehalte aan bijschildklierhormoon (PTH), PTHrp en 25–OH–cholecalciferol waren een week later pas bekend. PTH, PTHrp en 25–OH–cholecalciferol bevonden zich binnen de normaalwaarden. De hypercalcemie kon dus niet door deze factoren verklaard worden. De resultaten waren eerder suggestief voor een idiopathische hypercalcemie.

12

Urinesedement Witte bloedcellen

16/μl (<22)

Rode bloedcellen

9/μl (<20)

Plaatepitheelcellen

0/μl

Hyaliene cilinders

Negatief

Pathologische cilinders

Negatief

Kristallen

Negatief

Gisten

Negatief

Andere

Talrijke vetdruppels Urineonderzoek: semi–kwantitatief

pH

6,5 (4,5–7,0)

Soortelijk gewicht

1,032 (1,015–1,035)

Aceton

Negatief

Hemoglobine

Negatief

Urobilinogeen

Negatief

Bilirubine

Negatief

Leukocytenesterase

Positief

Nitrieten

Negatief

Eiwitstrookje

Positief

Eiwit

361 mg/l (0–140)

Eiwit/creatinine ratio

0,18 (<0,40)

Glucosestrookje

Negatief

Tabel 3. Resultaten van het urineonderzoek, uitgevoerd tijdens de eerste consultatie.

Er werden ook fijne naaldaspiraten gemaakt van de perifere lymfeknopen, hoewel er geen lymfadenopathie was. Beide submandibulaire en popliteus lymfeknopen werden aangeprikt. Zowel de rechter popliteus lymfeknoop als beide submandibulaire gaven geen diagnostisch staal. Op het staal van de linker popliteus lymfeknoop was er lymfoïd weefsel te zien, met voornamelijk normale mature lymfocyten en een laag aantal van geactiveerde lymfocyten en lymfoblasten van verschillende stadia. Er waren geen mitosefiguren aanwezig. Een enkele mastcel werd opgemerkt en een laag, verspreid aantal plasmacellen. Er was geen indicatie van inflammatie of maligniteit. Het was dus het cytologisch beeld van een normale perifere lymfeknoop. De kat werd voor de bovenstaande onderzoeken gesedeerd met 0,1 ml ACP (1mg/ml) en 0,1 ml butorphanol (Dolorex®, 10mg/ml). De eigenaar werd geadviseerd om de kat reeds over te schakelen op een nierdieet, want dit type voer is meestal lager in calcium en fosfor dan andere diëten.

13

Hematologie

Biochemie

Hemoglobine

12,3 g/dl (8,0–15,0)

Hematocriet

38,2 % (24,0–45,0)

Erythrocyten

Ionogram Calcium (tCa)

6,65 mEq/l (4,30–5,30)

10,09 10 /l (5,00– 10,00)

Fosfor

3,7 mg/dl (4,2–9,2)

MCV

37,8 fl (37,0–55,0)

tCa x fosfor

45,2 mg/dl (<60)

MCH

12,2 pg (12,0–18,0)

MCHC

32,3 g/dl (30,0–36,0)

Ureum

13,65 mmol/l (6,16– 10,98)

Leukocyten

4790/μl (5000–15000)

Creatinine

151,2 μmol/l (44–132,6)

Neutrofiele staven

0,0 % (0,0–4,0)

Totaal eiwit

74 g/l (53–76)

Neutrofiele segmenten

42, 1% (50,0–75,0)

Albumine

44,7 g/L (25–45)

Lymfocyten

51,7 % (15,0–45,0)

Monocyten

1,3 % (0,0–7,0)

Albumine

59,0% (39,4–54,8)

Basofielen

0,1 % (0–1)

α–1 globuline

1,6% (0,8–1,6)

Eosinofielen

4,9 % (0–8)

α–2 globuline

12,2% (17,0–26,0)

Staafkernigen totaal

0/μl (<550,00)

β–globuline

13,8% (6,4–9,4)

Segmentkernigen tot

2017/μl (3600–10500)

γ–globuline

13,4% (16,2–28,2)

Lymfocyten totaal

2476/μl (900–4200)

Albumine/globuline

Monocyten totaal

62/μl (<550)

Basofielen totaal

5/μl (0–100)

Bilirubine totaal

<0,10 mg/dl (< 0,40)

Eosinofielen totaal

235/μl (<800)

AST

13 U/l (<42)

Thrombocyten

317000/μl (175000– 500000)

ALT

41 U/l (<70)

γ–GT

<4 U/l (<9)

12

Hormonologie PTH

<1,06 pmol/l (<4,24)

PTHrp

<0,1 pmol/l (<0,5)

Nierfunctie

Eiwitelektroforese

1,44 (<0,5 is verdacht voor FIP) Lever–pancreas–hart–spier

Glucose–metabolisme Glucose nuchter

3,83 mmol/l (3,05–5,55) Bloedgassen

Geïoniseerd calcium

1,59 mmol/l (1,13–1,38)

Vitaminen Vitamine D (25–OH–vit D3)

120,1 nmol/l (65–170)

Tabel 4. Resultaten van het bloedonderzoek, uitgevoerd tijdens de eerste consultatie.

14

Een maand na de eerste consultatie werd het bloedonderzoek herhaald (tabel 4). De afwijkende waarden van het vorig bloedonderzoek waren nog aanwezig en nog niet in grote mate veranderd. De eosinofielen waren verviervoudigd in vergelijking met het vorig resultaat en lagen bijna driemaal zo hoog als de normaalwaarde. Dit zou kunnen wijzen op een allergische aandoening of een parasitaire infectie, bijvoorbeeld ter hoogte van de darmen of de huid. De hypercalcemie (iCa) was ondanks het nierdieet nog steeds aanwezig.

Hematologie

Biochemie

Hemoglobine

12,8 g/dl (8,0–15,0)

Hematocriet

37,9 % (24,0–45,0)

Erythrocyten (RBC)

10,83 10 /l (5,00–10,00)

12

Ionogram Calcium (tCa)

6,34 mEq/l (4,30–5,30)

Fosfor

3,9 mg/dl (4,2–9,2)

tCa x fosfor

45,4 mg/dl (<60) Nierfunctie

MCV

35,0 fl (37,0–55,0)

MCH

11,8 pg (12,0–18,0)

Ureum

13,49 mmol/l (6,16–10,98)

MCHC

33,7 g/dl (30,0–36,0)

Creatinine

139,7 μmol/l (44–132,6)

Leukocyten (WBC)

6440/μl (5000–15000)

Totaal eiwit

Niet gemeten

Neutrofiele staven

0,0 % (0,0–4,0)

Albumine

Niet gemeten

Neutrofiele segmenten

26,6 % (50,0–75,0)

Lymfocyten

51,3 % (15,0–45,0)

Bilirubine totaal

Niet gemeten

Monocyten

0,7 % (0,0–7,0)

AST

Niet gemeten

Basofielen

0,4 % (0–1)

ALT

Niet gemeten

Eosinofielen

21,0 % (0–8)

γ–GT

Niet gemeten

Staafkernigen totaal

0/μl (<550,00)

Segmentkernigen tot

1713/μl (3600–10500)

Lymfocyten totaal

3304/μl (900–4200)

Monocyten totaal

45/μl (<550)

Basofielen totaal

26/μl (0–100)

Eosinofielen totaal

1352/μl (<800)

Thrombocyten (PLT)

56000/μl (175000– 500000)

Reticulocyten

0,5% (<1,3)

Morfologie RBC/WBC/PLT

Plaatjesanisocytose: ++

Lever–pancreas–hart–spier

Glucose–metabolisme Glucose nuchter

Niet gemeten Bloedgassen

Geïoniseerd calcium (iCa)

1,59 mmol/l (1,13–1,38)

PLT aggregaten: +

Tabel 5. Resultaten van het bloedonderzoek, uitgevoerd tijdens de tweede consultatie

15

Omwille van de persisterende hypercalcemie werd er een behandeling met prednisolone (Prednisolone Kela®, 5mg per dag, sid) opgestart. Na een maand werden de bloedwaarden nog een keer gecontroleerd. De eosinofielen waren terug gedaald naar een normaal gehalte. De milde azotemie was nog aanwezig. Het totaal calcium was hoog normaal. Het bedroeg 2,64 mmol/l (normaalwaarden: 2,15–2,65). Maar het geïoniseerd calcium en fosfor werden toen niet gemeten. Om het gehalte aan tCa verder te doen dalen, werd geadviseerd om de kat bronwater te geven in plaats van kraantjeswater. Een maand later bedroeg het gehalte aan geïoniseerd calcium 1,41 mmol/l (normaalwaarden: 1,13–1,38 mmol/l). De milde hypercalcemie was dus nog steeds aanwezig. Daarom werd geadviseerd om de dosis prednisolone te verhogen naar 7,5 mg/dag en het gehalte aan iCa twee maanden later te controleren. Het geïoniseerd calcium lag toen binnen de normaalwaarden. Het bedroeg deze keer 1,28 mmol/l (1,13–1,38). Vanaf dan werd het gehalte aan iCa en de nierwaarden maandelijks opgevolgd. De waarde van iCa lag nadien telkens tussen de normaalwaarden en de nierwaarden normaliseerden als het iCa gehalte normaal was. Deze trend wijst eerder op een prerenale azotemie en waarschijnlijk is er weinig schade aan de nieren zelf, hoewel beperkte nierschade echter zeker mogelijk is, gezien de afwijkende echobeelden van de nieren en omdat de nierwaarden pas stijgen als minimum 75% van de nefronen defect zijn. Een halfjaar na het verhogen van de dosis prednisolone naar 7,5 mg was het gehalte aan geïoniseerd calcium terug boven de normaalwaarden gestegen naar 1,54 mmol/l. De eigenaar had ondertussen de dosis prednisolone geleidelijk terug verlaagd naar 2,5 mg om de 3 dagen. De kat vertoonde terug gradueel mild gewichtsverlies en was lethargisch. Er werd geadviseerd om het nierdieet te vervangen door een huishouddieet met een laag calciumgehalte en lager proteïne gehalte en om de dosis prednisolone terug te verhogen. De calcium in het dieet werd beperkt tot 0,6g per megacalorie metaboliseerbare energie. Het huishouddieet bestond uit tonijn, couscous en koolzaadolie met bijgevoegd calciumcarbonaat en taurine.

16

DISCUSSIE De gemiddelde leeftijd van de katten die IHC ontwikkelen bedraagt 5,8 jaar, maar zowel jonge als oudere katten kunnen de ziekte krijgen (0,5–20 jaar). Er is geen geslachtspredispositie. Langharige katten zijn overgepresenteerd (27%) (Chew en Schenck, 2008; de Brito Galvao et al., 2011). De leeftijd van de kat uit de casus klopt met wat er in de literatuur beschreven staat en het is ook een langharige kat. Katten met IHC vertonen in bijna de helft van de gevallen (46%) geen symptomen. Anderen vertonen mild gewichtsverlies (18%) of inflammatoire darmaandoeningen (IBD) (6%). Een minderheid heeft chronische constipatie (5%), vertoont braken (4%) of is anorectisch (1%) (Savary et al., 2000; Chew en Schenck, 2008; Kidder en Chew, 2010, de Brito Galvao et al., 2011). In tegenstelling tot de hond vertoont een kat met hypercalcemie zelden polyurie/polydipsie. De kat uit de casus vertoonde partiële anorexie, lethargie en gewichtsverlies. Deze aspecifieke klachten passen bij de aandoening. Secundair aan de hypercalcemie kunnen katten urolithiasis, chronische nierinsufficiëntie (CNI) en/of nefrocalcinosis ontwikkelen (Kidder en Chew, 2010). Urolithen of renolithen worden geregeld gediagnosticeerd bij katten met IHC (15%) (figuur 4) (Schenck et al., 2004). Soms worden katten met IHC initieel gepresenteerd met lagere urinewegproblemen, zoals dysurie, pollakisurie en hematurie, omwille van de urolithiasis (Kidder en Chew, 2010). Dit was hier niet het geval. Calciumoxalaatstenen zijn het meest voorkomend (10%) omwille van de verhoogde calciurese. (Midkiff et al., 2000; Chew en Schenck, 2008).

Figuur 4. Laterale radiografie van abdomen van een kat met radiodense opaciteiten ter hoogte van het nierbekken en de retroperitoneale ruimte. Dit is zeer suggestief voor calciumoxalaatstenen in de nier en de ureters (Uit Palm en Westropp, 2011).

17

Sommige katten met IHC ontwikkelen secundair CNI omwille van de persisterende hypercalcemie. Maar ook omgekeerd is mogelijk, namelijk katten met CNI kunnen secundair hypercalcemie ontwikkelen. Bij de aanwezigheid van CNI en hypercalcemie, zal de kat niet meer in staat zijn om de urine te concentreren en zal de serum fosforconcentratie verhoogd zijn. In het geval de kat met IHC geen CNI ontwikkelt, is er meestal geen polyurie en ligt het fosforgehalte binnen de referentiewaarden (Kruger et al., 1996; Chew en Schenck, 2008). Dit was bij de kat uit de casus ook het geval. Er was geen polyurie/polydipsie en er was zelfs hypofosfatemie aanwezig. Aangezien de nierwaarden normaliseerden als de iCa binnen de referentiewaarden lag, wijst dit eerder op een prerenale azotemie in plaats van een renaal probleem. Omwille van de hypofosfatemie is er waarschijnlijk weinig schade aan de nieren, hoewel beperkte nierschade niet volledig uit te sluiten is, aangezien de echobeelden afwijkend waren en de nierwaarden pas stijgen als er minimum 75% schade is aan de nierfunctie. Bij hypercalcemie is het belangrijk dat de normale ratio tussen calcium en fosfor behouden blijft. Als het gehalte aan calcium teveel stijgt in vergelijking met de fosforconcentratie, dan vergroot het risico op mineralisatie van weefsels, waarbij voornamelijk de nieren, maag en het vasculair systeem aangetast worden. Tevens is het product van calcium en fosfor (Ca x P) van belang. Hoe hoger het product, hoe meer kans op schade (de Brito Galvao et al., 2011). Het product van Ca x P lag bij de kat uit de casus binnen de referentiewaarde van minder dan 60 mg/dl. Diagnose Idiopathische hypercalcemie wordt gediagnosticeerd als alle andere oorzaken van hypercalcemie uitgesloten zijn. De anamnese, voorgeschiedenis van de patiënt en het algemeen lichamelijk onderzoek kunnen al een aantal mogelijke oorzaken uitsluiten. Verdere diagnostiek bevat hematologie, serum biochemie met evaluatie van iCa en PTH concentraties, echografie van het abdomen, radiografieën van de thorax en eventueel cytologie of histopathologie (Chew et al., 2002). Histopathologie werd niet uitgevoerd bij de kat uit de casus. Uit de anamnese kon iatrogene toediening van calcium of hormonale regulatoren van calcium uitgesloten worden. De opname van bepaalde planten was eventueel wel mogelijk. Er was geen medische voorgeschiedenis en uit het lichamelijk onderzoek werd duidelijk dat er geen lymfadenopathie aanwezig was, de kat geen koorts had en het rectaal onderzoek normaal was. Op het bloedonderzoek waren wel afwijkende waarden gevonden, waarvan de persisterende hypercalcemie met normale waarden van PTH, PTHrp en vit D de belangrijkste zijn. Echografie van het abdomen had enkel afwijkingen aan de nieren onthuld. Cytologie van de lymfeknopen leverde geen afwijkende resultaten op. Er werden nog bijkomend radiografieën van de thorax en een urineonderzoek uitgevoerd. Voor verder onderzoek van de neutropenie zou nog een beenmergpunctie kunnen uitgevoerd worden, maar aangezien er geen anemie of thrombocytopenie aanwezig was, leek een primair beenmergprobleem eerder onwaarschijnlijk. Er werd daarom beslist om geen beenmergpunctie uit te voeren bij deze kat. Door uitsluiting van andere oorzaken van hypercalcemie werd de definitieve diagnose van idiopathische hypercalcemie gesteld.

18

Therapie Bij hypercalcemie bestaat de therapie vooral uit het wegnemen van de onderliggende oorzaak, maar bij IHC is de oorzaak onbekend (Chew en Schenck, 2008; de Brito Galvao et al., 2011). Aangezien er geen etiologische therapie mogelijk is, zal IHC voornamelijk symptomatisch behandeld worden. Hierbij wordt getracht de calciumconcentratie te verlagen door middel van een dieetverandering, het toedienen van glucocorticoïden of in sommige gevallen door het geven van bifosfonaten (Chew en Schenck, 2008). Dit behandelingsprotocol wordt ook weergegeven in figuur 5 en wordt enkel toegepast als de nierfunctie van de kat nog voldoende goed is. Indien er duidelijke nierschade is, wordt een agressievere behandeling toegepast met vochttherapie en het eventueel toedienen van fosforbinders. Tevens zal een kuur met prednisolone vlugger toegepast worden (Chew en Schenck, 2008). Bij de kat uit de casus werd gestart met een verandering naar een nierdieet, maar dit gaf onvoldoende resultaat. Er was een bijkomende behandeling met corticosteroïden nodig om het calciumgehalte naar het normale niveau te brengen. In sommige gevallen kan normocalcemie bereikt worden door enkel een aanpassing van het dieet uit te voeren (Chew en Schenck, 2008; de Brito Galvao et al., 2011). Een verhoging van de oplosbare vezel in de voeding kan een verlaging van de serum calciumconcentratie geven. Voeding met een hoger vezelgehalte zorgt voor een verlaging van de transittijd, waardoor de intestinale absorptie van calcium verlaagd wordt (de Brito Galvao et al., 2011). Maar de meeste producenten van voeders met een hoger vezelgehalte verhogen het gehalte aan calcium in het voer om te compenseren voor de tragere absorptie. Een alternatief is het geven van een nierdieet (Chew en Schenck, 2008; de Brito Galvao et al., 2011). De meeste nierdiëten zijn minder zuur en lager in calcium en fosfor dan een gewoon onderhoudsdieet. Een nadeel aan de lagere fosforgehalte is dat er zo een stimulatie kan ontstaan van de calcitriolsynthese, waardoor de effecten van de alkalinisatie verloren gaan (Kidder en Chew, 2010). Maar sommige katten met IHC kunnen bij het eten van een renaal dieet toch normocalcemie verkrijgen. Verzurende diëten verhogen de intestinale absorptie van calcium en stimuleren de botresorptie, waardoor de calciumconcentratie in het bloed zal stijgen (Ching et al., 1989). Hierdoor krijgen sommige katten die genezen waren van IHC, opnieuw hypercalcemie na het overschakelen van een speciaal dieet naar een gewoon onderhoudsdieet. De meerderheid van de katten met IHC die bijkomend ook calciumoxalaatstenen hebben, kunnen normocalcemisch worden door ze op een preventief dieet te zetten tegen calciumoxalaat urolithiasis. Deze diëten zijn verlaagd in calcium en hebben een verzurend effect in de urine (Chew en Schenck, 2008; de Brito Galvao et al., 2011). Er wordt een calciumgehalte in het voer geadviseerd dat 40% lager is dan het gehalte dat nodig is voor een normale onderhoud bij een volwassen kat. Dit komt overeen met 0,6g calcium per megacalorie (Delaney en Perea, 2010). Blikvoer is over het algemeen lager in calciumgehalte dan droogvoer en bevat een hoger watergehalte, waardoor de bouwstenen van calciumoxalaatstenen in de blaas minder vlug zullen neerslaan en de vorming van calciumoxalaaturolithen vertraagd wordt (Chew en Schenck, 2008).

19

Katten met IHC die niet reageren op een dieetverandering na 6 tot 8 weken, kunnen soms geholpen worden met een bijkomende corticosteroïden behandeling (Chew en Schenck, 2008; de Brito Galvao et al., 2011). Katten vertonen vaak veel minder neveneffecten dan de hond tijdens een behandeling met corticosteroïden (Chew en Schenck, 2008). Glucocorticoïden verlagen de absorptie van calcium ter hoogte van de dunne darm, verminderen de botresorptie en verhogen de calciumexcretie (Midkiff et al., 2000; Chew et al., 2002). Het nadeel van deze verhoogde calciurie is het versterkt risico op calciumoxalaatsteen vorming (Midkiff et al., 2000; Chew et al., 2002; Kidder en Chew, 2010). Maar er is nog maar weinig gekend over de effecten van glucocorticoïden op de filtratie en tubulaire resorptie van calcium in de kat (Chew en Schenck, 2008). Het behandelingsschema van katten met IHC, die ook bij de kat uit de casus werd toegepast, is weergegeven in onderstaande tabel (figuur 5). Er wordt gestart met 5 mg prednisolone per dag gedurende een maand. Daarna gebeurt een hercontrole van de concentratie aan geïoniseerd calcium in het serum. Indien de normaalwaarden nog niet bereikt zijn, wordt de dosis prednisolone verhoogt naar 10 mg per dag. Indien normocalcemie nog steeds niet bereikt kan worden, wordt de dosis maximaal opgetrokken tot 20 mg per dag. De kat uit de casus werd op een startdosis gezet van 5 mg prednisolone per dag. Dit gaf onvoldoende resultaat en dus werd de dosis een maand later opgetrokken tot 7,5 mg prednisolone per dag. De startdosis was hetzelfde als wat in de literatuur beschreven is. Samen met de dieetverandering gaf de prednisolone in deze casus voldoende resultaat. Ongeveer de helft van de katten met IHC worden normocalcemisch via een behandeling met prednisolone aan een dosis van 5 tot 10 mg per dag. Maar sommige katten slagen er zelfs met de maximale dosis aan prednisolone niet in om normocalcemie te bereiken (Chew et al., 2002; Chew en Schenck, 2008; de Brito Galvao et al., 2011). Voor deze katten is het soms aangewezen om over te schakelen naar een therapie met bifosfonaten. Deze therapie zorgt voor een vermindering in activiteit en aantal van de osteoclasten. Bij katten met IHC die hypercalcemie verkrijgen door een verhoogde osteoclastische botresorptie, kunnen bifosfonaten een gunstig effect leveren (Hostutler et al., 2005; Chew en Schenck, 2008, Whitney et al., 2011). Bifosfonaten kunnen nefrotoxiciteit uitlokken. Hierdoor is het belangrijk dat de katten steeds goed gehydrateerd zijn. Een intraveneuze toediening wordt verkozen boven een orale toediening, aangezien bifosfonaten heel slecht geabsorbeerd worden door de darm (vaak >5%) en de tabletten kunnen na per os opname oesofagitis veroorzaken (Chew et al., 2002; Chew en Schenck, 2008; Kidder en Chew, 2010; de Brito Galvao et al., 2011). Het is daarom aangeraden de kat water toe te dienen na het opnemen van de tablet. De startdosis van een therapie met bifosfonaten bedraagt 10 mg/kg per week. Sommige katten hebben tot 30 mg/kg per week nodig om normocalcemie te bereiken. De concentratie aan iCa in het serum wordt gecontroleerd na 2 tot 3 weken, daarna na een maand, na 2 tot 3 maanden en ten slotte na 4 tot 6 maanden zolang de kat normocalcemisch is (de Brito Galvao et al., 2011). De mogelijke neveneffecten van een langdurige therapie met bifosfonaten in katten is nog ongekend (Chew en Schenck, 2008).

20

Figuur 5. Behandelingsschema idiopathische hypercalcemie bij de kat (Uit Chew en Schenck, 2008).

21

REFERENTIES 1. Chew J. C. en Schenck P. A. (2008). Idiopathic Feline Hypercalcemia. Kirk’s Current Veterinary Therapy XIV. Saunders Elsevier, Missouri, USA, 236–241. 2. Chew J. C., Schenck P. A., Hardy B. (2002). Management of Idiopathic Hypercalcemia in Cats with Calcium Oxalate Stones. WSAVA Proceedings, 2002. 3. Ching S. V., Fettman M. J., Hamar D. W., Nagode L. A., Smith K. R. (1989). The effect of chronic dietary acidification using ammonium chloride on acid–base and mineral metabolism in the adult cat. Journal of Nutrition, 1989, 119, 902–915. 4. de Brito Galvao J. F., Chew J. D., Schenck P. A. (2011). Hypercalcemia: Diagnosis and Treatment Options in the Dog and Cat. Veterinary Focus, 2011, 21 (1),27–34. 5. Delaney S. J., Perea S. C. (2010). Nutritional management of endocrine disease. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 7e editie. Saunders Elsevier, St. Louis, USA, 687–691. 6. Hostutler R. A., Chew D. J., Jaeger J. Q. Klein S. Henderson D., DiBartola S. P. (2005). Uses and Effectiveness of Pamidronate Disodium for Treatment of Dogs and Cats with Hypercalcemia. Journal of Veterinary Internal Medicine, 2005, 19, 29–33. 7. Kidder A. C., Chew D. J. (2010). Feline Idiopathic Hypercalcemia. San Diego Proceedings 1 November 2010. 8. Kruger J. M., Osborne C. A., Nachreiner R. F., Refsal K. R. (1996). Hypercalcemia and renal failure. Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice, 1996, 26, 1417–1445. 9. Martin L. G. (1998). Hypercalcemia and hypermagnesemia. Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice, 1998, 28, 565–585. 10. Midkiff A. M., Chew D. J., Randolph J. F., Center S. A., DiBartola S. P. (2000). Idiopathic Hypercalcemia in Cats. Journal of Veterinary Internal Medicine, 2000, 14, 619–626. 11. Nordin B. E. C. (1990). Calcium Homeostasis. Clinical Biochemistry, 1990, 23, 3–10. 12. Palm C. en Westropp J. (2011). Cats and Calcium Oxalate, Strategies for Managing Lower and Upper Tract Stone Disease. Journal of Feline Medicine and Surgery, 2011, 13, 651–660. 13. Peacock M. (1980). Hypercalcemia and Calcium Homeostasis. Metabolic Bone Disease and Related Research, 1980, 2, 143–150. 14. Rosol T. J., Chew D. J., Nagode L. A., Schenck P. A. (2000). Disorders of Calcium. Fluid Therapy in Small Animal Practice, 2

nd

edition, Saunders Elseviers, Missouri, USA, 108–145.

15. Savary K. C. M., Price G. S., Vaden S. L. (2000). Hypercalcemia in Cats: A Retrospective Study of 71 Cases (1991–1997). Journal of Veterinary Internal Medicine, 2000, 14, 184–189. 16. Schenck P. A., Chew D. J., Refsal K., Nachreiner R., Rick M. (2004). Calcium metabolic hormones in feline idiopathic hypercalcemia. Journal of Veterinary Internal Medicine, 2004, 18, 442. 17. Shane E., Irani D. (2006). Hypercalcemia: Pathogenesis, Clinical Manifestations, Differential Diagnosis and Management. American Society for Bone and Mineral Research, 2006, 176–180. Whitney J. L., Barrs V. R. D., Wilkinson M. R., Briscoe K. A., Beatty J. A. (2011). Use of bisphosphonates to treat severe idiopathic hypercalcemia in a young Ragdoll cat. Journal of Feline Medicine and Surgery, 2011, 13, 129–134. 22