nader bekeken. Stichting MS Research. Wetenschapskatern MS Research

2007-2008 nader bekeken

Stichting MS Research Krimkade 20b, 2251 KA Voorschoten Postbus 200, 2250 AE Voorschoten Telefoon: 071 5 600 500 • Fax: 071 5 600 501 E-mail: [email protected] • Website: www.msresearch.nl Postbank gironr. 6989 ABN AMRO rek.nr. 70 70 70 376

We t e n s c h a p s k a t e r n M S R e s e a rc h 2 0 0 7 - 2 0 0 8

We t e n s c h a p s k a t e r n M S R e s e a rc h 2 0 0 7 - 2 0 0 8

1 . Vo o r w o o rd

Inhoudsopgave

De Stichting MS Research subsidieert wetenschappelijk onderzoek naar multiple sclerose en geeft voorlichting over deze ziekte aan een breed publiek.

1.

Voorwoord

2

2.

Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding

5

3.

MS-centra voor onderzoek 3.1 Inleiding 3.2 MS Centrum Amsterdam, onderzoeksprogramma’s “Vroeg en op maat” en “Van fundamenteel onderzoek naar een betere behandeling” 3.3 ErasMS, Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek

7 10

De Hersenbank voor MS 4.1 Inleiding 4.2 Nederlandse Hersenbank voor multiple sclerose

12 13

Om u een goed idee te geven van de stand van dit wetenschappelijk onderzoek en de verschillende gebieden waarop onderzoek plaatsvindt, hebben wij dit Wetenschapskatern samengesteld. Het katern bestaat uit een algemene inleiding, waarin beschreven wordt op welke gebieden onderzoek naar MS wordt gedaan en waarom. Deze algemene inleiding wordt gevolgd door een beschrijving van de 32 projecten en programma’s die momenteel worden uitgevoerd met door de Stichting MS Research verstrekte onderzoekssubsidies. Er is getracht om de projecten zoveel mogelijk in algemeen gangbaar Nederlands te beschrijven, zodat iedereen de essentie van de projecten kan begrijpen. Om deze reden is bovendien achterin een woordenlijst bijgevoegd. De projecten met de laatste resultaten zijn door de onderzoekers zelf beschreven. Er is een lijst bijgevoegd met functies binnen de wetenschap voor diegenen die graag meer zouden willen weten over de wijze waarop wetenschappelijk onderzoek is georganiseerd.

4.

5.

6.

7.

Schematische weergave van het ziekteproces in multiple sclerose. Beschadiging van de myelineschede van een zenuwcel leidt tot een verminderde geleiding. Een axon is een zenuwvezel. (Bewerkt naar een illustratie afkomstig uit de Scheringuitgave “Informatie voor werkers in de gezondheidszorg”, december 1996.)

8.

2

Onderzoek naar ontwikkeling van nieuwe therapieën 5.1 Inleiding 5.2 Het functioneren van MS-patiënten tien jaar na de diagnose 5.3 Effectiviteit van cliëntgerichte ergotherapie bij MS 5.4 Onderzoek naar elektrische stimulering van bij het heiligbeen gelegen zenuwen voor behandeling van blaasproblemen bij MS-patiënten 5.5 Onderzoek naar de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling van vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose 5.6 Onderzoek naar verbetering van bestaande therapieën Onderzoek naar lichaamseigen en erfelijke factoren 6.1 Inleiding 6.2 Het verband tussen neurologische verschijnselen en het afweersysteem tijdens de zwangerschap van MS-patiënten 6.3 Opsporen van genen voor multiple sclerose in een grote groep verwante personen 6.4 Onderzoek naar erfelijke factoren aan het ErasMS Onderzoek van het immuunsysteem in MS 7.1 Inleiding 7.2 Onderzoek naar immuuncellen 7.2.1 Inleiding 7.2.2 Rol van lymfeklieren in de hals bij MS 7.2.3 Vorming van schuimcellen als een lichaamseigen beschermend mechanisme bij MS 7.2.4 De rol van het eiwit CD200 in de onderdrukking van het immuunsysteem in MS 7.3 Onderzoek naar stoffen die de activiteit van het immuunsysteem regelen 7.3.1 Inleiding 7.3.2 De invloed van statines (mogelijke nieuwe MS-remmers) op de productie en functie van moleculen, die de activiteit van het immuunsysteem regelen, op hersencellen 7.4 Onderzoek naar het aangeboren immuunsysteem 7.4.1 Inleiding 7.4.2 Aanmaak van stoffen met suikerketens en eiwitten die deze ketens binden in hersenen en ruggenmerg van mensen met en zonder MS

7

14 14 15 16 17 19

19 20 21 21

22 23 24 25 26 27

27 28 28

Onderzoek naar de bloed-hersenbarrière 8.1 Inleiding 30 8.2 Onderzoek naar de therapeutische mogelijkheden van het eiwit CD81 voor remming van het passeren van de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen 31 8.3 Biologische rol en therapeutische mogelijkheden van lichaamseigen antioxidant-enzymen bij MS 32 8.4 Opsporen van factoren die het functioneren van de bloed-hersenbarrière regelen 33 8.5 Onderzoek naar de bloed-hersenbarrière aan het MS Centrum Amsterdam 33

3

9.

10.

11.

12.

Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden 9.1 Inleiding 9.2 De ontwikkeling van een nieuwe methode om myelinevorming te stimuleren: het maken en testen van een antilichaam, dat aanmaak van myeline kan bevorderen 9.3 Onderzoek naar het gedrag van uit stamcellen verkregen oligodendrocyten na transplantatie in diermodellen voor MS 9.4 Een onderzoek naar mogelijke invloeden van vetachtige stoffen (gangliosiden) op de afbraak en aanmaak van myeline Onderzoek naar beschadiging van zenuwvezels 10.1 Inleiding 10.2 De rol van beschadiging van en reacties van het afweersysteem tegen zenuwvezels in het ziekteproces van ziekten waarbij afbraak van myeline optreedt 10.3 Biomarkers voor zenuwvezelschade in MS, een proteomics-studie 10.4 Mitochondriële dysfunctie in multiple sclerosis 10.5 Onderzoek naar beschadigingen van zenuwcellen aan het MS Centrum Amsterdam Onderzoek naar het verloop van de ziekte 11.1 Inleiding 11.2 Het ‘grijze gebied’ van MS: klinische relevantie van grijze-stofafwijkingen op MRI 11.3 Kwantitatieve MR studie van het normaalogend myelum in MS 11.4 Het effect van de stress-as op de activiteit van MS-ontstekingen en ernst van MS 11.5 Analyse van de activiteit van genen bij MS: opsporen van biologische veranderingen die een rol spelen bij het ziekteproces en gebruik hiervan om verschillende vormen van MS te onderscheiden 11.6 Onderzoek naar het verloop van MS aan het MS Centrum Amsterdam en het ErasMS Onderzoek naar de oorzaak van MS-klachten 12.1 Inleiding 12.2 Grijze stof pathologie in MS 12.3 Hippocampale afwijkingen in MS 12.4 Verdeling van hersenlaesies in multiple sclerose: verband met ziekteverschijnselen en erfelijke eigenschappen van de patiënt 12.5 De bijdrage van het centrale zenuwstelsel aan vermoeidheid bij MS-patiënten 12.6 Onderzoek naar de grijze stof aan het MS Centrum Amsterdam

34

35 36 37

39

39 41 42 42

43 44 44 45

46 47

48 48 49 50 51 52

13.

Functies binnen de wetenschap

53

14.

Woordenlijst

55

2.

O n d e r z o e k n a a r m u l t i p l e s c l e ro s e : a l g e m e n e i n l e i d i n g

MS: een auto-immuunziekte Hoewel nog niet duidelijk is hoe multiple sclerose precies ontstaat, is inmiddels wel bekend dat multiple sclerose beschouwd moet worden als een auto-immuunziekte, een ziekte waarbij het afweersysteem van het lichaam ontregeld is en behalve virussen en bacteriën ook lichaamseigen weefsel aanvalt. Bij MS vormt de myeline in de hersenen en het ruggenmerg (het centrale zenuwstelsel) het doelwit van het ontregelde afweersysteem. Myeline vormt een isolerende schede rondom zenuwvezels en voorkomt dat er ‘elektrische stroom weglekt’ uit de zenuwvezels, zodat de zenuwcellen met elkaar en met andere cellen kunnen ‘communiceren’. Beschadigingen in de myelinelaag leiden daarom tot het niet of minder goed functioneren van een zenuwcel. Afhankelijk van de plaats van de beschadiging en van het type zenuwcel dat beschadigd wordt kunnen zich verschillende verschijnselen voordoen. De klachten (bijvoorbeeld slecht zien, spierzwakte, vermoeidheid) kunnen daarom sterk verschillen tussen de ene en de andere persoon met MS. Het afweersysteem: cellen en hormoonachtige stoffen De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem van het lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen het afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn door deze ‘op te eten’. De verschillende cellen van het immuunsysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte gebeurt dit met behulp van hormoonachtige stoffen, die cytokinen worden genoemd. Als cellen actief worden, bijvoorbeeld door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen maken en uitscheiden. Deze cytokinen kunnen elk weer verschillende typen cellen van het immuunsysteem activeren of juist remmen. Door de verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden vormt het immuunsysteem een uiterst complex systeem, waardoor het vaak moeilijk is om uit te zoeken wat er precies mis is in een ontregeld immuunsysteem. MS en de bloed-hersenbarrière Aangezien het centrale zenuwstelsel een uiterst belangrijk onderdeel vormt van het lichaam, wordt het in normale gevallen beschermd tegen de immuuncellen in het bloed. Op alle punten van contact tussen het bloed en het centrale zenuwstelsel, bevindt zich de zogenaamde bloed-hersenbarrière. Deze barrière bestaat uit een aaneengesloten rij cellen (de cellen van de bloedvatwand) en een laag met een stevig netwerk van speciale eiwitmoleculen. Cellen en de meeste eiwitten uit het bloed kunnen deze bloedhersenbarrière niet passeren. Dit betekent dat activering van het afweersysteem van het lichaam in normale gevallen niet zal leiden tot ontstekingen in de hersenen. Voor gevallen dat er ondanks de bloedhersenbarrière toch iets in de hersenen is gekomen dat daar niet thuishoort, beschikken de hersenen over een eigen, beperkt immuunsysteem. Bij MS blijken er lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière waardoor de immuuncellen uit het bloed toch de hersenen binnen kunnen komen en daar ontstekingen kunnen veroorzaken en myeline kunnen beschadigen. Myelinevormende cellen in het centrale zenuwstelsel Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van de zenuwcellen, de zenuwvezels, worden omgeven door de myelineschede welke gevormd wordt door een bepaald type hersencel: de oligodendrocyt. Myeline bestaat uit zogenaamde myeline-eiwitten die worden ingebouwd in de uit vetachtige stoffen bestaande celwand, de membraan, van de oligodendrocyt. Uitlopers van de oligodendrocyt met deze myeline wikkelen zich om de zenuwvezel en vormen zo de myelineschede. Een mooie afbeelding hiervan vindt u hiernaast. Hoewel de oligodendrocyten ook gedood kunnen worden bij de aanval op de myeline blijken er in de aangedane gebieden in het centrale zenuwstelsel soms nog cellen te zijn die in principe tot oligodendrocyten uit kunnen groeien. Daarnaast blijkt op MRI-scans dat er in aangedane gebieden soms gedeeltelijk myeline teruggevormd wordt. Er wordt daarom veel onderzoek gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt teruggevormd in de aangedane gebieden. Beschadigingen van zenuwvezels Naast verlies van myeline treedt er bij MS ook beschadiging op van de zenuwvezels zelf. Mogelijk spelen deze beschadigingen een belangrijke rol in ontstaan van blijvende schade en lichamelijke beperkingen door MS. Om deze reden vindt er onderzoek plaats naar de rol van beschadigingen aan zenuwcellen in het voortschrijden van MS, de wijze waarop de zenuwcellen beschadigd worden en hoe men dit eventueel zou kunnen voorkomen of herstellen.

4

5

De myelineschede in beeld. Op deze elektronenmicroscopische opname van een dwarsdoorsnede van zenuwvezels zijn de verschillende (op de opname donker gekleurde) lagen van de myelineschede om de zenuwvezels te zien. (Illustratie: prof. dr. Cedric Raine, Albert Einstein College of Medicine, New York, VS.)

De rol van omgevings- en erfelijke factoren MS is een auto-immuunziekte, maar helaas is nog niet bekend waarom en op welke wijze het afweersysteem ontregeld wordt. Wel is door bestudering van de verspreiding van de ziekte bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat er vermoedelijk een combinatie van vele factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk voor verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte beïnvloeden. Het feit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent overigens niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van personen met MS ook MS ontwikkelen is heel klein en mensen met precies hetzelfde erfelijk materiaal (eeneiige tweelingen) ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel kan de kans op MS in sommige families hoger zijn dan het gemiddelde van 1 op 1000.

3.

MS-centra voor onderzoek

3.1

Inleiding

De zorg voor MS-patiënten wordt in toenemende mate uitgevoerd in MS-centra. Dat wil zeggen dat ziekenhuizen proberen de zorg te optimaliseren door het opzetten van een samenwerkingsverband van neurologen, verpleegkundigen en andere deskundigen op het gebied van MS. In analogie hiermee heeft de Stichting MS Research besloten tot het oprichten van MS-centra voor onderzoek (en zorg). Hierbij krijgen medische centra die zelf veel investeren in onderzoek naar multiple sclerose, een langdurige en structurele ondersteuning van de Stichting MS Research, die bedoeld is om het onderzoek nog verder te stimuleren en uit te breiden. Daarnaast is het de bedoeling dat met de toename van dit onderzoek ook de zorg voor MS-patiënten in deze centra toeneemt.

Verschillende vormen van MS MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende typen van MS onderscheiden worden, maar ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De belangrijkste typen van MS zijn relapsing-remitting MS, die na enige tijd over kan gaan in secundair progressieve MS, en primair progressieve MS. Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt vastgesteld hebben relapsingremitting of intermitterende MS. Dit is een vorm van MS waarbij opflakkeringen (exacerbaties of schubs) worden afgewisseld met perioden van herstel waarin de klachten verminderen of verdwijnen. Vaak gaat deze relapsing-remitting MS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10-15% van de mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan sprake van primair progressieve MS.

3.2

Magnetic resonance imaging (MRI) en de MS-Hersenbank

Achtergrond van het centrum: Het MS Centrum Amsterdam is in 1998 ontstaan, dankzij de Stichting MS Research. De stichting verzorgde de subsidiëring van verschillende onderzoekslijnen in een programmasubsidie, die de basis vormden van het centrum (1998 – 2002). De continuering van het centrum werd gewaarborgd door een tweede programmasubsidie (2002 – 2006). In de tweede programmasubsidie is ook het MS-MRI Centrum van het VU medisch centrum opgenomen. Dit centrum wordt sinds 1995 gesubsidieerd door de Stichting MS Research. Een substantieel deel van het wetenschappelijk onderzoek van het MS Centrum Amsterdam wordt financieel ondersteund door de Stichting MS Research. Ofwel via structurele steun aan het centrum (de programmasubsidies) ofwel via de subsidies voor onderzoeksprojecten. De samenwerking tussen de verschillende vakgebieden bij het onderzoek is een van de sterke punten van het centrum. De voornaamste vakgebieden zijn neurologie, neuroradiologie, moleculaire celbiologie, neuropathologie en neuroimmunologie. Op dit moment zijn er ongeveer 60 personen (niet allemaal fulltime) betrokken bij ongeveer 40 verschillende wetenschappelijke projecten, waarvan ongeveer de helft gericht is op het ontdekken van oorzaken en ziektemechanismen bij MS en de helft op diagnostiek en behandeling bij MS. De aansturing van het onderzoek vindt plaats door prof. dr. Frederik Barkhof, prof. dr. Christine Dijkstra en prof. dr. Chris Polman. In 2006 is door de Stichting MS Research weer een aanvraag voor een programmasubsidie voor het centrum gehonoreerd. Op 1 oktober 2006 is het nieuwe programma van start gegaan. Dit programma is vooral gericht op het versterken van de basis van het centrum, de vier hoofddisciplines. Het zijn deze hoofddisciplines, waarmee het centrum zich wereldwijd onderscheidt. Het programma bevordert optimale interactie tussen de vier hoofddisciplines en is tevens gericht op het behouden van getalenteerde onderzoekers voor het centrum. Hieronder worden de vier onderzoekslijnen van het nieuwe programma toegelicht.

Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat je niet bij levende mensen in de hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek, die gebruik maakt van magnetische velden en waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen van een levende persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose als het onderzoek van MS. In 2005 zijn de diagnostische MRI-criteria aangepast, zodat de diagnose MS in de toekomst sneller en met meer zekerheid gesteld kan worden met behulp van MRI. Bovendien wordt deze techniek voortdurend verder ontwikkeld om op deze wijze zo veel mogelijk gegevens over de ziekte MS te kunnen achterhalen. Meer informatie hierover vindt u in paragraaf 3.2 en hoofdstuk 11 en 12. Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt ondersteund door de Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen.

Onderzoek naar MS Zoals boven aangegeven spelen vele verschillende processen een rol bij het ontstaan en voortschrijden van MS. Om het ziekteproces van MS te leren begrijpen, wordt er op al deze gebieden onderzoek gedaan. Meer kennis over de wijze waarop MS ontstaat, is een voorwaarde voor een gerichte zoektocht naar mogelijkheden om deze ziekte in de toekomst te behandelen en voorkomen.

MS Centrum Amsterdam, onderzoeksprogramma “Vroeg en op maat” (05-358c MS)

Doel van het centrum: Het MS Centrum Amsterdam aan het VU medisch centrum (VUmc) streeft naar een vroege opsporing van MS en naar behandeling op maat. In het centrum werken verschillende afdelingen van het VUmc samen aan het ontrafelen van factoren die bijdragen aan de ziekte MS, het verbeteren van de diagnostische mogelijkheden voor het vaststellen en typeren van MS en aan het zoeken naar effectievere behandelingen van mensen met MS. Daarnaast wordt er onderzoek gedaan naar het leveren van topzorg aan mensen met MS.

Onderzoekslijnen en bereikte resultaten: 1. Biologie van de ziekte: aangrijpingspunten voor nieuwe therapieën Doel: het vinden van mogelijkheden voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën die ingrijpen op twee ziekteprocessen: het ontstaan van ontstekinghaarden en de beschadiging van zenuwvezels. Nieuwe therapiemogelijkheden worden onderzocht waarbij gekeken wordt naar stoffen die deze twee processen kunnen remmen of zelfs verhinderen. Deze projecten richten zich op: 1. het remmen van het binnendringen van witte bloedcellen in het centrale zenuwstelsel. Er wordt onderzocht welke eiwitten op de endotheelcellen die de bloedvaten in de hersenen bekleden betrokken zijn bij het binnendringen van ontstekingscellen in de hersenen. Daarnaast wordt bestudeerd of het blokkeren van signalen in endotheelcellen kan voorkomen dat ontstekingscellen de bloedhersenbarrière passeren, wat mogelijk een nieuw aangrijpingspunt kan zijn voor therapie. Drs. Ruben van Doorn houdt zich als aio bezig met dit onderwerp onder begeleiding van Dr. Elga de Vries.

Schematische weergave van het verloop van invaliditeit bij verschillende vormen van MS.

6

7

Maartje van Weegen en de leden van het managementteam van het MS Centrum voor Onderzoek en Zorg VU/TNO bij de opening van het MS Centrum in 1998. Van links naar rechts: prof. dr. Christine Dijkstra, prof. dr. Chris Polman en prof. dr. Kees Lucas, die inmiddels in het managementteam is vervangen door prof. dr. Frederik Barkhof.

In dit onderzoek worden afwijkingen aan de bloedvaten en de ophoping van ontstekingscellen in de hersenen tijdens MS bestudeerd. De bloedvaten van de hersenen zijn aan de binnenkant bekleed met hersen-endotheel wat ervoor zorgt dat er geen cellen van het immuunsysteem zomaar in de hersenen komen. Dit komt door de aanwezigheid van zogenaamde ‘tight junctions’: eiwitcomplexen tussen de endotheelcellen die als een hekwerk fungeren. Echter tijdens MS dringen er wel witte bloedcellen door de bloed-hersenbarrière de hersenen binnen. We hebben in het afgelopen jaar een model opgezet waarmee we in kweekbakjes de menselijke bloed-hersenbarrière kunnen bestuderen. Met dit model kijken we naar de verschillen tussen hersen-endotheel en endotheel van bloedvaten in andere organen. Uit de eerste experimenten blijkt dat er duidelijke verschillen zijn op de manier waarop hersen-endotheel eiwitten tot expressie brengt. Dit onderzoek wordt met verschillende technieken uitgebreid. Zo zijn we onder andere bezig met het maken van antilichamen tegen hersen-endotheel. Naast het onderzoek op eiwitexpressie niveau bestuderen we ook de verschillende manieren waarop hersenendotheelcellen signalen doorgeven. 2. het verminderen van beschadiging van zenuwvezels. Zenuwcellen raken beschadigd en gaan dood door stoffen die uitgescheiden worden door bepaalde ontstekingscellen, macrofagen. In dit project wordt onderzocht welke stoffen dit zijn en hoe je met nieuwe therapieën hierop kunt ingrijpen. Daarnaast wordt onderzocht wat de gevolgen van beschadiging van de zenuwvezel zijn en of dit proces geremd kan worden door therapieën. Drs. Elly Vereyken verdiept zich als promovendus in dit onderdeel onder begeleiding van Dr. Charlotte Teunissen. MS gaat gepaard met schade aan zenuwcellen en ontstekingsprocessen in de aangedane hersengebieden. Het blijkt dat schade aan zenuwcellen, de prikkelgeleidende cellen van de hersenen, bepalend is voor de mate van neurologische achteruitgang. Voor dit onderzoek is een driedimensionaal celkweeksysteem van verschillende hersencellen opgezet. Door stoffen en cellen toe te voegen kunnen we processen van hersenschade bestuderen en kijken welke stoffen daarbij betrokken zijn. Het model kan ook als alternatief voor dierproeven dienen bij het testen van nieuwe therapieën. In dit model hebben we de migratie en effecten van macrofagen bestudeerd. Macrofagen zijn ontstekingscellen die een belangrijke rol spelen bij de afbraak van myeline en beschadigingen van zenuwvezels. We hebben een overzicht van de literatuur over de rol van macrofagen in zenuwvezelschade bij MS gegeven in een artikel dat in 2008 in een boek gepubliceerd gaat worden (Encyclopedia for Neuroscience). 2. Neuropathologie: de vorming van laesies en heterogeniteit van de ziekte Doel: onderzoek naar ziekteprocessen die een rol spelen bij de vorming van MS-laesies. Hierbij worden de afwijkingen die onder de microscoop zichtbaar zijn in de witte en grijze stof van zowel hersenen als ruggenmerg vergeleken met MRI-beelden van dezelfde laesies. Twee projecten vallen onder deze onderzoekslijn: 1. verdeling van laesies in de grijze en witte stof van onder andere de hippocampus (onderdeel van de hersenen dat een rol speelt bij het opslaan van nieuwe herinneringen) en het verband met verschillende vormen van MS. Het ziekenhuis van het VU medisch centrum.

MS werd altijd gezien als een witte stof ziekte. Uit onderzoek blijkt echter dat ook in de grijze stof van de hersenen laesies voorkomen. De grijze stof omvat de hersenschors en de andere gebieden binnen het centrale zenuwstelsel waar de zenuwcellen liggen. De laesies in de grijze stof zijn moeilijk te ontdekken daarom zijn ze tot nu toe nog weinig bestudeerd. We bestuderen hoe de laesies in de grijze stof gedistribueerd zijn. Hiervoor worden nieuwe MRI-technieken ontwikkeld om grijze stof laesies beter zichtbaar te maken. In een recent onderzoek hebben we aangetoond dat het gebruiken van een MRI scanner die werkt met een hele sterke magneet de grijze stof laesies niet beter in beeld brengt. Dit komt doordat een grijze stof laesie over het algemeen geen ontsteking is, waardoor weinig contrast zichtbaar is op de MRI-scans. Daarnaast doen we onderzoek naar afwijkingen in de hippocampus bij MS. De hippocampus is van belang bij het goed functioneren van het geheugen. We kijken of de afwijkingen die we zien op de MRI-scans van mensen met MS ook functionele beperkingen geven. Dat doen we door geheugentestjes af te nemen en de resultaten hiervan te relateren aan MRI-bevindingen.

Laesies in de witte stof worden al jaren bestudeerd onder de microscoop. De verschillende fases van een witte stof laesie zijn beschreven. Grijze stof laesies worden pas veel korter bestudeerd. Het blijkt dat het verloop van een grijze stof laesie heel anders gaat dan een laesie in de witte stof. Zo hebben we laten zien dat de bloed-hersenbarrière niet verstoord lijkt te zijn in grijze stof laesies. We hebben ook de verschillen tussen grijze stof laesies en gewone grijze stof bestudeerd. Het blijkt dat in bepaalde grijze stof laesies meer antioxidant eiwitten tot expressie worden gebracht, dan in normale grijze stof. Momenteel bestuderen we ook het proces waarbij oligodendrocyten (cellen die myeline maken) verdwijnen uit de grijze stof laesies, dit proces heet apoptose. Om de processen te bestuderen die zorgen voor het ontwikkelen van laesies hebben we een model opgezet, dat de bloed-hersenbarrière in kweekbakjes nabootst. Met dit model hebben we aangetoond dat stoffen die de expressie van antioxidant eiwitten bevorderen, zorgt voor vermindering van de migratie van de ontstekingscellen, monocyten, over de bloed-hersenbarrière het weefsel in. Om meer inzicht te verkrijgen hoe oligodendrocyten beschadigd worden en hoe we dit kunnen tegengaan, zal Jack van Horssen in Canada leren hoe oligodendrocyten uit hersenweefsel gekweekt kunnen worden. Dr. Jeroen Geurts houdt zich bezig met het eerste project in nauwe samenwerking met dr. Jack van Horssen, die zich met het tweede project bezighoudt. 3. MRI: diagnose, prognose en ziekteprocessen Door de hoge kosten van het maken en analyseren van MRI-scans zal bijna de helft van de programmasubsidie aan deze onderzoekslijn worden besteed. Behalve voor het maken en analyseren van MRI-scans zal het geld ook worden gebruikt voor het optimaliseren van de analysemethoden. Deze onderzoekslijn is ondersteunend aan zeer veel verschillende projecten, zoals diverse langlopende studies met patiënten (o.a. gebruiken van MRI voor het voorspellen van het verloop van de ziekte en het volgen van laesies in de tijd). Dr. ir. Hugo Vrenken zal zich bezig houden met de analyse van MRI-beelden voor de verschillende projecten. MRI is een techniek waarmee met behulp van magnetische velden en radiogolfjes een beeld van de hersenen van levende mensen gemaakt kan worden zonder schadelijke (röntgen)straling. MRI speelt tegenwoordig een belangrijke rol bij de diagnose van MS. In de afgelopen jaren heeft wetenschappelijk onderzoek geleid tot nieuwe richtlijnen voor de diagnose van MS, waarin MRI een zwaar gewicht heeft. Binnen het MS Centrum Amsterdam wordt hard gewerkt aan het moderniseren van nieuwe methoden voor het analyseren van verkregen MRI-beelden. Deze onderzoekslijn is ondersteunend aan zeer veel verschillende projecten. Enkele resultaten van het afgelopen jaar zijn: • Bas Jasperse heeft gevonden dat de mate van hersenweefselverlies en hoeveelheid ontstekingshaarden vroeg in de ziekte bepalend zijn voor de snelheid waarmee hersenweefsel afneemt in de periode daarna en daarmee voor de ontwikkeling van invaliditeit op langere termijn. Een tweede belangrijke conclusie van zijn onderzoek is dat de mate van vroeg hersenweefselverlies belangrijker is dan de hoeveelheid vroege ontstekingshaarden en dat de snelheid van hersenweefselverlies deels onverklaard blijft. Dit laatste betekent dat er naast op MRI zichtbare ontsteking, een minder duidelijk waarneembaar proces verantwoordelijk is voor het ontstaan van schade aan hersenweefsel. • Machteld Vellinga heeft onderzoek gedaan naar een nieuw contrastmiddel, USPIO, voor het herkennen van ontstekingsplekjes in de hersenen op MRI-scans. Het contrastmiddel dat al wordt gebruikt, gadolinium, lekt door beschadigde bloedvaten het hersenweefsel in. Het nieuwe middel is gebaseerd op ijzeroxide en wordt opgenomen door ontstekingscellen, die vervolgens vanuit de bloedbaan het hersenweefsel ingaan. Veertien mensen met relapsing remitting MS hebben meegedaan aan het onderzoek. De plekjes die op de MRI aankleuren met USPIO, lijken na tien maanden vaker verdwenen dan de niet-USPIO aankleurende plekjes. 4. Meetinstrumenten: ziekteverloop meten bij MS-patiënten Doel: het ontwikkelen van een goed meetinstrument, waarmee de ernst van de ziekte en het ziekteverloop gemeten kan worden. Omdat bij MS de klachten per persoon verschillen en in de tijd veranderen, is het moeilijk om patiënten met elkaar te vergelijken. Een goede meetschaal is van belang bij medicijnenonderzoek en bij de behandeling van patiënten. Dr. Femke van der Linden zal zich met deze onderzoekslijn bezig houden.

2. ziekteprocessen die een rol spelen bij het ontstaan van laesies in de grijze stof. Hierbij zal gekeken worden naar de rol van beschadiging van de bloed-hersenbarrière, naar de rol van ontstekingen en de rol van reactieve zuurstofdeeltjes en enzymen die deze deeltjes onschadelijk kunnen maken. Tevens zal gekeken worden of verstoringen van de energiehuishouding van cellen of overprikkeling van zenuwcellen aanwezig zijn en een rol spelen.

Om patiënten te kunnen volgen in de tijd is het nodig een goed meetinstrument te hebben waarmee ziekteverloop gemeten kan worden. Ook bij medicijnenonderzoeken is het van belang zo goed mogelijk te kunnen meten of een medicijn effect heeft of niet. Op dit moment wordt hiervoor een serie testen gebruikt, die onder andere neurologisch onderzoek, vaardigheidstesten en vragenlijsten omvat. Het neurologisch onderzoek is tot nog toe de gouden standaard en het scoringssysteem dat

8

9

Dr. ir. Hugo Vrenken geeft een lezing over MRI-technieken op de MS-onderzoeksdagen 2007

hiermee samenhangt (Expanded Disability Status Scale, EDSS) wordt wereldwijd gebruikt bij MS-patiënten. Dit scoringssysteem meet onder andere het loopvermogen van de patiënt. Een aantal jaren geleden is er een nieuw meetinstrument ontwikkeld dat opgebouwd is uit drie vaardigheidstesten die de hand, loop en cognitieve functies testen (Multiple Sclerosis Functional Composite, MSFC). Omdat er een tekort bleek aan speciaal op MS gerichte en van de patiënt uitgaande meetinstrumenten, zijn later nog twee vragenlijsten toegevoegd, te weten de Guy’s Neurological Disability Scale (GNDS) en de Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS). In ons MS centrum wordt uitgebreid onderzoek gedaan naar de samenhang tussen de vier bovengenoemde meetinstrumenten op één tijdstip en naar de veranderingen in de verschillende metingen in de loop van de tijd. In het afgelopen jaar hebben we de bestaande instrumenten getest op de mogelijkheid om ziekte progressie te meten. Tot zover is de conclusie dat de EDSS met een onderdeel van de MSFC, namelijk de loop functietest (25-foot Timed Walk Test), de beste combinatie is om veranderingen binnen een korte periode te meten bij patiënten met primair progressieve MS. We zijn in het afgelopen jaar ook bezig geweest met het opzetten van een onderzoek, waarbij de patiënten het invullen van de vragenlijsten doen via internet. We hebben inmiddels vijfhonderd MSpatiënten bereid gevonden om mee te werken. De benodigde software wordt inmiddels getest. Management en aansturing onderzoek Prof. dr. Chris Polman, neuroloog Prof. dr. Frederik Barkhof, neuroradioloog Prof. dr. Christine Dijkstra, immunoloog Onderzoekers programmasubsidie 05-358c MS: Drs. Ruben van Doorn, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc Dr. Jeroen Geurts, afdeling Radiologie, VUmc (2,5 dag per week) Dr. Jack van Horssen, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc (2,5 dag per week) Drs. Femke van der Linden, afdeling Neurologie Drs. Elly Vereyken, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc Dr. ir. Hugo Vrenken, afdeling Radiologie, VUmc (2,5 dag per week) Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam

Startdatum: oktober 2006. Het MS Centrum Amsterdam is ontstaan uit een fusie van het MS-MRI Centrum, dat sinds mei 1995 wordt ondersteund door de Stichting MS Research, en het MS Centrum voor Onderzoek en Zorg, dat sinds oktober 1998 wordt ondersteund door de Stichting MS Research. Van oktober 2002 tot oktober 2006 heeft het centrum een programmasubsidie van de Stichting MS Research ontvangen (02-358b). Vanaf oktober 2006 ontvangt het centrum een nieuwe programmasubsidie van de Stichting MS Research (05-358c MS). Subsidie: vanaf 1 okt. 2006: € 1.048.114,- voor 2 jaar, met uitzicht op jaarlijkse verlenging tot 1 oktober 2010 3.3

MS-ontstekingen (zie pijlen) zichtbaar als lichte vlekken op een MRI-scan van de hersenen.

ErasMS, “Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek” en “Biologische factoren die oorzaak en beloop van MS beïnvloeden (02-490 MS en 05-490b)

Doel van het centrum In juli 2002 ging het Rotterdamse centrum ErasMS van start. Een polikliniek met twee MSverpleegkundigen en enkele artsen zijn aan de slag gegaan om de zorg voor patiënten te verbeteren. Belangrijk hierbij is de ondersteuning van een revalidatieteam. Speciale aandacht gaat uit naar families waarin meerdere mensen MS hebben, naar zwangerschap bij MS en naar (agressieve) varianten van MS. Op het gebied van onderzoek is er een team samengesteld van wetenschappers en artsen die zich ten taak hebben gesteld de snelle biotechnologische ontwikkelingen en mogelijkheden te vertalen naar de wereld van de patiënt. In toenemende mate fungeert ErasMS als kennis- en expertisecentrum voor MS, zowel op regionaal als op (inter)nationaal niveau. In Nederland werd veel informatie verleend aan de MS-patiëntenvereniging en andere organisaties en de media. Met diverse mensen uit de media werd meegewerkt ten aanzien van vragen uit het publiek over allerlei aspecten rond MS, met name verschillende nieuwe mogelijkheden tot behandeling in het reguliere en ook alternatieve circuit. De programmasubsidie van de Stichting MS Research ondersteunt meerdere onderzoeksprojecten.

10

Achtergrond van het centrum De initiatiefnemers van het MS-centrum hebben Rotterdam uitgekozen vanwege de grote kennis die hier aanwezig is op gebied van het immuunsysteem, erfelijkheid en virussen. Het MS-onderzoek is grotendeels ingebed in de Rotterdamse onderzoeksscholen NIHES (epidemiologie, de leer van de verspreiding van ziekten) en Molecular Medicine (biomedisch translationeel onderzoek, onderzoek gericht op toepassing van in het laboratorium verkregen onderzoeksresultaten in de gezondheidszorg). Sinds januari 2005 werden door de onderzoeksscholen cursussen MS voor biomedische onderzoekers en symposia over MS georganiseerd, waarin wetenschappers uit diverse Europese landen deel uit namen. Voorts participeert het MS-centrum uiteraard in klinische studies naar nieuwe behandelingsvormen die ziekteprocessen bij MS moeten afremmen. De tweede programmasubsidie voor het MS Centrum ErasMS ging van start op 1 maart 2007. Het betreft een ondersteuning voor het nieuwe onderzoek, dat de laatste jaren in Rotterdam werd opgestart op het gebied van het thema “Biologische factoren die oorzaak en beloop van MS beïnvloeden”. Het onderzoek omvat de vakgebieden genetica, epidemiologie, immunologie (de leer van het afweersysteem), de klinische neurologie en de kinderneurologie. Centraal staat hierbij de patiënt die het centrum bezoekt op zoek naar goede zorg. Veelal betreft het een second opinion, met name over de diagnose of over het behandelbeleid. Van alle patiënten wordt materiaal verzameld zoals serum en cellen uit bloed, hersenvocht en DNA. Met dit programma wordt beoogd zoveel mogelijk koppeling te krijgen tussen aan de ene kant de situatie die wordt waargenomen bij de patiënt en aan de andere kant de nieuw te meten biomerkers in het laboratorium. Onderzoekslijnen en bereikte resultaten Heel sterk is ingezet op het identificeren van kinderen en jongeren met MS in Nederland. Van een deel van de subsidie werd drs. Immy Ketelslegers als arts onderzoeker aangesteld. Dit onderzoek naar MS bij kinderen wordt vanwege de zeldzaamheid van de aandoening direct gekoppeld aan onderzoeksprojecten in de USA en elders in Europa. De International Pediatric MS Study Group van de Multiple Sclerosis International Federation (MSIF) heeft hierbij een coördinerende functie. Recent werd een artikel over de eerste resultaten ten aanzien van het voorspellen van het beloop bij kinderen na een eerste aanval van MS geaccepteerd door een gerenommeerd internationaal tijdschrift. Zowel bij kinderen als volwassenen kan ook de ziekte van Devic – een zeldzame en aan MS verwante ziekte – voorkomen, waar ErasMS een expertisecentrum voor opricht en samen met anderen een bloedtest ontwikkelde. MS wordt beïnvloed door erfelijke en omgevingsfactoren. Op het gebied van DNA varianten werd in deze onderzoekslijn, waarop ing. Debbie Lont als analist werkzaam is, het vierde inmiddels bekende gen geïdentificeerd dat het risico verhoogt om MS te krijgen. Ook werd aannemelijk gemaakt dat MS veel sterker door moeders dan door vaders aan het nageslacht wordt doorgegeven. We zijn meerdere genen op het spoor waarover we volgend jaar hopen te berichten (zie ook paragraaf 6.3, het project van dr. Yurii Aulchenko). Op het gebied van de omgevingsfactoren denken we dat vitamine D en zonlicht, het Epstein-Barr Virus (EBV, de veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer) en roken belangrijk zijn. Deze factoren beïnvloeden MS waarschijnlijk ten dele via het afweersysteem. Daarom werd een postdoc immunoloog, dr. Evert-Jan Verbraak, aangesteld teneinde het samenspel van deze omgevingsfactoren met het afweersysteem beter te kunnen onderzoeken. De afgelopen tijd werd vooral besteed aan het ontwikkelen van moderne technieken om de functies van belangrijke cellen in het immuunsysteem beter te kunnen uitlezen. Meer specifiek lijkt een recent ontdekt type witte bloedcel (T helper 17 cel) van grote invloed te zijn op het ontstekingsproces bij MS. Gespecialiseerde witte bloedcellen, genaamd dendritische cellen, zijn van groot belang bij het aanzetten van de immuunreactie door T helper 17 cellen. In dit onderzoek wordt gekeken of vitamine D een mogelijke rol speelt bij het remmen van de immuunstimulerende werking van dendritische cellen. Het blijkt, zoals eerder beschreven, dat vitamine D in staat is om de ontstekingsactiviteit van deze dendritische cellen te remmen. Verder zorgt vitamine D voor de remming van bepaalde ontstekingsstimulerende stoffen, waaronder de stof zorgt voor het ontstaan van een T helper 17 ontstekingsreactie. Tot slot werd een samenwerkingsverband gestart met tien Nederlandse academische ziekenhuizen om mensen na een eerste aanval van mogelijke MS systematisch verder te vervolgen en te kijken of nieuwe testen in bloed, DNA of hersenvocht het verdere beloop kunnen voorspellen. Dit heet de PROUD studie groep (Predicting the OUtcome of a Demyelinating event). Hiervoor werd speciaal een via een website toegankelijk aanmeldingsprogramma voor neurologen ontwikkeld.

11

Hersenen verkregen door obductie verricht door de Nederlandse Hersenbank.

De huidige programmasubsidie vloeit voort uit de vorige programmasubsidie (02-490 MS) die heeft gelopen van juli 2002 tot juli 2006. Eén van de onderzoekslijnen van deze subsidie, uitgevoerd door drs. Marcel Stoop, loopt van september 2004 tot september 2008. In zijn onderzoek maakt hij gebruik van een hypermoderne techniek die het mogelijk maakt in één keer het scala aan eiwitten op te sporen dat in een bepaalde vloeistof zit (proteomics). Doel van dit onderzoek is het opsporen van eiwitten die kunnen worden gebruikt voor de diagnose of voor voorspelling van het verloop van de ziekte (biomarkers) en die ook meer informatie geven over de biologische processen die een rol spelen bij MS. Hieruit zijn eerder diverse eiwitten geïdentificeerd die in de ruggenmergvloeistof van patiënten met MS verhoogd voorkwamen, wat recentelijk heeft geleid tot een publicatie in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift “Proteomics”. Het afgelopen jaar heeft Marcel Stoop met behulp van nog meer geavanceerde technieken zijn eerdere bevindingen kunnen bevestigen en een aantal extra eiwitten kunnen identificeren die ook verschillend tot expressie kwamen bij vergelijking van MS patiënten met patiënten met andere ziekten. Verscheidene eiwitten die betrokken zijn bij ontstekingsreacties, zoals clusterine en complement C3 en eiwitten die van invloed zijn op neurodegeneratie, zoals chromogranine A, zijn in verhoogde concentratie aanwezig in de ruggenmergvloeistof van patiënten met MS. Voor chromogranine A is dit ook op een kwantitatieve manier bepaald door middel van een immuunassay. Ook heeft hij met deze technieken experimenten gedaan om verschillen te ontdekken tussen patiënten met verschillende soorten MS (Primair Progressief versus Relapsing Remitting). Management en aansturing onderzoek Dr. Rogier Hintzen, neuroloog/immunoloog Prof. dr. Jon Laman, immunoloog Onderzoekers: Ing. Debbie Lont, analist, afdeling Epidemiologie en biostatistiek Dr. Evert Verbraak, post-doc, afdeling Immunologie Drs. Immy Ketelsleegers, afdeling Neurologie Drs. Marcel Stoop, aio, afdeling Neurologie (van 15 sep. 2004 tot 15 sep. 2008 gefinancierd uit de eerste programmasubsidie 02-490 MS) Instituut: Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam

Drs. Marcel Stoop van het Rotterdamse MS centrum, ErasMS bij de zogenaamde MALDI-TOF, een apparaat voor het analyseren van eiwitten in honderden monsters tegelijkertijd. Hij won een prijs voor een presentatie over zijn onderzoek tijdens het internationale congres ECTRIMS 2007

Startdatum van het centrum: juli 2002. Van juli 2002 tot juli 2006 heeft het centrum een programmasubsidie van de Stichting MS Research ontvangen (02-490 MS). In 2006 is een verlenging van de programmasubsidie toegekend. Het onderzoek gefinancierd door de nieuwe subsidie (05490b) is per maart 2007 gestart. Subsidie: Sinds 1 maart 2007 € 314.740,- voor 2 jaar, met uitzicht op jaarlijkse verlenging tot 1 maart 2011.

4.

De Nederlandse Hersenbank voor MS

4.1

Inleiding

Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat het niet mogelijk is bij levende mensen in de hersenen te kijken. Om onderzoek aan menselijk materiaal mogelijk te maken, ondersteunt de Stichting MS Research sinds 1990 de Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose. De Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. In de afgelopen jaren heeft bij vele MS-onderzoeksprojecten materiaal van de Hersenbank een essentiële rol gespeeld.

4.2

Nederlandse Hersenbank voor multiple sclerose (05-406 MS)

Doel: De MS-Hersenbank is onderdeel van de Nederlandse Hersenbank en sinds 1990 actief. Het doel van de MS-Hersenbank is de internationale wetenschappelijke gemeenschap van uitmuntend gedocumenteerd weefsel voorzien van hersenen, ruggenmerg en hersenvloeistof van MS patiënten en controles, om hoogwaardig MS onderzoek met menselijk materiaal mogelijk te maken. Achtergrond: De Nederlandse Hersenbank onderscheidt zich op meerdere vlakken van andere Europese hersenbanken: 1. De Nederlandse Hersenbank heeft een nationaal donorprogramma opgezet dat op dit moment bestaat uit 2007 geregistreerde donoren, daarvan 395 met MS en 1127 controles. Alle donoren en hun naaste familie worden verzocht een toestemmingsformulier te tekenen wanneer zij zich opgeven als donor. Sinds haar oprichting heeft de Nederlandse Hersenbank 2989 obducties verricht, waarvan materiaal van 172 mensen met MS en 1058 controles ter beschikking is gesteld aan MS onderzoek. Van beide groepen zijn veel meer donoren nodig om aan alle onderzoeksvragen te kunnen voldoen. Alleen al in 2007 heeft de NHB weefsel uitgegeven aan 14 nieuwe MS onderzoeksprojecten. 2. Het weefsel voor onderzoek wordt verkregen door middel van snelle obducties met een zeer korte tijd na het overlijden, variërend van twee tot acht uur. De tijd die verstrijkt tussen het overlijden en de obductie is een belangrijke maat voor de kwaliteit van het hersenweefsel. De Nederlandse Hersenbank heeft het voordeel dat ons land klein is, waardoor de te rijden afstand tot Amsterdam nooit meer dan 3 uur is. 3. Het hersenweefsel wordt op zodanige wijze voor onderzoekers uitgenomen, zodat zij precies die gebieden krijgen die zij nodig hebben voor hun onderzoek. Ook de bewerking van het weefsel is aangepast aan de wensen van de onderzoekers zodat het materiaal geschikt is voor hun onderzoek, zoals speciale fixaties, of medium voor celkweek e.d. Bovendien worden veranderingen in de hersenen van mensen met MS uitgenomen aan de hand van MRI-scans, die na het overlijden van de hersenen worden gemaakt. Bereikte resultaten: Door de korte tijd tussen overlijden en obductie is het hersenmateriaal van de Nederlandse Hersenbank van hoge kwaliteit, een voorwaarde voor recente technieken die veranderingen in eiwit- en genexpressie in MS blootleggen. Dankzij een speciaal donorprogramma voor MS is het aantal hersendonoren met MS sterk gestegen. Afgelopen jaar heeft de Nederlandse Hersenbank met subsidie van MS Research een DVD gemaakt om mensen met en zonder MS voor te lichten over het werk van de hersenbank voor MS. Doordat de Nederlandse Hersenbank een groeiend aantal MS obducties heeft kunnen uitvoeren, kan nu ook naar de verschillende (sub-)vormen van MS worden gezocht. Een subvorm wordt pas herkenbaar wanneer vele verschillende MS patiënten met elkaar vergeleken worden. Wetenschappelijk onderzoek, mede mogelijk gemaakt door de Nederlandse Hersenbank, heeft zowel binnen Nederland als internationaal een goede bijdrage geleverd aan nieuwe ontwikkelingen en zal ongetwijfeld meer inzicht geven in het ziekteproces. De Nederlandse Hersenbank zet haar pogingen voort om goed gedocumenteerd weefsel voor onderzoek beschikbaar te maken, in de hoop dat er nieuwe, effectievere therapieën gevonden worden voor MS.

Instituut: De Nederlandse Hersenbank is onderdeel van het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen in Amsterdam.

Verlies van myeline in het ruggenmerg van een MS-patiënt. Zenuwvezels (grijs) en myeline (wit) zijn aangekleurd in een doorsnede van het ruggenmerg van een overleden MS-patiënt. Merk op dat vooral in het midden van het ruggenmerg de aanwezige zenuwvezels de myeline verloren hebben. Resultaten van het MS-MRI centrum van het MS Centrum VUmc maken duidelijk dat afwijkingen in het ruggenmerg bij andere neurologische aandoeningen niet of nauwelijks voorkomen.

Startdatum: januari 1990. De subsidie is per 1 januari 2006 met 4 jaar verlengd.

(Illustratie: dr. Guus Wolswijk,

Deelnemers: Dr. Inge Huitinga, hoofd Hersenbank, projectleider (0,5 dag per week) Prof. Dr. Annemieke Rozemuller, neuropatholoog (0,5 dag per week) Michiel Kooreman, coördinator analisten (2,5 dagdeel per week) Afra van den Berg, analist (1,5 dagdeel per week) Paul Evers, analist (1,5 dagdeel per week) Drs. Marleen Rademaker, management assistent (0,5 dag per week) Eva Fritschy, secretaresse (0,5 dag per week, tot 1 september 2007) Angelique van Vemde, secretaresse (0,5 dag per week, vanaf 1 september 2007)

Nederlands Instituut voor

Subsidie: € 436.146, - voor 4 jaar

Hersenonderzoek, Amsterdam.)

12

13

5.

Onderzoek naar ontwikkeling van nieuwe therapieën

5.1 Inleiding Om onderzoek naar mogelijke nieuwe geneesmiddelen en behandelingen te laten verlopen met zo min mogelijk kans op risico’s voor de aan het onderzoek deelnemende personen, wordt dit onderzoek voorafgegaan door zeer uitgebreid onderzoek in het laboratorium. Bovendien vindt onderzoek naar mogelijke nieuwe behandelingen in het algemeen in drie fasen plaats. In de eerste fase wordt een mogelijk geneesmiddel getest bij een aantal gezonde personen om te bepalen welke hoeveelheid van de stof kan worden ingenomen zonder ernstige bijwerkingen. Als de resultaten van dit fase I-onderzoek veelbelovend zijn, wordt de behandeling in de tweede fase getest bij een beperkt aantal patiënten. Deze relatief kleine test is bedoeld om een aanwijzing te krijgen over een mogelijk gunstig effect van de behandeling op de ziekte en tevens of dit gunstige effect groter is dan eventuele nadelige effecten. Indien ook het fase II-onderzoek veelbelovend is, wordt het middel vervolgens getest bij een grote groep patiënten. Dit fase III-onderzoek heeft ten doel om de in het fase II-onderzoek gevonden aanwijzingen voor een gunstig effect van het geneesmiddel te bevestigen. Indien ook het fase III-onderzoek gunstig is verlopen, kan registratie van het geneesmiddel worden aangevraagd. Vanwege de zorgvuldigheid die vereist is bij onderzoek naar een mogelijke nieuwe behandeling of geneesmiddel, neemt dit onderzoek meer dan 10 jaar in beslag. Na de registratie van een geneesmiddel kan eventueel nog een fase IVonderzoek plaatsvinden. Dit onderzoek heeft ten doel om te bepalen of het geneesmiddel ook een gunstig effect heeft op andere groepen patiënten (met bijvoorbeeld andere vormen of stadia van MS of zelfs met andere ziektes) dan waarvoor het in eerste instantie geregistreerd is. Het bepalen van de juiste (revalidatie)behandeling hangt veelal af van de specifieke situatie van de patiënt zelf. Het recent gestarte onderzoek beschreven in paragraaf 5.2 is erop gericht inzicht te krijgen in de relatie tussen neurologische functies en loopafwijkingen van mensen met MS.

Omdat uit dit onderzoek bleek dat er 6 jaar na het stellen van de diagnose MS regelmatig problemen zijn met het lopen, wordt nu gedetailleerd naar de problemen bij het lopen gekeken met behulp van loopanalyses. Tijdens een loopanalyse worden videobeelden gemaakt, waarbij tegelijkertijd metingen van de spieractiviteit worden verricht. Tevens wordt het energieverbruik gemeten. Achteraf kunnen deze videobeelden rustig geanalyseerd worden. Hierbij wordt gekeken naar bijvoorbeeld de staplengte, de loopsnelheid en de coördinatie van de verschillende spieren. Afwijkingen die vaak terug te zien zijn tijdens het lopen zijn het verkeerd plaatsen van de voeten, minder krachtig kunnen afzetten, en struikelen. Deze variatie in problemen ontstaat, omdat er verschillende neurologische functies nodig zijn tijdens het lopen. Bij MS-patiënten zijn deze neurologische functies in verschillende mate aangedaan. Voor sommige patiënten betekent dit bijvoorbeeld dat ze vaak struikelen omdat de voeten onvoldoende opgetild kunnen worden. Andere patiënten hebben veel moeite met lopen, omdat ze snel uit balans raken door een verstoord evenwicht. Voor het onderzoek is het dan ook noodzakelijk om al deze neurologische functies, zoals coördinatie, kracht, gevoel en balans, goed in kaart te brengen. Om een goede (revalidatie)behandeling te plannen, is het noodzakelijk precies te weten hoe de verbanden tussen de neurologische functies en de afwijkingen tijdens lopen nu precies zijn. Bereikte resultaten: De resultaten van dit onderzoek zullen in 2011 beschikbaar zijn. Onderzoeker: Mw. drs. Jiska Kempen, junior onderzoeker Begeleiders: Dr. Vincent de Groot, revalidatiearts Mw. dr. Heleen Beckerman, senior onderzoeker Prof. dr. Guus Lankhorst, revalidatiearts

Instituut: Afdeling revalidatiegeneeskunde en EMGO instituut, VU medisch centrum, Amsterdam Paragraaf 5.3 beschrijft eveneens een vorig jaar gestarte studie, waarin wordt gekeken naar het effect van een klantgerichte ergotherapie ten opzichte van de traditionele ergotherapie. In paragraaf 5.4 wordt een onderzoek beschreven naar de mogelijkheid om een bestaande behandeling voor chronische blaasproblemen te gebruiken voor mensen met MS. Ondanks dat dat deze behandeling inderdaad lijkt aan te slaan bij mensen met MS, vonden de onderzoekers dat het effect van de behandeling kan verminderen indien een schub (een opflakkering van de ziekte) is opgetreden. Paragraaf 5.5 beschrijft een onderzoek naar de effectiviteit van een multidisciplinaire behandeling van vermoeidheid bij mensen met MS. Dit onderzoek geeft aan, dat er geen direct verband is tussen de lichamelijke activiteit van mensen met MS en de door hen ervaren vermoeidheid. Uit laboratoriumonderzoek kunnen soms resultaten voortvloeien die mogelijk leiden tot verbetering van of verbeterd gebruik van bestaande therapieën. Een voorbeeld van dergelijk onderzoek is beschreven in paragraaf 5.6. Bestuderen van het gedrag van levende cellen met behulp van een microscoop. Bij het MS Centrum VUmc wordt deze techniek gebruikt om te volgen hoe snel witte bloedcellen een laag vaatwandcellen passeren.

5.2

Het functioneren van MS-patiënten tien jaar na de diagnose (05-570 MS)

Doel van het onderzoek: Het onderzoek bestaat uit twee delen: 1. Het bestuderen van veranderingen in de mogelijkheden om allerlei dagelijkse activiteiten, zoals lopen, kleden en sociale bezigheden, uit te voeren. 2. Het bestuderen van de relatie tussen neurologische verschijnselen en problemen bij het lopen.

Achtergrond van het onderzoek: Na het stellen van de diagnose MS is de toekomst van de patiënten erg onzeker. Er is een grote variatie in de snelheid waarmee neurologische verschijnselen ontstaan en de beperkingen die een patiënt ervaart bij het dagelijks functioneren. Hoe eerder bij een patiënt bekend is hoe de ziekte zal gaan verlopen, hoe beter (revalidatie)behandelingen hierop kunnen worden aangepast. Sinds 1998 wordt een groep van 156 MS patiënten gevolgd en worden regelmatig de mogelijkheden die een patiënt heeft om allerlei dagelijkse activiteiten uit te voeren gemeten. In dit project wordt deze groep patiënten opnieuw gemeten, nu na 10 jaar. Door de metingen te herhalen, kunnen we goed zien hoe deze mogelijkheden veranderen en wat de oorzaken hiervan precies zijn.

14

Looptijd van het onderzoek: 1 maart 2007 – 1 maart 2011 Subsidie: € 215.748,5.3

Effectiviteit van cliëntgerichte ergotherapie bij MS (05-568 MS)

Doel van het onderzoek: Vaststellen of ergotherapie volgens een specifiek cliëntgericht model effectiever is dan ergotherapie waarbij niet gebruik wordt gemaakt van dit model. Achtergrond van het onderzoek: Veel mensen met MS ervaren diverse beperkingen in het uitvoeren van dagelijkse activiteiten. Ergotherapie is gericht op het verminderen en voorkomen van deze beperkingen en op het vergroten van de deelnamemogelijkheden aan sociaal-maatschappelijke activiteiten, wat resulteert in een toegenomen zelfstandigheid en kwaliteit van leven. Binnen de ergotherapie wordt, zoals bij vele andere disciplines in de gezondheidszorg, cliëntgerichte behandeling gestimuleerd. De theoretische voordelen van cliëntgericht werken boven de traditionele benadering zijn, dat de behandeldoelen en methoden meer aangepast worden aan dat wat de patiënt nodig heeft en dat de patiënt meer invloed heeft op het verloop van de therapie. Een cliëntgerichte benadering kan leiden tot meer efficiëntie in de behandeling, grotere therapietrouw en toegenomen tevredenheid van de cliënt met de geleverde zorg in vergelijking met de traditionele behandeling. Uit rapporten van overheidsinstanties blijkt de wens voor een meer cliëntgerichte benadering in de gezondheidszorg. Hoewel een systematische beoordeling van studies over cliëntgericht werken door huisartsen en verpleegkundigen bij de meerderheid van de studies een voordelig effect liet zien ten aanzien van cliënttevredenheid, werd er geen duidelijk bewijs gevonden met betrekking tot gezondheidsgedrag, therapietrouw en gezondheidsstatus. Er zijn geen studies beschikbaar naar het effect van cliëntgericht werken bij ergotherapie. Daarom wordt in dit onderzoek het effect van cliëntgerichte ergotherapie bestudeerd. Dit gebeurt volgens een bepaald model, dat dient als leidraad voor therapeuten om cliëntgericht te handelen. De Nederlandse Vereniging voor Ergotherapie (NVE) onderschrijft het belang van deze studie. Resultaten: Het onderzoek is gestart in mei 2007 en wordt uitgevoerd door het VU medisch centrum in Amsterdam in samenwerking met 12 andere instellingen in Nederland. Zevenentwintig ergotherapeuten uit

15

Prof. dr. Piet Stinissen heet iedereen welkom op de MS-onderzoeksdagen 2007

7 ziekenhuizen en 6 revalidatiecentra hebben hun toestemming gegeven mee te doen met het onderzoek. De therapeuten die ergotherapie volgens het cliëntgerichte model geven zijn voor aanvang van het onderzoek geschoold. Daarnaast vinden regelmatig boostersessies plaats. Na 10 maanden zijn 130 mensen in het onderzoek opgenomen. In het totaal zullen 280 mensen in het onderzoek opgenomen worden over een periode van 20 maanden. De criteria om mee te doen zijn: diagnose MS, een verwijzing voor poliklinische ergotherapie of dagbehandeling, leeftijd van 18 tot en met 75 jaar. Deelname is niet mogelijk als er sprake is van ergotherapeutische behandeling in de 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek, een verwijzing voor een korte vraag of van ernstige depressie. Er zijn drie meetmomenten. De metingen vinden plaats bij aanvang en na 4 en 8 maanden. Na de eerste meting wordt gestart met ergotherapie. Er zal primair worden gekeken naar ervaren beperkingen in het dagelijks leven en naar de mate van deelname aan maatschappelijke activiteiten via de Disability Impact Profile (DIP) en de Impact on Participation and Autonomy (IPA). Daarnaast zijn uitkomsten van belang die betrekking hebben op het cliëntgecentreerde proces, de kwaliteit van de ergotherapie, gezondheidsstatus, belangrijkste problemen bij activiteiten, handfunctie, vermoeidheid, pijn, cognitie en gegevens t.a.v. zorggebruik. Tevens zijn er gegevens over de neurologische status, de ergotherapeutische behandelingen, de zorginstellingen en over de ergotherapeuten. Opname van patiënten in de studie loopt tot januari 2009 en in augustus 2009 zullen de laatste metingen worden verricht. Daarna zullen de resultaten worden geanalyseerd en gepubliceerd. Onderzoeker(s): Drs. Isaline Eyssen, hoofdonderzoeker Muscot*, ergotherapeut, VUmc * MUltiple Sclerosis and Client centred Occupational Therapy Overige projectgroepleden: Prof. Dr. Joost Dekker, paramedisch hoogleraar, VUmc Dr. Martijn Steultjens, senior onderzoeker, projectleider Muscot, VUmc Prof. dr. Chris Polman, neuroloog, VUmc Drs. Vincent de Groot, revalidatiearts, VUmc Dr. Esther Steultjens, neuropsycholoog, ergotherapeut, NVE.

volledig kunnen legen (urineretentie). Hierdoor heeft het een plaats verworven in de behandeling van plasproblemen, die ligt tussen de niet-operatieve en de ingrijpende chirurgische mogelijkheden. Gezien de plasproblemen waarmee MS-patiënten te maken krijgen en de weinig ingrijpende aard van de ingreep is sacrale zenuwstimulatie een therapie die bij uitstek geschikt zou zijn voor MS-patiënten. Tot op heden zijn er echter maar twee kleine studies verricht die de effectiviteit van sacrale zenuwstimulatie bij MS-patiënten hebben bestudeerd. Chartier-Kastler en Bosch toonden bij vijf MSpatiënten de effectiviteit en haalbaarheid van deze therapie. Gezien de kleine groep patiënten is het op basis van deze studies onmogelijk om uit te maken welke patiënten baat zullen hebben bij deze therapie en in welke mate het effect zal optreden. In deze studie wordt de effectiviteit van sacrale zenuwstimulatie op plasproblemen bij MS-patiënten onderzocht. De effecten op de kwaliteit van leven worden geregistreerd. De studie richt zich op patiënten met plasproblemen, die niet of onvoldoende met medicatie verholpen kunnen worden. Om het mogelijke effect van de stimulering vooraf te checken, wordt in eerste instantie een teststimulatie uitgevoerd. Bij deze teststimulatie worden de zenuwen bij het heiligbeen gestimuleerd met behulp van een apparaatje, dat zich dan nog buiten het lichaam bevindt. Indien deze teststimulatie gunstige resultaten oplevert, wordt dit apparaatje bij de permanente therapie in het lichaam ingebouwd (geïmplanteerd) en het effect tijdens het dagelijkse leven onderzocht. Bereikte resultaten: Tijdens de studie is het moeizaam gebleken voldoende patiënten te selecteren die aan alle critera van de studie voldeden. Met name door de wisselende aard van de plasklachten en het voortschrijdende stadium van de MS kwamen (op het eerste gezicht geschikte) patiënten niet in aanmerking voor deelname. Daarnaast waren er minder patiënten dan verwacht, die na de teststimulatie in aanmerking kwamen voor implantatie van de definitieve stimulator. Echter die patiënten, die na een positieve teststimulatie de permanente stimulator geïmplanteerd kregen, hebben daar in het dagelijks leven veel baat bij. Klachten van aandrang en incontinentie verminderen en kwaliteit van leven neemt toe. Wel is het zo dat het effect kan verminderen indien een schub (een opflakkering van de ziekte) is opgetreden. De patiënten met een implantaat worden een jaar lang gevolgd zodat ook de effecten op wat langere termijn kunnen worden meegenomen. De resultaten zullen in oktober 2008 bekend zijn. Onderzoeker: Drs. Farida van Rey, arts-onderzoeker

Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam Deelnemende centra: VUmc Amsterdam; Blixembosch Eindhoven; Het Roessingh Enschede; UMCG-Beatrixoord Haren; AZM Maastricht; St. Maartenskliniek Nijmegen; Erasmus MC Rotterdam; Rijndam Rotterdam; Tolbrug ’s Hertogenbosch; Maaslandziekenhuis Sittard; UMC-Utrecht Utrecht; Isala Klinieken loc.Sophia Zwolle; De Vogellanden Zwolle.

Begeleiders: Prof. dr. Frans Debruyne, uroloog Dr. John Heesakkers, uroloog Dr. Sjef Jongen, neuroloog

Looptijd van het onderzoek: 5 maart 2007- 5 maart 2010 Instituut: UMC St. Radboud, Nijmegen en het MS Centrum Nijmegen Subsidie: € 252.284 voor 3 jaar Looptijd van het onderzoek: 1 feb. 2003 – 1 feb. 2007 5.4

Onderzoek naar elektrische stimulering van bij het heiligbeen gelegen zenuwen voor behandeling van blaasproblemen bij MS-patiënten (01-455 MS her)

Subsidie: € 166.991,- voor 4 jaar 5.5

Het afnemen van hersenvloeistof door middel van een zogenaamde ruggenprik of lumbaalpunctie. (bron: Universitair Medisch Centrum Utrecht)

Doel van het onderzoek: Bepalen van de waarde van elektrische stimulatie van bij het heiligbeen gelegen zenuwen (sacrale zenuwstimulatie) bij MS-patiënten met een overactieve blaas en het identificeren van voorspellende factoren voor succes. Achtergrond van het onderzoek: Problemen met plassen komen veelvuldig voor bij MS-patiënten en hebben een enorme invloed op de kwaliteit van leven. De meest voorkomende klachten zijn het overmatig optreden van aandrang om te plassen en het veelvuldig moeten plassen (urgency/frequency) en het niet kunnen ophouden van de plas ten gevolge van een overmatige aandrang (urge incontinentie). Een groot deel van de patiënten is niet geholpen met niet-operatieve therapie, zoals fysiotherapie en/of medicatie. Voor deze groep is ingrijpende, onomkeerbare chirurgie soms de enige optie. Hierbij kan onder andere gedacht worden aan het aanleggen van een kunstmatige uitgang, een stoma. Beïnvloeding van zenuwen middels sacrale zenuwstimulatie is een minimaal ingrijpende, chirurgische procedure, welke volledig omkeerbaar is. In het verleden is reeds door diverse onderzoekers aangetoond dat sacrale zenuwstimulatie een effectieve en veilige therapie is bij patiënten met urge incontinentie of urgency/frequency-klachten en bij patiënten die hun blaas niet

16

Onderzoek naar de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling van vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose (04-553 MS)

Doel van het onderzoek: Het doel van deze studie is het vaststellen van de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling van chronische vermoeidheid bij mensen met MS in vergelijking met consultatie door een MSverpleegkundige. Achtergrond van het onderzoek: Vermoeidheid is een veelvoorkomende klacht bij mensen met MS. Tussen de 76 en 92% van de patiënten heeft last van vermoeidheid, terwijl het door 55 tot 75% van de patiënten wordt ervaren als één van de klachten, die tot de meeste beperkingen leidt. De oorzaak van deze vermoeidheid wordt niet goed begrepen. Hoewel verondersteld wordt dat vermoeidheid voornamelijk wordt veroorzaakt door de ziekte MS, kan het ook beïnvloed worden door bijkomende factoren, zoals lichamelijke (bijvoorbeeld verminderde conditie), psychische (bijvoorbeeld stress, depressie) en persoonlijke factoren (bijvoorbeeld carrière, familie). Vooralsnog is er geen relatie vastgesteld tussen vermoeidheid en de mate van handicaps of de ernst van afwijkingen op de MRI.

17

Het Universitair Medisch Centrum St. Radboud in Nijmegen.

Een eenvoudige behandeling van MS-gerelateerde vermoeidheid bestaat niet. De behandelingen met medicijnen zoals amantadine zijn niet bevredigend. Onderzoek geeft aan dat slechts een klein percentage van de patiënten reageert op behandeling van vermoeidheid met medicijnen. Behandelingen zonder medicijnen, zoals lichaamsbeweging en strategieën om zo goed mogelijk met de beschikbare energie om te gaan lijken effectief, maar moeten nog worden onderzocht in goed opgezette en gecontroleerde studies. Effecten van psychotherapeutische behandelingen op specifieke vermoeidheid bij MS zijn niet onderzocht. Het effect van cognitieve gedragstherapie (waarbij het veranderen van gedachten, gevoelens en gedrag centraal staat) laat positieve resultaten zien bij behandeling van het chronisch vermoeidheidssyndroom (ME). De vele factoren die kunnen bijdragen aan vermoeidheid in ogenschouw nemend lijkt het voor de hand te liggen om patiënten multidisciplinair (door behandelaars met verschillende specialismen) en op maat te behandelen. Tot nu toe is er geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten van een multidisciplinair behandelprogramma voor vermoeidheid bij MS. In de studie zal het effect van de multidisciplinaire behandeling worden vergeleken met een controlebehandeling, consultatie door een MS-verpleegkundige. In het kader van dit onderzoek wordt bij een patiënt eerst bepaald welke factoren van invloed zijn op zijn/haar vermoeidheid. De multidisciplinaire behandeling bestaat uit therapie, die gegeven wordt door behandelaars uit één of meer disciplines, afhankelijk van de gevonden factoren. De controlebehandeling bestaat uit consultatie door een MS-verpleegkundige volgens de internationale richtlijnen zoals weergegeven in de ‘Nursing Intervention Classification’ (NIC). De richtlijnen beschrijven onder andere adviezen ten aanzien van energiebehoud, tijdsplanning, lichaamsoefeningen, voeding en slaap.

Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen te Amsterdam.

Bereikte resultaten: Het onderzoek is in september 2005 gestart en inmiddels zijn 40 mensen met MS opgenomen in het onderzoek. Het streven is naar deelname van minimaal 50 mensen met MS. Van de 40 mensen hebben inmiddels 28 patiënten het onderzoek helemaal doorlopen en hebben 2 deelnemers het onderzoek verlaten. Als voorwaarde voor het lopende onderzoek is in het afgelopen jaar een studie uitgevoerd naar de relatie tussen gemeten lichamelijke activiteit van patiënten met MS en ervaren vermoeidheid. In dit onderzoek zijn 30 gezonde personen en 50 mensen met MS onderzocht. Lichamelijke activiteit werd gemeten met een activiteitenmonitor, die gedurende 24 uur door de proefpersoon werd gedragen. Vervolgens werd de hoeveelheid gemeten lichamelijke activiteit (zoals liggen, zitten, lopen, opstaan, fietsen) vergeleken met de ervaren vermoeidheid op die dag. Voor dit onderzoek werd gebruik gemaakt van 3 verschillende vermoeidheidsvragenlijsten. Tevens werd in dit onderzoek nagegaan hoe consistent het meten van lichamelijke activiteit met de activiteitenmonitor was en hoe betrouwbaar de verschillende vragenlijsten zijn. Inmiddels zijn de metingen en analyses afgerond. Er bleek geen direct verband te zijn tussen de gemeten lichamelijke activiteit en de ervaren vermoeidheid. Het lijkt er dus op dat mensen ondanks hun MS-moeheid toch veel dingen blijven doen. Mogelijk is dit ook een kwestie van moeten: ook in het dagelijks bestaan zijn veel activiteiten nodig. Het genoemde activiteitenonderzoek zal moeten resulteren in drie wetenschappelijke publicaties waarbij naast de geschiktheid voor het meten van moeheid en de betrouwbaarheid van drie onderzochte vermoeidheidsvragenlijsten, ook de relatie tussen vermoeidheid en gemeten lichamelijke activiteit wordt beschreven. Onderzoeker: Drs. Marc Rietberg, fysiotherapeut/bewegingswetenschapper en onafhankelijke dataverzamelaar (1 dag per week) Overige leden van de projectgroep: Dr. Gert Kwakkel, senior onderzoeker afdeling revalidatiegeneeskunde, projectcoördinator Drs. Isaline Eyssen, ergotherapeut / onderzoeker Dr. Brechtje Jelles, neuroloog / onderzoeker Supportgroep: Kim Bakker-Latour, verpleegkundige Dr. Emma Collete, medisch psycholoog Evan Egmond-van Zanten, verpleegkundig hoofd polikliniek Drs. Vincent de Groot, revalidatiearts Ruud Hoogakker, medisch maatschappelijk werker Drs. Hans Kaufman, diensthoofd medisch maatschappelijk werk Rob van Klaveren, sectiehoofd fysiotherapie en ergotherapie Prof. dr. Guus Lankhorst, revalidatiearts Prof. dr. Chris Polman, neuroloog

18

Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam Looptijd van het onderzoek: 5 sep. 2005 - 5 sep. 2009 Subsidie: € 42.075,- voor 4 jaar 5.6

Onderzoek naar verbetering van bestaande therapieën

De huidige therapieën voor MS hebben gemeen dat ze bij een deel van de voor de therapie in aanmerking komende patiënten goed werken, maar voor een ander deel van de patiënten geen of weinig effect hebben. Op dit moment kan alleen achteraf vastgesteld worden of een therapie bij een bepaalde patiënt al dan niet effect heeft. Uiteraard zou het de behandeling ten goede komen indien dit vooraf vastgesteld zou kunnen worden. In dat geval kan voor patiënten die niet zullen reageren direct een andere therapie gezocht worden. Uit het onderzoeksproject beschreven in paragraaf 11.5 zijn resultaten voortgevloeid die mogelijk in de toekomst kunnen leiden tot een test waarmee de gevoeligheid van een patiënt voor een bepaalde therapie vooraf bepaald kan worden. Het gaat hier om een mogelijk te ontwikkelen test voor de gevoeligheid voor interferon-bèta (merknamen: Avonex®, Betaferon® en Rebif®). Interferon-bèta is sinds 1995 beschikbaar als therapie die het aantal opflakkeringen van de ziekte kan verminderen. De therapie wordt door veel mensen met MS gebruikt.

6.

O n d e r z o e k n a a r o m g e v i n g s - e n e r f e l i j k e f a c t o re n

6.1

Inleiding

Hoewel bekend is dat MS een auto-immuunziekte is, is helaas nog niet bekend waarom en op welke wijze het afweersysteem ontregeld wordt. Wel is door bestudering van de verspreiding van de ziekte bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat er vermoedelijk een combinatie van vele factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk voor verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte beïnvloeden. Het feit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent overigens niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van personen met MS ook MS ontwikkelen is heel klein en mensen met precies hetzelfde erfelijk materiaal (eeneiige tweelingen) ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel kan de kans op MS in sommige families hoger zijn dan het gemiddelde van 1 op 1000. Zwangerschap heeft een duidelijke invloed op MS. Vooral tijdens de laatste drie maanden van de zwangerschap is de kans op opflakkeringen van MS verlaagd. Daarentegen is in de periode na de zwangerschap de kans op opflakkeringen hoger. In het in paragraaf 6.2 beschreven project wordt onderzocht welke veranderingen tijdens de zwangerschap verantwoordelijk zijn voor de invloed op MS. In dit project is eerder gevonden, dat vooral de productie van eiwitten van het afweersysteem sterk beïnvloed wordt door zwangerschap. Bovendien blijkt nu dat vrouwen met de sterkste daling van het eiwit leptine het sterkst na de bevalling, de grootste kans op opflakkeringen na de bevalling hadden. In paragraaf 6.3 wordt onderzoek beschreven naar de betrokkenheid van erfelijke factoren (genen) bij MS. Een gen is een stukje erfelijk materiaal dat de informatie bevat voor het maken van een eiwit. In dit onderzoek wordt gespeurd naar een gen voor multiple sclerose in een grote groep verwante personen. Bij eerder onderzoek binnen deze groep – waaronder 48 mensen met MS – is het gelukt de plaats in het erfelijk materiaal te vinden waar zich vermoedelijk een nieuw MS-gen bevindt. Het nieuwe onderzoek moet uitwijzen om welk(e) gen(en) het gaat. Bij het Rotterdams MS-centrum ErasMS wordt onderzoek gedaan naar erfelijke factoren binnen families waarin meerdere personen MS hebben (paragraaf 3.3).

19

Een verschil in erfelijk materiaal (DNA) zichtbaar gemaakt met behulp van een zogenaamde ‘sequentiegel’. Een sequentiegel bestaat uit 4 kolommen die elk corresponderen met een van de vier bouwstenen van DNA, waarvan de namen afgekort G, A, T en C luiden. De volgorde van een stukje erfelijk materiaal is te bepalen door van boven naar beneden te lezen in welke kolom (G, A, T of C) elk van de strepen staat. Ter hoogte van de sterretjes wordt een verschil gevonden in het erfelijk materiaal op het linker- en het rechterplaatje. Op de plaats waar zich in het linkermateriaal een G bevindt, bevindt zich in het rechtermateriaal een A.

6.2

Het Erasmus MC in Rotterdam.

H e t v e r b a n d t u s s e n n e u r o l o g i s c h e v e r s c h i j n s e l e n e n h e t a f w e e rsysteem tijdens de zwangerschap van MS-patiënten (00-408 MS)

6.3

Opsporen van genen voor multiple sclerose in een grote groep verwante personen (04-556 MS)

Doel van het onderzoek: Opsporing van de biologische factoren die het verloop van MS tijdens de zwangerschap beïnvloeden.

Doel van het onderzoek: Het doel van het onderzoek is erfelijke oorzaken van MS op te sporen.

Achtergrond van het onderzoek: Zwangerschap heeft een opmerkelijk gunstig effect op het verloop van MS. Met name tijdens de laatste drie maanden van de zwangerschap is er een forse afname van het aantal opflakkeringen van de ziekte. Deze afname is groter dan bereikt wordt met de gebruikelijke medicatie voor MS. De eerste drie maanden na de bevalling is er een toename van de opflakkeringen. Een mogelijke verklaring voor dit feit ligt in de veranderingen in het immuunsysteem tijdens en na de zwangerschap. Ter voorkoming van afstoting van de foetus dient er een anti-ontstekingsklimaat te heersen. We gaan ervan uit dat deze verandering in omstandigheden ook te maken heeft met het tijdelijk gunstige effect van de zwangerschap. Het lijkt erop dat er tijdens de zwangerschap een verandering optreedt van de normaal aanwezige balans binnen het immuunsysteem tussen twee elkaar tegenwerkende groepen van cellen, te weten de ontstekingsbevorderende cellen en de ontstekingsremmende cellen. Het onderzoek zal zich voornamelijk richten op de veranderingen in deze balans. Hiernaast zal in de toekomst onderzocht worden of ook andere mechanismen van belang kunnen zijn. Kennis van de mogelijke mechanismen als verklaring voor het opvallend veranderde verloop tijdens de zwangerschap zal leiden tot meer kennis over het ontstaan en verloop van MS. Wellicht leidt het zelfs tot nieuwe behandelingsmogelijkheden. Meer dan 30 vrouwen met MS worden gevolgd tijdens en na de zwangerschap. Tevens wordt er momenteel en controlegroep van gezonde zwangere vrouwen tijdens en na de zwangerschap gevolgd.

Achtergrond van het onderzoek: MS is een complexe aandoening waarin zowel erfelijke als omgevingsfactoren in samenspel met elkaar een rol spelen. De erfelijke achtergrond van de aandoening is slechts ten dele bekend. Het HLA-complex op chromosoom 6, dat een onderdeel is van het immuunsysteem, speelt een belangrijke rol. Er is er echter nog veel onduidelijk over welk deel van het erfelijk materiaal de gevoeligheid voor de ziekte mede bepaald. Recent zijn een aantal mogelijke genetische variaties ontdekt in de Verenigde Staten en Europa die de gevoeligheid voor de ziekte ten dele verklaren. Het verder ontrafelen van de erfelijke achtergrond van de ziekte zal ons inzicht geven in de vraag wie gevoelig is voor de ziekte als ook hoe en waarom de ziekte ontstaat.

Bereikte resultaten: Cellen kunnen hun eigenschappen en functies aanpassen door veranderingen in de activiteit van hun erfelijk materiaal (hun genen). Razendsnelle technische ontwikkelingen hebben het inmiddels mogelijk gemaakt om met 1 buisje bloed de activiteit van 30.000 genen tegelijk te bekijken. Dit geschiedt met behulp van een zogenaamde RNA-microarray. Wij zijn met name geïnteresseerd in een bepaalde groep bloedcellen: de monocyten. Daarvoor zuiveren we deze groep cellen uit het bloed met een speciaal daarvoor ontworpen systeem, dat het mogelijk maakt met een magneet heel specifiek de gewenste cellen uit het bloed te trekken. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een speciale eigenschap van deze cellen, namelijk dat ze kleine deeltjes (zoals toegevoegde ijzerbevattende deeltjes) op kunnen eten. Afgelopen jaar werd gevonden dat vooral genen, die verantwoordelijk zijn voor productie van eiwitten in het afweersysteem, sterk beïnvloed worden door de zwangerschap. Zo vonden we dat genen die betrokken zijn bij de migratie van immuuncellen (namelijk: chemokines) tijdens de verschillende stadia van de zwangerschap verschillend waren. Ook waren genen die voor verhoogde activiteit van monocyten zorgen meer actief tijdens de zwangerschap. Verder bleek de hoeveelheid van leptine in het bloed van zwangere vrouwen met MS duidelijk af te nemen na de bevalling. Leptine is een eiwit dat het immuunsysteem op meerdere niveaus kan beïnvloeden. Opvallend was dat vrouwen die de grootste daling van leptine in het bloed hadden na de bevalling de grootste kans op een achteruitgang na de bevalling hadden. Op dit moment wordt ook naar andere groepen cellen van het immuunsysteem gekeken, waarvan wij verwachten dat ze een MS onderdrukkende activiteit kunnen hebben. Onderzoeker: Drs. Rinze Neuteboom, agiko Karin Assink, analist (vanaf 14 feb. 2005; 2,5 dag per week) Dick de Ridder, statisticus (vanaf 1 jun. 2005; 0,5 dag per week)

Bereikte resultaten: Het doel van het onderhavige onderzoek is na te gaan welke fouten in het erfelijk materiaal tot MS leiden. Met de steun van de Stichting MS Research hebben we gezocht naar fouten in het erfelijk materiaal die de ziekte kunnen verklaren. Dit onderzoek is verricht met een zelfde methode als het Amerikaans-Europese consortium heeft gebruikt. In de eerste stap richtten we ons op het erfelijk materiaal van 48 MS-patiënten uit een genetisch geïsoleerde Nederlandse bevolkingsgroep. In een dergelijke populatie heeft weinig ‘inmenging van buiten plaatsgevonden’, waardoor veel mensen binnen deze bevolkingsgroep afstammen van dezelfde voorouders. Als eerste hebben we nagegaan of de variaties als beschreven door het consortium ook een rol spelen in het ontstaan van MS in Nederland. Dat bleek het geval. Ook vonden we aanwijzingen voor nieuwe genetische varianten. Deze zullen worden onderzocht in grotere series patiënten in Nederland en Europa. Voor het onderzoek maken we gebruik van de genomics-faciliteiten voor erfelijkheidsonderzoek van het Erasmus MC. Hiermee kunnen we snel grote delen van het erfelijk materiaal in kaart brengen. Onderzoeker: Dr. Yurii Aulchenko, postdoc Begeleiders: Prof. dr. Cornelia van Duijn, genetisch epidemioloog Dr. Rogier Hintzen, neuroloog/immunoloog Prof. dr. Ben Oostra, moleculair geneticus Instituut: Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam Looptijd van het onderzoek: 1 aug. 2005 – 1 aug. 2008 Subsidie: € 227.721,- voor 3 jaar 6.4

Onderzoek naar erfelijke factoren aan het ErasMS

Aan het Rotterdams MS-centrum ErasMS wordt onderzoek verricht naar erfelijke factoren die een rol spelen bij MS door de analiste Debbie Lont. Zie hiervoor paragraaf 3.3 van dit katern.

Begeleiders: Dr. Rogier Hintzen, neuroloo/ immunoloog Prof. dr. Jon Laman, immunoloog Dr. Christianne de Groot, gynaecoloog Instituut: Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam Looptijd van het onderzoek: 1 jul. 2003 – 1 jul. 2007 In deze periode zal Rinze Neuteboom 20 maanden besteden aan het onderzoek. De overige tijd zal worden gebruikt voor het begin van de opleiding tot neuroloog. Subsidie: € 192.727,- voor 4 jaar

20

21

Een ‘DNA-gel’, een plak van een stevig gelatineachtig materiaal waarmee stukjes erfelijk materiaal (DNA) op grootte gescheiden kunnen worden. De scheiding vindt plaats door de gel in een geleidende vloeistof tussen twee elektriciteitspolen te plaatsen. Het negatief geladen DNA verplaatst zich naar de positieve pool.

7.

Onderzoek van het immuunsysteem in MS

7.1

Inleiding

De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem van het lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen het afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn door deze ‘op te eten’. Samen zorgen de witte bloedcellen ervoor dat virussen en bacteriën onschadelijk gemaakt en opgeruimd worden. De verschillende cellen van het immuunsysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte gebeurt dit met behulp van speciale eiwitten, die cytokinen worden genoemd. Als cellen actief worden, bijvoorbeeld door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen maken en uitscheiden. Deze cytokinen kunnen elk weer verschillende typen cellen van het immuunsysteem activeren of juist remmen. Door de verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden vormt het immuunsysteem een uiterst complex systeem, waardoor het vaak moeilijk is om uit te zoeken wat er precies mis is in een ontregeld immuunsysteem. Bij MS lijkt vooral een bepaald type witte bloedcellen, de lymfocyten, ontregeld te zijn. In tegenstelling tot andere bloedcellen, kunnen deze cellen op zeer specifieke wijze lichaamsvreemd (= antigeen; bijv. bacteriën/virussen) onderscheiden van lichaamseigen materiaal. Er bestaan ruwweg twee categorieën lymfocyten: T-cellen en B-cellen. Beide celtypen hebben een receptor (een eiwit op de cel, letterlijk: ontvanger) waarmee ze lichaamsvreemd (antigeen) materiaal herkennen. De manier waarop ze met het antigeen omgaan is echter verschillend. T-cellen gaan na antigeen-herkenning als complete cel in de aanval om het antigeen onschadelijk te maken, terwijl B-cellen grote hoeveelheden antigeen-bindende eiwitten gaan produceren en uitscheiden in het bloed. De antigeen-bindende eiwitten van B-cellen zijn de zogenaamde antilichamen (= antistoffen of immuunglobulinen). Door de binding van antilichamen wordt de lichaamsvreemde stof inactief gemaakt. Bovendien is deze binding een signaal voor een ander type witte bloedcel, de macrofaag of ‘grote eter’, dat deze lichaamsvreemde stof opgeruimd dient te worden. De macrofaag herkent deze gebonden antilichamen via speciale eiwitten op de cel. Onder normale omstandigheden zal het afweersysteem niet reageren tegen bestanddelen van het eigen lichaam, omdat het geleerd heeft dat het niet vreemd is. Echter, bij MS wordt de isolatielaag (de myeline) om de zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel niet meer door de B- en T-cellen als 'lichaamseigen' herkend. De B- en T-cellen gaan in de aanval tegen deze myeline waardoor deze afgebroken wordt.

Witte bloedcellen in beeld: elektronenmicroscopische opname van een macrofaag omringd door lymfocyten. (Illustratie: prof. dr. Willem van Ewijk, afdeling Moleculaire Celbiologie, Leids Universitair Medisch Centrum.)

Zowel bij het verergeren als bij het onderdrukken van ziekte spelen de al eerder genoemde cytokinen een belangrijke rol. Cytokinen zijn de boodschappermoleculen van de cellen van het immuunsysteem. Zij kunnen grofweg in twee groepen worden ingedeeld: ontstekingsbevorderende en ontstekingsremmende cytokinen. Afhankelijk van de balans tussen de geproduceerde cytokinen, kunnen bepaalde T-cellen zich tot twee verschillende typen ontwikkelen, waarbij het ene type (Th1) ontstekingsbevorderend werkt en het andere type (Th2) zijn werk grotendeels doet zonder bevordering van ontstekingen. Tegelijkertijd wordt verondersteld dat een derde type T-cellen, de zogenaamde Tr of regulatorcellen, de activiteit van de ziekte kunnen onderdrukken. Bij het activeren van T-cellen en bij het bepalen in welke richting zij zich ontwikkelen, spelen zogenaamde antigeen-presenterende cellen een belangrijke rol. Zij nemen stoffen, waarop het immuunsysteem moet reageren, op en kunnen deze zodanig ‘aanbieden’ aan T-cellen dat deze leren om op de antigenen te reageren. De manier waarop en omstandigheden waaronder antigeen-presentatie plaatsvindt, bepaalt hierbij in welke richting de T-cellen zich ontwikkelen.

Het immuunsysteem zoals dat boven beschreven is, verandert gedurende het leven als reactie op gebeurtenissen van buiten, zoals infecties. Een deel van het immuunsysteem verandert echter niet gedurende het leven. Dit deel wordt het aangeboren immuunsysteem genoemd. De zogenaamde Toll-like receptoren en C-type lectine-receptoren vormen een belangrijk onderdeel van het aangeboren immuunsysteem. Toll-like receptoren zijn eiwitten die bepaalde structuren herkennen die wel voorkomen bij bacteriën en virussen, maar niet bij mensen. Op deze manier kunnen deze receptoren infecties waarnemen en bij een infectie het immuunsysteem activeren. C-type lectine-receptoren zijn eiwitten die bepaalde suikerstructuren op lichaamscellen kunnen herkennen. De suikerstructuren die door lichaamscellen gemaakt worden, kunnen veranderen bij ziekte of infectie. Hierdoor kunnen C-type lectine-receptoren waarnemen of er iets mis is in het lichaam. Recent zijn er aanwijzingen verkregen dat ook het aangeboren immuunsysteem een rol kan spelen bij MS.

7.2

Onderzoek naar immuuncellen

7.2.1 Inleiding De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem van het lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen het afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn door deze ‘op te eten’. Samen zorgen de witte bloedcellen ervoor dat virussen en bacteriën onschadelijk gemaakt en opgeruimd worden. Bij MS is het immuunsysteem echter ontregeld en vallen de witte bloedcellen niet alleen indringers van buiten aan, maar ook de isolatielaag (myeline) om de zenuwvezels. Bij MS lijkt vooral een bepaald type witte bloedcellen, de lymfocyten, ontregeld te zijn. In tegenstelling tot andere bloedcellen, kunnen deze cellen op zeer specifieke wijze lichaamsvreemd (= antigeen; bijv. bacteriën/virussen) onderscheiden van lichaamseigen materiaal. Er bestaan ruwweg twee categorieën lymfocyten: T-cellen en B-cellen. Beide celtypen hebben een receptor (een eiwit op de cel, letterlijk: ontvanger) waarmee ze lichaamsvreemd materiaal herkennen. Voor deze herkenning is het noodzakelijk dat de lichaamsvreemde stof (het antigeen) als het ware aan de T- of B-cel wordt aangeboden door een andere cel. Dit wordt antigeen-presentatie genoemd. Bepaalde soorten witte bloedcellen, dendritische cellen genaamd, zijn zeer goede antigeen-presenterende cellen. Terwijl B-cellen grote hoeveelheden antigeenbindende eiwitten gaan produceren na herkenning van een antigeen, gaan T-cellen als complete cel in de aanval om het antigeen onschadelijk te maken. Omdat bij MS de isolatielaag (de myeline) om de zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel niet meer door de T-cellen als ‘lichaamseigen’ wordt herkend, vallen de T-cellen de myeline aan waardoor deze afgebroken wordt. Ook de door B-cellen geproduceerde antigeenbindende eiwitten (antilichamen) kunnen bij MS bijdragen aan de afbraak van myeline. Als een eiwit optreedt als antigeen, presenteren de antigeen-presenterende cellen een deel van dit eiwit aan de B- en T-cellen die hierop reageren. Zo’n klein deel van een eiwit wordt een peptide genoemd. B- en T-cellen die myeline aanvallen herkennen en reageren dus op een peptide van een myeline-eiwit. Paragraaf 7.2.2 beschrijft onderzoek naar een mogelijke rol van antigeenpresenterende cellen in de lymfeklieren in de hals bij MS. In deze lymfeklieren worden antigeenpresenterende cellen gevonden, die myeline- of zenuwbestanddelen bevatten. Cellen die myelinebestanddelen bevatten en cellen die zenuwbestanddelen bevatten lijken het immuunsysteem op verschillende manieren te kunnen beïnvloeden. Cellen met zenuwbestanddelen ontsteking lijken te bevorderen, terwijl cellen met alleen myelinebestanddelen ontsteking lijken af te remmen.

Naast B- en T-cellen lijken ook macrofagen en microglia een belangrijke rol te spelen bij MS. Macrofagen (letterlijk: grote eters) zijn de cellen van het immuunsysteem die tot taak hebben om dode of beschadigde cellen of aan antilichaam gebonden antigenen te verwijderen door deze ‘op te eten’. Er zijn aanwijzingen dat macrofagen in MS bijdragen aan de afbraak van de beschermende myelinelaag. Daarnaast spelen macrofagen een belangrijke rol bij de productie van cytokinen en dus bij het regelen van de activiteit van het immuunsysteem. Microglia (letterlijk: kleine glia) zijn de belangrijkste cellen van het afweersysteem van de hersenen. Zij zijn als het ware de macrofagen van de hersenen en spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de vorming van aangedane gebieden (laesies) en de afbraak en het opruimen van weefsel van het centrale zenuwstelsel.

Naast B- en T-cellen lijken ook macrofagen en microglia een belangrijke rol te spelen bij MS. Macrofagen (letterlijk: grote eters) zijn de cellen van het immuunsysteem die tot taak hebben om dode of beschadigde cellen of aan antilichaam gebonden antigenen te verwijderen door deze ‘op te eten’. Er zijn aanwijzingen dat macrofagen in MS bijdragen aan de afbraak van de beschermende myelinelaag. Daarnaast spelen macrofagen een belangrijke rol bij het regelen van de activiteit van het immuunsysteem. In paragraaf 7.2.3 wordt onderzoek beschreven naar een mogelijke ontstekingsremmende werking van macrofagen, die myeline hebben opgenomen. Deze macrofagen worden schuimcellen genoemd, omdat ze er onder de microscoop uitzien alsof er schuim in zit. Nadat deze witte bloedcellen myeline uit beschadigde gebieden hebben opgenomen, blijken ze allerlei stoffen aan te gaan maken die leiden tot remmen van ontsteking en wellicht zelfs tot reparatie. Ook zijn er nu aanwijzingen dat deze cellen de auto-immuunrespons kunnen beïnvloeden.

22

23

Positie van de lymfeklieren in hoofd- en halsgebied van de mens.

Dit zou een belangrijk natuurlijk afremmingsmechanisme kunnen betekenen van een uit de hand gelopen ontstekingsproces, zoals we dat zien bij MS. De onderzoekster vond dat schuimcellen effect hebben op de functie van T-cellen. De T-cellen gaan zich meer vermenigvuldigen, wat zou kunnen leiden tot bescherming. Bovendien is gevonden dat myeline een molecuul in de macrofaag activeert, dat de productie remt van ontstekingsbevorderende factoren.

Onderzoekers: Ir. Marloes van Zwam, aio Ing. Marjan van Meurs, analist Ing. Annet Wierenga-Wolf, analist Ing. Marie-José Melief, analist

Microglia (letterlijk: kleine glia) zijn de belangrijkste cellen van het afweersysteem van de hersenen. Zij zijn als het ware de macrofagen van de hersenen en spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de vorming van aangedane gebieden (laesies) en de afbraak en het opruimen van weefsel van het centrale zenuwstelsel. In het in paragraaf 7.2.4 beschreven project wordt onderzocht of er bij MS iets mis is in de communicatie tussen zenuwcellen en microglia, waardoor microglia ten onrechte geactiveerd worden en ontstekingen ontstaan. De onderzoekers vonden dat in MS-laesies minder voorkomt van het eiwit CD200, dat de ontwikkeling van microglia tot macrofagen kan remmen. Te weinig CD200 kan leiden tot ernstigere ontstekingen en zo bijdragen aan MS. Verder werd duidelijk dat macrofagen door toediening van bepaalde stoffen extra gevoelig kunnen worden voor CD200. In paragraaf 7.4.2 wordt onderzoek beschreven naar de rol van het aangeboren immuunsysteem in de activering van microglia.

Begeleiders: Dr. Leonie Boven, immunoloog, MS Research fellow Prof. dr. Jon Laman, immunoloog

7.2.2 Rol van lymfeklieren in de hals bij MS (01-471 MS) Doel van het onderzoek: Bepalen of de lymfeklieren in de hals een rol spelen bij de ontwikkeling van MS en welke mechanismen hierbij betrokken zijn. Achtergrond van het onderzoek: De hersenen zijn immunologisch afgeschermd van de rest van het lichaam. Toch vindt communicatie tussen het centrale zenuwstelsel en de rest van het lichaam plaats via de cervicale en lumbale lymfeklieren. Dit zijn lymfeklieren in de nekregio waarnaar vocht uit de hersenen en het ruggenmerg afgevoerd wordt. Producten afkomstig uit de hersenen komen hier in contact met het lichaam. In de lymfeklieren kan het afweersysteem geactiveerd of juist onderdrukt worden. Wij zijn van mening dat de cervicale en lumbale lymfeklieren belangrijk zijn bij het ontstaan en het verdere verloop van MS. Daarom onderzoeken we in muismodellen voor MS of het verwijderen van deze lymfeklieren effect heeft op het ontstaan en de ontwikkeling van ziekte. Recent is bij MS en bij modellen voor MS aangetoond dat de cervicale lymfeklieren myelinebestanddelen afkomstig uit de hersenen bevatten. Dit myeline bevindt zich in zogenaamde antigeenpresenterende cellen, die de myeline presenteren aan andere cellen van het immuunsysteem. Afhankelijk van de omstandigheden kan presentatie van stoffen afkomstig uit de hersenen door antigeen-presenterende cellen leiden tot het gevoelig of ongevoelig maken van andere immuuncellen voor deze stoffen. Wij onderzoeken of de aanwezigheid van myeline in de cervicale lymfeklieren een belangrijke rol speelt bij het beperken van de schade in MS als de ziekte zich al heeft geopenbaard. Myelinebestanddelen uit de hersenen kunnen op verschillende manieren in de lymfeklieren terechtkomen. De eerste manier is dat de myelinebestanddelen als oplosbare eiwitten naar de lymfeklieren afgevoerd worden. De tweede manier is dat cellen de myelinebestanddelen al in het centrale zenuwstelsel opeten en vervolgens actief migreren naar de lymfeklieren. Daarom bepalen we de migratiecapaciteit van cellen als ze myelinebestanddelen hebben opgegeten. Naast schade aan myeline is er ook schade aan de zenuwen zelf bij MS-patiënten. Zenuwbestanddelen kunnen, net als myelinebestanddelen, ook naar de cervicale lymfeklieren afgevoerd worden. Daarom bepalen we de aanwezigheid van zenuwbestanddelen in de cervicale lymfeklieren van overleden MS-patiënten en van modellen voor MS. Dr. Leonie Boven bij de uitreiking van haar Stichting MS Research Fellowship in 2006.

Bereikte resultaten: Na het verwijderen van de cervicale en lumbale lymfeklieren in modellen voor MS worden minder dieren ziek. Bovendien is er een vermindering en een vertraging in ziekte te zien in de relapsingremitting fase van de ziekte. Naast myeline-bestanddelen hebben wij ook zenuwbestanddelen in cervicale lymfeklieren van MS-patiënten gevonden. Cellen die myelinebestanddelen bevatten en cellen die zenuwbestanddelen bevatten, lijken het immuunsysteem op verschillende manieren te kunnen beïnvloeden. Cellen lijken beter te kunnen migreren na het opeten van myelinebestanddelen. Dit zou erop kunnen wijzen dat de myelinebestanddelen via actief transport in cellen naar de lymfeklieren afgevoerd worden. Daarnaast hebben we onderzocht dat myeline-bevattende cellen antigeen presenteren aan andere cellen. Afhankelijk van het soort cel lijken deze cellen beschermend of juist gevaarlijker te worden.

24

Instituut: Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam Looptijd van het onderzoek: 18 aug. 2003 - 18 aug. 2007 Subsidie: € 192.699,- voor 4 jaar Cofinanciering: De bijdragen van ing. Annet Wierenga-Wolf en ing. Marie-José Melief aan dit onderzoek wordt gefinancierd door het Erasmus MC, de bijdrage van ing. Marjan van Meurs tot juni 2006 gedeeltelijk door de Stichting MS Research (via de oude programmasubsidie aan het ErasMS, 02-490 MS) en gedeeltelijk door het Erasmus MC. 7 . 2 . 3 Vo r m i n g v a n s c h u i m c e l l e n a l s e e n l i c h a a m s e i g e n b e s c h e r m e n d mechanisme bij MS (05-569 MS) Doel van het onderzoek: In dit project wordt onderzocht wat de rol van schuimcellen is bij het onderdrukken van ontsteking in het centrale zenuwstelsel en bij het beïnvloeden van auto-immuunresponsen. Achtergrond van het onderzoek: Bij MS wordt myeline afgebroken door een aanval van een ontregeld afweersysteem. Dit leidt – samen met het beschadigen van de nu onbeschermde zenuwvezels – tot het optreden van neurologische uitvalsverschijnselen, zoals verlammingen. Bij de afbraak van myeline spelen verschillende soorten afweercellen een rol. Macrofagen spelen een belangrijke rol bij het opruimen van myeline en celresten, door deze in zich op te nemen en te verteren. Macrofagen, die myeline hebben opgegeten, veranderen van uiterlijk en worden schuimcellen genoemd vanwege hun karakteristieke schuimige voorkomen. Wij hebben recent laten zien dat schuimcellen betrokken lijken te zijn bij het remmen van ontsteking in het centrale zenuwstelsel. We hebben deze cellen bestudeerd in hersenweefsel van overleden MS-patiënten, en gezien dat ze ontstekingsremmende stoffen maken. Wij hebben ook een kweekmodel ontwikkeld waarin we schuimcellen kunnen nabootsen om hun functie beter te kunnen bestuderen. Daarmee hebben we aangetoond dat, terwijl gewone macrofagen vaak ontsteking juist bevorderen, ze na opname van myeline juist ontstekingsremmende eigenschappen krijgen. In dit project onderzoeken we verder wat voor rol schuimcellen spelen bij het remmen van ontsteking en schade in de hersenen van MS patiënten. Bereikte resultaten: Tijdens MS zijn er witte bloedcellen - de T-cellen - aanwezig in de hersenen en het ruggenmerg, die zenuwcellen en myeline producerende cellen kunnen aanvallen en beschadigen. Wij hebben gevonden dat schuimcellen de functie van T cellen kunnen beïnvloeden. T-cellen gaan zich meer vermenigvuldigen en lijken meer ontstekingsremmende moleculen te maken onder invloed van schuimcellen. Dit zou heel goed kunnen leiden tot een beschermende functie. Naast het onderzoek naar het effect op T cellen, hebben we ook gekeken hoe myeline er voor zorgt dat macrofagen een ontstekingsremmende functie krijgen. Wij hebben gevonden dat myeline het molecuul “liver X receptor” (LXR) in de macrofaag activeert. Dit molecuul kan vervolgens de productie van ontstekingsbevorderende moleculen sterk remmen. Als we dit mechanisme helemaal hebben opgehelderd, zou dit kunnen leiden tot een therapie die LXR specifiek activeert om zo de ontsteking in de hersenen in een vroeg stadium tegen te gaan. Onderzoekers: Dr. Leonie Boven, senior onderzoeker, MS Research fellow Jane Voerman, analist (3 dagen per week)

25

Foto van een schuimcel na kleuring van vet. De donkere bolletjes in de cel zijn vetbevattende blaasjes. De door de cel opgenomen myeline bevat veel vet. De grijze bol is de celkern.

Begeleiders: Prof. dr. Jon Laman, immunoloog Prof. Dr. Christine Dijkstra, immunoloog

7.3

Onderzoek naar stoffen die de activiteit van het immuunsysteem regelen

7.3.1 Inleiding Instituut: Erasmus MC, Rotterdam en VUmc, Amsterdam Looptijd van het onderzoek: 1 jul. 2006 – 1 jul. 2010 Subsidie: €365.000,- voor 4 jaar 7.2.4 De rol van het eiwit CD200 in de onderdrukking van het immuunsysteem in MS (02-496 MS) Doel van het onderzoek: Het doel van deze studie is om te bepalen of onderdrukking van het immuunsysteem via het eiwit CD200 is veranderd in de hersenen van mensen met MS en hoe dit mechanisme geregeld wordt. Achtergrond van het onderzoek: In de hersenen bevinden zich naast zenuwcellen ook andere cellen zoals microglia. Microglia horen bij het immuunsysteem. In gezonde hersenen zijn microglia merendeels inactief, maar in MS zijn deze cellen sterk geactiveerd. Samen met een bepaald type witte bloedcellen - macrofagen (de ‘grote eters’) - brengen ze een ontstekingsproces op gang, waarbij de myelinelaag rondom zenuwcellen wordt afgebroken en ‘opgegeten’. De vraag is waarom in MS deze immuuncellen actief worden en op welke manier we dit proces kunnen stoppen. Het eiwit CD200 zit op zenuwcellen en zorgt ervoor dat immuuncellen in de hersenen inactief zijn. Dit gebeurt doordat CD200 remmende signalen doorgeeft aan immuuncellen via de CD200-receptor (ook CD200R genoemd). Wij hebben onderzocht of dit mechanisme in de hersenen van MS-patiënten afwijkt van personen zonder MS. Hiervoor hebben we in hersenmateriaal van MS-patiënten en controledonoren onderzocht: 1) waar precies CD200 en CD200R zit, 2) of er in MS meer of minder van CD200, CD200R en andere (ontstekings)stoffen zijn en 3) of we de hoeveelheid CD200 en CD200R kunnen verhogen om MS-laesies te remmen. In deze studie hebben we gebruik gemaakt van o.a. verfijnde microscooptechniek door met behulp van een microlaser verschillende gebieden van een MS-laesie uit te snijden (laser-dissectie-microscopie).

Eiwitscheiding met behulp van een kolom.

Bereikte resultaten: In MS-laesies blijkt minder CD200 aanwezig te zijn dan in hersenweefsel van controle personen. We weten dat te weinig CD200 kan leiden tot ernstigere ontstekingen. Wij denken dus dat verminderd CD200 kan bijdragen aan ontstekingen en hersenschade in MS. Verder hebben we gevonden dat CD200 niet alleen op zenuwcellen zit, maar ook op cellen die de myelinelaag opbouwen, oligodendrocyten. Een interessante bevinding is dat rondom MS laesies CD200 ook gemaakt wordt door astrocyten, de steuncellen van de hersenen. Blijkbaar proberen de hersenen de ontsteking te onderdrukken door extra aanmaak van CD200. Dit lukt echter niet goed, aangezien de totale hoeveelheid CD200 in MS-laesies verlaagd is en de ontsteking toch plaats vindt. We weten nog niet hoe we de hersenen kunnen beïnvloeden meer CD200 te maken, maar in een recent onderzoek tonen we wel aan dat macrofagen extra CD200R kunnen maken door ze bepaalde stoffen (cytokines) te geven. Momenteel onderzoeken we of op deze manier ook microglia meer CD200R kunnen maken, zodat uiteindelijk dit een manier is om de activatie van deze cellen in de hersenen van MS-patiënten te remmen. Onderzoeker: Drs. Nathalie Koning, aio Begeleiders: Dr. Robert Hoek, immunoloog Dr. Inge Huitinga, neuroimmunoloog Instituut: Academisch Medisch Centrum, Amsterdam en het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, Amsterdam. Hersenweefsel is afkomstig van de Nederlandse Hersenbank. Looptijd van het onderzoek: 1 sep. 2004 - 1 sep. 2008 Subsidie: € 183.213,- voor 4 jaar

26

De verschillende cellen van het immuunsysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte gebeurt dit met behulp van speciale eiwitten, die cytokinen worden genoemd. Zij zijn de boodschappermoleculen van de cellen van het immuunsysteem. Als immuuncellen actief worden, bijvoorbeeld door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen maken en uitscheiden. Deze cytokinen kunnen elk weer verschillende typen cellen van het immuunsysteem activeren of juist remmen. Bij het waarnemen van stoffen buiten de cel, zoals cytokinen, spelen zogenaamde receptoren een belangrijke rol. Dit zijn speciale eiwitten op de buitenkant van de cel die specifiek een bepaalde stof kunnen herkennen en binden. Het effect van een cytokine op een bepaalde cel zal daarom niet alleen bepaald worden door de aanwezigheid van het cytokine maar ook door het al dan niet aanwezig zijn van de receptor voor dit cytokine op de cel. Zowel bij het verergeren als bij het onderdrukken van ziekte spelen cytokinen een belangrijke rol. Zij kunnen grofweg in twee groepen worden ingedeeld: ontstekingsbevorderende en ontstekingsremmende cytokinen. Omdat MS een ontstekingsziekte is, kan de vorming van ontstekingsbevorderende cytokinen leiden tot verergering van de ziekte en is vorming van ontstekingsremmende cytokinen in het algemeen gunstig. Een speciale klasse van cytokinen vormen de chemokinen. Chemokinen doen als het ware dienst als lokstoffen of richtingwijzer. Zij geven aan waar in het lichaam op dat moment immuuncellen nodig zijn en lokken deze immuuncellen hierheen. Ook de chemokinen worden gemaakt door en beïnvloeden verschillende soorten immuuncellen. Aangezien witte bloedcellen onder normale omstandigheden niet in het centrale zenuwstelsel door kunnen dringen, beschikt het centrale zenuwstelsel over een eigen afweersysteem. De belangrijkste cellen van het afweersysteem van de hersenen zijn de microglia (letterlijk: kleine glia). Zij zijn als het ware de macrofagen van de hersenen en spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de vorming van aangedane gebieden (laesies) en de afbraak en het opruimen van weefsel van het centrale zenuwstelsel. Naast microglia vindt men in het centrale zenuwstelsel nog twee soorten glia (ondersteunende cellen), de oligodendrocyten en astrocyten. Oligodendrocyten vormen de isolatielaag om de zenuwvezels, de myeline. Astrocyten (letterlijk: stervormige cellen) zijn ondersteunende cellen die bij MS de door de ontsteking ontstane ruimte opvullen en hierbij een litteken vormen. In paragraaf 7.3.2 wordt onderzoek beschreven naar de invloed van statines op de productie door hersencellen van eiwitten die de activiteit van het immuunsysteem regelen. Statines, remmers van de aanmaak van cholesterol in cellen, blijken ook een effect te hebben op het immuunsysteem. Om deze redem worden ze momenteel onderzocht op hun effectiviteit als mogelijke therapie voor MS. 7.3.2 De invloed van statines (mogelijke nieuwe MS-remmers) op de productie en functie van moleculen, die de activiteit van het immuunsysteem regelen, op hersencellen (04-543 MS) Doel van het onderzoek: Het bestuderen van de effecten van statines – mogelijke nieuwe MS-remmers - op de immunologische functies van hersencellen (microglia en astrocyten). Achtergrond van het onderzoek: Statines, remmers van de route die voor de aanmaak van cholesterol in cellen zorgt, blijken ook een effect te hebben op het immuunsysteem. Omdat statines de reactiviteit van het immuunsysteem kunnen onderdrukken, worden statines op dit ogenblik onderzocht op hun effectiviteit als mogelijke therapie voor MS. Echter, er is weinig bekend over de effecten van statines op de functie van cellen uit het centrale zenuwstelsel zoals microglia en astrocyten. Recentelijk hebben we laten zien dat statines de hoeveelheid van specifieke eiwitten, die een rol spelen bij het opwekken van een afweerreactie, aan het celoppervlak van verschillende soorten cellen kunnen verlagen. In ons onderzoek hebben we laten zien dat statines dit doen door het transport van deze eiwitten naar het oppervlak van de cel te beïnvloeden doordat zij in staat zijn cholesterol bevattende microsferen (heel kleine blaasjes), die een belangrijke functie in dit transport vervullen, te inactiveren. In het centrale zenuwstelsel, waar normaal weinig cellen van het afweersysteem aanwezig zijn, kunnen microglia en astrocyten ook bepaalde afweerfuncties uitvoeren. Activering van deze twee celtypes is een belangrijk aspect in de ontwikkeling van MS-laesies en deze activering gaat onder andere gepaard met een verhoogde hoeveelheid afweereiwitten aan het celoppervlak van microglia en astrocyten en met een verhoogde beweeglijkheid van deze cellen naar plaatsen waar MS-laesies zich ontwikkelen.

27

Onderzoekers bij de MS-onderzoeksdagen 2007 in Hasselt

Hierbij bewegen de cellen naar zogenaamde chemokines toe. Dit zijn kleine eiwitten die door bepaalde cellen worden uitgescheiden en die andere cellen, met name afweercellen, kunnen ‘lokken’. Verder denkt men dat geactiveerde microglia zich op den duur ontwikkelen tot cellen die myeline ‘opeten’ en afbreken. Omdat deze verschijnselen een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van MS-laesies bestuderen wij of statines deze processen kunnen remmen. Bereikte resultaten: Wij hebben gevonden dat statines in een celkweeksysteem de hoeveelheid van bepaalde afweereiwitten op vers gekweekte microglia en astrocyten kunnen verlagen door verschillende processen in deze cellen te remmen. Ook hebben we gevonden dat statines de mogelijkheid van microglia om spontaan of naar een bepaalde chemokine toe te bewegen, kunnen remmen of zelfs helemaal blokkeren. Ons onderzoek heeft laten zien dat statines dit niet alleen beïnvloeden door de hoeveelheid eiwitten op de cel die hiervoor verantwoordelijk zijn (zogenaamde chemokinereceptoren) te verlagen, maar ook door het ‘skelet’ van de cel minder flexibel en controleerbaar te maken. Bovendien hebben we gevonden dat statines de mogelijkheid van microglia om myeline op te nemen ook kunnen remmen en dat hierbij dezelfde processen een rol spelen. Momenteel zijn we aan het bestuderen in welke mate de verschillende processen hier precies een rol bij spelen en of we deze effecten van statines ook in muizen kunnen zien. Onderzoekers: Dr. Hedwich Kuipers, postdoc Ing. Ria Feenstra, analist (van 1 apr. 2006 – 1 okt. 2007) Begeleiders: Prof. dr. Peter van den Elsen, moleculair bioloog Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog

Het immuunsysteem verandert gedurende het leven als reactie op gebeurtenissen van buiten, zoals infecties. Een deel van het immuunsysteem verandert echter niet gedurende het leven. Dit deel wordt het aangeboren immuunsysteem genoemd. De zogenaamde Toll-like receptoren en C-type lectine-receptoren vormen een belangrijk onderdeel van het aangeboren immuunsysteem. Toll-like receptoren zijn eiwitten die bepaalde structuren herkennen die wel voorkomen bij bacteriën en virussen, maar niet bij mensen. Op deze manier kunnen deze receptoren infecties waarnemen en bij een infectie het immuunsysteem activeren. C-type lectine-receptoren zijn eiwitten die bepaalde suikerstructuren op lichaamscellen kunnen herkennen. De suikerstructuren die door lichaamscellen gemaakt worden, kunnen veranderen bij ziekte of infectie. Hierdoor kunnen C-type lectine-receptoren waarnemen of er iets mis is in het lichaam. Recent zijn er aanwijzingen verkregen dat ook het aangeboren immuunsysteem een rol kan spelen bij MS. In paragraaf 7.4.2 wordt onderzoek beschreven naar een mogelijke rol van C-type lectine-receptoren en de door hen gebonden suikerstructuren bij MS. De onderzoekers vonden dat microglia en witte bloedcellen in hersenweefsel van mensen met MS twee verschillende C-type lectine-receptoren maken. Een van deze receptoren bleek in staat om aan myeline te binden. Daarnaast lijken in MS-ontstekingen andere suikerketens voor te komen dan in gezond hersenweefsel.

Bereikte resultaten: We zijn begonnen met onderzoeken welke suikerketens en bindende eiwitten (CLR) voorkomen in hersenweefsel afkomstig van mensen met MS. We vonden dat twee verschillende CLR (DC-SIGN en MGL genaamd) voorkomen op microglia (de cellen die het herseneigen afweersysteem vormen) en macrofagen (witte bloedcellen die bij MS de hersenen en het ruggenmerg binnendringen en hier schade aanrichten). Daarnaast vonden we dat gezond myeline uit twee takken bestaande suikermoleculen bevat, waarin de suikergroep fucose voorkomt. Daarnaast komen veel suikerketens met negatief geladen suikergroepen voor. Dit is in overeenstemming met de bij vorming van suikerketens betrokken enzymen, die in oligodendrocyten (myelinevormende cellen) aanwezig zijn. Van belang is dat in MSontstekingen andere suikerketens voor lijken te komen. Zowel bij kleuring van weefsel als na isolatie van stoffen met bepaalde suikerketens werden verschillen gevonden. Ontstekingsbevorderende stoffen bleken de productie van bij de vorming van suikerketens betrokken enzymen in oligodendrocyten te veranderen. Deze verandering leidt waarschijnlijk tot een afname van de hoeveelheid suikerketens op de oligodendrocyten, die door het C-type lectine DC-SIGN gebonden kunnen worden. We konden aantonen dat DC-SIGN bindt aan myeline. Dit betekent dat DC-SIGN-bindende suikerketens inderdaad aanwezig zijn in myeline-eiwitten of -vetten. Vervolgens onderzochten we wat de rol was van een van de myeline-eiwitten: Myeline-Oligodendrocyt-Glycoproteïne (MOG). DC-SIGN bleek minder aan het myeline zonder MOG te binden dan aan het normale myeline met MOG. Dit betekent dat MOG mogelijk het enige glycoproteïne in myeline is dat in staat is om DC-SIGN te binden. Onlangs zijn we begonnen om de suikerketens te karakteriseren op glycoproteïnen, die door oligodendrocyten gemaakt worden. We geven hierbij speciale aandacht aan het eiwit MOG. Hiertoe zijn we gestart met een methode om MOG te zuiveren uit myeline. We willen graag het effect van gewijzigde suikerketens op MOG op de functie van gekweekte menselijke dendritische cellen onderzoeken. Daarom laten we MOG-eiwit produceren door gekweekte cellen, waarvan precies bekend is welke suikerketens ze kunnen maken. Door isolatie van het gemaakte MOG met de verschillende suikerketens kunnen we het effect op dendritische cellen onderzoeken.

7.4.2 Rol van suikerketens bij mensen met MS en de reactie van het afweersysteem op de suikerketens (05-560 MS en 06-598 MS)

Onderzoeker(s): Dr. Juan Garcia-Vallejo, postdoc

Begeleiders: Prof. dr. Yvette van Kooyk, immunoloog

Doel van het onderzoek: Verschillen in suikerketens kunnen een rol spelen bij het regelen van de activiteit van het afweersysteem. Om deze reden is het doel van dit onderzoek om te bepalen of mensen met MS andere suikerketens hebben dan mensen zonder. Daarnaast zal onderzocht worden of de afweercellen bij MS op deze verschillende suikerketens kunnen reageren. Hiertoe zal onderzocht worden of ze eiwitten hebben, die deze (veranderde) suikerketens kunnen binden.

Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam

Looptijd van het onderzoek: 1okt. 2007 – 1 okt. 2010

Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam Looptijd van het onderzoek: 1 feb. 2006 – 1 mei 2008 Subsidie: € 209.237,- voor 2 jaar 7.4

Onderzoek naar het aangeboren immuunsysteem

7.4.1 Inleiding

Een microscoop voor het bekijken van cellen of weefsel.

Achtergrond van het onderzoek: Eiwitten (en vetten) die zich op het oppervlak van cellen bevinden, zijn vaak voorzien van een suikerketen. De samenstelling van de suikerketen kan per eiwit verschillen. Verschillen in suikerketens kunnen veroorzaakt worden door gebruik van verschillende suikergroepen, een andere volgorde van de suikergroepen, verschillen in de lengte van de keten en/of het al dan niet voorkomen van vertakkingen. Eiwitten met suikerketens worden glycoproteïnen genoemd (vergelijk met: glycose of glucose als naam voor druivensuiker). De suikerketens van de eiwitten kunnen veranderen als er iets ‘mis’ is met de cel. Bijvoorbeeld als een cel verandert in een kankercel, kan de productie van enzymen die betrokken zijn bij het maken van de suikerketens door de cel veranderen en krijgen de nieuw gemaakte eiwitten andere suikerketens. Om deze reden kunnen afweercellen suikerketens op eiwitten gebruiken om te kijken of er iets mis is en of er een afweerreactie gestart moet worden. De afweercellen die moeten signaleren of er iets mis is en er ‘vreemde stoffen’ (antigenen) in het lichaam voorkomen, worden antigeenpresenterende cellen genoemd. Een afweercel die met name hierin gespecialiseerd is, is de dendritische cel (letterlijk: cel met vele uitlopers). Bij het herkennen van suikerketens maken antigeenpresenterende cellen gebruik van eiwitten die suikerketens kunnen binden (lectines). De lectines op de antigeenpresenterende cellen zijn van een type dat C-type lectine receptors (CLR) wordt genoemd. Bij MS treden er ontstekingen op in de hersenen en het ruggenmerg. Studies in dieren met een MS-achtige ziekte hebben aanwijzingen opgeleverd dat antigeenpresenterende cellen een belangrijke rol spelen bij deze ontstekingen. Daarnaast is gevonden dat bevordering van de binding van een glycoproteïne uit myeline aan CLR op dendritische cellen een MS-achtige ziekte kan remmen. Het doel van dit project is om te onderzoeken of veranderingen in de normale suikerketens de functie van antigeenpresenterende cellen en daarmee de ontstekingsactiviteit kunnen wijzigen.

28

Subsidie: € 236.235,00, komt voort uit project 05-560 MS € 43.110,-

29

Het kweken van cellen in het laboratorium.

8 . O n d e r z o e k n a a r d e b l o e d - h e r s e n b a r r i è re 8.1 Inleiding Aangezien het centrale zenuwstelsel een uiterst belangrijk onderdeel vormt van het lichaam, wordt het in normale gevallen beschermd tegen de afweercellen in het bloed. Op alle punten van contact tussen het bloed en het centrale zenuwstelsel, bevindt zich de zogenaamde bloed-hersenbarrière. De bloed-hersenbarrière bestaat uit twee onderdelen, die samen het binnendringen van ongewenste cellen en stoffen tegengaan. Het eerste onderdeel wordt gevormd door de cellen van de bloedvatwand (endotheelcellen genaamd). In de bloedvaten van hersenen en ruggenmerg zijn deze stevig met elkaar verbonden – als het ware aan elkaar vastgeklonken – door speciale eiwitcomplexen tussen de cellen (de zogenaamde ‘tight junctions’, letterlijk stevige verbindingen). Dit voorkomt dat cellen en stoffen uit het bloed tussen de cellen van de bloedvatwand door kunnen. Het tweede onderdeel wordt gevormd door twee lagen bestaand uit eiwitten en andere stoffen, die een hecht netwerk vormen. Deze lagen worden de basaalmembranen genoemd. Zij liggen tussen de cellen van de bloedvatwand en de hersenen of het ruggenmerg in. Het ene basaalmembraan wordt gevormd door de cellen van de bloedvatwand, het andere basaalmembraan door een bepaald type hersencellen, de astrocyten. Speciale enzymen zijn nodig om het netwerk van de basaalmembranen open te knippen en ervoor te zorgen dat cellen door deze membranen heen kunnen. Omdat cellen en de meeste eiwitten uit het bloed kunnen de bloed-hersenbarrière niet kunnen passeren, zal activering van het afweersysteem van het lichaam in normale gevallen niet leiden tot ontstekingen in de hersenen. Bij MS blijken er echter lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière waardoor de witte bloedcellen toch de hersenen binnen kunnen komen en daar ontstekingen kunnen veroorzaken en myeline kunnen beschadigen.

Een schema van de bloed-hersenbarrière. De bloed-hersenbarrière wordt gevormd door endotheelcellen die de bloedvatwand bekleden. De zeer stevige verbindingen (‘tight junctions’) tussen deze cellen en de eigenschappen van deze cellen belemmeren het binnendringen van eiwitten en cellen uit het bloed in de hersenen. Daarnaast maakt een dichte heg van moleculen om de hersenbloedvaten (de basale lamina) deel uit van de bloedhersenbarrière. Astrocyten en pericyten zijn twee soorten cellen die door contact met het bloedvat de barrièrefunctie van de endotheelcellen intact houden.

In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven naar het optreden van ‘lekkages’ in de bloedhersenbarrière bij MS. Bij onderzoek naar veranderingen die optreden in de hersenbloedvaten bij MS (paragraaf 8.2 van het Wetenschapskatern 2006/2007) werden al in een vroeg stadium van de ontwikkeling van een MS-ontsteking verschillende afwijkingen in de bloed-hersenbarrière gevonden. Daarnaast hebben de onderzoekers een model van de bloed-hersenbarrière ontwikkeld, dat bestaat uit menselijke endotheelcellen en hersencellen. Dit model wordt gebruikt om de invloed van verschillende stoffen op de bloed-hersenbarrière te bestuderen met behulp van gekweekte cellen. De onderzoekers vonden verder een verhoogde productie van antioxidant-eiwitten in de hersenen van MS-patiënten. Antioxidant-eiwitten kunnen reactieve zuurstofdeeltjes, die schade aanrichten aan de bloed-hersenbarrière en in MS-laesies, onschadelijk maken. Nader onderzoek naar de mogelijk beschermende rol van deze eiwitten wordt beschreven in paragraaf 8.3. De onderzoekers vonden dat vooral ontstekingscellen en bepaalde hersencellen (astrocyten) in mensen met MS veel van deze beschermende eiwitten produceren. Paragraaf 8.4 beschrijft nader onderzoek naar factoren die de bloed-hersenbarrière kunnen beschermen of juist beschadigen. In dit onderzoek zal onder andere gekeken worden of er in het bloed van MS-patiënten stoffen voorkomen die de bloed-hersenbarrière beschadigen. Astrocyten blijken stoffen te maken die de functie van de bloed-hersenbarrière bevorderen. Zuurstofradicalen lijken juist een ongunstige werking te hebben op de bloed-hersenbarrière. Het in paragraaf 8.2 weergegeven onderzoeksproject bestudeert de mogelijkheid om het transport van witte bloedcellen over de bloed-hersenbarrière te remmen. Hierbij wordt gebruik gemaakt van het blokkeren van de werking van een eiwit (CD81 genaamd), dat een rol speelt bij de hechting van witte bloedcellen aan de hersenbloedvaten. De onderzoekers vonden dat een blokkerend eiwit een MS-achtige ziekte in muizen kan verminderen. Inmiddels beschikken ze ook over eiwitten die de menselijke vorm van CD81 kunnen blokkeren. Bij het MS Centrum Amsterdam wordt de bloed-hersenbarrière bestudeerd door dr. Elga de Vries en haar onderzoeksgroep. Zij heeft onder andere aangetoond dat reactieve zuurstofdeeltjes, die geproduceerd worden bij ontstekingen, het binnendringen van witte bloedcellen in de hersenen kunnen verhogen. Antioxidanten kunnen reactieve zuurstofdeeltjes onschadelijk maken. Een voedingscomponent, die zowel als antioxidant als ontstekingsremmer kan werken, bleek een MSachtige ziekte te remmen. Een belangrijke bijdrage aan de bloed-hersenbarriere is dat hersenbloedvatcellen stevig aan elkaar verankerd zijn door middel van zogenaamde ‘tight junctions’. In de groep van dr. Elga de Vries is een cellijn gemaakt van hersenbloedvatcellen die groen fluorescerende tight junction-eiwitten hebben.

30

Bestudering van deze cellen onder de microscoop toont aan dat bepaalde witte bloedcellen (monocyten) een gat maken in de tight junction waar de monocyt vervolgens doorheen kruipt. Om het in de hersenen doordringen van monocyten zichtbaar te kunnen maken is er samen met drs. Raoul Oude Engberink en dr. Erwin Blezer (Universiteit Utrecht) een onderzoekslijn gestart om deze cellen te volgen met MRI (paragraaf 7.2.4 van het Wetenschapskatern 2005-2006). Hierbij worden cellen gevolgd die een contrastmiddel bestaande uit heel kleine ijzerdeeltjes hebben opgenomen. Samen met de afdeling Radiologie is onderzocht hoe de MRI-beelden met deze ijzerdeeltjes eruit zien in MS-patiënten. Hieruit blijkt dat het nieuwe contrastmiddel meer gebieden in de hersenen aankleurt dan de gangbare MRI-contraststoffen. Meer onderzoek is vereist om deze aankleuringen volledig te relateren aan het verdere verloop van de laesie ontwikkeling. Ook drs. Machteld Vellinga (VUmc) doet onderzoek naar een nieuwe contrastvloeistof met ijzerdeeltjes. Onderzoek met veertien mensen met relapsing remitting MS wees uit dat de plekjes die op de MRI aankleuren met deze contrastcvloeistof, na tien maanden vaker lijken verdwenen dan de niet-aankleurende plekjes (zie ook paragraaf 3.2 van dit katern).

8.2

Onderzoek naar de therapeutische mogelijkheden van CD81 voor remming van het passeren van de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen (03-522 MS)

Doel van het onderzoek: Inzicht verkrijgen in de haalbaarheid van CD81 als aangrijpingspunt voor therapeutische antilichamen om vorming van MS-laesies tegen te gaan. Achtergrond van het onderzoek: Bij MS dringen witte bloedcellen de hersenen en het ruggenmerg binnen en richten hier schade aan. Een veelbelovende therapeutische strategie voor MS is het tegengaan van deze transmigratie (het passeren van witte bloedcellen over de bloed-hersenbarrière). Daarbij worden stoffen toegediend die de hechting van witte bloedcellen aan de vaatwand blokkeren. Zowel witte bloedcellen als cellen van de vaatwand maken het eiwit CD81. Eerder hebben we gevonden dat blokkade van CD81 leidt tot remming van de transmigratie van witte bloedcellen in kweek. Het CD81 regelt de functie van aanhechtingsmoleculen, waaronder bijvoorbeeld VLA-4 en LFA-1. We verwachten dat het mogelijk is om via CD81 de functie van verschillende aanhechtingsmoleculen tegelijk te blokkeren en zo een effectievere remming van de transmigratie te bewerkstelligen. In dit project onderzoeken we of antilichamen tegen CD81 in diermodellen voor MS – experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE) - de transmigratie van witte bloedcellen kunnen remmen en daarmee de ziekteverschijnselen verminderen. Daarnaast zoeken we nieuwe antilichamen die specifiek het menselijke CD81-eiwit herkennen. De nieuwe antilichamen worden op hun blokkerende werking getest in een kweekmodel voor transmigratie van menselijke witte bloedcellen. Ook wordt het effect van de antilichamen onderzocht in kweekmodellen voor littekenvorming van astrocyten en voor immuunactivering van witte bloedcellen, processen waar CD81 mogelijk ook bij betrokken is. Bereikte resultaten: In een EAE-model hebben we eerder gevonden dat de ziekteverschijnselen verminderen na behandeling met een antilichaam tegen CD81. We hebben nu aangetoond dat dit gepaard gaat met verminderde ontsteking in het ruggenmerg. Dit wijst erop dat in overeenstemming met de in vitro data (data verkregen d.m.v. celkweektechnieken), ook in vivo (d.w.z. in het muis EAE-model) de transmigratie van witte bloedcellen geremd wordt door blokkade van CD81. Eerder in ons onderzoek hebben we een antilichaam geïdentificeerd, dat de transmigratie van menselijke witte bloedcellen over de bloed-hersenbarrière in vitro effectief onderdrukt. Dit antilichaam is echter opgewekt in muizen, wat een nadeel is bij eventuele verdere klinische ontwikkeling vanwege ongewenste afweerreacties. Daarom hebben we ook een panel humane antiCD81 antilichamen onderzocht. Deze antilichamen zijn verkregen uit een ‘antilichaam bibliotheek’, een kunstmatige verzameling van zeer veel verschillende humane antilichamen (in samenwerking met dr. P. Monk, Sheffield). Twee van de onderzochte humane anti-CD81 antilichamen bleken effectief transmigratie te remmen. Tenslotte is een begin gemaakt met verkennend onderzoek naar andere aan CD81 gerelateerde eiwitten. We onderzoeken het voorkomen daarvan in de hersenen en de functie bij transmigratie van witte bloedcellen over de bloed-hersenbarrière.

31

MS-laesies ontstaan vaak rond bloedvaten. Deze combinatie van een standaard MRI-foto met een MRI-venogram, waarop de aanwezige bloedvaten zichtbaar worden gemaakt, toont bij de pijl een MS-laesie die ontstaan is rondom een bloedvat. De MSlaesie is zichtbaar als een witte vlek en het bloedvat als de donkere streep die door deze vlek loopt.

Onderzoekers: Dr. Sipke Dijkstra, postdoc Ing. Priscilla Heijnen, analist (1,8 dagen per week; van 1 aug. 2006 – 21 okt. 2007)

8.4

Opsporen van factoren die het functioneren van de bloed-hersenbarrière regelen (06-588 MS)

Doel van het onderzoek: In dit onderzoek zullen we factoren identificeren, die de opening van de bloed-hersenbarrière regelen.

Begeleiders: Dr. Elga de Vries, celbioloog Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam Looptijd van het onderzoek: 1 sep. 2004 – 15 feb. 2008 Subsidie: € 249.372,- voor 3 jaar

8.3

Biologische rol en therapeutische mogelijkheden van lichaamseigen antioxidant-enzymen bij MS (05-567 MS)

Doel van het onderzoek: Ons algemene doel is om meer te weten te komen over de mogelijk beschermende rol van antioxidant-enzymen in de ontwikkeling van nieuwe MS-laesies.

Het centrifugeren van buizen met cellen.

Achtergrond van het onderzoek: MS wordt gekenmerkt door het binnendringen van ontstekingscellen in de hersenen. Immuuncellen produceren reactieve zuurstofdeeltjes (ook wel ‘zuurstofradicalen’ genoemd), die de bloedhersenbarrière en het hersenweefsel kunnen beschadiging en op die manier bij kunnen dragen aan ontwikkeling van MS-laesies. De aanwezigheid van zuurstofradicalen in weefsel wordt oxidatieve stress genoemd en kan op den duur leiden tot schade aan allerlei lichaamseigen moleculen. In dit project proberen we onder andere meer inzicht te verkrijgen welke cellen in de hersenen van MSpatiënten aangetast zijn door zuurstofradicalen. Schadelijke zuurstofradicalen kunnen ontgift worden door antioxidanten, die onder andere voorkomen in onze voeding. Hersencellen bezitten echter ook een intern beschermingsmechanisme, bestaande uit speciale eiwitten die zuurstofradicalen onschadelijk kunnen maken. Deze eiwitten - ook wel antioxidant-enzymen genoemd - kunnen zuurstofradicalen afbreken. Over het algemeen is er weinig bekend over de rol van deze enzymen in MS. In ons onderzoek bestuderen we welke soorten antioxidant-enzymen voorkomen in hersenen van MS-patiënten en welke hersencellen deze enzymen maken. Verder willen we kijken of stoffen, die de productie van antioxidant-enzymen bevorderen, cellen beschermen tegen schadelijke zuurstofradicalen. Tenslotte proberen we met diezelfde stoffen de migratie van ontstekingscellen over een “kunstmatige” bloed-hersenbarrière te blokkeren. Bereikte resultaten: We hebben aangetoond dat er meer zuurstofradicalen geproduceerd worden in MS-laesies en dat er duidelijk sprake is van schade aan lichaamseigen moleculen, zoals eiwitten en vetten. Tevens hebben we gevonden dat er diverse antioxidant-enzymen in gezonde hersenen voorkomen en dat er meer antioxidant-enzymen geproduceerd worden in hersenen van MS-patiënten. Met name ontstekingscellen en astrocyten (steuncellen van de hersenen) produceren veel van deze beschermende enzymen en zouden dus een beschermende rol kunnen spelen. Wanneer we de productie van antioxidant-enzymen verhogen met specifieke stoffen, kunnen we de migratie van ontstekingscellen over een “kunstmatige” bloed-hersenbarrière voor een gedeelte remmen. Onderzoekers: Dr. Jack van Horssen, neurobioloog (2,5 dag per week) Ing. Joost Drexhage, analist (4 dagen per week; van 1 mei 2007 – 12 jan. 2010) Begeleiders: Dr. Elga de Vries, celbioloog / immunoloog Prof. dr. Christien Dijkstra, immunoloog

Achtergrond van het onderzoek: De bloed-hersenbarrière (BHB) wordt gevormd door endotheelcellen die de binnenkant van de bloedvaten in de hersenen bekleden. De barrière zorgt ervoor dat in de hersenen geen cellen van het immuunsysteem binnen kunnen dringen door de aanwezigheid van eiwitcomplexen tussen de cellen (tight junctions). Ook worden schadelijke stoffen vanuit het bloed de hersenen actief uit de hersenen gepompt door specifieke pompsystemen op het hersen-endotheel. De BHB wordt aan de hersenzijde omgeven door steuncellen, de zogenoemde astrocyten, die bijdragen aan het optimaal functioneren van de barrière functie van het endotheel. Het is echter nog onduidelijk hoe astrocyten de BHB functie bevorderen. Tijdens het ontstaan van MS is er schade aan de BHB en komen witte bloedcellen de hersenen in die schade veroorzaken. Uit ons vooronderzoek blijkt dat voor de passage van witte bloedcellen over de BHB reactieve zuurstofverbindingen nodig zijn, die gevormd worden tijdens het vasthechten van witte bloedcellen aan het hersen-endotheel. Ook weten we dat deze zuurstofradicalen in staat zijn, signalen in het hersen-endotheel aan te zetten die leiden tot de opening van de BHB. In dit onderzoek wilden we bestuderen hoe deze zuurstofradicalen dit doen. Bereikte resultaten Om deze vragen te kunnen beantwoorden hebben we eerst een kweekmodel voor de BHB opgezet. In dit model wordt een menselijke hersen-endotheel cellijn samen gekweekt met astrocyten. Uit de experimenten blijkt dat astrocyten oplosbare stoffen maken die de functie van de BHB bevorderen. Vervolgonderzoek is nodig om aan te tonen welke stoffen dit zijn. Daarnaast tonen experimenten met dit kweekmodel aan dat zuurstofradicalen in staat zijn de samenstelling van vetten in de wand van de cel te veranderen. In de toekomst zullen we onderzoeken of deze verandering in de samenstelling van de celwand bijdraagt aan de passage van witte bloedcellen over het hersen-endotheel. De resultaten uit dit onderzoek dragen bij aan een beter begrip van de controle van de bloedhersenbarrière en kunnen leiden tot het vinden van stoffen die de bloed-hersenbarrière verstevigen om zo het in de hersenen binnendringen van witte bloedcellen tegen te gaan en schade in de hersenen te voorkomen. Onderzoeker: Dr. Patricia Silva, postdoc (5 dagen per week tot 1 dec. 2007, daarna ca. 4,5 dag per week) Begeleiders: Dr. Elga de Vries, celbioloog / immunoloog Dr. Arie Reijerkerk, biochemicus / moleculair bioloog Instituut: VU Medisch centrum, Amsterdam Looptijd van het onderzoek: 1 okt. 2006 - 27 jul. 2007 Subsidie: € 43.110,- voor 9 maanden

8.5

Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam Looptijd van het onderzoek: 1 okt. 2006 - 1 okt. 2010

Onderzoek naar de bloed-hersenbarrière aan het MS Centrum Amsterdam

Aan het MS Centrum Amsterdam wordt onderzoek verricht naar de bloed-hersenbarrière en MS door drs. Ruben van Doorn en dr. Jack van Horssen onder begeleiding van dr. Elga de Vries. Zie hiervoor ook paragraaf 3.2 van dit katern.

Subsidie: € 256.042,- voor 4 jaar

32

33

Een schema van de tight junction, de zeer sterke verbinding tussen de cellen van de wand van de hersenbloedvaten, die ervoor zorgt dat grote eiwitten en cellen deze wand niet kunnen passeren. De tight junction wordt gevormd door verschillende eiwitten, waarvan de namen schuingedrukt zijn weergegeven.

9.

O n d e r z o e k n a a r m y e l i n e v o r m e n d e c e l l e n e n s t o ff e n die deze cellen beïnvloeden

9.1

Inleiding

Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van de zenuwcellen, de zenuwvezels, worden omgeven door de isolerende myelineschede welke gevormd wordt door een bepaald type begeleidende cel: de oligodendrocyt (letterlijk: cel met enkele uitlopers). Myeline bestaat uit zogenaamde myeline-eiwitten die worden ingebouwd in de uit vetachtige stoffen bestaande celwand, de membraan, van de oligodendrocyt. Uitlopers van de oligodendrocyt met deze myeline wikkelen zich om de zenuwvezel en vormen zo de myelineschede. Een mooie afbeelding hiervan vindt u hiernaast. Bij MS wordt de myeline afgebroken door het ontregelde afweersysteem. Hoewel de oligodendrocyten ook gedood kunnen worden bij de aanval op de myeline blijken er in de aangedane gebieden (laesies) in het centrale zenuwstelsel soms nog cellen te zijn die in principe tot oligodendrocyten uit kunnen groeien. Daarnaast blijkt op MRI-scans dat er in aangedane gebieden soms gedeeltelijk myeline teruggevormd wordt. Dit proces wordt remyelinisatie genoemd. Er wordt daarom veel onderzoek gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt teruggevormd in de aangedane gebieden. Om deze reden wordt ook veel onderzoek verricht naar de manier waarop de oligodendrocyt myeline vormt en naar stoffen die de cel aan kunnen zetten tot myelinevorming (myelinisatie). In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven naar al deze aspecten van de myelinevorming.

Schematische weergave van de vorming van myeline. De uitlopers van een myelinevormende cel wikkelen zich om delen van de nabijgelegen zenuwvezels en vormen zo lagen myeline. Elke uitloper vormt op deze wijze een segment van de myelineschede om de zenuwvezel. De knopen van Ranvier – kleine stukjes onbedekte zenuwvezel tussen de myeline-segmenten – spelen een belangrijke rol bij de geleiding van elektrische signalen door de zenuwvezel. Bij zenuwvezels met een myelineschede vindt snelle signaalgeleiding plaats doordat het signaal zich over de zenuwvezel verplaatst door als het ware van de ene knoop van Ranvier naar de andere te springen . (Bewerkt naar een illustratie

Zoals boven vermeld zijn er in gebieden in de hersenen waar de myeline is afgebroken soms nog cellen aanwezig zijn die in principe tot oligodendrocyten uit kunnen groeien. Uit eerder onderzoek is gebleken dat voor het uitgroeien van deze cellen tot oligodendrocyten niet alleen groeifactoren nodig zijn maar ook signalen van de omringende zenuw- en steuncellen. Omdat bij MS deze cellen beschadigd of verstoord raken, is het ontbreken van deze signalen mogelijk een oorzaak voor het achterwege blijven van de groei in MS-laesies. Daarnaast zijn in MS-laesies signalen gevonden, die deze groei remmen. Een voorbeeld hiervan is het eiwit fibronectine, dat wordt gevonden in de door MS aangedane gebieden. In het in paragraaf 9.2 beschreven onderzoek wordt geprobeerd om door binding van een speciaal eiwit, een antilichaam, aan de voorlopers van oligodendrocyten de vorming van myeline te stimuleren. De onderzoekers hebben inderdaad een antilichaam gemaakt, dat de blokkade van de vorming van myeline in de aanwezigheid van fibronectine op kan heffen. Helaas remt dit antilichaam in een ‘normale’ omgeving (in afwezigheid van fibronectine) juist de vorming van myeline en zorgt het voor afbraak van bestaand myeline. De onderzoekers streven er naar het antilichaam zodanig te veranderen dat het alleen nog myelinevorming kan stimuleren zonder dat de omgeving daarbij van invloed is. Gedurende het onderzoek vonden de onderzoekers ook een mogelijke verklaring voor de aanwezigheid van het myelinevorming remmende fibronectine in MS-laesies. Zij vonden namelijk dat bepaalde hersencellen – astrocyten – fibronectine uit kunnen scheiden, met name onder invloed van ontstekingsstoffen. Een andere mogelijkheid om myelinevorming en daarmee herstel van myeline te bevorderen, zou het in de hersenen brengen van extra oligodendrocyten kunnen zijn. Cellen voor implantaties worden in de regel verkregen uit zogenaamde stamcellen. Dit zijn cellen die – afhankelijk van de ontvangen signalen – kunnen uitgroeien tot vele of zelfs tot alle mogelijke celtypen. Voordat uit stamcellen verkregen oligodendrocyten in de kliniek kunnen worden toegepast, zal hun veiligheid (kans op zwerven, kans op tumorvorming), functionaliteit en stabiliteit na implantatie moeten worden vastgesteld. Met functionaliteit wordt hier bedoeld of de cellen inderdaad doen wat ze moeten doen (myeline vormen in de gebieden waar myelineafbraak heeft plaatsgevonden) en met stabiliteit of de cellen gedurende langere tijd in leven en gezond blijven. Het in paragraaf 9.3 beschreven project richt zich op deze aspecten en tracht het lot van uit stamcellen verkregen oligodendrocyten na transplantatie in muizen met een MS-achtige ziekte in detail te bestuderen met onder andere detectietechnieken waarmee gelabelde getransplanteerde cellen over een lange termijn gevolgd kunnen worden. De uit stamcellen verkregen oligodendrocyten bleken zich te nestelen in de gedemyeliniseerde laesie in de hersenen en functioneerden als echte oligodendrocyten. Opvallend was dat gewone geïmplanteerde stamcellen snel werden afgebroken en verdwenen uit de hersenen.

Science Education, Bethesda, VS.)

9.2

De ontwikkeling van een nieuwe methode om myelinevorming te stimuleren: het maken en testen van een antilichaam, dat aanmaak van myeline kan bevorderen (03-533 MS)

Doel van het onderzoek: Een antilichaam, gericht tegen een in myeline-producerende cellen voorkomende vetachtige stof (sulfatide), zodanig veranderen dat het myelinevorming bevordert, zonder dat de omgeving van de cellen daarop van invloed is. Achtergrond van het onderzoek: Plaatselijke afbraak van myeline (demyelinisatie) en het falen van aanmaak van nieuw myeline (remyelinisatie) spelen een belangrijke rol in het ziektebeeld van MS. Myeline, dat gemaakt wordt door oligodendrocyten, dient als isolatiemateriaal rondom zenuwvezels die betrokken zijn bij de zenuwgeleiding. Het verdwijnen van myeline zal dus de werking van zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel ernstig verstoren, wat zich onder meer uit in uitval van beweging en gevoel. Het niet plaatsvinden van spontaan herstel van myeline ondanks de aanwezigheid van voorlopercellen van oligodendrocyten in de aangetaste gebieden, kan het gevolg zijn van de aanwezigheid van remmende en/of de afwezigheid van stimulerende factoren. Uit eerder onderzoek in ons laboratorium is gebleken dat om de oligodendrocyten tot aanmaak van myeline aan te zetten, een aaneenschakeling van signalen nodig is. Juist in MS-laesies - d.w.z. de plekken waar myelineafbraak heeft plaatsgevonden - zijn deze signalen verstoord door o.a. het lekken van de bloed-hersenbarrière, waardoor ongewenste ontstekingscellen en signaalmoleculen (o.a. fibronectine) de hersenen kunnen binnendringen. Uit voorgaand onderzoek is gebleken dat het vet sulfatide de aaneenschakeling bundelt van signalen die myelinevorming stimuleren. In een ‘MSlaesie-omgeving’, d.w.z in de aanwezigheid van fibronectine, is de functie van sulfatide echter verstoord. Met een antilichaam gericht tegen sulfatide wordt deze functie hersteld, wat resulteert in het maken van myeline in aanwezigheid van fibronectine. Het antilichaam bootst als het ware de signalen afkomstig van de zenuwen na. Helaas stimuleert dit antilichaam in de huidige vorm niet alleen myelinevorming. In een ‘normale’ omgeving (in aanwezigheid van laminine) remt het juist de vorming van myeline door voorlopercellen van oligodendrocyten. Verder zorgt dit antilichaam voor afbraak van de myeline van gezonde volwassen oligodendrocyten. In dit fellowshipproject proberen we de werking van het bovengenoemde antilichaam tegen sulfatide te begrijpen en deze kennis te gebruiken om het antilichaam zodanig te veranderen dat het alleen nog myelinevorming kan stimuleren zonder dat de omgeving daarbij van invloed is. Voor dit onderzoek maken we in eerste instantie gebruik van geïsoleerde voorlopercellen van oligodendrocyten uit rattenhersenen die onder geschikte omstandigheden in een kweekschaal daadwerkelijk overgaan tot de vorming van myeline. Uiteindelijk zullen de meest belovende antilichamen in verschillende MS-modellen getest worden op hun vermogen om myelinevorming te bevorderen.

In paragraaf 9.4 wordt onderzoek beschreven naar de invloed van gangliosiden op de afbraak en aanmaak van myeline. Gangliosiden zijn vetachtige stoffen die met name veel voorkomen in de cellen

Bereikte resultaten: In het afgelopen jaar was het onderzoek onder andere gericht op de situatie in een laesie-omgeving. Die kennis is nodig om te kunnen voorspellen of in het lichaam het antilichaam zou kunnen gaan werken. Uit het voorgaande jaar was namelijk gebleken dat in verschillende MS-modellen, waarin myeline tijdelijk verdwijnt en uiteindelijk weer herstelt, dat dit herstel door oligodendrocyten pas optreedt als het tijdelijk aanwezige fibronectine uit de aangetaste gebieden (laesies) verdwijnt. Waarom fibronectine zich ophoopt in MS-laesies bij de mens en niet - zoals in het muismodel verdwijnt, is niet bekend. Wel blijkt uit onze nieuwe resultaten dat er twee patronen van fibronectine te onderscheiden zijn; fibronectine dat verbonden is met bloedvaten en fibronectine dat zich in de

34

35

afkomstig van de National Institutes of Health Office of

van het centrale zenuwstelsel. Deze gangliosiden, waarvan heel veel verschillende soorten bestaan, worden bij ziekte vaak door de cellen uitgescheiden. Ook tijdens het verloop van MS worden verhoogde hoeveelheden gangliosiden aangetroffen in de hersenvloeistof. Er zijn aanwijzingen dat deze uitgescheiden gangliosiden de afbraak van myeline zouden kunnen bevorderen. Aan de andere kant zijn er ook aanwijzingen dat gangliosiden de groei en de aanmaak van myeline positief kunnen beïnvloeden. Meer kennis hierover zou kunnen leiden tot mogelijkheden om het herstel van myeline te bevorderen of de afbraak te beperken. De onderzoekers vonden dat verschillende gangliosiden verschillende effecten op myelineproducerende oligodendrocyten uit kunnen uitoefenen. Een ganglioside dat in verhoogde concentraties in het hersenvocht van MS-patiënten aanwezig is, blijkt de aanmaak van myeline te remmen. Daarnaast vonden de onderzoekers dat productie van een ander ganglioside door oligodendrocyten noodzakelijk is voor de vorming stabiel myeline. Duidelijk is dat gangliosiden een rol spelen in zowel de afbraak, als de vorming en stevigheid van myeline.

Het eiwit fibronectine, dat bij MS vanuit het bloed de hersenen en het ruggenmerg binnendringt, verstoort de ontwikkeling van myelinevormende cellen. Voorlopers van myelinevormende cellen werden gekweekt in schaaltjes zonder (boven) en met (onder) fibronectine. De cellen werden gekleurd voor een eiwit, dat zich bij normale ontwikkeling naar de uiteinden van de uitlopers begeeft. Merk op dat fibronectine zowel de vorming van brede waaiervormige uitlopers als het zich naar de uiteinden begeven van het eiwit verstoort. (Zie voor meer uitleg § 9.2). (Illustratie: dr. Olaf Maier, Universitair Medisch Centrum Groningen)

aangetaste gebieden tussen de cellen ophoopt. Deze laatste vorm van fibronectine blijkt afkomstig te zijn van ‘geactiveerde’ astrocyten - niet-myelinevormende cellen van het centrale zenuwstelsel, die deel uitmaken van de ‘omgeving’ van oligodendrocyten - die fibronectine in draadachtige structuren uitscheiden als een ontstekingsreactie wordt nagebootst. Ook astrocyten afkomstig van MS-patiënten scheiden meer van deze grote fibronectine structuren uit. En juist deze draadachtige fibronectine structuren zijn minder gemakkelijk af te breken, en remmen de vorming van myeline. Onze antilichamen tegen sulfatide zorgen ervoor dat de vorming van myeline op de draadachtige fibronectine structuren - gemaakt door de astrocyten afkomstig van MS-patiënten - wel weer op de gebruikelijke wijze plaatsvindt. Omdat de anti-sulfatide antilichamen (IgM) die we tot nu toe gebruikt hebben vrij groot zijn, en daardoor minder beweeglijk, zijn we al vroeg in dit project gestart met het fragmenteren van de antilichamen met behulp van speciale enzymen. Deze fragmentatie was helaas niet zo succesvol, zowel wat betreft de opbrengst als de zuiverheid, waardoor we genoodzaakt waren om andere kleinere anti-sulfatide antilichamen (IgG) te gaan gebruiken. De werking en functionaliteit van deze antilichamen zijn we nu aan het testen. De voorlopige resultaten laten zien dat ook deze antilichamen, myelinevorming op een ‘MS-voedingsbodem’ stimuleren, maar wel in mindere mate. In het komende jaar zullen we gaan uitzoeken of deze antilichamen geschikt zijn om zodanig te veranderen dat het myelinevorming bevordert, zonder dat de omgeving van de cellen daarop van invloed is. . Onderzoekers: Dr. Wia Baron, Stichting MS Research fellow

Bereikte resultaten: In de eerste fase zijn studies verricht naar het moleculaire mechanisme waarmee stamcellen in kweek tot oligodendrocyten differentiëren om zodoende de differentiatieprocedure verder te optimaliseren. Dat wil zeggen dat gekeken is welke genen binnen de cel actief worden als een stamcel zich ontwikkelt tot een oligodendrocyt, welke stoffen deze ontwikkeling in gang kunnen zetten en hoe signalen die tot deze ontwikkeling leiden binnen de cel worden doorgegeven. Daarnaast zijn experimenten uitgevoerd met het transplanteren van uit fluorescente stamcellen ontwikkelde oligodendrocyten in muizen met een MS-achtige ziekte. De bedoeling was om het lot en het gedrag van deze fluorescente getransplanteerde cellen te volgen van buiten af met behulp van een speciale camera (IVIS 100). De fluorescerende stamcellen werden geïsoleerd uit muizen met een luciferase-gen; alle cellen produceren dan het enzym luciferase (afkomstig van de vuurvlieg). Nadat de cellen in de hersenen bij de laesies getransplanteerd waren, werd de stof luciferine ingespoten. Het luciferase in de getransplanteerde cellen zet het luciferine om waarbij licht vrijkomt dat door de huid heen gedetecteerd kan worden in de IVIS-camera. Met behulp van de IVIS-camera werden de geïmplanteerde cellen zo 2 maanden lang gevolgd. Het bleek dat de uit stamcellen verkregen oligodendrocyten zich nestelden in de gedemyeliniseerde laesie in de hersenen en functioneerden als echte oligodendrocyten; gewone geïmplanteerde stamcellen werden snel afgebroken en verdwenen uit de hersenen. In komende experimenten zullen andere muizen gebruikt worden met een ziekte die nog beter het MS ziektebeeld met ontstekingen nabootst (“EAE”). De fluorescerende, uit stamcellen verkregen, oligodendrocyten zullen toegediend worden via de bloedbaan of via de hersenventrikel en met behulp van de IVIS-camera zal worden onderzocht of de cellen echt naar de gedemyeliniseerde lesies toegaan en daar actief worden.

Begeleider: Prof. dr. Dick Hoekstra, biochemicus/celbioloog Instituut: Universitair Medisch Centrum Groningen Looptijd van het onderzoek: 1 mrt. 2005 – 1 mrt. 2009

Parallel aan de detectie van geïmplanteerde stamcellen met behulp van fluorescentie, zijn experimenten verricht met de PET-scanner. Bij een PET-scan wordt een kleine hoeveelheid radioactieve stof, dat zich specifiek bindt aan de stamcellen, in het lichaam gevolgd. Vooralsnog bleek deze manier om getransplanteerde stamcellen in een intact dier te volgen minder duidelijke informatie op te leveren dan met de fluorescentie-imaging.

Subsidie: € 365.000,- voor 4 jaar Onderzoeker: Falak Sher, aio / bursaal 9.3

Onderzoek naar het gedrag van uit stamcellen verkregen oligodendrocyten na transplantatie in diermodellen voor MS (04-554 MS)

Doel van het onderzoek: Bepalen van het overleven en functioneren van uit stamcellen verkregen myelinevormende cellen (oligodendrocyten) na transplantatie in diermodellen met een MS-achtige ziekte.

Celkweek: van neurale stamcel tot myelinevormende cel (oligodendrocyt) 1. Neurale stamcellen nét in kweek 2. Neurale stamcellen groeien verder in groepen 3. Neurale stamcellen zijn veranderd in oligodendrocyten

Achtergrond van het onderzoek: De oorzaak van de meest belastende symptomen van MS is het verloren gaan van de myelineschede rondom zenuwvezels waardoor signaaldoorgifte verstoord is. Hoewel er in gezonde hersenen voldoende jonge, reserve myelinevormende cellen (oligodendrocyten) zijn, die voor herstel van myeline kunnen zorgen, zullen veelvuldige opflakkeringen van de ziekte leiden tot uitputting van deze reserve-pool en tot verstoring van het myelineherstel. Hierdoor ontstaan er chronisch gedemyeliniseerde laesies in de hersenen, dat wil zeggen laesies waarin de myeline is verdwenen. Er bestaat nog steeds geen enkele behandeling om die chronisch gedemyeliniseerde laesies te herstellen. Een van de suggesties is het implanteren van vervangende oligodendrocyten. In proefdieren is aangetoond dat een dergelijke benadering goede resultaten kan opleveren. Een belangrijk obstakel voor toepassing bij de mens is het vinden van een geschikte bron van vervangende oligodendrocyten. De vooruitgang in stamcelonderzoek de laatste 10 jaar lijkt mogelijkheden te bieden om stamcellen te gebruiken als bron voor oligodendrocyten. Met name stamcellen uit beenmerg (een toegankelijk stamcelbron) van de patiënt zelf (geen afstoting) lijken goede kandidaten. Voor transplantatie moeten die stamcellen in kweek eerst aangezet worden te veranderen (differentiëren) in oligodendrocyten. Voordat uit stamcellen verkregen oligodendrocyten in de kliniek kunnen worden toegepast, zal hun veiligheid (kans op zwerven, kans op tumorvorming), functionaliteit en stabiliteit na implantatie moeten worden vastgesteld. Dit project richt zich op deze aspecten en tracht het lot van uit stamcellen verkregen oligodendrocyten na transplantatie in muizen met een MS-achtige ziekte in detail te bestuderen met onder andere detectietechnieken waarmee gelabelde getransplanteerde cellen over een lange termijn gevolgd kunnen worden.

36

Begeleider: Dr. Sjef Copray, neurobioloog Instituut: Universitair Medisch Centrum Groningen Looptijd van het onderzoek: 1 feb. 2006 – 1 feb. 2010 Subsidie: € 101.654,- voor 4 jaar

9.4

Een onderzoek naar mogelijke invloeden van vetachtige stoffen (gangliosiden) op de afbraak en aanmaak van myeline (05-580 MS)

Doel van het onderzoek: Vaststellen of en zo ja welke gangliosiden een rol spelen – inclusief de wijze waarop - bij de afbraak en/of aanmaak van myeline in multiple sclerose. Achtergrond van het onderzoek: Plaatselijke afbraak (demyelinisatie) en het falen van aanmaak van nieuw myeline speelt een belangrijke rol in het ziektebeeld van MS. De werking van zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel wordt door deze blijvende demyelinisatie ernstig gestoord, wat zich onder meer uit in uitval van beweging en gevoel. Inzicht in welke processen bijdragen aan de afbraak van myeline en welke processen tot myelinevorming kunnen aanzetten, is van cruciaal belang voor ontwikkeling van effectieve behandelingen van MS. Gangliosiden zijn vetachtige stoffen die met name veel voorkomen in de cellen van het centrale zenuwstelsel. Deze gangliosiden, waarvan heel veel verschillende soorten bestaan, worden bij ziekte vaak door de cellen uitgescheiden. Ook tijdens het verloop van MS worden verhoogde hoeveelheden gangliosiden aangetroffen in de hersenvloeistof. Er zijn aanwijzingen dat deze uitgescheiden gangliosiden de afbraak van myeline zouden kunnen bevorderen. Aan de andere kant zijn er ook aanwijzingen dat gangliosiden de groei en de aanmaak van myeline positief kunnen beïnvloeden. Voorts is aangetoond dat gangliosiden een rol zouden kunnen spelen bij de stabiliteit van myeline, dat wil zeggen het versterken van de myelinelagen. Het is mogelijk dat elk van deze processen wordt

37

Een voorloper van een myelinevormende cel (boven) en een volwassen myelinevormende cel (onder) in weefselkweek. De plaatjes zijn verkregen door kleuring van een myeline-eiwit in de cellen. Merk op dat de volwassen myelinevormende cel brede waaiers vormt van myelinebevattend materiaal. In het centrale zenuwstelsel wikkelen deze waaiers zich om zenuwvezels en vormen zo de myelineschede. (Illustratie: dr. Wia Baron, Universitair Medisch Centrum Groningen)

beïnvloed door verschillende typen gangliosiden, maar of dat zo is, en welke typen dan precies een rol spelen bij afbraak en herstel van myeline, is niet bekend. In dit pilotproject zal daarom een eerste stap worden gezet om de afzonderlijke gangliosiden die mogelijk een rol spelen bij afbraak, herstel en stabiliteit van myeline te identificeren. Hierbij maken we gebruik van geïsoleerde oligodendrocyten (cellen die myeline maken), die onder geschikte omstandigheden in een kweekschaal myeline vormen. Bereikte resultaten: Om vast te stellen of en welke gangliosiden een rol spelen bij de afbraak van myeline, zijn volwassen, myelinevormende oligodendrocyten blootgesteld aan een aantal verschillende gangliosiden. Met name het type dat bekend staat als ganglioside GD3 blijkt in zeer lage concentraties de reeds gevormde myeline af te breken, in tegenstelling tot het nauw verwante type ganglioside GM3. Dus verschillende gangliosiden lijken verschillende effecten op myelineproducerende oligodendrocyten te kunnen uitoefenen. Het onderliggende mechanisme achter deze door GD3 geïnduceerde afbraak is de verstoring van de lokalisatie van enkele eiwitten en vetten in het membraan, waardoor deze eiwitten en vetten hun functie niet meer kunnen uitoefenen. Omdat ganglioside GD3 in verhoogde concentraties in het hersenvocht van MS-patiënten aanwezig is, zou dus ook GD3 een rol kunnen spelen in het ziekteproces van MS. Een aantal resultaten van ons werk laat tevens zien dat gangliosiden ook een positieve rol bij myelinevorming kunnen spelen. Zo wordt bijvoorbeeld waargenomen dat het remmen van de productie van gangliosiden resulteert in een verminderde aanmaak van myeline. Bovendien gaan de cellen bij een verlaagde ganglioside-productie andere myelinevetten uitscheiden, waardoor de myeline minder stabiel wordt en daardoor mogelijk gemakkelijker ten prooi valt aan afbraak. Toevoeging van ganglioside GT1b deed het effect teniet. Blijkbaar is ganglioside GT1b dus nodig voor de vorming van stabiel myeline en oefent daarmee tenminste een beschermende functie uit. Bovendien is dit ganglioside ook verhoogd in cellen aanwezig als er veel myeline wordt geproduceerd. Opmerkelijk is dat oligodendrocyten, die aanwezig zijn op de plaatsen waar myeline is afgebroken, een verhoogde aanwezigheid van GT1b laten zien. Wat dit betekent en hoe GT1b het effect bewerkstelligt is nog niet helemaal duidelijk geworden. Wel wijzen de voorlopige resultaten er op dat interacties met bepaalde eiwitten - integrines - een rol zouden kunnen spelen. De tot nu toe verkregen gegevens bevestigen dus ondubbelzinnig onze hypothese over een rol van gangliosiden in zowel de afbraak, vorming en stevigheid van myeline. Onderzoeker: Anita Nomden, analist (5 dagen per week tot sep. 2006, daarna 4 dagen per week) Begeleiders: Dr. Wia Baron, Stichting MS Research fellow Prof. dr. Dick Hoekstra, biochemicus / celbioloog Instituut: Universitair Medisch Centrum Groningen

10. Onderzoek naar beschadiging van zenuwvezels 10.1

Inleiding

Naast verlies van myeline treedt er bij MS ook beschadiging op van de zenuwvezels en de zenuwcellen zelf. Waarschijnlijk spelen deze beschadigingen een belangrijke rol in het ontstaan van blijvende schade en invaliditeit door MS. Om deze reden vindt er onderzoek plaats naar de rol van beschadigingen aan zenuwcellen in het voortschrijden van MS, de wijze waarop de zenuwcellen worden beschadigd en hoe men dit eventueel zou kunnen voorkomen. Onderzoek naar beschadiging en afsterven van cellen van het centrale zenuwstelsel kan in levende mensen alleen plaatsvinden door het maken van een beeld van de hersenen met behulp van magnetische velden (MRI). Voor het maken van een MRI-scan bestaan verschillende technieken. Elke techniek levert een ander beeld op met andere informatie over wat er in de hersenen misgaat. Dit is min of meer te vergelijken met de verschillende beelden die verkregen worden na het bekijken van iets zonder bril, door een gekleurde bril of met een nachtkijker. Bij het MS-MRI Centrum in Amsterdam wordt voortdurend gewerkt aan het ontwikkelen en verbeteren van MRI-technieken waarmee schade aan de zenuwvezels kan worden waargenomen (ofwel door meting van het volume dat het hersenweefsel inneemt ofwel door meting van een stof die alleen in intacte zenuwcellen aanwezig is) (zie paragraaf 3.2 van dit katern en paragraaf 11.2 en 11.3 van het Wetenschapskatern 2006-2007). In paragraaf 10.2 wordt onderzoek beschreven naar de beschadiging van zenuwvezels bij MS-achtige ziektes. Hierbij is gevonden, dat reacties van het afweersysteem tegen bestanddelen van zenuwvezels ziekte kunnen veroorzaken. Deze resultaten zijn van belang voor MS omdat in patiënten antistoffen tegen een zenuwvezeleiwit - neurofilament - gevonden zijn. Deze zouden dus een rol kunnen spelen in het ontstaan van schade aan zenuwvezels bij MS. Biologische markers of biomarkers zijn stoffen in bloed of hersenvloeistof die informatie kunnen geven over de aanwezigheid, de vorm of het verloop van een ziekte. Op dit moment zijn er nog geen goede biomarkers voor MS. Paragraaf 10.3 beschrijft onderzoek waarin wordt gezocht naar geschikte biomarkers voor zenuwvezelschade in MS. De onderzoekers gebruiken een geavanceerde techniek – proteomics – waarmee ze veel eiwitten tegelijk in kaart kunnen brengen. Het afgelopen jaar vonden zij eiwitprofielen, die onderscheid kunnen maken tussen verschillende vormen van MS. In paragraaf 10.4 wordt er vanuit het perspectief van de energiehuishouding van de hersencellen naar zenuwschade bekeken. Mitochondria zijn onderdelen in cellen, die de cel voorzien van de benodigde energie. Recentelijk is er gesuggereerd dat ook mechanismen die géén onderdeel zijn van het immuunsysteem, betrokken kunnen zijn bij het ontstaan van MS laesies. Bij sommige van deze mechanismen lijkt een verstoorde werking van de mitochondria een belangrijke rol te spelen. Het doel van dit onderzoek is om de rol van mitochondria bij de ontwikkeling van MS laesies nader te bestuderen.

Looptijd van het onderzoek: 1 mei 2006 - 1 jul. 2007 10.2 Subsidie: € 43.110,- voor 1 jaar

De rol van beschadiging van en reacties van het afweersysteem tegen zenuwvezels in het ziekteproces van ziekten waarbij afbraak van myeline optreedt (01-457 MS her)

Doel van het onderzoek: Wij onderzoeken hoe schade aan zenuwvezels ontstaat in een model van multiple sclerose, experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE). Daarbij richten wij ons op de vraag of er afweerreacties zijn tegen bestanddelen van zenuwvezels in MS en EAE en onderzoeken we of deze afweerreacties kunnen leiden tot schade aan zenuwvezels en neurologische ziekte.

Dr. Wia Baron bij de uitreiking van haar Stichting MS Research Fellowship in 2004.

Achtergrond van het onderzoek: Recent is duidelijk geworden dat niet alleen myeline en myelineproducerende cellen aangetast worden tijdens MS, maar dat ook de zenuwcellen zelf schade oplopen. De uitlopers van zenuwcellen vertonen zwellingen en zijn op sommige plekken zelfs doorgesneden. Deze schade aan zenuwcellen en zenuwvezels begint waarschijnlijk al vroeg tijdens de ziekte en draagt bij aan het ontstaan van handicaps bij MS. Wat precies de oorzaak is van de schade aan zenuwvezels in MS is nog niet helemaal duidelijk. Wij denken dat een afweerreactie tegen de eigen zenuwvezels (dus autoimmuun) kan leiden tot beschadiging van deze zenuwvezels. Daarom onderzoeken wij ook of het inspuiten met bestanddelen van zenuwvezels kan leiden tot ziekteverschijnselen.

38

39

Elektronenmicroscopische opname van een bundel zenuwvezels naar een groep zenuwcellen. De opname laat zien dat verschillende zenuwvezels contact maken met verschillende zenuwcellen. (Illustratie: prof. dr. E. Marani, Laboratorium voor Fysiologie, Leids Universitair Medisch Centrum.)

Dit inspuiten leidt tot een reactie van het afweersysteem tegen zenuwvezels (zoals inspuiten van een verzwakte ziekteverwekker (vaccin) leidt tot een reactie tegen deze ziekteverwekker).

10.3

Bereikte resultaten: Eerder hebben we muizen ingespoten met de lichte keten van neurofilament (NF-L), een eiwit dat belangrijk is voor de stevigheid van een zenuwvezel. We hebben toen gezien dat er ziekteverschijnselen onststonden. We hebben dit nieuwe model nu verder gekarakteriseerd door te onderzoeken waar de ontstekingshaarden (laesies) zich in het ruggenmerg bevinden. Die lokalisatie hebben we vergeleken met die na ingespuiten van het myeline eiwit myeline oligodendrocyt glycoproteïne (MOG). We zien dat de leasies na inspuiten met NF-L zich op een andere plek bevinden (namelijk meer in de achterstreng en in de grijze stof van het ruggenmerg) dan na inspuiten van MOG. Ook was er na toediening van NF-L meer schade aan de zenuwvezels, terwijl de schade aan het myeline gelijk was. Dit betekent dat de zenuwvezels zelf ook direct doelwit kunnen zijn van een (auto-immuun) ontstekingsreactie, zelfs als het eiwit zich binnenin de cel bevindt, zoals bij NF-L. Om te onderzoeken hoe de ziekte veroorzaakt wordt, hebben we de witte bloedcellen gericht tegen NF-L ingespoten in gezonde muizen. Deze werden niet ziek, dus deze cellen veroorzaken niet de ziekteverschijnselen in ons model. Daarna hebben we onderzocht of de antistoffen tegen NF-L een rol spelen bij het ontstaan van de ziekte door deze in te spuiten in muizen met EAE. Deze werden hierdoor ook niet zieker. Mogelijk is een combinatie van cellen en antistoffen nodig om tot ziekte te leiden. Meer onderzoek is nodig om het precieze mechanisme te ontrafelen. Het was al bekend dat MS-patiënten antistoffen aanmaken tegen NF-L, maar of ook de T-cellen (een subgroep van de witte bloedcellen) reageren tegen NF-L was nog onduidelijk. Daarom hebben we deze reacties onderzocht en vergeleken met die in controle proefpersonen. We vonden dat T-cellen inderdaad ook kunnen reageren tegen NF-L maar er was geen verschil in de reacties tussen de MSpatiënten en de controle proefpersonen.

Doel van het onderzoek: Het doel van het onderzoeksproject is om nieuwe biomarkers, oftewel biologische merkerstoffen, voor zenuwvezelschade te identificeren in lichaamsvloeistoffen (bloed of hersenvloeistof) van patiënten met MS.

Tot slot hebben we in hersenen van MS-patiënten gekeken of bestanddelen van zenuwcellen worden opgenomen door witte bloedcellen. Deze cellen zouden dan naar de lymfeklieren kunnen gaan waar ze een immuunreactie op gang kunnen brengen. De ontstekingscellen in ontstekingshaarden bevatten weinig tot geen zenuwceleiwitten in tegenstelling tot de myeline eiwitten. In de hersenvliezen zien we echter wel cellen met bestanddelen van zenuwcellen, namelijk het NF-L eiwit. We onderzoeken nu welke cellen dit precies zijn en of ze een rol zouden kunnen spelen in de afweerreactie tegen de zenuwvezels. Samengevat laat ons onderzoek zien dat witte bloedcellen van MS-patiënten gericht kunnen zijn tegen een eiwit uit zenuwcellen namelijk NF-L. Als we een ontstekingsreactie tegen dit eiwit opwekken, dan ontstaat spasticiteit en verlamming van poten doordat vooral de zenuwvezels in het ruggenmerg beschadigd raken. Onze resultaten suggereren dat een (auto-immuun) ontstekingsreactie tegen bestanddelen van zenuwvezels ook betrokken kan zijn bij de beschadiging van zenuwvezels in MS. Mogelijk kan een blokkade van deze afweerreactie de schade aan zenuwvezels voorkomen en zo leiden tot minder chronische ziekteverschijnselen in MS. Onderzoekers: Drs. Ruth Huizinga, aio Ing. Nicole Heijmans, analist (van 1 apr. 2005 tot 1 apr. 2007) Dwarsdoorsnede van de myelineschede rond een zenuwvezel. Op deze elektronenmicroscopische opname zijn duidelijk de verschillende (op de opname donker gekleurde) lagen van de myelineschede om de zenuwvezel te zien.

Begeleider: Dr. Sandra Amor, immunoloog Instituut: ErasMS, MS-centrum Rotterdam Looptijd van het onderzoek: 1 aug. 2003 - 1 aug. 2007

Biomarkers voor zenuwvezelschade in MS, een proteomics-studie (05-559 MS)

Achtergrond van het onderzoek: MS gaat gepaard met schade aan zenuwcellen en met ontstekingsprocessen in de aangedane hersengebieden. Het blijkt dat schade aan zenuwcellen, de prikkelgeleidende cellen van de hersenen, bepalend is voor de mate van neurologische achteruitgang. Wij doen onderzoek naar de rol van beschadigingen aan zenuwcellen in het voortschrijden van MS, de wijze waarop zenuwcellen worden beschadigd en hoe men dit eventueel zou kunnen voorkomen. Schade aan de zenuwvezels wordt in verband gebracht met het verergeren van het ziektebeeld. Voor het volgen van de schade aan zenuwvezels kunnen bepalingen in bloed of hersenvloeistof behulpzaam zijn. Ze kunnen een goede weerspiegeling van de ziekteprocessen weergeven en kunnen als maat voor zenuwschade gebruikt worden. Hiervoor zijn we op zoek naar biomarkers, stoffen die we in het bloed of de hersenvloeistof van mensen kunnen meten, en die iets zeggen over de aard van het ziekteproces. Met deze biomarkers kunnen we per individuele MS-patiënt, iets zeggen over het verwachte ziekteverloop of over het effect van behandelingen. De biomarkers die we in dit onderzoek opsporen zijn eiwitten, de belangrijkste functionele bouwstenen van cellen, die iets zeggen over de mate van zenuwvezelschade. We willen hierdoor inzicht krijgen in de structuur en functie van de verschillende betrokken eiwitten tijdens het ontstaan van zenuwvezelschade in MS. We doen dit onderzoek met behulp van proteomics. Met deze techniek kunnen we (veranderde) eiwitprofielen in kaart brengen in hersenvloeistof en bloed. We vergelijken hierbij eiwitprofielen van mensen met MS onderling en met die van gezonde mensen. Eiwitten worden al sinds jaar en dag bestudeerd. Maar het bijzondere van proteomics is dat het veel eiwitten tegelijk in kaart kan brengen. Bovendien is het bij proteomics niet nodig om van te voren een keuze te maken voor een bepaalde groep te bestuderen eiwitten, waardoor het een groot potentieel heeft voor het vinden van nieuwe biomarkers. Dit alles maakt proteomics tot een veelbelovende technologie waarmee nieuwe verbanden tussen eiwitten en een ziekte als MS kunnen worden ontdekt. Bereikte resultaten: Om hersenvloeistof te kunnen gebruiken voor biomarker onderzoek, moet de monster-inzameling, opslag en -opwerking, op een degelijke manier uitgevoerd worden. Wij hebben in de afgelopen periode onderzoek gedaan naar de invloed van verschillende opslagcondities, zoals temperatuur, op het eiwitprofiel van hersenvloeistof. Tot onze verbazing bleek hersenvloeistof heel stabiel te zijn, wat gunstig is voor biomarker onderzoek. Tevens hebben we eiwitten ontdekt die indicatief zijn voor monsterkwaliteit. De resultaten van dit onderzoek zijn gepubliceerd in een gerenommeerd wetenschappelijk tijdschrift voor biomarker onderzoek. Verder hebben we in het afgelopen jaar relevante eiwitprofielen in kaart gebracht die onderscheid kunnen maken tussen verschillende vormen van MS (relapsing remitting MS, die gepaard gaat met opflakkeringen, en secundair progressieve MS, een latere fase van relapsing remitting MS, waarbij er geen sprake meer is van opflakkeringen maar van geleidelijke achteruitgang). Dit doen we met behulp van massaspectrometrie, een veelzijdige proteomics-techniek waarmee we gelijktijdig en snel honderden eiwitten in bloed en hersenvloeistof zichtbaar kunnen maken in de vorm van een zogenaamd massaprofiel. Op het ogenblik bekijken we deze massaprofielen verder in detail, zodat we nieuwe biomarker-eiwitten voor zenuwvezelschade voor MS kunnen ontdekken. Onderzoeker: Dr. Marleen Koel-Simmelink, analist (2,5 dag per week)

Subsidie: € 248.007,- voor 4 jaar Begeleiders: Dr. Charlotte Teunissen, neurowetenschapper Dr. Connie Jimenez, proteomics-deskundige / neurowetenschapper Prof. dr. Christine Dijkstra, immunoloog

(Illustratie: prof. dr. Cedric Raine, Albert Einstein College

Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam

of Medicine, New York, VS.)

Looptijd van het onderzoek: 1 apr. 2006 - 1 okt. 2007 Subsidie: € 43.110,- voor 1,5 jaar

40

41

Dr. Inge Huitinga en dr. Sandra Amor tijdens de uitreiking van hun MS-fellowships in 1999.

10.4

Mitochondriële dysfunctie in multiple sclerosis (05-581 MS)

Doel van het onderzoek: Het ophelderen van de potentiële rol die mitochondriën spelen bij het ontstaan en progressie van MS-laesies. Achtergrond van het onderzoek: Mitochondriën zijn kleine structuren die functioneren als de energiecentrale van een cel. Tijdens de energieproductie komen er ook schadelijk bijproducten vrij, de zogenaamde vrije zuurstofradicalen. Normaliter worden deze schadelijke radicalen tijdig opgeruimd door antioxidanten (bijv. vitamine C of antioxidant enzymen) waardoor de vrije radicalen geen schade kunnen aanrichten. Het is bekend dat in neurologische aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson, mitochondriën een belangrijke rol spelen bij het ontstaan en de progressie van de ziekte. Doordat mitochondriën niet goed functioneren zullen er meer reactieve zuurstofdeeltjes gevormd worden, hetgeen weer kan leiden tot blijvende schade aan verschillende structuren in de cel en uiteindelijk celdood. Voor MS zijn er meerdere aanwijzingen dat slecht functionerende mitochondriën een belangrijke rol spelen. Zo hebben wij reeds aangetoond dat er meer radicaal schade aanwezig is in MS-laesies vergeleken met niet aangetast hersenweefsel. In dit onderzoek willen we meer inzicht krijgen in de rol van mitochondriën in het ontstaan van nieuwe MS-laesies. Het ophelderen van de rol die mitochondriën spelen in MS zal leiden tot een beter begrip van de ziekte en kan aanknopingspunten bieden voor nieuwe behandelstrategieën. Bereikte resultaten: We hebben aangetoond dat het aantal mitochondriën in MS-laesies sterk verhoogd is vergeleken met niet aangetast hersenweefsel. Tevens hebben we aanwijzingen dat de mitochondriën in MS-laesies ook actiever zijn. Dit suggereert dat er wellicht ook meer zuurstofradicalen geproduceerd worden in MS-laesies. Deze voorlopige bevindingen laten duidelijk zien dat mitochondriën een belangrijke rol spelen in MS.

Begeleiders: Dr. Jack van Horssen, neurobioloog Prof. Dr. Paul van der Valk, neuropatholoog

Inleiding

MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende typen van MS onderscheiden worden, maar ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De belangrijkste typen van MS zijn relapsing-remitting MS, die na enige tijd over kan gaan in secundair progressieve MS, en primair progressieve MS. Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt vastgesteld hebben relapsing-remitting of intermitterende MS. Dit is een vorm van MS waarbij opflakkeringen (schubs of exacerbaties) worden afgewisseld met perioden van herstel waarin de klachten verminderen of verdwijnen. Vaak gaat deze relapsing-remitting MS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10-15% van de mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan sprake van primair progressieve MS. In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven, dat gericht is op het krijgen van meer informatie over de oorzaken van de verschillen in verloop van MS. Hierbij wordt met name gezocht naar kenmerken die groepen personen met een bepaald ziekteverloop gemeen hebben. Meer kennis over wat het verloop van MS bepaalt, zal kunnen bijdragen aan een afname van de onvoorspelbaarheid van de ziekte en op deze wijze tevens aan een optimale keuze van een behandeling voor elke persoon.

MRI is een techniek waarbij met behulp van magnetische velden een beeld van de hersenen kan worden gemaakt (een MRI-scan). De laatste jaren is zeer veel vooruitgang geboekt met het gebruik van MRI voor de diagnose van MS. Hoewel MRI een zeer belangrijk hulpmiddel is om vast te stellen of iemand MS heeft, kan op dit moment uit de MRI-beelden echter niet afgeleid worden welke vorm van MS iemand heeft en of de ziekte snel of langzaam zal verergeren.

In paragraaf 11.3 wordt geprobeerd witte stof afwijkingen en klinische symptomen met elkaar te correleren. Hiervoor worden verschillende nieuwe kwantitatieve MRI technieken gebruikt en vergeleken met de MRI technieken die momenteel gangbaar zijn.

Instituut: VU Medisch Centrum Looptijd van het onderzoek 01-08-2007 – 01-08-2011 Subsidie: € 215.748,-

10.5

11.1

De laatste jaren is duidelijk geworden dat naast laesies van het myeline, de zogenaamde witte stof, ook laesies van de grijze stof (het deel waar de hersencellen liggen) een rol spelen bij de ontwikkeling van MS. Laesies in de grijze stof zijn zeer slecht zichtbaar op een MRI-scan. In de studie beschreven in paragraaf 11.2 wordt daarom geprobeerd om MRI-technieken zodanig te verbeteren dat ook afwijkingen in de grijze stof goed zichtbaar gemaakt kunnen worden (zie ook paragraaf 12.2 van het Wetenschapskatern 2006-2007). Bovendien wordt gekeken naar het klinische effect van grijze stof afwijkingen en naar het verband met de witte stof afwijkingen.

Onderzoeker(s): Drs. Maarten Witte, aio

Verwerking van materiaal in het laboratorium.

11. Onderzoek naar het verloop van de ziekte

Onderzoek naar beschadigingen van zenuwcellen aan het MS Centrum Amsterdam

Aan het MS-MRI Centrum van het MS Centrum Amsterdam worden verschillende methoden gebruikt en ontwikkeld om schade aan zenuwcellen bij MS te meten met behulp van MRI-scans. Daarnaast verricht drs. Elly Vereyken hier onderzoek naar de oorzaak van zenuwvezelschade bij MS. Zie hiervoor paragraaf 3.2 van dit katern.

Terwijl stress een gevolg kan zijn van het hebben van een onvoorspelbare ziekte als MS, ontstaan er steeds meer aanwijzingen dat stress ook een invloed kan hebben op het verloop van de ziekte. Stressvolle gebeurtenissen in het dagelijks leven kunnen de kans op opflakkeringen van MS verhogen. In paragraaf 11.4 wordt een heel ander aspect van de wisselwerking tussen het stresssysteem en MS beschreven. Cellen in de hersenen kunnen de bijnier aanzetten tot het maken van het stresshormoon cortisol. Dit hormoon kan de activiteit van het immuunsysteem en daarmee mogelijk de activiteit van MS verlagen. Het in paragraaf 11.4 beschreven onderzoek levert aanwijzingen dat de activiteit van de betreffende hersencellen is verminderd in een deel van de MS-patiënten. Bovendien bleken MS-patiënten met veel actieve ontstekingen in de nabijheid van deze hersencellen een ernstiger ziekteverloop te hebben. Momenteel wordt onderzocht of dit verschil veroorzaakt wordt door een verschil in de hoeveelheid geproduceerde stress-hormonen. Het lijkt erop dat MS-patiënten die weinig stresshormonen maken meer ontstekingsactiviteit en meer schade aan de zenuwuitlopers in de MS-ontstekingen hebben dan patiënten die veel stresshormonen maken. Paragraaf 11.5 beschrijft onderzoek naar de activiteit van genen bij MS. Dit onderzoek is gericht op het opsporen van biologische veranderingen die een rol spelen bij het ziekteproces en het gebruik hiervan om verschillende vormen van MS te onderscheiden. Interferon-bèta (merknamen: Avonex®, Betaferon® en Rebif® ) is sinds 1995 beschikbaar als therapie die het aantal opflakkeringen van de ziekte kan verminderen. Interferon-bèta werkt bij een deel van de voor de therapie in aanmerking komende patiënten goed, maar heeft voor een ander deel van de patiënten geen of weinig effect. Op dit moment kan alleen achteraf vastgesteld worden of de therapie bij een bepaalde patiënt al dan niet effect heeft. De onderzoekers bepaalden bij een groep patiënten met MS het effect van interferon-bèta op de genactiviteit.

42

43

Analyse van een groot aantal monsters tegelijkertijd met behulp van een zogenaamde ’96-wells plaat’.

Ze vonden dat de genactiviteit voor de start van de therapie bepalend was voor het al dan niet reageren op de therapie met interferon-bèta. Deze resultaten kunnen mogelijk in de toekomst gebruikt worden voor de ontwikkelig van een test waarmee voorspeld kan worden bij welke patiënten met MS interferon-bèta zal aanslaan.

11.2

Het ‘grijze gebied’ van MS: klinische relevantie van grijze-stofafwijkingen op MRI (06-592 MS)

Doel van het onderzoek: De detectie van grijze-stofafwijkingen met MRI verbeteren, en vervolgens het klinisch effect van deze afwijkingen en de relatie met witte-stofafwijkingen bepalen. Achtergrond van het onderzoek: Het dominante uitgangspunt in het onderzoek naar MS was lange tijd dat er bij MS alleen of voornamelijk schade in de witte stof van het centraal zenuwstelsel ontstaat. Pathologische studies van onze onderzoeksgroep hebben echter aangetoond dat ook afwijkingen in de grijze stof, zowel in de hersenschors als in de hippocampus, bij MS vaak voorkomen. Er wordt aangenomen dat de grijzestofafwijkingen een grote invloed hebben op de klinische achteruitgang van MS-patiënten. In dit project willen we de relatie tussen deze afwijkingen en klinische achteruitgang onderzoeken. Een ander onderzoeksthema betreft het verband tussen afwijkingen in de grijze en in de witte stof. We zijn hierin geïnteresseerd omdat het iets kan zeggen over de ontstaanswijze van grijzestofafwijkingen, en hoe de grijze stof reageert op schade in de witte stof. Bereikte resultaten: We hebben onderzocht in een groep van zestien MS-patiënten of het mogelijk is om afwijkingen in hippocampus te detecteren. Dit hebben we gedaan met een nieuwe MRI-techniek, die DIR wordt genoemd, en we zagen per patiënt gemiddeld meer dan twee afwijkingen in de hippocampus. Wij verrichten nu een studie met dezelfde patiënten, waarbij we het verloop van hippocampusafwijkingen en afwijkingen in de hersenschors in de tijd vervolgen en ze proberen te relateren aan afwijkingen van het geheugen. We zijn daarnaast bezig een grotere groep MS-patiënten en gezonde mensen te onderzoeken met een combinatie van verschillende MRI technieken, waaronder DIR, functionele MRI (fMRI) en een zogeheten kwantitatieve MRI-techniek, alsmede een aantal klinische testen. Een voorlopige analyse naar de dikte van de hersenschors, verricht in samenwerking met het neurologisch instituut in Montréal, Canada, laat zien dat de hersenschors op een aantal plaatsen dunner is bij MS-patiënten. Ook analyseren we witte-stofafwijkingen in deze groep met de kwantitatieve MRI-techniek. In een later stadium zullen de verschillende analyses aan elkaar gekoppeld worden. Hiermee willen we de hoofdvragen (wat is het klinisch effect van grijzestofafwijkingen en hoe zijn deze gerelateerd aan witte-stofafwijkingen?) beantwoorden. Onderzoeker(s): Drs. Stefan Roosendaal, arts-onderzoeker

Bereikte resultaten: Hoewel beelden gemaakt met conventionele technieken meestal van acceptabele kwaliteit zijn met weinig bewegingsonscherpte, is dit voor kwantitatieve metingen vaak niet het geval. In veel gevallen is het noodzakelijk om meerdere beelden te combineren en te bewerken om de waarden van de parameters te kunnen berekenen. Het voorkomen van bewegingsartefacten is in die gevallen cruciaal. Echter, het hersenvocht rond het ruggenmerg pulseert in het ritme van de hartslag en geeft de beweging ook door aan het ruggenmerg. Opnames worden hierdoor onscherp. Daarnaast blijkt ook dat de magnetische veldsterkte (1.5 Tesla) van de gebruikte scanner in onvoldoende is om bij kleine objecten voldoende signaal te verkrijgen. De nauwkeurigheid van de parameters is daardoor onvoldoende om uitspraken te kunnen doen over veranderingen in het weefsel bij patiënten. Het gebruik van nieuwe methoden (scansequenties) in combinatie met een MRI scanner met een hogere veldsterkte (3.0 Tesla) zal in positieve zin bijdragen om de parameters toch te bepalen. Vervolgonderzoek zal dan ook die manier worden ingezet. Onderzoeker(s): Ir. W.L. de Graaf, fysicus/onderzoeker Begeleiders: Prof. dr. J.A. Castelijns, neuroradioloog Prof. dr. F. Barkhof, neuroradioloog Prof. dr. Ch. Polman, neuroloog Dr. P.J.W. Pouwels, fysicus Dr. R. van Schijndel, informaticus/beeldbewerking Dr. ir. H. Vrenken, fysicus Dr. J.J.G. Geurts, neurobioloog Instituut: MS Centrum Amsterdam, VU medisch centrum Looptijd van het onderzoek: 1-12-2006 t/m 31-12-2007

Begeleiders: Dr. Jeroen Geurts, senior-onderzoeker

Subsidie: € 43.110,Bespreking van resultaten bij de computer.

Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam

11.4

Looptijd van het onderzoek: 1 juni 2007 – 1 juni 2011

Het effect van de stress-as op de activiteit van MS-ontstekingen en ernst van MS (03-525ext MS)

Doel van het onderzoek: Onderzoeken of MS-patiënten die weinig stresshormonen maken meer ontstekingsactiviteit en meer schade aan de zenuwuitlopers in de MS-ontstekingen hebben dan patiënten die veel stresshormonen maken.

Subsidie: € 240.194,Een MRI-foto van de ruggengraat en het ruggenmerg. De pijl wijst naar een MS-laesie, die zichtbaar is als een lichtere vlek in het ruggenmerg.

Achtergrond van het onderzoek: Bij MS-patiënten zijn de ziekteprocessen naast in het brein ook actief in het ruggenmerg. Bij 75-90% van de patiënten ontwikkelen zich in het ruggenmerg diffuse of scherp omlijnde abnormaliteiten. Toch blijkt vaak dat met de conventionele MRI technieken de beelden geen bevestiging geven van de klinische symptomen. Specifieke informatie aangaande de aantasting van het weefsel (ook wanneer dit op de conventionele beelden niet aangetast lijkt te zijn) kan wellicht verkregen worden met kwantitatieve MRI technieken. Hierbij wordt gebruik gemaakt van methoden zoals magnetische transfer (MT), diffusie tensor imaging (DTI) en het meten van de longitudinale relaxatietijden (T1) van het weefsel. Het bepalen van deze parameters in combinatie met het volume van het ruggenmerg (atrofie metingen) toont dan wellicht aan dat ook gezond ogend weefsel toch al veranderingen heeft ondergaan, zoals eerder al is aangetoond in de hersenen.

Doel van het onderzoek: Het relateren van kwantitatieve MRI metingen (het bepalen van magnetische eigenschappen van het weefsel) aan de klinische symptomen van patiënten. Hiermee kan een bijdrage geleverd worden aan het oplossen van de zogenaamde klinisch-radiologische paradox, die bestaat uit het feit dat de klinische symptomen vaak niet overeenkomen met de conventionele MRI beelden.

Achtergrond van het onderzoek: Bij stress wordt het bijnierschorshormoon cortisol gemaakt. Cortisol onderdrukt ontstekingen en wordt daarom in de vorm van prednisolon gegeven tegen aanvallen van MS. Tijdens eerder onderzoek in 16 MS hersendonoren vonden wij in 12 van de 16 donoren een sterk geactiveerd stresssysteem in MS in vergelijking met controles. Het wordt verondersteld dat bij MS het lichaam de productie van het stress-hormoon cortisol opvoert om de hersenen te beschermen tegen MSontstekingen. Echter, in de overige 25% van de MS-patiënten vonden wij dat zij een extreem weinig cortisol hadden.

44

45

11.3

Kwantitatieve MR studie van het normaalogend myelum in MS (06-591 MS)

Opvallend was dat deze patiënten in verhouding een zeer ernstige vorm van MS hadden. Het is niet duidelijk of een tekort aan cortisol in deze patiënten de oorzaak is van de ernstige vorm van MS. Het huidig onderzoek richt zich op een grotere groep MS-patiënten, waarbij naar de samenhang tussen de activiteit van het hormonale stress-systeem en de ernst van de MS-ontstekingen wordt gekeken. Mogelijk speelt erfelijke aanleg een rol in de onvoldoende aanmaak van stresshormonen. Daarom wordt tevens DNA onderzocht op erfelijke factoren die een rol spelen in de samenhang tussen de hoeveelheid cortisol en de ernst van MS. Bereikte resultaten: Er is donormateriaal van 50 MS-patiënten verzameld, waarbij wordt gekeken naar drie belangrijke informatiebronnen: de hoeveelheid cortisol in de hersenvloeistof, de ernst van het ziektebeloop, en de MS-ontstekingen zelf. Zeer belangrijk is dat er een significante samenhang is gevonden tussen de activiteit van het stress-systeem en de ernst van de ziekte: hoe minder activiteit van het stresssysteem hoe erger het beloop van de MS. Deze resultaten bevestigden dus de waarneming in de eerdere studie met 16 MS-patiënten. Momenteel wordt gezocht naar de factoren die verantwoordelijk zijn voor deze samenhang. Zo wordt in de MS-ontstekingen in MS-patiënten met veel cortisol versus MS-patiënten met weinig cortisol de genexpressie bestudeerd en wordt de hoeveelheid schade aan zenuwcellen en de mate van weefselherstel vastgesteld. In hersengebieden die niet zijn aangetast door MS wordt gezocht naar stress-afhankelijke factoren die de kwetsbaarheid voor nieuwe MS-ontstekingen zouden kunnen verhogen. Factoren die opvallend meer of minder aanwezig zijn bij MS-patiënten met weinig cortisol en een ernstig beloop van de ziekte, zijn aangrijpingspunten voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën. Onderzoekers: Dr. Inge Huitinga, senior onderzoeker (2,5 dag per week; tot 1 aug. 2006) Ing. Paula van Hulten-van Run, analist (1,1 dag per week; tot 1 aug. 2006) Drs. J. Melief, AIO (2.5 dagen per week van 1 oktober 2008 tot 1 oktober 2012)

Onderzoekers: Drs. ing. Saskia Vosslamber, aio Ing. Lisa van Baarsen, aio Begeleiders: Prof. dr. Cor Verweij, biochemicus Dr. C.T.M. van der Pouw-Kraan, medisch bioloog Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam Looptijd van het onderzoek: 1 apr. 2006 – 1 apr. 2010

Instituut: Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen

Subsidie: € 203.308,- voor 4 jaar

Looptijd van het onderzoek: 17 dec. 2004 – 17 dec. 2007 met verlenging 1 okt. 2008 – 1 okt. 2012.

Cofinanciering: De bijdrage van ing. Lisa van Baarsen aan dit project wordt gefinancierd door het VU medisch centrum.

Subsidie: samenvoeging van project 03-525 MS met een deel van 02-358b MS, € 110.541,- voor 4 jaar tot 1 oktober 2012

11.6

11.5

Twee MRI-foto’s van de hersenen van een MS-patiënt waarvan de onderste twee jaar later genomen is dan de bovenste. De pijltjes wijzen naar MS-laesies die zichtbaar zijn als lichte vlekken op de foto’s. Merk op dat na twee jaar één van de al aanwezige laesies duidelijk groter is geworden, terwijl er bovendien zes nieuwe laesies zijn bijgekomen.

Bereikte resultaten: Het genexpressie onderzoek heeft laten zien dat er verschillen zijn waar te nemen in de bloedcellen tussen patiënten met een zelfde klinische vorm van relapsing remitting (RR) MS. Bij patiënten met RRMS is vervolgens onderzocht wat het effect van interferon-bèta op de genactiviteit is. Hiervoor is gekeken naar de genactiviteit voor en na de start van de therapie. Deze experimenten lieten zien dat de invloed van interferon-bèta op de activiteit van een specifieke groep genen verschilt tussen patiënten. Eveneens bleek de activiteit van deze genen voor de start van de therapie bepalend te zijn voor het al dan niet biologisch reageren op de therapie met interferon-bèta. Deze resultaten laten zien dat er verschillen in het bloed zijn waar te nemen voor de start van therapie die bepalen of patiënten wel of niet gevoelig zijn voor interferon-bèta therapie. Momenteel zijn we bezig de verschillen nader in kaart te brengen. Met deze resultaten denken we een belangrijke stap gezet te hebben in het vinden van een verklaring voor het niet reageren op interferon-bèta. Uiteindelijk zal dit kunnen leiden tot de ontwikkeling van een test waarmee we kunnen voorspellen bij welke patiënten interferon-bèta zal aanslaan wat een meer op de individuele patiënt gerichte therapie mogelijk zal maken.

Analyse van de activiteit van genen bij MS: opsporen van biologische veranderingen die een rol spelen bij het ziekteproces en gebruik hiervan om verschillende vormen van MS te onderscheiden (04-549 MS)

Doel van het onderzoek: Het doel van het onderzoek is om factoren te vinden waarmee de verschillende vormen van MS kunnen worden onderscheiden. Ook zal worden gezocht naar factoren die kunnen voorspellen of patiënten al dan niet zullen reageren op therapie met interferon-bèta. Hiertoe bestuderen we verschillen in de activiteit van genen in bloedcellen van verschillende patiënten met MS. Achtergrond van het onderzoek: MS is een ziekte die niet hetzelfde is voor iedere patiënt. Dit komt onder andere tot uiting in het feit dat bepaalde therapieën, zoals de behandeling met interferon-bèta, slechts heilzaam zijn bij een deel van de patiënten. Deze complexiteit maakt het moeilijk een goed beeld te krijgen van het ziekteproces bij MS. Veranderingen in het lichaam die bijdragen tot ziekte worden veroorzaakt door veranderingen in de activiteit van genen (genexpressie), die bepalen hoe wij eruit zien en of we al dan niet gezond zijn. Door het meten van de activiteit van genen kunnen we dus inzicht krijgen in de processen die verstoord zijn bij MS. Ook kunnen we onderzoeken of verschillen in genactiviteit kunnen voorspellen of MS-patiënten al dan niet zullen reageren op interferon-bèta.

Onderzoek naar het verloop van MS aan het MS Centrum Amsterdam en het ErasMS

Bij het MS Centrum Amsterdam en het Rotterdams MS-centrum ErasMS wordt onderzoek verricht dat van belang is voor het verbeteren van het meten en volgen van het verloop van de ziekte MS. De klachten die optreden kunnen verschillen voor verschillende mensen met MS. Omdat de ene klacht niet zomaar met de andere klacht vergeleken kan worden, is het moeilijk om een goed meetinstrument te vinden om de ernst van de ziekte te volgen in de tijd. Dr. Femke van der Linden houdt zich bezig met onderzoek naar deze meetinstrumenten (zie paragraaf 3.2). Verschillende projecten richten zich op het gebruik van MRI onder andere voor het voorspellen van het verloop van de ziekte. Dr. ir. Hugo Vrenken zal zich bezig houden met de analyse van de desbetreffende MRI-beelden (zie paragraaf 3.2). Dr. Jeroen Geurts maakt gebruik van MRI voor onderzoek naar het effect van beschading van de grijze stof in de hersenen (paragraaf 3.2, 11.2, 12.2 en 12.3). Voor het volgen van de ziekteactiviteit in de tijd, evaluatie van de effectiviteit van behandelingen en een prognose van het verloop van de ziekte, zijn biomarkers nodig. Biologische markers of biomarkers zijn stoffen in bloed of hersenvloeistof die informatie kunnen geven over de aanwezigheid, de vorm of het verloop van een ziekte. Dr. Charlotte Teunissen en drs. Marcel Stoop zijn op zoek naar biomarkers in bloed en hersenvloeistof van patiënten, aan de hand waarvan de ziekte MS gevolgd kan worden. Een verslag van hun onderzoek vindt u in paragraaf 3.2, 10.3 en 3.3. Meer informatie over onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren, die mogelijk een rol spelen bij het ontstaan en verloop van MS vindt u in hoofdstuk 6 van dit katern.

Meer kennis over verschillen tussen groepen patiënten zal van belang zijn om voor elke patiënt met MS de juiste therapie te kiezen. Daarnaast zal meer kennis over de processen die veranderd zijn bij MS een belangrijke rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van nieuwe therapieën tegen MS.

46

47

Een deel van een zogenaamde DNA micro-array, waarmee de activiteit van 30.000 genen tegelijkertijd kan worden onderzocht

12. Onderzoek naar de oorzaak van MS-klachten 12.1

Inleiding

MS-klachten worden veroorzaakt doordat hersenen en ruggenmerg beschadigd worden door ontstekingen. De met MRI waargenomen beschadigingen (MS-ontstekingen of laesies) corresponderen echter niet een op een met de klachten. De hoeveelheid met MRI zichtbare schade vertoont zelfs maar in beperkte mate een verband met de mate van handicaps van de persoon met MS. Soms zijn er bij mensen met weinig handicaps veel MS-laesies zichtbaar op de MRI, soms bij mensen met veel handicaps weinig. Het ontbreken van een sterk verband wordt mogelijk veroorzaakt door ziekteactiviteit en beschadigingen buiten de MS-laesies of door andere met MRI moeilijk zichtbaar te maken schade. Daarnaast lijkt de flexibiliteit van hersenen en ruggenmerg een rol te kunnen spelen. Door deze flexibiliteit kunnen gezonde hersengebieden soms functies van beschadigde gebieden overnemen. In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven naar de oorzaak van MS-klachten. Paragraaf 12.2, 12.3 en 12.4 behandelen onderzoek naar de relatie tussen met MRI zichtbare beschadigingen en MSklachten. Paragraaf 12.5 behandelt onderzoek naar de bijdrage van het centrale zenuwstelsel aan bewegingsgerelateerde vermoeidheid bij mensen met MS. Naast een lichamelijke achteruitgang kan bij MS ook een achteruitgang in de cognitieve functies optreden. Onder cognitieve functies wordt alles verstaan wat met het onthouden, opnemen en verwerken van kennis te maken heeft (geheugen, concentratie, planning, rekenen etc.). Aangezien er geen verband gevonden is tussen lichamelijke en cognitieve achteruitgang en tussen cognitieve achteruitgang en de hoeveelheid MS-ontstekingen, is de oorzaak van cognitieve achteruitgang bij MS nog onbekend. Er zijn echter aanwijzingen dat de oorzaak van cognitieve stoornissen mogelijk gelegen is in de grijze stof. In paragraaf 12.2 wordt een recentelijk gestart onderzoek beschreven waarin de onderzoekers het mechanisme achter de grijze stof afwijkingen bij MS zullen bestuderen. Deze studie hangt nauw samen met die beschreven in paragraaf 12.3, waarin grijze stof afwijkingen in een bepaald deel van de hersenen, de zogenaamde hippocampus, nader worden onderzocht. Het betreft hier onderzoek aan hersenmateriaal van overleden mensen met MS. Uit dit en voorgaand onderzoek (zie paragraaf 12.2 van het Wetenschapskatern 2006-2007) blijkt niet alleen dat laesies in de grijze stof veel voorkomen bij MS, maar ook dat de pathologie – de onder de microscoop zichtbare veranderingen in weefsel die het gevolg zijn van een ziekte – van laesies in de grijze stof anders is dan die van laesies in de witte stof. Paragraaf 12.4 beschrijft onderzoek naar de verdeling van MS-laesies over de hersenen. Onderzocht zal worden of er verbanden zijn tussen deze verdeling en het lijden aan bepaalde MS-klachten en of deze verdeling bepaald wordt door de erfelijke eigenschappen van de patiënten.

Meting van de activiteit van genen met behulp van een cDNA-array. Naarmate een gen actiever is, is de bijbehorende stip donkerder. Ter controle worden voor elk van de te testen genen steeds twee (naast elkaar liggende) stippen gebruikt

verhoging van eiwitten die betrokken zijn bij het migreren van ontstekingscellen naar hersenweefsel, gevonden. Dit is in de wittestoflaesies wel het geval. Verder is aangetoond dat er geen samenhang bestaat tussen de hoeveelheid laesies in de grijze en witte stof. Deze bevindingen zouden kunnen duiden op verschillende ziektemechanismen in de grijze en witte stof van MS patiënten. In dit project willen wij ons richten op mogelijke ziektemechanismen die ten grondslag zouden kunnen liggen aan grijzestofpathologie in MS. Bereikte resultaten: De grijze stof omvat grotendeels de hersenschors (cortex). De cortex is voornamelijk het gebied aan de buitenzijde van de hersenen, gekarakteriseerd door windingen (gyri) en groeven (sulci). De cortex wordt aan de buitenkant begrensd door de hersenvliezen (meningen, spreek uit: mee-nin-gen). Het is bekend dat deze meningen ontstoken zijn bij MS-patiënten. Om te kijken of er een relatie bestaat tussen demyelinisatie in de (corticale) grijze stof en de aanwezigheid van ontstekingscellen in de hersenvliezen, hebben we de laesies in de cortex zichtbaar gemaakt door middel van histopathologische technieken (weefselkleuringen). Daarnaast hebben we de hoeveelheid en de samenstelling van verschillende ontstekingscellen in het hersenvlies in kaart gebracht. De resultaten hiervan worden op dit moment uitgewerkt. Gedurende ons onderzoek naar hersenvliesontsteking in MS-patiënten stuitten we op een onverwacht fenomeen. Opmerkelijk genoeg vonden we tijdens de karakterisatie van de grijze stof laesies in de cortex grote hoeveelheden myeline eiwitten in de hersenvliezen van overleden MSpatiënten. De neerslag van deze myeline eiwitten leek specifiek te zijn voor MS, omdat we deze neerslag niet vonden in hersenvliesweefsel van mensen zonder MS of met de ziekte van Alzheimer. Het lijkt er daarom op dat afbraakproducten van zowel witte- als grijzestof laesies via ruimtes rondom bloedvaten richting de hersenvliezen worden afgevoerd. Omdat dit de eerste keer is dat myeline in grote hoeveelheden is gevonden buiten het centraal zenuwstelsel, en zo beschikbaar is voor het immuunsysteem, kunnen deze bevindingen belangrijke gevolgen hebben voor de gedachten over mogelijk ziektemechanismen in MS en de therapeutische strategieën tegen de chronische ontstekingen bij MS-patiënten. Onderzoeker: Drs. Evert-Jan Kooi, aio Begeleiders: Dr. Jeroen Geurts, neurobioloog Dr. Lars Bø, neuroloog Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam

Paragraaf 12.5 beschrijft onderzoek naar de rol van het centrale zenuwstelsel bij bewegingsgerelateerde vermoeidheid bij mensen met MS. In dit onderzoek zal gekeken worden naar aanspanning van de handspieren. Door een slimme opzet van experiment en metingen kan hierbij bepaald worden in hoeverre een afname van de spierkracht veroorzaakt wordt door onvoldoende aansturing (‘vermoeidheid’) van het centrale zenuwstelsel of door vermoeidheid van de spier zelf.

Looptijd van het onderzoek: 4 jaar. In de periode van 1 sept. 2007 – 1 okt. 2008

12.2 Grijze stof pathologie in MS (02-498 MS)

12.3

Doel van het onderzoek: Het onderzoeken van ziektemechanismen van MS-laesies in de grijze stof.

Doel van het onderzoek: Het karakteriseren en onderzoeken van hippocampale laesies bij MS-patiënten.

Achtergrond van het onderzoek: Het centrale zenuwstelsel kan ruwweg in twee gebieden worden opgedeeld: de witte stof (met name zenuwuitlopers) en de grijze stof (gebieden met veel zenuwcellen). Tot voor kort werd MS voornamelijk gezien als een wittestofaandoening. Echter, uit recentelijk onderzoek van o.a. onze groep is gebleken dat laesies veelvuldig voorkomen in grijzestof gebieden van de hersenen van MSpatiënten. Laesies in de grijze stof worden o.a. gecorreleerd aan bijvoorbeeld problemen met geheugen en aandacht en epilepsie bij MS. Hoewel er nog maar weinig bekend is over het ontstaan van grijzestoflaesies, zijn door onze groep recentelijk essentiële verschillen aangetoond tussen witte- en grijzestoflaesies. Zo zijn er in grijzestoflaesies geen infiltraten van ontstekingscellen, geen vaatwandveranderingen en geen

Achtergrond van het onderzoek: Uit onderzoek is gebleken dat ongeveer 65% van de MS-patiënten te maken heeft met cognitieve problemen en in het bijzonder met geheugenstoornissen. De hippocampus ligt aan de binnenzijde van de hersenen, waarbij er in beide hersenhelften één aanwezig is. De naam hippocampus (meervoud: hippocampi) is ontleend aan het Latijn, waar het ‘zeepaardje’ betekent, vanwege de gekromde vorm van deze hersenstructuren. De hippocampus speelt een centrale rol in geheugenverwerking en gedacht wordt dat laesies in de hippocampus (mede) de oorzaak zijn van cognitieve achteruitgang in MS-patiënten. Echter, het onderzoek naar laesies in de hippocampi van MS-patiënten is gering.

48

49

Subsidie: €150.769,03, vormt samen met het onderzoek van project 06-587 MS (€ 43.110) het totale aio-project

Hippocampale afwijkingen in MS (06-587 MS)

Grijze en witte stof zichtbaar op een doorsnede van de hersenen afkomstig van de Nederlandse Hersenbank.

Bereikte resultaten: Om te kijken óf en in welke mate er laesies voorkomen in de hippocampi van MS-patiënten, zijn er door middel van histopathologische technieken (weefselkleuringen) laesies zichtbaar gemaakt op hersenmateriaal van overleden MS-patiënten. De resultaten van dit onderzoek hebben uitgewezen dat in het merendeel van de MS-patiënten (in 15 van de 19 gevallen) hippocampale laesies te vinden waren. Het totale aantal hippocampale laesies was opvallend hoog, namelijk 37. Opvallend hierbij was dat in twee specifieke gebieden van de hippocampus (de CA2 subregio en de gyrus dentates) nooit laesies werden gevonden. Uit eerder onderzoek in andere hersengebieden (de witte- en grijzestof) is gebleken dat beschadiging van zenuwceluitlopers kan leiden tot onomkeerbare schade aan het brein. Voor de hippocampus weten we nog niet of dat geldt. Deze schade willen wij dan ook gaan bekijken in hippocampi van MS-patiënten en vergelijken met hippocampi van mensen zonder MS. Daarnaast zullen we kijken of er een relatie bestaat tussen de cognitieve achteruitgang van MS-patiënten en de aanwezigheid van het aantal afwijkende zenuwen en zenuwceluitlopers. We verwachten dat dit inderdaad het geval is. Ten slotte zullen we gaan kijken naar mogelijke beschermende factoren in de hippocampus, waarbij in het bijzonder onze aandacht zal uitgaan naar de gebieden die worden gespaard bij de vorming van hippocampale laesies.

Bereikte resultaten: Het uitwerken van de methoden om het onderzoek te kunnen uitvoeren is succesvol geweest. Met deze methoden zijn vervolgens de verdelingen van laesies door de hersenen van 327 MSpatiënten onderzocht. Specifiek is gekeken naar de relatie met klinische ziektematen, met de totale hoeveelheid laesies, en met afwijkingen in het ruggenmerg. Ook is gekeken of er verschillen zijn tussen patiënten met een progressieve en patiënten met een niet-progressieve aanvang van de ziekte. De resultaten worden op dit moment geïnterpreteerd en zullen vervolgens worden opgeschreven voor publicatie in een wetenschappelijk tijdschrift. Op dit moment zijn we bezig met het opzetten van de analyses om de relaties met erfelijke eigenschappen te onderzoeken.

Onderzoeker: Drs. Machteld Vellinga, arts-onderzoeker (ca. 4 dagen per week) Begeleider: Dr. ir. Hugo Vrenken, senior-onderzoeker / fysicus Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam

Onderzoeker: Drs. Evert-Jan Kooi, aio (van 1 sep. 2007-1 okt. 2011)

Subsidie: € 43.110,- voor 1 jaar

Begeleiders: Dr. Jeroen J.G. Geurts, neurobioloog Dr. Lars Bø, neuroloog Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog

12.5

Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam Looptijd van het onderzoek: 2 jaar 0,4 fte. In de periode van 1 sep. 2007 – 1 sep. 2009 Subsidie: € 43.110, samen met project 02-498 MS ( €150.769,03) vormt dit de subsidiering van een AIO-project

12.4

MS-laesies zichtbaar op een doorsnede van de hersenen afkomstig van de Nederlandse Hersenbank. De MS-laesies (omcirkeld) zijn met het blote oog zichtbaar als grijze vlekken in de witte stof.

Looptijd van het onderzoek: 1 okt. 2006 – 1 okt. 2007

Ve r d e l i n g v a n h e r s e n l a e s i e s i n m u l t i p l e s c l e r o s e : verband met ziekteverschijnselen en erfelijke eigenschappen van de patiënt (05-566 MS)

Doel van het onderzoek: In dit onderzoek kijken we naar de verdeling van MS-laesies door de hersenen. Onderzocht wordt of er verbanden zijn tussen deze verdeling en het lijden aan bepaalde symptomen en of deze verdeling bepaald wordt door de erfelijke eigenschappen van de patiënten. Het betreft hier een zogenaamd “pilot”-onderzoek, een verkennend onderzoek waarin de benodigde technieken worden ontwikkeld en enkele eerste analyses worden gedaan. Als het pilot-onderzoek succesvol is, willen wij met deze technieken een groter onderzoek opzetten. Achtergrond van het onderzoek: In het MS Centrum Amsterdam aan het VU medisch centrum zijn in de afgelopen jaren veel MRIscans gemaakt en geanalyseerd in het kader van verschillende MS-onderzoeken. In ons pilotonderzoek combineren en analyseren we deze beschikbare gegevens om verbanden te leggen tussen de aanwezigheid van afwijkingen op bepaalde plaatsen in de hersenen en het voorkomen van bepaalde symptomen of het hebben van bepaalde erfelijke eigenschappen. Uit eerder onderzoek blijkt dat het aantal laesies en het volume (de grootte) van de laesies niet de mate van aanwezigheid van handicaps verklaart. Mensen met weinig laesies kunnen soms veel handicaps hebben en omgekeerd hebben mensen met veel laesies soms weinig klachten. Een logische vraag is of de plaats waar de laesies zich bevinden wel een rol speelt. Door ons onderzoek hopen wij een beter inzicht te krijgen in de bijdrage die de plaats van MS-laesies levert aan het optreden van handicaps.

50

De bijdrage van het centrale zenuwstelsel aan vermoeidheid bij MS-patiënten (06-584 MS)

Doel van het onderzoek: In dit onderzoeksproject willen wij de rol bepalen van het centrale zenuwstelsel in bewegingsgerelateerde vermoeidheid bij MS-patiënten. Achtergrond van het onderzoek: Vermoeidheid is een zeer algemene klacht bij MS-patiënten. Bewegingsgerelateerde vermoeidheid kan daar een onderdeel van uitmaken Bewegingsgerelateerde vermoeidheid wordt gedefinieerd als een afname in maximale spierkracht of een toename van het inspanningsgevoel tijdens een constante krachtproductie, zoals het tillen van een koffer gedurende langere tijd. Naarmate de koffer langer gedragen moet worden kost het steeds meer moeite, terwijl het gewicht van de koffer gelijk blijft. Om de koffer te kunnen blijven dragen moet het centraal zenuwstelsel steeds meer spiervezels activeren en reeds actieve spiervezels worden steeds sterker geactiveerd. Het is deze verhoging van activiteit van het centrale zenuwstelsel die waarschijnlijk verantwoordelijk is voor het gevoel van (bewegingsgerelateerde) vermoeidheid. Bij bewegingsgerelateerde vermoeidheid spelen zowel factoren buiten het centrale zenuwstelsel (spierniveau) als binnen het centrale zenuwstelsel een rol. Bij MS-patiënten speelt het centrale zenuwstelsel waarschijnlijk een zeer belangrijke rol. Door de zenuw van de spier elektrisch te stimuleren kunnen we bepalen in hoeverre de krachtafname een gevolg is van de vermoeide spier zelf of van een ‘vermoeid’ zenuwstelsel. Als de aansturing van een spier vanuit de hersenen maximaal is, zal er geen toename in de kracht optreden na het activeren van de zenuw. Als het centrale zenuwstelsel echter vermoeid is, zal deze de spier niet maximaal kunnen aansturen, waardoor een stimulatie van de zenuw wel zal leiden tot een toename van de spierkracht. Deze stimulatie maakt het dus mogelijk om vermoeidheid van het centrale zenuwstelsel op een objectieve manier te meten. Taak: Controlepersonen en personen met MS hebben in een MRI-scanner een vermoeiende krachttaak uitgevoerd. Tijdens het uitvoeren van de taak hebben wij kracht, de spieractiviteit (via EMG) en de hersenactiviteit gemeten. De taak die uitgevoerd werd is een relatief simpele taak waarbij met de rechter wijsvinger een maximale kracht moet worden geleverd. Tijdens deze taak werd ook de zenuw die de spier die de wijsvinger aanstuurt elektrisch gestimuleerd. Omdat deze taak in een MRI-scanner uitgevoerd werd hebben wij ook de hersenactiviteit tijdens deze taak kunnen meten.

51

Het maken van een MRI-scan. (Bron: Leiden Universitair Medisch Centrum)

Bereikte resultaten: Allereerst vonden we een onverwacht verschil in hersenactiviteit tussen mannen en vrouwen. De analyses hebben we daarom apart uitgevoerd voor mannen en vrouwen. Omdat relatief weinig mannelijke MS-patiënten hebben mee gedaan aan deze studie zijn onze conclusies gebaseerd op alleen vrouwelijke MS-patiënten. De resultaten lieten zien dat de hersengebieden, die betrokken zijn bij het uitvoeren van de beweging, voor personen met en zonder MS gelijk zijn. Echter de mate van hersenactiviteit tijdens de vermoeiende beweging was bij patiënten duidelijk verminderd. De gezonde controle personen compenseerden de krachtsafname in de spieren door een toename in de hersenactiviteit. Deze toename was niet zichtbaar bij de MS-patiënten. Dit bleek ook uit de elektrische stimulatie: de kracht die door de stimulatie werd opgewekt was groter bij de patiënten dan bij de controle personen. De MS-patiënten zijn dus minder goed in staat om hun spieren te activeren tijdens een vermoeiende taak. Dit zou het gevolg kunnen zijn van een verslechterde communicatie tussen verschillende hersengebieden als gevolg van MS. Het gevoel van vermoeidheid was niet direct gerelateerd aan de verlaagde activiteit in hersengebieden die de beweging sturen maar in gelijke hersengebieden in de andere hersenhelft. Het is nog onduidelijk of informatie uit de vermoeide spier specifiek naar deze hersengebieden gaat of dat deze versterkte hersenactiviteit bij vermoeide personen het gevolg is van de verstoorde communicatie tussen de verschillende hersengebieden. In vervolgexperimenten willen we ons richten op het begrijpen van de consequenties van de verslechterde communicatie als gevolg van vermoeidheid voor het uitvoeren van zowel bewegingstaken als taken waarbij een beroep wordt gedaan op aandacht en geheugen. Tevens willen we de verschillen in hersenactiviteit tussen mannen en vrouwen verder bestuderen en nagaan wat de consequentie is van deze verschillen voor het uitvoeren van verschillende taken. Onderzoeker: Drs. Anneke Steens, wetenschappelijk onderzoeker (ca. 3 dagen per week) Onderzoeksgroep: Dr. Inge Zijdewind, neurofysioloog Prof. Dr. Natasha Maurits, fysicus Dr. Thea Heersema, neuroloog Dr. Han van der Hoeven, klinisch neurofysioloog Dr. Hans Hoogduin, fysicus Dr. Remco Renken, biofysicus Anita Kuiper, fMRI-laborant Astrid de Vries, student Marc Schipper, student

13. Functies binnen de wetenschap Onderzoekers: Aio: (= assistent in opleiding), een meestal pas afgestudeerde bioloog, biochemicus of arts die promotieonderzoek uitvoert. Dit promotieonderzoek duurt in de regel 4 jaar en wordt door de aio afgesloten met het schrijven van een proefschrift. De aio verdedigt dit proefschrift tijdens zijn promotie, waarin hij of zij de doctorstitel verwerft. Oio: ( = onderzoeker in opleiding), zie aio Wetenschappelijk onderzoeker: een afgestudeerde bioloog, biochemicus of arts die onderzoek uitvoert, waarbij de onderzoeksperiode niet bedoeld is om te leiden tot promotie van de onderzoeker. Arts-onderzoeker: een (pas afgestudeerde) arts, die onderzoek uitvoert, dat meestal moet leiden tot promotie van de onderzoeker. Agiko: (= assistent geneeskundige in opleiding tot klinisch onderzoeker), een (pas afgestudeerde) arts, die promotieonderzoek combineert met een opleiding tot specialist. Analist: een persoon die is afgestudeerd aan de Hogere Laboratorium School of de Middelbare Laboratorium School en die onderzoek uitvoert. Dit onderzoek wordt soms grotendeels zelfstandig uitgevoerd door de analist en soms onder leiding van een aio, arts-onderzoeker of postdoc. Bursaal: een onderzoeker die niet in loondienst is, maar van een studietoelage (beurs) leeft Postdoc: een onderzoeker die tijdens een eerdere onderzoeksperiode gepromoveerd is en dus de doctorstitel bezit. Een postdoc voert zelfstandig onderzoek uit en schrijft soms zelf zijn onderzoeksprojecten. De meeste postdocs doen onderzoek op projectbasis. Senior wetenschapper:

Instituut: Universitair Medisch Centrum Groningen en het BCN-NeuroImaging Center, Universiteit Groningen

een ervaren postdoc, die meestal ook betrokken is bij het begeleiden en uitbreiden van een onderzoeksgroep.

Begeleiders: Looptijd van het onderzoek: 16 nov. 2006 – 16 nov. 2007 Een stoof voor het kweken van cellen.

Subsidie: € 43.110,- voor 1 jaar

Biochemicus: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van eiwitten.

12.6 Onderzoek naar de grijze stof aan het MS Centrum Amsterdam

Bioloog: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van levende wezens.

Aan het MS Centrum Amsterdam verrichten dr. Jeroen Geurts en dr. Jack van Horssen onderzoek naar veranderingen in de grijze stof. Zie hiervoor paragraaf 3.2 van dit katern.

Celbioloog: een bioloog die gespecialiseerd is in het bestuderen van cellen. Fysicus: een natuurkundige. Fysioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het lichaam. Genealoog: een stamboomdeskundige. Geneticus: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van erfelijke eigenschappen.

52

53

Verwerken van materiaal in het laboratorium.

1 4 . Wo o rd e n l i j s t Genetisch epidemioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de verspreiding van erfelijke factoren die de gevoeligheid voor een ziekte verhogen over de bevolking. Hematoloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van het bloed.

Allel: een vorm van een gen. Voorbeeld: mensen met blauwe, groene en bruine ogen hebben allen de genen die verantwoordelijk zijn voor de oogkleur. Zij hebben echter andere allelen van deze genen.

Immunoloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het immuunsysteem, het afweersysteem van het lichaam.

Antigeen: een stof die een reactie van het immuunsysteem oproept. Een antigeen is normaal een stof die niet in het lichaam thuishoort en de reactie van het immuunsysteem is bedoeld om het antigeen onschadelijk te maken.

Internist: een arts die gespecialiseerd is in geneeskunde van de inwendige organen.

Antigeen-presenterende cellen: cellen van het immuunsysteem die een antigeen kunnen ‘presenteren/aanbieden’ aan andere cellen van het immuunsysteem. Dit leidt tot een activatie van het immuunsysteem tegen dit antigeen.

Klinisch epidemioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de verspreiding van ziekten over de bevolking. Medisch fysioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het lichaam in geval van ziekte. Moleculair bioloog: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van DNA (het erfelijk materiaal). MR-fysicus: een natuurkundige die gespecialiseerd is in MRI. Neurofysioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het zenuwstelsel. Neuro-immunoloog: een immunoloog die gespecialiseerd is in zenuwcellen. Neuroloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in zenuwen (neuron = zenuw). Neuropatholoog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de bestudering van onder de microscoop zichtbare afwijkingen van zenuwcellen en zenuwweefsel, die het gevolg zijn van een ziekte.

Drs. Machteld Vellinga en drs. Alexandra Seewann van het MS Centrum Amsterdam wonnen tijdens het internationale congres ECTRIMS 2007 een prijs voor hun goede presentatie. In het midden hun begeleider dr. Jeroen Geurts

Acuut: plotseling en direct optredend, kortdurend.

Anti-inflammatoir: ontstekingsremmend. Antilichaam: een eiwit dat door het immuunsysteem wordt gemaakt als reactie op een antigeen. Een antilichaam bindt aan het antigeen waartegen het is opgewekt en zorgt er op deze manier voor dat dit antigeen onschadelijk wordt gemaakt of wordt verwijderd. Astrocyt: (letterlijk: stervormige cel). Een astrocyt is een bepaald type hersencel. Bij beschadigingen aan zenuwcellen vullen astrocyten de ontstane ruimte op en vormen hierbij een litteken. Auto-immuniteit: een ongewenste reactie van het immuunsysteem waarbij het immuunsysteem het eigen lichaam aanvalt. Autoreactief: cellen van het immuunsysteem zijn autoreactief als ze het lichaam van de persoon zelf aanvallen. B-cel: een bepaald soort witte bloedcel. B-cellen zijn cellen van het immuunsysteem die als taak hebben het maken van antilichamen. Deze antilichamen kunnen binden aan het antigen dat ze herkennen en deze zo onschadelijk maken. Biomarker: een stof in bloed of hersenvloeistof die informatie kan geven over de aanwezigheid, de vorm, de activiteit of het verloop van een ziekte. Op dit moment zijn er nog geen goede biomarkers voor MS.

Neurowetenschapper: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van het zenuwstelsel

Bloed-hersenbarrière: de laag van cellen en eiwitten tussen het bloed en het centrale zenuwstelsel, die ervoor zorgen dat onder normale omstandigheden cellen en de meeste eiwitten niet vanuit het bloed in de hersenen en het ruggenmerg kunnen komen. De bloed-hersenbarrière beschermt het centrale zenuwstelsel tegen schadelijke stoffen en cellen in het bloed.

Patholoog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in kennis over onder de microscoop zichtbare afwijkingen in weefsel, die het gevolg zijn van een ziekte.

cDNA-microarray: zie microarray. Centrale zenuwstelsel (CZS): de hersenen en het ruggenmerg.

Peptide-chemicus: een scheikundige die gespecialiseerd is in het maken van peptiden (kleine stukjes eiwit)

Het verwerken van materiaal in het laboratorium.

Chronisch: langdurig, aanhoudend. (© Jaap van Veldhuizen,

Psycholoog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in (het functioneren van) de menselijke geest. Radioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het maken van plaatjes van organen binnenin het lichaam met behulp van technieken als MRI, röntgenfoto’s etc. Reumatoloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in reuma (gewrichtsontstekingen). Reuma is net als MS een auto-immuunziekte. Uroloog: een arts die gespecialiseerd is in ziekten van de urinewegen.

54

Cognitief: het ‘kennen’ (geheugen, concentratie, leren) betreffend.

fotodienst Pathologie, VU medisch centrum.)

Cytokine: een stof die een rol speelt in het immuunsysteem. Een cytokine is een eiwit dat wordt geproduceerd door immuuncellen en dat immuuncellen en daardoor immuunreacties zoals ontstekingen kan activeren of remmen. Demyelinisatie: (letterlijk: ontmyelinisering) het verdwijnen van de myelineschede om een zenuwvezel. Dendritische cellen: witte bloedcellen die met name zeer goed antigeen kunnen presenteren Diffuus: zich over een groot gebied uitstrekkend, maar meestal zwak.

55

DNA: (desoxyribonucleic acid = desoxyribonucleïnezuur), het materiaal waarin de erfelijke informatie is vastgelegd.

Klinisch: ziekte of ziekenhuis betreffend. Knock-out: een dier waarin een bepaald gen uitgeschakeld of verwijderd is.

EAE: (experimental autoimmune encephalomyelitis = experimentele auto-immuunontsteking van de myeline in de hersenen), het diermodel van MS. EDSS: (= expanded disability status scale). Een schaal die wordt gebruikt om aan te geven hoe groot iemands bewegingsbeperkingen zijn. Exacerbatie: een terugval in of opflakkering van MS, een periode met klachten. Wordt ook wel schub genoemd. Extracellulaire matrix: (= buiten de cel gelegen geordend geheel), de tussen de cellen gelegen eiwitten en andere stoffen

Kwantitatieve MRI: een nieuwe vorm van MRI, waarbij niet het maken van afbeeldingen, maar het verrichten van metingen de belangrijkste rol speelt. Kwantitatieve MRI maakt het mogelijk om verschillende MRI’s beter met elkaar te vergelijken en om kleinere verschillen waar te nemen. Laesie: een aangedaan gebied. In MS betekent dit een gebied waarin de myeline is verminderd of verdwenen en waar vaak een litteken is ontstaan. Liquor: hersenvloeistof. De vloeistof die zich in de hersenen en het ruggenmerg bevindt en die de hier aanwezige cellen van voedingsstoffen voorziet en afvalproducten afvoert. Lymfocyt: een B- of een T-cel.

Focaal: zich tot een klein gebied beperkend en scherp begrensd, puntvormig. Gadolinium: een marker voor lekkage van de bloed-hersenbarrière. Gadolinium geeft een signaal op een MRI-beeld. Gadolinium kan de bloed-hersenbarrière niet passeren. Een gadoliniumsignaal op een MRI-beeld na het inspuiten van gadolinium in het bloed, betekent dus dat het gadolinium via een lek in de bloed-hersenbarrière het centrale zenuwstelsel moet zijn binnengekomen. Gen: de drager van de erfelijke informatie. Genetica: (=erfelijkheidsleer). De tak van de wetenschap die de erfelijkheid en erfelijke eigenschappen bestudeert. Genetisch: erfelijk, de erfelijkheid betreffend. Glia(le) cellen: de niet-zenuwcellen in het centrale zenuwstelsel. Astrocyten, microglia en oligodendrocyten zijn gliacellen.

Macrofaag: (letterlijk: grote eter). Een cel van het immuunsysteem die tot taak heeft om dode cellen of aan antilichaam gebonden antigenen te verwijderen door deze ‘op te eten’. Marker: (letterlijk: merkstof). Een stof waarmee een bepaald proces in het lichaam gevolgd of aangetoond kan worden. Bijvoorbeeld: suiker in de urine is een marker voor suikerziekte; gadolinium is een marker voor het lekken van de bloed-hersenbarrière. MHC klasse I en II: twee soorten eiwitten die antigenen ‘presenteren’ aan cellen van het immuunsysteem. MHC klasse I en II binden stukjes van deze antigenen en brengen dit naar de oppervlakte van de cel, waardoor cellen van het immuunsysteem kunnen zien dat er zich in de cel antigeen (bijvoorbeeld van een virus) bevindt of dat de cel antigeen heeft opgenomen van buiten. Microarray: een instrument waarmee de activiteit van een groot aantal genen tegelijkertijd kan worden bepaald. Microglia: (letterlijk: kleine glia). Een bepaald type hersencel. De microglia maken deel uit van het afweersysteem van de hersenen en zijn als het ware de macrofagen van de hersenen.

Glycoproteïne: een eiwit (proteïne) met een suikerketen. Monocyt: een bepaald type witte bloedcel. Monocyten zijn de voorlopercellen van macrofagen. Grijze stof: de gebieden in de hersenen die met zenuwcellen gevuld zijn. Deze gebieden zien er grijs uit als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt. Histologie: (= weefselleer). De bestudering van (cellen en eiwitten in) weefsels met name met behulp van speciale kleurreacties en de microscoop.

Onderzoekers bekijken posters met onderzoeksresultaten tijdens de MS-onderzoeksdagen 2007

Histochemie: een techniek waarbij wordt onderzocht of en in welke mate een stof in weefsel aanwezig is met behulp van een speciale kleuringstechniek voor deze stof. Immunohistochemie: een techniek waarbij wordt onderzocht of en in welke mate een stof in weefsel aanwezig is met behulp van een speciale kleuringstechniek voor deze stof. Bij immunohistochemie is de onderzochte stof meestal een eiwit. Immunohistochemie: een techniek waarbij wordt onderzocht of en in welke mate een stof in weefsel aanwezig is met behulp van een speciale kleuringstechniek voor deze stof. Bij immunohistochemie is de onderzochte stof meestal een eiwit. Immunologie: (= de leer van het immuunsysteem). De tak van wetenschap, die het afweersysteem van het lichaam bestudeert.

Myelinisatie: de vorming van een myelineschede om een zenuwvezel. MRI: (magnetic resonance imaging) een moderne techniek waarmee met behulp van metingen met magneetvelden ‘in het centrale zenuwstelsel gekeken kan worden’. Met MRI kunnen plaatjes van het centrale zenuwstelsel gemaakt worden, die laten zien of en op welke plaatsen myeline is verdwenen. Daarnaast kan met MRI gekeken worden of een stof die in het bloed wordt ingespoten in het centrale zenuwstelsel terecht komt. Als dit het geval is, betekent dit dat er een lek zit in de bloedhersenbarrière. Obductie: Het verwijderen van organen na iemands overlijden. Oligodendrocyt: (letterlijk: cel met enkele uitlopers/vertakkingen). Oligodendrocyten zijn de cellen die de myelineschede vormen om de zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel. De cellen maken myeline en sturen dit naar hun uitlopers. Deze uitlopers wikkelen zich vervolgens om de zenuwvezels en vormen zo de myelineschede. Pathologie: (letterlijk: ziekteleer). De onder de microscoop zichtbare afwijkingen in weefsel, die het gevolg zijn van een ziekte.

Immunologisch: van het immuunsysteem. Peptide: een stukje van een eiwit. Immuunglobuline: een antilichaam Perivasculair: rondom de bloedvaten gelegen (peri = rondom, vasculair = de bloedvaten betreffend) Immuunreactie: de afweerreactie van het lichaam. Immuunsysteem: het afweersysteem van het lichaam, dat het lichaam beschermt tegen infectie met bacteriën, virussen of schimmels.

56

Pilot: een vooronderzoek. Een onderzoek van beperkte omvang (meestal gedurende een jaar) om te bekijken of verder onderzoek aan het onderwerp zinvol en/of technisch mogelijk is.

57

Reageerbuis voor analyse van materiaal.

Polymorfisme: een variatie in een gen. Met name spreekt men van een polymorfisme als op een bepaalde plaats in een gen veel verschillende variaties gevonden worden binnen de bevolking. Primair progressief: een vorm van MS waarin vanaf het begin van de ziekte verslechtering optreedt. Ongeveer 15% van de MS-patiënten heeft deze vorm van MS. In tegenstelling tot de ‘intermitterende’ vorm van MS, komt primair progressieve MS even vaak voor bij mannen als bij vrouwen. Pro-inflammatoir: ontstekingsbevorderend, ontstekingsactiverend. Receptor: (letterlijk: ontvanger). Een eiwit dat als een soort antenne dienst doet op een cel. Een receptor kan signalen van buiten de cel opvangen en doorsturen naar binnen. Een receptor ontvangt signalen door aan de buitenkant van de cel een stof te vangen. Elke receptor kan meestal maar een stof herkennen en vangen. Voorbeeld: een receptor voor een groeifactor, zal deze groeifactor vangen als die buiten de cel aanwezig is en naar binnen in de cel het signaal doorgeven dat de cel moet groeien of nieuwe cellen moet gaan vormen. Relapsing-remitting MS: intermitterende MS. Een vorm van MS, waarbij perioden met klachten worden afgewisseld door perioden van geheel of gedeeltelijk herstel. De meeste mensen met MS hebben aanvankelijk relapsing-remitting MS. Deze vorm van MS kan overgaan in secundair progressieve MS. Remissie: een periode van afname van klachten en/of herstel bij de intermitterende (relapsingremitting) vorm van MS. Remyelinisatie: (letterlijk: hermyelinisering). Het (gedeeltelijk) terugvormen van een myelineschede om een zenuwvezel, waarvan de myelineschede eerder verdwenen is. RNA: Een op het erfelijk materiaal (DNA) lijkende stof. Als een gen actief wordt, worden van het DNA in het gen RNA-kopieën gemaakt. Met behulp van deze RNA-kopieën wordt vervolgens het eiwit gemaakt, waarvoor het gen de informatie bevat. Schub: een terugval in of opflakkering van MS, een periode met klachten. Wordt ook wel exacerbatie genoemd. Secundair progressief: een vorm van MS die op kan treden na relapsing-remitting MS. MS die aanvankelijk een ‘intermitterend’ karakter had, kan na verloop van tijd overgaan in secundair progressieve MS. Bij secundair progressieve MS treedt er verslechtering op zonder tussentijds herstel. Serum: de vloeistof uit het bloed. Bloed waaruit de cellen zijn verwijderd.

De voorbereiding voor het maken van een MRI-scan.

T-cel: een bepaalde soort witte bloedcel. T-cellen zijn cellen van het immuunsysteem, die het herkennen van geïnfecteerde lichaamscellen als taak hebben. Deze herkenning leidt ofwel tot het doden van de geïnfecteerde cel door de T-cel ofwel tot het stimuleren van een immuunreactie.

Het pand in Voorschoten waarbinnen het bureau van de Stichting MS Research gevestigd is.

Tolerantie: het verschijnsel dat het immuunsysteem ongevoelig is geworden voor een bepaald antigen, waarop het normaal wel reageert. Transgeen: een dier met een extra gen (bijvoorbeeld een menselijk gen) Transmigratie: het passeren van de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen. Virologie: (=virusleer). De tak van wetenschap die virussen bestudeert. Witte stof: de gebieden van het centrale zenuwstelsel die (met myeline omgeven) zenuwvezels bevatten. Deze gebieden zien er wit uit als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt. Colofon: Grafische Vormgeving: Rob Verhoeven Concept & Illustratie Druk: Samplonius & Samplonius B.V. Redactie: Mw. dr. Marjanka Luijerink Eindredactie: Mw. Dorinda Roos

58

59