UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2009-2010
DE COMBINATIE VAN PANOSTEÏTIS EN ELLEBOOGDYSPLASIE ALS OORZAAK VAN MANKEN BIJ EEN BORDEAUX DOG door
Maya LANGENAKENS
Promotor: Dr. B. Van Ryssen
Casus in het kader van de Masterproef.
De auteur geeft de toelating deze studie voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor(en). Het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren, blijft daarbij gevrijwaard. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
Voorwoord Ik wil mijn oprechte dank betuigen aan mijn promotor Prof. Dr. B. Van Ryssen voor haar opbouwende kritiek en uitstekende begeleiding. Ze heeft me vorig jaar al ingeleid in de wereld van de orthopedie en dit jaar nog meer laten exploreren in deze fascinerende materie. Ook dank aan Stijn Samoy voor zijn hulp bij de foto’s van de arthroscopie, alsook aan Elke Meiresonne en Marleen Goethals voor al de hulp en steun. Daarnaast wil ik alle personen bedanken die me met raad en daad hebben bijgestaan tijdens het schrijven van deze casus.
Inhoudsopgave
Samenvatting………………………………………………………………………………………...p.1 1.
Inleiding………………………………………………………………………………….…..... p.2
2.
Casuïstiek ................................................................................................................... p.7 2.1.
Anamnese ............................................................................................................ p.7
2.2.
Klinisch en orthopedisch onderzoek...................................................................... p.7
2.3.
Radiografisch onderzoek ...................................................................................... p.7
2.4.
Vermoedelijke diagnose........................................................................................ p.8
2.5.
Controle bezoek na 6 weken................................................................................. p.8
2.6.
Therapie ............................................................................................................... p.9
2.7.
Opvolging ............................................................................................................. p.9
3.
Discussie................................................................................................................... p.11
4.
Literatuurlijst………………………………………………………………………………….p.14
Samenvatting In deze casus wordt een 8 maand en 2 weken oude Bordeaux Dog reu beschreven met een recidiverende panosteïtis ter hoogte van het distale deel van de humerus en het proximale deel van de ulna, alsook een bilaterale losse processus coronoïdeus medialis van de ulna en een osteochondritis dissecans van de beide mediale humeruscondylen. Dit zijn de drie meest voorkomende oorzaken van manken bij jonge honden van grote en middelgrote rassen. Het doel van deze casus is zich meer in te diepen in de mogelijke etiologische oorzaken van de drie aandoeningen, alsook het onderkennen van de klinische symptomen en radiografische waarnemingen op specifieke projecties en een beeld te hebben van de mogelijke therapeutische behandelingen. Ook alternatieve diagnostische methoden worden toegelicht. Etiologisch zijn er voor de drie aandoeningen nog steeds betwistingen. Een losse processus coronoïdeus medialis van de ulna zou volgens sommigen een vorm van osteochondritis dissecans zijn. Volgens anderen zou de aandoening echter veroorzaakt worden door microbeweging tussen de radius, humerus en ulna of door een acuut trauma of een incongruentie in het ellebooggewricht. Een incongruentie in het ellebooggewricht door een disproportionele groei van de radius en ulna is waarschijnliijk ook de belangrijkste oorzaak van osteochondritis dissecans in het ellebooggewricht. De etiologie van panosteïtis is tevens onbekend.Tot nu toe lijken drie hypothesen het meest waarschijnlijk, namelijk een virale infectie, een te eiwitrijke en te energierijke voeding of een genetische predispositie. De diagnose van de drie aandoeningen wordt standaard gesteld aan de hand van de klinische symptomen in combinatie met radiografie. Vier projecties moeten zeker genomen worden om geen letsels te missen, waaronder een neutrale medio-laterale opname en een medio-laterale opname in flexie, alsook een craniocaudale opname en een cranio-laterale-15°-caudo-mediale oblique opname. De radiografische diagnose van een losse processus coronoïdeus medialis is echter moeilijk en de diagnose wordt vaak gesteld door uitsluiting. De behandeling van panosteïtis is symptomatisch, aangezien de aandoening zelflimiterend is. Voor de behandeling van een losse processus coronoïdeus medialis van de ulna en een osteochondritis dissecans van de mediale humeruscondyl staan veel clinici voor het dilemma om direct chirurgisch in te grijpen (arthroscopie of arthrotomie) of de aandoening eerst conservatief aan te pakken door middel van medicatie en rust.. Onafhankelijk van de wijze van behandeling zal ongeveer tachtig procent van alle honden een progressieve osteoarthritis ontwikkelen in hun gewrichten op latere leeftijd. Een chirurgische ingreep zou de ergheid van manken initieel wel meer doen dalen. De keuze van behandeling is afhankelijk van de mankheidsgraad, de leeftijd van het dier en de ernst van het letsel.
1. Inleiding
Reeds lang vormt manken bij de hond een veel voorkomend en moeilijk te diagnosticeren probleem. Vaak kan dit toewezen worden aan een metabool probleem of een elleboogprobleem. In het eerste deel van deze masterproef wordt een overzicht gegeven van de mogelijke oorzaken en diagnosemogelijkheden alsook mogelijke therapieën van de drie meest voorkomende oorzaken van manken bij de hond, met name een losse processus coronoïdeus medialis van de ulna, een osteochondritis dissecans van de mediale humeruscondyl en panosteïtis ter hoogte van de lange beenderen. In het tweede deel wordt een casus uitgewerkt die zich specifiek aansluit bij deze aandoeningen. De etiologie van een losse processus coronoïdeus medialis van de ulna blijft reeds lang controversieel en tot op heden zijn er nog steeds betwistingen. Bennett et al. (1981) en Olsson (1983) suggereerden als eersten dat de aandoening een vorm van osteochondritis dissecans zou zijn, aangezien de processus verbeent tussen de twaalf en tweeëntwintig weken en in deze periode dus gevoelig zou zijn aan osteochondrosis en de inwerking van mechanische krachten (zoals druk door rotatie van de radius en ulna of tractie door het ligamentum annulare of druk vanuit de mediale humeruscondyl). Volgens hen zou de processus coronoïdeus aparte ossificatiecentra bezitten en osteochondrosis zou specifiek het kraakbeen van de groeiplaat van dit center aantasten in plaats van het gewrichtskraakbeen. Guthrie et al. (1992a) bewezen echter dat er geen aparte ossificatiecentra bestaan naast het oorspronkelijk ossificatiecenter van de proximale ulna. Grondalen en Grondalen (1981) en Wolschrijn en Weijs (2005) toonden op histologisch vlak als enigen aan dat een losse processus coronoïdeus van de ulna wel degelijk een vorm van osteochondritis dissecans zou zijn. Andere studies suggereren echter dat een losse processus coronoïdeus op histologisch vlak eerder overeenkomt met een niet geheelde osteochondrale fractuur (Guthrie et al., 1992b; Fitzpatrick en Reuter, 2004). Alternatieve hypothesen over de etiologie van een losse processus coronoïdeus van de ulna werden tevens gesuggereerd. Volgens Schulz (2003) zouden aangetaste honden gepredisponeerd zijn voor een fractuur van de processus coronoïdeus medialis door metabole- of vasculaire abnormaliteiten in deze processus of door abnormaliteiten ter hoogte van de overgang tussen radius en ulna of ter hoogte van het annulair ligament (Robbins, 1980). Dit is echter tot heden nog steeds niet bewezen. Crouch et al. (2000) suggereren dat een aangetaste processus coronoïdeus een verlaagde hoeveelheid type X collageen in het kraakbeen zou vertonen, maar de relevantie hiervan is wederom nog niet aangetoond. Een andere hypothese omvat een incongruentie in het ellebooggewricht door een disproportionele groei van de radius en ulna. Dit is waarschijnliijk de belangrijkste oorzaak van osteochondritis dissecans in het ellebooggewricht (Olsson, 1993). Volgens Gemmill en Clements (2007) is de rol van incongruentie van het ellebooggewricht bij het ontstaan van een losse processus coronoïdeus medialis niet zo voor de hand liggend. Theoretisch zou een te korte radius (ten opzichte van de ulna) zorgen voor een mechanische overbelasting van de mediale processus coronoïdeus, waardoor de top afbreekt (Hak et al., 1998). Dit wordt voornamelijk gezien bij jonge Bernese Sennenhonden (Wind, 1982). Deze theorie wordt gestaafd door MaxPherson et al. (1992), die bij honden met een premature sluiting van de radiale groeiplaten een verkorte radius diagnosticeerden in combinatie met een losse processus coronoïdeus. Llinas et al. (1993) sloten zich tevens aan bij de deze theorie en suggereren dat een verhoogde belasting van het gewrichtsoppervlak na malreductie van een fractuur zou
2
kunnen leiden tot een osteochondrale fragmentatie.
Fig. 1 : Een losse processus coronoïdeus medialis van de ulna (zwarte pijl) in combinatie met een incongruente elleboog. Links: Oneven gewrichtsspleet tussen humerus en radius en trap tussen radius en ulna (witte pijl). Rechts: trap tussen radiale en ulnaire subchondrale plaat en wijdere humeroradiale gewrichtsspleet mediaal ten opzichte van lateraal (witte pijl) (naar Flückiger, 2004).
Een tweede incongruentietheorie suggereert een onderontwikkelde en te kleine trochlear notch van de ulna, die niet goed meer accommodeert op de trochlea van de humerus. Hierdoor zijn de distale articulaire extensie (processus coronoïdeus medialis) en proximale articulaire extensie (processus anconeus) van de trochlear notch van de ulna aan verhoogde druk onderhevig, waardoor ze eventueel kunnen afbreken (Wind, 1986a). Na de leeftijd van zes maanden is de processus coronoïdeus echter al steviger, waardoor een fractuur door een trochlear notch dysplasie minder waarschijnlijk is (Wood et al., 1985). Wind (1986b) staafde deze incongruentietheorie door aan te tonen dat hondenrassen die potentieel aangetast kunnen worden door een losse processus coronoïdeus medialis, een verhoogde relatieve grootte vertoonden van de proximale ulna. Hij besloot dat een bredere trochlear notch van de ulna nodig was om goed te kunnen accommoderen op de condylen van de humerus en indien de snelle ontwikkeling van deze bredere trochlear notch zou falen, zou dit leiden tot de vooropgestelde incongruentie. Indien de ontwikkeling van de trochlear notch de groei van de trochlea van de humerus echter zou bijbenen, zou dit een reden kunnen zijn waarom een gefragmenteerde processus coronoïdeus soms zou kunnen helen. Preston et al. (2000) weerleggen echter deze theorie en claimen dat een humero-ulnaire incongruentie een normale fysiologische bevinding kan zijn bij honden. Maierl et al. (2000) sloten zich hierbij aan, door aan de hand van botdensiometrie en gewricht-contact-zone studies in normale ellebogen aan te tonen dat de processus coronoïdeus medialis van de ulna meer druk zou kunnen verdragen dan de rest van de semilunaire notch. De rol van incongruiteit in het ontstaan van een losse processus coronoïdeus medialis van de ulna wordt ook nog eens gecompliceerd door het soms gezamenlijk voorkomen in het zelfde gewricht van een losse processus anconeus (Meyer-Lindenberg et al., 2006). Sommige van deze aangetaste dieren vertonen een verkorte ulna, wat tegenstrijdig is met de incongruentietheorie door een verkorte radius. Twee andere hypothesen omtrent de etiologie van een losse processus coronoïdeus omvatten microbeweging tussen de drie beenderen van het ellebooggewricht (radius, humerus en ulna) of een acuut trauma. Deze laatste wordt voornamelijk beschreven bij volwassen, oudere honden en wordt verondersteld van een verschillende pathogenese te hebben als de losse processus coronoïdeus die optreedt bij jonge honden. Oudere honden met
3
een losse processus coronoïdeus medialis van de ulna ten gevolge van trauma vertonen immers minimale progressieve osteoarthritis na het verwijderen van het los fragment in vergelijking met jonge honden, wat zou aantonen dat de osteoarthritis die optreedt bij een losse processus coronoïdeus bij jonge honden niet te wijten is aan de fragmentatie alleen (Yovich en Read, 1994). Padgett et al. (1995) suggereren dat een losse processus coronoïdeus polygenisch overgeërfd wordt, maar hun onderzoek is gebaseerd op een radiografisch scoresysteem dat geen duidelijk onderscheid kan maken met andere elleboogaandoeningen zoals osteochondritis dissecans of een losse processus anconeus, waardoor de individuele overervingswaarden van een losse processus coronoïdeus niet gekend zijn. Naast een radiografisch scoresysteem zou computer tomografie en directe visualisatie van het letsel meer helderheid brengen, maar de kosten van beide technieken en het invasief karakter van de directe visualisatie remmen de vooruitgang van het onderzoek. De etiologie van panosteïtis is eveneens onbekend. Tot nu toe lijken drie hypothesen het meest waarschijnlijk. Vooreerst zou het om een virale infectie kunnen gaan, meest waarschijnlijk het caniene distemper virus (al dan niet door vaccinatie), hoewel isolatie nooit gelukt is. Daarnaast zou een te eiwitrijke en te energierijke voeding of een genetische predispositie ook een rol kunnen spelen (Burt en Wilson, 1972; Muir et al., 1996; Schawalder et al., 2002; Collard et al., 2005). Door de overmaat aan eiwitten in de voeding zou een intraosseus oedeem ontstaan, die in bepaalde delen van het been tot een verhoogde intramedulaire druk zou leiden en hierdoor de bloedvaten zou comprimeren. Door ischemie is er onvoldoende aanvoer van zuurstof en nutriënten, alsook een acidose en een vertraagd transport van metabolieten, waardoor lokaal inflammatie ontstaat die een vicieuze cirkel in gang zet (Schawalder et al., 2002; Collard et al., 2005). Net zoals osteochondritis dissecans wordt panosteïtis beschouwd als een multifactorieel probleem ten gevolge van zowel lokale als algemene factoren (Thomson en Robins, 1995). Naast beweging, groeisnelheid en voeding (zoals te hoge calciumopname), zouden ook genetische factoren een rol spelen (Grondalen, 1982). In het geval van osteochondritis dissecans zouden daarnaast ook endocriene en traumatische factoren mogelijks belangrijk kunnen zijn (Thomson en Robins, 1995). Om diagnostisch een onderscheid te kunnen maken tussen de drie aandoeningen zijn verschillende technieken voorhanden. Volgens Cook en Cook (2009) is er geen ideale techniek om accuraat en consequent de aandoeningen van de elleboog te diagnosticeren en te kwantificeren. Standaard wordt de diagnose gesteld aan de hand van de klinische symptomen in combinatie met radiografie. Vier projecties moeten zeker genomen worden om geen letsels te missen, waaronder een neutrale medio-laterale opname en een medio-laterale opname in flexie, alsook een cranio-caudale opname en een cranio-laterale-15°-caudo-mediale oblique opname (Boulay, 1998; Cook en Cook, 2009). Osteochondrosis van de elleboog kan gediagnosticeerd worden op de vier projecties, maar wordt het best geïdentificeerd op een cranio-caudale of cranio-laterale-15°-caudo-mediale oblique opname als een radiolucente, afgeplatte zone in het subchondrale oppervlak van de distale mediale humeruscondyl. Vaak bemerkt men ook een sclerose ter hoogte van het subchondraal bot rondom de radiolucente zone (Hazewinkel en Voorhout, 1986; Boulay, 1998; Hornof et al., 2000; Reichle et al., 2000; Cook en Cook, 2009). Dit sclerotisch subchondraal bot, al dan niet geassocieerd met een radiolucente zone, wordt ook opgemerkt bij “Kissing
4
lesions”. Dit zijn erosieve veranderingen in het articulair kraakbeen en subchondraal bot ter hoogte van de mediale humeruscondyl in samenhang met een mechanische irritatie door een losse processus coronoïdeus medialis. Onderscheid tussen beiden is moeilijk, maar bij “Kissing lesions” bemerkt men soms ook radiolucente of sclerotische zones in het subchondrale bot ter hoogte van het oppervlak van de radius of ulna (van Bree en Van Ryssen, 1998; Cook en Cook, 2009). Fig. 2 : Cranio-laterale-15°-caudo-mediale oblique opname van de elleboog. Links: “Kissing lesions” met sclerose van de mediale humeruscondyl (witte pijlen), aanpalend aan een losse processus coronoïdeus medialis (zwarte pijl). Rechts: Radiolucente afvlakking van de distale mediale humeruscondyl met een gemineraliseerd fragment distaal van de radiolucente zone (osteochondritis dissecans) (witte pijl) en sclerose (pijlhoofdjes) (naar Cook en Cook, 2009).
De radiografische diagnose van een losse processus coronoïdeus medialis is moeilijk en de diagnose wordt vaak (78% van de gevallen) gesteld door uitsluiting, namelijk door het aantonen van een (degeneratieve) osteoarthritis zonder radiografische aanwezigheid van een losse processus anconeus of een osteochondrosis, een trauma of een incongruiteit. Deze osteoarthritis omvat onder andere de aanwezigheid van peri-articulaire osteofyten en subchondrale sclerose van de trochlear notch van de ulna op cranio-caudale en medio-laterale opnames in flexie van de elleboog en is niet specifiek voor een gefragmenteerde processus coronoïdeus. Ze kan pas waargenomen worden vanaf de leeftijd van zeven maanden (Berry, 1992; Hornof et al., 2000; Reichle et al., 2000; Gemmill en Clements, 2007; Burton et al., 2008). Een bijkomende disto-mediale-proximo-laterale oblique opname werd gesuggereerd door Siems en Blevins (1996) en Haudiquet et al. (2002) om identificatie van abnormaliteiten (zoals afvlakking, afronding, proliferatie en slecht afgelijnde marges) of fragmentatie ter hoogte van de processus coronoïdeus te vergemakkelijken.
Fig. 3 : Mediolaterale opname van de elleboog in flexie met een slecht afgelijnde marge van de processus coronoïdeus (zwarte pijl) en meerdere osteofyten (pijlhoofdjes) (naar Cook en Cook, 2009).
Naast radiografie worden ook alternatieve diagnostische methoden toegepast bij de drie aandoeningen, zoals computer tomografie, lineaire tomografie, scintigrafie, magnetische resonantie en in het geval van osteochondrosis en een losse processus coronoïdeus medialis ook ultrasonografie en diagnostische arthroscopie of arthrotomie. Voor de diagnose van panosteïtis brengt geen van deze technieken meer
5
op dan de klassieke radiografie. Met nucleaire scintigrafie kan eventueel wel een vervroegde diagnose gesteld worden ten opzichte van radiografie, aangezien subtiele pathologische veranderingen zichtbaar zijn in de medula van het bot in het geval van panosteïtis en in het ellebooggewricht in het geval van osteochondrosis (dissecans) en een losse processus coronoïdeus medialis, voordat de anatomische veranderingen zichtbaar worden op radiografie. De beelden zijn echter niet specifiek bij volwassen dieren aangezien verhoogde activiteit in het ellebooggewricht (door opstapelen van het radiofarmaceuticum ter hoogte van plaatsen met een verhoogde beenproductie of vasculariteit) kan wijzen op eendert welke oorzaak van (degeneratieve) osteoarthritis (Kippenes en Johnston, 1998; Poteet, 2006). Bij jonge honden met open fysen en actieve groeicentra zal het radiofarmaceuticum (meestal
99m
Technetium) zich bovendien vooral opstapelen
ter hoogte van deze groeicentra, waardoor vals negatieve scans mogelijk zijn aangezien verhoogde activiteit ten gevolge van degeneratieve veranderingen gemaskeerd word.
Fig. 4 : Beeld van scintigrafie met verhoogde activiteit ter hoogte van de elleboog. Dit wijst op een mogelijke elleboogpathologie (witte pijl) (naar Cook en Cook, 2009).
Voor de diagnose van een losse processus coronoïdeus medialis is computer tomografie de techniek met de hoogste accuraatheid (84,6%) en sensitiviteit (88,2%) (Carpenter et al., 1993). Lineaire tomografie in combinatie met klassieke radiografie verhoogt de accuraatheid van de diagnose tot deze gelijk aan de accuuraatheid van computer tomografie (Voorhout en Hazewinkel, 1987; Carpenter et al., 1993). Studies die de accuuraatheid van computer tomografie en magnetische resonantie vergelijken voor de diagnose van een losse processus coronoïdeus zijn nog niet voorhanden (Kippenes en Johnston, 1998). Hayes en Conway (1992) suggereren dat magnetische resonantie de meest geschikte methode is om een osteochondritis dissecans te evalueren in vergelijking met computer tomografie. Dit is te danken aan de goede beeldkwaliteit van het gewrichtskraakbeen en gewrichtsvocht alsook de goede visualisatie van inflammatoire veranderingen van de synovia en beenmerg en mogelijkheid tot evaluatie van de stabiliteit van de beenfragmenten. Ook niet gemineraliseerde fragmenten zijn duidelijk (DeSmet et al., 1996; Kippenes en Johnston, 1998). De kleine omtrek van de extremiteiten bij de hond en het moeilijke onderscheid tussen een fragment dat los zit of nog vast hangt aan een structuur, alsook de prijs, de tijdsduur en de beschikbaarheid, vormen echter nog een grote hindernis voor een veralgemeend gebruik. Bovendien moeten de dieren voor zowel computer tomografie als magnetische resonantie onder algemene anesthesie (Kippenes en Johnston, 1998). Beide technieken zijn echter niet invasief en vertonen geen superpositie artefact. Ultrasonografie kan eventueel ook gebruikt worden om de zachte weefsels rondom het gewricht te beoordelen, alsook oppervlakkige botafwijkingen en zelfs een losse processus coronoïdeus te detecteren. Osteochondrosis ter hoogte van de elleboog is echter moeilijk te evalueren met deze techniek door de complexiteit van het overliggend corticaal been en de geassocieerde distale akoestische schaduw (Cook en Cook, 2009). De behandeling van panosteïtis is symptomatisch, deze van een losse processus coronoïdeus en een osteochondritis dissecans is conservatief door medicatie en rust of chirurgisch (arthroscopie) (Boulay, 1998).
6
2. Casuïstiek
2.1. Anamnese
Een 8 maand en 2 weken oude Bordeaux Dog reu met een lichaamsgewicht van 33 kg werd aangeboden op de dienst Medische Beeldvorming van de Huisdieren en Orthopedie van de Kleine Huisdieren van de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke. De hond was sinds zes weken mank links voor zonder vermeld trauma en het manken vertoonde duidelijke, maar onvoldoende verbetering met de door de eigen dierenarts toegediende medicatie (NSAID’s).
2.2. Klinisch en orthopedisch onderzoek
Het dier vertoonde een alerte indruk en verkeerde in een goede voedingstoestand. De lymfeknopen waren normaal bij palpatie en de mucosae en capillaire vullingstijd waren tevens normaal. Bij auscultatie van het hart werden geen abnormaliteiten opgemerkt en de pols was goed geslagen. De hond stond rustig te ademen en auscultatie van de longen leverde geen bijzonderheden op. Op orthopedisch onderzoek werd bij inspectie matig manken ter hoogte van de linker voorpoot opgemerkt, overeenstemmend met de anamnese. De linker schouder vertoonde een matige spieratrofie en beide ellebogen waren tevens matig opgezet met beiderzijds een licht beperkte plooibaarheid en een lichte pijnreactie. Het dier vertoonde ook uitingen van pijn bij druk op de lange beenderen.
2.3. Radiografisch onderzoek
De hond werd, na sedatie door middel van intramusculaire injectie met ACP en methadon, doorgestuurd voor een laterale en cranio-caudale radiografie van beide ellebogen en een ventro-dorsale radiografie van beide heupen. Op de radiografie van de linker elleboog bemerkte men duidelijke wolkvormige densiteiten in distale deel van de humerus en in het proximale deel van de ulna, alsook een abnormale vorm van de processus coronoïdeus. Deze abnormale vorm werd ook opgemerkt op de radiografie van de rechter elleboog. Tekenen van arthrose werden daarentegen niet waargenomen. Op de radiografieën van de beide heupen werden geen betekenisvolle radiografische afwijkingen vastgesteld.
Fig.5 : Beiderzijdse laterale opname. Wolkvormige densiteiten in de distale humerus (witte pijlen) en abnormale vorm processus coronoïdeus in de linker en rechter elleboog (zwarte pijl).
7
2.4. Vermoedelijke diagnose
De hond werd sterk verdacht voor panosteïtis ter hoogte van de linker voorpoot en een losse processus coronoïdeus en osteochondritis dissecans ter hoogte van de linker elleboog en vermoedelijk ook ter hoogte van de rechter elleboog. Fig. 6 : Losse processus coronoïdeus en Ostechondritis dissecans ter hoogte van de linker mediale humeruscondyl en vermoedelijk ook ter hoogte van de rechter mediale humeruscondyl (witte pijlen).
2.5. Controle bezoek na 6 weken
Om een meer zekere radiografische diagnose te bekomen, werd aangeraden om zes weken later terug op controle te komen om de evolutie van het manken waar te nemen en de radiografische botveranderingen te kunnen herevalueren zodat manken ten gevolge van panosteïtis kon uitgesloten worden. Tijdens de controle zes weken later vertoonde het dier een normaal klinisch onderzoek en het lichaamsgewicht was stabiel gebleven op 33 kg. Op orthopedisch onderzoek was het dier nog steeds duidelijk mank links voor, met nog steeds een lichte spieratrofie ter hoogte van de linkerschouder. Beide ellebogen waren nog altijd opgezet (hun plooibaarheid was echter weer goed). De linker elleboog was wel pijnlijk bij extensie. De pijn bij druk op de lange beenderen was volledig verdwenen. De radiografieën van beide ellebogen werden herhaald in laterale extensie. Hierop bemerkte men dat de wolkvormige densiteiten in de linker distale humerus volledig verdwenen waren, maar de processus coronoïdeus vertoonde beiderzijds nog steeds een abnormale vorm, met aan de linker processus coronoïdeus vermoedelijk een los fragment.
Fig. 7 : De wolkvormige densiteiten in de linker distale humerus zijn volledig verdwenen (witte pijl). Nog steeds abnormale vorm van de processus coronoïdeus (zwarte pijl).
8
De letsels op radiografie werden geconfirmeerd met een beiderzijdse CT-scan. Hierbij vertoonden beide ellebogen tevens een lichte nieuwbeenvorming en een opklaring ter hoogte van de mediale humeruscondyl (Osteochondritis dissecans).
Fig. 8 : Computer tomografie scan van de elleboog met opklaring ter hoogte van de mediale humeruscondyl (zwarte pijl) en lichte nieuwbeenvorming (witte pijl).
2.6. Therapie Een arthroscopie werd uitgevoerd van beide ellebogen. Vooreerst werd de hond gepremediceerd met ACP en methadon, vervolgens geïnduceerd met Pentothal en de anesthesie werd onderhouden door middel van Isofluraan. Aan de rechter elleboog werden geen letsels waargenomen die klinisch relevant waren. Het losse fragment ter hoogte van de linker processus coronoïdeus werd verwijderd. Ter hoogte van de linker mediale humeruscondyl vertoonde het kraakbeen een onregelmatig aspect met verschillende barsten. Verder was er geen indruk van incongruentie en het synoviaalvlies van de linker elleboog vertoonde slechts een matige synovitis. Het dier werd na de ingreep naar huis gestuurd met Rimadyl en Fortiflex.
Fig. 9 : Beeld tijdens arthroscopie. Boven: losse processus coronoïdeus medialis van de ulna (zwarte pijl). Onder: Osteochondritis dissecans van de mediale humeruscondyl, tijdens de behandeling met een curette (zwarte pijl).
2.7. Opvolging
Vijf weken na de arthroscopie kwam de hond op controle. De eerste twee dagen postoperatief was het dier nog erg mank geweest, maar de steunname was geleidelijk aan verbeterd. Na het stopzetten van de medicatie was het dier echter weer erger mank geworden aan de linker voorpoot. Klinisch waren er geen andere klachten te vinden. De hond was sinds vorige maand wel tien kilo verzwaard tot 45kg. Op orthopedisch onderzoek viel naast het manken, ook nog altijd de spieratrofie ter hoogte van de linker schouder op, alsook de matige opzetting van beide ellebogen. De flexie van beide ellebogen was beperkt en aan de linker elleboog vertoonde het dier pijn bij passieve beweging. Aansluitend aan deze waarnemingen werd de medicatie weer opgestart voor één maand en de eigenaars werden erop gewezen om het dier gecontroleerd te laten bewegen en geen bruuske bewegingen te laten maken.
9
Drie maanden postoperatief was het dier nog steeds intermitterend mank, maar nu voornamelijk aan de rechter voorpoot. De rechter schouder vertoonde nu ook lichte spieratrofie en beide ellebogen waren nog steeds opgezet. Bij druk op de linker radius en humerus, alsook de rechter humerus vertoonde het dier pijn. De hond had echter geen pijn meer bij passieve beweging van de elleboog. De radiografieën van beide ellebogen werden nogmaals herhaald in laterale flexie en extensie en in craniocaudale richting. Op geen van beide ellebogen was arthrose te zien. Links was een vlekkerig patroon op te merken ter hoogte van het proximale derde van de ulna en aan de rechter elleboog zag men op dezelfde plaats al een duidelijke wolkvormige densiteit. De diagnose van recidiverende panosteïtis werd gesteld, waarbij nu voornamelijk de rechter voorpoot het ergst getroffen was. Aangezien de aandoening zelflimiterend is werd de hond naar huis gestuurd met een therapie van Rimadyl, 14 dagen twee tabletten twee maal per dag, gevolgd door 14 dagen anderhalve tablet twee maal per dag.
Fig. 10 : Wolkvormige densiteit ter hoogte van het proximale derde van de ulna van de rechterelleboog (witte pijl).
Twee jaar later kwam de hond opnieuw op consultatie voor een licht manke rechter voorpoot. Op klinisch onderzoek was alles normaal en het gewicht was stabiel gebleven op 43 kg. De spieratrofie ter hoogte van de rechter schouder was niet meer duidelijk te palperen en bij geen van beide ellebogen was een duidelijke pijnreactie op te merken. Beide ellebogen, voornamelijk de linkse, waren echter nog steeds opgezet en de flexie van de elleboog was links licht beperkt. Op radiografie van beide ellebogen was de processus coronoïdeus niet duidelijk afgelijnd en rechts vertoonde de processus ook een abnormale vorm. In tegenstelling tot vorige radiografieën was er een matige arthrosereactie zichtbaar ter hoogte van de proximale radius en de processus anconeus van beide ellebogen. Ter hoogte van de trochlear notch van de ulna was er beiderzijds ook een matige sclerosereactie op te merken. Op CT-scan bemerkte men daarnaast op de linker elleboog een opgevuld osteochondritis dissecans letsel op de mediale humeruscondyl, rechts een klein osteochondritis dissecans letsel op de mediale humeruscondyl en een los fragment van de processus coronoïdeus. Tijdens een nieuwe arthroscopie werd de linker elleboog gespoeld na visualisatie van een chronische synovitis. In de rechter elleboog was er, ondanks de waarnemingen op de CT-scan, geen fragment zichtbaar ter hoogte van de processus coronoïdeus. Mediaal van het coronoïd was er echter een zone met abnormaal bot, dat verwijderd werd samen met het overmatig fibreus weefsel. Het oude OCD letsel werd opgefrist. Een rustperiode met gecontroleerde beweging werd opnieuw opgelegd aan het dier. Zes weken na de tweede arthroscopie was het dier niet meer mank. De beweging van het dier werd nog steeds gecontroleerd door middel van zwemmen en korte wandelingen. Ter hoogte van de rechter voorpoot was nog steeds lichte spieratrofie op te merken en beide ellebogen waren nog steeds opgezet en beperkt plooibaar, maar het dier vertoonde een gunstige evolutie. Enkel bij erge inspanning vertoonde de hond nog wat last, maar de steunname van de poten bleef goed. Bij de laatste controleradiografieën, op de leeftijd van 4 jaar, was er een licht geëvolueerde arthrosereactie in de ellebogen op te merken in vergelijking met vorige radiografieën drie maand ervoor.
10
3. Discussie
De 8 maand en 2 weken oude Bordeaux Dog reu besproken in de case werd gediagnosticeerd met een panosteïtis, een losse processus coronoïdeus en een osteochondritis dissecans van de mediale humeruscondyl. Voor elk van deze aandoeningen valt de hond in de case binnen de risicogroep. Panosteïtis is een aandoening die voornamelijk voorkomt bij jonge honden tussen de leeftijd van zes maand tot twee jaar en is de meest voorkomende oorzaak van manken bij honden van vijf tot twaalf maanden oud (Bohning et al., 1970; Tandy en Haywood, 1977; Muir et al., 1996). Occasioneel werd de aandoening ook beschreven bij oudere honden (vooral Duitse herders) tot de leeftijd van vijf jaar (Bohning et al., 1970; Trostel et al., 2003). Volgens Grondalen et al. (1991) zou de aandoening vier keer meer voorkomen bij reuen dan bij teven. Daarnaast komt panosteïtis voornamelijk voor aan de lange beenderen van middelgrote tot grote rassen en hoewel de frequentst getroffen rassen Duitse herders en Bassets zijn (naast Doberman pinschers, St. Bernards, Ierse setters, Deense doggen, Airedales, Beaucerons en Retrievers), zou volgens Trostel et al. (2003) elk ras theoretisch kunnen aangetast worden. De Bordeaux Dog in de case heeft dus als groter hondenras een potentieel hogere kans om deze aandoening te krijgen, vooral omdat ook zijn leeftijd en geslacht beantwoorden aan de vereisten. Bovendien vertoont de hond uit de case een typisch ziektepatroon van panosteïtis. De wolkvormige densiteiten die bemerkt werden ter hoogte van de distale humerus en proximale ulna zijn typische predilectieplaatsen en de aandoening begint vaak eerst aan de voorpoten en recidiveert frequent, al dan niet naar andere poten. Panosteïtis is echter een zelflimiterende ontwikkelingsstoornis van de diafysen en de metafysen bij jonge honden, vandaar dat de hond er maar tijdelijk last van heeft gehad (van Bree et al., 1980; Muir et al., 1996; Scott, 1998; Collard et al., 2005; Piermattei et al., 2006). Klinisch is een hond met panosteïtis acuut mank met een variërende intensiteit (vaak zonder steunname), zonder dat er sprake is van een trauma. Het manken kan overgaan op andere poten en kan verdwijnen na enkele dagen, maar kan ook progressief, cyclisch of recurrent verlopen. Bij palpatie van de lange beenderen vertoont het dier tevens pijn, hoewel dit soms moeilijk in te schatten is (Trostel et al., 2003; Collard et al., 2005). In het geval van de Bordeaux Dog uit de case was deze pijn echter duidelijk op te merken tijdens de eerste consultatie. Toch is de aandoening soms moeilijk te onderkennen omdat de symptomen gemaskeerd kunnen worden door andere aandoeningen (Muir et al., 1996). In het geval van de Bordeaux Dog uit de case ging de panosteïtis samen met een losse processus coronoïdeus medialis en osteochondrosis van de elleboog. Deze twee laatste aandoeningen zijn symptomatisch moeilijk te onderscheiden en zijn beiden gekenmerkt door manken (voornamelijk na perioden van inspanning of na lange periodes van rust), spieratrofie (mild tot erg), opzetting van de elleboog (vaak bilateraal), pijn (voornamelijk bij extensie of flexie) en eventueel crepitatie bij manipulatie van het gewricht. De plooibaarheid kan tevens verminderd zijn (Bennett et al., 1981; Henry, 1984; Spencer, 1998). Bovendien zetten honden met een elleboogprobleem vaak hun ondervoet naar buiten en drukken de elleboog tegen het lichaam om deze te ontlasten (Bennett et al., 1981). Al deze symptomen werden opgemerkt tijdens de consultaties van de Bordeaux dog uit de case. Een losse processus coronoïdeus medialis van de ulna is beschreven bij jonge honden van grote en middelgrote rassen vanaf de leeftijd van vier tot zes maand (Hazewinkel en Voorhout, 1986). De meeste honden worden echter op latere leeftijd binnengebracht en gediagnosticeerd (zeven tot acht maand). Net zoals bij panosteïtis is een geslachtspredispositie beschreven met een sexratio man-vrouw van 2:1 (Gemmill en Clements, 2007). Occasioneel worden ook kleine rassen aangetast, maar de meest getroffen
11
hondenrassen zijn Rottweilers, Berner Sennenhonden, Retrievers, Newfoundlanders, Duitse herders en Chow Chows. Zoals de Bordeaux Dog zijn dit rassen met een brede borstkas en een grotere afstand tussen de voorpoten, waardoor een elleboogprobleem vaker optreedt dan bij hondenrassen met een nauwere borstkas (zoals Setters), die eerder schouderproblemen vertonen (Boulay, 1998). Osteochondrosis is een aandoening waarbij een stoornis optreedt in de endochondrale ossificatie van het gewrichtskraakbeen of het kraakbeen van de groeiplaat tijdens de groei van het dier. Het aangetaste kraakbeen zal hierdoor verdikken (aangezien de normale differentiatie van de chondrocyten geremd wordt) en zal blijven groeien, waardoor het een tekort krijgt aan voeding en afsterft. In het kraakbeen ontstaan fissuren en fragmenten, onder andere ook door mechanische krachten die op het zwakkere kraakbeen inwerken, waardoor een losse kraakbeenflap kan ontstaan in het gewricht. In dit stadium noemt men de aandoening osteochondritis dissecans (Bennett et al., 1981). De aangetaste leeftijd omvat net zoals de twee andere aandoeningen jonge dieren, meestal tussen de vier en acht maand (Spencer, 1998). De belangrijkste aangetaste rassen zijn de Labrador- en Golden retriever en de Bordeaux Dog. Wederom zijn vooral mannelijke dieren aangetast, wat waarschijnlijk te wijten is aan hun groter statuut en hogere groeisnelheid in vergelijking met de teef (Bennett et al., 1981). Negentig procent van de honden die osteochondritis dissecans vertonen in een elleboog, hebben tegelijkertijd ook een losse processus coronoïdeus van de ulna in dezelfde elleboog en bovendien zijn beide aandoeningen vaak bilateraal (MacPherson et al., 1992). Dit is ook het geval in de hierboven besproken case van de Bordeaux Dog. Om differentiaaldiagnostisch een onderscheid te maken tussen de mogelijke oorzaken van manken in de case van de Bordeaux Dog werd een neutrale medio-laterale opname en een medio-laterale opname in flexie, alsook een cranio-caudale opname gemaakt van beide ellebogen. Osteochondritis dissecans en een losse processus coronoïdeus werden verondersteld aanwezig te zijn maar de complexiteit van het ellebooggewricht (superpositie) en de variatie in radiografische uitingen van de aandoeningen, alsook de onmogelijkheid om direct het gewrichtskraakbeen te kunnen beoordelen, maakt radiografie onvoldoende als enige diagnostische methode (Cook en Cook, 2009). Panosteïtis is echter gemakkelijk radiografisch te onderkennen samen met de klinische symptomen. Tijdens de eerste consultatie van de Bordeaux Dog bevond het dier zich in de tweede fase van de detectie van de aandoening: men zag duidelijk wolkachtige, sclerotische vlekken in de medula van de humerus rond het foramen nutritium. De eerste fase van detectie van panosteïtis is meer discreter en moeilijk te onderkennen en wordt gekenmerkt door een beenmergdegeneratie met verlies van de normale trabeculaire structuur van het been en met een vervaging van het contrast tussen medula en cortex ter hoogte van de proximale en distale delen van de diafyse (Muir et al., 1996; Trostel et al., 2003; Piermattei et al., 2006). Deze fase werd echter niet waargenomen in het geval van de case. De laatste fase werd waargenomen tijdens de tweede consultatie, waarbij een herstel te zien was van de trabeculaire structuur van het been, met het verdwijnen van de radiodensere zones. Het volledig herstel duurt net zoals bij deze case op te merken was twee tot drie maanden (Piermattei et al., 2006). Om de vermoedelijke aanwezigheid van osteochondritis dissecans en een losse processus coronoïdeus te confirmeren werd een bijkomende computer tomografie scan (CT-scan) uitgevoerd. Deze techniek vertoont geen superpositie artefacten zoals de radiografie en laat een driedimensionale reconstructie van het ellebooggewricht toe. Tijdens de eerste CT-scan van de Bordeaux Dog vertoonden beide ellebogen een lichte nieuwbeenvorming en een opklaring ter hoogte van de mediale humerus condyl. Tijdens de tweede
12
CT-scan was er tevens een opgevuld osteochondritis dissecans letsel ter hoogte van de mediale humerus condyl op te merken en een los fragment van de processus coronoïdeus. Op CT-scan zijn immers voornamelijk de veranderingen in subchondraal bot van het gewricht zichtbaar, zoals osteofyten, sclerose en opklaringen alsook fissuren, fragmenten en abnormale vormen van de processus coronoïdeus en abnormaliteiten van de radiale spleet (Reichle en Snaps, 1999; Reichle et al., 2000). Een losse processus coronoïdeus medialis van de ulna is de meest frequente aandoening die via arthroscopie of via mediale arthrotomie wordt gediagnosticeerd (Read et al., 1990; Van Ryssen en van Bree, 1997). Deze technieken worden voornamelijk toegepast voor diagnose indien minimale radiografische veranderingen op te merken zijn bij een significante pathologie van het kraakbeen en andere oorzaken van manken klinisch en röntgenologisch uitgesloten zijn (Hazewinkel en Voorhout, 1986; Gemmill en Clements, 2007). In het geval van de Bordeaux Dog in de bovenvermelde case werd arthroscopie echter therapeutisch toegepast. Tijdens de operatie was er geen indruk van incongruentie, waardoor een losse processus coronoïdeus ten gevolge van een te korte radius uitgesloten kon worden. Een te korte radius wordt bovendien niet vaak gediagnosticeerd bij dergelijke honden. Indien een relatieve verkorting van de radius wordt opgemerkt, wordt dit als een tijdelijk fenomeen beschouwd dat optreedt en verdwijnt tijdens de groei van de elleboog. Incongruiteit is dus niet noodzakelijk opvallend op het moment van onderzoek en secundaire pathologieën zoals fragmentatie van de processus coronoïdeus, kraakbeenerosies en osteoarthritis treden eerder op de voorgrond (Gemmill en Clements, 2007). Als behandeling van de osteochondritis dissecans en de losse processus coronoïdeus werd bij de Bordeaux Dog meteen gekozen voor een arthroscopie aangezien het om een jonge hond gaat, die erg mank is en duidelijke letsels vertoont op radiografie, zonder arthrose (van Bree en Van Ryssen, 1998). Arthrotomie was minder een optie door de verhoogde hoeveelheid trauma en langere recovery, alsook mogelijke instabiliteit achteraf en een slechter gezichtsveld. Veel clinici staan echter voor het dilemma om direct te opereren of de aandoening eerst conservatief aan te pakken (Boulay, 1998). De mate van manken blijft gelijk na behandeling, onafhankelijk van de techniek, maar een chirurgische ingreep zou de ergheid van manken meer doen dalen (Read et al., 1990). De keuze van behandeling is afhankelijk van de leeftijd van het dier, de ernst van het letsel en de mankheidsgraad. Algemeen wordt echter meestal aangeraden van eerst conservatief te behandelen (zes tot acht weken) door middel van een aangepast dieet en een aangepaste beweging (zonder overmatige inspanning), alsook door de toediening van niet-steroïdale ontstekingsremmers en chondroprotectieve agentia (zoals polygesulfateerde glycosaminoglycanen of polygesulfateerde mucopolysacchariden, glucosamine of chondroïtine) (Bouck et al., 1995; Boulay, 1998). Een mogelijke incongruiteit (indien aanwezig) wordt echter niet verholpen door middel van een conservatieve behandeling (Gemmill en Clements, 2007). Onafhankelijk van de wijze van behandeling zal ongeveer 80% van alle honden een progressieve osteoarthritis ontwikkelen in hun gewrichten op latere leeftijd (Bennett et al., 1981; Boulay, 1998). Deze evolutie valt ook op te merken bij de Bordeaux dog uit de case, waar al meer arthrose op te merken was op de laatste radiografieën in vergelijking met de vorige. Zoals in de case op te merken valt is de behandeling van panosteïtis louter symptomatisch en omvat rust en pijnbestrijding door middel van niet-steroïdale ontstekingsremmers (Rimadyl). De toediening van corticosteroïden werd hier achterwege gelaten wegens de neveneffecten op jonge, groeiende dieren en wegens het gebrek aan bewijs om een infectie als oorzaak van panosteïtis uit te sluiten (van Bree et al., 1980; Collard et al., 2005). De prognose van deze zelflimiterende aandoening is zeer goed.
13
4. Literatuurlijst
1. 2. 3. 4.
5. 6. 7. 8.
9. 10. 11.
12. 13.
14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.
23. 24. 25.
Bennett D., Duff S.R.I., Kene R.O., Lee R. (1981). Osteochondrosis dissecans and fragmentation of the coronoid process in the elbow joint of the dog. The Veterinary Record 109, 329-336. Berry C.R. (1992). Evaluation of the canine elbow for fragmented medial coronoid process. Veterinary Radiology & Ultrasound 33, 273-276. Bohning R.H., Suter P.F., Hohn R.B., Marshall J. (1970). Clinical and radiologic survey of canine panosteitis. Journal of The American Veterinary Medical Association 156, 870-883. Bouck G.R., Miller C.W., Taves C.L. (1995). A comparison of surgical and medical treatment of fragmented coronoid process and osteochondritis dissecans of the canine elbow. Veterinary and Comparative Orthopaedics and Traumatology 8, 177-183. Boulay J.P. (1998). Fragmented medial coronoid process of the ulna in the dog. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 28(1), 51-74. Burt J.K., Wilson G.P. (1972). A study of eosinophilic panosteitis (enostosis) in German shepherd dogs. Acta Radiologica 319, 7-13. Burton N.J., Toscano M.J., Barr F.J., Owen M.R. (2008). Reliability of radiological assessment of ulnar trochlear notch sclerosis in dysplastic canine elbows. Journal of Small Animal Practice 49, 572-576. Carpenter L.G., Schwarz P.D., Lowry J.E., Park R.D., Steyn P.F. (1993). Comparison of radiologic imaging techniques for diagnosis of fragmented medial coronoid process of the cubital joints in dogs. Journal of The American Veterinary Medical Association 203, 78-83. Collard F., Blond L., Verset M., Viguier E. (2005). Un cas de panostéite chez un cairn terrier. Revue de Médicine Vétérinaire 156(8-9), 460-463. Cook C.R., Cook J.L. (2009). Diagnostic Imaging of Canine Elbow Dysplasia: A Review. Veterinary Surgery 38, 144-153. Crouch D.T., Cook J.L., Lewis D.D., Kreeger J.M., Tomlinson J.L. (2000). The presence of collagen types II and X in medial coronoid processes of 21 dogs. Veterinary and Comparative Orthopaedics and Traumatology 13, 178184. DeSmet A.A., Ilahi O.A., Graf B.K. (1996). Reassessment of the MR criteria for stability of osteochondrosis dissecans in the knee and ankle. Skeletal Radiology 25, 159-163. Fitzpatrick M.N., Reuter R. (2004). Histopathology of cartilage and subchondral bone following subtotal th coronoidectomy (SCO) for the treatment of fragmented medial coronoid process. In: Proceedings of the 47 BSAVA Congress Clinical Research Abstracts, Birmingham, UK, p. 586. Geciteerd door Gemmill T.J., Clements D.N. (2007). th Flückiger M. (2004). Radiographic Diagnosis of Elbow Dysplasia in the Dog. 29 World Congress of the World Small Animal Veterinary Association okt 6-9. Gemmill T.J., Clements D.N. (2007). Fragmented coronoid process in the dog: is there a role for incongruency? Journal of Small Animal Practice 48, 361-368. Grondalen J., Grondalen T. (1981). Arthrosis in the elbow joint of young rapidly growing dogs (V). A pathoanatomical investigation. Nordisk Veterinaermedicin 33, 1-16. Grondalen J. (1982). Arthrosis in the elbow joint of young rapidly growing dogs. Nordisk Veterinaermedicin 34, 76-82. Grondalen J., Sjaastad O., Teige J. (1991). Enostosis (Panosteitis) in Three Dogs Suffering From Hemophilia A. Canine Practice 16(1), 10-14. Guthrie S., Plummer J.M., Vaughan L.C. (1992a). Post natal development of the canine elbow joint: a light and electron microscopic study. Research in Veterinary Science 52, 67-71. Guthrie S., Plummer J.M., Vaughan L.C. (1992b). Aetiopathogenesis of canine elbow osteochondrosis: a study of loose fragments removed at arthrotomy. Research in Veterinary Science 52, 284-291. Hak D.J., Hamel A.J., Bay B.K., Sharkey N.A., Olson S.A. (1998). Consequences of transverse acetabular fracture malreduction on load transfer across the hip joint. Journal of Orthopaedic Trauma 12, 90-100. Haudiquet P.R., Marcellin-Little D.J., Stebbins M.E. (2002). Use of the distomedial-proximolateral oblique radiographic view of the elbow joint for examination of the medial coronoid process in dogs. American Journal of Veterinary Research 63, 1000-1005. Hayes C.W., Conway W.F. (1992). Evaluation of articular cartilage: Radiographic and sectional imaging techniques. Radiographics 12, 409-428. Hazewinkel H.A.W., Voorhout G. (1986). Onderzoek en behandeling van het losse processus coronoïdeus medialis bij de hond. Tijdschrift voor Diergeneeskunde 111(24), 1234-1245. Henry W.B. (1984). Radiographic diagnosis and surgical management of fragmented medial coronoid process in dogs. Journal of The American Veterinary Medical Association 7(1), 799-805.
14
26.
27. 28.
29.
30.
31. 32. 33. 34. 35.
36.
37. 38. 39. 40. 41. 42. 43.
44. 45. 46.
47. 48. 49. 50.
51.
Hornof W.J., Wind A.P., Wallack S.T., Schulz K.S. (2000). Canine elbow dysplasia: the early radiographic detection of fragmentation of the coronoid process. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 30, 257-266. Kippenes H., Johnston G. (1998). Diagnostic imaging of osteochondrosis. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 28(1), 137-160. Llinas A., McKellop H.A., Marshall G.J., Sharpe F., Kirchen M., Sarmiento A. (1993). Healing and remodeling of articular incongruities in a rabbit fracture model. Journal of Bone and Joint Surgery (American volume) 75, 15081523. MacPherson G.C., Lewis D.D., Johnson K.A., Allen G.S., Yovich J.C. (1992). Fragmented coronoid process associated with premature distal radial physeal closure in four dogs. Veterinary and Comparative Orthopaedics and Traumatology 5, 93-99. Maierl J., Hecht S., Botscher P., Matis U., Liebich H.G. (2000). New aspects of the functional anatomy of the th canine elbow joint. Proceedings of the 10 Annual European Society of Veterinary Orthopaedics and Traumatology, Munich, Germany, p.90. Geciteerd door Gemmill T.J., Clements D.N. (2007). Meyer-Lindenberg A., Fehr M., Nolte I. (2006). Co-existence of ununited anconeal process and fragmented medial coronoid process of the ulna in the dog. Journal of Small Animal Practice 47, 61-65. Muir P., Dubielzig R.R., Johnson K.A. (1996). Panosteitis. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 18(1), 29-33. Olsson S.E. (1983). The early diagnosis of fragmented coronoid process and osteochondritis dissecans of the canine elbow joint. Journal of the American Animal Hospital Association 19, 616-626. Olsson S.E. (1993). Anonieme artikelnaam. In: Bojrab M.J. (Editor) Disease Mechanisms in Small Animal Surgery. Lea & Febiger, Philadelphia, p. 777. Geciteerd door Thomson M.J., Robins G.M. (1995). Padgett G.A., Mostosky U.V., Probst C.W., Thomas M.W., Krecke C.F. (1995). The inheritance of osteochondritis dissecans and fragmented coronoid process of the elbow joint in Labrador Retrievers. Journal of the American Animal Hospital Association 31, 327-330. Piermattei D.L., Flo G.L., DeCamp C.E. (2006). Miscellaneous Conditions of the Muskuloskeletal System: Disease Conditions in Small Animals. Piermattei, and Flo’s Handbook of Small Animal Orthopedics and Fracture Repair. de 4 druk. Saunders Elsevier, St. Louis, Missouri, USA, p. 775-791. Poteet B.A. (2006). Small animal skeletal scintigraphy. In: Daniel G.B., Berry C.R. (Editors) Textbook of Veterinary Nuclear Medicine, Raleigh, New York, American College of Veterinary Radiology, p. 143-164. Preston C.A., Schulz K.S., Kass P.H. (2000). In vitro determination of contact areas in the normal elbow joint of dogs. American Journal of Veterinary Research 61, 1315-1321. Read R.A., Armstrong S.J., O’Keefe J.D., Eger C.E. (1990). Fragmentation of the medial coronoid process of the ulna in dogs: A study of 109 cases. Journal of Small Animal Practice 31, 330-334. Reichle J.K., Park R.D., Bahr A.M. (2000). Computed tomographic findings of dogs with cubital joint lameness. Veterinary Radiology & Ultrasound 41, 125-130. Reichle J.K., Snaps F. (1999). The elbow. Clinical Techniques in Small Animal Practice 14, 177-186. Robbins G.M. (1980). Some aspects of the radiographic examination of the canine elbow joint. Journal of Small Animal Practice 21, 417-428. Schawalder P., Andres H.U., Jutzi K., Stoupis C., Bosch C. (2002). Canine panosteitis: an idiopathic bone disease investigated in the light of a new hypothesis concerning pathogenesis. Part 1: Clinical and diagnostic aspects. Schweiz Arch. Tierheilkd. 144, 127. Schulz K.S. (2003). Elbow joint contact and critical loading. Proceedings of the British Veterinary Orthopaedic Association Spring Meeting, Birmingham, UK, p. 4-7. Geciteerd door Gemmill T.J., Clements D.N. (2007). Scott H. (1998). Non-traumatic causes of lameness in the forelimb of the growing dog. In Practice 20, 539-554. Siems J.J., Blevins W.E. (1996). A simplified method to acquire a diagnostic radiographic view of the medial coronoid process. In: Abstracts of the American College of Veterinary Radiology, Chicago, 1996. Geciteerd door Kippenes H., Johnston G. (1998). Spencer A.J. (1998). Osteochondritis dissecans of the humeral head. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 28(1), 33-49. Tandy J., Haywood S. (1977). A case of panosteitis. The Veterinary Record 100, 287-289. Thomson M.J., Robins G.M. (1995). Osteochondrosis of the elbow: a review of the pathogenesis and a new approach to treatment. Australian Veterinary Journal 72(10), 375-378. Trostel C.T., Pool R.R., McLaughlin R.M. (2003). Canine Lameness Caused by Developmental Orthopedic Diseases: Panosteitis, Legg-Calvé-Perthes Disease, and Hypertrophic Osteodystrophy. Compendium 25(4), 282293. van Bree H., Pollet L., Van Der Stock J., De Rick A., De Schepper J., Mattheeuws D. (1980). Panosteïtis bij de hond. Klinische, Radiografische en Haematologische bevindingen bij 46 gevallen. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 49(5), 331-351.
15
52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60.
van Bree H., Van Ryssen B. (1998). Diagnostic and surgical arthroscopy in osteochondrosis lesions. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 28(1), 161-189. Van Ryssen B., van Bree H. (1997). Arthroscopic findings in 100 dogs with elbow lameness. Veterinary Record 140, 360-362. Voorhout G., Hazewinkel H.A.W. (1987). Radiographic evaluation of the canine elbow joint with special reference to the medial humeral condyle and the medial coronoid process. Veterinary Radiology & Ultrasound 25, 158-165. Wind A.P. (1982). Incidence and appearance of fragmented coronoid process in the Bernese Mountain dog. California Veterinarian 6, 19-26. Wind A.P. (1986a). Elbow incongruity and developmental elbow disease in the dog: part 1. Journal of the American Animal Hospital Association 22, 711-724. Wind A.P. (1986b). Elbow incongruity and developmental elbow disease in the dog: part 2. Journal of the American Animal Hospital Association 22, 725-730. Wolschrijn C.F., Weijs W.A. (2005). Development of the subchondral bone layer of the medial coronoid process of the canine ulna. Anatomical Record 284A, 439-445. Wood A.K.W., McCarthy P.H., Howlett C.R. (1985). Anatomic and radiographic appearance of a sesamoid bone in the tendon of origin of the supinator muscle. American Journal of Veterinary Research 46, 2043-2047. Yovich J.C., Read R.A. (1994). Traumatic fracture of the medial coronoid process in two dogs. Veterinary and Comparative Orthopaedics and Traumatology 7, 173-176.
16
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2009-2010
KLINISCHE SYMPTOMEN EN PATHOLOGIE VAN CANIENE DISTEMPER VIRUS INFECTIE door
Maya LANGENAKENS
Promotor: Van der Heyden S.
Casus in het kader van de Masterproef.
De auteur geeft de toelating deze studie voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor(en). Het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren, blijft daarbij gevrijwaard. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
Voorwoord Ik wil mijn oprechte dank betuigen aan mijn promotor S. Van der Heyden voor haar opbouwende kritiek en uitstekende begeleiding, alsook voor de vrijheid die ik van haar kreeg om een onderwerp te kiezen die in de nabije toekomst een hulp kan zijn in mijn prille loopbaan. Dank voor de losse en aangename sfeer op de afdeling Pathologie en de vele uurtjes patho die mij boeiden tijdens de klinieken. Deze uren waren los van mijn masterproef, maar hebben mij ertoe aangezet om mijn laatste casusonderwerp op deze afdeling te willen toespitsen. Daarnaast wil ik alle personen bedanken die me met raad en daad hebben bijgestaan tijdens het schrijven van deze casus.
Inhoudsopgave
Samenvatting ...................................................................................................................... p.1 1.
2.
Inleiding....................................................................................................................... p.2 1.1.
Algemene Inleiding ............................................................................................... p.2
1.2.
Overdracht en pathogenese.................................................................................. p.3
1.3.
Klinische symptomen ............................................................................................ p.4
1.4.
Diagnose .............................................................................................................. p.7
1.5.
Behandeling en preventie ........................................................................... .. .. ..p.10
1.6.
Pathologie en histopathologie ................................................................................ p.13
Casuïstiek ................................................................................................................. p.16 2.1.
Anamnese .......................................................................................................... p.16
2.2.
Sectiebevindingen .............................................................................................. p.16
2.3.
Pathologische diagnosen .................................................................................... p.16
2.4.
Vermoedelijke diagnose...................................................................................... p.17
2.5.
Bijkomende onderzoeken ................................................................................... p.17
2.6.
Uiteindelijke diagnose ......................................................................................... p.18
3.
Discussie................................................................................................................... p.18
4.
Literatuurlijst………………………………………………………………………………….p.23
Samenvatting In deze casus wordt een drie maand oude reu beschreven met een Caniene Distemper virus infectie. Puppy’s jonger dan één jaar zijn namelijk zeer gevoelig aan het virus wanneer hun maternale immuniteit daalt. De problematiek lijkt de laatste jaren te verergeren, waarschijnlijk door de import van jonge puppy’s afkomstig uit landen met een lagere sanitaire status. De aandoening is dan ook wereldwijd verspreid en zeer besmettelijk en wordt vooral overgedragen door inhalatie van aerosols of druppels. Het doel van deze casus is zich meer in te diepen in de variëteit aan klinische symptomen die kunnen samengaan met een Caniene Distemper virus infectie, alsook het onderkennen van deze symptomen en een beeld te hebben van de mogelijke therapeutische aanpak. Jonge dieren vertonen na daling van hun maternale immuniteit vooral de gegeneraliseerde katarrhale vorm van Distemper. Deze vorm is gekenmerkt door voornamelijk ademhalings- en gastro-intestinale problemen. Bij oudere dieren ziet men daarentegen eerder neurologische problemen. Daarnaast worden in de casus tevens de diagnostische methoden toegelicht die het mogelijk maken om een Caniene Distemper virus infectie ante mortem vast te stellen, samen met de pathologische en histopathologische bevindingen die post mortem kunnen waargenomen worden en karakteristiek, maar niet pathognomonisch zijn voor een Caniene Distemper virus infectie. De inclusielichamen die teruggevonden worden in de weefsels van een aangetast dier, worden immers ook gezien bij sommige andere virusaandoeningen. Veel combinaties zijn ook beschreven van dieren die besmet zijn met een Distemper virus en die vaak ook tegelijkertijd aangetast zijn door een andere aandoening, waardoor de diagnose bemoeilijkt wordt. Een immunohistochemische test, die de aanwezigheid van het Caniene Distemper virusantigen bewijst, is tegenwoordig gevoeliger gebleken dan het histopathologisch aantonen van de inclusielichamen. Beide technieken worden dan ook vaak in combinatie uitgevoerd. De aanpak is, zowel bij jonge als bij oude dieren, voornamelijk symptomatisch en is eerder preventief door middel van vaccinaties en hygiënische maatregelen. Curatief vaccineren is immers zinloos. Sommige vaccinstammen zouden echter een deel van hun pathogeniteit behouden bij vaccinatie van wilde dieren, waardoor extra voorzichtigheid is geboden. Om de ziekte terug in te tomen wordt algemeen aangeraden om terug goed te vaccineren met een gemodificeerd levend Caniene Distemper virus vaccin vanaf de leeftijd van zes tot acht weken. Een herhaling geschiedt het best om de twee tot vier weken, tot de leeftijd van twaalf weken en nadien wordt best een booster gegeven om de drie jaar. De import van jonge honden uit het buitenland dient ook beter gecontroleerd te worden.
1.
Inleiding
1.1. Algemene Inleiding
Het Caniene Distemper virus staat reeds meerdere eeuwen bekend als een ernstig en levensbedreigend infectieus agens met een wereldwijde distributie. In het eerste deel van deze masterproef wordt een overzicht gegeven van de mogelijke symptomen en diagnosemogelijkheden alsook mogelijke therapieën van deze aandoening. In het tweede deel wordt een casus uitgewerkt die zich specifiek aansluit bij deze ziekte. Het Caniene Distemper virus is een lid van de Paramyxoviridae familie, genus Morbillivirus en bevat een enkelstrengig, niet gesegmenteerd en negatief geladen RNA genoom, omgeven door een helisch nucleokapsied. Het RNA genoom codeert voor het nucleokapsied eiwit N en tevens voor twee glycoproteïnen (Hemagglutinine H en het Fusie-eiwit F), die geïncorporeerd worden in de lipiden envelop. Daarnaast codeert deze ook voor twee transcriptase-geassocieerde eiwitten (Phosphoproteïne P en het Large proteïne L) en een enkelvoudig envelop-geassocieerd eiwit M, dat onderdeel vormt van de matrix (Leisewitz et al., 2001; Martella et al., 2008). Het virus is pleomorf met een grootte variërend tussen 100 en 250 nm, hoewel ook filamenteuze vormen werden geobserveerd en sommige virions veel groter kunnen worden. Het Distemper virus wordt verondersteld monotypisch te zijn, hoewel een variëteit aan biotypes werd ontdekt dat elk een uniek pathogeen patroon vertoont. Sommige lijnen van het Distemper virus zijn immers meer virulent dan andere en vertonen een ander tropisme (Summers et al., 1984; Martella et al., 2008). Hitte, UV-licht, lipiden solventen en detergenten, alsook oxiderende agentia zijn nefast voor het virus. Bij kamertemperatuur overleeft het agens in weefsels en exsudaten tussen de twintig minuten en drie uur. Bij vriestemperatuur echter en indien het virus beschermd wordt door organisch materiaal, kan het meerdere dagen overleven (Leisewitz et al., 2001).
Fig. 1: Het Caniene Distempervirus (Uit Moss en Griffin, 2006).
Wanneer het Distemper virus in een gevoelige populatie terechtkomt (vooral bij honden in groepsverband zoals kennels, klinieken en pensions), kunnen dieren van elke leeftijd besmet worden. In een enzoötische toestand daarentegen zijn puppy’s jonger dan één jaar (met een piek op de leeftijd van drie tot zes maanden) meer vatbaar voor de aandoening, vooral wanneer hun maternale immuniteit daalt. Honden die volledig herstellen van de infectie, zijn immuun gedurende jaren en waarschijnlijk levenslang. Ze zijn niet persisterend geïnfecteerd en scheiden geen virus meer uit (Krakowka en Koestner, 1976; Bohm et al., 1989; Appel en Summers, 1995).
2
Volgens Martella et al. (2008) zou het aantal gevallen van Distemper toenemen tijdens het koude seizoen. De hond is het belangrijkste reservoir voor de infectie, maar ook alle andere leden van de familie van de Canidae en andere carnivoren zoals de panda (familie van de Ailuridae en van de Ursidae), de hyena (familie van de Hyaenidae), de wasbeer (familie van de Procyonidae), grote katachtigen (familie van de Felidae), de civet (familie van de Viverridae) en enkele marterachtigen, zoals de fret van de familie van de Mustelidae, kunnen de infectie doormaken (Appel et al., 1994; Appel en Summers, 1995; Harder et al., 1996). De fret is zelfs gevoeliger aan een Distemper virus infectie dan de hond (Stephensen et al., 1997; von Messling et al., 2003). Volgens Appel et al. (1994) komt een Caniene Distemper virus vaker voor bij exotische Felidae in circussen dan bij dezelfde Felidae in zoo’s, aangezien deze laatste veel meer geïsoleerd zijn. Het virus werd tevens geïsoleerd bij verscheidene mariene zoogdieren, zoals de dolfijn, de walvis en de zeehond, alsook bij het paard en zelfs bij de mens en enkele primaten (Yoshikawa et al., 1989; Cebrian, 1995; Duigan et al., 1995a; Duigan et al., 1995b; Murray et al., 1995). Een zoönotisch potentieel kan dus zeker niet uitgesloten worden. De familie van de Suidae, waaronder de varkens en de zwijnen zijn tevens vatbaar voor de aandoening maar vertonen geen ziekte. Het virus vermeerdert in de weefsels, echter zonder dat de dieren klinische symptomen vertonen en zonder virusuitscheiding te veroorzaken (Appel et al., 1974).
1.2. Overdracht en pathogenese
De belangrijkste vorm van transmissie van het virus is via aerosol en druppels. Tijdens de acute fase van de infectie wordt het virus echter ook uitgescheiden via alle secreta en excreta zoals de stoelgang, het speeksel, de urine en de conjunctivale en nasale uitvloei (Leisewitz et al., 2001). De virusuitscheiding start 7 dagen na het begin van de infectie en kan nog verder uitgescheiden worden tot 60 en zelfs 90 dagen na de infectie, hoewel kortere uitscheidingstermijnen van 30 dagen meer typisch zijn (Greene en Appel, 1984; Appel en Summers, 1995). Transplacentale infectie wordt beschreven in de literatuur, hoewel algemeen aangenomen wordt dat Morbillivirussen niet vertikaal overgedragen kunnen worden (Krakowka et al., 1974; Kingbury et al., 1978). Algemeen wordt verondersteld dat de hond besmet wordt via inhalatie van aerosols of druppels die contact maken met het epitheel van zijn bovenste ademhalingswegen. De perorale infectieweg is echter nog steeds niet uitgesloten. Het virus vermeerdert ter hoogte van de bovenste ademhalingswegen primair in de lokale weefselmacrofagen en spreidt binnen de 24u via de lymfewegen naar de tonsillen en het lymfoïd weefsel van het ademhalingsstelsel. De virusvermeerdering geschiedt daar verder in de macrofagen van de tonsillen, in de alveolaire macrofagen en in de macrofagen, B- en T-lymfocyten van de drainerende bronchiale en cervicale lymfeklieren (Krakowka et al., 1975; Axthelm en Krakowka, 1987; Leisewitz et al., 2001). De T-cellen zijn meer aangetast dan de B-cellen (Iwatsuki et al., 1995). Twee tot vier dagen na het begin van de infectie treedt een viremie op, waarbij het virus celvrij in het plasma of geassocieerd aan thrombocyten en leucocyten getransporteerd wordt naar alle lymfoïde weefsels in het lichaam. Zes dagen na het begin van de infectie is het virus terug te vinden in de milt, de mucosa van het gastro-intestinaal stelsel (ook in de peyerse platen), de hepatisch Von Kupffercellen, de thymus, de lymfeklieren en het rode beenmerg. Verdere virusverspreiding gebeurt via een secundaire viremie op dag negen tot tien na het begin van de infectie, waarbij het virus ook alle
3
andere epitheliale weefsels bereikt zoals de long, het urinestelsel (nier en urinewegen), de voetzolen, de neusspiegel en zelfs de hersenen (Leisewitz et al., 2001). Over het tijdstip en de manier waarop het Caniene Distemper virus het centraal zenuwstelsel invadeert is nog weinig geweten. De invasie zou pas optreden na een massieve infectie van het lymfestelsel en na een extensieve uitbreiding van de infectie naar de verschillende epithelia. De hersenen zouden naast de hematogene weg via de plexus choroïdeus en de cerebrale bloedvaten ook door middel van een anterograde invasie via de olfactorische bulbus bereikt kunnen worden (Higgins et al., 1982; Rudd et al., 2006). Voor de hematogene weg blijkt ook hier een cel-geassocieerd transport van het virus met geïnfecteerde perifere mononucleaire cellen uit het bloed het meest waarschijnlijk (Vooral T-cellen, in mindere mate B-cellen en enkele monocyten) (Summers et al., 1984; Rudd et al., 2006). Na passage van deze geïnfecteerde cellen door de bloed-hersenbarrière en de bloed-choroid plexus barrière laten deze het virus vrij, waardoor een lokale infectie optreedt van de aanwezige epitheliale en endotheliale cellen (Frisk et al., 1999; Goh et al., 2000; Rudd et al., 2006). Het virus breidt zich daarna uit naar de verschillende membranen rond het centraal zenuwstelsel, het ependym en het oppervlakkig deel van de cerebrale cortex, gevolgd door infectie van de neuronen, astrocyten, microgliacellen en oligodendrocyten in de witte en grijze materie van de hersenen. Dit stadium van uitbreiding wordt bereikt ongeveer vier tot vijf weken na het begin van de infectie. Achteraf worden ook de diepere lagen van de hersenen aangetast (Higgins et al., 1982; Vandevelde et al., 1985; Wunschmann et al., 1999; Miyamae, 2005). Zoals hierboven reeds vermeld, kan het virus ook via de olfactorische bulbus de hersenen binnendringen, door eerst de cribiforme plaat te passeren. De geïnfecteerde neuronen zorgen voor een directe verbinding met de rest van het centraal zenuwstelsel aangezien het Distemper virus in staat is om zich transcellulair te verspreiden via de neuronale synapsen. Deze infectieweg is echter minder belangrijk (Shepherd en Greer, 1990; Rudd et al., 2006).
1.3. Klinische symptomen
Het Caniene Distemper virus tast typisch het lymfestelsel en het zenuwstelsel aan, alsook de longen, het gastrointestinaal- en urinair stelsel, de ogen en de huid van het dier. Bijgevolg vertonen de aangetaste dieren een breed spectrum aan neurologische- en respiratoire symptomen, gastro-intestinale problemen (zoals braken en diarree (al dan niet bloederig), tenesmus en abdominale pijn, eventueel intussusceptie en ulceraties), alsook oog- en huidproblemen. De incubatieperiode ligt tussen één en vier weken (Martella et al., 2008). De ergheid van de symptomen is afhankelijk van de virulentie van de virusstam, alsook de leeftijd van het dier en de immuunstatus van de gastheer (Krakowka en Koestner, 1976; Higgins et al., 1989; Martella et al., 2008). Jonge dieren vertonen na daling van hun maternale immuniteit voornamelijk de gegeneraliseerde katarrhale vorm van Distemper. Deze vorm is gekenmerkt door een mucopurulente conjunctivitis, problemen van de bovenste ademhalingswegen, anorexie, depressie, braken en diarree. Oudere dieren vertonen voornamelijk neurologische problemen (Leisewitz et al., 2001). De centrale zenuwstoornissen omvatten myoclonieën, cirkelgang, moeite om te stappen (paresis en onmogelijkheid om op te staan, partiële of complete paralyse), blindheid, epilepsie-aanvallen, nystagmus, alsook convulsies, dementie, periodieke nekpijn, centrale vestibulaire symptomen, gegeneraliseerde lichaamspijn en myoclonus. Deze laatste is niet pathognomonisch voor de
4
aandoening en komt voornamelijk voor ter hoogte van de spieren voor masticatie, de poten en de dikke spiergroepen. Dertig procent van de dieren die aangetast zijn met het Caniene Distemper virus vertonen deze zenuwsymptomen ofwel tijdens de acute fase van de aandoening of na enkele weken en in sommige gevallen zelfs na maanden (Inada et al., 1993; Appel en Summers, 1995; Myers et al., 1997; Leisewitz et al., 2001; Rudd et al., 2006; Bonami et al., 2007). De neurologische symptomen zijn vaak lokaal, hoewel het Distemper virus een diffuse lokalisatie vertoont. De spreiding van het virus naar het centraal zenuwstelsel hangt af van de immuniteit van de gastheer. Drie groepen kunnen onderscheiden worden, namelijk de dieren met een sterke, een middelmatige en een zwakke humorale en cellulaire immuniteit (Leisewitz et al., 2001). Vijfentwintig tot zevenentwintig procent van de honden die verdacht worden van Distemper (zonder klinische symptomen te vertonen), zullen door hun sterke immuniteit het virus uit de weefsels verdrijven en compleet herstellen. De infectieratio is dus hoger dan de ziekte ratio (Greene en Appel, 1984). Bij dieren met een middelmatige immuniteit heeft het virus de mogelijkheid om te spreiden naar de epitheliale weefsels en het centraal zenuwstelsel. De zenuwstoornissen treden meestal verlaat op, namelijk twee tot drie weken na de katarrhale symptomen. Het virus zal daarna de mogelijkheid krijgen om te persisteren ter hoogte van de neuronen, de uvea, het urothelium en bepaalde huidzones zoals de voetzolen. In al deze weefsels zullen dus verlate klinische symptomen optreden (Greene en Appel, 1984; Leisewitz et al., 2001). De centrale zenuwstoornissen verlopen meestal progressief zonder herval en de dieren sterven enkele weken na de infectie. Tien procent sterft aan een acute encefalitis doordat het immuunsysteem faalt om de infectie onder controle te houden (Rudd et al., 2006). Enkele dieren vertonen echter een chronische herval met neurologische symptomen veertig tot vijftig dagen na het begin van de infectie. Dit wordt veroorzaakt door de chronisch geïnduceerde demyelinisatie. Het virus persisteert ter hoogte van het centraal zenuwstelsel en de ziekte zal progressief maar onvoorspelbaar evolueren. Soms is nog herstel mogelijk, maar vaak persisteren de compulsieve bewegingen (zoals ongecontroleerde hypermetrie, kopduwen en epileptiforme aanvallen met steeds kortere intervallen) (Greene en Appel, 1990). Volgens Vandevelde en Zurbriggen (2005) zijn alle chronische manifestaties van Morbillivirus geïnduceerde infecties van het centraal zenuwstelsel fataal. Bij dieren met een zwakke immuniteit treedt een pan-systemische virale disseminatie op met gastro-intestinale en repiratoire symptomen (Greene en Appel, 1984). Deze laatste omvat dyspnee, oculonasale uitvloei (purulent indien secundair geïnfecteerd), pneumonie en hoesten (Bittegeko et al., 1995; Rodriguez-Tovar et al., 2007). De huidproblemen die kunnen voorkomen bij een Distemper virus infectie omvatten een nasodigitale hyperkeratosis, een gegeneraliseerde uitslag samen met de eerste koortsperiode en/of dermale pustules (Leisewitz et al., 2001; Rudd et al., 2006). De hyperkeratosis van de voeten en de neus zou voornamelijk optreden bij dieren die herstellen van een subklinische of subacute infectie (Greene en Appel, 1990). Ze treedt op bij 8% van de dieren met neurologische problemen ten gevolge van het Distemper virus (Tipold et al., 1992). Volgens Leisewitz et al. (2001) zou er tevens een link bestaan tussen het Caniene Distemper virus en juveniele pyodermie.
Fig. 2: Nasale hyperkeratose bij een hond met een Distemper virus infectie.
5
Ter hoogte van het oog kan bij een Distemper virus infectie een “droog oog” of keratoconjunctivitis sicca optreden, een conjunctivitis of een uveïtis (ontsteking binnenin het oog met troebelheid van de cornea). Een uniof bilaterale optische neuritis bij de neurologische vorm van Distemper kan tevens tot blindheid leiden. In zowel de tapetale als de niet-tapetale zones van het oog zijn soms ook grijs-paarse densiteiten terug te vinden (Leisewitz et al., 2001). In het chronische stadium van de infectie vindt men goed omlijnde, hyperreflectische retinale zones terug (Gaskin, 1980; Klintworth, 1983). Naast al deze symptomen kunnen dieren die aangetast zijn door het Distemper virus ook niet-specifieke symptomen vertonen zoals koorts (samengaand met de viremie), lethargie, anorexie, gewichtsverlies, depressie, opgezette lymfeknopen en deshydratatie (Pardo et al., 1997; Martella et al., 2008). Occasioneel kan het virus ook andere, minder typische plaatsen van het lichaam aantasten zoals de beenderen. Het Distemper virus is namelijk geïsoleerd uit osteoclasten en osteoblasten in de metafyse van honden met hypertrofische osteodystrofie. Een mogelijk postvaccinaal syndroom ten opzichte van een toegevoegd adjuvans of het levend geattenueerde distemper virus (ook als onderdeel van een polyvalent vaccin) wordt als oorzaak geopperd door Durchfeld et al. (1990), Mee et al. (1993) en Abeles et al. (1999). De aandoening is gekarakteriseerd door warme en pijnlijke, meestal bilateraal symmetrische zwellingen van de metafysen van de lange beenderen en mild tot erg manken (Alexander, 1978). Soms bemerkt men bij deze aandoening ook een hypoplasie van het email van de tanden, wat een link met het Caniene Distemper virus zou staven (Muir et al., 1996; Abeles et al., 1999). Puppy’s die besmet worden met het virus vertonen namelijk indien ze adult worden deze hypoplasie van het email op hun permanente tanden.
Fig. 3: Sterk gezwollen distale metafysen bij hypertrofische osteodystrofie (naar Trostel et al., 2003).
Fig. 4: Hypoplasie van het email van de tanden op volwassen leeftijd bij honden met Caniene Distemper en/ of hypertrofische osteodystrofie.
Naast een rol bij hypertrofische osteodystrofie zou een symptoomloze Caniene Distemper virus infectie ook een rol kunnen spelen bij andere beenderaandoeningen en gewrichtsaandoeningen zoals panosteïtis, craniomandibulaire osteopathie en een immuuncomplex gemedieerde rheumatoïde arthritis (afzetting van viraal antigen en lichaamseigen antistof). Virusisolatie is echter nooit gelukt (Muir et al., 1996; Munjar et al., 1998). Een aangetast dier zal echter niet altijd alle typische symptomen van Distemper vertonen, sommige dieren vertonen enkel de respiratoire symptomen, andere enkel de neurologische symptomen, zonder andere bijkomstige symptomen. De dieren die enkel neurologische symptomen vertonen zouden geen virus uitscheiden.
6
Nog andere dieren vertonen het totaal pakket van al de hierboven vermelde symptomen en nog anderen vertonen helemaal geen symptomen en zijn subklinisch besmet (carriers). Voor de klinische symptomen tot uiting komen, vertonen de dieren vaak ook al een erge leucopenie en immunosuppressie. Het Distemper virus zorgt voor een substantieel verlies van alle leucocyten, ongeacht de uitgebreidheid van de infectie (Pillet en von Messling, 2009). Het mechanisme van immunosuppressie is echter niet duidelijk: gedurende opeenvolgende weken is er een snelle daling van CD4+ lymfocyten, maar het aantal werkelijk geïnfecteerde lymfocyten is beduidend laag. Infectie van cellen die fagocyteren zou een rol kunnen spelen (Leisewitz et al., 2001). Bij het mazelenvirus bij de mens, die bij hetzelfde genus Morbillivirus hoort als het Caniene Distemper virus, zou het nucleokapsied eiwit N een belangrijke rol spelen in de immunosuppressie. Waarschijnlijk geldt dit dus ook voor het Distemper virus, maar dit is nog niet bewezen (Kerdiles et al., 2006). De immunosuppressie verhoogt in belangrijke mate de kans op opportunistische infecties, die de hoofdreden zijn van sterftes gerelateerd aan Caniene Distemper virus infectie (Pillet en von Messling, 2009). In de literatuur zijn dan ook veel combinaties beschreven van dieren die besmet zijn met Distemper virus en die vaak ook tegelijkertijd aangetast zijn door een andere aandoening zoals een Canien adenovirus type II, een parvovirus infectie, tuberculosis, osteodystrophia fibrosa, arthritis, Toxoplasmosis, maar ook Neospora Canis, Cryptosporidium, sarcocystosis of Tyzzer’s, alsook vele anderen (Turnwald et al., 1988; Ramirez-Romero et al., 1989; Tipold et al., 1992; Myers et al., 1997; Rodriguez-Tovar et al., 2007). Secundaire bacteriële infecties zouden een rol spelen bij de ergheid van de ziekte, maar de mortaliteit bij gnotobiotische honden blijkt gelijkaardig aan deze bij een natuurlijke infectie (Krakowka en Koestner, 1976; Krakowka en Koestner, 1977). Bij mogelijke transplacentale infecties zal afhankelijk van het drachtstadium een abortus optreden, een mummificatie of de geboorte van zwakke, geïnfecteerde pups met neurologische symptomen die optreden gedurende de eerste vier tot zes levensweken. Net zoals hierboven al vermeld werd, wordt algemeen echter aangenomen dat Morbillivirussen niet vertikaal overgedragen kunnen worden, dus dit gegeven blijft twijfelachtig (Krakowka et al., 1974; Kingbury et al., 1978).
1.4. Diagnose
De diagnose van een Caniene Distemper virus infectie is vooreerst gebaseerd op de anamnese (leeftijd en afwezigheid van vaccinatie) en de klinische symptomen, maar wegens de brede range aan symptomen is dit niet evident. Slechts één derde van de honden die zenuwstoornissen vertonen (al dan niet door een Distemper virus infectie), worden juist gediagnosticeerd, ondanks hoogwaardige technieken (Tipold, 1995). Het hoog infectieus karakter van het virus vereist een correcte methode om de diagnose van de aandoening ante mortem te staven. Ter hoogte van het bloed wordt vaak een lymfopenie (86%) gevonden en eventueel een thrombocytopenie (49%). Dit gegeven is echter niet diagnostisch aangezien ook andere immunosuppressieve aandoeningen (zoals Ehrlichiose of een parvovirus infectie) eenzelfde afwijkingen kunnen creëren in het bloedbeeld van het aangetast dier. De virale inclusies die soms kunnen opgemerkt worden, zijn ook zelden te zien in de witte of rode bloedcellen op een bloeduitstrijkje (Leisewitz et al., 2001). Op radiografie bemerkt men soms bij vroege gevallen een interstitiële pneumonie, in het verder verloop van de aandoening ziet men een alveolair patroon ter hoogte van de longen in combinatie met een bacteriële
7
pneumonie. Zowel het bloedbeeld als een radiografie van de thorax kunnen dus een aanwijzing geven in de richting van een Caniene Distemper virus infectie, maar moeten nog gestaafd worden door specifiekere technieken. Als eerste techniek kan seroconversie aangetoond worden bij gepaarde sera. Wegens de frequente blootstelling van honden aan het virus en wegens vaccinatie zijn positieve IgG titers in het serum weinig conclusief (sensiteit van 96% en specificiteit van 0% met een indirecte fluorescente antilichaam test (IFA) op het serum). Een positieve IgM titer daarentegen is conclusief voor een recente blootstelling (gedurende de vorige drie weken) aan een natuurlijke infectie of aan een vaccin van het Distemper virus (Greene en Appel, 1984). Een indirecte fluorescente antilichaam test (IFA) voor IgM is dus vereist in het serum. Deze test heeft een sensitiviteit van 75% en een specificiteit van 80% (Leisewitz et al., 2001). De IgM titers blijven gedurende minstens drie maanden aanwezig na een subklinische of klinische infectie of na vaccinatie en kunnen naast een IFA, ook met een ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay) of een virusneutralisatie aangetoond worden (von Messling et al., 1999; Martella et al., 2008). Naast deze bepaling van antistoffen in het serum, kunnen ook specifieke lokaal geproduceerde IgG antilichamen tegen het Caniene Distemper virus aangetoond worden ter hoogte van het cerebrospinaal vocht (en oogvocht indien ook oculaire oogvloei aanwezig is) bij honden met een chronisch nerveuze vorm van de aandoening. Vals negatieven zijn mogelijk bij dieren die geen nerveuze symptomen vertonen. Een IFA kan hier tevens voor gebruikt worden met een sensitiviteit van 64% en een specificiteit van 100%. In dit vocht kan men ook een lymfocytaire pleocytose opmerken en een verhoogd eiwitgehalte (89% vertoont 0,5g/l of meer). Deze veranderingen zijn niet specifiek voor Distemper maar kunnen wel een aanwijzing geven samen met de andere symptomen (Tipold, 1995; Leisewitz et al., 2001). Indien IgG antistoffen uit het bloed teruggevonden worden in het cerebrospinaal vocht, wijst dit op bloedcontaminatie tijdens de afname van het vocht aangezien de antistoffen in het cerebrospinaal vocht specifiek aangemaakt worden. Bloedcontaminatie kan uitgesloten worden door tegelijkertijd te bepalen of er antistoffen tegen het parvovirus aanwezig zijn in het oog- of hersenvocht, aangezien deze niet lokaal aangemaakt worden en dus enkel door contaminatie in het cerbrospinaal vocht terecht kunnen komen. Indien naast dit gegeven de IgG antistoftiter tegen het Distemper virus in het cerebrospinaal vocht hoger ligt als in het bloed, wijst dit op een recente, actieve infectie. IgM antistoffen werden nog niet aangetoond (Leisewitz et al., 2001). Afname van oog- of hersenvocht is echter niet zonder gevaar, aangezien een bloeding kan optreden, een infectie of een verlies van het zichtvermogen alsook een hernia van de hersenen uit de schedel. Voorzichtigheid is dus geboden. Tijdens de vroege fase van een infectie met het Caniene Distemper virus (binnen twee weken na het begin van de infectie) kan het virus ook aangetoond worden door middel van immunocytologisch onderzoek op uitstrijkjes van de conjunctiva en het epitheel van de tonsillen, het genitaalstelsel of het ademhalingsstelsel. Via deze methode kan ook antigen gedetecteerd worden in cellen van de buffy coat (witte laag tussen het plasma en de erythrocyten door een verhoogd aantal leukocyten). De diagnose van een Distemper virus infectie kan hiermee bevestigd worden, maar ook dit is enkel mogelijk in de vroeg viremische fase van de aandoening (binnen tien dagen na het begin van de infectie). Indien de antistoffentiter immers te hoog is gestegen, worden de antigenen ofwel gebonden en dus gemaskeerd voor de detectiemethode, of zijn ze verdwenen van het epitheeloppervlak (Appel en Summers, 1995; Leisewitz et al., 2001). Een negatieve test kan dus in principe geen Distemper virus uitsluiten (Appel en Summers, 1995).
8
In epitheliale cel cytologie kan door middel van een fluorescente antilichaam techniek tevens virale inclusies aangetoond worden. Viraal antigen kan door middel van een directe IFA aangetoond worden in de cellen van het cerebrospinaal vocht, met een sensitiviteit van 27% en een specificiteit van 100%. Daarnaast kan ook viraal antigen aangetoond worden in conjunctivale swabs en in weefsel van de voetzolen, met een sensitiviteit van respectievelijk 37% en 23% en een specificiteit bij beiden van 100% (Leisewitz et al., 2001). Het virus lijkt langer te persisteren in deze twee laatste weefsels, dus deze stalen zijn dan ook van hogere waarde voor de diagnose van de aandoening. Immunofluorescentie kan ook gebruikt worden op bloeduitstrijkjes, alsook nasale en vaginale uitstrijkjes (Martella et al., 2008). Deze techniek is echter voor geen van de uitstrijkjes heel gevoelig en is slechts bruikbaar binnen de drie weken na het begin van de infectie, wanneer het virus nog aanwezig is in de epitheliale cellen (Appel, 1987). Het aantonen van inclusielichamen en Distemper antigenen is veel effectiever gebleken in post mortem weefsels, zoals het epitheel van de urineblaas en van het gastro-intestinaal stelsel (maag), het beenmerg, vriescoupes van de milt, de tonsillen en de lymfeklieren, alsook de longen en vriescoupes van de hersenen bij honden met een nerveuze vorm van Distemper (Appel en Summers, 1995). Haines et al. (1999) ontdekten een andere techniek die efficiënt, gemakkelijk en goedkoop gebleken is bij de diagnose van een acute of subacute Caniene Distemper virus infectie, namelijk een Distemper virus specifieke immunoperoxidase histochemische test in biopsies van de voetzolen, de nasale mucosa of een behaard huiddeel van de nek. De detectie van een Caniene Distemper virus infectie via een immunohistochemische test is gevoeliger gebleken dan het histopathologisch aantonen van inclusielichamen (Damian et al., 2005). Een immunocytochemisch onderzoek naar antigenen is ook succesvol gebleken in cellen van de urine en in het cerebrospinaal vocht (Brown et al., 1987; Alleman et al., 1992).
Fig. 5: Caniene Distemper virus antigen in epitheliale cellen, aangetoond door middel van een Avidin-biotin peroxidase reactie (naar Rodriguez-Tovar et al., 2007).
Naast deze technieken werd ook een reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) en een realtime RT-PCR beschreven voor detectie van het viraal RNA in het bloed, het serum en het cerebrospinaal vocht (Frisk et al., 1999; Elia et al., 2006). Gedurende de viremie is de hoeveelheid viraal RNA in de biologische vloeistoffen en weefsels van het dier echter ver onder de detectielimiet. De techniek is echter bruikbaar voor de meeste stalen, inclusief oculaire swabs en urine en heeft een hoge sensitiviteit en specificiteit (Martella et al., 2007). Virusisolatie is tevens bruikbaar voor de diagnose van de aandoening, maar vereist specifieke laboratoriumvoorzieningen en wordt eerder gebruikt in onderzoeken dan als diagnostisch middel wegens de moeilijkheid om een het virus te kweken in een celcultuur (Damian et al., 2005). De virusisolatie kan het best gebeuren uit cellen van de buffy coat (of oogvocht, neusvloei en keelswabs) tijdens de vroege fase van de
9
infectie. Deze kunnen gecocultiveerd worden met mitogeen-gestimuleerde caniene lymfocyten uit het bloed. Drie tot zes dagen later kan het virus in deze cellen aangetoond worden door middel van immunofluorescentie. Voor de isolatie kan een marmoset lymfoïde cellijn (B95a) gebruikt worden, alsook frettenniercellen of hondenniercellen (best longmacrofagen) (Appel et al., 1992; Kai et al., 1993). Post mortem kan virusisolatie ook uitgevoerd worden op cellen van de milt of op longweefsel, het bloed, de lymfeklieren of de lever (Martella et al., 2008). Virusisolatie blijkt een effectieve methode voor de differentiatie tussen natuurlijke en vaccin-geïnduceerde infecties bij exotische dieren. De vaccinstammen kunnen zich goed vermenigvuldigen in macrofagen, lymfocyten en epitheliale celculturen, terwijl veldstammen verschillende passages nodig hebben voor ze kunnen vermenigvuldigen in de epitheliale cellijnen (Harder en Osterhaus, 1997).
1.5. Behandeling en preventie
De behandeling van een Distemper virus infectie is louter symptomatisch en ondersteunend aangezien een effectieve antivirale behandeling niet voorhanden is. In vitro blijkt Ribavirin, een purine nucleoside analoog, effectief om de replicatie van het Distemper virus te inhiberen, maar deze is commercieel nog niet beschikbaar (Leisewitz et al., 2001; Elia et al., 2008). Het dier moet dus zo veel mogelijk stabiel gehouden worden totdat het eigen immuunsysteem het virus kan uitschakelen, voordat de symptomen te erg worden. Bij dieren met ademhalings- en gastro-intestinale problemen zijn aldus bactericiede breedspectrum antibiotica vereist om secundaire bacteriële infecties tegen te gaan (bijvoorbeeld intraveneuze toediening van cephalosporines, aminoglycosiden, Timentin of enrofloxacine). Sommige antibiotica kunnen echter neurologische symptomen veroorzaken en moeten dus met voorzorg toegediend worden. Indien mits antibiotica toch een pneumonie optreedt, is zuurstofvoorziening essentieel. Pijnstillers zoals niet-steroïdale analgetica zijn belangrijk bij erge abdominale buikpijn en ulceraties, alsook bij Distemper-geassocieerde hypertrofische osteodystrofie of rheumatoïde arthritis (Franklin et al., 2008). Daarnaast is ook voedsel- en vochtvoorziening belangrijk bij dieren met erge diarree of braken, alsook het herstellen van de elektrolyten die op deze manier verloren gaan en eventueel het stabiliseren van het glucosepeil. Abnormale elektrolytengehaltes kunnen immers aanleiding geven tot zwakheid, neurologische symptomen, arrhytmieën en eventueel zelfs de dood. Indien nodig kunnen tevens anti-emetica toegediend worden. De dieren moeten warm (soms ook afkoelen bij erge koorts of na een aanval) en droog gehouden worden en oculonasale uitvloei moet op regelmatige basis gereinigd worden. Dieren die neurologische symptomen vertonen, moeten zo goed mogelijk opgevolgd worden en indien mogelijk symptomatisch behandeld worden indien de symptomen niet interfereren met de levenskwaliteit (bijvoorbeeld met anticonvulsiva). Corticosteroïden worden soms gebruikt om de neurologische symptomen af te remmen, maar het resultaat is vaak bedroevend aangezien de aandoening toch nog progressief verloopt. Bovendien zijn deze producten nefast voor de ulceraties in het maagdarmstelsel en zorgen ze voor immunosuppressie (Leisewitz et al., 2001). Euthanasie is vaak een punt van overweging bij dieren die neurologische symptomen vertonen die de kwaliteit van hun leven compromitteren, zoals multipele aanvallen die niet lokaliseerbaar zijn, alsook dieren met erge myoclonus of met een erge aantasting van het spinaal koord. Daarnaast is euthanasie ook vaak een optie bij erge en progressieve katarrhale vormen van de aandoening en bij honden die afkomstig zijn van gezinnen met
10
meerdere honden en waar dus risico is op overdracht van de infectie. Honden met een acute ernstige vorm van katarrhale Distemper worden best gehospitaliseerd in een isolatieruimte om andere dieren niet te besmetten. Verscheidene homeopatische producten werden tevens op de markt gebracht tegen het Distemper virus, maar deze zijn wetenschappelijk niet onderbouwd (Leisewitz et al., 2001). Preventief zijn vaccins (naast een goede en regelmatige reiniging en desinfectie van de omgeving) nog steeds de belangrijkste manier om een Distemper virus ziekte bij honden te voorkomen. Pasgeboren pups kunnen gedurende dagen tot maanden beschermd worden door hun maternale immuniteit, uiteraard enkel indien hun moeder zelf ooit besmet is geweest met het Distemper virus. Dit gegeven heeft de basis gevormd voor de ontwikkeling van een levend gemodificeerd mazelenvirus vaccin, aangezien dit virus antigenisch zeer sterk verwant is aan het Distemper virus, maar niet geneutraliseerd wordt door maternale antistoffen die reeds aanwezig zijn tegen deze laatste in pups van zes weken oud (Appel et al., 1984; Leisewitz et al., 2001). Het gebruik van een heterologisch vaccin werd echter betwijfeld, aangezien teven die gevaccineerd werden met het mazelenvirus maternale antistoffen doorgaven aan hun puppy’s die interfereerden met de antistoffen die deze puppy’s zelf kregen bij vroege vaccinatie met hetzelfde mazelenvirus. Bovendien is een hoge-titer Caniene Distemper vaccin meer effectief gebleken bij de bescherming van puppy’s van zes weken oud tegen experimentele infectie met het virus dan het traditionele humane mazelenvirus vaccin (Chalmers en Baxendale, 1994). Daarnaast werd het humane virus op deze manier ook weer uigescheiden in het milieu, met risico op reversie van de virulentie. Om deze reden is het gebruik van dit levend gemodificeerd mazelenvirus vaccin tegen het Caniene Distemper virus in Europa verboden (Pardo et al., 1997; Martella et al., 2008). Algemeen wordt dus aangeraden om preventief te vaccineren met een gemodificeerd levend Caniene Distemper virus vaccin vanaf de leeftijd van zes tot acht weken, met een herhaling om de twee tot vier weken, tot de leeftijd van twaalf weken en nadien een booster te geven om het jaar. Een jaarlijkse booster vaccinatie wordt echter vaak in vraag gesteld en heden is een booster slechts vereist om de drie jaar. Boosters voor geriatrische patiënten worden afgeraden (Dodds, 1999). Curatief vaccineren heeft tevens geen nut. Een voldoende gehalte aan neutraliserende antistoffen is beschikbaar in het serum van het dier tot zes jaar na de vaccinatie (Carmichael, 1999). De humorale immuunmechanismen zouden echter niet alleen voor de immuniteit zorgen, zodat de graad van bescherming veel langer duurt dan zou aangegeven worden door de antistoffentiter (Greene en Appel, 1990). Bij wilde dieren in gevangenschap zoals de rode panda (Ailurus fulgens) en de zwartvoetbunzing (Mustela nigripes), alsook de rolstaartbeer (Potos flavus) en de Afrikaanse wilde hond (Lycaon pictus) en vele anderen, zijn echter na vaccinatie met het levend verzwakt Caniene Distemper virus vaccin meerdere ziekte-uitbraken beschreven met sterfte tot gevolg. De vaccinstammen zouden een deel van hun pathogeniteit behouden bij deze dieren, alsook wanneer ze in combinatie met een Canien adenovirus type I worden toegediend. Immunodepressie door stress of een concomiterende infectie zou tevens kunnen leiden tot een reversie van de virulentie van de vaccinstam. Dit is niet beschreven bij de normale gedomesticeerde hond. Om deze reden zou voor wilde dieren best overgeschakeld worden op hitte-geïnactiveerde vaccins, maar deze zijn commercieel niet meer beschikbaar. Bovendien zouden deze geen bescherming bieden tegen een experimentele infectie (Appel et al., 1984). Als alternatief kunnen best recombinant of subunit vaccins gebruikt worden (Krakowka et al., 1982; Durchfeld et al., 1990; McCandlish et al., 1992; McInnes et al., 1992; Pardo et al., 1997; Sixt et al., 1998).
11
Subunit vaccins bestaan vaak uit gezuiverde glycoproteïnen (vooral het F-antigen) en immuunstimulerende complexen (iscoms) (De Vries et al., 1986; Norrby et al., 1986). Pardo et al. (1997) ontwikkelden een heden commercieel beschikbaar kanariepokken recombinant vaccin dat effectief en veilig gebleken is, aangezien deze virus vector zich niet efficiënt kan vermenigvuldigen in zoogdiercellen, maar vooral in aviare cellen. De twee glycoproteïnen Hemagglutinine H en het Fusie-eiwit F werden hierbij geïncorporeerd in het genoom van een kanariekpokkenvirus. Wanneer deze oppervlakte-eiwitten tot expressie worden gebracht door de vector, worden antistoffen geproduceerd, maar kan een Distemper ziekte niet optreden, aangezien een volledig Distemper virus virion niet meer gevormd en vrijgezet kan worden. Bovendien wordt het virus bij dit vaccin niet uitgescheiden in de omgeving, waardoor er geen kans is op reversie van de virulentie van het virus zoals bij het mazelenvirus. Een ander voordeel van het kanariepokkenvirus vaccin is dat het parenteraal (subcutaan of intamusculair) of oraal toegediend kan worden en dat het heel stabiel blijft gedurende stockage. Dit in tegenstelling met het Caniene Distemper virus vaccin, dat onstabiel blijkt aan kamertemperatuur (20-22°C), na een vries-dooicyclus en na een lange bewaring aan 4°C (Pardo et al., 1997). Niet alle vaccins zijn even effectief, zoals gebleken is uit meerdere uitbraken bij goed gevaccineerde populaties. Geen enkel vaccin is namelijk 100% effectief in 100% van de dieren. De kans op uitbraak binnen de populatie is echter sterk verminderd (Patronek et al., 1995). Een hond die klinische symptomen vertoont die lijken op een Distemper virus ziekte kan dus niet Distemper vrij verklaart worden louter op basis van een goede vaccinatiegeschiedenis. Daarnaast wordt het falen van een vaccin meestal toegeschreven aan een incorrect vaccinatieprotocol of een slechte bewaring (Martella et al., 2008). Meerdere neveneffecten zijn tevens beschreven na vaccinatie tegen het Caniene Distemper met een levend verzwakt Distemper virus, gaande van milde urticaria tot levensbedreigende anafylactische reacties. Voorzichtigheid is ook geboden bij vaccinatie met een levend verzwakt Distemper vaccin bij honden met een parvovirusinfectie, aangezien dit tot neurologische symptomen kan leiden (Krakowka et al., 1982). Gevallen van post-vaccinale encefalitis werden tevens beschreven door McCandlish et al. (1992). Een post-vaccinale ziekte wordt vaak geopperd wanneer honden ziek worden kort (binnen twee weken) na een immunisatie. Meestal echter is dit te wijten aan een infectie met een wild type Distemper virus, voordat de actieve immuniteit voltooid is (Martella et al., 2007; Martella et al., 2008). In de andere gevallen dient een onderscheid gemaakt te worden tussen de twee vormen van een levend verzwakt Distemper virus vaccin, namelijk een kippenembryoaangepaste vaccinstam en een kippen celcultuur-aangepaste vaccinstam. Deze laatste induceert een goede immuniteit bij nagenoeg 100% van de gevoelige dieren, maar werd zeer zelden geassocieerd met een post-vaccinale encefalitis. Dit werd nooit gediagnosticeerd bij de kippenembryo vaccinstam, maar het percentage geïmmuniseerde dieren is bij deze vaccinstam ook beduidend lager. Verschillende diersoorten, zoals bepaalde vossen (Urocyon cinereoargenteus en Fennecus zerda) en de
Fig. 6: De Fennecus zerda (naar Adams en Myers, 2004). boshond (Speothos venaticus) zijn echter zeer gevoelig aan de kippen celcultuur-aangepaste vaccinstam, met
12
vaak sterfte tot gevolg, terwijl de kippenembryo vaccinstam een zeer goede immuniteit verschaft bij deze dieren. In andere species kan de kippenembryo vaccinstam echter fataal zijn. Dit staaft nog eens de theorie dat bepaalde vaccinstammen bij wilde dieren hun pathogeniteit kunnen herwinnen, net zoals hierboven al vermeld is geweest (Appel en Summers, 1995). Daarnaast zou volgens Duval en Giger (1996) een relatie bestaan tussen het gebruik van hondenvaccins (niet specifiek tegen het Distemper virus) en gevallen van immuungemedieerde hemolytische anemie. Bij mature honden met een complete vaccinatiegeschiedenis, die het Caniene Distemper virus hebben overleeft en waar het virus blijft persisteren, zijn er ook gevallen beschreven van chronische encephalomyelitis, waarbij typisch enkel het cerebrum aangetast wordt en een progressieve corticale stoornis optreedt, ook old dog encefalitis genoemd (Lincoln et al., 1971; Leisewitz et al., 2001; Martella et al., 2008).
1.6. Pathologie en histopathologie
Bij een hond die gestorven is aan een Caniene Distemper virus infectie kunnen tijdens autopsie meerdere pathologisch zichtbare letsels opgemerkt worden. Uitwendig ziet men vaak exsudaat ter hoogte van de neusvleugels en de conjunctiva (rhinosinusitis en conjunctivitis). De grootste macroscopische bevindingen na het openen van de thorax en het abdomen, hebben betrekking op het ademhalingsstelsel en het lymfestelsel. Ter hoogte van de long ziet men geen collaps na het openen van de thorax en een cranioventrale consolidatie, met purulent exsudaat in de hoofdbronchen, alsook een interstitiële pneumonie en een suppuratieve bronchopneumonie. Fig. 7: Long van een jonge pup verdacht van Distemper. De longen zijn niet gecollabeerd, met diffuse donkere rode gevlekte zones en diffuse stevige consistentie, karakteristiek voor een interstitiële pneumonie (naar de Student Chapter of the American College of Veterinary Pathologists, 2007).
Ter hoogte van het lymfoïd weefsel ziet men vaak opgezette bronchiale klieren en atrofie van de tonsillen in de keelregio. In het geval van maagdarm-klachten kan een gastro-enteritis opgemerkt, eventueel chronisch met granulatievorming of met diffuse niet purulente infiltraten en zeer vaak ook een erge deshydratatie (Summers et al., 1995; Greene en Appel, 1998; Damian et al., 2005; Rodriguez-Tovar et al., 2007). Na weefselstalen gefixeerd te hebben in 10% neutraal gebufferde formaline en ondergedompeld in paraffine, worden secties gesneden van enkele µm en gekleurd met een haematoxyline-eosine kleuring voor histopathologisch onderzoek. Microscopisch worden vooral letsels opgemerkt ter hoogte van de hersenen en de
13
long. Op een weefselstaal van de long ziet men een erge necrotiserende bronchiolitis, gekenmerkt door zwelling en afstoting van epitheliale cellen, dat vaak leidt tot segmentele ulceratie van de mucosa van het ademhalingsstelsel. Aan de randen van de geulcereerde basaalmembranen kunnen mitotische figuren en nietgecilieerde platte cellen opgemerkt worden, kenmerkend voor prolifererende cellen in een vroeg stadium van herstel. Verscheidene neutrofielen worden ook opgemerkt in de mucosa en submucosa van de ademhalingswegen, in de bronchiale lymfeklieren (in combinatie met celdebris) en in het bronchiaal en bronchiolair lumen. In deze laatste komen de neutrofielen ook vaak voor in combinatie met macrofagen en meerkernige syncytiale cellen. In de alveolen ziet men tevens proteïnerijk oedemateus vocht samen met schuimige macrofagen, neutrofielen en meerkernige cellen. De alveolaire wanden zijn tevens diffuus verdikt door het interstitieel oedeem en de hyperplasie en necrose van de type II pneumocyten. Intracytoplasmatische en intranucleaire ronde tot ovale, eosinofiele inclusielichamen kunnen typisch opgemerkt worden in bronchiale en bronchiolaire cellen, alsook meerkernige syncytiale cellen (ontstaan door replicatie van het virus en alveolaire macrofagen (Damian et al., 2005; Rodriguez-Tovar et al., 2007).
Fig. 8: Necrotiserende bronchiolitis met een groot aantal neutrofielen in het lumen van de bronchen. Intracytoplasmatische inclusielichaampjes zijn aanwezig van het Caniene Distemper virus (zwarte pijlen) en intranucleaire inclusies van het Canien adenovirus type II, die vaak in samenhang optreedt met het Distemper virus (zwart pijlhoofdje) (naar Rodriguez- Tovar et al., 2007).
Ter hoogte van de hersenen ziet men macroscopisch vaak geen letsels, maar microscopisch kan ter hoogte van de cerebellaire witte stof een multifocale vacuolisatie opgemerkt worden, vooral ter hoogte van de synaptische verbinding tussen de uitlopers van de axonen en de dendrieten. Daarnaast ziet men ook zwelling van voornamelijk de astrocyten en intranucleaire eosinofiele inclusielichamen in de gliacellen, alsook een perivasculaire infiltratie (cuffing) van lymfocyten, monocyten en plasmacellen in de hersenen bij een nietsuppuratieve encefalitis met demyelinatie (Summers et al., 1995; Rodriguez-Tovar et al., 2007). De demyelinatie is het meest duidelijke symptoom in de hersenen bij honden die geïnfecteerd zijn met het Caniene Distemper virus. Bij een acute infectie is de primaire demyelinatie niet te wijten aan een inflammatie, aangezien geen perifere cuffing te zien is. De demyelinatie is hoogst waarschijnlijk het gevolg van een metabole dysfunctie met een verlaagde myeline synthese in Distemper virus-geïnfecteerde oligodendrocyten en van een virus-geïnduceerde activatie van microgliacellen (Vandevelde en Zurbriggen, 2005). In het chronisch stadium van de aandoening echter, kan de demyelinatie wel toegeschreven worden aan inflammatie, die veroorzaakt wordt door een Caniene Distemper virus- specifieke immuunrespons (interactie tussen macrofagen en antistoffen tegen het virus) en door het persisteren van het virus in de weefsels. De perifere cuffing wordt hier wel gezien (Griot, 1989; Martella et al., 2007).
14
Fig. 9: Ventrale, dorsale en saggitale visualisatie van de infectie van de hersenen met het Caniene Distemper virus in de late fase van de ziekte bij normaal licht en met fluorescentie. Macroscopisch worden bijna geen letsels waargenomen, microscopisch is het virus echter wel aanwezig ter hoogte van de hersenstam (B en C) en het rostraal gedeelte van de frontale lobben, aansuitend aan de olfactorische bulbus (D, E, F en G). De macroscopische letsels, indien aanwezig, worden meestal het eerst gezien ter hoogte van de olfactorische bulbus (naar Rudd et al., 2006).
Fig. 10: Histopathologisch beeld van de choroïde plexus van de hersenen, met lymfocyteninfiltratie en demyelinisatie tot gevolg (naar Rudd et al., 2006).
Bij de old dog encefalitis ziet men histopathologisch tevens een erg verspreide perivasculaire lymfoplasmocytaire infiltratie in zones met demyelinatie en neuronale degeneratie. In sommoge gevallen wordt het zenuwweefsel zelfs vervangen door een dens astrocytair netwerk. Net zoals hierboven reeds vermeld, treedt dit enkel op ter hoogte van het cerebrum (Leisewitz et al., 2001). De microscopische letsels die opgemerkt worden in andere organen omvatten intranucleaire en intracytoplasmatische acidofiele inclusies in het epitheel van het nierbekken, de huidcellen, het epitheel van het maagdarmstelsel, de galwegen, de speekselklieren, de bijnieren en de lymfeknopen, alsook een milde lymfoïde depletie en een extramedullaire hemopoiese in de milt (Green en Appel, 1990; Rodriguez-Tovar et al., 2007; Martella et al., 2008). Een histopathologisch onderzoek als enig diagnostisch middel post mortem is echter niet betrouwbaar, aangezien de karakteristieke inclusielichamen in de long afwezig kunnen zijn. Dit komt voornamelijk voor in de late fase van de ziekte, wanneer epitheliale cellen niet langer de inclusies tot uiting brengen gedurende het pulmonair herstel. Bovendien zijn inclusielichamen niet pathognomonisch voor een Distemper virus, aangezien deze ook gezien worden bij onder andere een herpesvirus infectie en bij een Canien adenovirus type II (Rodriguez-Tovar et al., 2007).
15
2. Casuïstiek
2.1. Anamnese
Een 3 maand oude Canis Vulgaris reu met een lichaamsgewicht van 1,3 kg werd aangeboden op de dienst Pathologie, Bacteriologie en Pluimveeziekten van de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke voor een lijkschouwing. De hond was drie dagen voordien geëuthanaseerd op vraag van de eigenaars na erge zenuwsymptomen te hebben ontwikkeld. Initieel was de hond gediagnosticeerd bij de dierenarts met erge diarree en anorexie. Een parvotest werd uitgevoerd en bleek licht positief. Op bloedonderzoek bij de dierenarts bleek de hond een lage hematocriet te bezitten van 23,5% en een leucocytose. De nierwaarden, het ammoniakgehalte en de leverwaarden bleken normaal. Achteraf ontwikkelde de pup zenuwsymptomen, namelijk acuut bewusteloos vallen, zeilen, epilepsie en smekken, alsook speekselen en kaaktremoren. Een punctie van het cerebrospinaal vocht werd uitgevoerd waar 10 cellen per µl werden teruggevonden. Na een polymerase chain reaction van het vocht bleek de hond negatief voor Toxoplasma en Neospora, maar positief voor het Caniene Distemper virus. De hond werd behandelt met panacur, sterofundin, midazolam, fenobarbital, valium, augmentin en codipred.
2.2. Sectiebevindingen
Bij uitwendige inspectie was de hond na een post mortem interval van drie dagen in een goede post mortem staat, met een magere tot goede voedingstoestand. Na het verwijderen van de huid samen met de linker vooren achterpoot bleek deze licht kleverig en dus licht gedeshydrateerd. Tevens waren meerdere subcutane bloedingen op te merken. Na het openen van het peritoneum en het doorknippen van de ribben tot aan de eerste rib, viel ter hoogte van de thoraxholte het bleek aspect van het myocard op, alsook de volumineuze longen, die diffuus emfysemateus waren met multifocale zones van stuwing. Een weinig spumeus vocht werd opgemerkt in de trachea. Ter hoogte van het abdomen vertoonde de lever een normaal aspect. De maag was mild gedilateerd en bevatte een beperkte hoeveelheid slijmerig vocht, met een pH van zeven. De darmen waren tevens algemeen gedilateerd, met een mild verdikte darmwand en enkele serosale vaatinjecties. De inhoud was wit pasteus ter hoogte van de dunne darm en eerder geel pasteus ter hoogte van de dikke darm en het rectum. De mesenteriale bloedvaten waren tevens mild gestuwd en de mesenteriale lymfeknopen waren mild opgezet. Daarnaast was de pancreas diffuus bleek met multifocale zones van stuwing. Na het openen van de schedel bleken de hersenen en het ruggemerg, alsook de bulla tympanica macroscopisch normaal.
2.3. Pathologische diagnosen
De hond werd gediagnosticeerd met een interstitiële pneumonie, alsook een katarrhale enteritis.
16
2.4. Vermoedelijke diagnose
De pup was sterk verdacht voor een Caniene Distemper virus infectie, aangezien het cerebrospinaal vocht positief bleek voor het RNA van het virus. De klinische symptomen komen tevens zeer goed overeen. Verder bacteriologisch en histologisch onderzoek was echter vereist om de vermoedelijke diagnose te staven en andere oorzaken uit te sluiten.
2.5. Bijkomende onderzoeken
Op histologisch onderzoek van de weefsels werden afwijkingen gevonden ter hoogte van verschillende organen. De maag bevatte meerdere cellen met een gevacuoliseerd cytoplasma, waarin eosinofiele inclusies terug te vinden waren. Ter hoogte van de blaas waren enkele epitheelcellen gezwollen en lokaal opgeklaard. Daarnaast vertoonde de lever multifocaal een micro- en macro vacuolisatie van de hepatocyten. In het longweefsel waren de interalveolaire septa gestuwd en ter hoogte van de witte stof van de kleine hersenen en lokaal ter hoogte van de hersenstam was duidelijke demyelinisatie aanwezig. Histologie van de andere organen bleek normaal. Stalen van de hersenen, de long en de milt werden verzameld en opgestuurd voor bacteriologie. Geen van de stalen bleek echter positief. Om parasieten uit te sluiten, werden daarnaast stalen opgestuurd van de darm. De hond bleek besmet met Strongylidenei (mogelijks Uncinaria) en met Cystoisospora (Isospora burrowsi). Giardia bleek negatief.
Fig. 11: Intacytoplasmatische inclusies ter hoogte van het blaasepitheel ten gevolge van een Distemper virus infectie (zwarte pijlen) (naar Dienst Pathologie, Bacteriologie en Pluimveeziekten van de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke, 2008).
17
Finaal werd immunohistochemisch onderzoek uitgevoerd ter detectie van het Caniene Distemper virus antigen, waarbij zowel ter hoogte van het maagepitheel als de blaas duidelijke virusinclusies teruggevonden werden.
Fig 12: Virusinclusies van het Caniene Distemper virus in het maagepitheel (links) en het blaasepitheel (rechts) (zwarte pijlen) (naar Dienst Pathologie, Bacteriologie en Pluimveeziekten van de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke, 2008).
2.6. Uiteindelijke diagnose
De aanwezigheid van intracytoplasmatische vacuoles met intracytoplasmatische eosinofiele inclusies ter hoogte van het maagepitheel en de blaas van de pup op histologisch onderzoek, wijst samen met de demyelinisatie van de witte stof van voornamelijk het cerebellum op een infectie met het Caniene Distemper virus. De immunohistochemie die uitgevoerd werd op de blaas en op de maag was tevens positief, wat de aanwezigheid van het Canien Distemper virusantigen bewijst.
3. Discussie
De drie maand oude reu uit de bovenvermelde casus hoort binnen de risicogroep voor een Caniene Distemper virus infectie. Typisch worden namelijk puppy’s aangetast die jonger zijn dan één jaar, met een piek op de leeftijd van drie tot zes maanden, wanneer de maternale immuniteit daalt. Bovendien heeft de puppy de typische symptomen van deze infectie. Deze dieren vertonen voornamelijk de gegeneraliseerde katarrhale vorm van Distemper. De diarree en de anorexie die beschreven werden bij de jonge pup uit de casus horen typisch bij deze vorm, maar zijn niet pathognomonisch. Aangezien het een jong pup is, zou een parvovirus tevens aan de basis kunnen liggen voor deze gastro-intestinale symptomen. De parvotest die uitgevoerd werd was echter licht positief en dus weinig conclusief. Histologisch werden tevens geen kenmerken van Parvovirose teruggevonden
18
ter hoogte van de darm. Een Distemper virus infectie komt bovendien ook vaak voor in combinatie met andere aandoeningen zoals een parvovirus infectie, waardoor een Distemper virus infectie niet uitgesloten kan worden indien de parvotest licht positief is. Aangezien het om een jonge pup gaat, kunnen de gastro-intestinale symptomen ook verklaard worden door een Canien coronavirus infectie. De zenuwsymptomen van de pup uit de casus kunnen hier echter niet door verklaard worden en tijdens autopsie zag men geen atrofie van de dunnedarmvlokken, dat een typisch letsel is bij deze virusinfectie. Een Canien adenovirus type I is ook een mogelijke optie, aangezien naast de gastro-intestinale problemen ook de zenuwsymptomen hiermee kunnen verklaard worden, maar tijdens sectie zou men een vergrote lever moeten waarnemen, wat hier niet het geval is. De leverwaarden bleken bij het bloedonderzoek van de pup tevens normaal (Nauwynck, 2006-2007). Parasitaire oorzaken zouden tevens een oorzaak kunnen zijn van de gastro-intestinale problemen. Bij de pup uit de casus werden stalen van de darm opgestuurd, waaruit bleek dat de hond aangetast was met Strongylidenei (mogelijks Uncinaria) en met Cystoisospora (Isospora burrowsi). Giardia bleek negatief. Enkel een infectie met deze parasieten kan echter de zenuwsymptomen bij de pup uit de casus niet verklaren. Ter hoogte van het bloed wordt bij een Caniene Distemper virus infectie vaak een leucopenie gevonden (86% van de gevallen). Dit gegeven is echter niet specifiek aangezien ook andere immunosuppressieve aandoeningen (zoals een parvovirus infectie, alsook het Canien coronavirus en het Canien adenovirus type I infectie) eenzelfde afwijkingen veroorzaken in het bloedbeeld. Bij de pup uit de case werd echter een leucocytose teruggevonden in het bloed, waardoor deze bij de 14% behoort die geen leucopenie vertoont (Pillet en von Messling, 2009). De bloedname werd misschien iets te vroeg in het ziekteproces uitgevoerd en mogelijks zou de leucopenie achteraf wel opgetreden zijn. Daarnaast is de katarrhale vorm van Distemper ook gekenmerkt door een mucopurulente conjunctivitis en problemen van de bovenste ademhalingswegen. Deze werden niet beschreven bij deze pup. Net zoals hierboven al vermeld, vertonen echter niet alle dieren alle klinische symptomen en is het mogelijk dat sommige dieren enkel de gastro-intestinale symptomen vertonen initieel (Leisewitz et al., 2001). Tijdens autopsie werden echter wel afwijkingen gevonden ter hoogte van het ademhalingsstelsel, namelijk diffuus emfysemateuze en volumineuze longen met multifocale zones van stuwing en een weinig spumeus vocht in de trachea. Waarschijnlijk werd de hond geëuthanaseerd voordat deze interstitiële pneumonie klinisch tot uiting kon komen. Bij de pup uit de casus kreeg het virus de mogelijkheid om te spreiden naar het centraal zenuwstelsel. Het verhoogd aantal cellen (10 cellen per µl) in het cerebrospinaal vocht is hier een aanwijzing voor. De zenuwstoornissen (in dit geval acuut bewusteloos vallen, zeilen, epilepsie en smekken, alsook speekselen en kaaktremoren) treden verlaat op in het ziekteproces van de pup. In de meeste gevallen treden deze op twee tot drie weken na de katarrhale symptomen. Bij de pup uit de casus zal dit waarschijnlijk het geval zijn. Elke pup met zenuwstoornissen is verdacht van het Caniene Distemper virus. De epilepsie kan veroorzaakt worden door een hypoglycemie of een hypocalcemie, alsook een tumor van de hersenen of een meningitis door bijvoorbeeld een toxoplasma protozoa of een Distemper virus. De glucose- en calciumwaarden waren echter normaal in het bloed van de pup. Bovendien is de hond te jong voor een tumor in de hersenen en bleek het hersenvocht Toxoplasma negatief. De polymerase chain reaction van het hersenvocht bleek echter wel positief voor het Caniene Distemper virus. Belangrijke differentiaal diagnosen voor zenuwsymptomen bij de hond zijn: Razernij,
19
de ziekte van Aujeszky, vergiftiging, een Canien adenovirus type I infectie, alsook een Canien herpesvirus type I infectie. Momenteel is België echter officieel rabies-vrij dus dit is minder waarschijnlijk. Honden van elk ras en elke leeftijd zijn gevoelig aan het Aujeszky virus, dus dit zou mogelijks kunnen, maar in algemene regel zijn de spijsverteringsstoornissen niet typisch en vertonen de dieren niet zelden jeuk aan de kop, wat bij de pup in de casus niet vermeld is in de anamnese. Van een vergiftiging is in de anamnese tevens geen sprake. Een Canien adenovirus type I is minder waarschijnlijk, aangezien net zoals hierboven reeds vermeld is, geen leverafwijkingen werden waargenomen, en ook geen afwijkingen werden gezien van de leverwaarden in het bloedonderzoek. Als laatste kan het Canien herpesvirus type I tevens tot zenuwsymptomen leiden, maar dit komt voornamelijk voor bij pups voor de leeftijd van twee weken. De pup van de casus is echter al drie maanden oud. De inclusielichamen die teruggevonden werden in de weefsels van de pup zijn tevens niet pathognomonisch voor een Herpesvirus infectie, aangezien deze ook gezien worden bij onder andere een Distemper virus infectie en bij een Canien adenovirus type II infectie (Nauwynck, 2006-2007; Rodriguez-Tovar et al., 2007). De zenuwsymptomen kunnen, naast een virale oorzaak, ook een bacteriële oorzaak hebben zoals Ehrlichia Canis en Clostridium tetani (tetanus), alsook enkele parasitaire protozoa zoals Toxoplasma en Neospora. Uit een polymerase chain reaction van het vocht van de hersenen van de pup uit de casus bleek de hond echter negatief voor Toxoplasma en Neospora. Tetanus lijkt bij de pup uit de casus minder waarschijnlijk aangezien er geen symptomen zijn van stijve gang, gespitste oren, gestrekte kop of staart en er in de anamnese geen sprake is van een geïnfecteerde wonde bij de pup. Ehrlichia Canis veroorzaakt bij de aangetaste hond dezelfde ademhalingsproblemen en huidinfecties als het Distemper virus, alsook een leuocopenie en thrombocytopenie. Bij de pup uit de casus werden echter geen ademhalingsproblemen of huidproblemen waargenomen. De huidproblemen treden daarnaast maar op bij 8% van de dieren met neurologische problemen ten gevolge van het Distemper virus (Tipold et al., 1992). Een infectie met Ehrlichia Canis is dus minder waarschijnlijk aangezien er ook geen sprake is van tekencontact in de anamnese van de pup (Pasmans, 2007-2008). Bovendien waren de stalen die opgestuurd werden van de hersenen van de pup bacteriologisch negatief. Hoewel de zenuwsymptomen duidelijk klinisch tot uiting komen bij een Caniene Distemper virus infectie, ziet men macroscopisch ter hoogte van de hersenen vaak geen letsels. Indien deze letsels toch aanwezig zijn, worden ze meestal het eerst gezien ter hoogte van de olfactorische bulbus (Rudd et al., 2006). Na het openen van de schedel van de pup uit de casus, bleken de hersenen en het ruggemerg, alsook de bulla tympanica ook hier macroscopisch normaal. Microscopisch ziet men vaak een multifocale vacuolisatie ter hoogte van de cerebellaire witte stof. Het meest duidelijke symptoom in de hersenen bij honden die geïnfecteerd zijn met het Caniene Distemper virus is echter de demyelinatie. Deze was duidelijk aanwezig bij de pup uit de casus ter hoogte van de witte stof van de kleine hersenen en lokaal ter hoogte van de hersenstam. Intranucleaire of inracytoplasmatische inclusies op uitstrijkjes van de hersenen werden echter niet teruggevonden. Deze inclusies werden echter wel aangetoond bij de pup in het epitheel van de urineblaas en het epitheel van de maag. Deze twee plaatsen horen volgens Appel en Summers (1995) tot één van de regio’s waar aantonen van inclusielichamen het meest effectief is, zoals hierboven ook reeds al werd vermeld. Inclusielichamen zijn echter niet pathognomonisch voor een Distemper virus infectie, aangezien deze ook gezien worden bij onder andere een Herpesvirus infectie en bij een Canien adenovirus type II (Rodriguez-Tovar et al., 2007). Bij de pup uit de
20
casus werd de diagnose dus gestaafd door een immunohistochemisch onderzoek op het epitheel van de urineblaas en op het maagepitheel. Volgens Damian et al. (2005) is de detectie van een Caniene Distemper virus antigen via deze test immers gevoeliger dan het histopathologisch aantonen van de inclusielichamen. Het principe van een immunohistochemisch onderzoek is dat bepaalde antilichamen (polyklonaal of monoklonaal) toegevoegd worden aan het weefsel, die reageren met een specifiek antigen in dat weefsel (hier een specifiek antigen van het Caniene Distemper virus). Om dit antigen-antilichaam gevormde complex zichtbaar te maken, wordt het antilichaam eerst gebonden met een bepaalde merker (bijvoorbeeld een enzyme, een fluorofoor, een metaal,..). Aldus worden eerst micosnedes gemaakt van het epitheel van de urineblaas en van het maagepitheel. Elke snede wordt gedeparaffineerd en gerehydrateerd, waarna ze verteerd worden door 0,1% protease gedurende vijf minuten. Een peroxidase wordt toegevoegd en het normaal serum van een varken (peroxidase-antiperoxidase reactie) gedurende tien minuten, waarna wordt geïncubeerd met een konijn polyklonaal antilichaam gedurende één nacht op kamertemperatuur. Dit antilichaam, dat gebonden wordt aan een peroxidase, is afkomstig uit het serum van een konijn dat ingespoten werd met een Caniene Distemper virus antigen. Daarna worden de snedes geïncubeerd met een varken anti-konijn immunoglobuline G voor twintig minuten bij kamertemperatuur en gevisualiseerd met de peroxidase-antiperoxidase reactie. De weefsels krijgen een counterstain met een andere contraststof. Dit is een indirecte immunohistochemische methode van detectie, bij een directe methode wordt de tussenstap uitgeschakeld, maar deze methode is veel minder gevoelig. Hoedanook wordt een negatieve controle aangemaakt met een normaal konijn antilichaam en een positieve controle van het cerebellum van een hond die spontaan besmet is met een Caniene Distemper virus (Myers et al., 1997). Het Caniene Distemper virus is jarenlang bijna afwezig geweest in onze omstreken en is sinds 1980 weer opgedoken in Europa. Sindsdien is de ziekte in opmars en de vraag reist waarom een pup, zoals in deze casus beschreven is, terug een verhoogd risico loopt om de aandoening te krijgen. Twee hypothesen werden hieromtrent gevormd, namelijk dat eigenaars te nalatig zijn geworden met de vaccinaties omdat de ziekte bijna niet meer voorkwam, of het verhoogd gebruik van kippenembryo vaccinstammen, waarbij het percentage geïmmuniseerde dieren beduidend lager is dan bij vaccintie met de celcultuur-aangepaste vaccinstam (Appel en Summers, 1995). Hoogst waarschijnlijk was de pup uit de casus niet gevaccineerd tegen het virus. Het ongecontroleerd verkopen van goedkope en hoogwaardige huisdieren, die afkomstig zijn uit landen met lage sanitaire standaarden verergert alleen maar de opmars van de aandoening bij de hond (Decaro et al., 2007; Martella et al., 2008). Wereldwijd zijn meerdere genotypes van het Caniene Distemper virus bekent. Het legaal of illegaal transporteren van dieren tussen landen kan de epidemiologie van het Distemper virus echter veranderen indien nieuwe genotypes in een Caniene Distemper virus- naïeve populatie terechtkomen of indien die genotypes terechtkomen in een populatie dat voordien goed onder controle gehouden werd door preventief te vaccineren. Een real- time RT-PCR werd beschreven door Martella et al. (2007) om de verschillende veldgenotypes van het virus van elkaar te onderscheiden en van de circulerende vaccinstammen. Het onderscheid tussen de genotypes ligt aan een genetische of antigenische drift van het Hemagglutinine (H) glycoproteïne in de lipiden envelop van het Distemper virus. Deze drift is afhankelijk van de geografische lokalisatie. De meeste veldstammen van het virus kan men in zes hoofdgenotypes indelen, namelijk het America-1 en -2 genotype, het Asia -1 en -2 genotype en het Europees en Noordpool genotype (Pardo et al.,
21
2005). De lichte antigenische variatie die optreedt tussen de genotypes, is echter niet de reden dat de effectiviteit van het Distemper vaccin bij honden kan vermindert zijn, aangezien deze beschermd zijn door een sterke actieve immuunrespons ten gevolge van de veelvuldige vaccintoedieningen. Het is echter mogelijk dat belangrijke aminozuursubstituties in belangrijke epitopen van het H eiwit in circulerende stammen kunnen ontstaan, waardoor deze kunnen ontsnappen aan de minimale antistofbescherming van maternale oorsprong bij jonge, ongevaccineerde puppy’s. Het America-1 genotype is hoogst waarschijnlijk al uitgestorven. Het Noordpool genotype circuleert normaal enkel in het Noordpoolgebied, maar werd onlangs gedetecteerd in Europa en America, erop wijzend dat ongecontroleerd transport van dieren de ziekte verspreidt (Pardo et al., 2005; Martella et al., 2006). De globale distributie van alle Caniene Distemper virus genotypes is echter nog steeds niet volledig opgehelderd. Verder onderzoek bij alle betrokken dieren (ook de wilde) is vereist in de toekomst om de situatie in kaart te brengen en aan te pakken (Martella et al., 2006).
22
4.
Literatuurlijst
1.
2. 3. 4.
5. 6. 7. 8. 9. 10.
11.
12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.
20. 21.
22. 23. 24.
25.
26.
Abeles V., Harrus S., Angles J.M., Shalev G., Aizenberg I., Peres Y., Aroch I. (1999). Hypertrophic osteodystrophy in six Weimaraner puppies associated with systemic signs. The Veterinary Record 145, 130134. Adams R., Myers P. (2004). Vulpes zerda. Animal Diversity Web, November 29. Alexander J.W. (1978). Hypertrophic osteodystrophy. Canine Practice 5, 48-52. Alleman A.R., Christopher M.M, Steiner D.A., Homer B.L. (1992). Identification of intracytoplasmic inclusion bodies in mononuclear cells from the cerebrospinal fluid of a dog with canine distemper. Veterinary Pathology 29(1), 84-85. Appel M.J.G. (1987). Canine distemper virus. In: Appel M.J.G. (Editor) Virus infection of carnivores. Elsevier, Amsterdam, p. 133-159. Appel M.J.G., Pearce-Kelling S., Summers B.A. (1992). Dog lymphocyte cultures facilitate the isolation and growth of virulent canine distemper virus. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation 4, 258-263. Appel M.J.G., Sheffy B.E., Percy D.H., Gaskin J.M. (1974). Canine distemper virus in domesticated cats and pigs. American Journal of Veterinary Research 35, 803-806. Appel M.J.G., Shek W.R., Shesberadaran H., Norrby E. (1984). Inactivated and heterotypic live virus vaccines induce incomplete immunity to canine distemper. Archives of Virology 82, 73-82. Appel M.J.G., Summers B.A. (1995). Pathogenicity of morbilliviruses for terrestrial carnivores. Veterinary Microbiology 44, 187-191. Appel M.J.G., Yates R.A., Foley A.L., Bernstein J.J., Santinelli S., Spelman L.H., Miller L.D., Arp L.H., Anderson M., Barr M., Pearce-Kelling S., Summers B.A. (1994) Canine distemper virus epizootic in lions, tigers and leopards in North America. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation 6, 277-288. Axthelm M.K., Krakowka S. (1987). Canine distemper virus: the early blood-brain barrier lesion. Acta Neuropathologica (Berlin) 75, 27-33. Geciteerd door Leisewitz A.L., Carter A., van Vuuren M., van Blerk L. (2001). Bittegeko S.B., Arnbjerg J., Nkya R., Tevik A. (1995). Multiple dental developmental abnormalities following canine distemper infection. Journal of the American Animal Hospital Association 31, 42-45. Bohm J., Blixenkrone-Møller M., Lund E. (1989). A serious outbreak of canine distemper among sled-dogs in northern Greenland. Arctic Medical Research 48, 195-203. Bonami F., Rudd P.A., von Messling V. (2007). Disease Duration Determines Canine Distemper Virus neurovirulence. Journal of Virology 81(21), 12066-12070. Brown R.A.L., Morrow A., Heron I., Chong S.N. (1987). Immunocytological confirmation of a diagnosis of canine distemper using cells in urine. Journal of Small Animal Practice 28, 845-851. Carmichael L.E. (1999). Canine viral vaccines at a turning point - a personal perspective. Advances in Veterinary Medicine 41, 289-307. Cebrian D. (1995). The striped dolphin (Stenella coeruleoalba) epizootic in Greece. Conservation Biology 74, 143-145. Chalmers W.S., Baxendale W. (1994). A comparison of canine distemper vaccine and measles vaccine for the prevention of canine distemper in young puppies. Veterinary Record 135, 349-353. Damian M., Morales E., Salas G., Trigo F.J. (2005). Immunohistochemical Detection of Antigens of Distemper, Adenovirus and Parainfluenza Viruses in Domestic Dogs with Pneumonia. Journal of Comparative Pathology 133, 289-293. Decaro N., Campolo M, Elia G., Buonavoglia D., Colaianni M. L., Lorusso A., Mari V., Buonavoglia C. (2007). Infectious canine hepatitis: an “old” disease reemerging in Italy. Research in Veterinary Science 83, 269-273. De Vries T.C., Uytdehaag F.G.C., Osterhaus A. (1986). CDV iscoms, but not measles virus iscoms protect dogs against CDV infection. Journal of General Virology 69, 536-541. Geciteerd door Pardo M.C., Bauman J.E., Mackowiak M. (1997). Dienst Pathologie, Bacteriologie en Pluimveeziekten van de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke (2008). Hemacolor blaasepitheel, Immunohistochemie blaasepitheel en maagepitheel. Dodds W.J. (1999). More bumps on the vaccine road. Advances in Veterinary Medicine 41, 715-732. Duigan P.J., House C., Geraci J.R., Early G., Copland H.G., Walsh M.T., Bossart G.D., Cray C., Sadove S., St. Aubin D.J., Moore M. (1995a). Morbillivirus infection in two species of pilot whales (Globicephala sp.) from the Western Atlantic. Marine Mammal Science 11, 150-162. Duigan P.J., Saliki J.T., St. Aubin D.J., Early G., Sadove S., House J.A., Kovacs K., Geraci J.R. (1995b). Epizootiology of morbillivirus infection in North American harbor seals (Phoca vitulina) and gray seals (Halichoerus grypus). Journal of Wildlife Diseases 31, 491-501. Durchfeld B., Baumgartner W., Herbst W., Brahm R. (1990). Vaccine-associated canine distemper infection in a litter of African hunting dogs (Lycaon pictus). Journal of Veterinary Medicine 37, 203-212.
23
27. 28. 29. 30. 31.
32. 33.
34. 35. 36. 37.
38.
39.
40. 41.
42.
43. 44.
45. 46. 47. 48. 49. 50. 51.
Duval D., Giger U. (1996). Vaccine-associated immune-mediated hemolytic anemia in the dog. Journal of Veterinary Internal Medicine 10, 290-295. Elia G., Decaro N., Martella V., Cirone F., Lucente M.S., Lorusso E., Di Trani L., Buonavoglia C. (2006). Canine distemper virus detection in dogs by real time PCR. Journal of Virological Methods 136, 171-176. Elia G., Belloli C., Cirone F., Lucente M.S., Caruso M., Martella V., Decaro N., Buonavoglia C., Ormas P. (2008). In vitro efficacy of ribavirin against canine distemper virus. Antiviral Research 77(2), 108-113. Franklin M.A., Rochat M.C., Broaddus K.D. (2008). Hypertrophic Osteodystrophy of the Proximal Humerus in Two Dogs. Journal of the American Animal Hospital Association 44, 342-346. Frisk A.L., König M., Moritz A., Baumgärtner W. (1999). Detection of canine distemper virus nucleoprotein RNA by reverse transcription-PCR using serum, whole blood, and cerebrospinal fluid from dogs with distemper. Journal of Clinical Microbiology 37, 3634-3643. Geciteerd door Rudd P.A., Cattaneo R., von Messling V. (2006). Gaskin J.M. (1980).Microbiology of the canine and feline eye. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 10, 303-316. Goh K.J., Tan C.T., Chew N.K., Tan P.S., Kamarulzaman A., Sarji S.A., Wong K.T., Abdullah B.J., Chua K.B., Lam S.K. (2000). Clinical features of Nipah virus encephalitis among pig farmers in Malaysia. The New England Journal of Medicine 342, 1229-1235. Greene C.E., Appel M.J. (1984). Canine distemper. In: Greene C.E. (Editor) Clinical microbiology and infectious disease of the dog and cat. W.B. Saunders, Philadelphia, p. 386-405. Greene C.E., Appel M.J. (1990). Canine distemper. In: Greene C.E. (Editor) Infectious diseases of the Dog and Cat. W.B. Saunders, Philadelphia, p. 226-241. Greene C.E., Appel M.J. (1998). Canine distemper. In: Greene C.E. (Editor) Infectious diseases of the Dog and Cat. 2de editie. W.B. Saunders, Philadelphia, p. 9-22. Griot C., Burge T., Vandevelde M., Peterhans E. (1989). Antibody-induced generation of reactive oxygen radicals by brain macrophages in canine distemper encephalitis: a mechanism for bystander demyelination. Acta Neuropathologica (Berlin) 78, 396-403. Geciteerd door Leisewitz A.L., Carter A., van Vuuren M., van Blerk L. (2001). Haines D.M., Martin C.L., Chelack B.J., Sargent R.A., Outerbridge C.A., Clark E.G. (1999). Immunohistochemical detection of canine distemper virus in haired skin, nasal mucosa, and footpad epithelium: a method for antemortem diagnosis of infection. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation 11, 396-399. Harder T.C., Kenter M., Vos H., Siebelink K., Huisman W., van Amerongen G. (1996). Canine distemper virus from diseased large felids: biological properties and phylogenetic relationships. Journal of General Virology 77, 397-405. Harder T.C., Osterhaus A.D. (1997). Canine distemper virus: a morbillivirus in search of new hosts? Trends in Microbiology 5, 120-124. Higgins R.J., Krakowka S., Metzler A.E., Koestner A. (1982). Primary demyelination in experimental canine distemper virus induced encephalomyelitis in gnotobiotic dogs. Sequential immunologic and morphologic findings. Acta Neuropathologica (Berlin) 58, 1-8. Geciteerd door Rudd P.A., Cattaneo R., von Messling V. (2006). Higgins R.J., Child G., Vandevelde M. (1989). Chronic relapsing demyelinating encephalomyelitis associated with persistent spontaneous canine distemper virus infection. Acta Neuropathologica (Berlin) 77, 441-444. Geciteerd door Leisewitz A.L., Carter A., van Vuuren M., van Blerk L. (2001). Inada S., Nomoto H., Kawasaki Y. (1993). Canine distemper myoclonus and sleep: observation of a case. Electromyography and Clinical Neurophysiology 33, 137-141. Iwatsuki K., Okita M., Ochikubo F., Gemma T., ShinY.S., Miyashita N., Mikami T., Kai C. (1995). Immunohistochemical analysis of the lymphoid organs of dogs naturally infected with canine distemper virus. Journal of Comparative Pathology 113(2), 185-190. Kai C., Ochikubo F., Okita M., Iinuma T., Mikami T., Kobune F., Yamanouchi K. (1993). Use of B95a cells for isolation of canine distemper virus from clinical cases. The Journal of Veterinary Medical Science 55, 1067-1070. Kerdiles Y.M., Cherif B., Marie J.C., Tremillon N., Blanquier B., Libeau G., Diallo A., Wild T.F., Villiers M.B., Horvat B. (2006) Immunomodulatory properties of Morbillivirus nucleoproteins. Viral Immunology 19(2), 324-334. Kingbury D., Bratt M.A., Choppin P.W., Hanson R.P., Hosaka Y., Meulen V., Norrby E., Plowright W., Rott R., Wunner W.H. (1978). Paramyxoviridae. Intervirology 10, 137-152. Klintworth G.K. (1983). Ophthalmological features of inflammatory demyelinating disorders. Bulletin de la Societé Belge d’Ophtalmologie 208(1), 437-452. Krakowka S., Cockerell G., Koestner A. (1975). Effects of canine distemper virus infection on lymphoid function in vitro and in vivo. Infection and Immunity 11, 1069-1078. Krakowka S., Confer A., Koestner A. (1974). Evidence for transplacental transmission of canine distemper virus: two case reports. American Journal of Veterinary Research 35, 1251-1253. Krakowka S., Koestner A. (1976). Age-related susceptibility to infection with canine distemper virus in gnotobiotic dogs. Journal of Infectious Disease 134, 629-632.
24
52. 53.
54.
55. 56.
57. 58.
59. 60. 61. 62.
63. 64. 65.
66. 67. 68. 69. 70. 71.
72. 73.
74.
75. 76.
Krakowka S., Koestner A. (1977). Comparison of canine distemper virus strains in gnotobiotic dogs: effects on lymphoid tissues. Journal of Infectious Disease 134, 629-632. Krakowka S., Olsen R.G., Axthelm M.K., Rice J., Winters K. (1982). Canine parvovirus infection potentiates canine distemper encephalitis attributable to modified live-virus vaccine. Journal of the American Veterinary Medical Association 180, 137-139. Leisewitz A.L., Carter A., van Vuuren M., van Blerk L. (2001). Canine distemper infections, with special reference to South Africa, with a review of the literature. Journal of The South African Veterinary Association 72(3), 127136. Lincoln S.D., Gorham J.R., Ott R.L., Hegreberg G.A. (1971). Etiologic studies of old dog encephalitis. I. Demonstration of canine distemper viral antigen in the brain in two cases. Veterinary Pathology 8, 1-8. Martella V., Cirone F., Elia G., Lorusso E., Decaro N., Campolo M., Desario C., Lucente M.S., Bellacicco A.L., Blixenkrone-Møller M., Carmichael L.E., Buonavoglia C. (2006). Heterogeneity within the hemagglutinin genes of canine distemper virus (CDV) strains detected in Italy. Veterinary Micobiology 116(4), 301-309. Martella V., Elia G., Buonavoglia C. (2008). Canine Distemper Virus. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 38, 787-797. Martella V., Elia G., Lucente M.S., Decaro N., Lorusso E., Banyai K., Blixenkrone-Møller M., Thi Lan N., Yamaguchi R., Cirone F., Carmichael L.E., Buonavoglia C. (2007). Genotyping canine distemper virus (CDV) by a hemi-nested multiplex PCR provides a rapid approach for investigation of CDV outbreaks. Veterinary Microbiology 122, 32-42. McCandlish I.A., Cornwell H.J., Thompson H., Nash A.S., Lowe C.M. (1992). Distemper encephalitis in pups after vaccination of the dam. Veterinary Record 130, 27-30. McInnes E.F., Burroughs R.E., Duncan N.M. (1992). Possible vaccine-induced canine distemper in a South American bush dog (Speothos venaticus). Journal of Wildlife Diseases 28, 614-617. Mee A.P., Gordon M.T., May C., Bennett D., Anderson D.C., Sharpe P.T. (1993). Canine distemper virus transcripts detected in the bone cells of dogs with metaphyseal osteopathy. Bone 14, 59-67. Miyamae T. (2005). Differential invasion by Sendai virus of abdominal parenchymal organs and brain tissues in cortisone- and cyclophosphamide-based immunosuppressed mice. The Journal of Veterinary Medical Science 67, 369-377. Geciteerd door Rudd P.A., Cattaneo R., von Messling V. (2006). Moss W.J., Griffin D.E. (2006). Global measles elimination. Nature Reviews Microbiology 4, 900-908. Muir P., Dubielzig R.R., Johnson K.A. (1996). Hypertrophic Osteodystrophy and Calvarial Hyperostosis. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 18(2), 143-151. Munjar T.A., Austin C.A., Breur G.J. (1998). Comparison of risk factors for hypertrophic osteodystrophy, craniomandibular osteopathy and canine distemper virus infection. Veterinary and Comparative Orthopaedics and Traumatology 11, 37-43. Murray K., Selleck P., Hooper P., Hyatt A., Gould A., Gleeson L., Westbury H., Hiley L., Selvey L., Rodwell B., Ketterer P. (1995). A morbillivirus that caused fatal disease in horses and humans. Science 268, 94-97. Myers D.L., Zurbriggen A., Lutz H., Pospischil A. (1997). Distemper: Not a New Disease in Lions and Tigers. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 4(2), 180-184. Nauwynck H.J. (2006-2007). Virale ziekten bij de hond. In: Nauwynck H.J. (Editor) Cursus Virale ziekten, ste prionziekten & zoönosen, 1 proef in de Diergeneeskunde, Faculteit Diergeneeskunde, Merelbeke, p. H1-H63. Norrby E., Utter G., Orvell C., Appel M.J.G. (1986). Protection against Canine Distemper Virus in Dogs after Immunization with Isolated Fusion Protein. Journal of Virology 58(2), 536-541. Onbekende auteur (2007). Canine Distemper. Texas A&M University Student Chapter of the American College of Veterinary Pathologists, februari 1-28. Pardo M.C., Bauman J.E., Mackowiak M. (1997). Protection of dogs against canine distemper by vaccination with a canarypox virus recombinant expressing canine distemper virus fusion and hemagglutinin glycoproteins. American Journal of Veterinary Research 58(8), 833-836. Pardo I.D., Johnson G.C., Kleiboeker S.B. (2005). Phylogenetic characterization of canine distemper viruses detected in naturally infected dogs in North America. Journal of Clinical Microbiology 34(10), 5009-5017. Pasmans F. (2007-2008). Bacteriële en mycotische aandoeningen van het centrale zenuwstelsel. In: Pasmans F. ste (Editor) Cursus Bacteriële en mycotische ziekten bij de hond en kat, 1 master Diergeneeskunde, Faculteit Diergeneeskunde, Merelbeke, p. H79-83. Patronek G.J., Glickman L.T., Johnson R., Emerick T.J. (1995). Canine distemper infection in pet dogs: II. A case-control study of risk factors during a suspected outbreak in Indiana. Journal of the American Animal Hospital Association 31, 230-235. Pillet S., von Messling V. (2009). Canine distemper Virus Selectively Inhibits Apoptosis Progression in Infected Immune Cells. Journal of Virology 83(12), 6279-6287. Ramirez-Romero R., Gonzalez-Spencer D. Robinson R.M.D.J et al. (1989). Tyzzer’s disease associated with distemper. A case report. Rev. Vet. Mex. 20, 61-64. Geciteerd door Rodriguez-Tovar L.E., Ramirez-Romero R., Valdez-Nava Y., Nevarez-Garza A.M., Zarate-Ramos J.J., Lopez A. (2007).
25
77. 78. 79. 80.
81.
82.
83. 84. 85. 86.
87.
88. 89. 90.
91. 92.
93.
Rodriguez-Tovar L.E., Ramirez-Romero R., Valdez-Nava Y., Nevarez-Garza A.M., Zarate-Ramos J.J., Lopez A. (2007). Combined distemper-adenoviral pneumonia in a dog. Canadian Veterinary Journal 48, 632-634. Rudd P.A., Cattaneo R., von Messling V. (2006). Canine Distemper Virus both the Anterograde and the Hematogenous Pathway for Neuroinvasion. Journal of Virology 80(19), 9361-9370. Shepherd G.M., Greer C.A. (1990).Olfactory bulb. In: Shepherd G.M. (Editor) Synaptic organization of the brain. Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, p. 133-169. Sixt N., Cardoso A., Vallier A., Fayolle J., Buckland R., Wild T.F. (1998). Canine distemper virus DNA vaccination induces humoral and cellular immunity and protects against a lethal intracerebral challenge. Journal of Virology 72, 8472-8476. Stephensen C.B., Welter J., Thaker S.R., Taylor J., Tartaglia J., Paoletti E. (1997). Canine distemper virus (CDV) infection of ferrets as a model for testing Morbillivirus vaccine strategies: NYVAC- and ALVAC-based CDV recombinants protect against symptomatic infection. The Journal of Virology 71, 1506-1513. Summers B.A., Cummings J.F., De Lahunta A. (1995). Onbekende artikelnaam. Mosby (Editor) Veterinary Neuropathology, St. Louis, Missouri. Geciteerd door Rodriguez-Tovar L.E., Ramirez-Romero R., Valdez-Nava Y., Nevarez-Garza A.M., Zarate-Ramos J.J., Lopez A. (2007). Summers B.A., Greisen H.A., Appel M.J. (1984). Canine distemper encephalomyelitis: variation with virus strain. Journal of Comparative Pathology 94, 65-75. Tipold A., Vandevelde M., Jaggy A. (1992). Neurological manifestations of canine distemper virus infection. Journal of Small Animal Practice 33, 466-470. Tipold A. (1995). Diagnosis of inflammatory and infectious diseases of the central nervous system in dogs: a retrospective study. Journal of Veterinary Internal Medicine 9, 304-314. Trostel C.T., Pool R.R., McLaughlin R.M. (2003). Canine Lameness Caused by Developmental Orthopedic Diseases: Panosteitis, Legg-Calvé-Perthes Disease, and Hypertrophic Osteodystrophy. Compendium 25(4), 282293. Turnwald G.H., Barta O., Taylor H.W., Kreeger J., Coleman S.U., Pourciau S.S. (1988). Cryptosporidiosis associated with immunosuppression attributable to distemper in a pup. Journal of the American Veterinary Medical Association 192, 79-81. Vandevelde M., Zurbriggen A., Higgins R.J., Palmer D. (1985). Spread and distribution of viral antigen in nervous canine distemper. Acta Neuropathologica (Berlin) 67, 211-218. Vandevelde M., Zurbriggen A. (2005). Demyelination in canine distemper virus infection: a review. Acta Neuropathologica (Berlin) 109, 56-68. Geciteerd door Martella V., Elia G., Buonavoglia C. (2008). von Messling V., Harder T.C., Moennig V., Rautenberg P., Nolte I., Haas L. (1999). Rapid and sensitive detection of immunoglobulin M (IgM) and IgG antibodies against canine distemper virus by a new recombinant nucleocapsid protein-based enzyme-linked immunosorbent assay. Journal of Clinical Microbiology 37, 10491056. von Messling V., Springfeld C., Devaux P., Cattaneo R. (2003). A ferret model of canine distemper virus virulence and immunosuppression The Journal of Virology 77, 12579-12591. Wunschmann A., Alldinger S., Kremmer E., Baumgartner W. (1999). Identification of CD4+ and CD8+ T cell subsets and B cells in the brain of dogs with spontaneous acute, subacute-, and chronic-demyelinating distemper encephalitis. Veterinary Immunology and Immunopathology 67, 101-116. Yoshikawa Y., Ochikubo F., Matsubara Y., Tsuruoka H., Ishii M., Shirota K., Nomura Y., Sugiyama M., Yamanouchi K. (1989). Natural infection with canine distemper virus in a Japanese monkey (Macaca fuscata). Veterinary Microbiology 20(3), 193-205.
26
