UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2011-2012

Het mogelijk causaal verband tussen vleesconsumptie en colorectale kankers door Jolien VERSCHELDE

Promotor: Prof. Dr. Ir. Lynn Vanhaecke

Literatuurstudie in het kader van de Masterproef

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2011-2012

Het mogelijk causaal verband tussen vleesconsumptie en colorectale kankers door Jolien VERSCHELDE

Promotor: Prof. Dr. Ir. Lynn Vanhaecke

Literatuurstudie in het kader van de Masterproef

De auteur en de promotor(en) geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotor(en). Het auteursrecht beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

Voorwoord Allereerst wil ik mijn promotor, professor Lynn Vanhaecke, bedanken voor altijd bereikbaar te zijn en voor de uitstekende begeleiding bij de literatuurstudie. Ook mijn ouders en mijn broer wil ik bedanken voor het nalezen van de literatuurstudie. Colorectale kanker is de derde meest gediagnosticeerde kanker wereldwijd. Een ongezonde levensstijl blijkt, naast de hereditaire vorm, aan de basis te liggen van het ontstaan van deze kankers. Puur uit interesse was ik zeer enthousiast om mij te verdiepen in de problematiek van colorectale kankers en het item zal mij altijd blijven fascineren. Het causaal verband tussen vleesconsumptie en colorectale kankers en de preventiemaatregelen zullen in deze literatuurstudie verder worden besproken.

Inhoudsopgave SAMENVATTING ........................................................................................................................... 1 INLEIDING .................................................................................................................................... 2 LITERATUURSTUDIE: VLEESCONSUMPTIE EN COLORECTALE KANKERS ............................................ 4 1.

EPIDEMIOLOGIE COLORECTALE KANKER ................................................................................................ 4 1.1. Incidentiecijfers.................................................................................................................... 4 1.2. Mortaliteitscijfers ................................................................................................................ 5 1.3. Overlevingscijfers................................................................................................................. 5 2. MOGELIJKE MECHANISMEN DIE HET VERBAND TUSSEN VLEESCONSUMPTIE EN COLORECTALE KANKERS KUNNEN VERKLAREN ..................................................................................................................................... 6 2.1. Heterocyclische aromatische amines (HCA’s)...................................................................... 7 2.1.1. Geschiedenis van onderzoek naar HCA’s ........................................................................ 7 2.1.2. Structuur en vorming van HCA’s ..................................................................................... 7 2.1.3. Mutageniciteit en carcinogeniciteit van heterocyclische amines ................................... 8 2.2. Polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK’s) ........................................................ 10 2.2.1. Structuur en vorming van PAK’s .................................................................................... 10 2.2.2. Mutageniciteit en carcinogeniciteit van PAK’s .............................................................. 11 2.3. Haem ................................................................................................................................. 12 2.4. N-nitrosoverbindingen (NOC’s).......................................................................................... 14 2.4.1. Geschiedenis van onderzoek naar NOC’s ...................................................................... 14 2.4.2. Structuur en vorming van NOC’s ................................................................................... 15 2.5. Oxidatieproducten ............................................................................................................. 17 2.6. Fermentatieproducten....................................................................................................... 19 3. PREVENTIEMAATREGELEN ................................................................................................................ 19 3.1. Verandering van de vetsamenstelling ............................................................................... 20 3.2. De vorming en mutageniciteit van HCA’s en PAK’s reduceren .......................................... 21 3.2.1. Mechanismen die de vorming en mutageniciteit van HCA’s verminderen................... 21 3.2.2. Methodes om de vorming en mutageniciteit van PAK’s te reduceren ......................... 22 3.3. De vorming van N-nitrosoverbindingen reduceren ........................................................... 23 3.4. Het verminderen van de carcinogene effecten van haemijzer .......................................... 23 3.5. Andere mogelijkheden ter preventie van colorectale kankers .......................................... 24 3.5.1. Algemeen....................................................................................................................... 24 3.5.2. Niet-zetmeel polysacchariden en groenten .................................................................. 24 3.5.3. Zoutreductie .................................................................................................................. 24 3.5.4. Antioxidanten ................................................................................................................ 25 BESPREKING ............................................................................................................................... 26 REFERENTIELIJST ........................................................................................................................ 28

Samenvatting Colorectale kanker is de derde meest gediagnosticeerde kanker en de vierde meest voorkomende oorzaak van kankersterfte wereldwijd. In economische overgangslanden, zoals Japan, zijn in de voorbije jaren de incidentiecijfers voor colorectale kankers gestegen en deze zijn gestabiliseerd of gedaald in het grootste deel van de reeds ontwikkelde landen. Het dieet blijkt een belangrijke factor te zijn in de globale variatie van deze incidentiecijfers, zoals Doll en Peto reeds vermeldden in 1981. Alhoewel vlees een belangrijke bron verschaft aan essentiële aminozuren, tal van micronutriënten en verschillende voordelige voedingscomponenten alarmeerde het WCRF (World Cancer Research Fund) in 2007 voor enkele mogelijke nadelige gevolgen van een te hoge consumptie van rood en verwerkt vlees met betrekking tot het ontstaan van colorectale kankers. Verschillende mogelijke mechanismen werden voorgesteld om het causaal verband tussen vleesconsumptie en colorectale kankers aan te tonen, waaronder: •

Promotie van de carcinogenese door consumptie van een vetrijk dieet;

•

De vorming van heterocyclische aromatische amines en polycyclische aromatische koolwaterstoffen tijdens de vleesbereiding;

•

Het ontstaan van carcinogene N-nitrosoverbindingen in het vlees zelf of door endogene nitrosylatie van amines en amiden;

•

Haemijzer als promoter van de carcinogenese;

•

De hoge energiedensiteit van vlees als indirecte risicofactor voor colorectale kankers;

•

Fermentatieproducten met een mogelijks carcinogeen effect.

Volgens een recent literatuuroverzicht door Demeyer et al. (2008) zou haemijzer de belangrijkste promoter van de carcinogenese zijn, via N-nitrosylatie of vetperoxidatie. Preventie is een belangrijke doelstelling, die kan bereikt worden door verandering van de processen die leiden tot de vorming van carcinogenen, zoals het beperken van de consumptie van rood en verwerkt vlees of het toevoegen van additieven met een beschermend effect tegen allerhande carcinogenen.

1

INLEIDING Kanker is een aandoening die wordt gekenmerkt door de vorming van kwaadaardige of maligne tumoren. Een tumor of neoplasie is per definitie een abnormale woekering van lichaamseigen cellen, die autonoom en ongecontroleerd groeit en het organisme in zijn geheel schade toebrengt. Maligne tumoren ontstaan door groei van getransformeerde cellen, die lokaal geïnvaseerd zijn en de mogelijkheid bezitten om uit te zaaien naar andere organen. De snelle en agressieve groei van het 9

gezwel leidt onbehandeld tot sterfte van het individu . 1

Volgens de meest recent beschikbare data werden er wereldwijd 12,7 miljoen nieuwe gevallen en 7,6 miljoen sterftegevallen van kanker gediagnosticeerd in 2008. Vertrekkend van de huidige incidentieen mortaliteitscijfers verwacht GLOBOCAN dat er in 2030 jaarlijks 21,4 miljoen nieuwe gevallen en tot 13,2 miljoen sterftegevallen van kanker zullen gediagnosticeerd worden als de wereldbevolking blijft toenemen en vergrijzen. 2

Gebaseerd op gegevens van de Wereldgezondheidsorganisatie staat België, met 306,8 diagnoses van kanker per 100.000 inwoners, op de vijfde plaats in het klassement van landen met het grootste aantal kankers. Een verklaring voor dit hoge aantal kankergevallen kan gevonden worden in de toenemende vergrijzing van de bevolking, aangezien leeftijd de voornaamste risicofactor vormt voor het merendeel van de kankers. Naast leeftijd is ook een ongezonde levensstijl een belangrijke oorzaak van het hoge aantal kankerdiagnoses. De vier meest voorkomende kankers wereldwijd zijn longkanker (12,7% van het totale aantal kankers), borstkanker (10,9%), colorectale kanker (9,8%) en maagkanker (7,8%) volgens incidentie. In termen van mortaliteit is de verdeling als volgt: longkanker (18,2% van het totale aantal kankersterftes), 1

maagkanker (9,7%), leverkanker (9,2%) en colorectale kanker (8,1%) (Tabel 1) . Colorectale kanker is dus de derde meest gediagnosticeerde kanker ter wereld. Wereldwijd werden er ongeveer 1,24 miljoen mensen gediagnosticeerd met deze kanker in 2008. Het is de derde meest 1,36,37

voorkomende kanker bij mannen en de tweede bij vrouwen

.

Bijna alle colorectale kankers ontwikkelen zich uit darmpoliepen. Dit zijn gesteelde uitpuilingen die op de mucosa van de darmwand groeien (Fig. 1). Adenomateuze poliepen (goedaardige gezwellen die glandulaire structuren vormen) kunnen transformeren naar adenocarcinoma’s en zo colorectale kankers veroorzaken (Fig. 2). Eénmaal de cellen tumoraal ontaard zijn, kunnen ze de darmwand invaderen en metastaseren via lymfevaten naar nabijgelegen lymfeknopen of via de bloedvaten naar de lever en de longen, met vorming van secundaire tumoren als gevolg. Ongeveer 95% van de colorectale kankers zijn adenocarcinoma’s

4,36,49

.

2

Tabel 1: Meest gediagnosticeerde kankers en oorzaken van kankersterfte wereldwijd: Incidentie- en mortaliteitscijfers (2008)

1,10,37

.

Kankerlocatie

Gevallen (%)

Sterftes (%)

Long (C33-34)

1.608.055 (12,7)

1.376.579 (18,2)

Borst (C50)

1.384.155 (10,9)

458.503 (6,1)

Colorectum (C18-21)

1.235.108 (9,8)

609.051 (8,1)

Maag (C16)

988.602 (7,8)

737.419 (9,7)

Prostaat (C61)

899.102 (7,1)

258.133 (3,4)

Lever (C22)

749.744 (5,9)

695.726 (9,2)

Cervix Uteri (C53)

530.232 (4,2)

275.008 (3,6)

Oesophagus (C15)

481.645 (3,8)

406.533 (5,4)

Blaas (C67)

382.660 (3,0)

150.282 (2,0)

Leukemie (C91-95)

350.434 (2,8)

257.161 (3,4)

Corpus Uteri (C54)

288.387 (2,3)

73.854 (1,0)

Pancreas (C25)

278.684 (2,2)

266.669 (3,5)

Nier (C64-66)

273.518 (2,2)

116.368 (1,5)

Lip en mondholte (C00-08)

263.020 (2,1)

127.654 (1,7)

Ovarium (C56)

224.747 (1,8)

140.163 (1,9)

10,37

Erfelijke aandoeningen, zoals familiale adenomateuze polyposis (FAP) en hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC), zijn de oorzaak van ongeveer vijf tot tien procent van de colorectale kankers en circa twintig procent van de gevallen treden op bij individuen met een familiale achtergrond van colorectale kankers. Bij individuen met FAP ontstaan een groot aantal adenoma’s op relatief jonge leeftijd, die onbehandeld tot colorectale kanker leiden op een gemiddelde leeftijd van veertig jaar. De adenocarcinoma’s ontstaan hier vooral door mutatie van het tumorsupressorgen Apc. Op een leeftijd van ongeveer vijfenveertig jaar ontstaan de hereditaire non-polyposis colorectale carcinoma’s, die het gevolg zijn van mutaties in DNA herstelgenen en tumorsupressorgenen

4

Fig.1: Colorectale kankergroei .

5,36,43

.

Fig.2: Uitzicht op het darmlumen: Twee adenomateuze poliepen en een invasief colorectaal carcinoma.

3

Literatuurstudie: Vleesconsumptie en colorectale kankers 1. Epidemiologie colorectale kanker 1.1. Incidentiecijfers In 2008 werden naar schatting 1,24 miljoen mensen wereldwijd met colorectale kanker gediagnosticeerd, dit telt mee voor ongeveer 10% van alle kankerdiagnoses. Er is een opmerkelijk verschil in incidentie tussen mannen en vrouwen met een respectievelijke verhouding van 1,4: 1. Voor beide geslachten is er een grote variatie in incidentiecijfers tussen verschillende werelddelen (Fig. 3). Australië/ Nieuw-Zeeland en West-Europa zijn de koplopers met het meest aantal nieuwe gevallen in 2008

1,36,37

.

De landen met de hoogst gerapporteerde incidentiecijfers voor mannelijke individuen zijn Slovakije (incidentie van 61 per 100.000), Hongarije (56 per 100.000) en Tsjechië (54 per 100.000). Voor de vrouwelijke individuen zijn dit Nieuw-Zeeland (38 per 100.000), Israël (36 per 100.000), Denemarken (34 per 100.000) en Noorwegen (34 per 100.000). Zuid-Centraal Azië en Afrika, met uitzondering van Zuid-Afrika, hebben de laagste incidentiecijfers

1,36,37

.

In de voorbije jaren is het aantal colorectale kankers gestegen in economische overgangslanden (zoals Japan, Slovakije en Tsjechië) en gestabiliseerd (Noord- en West- Europa) of gedaald (Noord Amerika) in de meerderheid van de reeds ontwikkelde landen. De geografische variatie in incidentie van colorectale kanker is waarschijnlijk te wijten aan de prevalentie van risicofactoren in verschillende landen zoals dieetverschillen, voornamelijk consumptie van rood en verwerkt vlees, obesitas, fysieke inactiviteit, roken, overmatige alcoholconsumptie en een lage consumptie van groenten en fruit. De 1,3,36,37

meeste van deze factoren zijn ook geassocieerd met economische ontwikkeling

.

De incidentiecijfers kunnen echter verhoogd zijn door het feit dat een land bijvoorbeeld recent meer screeningstesten (bijvoorbeeld colonoscopie en faecale bloedtesten) uitvoert. Via deze diagnostische testen kunnen gevallen die normaal niet worden opgemerkt, nu wel in rekening gebracht worden. Colonoscopie kan echter ook het incidentiecijfer doen dalen, namelijk door het verwijderen van poliepen voordat ze kwaadaardig ontaarden. Het werkelijk incidentiecijfer in bepaalde landen kan ook hoger zijn dan de waargenomen resultaten, omdat vele kankergevallen niet geïdentificeerd of geregistreerd zijn. Sommige landen hebben echter geen registratiesysteem of de gegevens zijn incompleet, kankerpatiënten consulteren ook niet altijd een arts, waardoor incidentiecijfers steeds als 1,3,36,37

een gemiddelde worden uitgedrukt

.

4

1.2. Mortaliteitscijfers Colorectale kanker kostte wereldwijd in 2008 het leven aan ongeveer 608.000 mensen, dit maakt het de vierde meest voorkomende oorzaak van kankersterfte ter wereld. De mortaliteitscijfers zijn lager bij vrouwen dan bij mannen (met uitzondering in de Caraïben), zoals ook geobserveerd werd voor de incidentiecijfers. Er is minder variabiliteit in sterftecijfers wereldwijd in vergelijking met de incidentiecijfers, met de hoogste mortaliteitscijfers voor beide geslachten in Centraal- en Oost-Europa (mortaliteit van 20,1 per 100.000 bij mannen en 12,2 per 100.000 bij vrouwen) en de laagste in Midden-Afrika (3,5 per 100.000 bij mannen en 2,7 per 100.000 bij vrouwen)

1,4,36,37

.

Fig.3: Schatting van colorectale kanker incidentieen mortaliteitscijfers van mannelijke (links) en 1

vrouwelijke (rechts) individuen over verschillende regio’s ter wereld (naar GLOBOCAN, 2008) .

1.3. Overlevingscijfers Door het vroeg optreden van klinische symptomen bij colorectale kankergevallen en frequente screeningstesten is het mogelijk om snel een therapie te starten, waardoor overlevingscijfers relatief hoog zijn. Het zijn vooral westerse landen, die dergelijke testen en therapieën kunnen bekostigen, 36,37

waardoor de overlevingscijfers er hoger zijn

.

Noord-Amerika, Japan, Australië en sommige West-Europese landen hebben een overlevingscijfer van ongeveer 60% (overleving betekent in deze context dat een kankergeval nog niet gestorven is vijf jaar na de diagnose). Algerije, Brazilië en andere Europese landen hebben slechts een overlevingscijfer van 40% of minder

36,37

.

5

2. Mogelijke mechanismen die het verband tussen vleesconsumptie en colorectale kankers kunnen verklaren Vlees bestaat voor het grootste deel uit water (ongeveer 75%), proteïnen (20%) en lipiden. De proteïnen verschaffen alle essentiële aminozuren (lysine, methionine, threonine, fenylalanine, tryptofaan, leucine, isoleucine en valine) en een groot deel micronutriënten, zoals ijzer, zink, selenium, vitamine D, B6 en B12. De consumptie van vlees levert ook significante hoeveelheden aan omega-3 polyonverzadigde

vetzuren

en

een

belangrijke

bijdrage

in

de

aanvoer

van

functionele

6,24

voedingscomponenten zoals carnitine, creatine, carnosine en antihypertensieve peptiden

.

In 2007 alarmeerde het WCRF (World Cancer Research Fund) echter voor de mogelijke nadelige gevolgen van een te hoge opname van rood en verwerkt vlees met betrekking tot het ontstaan van colorectale kankers. Een consumptie van niet meer dan vijfhonderd gram gebakken rood vlees per week en het vermijden van verwerkt vlees (vooral verwerkt vlees met zout) werd aangeraden om het risico op colorectale kankers te reduceren. Het WCRF versterkte de conclusie in een publicatie van 2009

5,24

. Demeyer et al. (2008) benadrukten reeds de noodzaak dat vleesbedrijven actie moeten 5,6,24

ondernemen om de nadelige gevolgen van vleesconsumptie te reduceren

.

De volgende mogelijke mechanismen zouden de link tussen vleesconsumptie en colorectale kankers 24,43

kunnen verklaren

:

•

Promotie van de carcinogenese door consumptie van een vetrijk dieet;

•

De productie van carcinogene heterocyclische aromatische amines en polycyclische aromatische koolwaterstoffen tijdens de vleesbereiding;

•

De vorming van kankerverwekkende N-nitrosoverbindingen ofwel in het vlees zelf of door endogene nitrosylatie van amines en amiden in het gastro-intestinaal kanaal;

•

De promotie van carcinogenese door haemijzer;

•

De hoge energiedensiteit van vlees en het toegenomen risico op obesitas, met een directe implicatie op het ontstaan van colorectale kankers.

Totale vleesopname (rood en wit vlees van alle mogelijke bronnen) zou niet gerelateerd zijn met een verhoogd risico op colorectale kankers, maar rood vlees (bijvoorbeeld varkens-, schapen- en rundsvlees) zou wel een significante risicofactor zijn. De associatie tussen verwerkt vlees (bijvoorbeeld worst, salami, spek en nitrietbehandeld vlees) en colorectale kankers zou groter zijn dan voor vers rood vlees. Verwerkt vlees bevat, in tegenstelling tot rood vlees, specifieke additieven zoals 25

zout en natriumnitriet, meer vet en bij langdurige opslag ontstaan cholesteroloxidatieproducten . Volgens een recent literatuuroverzicht door Demeyer et al. (2008) zou de belangrijkste promoter van de carcinogenese haemijzer zijn, via N-nitrosylatie of vetperoxidatie. Het haemijzer zou de vorming van genotoxische vrije radicalen in het colon en endogene vorming van N-genitrosyleerde verbindingen zoals N-nitrosamines induceren. Door verandering van de processen die leiden tot de vorming van carcinogenen, voornamelijk door het beperken van de opname van rood en verwerkt

6

5,24,50

vlees, zou het mogelijk zijn het risico op colorectale kankers te reduceren

. Het toevoegen van

diëtaire additieven zoals calcium en vitamine E zou ook een beschermend effect bieden tegen het 5

ontstaan van colorectale kankers .

2.1. Heterocyclische aromatische amines (HCA’s) 2.1.1. Geschiedenis van onderzoek naar HCA’s In 1939 vond de Zweedse wetenschapper Widmark dat extracten van gegrild paardenvlees, verschillende malen uitgestreken op de huid van muizen, aanleiding gaf tot de ontwikkeling van 11,13,14,18

mammatumoren

. Na de ontwikkeling van de Ames test, een korte termijn test die mutagene

activiteit meet, werd een hoge mutageniciteit tegenover Salmonella typhimurium TA98 in het verkoolde oppervlak van rundvlees en vis aangetoond (Sugimura et al.)

11,12,13,14,16,18

. Commoner et al.

rapporteerden vervolgens in 1978 dat koken van vlees ook resulteerde in de vorming van mutagenen 11,14,18

.

In gebakken vlees en vleesproducten zijn sindsdien al meer dan vijfentwintig heterocyclische aromatische amines (HCA’s) geïsoleerd en geïdentificeerd als potentiële mutagenen volgens de Ames 12,13

test

.

Heterocyclische amines zijn een groep van potentiële mutagenen, die vooral in goed gebakken vlees voorkomen en carcinogene eigenschappen bezitten. Een verhoogde blootstelling aan HCA’s kan colorectale-, borst- en prostaatkanker induceren bij rodentia. Enkele epidemiologische studies 10,15,17,20

correleren HCA inname positief met kankerincidentie

.

2.1.2. Structuur en vorming van HCA’s De

heterocyclische

aromatische

amines

worden

geclassificeerd

in

twee

groepen:

aminoimidazoazoarenes (AIA’s) of thermische HCA’s en aminocarbolines of pyrolytische HCA’s

12,21,65

.

Bij onderverdeling volgens polariteit zijn er ook twee groepen te onderscheiden namelijk de polaire groep met een onderverdeling in het imidazoquinoline (IQ), imidazoquinoxaline (IQx) en imidazopyridine type (Fig. 4) en de niet-polaire groep die een gemeenschappelijke pyridoindole of 13

dipyridoimidazole groep bezit . Van de reeds geïdentificeerde HCA’s werd 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo(4,5-b)pyridine (PhIP) het meest gedetecteerd in gebakken vlees. PhIP en MeIQx (2-amino-3,8-dimethylimidazo(4,511,15,17

f)quinoxaline) zijn de twee meest geabsorbeerde HCA’s na opname via de voeding

.

Mutagene en/of carcinogene heterocyclische aromatische amines worden in grote hoeveelheden gevormd in vlees en visproducten gebakken boven een temperatuur van 150°C

12,13

. Deze temperatuur

wordt bereikt aan het oppervlak van vlees of vis dat wordt gegrild, gebakken, gefrituurd of 13

geroosterd .

7

De concentratie en verscheidenheid aan heterocyclische amines hangt af van een aantal parameters waaronder vleestype, bakmethode, -temperatuur en -duur, pH, wateractiviteit, vetoxidatie en antioxidantia, hoeveelheid sacchariden, aminzozuren, vet en creatinine in het vlees NH2

NH2

N

IQ: R = H MeIQ: R = CH3

N CH 3 N

R

N

CH3 N NH2 N

N R2

N

N CH 3

R1

N

R

H3C

11,12,65

IQx: R = H, R1 = H, R2 = H MeIQx: R = H, R1 = H, R2 = CH3 4,8-DiMeIQx: R = CH3, R1 = H, R2 = CH3 7,8-DiMeIQx: R = H, R1 = CH3, R2 = CH3 4,7,8-DiMeIQx: R = CH3, R1 = CH3, R2 = CH3

H3C

N

N

NH2 N

PhIP

.

N CH3

H3C

DMIP

N

NH2 N CH3

TMIP

13

Fig.4: Structuren van IQ en IQx type HCA’s en andere polaire HCA’s .

2.1.3. Mutageniciteit en carcinogeniciteit van heterocyclische amines 2.1.3.1.

Mutageniciteit van HCA’s

De meeste heterocyclische aromatische amines zijn mutageen tegenover Salmonella typhimurium. Verschillende eukaryote cellen, waaronder humane lymfoblastoide cellijnen, werden gebruikt om de mutageniciteit van HCA’s te bepalen. Er werd een grote variatie in mutageniciteit geconstateerd in Salmonella typhimurium en diverse eukaryote cellen, wellicht door het verschillend genotoxisch gedrag in deze cellen (vooral een genetische leesraamverschuiving in bacteriën en basensubstitutie in 18,21

eukaryote cellen) en de efficiëntie van metabole activatiesystemen en herstelmechanismen

.

De uiteindelijke hoeveelheid mutagene activiteit is ook afhankelijk van de duur van blootstelling en de toegelaten tijd voor de vorming van DNA-adducten en conversie van adducten in meetbare mutaties. Vierentwintig uur is de maatstaf voor voldoende DNA-adduct vorming, terwijl tenminste een paar weken nodig zijn om een permanente verandering van de basensequentie te induceren. Dit impliceert een verhoogd risico voor individuen die regelmatig goed doorbakken vlees consumeren in vergelijking 18,21

met personen die minder frequent vlees eten

2.1.3.2.

.

Carcinogeniciteit van HCA’s

Verschillende HCA’s vertonen carcinogeniciteit bij rodentia en niet-humane primaten. Naargelang het type HCA toegediend aan Rodentia ontstaan tumoren op diverse locaties (Tabel 2). Typische voorbeelden zijn colontumoren geïnduceerd bij mannelijke ratten door IQ, PhIP en Glu-P-1 en 18

hepatocarcinomen bij ratten door MeIQx (Fig. 8) .

8

Deze geïnduceerde tumoren hebben een hoge frequentie aan microsatellietinstabiliteit en vertonen gelijkenissen met zowel de erfelijke als sporadische vormen van humane colorectale kankers. Ook DNA-adducten en mutaties door HCA blootstelling vertonen gelijkenissen tussen diermodellen en 15

mensen . Bij de extrapolatie van diermodellen naar de mens moet echter met een aantal factoren rekening gehouden worden, waaronder de langere levensduur van mensen in vergelijking met Rodentia. De carcinogenese is een proces dat bestaat uit verschillende stappen waarbij accumulatie van genetische veranderingen in somatische cellen ook veroorzaakt wordt door talrijke milieuinvloeden. Personen met een erfelijke achtergrond van colonkankers zijn wellicht veel gevoeliger voor 14

HCA’s in vergelijking met individuen zonder hereditaire aanleg voor bepaalde kankers . 18

Tabel 2: Carcinogeniciteit van HCA’s bij rodentia HCA

Species

Dosis (%)

Doelwitorgaan

Auteur en publicatiejaar

in dieet Trp-P-1

Ratten

0.015

Lever

Takayama S. et al., 1985

Muizen

0.02

Lever

Matsukura N. et al., 1981

Ratten

0.01

Lever, urineblaas

Takahashi M. et al., 1993

Muizen

0.02

Lever

Matsukura N. et al., 1981

Ratten

0.05

Lever, dunne en dikke darmen, gehoorgangklier, clitoris


Muizen

0.05

Lever, bloedvaten

Ohgaki H. et al., 1984

Ratten

0.05

Lever, dunne en dikke darmen, gehoorgangklier, clitoris


Muizen

0.05

Lever, bloedvaten


A αC

Muizen

0.08

Lever, bloedvaten


MeA αC

Ratten

0.02, 0.01

Lever

Tamano S. et al., 1994

Muizen

0.08

Lever, bloedvaten


Ratten

0.03

Lever, dunne en dikke darmen, gehoorgangklier, clitoris,


Trp-P-2

Glu-P-1

Glu-P-2

IQ

huid

MeIQ

MeIQx

PhIP

Muizen

0.03

Lever, voormaag, long


Ratten

0.03

Dikke darm, gehoorgangklier, huid, mondholte, borstklier

Kato T. et al., 1989

Muizen

0.04, 0.01

Lever, voormaag


Ratten

0.04

Lever, gehoorgangklier, clitoris, huid

Kato T. et al., 1988

Muizen

0.06

Lever, long, hematopoïetisch systeem


Ratten

0.04

Dikke darm, borstklier

Ito N et al., 1991

Muizen

0.04

Lymfoïd weefsel

Esumi H. et al., 1989

9

Fig.8: Macroscopisch uitzicht van kankers geïnduceerd door HCA’s in diermodellen. (A-C) Kankers in het colon van ratten geïnduceerd door IQ (A), PhIP (B) en Glu-P-1 (C). (D en E) Leverkankers 18

geïnduceerd door MeIQx in een rat (D) en door IQ in een aap (E) .

2.2. Polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK’s) 2.2.1. Structuur en vorming van PAK’s Polycyclische aromatische koolwaterstoffen bestaan uit twee of meer gekoppelde aromatische ringen, die kunnen onderverdeeld worden in lichte PAK’s (maximum vier benzeenringen) en zware PAK’s 34,39,40,41,42,52,53

.

(meer dan vier benzeenringen), waarvan de zware PAK’s meer stabiel en toxisch zijn

De hoeveelheid PAK’s in de voeding is vooral afhankelijk van het type voeding, het vetgehalte van de voeding, de bakmethode (bijvoorbeeld grillen, roken of roosteren), de temperatuur en duur van het bakken, de gebruikte brandstof (hout, kolen, elektrisch of gas), het direct/indirect contact met de 40,52

warmtebron en de afstand tussen de voeding en de warmtebron

.

De vorming van PAK’s in gegrilde en gerookte voeding kan verklaard worden via verschillende mechanismen. Vooreerst kunnen PAK’s gevormd worden door onvolledige verbranding (pyrolyse) van organische verbindingen, zoals lipiden, proteïnen en sacchariden, bij een temperatuur boven 200°C. Pyrolyse is een proces waarbij thermochemische decompositie van organisch materiaal plaatsvindt 34

zonder deelname van zuurstof . De hoogste concentraties aan PAK’s worden bekomen bij een temperatuur van 500-900°C, alsook bij de pyrolyse v an lipiden

34,39,40,41,42,52,53

. Daarnaast kunnen er bij

het grillen van vlees op een open vlam ook vet/vleesdruppeltjes op het vuur vallen, waarna volatiele PAK’s (zoals B(a)P) gevormd worden, die via de rook kunnen adhereren aan het oppervlak van het vlees

34,52

. Tenslotte kunnen op het oppervlakte van vlees ook PAK’s terechtkomen die ontstaan door 52,53

onvolledige verbranding van houtskool

. 5,33,41,53

De belangrijkste diëtaire bronnen zijn granen en groenten vanwege omgevingsverontreiniging (Tabel 3), maar

voedsel kan ook

gecontamineerd

worden met PAK’s

door

industriële

verwerkingsmethoden (bijvoorbeeld verhitten, drogen en roken), door voedselbereiding door middel

10

39,41

van grillen en roosteren en door gecontamineerd verpakkingsmateriaal

. Gebakken en gerookt 39,41

vlees en vis (vooral gebarbecued vlees) kunnen zo aanzienlijke hoeveelheden PAK’s bevatten

.

Gegrilde en goed gebakken steak, hamburgers en kip bevatten de hoogste concentratie aan B(a)P (tot 4 nanogram B(a)P per gram gebakken vlees). PAK’s kunnen ook gevormd worden tijdens het 34

bakken en verwerken van voeding die gerookt werd om de houdbaarheid te verlengen . 53

Tabel 3: De blootstelling van consumenten aan B(a)P voor verschillende voedselcategorieën . Categorie

Gemiddelde consumptie

Blootstelling aan B(a)P

(gram/dag)

(ng/dag)

Granen en graanproducten

257

67

Groenten, noten en

194

50

Fruit

153

5

Koffie, thee en cacao (vloeistof)

601

21

Vlees, vleesproducten en

132

42

27

36

Vis en visproducten

41

21

Kaas

42

6

peulvruchten

surrogaten Zeevruchten (weekdieren, schelpdieren, kreeftachtigen)

2.2.2. Mutageniciteit en carcinogeniciteit van PAK’s Er bestaan meer dan honderd types van polycyclische aromatische koolwaterstoffen, waarvan er vijftien potentieel genotoxisch en als humane carcinogenen worden beschouwd, waaronder vooral 34,39,40,41,42,52,53

benzo(a)pyreen (B(a)P) (Fig.9) werd bestudeerd

. PAK’s die vier benzeenringen

bevatten, zoals benz(a)anthraceen, zijn weinig carcinogeen, terwijl PAK’s met minimum vijf benzeenringen, carcinogenen

waaronder

benzo(a)pyreen,

beschouwd

worden

als

mogelijke

humane

52,53

.

42

Fig.9: Structuur van benzo(a)pyreen .

11

De directe potentiële mutageniciteit van sommige PAK’s werd bestudeerd via de Ames test. Sommige PAK’s, zoals B(a)P, zouden interageren met bepaalde enzymes in het organisme, waaronder arylkoolwaterstofhydroxylase (een cytochroom P450 monooxygenasesysteem), met de vorming van PAK-dihydrodiolderivaten, die beschouwd worden als reactieve producten. Deze zouden 57,58

aanleiding geven tot celmutaties door de vorming van DNA-adducten

.

In 1989 toonden Tudek et al. aan dat benzo(a)pyreen afwijkende crypten van de colonmucosa bij muizen induceerde. O’Neill et al. (1991) vermeldden dat benzo(a)pyreen nucleaire afwijkingen van colonepitheelcellen veroorzaakte bij muizen gevoederd met een humaan dieet. Benzo(a)pyrenen 24,25,53

zouden ook DNA-adducten in humane coloncellen veroorzaken

.

Op basis van resultaten in diermodellen concludeerde het Scientific Committee on food (SCF) in 2008 dat sommige PAK’s een duidelijke mutageniciteit en carcinogeniciteit in somatische cellen vertonen en 53

dus een mogelijk risico zijn voor het ontstaan van humane kankers .

2.3. Haem Haem is aanwezig in spiermyoglobine, in hemoglobine van de rode bloedcellen en in cytochroom. Bloedworst en leverpaté zijn zeer rijk aan haem, gevolgd door donkerrode vleesproducten, in tegenstelling tot gevogelte dat een zeer laag haemgehalte bevat. Er zijn verschillende hypothesen die de associatie tussen haem en een verhoogd risico op kanker kunnen verklaren (Fig.10) •

5,6,32,36,43,50

.

Haem kan gemetaboliseerd worden in het spijsverteringsstelsel met de vorming van precancereuze lesies via de productie van reactieve zuurstofradicalen;

•

Haem kan mogelijks ook de vetperoxidatie katalyseren en de ontstane lipoperoxiden zouden de

carcinogenese

kunnen

bevorderen.

Dit

wordt

verder

besproken

onder

2.5

Oxidatieproducten; •

Haem zou ook de endogene N-nitrosylatie katalyseren, die de vorming van NOC’s zou bevorderen. Dit wordt verder besproken onder 2.4.2.2.

Dierstudies toonden aan dat haem mogelijks belangrijker zou zijn voor de inductie van precancereuze lesies dan N-nitrosoverbindingen (zie 2.4). De haemgroep zou de groei van kankercellen in het colon 6,32,36,43

bevorderen via de productie van reactieve zuurstofradicalen

.

Er moet een duidelijk verschil gemaakt worden tussen haemijzer afkomstig van vlees en niet-haem 30

ijzer uit bijvoorbeeld granen, brood en fruitsap .

12

5

Fig.10: Het katalyserend effect van haemijzer op de vorming van NOC’s en de vetperoxidatie .

Afhankelijk van de gehaltes in vlees bevorderen hemoglobine, diëtair hemine en haem de vorming van preneoplastische lesies in het colon. Diëtair hemine, dit is haem gestabiliseerd door een chlooratoom, zou de proliferatie van colonepitheelcellen stimuleren

32,43

. In vitro werden bovendien ook hemine en

hemoglobine toxisch en genotoxisch bevonden in culturen van humane coloncellen. Hemine zou DNA beschadiging van humane coloncellen veroorzaken via waterstofperoxide dat geproduceerd wordt door haemoxygenase. Zn-protoporfyrine zou een mogelijke inhibitor zijn van dit proces. Oxidatieve 5,43

stress zou dus betrokken zijn bij dit mechanisme

.

Sesink et al. (1999) toonden aan dat bij ratten gevoederd met een dieet met een laag calciumgehalte het diëtair hemine de proliferatie van colonepitheelcellen bevorderde en cytotoxiciteit van faecaal water veroorzaakte. De hyperproliferatie van de colonepitheelcellen kan beschouwd worden als een compensatie van de cytotoxiciteit. Vleesconsumptie bij ratten zou ook aanleiding geven tot preneoplastische lesies waaronder afwijkende cryptehaarden (aberrant crypt foci: ACF) en crypten met een afwijkende mucusproductie (mucin depleted foci: MDF) in het colon. Mucin depleted foci waren meer aanwezig bij consumptie van bijvoorbeeld bloedworsten (met een hoog haemgehalte) dan bij opname van rundsvlees (met een middelmatig haemgehalte)

5,43

.

Uit enkele experimenten met diermodellen bleek echter dat ratten gevoederd met hemine veel minder DNA excreteerden in hun faeces dan controleratten, dit zou suggereren dat hemine de celdifferentiatie

13

en exfoliatie van coloncellen in het spijsverteringskanaal zou verminderen. Deze studies werden echter allemaal uitgevoerd met hemine en niet met voedselhaem

5,43

.

Rood vlees, met dus een hoger haemgehalte dan wit vlees, zou de link tussen vleesconsumptie en colorectale kanker kunnen verklaren. Haemijzer zou ook de vorming van N-nitrosoverbindingen (zie 2.4), vanuit precursoren in het spijsverteringsstelsel, katalyseren. Aangezien rood vlees een hoger gehalte aan haemijzer bevat dan wit vlees, zou dit de grotere correlatie tussen rood vlees en het risico 24,48,59,60

op colorectale kankers kunnen verklaren

. Verwerkt vlees is geassocieerd met een hoger risico

op colorectale kankers dan vers rood vlees. De meeste verwerkte vleesproducten bestaan echter grotendeels uit varkensvlees en bevatten minder haemijzer dan bijvoorbeeld rundsvlees. Het hoger risico op colorectale kankers na opname van verwerkt vlees zou mogelijks verklaard kunnen worden door de haemvorm in het vlees. In verwerkt vlees is haem in myoglobine genitrosyleerd. Bij het bakken komt nitrosylhaem vrij uit myoglobine, dat een hogere toxiciteit zou bezitten dan myoglobine uit vers vlees. Nitrosylatie zou een stijgende toxiciteit van haem in verwerkte producten 24,25

veroorzaken

. De vorming van N-nitrosoverbindingen wordt verder besproken in 2.4 N-

nitrosoverbindingen.

2.4. N-nitrosoverbindingen (NOC’s) 2.4.1. Geschiedenis van onderzoek naar NOC’s In 1956 werd door Magee et al. voor het eerst de mutageniciteit en carcinogeniciteit van Nnitrosoverbindingen (NOC’s) aangetoond bij diermodellen. Vervolgens werden vele NOC’s, zoals nitrosamines en nitrosamides, carcinogeen bevonden bij laboratoriumdieren

24,25

.

Na onderzoek met diermodellen werd de vorming van NOC’s in verschillende voedingsproducten onderzocht. Vooral N-nitroso-N-methylureum (NMU), een veelvuldig bestudeerde N-nitrosoverbinding, 47,48,63

die vooral voorkomt in (met nitriet) verwerkt vlees, vertoont een hoge carcinogene potentie

.

Kuhnle et al. ontdekten in 2007 dat na consumptie van rood vlees, S-nitrosothiolen en nitrosylhaem in het gastrointestinaal kanaal werden gevormd en met de stoelgang werden uitgescheiden. Deze endogeen gevormde N-nitrosoverbindingen zouden ook bijdragen in de ontwikkeling van colorectale kankers

47,48,63

.

Volgens Stuff et al. (2009) zouden drie mechanismen aan de basis liggen van de carcinogeniciteit van 47

N-nitrosoverbindingen : •

De vorming van N-nitroso DNA-adducten;

•

Het ontbreken van herstelmechanismen bij DNA beschadiging;

•

Mutaties van het K-ras oncogen.

14

2.4.2. Structuur en vorming van NOC’s Mensen kunnen blootgesteld worden aan exogeen of endogeen gevormde NOC’s

24,25,48

. Het grootste 48

deel van de N-nitrosoverbindingen, teruggevonden in het lichaam, wordt endogeen gevormd .

2.4.2.1.

Exogene vorming van NOC’s

Onderzoek naar NOC concentraties in voedingsproducten leidde tot de vaststelling dat verwerkt vlees (waaronder spek, worst, hot dogs), gerookte vis en bier hoge concentraties aan NOC’s bevatten en granen, groenten, melk en wijn relatief lage NOC gehaltes (Tabel 4)

47,48

. 47

Tabel 4: Concentraties van N-nitrosoverbindingen in verschillende voedselproducten µg/100 g NDMA*

NPYR*

NPIP*

NDEA*

NDBA*

NMOR*

NPRO*

NTCA*

NTHZ*

Erwten

-

0.025

-

-

-

-

0.300

-

-

Volle melk

0.014

0.003

0.003

-

-

-

-

-

-

Margarine

0.026

-

-

-

-

0.049

-

-

-

Frieten en gefrituurde aardappelen

0.024

0.041

-

-

-

-

-

-

-

Witte wijn

0.025

0.109

-

-

-

-

-

-

-

Boter

0.026

-

-

-

-

0.049

-

-

-

Cottage cheese

0.076

0.004

0.009

0.057

-

-

-

1.500

-

Gefrituurde vis

0.169

0.003

-

0.088

0.004

-

1.200

4.660

0.018

Bier

0.202

-

-

-

-

-

-

-

-

Hot dogs

0.221

-

-

-

-

-

-

8.950

0.372

Spek

0.454

2.129

0.049

0.067

1.365

-

1.000

142.742

2.643

Ham

0.490

0.534

0.004

0.149

0.458

0.286

5.752

46.130

0.154

Zuurkool

0.660

0.555

0.220

0.079

-

-

2.095

0.900

-

Oesters

1.139

0.038

0.109

-

0.007

5.416

-

0.864

-

Worst of chorizo

10.941

0.086

0.001

0.040

-

0.052

0.720

11.896

0.172

* NDMA= N-nitrosodimethylamine, NPYR= N-nitrosopyrrolidine, NPIP= N-nitrosopiperidine, NDEA= N-nitrosodiethylamine, NDBA= N-nitrosodibutylamine, NMOR= N-nitrosomorpholine, NPRO= N-nitrosoproline, NTCA= N-nitrosothiazolidine-4carboxylaat, NTHZ= N-nitrosothiazolidine. - = Niet gedetecteerd.

15

De vorming van N-nitrosoverbindingen in voedingsproducten wordt bevorderd door opslag in een vochtige omgeving, door het roken in lucht met een hoog stikstofgehalte, door het drogen aan hoge 47

temperaturen en door het pekelen van voeding . Nitrosamines werden gedetecteerd in voedsel met toegevoegde nitraten/nitrieten, in gezouten vis en vlees en in voedsel dat gerookt werd of direct 32,33

gedroogd (met open vlam)

. Bij het verwerken van vlees (normaal onder zure omstandigheden)

kunnen er distikstof-, tri- en tetraoxiden gevormd worden, die nitrosylerende agentia zijn. Opname van N-nitrosodimethylamine, uit gerookte/gezouten vis en verwerkt vlees zou geassocieerd zijn met een verhoogd risico op colorectale kankers

2.4.2.2.

32,33

.

Endogene vorming van NOC’s

De darmmicrobiota leveren een belangrijke bijdrage aan de endogene vorming van NOC’s in het gastrointestinaal kanaal. Niet alleen bacteriestammen uit het colon, maar ook uit het duodenum 48,61,62

. Haem uit

zouden de endogene vorming van NOC’s via nitraat- of nitrietreductase katalyseren

32,33

vlees zou de vorming van NOC’s verhogen, zelf in afwezigheid van darmmicrobiota

.

Opname van nitriet gepekeld vlees zou de endogene productie van nitrosoverbindingen bevorderen, die DNA kunnen alkyleren en zo de carcinogese kunnen stimuleren. Bepaalde studies toonden aan dat de promotie van de carcinogenese door opname van met nitriet verwerkt vlees bij ratten geassocieerd zou zijn met een hoger gehalte aan fecale schijnbare totale N-nitrosoverbindingen (ATNC). Dit zijn alle N-nitrosoverbindingen samen met bijvoorbeeld Fe-nitrosylhaem of Snitrosothiolen (Fig.11)

6,30,36

. In het duodenum en colon worden nitrosothiolen (RSNO) gevormd uit

nitrieten thiolgroepen bij een lage pH in de maag en kunnen fungeren als precursoren voor de endogene vorming van nitrosylhaem en andere NOC’s

30,36

.

Fig.11: Structuur van nitrosylhaem (links) en S-nitrosocysteïne (een S-nitrosothiol) (rechts).

Naast nitriet behandeld vlees veroorzaakt de consumptie van rood vlees ook verhoogde ATNC gehaltes. Bij consumptie van rood vlees zouden vooral S-nitrosothiolen en nitrosylhaem (dit zijn NOC’s) endogeen gevormd worden. S-nitrosothiolen en nitrosylhaem kunnen in het colon stikstofoxide afstaan, die de carcinogenese stimuleert. Deze NOC’s kunnen ook, via het doneren van NO, de

16

nitrosylatie van glycine stimuleren met de vorming van nitrosoglycine. Nitrosoglycine kan aanleiding 30,36,48

.

geven tot de vorming van het reactieve diazoacetaat, die vervolgens DNA-adducten kan vormen

Onderzoek toonde aan dat NOC specifieke DNA-adducten stijgen in geëxfolieerde coloncellen bij 30,36

personen die er een hoge consumptie van rood vlees op nahouden

.

Alhoewel dierstudies aantoonden dat consumptie van verwerkt vlees leidde tot fecale excretie van NOC’s, kon echter geen promotie van afwijkende cryptehaarden in humane coloncellen aangetoond worden. De NOC excretie in de feces verhoogde wel bij humane consumptie van rundsvlees, maar niet bij opname van gevogelte. Het consumeren van diëten met een hoog gehalte aan vers rood vlees zou de fecale excretie van NOC’s zelf driemaal verhogen (600 gram per dag in vergelijking met 60 gram per dag bij de controle). Diëtair haem uit rood vlees zou verantwoordelijk zijn voor de endogene intestinale N-nitrosylatie. Uit in vitro studies zou kunnen afgeleid worden dat nitrosylhemoglobine 30,36

mogelijks het grootste nitrosylerende agens is in het spijsverteringskanaal

.

Het internationaal agentschap voor onderzoek naar kanker concludeerde dat opgenomen nitriet, onder omstandigheden die resulteren in endogene nitrosylatie, waarschijnlijk carcinogeen is voor 32,33

mensen

.

2.5. Oxidatieproducten Sinds 1950 werd een dieet met een hoog vetgehalte als mogelijke risicofactor beschouwd in de carcinogenese van colorectale kankers. Lipiden en vetmetabolieten spelen een rol in de oncogene signalisatieweg, dit blijkt onder andere uit volgende voorbeelden: geoxideerde lage densiteit lipoproteïnen (LDL) bevorderen cellulaire transformatie via NFkB signalisatie en overexpressie van 26,44

monoacylglycerollipase zorgt voor een stijging in migratie, invasie en overleving van kankercellen

.

Verschillende mechanismen werden beschreven om het mogelijke verband tussen de hoeveelheid vet in vlees en het risico op colorectale kanker te verklaren. Een hypothese voor de correlatie tussen vet en een verhoogd risico op colorectale kanker is dat diëtair vet een stijging veroorzaakt van de galzuursecretie en het bacteriële 7α-dehydroxylase activeert. Vervolgens ontstaan secundaire galzuren, zoals deoxycholinezuur en lithocholinezuur, die een schadelijke werking hebben op de 24,25

darmmucosa en de carcinogenese kunnen stimuleren

. Te vetrijke diëten kunnen tevens aanleiding

geven tot obesitas, waardoor insulineresistentie ontstaat en de concentratie van verschillende stoffen in de bloedbaan (glucose, insuline, vrije vetzuren en IGF1) stijgt, wat op zijn beurt aanleiding geeft tot verhoogde celproliferatie en een daling van de apoptose met tumorgroei tot gevolg. Een vetrijk dieet leidt ook tot het ontstaan van vrije vetzuren in het colon, die het epitheel kunnen beschadigen en 24,25

proliferatie bevorderen

. Verder zou vet ook het gehalte aan verzadigde vetzuren in de

celmembraan doen stijgen of de polyonverzadigde vetzuren doen dalen waardoor een reductie optreedt van het aantal en de activiteit van insulinereceptoren. Hyperinsulinemie zou kunnen dienst doen als groeifactor of tumorpromoter

24,25,74

.

17

Studies door Corpet et al. (2008) toonden aan dat de promotie van de carcinogenese door diëtair haem geassocieerd zou zijn met de urinaire excretie van 1,4-dihydroxynonaanmercaptuurzuur (DHNMA), dit is een vetperoxidatiebiomerker. Ook het gehalte aan aldehydemoleculen door vetoxidatie zou gestegen zijn in de faeces. De belangrijkste aldehydemoleculen zijn malondialdehyde (MDA) en 4hydroxynonenal (4-HNE) (Fig.12). Malondialdehyde zou DNA binden en mutagene DNA-adducten vormen, terwijl 4-HNE een selectieve apoptose induceert en cytotoxisch is voor normale cellen, maar niet voor precancereuze cellen die gemuteerd zijn op het Apc gen, deze zijn namelijk resistent voor 5,33,43

.

apoptose

DNA-adducten,

zoals

malondialdehyde-deoxyguanosine,

ontstaan

door

lipidenperoxidatie en worden in hogere hoeveelheden aangetroffen in cellen uit de faeces van ratten 5,33,36,50

met adenoma’s dan bij controleratten

O

O

.

O OH

MDA

4- HNE 68

Fig.12: Structuur van MDA en 4-HNE .

In onverpakt vlees kan ook een verhoogde vetoxidatie plaatsvinden, die kan leiden tot de vorming van volatiele verbindingen en zuurstofradicalen zoals peroxyl- en alkoxyradicalen. Dierlijke producten bekomen door vetoxidatie, zoals oxysterolen en aldehyden, kunnen fungeren als primair mechanisme 5,32,43

voor kankerprogressie in het spijsverteringsstelsel via modulatie van de TGF-β1 signalisatieweg

.

Nog geen enkele epidemiologische studie heeft echter een verband tussen de consumptie van dierlijk 5,33

vet en een verhoogde incidentie van colorectale kanker kunnen aantonen

.

Bij de meeste observationele studies verdween de associatie tussen totale vetopname en de incidentie van colorectale kankers wanneer gecorrigeerd werd voor totale caloriewaarden. Dit komt wellicht door de sterke correlatie tussen calorie- en totale vetopname in bijvoorbeeld de westerse landen. Dit betekent dus dat vet op zichzelf niet kan beschouwd worden als een risicofactor door zijn bijdrage in de totale energieopname. Maar vetten kunnen wel een impact hebben op het ontstaan van colorectale kankers, echter in proportie tot hun bijdrage in totale calorieopname. Het WCRF concludeerde dat er suggestief bewijs is dat voedsel met dierlijke vetten een verhoogd risico op colorectale kankers zou teweegbrengen

27,38

. Er moet echter op gelet worden dat de aard en de

hoeveelheid vet in het vlees bepaald wordt door een aantal factoren waaronder diersoort, ras, voedingstoestand en de manier van vleesbereiding. Gevogelte kan bijvoorbeeld een vetgehalte van maar 4% bereiken, terwijl varkensvlees bijvoorbeeld 30-40% vet kan bevatten. Vijftig procent van het vet in mager vlees bestaat uit mono-onverzadigde vetzuren, met een verzadigd vetzuurgehalte van 24

40-50%. Gevogelte heeft een lager verzadigd vetzuurgehalte dan rood vlees . Het WCRF (World Cancer Research Fund) meldde in 2007 dat lichaamsvet en abdominaal vet het risico op colorectale 27

kankers doen stijgen .

18

2.6. Fermentatieproducten Verschillende mechanismen kunnen het ontstaan van colorectale kankers door een dieet met een hoog gehalte aan proteïnen verklaren. Bij consumptie van een dieet gekarakteriseerd door een hoog gehalte aan proteïnen komen er meer proteïnen in het colon terecht, die afgebroken worden door de microbiota in het spijsverteringskanaal. De microbiota bestaan onder andere uit proteolytische bacteriën die eiwitten afbreken door middel van deaminatie en decarboxylatie. Bij oxidatieve of reductieve deaminatie van aminozuren ontstaat ammoniak, terwijl bij decarboxylatie vooral amines geproduceerd worden. Fermentatieproducten, zoals ammoniak, fenolen en para-cresol zouden de carcinogenese mogelijks bevorderen. Diëten met een hoog gehalte aan eiwitten verhogen ook de fecale ammoniakconcentratie en ammoniakconcentraties van slechts 5-10 mM zouden het cellulair metabolisme en de DNA synthese verstoren, de overlevingstijd van cellen reduceren en een verhoogde cel turn-over veroorzaken bij knaagdieren, net zoals de andere fermentatieproducten. Bij Rodentia veroorzaakt ammoniak weefselschade en verhoogde epitheliale celproliferatie en is het een promotor van colonkanker geïnduceerd door N-nitroso verbindingen

15,25,64

.

Methionine, een aminozuur dat voorkomt in vleesproducten en polyamides, wordt bacterieel gedegradeerd met de vorming van H2S. Waterstofsulfide is toxisch en zou ulceratieve colitis kunnen 15,25,64

veroorzaken

. Sulfaatreducerende bacteriën (SRB), waaronder voornamelijk Desulfovibrio, 64

zouden ook een belangrijke bron vormen voor de vorming van H2S . De hoeveelheid en de samenstelling van diëtaire proteïnen zouden niet de grootste determinanten van de carcinogenese zijn en eiwitten afkomstig van vlees zouden de carcinogenese niet 15,25,38

induceren

. Verschillende dierstudies tonen eveneens geen verhoogde carcinogenese aan als 5,38,64

gevolg van overmatige eiwitconsumptie

. Proteïnen die langzaam of niet verteerd worden zouden

echter wel de carcinogenese kunnen bevorderen. Dit werd aangetoond door het koken van caseïne gedurende lange tijd en met proteïnen uit Solanum tuberosum. Er werd echter nog geen bewijs 15,25,38

gevonden dat verwerkte vleesproducten dergelijke resistente proteïnen zouden bevatten

.

3. Preventiemaatregelen Doll en Peto vermeldden dertig jaar geleden dat een derde van alle kankergevallen kon voorkomen worden door een gezonder dieet. Een dieet samengesteld uit vooral groenten, fruit, volle granen en vis en een verminderde consumptie van rood vlees, dierlijk vet en geraffineerde suiker werden 26,38,50

aanbevolen

.

Somatische mutagenese stond voor lange tijd centraal in het onderzoek naar carcinogenese, daardoor werden mutagene diëtaire factoren en nutriënten die inwerken op de herstelmechanismen van genen veelvuldig bestudeerd. Nu wordt echter meer aandacht besteed aan kankerbevorderende 26

en inhiberende effecten met betrekking tot de metabole status van een individu .

19

Ferguson (2009) vermeldde de vier belangrijkste mechanismen en preventiemaatregelen met betrekking tot het ontstaan van colorectale kankers door verhoogde vleesconsumptie (Fig.13). Door middel van vleesselectie en toepassing van andere versnijdingsmethodes werd het hoog vetgehalte van vlees reeds gereduceerd. De mutageniciteit van verbindingen die ontstaat door het bakken van vlees aan hoge temperaturen zou mogelijks gereduceerd kunnen worden door gelijktijdige opname van bijvoorbeeld fruit, groenten of graanproducten. De vorming van NOC’s kan gereduceerd worden door opname van hoge gehaltes aan vitamine C of E. Het optimaliseren van de totale diëtaire opname 6,24

van ijzer volgens het genotype zou het carcinogeen effect van haemijzer kunnen reduceren

.

Fig.13: Mogelijke benaderingen om het risico op colorectale kankers door vleesconsumptie te 24

reduceren .

3.1. Verandering van de vetsamenstelling De selectie van vlees zou een invloed hebben op het vetgehalte. In het wild levende dieren zouden bijvoorbeeld een lager vetgehalte bezitten met een hogere proportie polyonverzadigde vetzuren en minder verzadigde vetzuren in vergelijking met gedomesticeerde dieren. Wanneer geselecteerd wordt op genotype en toegediend dieet zou dit de totale vetconcentratie in het vlees en de aard van de vetten beïnvloeden. Het verwijderen van zichtbaar vet en de bakmethode zijn belangrijk voor het 24

reduceren van het risico op colorectale kankers . Het vetgehalte van vlees is reeds gedaald in de afgelopen jaren door andere versnijdingsmethoden toe te passen en de introductie van nieuwe rassen op de markt. Vijftig procent van de vetzuren aanwezig in vlees bestaan uit verzadigde vetzuren, die mogelijks het risico op colorectale kankers nadelig beïnvloeden. Transvetzuren zouden slechts in kleine hoeveelheden in vlees aanwezig zijn, terwijl de resterende vetzuren vooral polyonverzadigde vetzuren (PUFA’s) (waaronder omega-3 polyonverzadigde vetzuren met hoogstwaarschijnlijk een gunstig effect ter preventie van kanker) en

20

24

mono-onverzadigde vetzuren zijn . Een hoge ratio n-6/ n-3 polyonverzadigde vetzuren zou geassocieerd zijn met een verhoogd risico op colorectale kankers

26,27,43

.

Bij diermodellen werd aangetoond dat een n-3 LC-PUFA rijk dieet het risico op het ontstaan van colorectale kankers reduceerde in vergelijking met linolzuur en een vetrijk westers dieet. Er zijn twee argumenten die het risicoreducerend effect van n-3 LC-PUFA kunnen verklaren, namelijk een antiinflammatoir effect (bijvoorbeeld voor eicosapentaeenzuur aangetoond), inhibitie van het COX-2 enzyme en inhibitie van tumorgroei door inductie van apoptose. Vis is een belangrijke voedingsbron aan deze n-3 polyonverzadigde vetzuren, maar bevat ook andere nutriënten die een mogelijks beschermend effect kunnen uitoefenen op kankers, onder andere vitamine D en selenium. Visopname zou dus mogelijks het risico op colorectale kankers kunnen reduceren

26,27,43

.

Verschillende epidemiologische studies tonen geen significante stijging van het risico op colorectale kankers aan na opname van linolzuur (Fig.14), een omega-6 vetzuur, in tegenstelling tot dierstudies waar wel een associatie werd aangetoond. Dit kan verklaard worden door een verschil in proportie van vetzuren in het dieet of door de grote variatie in humane voeding

12

9

27,43

.

COOH 46

Fig.14: Structuur van linolzuur (18:2 n-6) .

Geconjugeerd linolzuur (CLA) zou een beschermend effect bieden tegenover het ontstaan van colorectale kankers, mogelijks door het moduleren van de immuunfunctie. CLA is een mengsel van geconjugeerde isomeren van linolzuur, dat een onverzadigd omega-6 vetzuur is, waarvan vooral het cis-9 en trans-11 isomeer in de voeding aanwezig zijn (Fig.15). De hoogste gehaltes van 24,45

geconjugeerd linolzuur worden aangetroffen in vlees en melk van ruminerende dieren 9

.

COOH

11 46

Fig.15: Structuur van cis-9, trans-11 geconjugeerd linolzuur .

3.2. De vorming en mutageniciteit van HCA’s en PAK’s reduceren 3.2.1. Mechanismen die de vorming en mutageniciteit van HCA’s verminderen Er zijn verschillende mechanismen om de productie van HCA’s te voorkomen. De ontwikkeling van HCA’s is afhankelijk van temperatuursverhoging en de opwarmtijd, evenals van de dehydratie van het vlees. Een verlengde bak- en kooktijd van het vlees en de blootstelling aan een open vlam moeten 18,49,65

daarom vermeden worden. Het gebruik van een microgolfoven wordt aanbevolen

.

21

Heterocyclische aromatische amines moeten eerst geactiveerd worden door verschillende metaboliserende enzymes vooraleer ze mutaties in DNA kunnen induceren. Een mogelijke maatregel om de interactie met DNA en mutaties te reduceren is bijvoorbeeld het bereiden van vlees in aanwezigheid van mutatiemodulerende agentia of het gelijktijdig consumeren van producten met een antimutageen en anticarcinogeen effect. Een dieet met veel vezels, zoals tarwezemelen, zou bijvoorbeeld het carcinogeen effect van HCA’s kunnen reduceren via een gewijzigde absorptie en excretie. Het moduleren van de activiteit van bepaalde metaboliserende enzymes is één van de mechanismen waardoor een dieet met tarwezemelen mutaties door HCA’s kan reduceren. Andere inhibitoren van HCA geïnduceerde colonlesies, die mogelijks aanleiding kunnen geven tot colorectale 65

kankers, zijn witte thee, groene thee, zwarte thee

uit Camellia sinensis, epigallocatechine-3-gallaat 24,26

(een polyfenol), caffeïne, β-caroteen en γ-tocopherol

.

Harris et al. (1996) toonden ook een reductie aan van HCA’s door celwandpolymeren, zoals suberine en lignine. Suberine en lignine bevinden zich respectievelijk in de schil van Solanum tuberosum en in 71

tarwezemelen en zouden HCA’s adsorberen en zo een beschermend effect bieden .

3.2.2. Methodes om de vorming en mutageniciteit van PAK’s te reduceren Enkele belangrijke parameters die de vorming van PAK’s beïnvloeden bij het roken of grillen van vlees en waarop preventiemaatregelen kunnen toegepast worden, zijn temperatuur, baktijd, de gebruikte houtsoort (hout van sparren, espen en hazelaars leverden de hoogste concentraties aan PAK’s), het type rookoven, het vetgehalte in vlees (afscherming van het vleesoppervlak, zodat vet niet op de warmtebron druppelt) en de afstand tot de warmtebron (hoe dichter het vlees bij de warmtebron, hoe 53

meer PAK’s zouden gevormd worden) . Farhadian et al. (2011) concludeerden een reductie van PAK gehaltes in vlees op houtskool gegrild, wanneer deze vooraf verhit (stoom en microgolfoven) en 52,54

verpakt werd in onder andere aluminiumfolie

. Een andere eenvoudige maatregel is de verkoolde 18

delen van vleesoppervlaktes te verwijderen vooraleer deze te consumeren . Het PAK gehalte in gerookte worstsoorten, zoals chorizo, zou onder andere afhankelijk zijn van het gebruikte worstomhulsel. Bij gebruik van een cellofaanomhulsels (impermeabel voor PAK’s door de hydrofiele structuur) in plaats van natuurlijke omhulsels (darmen) werd door Gilbert et al. (1975) en Falcon et al. (1996,1999) een reductie van PAK’s waargenomen, wellicht door de snellere absorptie 53,55,56

van de hydrofobe PAK’s doorheen de natuurdarmen

. Simko (2005) concludeerde dat het PAK

gehalte in gerookte vleesproducten ook kon gereduceerd worden door bijkomend het vlees te koken (waardoor het vet met de lipofiele PAK’s erin gedeeltelijk verwijderd worden) en een lage-densiteit polyethyleen verpakking rond het vlees aan te brengen (PAK’s migreren uit het vleesoppervlak naar de verpakking). Het gehalte aan PAK’s is ook afhankelijk van de lichtintensiteit (fotodegradatie van onder andere B(a)P) en de aanwezige antioxidanten

53,57

. Het toevoegen van rooksmaakstoffen ter 53

vervanging van het roken van vlees zou ook het gehalte aan PAK’s reduceren .

22

3.3. De vorming van N-nitrosoverbindingen reduceren De meeste N-nitrosoverbindingen worden endogeen gevormd. Het vormingsproces kan echter beïnvloed worden door verschillende antioxidanten, zoals vit E en extracten van kruiden (bijvoorbeeld rozemarijn), die de nitrosylatie en de vorming van zuurstofradicalen zou inhiberen. Ook vitamine C (ascorbinezuur), dat vaak wordt toegevoegd aan verwerkt vlees als antioxidant, voorkomt de nitrosylatie in vitro, waardoor het ook mogelijks de vorming van NOC’s in voedsel en in het 33,59

gastrointestinaal kanaal kan reduceren

. Lunn et al. (2007) vonden bij supplementatie van vitamine

C echter geen reductie van de endogene vorming van NOC’s in vivo. Diëten met een hoog gehalte aan vitamine C zijn echter negatief gecorreleerd met maag-, slokdarm-, larynx-, mond- en cervixkanker

6,24,48

.

Vanwege de gekende cytotoxische effecten van nitrosamines werd reeds voorgesteld om nitraten en nitrieten bij de vleesverwerking niet langer toe te passen. Nitraten en nitrieten hebben echter tal van positieve effecten bij additie aan vleesproducten namelijk een antimicrobieel (nitriet voorkomt onder 69

andere de uitgroei van Clostridium botulinum ) en antioxidatief effect, evenals kunnen ze een bepaalde geur en kleur aanbrengen. Er zijn voldoende alternatieven aanwezig om de gewenste vleeskleur te verkrijgen (bijvoorbeeld Zn-porfyrine), de geur en het antimicrobieel aspect (bijvoorbeeld andere producten die de wateractiviteit doen dalen), die het gebruik van nitraten en nitrieten kunnen reduceren. Nitrieten zijn op zichzelf echter geen risicofactor voor het ontstaan van colorectale 6

kankers .

3.4. Het verminderen van de carcinogene effecten van haemijzer Het genetisch selecteren van vleesproducerende dieren met betrekking tot een snellere groei heeft reeds geleid tot een meer glycolytisch spiervezeltype en dus een verminderd haemgehalte in de spieren. Er bestaat een optimale hoeveelheid ijzer in het dieet dat varieert naargelang het genotype. Een mogelijke manier om de correcte hoeveelheid ijzer nodig in het dieet te bepalen is het gehalte van deze stof in het bloed te controleren en het dieet op basis van de verkregen gegevens aan te 6,24

passen

.

Haemijzer zou gebonden worden door calcium of chlorofyl en zo de toxiciteit verminderen. Een studie van Allam et al. (2011) toonde aan dat calciumcarbonaat efficiënter zou zijn dan calciumfosfaat om de 5,66,67

promotie van de carcinogenese door consumptie van rundsvlees te onderdrukken

. Calcium heeft

echter twee belangrijke nadelen bij additie aan vlees namelijk het zou de vleesstructuur veranderen en het vlees harder en droger maken en calcium bindt tevens haemijzer met een verminderde absorptie 5

van ijzer tot gevolg . Door het toevoegen van oxidatieresistente olijfolie of antioxidanten aan een dieet met een hoog 5

gehalte aan hemine kon de carcinogenese geremd worden .

23

3.5. Andere mogelijkheden ter preventie van colorectale kankers 3.5.1. Algemeen Vlees bevat verschillende nuttige stoffen zoals zink, vitamine B6, B12 en D, calcium, folaat en selenium, die allen onder bepaalde omstandigheden een beschermende functie tegenover kanker 24

kunnen uitoefenen . Het World Cancer Research Fund adviseerde echter een vermindering in opname van rood vlees en een hogere opname van groenten en fruit om colorectale kankers te 25,29,33

reduceren

.

Een dieet met look, melk, calcium, vezels, preen probiotica of resistent zetmeel zou een daling van 6,25,36,38,50

het risico op colorectale kankers induceren

. Fysieke activiteit, gelimiteerde consumptie van

energiedense voeding, verminderde alcoholconsumptie zouden eveneens de algemene gezondheid bevorderen en zijn ook mogelijke maatregelen ter preventie van kanker. Ook een verhoogde voedselkwaliteit en ontwikkelingen in de voedselindustrie zijn cruciaal ter preventie van kankers

20,35,36

.

3.5.2. Niet-zetmeel polysacchariden en groenten Niet-zetmeel polysacchariden (vezels) en groenten verminderen het risico op colorectale kankers. Dit kan verklaard worden door het regulerend effect van vezels op de darmfunctie. Constipatie zou een risicofactor zijn. Niet-zetmeel polysacchariden worden gefermenteerd in het colon en de korte keten vetzuren die hieruit ontstaan, zouden een beschermende functie uitoefenen tegen colorectale kankers via de mogelijkheid om celgroei te inhiberen, differentiatie te bevorderen en cellen te selecteren voor apoptose op basis van beschadigd DNA. Fermentatie zorgt ook voor een pH daling van de coloninhoud, die de concentratie van secundaire galzuren kan beïnvloeden. Een verhoogde consumptie van niet-zetmeel polysacchariden met vijftig percent (tot 18 gram per dag) wordt 35,72,73

aanbevolen om constipatie te verminderen

.

3.5.3. Zoutreductie Het WCRF (2007) raadde een daling in consumptie van met zout verwerkt vlees aan ter preventie van colorectale kankers. Zout zou de vetoxidatie bevorderen in vlees waardoor de antioxidanten sneller opgebruikt worden en er een versnelde ranzigheid kan optreden. De vervanging van NaCl door KCl is gelimiteerd tot ongeveer 0,5-0,6% zout omdat KCl in hogere concentraties een bittere en metallische smaak levert. Het gedeeltelijk vervangen van zout door calciumascorbaat zou het zoutgehalte in bepaalde producten doen dalen en de additie van calcium zou bovendien een beschermend effect leveren ter preventie van colorectale kankers. Een nadeel van een verminderd zoutgehalte zou echter 6,70

wel de reductie van de houdbaarheidsperiode zijn

.

24

3.5.4. Antioxidanten Verschillende producten met een antioxidatieve werking kunnen toegevoegd worden bij de vleesbereiding

waaronder

polyfosfaten,

gallaten

(propylgallaat,

octylgallaat,

dodecylgallaat),

70

butylhydroxyanisol en butylhydroxytolueen . Het gebruik van antioxidanten bij de vleesbereiding zou echter niet altijd een antioxidatief effect opleveren, maar kan bij bepaalde toegediende hoeveelheden evengoed een pro-oxidatief effect veroorzaken, waardoor als alternatief beter vlees (als vers product) van runderen kan gebruikt worden, die een voeding verrijkt met gelijkaardige stoffen, zoals polyfenolen (uit planten), gevoederd kregen. De vetoxidatie tijdens het verwerken van vlees en de opslag kan echter wel voorkomen worden door het toevoegen van metaalcomplexerende stoffen, zoals EDTA, citraten en fosfaten in vleesproducten, alsook door het verwijderen van zuurstof uit emulsies en door toevoeging van enzymen (o.a. gebruikt in mayonaise). Een UV-ondoorlaatbare verpakking of anaërobe verpakkingen aanbrengen en het vlees tevens koel bewaren bieden ook een beschermende werking tegen oxidatie

24,70

.

25

BESPREKING Colorectale kanker is de derde meest gediagnosticeerde kanker wereldwijd. Naast de hereditaire colorectale kankers zouden ongeveer 75% van de colorectale kankers spontaan ontstaan, vooral bij personen ouder dan vijftig jaar. Onderzoek heeft aangetoond dat er een verband bestaat tussen voedingsfactoren en het ontstaan van colorectale kankers. Aangezien de incidentie van colorectale kankers varieert in verschillende landen werd een verklaring gezocht voor de variërende cijfers in de prevalentie van verschillende risicofactoren, zoals dieetverschillen en obesitas. Een ongezonde levensstijl, waaronder een onevenwichtig dieet met een grote vleesconsumptie, fysieke inactiviteit, alcoholconsumptie, roken en opname van teveel calorieën, zou een grote rol spelen in de etiologie van colorectale kankers. Verschillende hypothesen met betrekking tot het causaal verband tussen vleesconsumptie en colorectale kankers werden voorgesteld, waaronder de vorming van DNAadducten door haemijzer, oxidatieve stress, de vorming van N-nitrosoverbindingen, heterocyclische aromatische amines en polycyclische aromatische koolwaterstoffen. De vorming van colorectale kankers is een multifactorieel proces waarbij uitschakeling van enkele risicofactoren toch een bijdrage kan leveren in de reductie van colorectale kankers. Preventie is de sleutel die de incidentie van colorectale kankers kan reduceren. Geen enkel dieet biedt evenwel de garantie dat colorectale kankers zullen verdwijnen. Het aantal colorectale kankergevallen zou mogelijks kunnen krimpen door ten eerste de consumenten te informeren over het mogelijk verband tussen vleesconsumptie en colorectale kankers en welke preventiemaatregelen

de

consumenten

kunnen

ondernemen.

Ten

tweede

zouden

de

vleesverwerkende bedrijven bewust moeten worden van hun rol in de preventie van colorectale kankers en zouden consumenten eveneens voldoende moeten geïnformeerd worden over mogelijke screeningstesten en symptomen van colorectale kankers om een vroege diagnose mogelijk te maken. Deze aangehaalde punten worden hieronder verder besproken. Consumenten zouden bewust moeten gemaakt worden van de mogelijke nadelige gevolgen van slechte vleesbereidingen en hoe de vorming van carcinogene stoffen en het ontstaan van colorectale kankers kunnen verminderd worden door andere vleesbereidingsmethoden toe te passen. Vooral de consumptie van rood en verwerkt vlees (zoals worst, salami, spek en ham) zou gereduceerd moeten worden en groenten, fruit en vezels zouden een groter onderdeel van het dieet moeten vormen. De consumptie van gegrild, gebarbecued, gefrituurd of geroosterd vlees zou ook moeten beperkt worden om de vorming van HCA’s en PAK’s te reduceren. Enkele praktische maatregelen die consumenten kunnen toepassen zijn onder andere bij de vleesbereiding minder zout gebruiken, het zichtbaar vet uitsnijden en het vlees voldoende bakken (maar niet aan een te hoge temperatuur). Ook fysische activiteit (beweging) en minder alcoholconsumptie zouden een preventief effect hebben. Vleesverwerkende bedrijven zijn ook een belangrijke schakel om de incidentie van colorectale kankers te reduceren. Volgende maatregelen kunnen onder andere toegepast worden: Het toevoegen van preen probiotica, resistent zetmeel en omega-3 PUFA’s in verwerkt vlees en het vezelgehalte in het vlees

26

verhogen. Het anaëroob verpakken van vlees, de vetoxidatie tijdens de vleesbereiding en -opslag voorkomen en minder nitriet toevoegen bij de vleesbereiding zouden ook belangrijke preventieve maatregelen zijn. Verschillende producten die de nitrosylatie en vorming van zuurstofradicalen inhiberen, verhogen ook de veiligheid van een product. Minder zout gebruiken bij de verwerking van vlees en het vervangen van NaCl door KCl of calciumascorbaat, dit is reeds van toepassing in de praktijk, hebben ook een protectieve werking. Supplementen van calciumcarbonaat en vitamine E zouden ook in bepaalde hoeveelheden de promotie van de carcinogenese onderdrukken. Studies gebaseerd op enquêtes die de vleesconsumptie bij de bevolking in kaart brengen, moeten kritisch geëvalueerd worden, aangezien de exacte vleesconsumptie vaak niet zal genoteerd worden, vooral bij consumenten met een ongezonde levensstijl. Ook diverse onderzoeksresultaten over verwerkt vlees in de literatuur zijn niet altijd unaniem. Dit komt doordat de definitie van verwerkt vlees slechts in 2007 door het WCRF werd gepubliceerd, waardoor de definitie van verwerkt vlees vroeger varieerde in verschillende studies afhankelijk van de geografische streek en de culturele verschillen. Een andere factor waar sommige onderzoeken geen rekening mee houden, is het feit dat een dieet met een hoog vleesgehalte, dat negatief geassocieerd is met colorectale kankers, echter ook laag zal zijn in vezels, groenten en fruit (met een beschermende werking) en daardoor ook indirect het risico op colorectale kankers verhoogt. De resultaten van studies die een beschermende werking van groenten en fruit op proefpersonen aantonen, zouden echter ook gecorrigeerd moeten worden voor de gezonde levensstijl van de geteste individuen, aangezien een gezonde voeding vaak samengaat met een grotere fysische activiteit, minder alcoholconsumptie en andere risicoreducerende factoren. Kortdurend onderzoek van een bepaald voedingsmiddel op een mogelijk beschermende werking is vaak moeilijk, aangezien kanker een chronisch proces is en de preventieve werking van het te bestuderen voedingsmiddel slechts na een lange periode zal kunnen geobserveerd worden. Een dieet bestaat ook uit diverse voedingsmiddelen die de resultaten van de studies kunnen beïnvloeden. Er kan geconcludeerd worden dat er bewijs is van een verhoogd risico op colorectale kankers bij onder andere personen met obesitas, een hoge consumptie van rood en verwerkt vlees en de opname van teveel alcohol en een verlaagd risico bij fysische activiteit en bij een dieet bestaande uit vooral vezels. Verder onderzoek over mogelijk voordelige effecten van NSAID’s, zoals acetylsalicylzuur, look, vitamine D, selenium, vis, foliumzuur, groenten, fruit en verschillende additieven zoals natuurlijke antioxidanten en agentia tegen nitrosylatie zouden nog moeten uitgevoerd worden, alsook de volledige uitwerking van de mechanismen die schuilen achter het preventief effect van verschillende additieven. Algemeen kan aangeraden worden een zo gezond mogelijke levensstijl na te streven met voldoende aandacht voor de bovenvermelde factoren.

27

REFERENTIELIJST 1.

Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Internetreferentie: http://globocan.iarc.fr, (geconsulteerd op 22/10/2011)

2.

World

Health

organization

(2011),

Cancer,

Fact

sheet

N°297.

Internetreferentie:

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/ (geconsulteerd op 22/10/2011) 3.

Center M. M., Jemal A., Ward E. (2009), International trends in colorectal cancer incidence rates. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 18(6), 1688-1694.

4.

Alteri R., Bandi P, Brooks D., Cokkinides V., Doroshenk M. Gansler T., Graves K. Jacobs E., Kirkland D., Kramer J., Levin B., Magro A., McCullough M., Naishadham D., McNea B., Shah M., Simpson S., Smith R., Sullivan K., Wagner D. (2011) Colorectal Cancer Facts & Figures 2011-2013. American Cancer Society, No.861711, 1-27

5.

Corpet D.E. (2011). Red meat and colon cancer: Should we become vegetarians, or can we make meat safer? Meat

6.

Demeyer D., Honikel K., De Smet S. (2008). The World Cancer Research Fund report 2007: A challenge for the meat

Science 89, 310-316.

processing industry. Meat Science, 80, 953-959 7.

Kuhnle G.G.C. et Bingham S.A. (2007). Dietary meat, endogenous nitrosation and colorectal cancer. Biochemical society transactions, 35, 1355-1357

8.

Joosen A., Kuhnle G., Aspinall S.M., Barrow T.M., Lecommandeur E., Asqueta A., Collins A.R., Bingham S.A. (2009) Effect of processed and red meat on endogenous nitrosation and DNA damage. Carcinogenesis 30 (No. 8) 14021407

9.

Underwood J.C.E. (1992). Tumours: benign and malignant. In: Underwood J.C.E., General and systematic pathology. 1th edition. Churchill Livingstone, Edinburgh, p. 223-246.

10. WHO, International Statistical Classification of Diseases (ICD) and Related Health Problems 10th Revision. Internetreferentie: http://apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en (geconsulteerd op 5 februari 2012) 11. Skog K.I., Johansson M.A.E., Jägerstad M.I. (1998). Carcinogenic heterocyclic amines in model systems and cooked foods: A review on formation, occurence and intake. Food and chemical toxicology 36, 879-896. 12. Kizil M., Oz F., Besler H.T. (2011). A review on the formation of carcinogenic/mutagenic heterocyclic aromatic amines. J Food process Technol 2:120. doi: 10.4172/2157-7110.1000120. 13. Murkovic M. (2004). Formation of heterocyclic aromatic amines in model systems. Journal of chromatography B 802, 3-10. 14. Sugimura T. (1997). Overview of carcinogenic heterocyclic amines. Mutation Research 376, 211-219. 15. Cross A.J., Sinha R. (2004). Meat-related mutagens/carcinogens in the etiology of colorectal cancer. Environmental and molecular mutagenesis 44, 44-55. 16. Arvidsson P., Van Boekel M.A.J.S., Skog K., Jägerstad M. (1997). Kinetics of formation of polar heterocyclic amines in a meat model system. Journal of food schience 62, 911-916. 17. Zheng W., Lee S. (2009). Well-done meat intake, heterocyclic amine exposure, and cancer risk. Nutr Cancer 61(4), 437-446. 18. Sugimura T., Wakabayashi K., Nakagama H., Nagao M. (2004). Heterocyclic amines: mutagens/carcinogens produced during cooking of meat and fish. Cancer Sci 95(4), 290-299. 19. Jägerstad M., Skog K., Arvidsson P. (1998). Chemistry, formation and occurence of genotoxic heterocyclic amines identified in model systems and cooked foods. Zeitschrift für Lebensmitteluntersuchung und –Forschung A 207(6), 419-427 20. Sugimura T. (2002). Food and cancer. Toxicology 181-182, 17-21 21. Cheng K., Chen F., Wang M. (2006). Heterocyclic amines: Chemistry and health. Molecular nutrition and food research 50, 1150-1170. 22. Demeyer D., Honikel K., De Smet S. (2007). The World Cancer Research Fund report 2007: A challenge for the meat processing industry. Meat science 80, 953-959

28

23. Shin A., Shrubsole M.J., Rice J.M., Cai Q, Doll M.A., Long J., Smalley W.E., Shyr Y., Sinha R., Ness R.M., Hein D.W., Zheng W. (2008). Meat intake, heterocyclic amine exposure, and metabolizing enzyme polymorphisms in relation to colorectal polyp risk. Cancer epidemiology biomarkers & prevention 17, 320-329 24. Ferguson L.R. (2010) Meat and cancer. Meat science 84, 308-313 25. Santarelli R.L., Pierre F., Corpet D.E. (2008). Processed Meat and Colorectal Cancer: A Review of Epidemiologic and Experimental Evidence. Nutrition and Cancer, 60 (2), 131-144 26. Wicki A., Hagmann J. (2011). Diet and Cancer. Swiss Medical Weekly, 141:w13250 27. Gerber M. (2009). Background Review Paper on Total Fat, Fatty Acid Intake and Cancers. Annals of Nutrition & Metabolism, 55, 140-161 28. Cross A.J., Sinha R. (2004). Meat-Related Mutagens/Carcinogens in the Etiology of Colorectal Cancer. Environmental and Molecular Mutagenesis, 44, 44-55 29. Liu L., Zhuang W., Wang R., Mukherjee R., Xiao S., Chen Z., Wu X., Zhou Y., Zhang H. (2011). Is dietary fat associated with the risk of colorectal cancer? A meta-analysis of 13 prospective cohort studies. Eur. J. Nutr., 50, 173184 30. Joosen A.M.C.P., Kuhnle G.G.C., Aspinall M., Barrow T.M., Lecommandeur E., Azqueta A., Collins A.R., Bingham S.A. (2009). Effect of processed and red meat on endogenous nitrosation and DNA damage. Carcinogenesis, 30 (8), 1402-1407 31. Santarelli R.L., Vendeuvre J., Naud N., Taché S., Guéraud F., Viau M., Genot C., Corpet D.E., Pierre F.H.F. (2010). Meat processing and Colon Carcinogenesis: Cooked, Nitrite-Treated, and Oxidized High-Heme Cured Meat Promotes Mucin-Depleted Foci in Rats. Cancer Prevention Research, 3 (7), OF1-13 32. Cross A.J., Ferrucci L.M., Risch A., Graubard B.I., Ward M.H., Park Y., Hollenbeck A.R., Schatzkin A., Sinha R. (2011). A large prospective study of meat consumption and colorectal cancer risk: an investigation of potential mechanisms underlying this association. Cancer Research, 70 (6), 2406-21414 33. Norat T., Lukanova A., Ferrari P., Riboli E. (2002). Meat consumption and colorectal cancer risk: Dose-response meta-analysis of epidemiological studies. International Union Against Cancer, 98, 241-256 34. Sinha R., Kulldorff M., Gunter M.J., Strickland P., Rothman N. (2005). Dietary benzopyrene intake and risk of colorectal adenoma. Cancer Epidemiology biomarkers, 14(8), 2030-2034 35. Cummings J.H., Bingham S.A. (1998). Diet and prevention of cancer. BMJ 317, 1636-1640 36. World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Continuous Update Project Report Summary. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Colorectal cancer (2011). Internetreferentie: www.wcrf.org (geconsulteerd op 20 november 2011) 37. Center M.M., Jemal A, Smith R.A., Ward E. (2009). Worldwide Variations in Colorectal Cancer. American Cancer Society, 59, 366-378 38. Randi G., Edefonti V., Ferraroni M., La Vecchia C., Decarli A. (2010). Dietary patterns and the risk of colorectal cancer and adenomas. Nutrition reviews, 68(7), 389-408 39. Farhadian A., Jinap S., Abas F., Sakar Z.I. (2009). Determination of polycyclic aromatic hydrocarbons in grilled meat. Food Control, 21, 606-610 40. Sinha R., Chow W.H., Kulldorff M., Denobile J., Butler J., Montserrat G., Weil R., Hoover R.N., Rothman N. (1999). Well-done, Grilled red meat increases the risk of colorectal adenomas. Cancer Research, 59, 4320-4324 41. Wenzl T., Simon R., Kleiner J., Anklam E. (2006). Analytical methods for polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) in food and the environment needed for new food legislation in the European Union. Trends in Analytical Chemistry, 25 (7), 716-725 42. ATSDR, Chemical and Physical Information, in: Toxicological profile for Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (PAHs) (1995). 209-211. Internetreferentie: http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp69-c3.pdf (geconsulteerd op 15 februari 2012). 43. Angeli J.P.F., Garcia C.C.M., Sena F., Freitas F.P., Miyamoto S., Medeiros M.H.G., Di Mascio P. (2011). Lipid hydroperoxide-induced and hemoglobin-enhanced oxidative damage to colon cancer cells. Free Radical Biology & Medicine, 51, 503-515 44. Nomura D.K., Long J.Z., Niessen S., Hoover H.S., Ng S., Cravatt B.F. (2009). Monoacylglycerol lipase regulates a fatty acid network that promotes cancer pathogenesis. Cell, 140, 49-61

29

45. Banni S., Angioni E., Casu V., Melis P.M., Carta G., Corongiu P., Thompson H., Ip C. (1999). Decrease in linoleic acid metabolites as a potential mechanism in cancer risk reduction by conjugated linoleic acid. Carcinogenesis, 20 (6), 1019-1024 46. Evans M.E., Brown J.M., McIntosh M.K. (2002). Isomer-specific effects of conjugated linoleic acid (CLA) on adiposity and lipid metabolism. Journal of Nutritional Biochemistry, 13, 508-516 47. Stuff J.E., Goh E.T., Barrera S.L., Bondy M.L., Forman M.R. (2009). Construction of an N-nitroso database for assessing dietary intake. Journal of Food Composition and Analysis, 22, 42-47 48. Steinberg P. (2009). Endogen gebildete N-Nitrosoverbindungen. Ernährungs Umschau, 56, 332-337 49. Butler L.M., Sinha R., Millikan R.C., Martin C.F., Newman B., Gammon M.D., Ammerman A.S., Sandler R.S. (2003). Heterocyclic Amines, Meat Intake, and Association with Colon Cancer in a Population-based Study. American Jounal of Epidemiology, 157 (5), 434-445 50. Giovannucci E., Rimm E.B., Stampfer M.J., Colditz G.A., Ascherio A., Willett W.C. (1994). Intake of fat, meat, and fiber in relation to risk of colon cancer in men. Cancer Research, 54, 2390-2397 51. Larsson S.C., Bergkvist L., Wolk A. (2005). High-fat dairy food and conjugated linoleic acid intakes in relation to colorectal cancer incidence in the Swedish Mammography Cohort. The American Journal of Clinical Nutrition, 82, 894-900 52. Alomirah H., Al-Zenki S., Al-Hooti S., Zaghloul S., Sawaya W., Ahmed N., Kannan K. (2011). Concentrations and dietary exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH’s) from grilled and smoked foods. Food Control, 22, 20282035 53. Alexander J., Benford D., Cockburn A., Cravedi J., Dogliotti E., Di Domenico A., Fernández-Cruz M.L., FinkGremmels J., Fürst P., Galli C., Grandjean P., Gzyl J., Heinemeyer G., Johansson N., Mutti A., Schlatter J., Van Leeuwen R., Van Peteghem C., Verger P. (2008). Scientific Opinion of the Panel on Contaminants in the Food Chain on a request from the European Commission on Polycyclic Aromatic Hydrocarbons in Food. The EFSA Journal, 724, 1-114 54. Farhadian A., Jinap S., Hanifah H.N., Zaidul I.S. (2011). Effects of meat pre-heating and wrapping on the levels of polycyclic aromatic hydrocarbons in charcoal-grilled meat. Food Chemistry, 124, 141-146 55. García Falcón M.S., González Amigo S., Yusty M.A.L., Lozano J.S. (1999). Determination of benzo[a]pyrene in some Spanish commercial smoked products by HPLC-FL. Food Additives and Contaminants, 16(1), 9- 14 56. Gilbert J., Knowles M.E. (1975). The chemistry of smoked foods: a review. J. Food Technol, 10, 245-261 57. Simko P. (2005). Factors affecting elimination of polycyclic aromatic hydrocarbons from smoked meat foods and liquid smoke flavorings. Mol. Nutr. Food Res., 49, 637 – 647 58. Cheremisinoff P.N., Cheremisinoff N.P. (1997). Fluorometry of carcinogenic polycyclic aromatic hydrocarbons. In: Health and toxicology (Paul N. Cheremisinoff). Gulf Publishing Company, Houston, Texas, p. 221-230 59. Lunn J.C., Kuhnle G., Mai V., Frankenfeld C., Shuker D.E.G., Glen R.C., Goodman J.M., Pollock J.R.A., Bingham S.A. (2007). The effect of haem in red and processed meat on the endogenous formation of N-nitroso compounds in the upper gastrointestinal tract. Carcinogenesis, 28 (3), 685-690 60. Cross A.J., Pollock J.R.A., Bingham S.A. (2003). Haem, not protein or inorganic iron, is responsible for endogenous intestinal N-nitrosation arising from red meat. Cancer Research, 63, 2358-2360 61. Massey R.C., Key P.E., Mallett A.K., Rowland I.R. (1988). An investigation of the endogenous formation of apparent total N-nitrosocompounds in conventional microflora and germ-free rats. Food Chem. Toxicol., 26, 595-600 62. Mallett A.K., Rowland I.R., Farthing M.J.G. (1987). Dietary modification of intestinal bacterial enzyme activitiespotential formatioon of toxic agents in the gut. Scand J. Gastroenterol, 129, 251-257 63. Sen N.S., Seaman W.S., Baddoo P.A., Burgess C., Weber D. (2001). Formation of N-NItroso-N-methylurea in various samples of smoked/dried fish, fish sauce, seafoods, and ethnic fermented/pickled vegetables following incubation with nitrite under acidic conditions. J. Agric. Food Chem., 49, 2096-2103 64. Blaut M., Clavel T. (2007). Metabolic diversity of the intestinal microbiota: Implications for health and disease. The Journal of Nutrition, 137, 751S-755S 65. Oz F., Kaya M. (2011). Heterocyclic aromatic amines in meat. Journal of food processing and preservation, 35, 739753

30

66. Pierre F, Santarelli R., Tache S., Gueraud F., Corpet D.E. (2008). Beef meat promotion of dimethylhydrazine-induced colorectal carcinogenesis biomarkers is suppressed by dietary calcium. The British Journal of Nutrition, 99(5), 10001006 67. Allam O., Bahuaud D., Tache D., Naud N., Corpet D.E., Pierre F.H. (2011). Calcium carbonate suppresses haem toxicity markers without calcium phosphate side effects on colon carcinogenesis. The British Journal of Nutrition, 105(3), 384-392 68. Dalle-Donne I., Rossi R., Colombo R., Giustarini D., Milzani A. (2006). Biomarkers of Oxidative Damage in Human Disease. Clinical Chemistry, 52(4), 601-623 69. De Zutter L. (2012). Veterinaire volksgezondheid: Voedselveiligheid & auditing. Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent, hoofdstuk 6, slides 15-18 . 70. Houf K. (2012). Veterinaire volksgezondheid: Voedselverwerking en voedingsmiddelentechnologie. Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent, hoofdstuk 3: Additieven en hulpstoffen, p. 5-53. 71. Harris P.J., Triggs C.M., Roberton A.M., Watson M.E., Ferguson L.R. (1996). The adsorption of heterocyclic aromatic amines by model dietary fibres with contrasting compositions. Chemico-Biological Interactions, 100, 13-25 72. Bingham S.A., Day N.E., Luben R., Ferrari P., Slimani N., Norat T., Clavel-Chapelon F., Kesse E., Nieters A., Boeing H., Tjonnerland A., Overvad K., Martinez C., Dorronsoro M., Gonzalez C.A., Key T.J., Trichopoulou A., Naska A., Vineis P., Tumino R., Krogh V., Bueno De Mesquita H.B., Peeters P.H., Berlund G., Hallmans G., Lund E., Skeie G., Kaaks R., Riboli E. (2003). Dietary fibre and protection against colorectal cancer in the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC): An observational study. Lancet, 361 (9368), 1496-1501 73. Koushik A., Hunter D., Spiegelman D., Beeson W.L., Van Den Brandt P.A., Buring J., Calle E.E., Cho E., Fraser G.E., Freudenheim J.L., Fuchs C.S., Giovannucci E.L., Goldbohm A., Harnack L., Jacobs D.R., Kato I., Krogh V., Larsson S.C., Leizmann M.F., Marshall J.R., McCullough M.L., Miller A.B., Pietinen P., Rohan T.E., Schatzkin A., Sieri S., Virtanen M.J., Wolk A., Zelenium-Jacquotte A., Zhang S.M., Smith-Warner S.A. (2007). Fruits, vegetables and colon cancer risk in a pooled analysis of 14 cohort studies. J. Natl. Cancer Inst., 99, 1471-1483. 74. Norat T., Lukanova A., Ferrari P., Riboli E. (2002). Meat consumption and colorectal risk: dose-response metaanalysis of epidemiological studies. Int. J. Cancer, 98, 241-256.

31

UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Recommend Documents