UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE. Academiejaar

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2012-2013

ACUTE LEVER- EN NIERINSUFFICIËNTIE TEN GEVOLGE VAN LEPTOSPIROSE door Marieke DE VOS

Promotor: dr. Miguel Campos

Casus in het kader

Medepromotor: dr. Isabel Van de Maele

van de Masterproef

De auteur en de promotor(en) geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotor(en). Het auteursrecht beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

VOORWOORD Deze casus was niet tot stand kunnen komen zonder de hulp van een aantal mensen. Zo wil ik als eerste mijn promotor en medepromotor bedanken voor het nalezen en verbeteren van dit werk en voor alle hulp en tips. Vervolgens wil ik mijn zus bedanken voor haar aanmoedigingen en interesse in mijn werk en voor haar taalkundige hulp. Ook mijn moeder wil ik bedanken voor haar steun en luisterende oor. Verder wil ik ook Veerle bedanken voor alles wat ze mij reeds geleerd heeft en voor haar steun tijdens dit drukke jaar. Als laatste wil ik mijn andere vrienden en overige familieleden bedanken voor de nuttige tips en hulp bij de lay-out van dit werk.

INHOUDSOPGAVE VOORWOORD INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING .................................................................................................................................... 1 INLEIDING ............................................................................................................................................... 2 LITERATUURSTUDIE ............................................................................................................................. 2 Pathogenese ........................................................................................................................................ 2 Klinische symptomen ........................................................................................................................... 9 Diagnose ............................................................................................................................................ 13 Behandeling ....................................................................................................................................... 18 Preventie ............................................................................................................................................ 19 Prognose ............................................................................................................................................ 21 CASUS .................................................................................................................................................. 22 Signalement ....................................................................................................................................... 22 Anamnese .......................................................................................................................................... 22 Lichamelijk onderzoek ....................................................................................................................... 22 Probleemlijst....................................................................................................................................... 22 Differentiaaldiagnose ......................................................................................................................... 23 Laboresultaten en medische beeldvorming ....................................................................................... 24 Bespreking ......................................................................................................................................... 26 Behandeling ....................................................................................................................................... 29 Diagnose ............................................................................................................................................ 29 Opvolging en nazorg .......................................................................................................................... 29 DISCUSSIE ........................................................................................................................................... 30 LITERATUURLIJST ............................................................................................................................... 31

SAMENVATTING Deze casuïstiek beschrijft een geval van leptospirose bij de hond. De patiënt die besproken wordt, werd aangeboden met de klachten van anorexie, lethargie, braken en diarree. Later, tijdens hospitalisatie van de patiënt, manifesteerden zich ook meer typische symptomen van leptospirose zoals icterus en anurie. Via het bloedonderzoek en de abdominale echografie was er reeds een sterk vermoeden van leptospirose. De diagnose werd bevestigd via serologie. Het bijzondere aan deze patiënt is dat hij zowel aan leed aan nierinsufficiëntie als aan leverinsufficiëntie. Bij de recentste uitbraken van leptospirose wordt vooral nierinsufficiëntie gezien (terwijl dit vroeger vooral leverinsufficiëntie was). De combinatie van lever- en nierinsufficiëntie treedt niet vaak op, prognostisch is dit ook erg ongunstig. Vermoedelijk leed deze patiënt ook aan het LPHS (Leptospiral Pulmonary Hemorrhage Syndrome) aangezien hij ademhalingsmoeilijkheden kreeg en nog wat bloed ophoestte vlak voor hij stierf. Ook het LPHS is prognostisch erg ongunstig. De behandeling voor leptospirose kon snel worden ingesteld maar heeft helaas niet tot herstel geleid.

INLEIDING Leptospirose of rattenziekte is een ernstige ziekte die wereldwijd en bij zeer veel zoogdierspecies voorkomt. Wegens het zoönotische aspect van de ziekte en de mogelijke ernstige gevolgen van een infectie, is het van groot belang om de definitieve diagnose zo snel mogelijk te kunnen stellen. Een infectie met leptospirose kan onder andere leiden tot sterfte, chronische interstitiële nefritis en abortus. Een gepaste behandeling moet reeds vanaf een vermoeden van besmetting met rattenziekte ingesteld worden, zoniet zal de kans op volledig herstel sterk gereduceerd worden. Elke clinicus dient over voldoende kennis te beschikken in verband met de pathogenese en mogelijke symptomen die kunnen optreden bij leptospirose. Ook in verband met de preventie van ziekte-overdracht, zowel naar andere dieren als naar mensen dient de dierenarts over voldoende kennis te beschikken. Deze dient ook eigenaars te informeren in verband met het zoönotische risico en dus in verband met hygiënemaatregelen die genomen moeten worden indien hun hond besmet is. De preventie van leptospirose is eveneens een belangrijke taak van de dierenarts. Hierbij denken we vooral aan vaccinatie maar eventueel ook aan knaagdierenbestrijding en het vermijden van contact met stilstaand water.

LITERATUURSTUDIE Pathogenese Leptospirose is een bacteriële, zoönotische aandoening die bij meer dan 150 zoogdierspecies kan voorkomen (Sykes et al., 2011) en een wereldwijde verspreiding kent. Leptospiren zijn dunne, beweeglijke spirocheten (filamenteuze bacteriën) waarvan beide uiteinden haakvormig omgekruld zijn. Door spiraalvormig om hun as te draaien zijn Leptospira bacteriën zeer beweeglijk. Leptospiren zijn obligaat aërobe bacteriën en hebben zowel kenmerken van Gram-negatieve als van Gram-positieve bacteriën (Guerra, 2009; Ettinger en Feldman, 2010). Leptospiren overleven het best in een waterig milieu (vooral in stilstaand water) met een neutrale tot licht alkalische pH. In normale urine zullen leptospiren dus vrij snel afsterven, in verdunde urine daarentegen kunnen ze vrij lang overleven (Hartmann, 2007). De ideale overlevingstemperatuur ligt tussen 25 en 38°C (een temperatuur hoger dan 0°C is voldoende om te overleven). Uitbraken van leptospirose worden vaak gezien na overstromingen en tijdens warme, vochtige periodes (meestal tijdens de late zomer en de herfst) (Goldstein, 2007). Fig. 1: Elektronenmicroscopisch beeld van L. pomona, x20000 Uit Mc Donough, 2001.

De taxonomie kan op verscheidene manieren gebeuren. Zo kunnen leptospiren ingedeeld worden in species en is er een subclassificatie in serogroepen en serovars mogelijk. Enkele voorbeelden van Leptospira species zijn: Leptospira interrogans en Leptospira biflexa. Leptospira interrogans is pathogeen voor zowel mens als dier, Leptospira biflexa is saprofytisch en niet pathogeen. Sommige bronnen vermelden ook Leptospira kirschneri en Leptospira wolfii als species (Sykes et al., 2011). Leptospira kirschneri serovar grippotyphosa is net zoals Leptospira interrogans pathogeen (Ward et al., 2004A). L. wolfii werd bij enkele honden in Iran geïdentificeerd maar over de pathogeniciteit van dit species bestaat nog onduidelijkheid (Sykes et al., 2011). Leptospira noguchii werd eenmalig teruggevonden bij een zieke hond in Brazilië, de pathogeniciteit van dit species is nog onbekend (Sykes et al., 2011). Een species kan ingedeeld worden in serovars en serogroepen. De indeling in serovars is gebaseerd op vaste, antigenische verschillen in de carbohydraatfractie van het lipopolysacchariden. Deze antigenische verschillen verklaren waarom serovars geadapteerd zijn aan een bepaalde gastheer (Sykes et al., 2011). Serovars worden ingedeeld in serogroepen die samengesteld zijn op basis van antigenische gelijkenissen (Guerra, 2009). Er zijn meer dan 200 pathogene Leptospira serovars bekend. Vóór 1960 waren Leptospira icterohaemorrhagiae en L. canicola verantwoordelijk voor de meeste gevallen van caniene leptospirose. Door de uitvinding en het gebruik van het bivalente vaccin (dat L. icterohaemorrhagiae en L. canicola bevat) is er een daling ontstaan van het aantal gevallen van “klassieke leptospirose”. Het vaccin geeft echter geen kruisimmuniteit en biedt dus geen bescherming tegenover andere serovars (Hartmann, 2007). Door het frequenter voorkomen van de “niet-klassieke serovars” is de incidentie van leptospirose de laatste 20 jaar toegenomen. De toename zou een feit zijn en zou niet toe te schrijven zijn aan het frequenter testen van honden op de ziekte (Ettinger en Feldman, 2010). Bij de recentste uitbraken van caniene leptospirose in Noord-Amerika waren Grippotyphosa, Pomona, Bratislava en Autumnalis de meest voorkomende serovars (Goldstein et al., 2006). Over de meest voorkomende serovars in België bestaat er nog geen duidelijkheid aangezien er tot op vandaag nog geen grote epidemiologische studies werden uitgevoerd. Leptospira kunnen zowel via directe als via indirecte weg een gastheer infecteren. Meestal gebeurt de infectie via indirecte transmissie. Indirecte transmissie kan optreden door blootstelling van een gevoelige

gastheer

aan

een

gecontamineerde

omgeving,

bijvoorbeeld

door

contact

met

gecontamineerd water of voedsel, een gecontamineerde bodem of bedding (Hartmann, 2007). De bacteriën kunnen door de gastheer opgenomen worden via beschadigde huid of via mucosae (ogen, mond, nasofarynx, oesophagus) (Guerra, 2009). Directe transmissie gebeurt via contact met besmette urine, via venereale of transplacentaire weg, via bijtwonden of door opname van besmette weefsels (Hartmann, 2007). Als de leptospiren eenmaal in een gevoelige gastheer binnengedrongen zijn, penetreren ze het vasculair endotheel en komen ze in de bloedbaan terecht (Ettinger en Feldman, 2010). De vasthechting en invasie van de bacteriën gebeurt met behulp van het LIgA (Leptospira immunoglobulin-like protein A). Het Leptospira IgB antigeen (LIgB) kan eveneens een rol spelen in de virulentie van de stam. Deze antigenen komen enkel in vivo tot expressie (en niet in vitro) (Matsunaga et al., 2003; Goldstein, 2007). Eén dag na het binnendringen in de bloedbaan beginnen de Leptospira bacteriën zich reeds te vermenigvuldigen. De bacteriëmie duurt meerdere dagen, daarna dringen de

leptospiren meerdere organen binnen (Ettinger en Feldman, 2010). De incubatieperiode bedraagt enkele dagen bij natuurlijke infecties. Bij experimenteel geïnfecteerde dieren wordt er een incubatieperiode van 7 dagen beschreven. Variatie in incubatieperiode is echter mogelijk en is onder andere afhankelijk van de infectiedosis, de virulentie van de stam en de immuunrespons van de gastheer (Gaschen, 2007; Sykes et al., 2010). Mogelijk aangetaste organen zijn de lever, nieren, milt, longen, het centraal zenuwstelsel, de ogen en het genitaalstelsel (Ettinger en Feldman, 2010). De frequentst aangetaste organen zijn de lever en de nieren (Gaschen, 2007). Schade aan deze organen ontstaat door de ontstekingsreactie die wordt uitgelokt door de aanwezigheid van leptospiren. Bij de onstekingsreactie worden cytokines vrijgesteld en is er een invasie van ontstekingscellen in de weefsels. Bij de initiële replicatie van de leptospiren worden vooral lever en nieren beschadigd. Naarmate er meer antistoffen worden gevormd, worden de meeste organen gevrijwaard van de bacteriële infectie. In de niertubuli kunnen de leptospiren echter persisteren. Hierdoor kan een geïnfecteerde gastheer nog weken tot maanden na het klinisch herstel leptospiren uitscheiden. Als de leptospiren in de nieren terechtgekomen zijn, veroorzaken ze daar een acute nefritis. Een chronische interstitiële nefritis (en dus een permanente drager) kan ontstaan indien het dier overleeft en er geen gepaste behandeling wordt ingesteld (Ettinger en Feldman, 2010). Vanaf 14 dagen na de infectie worden er leptospiren uitgescheiden in de urine (Bartges, 2005). Bij aantasting van de lever treedt de schade vooral centrolobulair op, ook subcellulair is er schade. Er kan schade ontstaan aan de galkanalen en er kan uiteindelijk zelfs een occlusie van de galkanalen optreden. Leptospiren beschadigen het endotheel en kunnen uiteindelijk DIC (Disseminated Intravascular Coagulation) veroorzaken. DIC en oedeem van de weefsels kunnen snel ontstaan en kunnen leiden tot ernstige bloedingen. De lipopolysacchariden die zich op het oppervlak van de Leptospira bacteriën bevinden stimuleren de neutrofielenadhesie en de plaatjesaggregatie. Dit kan leiden tot inflammatoire- en stollingsproblemen. De longen kunnen eveneens aangetast zijn, meestal treden er dan longbloedingen op. Vermoedelijk worden de bloedingen veroorzaakt door endotheliale schade en vasculitis. Andere mogelijk aangestaste organen zijn de meningen. Als de leptospiren het centraal zenuwstelsel binnendringen kan er een goedaardige meningitis ontstaan. Uveïtis treedt occasioneel op. Abortus en infertiliteit kunnen eveneens het gevolg zijn van een leptospirose infectie. Serovar bataviae zou met deze laatste symptomen geassocieerd zijn en veroorzaakt dit via een transplacentaire overdracht van leptospiren. (Ettinger en Feldman, 2010). Er zijn meerdere risicofactoren bekend voor leptospirose. De meeste bronnen zijn het erover eens dat (intacte) reuen gevoeliger zijn dan teven voor een infectie met Leptospira spp. (Rentko et al., 1992; Ward et al., 2004B). Dit wordt verklaard door het feit dat mannelijke honden meer rondzwerven en dus vaker in contact komen met leptospiren. Vooral honden tussen 4 en 10 jaar oud zijn gevoelig (Ward et al., 2004A; Gaschen, 2007). Honden jonger dan 6 maanden oud zijn in het algemeen ernstiger ziek (door een minder goed functionerend immuunsysteem) (Hartmann, 2007) en ontwikkelen meer symptomen van leverinsufficiëntie (Ettinger en Feldman, 2010). Ze zouden wel minder risico lopen op een infectie (Ward et al., 2004A). Over een mogelijke rasafhankelijke gevoeligheid zijn de meningen verdeeld. Werkhonden (jachthonden, herdershonden) en sporthonden zouden volgens sommige studies een groter risico lopen (Gaschen, 2007; Guptill, 2007). Ward et al. (2004A) vermelden dat ook

kruisingen meer risico lopen om geïnfecteerd te worden. Bonagura en Twedt (2009) vermelden dat grote hondenrassen en in het bijzonder de Duitse Herder frequenter geïnfecteerd worden met Leptospira spp. dan andere rassen. De rasgevoeligheid van de Duitse Herder wordt verklaard door het feit dat dit ras IgA deficiënt is. Andere studies daarentegen menen dat er geen significant rasgebonden risico is op infecties met leptospirose (Rentko et al., 1992). Een andere risicofactor voor infectie is de omgeving waarin de dieren verblijven. Honden die in een landelijke omgeving verblijven lopen meer risico dan honden die in een stadsomgeving verblijven. Endemisch geïnfecteerd vee en wilde zoogdieren zijn mogelijke tussengastheren en kunnen een bron van infectie zijn voor honden die verblijven in agrarische gebieden of voor honden die wandelingen maken in bossen (Bonagura en Twedt, 2009).

Klinische symptomen De ernst van symptomen hangt af van meerdere factoren. Geslacht, leeftijd en ras werden reeds eerder besproken. Ook het aantal opgenomen bacteriën zal mee de ernst van infectie bepalen (Ettinger en Feldman, 2010). De infecterende serovar en de geografische lokalisatie spelen eveneens een rol. Het voorkomen van een bepaalde serovar is meestal min of meer streekgebonden. Een infectie met leptospirose kan zich op veel verschillende manieren uiten. Vooral in het beginstadium van de ziekte treden er vaak eerder vage en niet-specifieke symptomen op zoals bijvoorbeeld lethargie, anorexie en koorts. Soms treden shock en sterfte op zonder voorafgaande symptomen. Subklinische infecties kunnen eveneens voorkomen (Ettinger en Feldman, 2010). Subklinische infecties treden vaak op, dit is meestal het geval bij een infectie met een serovar die geadapteerd is aan de gastheer. De reservoir-gastheren zijn een bron van infectie voor incidentele gastheren zoals andere diersoorten en de mens aangezien ze de leptospiren in grote hoeveelheden uitscheiden (Guerra, 2009). De hond is de reservoir-gastheer voor Leptospira interrogans serovar canicola (Guptill, 2007). Bij infectie met een serovar die niet gastheer-geadapteerd is zullen er ernstigere klinische symptomen optreden. Het aantal leptospiren dat uitgescheiden wordt door de incidentele gastheer is eerder beperkt (Guerra, 2009). Sommige bronnen beweren dat er geen correlatie bestaat tussen de infecterende serovar en de ziektesymptomen (Sykes et al., 2010). Andere bronnen echter menen dat deze correlatie wel bestaat (Rentko et al., 1992; Goldstein et al., 2006). Volgens Goldstein et al. (2006) zouden infecties met L. icterohemorrhagiae of met L. canicola vaker geassocieerd zijn met coagulopathieën en andere symptomen van lever- en nierinsufficiëntie en dus in het algemeen ernstiger verlopen. De “nieuwe” serovars (alle serovars behalve de twee voorgenoemde) zouden vooral nierinsufficiëntie veroorzaken, eerder dan leverinsufficiëntie of coagulopathieën. Infecties met L. bratislava kunnen ofwel subklinisch verlopen ofwel acute nierinsufficiëntie of een combinatie van lever- en nierinsufficiëntie veroorzaken. L. grippotyphosa en L. pomona zouden frequent nierinsufficiëntie veroorzaken en ook milde tot ernstige leverinsufficiëntie zou vaker voorkomen bij deze twee serovars ten opzichte van andere serovars (Goldstein et al., 2006). Rentko et al. (1992) vermelden eveneens serovar-specifieke symptomen. Zo zou serovar icterohemorrhagiae geassocieerd zijn met drie syndromen: het eerste syndroom is een acute hemorrhagische ziekte (met symptomen als hoge koorts, zwakte en uiteindelijk

sterfte). Het tweede syndroom verloopt minder acuut en is gekenmerkt door leverinsufficiëntie met als symptomen icterus, depressie, koorts en bloedingen. Het laatste syndroom bestaat uit symptomen van uremie, bloederige enteritis en sterfte. Serovar canicola zou vooral een acute interstitiële nefritis veroorzaken die kan leiden tot een chronische nefritis. Een chronische actieve hepatitis zou dan vooral voorkomen bij een infectie met serovar grippotyphosa of serovar australis (Rentko et al., 1992; Adamus et al., 1997). De studie uitgevoerd door Goldstein et al. (2006) toonde aan dat honden geïnfecteerd met L. pomona een slechtere prognose zouden hebben door een ernstigere aantasting van de nieren. Algemeen kan men besluiten dat er slechts kleine verschillen bestaan in optredende ziektesymptomen tussen de verschillende serogroepen/serovars en dat het dus onmogelijk is om op basis van de ziektesymptomen een oorzakelijke serovar aan te duiden. Infecties kunnen ingedeeld worden in acute, subacute en chronische infecties. Bij de acute infecties kunnen koorts, spierstijfheid, braken en dehydratatie optreden (Guerra, 2009). De spierstijfheid en spiergevoeligheid uiten zich meestal in het feit dat het dier weigert te bewegen (Sykes et al., 2010). In een iets later stadium zullen er dan longbloeding(en) en shock optreden. Subacute infecties kunnen klachten van anorexie en depressie geven, naast ademhalingsproblemen die gepaard kunnen gaan met conjunctivitis en rhinitis (Guerra, 2009). Tonsillitis wordt soms ook gezien in de subacute fase (Greene, 2008). Bij chronische infecties is er een verminderde nierwerking, wat zich kan uiten in symptomen als PUPD, braken, anorexie en gewichtsverlies. De leverfunctie kan eveneens aangetast zijn wat zichtbaar kan zijn onder de vorm van icterus en in erge gevallen kan leiden tot ascites en encephalopathie (Guerra, 2009). Andere, vage symptomen die kunnen wijze op leverinsufficiëntie zoals verminderde eetlust en gewichtsverlies kunnen ook gezien worden (Greene, 2008). Zelden ziet men bij chronische infecties meningitis of uveïtis ontstaan (Greene, 2008; Guerra, 2009). Infecties kunnen ook ingedeeld worden aan de hand van de aangetaste orgaansystemen. Bij infectie met een niet-geadapteerde serovar is acute nierinsufficiëntie het meest voorkomende ziektebeeld (dit treedt op bij meer dan 90% van de gerapporteerde gevallen). De symptomen die gezien kunnen worden bij acute nierinsufficiëntie zijn onder andere braken, anorexie, lethargie, PUPD (Bonagura en Twedt, 2009). Ook dehydratatie, diarree, abdominale pijn en oligurie of anurie kunnen een uiting zijn van nierinsufficiëntie (Sykes et al., 2010). Als chronische nierinsufficiëntie optreedt zijn vooral PUPD, braken en gewichtsverlies de kenmerkende symptomen (Guerra, 2009).

Fig. 2: HE-kleuring (20x) (A) en immunohistochemie (40x) (B) van nierparenchym van een hond geïnfecteerd met leptospirose. De Leptospira bacteriën ter hoogte van de aflijning van de renale tubuli zijn aangekleurd (B). Uit Ettinger en Feldman, 2010.

Leverfalen treedt op bij 10 tot 20% van de honden die ook aan nierinsufficiëntie lijden. Lever- en nierfalen kunnen echter ook onafhankelijk van elkaar optreden (Bonagura en Twedt, 2009). Bij leverfalen kan icterus optreden. De ernst van de icterus hangt samen met de uitgebreidheid van de levernecrose. Icterus kan ook optreden ten gevolge van hemolyse maar bij leptospirose-infecties is het eerder het gevolg van leverschade (Hartmann, 2007).

Fig. 3: Icterus bij een hond met leptospirose: zichtbaar ter hoogte van de huid, (mond)mucosae, zoolkussens en lever. Uit: http://1.bp.blogspot.com/

Bij infecties waarbij de longen aangetast zijn, kunnen symptomen van dyspnee, een bemoeilijkte ademhaling tot zelfs hemoptisis voorkomen (Kohn et al., 2010). Andere ademhalingssymptomen zoals hoesten, conjunctivitis en rhinitis zijn ook mogelijk (Bartges, 2005). Ook pneumonie kan af en toe optreden (Bonagura en Twedt, 2009). In een studie van Kohn et al. (2010) werden honden die gediagnosticeerd

werden

met

leptospirose

onderzocht

op

de

aanwezigheid

van

ademhalingssymptomen en hun eventuele radiografisch (RX) zichtbare letsels. Tweeënzestig procent van de honden met leptospirose hadden ademhalingsproblemen. Deze honden werden ingedeeld in categorieën, afhankelijk van de ernst van de ademhalingsmoeilijkheden. Graad 1 stond voor milde tot matige dyspnee, graad 2 voor ernstige dyspnee met of zonder hemoptisis. Bij elke hond (ook bij honden zonder tekenen van longaantasting) werden radiografieën van de thorax genomen. Zeventig procent van alle besmette honden vertoonden een abnormaal longpatroon op RX (Kohn et al., 2010). Ook de radiografische veranderingen van het longpatroon werden ingedeeld in verschillende graden. In de meeste gevallen was de ernst van de dyspnee en andere ademhalingssymptomen gecorreleerd met de ernst van de radiografische afwijkingen. Af en toe werd de ernst van de longaantasting onderschat als men zich enkel zou baseren op de tekenen zichtbaar op RX. De honden die geen dyspnee hadden vertoonden soms toch een licht tot matig afwijkend longpatroon op RX. De exacte

pathogenese van de longabnormaliteiten is nog onvoldoende gekend. Bij deze studie werd er wel een correlatie gevonden tussen het voorkomen van thrombocytopenie en ademhalingssymptomen. Longbloedingen zouden eventueel een verklaring kunnen zijn voor de bemoeilijke ademhaling (Kohn et al., 2010). Het optreden van longbloedingen bij infecties met leptospirose staat bekend als het Leptospiral Pulmonary Hemorrhage Syndrome (LPHS). Hierbij wordt meestal acute dyspnee en tachypnee opgemerkt. Het LPHS zou het frequentst voorkomen in Europa (Sykes et al., 2010). Longbloedingen kunnen in de hand gewerkt worden door thrombocytopenie, uremie en stollingsstoornissen (Kohn et al., 2010). Endotheliale schade en vasculitis kunnen het ontstaan van longbloedingen eveneens verklaren (Ettinger en Feldman, 2010). Heparinisatie voor het uitvoeren van hemodialyse kan ook leiden tot longbloedingen (Schweighauser en Francey, 2008). Men mag echter niet vergeten dat tachypnee niet enkel door aantasting van de longen maar ook door acidose of pijn kan veroorzaakt worden (Kohn et al., 2010). Dyspnee kan ook het gevolg zijn van een volume overload, veroorzaakt door een te intensieve vloeistoftherapie (Schweighauser en Francey, 2008). Symptomen die het gevolg zijn van coagulopathieën zijn onder andere hematemesis, hematoschezie, melena, hematurie, epistaxis en het optreden van petechiën (Bartges, 2005; Sykes et al., 2011). Andere, aspecifieke symptomen die kunnen optreden zijn koorts of juist hypothermie, spierpijn (zichtbaar via onder andere de weigering om te lopen), lethargie, anorexie, dehydratatie en braken (Bartges, 2005).

Diagnose De diagnose van leptospirose kan op verschillende manieren gesteld worden. De meest gebruikte methode is via serologie met de microscopische agglutinatie test (MAT). Andere methodes zijn PCR, ELISA (IgM/IgA titers), bacteriologische cultuur van een bloed -of urinestaal, immunohistochemie of immunofluorescentie (Sykes et al., 2011). Een waarschijnlijkheidsdiagnose kan gesteld worden op basis van de anamnese, klinische symptomen en veranderingen in het bloedonderzoek (zoals bijvoorbeeld een stijging van lever- en/of nierwaarden en een leukocytose met een linksverschuiving). Afwijkingen in het urineonderzoek en bij beeldvormingstechnieken zoals echografie en radiografie kunnen eveneens een sterke aanwijzing geven. Vooral een abdominale echografie en radiografieën van het abdomen en de thorax kunnen nuttig zijn bij het stellen van de diagnose (Gaschen, 2007). De microscopische agglutinatie test of MAT wordt beschouwd als de gouden standaard bij het stellen van de diagnose van leptospirose. Bij de MAT worden seriële verdunningen gemaakt van het serum van de patiënt. Aan deze verdunningen kunnen verschillende Leptospira serovars worden toegevoegd. De MAT titer komt overeen met de grootste verdunning van het serum waarbij minstens 50% van de leptospiren agglutineren (Bartges, 2005). Er is een gebrek aan consensus over welke titer gebruikt moet worden als cut-off waarde (Sykes et al. 2011). De meeste labo’s vermelden een titer hoger dan 1:100 als positief maar er wordt vaak een limiet van 1:400 gebruikt om op die manier vaccin-geïnduceerde titers uit te sluiten (Gaschen, 2007). Meestal wordt een hoge antistoffentiter (>1:800) tegenover een serovar die niet ingesloten is in het vaccin en een negatieve of lage titer (<1:400) tegenover serovars die vervat zijn in het vaccin, in combinatie met de typische symptomen van leptospirose, als zeer suggestief beschouwd voor een actieve infectie (Ettinger en Feldman,

2010). Het grote nadeel van deze test is de lage sensitiviteit en specificiteit (Midence et al., 2012). In de acute fase van de ziekte en vooral bij jonge honden (<6 maand oud) is de test vaak vals negatief aangezien antistoffentiters pas stijgen vanaf 7 tot 10 dagen na infectie (Bonagura en Twedt, 2009; Ettinger en Feldman, 2010). De MAT dient men om deze reden na 2 tot 4 weken te herhalen, deze antistoffentiter wordt ook de convalescent titer genoemd (Guptill, 2007). Als er dan een stijging van de antistoffentiter met een factor 4 optreedt, is de test diagnostisch (Bonagura en Twedt, 2009). Vals negatieve resultaten kunnen ook optreden als de infecterende serovar niet ingesloten zit bij de te testen serovars. Het is dus belangrijk dat de circulerende serovars per geografische locatie gekend zijn. Helaas is dit niet altijd het geval (Sykes et al., 2011). De lage specificiteit van deze test wordt verklaard door het feit dat er geen onderscheid kan gemaakt worden tussen vaccin-geïnduceerde antistoffen en infectie-geïnduceerde antistoffen (Midence et al., 2012). Vaccinatie zorgt bij de meeste honden voor verhoogde antistoffentiters gedurende een periode van 3 tot 4 maanden, sommige honden hebben echter permanent verhoogde titers na vaccinatie. Het interpreteren van de MAT wordt ook bemoeilijkt door het feit dat gevaccineerde honden verhoogde titers kunnen hebben tegen serovars die niet ingesloten zijn in het vaccin (Bonagura en Twedt, 2009). Verhoogde titers kunnen na natuurlijke infectie tot meer dan één jaar aanhouden (Sykes et al., 2011). Er kunnen ook kruisreacties ontstaan tussen serovars die behoren tot dezelfde serogroep. Hierdoor worden verhoogde antistoffentiters van meerdere (kruisreagerende) serovars gezien (Bonagura en Twedt, 2009). De MAT is dus eerder een serogroep-specifieke test in plaats van een serovar-specifieke test (Sykes et al., 2011). De infecterende serovar heeft echter de meest constant verhoogde titer bij herhaling van de test (Bonagura en Twedt, 2009). Recent echter werd aangetoond dat er bij de MAT een gebrek aan herhaalbaarheid is, zowel tussen verschillende labo’ s als binnen hetzelfde labo. Daardoor is het onmogelijk om de infecterende serogroep accuraat te identificeren (Midence et al., 2012). PCR is een goede techniek om de diagnose van leptospirose in een vroeg stadium te stellen (vóór seroconversie). Het is ook een ideale test om de diagnose te bevestigen als er na het uitvoeren van andere testen nog twijfel zou bestaan. In een studie van Harkin et al. werd voor deze test een sensitiviteit van 100% en een specificiteit van 94% gevonden (Harkin et al., 2003A). PCR is een goede screeningstest maar zal serologie niet kunnen vervangen aangezien 1 à 2 dagen behandelen met antibiotica reeds tot een vals negatieve resultaat kan leiden (Goldstein, 2007). Bij de PCR test wordt het DNA van de leptospiren opgespoord. Het voorkeursstaal voor PCR is een bloed- of urinestaal (minimum 3 à 6 ml). Het urinestaal kan zowel verkregen worden via het opvangen van urine, via katheterisatie als via cystocentese (Bonagura en Twedt, 2009). Het is nog niet bewezen maar de mogelijkheid bestaat dat een bloedstaal gedurende de eerste dagen na het ontstaan van de klinische symptomen positief test en dat het in een later stadium negatief zal testen maar het urinestaal positief. Dit is in overeenstemming met het verloop van een leptospirose infectie (Midence et al., 2012). Gedurende de eerste week van de ziekte is een bloedstaal dus het voorkeursstaal, daarna zullen de meeste organismen in de urine terug te vinden zijn (Sykes et al., 2011). Andere mogelijke stalen die onderzocht kunnen worden op de aanwezigheid van leptospiren zijn oogvocht, een “vers” stukje lever of nier, sperma of cerebrospinaal vocht. Deze stalen worden nog niet routinematig gebruikt. Een nadeel van de PCR test is dat niet ieder labo een PCR voor leptospirose kan uitvoeren. Dit verklaart

waarom deze test in praktijk nog niet vaak gebruikt wordt (Bonagura en Twedt, 2009). Vals negatieve resultaten kunnen ook optreden. Eén negatieve PCR test kan infectie niet uitsluiten; er moet namelijk voldoende DNA aanwezig zijn in het staal om het te kunnen detecteren. Dit is het geval indien er reeds antibiotica werd toegediend (Midence et al., 2012). Om vals negatieve resultaten (door het afsterven van leptospiren) zoveel mogelijk te vermijden dienen stalen binnen de 2 dagen verzonden te worden. Er zou geen aanzienlijke DNA-degradatie optreden als het staal bij kamertemperatuur gedurende 72 uur bewaard wordt. Toch wordt er aangeraden om het staal samen met een icepack te versturen, om temperatuurschommelingen te voorkomen. Vals positieve resultaten kunnen optreden aangezien PCR ook DNA van afgestorven leptospiren opspoort. Dit komt echter niet zo vaak voor (Bonagura en Twedt, 2009). Recent gevaccineerde honden kunnen ook vals positief testen hoewel uit een studie van Midence et al. blijkt dat recente vaccinatie de real-time PCR test niet zou beïnvloeden (Bonagura en Twedt, 2009; Midence et al., 2012). Deze studie werd uitgevoerd in de VS en omvatte een beperkt aantal (gezonde) honden (20). Er werd gebruik gemaakt van 2 verschillende quadrivalente vaccins en de honden werden getest via 2 soorten real-time PCR testen (Midence et al., 2012). Een positief urinestaal hoeft dus niet altijd gecorreleerd te zijn met ziekte; vandaar dat PCR uitgevoerd op urine ook gebruikt kan worden om chronische dragers op te sporen (Sykes et al., 2011). Een ander nadeel is dat PCR er niet in slaagt de infecterende serovar te identificeren. Een voordeel van PCR is dan weer dat het enkel pathogene serovars opspoort (Bonagura en Twedt, 2009). Antistoffentiters kunnen behalve via de microscopische agglutinatie test ook via een ELISA test gemeten worden. Bij deze test wordt de verhouding van IgM ten opzichte van IgA antistoffen gemeten. IgM stijgt tijdens de eerste week van infectie (nog vóór de MAT titer) en de maximale IgM titer wordt bereikt binnen de 2 weken na infectie. Daarna daalt de titer weer. IgG titers stijgen vanaf 2 à 3 weken na infectie, bereiken een maximum na 1 maand en persisteren nog gedurende een aantal maanden. De IgM/IgG test is meer geschikt dan de MAT test om het verschil te maken tussen natuurlijke infectie en vaccinatie. Bij recent gevaccineerde honden zal er een hoge IgG titer zijn, maar een negatieve of lage IgM titer. Een nadeel van de ELISA is dat de serovar niet geïdentificeerd kan worden (Ettinger en Feldman, 2010).. De diagnose stellen van leptospirose aan de hand van een bacteriologische cultuur is zeer moeilijk. Leptospiren groeien zeer traag; er is een incubatieperiode van 3 tot 6 maanden vereist. Een snelle diagnose stellen is dus onmogelijk met deze techniek en door de lange incubatieperiode treedt er zeer vaak bacteriële overgroei op (Sykes et al., 2011). Voorafgaand aan het uitvoeren van een cultuur mag er geen antibiotica toegediend zijn, anders zullen vals negatieve resultaten optreden (Ettinger en Feldman, 2010). Leptospiren vereisen speciale media om te overleven. De cultuur wordt uitgevoerd aan de hand van een bloed –of urinestaal. Bij het afnemen van een bloedstaal voor bacteriologische cultuur dient een strikte asepsie gerespecteerd te worden, het bloed moet ook direct geïnoculeerd worden in een bloedbuisje dat het correcte medium bevat. Na de eerste week van de ziekte dient een cultuur uitgevoerd te worden aan de hand van een urinestaal. Dit staal moet via cystocentese (en dus steriel) verkregen worden. Eén druppel urine moet geïnoculeerd worden met 5 druppels cultuurmedium en dit binnen de 2 uur na staalname (Sykes et al., 2011). Het cultuurmedium zorgt voor een alkalinisatie van de urine (pH>8), zodat de leptospiren niet afsterven tijdens het transport. Om de

kans te vergroten dat er effectief leptospiren aanwezig zijn in de urine kan men voorafgaand aan de cystocentese een lage dosis furosemide toedienen. Dit kan enkel op voorwaarde dat de hond niet gedehydrateerd is en aan een dosis van 0,5 mg/kg (Ettinger en Feldman, 2010). Bacteriologische cultuur van leptospiren kan enkel in gespecialiseerde laboratoria uitgevoerd worden. De isolatie en identificatie van leptospira spp. vergt namelijk de nodige ervaring (Sykes et al. 2011). In een studie van Harkin et al. werden 500 honden getest op de aanwezigheid van leptospiren. Geen enkele hond werd positief bevonden op basis van de bacteriologische cultuur van de urine, ondanks het feit dat 41 (8,2%) honden positief testten op een PCR test van de urine (Harkin et al., 2003B). Het voordeel van bacteriologische cultuur is dat de serovar geïdentificeerd kan worden. Dit is niet belangrijk bij de behandeling maar heeft wel epidemiologisch belang (Bonagura en Twedt, 2009; Guerra, 2009). Speciale kleuringen (gemodificeerde Steiner of zilverkleuring) kunnen op biopten of postmortem weefselstalen aangebracht worden om de aanwezigheid van leptospiren aan te tonen. De organen die hiervoor in aanmerking komen zijn de lever en nieren. In de niertubuli zitten de bacteriën vast ter hoogte van de tubulaire cellen. Als er geen leptospiren gezien worden, kan hun aanwezigheid wel vermoed worden op basis van de ontstekingsreactie in de nieren. Ter hoogte van de lever kunnen er ondanks de ernstige functiestoornissen vaak weinig histopathologische veranderingen aanwezig zijn. Dit wordt verklaard door het feit dat de schade subcellulair optreedt (Ettinger en Feldman, 2010). Aan de hand van een bloedonderzoek (hematologie en biochemie) kan er reeds een vermoeden zijn van een infectie met leptospiren. In het bloedonderzoek kunnen tekenen van infectie, aanwijzingen voor nier- en/of leverinsufficiëntie gezien worden (Gaschen, 2007). De indicaties voor infectie die vaak in het bloedonderzoek gezien worden, zijn leukocytose en neutrofilie met linksverschuiving. Ook thrombocytopenie en anemie worden af en toe gezien (Goldstein et al., 2006). Veranderingen van de nierwaarden bestaan uit een stijging van ureum, creatinine en fosfor. Bij leverschade kan er een stijging optreden van ALT, AST en bilirubine (Gaschen, 2007). Er kunnen ook veranderingen optreden van de elektrolytengehaltes (Ettinger en Feldman, 2010). Een urineonderzoek kan eveneens de aanwezigheid van nierinsufficiëntie aantonen. Bij bijna alle honden treedt er proteïnurie op (Gaschen, 2008). Door de acute tubulaire necrose kan glucosurie eveneens een bevinding zijn (Goldstein et al., 2006). Het soortelijk gewicht van de urine is soms lager dan 1.030 maar vaak is de urine gewoon isosthenurisch. Af en toe treedt er hematurie op, deze is meestal enkel microscopisch waar te nemen. Er kan ook een stijging optreden van het aantal leukocyten en/of van het aantal epitheliale cellen in de urine. Er kunnen ook kristallen aanwezig zijn in het sediment (Gaschen, 2008). Beeldvormingstechnieken kunnen ook helpen bij het stellen van een diagnose. Op een RX van het abdomen ziet men vaak renomegalie, wat wijst op acute nierinsufficiëntie. Op radiografische opnames van de thorax worden occasioneel interstitiële tot nodulaire infiltraten gezien, meestal ter hoogte van de caudodorsale longdelen. Dit kan wijzen op de aanwezigheid van longbloedingen (of pneumonie). Bij het uitvoeren van een abdominale echografie worden aspecifieke tekenen van lever- en/of nierinsufficiëntie gezien. Renomegalie, hyperechogene renale cortices, een milde hoeveelheid perirenale vloeistof, pyelectasie en het medullary rim sign kunnen gezien worden bij echografisch onderzoek (Gaschen, 2007).

De meest efficiënte methode om de definitieve diagnose te stellen is door de verschillende onderzoeken en laboresultaten te combineren. Op basis van de anamnese, klinische symptomen, labo-onderzoeken zoals bloed –en urineonderzoek en beeldvormingstechnieken zoals RX en echo kan er reeds een waarschijnlijkheidsdiagnose gesteld worden. Met behulp van een gepaarde MAT en PCR kan de diagnose dan bevestigd worden. Hoe dan ook mag er niet gewacht worden om een behandeling in te stellen tot de diagnose bevestigd is, een snelle behandeling zal de herstelperiode verkorten en de kans op zoönotische transmissie verkleinen (Guerra, 2009).

Fig. 4: Te volgen stappen in verband met de diagnose en de behandeling bij een vermoeden van leptospirose. Uit Ettinger en Feldman, 2010.

Behandeling De behandeling van leptospirose steunt op twee pijlers, er dient zowel een ondersteunende behandeling als een gerichte therapie opgestart te worden. De ondersteunende behandeling bestaat vooral uit een agressieve vloeistoftherapie. Vloeistoftherapie is essentieel om dehydratatie (onder andere ten gevolge van braken en diarree) en de gevolgen van de acute nierinsufficiëntie (zoals bijvoorbeeld elektrolytstoornissen) te corrigeren (Guerra, 2009). Bij acute nierinsufficiëntie is het belangrijk om dehydratatie zo snel mogelijk te herstellen aangezien er bij hypovolemie te weinig bloed naar de nieren gaat en deze dus nog minder goed zullen functioneren. De rehydratatie dient te gebeuren over een periode van 4 tot 24 uren, afhankelijk van de cardiovasculaire toestand van het dier. Bij de meeste patiënten kan de rehydratatie over een periode van 4 à 6 uren gebeuren. Belangrijk bij de vloeistoftherapie is het opvolgen van de urineproductie. Indien de urineproductie te laag blijft (<0,25 ml/kg/h) bij een gehydrateerd dier en ondanks een voldoende hoge bloeddruk om een adequate nierperfusie te voorzien (>80 mm Hg), kunnen diuretica toegediend worden. Mannitol (0,5 g/kg IV over 20 min) kan toegediend worden maar niet bij een gedehydrateerde of overgehydrateerde patiënt wegens het osmotische effect van dit diureticum. Furosemide kan eveneens toegediend worden aan 2,2 mg/kg IV over 20 tot 30 min, indien deze dosis onvoldoende is kan de dosis verdubbeld worden en opgedreven worden tot uiteindelijk 10 mg/kg. Hogere doseringen worden afgeraden aangezien ze kunnen leiden tot ototoxiciteit. Een combinatietherapie van mannitol en furosemide kan ook gebruikt worden (Ettinger en Feldman, 2010). De specifieke therapie heeft als doel om de bacteriëmie te beëindigen en bestaat uit de toediening van een geschikt antibioticum. Als antimicrobiële therapie in een vroeg stadium opgestart kan worden, zal de periode van klinische infectie verkort worden en kan lever- en/of nierschade voorkomen worden. Het risico op zoönotische transmissie wordt ook sterk gereduceerd. Het is dus ten zeerste aangeraden om bij een vermoeden van leptospirose reeds de therapie te starten en niet te wachten op een definitieve diagnose (Guerra, 2009). De specifieke behandeling bestaat uit 2 fasen: in een eerste fase is het de bedoeling om de vermeerdering van de organismen tegen te gaan en de gevolgen van de lever- en nierinsufficiëntie te reduceren. De tweede fase heeft als doel om de carrier status te vermijden door de organismen uit de niertubuli te elimineren (Ettinger en Feldman, 2010). In het acute stadium van de ziekte kan er geopteerd worden voor ampicilline. De aangeraden dosis bestaat uit 22 tot 40 mg/kg via intraveneuze toediening om de 6 à 8 uur, hoewel een dosis van 25 mg/kg IV en een toediening om de 8 uur reeds effectief (en veilig) blijkt te zijn (Bonagura en Twedt, 2009). Amoxicilline (22 mg/kg om de 12 uur) kan eveneens gebruikt worden in de acute fase als het product voor intraveneuze toediening beschikbaar is. De toediening van ampicilline of amoxicilline tijdens de acute fase van de infectie zorgt reeds binnen de 24h na toediening voor een sterke reductie van de uitscheiding (en dus ook van de transmissie) van de organismen (Ettinger en Feldman, 2010). De leptospiren worden eveneens verwijderd uit de bloedbaan (Bonagura en Twedt, 2009). Ampicilline en amoxicilline zijn echter niet in staat om de leptospiren die zich ter hoogte van de niertubuli bevinden af te doden (Ettinger en Feldman, 2010). Amoxicilline kan per oraal gebruikt worden om de therapie verder te zetten eens een orale behandeling mogelijk is. Er kan ook gekozen worden om initieel met penicilline te behandelen gedurende 2 weken, in de tweede fase van de behandeling kan

men dan kiezen voor doxycycline. Doxycycline heeft geen negatief effect op de nierwerking aangezien het vooral via de faeces uitgescheiden wordt (Ettinger en Feldman, 2010). Doxycycline kan gebruikt worden om alle fasen van de leptospirose infectie tegen te gaan (zowel de leptospiremie als het persisteren ter hoogt van de nieren). Dit geneesmiddel kan IV toegediend worden en in principe reeds vanaf de diagnosestelling. In praktijk wordt dit echter niet gedaan aangezien doxycycline in veel landen enkel beschikbaar is voor per oraal gebruik en de patiënten vaak anorexie vertonen. Bij patiënten met leverfalen wordt doxycycline initieel beter niet toegediend aangezien dit kan leiden tot een stijging van de leverenzymes. Ook door het optreden van acute nierinsufficiëntie wordt er in de initiële fase van de behandeling gekozen voor ampicilline. Daarna wordt er pas overgeschakeld op doxycycline. Doxycycline kan dan per oraal toegediend worden aan 5 mg/kg 2x/dag. De behandeling met doxycycline moet 3 à 4 weken uitgevoerd worden om alle leptospiren te elimineren. De meeste honden stoppen vrij snel na de toediening van doxycycline met het uitscheiden van leptospiren via de urine (meestal zelfs al na het toedienen van ampicilline of amoxicilline), hoewel sommige honden pas een negatieve PCR test vertoonden na toedienen van enrofloxacine (5 mg/kg po, elke 12u). Er zijn aanwijzingen dat sommige fluoroquinolones en in het bijzonder ciprofloxacine effectief zouden zijn in de behandeling tegen leptospirose. Ofloxacine daarentegen bleek niet effectief te zijn om de renale kolonisatie te bestrijden bij de experimentele behandeling van een hamster met leptospirose (Bonagura en Twedt, 2009). In sommige gevallen kan ook de toediening van corticosteroïden nuttig zijn. Dexamethasone (0,25 mg/kg IV elke 12u) of prednisolone (2 mg/kg po elke 24u) kunnen toegediend als de thrombocytopenie zo erg is (<20000 thrombocyten per µl) dat er bloedingen optreden. Corticosteroïden helpen ook om de renale inflammatie en zwelling tegen te gaan maar worden meestal pas toegediend indien het serum creatinine gehalte gedurende meer dan 10 dagen blijft stijgen ondanks vloeistoftherapie en als ook de polyurie blijft aanhouden (Bonagura en Twedt, 2009). Bij ernstige aantasting van de nierfunctie kan hemodialyse goede resultaten opleveren. Vooral bij oligurie, anurie of geen reactie op een agressieve vloeistoftherapie kan dit overwogen worden (Ettinger en Feldman, 2010). Hemodialyse neemt tijdelijk de nierwerking over waardoor de nieren de kans krijgen om te herstellen (Adin en Cowgill, 2000). Het probleem is echter dat hemodialyse in België niet beschikbaar is (Claus et al., 2008).

Preventie De belangrijkste maatregel die genomen kan worden bij het bestrijden van leptospirose is vaccinatie. Vaccins zorgen voor een lagere mortaliteit (door minder erge ziekteverschijnselen) en voorkomen zoönotische transmissie door een forse daling van dragers (persisteren van leptospiren ter hoogte van de nieren) (Bonagura en Twedt, 2009). In België (en Europa) is enkel het bivalente vaccin beschikbaar. Dit geïnactiveerde bacterin bevat serovars Icterohemorrhagiae en Canicola. In de VS is een quadrivalent vaccin beschikbaar, dit bevat naast voorgenoemde serovars ook serovar Grippotyphosa en serovar Pomona

(Claus et al., 2008; Sykes et al., 2011). Om een ideale

immuunrespons op te wekken is het aan te raden om de initiële vaccinatie bij pups niet voor de leeftijd van 12 weken uit te voeren. Deze vaccinatie moet na 2 tot 4 weken nog eens herhaald worden. Ook

volwassen honden die nog niet eerder gevaccineerd werden dienen 2 vaccins te krijgen met 2 tot 4 weken tussentijd. Herhaling dient daarna volgens de meeste bronnen jaarlijks te gebeuren (Paul et al., 2006). Er bestaat echter onenigheid over het feit of vaccins jaarlijks dan wel halfjaarlijks toegediend moeten worden. Wat voor de halfjaarlijkse vaccinatie pleit, is het feit dat antistoffentiters na vaccinatie slechts hoog blijven gedurende een periode van 3 à 4 maanden. Een studie uitgevoerd door Klaasen et al. (2003) toonde daarentegen aan dat ondanks de lage antistoffentiters er toch bescherming was tegen leptospirose op 56 weken na vaccinatie (Bonagura en Twedt, 2009). Zoals reeds eerder vermeld is bestaat er geen kruisimmuniteit tussen de verschillende serovars. Vaccins beschermen dus enkel tegen de serovars die ingesloten zijn in het vaccin (Ettinger en Feldman, 2010). Er bestaat spijtig genoeg nog geen vaccin dat tegen alle serovars bescherming biedt. Leptospirosevaccins zouden bij bepaalde rassen en door de aanwezigheid van bepaalde adjuvantia vaker allergische reacties veroorzaken. Veel fabrikanten hebben daarom hun vaccins verbeterd en gezuiverd waardoor deze vaccins uiteindelijk niet frequenter tot anafylactische reacties leiden dan andere vaak gebruikte vaccins (Ettinger en Feldman, 2010). Om besmetting via tussengastheren of subklinisch geïnfecteerde dieren te voorkomen kunnen ook maatregelen genomen worden. Contact met stilstaand water en met wilde dieren dient in de mate van het mogelijke vermeden te worden. Het plaatsen van een afsluiting en de bestrijding van ratten kunnen ook nuttig zijn (Sykes et al., 2011). Volledige controle van de uitscheiding van leptospiren door wilde tussengastheren is onmogelijk. Dit is één van de redenen die verklaart waarom vaccinatie noodzakelijk blijft (Ettinger en Feldman, 2010). Besmetting via een geïnfecteerd dier is eveneens mogelijk. Hierbij kan wel opgemerkt worden dat de reservoir-gastheer veel meer leptospiren zal uitscheiden dan een incidentele gastheer. De incidentele gastheer wordt meestal ook vrij snel behandeld met antibiotica waardoor de excretie snel sterk gereduceerd wordt (Guerra, 2009). Mensen die in contact komen met het besmette dier moeten goed geïnformeerd worden over het zoönotisch risico en de nodige maatregelen die moeten genomen worden om zoönotische transmissie te voorkomen (Gaschen, 2007). Zwangere vrouwen en immuungecompromitteerde personen moeten contact met besmette dieren vermijden (Sykes et al., 2011). Handschoenen moeten gedragen worden bij het opruimen van urine. Een mondmasker en een beschermingsbril worden ook aangeraden bij het desinfecteren van besmette ruimten (Gaschen, 2007). Om kooien en dergelijke te desinfecteren kan er gebruik gemaakt worden van jodoforen; deze moeten gedurende 15 minuten in contact blijven met het te desinfecteren oppervlak (Bartges, 2005). Ook quaternaire ammoniumverbindingen en waterstofperoxide zijn effectieve desinfectantia. Bij het reinigen van kooien is het gebruik van hogedrukreinigers afgeraden, aangezien hierbij onder andere urine (en dus ook leptospiren) via aërosol wordt verspreid (Sykes et al., 2011). Men raadt ook aan om de kooi waarin een leptospirosepatiënt verbleven heeft, gedurende 24 uren niet te gebruiken. Dierenverzorgers en dierenartsen dienen na het hanteren van een besmette patiënt steeds goed de handen te wassen. Materiaal (handschoenen, katheters, urinesondes…) dat in contact gekomen is met besmette urine (en de patiënt in het algemeen) moet in een aparte afvalcontainer gedeponeerd worden (Bartges, 2005). Patiënten die ervan verdacht worden geïnfecteerd te zijn met leptospirose moeten zo weinig mogelijk verplaatst worden om op die manier verspreiding van de infectie te

vermijden. Dierenartsen moeten contact met bloed van een verdachte patiënt zo veel mogelijk vermijden en bij bloedname opletten voor prikongevallen (Sykes et al., 2011).

Prognose De prognose is in het algemeen eerder gereserveerd. De prognose qua overleving varieert sterk naargelang de bron. Er is een gemiddelde overleving van 80% beschreven (Ettinger en Feldman, 2010). Een andere bron spreekt over 50 tot 90% van de honden die ontslagen worden uit de kliniek na een gemiddelde opname van 7 tot 10 dagen (Gaschen, 2008). Nog een andere studie vermeldt een volledig klinisch herstel in 53% van de gevallen (Rentko et al., 1992). Overlevingspercentages variëren tussen landen onderling, dit kan onder andere te maken hebben met de circulerende serovars maar ook bijvoorbeeld met de behandelingsmogelijkheden zoals bijvoorbeeld hemodialyse. L. pomona zou namelijk een ergere aantasting van de nieren veroorzaken en dus tot een slechtere prognose leiden (Goldstein et al., 2006). Oligurie/anurie is een sterk negatieve prognostische indicator (Gaschen, 2008). Van het aantal honden dat de infectie overleeft ontwikkelt 33 tot 40% van de honden chronische nierinsufficiëntie (Bartges, 2005). Bij patiënten die DIC of het LPHS ontwikkelen is de prognose eveneens sterk gereserveerd. Longcomplicaties treden op bij 70% van de honden met leptospirose. Het LPHS en longcomplicaties in het algemeen zijn ernstige complicaties die leiden tot een hogere mortaliteit (afhankelijk van de ernst van de ademhalingsproblemen). Bij honden met longaantasting

is

een

mortaliteitspercentage

van

43%

beschreven,

bij

honden

zonder

longcomplicaties is dit slechts 20% (Kohn et al., 2010). Patiënten die DIC ontwikkelen lopen een groot risico op fatale complicaties zoals bloedingen of thrombosen (Ettinger en Feldman, 2010).

CASUS Signalement Basz, een vijf jaar oude Teckel, mannelijk gecastreerd, werd op 23 september 2011 in de dierenkliniek in Merelbeke aangeboden.

Anamnese Twee dagen voordat Basz aangeboden werd in de dierenkliniek zijn de klachten van anorexie, sufheid en braken begonnen. Basz braakte ongeveer twee à drie maal per dag en het braken was afhankelijk van de maaltijd. Het braaksel bestond uit etensresten en gal. De avond voor de afspraak in de dierenkliniek kreeg Basz ook diarree. De diarree was in het algemeen vrij bleek van uitzicht maar daarna was er ook sprake van zwarte faeces (melena). Basz ging daarom bij de dierenarts waar hij een ontstekingsremmer, antibiotica (soorten en namen van de gebruikte producten zijn niet gekend) en aansterkende voeding kreeg. Deze behandeling hielp echter niet. Basz was al een lange tijd niet meer ontwormd en had rond deze periode opnieuw gevaccineerd moeten worden. Het is niet duidelijk hoe uitgebreid Basz in het verleden werd gevaccineerd. In de omgeving waar Basz verblijft, werden reeds meerdere honden vergiftigd. Basz kon in contact komen met stilstaand water en mogelijk ook met ratten.

Lichamelijk onderzoek Basz vertoonde tijdens het lichamelijk onderzoek een alerte indruk. Zijn ademhalings- en hartfrequentie waren normaal (zijn ademhalingsfrequentie was 28 maal per minuut, de hartfrequentie 96 maal per minuut). De polskwaliteit was goed. Basz had een milde hypothermie (zijn lichaamstemperatuur bedroeg 37,6°C). Basz’ mucosae waren mooi roze en de CVT was minder dan 2 seconden. De lymfeknopen waren normaal van grootte.

Probleemlijst -acuut braken -acute dunne darm diarree -melena -milde hypothermie -anorexie, nausea -lethargie

Differentiaaldiagnose -De differentiaaldiagnose van acuut braken en dunne darm diarree kan opgedeeld worden in gastrointestinale oorzaken en extra gastro-intestinale oorzaken. De differentiaaldiagnose van de gastrointestinale oorzaken bestaat uit eventueel diëtaire oorzaken (voedingsveranderingen) en stoornissen ter hoogte van de maag of darmen. Stoornissen ter hoogte van de maag die kunnen leiden tot braken zijn acute gastritis, een infectie met Helicobacter, de aanwezigheid van maagulceratie(s), parasieten, een vreemd voorwerp, neoplasie, een maagdilatatie of maagtorsie, een hiatale hernia, een obstructie of motiliteitsstoornissen. Stoornissen ter hoogte van de dunne darm die mogelijk tot braken leiden zijn: IBD (Inflammatory Bowel Disease), de aanwezigheid van parasieten, een vreemd voorwerp, neoplasie, een darminvaginatie, een infectie met het parvovirus en bacteriële overgroei ter hoogte van de dunne darm (Ettinger en Feldman, 2010). Initieel leken de gastro-intestinale oorzaken bij deze patiënt nog mogelijk maar de symptomen die later optraden zoals bijvoorbeeld icterus en een verslechtering van de algemene toestand van de hond, wijzen op een extra gastro-intestinale oorzaak. Extra

gastro-intestinale

oorzaken

van

braken

en

diarree

kunnen

veroorzaakt

zijn

door

endocriene/metabole oorzaken, medicatie, intoxicatie en abdominale stoornissen. Voorbeelden van endocriene/metabole oorzaken zijn uremie, een leveraandoening, de ziekte van Addison, diabetes keto-acidose, endotoxemie/septicemie, elektroliet- of zuur-base stoornissen en hyperthyroïdie (zeldzaam bij de hond). Medicatie zoals bijvoorbeeld NSAID’s, erythromycine, tetracyclines of chemotherapeutica kunnen braken veroorzaken. Intoxicaties met lood, ethyleenglycol, zink of strychnine kunnen dit eveneens doen. Pancreatitis, peritonitis, neoplasie in het abdomen en hepatobiliaire aandoeningen behoren ook tot de mogelijke differentiaaldiagnosen (Hoffmann, 2009; Ettinger en Feldman, 2010). Extra gastro-intestinale oorzaken kunnen bij het aanbieden van de patiënt niet uitgesloten worden. Vooral pancreatitis, nier- of leverproblemen zijn mogelijke oorzaken van de klachten. Een abdominale echografie is noodzakelijk om afwijkingen aan de abdominale organen (die het braken kunnen verklaren) op te sporen. Na het optreden van icterus en gezien er een verslechtering van de algemene toestand van de hond optrad, is het duidelijk dat het braken hier een extra gastro-intestinale oorzaak kent. Het braken kan zowel door de leverschade als door de ernstige azotemie veroorzaakt zijn. -Er zijn 3 grote oorzaken van melena: coagulopathieën, opname van bloed van elders in het lichaam en gastro-intestinale ulceraties/erosies. Stollingsstoornissen zoals bijvoorbeeld veroorzaakt door rattengifintoxicatie zullen meestal ook tot andere symptomen zoals epistaxis, bloedingen in lichaamsholtes (bijvoorbeeld het abdomen) of petechiën leiden (Willard, 2011). Bij Basz waren deze symptomen niet te zien dus stollingsstoornissen zijn minder waarschijnlijk. Gastro-intestinale erosies en ulceraties zijn vaak voorkomende oorzaken van melena. Medicatie zoals corticosteroïden of de combinatie van corticosteroïden en NSAID’s, mastceltumoren en stress kunnen ulceraties veroorzaken. Maagtumoren zoals leiomyoma’s of leiomyosarcoma’s kunnen ook beginnen bloeden. Leverfalen is een andere belangrijke oorzaak van gastro-intestinale erosies en ulceraties. De ziekte van Addison kan ook plotse ernstige hematemesis veroorzaken (Willard, 2011). De ziekte van Addison is hier echter niet zo waarschijnlijk aangezien de patiënt meestal erg ziek is en in shock wordt aangeboden. De ziekte komt ook frequenter voor bij teefjes dan bij reuen. De aanwezigheid van een

vreemd voorwerp in de darm kan eveneens leiden tot gastro-intestinale bloedingen. Vreemde voorwerpen zijn niet zo vaak de oorzaak van melena en meestal komt dit voor bij pups, dus dit was bij Basz weinig waarschijnlijk. Vaak kan het voorwerp ook gepalpeerd worden op buikpalpatie.

Uit de anamnese en het eerste klinisch onderzoek dat uitgevoerd werd, is het onmogelijk om op te maken waar het probleem zich juist situeert. Lethargie is een zeer vage klacht; braken en diarree zijn klachten die zeer veel mogelijke oorzaken kennen. Om de gevolgen van het braken en de diarree te constateren en om de mogelijke betrokkenheid van abdominale organen (zoals bijvoorbeeld van de lever, nieren of pancreas) in het ziekteproces uit te sluiten of te bevestigen, is een bloedonderzoek en een echografie van het abdomen noodzakelijk.

Laboresultaten en medische beeldvorming

Gemeten waarde 23/09 HCT

Gemeten waarde 24/09

Referentiewaarde

35 %

30,6 %

37-55 %

Thrombocyten

29 K/µl

142 K/µl

175-500 K/µl

ALT

599 U/l

/

10-100 U/l

>2000 U/l

/

23-212 U/l

158 µmol/l

384µmol/l

0-15 µmol/l

ALKP Bilirubine (totaal) Ureum Creatinine aPTT

44 mmol/l

>46,4 mmol/l

2,5-9,6 mmol/l

473 µmol/l

828 µmol/l

44-159 µmol/l

109 s

130 s

72-102 s

Fig. 5: Belangrijkste afwijkingen in het bloedonderzoek van Basz.

Op het bloedonderzoek dat uitgevoerd werd op 23 september werd onder andere een hyperbilirubinemie vastgesteld (158 µmol/l) en een stijging van het creatininegehalte (473 µmol/l). Het ureumgehalte in het bloed is ook gestegen (44 mmol/l). De differentiaaldiagnose van azotemie wordt in de bespreking verduidelijkt. Verder is in het bloedonderzoek ook een sterke (significante) stijging van de leverenzymes te zien. Het alkalische fosfatasegehalte is dus zeer sterk gestegen. Bij de hond is een stijging van de leverenzymes pas significant als deze 3 à 4 maal de normaalwaarde bedraagt, hier zijn de waarden dus significant verhoogd. Ook het totale bilirubine gehalte is sterk gestegen: 158 µmol/l, terwijl dit maximaal 15 µmol/l mag bedragen. Het aantal bloedplaatjes bedroeg 29 K/µl. Er werd een bloeduitstrijkje uitgevoerd om te kijken of er wel degelijk sprake was van thrombocytopenie, aangezien een schijnbare thrombocytopenie veroorzaakt kan worden door de aanwezigheid van thrombocytenaggregaten die niet geteld worden. Op het bloeduitstrijkje was er een matige thrombocytopenie te zien (0 tot 7 thrombocyten per veld), er was ook een matige hoeveelheid schistocyten aanwezig. aPTT (partiële thromboplastinetijd) en PT (prothrombinetijd) werden eveneens bepaald in het bloedonderzoek. aPTT was verlengd (109 in plaats van maximaal 102), PT viel binnen de normaalwaarden. Er is dus een stoornis van de intrinsieke stollingscascade. Dit kan onder andere

bij DIC, rattengifintoxicatie en bij leveraandoeningen optreden. Bij DIC en rattengifintoxicatie is de PT meestal ook verlengd (Ettinger en Feldman, 2010). De abdominale echografie toonde eveneens afwijkingen ter hoogte van de lever en de nieren. In de galblaas was er een grote hoeveelheid echogeen materiaal aanwezig, de galblaaswand was ook verdikt. Beide nieren waren hyperechogeen en betrekkelijk vergroot. Caudaal van de nieren was er ook een kleine hoeveelheid vrij vocht in de buikholte aanwezig.

Fig. 6: Galblaas gevuld met echogeen materiaal.

Fig. 7: Vrij vocht in het abdomen caudaal van de nier.

Fig. 8: Renomegalie van de linker nier.

Bespreking Met behulp van de resultaten van het bloedonderzoek en van de abdominale echografie kan de probleemlijst aangevuld worden met de volgende zaken: -erge azotemie -hyperbilirubinemie -hepatopathie -thrombocytopenie -hyperechogene en vergrootte nieren

-Azotemie kan ingedeeld worden in prerenale, renale en postrenale azotemie. Prerenale azotemie wordt veroorzaakt door ischemie. Postrenale oorzaken zijn meestal vrij eenvoudig via het klinisch onderzoek uit te sluiten. Bij obstructie van de urinewegen treedt er strangurie, dysurie en eventueel hematurie op. Bij ruptuur van de urinewegen is er meestal een trauma bekend in de anamnese en kan een positieve undulatietest optreden; dit was hier niet het geval. Bij Basz is de azotemie het meest waarschijnlijk veroorzaakt door een nierprobleem (acute nierinsufficiëntie) aangezien de echografie renomegalie aantoonde en later ook wegens het optreden van anurie. Oorzaken van acute nierinsufficiëntie kunnen geclassificeerd worden in ischemische oorzaken, primaire renale aandoeningen, ziekten met secundaire aantasting van de nieren en nefrotoxines. Ischemische oorzaken zijn bijvoorbeeld shock, een daling van de cardiac output (bijvoorbeeld door congestief hartfalen), DIC of ernstige brandwonden. Primaire renale aandoeningen kunnen infectieus (pyelonefritis, borreliosis, leptospirosis), immuun-gemedieerd (SLE, acute glomerulonefritis, vasculitis)

of neoplastisch (lymfoma) zijn. Om ischemische oorzaken (hypovolemie) te kunnen uitsluiten dient het soortelijk gewicht (SG) van de urine bepaald te worden vóór de start van de vloeistoftherapie. Als dehydratatie de oorzaak is van de azotemie, dient het SG minstens 1.030 te zijn. Na vloeistoftherapie dient de azotemie dan te verdwijnen (Maddison, 2008; Ettinger en Feldman, 2010). Ziekten met een secundaire aantasting van de nieren zijn onder andere Babesiose, Leishmaniose, bacteriële endocarditis, DIC en pancreatitis. Voorbeelden van nefrotoxines zijn bijvoorbeeld aminoglycosiden, sulfonamiden, tetracyclines en ethyleenglycol (Ettinger en Feldman, 2010). Postrenale azotemie wordt veroorzaakt door een obstructie of ruptuur (meestal door trauma) van de urinewegen (Maddison, 2008). Bij Basz kon er geen urineonderzoek uitgevoerd worden aangezien er geen cystocentese uitgevoerd kon worden wegens de thrombocytopenie. Basz heeft gedurende de hospitalisatie ook nooit zelf geplast. Ischemische oorzaken van de acute nierinsufficiëntie zijn mogelijk bij Basz, vooral aangezien het bloedonderzoek ook wijst richting DIC. Primaire renale oorzaken zijn mogelijk, Basz komt in contact met ratten en leptospirose is een vaak voorkomende oorzaak van acute nierinsufficiëntie bij honden. Immuun-gemedieerde aandoeningen kan men pas diagnosticeren na uitsluiting van de andere, meest voorkomende aandoeningen. Neoplasie (lymfoma) is eventueel mogelijk maar lijkt minder waarschijnlijk. Ziekten met secundaire renale aantasting zoals DIC en pancreatitis zijn in dit geval mogelijke oorzaken. Pancreatitis kan niet uitgesloten worden maar er waren geen duidelijke tekenen zichtbaar op de echografie die hierop wezen. Er is geen informatie beschikbaar over een eventuele buitenlandanamnese en tekenpreventie, maar babesiose en leishmaniasis zouden wellicht (nog) andere symptomen veroorzaken en zijn dus minder waarschijnlijk. Er is geen weet over de opname van eventuele nefrotoxines dus dit is ook minder waarschijnlijk.

-Hyperbilirubinemie leidt tot icterus. Icterus was bij Basz zichtbaar vanaf de dag nadat hij gehospitaliseerd werd. Icterus is zichtbaar als de bilirubineconcentratie in de bloedbaan 4 mg/dl overschrijdt. Vanaf 2 mg/dl kan er al een beginnende verkleuring van de weefsels opgemerkt worden. Icterus kan ingedeeld worden in 3 grote groepen: prehepatische of hemolytische icterus, hepatische icterus en posthepatische icterus. Deze indeling is niet altijd eenvoudig te maken aangezien er soms meerdere types samen voorkomen. Bij de prehepatische icterus is de hemolyse verantwoordelijk voor de stijging van bilirubine in de bloedbaan. Dit zal zich uiten in een geelverkleuring van de huid en mucosae. Hepatische icterus treedt op als gevolg van intrahepatische cholestase, dit kan veroorzaakt zijn door aantasting van de galkanalen of de hepatocyten. Posthepatische icterus wordt veroorzaakt door beschadiging of obstructie van de galafvoergangen. Obstructie kan bijvoorbeeld veroorzaakt worden door cholelithen, pancreatitis, een massa ter hoogte van de pancreas of het duodenum. Om de exacte oorzaak van de icterus te achterhalen zijn een bloedonderzoek en een abdominale echografie noodzakelijk. Bij prehepatische icterus zal er in het bloedonderzoek een duidelijke daling van de hematocriet zichtbaar zijn. Op de abdominale echografie was er geen obstructie van de galwegen te zien dus posthepatische icterus kan eveneens uitgesloten worden. Bij Basz was leverschade dus vermoedelijk verantwoordelijk voor de icterus aangezien er een stijging van de leverwaarden (ALT, AF) zichtbaar was op het bloedonderzoek en wegens de afwezigheid van

anemie of een galwegobstructie. De belangrijkste oorzaak van acute hepatopathie bij de hond is acute idiopathische hepatitis. Leptospirose is eveneens een frequent voorkomende oorzaak (Ettinger en Feldman, 2010). Andere mogelijke differentiaaldiagnosen zijn neoplasie, erfelijke hepatitis (onder andere bij rassen zoals de Bedlington Terriër, Doberman), hepatitis veroorzaakt door opname van NSAID’s en acute cholangitis. Erfelijke hepatitis is hier weinig waarschijnlijk aangezien de Teckel niet tot de gepredisponeerde rassen behoort. Leptospirose is wel mogelijk aangezien de hond in contact komt met stilstaand water en mogelijk ook met ratten.

-Thrombocytopenie kan ontstaan door een verminderde aanmaak, sequestratie, destructie of een verhoogd verbruik van thrombocyten. Mogelijke oorzaken hiervan zijn immuun-gemedieerde thrombocytopenie

(destructie

en

sequestratie

van

thrombocyten),

thrombocytopenie

als

paraneoplastisch syndroom (verminderde aanmaak, verhoogd verbruik), veroorzaakt door medicatie (verminderde aanmaak, destructie) of door infectieuze oorzaken (destructie, verhoogd verbruik). Thrombocytopenie wordt vaak veroorzaakt door DIC (via een verhoogd verbruik van thrombocyten). Ook tumoren zoals bijvoorbeeld lymfoma, hemangiosarcoma en mastocytoma kunnen door een verminderde aanmaak en een verhoogd verbruik van bloedplaatjes thrombocytopenie veroorzaken. Infecties (bijvoorbeeld met Ehrlichia, Babesia en Leptospira spp.) zijn vrij vaak de oorzaak van thrombocytopenie. Sommige medicijnen zoals bijvoorbeeld sulfonamiden, cefalosporines en penicilline kunnen thrombocytopenie veroorzaken. Thrombocytopenie kan ook immuun-gemedieerd zijn (Ettinger en Feldman, 2010). Hier is de thrombocytopenie vermoedelijk veroorzaakt door DIC of secundair immuungemedieerd als gevolg van de infectie.

-Op de abdominale echografie waren beide nieren hyperechogeen en vergroot. Caudaal van de nieren bevond zich een kleine hoeveelheid vrij vocht in het abdomen. Mogelijke differentiaaldiagnosen hiervoor zijn acute nefritis, lymfoma of amyloïdosis. Door het optreden van acute nierinsufficiëntie in combinatie met acute hepatopathie zijn enkel amyloïdosis

en

leptospirose

mogelijke

differentiaaldiagnosen.

Aangezien

de

Teckel

geen

gepredisponeerd ras is voor amyloïdosis, leptospirose veel frequenter voorkomt en er mogelijk contact was met ratten, is leptospirose de meest waarschijnlijke oorzaak.

Behandeling Een behandeling werd ingesteld met infuus (Hartmann), FFP (Fresh Frozen Plasma), enrofloxacine 5 mg/kg SID en amoxicilline-clavulaanzuur 20 mg/kg TID. Om het braken tegen te gaan kreeg hij omeprazole 1 mg/kg SID en metoclopramide 0,3 mg/kg QID. Op 24 september werd er een urinaire katheter geplaatst omdat Basz nog niet geürineerd had en op die manier de urineproductie goed opgevolgd kan worden.

Diagnose De diagnose van Leptospirose werd bevestigd via bacteriële serologie. Basz testte positief op L. australis en had een hoge antistoffentiter van 1/5000.

Opvolging en nazorg Op 24 september was Basz nog steeds cardiovasculair stabiel maar was hij voortdurend aan het kreunen. Hij vertoonde een duidelijke icterus. De oorzaken van hyperbilirubinemie en icterus werden eerder reeds besproken. Basz vertoonde bij het uitvoeren van een buikpalpatie duidelijk pijn. Abdominale pijn is een vaag symptoom dat veel mogelijke oorzaken kan hebben. Infecties/inflammaties van verschillende organen zoals bijvoorbeeld van de darmen, pancreas, lever, nieren en blaas kunnen abdominale pijn veroorzaken. Ook neoplasie of een compressie van organen kan tot abdominale pijn leiden. Aangezien op het initiële bloedonderzoek er een duidelijke stijging te zien was van de nierwaarden en de leverenzymes, is het belangrijk om de evolutie (en dus het resultaat van de behandeling) op te volgen. Op 24 september werd daarom het bloedonderzoek herhaald. Bilirubine, ureum, creatinine en de hematocriet zijn de voornaamste parameters die opgevolgd moeten worden. De creatinine –en bilirubinewaarden waren beiden verdubbeld. De hematocriet was iets gedaald, de anemie was dus iets erger geworden (30,6 tegenover 35%). Ook de stollingstijd aPTT werd herhaald: deze bedroeg nu 130 s en was dus nog meer verlengd. Het aantal bloedplaatjes was gestegen tot 142 K/µl maar was dus nog steeds te laag. Tijdens zijn opname in de dierenkliniek heeft Basz niet geürineerd of gedefaeceerd, niet gebraakt en niets willen eten of drinken. Op 24 september begon Basz rond de middag iets moeilijker te ademen. Zijn toestand is plots verslechterd, er kwam bloed uit zijn mond en hij stierf. Vermoedelijk waren multipel orgaanfalen en DIC de oorzaken van het stollingsprobleem.

DISCUSSIE In de anamnese van deze case is bepaalde informatie niet beschikbaar: exacte gegevens over de vaccinatiestatus van deze hond (is de hond gevaccineerd tegen leptospirose en wanneer?), gegevens over mogelijke opname van een vreemd voorwerp en over eventuele medicatie die de hond krijgt, ontbreken. Basz voldoet aan het signalement hond met leptospirose: het is een reu van middelbare leeftijd die in contact kan komen met ratten. Basz vertoonde vrij typische symptomen van een infectie met leptospirose. Initieel had hij klachten van lethargie, anorexie, braken en diarree. Hij was ook mild hypotherm, de meeste geïnfecteerde honden vertonen koorts maar een milde hypothermie kan eveneens waargenomen worden. Later waren specifiekere symptomen zoals icterus en anurie zichtbaar die verklaard worden door de leverschade en de acute nierinsufficiëntie. Om de diagnose te stellen werd een bloedonderzoek uitgevoerd om mogelijke oorzaken van braken op te sporen. Typisch bij leptospirose is een stijging van de nierwaarden en/of leverenzymes; bij Basz waren beiden significant gestegen. Om leptospirose uit te sluiten of te bevestigen werd een MAT uitgevoerd. Dit is de standaardtest om leptospirose te diagnosticeren. Het nadeel van deze test is dat hij vals positief kan zijn door vaccin-geïnduceerde antistoffentiters. Hier is de antistoffentiter echter zo hoog dat er weinig twijfel mogelijk is bij de interpretatie van de test. Om eventuele afwijkingen aan abdominale organen op te sporen (in verband met het braken en diarree) werd een abdominale echografie uitgevoerd. Bij leptospirose ziet men vaak renomegalie door het optreden van acute nierinsufficiëntie, dit was ook bij Basz het geval. Ook een kleine hoeveelheid perirenaal vocht wordt vaak gezien en werd ook bij deze case teruggevonden. Een RX van de thorax werd niet uitgevoerd bij Basz. Dit had nuttig kunnen zijn aangezien bij 70% van alle honden besmet met leptospirose longafwijkingen te zien zijn op RX (Kohn et al., 2010). Meestal zijn dan interstitiële tot nodulaire infiltraten zichtbaar en dit ter hoogte van de caudodorsale longdelen. Vermoedelijk wijst dit op longbloedingen. Een urineonderzoek was bij Basz niet mogelijk. Indien het wel mogelijk was geweest, was de kans reëel dat we proteïnurie en eventueel ook glucosurie hadden vastgesteld. Bij leptospirose is de urine vaak isosthenurisch, dit is te wijten aan de nierinsufficiëntie. De behandeling bestond erin om braken tegen te gaan, aan pijnbestrijding te doen, vloeistoftherapie op te starten en anti-infectieus te handelen via toediening van antibiotica. Amoxicilline is ideaal om leptospirose in het beginstadium te behandelen, later dient overgeschakeld te worden op doxycycline om een carrier status te vermijden. De behandeling had vermoedelijk tot een beter resultaat geleid indien hemodialyse toegepast had kunnen worden. Vooral bij patiënten met oligurie/anurie kan dit het verschil maken tussen leven en dood. Aangezien deze behandeling in België niet beschikbaar is, was dit spijtig genoeg geen optie. De fatale afloop was in deze case min of meer te verwachten aangezien deze patiënt zowel lever –als nierschade had opgelopen en er vermoedelijk ook een longbloeding is opgetreden. Dit is prognostisch erg ongunstig, het merendeel van deze patiënten overleeft de infectie niet.

LITERATUURLIJST -Adamus C., Buggin-Dauble M., Izembart A., Sonrier-Pierre C., Guigand L., Masson M.T., AndreFontaine G., Wyers M. 1997. Chronic hepatitis associated with leptospiral infection in vaccinated beagles. Journal of comparative pathology, 117, p311-328 -Adin C.A., Cowgill L.D. 2000. Treatment and outcome of dogs with leptospirosis: 36 cases (19901998). Journal of the American Veterinary Medical Association, 216, p371-375 -Bartges J. 2005. Leptospirosis: clinical features and present day threat. Proceeding of the NAVC North American Veterinary Conference, Jan. 8-12, 2005, Orlando, Florida -Bonagura, Twedt. 2009. Kirk’ s current veterinary therapy XIV. Saunders Elsevier. Missouri, USA. p1237-1240. -Claus A., Van De Maele I., Pasmans F., Gommeren K., Daminet S. 2008. Leptospirosis in dogs: a retrospective study of seven clinical cases in Belgium. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift, 77, p259263. th

edition.

th

edition.

-Ettinger, Feldman. 2004. Leptospirosis. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 6 Saunders Elsevier, Canada. p616-619, 703-704. -Ettinger, Feldman. 2010. Leptospirosis. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 7 Saunders Elsevier, Canada. p195-200, 201-206, 519-521, 798-799, 863-868,1969-1985

-Gaschen F.P. 2007. Canine leptospirosis-A persisting challenge Proceeding of the NAVC North American Veterinary Conference, Jan. 13-27, 2007, Orlando, Florida -Gaschen F.P. 2008. Canine leptospirosis. rd Proceedings of the 33 World Small Animal Veterinary Congress, Dublin, Ireland -Goldstein R.E., Lin R.C., Langston C.E., Scrivani P.V., Erb H.N., Barr S.C. 2006. Influence of infecting serogroup on clinical features of leptospirosis in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, 20, p489-494 -Goldstein R.E. 2007. Canine leptospirosis: answers to commonly asked questions. Proceeding of the NAVC North American Veterinary Conference, Jan. 13-27, 2007, Orlando, Florida -Greene C.E. 2008. Canine leptospirosis, emerging or surging? International Congress of the Italian Association of Companion Animal Veterinarians. May 30-June 1 2008. Rimini, Italy -Guerra M.A. 2009. Leptospirosis. Journal of the American Veterinary Medical Association, 234, nr. 4, p472-478 -Guptill L. 2007. Canine leptospirosis. Proceeding of the NAVC North American Veterinary Conference, Jan. 13-27, 2007, Orlando, Florida -Harkin K.R., Roshto Y.M., Sullivan J.T. 2003A. Clinical application of a polymerase chain reaction assay for diagnosis of leptospirosis in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, 222, nr. 9, p1224-1229 -Harkin K.R., Roshto Y.M., Sullivan J.T., Purvis T.J., Chengappa M.M. 2003B. Comparison of polymerase chain reaction assay, bacteriologic culture, and serologic testing in assessment of prevalence of urinary shedding of leptospires in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, 222, nr. 9, p1230-1233

-Hartmann K. 2007. Leptospirosis-Still a problem in dogs. Proceeding of the NAVC North American Veterinary Conference, Jan. 13-27, 2007, Orlando, Florida -Hoffmann G. 2009. Gastrointestinal case discussions. Proceedings of the European Veterinary Conference-Voorjaarsdagen, 2009-Amsterdam, Netherlands -Kohn B., Steinicke K., Arndt G., Gruber A.D., Guerra B., Jansen A., Kaser-Hotz B., Klopfleisch R., Lotz F., Luge E; Nöckler K. 2010. Pulmonary Abnormalities in Dogs with Leptospirosis. Journal of Veterinary Internal Medicine, 24, p1277-1282 -Maddison J.E. 2008. Interpreting the numbers - azotemia and urine specific gravity. Proceedings of rd the 33 World Small Animal Veterinary Congress, Dublin, Ireland -Matsunaga J., Barocchi M.A., Croda J., Young T.A., Sanchez Y., Siqueira I., Bolin C.A., Reis M.G., Riley L.W., Haake D.A., Ko A.I. 2003. Pathogenic Leptospira species express surface-exposed proteins belonging to the bacterial immunoglobulin superfamily. Molecular microbiology, 49 (4), p929945 -Mc Donough P.L. 2001. Leptospirosis in dogs-Current status http://www.ivis.org/advances/Infect_Dis_Carmichael/mcdonough/chapter_frm.asp?LA=1 -Midence J.N., Leutenegger C.M., Chandler A.M., Goldstein R.E. 2011. Effects of Recent Leptospira Vaccination on Whole Blood Real-Time PCR Testing in Healthy Client-Owned Dogs. -Paul M.A., Carmichael L.E., Childers H., Cotter S., Davidson A., Ford R., Hurley K.F., Roth J.A., Schultz R.D., Thacker E., Welborn L. (2006) 2006 AAHA Canine Vaccine Guidelines, Revised -Rentko V.T., Clark N., Ross L.A., Schelling S.H. 1992. Journal of Veterinary Internal Medicine, 20, nr. 4, p235-244 -Schweighauser A., Francey T. 2008. Pulmonary haemorrhage as an emerging complication of acute kidney injury due to canine leptospirosis: abstract. Journal of Veterinary Internal Medicine, 22, p1473 -Sykes J.E., Hartmann K., Lunn K.F., Moore G.E., Stoddard R.A., Goldstein R.E. 2011. 2010 ACVIM Small Animal Consensus Statement on Leptospirosis: Diagnosis, Epidemiology, Treatment, and Prevention. http://www.ivis.org/proceedings/acvim/consensus/Leptospirosis.pdf -Ward M.P., Guptill L.F., Prahl A. Ching Ching W. 2004A. Serovar-specific prevalence and risk factors for leptospirosis among dogs: 90 cases (1997-2002). Journal of the American Veterinary Medical Association, 224, nr. 12, p1958-1963 -Ward M.P., Guptill L.F., Prahl A. Ching Ching W. 2004B. Evaluation of environmental risk factors for leptospirosis in dogs: 36 cases (1997-2002). Journal of the American Veterinary Medical Association, 225, nr. 1, p72-77

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2012-2013

SYNOVIAALCELSARCOMA BIJ EEN HOND VERDACHT VAN EEN KRUISBANDRUPTUUR

door Marieke DE VOS

Promotor: Prof. Dr. Bernadette Van Ryssen

Casus in het kader

Medepromotor: Dr. Ingrid Gielen

van de Masterproef

De auteur en de promotor(en) geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotor(en). Het auteursrecht beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

VOORWOORD Deze casus was niet tot stand kunnen komen zonder de hulp van een aantal mensen. Zo wil ik als eerste mijn promotor en medepromotor bedanken voor het nalezen en verbeteren van dit werk en voor alle hulp en tips. Vervolgens wil ik mijn zus bedanken voor haar aanmoedigingen en interesse in mijn werk en voor haar taalkundige hulp. Ook mijn moeder wil ik bedanken voor haar steun en luisterende oor. Verder wil ik ook Veerle bedanken voor alles wat ze mij reeds geleerd heeft en voor haar steun tijdens dit drukke jaar. Als laatste wil ik mijn andere vrienden en overige familieleden bedanken voor de nuttige tips en hulp bij de lay-out van dit werk.

INHOUDSOPGAVE

VOORWOORD INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING .................................................................................................................................... 1 INLEIDING ............................................................................................................................................... 2 LITERATUURSTUDIE ............................................................................................................................. 3 Signalement ......................................................................................................................................... 3 Pathogenese ........................................................................................................................................ 3 Klinische symptomen ........................................................................................................................... 4 Diagnose .............................................................................................................................................. 4 Differentiaaldiagnose van knieproblemen bij volwassen honden ........................................................ 6 Ruptuur van de craniale kruisband .................................................................................................. 6 Gewrichtstumoren ............................................................................................................................ 8 Synovitis en arthritis ....................................................................................................................... 11 Prognose ............................................................................................................................................ 11 Behandeling ....................................................................................................................................... 13 CASUS .................................................................................................................................................. 15 Signalement ....................................................................................................................................... 15 Anamnese .......................................................................................................................................... 15 Lichamelijk onderzoek ....................................................................................................................... 15 Orthopedisch onderzoek .................................................................................................................... 15 Probleemlijst....................................................................................................................................... 16 Differentiaaldiagnose ......................................................................................................................... 16 Verdere diagnostische testen ............................................................................................................ 16 Behandeling ....................................................................................................................................... 19 DISCUSSIE ........................................................................................................................................... 20 LITERATUURLIJST ............................................................................................................................... 22

SAMENVATTING Synoviaalcelsarcoma is een zeldzaam voorkomende gewrichtstumor. Deze tumor komt het frequentst voor bij de hond maar werd ook al bij katten, paarden en runderen gediagnosticeerd (Karayannopoulo et al., 1992). Van alle gewrichtstumoren is het de frequentst voorkomende, hoewel één studie dit tegenspreekt (Craig et al., 2002). Synoviaal sarcoma komt het vaakst voor bij mannelijke honden van middelbare leeftijd. Gewrichtstumoren (en dus ook synoviaalcelsarcoma’s) komen vooral voor bij middelgrote tot grote rassen. De typische klinische symptomen bestaan uit het geleidelijk ontstaan, progressief erger manken en gewrichtsopzetting. Bij botaantasting of een erg uitgebreide tumor lopen de meeste honden wegens erge pijn op 3 poten. Meestal is deze tumor ook als een harde massa palpeerbaar ter hoogte van het aangetaste gewricht. Synoviaal sarcoma’s komen het meest voor ter hoogte van de knie en het ellebooggewricht, maar ook andere lokalisaties zoals bijvoorbeeld de heup, tarsus of carpus zijn ook mogelijk. Ter hoogte van het kniegewricht is de differentiatie met een ruptuur van de craniale kruisband niet altijd gemakkelijk te maken. Het onderscheiden van deze tumor ten opzichte van andere gewrichtstumoren is eveneens niet eenvoudig. Zo kan het kniegewricht ook door een histiocytair sarcoma, synoviaal myxoma, fibrosarcoma,… aangetast worden. De definitieve diagnose kan pas gesteld worden door middel van bioptname en histologisch onderzoek. Maar ook histologisch is het niet eenvoudig om een diagnose te stellen wegens de variatie in uitzicht van deze tumor. Immunohistochemische kleuringen, zoals bijvoorbeeld met vimentine en cytokeratine, helpen om het weefseltype, en dus indirect ook het tumortype te identificeren. De tumor zelf, eventuele gewrichts- en botaantasting en longmetastasen kunnen reeds met behulp van beelvormingstechnieken gedetecteerd worden. In vroege of weinig aggressieve gevallen is een histologische bevestiging is echter steeds noodzakelijk. De prognose van een synoviaalsarcoma is gereserveerd, maar in vergelijking met andere gewrichtstumoren nog relatief goed. De gemiddelde overlevingstijd bij honden met een synoviaalcelsarcoma bedraagt 31,8 maanden. De aangeraden behandeling bestaat uit amputatie van het aangetaste lidmaat, eventueel in combinatie met chemotherapie of radiatietherapie. Over een behandeling met chemotherapie of radiatietherapie alleen zijn nog maar weinig resultaten bekend. Lokale excisie van de tumor wordt afgeraden aangezien deze tumor bijna altijd terugkeert na excisie. Eén studie vermelde wel een succesvolle behandeling met lokale excisie in combinatie met radiatietherapie. In één geval werd radiatietherapie ook succesvol gebruikt als palliatieve behandeling. De casus beschrijft een geval van synoviaalcelsarcoma bij een Shih Tzu. De diagnose werd bemoeilijkt door het atypische signalement en de afwezigheid van duidelijke tekenen tijdens het klinisch onderzoek en verschillende diagnostische onderzoeken.

1

INLEIDING Synoviaalcelsarcoma is een zeldzaam voorkomende gewrichtstumor. Van alle gewrichtstumoren is het de frequentst voorkomende, hoewel één studie dit tegenspreekt. Gewrichtstumoren (en dus ook synoviaalcelsarcoma’s) komen vooral voor bij middelgrote tot grote rassen. De typische klinische symptomen bestaan uit het geleidelijk ontstaan, progressief erger manken en gewrichtsopzetting. Bij botaantasting of een erg uitgebreide tumor lopen de meeste honden wegens erge pijn op 3 poten. Meestal is deze tumor ook als een harde massa palpeerbaar ter hoogte van het aangetaste gewricht. Synoviaal sarcoma’s komen het meest voor ter hoogte van de knie en het ellebooggewricht, maar ook andere lokalisaties zoals bijvoorbeeld de heup, tarsus of carpus zijn mogelijk. De aangeraden behandeling bestaat uit amputatie van het aangetaste lidmaat, eventueel in combinatie met chemotherapie of radiatietherapie. Het is daarom belangrijk om de juiste diagnose te stellen. Een vermoedelijke diagnose kan gesteld worden aan de hand van het signalement, de anamnese, het klinisch en radiografisch onderzoek. De definitieve diagnose kan pas gesteld worden door middel van bioptname en histologisch onderzoek. In de literatuurstudie worden de verschillende aspecten van een synoviaalcelsarcoma in detail besproken. De casus gaat over een uitzonderlijk geval van een synoviaalcelsarcoma in de knie. Daarom is er in de literatuurstudie ook aandacht voor een ruptuur van de voorste gekruiste band, omdat deze aandoening in de beschreven casus de belangrijkste differentiaaldiagnose vormde.

2

LITERATUURSTUDIE Signalement Synoviaalcelsarcoma is een zeldzaam voorkomende gewrichtstumor die vooral bij honden van middelbare leeftijd en bij middelgrote tot grote rassen voorkomt. Deze tumor werd in een studie van McGlennon et al. ook bij één Yorkshire Terriër en in een studie van Craig et al. bij een Teckel aangetroffen (McGlennon et al., 1988; Craig et al., 2002). Het is dus eerder zeldzaam bij kleine rassen, maar niet onmogelijk. Ondanks het feit dat synoviaalsarcoma een zeldzame tumor is, is het de meest voorkomende tumor van het synovium bij honden (Craig et al., 2002). Vermoedelijk wordt het voorkomen van synoviaal sarcoma bij de hond nog onderschat; een mogelijke verklaring hiervoor is het feit dat de definitieve diagnose vaak moeilijk te stellen is (McGlennon et al., 1988; Loukopoulos et al., 2004). Synoviaalcelsarcoma tast het vaakst de grote gewrichten van de extremiteiten aan. De knie en de elleboog zijn het frequentst aangetast. Andere mogelijk aangetaste gewrichten zijn de schouder, de tarsus, de carpus en het heupgewricht (Bellah en Patton, 1986; McGlennon et al., 1988). Zeldzamere lokalisaties voor deze tumor zijn onder andere de nek, de abdominale wand en de thoraxwand. Er is ook één geval beschreven van een synoviaal sarcoma ter hoogte van het kaakgewricht bij een Ierse Setter (Griffith et al., 1987). Ook peesscheden en bursae zijn zeldzame lokalisaties van deze tumor (Karayannopoulo et al., 1992). Zo is er een geval beschreven waarbij ter hoogte van de rechter voorpoot van een hond de musculus flexor digitorum superficialis en de musculus flexor digitorum profundus aangetast waren door een synoviaal sarcoma (Yamate et al., 2006). De meeste bronnen vermelden dat reuen frequenter aangetast worden dan teven (McGlennon et al., 1988; Karayannopoulou et al., 1992). Sommige studies vinden echter geen geslachtspredispositie terug of juist dat teven oververtegenwoordigd zijn in hun studie (Vail et al., 1994; Fox et al., 2002). Een mogelijke oorzaak hiervan is dat er een te klein aantal honden ingesloten is in de studie. Eén studie vermeldt dat bij de Berner Sennen de kans op het ontwikkelen van een synoviaal sarcoma in een gewricht groter is als het gewricht voorafgaand door een aandoening beschadigd werd (Kuijk et al., 2011).

Pathogenese Synoviaalcelsarcoma onstaat door het tumoraal ontaarden van de synoviocyten. Er zijn verschillende soorten synoviocyten: type A synoviocyten hebben een fagocyterende functie, terwijl type B synoviocyten instaan voor de productie van het synoviaal vocht. Op immunohistochemisch onderzoek zijn er drie soorten synoviocyten te onderscheiden: type 1 synoviocyten zijn fagocyterende macrofagen, type 2 synoviocyten zijn antigeen-presenterende dendritische cellen en type 3 synoviocyten zijn mesenchymale (fibroblastachtige) cellen die glycosaminoglycanen produceren. Een neoplasie kan uit elk van deze cellen ontstaan (Craig et al., 2002). Synoviaal sarcoma’s kunnen ontstaan uit elke mesenchymale cel die het vermogen heeft om te differentiëren in een synoviale structuur. Dit verklaart het feit dat deze tumor ook op een ruime afstand van gewrichten kan voorkomen zoals ter hoogte van de nek, de abdominale wand en de thoraxwand. Een

3

synoviaalcelsarcoma ontstaat meestal in het synovium, maar kan later het gewricht en de aanpalende botstructuren aantasten (Karayannopoulo et al., 1992).

Klinische symptomen Het belangrijkste klinische symptoom (tenzij de tumor op een andere plaats dan ter hoogte van het gewricht gelokaliseerd is) is mankheid. Het manken is meestal meerdere weken of maanden aanwezig vooraleer de diagnose gesteld wordt. Er zijn enkele gevallen bekend waarbij het manken acuut optrad (McGlennon et al., 1988). Acuut manken kan optreden als gevolg van een snelle tumorgroei, de betrokkenheid van gewrichtsstructuren of door het ontstaan van een pathologische fractuur (Gibbons et al., 2011). In het algemeen begint het manken geleidelijk aan en wordt het progressief erger, tot het moment dat er (bijna) geen steunname meer is (Loukopoulos et al., 2004). Meestal is er ook een harde massa te voelen ter hoogte van het aangetaste gewricht (Karayannopoulo et al., 1992). De massa kan bestaan uit een enkele nodule of kan een gelobuleerd aspect hebben. Meestal is de huid die zich ter hoogte van de massa bevindt losliggend, terwijl de tumor is vastgehecht aan de onderliggende weke delen structuren. Synoviaalcelsarcoma kan zowel traag- als snelgroeiend zijn (McGlennon et al., 1988). De tumor kan pijnlijk of pijnloos zijn bij palpatie (Karayannopoulo et al., 1992). Erge pijn is meestal het gevolg van corticale destructie en erge opzetting van het gewricht (Bellah en Patton, 1986). De graad van mankheid hangt dan ook meestal samen met de graad van botaantasting (Gibbons et al., 2011). In het algemeen is er op het orthopedisch onderzoek (onder andere door de gewrichtsopzetting) een verminderde range of motion van het aangetaste gewricht merkbaar (McGlennon et al., 1988). Eventueel kunnen ook algemene klachten zoals anorexie, lethargie en acute hemiparese optreden (Fox et al., 2002).

Diagnose De

vermoedelijke

diagnose

van

synoviaal

sarcoma

kan

bevestigd

worden

met

beeldvormingstechnieken zoals radiografie en computer tomografie (CT), artroscopie en histologisch onderzoek van een biopt. Op radiografieën van het betrokken gewricht kan de periarticulaire weke delen massa waargenomen worden. Mogelijk is dit de enige radiografische bevinding. Belangrijk hierbij is om radiografische opnames te maken in verschillende richtingen zodat de kans op het detecteren van de tumor zo groot mogelijk is. Een synoviaal sarcoma kan ook lokaal invasief zijn en dus het gewricht en de aanpalende botstructuren

invaderen

(McGlennon

et

al.,

1988).

Verscheidene gradaties

van

bot-

en

gewrichtsaantasting zijn mogelijk (Karayannopoulo et al., 1992). De vroegst detecteerbare verandering die dan zichtbaar is op de radiografieën is een slecht afgelijnde periostale reactie met een dunnere botcortex. Dit proces evolueert dan verder tot er duidelijkere, slecht afgelijnde, osteolytische zones ontstaan en de botcortex doorbroken wordt. Door de uitgebreide osteolyse kan in het laatste stadium het volledige gewricht vernield zijn. De aangetaste zone is dan omgeven door een onregelmatige periostale reactie. Typisch voor een gewrichtstumor (en dus ook voor een synoviaal 4

sarcoma) is dat deze tumor het gewricht oversteekt, wat leidt tot aantasting van de aanpalende botstructuren (McGlennon et al., 1988). Af en toe worden er calcificatiehaarden waargenomen in de tumor, hoewel dit vaker voorkomt bij mensen dan bij dieren (Karayannopoulo et al., 1992). Soms zijn er op het moment van diagnose reeds longmetastasen aanwezig. Als de diagnose gesteld wordt, is het dus belangrijk om RX opnames van de thorax (2 laterale opnames en 1 ventrodorsale of dorsoventrale opname) te nemen voor de opsporing van longmetastasen (McGlennon et al., 1988). Een CT-scan is een gevoeligere techniek dan RX om de botstructuren in beeld te brengen. CT geeft een duidelijker beeld van de omvang van de tumor en van eventuele botaantasting. Belangrijk bij dergelijke patiënten is dat CT zeer gevoelig is om longmetastasen aan te tonen. Artroscopie/artrotomie kan noodzakelijk zijn om andere aandoeningen van de knie zoals een gescheurde craniale kruisband of synovitis uit te sluiten. Het voordeel van artroscopie is dat het gewricht goed beoordeeld kan worden en dat een bioptname mogelijk is (Harasen, 2002). Histologie met behulp van een biopt leidt meestal tot de definitieve diagnose van een synoviaalcelsarcoma. De diagnose is echter niet altijd makkelijk te stellen aangezien het histologisch beeld niet altijd eenvoudig te interpreteren is; daarom is het aangewezen om meerdere biopten te nemen (Karayannopoulo et al., 1992). Synoviaalcelsarcoma’s zijn mesenchymale tumoren. Toch vertonen ze een hoge cellulariteit op het histologisch beeld. Een synoviaal sarcoma ontstaat meestal uit de synoviocyten van een gewrichts –of peeskapsel, maar het kan ontstaan uit elke mesenchymale cel die kan differentiëren tot een synoviale structuur. Er zijn 2 soorten synoviocyten: type A synoviocyten lijken op macrofagen en doen aan fagocytose, type B synoviocyten zijn fibroblasten en produceren synoviaal vocht en collageen (Withrow en Vail, 2007). Bij synoviaal sarcoma’s kunnen er 2 soorten cellen teruggevonden worden: bindweefselcellen of fibrosarcomateuze cellen en epitheloïde of synovioblastische cellen. Op basis van de celsoorten worden synoviaal sarcoma’s ingedeeld in 2 types: monofasische en bifasische sarcoma’s. Monofasische synoviaal sarcoma’s bestaan uit één soort cellen, namelijk spoelvormige cellen (bindweefselcellen die collageen produceren), bifasische sarcoma’s bestaan uit 2 soorten cellen: bindweefselcellen en epitheloïde cellen (Karayannopoulo et al., 1992; Craig et al., 2002). De verhouding epitheloïde/fibroblastische cellen verschilt sterk van tumor tot tumor, wat het stellen van een juiste diagnose bemoeilijkt (Vail et al., 1994). Om de kans op een juiste diagnose te optimaliseren, is het aangewezen om meerdere excisiebiopten te nemen van verschillende plaatsen van de tumor (McGlennon et al., 1988). De indeling in monofasische en bifasische synoviale sarcoma’s is overgenomen uit de humane geneeskunde. Er bestaat twijfel of deze indeling ook bij onze huisdieren kan gebruikt worden. Er is namelijk controverse over het feit of een monofasisch synoviaal sarcoma wel bestaat. Sommige auteurs geloven dat een monofasisch synoviaal sarcoma een apart type tumor is, zoals een fibrosarcoma of een ongedifferentieerd sarcoma. Andere auteurs menen dan weer dat monofasische synoviaal sarcoma’s gedifferentieerd moeten worden van een fibrosarcoma met behulp van de tumorlokalisatie, het radiografisch uitzicht, biologisch gedrag van de tumor en op basis van subtiele histologische kenmerken. Fibrosarcoma’s hebben gewoonlijk meer intercellulair collageen, de cellen zijn langgerekter, ze zijn geordend volgens een visgraatpatroon en ze vertonen meestal geen spleten (Vail et al., 1994). Op het histologisch beeld kunnen de bindweefselcellen in bundels

5

gerangschikt liggen zoals bij een fibrosarcoma. De epitheloïde cellen vertonen een pleomorf uitzicht. De vorm varieert van vrij bolle, langgerekte cellen tot grote, ronde, polygonale cellen tot occasioneel zelfs stervormige cellen. Wat voor al deze celvormen kenmerkend is, is dat het cytoplasma donker gekleurd is en dat ze een kleine nucleus hebben (McGlennon et al., 1988). Epitheloïde cellen kunnen pseudoglandulaire structuren vormen of kunnen ontwikkelen tot veelkernige reuzencellen. Op histologisch onderzoek worden vaak spleetvorming, afgelijnd door kubische of langwerpige epitheloïde cellen en de samensmelting van 2 cellen of reuzencellen teruggevonden (Schiefer et al., 1973; Karayannopoulo et al., 1992). De epitheloïde cellen kunnen in pakketjes liggen, strengen vormen, in bladen liggen of tussen de fibroblastische cellen liggen. Af en toe kunnen er calcificaties in necrosehaarden gezien worden (Misdorp en Van Der Heul, 1976; McGlennon et al., 1988). Speciale kleuringen van het weefsel via immunohistochemie kunnen helpen bij het bepalen van het type weefsel dat aanwezig is. Vimentine wordt gebruikt om mesenchymale cellen aan te tonen, cytokeratine om epitheliale cellen aan te kleuren. (Bijna) elk synoviaal sarcoma kleurt positief voor vimentine; de testresultaten met cytokeratine zijn zeer variabel (Vail et al., 1994).

Differentiaaldiagnose van knieproblemen bij volwassen honden -ruptuur van de craniale kruisband -gewrichtstumoren: synoviaalcelsarcoma, histiocytair sarcoma, synoviaal myxoma, fibrosarcoma, maligne histiocytoma, ongedifferentieerd sarcoma -synovitis -arthritis: osteoarthritis, infectieuze of immuungemedieerde arthritis

Ruptuur van de craniale kruisband

Ruptuur van de voorste kruisband is één van de meest voorkomende orthopedische problemen ter hoogte van de knie. Het komt iets vaker voor bij grote en reuzenrassen maar het kan bij elk ras voorkomen. Een ruptuur van de voorste kruisband kan op elke leeftijd optreden (Hayashi et al., 2004). Bij de pathogenese kunnen vier groepen onderscheiden worden waarbij deze aandoening optreedt: een eerste groep bestaat uit kleine, miniatuur of toy-breed honden van middelbare leeftijd waarbij CCL (Cranial Cruciate Ligament rupture) optreedt secundair aan mediale patellaluxatie. Een tweede groep bestaat uit middelmatig grote tot grote, actieve honden die een CCL oplopen als gevolg van een acuut trauma. Een derde groep bestaat uit jonge honden van grote rassen die een abnormale conformatie vertonen van de knie en die acuut mank zijn na een matige inspanning. De laatste groep wordt gevormd door honden van middelbare leeftijd, van middelmatig grote tot grote rassen die een voorgeschiedenis hebben van chronische heupproblemen en die acuut mank zijn na een matige inspanning. Bij 40 tot 80% van de honden met CCL is de mediale meniscus ook beschadigd (Jerram en Walker, 2003). De klinische symptomen die kunnen optreden bij een ruptuur van de voorste gekruiste band zijn mankheid en opzetting van het kniegewricht (Hayashi et al., 2004). De

6

mankheidsgraad is afhankelijk van de tijd die verstreken is sinds het optreden van de ruptuur, of het om een volledige of een partiële ruptuur gaat en of er al schade opgetreden is van de mediale meniscus. Bij een acute, volledige ruptuur van de kruisband is er vaak geen steunname meer. Twee à drie weken later is de onstekingsreactie afgenomen en treedt het manken meestal intermitterend op. Na een bepaalde periode zal het manken dan weer erger worden door het optreden van schade aan de meniscus of door het ontstaan van artrose in het gewricht (Jerram en Walker, 2003). Risicofactoren voor het optreden van een CCL zijn bijvoorbeeld het ras (rassen zoals onder andere de Rottweiler, Labrador en de Newfoundlander zouden gepredisponeerd zijn), sterilisatie (voornamelijk bij teven) en het gewicht van het dier (honden >22 kg hebben een groter risico). De prevalentie van CCL neemt toe naarmate de leeftijd van de hond toeneemt, met een piek tussen de leeftijd van 7 tot 10 jaar (Hayashi et al., 2004). De diagnose van een gescheurde craniale kruisband wordt gesteld op basis van het signalement, de anamnese, het orthopedisch onderzoek, radiografische opnames en eventueel ook met behulp van artroscopie. Zoals eerder vermeld kan er met behulp van het signalement en de anamnese reeds een sterk vermoeden zijn dat het om een CCL gaat. Een voorbeeld hiervan is een actieve hond van een groot ras die na het spelen acuut erg mank is ter hoogte van een achterpoot. Op het orthopedisch onderzoek is de graad van manken variabel, zoals eerder vermeld. Spieratrofie (ter hoogte van de musculi glutei en de musculus quadriceps) kan waargenomen worden bij chronische gevallen. Bij palpatie van het kniegewricht kan men gewrichtsopzetting caudaal van de rechte patellaband waarnemen. Dit is vooral het geval indien de ruptuur recent is opgetreden, maar het wordt meestal ook bij chronische problemen waargenomen. Bij manipulatie van het kniegewricht kan crepitatie, “klikken” van de meniscus, pijn en een gewijzigde range of motion aangetoond worden. Wat bijna als pathognomonisch beschouwd wordt bij het diagnosticeren van een CCL is een positieve schuifladetest of een positieve tibiale compressietest. Deze testen kunnen echter vals negatief zijn als de ruptuur slechts partieel is, als er reeds periarticulaire fibrose is ontstaan in chronische gevallen of als de patiënt erg gespannen is (en dus ook alle spieren ter hoogte van de knie opspant). Sedatie of algemene anesthesie kunnen dit laatste probleem verhelpen. Een juiste techniek bij het uitvoeren van deze 2 testen is eveneens noodzakelijk om vals positieve en vals negatieve resultaten te voorkomen. De schuifladetest wordt uitgevoerd door met één hand de fabellae (ter hoogte van de femur), de patella en de distale femur vast te nemen. De andere (onderste) hand neemt het caput fibulae, de tibiale kam en tibia vast. De bovenste hand wordt stil gehouden en met de onderste hand probeert men om de tibia naar craniaal te verplaatsen. Belangrijk is hierbij dat men meerdere range of motions (een verschillende hoek van de femur ten opzichte van de tibia en fibula) probeert. Een lichte craniale verplaatsing van de tibia is normaal bij jonge honden. Daarom is het noodzakelijk dat men ook een schuifladetest uitvoert van de contralaterale knie. De tibiale compressietest is de tweede test die gebruikt wordt om instabiliteit ter hoogte van de knie te detecteren. De hond wordt hiervoor in laterale decubitus gelegd. Eén hand wordt gebruikt om de tarsus te buigen, terwijl de andere hand het distale aspect van de craniale femur vasthoudt. De wijsvinger wordt over de patella, ter hoogte van de tibia gelegd. Als de tibia naar craniaal verplaatst wordt bij het buigen van de tarsus, is de test positief.

7

Een RX van het kniegewricht is niet altijd noodzakelijk om de diagnose van een CCL te stellen. Het kan daarentegen wel nuttig zijn om de aanwezigheid van osteoartrose in het gewricht op te sporen. Op een radiografische opname kunnen spieratrofie, gewrichtsopzetting, periarticulaire zwelling, verlies van de schaduw van het infrapatellaire vet en periarticulaire osteofytenvorming voorkomen in associatie met een CCL. Osteofyten bevinden zich initieel voornamelijk ter hoogte van de distale patella en de trochlea femoris. Later ontwikkelen ze ter hoogte van de fabellae, intercondylaire notch, het caput fibulae en de femurcondylen. Radiografieën zijn ook nuttig om andere aandoeningen (die het bot aantasten) zoals een fractuur/fissuur, erosieve arthritis of neoplasie uit te sluiten. Magnetic Resonance Imaging (MRI) kan ook gebruikt worden als diagnostisch hulpmiddel, maar dit wordt in de praktijk nog niet zo vaak gedaan gezien de hoge kostprijs. Artroscopie kan gebruikt worden om de diagnose van een CCL op een minimaal invasieve manier te bevestigen. Indien er schade aan de menisci is opgetreden, dan kan deze via artroscopie behandeld worden (Jerram en Walker, 2003).

Gewrichtstumoren

Synoviaalcelsarcoma is de frequentst voorkomende gewrichtstumor bij de hond. Daarnaast kunnen echter nog andere gewrichtstumoren het (knie)gewricht aantasten. In een studie van Craig et al. (2002) bij 35 honden met een gewrichtstumor was histiocytair sarcoma de frequentst voorkomende tumor; deze werd bij 51,4% van de honden geïdentificeerd. In deze studie was histiocytair sarcoma het vaakst ter hoogte van de knie gelokaliseerd en bij de helft van deze gevallen was voorafgaand aan het ontstaan van de tumor in dit gewricht reeds een kruisbandruptuur opgetreden. Histiocytair sarcoma leek in deze studie frequenter voor te komen bij Rottweilers (61% van de honden met histiocytair sarcoma waren Rottweilers). De gemiddelde leeftijd bij het stellen van de diagnose is 7,5 jaar. Er is geen geslachtspredispositie bekend. De diagnose werd gesteld op basis van de celmorfologie en immunohistochemie (een positieve aankleuring voor CD18). Bij een histiocytair sarcoma zijn er zowel spoelvormige cellen als rondcellen aanwezig. Op histologisch onderzoek hadden de histiocytaire sarcoma’s in deze studie een zeer anaplastisch uitzicht: de cellen bevatten grote, pleomorfe nuclei en ruw chromatine. Er was een grote hoeveelheid cytoplasma aanwezig in de cellen. Het uitzicht hiervan varieerde van glad en eosinofiel, tot fibrillair of gevacuoliseerd. Deze cellen kleurden naast CD18 ook positief aan voor vimentine. Bij een histiocytair sarcoma is er vaak een ernstige synovitis aanwezig. De gemiddelde overlevingstijd (de periode vanaf het stellen van de diagnose tot overlijden of euthanasie) bedraagt 5,3 maanden. Deze korte overlevingstijd kan verklaard worden door het feit dat bij 91% van de honden metastasen zijn opgetreden. Histiocytair sarcoma metastaseert het vaakst naar de longen, lymfeknopen en de lever (Craig et al., 2002). Synoviaal myxoma was in de studie van Craig et al. (2002) verantwoordelijk voor 17,1% van de gewrichtstumoren. Deze tumor tast eveneens het frequentst het kniegewricht aan. De Dobermann (of kruisingen ervan) waren in deze groep oververtegenwoordigd. Zesenzestig komma zeven percent van de honden met synoviaal myxoma waren Dobermanns of kruisingen van dit ras. De gemiddelde leeftijd bij het stellen van de diagnose bedraagt 9,2 jaar. Er is geen geslachtspredispositie bekend.

8

De diagnose van een synoviaal myxoma is met behulp van histologisch onderzoek relatief gemakkelijk te stellen, aangezien deze tumor een uniek uitzicht heeft. Typisch is het voorkomen van multipele, myxomateuze eilanden die ver uit elkaar liggende stervormige cellen bevatten. Deze eilanden strekken zich uit tot in het botweefsel aan beide zijden van het gewricht. Op histologisch (en radiografisch) onderzoek kan er daarom botlyse aangetroffen worden. Het myxomateuze karakter van deze tumor kan bevestigd worden door middel van een Alcian blauw kleuring. Het is een tumor die ook positief aankleurt voor vimentine. Het gewrichtskapsel is vaak hyperplastisch bij deze tumor en de gemiddelde overlevingstijd bedraagt 30,7 maanden. Er is geen info beschikbaar in verband met het optreden van metastasen. Een andere gewrichtstumor die kan optreden is bijvoorbeeld maligne histiocytoma; deze kleurt positief aan voor vimentine en actine (sma of smooth muscle actine). Ook fibrosarcoma’s, chondrosarcoma’s en ongedifferentieerde sarcoma’s kunnen een gewricht aantasten. Deze drie tumoren kleuren enkel positief voor vimentine. Bij een fibrosarcoma worden op histologisch beeld vooral spoelvormige cellen gezien die zich volgens een visgraatpatroon oriënteren. Bij een chondrosarcoma zijn er zones van myxomateuze en chondromateuze differentiatie zichtbaar, bij een ongedifferentieerd sarcoma zijn er kleine, plompe, spoelvormige cellen aanwezig die weinig cytoplasma bevatten. De prognose bij deze drie tumoren is sterk gereserveerd: de gemiddelde overlevingstijd bedraagt slechts 3,5 maanden. De gemiddelde leeftijd bij het stellen van de diagnose is 7,8 jaar (Craig et al., 2002).

Fig. 1: Kaplan-Meier overlevingscurve bij honden met synoviaal myxoma, synoviaalcelsarcoma en histiocytair sarcoma. Uit Craig et al., 2002.

9

1) HE-kleuring van een synoviaalcelsarcoma ter hoogte van de carpus van een hond. De cellen zijn spoelvormig met onduidelijke celaflijningen en variabele hoeveelheden eosinofiel fibrillair stroma, ovale nuclei met glad chromatine en centrale nucleoli. 2) Synoviaalcelsarcoma ter hoogte van de tarsus van een hond. Kleine celclusters zijn aangekleurd met behulp van cytokeratine. Cytokeratine kleuring (AE1/AE3) met hematoxyline tegenkleuring. 3) HE-kleuring van een histiocytair sarcoma ter hoogte van de knie van een hond. De neoplastische cellen zijn groot en bevatten een grote hoeveelheid eosinofiel cytoplasma en pleomorfe nuclei met ruw chromatine. In de intercellulaire ruimtes zijn neutrofielen en lymfocyten aanwezig. 4) Histiocytair sarcoma ter hoogte van de knie van een hond. De CD18 kleuring is gestippeld tot samenvloeiend langs de celmembranen. CD18 kleuring met hematoxyline tegenkleuring. 5) HE-kleuring van een synoviaal myxoma ter hoogte van de knie van een hond. De tumor bestaat uit multipele myxomateuze eilanden van variabele grootte, gescheiden van elkaar door bindweefselsepta. 6) HE-kleuring van een synoviaal myxoma ter hoogte van de knie van een hond. De stervormige cellen liggen wijd verspreid in het stroma. Fig. 2: Histologisch beeld van een synoviaal sarcoma (1, 2), histiocytair sarcoma (3, 4) en synoviaal myxoma (5, 6). Uit Craig et al., 2002

10

Synovitis en arthritis Een gewrichtsontsteking of –infectie leidt tot erge mankheid en opzetting van het aangetaste gewricht. Meestal is er een onderliggende oorzaak die synovitis of arthritis veroorzaakt, zoals infectieuze oorzaken of een mechanische verstoring in het gewricht (Tirgari en Vaughan, 1975). Ook immuungemedieerde arthritis kan optreden (Ness, 2011). De meest voorkomende vorm van arthritis is osteoarthritis. Osteoarthritis ontstaat meestal door instabiliteit in een gewricht. Voorbeelden hiervan in het kniegewricht zijn een gescheurde craniale kruisband of patellaluxatie. Ook losse fragmenten in het gewricht, zoals bij OCD van de laterale femurcondyl, veroorzaken op lange termijn osteoarthritis door het ontstaan van kraakbeenschade (Tirgari en Vaughan, 1975). Synovitis treedt vaak op als gevolg van een ruptuur van de craniale kruisband of bij osteoarthritis (Ness, 2011).

Prognose De prognose is afhankelijk van de stagering (volgens de WHO-classificatie), de histologische gradering van de tumor en van de uitgevoerde behandeling. Honden die vrij zijn van metastasen hebben logischerwijs een betere prognose dan honden waarbij reeds metastasen aanwezig zijn op het moment van diagnosticeren (Vail et al., 1994). Aangezien synoviaal sarcoma een maligne, agressieve tumor is, is de prognose (ondanks de trage groei) in het algemeen eerder gereserveerd (McGlennon et al., 1988). Af en toe zijn er reeds metastasen aanwezig bij het stellen van de diagnose, vooral ter hoogte van de lymfeknopen en longen. Metastasen zouden bij 25% van de gevallen reeds aanwezig zijn op het moment van diagnosticeren (Craig et al., 2002). In een studie van Vail et al. (1994) werd een gelijkaardig resultaat teruggevonden. Op het tijdstip van diagnosestelling werden er in 22% van de gevallen metastasen teruggevonden en in totaal ontwikkelden 41% van de honden met synoviaal sarcoma op een bepaald tijdstip metastasen (Vail et al., 1994). Op basis van de histologische gradering zijn er drie criteria die belangrijk zijn voor de prognose: het aantal mitosen per 10 high power fields (HPF), de graad van kernpleomorfisme en het percentage necrose in de tumor. Deze criteria zijn een indicatie voor de maligniteit van de tumor. De tumor krijgt op basis van de gradering een score van I tot III waarbij III de meest agressieve tumor vertegenwoordigt. Om de prognose zo juist mogelijk in te schatten dienen de drie criteria samen geïnterpreteerd te worden aangezien ze een betere inschatting van de prognose geven dan het gebruik van elk criterium apart. Of het om een monofasisch of bifasisch synoviaal sarcoma gaat, heeft geen invloed op de prognose. Wat histologisch wel een belangrijke factor voor de prognose is, is het feit of de tumor positief kleurt voor cytokeratine. Honden waarbij de tumor positief aankleurt voor cytokeratine, vertonen een korter ziektevrij interval en bijgevolg dus ook een kortere overlevingstijd (Vail et al., 1994). Honden met een graad I of II tumor of een tumor die negatief was voor cytokeratine, hadden een mediane overlevingstijd van meer dan 48 maanden. Bij een graad III tumor of een tumor die aankleurt voor cytokeratine, bedraagt de mediane overlevingstijd 7 respectievelijk 4 maanden (Gibbons et al., 2011). Er zijn verschillende behandelingen mogelijk bij deze tumor. De beste prognose wordt tot nu toe verkregen door amputatie van het betrokken lidmaat. Na amputatie van het betrokken lidmaat zijn 11

overlevingstijden tot meer dan 2 jaar gemeld (Karayannopoulo et al., 1992). Vail et al. (1994) vermeldt zelf dat er bij de meeste honden na pootamputatie een ziektevrij interval bereikt wordt van meer dan 36 maanden. Indien de tumor via lokale chirurgische excisie verwijderd wordt, is de kans dat hij terugkeert erg groot. In de studie van Vail et al. werd bij 9 honden met synoviaal sarcoma gekozen voor de lokale excisie van de tumor. Bij alle honden keerde de tumor terug, gemiddeld 4,5 maanden na de excisie (Vail et al., 1994). Na lokale excisie is de overlevingstijd in slechts 25% van de gevallen langer dan één jaar (Harasen, 2002). Over het nut van chemotherapie en radiatie (eventueel in combinatie met een pootamputatie) zijn er weinig gegevens beschikbaar. In vergevorderde tumorontwikkeling wordt er in het algemeen geen respons op de chemotherapie gezien. Radiatietherapie na lokale chirurgische excisie kan wel leiden tot een succesvolle behandeling. Er werd één geval beschreven waarbij geen bewijs van terugkeer van de tumor werd gezien in een periode tot 2 jaar na behandeling (Vail et al., 1994). Een snelle, accurate diagnose en een agressieve behandeling zijn dus noodzakelijk voor een zo optimaal mogelijke prognose (Karayannopoulo et al., 1992). De gemiddelde overlevingstijd (de periode vanaf het stellen van de diagnose tot het overlijden of de euthanasie van het dier) bij honden met een synoviaal sarcoma bedraagt 31,8 maanden. Hierbij dient opgemerkt te worden dat de honden in deze studie allemaal behandeld werden door amputatie van het lidmaat (één hond kreeg chemotherapie vooraleer de poot geamputeerd werd), één uitzondering was een hond die direct geëuthanaseerd werd wegens een zeer slechte algemene toestand (Craig et al., 2002). Een studie van Vail et al. (1994) vermeldt een gemiddelde overlevingstijd van 30 maanden indien er een behandeling werd uitgevoerd die leidde tot het tumorvrij verklaren van de hond. Indien dit niet bereikt kan worden, bedraagt de gemiddelde overlevingstijd 17 maanden (Vail et al., 1994). In vergelijking met andere gewrichtstumoren is de prognose bij een synoviaalcelsarcoma dus relatief goed (bij histiocytair sarcoma bedraagt de gemiddelde overlevingstijd 5,3 maanden, bij synoviaal myxoma 30,7 maanden). Het is dus noodzakelijk om een synoviaal sarcoma te differentiëren van de andere gewrichtstumoren om een goede inschatting te kunnen maken in verband met de prognose. Hiervoor is histologie noodzakelijk en moeten speciale kleuringen uitgevoerd worden. Bijna elk synoviaal sarcoma is vimentine positief (Vail et al., 1994). Sommige synoviaal sarcoma’s zijn sterk cytokeratine (AE1/AE3) positief (Craig et al., 2002). Het signalement (geslacht, ras, leeftijd en gewicht) en de lokalisatie van de tumor hebben geen invloed op het ziektevrij interval of de overlevingstijd (Vail et al., 1994).

12

Fig. 3: Classificatie en metastaserend vermogen van soft tissue sarcoma’s. Uit Withrow en Vail, 2007.

Behandeling De aangewezen behandeling bij een synoviaal sarcoma is amputatie van het lidmaat, aangezien dit de langste overlevingstijd oplevert. Het voordeel van amputatie is dat het niet enkel de verspreiding van de tumor voorkomt, maar dat het ook de pijn wegneemt (Vail et al., 1994; Harasen, 2002). Lokale chirurgische excisie van de tumor wordt sterk afgeraden, aangezien deze behandeling zelden curatief zal zijn. Het terugkeren van de tumor is bijna onvermijdelijk na lokale excisie. Indien de tumor terugkeert na lokale resectie, is amputatie wel nog steeds mogelijk en met een even goede prognose als wanneer direct voor amputatie gekozen werd. Over het effect van een behandeling met chemotherapie bij deze tumor is weinig bekend. Wat wel zeker is, is dat chemotherapie in vergevorderde gevallen geen resultaat geeft. Hoogstwaarschijnlijk geeft een behandeling met chemotherapie de beste resultaten indien het gebruikt wordt als adjuvans na pootamputatie en indien er zich nog geen metastasen ontwikkeld hebben. Vooral honden met een graad III synoviaal sarcoma zouden veel voordeel halen uit een chemokuur na pootamputatie (Vail et al., 1994). Meestal wordt een combinatie van doxorubicine en cyclofosfamide gebruikt (Gibbons et al., 2011). Voor honden met een laaggradige synoviaal sarcoma wordt er beter niet voor chemotherapie geopteerd, aangezien ze na een pootamputatie alleen al een vrij lange overlevingstijd hebben en chemotherapie ook schadelijke neveneffecten heeft (Vail et al., 1994). Er is een case beschreven waarbij enkel chemotherapie gebruikt werd bij de behandeling. Er werd gekozen voor een combinatie van doxorubicine en cyclofosfamide. Doxorubicine werd 7 keer IV toegediend, om de 3 weken. Cyclofosfamide werd toegediend op dag 3, 4, 5 en 6 van elke week. Zesendertig maanden na beëindigen van de chemotherapie was de hond klinisch normaal. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat 3 jaar een te korte periode is om een eventuele genezing te kunnen 13

evalueren, een follow-up na 5 jaar is aangewezen. Er is in dit geval ook geen informatie beschikbaar over de gradering van de tumor (Tilmant et al., 1986). Ook over het succes van een behandeling met radiatietherapie is weinig bekend. Er zijn enkele gevallen bekend waarbij gebruik gemaakt werd van radiatie. Eén hond die enkel met radiatietherapie behandeld werd, was gedurende 8 maanden in remissie. Daarna keerde de tumor op dezelfde plaats terug (McGlennon et al., 1988). Eén hond die na lokale excisie behandeld werd met lokale radiatietherapie, was 2 jaar later nog steeds tumorvrij (Vail et al., 1994). Een andere hond werd palliatief behandeld met radiatietherapie: 6 Gy, 1 keer per week gedurende 4 weken. Het doel van palliatieve radiatie is om de pijn te verlichten, dysfunctie van het lidmaat te beperken en de last die de tumor veroorzaakt te verlichten door de tumor te stabiliseren. Palliatieve radiatie bestaat uit een beperkt aantal bestralingen waardoor de neveneffecten minimaal zijn. De tumor was na bestraling duidelijk kleiner geworden (van 7,8 x 3,9 x 4,8 cm naar 5,2 x 2,2 x 3,3 cm) en de hond deed het klinisch zeer goed. De mankheid was volledig verdwenen na de tweede behandeling en op het einde van de behandeling was de massa niet langer palpeerbaar. Zeven maanden na het beëindigen van de radiatietherapie werd een hemangiosarcoma in de milt vastgesteld en nog eens 6 maanden (en een chemokuur) later werd deze hond geëuthanaseerd (Gibbons et al., 2011). Dit wijst erop dat radiatie zeker een gunstig effect kan hebben bij de behandeling van een synoviaal sarcoma. Er is echter nog veel onderzoek nodig om de effectiviteit verder te kunnen beoordelen. Indien er gekozen wordt voor een louter palliatieve behandeling, kan een adequate analgesie meestal enkel verkregen worden via het gebruik van narcotische analgetica (Harasen, 2002).

14

CASUS Signalement Een 6 jaar oude Shih Tzu, mannelijk intact, werd op 8 juli 2008 in de dierenkliniek in Merelbeke aangeboden.

Anamnese De hond was reeds sinds 6 weken mank op de linker achterpoot. Het manken was geleidelijk aan ontstaan. Er was geen trauma bekend bij de eigenaar maar het kon niet uitgesloten worden. Het manken kon eventueel na het spelen begonnen zijn. Het manken trad constant op en was erger na rust. De hond gebruikte zijn pootje bijna niet meer, hij liep op de tipjes van zijn tenen of nam helemaal geen steunname met de linker achterpoot. Hij werd reeds behandeld met een NSAID: carprofen (Carprodyl®) en corticosteroïden, maar dit gaf slechts gedurende 2 à 3 dagen een milde verbetering van de klachten. Bij de eigen dierenarts werden er reeds radiografische opnames van de heupen (een ventrodorsale en links laterale opname) en van de linker en rechter knie gemaakt. Op de RX van de heupen werd heupdysplasie gezien (rechts erger dan links, de rechter femurkop zat niet mooi in het acetabulum). Op de RX van de linker knie was er opzetting van het kniegewricht zichtbaar (het infrapatellair vet was niet duidelijk zichtbaar). De patiënt was een gewone huishond die normaal actief was. Naast het manken waren er geen andere klachten.

Lichamelijk onderzoek De hond vertoonde tijdens het lichamelijk onderzoek een alerte indruk, zijn mucosae waren mooi roze en de capillaire vullingstijd bedroeg minder dan 2 seconden. Hij had een hartfrequentie van 160 per minuut, vermoedelijk veroorzaakt door de stress van het lichamelijk onderzoek. Hij had een goed geslagen pols en een ademhalingsfrequentie van 24 per minuut. Hart- en longauscultatie waren normaal en zijn lymfeknopen waren niet opgezet. Er was een lichte hyperthermie/koorts, namelijk 39,7°C.

Orthopedisch onderzoek Tijdens de inspectie werd opgemerkt dat er bijna geen steunname op de linker achterpoot was, met af en toe nog tippen op de tenen. Ook in rust was er een verminderde steunname op de linker achterpoot zichtbaar. Op palpatie was er een matige spieratrofie te voelen van de linker achterpoot. Het linker kniegewricht was duidelijk opgezet. Bij palpatie van de knie was er een duidelijke pijnreactie; dit was ook het geval bij flexie van de knie. Er was ook pijn bij extensie van beide heupen. Er werd een schuifladetest en een tibiale compressietest uitgevoerd; deze waren beiden negatief. Deze testen geven echter geen 100% zekerheid. Daarom werden ook radiografieën van de linker knie genomen. Er kon geen luxatie van de patella vastgesteld worden.

15

Probleemlijst -pijnlijke, opgezette knie -erg manken (geen steunname)

Differentiaaldiagnose -ruptuur van de craniale kruisband -infectie -bot –of gewrichtstumor (-patellaluxatie)

Verdere diagnostische testen Beeldvorming Er werd zowel een mediolaterale als een craniocaudale radiografische opname van de linker knie gemaakt. Op beide opnames is een duidelijke weke delen zwelling zichtbaar. Op de mediolaterale opname is het infrapatellaire vet te opaque, wat wijst op gewrichtsopzetting of de aanwezigheid van een weke delen massa. Ter hoogte van de distale patella is er een beperkte osteolytische zone zichtbaar, die foutief als een osteofyt kan gezien worden. De patella komt niet in contact met de femur wat opnieuw op de aanwezigheid van een weke delen massa kan wijzen. Ter hoogte van het craniale deel van het tibiaal plateau is er een onscherp afgelijnde osteolytische zone zichtbaar. Ook ter hoogte van het caput fibulae is er osteolyse zichtbaar. Op de craniocaudale opname van de linker knie is er eveneens gewrichtsopzetting zichtbaar. Ter hoogte van het proximale deel van het tibiaal plateau is er een osteolytische krater zichtbaar. Ter hoogte van de laterale femurcondyl bevindt er zich ter hoogte van de gewrichtsinterlinie een mineralisatie. De laterale tibia en het caput fibulae vertonen beiden een grote, osteolytische zone. Ter hoogte van de medulla van de proximale tibia is er eveneens botverlies zichtbaar.

Gewrichtspunctie Om uit te maken of de oorzaak van de gewrichtsopzetting door de aanwezigheid van vocht of een weke delen massa kon verklaard worden, werd een gewrichtspunctie uitgevoerd. Er kon echter geen vocht geaspireerd worden, wat eerder een infectie uitsloot.

16

Fig. 4: mediolaterale radiografische opname van de linker knie. Het infrapatellaire vet is te opaque (groene pijl) en ter hoogte van de distale rand van de patella is er een osteolytische zone zichtbaar (blauwe pijl). De patella komt niet in contact met de femur. Het craniale tibiale plateau (rode pijl) en het caput fibulae (gele pijl) vertonen beiden een onduidelijk afgelijnde osteolytische zone.

Fig. 5: craniocaudale opname van de linker knie. Er is gewrichtsopzetting zichtbaar (groene pijl) en er is een mineralisatie gelokaliseerd ter hoogte van de laterale femurcondyl in de gewrichtsinterlinie. Ter hoogte van het tibiaal plateau is er een osteolytische krater (oranje pijl) zichtbaar en de medulla van de proximale tibia vertoont eveneens een osteolytische zone (rode pijl).

17

Er werd ook een CT-scan van beide knieën uitgevoerd, met intraveneus toedienen van contraststof. De rechter knie vertoonde geen afwijkingen; er was geen afwijkende contrastcaptatie zichtbaar. De linker knie vertoonde een uitgesproken opgezet gewrichtskapsel. Dit was zowel dorsolateraal als dorsomediaal zichtbaar. Er was een duidelijk verhoogde hoeveelheid vocht aanwezig in de knie, naar distaal toe bleef de gewrichtsopzetting prominent zichtbaar. Het proximale deel van de tibia leek onscherp afgelijnd en vertoonde een degeneratief aspect met onregelmatig afgelijnde lucente zones. Na IV toediening van contraststof was er een diffuse contrastcaptatie zichtbaar ter hoogte van het gewrichtskapsel en de wand van het proces in de musculus tibialis cranialis. Het besluit op basis van de CT was dat er vermoedelijk een infectieus/inflammatoir proces aanwezig was ter hoogte van de linker knie. Een tumoraal proces leek minder waarschijnlijk.

Fig. 6: CT studie van de linker knie: transversale beelden op niveau van de femurconylen (links) en op niveau tibiaal plateau (rechts). De femurcondylen lijken intact. Ter hoogte van het tibiaal plateau zijn er degeneratieve veranderingen en lijken er lucente zones (gele pijl) aanwezig. Bron: CT-MR-Unit, Vakgroep Medische Beeldvorming van de Huisdieren en Orthopedie Kleine Huidieren, UGent.

18

Fig. 7: CT studie van de linker knie na IV toediening van contraststof: transversale beelden op niveau van distaal femur (links) en op niveau van de crista tibiae en de musculus tibialis cranialis (rechts). Er is duidelijke opzetting van het gehele gewricht en aankleuring van het gewrichtskapsel (gele pijl). Ter hoogte van de musculus tibialis cranialis is er een vochtpocket aanwezig waarvan de wand duidelijk aankleurt met contrast (rode pijl). Bron: CT-MR-Unit, Vakgroep Medische Beeldvorming van de Huisdieren en Orthopedie Kleine Huidieren, UGent.

Omdat er nog steeds geen definitieve diagnose gesteld kon worden, werd een artroscopie van de knie uitgevoerd om het kniegewricht goed te kunnen inspecteren. Tijdens de artroscopie van de knie was te zien dat het gewrichtskapsel erg verdikt was. Over het ganse gewricht waren plompe, dikke villi met veel witte, lange draden zichtbaar. Er werden biopten genomen van het gewrichtskapsel. Met behulp van histologisch onderzoek werd een chronische synovitis (met uitgesproken synoviale hyperplasie) gediagnosticeerd. Een low grade synoviaal sarcoma was echter niet uit te sluiten.

Behandeling Er werd beslist om de resultaten van het histologisch onderzoek af te wachten. Ondertussen werd een conservatieve behandeling met NSAID’s en rust ingesteld. Beweging diende gecontroleerd te gebeuren (wandelen aan de leiband) en bruuske bewegingen dienden vermeden te worden. Zes weken na het verlaten van de kliniek werd de hond bij de eigen dierenarts aangeboden wegens steeds erger wordende pijn. Er werd een radiografie genomen waarop erge zwelling en lokale osteolyse over het hele gewricht zichtbaar was. De hond werd geëuthanaseerd wegens het verslechteren van zijn algemene toestand en de ernstige radiografische afwijkingen. Ondanks het gebrek aan een histologische diagnose wijst de afloop erop dat het wel degelijk om een synoviaal sarcoma ging.

19

DISCUSSIE Deze casuïstiek beschrijft een geval van synoviaalcelsarcoma ter hoogte van het kniegewricht van een hond. Een bot- of gewrichtstumor leek in dit geval in eerste instantie minder waarschijnlijk, aangezien deze vooral bij grote hondenrassen voorkomen. Wel komen tumoren typisch bij honden van middelbare tot oudere leeftijd voor. Het manken ontstaat dan geleidelijk aan en wordt progressief erger, dit kwam wel overeen met de anamnese. Tumoren veroorzaken meestal erge pijn en dit was hier eveneens het geval. De symptomen van een synoviaalsarcoma bestaan uit het progressief erger manken en gewrichtsopzetting. Meestal is de tumor ook palpeerbaar als een harde massa. In deze casus was er echter geen duidelijke massa te voelen en waren er geen duidelijke tekenen zichtbaar met verschillende beeldvormingstechnieken.

De belangrijkste differentiaaldiagnose van een synoviaal sarcoma ter hoogte van de knie is een ruptuur van de craniale kruisband. Aangezien dit de frequentst voorkomende aandoening is ter hoogte van het kniegewricht, werd in deze casuïstiek eerst hieraan gedacht. Het signalement van de hond was immers vrij suggestief voor een ruptuur van de craniale kruisband. Een kruisbandruptuur komt immers typisch voor bij honden van middelbare leeftijd van kleine rassen. De tibiale compressietest en de schuifladetest waren echter negatief. Beide testen zijn vaak vals negatief, maar dit wordt vooral bij grote hondenrassen gezien en in geval van een partiële kruisbandscheur. De mediolaterale opname van de linker knie vertoonde eveneens geen typische tekenen van een gescheurde kruisband. Om het gewricht verder te kunnen beoordelen en een partiële kruisbandruptuur aan te tonen of uit te sluiten, werden daarom verdere onderzoeken gedaan.

Omwille van de ernstige klachten was een infectieuze artritis initieel ook een mogelijke diagnose. Gewrichtsopzetting en erg manken zijn vrij typische symptomen bij deze aandoening. Een infectieuze arthritis kan met behulp van een gewrichtspunctie en een cultuur van het gewrichtsvocht bevestigd worden. In dit geval werd er geen vocht bekomen, wat eerder een infectie uitsloot (Tirgari en Vaughan, 1975).

Een mediale patellaluxatie was volgens het ras eveneens een mogelijke oorzaak van manken en kan bij hondjes van middelbare leeftijd manken veroorzaken als alleenstaand probleem of in combinatie met een kruisbandruptuur. Honden van middelbare leeftijd met patellaluxatie zijn meestal continu mank door het optreden van osteoarthritis of een ruptuur van de craniale kruisband. Typisch bij patellaluxatie is dat de poot tijdens het stappen intermitterend opgetrokken wordt (Harasen, 2006). Op het orthopedisch onderzoek kan de patella uit de trochlea femoris geduwd worden, wat hier niet het geval was. Aldus kon op basis van het klinisch onderzoek een patellaluxatie uitgesloten worden.

Ondanks aanvullende onderzoeken zoals een gewrichtspunctie, CT en artroscopie, kon geen definitieve diagnose gesteld worden omdat de pathologische afwijkingen op het moment van de onderzoeken weinig uitgesproken waren. Bovendien was er ook op het histopathologisch onderzoek enkel een vermoeden van synoviaalcelsarcoma. Histologisch is het ook niet eenvoudig om een

20

diagnose te stellen wegens de variatie in uitzicht van deze tumor. Immunohistochemische kleuringen, zoals bijvoorbeeld met vimentine en cytokeratine, helpen om het weefseltype, en dus indirect ook het tumortype te identificeren. Maar zelfs dan kan er nog twijfel bestaan. Enkele weken later echter waren de klinische en radiografische tekenen van een gewrichtstumor overduidelijk en kon alsnog de diagnose van synoviaalcelsarcoma gesteld worden.

De aangewezen behandeling bij een synoviaal sarcoma bestaat uit amputatie van het aangetaste lidmaat. In deze casus kon er echter geen pootamputatie uitgevoerd worden aangezien histologisch onderzoek niet tot een definitieve diagnose geleid heeft, er werd daarom gekozen voor een voorlopige conservatieve behandeling met NSAID’s. Wegens het snelle en agressieve verloop werd uiteindelijk voor euthanasie gekozen.

21

LITERATUURLIJST -Bellah J.R., Patton C.S. 1986. Nonweightbearing lameness secondary to synovial sarcoma in a young dog. Journal of the American Veterinary Medical Association, Vol. 188, 7, p730-732 -Craig L.E., Julian M.E., Ferracone J.D. 2002. The diagnosis and prognosis of synovial tumors in dogs: 35 cases. Veterinary Pathology, 39, p66-73 -Fox D.B., Cook J.L., Kreeger J.M., Beissenherz M., Henry C.J. 2002. Canine synovial sarcoma: a retrospective assessment of described prognostic criteria in 16 cases (1994-1999). Journal of the American Animal Hospital Association, 38, p347-355 -Gibbons D.S., Bennett A.D., Treuil P.L. Palliative radiation therapy in the treatment of canine appendicular synovial sarcoma. 2011. Journal of the American Animal Hospital Association, 47, p359364 -Griffith J.W., Frey R.A., Sharkey F.E. 1987. Synovial sarcoma of the jaw in a dog. Journal of Comparative Pathology, vol. 97, p361-364 -Harasen G. 2002. Joint tumors. The Canadian Veterinary Journal, 43, p975-976 -Harasen G. 2003. Canine cranial cruciate ligament rupture in profile. The Canadian Veterinary Journal, 44, p845-846 -Harasen G. 2006. Patellar luxation. The Canadian Veterinary Journal, 47, p817-818 -Hayashi K., Manley P.A., Muir P. 2004. Cranial cruciate ligament pathophysiology in dogs with cruciate disease: a review. Journal of the American Animal Hospital Association, 40, p385-390 -Jerram R.M., Walker A.M. 2003. Cranial cruciate ligament injury in the dog: pathophysiology, diagnosis and treatment. New Zealand Veterinary Journal, Vol. 51, 4, p149-158 -Karayannopoulou M., Kaldrimidou E., Dessiris A. 1992. Synovial sarcoma in a dog. Journal of Veterinary Medicine series A, 39, p76-80 -Kuijk L., Ginkel K., Vos J., Brearley M., Butinar J., Gielen I., Garderen E., Chiers K., Maes S., Verhoeven N. 2011. Peri-articular histiocytic sarcoma and synovial cell sarcoma in Bernese Mountain dogs: a retrospective investigation of the prevalence of these tumours in association with previously diseased joints. Veterinary and Comparative Oncology, 9, p37-38 -Loukopoulos P., Heng H.G., Arshad H. 2004. Canine biphasic synovial sarcoma: case report and immunohistochemical characterization. Journal of Veterinary Science, 5, p173-180 -McGlennon N.J., Houlton J.E.F., Gorman N.T. 1988. Synovial sarcoma in the dog-a review. Journal of small Animal Practice 1988, 29, p139-152 -Misdorp W., Van Der Heul R.O. 1976. Tumours of bones and joints. Bulletin of the World Health Organization, 53, p265-282 -Ness M. 2011. Clinical evaluation of stifle lameness in the dog. Proceedings of the Southern European Veterinary Conference-SEVC, Barcelona, Spain -Schiefer B., Neitzke J.P., Gray M.D. 1973. Case report: synovioma in a dog. The Canadian Veterinary Journal, vol. 14, 9, p225-227

22

-Tilmant L.L., Gorman N.T., Ackerman N., Calderwood Mays M.B., Parker R. 1986 . Chemotherapy of synovial cell sarcoma in a dog. Journal of the American Veterinary Medical Association, Vol. 188, 5, p530-532 -Tirgari M., Vaughan L.C. 1975. Arthritis of the canine stifle joint. Veterinary Record, 96, p394-399 -Vail D.M., Powers B.E. Getzy D.M., Morrison W.B., McEntee M.C., O’ Keefe D.A., Norris A.M., Withrow S.J. 1994. Evaluation of prognostic factors for dogs with synovial sarcoma: 36 cases (19861991). Journal of the American Veterinary Medical Association, Vol. 205, 9, November, p1300-1307 -Withrow S.J., Vail D.M. 2007. Soft tissue sarcomas. Withrow and MacEwen’ s Small Animal Clinical th Oncology. 4 edition. Saunders Elsevier, Canada. p125, 426, 433-442 -Yamate J., Aota M., Kuwamura M., Kotani T., Shimada T. 2006. Synovial sarcoma of the tendon and tendon sheath in a dog. Journal of Veterinary Medical Science, 68 (9), p983-986

23