Kinderoncologie - hematologie en kinderoncologisch centrum VUmc, Amsterdam. Jaarverslag 2011

Kinderoncologie - hematologie en kinderoncologisch centrum VUmc, Amsterdam Jaarverslag 2011

Correspondentieadres en contactgegevens Secretariaat kinderoncologie/-hematologie, ZH 9D11 VU medisch centrum De Boelelaan 1117 1081 HV Amsterdam T: 020 – 444 2420 F: 020 – 444 2422 E: [email protected]

Tekening voorzijde:

Jaarverslag 2011

kinderoncologie – hematologie & kinderoncologisch centrum VUmc

Inhoudsopgave 1. Voorwoord

5

2. Patiëntenzorg

6

2.1 Medische en verpleegkundige (afdeling) bijdrage

6

2.2 Shared Care

9

2.3 Verpleegkundige bijdrage: Polikliniek en dagbehandeling

9

3. Onderwijs en opleiding

11

Interview met Eline van Dulmen-den Broeder

12

Interview met Jacqueline Cloos

13

4. Onderzoek

14

4.1 Inleiding VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK)

14

4.2 Laboratoriumonderzoek naar kinderkanker

15

4.3 Klinische studies

17

4.3.1 Behandel- en studieprotocollen waarin VUmc kinderoncologie participeert 18 4.3.2 Overzicht van add-on studieprotocollen

22

4.4 Late Effecten en Kwaliteit van Leven

23

4.5 Samenwerkingsverbanden

25

4.5.1 Internationale samenwerkingsverbanden

25

4.5.2 Nationale samenwerkingsverbanden

26

4.5.3 Samenwerkingsverbanden van SKION/LATER

27

Interview met Dannis van Vuurden

28

5. Internationaal outreach programma

29

6. Medewerkers en organisatie

30

6.1 Organogram

30

6.2 Medewerkers in 2011 en bereikbaarheid

30

6.3 Wetenschappelijke activiteiten

35

7. Wetenschappelijke stages

44

8. Onderzoeksverslagen

46

9. Wetenschappelijk onderzoek overzicht lopende projecten

72

9.1 Cell biological features and drug/radiation resistance

72

9.2 Late Effects & Quality of Life

73

9.3 Outreach

74

10. Citation Classics

75

11. Wetenschappelijke output

79

12. VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK)

83

3

1. Voorwoord Beste mensen, Graag benoem ik in dit voorwoord enkele zaken die in 2011 opvielen, en geef ik een korte toelichting op enkele onderdelen van dit jaarverslag. Het verslag betreft zowel de activiteiten van de subafdeling oncologie-hematologie van de afdeling Kindergeneeskunde, als die van allerlei afdelingen binnen VUmc in het kader van kinderkanker. Die laatste gezamenlijke inspanningen maken samen het VUmc kinderoncologisch centrum, een van de vijf van dergelijke centra in Nederland. Nadat VUmc in 2010 de ziekenhuis brede NIAZ accreditatie vewierf, kreeg de kinderoncologie in 2011 accreditatie voor autologe stamcelreinfusies bij kinderen. Voor deze behandeling, waarbij na hoge doses chemotherapie eerder afgenomen stamcellen worden teruggegeven aan de patiënt om het beenmerg en daarmee de bloedaanmaak te herstellen, is deze zogenaamde JACIE accredidatie vereist. Nadat wij op 24 mei 2011 werden gevisiteerd, mochten wij enkele maanden later het certificaat in ontvangst nemen. Een hele prestatie, waarbij vooral de inzet van Yvonne Schellekens en Floor Abbink mag worden genoemd, maar ook van vele anderen. Deze accreditatie geeft de kwaliteit van de gehele kinderoncologische zorg een positieve impuls. In de patiëntenzorg viel onder andere op het openen van een klinische behandelstudie voor kinderen met een hersenstamtumor, met name de zogenaamde diffuse intrinsieke pontine gliomen (DIPG). Ook werd in 2011 voor het eerst in Nederland, en misschien wel wereldwijd, bij een kind de eerste PETscan met gelabeld bevacizumab gemaakt. Dit is een techniek die het mogelijk maakt om te kijken of een medicijn, in dit geval dus bevacizumab, de tumor eigenlijk wel bereikt. Cruciaal voor een gunstig effect uiteraard, maar nu pas mogelijk door alle technische ontwikkelingen. Het onderzoek wordt uitgebreid beschreven in dit jaarverslag, omdat het een belangrijk onderdeel van ons werk is. Zonder onderzoek geen betere behandeling, en helaas is dat nog steeds hard nodig. Al geneest tegenwoordig 75% van de kinderen met kanker, het is nog steeds de meest dodelijke ziekte bij kinderen. Bovendien is de behandeling intensief en daardoor de kwaliteit-van-leven vaak slecht, en ondervinden de meeste “survivors” late effecten van de behandeling. VONK (VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker) maakt veel onderzoek mogelijk en ik dank allen die aan VONK bijdragen! Kinderkanker treft natuurlijk ook kinderen in armere landen, en daar is de kans op overleving ronduit slecht. Wij zien het als onze plicht om ons ook voor die kinderen in te zetten. Dat programma heet “outreach kinderoncologie”. Met de aanstelling van Saskia Mostert hebben we een begin gemaakt om de outreach op wetenschappelijke wijze uit te voeren en te onderzoeken of we de doelen bereiken die we stellen. Het outreach programma past prachtig in Doctor2Doctor, een samenwerking tussen VUmc en KLM Healthcare, en partner-ziekenhuizen in armere landen. VUmc stelt kennis en kunde ter plekke ter beschikking, waarbij KLM de vluchten beschikbaar stelt. De gezondheidszorg is volop in ontwikkeling, en in dat kader past de beoogde vergaande samenwerking tussen AMC en VUmc. Ook voor de Kindergeneeskunde zijn er plannen voor een integratie, en het is zelfs mogelijk dat alle academische zorg voor kinderen over een aantal jaar op één lokatie zal plaatsvinden. De bedoeling is hier eind 2012 een beslissing over te nemen. Ook de realisatie van één Nationaal KinderOncologisch Centrum (NKOC) gaat onverminderd door, spannende ontwikkelingen! Tot slot wil ik graag allen waarmee wij samenwerken, intern en extern, hartelijk bedanken daarvoor. U als lezer veel plezier met het lezen van dit jaarverslag. Prof. Gert-Jan Kaspers, hoofd kinderoncologie-hematologie

5

2. Patientenzorg 2011 2.1 Medische en verpleegkundige (afdeling) bijdrage Patiëntenzorg voor kinderen met een oncologische of hematologische aandoening werd in 2011 geleverd op de polikliniek, de dagbehandeling en op de verpleegafdelingen. Vooral op het gebied van kwaliteitsbewaking en –verbetering werden mooie resultaten geboekt. In 2009 werd zowel aan de kinderverpleegafdeling als aan de kinderpolikliniek (inclusief dagbehandeling) van ons ziekenhuis een Smiley toegekend door de Stichting Kind en Ziekenhuis. Een Smiley is een kwaliteitskeurmerk, een soort Michelinster voor zorg aan kinderen en ouders. Begin 2011 heeft het VUmc de NIAZ (Nederlands Instituut voor Accreditatie in de Zorg) accreditatie ontvangen. Ook dit is een kwaliteitskeurmerk. Met deze accreditatie verbindt het ziekenhuis zich aan een voortdurende inspectie van kwaliteit en veiligheid. Ten slotte heeft in 2011 de subafdeling kinderoncologie en –hematologie de zogenaamde JACIE accreditatie voor het verrichten van (autologe) stamceltransplantaties verkregen. Dit is een internationale accreditatie en we zijn hier erg trots op. De verpleegafdeling van de kinderoncologie, afdeling 9B, heeft er in 2011 een nieuwe enthousiaste teamleider bij gekregen, Annemarie Boon. Daarnaast zijn 4 kinderverpleegkundigen naar de hematologie-opleiding in Leiden gegaan en hebben 4 anderen het diploma van deze opleiding behaald. De opleiding is populair en wordt gezien als een welkome kennisverdieping. Na het volgen van deze opleiding zijn verpleegkundigen beter toegerust op hun taak als kinderoncologisch verpleegkundige. Een nieuwe manier van opleiden van verpleegkundigen heeft geleid tot een toename van het aantal stagiaires op de afdeling en intensievere begeleiding van hen. Dit leidt uiteindelijk tot een betere opleiding. Kinderartsen in opleiding lopen o.a. stage op de verpleegafdeling van de kinderoncologie. Deze stage is zeer populair. Er wordt door de kinderarts-oncologen ook veel geïnvesteerd in begeleiding en opleiding. Helaas leiden roosterproblemen ertoe dat de kinderartsen in opleiding vaak maar enkele weken aaneengesloten op onze verpleegafdeling kunnen werken. In het verleden lukte het beter om langer aaneengesloten stages te realiseren en dat was beter voor de leercurve van de artsassistenten en ook voor de continuïteit van de patiëntenzorg. De dagbehandeling van de polikliniek kindergeneeskunde kampt met grote personele problemen. De bezuinigingen leiden ertoe dat aanvragen voor vervanging van personeel vertraging oplopen of niet kunnen worden gehonoreerd. Ook is er geen arts-assistent meer op de dagbehandeling. Dit leidt tot langere wachttijden voor patiënten. Twee arts-onderzoekers helpen op de twee drukste ochtenden van de week mee om de patiënten toch vlot te helpen. Het is aan ieders grote inzet te danken dat alle werkzaamheden kunnen worden verricht. Ook de telefonische bereikbaarheid is door de personele krapte slechter geworden. Het aantal klinische opnamen en verpleegdagen voor de kinderoncologie is opnieuw iets gestegen tov voorgaande jaren. Het totale aantal dagbehandelingen nam juist iets af. Mogelijk werden in verband met de personele krapte patiënten iets vaker op de verpleegafdeling behandeld in plaats van op de dagbehandeling. Het aantal nieuwe patiënten is het laatste jaar iets toegenomen. Zoals te zien in de tabel was er vooral een toename van het aantal patiënten met benigne aandoeningen. Verder werden consulten nu beter geregistreerd en zijn daarom voor het eerst apart in de tabel terug te vinden. Het multidisciplinaire retinoblastoom-spreekuur, waarin patiënten op één dag gecontroleerd kunnen worden door de oogarts, kinderoncoloog, kinderpsycholoog, optometrist, ocularist, audioloog en klinisch geneticus loopt naar volle tevredenheid en werd in 2011 uitgebreid zodat ook volwassen patiënten van dit spreekuur gebruik kunnen maken, door toevoeging van internist dr. Kooter aan het team. Deze specifieke patiëntengroep wordt in Nederland alleen in het VUmc behandeld, zodat veel patiënten van ver komen. In verband met reistijd en –afstand is het heel prettig dat deze patiënten nu niet meer bij elk specialisme uit het team een aparte afspraak hoeven te maken.

6

De vorig jaar in gebruik genomen MRI-dummy, een “nep-MRI” die niet van echt is te onderscheiden, wordt volop gebruikt om kinderen op dit onderzoek voor te bereiden. De dummy maakt het mogelijk dat meer kinderen zonder narcose of sedatie een MRI kunnen ondergaan. Als er toch narcose nodig is om een MRI te maken, dan zijn daar 2 vaste dagen per week voor gepland. Hiervoor zijn een anesthesist en een verpleegkundige van de dagbehandeling beschikbaar. Er is een mogelijkheid om de kinderen op de radiologieafdeling te laten uitslapen na hun narcose. Hierdoor is de wachtlijst voor een MRI onder narcose aanzienlijk afgenomen en loopt de logistiek veel beter. Samenwerking met de poliklinische apotheek loopt prima. Deze service wordt door onze patiënten veel gebruikt. Het assortiment wordt regelmatig aangepast aan de specifieke behoeften van onze patiënten. Onze subafdeling werkt nauw samen met diverse andere specialismen zoals oogartsen, kinderchirurgen, patholoog anatomen, kinderradiologen, nucleair geneeskundigen, kinderneurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten en klinisch genetici. Kinderoncologische patiënten worden wekelijks multidisciplinair besproken in de werkgroep kindertumoren, waarbij er een actieve inbreng is van alle genoemde specialismen, zo nodig aangevuld door bijvoorbeeld orthopeden, KNO-artsen of kinderurologen. Ook is er maandelijks structureel overleg met de hematologen (voor volwassenen), over zowel stollingsproblemen alsook de zorg voor adolescenten met kanker. Bijna alle kinderoncologische patiënten hebben een mede-behandelende of -controlerende kinderarts in een niet-academisch ziekenhuis, vaak de verwijzer. We noemen dit shared care. In 2009 zijn eisen geformuleerd waaraan ziekenhuizen moeten voldoen om shared care voor kinderoncologische patiënten te mogen leveren. Een aantal ziekenhuizen in de regio heeft nadrukkelijk ambitie om shared care te blijven leveren en is bezig met het uitwerken van de eisen die gesteld worden. Er is ook een aantal ziekenhuizen dat dit soort zorg in de toekomst niet meer zal leveren. Concluderend was 2011 het jaar van de kwaliteitskeurmerken maar ook het jaar waarin door de druk van de bezuinigingen de kwaliteit van zorg op sommige punten in het gedrang kwam, met name op de dagbehandeling. We hopen dat deze trend zich niet zal doorzetten en dat de formatie op korte termijn weer op sterkte zal zijn. Arjenne Kors/Annemarie Boon Tabel 1: productiecijfers kinderoncologie/hematologie VUmc Productiecijfers

2007

2008

2009

2010

2011

- klinische opnames

387

324

340

412

437

- klinische overdrachten

32

17

25

41

50

- klinische overplaatsingen

105

62

85

114

97

- IC dagen

177

158

84

97

121

- normal care verpleegdagen

2674

1734

1797

1980

1994

- dagbehandelingen

833

603

671

904

845

- eerste consulten (NP)

178

131

152

148

210

- eerste poli bezoek (EPB)

318

346

360

358

391

- herhaal consulten

1139

1197

1161

1279

1363

- poliklinisch cytostatica

604

378

451

501

525

7

Tabel 2: nieuwe patiënten kinderoncologie/hematologie VUmc nieuwe patiënten

2007

2008

2009

2010

2011

- neutropenie

2

2

3

1

1

- anemie (hemoglobinepathie e.d.)

23 (8)

21

12

20

16

- thrombopenie

3

2

9

15

3

- pancytopenie

4

1

1

4

2

- stolling

33

23

22

36

14

- diversen

14

30

38

32

25

benigne hematologie:

- consulten

7

- consulten stolling en cytopenieën

46 79

79

85

108

114

- leukemie/lymfoom/MDS

18

22

21

20

14

- hersentumoren

13

14

17

22

24

- retinoblastoom

9

5

6

20

12

- overige tumoren (bot-, solide- + kiemceltumoren)

18

17

16

8

14

- benigne tumoren

11

10

12

12

31

- verdenking

15

23

14

12

18

- recidief

12

6

10

4**

8*

Subtotaal oncologie:

- nog geen diagnose

2

- consulten

4

Subtotaal

96

97

96

98

127

Totaal

175

176

181

206

241

* 3 hersentumoren, 1 retinoblastoom, 1 neuroblastoom, 1 bottumer, 1 LCH, 1 hepatoblastoom.

8

2.2 Shared Care De meeste kinderen met een maligniteit of een benigne hematologische aandoening krijgen hun medische zorg deels aangeboden in een ziekenhuis dichter bij huis. Deze shared care wordt op het moment geformaliseerd volgens de richtlijnen die de SKION Shared Care Taakgroep hiervoor opstelde. Samen met het IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland), locatie Amsterdam en de collega’s kinderoncologie van het AMC wordt gewerkt aan individuele officiële samenwerkingsverbanden tussen de UMC’s (AMC en VUmc) en de niet-academische klinieken waar AMC en VUmc mee samenwerken op het gebied van kinderkanker. In onze regio zijn er nu 8 Shared Care centra, die ofwel met het Vumc, het AMC of met beide klinieken samenwerken. Al deze klinieken hebben gekozen voor de “A “ status, wat inhoudt dat ze enkel poliklinische 1- daagse en niet meerdaagse chemokuren toedienen. Vijf van de centra hebben een getekende overeenkomst, 2 centra gaan eerdaags tekenen en het laatste centrum legt de laatste hand aan de praktische uitvoerbaarheid van de Shared Care. De afgelopen 2 jaar zijn de centra bezocht door het Shared Care team dat bestaat uit Floor Abbink, kinderarts-oncoloog, Jacqueline Zoon en Fleur Vuijk beiden verpleegkundigen uit het Vumc, Netteke Schouten-van Meeteren kinderarts-oncoloog en 2 verpleegkundigen van het AMC, ondersteund door Annemarie Stoffer-Brink van het IKNL die de opvolgster is van de vertrokken Janneke Verloop. Een enkele keer nam er een andere kinderarts-oncoloog deel aan een werkbezoek. In het najaar van 2012 worden de eerste follow-up werkbezoeken gepland. In 2011 werd in het voorjaar een lokale bij/nascholingsmiddag verzorgd voor zowel kinderartsen als kinderverpleegkundigen. De middag stond in het teken van Supportive Care en had ook een speciaal programma voor verpleegkundigen. De opkomst was goed en leverde naast het scholingsaspect ook veel uitwisselingen van ervaringen en verbeterpunten voor de gezamenlijke zorg op. In het najaar vond de eerste Landelijke Shared Care dag plaats, waarin een grote bijdrage uit de Amsterdamse koker, zowel in de organisatie als sprekers. Voor beide bij/nascholingen werden door de NVK nascholingspunten toegekend. Wij blijven werken aan het optimaliseren van deze topklinische zorg voor kinderen met kanker in onze regio waarbij communicatie, bereikbaarheid en scholing een zeer belangrijke rol zal blijven innemen. Floor Abbink

2.3 Verpleegkundige bijdrage: Polikliniek en dagbehandeling Het afgelopen jaar werden er weer dagelijks kinderen voor de kinderoncologie op de dagbehandeling gezien en behandeld. Nicole Nube-Hannink werd onze nieuwe collega. Dit jaar werden wij intensief geconfronteerd met de sociale media en hebben daar een bespreking aan gewijd. “Hoe ga je om met ouders die uitgebreid verslag doen op hun blog over alles wat er gebeurt op de dagbehandeling?” Gezamenlijk kwamen wij met de volgende slagzin: “Wij waken over uw privacy, doet u dat ook over die van ons?” Collega’s zijn hiermee verder gegaan, door bv. affiches te maken. Ook worden ouders nu gevraagd, bij het opname gesprek, om hier rekening mee te houden. Een aantal kinderen werd uitgenodigd om mee te vliegen met in de oude Dakota vanaf luchthaven Lelystad, zie de foto hieronder. Kinderen genoten ook van verschillende uitjes die door stichtingen en andere organisaties georganiseerd werden.

9

Vier keer per jaar worden we bijgeschoold en daar zijn ook een aantal onderwerpen van de kinderoncologie bij. Begin april 2012 werd in Rotterdam een symposium gehouden over het nieuwe ALL-11 protocol door de disciplinegroep verpleegkundigen binnen het SKION. Een aantal collega’s ging hier naar toe. Dit nieuwe protocol is inmiddels van start gegaan en hier gaan we de komende jaren mee werken. Collega’s uit Kenia kwamen meelopen en nieuwe dingen leren. Heleen Uijldert werkte mee om alle protocollen op orde te krijgen voor de JACIE accreditatie. Op de dagbehandeling werkten we mee aan verschillende onderzoeken die bij de behandelingen horen. In het komende jaar zal dat zeker zo door blijven gaan. Wij hopen dan ook dat de samenwerking met alle disciplines net zo prettig zal blijven als het afgelopen jaar. Roelie Wilms Marieke Schouten Petra Rennefeld-Wantia Nicole Nube-Hannink Kinderoncologie verpleegkundigen van kinderdagbehandeling VUmc

10

3. Onderwijs en Opleiding Kliniek Het VU medisch centrum heeft een door de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) officieel erkende opleiding tot kinderarts-oncoloog/hematoloog. Opleider is prof. dr Gert-Jan Kaspers, plaatsvervangend opleider dr Margreet Veening. De staf bestaat verder uit Arjenne Kors, Dannis van Vuurden, dr Valerie de Haas en Floor Abbink. Tevens is sinds 1 juni 2010 dr Nadia Oeij als fellow werkzaam. In de kliniek draagt de kinderoncologie-hematologie bij aan de opleiding van de arts-assistenten kindergeneeskunde en de co-assistenten. Voor de arts-assistenten is er cursorisch onderwijs, worden er Grand Rounds georganiseerd en is er wekelijks een grote visite over de liggende en poliklinisch kurende oncologische kinderen. Met het veranderde curriculum Geneeskunde is de bijdrage aan de opleiding tot basisarts veranderd. De (junior) coassistenten hebben een 2.5 week durende intensieve stage die door een afwisselend staflid van de kindergeneeskunde gemiddeld 2.5 uur per dag fysiek wordt ondersteund. In een tweede (senior) co-schap waarbij de co-assistenten 4 weken op de polikliniek en in de kliniek worden ingedeeld wordt geparticipeerd in het afnemen van zogenaamde KPB’s (Korte Praktijk beoordeling). Deze beoordelingen dragen bij aan het uiteindelijke cijfer voor het co-schap. Voor ditzelfde co-schap wordt bij toerbeurt op dinsdag ochtend eens in de maand het college ‘blauwe plekken’ gegeven. Alle stafartsen zijn jaarlijks begeleider van meerdere co-assistenten die het co-schap kindergeneeskunde volgen. Voor bij- en nascholing van de verpleegkundigen worden regelmatig klinische lessen gegeven. Medische Faculteit Bijdrage aan de bachelorfase van de medische studenten wordt geleverd in de vorm van een intensief tutoraat in het eerste of tweede leerjaar, waarbij 2 keer in de week gedurende een semester een groep van 12 studenten begeleid wordt. Bijdrage aan de doctoraal fase van de medische studenten wordt geleverd middels klinisch lijnonderwijs, het blok opgroeien en kennismaking met de medische praktijk. De zitting in de examencommissie van het artsexamen wordt op toerbeurt gedaan, waarbij prof. dr Kaspers een keer per jaar voorzitter is. Opnieuw was er bijdrage aan het onderwijs in het kader van het keuzeprofiel oncologie en de masterclass oncologie voor studenten geneeskunde en andere biomedische academische opleidingen. Prof Kaspers gaf met dr. Jacqueline Cloos college tijdens de decentrale selectie voor aankomend studenten Geneeskunde. Elders in dit jaarverslag staat een samenvatting van de vele wetenschappelijke stages, sommige klinisch, andere meer onderzoeksgericht, door studenten verbonden aan meestal VUmc. Na- en bijscholing kinderartsen al dan niet in opleiding De Regionale Academische Avond Kindergeneeskunde (RAAK) VUmc is een maandelijkse bijeenkomst met steeds wisselende onderwerpen vooral gericht op de kinderarts, al dan niet in opleiding. Ook de kinderoncologie participeert hierin. Extern en buiten de afdeling om zijn meerdere stafleden actief met bijdragen aan kinderoncologisch onderwijs, grotendeels in de vorm van bij- en nascholingscursussen. Floor Abbink en Margreet Veening

11

Interview met Eline van Dulmen-den Broeder Ik ben Eline van Dulmen-den Broeder en werk ruim 10 jaar met veel plezier bij de afdeling kinderoncologie –hematologie. Mijn carrière is begonnen in Nijmegen waar ik gezondheidswetenschappen studeerde. Aansluitend op mijn studie deed ik promotieonderzoek naar de voedingstoestand van kinderen met kanker bij de afdeling kinderoncologie van het UMC St. Radboud, ook in Nijmegen. Mijn interesse voor onderzoek bij de kinderoncologie was een feit en ik hoefde dus ook niet lang na te denken toen ik in VUmc een functie bij de kinderoncologie-hematologie kreeg aangeboden. In VUmc en in landelijk verband (Stichting Kinderoncologie Nederland-Late Effecten Registratie (SKION-LATER)) houd ik me bezig met het opzetten en coördineren van onderzoek naar de kwaliteit van leven en de lange termijn effecten na kinderkanker. Omdat er steeds meer kinderen met kanker overleven wordt het ook steeds duidelijker dat de vroegere behandeling niet zonder consequenties is. Maar liefst 75% van de overlevenden heeft last van 1 of meer late effecten, ongeveer een kwart zelfs van 5 of meer. U kunt zich wel voorstellen dat dit de kwaliteit van leven op allerlei fronten aanzienlijk kan beïnvloeden. Hier willen we met onderzoek wat aan doen. Een groot landelijk onderzoek dat gecoördineerd wordt vanuit VUmc is het VEVO-onderzoek (Vruchtbaarheid, Eicelvoorraad en Vervroegde Overgang) waarmee we de vruchtbaarheid en het risico op een vervroegde overgang in kaart willen brengen van vrouwen die als kind kanker hebben gehad. Ook doen we o.a. onderzoek naar leer- en aandachtstoornissen na acute lymfatische leukemie, en loopt er een studie naar het effect van bewegen, in combinatie met een psychosociaal coachingstraject, op de fysieke fitheid en kwaliteit van leven van kinderen tijdens en na de behandeling van kinderkanker. Daarnaast zal er in de nabije toekomst een nieuwe landelijke studie van start gaan, de SKION-LATER studie. Alle overlevenden van kinderkanker in Nederland (n=6000) zullen uitgenodigd worden voor deze studie waarmee we antwoord hopen te krijgen op nog vele vragen rondom allerlei late effecten en de kwaliteit van leven. Met ons onderzoek, zowel in VUmc, nationaal als internationaal, hopen we een steentje te kunnen bijdragen aan het verminderen en, liever nog, voorkomen van late effecten van kinderkanker en het verbeteren van de kwaliteit van leven. Zodat kinderen die kanker overleven op termijn een leven kunnen leiden met zo min mogelijk lichamelijke of geestelijke herinneringen aan die nare periode uit hun kindertijd. Dat ze kinderen kunnen krijgen, goed mee kunnen op school, geen hartproblemen krijgen, leuk werk kunnen vinden en tevreden zijn met wie ze zijn. Door het lopende late effecten onderzoek en de op handen zijn landelijke SKION-LATER studie verwacht ik dat we over 5 jaar weer een grote stap in de goede richting gemaakt zullen hebben. Eline van Dulmen – den Broeder

12

Interview met Jacqueline Cloos Ik ben Jacqueline Cloos en werk als wetenschappelijk medewerker aan kinderkanker op het Hematologie laboratorium van het Cancer Center Amsterdam. Eerst heb ik biologie gestudeerd en heb me daarna gespecialiseerd in de medische biologie. Tijdens deze studie koos ik meteen voor de oncologie omdat dat onderzoek alle aspecten van de celbiologie in zich heeft. Bovendien vormt het onderzoek ook vaak meteen een brug naar de kliniek. De kern van mijn onderzoek is om de kankercellen te karakteriseren en op die manier gerichte therapieën tegen deze kankercel te ontwikkelen. Hierbij is het vooral van belang dat specifiek de kankercellen worden gedood terwijl de gezonde cellen juist worden gespaard. Deze nieuwe therapieën kunnen leiden tot een betere overleving van kinderen met kanker met daarbij minder korte- en lange termijn bijwerkingen. De vraagstellingen die wij bestuderen komen uit de kliniek en onze onderzoeksresultaten leiden dus uiteindelijk naar oplossingen waar de patiënt iets aan heeft. Om dat te bereiken is het van belang dat we hoogstaand onderzoek doen wat in gerenommeerde wetenschappelijke tijdschriften wordt gepubliceerd. Ik denk dat we over vijf jaar voor een aantal kankersoorten een beter risico classificatie kunnen maken op basis van de celbiologische eigenschappen van de kankercel. Hierdoor kan een meer individueel bepaalde behandeling worden geselecteerd die voor elk kind zo optimaal mogelijk is. Jacqueline Cloos

13

4. Onderzoek 4.1 Inleiding VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK) VONK (VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker) betreft het onderzoek zelf, maar ook de fondsenwerving om een deel van dat onderzoek te financieren. Onderzoek is hard nodig, want kinderkanker is nog altijd de meest frequente oorzaak van het overlijden van kinderen aan ziekte in Nederland, nog afgezien van de vele bijwerkingen en late effecten die de huidige behandeling kent. VONK levert op enkele terreinen belangrijke bijdragen aan het wereldwijd onderzoek naar kinderkanker: 1) Laboratoriumonderzoek, naar resistentie voor cytostatica en bestraling bij leukemie en hersentumoren, en de mogelijkheden die te omzeilen en te verminderen; het onderzoek bij retinoblastoom richt zich meer op het voorkomen van tweede primaire tumoren en het verder genetisch ontrafelen van die vorm van oogkanker 2) klinisch experimenteel onderzoek, in de vorm van fase 1, 2 en 3 studies; 3) Onderzoek naar Kwaliteit van Leven en Late Effecten van ziekte en behandeling. Het kinderkanker onderzoek is ingebed in het onderzoekinstituut V-ICI: VUmc Institute for Cancer and Immunology. Het laboratoriumonderzoek speelt zich grotendeels af binnen het VUmc Cancer Center Amsterdam (CCA). Het leukemieonderzoek wordt uitgevoerd binnen de Hematologische Laboratoria, in samenwerking met de afdeling Hematologie (dr. Angelika Dräger, prof. dr. Peter Huijgens). Het hersentumoronderzoek wordt vooral uitgevoerd binnen een laboratorium van de Geneeskundige Oncologie (dr. Victor van Beusechem). Dit onderzoek wordt samen met vooral onderzoekers van de afdeling neurochirurgie gedaan, binnen de zogenaamde Neuro-Oncology Research Group, de NRG. De neurochirurgie (hoofd, prof. dr. Peter Vandertop) speelt een belangrijke rol binnen de NRG en levert ook de wetenschappelijke (dr. Tom Wurdinger) en klinische (dr. David Noske) leiders. Tot slot is er een soortgelijke, multidisciplinaire onderzoekgroep “Retinoblastoom”, onder leiding van de oogheelkunde (dr. Annette Moll), waarbij het onderzoek wordt uitgevoerd binnen de laboratoria van de afdeling Antropogenetica (dr. Josephine Dorsman, prof. dr. Hanne Meijers-Heijboer). Het klinisch experimenteel onderzoek wordt uiteraard gedaan binnen de klinische afdeling kinderoncologie en op de dagbehandeling, met steun van onderzoekscoördinatoren, artsen, researchverpleegkundigen, en datamanagers, en meestal in samenwerking met andere centra. Voor kwaliteit-van-leven en late effecten onderzoek geldt ook dat samenwerking voorop staat, zoals binnen VUmc met de algemene pediatrie, kinderpsychologie, inwendige geneeskunde, verloskunde & gynecologie en kinderchirurgie, en extern met het WKZ/UMCU, AMC/EKZ, UMCN en NKI. Financiering van het onderzoek is een belangrijk punt van aandacht. Naast een structurele bijdrage vanuit het VUmc, is er een groot aantal extern gefinancierde projecten, vooral door KiKa en KWF Kankerbestrijding. Voor de kosten van apparatuur, dure materialen en zogenaamde pilot-studies is echter meer geld nodig, evenals voor goed onderzoek dat niet door externe partijen wordt gefinancierd. Daarom staat VONK open voor giften (zie achterin dit jaarverslag). De activiteiten daarvoor worden gecoördineerd door met name Judith Stuijt van de dienst communicatie en fondsenwerving. Met de financiële steun van bv. Stichting Semmy, service-clubs zoals van LIONS (Huishoudbeurs) en Rotary Amsterdam Spinoza, bedrijven die zakenvriend zijn van VONK (zoals CPH Chemicals en Hotel Mövenpick Amsterdam), bijzondere acties (zoals de 12-inch race!) en giften kan VONK op die manier meerdere onderzoeksprojecten financieren en nieuwe studies opstarten. Met alle steun, waarvoor ik een ieder van harte wil bedanken, dragen wij bij aan het verhogen van de kans op genezing van kinderkanker, aan het verbeteren van de kwaliteit-van-leven van de patienten, en het voorkomen van ernstige late effecten. Prof Gert-Jan Kaspers

14

4.2 Laboratoriumonderzoek naar kinderkanker Het laboratoriumonderzoek van de afdeling kinderoncologie op VUmc is gericht op drie verschillende tumor typen: acute leukemie, hersentumoren en retinoblastomen. Hoewel het onderzoek in verschillende laboratoria binnen CCA/VICI wordt uitgevoerd, is er zeer nauwe samenwerking. We hebben immers een belangrijk gezamenlijk doel: het genezen van meer kinderen met minder bijwerkingen. Met de huidige behandelmogelijkheden kunnen we al veel kinderen genezen met kanker, maar dit gaat soms gepaard met ernstige bijwerkingen op de korte en/of lange termijn. Deze bijwerkingen worden onder andere veroorzaakt doordat chemoen/of radiotherapie ook de normale gezonde cellen treft. Ons onderzoek is onder andere gericht op het vinden van specifieke verschillen tussen tumorcellen en gezonde cellen. Aan de hand van deze informatie kunnen we dan een behandeling zoeken die zich specifiek op de tumorcel richt en geen effect heeft op de gezonde cellen. Dit wordt ook wel “targeted therapy” genoemd. Binnen het onderzoek naar acute leukemie bij kinderen bestuderen we zowel de lymfatische- (ALL) als de myeloïde (AML) vorm. Dit onderzoek vindt plaats binnen de Hematologie Laboratoria op het VUmc-CCA. Bij ALL bestuderen we de werkingsmechanismen van het nieuwe geneesmiddel Bortezomib, een stof die de afbraak van eiwitten remt. Over het algemeen heeft de tumorcel door zijn snelle groei veel meer eiwitten nodig dan gezonde rijpe lichaamscellen en zijn ALL cellen gevoeliger voor Bortezomib dan gezonde cellen. Een klinische studie is momenteel gaande waarbij kinderen met recidief ALL onder andere behandeld worden met Bortezomib. De laboratoriumstudies zijn erop gericht om mogelijk in de toekomst te voorspellen welke kinderen baat hebben bij de behandeling met Bortezomib. De promovenda Denise Niewerth heeft in december 2011 haar resultaten gepresenteerd met een poster op het belangrijkste internationale hematologie congres (American Society of Hematology) in San Diego. Hier hebben we ook ons onderzoek besproken en nieuwe experimenten opgezet met collega’s uit Amerika en Singapore. Naast de respons op nieuwe middelen, onderzoeken we ook biologische kenmerken van de leukemie cellen die mogelijk kunnen voorspellen hoe een kind reageert op bestaande chemotherapeutica zoals Methotrexaat (MTX). We bestuderen de verschillende iso-vormen van enzymen die betrokken zijn bij de biochemische routes voor efficiënte MTX werking. Dit onderzoek is een samenwerking met de afdelingen Reumatologie (dr. G. Jansen) en Medische Oncologie (Prof dr. G.J. Peters) van ons instituut en met Prof dr. Y. Assaraf van de Technion Universiteit in Haifa, Israel. Wanneer hier belangrijke mechanismen voor het ontstaan van verschillende eiwit iso-vormen worden gevonden, zal dit ook van belang kunnen zijn voor de werking van andere bestaande en nieuwe geneesmiddelen. Om het project nog een extra positieve impuls te geven, heeft de promovenda, Anna Wojtuszkiewicz, een Rene Vogels beurs gekregen om een aantal maanden op het laboratorium in Haifa onderzoek te doen. Hierbij zal zij het effect bekijken die de verschillende eiwit iso-vormen hebben op de biologische eigenschappen van de cel. Bij AML zijn we geïnteresseerd hoe het komt dat er toch bij een aantal kinderen (± 30%) zich een recidief ontwikkeld na complete remissie van de tumorcellen. Om te bestuderen wat er tijdens en na de behandeling gebeurd met eventuele overgebleven AML cellen hebben we de moleculaire afwijkingen in de AML cellen bestudeerd bij diagnose en recidief. Hierbij bleek dat de afwijkingen bij diagnose verandert zijn in het recidief en dat die veranderingen een belangrijke rol spelen bij de uiteindelijke prognose van de kinderen met recidief AML. Er zijn twee aannames die het veranderen van de moleculaire afwijkingen kunnen verklaren. Het eerste is dat de cellen genetisch instabiel zijn waardoor gemakkelijk nieuwe mutaties kunnen ontstaan. De tweede aanname is dat de cellen er bij diagnose al waren maar in een zeer kleine celpopulatie zodat die niet gemeten zijn. Voor de tweede optie hebben we aanwijzingen gevonden. Bij 7 AML patiënten hebben we het initiële diagnose monster zeer nauwkeurig bekeken en bij 6 patiënten hebben we in een hele kleine subpopulatie toch de cellen terug kunnen vinden die uiteindelijk de voornaamste cellen van het recidief sample waren. Dit onderzoek is gepubliceerd in een vooraanstaand hematologisch tijdschrift (Leukemia) en gepresenteerd op verschillende international congressen. Niet alle afwijkingen die betrokken zijn bij de ontwikkeling en groei van AML cellen zijn bekend. Daarom hebben wij een grote screen gedaan om nieuwe afwijkingen (mutaties) te vinden in genen van fosfatases. Dit zijn eiwitten die over het algemeen betrokken zijn bij de afremming van celgroei.

15

Om de mutaties in het DNA te vinden, is de DNA sequentie van alle fosfatase genen bij 20 AML monsters geanalyseerd. Dit onderzoek is uitgevoerd in samenwerking met het Hubrecht Instituut in Utrecht (prof. dr. E. Cuppen) waar de apparatuur en expertise aanwezig is voor dit soort grootschalige projecten. Er is een interessante mutatie gevonden en momenteel zijn we de functie van het eiwit aan het bestuderen in AML cellen. Het hersentumor onderzoek vindt plaats binnen de Neuro-oncologie Research Group (NRG). Onderzoek binnen de NRG is een samenwerking tussen meerdere afdelingen waaronder Neurochirurgie, Neurologie, Pathologie, Kinderoncologie, Radiotherapie en Medische Oncologie. Van groot belang is de nauwe samenwerking die we hierin hebben met de prestigieuze neurowetenschappen onderzoeksgroep van de Harvard universiteit in Boston. De onderzoekscoördinator van het NRG (dr Tom Wurdinger) doet ook nog deels onderzoek bij deze onderzoeksgroep. Het kinderoncologische onderzoek richt zich onder andere op het identificeren van stoffen die specifiek de tumorcel gevoeliger maken voor bestraling. Een van die stoffen is een remmer van DNA repair (PARP remmer) en we hebben aangetoond dat deze stof in combinatie met bestraling de kankercellen in een laboratorium kweeksysteem beter kunnen doden dan beide methoden apart. Daarnaast voeren we ook grootschalige screenings uit waarbij de celgroeiremmende werking van veel middelen tegelijk kunnen worden getest. We hebben onder andere een screen met 1000 stoffen die allemaal een remmende werking hebben op eiwitten die na activatie leiden tot celgroei. Een andere screen van 2000 stoffen zijn allemaal stoffen die goedgekeurd zijn voor gebruik in de kliniek en worden momenteel voor zeer veel verschillende doeleinden gebruikt. De werking op hersentumor cellen en interactie met straling van deze stoffen is echter nog nooit onderzocht. Uit deze grootschalige onderzoeken zijn een aantal middelen gevonden die we nu meer in detail aan het evalueren zijn op meerdere tumor cellijnen. Daarna zullen de meest veelbelovende middelen in proefdiermodellen worden getest. In het bijzonder zijn er het afgelopen jaar een aantal celkweek- en dier modellen opgezet om nieuwe middelen tegen hersenstamtumoren te kunnen onderzoeken. Deze tumoren zijn tot nu toe heel slecht te genezen dus is de noodzaak voor nieuwe therapieën dan ook heel groot. Naast de steun van KIKA hebben we ook dit jaar weer financiële en morele steun gehad van de stichting Semmy (www.stichtingsemmy.nl) en de stichting Egbers om onderzoek naar dit type hersentumor mede mogelijk te maken. Het onderzoek naar oogtumoren bij hele jonge kinderen (retinoblastoom) wordt uitgevoerd binnen de laboratoria van Klinische Genetica (dr. J. Dorsman, prof. dr. H. te Riele) en is in samenwerking met de afdeling Oogheelkunde (dr. A. Moll en dr. M. Bosscha). Tijdens de analyse van het DNA van retinoblastoom tumoren hebben we zeer opvallende verschillen gevonden tussen de erfelijke en de sporadische vormen van retinoblastoom. Momenteel zijn we karakteristieken van retinoblastoom cellen verder aan het onderzoeken met verschillende andere grootschalige technieken. Deze resultaten worden daarna gevalideerd met minder grootschalige maar gevoelige technieken. Een belangrijke spin-off van dit onderzoek is dat we tumorceleigenschappen kunnen identificeren waar we chemotherapie op zouden kunnen richten. Dit is nu vooral van belang voor de selectie van verschillende middelen omdat sommige kinderen met retinoblastoom tegenwoordig ook met lokale (in het oog) chemotherapie kunnen worden behandeld. Naast onderzoek hebben we op het laboratorium ook dit jaar weer bijgedragen aan onderwijs en wetenschappelijke stages van geneeskunde- en medische biologie studenten en van studenten van het Hoger Laboratorium Onderwijs. Uitgebreidere details over de verschillende onderzoeken zijn te vinden in de afzonderlijke onderzoeksverslagen die als bijlagen aan dit jaarverslag zijn toegevoegd. Dr Jacqueline Cloos

16

4.3 Klinische Studies Binnen het VUmc worden de behandelrichtlijnen van de SKION gevolgd. Dit betekent dat behandeling plaatsvindt volgens behandelprotocollen die landelijk gebruikt worden. Er wordt onderscheid gemaakt tussen twee soorten protocol: enerzijds de behandelrichtlijnen, dit is meestal de “best available treatment”; anderzijds de studieprotocollen. Een SKION studieprotocol kenmerken zich door een extra studievraag, randomisatie en monitoring. Deze studies zijn vaak “investigator-initiated studies”, waarbij de kinderartsoncologen zelf het protocol schrijven en waarbij de financiele steun van bedrijven beperkt of zelfs afwezig is. De studieprotocollen worden altijd centraal getoetst door de METc van het centrum van de principal investigator. Aansluitend worden de protocollen locaal getoetst, in het VUmc betreft dit de METc en CWO-VICI. Behandelrichtlijnen hoeven daarentegen niet een dergelijk uitgebreide toetsing te ondergaan, maar worden wel ter kennisgeving bij de METc VUmc aangeboden. Een overzicht van de gevolgde behandel-en studieprotocollen binnen de VU wordt weergegeven in tabel 1. In tabel 2 heeft u een overzicht van de zogenaamde “add-on studies”, deze studies richten zich op aanvullende vragen tijdens de behandeling. Alle studies zijn lokaal METc en CWO-VICI goedgekeurd, en derhalve open voor inclusie. Het VUmc probeert qua behandelprotocollen ook een initiërende rol te spelen, gebaseerd op onze speerpunten: hersentumoren, leukemie en retinoblastoom. Coördinatie van de voorbereiding en indiening van protocollen voor lokale toetsing is in handen van de datamanagers Miret Emanuel en Femke Verwer. Coördinatie van uitvoering van protocollen op de werkvloer wordt sinds 2009 uitgevoerd door Suzanne Gordijn en Hester Blufpand, arts-onderzoekers bij de subafdeling Kinderoncologie-Hematologie. Zij wordt daarbij ondersteund door de researchverpleegkundigen Sandra Diepenhorst, Annemieke de Lange en Anneke Cranendonk voor de dagelijkse logistiek. Algehele supervisie van de klinische studies gebeurt door Dr M.A. Veening en Dr V. de Haas. Ieders betrokkenheid heeft geleid tot een versoepeling van de uitvoering van de studies, mede door het feit dat zij de artsen ondersteunen bij voorlichting over de studies, voorbereiden van de benodigde formulieren en laboratoriumafnames; en zo nodig terugrapportage naar de betrokken principal investigators. Aldus is VUmc kinderoncologie-hematologie betrokken bij een groot aantal klinische studies, en levert daarmee een belangrijke bijdrage aan de vooruitgang in de kinderoncologie.

Margreet Veening en Valerie de Haas

17

4.3.1: Behandel- en studieprotocollen waarin VUmc kinderoncologie participeert

Coördinatie/ Protocol

Indicatie

Status

Soort protocol Sponsor

AHOD0031

Initiele MR Hodgkin

Gesloten 25-10-2011

SKION

Studieprotocol

ALCL recidief

Recidief ALCL

In ontwikkeling

SKION

Behandelprotocol

ALCL99

Grootcellig anaplastisch Lymfoom

Open zonder randomisatie SKION

Registratie- en studieprotocol

ALL-10

Initiele ALL (1-19jr)

Open

Behandelprotocol

ALL-R3

Recidief ALL


Studieprotocol

AML-15

Initiele AML, uitgezonderd APL/Down

Gesloten, nog wel data verzameling

SKION

Behandelprotocol standard arm

Aplastische anemie Acquired aplastic anemia

Open

SKION

Behandelprotocol

AREN0361

HR relapse Wilms

Open

SKION

Behandelprotocol

AVASTIN

Gemetastaseerd (non) RMS

Open

SKION

Behandelprotocol

B-NHL_B-ALL

B-cel NHL of B-ALL

Open

SKION

Behandelprotocol

Bortezomib

Recidief ALL

Open met randomisatie

SKION

Studieprotocol ECET

CLARA (clof-araC-

Refractaire AML

Open

Erasmus MC

Studieprotocol

18

SKION

DNX) CLO08708

Recidief ALL

Gesloten

Genzyme

Registratiestudie

CML-PAED II

Ph+ CML

Open

SKION

Behandelprotocol

COG ACNS 0121

Ependymoom

Open zonder inclusie in studie

SKION

Behandelprotocol

COG ACNS 0331

Medulloblastoom SR > 4 jaar

Open met randomisatie

SKION

Behandelprotocol

COG ACNS 0332

Medulloblastoom HR > 4 jaar

Open Nov 2011

SKION

Behandelprotocol

DB AML-01

Initiele AML

Open

SKION

Behandelprotocol

DIPG protocol

Ponsglioom

Open

VUmc

Behandelprotocol VUmc

DS-TMD

Screening Down TMD

Open

SKION

Studie- en behandelprotocol

EpSSG NRSTS 2005 Non Rhabdomyosarcoom

Open

SKION

Behandelprotocol

EpSSG RMS 2005/COG

Rabdomyosarcoom

Open

SKION

Studieprotocol met randomisatie

EsPhALL

Ph+ ALL (1-18 jr)

Open

SKION

Studieprotocol

EURAMOS 1

Osteosarcoom

Gesloten

SKION

Behandelprotocol, geen randomisatie

EURHAB

ATRT

In voorbereiding

SKION

Behandel- en registratierichtlijn

Euro Ewing 2008

Ewing sarcoom

Open

SKION

Studieprotocol

19

EURO Ewing 99

Ewing sarcoom

Gesloten

SKION

Studieprotocol

EURO-LB-02

Non-B NHL


Studieprotocol

Euronet-PHL-C1

klassieke M. Hodgkin


Studieprotocol

Euronet-PHL-LP1

nodulair lymfocytenrijk Hodgkin lymfoom (nodulair paragranuloom)

Open

SKION

Studieprotocol

EWOG-MDS 2006

MDS-JMML

Open

SKION

Diagnostisch/Registratieprotocol

EWOG-MDS RC

Refractaire cytopenie

Open

SKION

Behandelprotocol

Fanconi anemie diagnostiek

Fanconi anemia

Open

SKION

Behandel- en registratierichtlijn

HIT 2000 BIS 4

Medulloblastoom < 4 jaar

Open zonder inclusie in de Germany studie

Behandelrichtlijn

HIT-SIOP_PNET_4

medulloblastoom

Open

SKION

Behandelprotocol

ICC APL 01

APL

Open

SKION

Behandelprotocol

Interfant 2006

Initiele of bi-phenotyp ALL (<1 jr)

Open

SKION

Studieprotocol met randomisatie

LCH III-2005

Langerhans Cell Histiocytose

Open

SKION

Studieprotocol

MAKEI 96

Kiemceltumoren

Open

SIOP

Behandelrichtlijn SKION

ML DS 2006

Initiele AML bij Down syndroom

Open

SKION

Behandelprotocol

NBL2009

Neuroblastoom

Open

SKION

Behandelprotocol

20

NPC 2003GPOH/DCOG

Nasopharynx Carcinoom

Open

SKION

Studieprotocol

RB protocol Vumc

Retinoblastoom

Open

VUmc

Behandeladvies VUmc

Relapsed AML2001/01

AML 1e recidief

Gesloten

SKION

Studieprotocol

Relapsed AML2001/02

relapsed or refractory AML

Gesloten

SKION

Studieprotocol

SIOP CNS-GCT II

Kiemceltumor (cerebraal)

Open zonder inclusie in de SIOP/SKION studie

SIOP CPT 2000

Plexus choroideus epithelium tumoren Open

SIOP/SKION

Behandelprotocol

SIOP-LGG 2004

Laaggradig glioom

Open

SIOP/SKION

Studieprotocol

SIOP Wilms 2001

Nefroblastoom

Open zonder randomisatie SIOP/SKION

Studieprotocol

SIOPEL 3

Hepatoblastoom

Gesloten

SKION

Behandelprotocol

SIOPEL 4

HR Hepatoblastoom

Gesloten

SKION

Behandelprotocol

TIKI studie

acute ITP

Open

UMC Utrecht

Studieprotocol

TMD bij down syndroom

TMD in DS

Open

SKION

Behandelprotocol

Behandelprotocol

21

4.3.2 Overzicht van add-on studieprotocollen Overzicht add-on studieprotocollen Studieprotocol

Indicatie

Doelgroep

AML QoL

Kwaliteit van leven, slaap en vermoeidheid tijdens en na AML behandeling

AML patienten

Aristhocaths studie

Preventie infectie/trombose door locken met ethanol

Alle patienten ouder dan 1 jaar met een lijn

Caphosol studie

Preventie en behandeling van mucositis met Caphosol

Patienten met mucositis t.g.v. chemotherapie

Carboplatin studie

Nierfunctiemetingen voor blootstelling Carboplatine

Alle patienten met behandeling carboplatin

CortisALL studie

Incidentie en duur van HPA- Alle patienten met ALL of (non-)Hodgkin as suppressie na hoge doses lymfoom glucocorticoïden

Erwinia ASPA studie

Efficientie en optreden allergische reacties bij Erwinia Aspa. Studie naar (silent) inactivation van antilichamen.

Alle patienten 1-18 jaar en behandeld voor initiele ALL volgens protocol ALL10.

ExLma

Effect van lichamelijke inspanning op imuun systeem

ALL patienten.

IL-8 studie

Risicostratificatie van kinderen met koorts o.b.v. klinische parameters en IL-8 bepaling.

Alle kinderen met koorts in neutropenie

MRD RMS studie

Analyse van relatie minimal residual disease RMS en outcome.

Alle patienten behandeld voor Rhabdomyosarcoom met protocol EpSSG RMS

QLIM studie

Effect fysiek en psychosociaal trainingsprogramma

Alle ptn. 8-18 jr. tijdens of < 1 jr. na chemoen/of radiotherapie

Recombinant ASPA studie

Efficientie en veiligheid recombinant asparaginase

Alle patienten 1-18 jaar en behandeld voor initiele ALL volgens protocol ALL10.

22

4.4 Late Effecten en Kwaliteit van Leven Door verbeterde diagnostiek en behandelingsmethoden overleven steeds meer kinderen met kanker. Dit succes heeft ook een keerzijde. Studies laten zien dat ongeveer 75% van de overlevenden van kinderkanker 10 tot 20 jaar na het voltooien van zijn/haar therapie last heeft van één of meer late effecten van de ziekte en/of de behandeling. Om deze late effecten vroeg op te sporen en zo mogelijk te behandelen is er in het VU medisch centrum LATER-poli opgezet (Lange Termijn Effecten van Kinderkanker). Iedereen die 5 jaar of langer na diagnose is wordt iedere 2-5 jaar uitgenodigd op de LATER-poli waar hij/zij nagekeken wordt op medische en psychosociale late effecten door een arts en een psycholoog. Dit zijn in het VUmc zo’n 700 kinderen en volwassenen. Iedereen wordt gecontroleerd volgens door de Taakgroep SKIONLATER opgestelde landelijke zorg richtlijnen (SKION = Stichting Kinderoncologie Nederland). Expatiënten die onbedoeld niet zijn uitgenodigd voor de LATER-poli kunnen vanzelfsprekend altijd bellen voor een afspraak. Naast patiëntenzorg wordt er op de LATER-poli ook onderzoek verricht. Hierbij werkt de kindergeneeskunde veel samen met andere disciplines binnen het VUmc, zoals de gynaecologie, de interne geneeskunde, de medische psychologie en de oogheelkunde, maar ook met de andere kinderoncologische centra in Nederland. Hieronder volgt een greep uit de lopende, dan wel op handen zijnde onderzoeken. Van KWF Kankerbestrijding en Stichting KiKa hebben we financiering gekregen voor een landelijke studie naar de vruchtbaarheid, eicelvoorraad en vervroegde overgang van vrouwelijke overlevenden van kinderkanker (VEVO-onderzoek). Philips Nederland B.V heeft voor dit onderzoek de benodigde echoapparaten ter beschikking gesteld. Het VUmc is initiator en coördinator van deze studie waaraan alle Nederlandse kinderoncologische centra deelnemen. Het VEVO-onderzoek is sinds begin 2007 in volle gang, zo ook in 2011. Het afronden van de dataverzameling wordt in 2012 verwacht. Ook is onderzoek naar de psychosexuele ontwikkeling van overlevenden van kinderkanker verricht en gepubliceerd. Hieruit bleek dat ongeveer 20% van de survivors boven de 16 jaar psychosexuele problemen heeft, een aanzienlijk aantal. Een landelijk vervolgonderzoek om deze problematiek verder uit te diepen zal ook door VUmc getrokken worden en zal naar verwachting in 2011 starten. Het effect van de behandeling van leukemie op neurocognitieve functies is ook onderwerp van studie. Onderzoek in VUmc, gefinancierd door KWF Kankerbestrijding, heeft aangetoond dat de behandeling van leukemie met chemotherapie gericht op het centrale zenuwstelsel op de lange termijn aandachten gedragsproblemen kan geven. Een vervolgproject, uitgevoerd in samenwerking met het EKZ/AMC en ook gefinancierd door KWF Kankerbestrijding, dat de onderliggende mechanismen van deze neurocognitieve dysfuncties bestudeerd zit in de afrondende fase. Verder wordt er, samen met EKZ/AMC, onderzoek gedaan naar de littekens die ontstaan na verwijdering van een centraal infuussysteem (port-à-cath) bij kinderen met kanker. Dit onderzoek bekijkt of het plakken van een siliconenpleister op het litteken een positief effect heeft op de wondgenezing. De patiënteninclusie is inmiddels afgerond en de eerste artikelen hierover zijn in aantocht. Het project “Quality of Life in Motion (QLIM)” is in maart 2009 van start gegaan en wordt gefinancierd door KWF Kankerbestrijding/Alpe d’HuZes na belangrijke steun van de Stichting Roparun voor de opstartfase. De studie heeft tot doel om met behulp van een gecombineerd bewegings- en psychosociaal programma de lichamelijke conditie en spierkracht van kinderen met kanker te verbeteren en allerlei late effecten tegen te gaan om uiteindelijk de kwaliteit van leven te verbeteren. Het QLIM-onderzoek is een samenwerking tussen VUmc, WKZ/UMCU, EKZ/AMC, SKZ/ErasmusMC en maakt onderdeel uit van een groter project, gecoördineerd door het EMGO Instituut van VUmc: “Het Alpe d’HuZes Kanker Rehabilitatie Research Programma (A-Care)”. Een relatief nieuw speerpunt in ons onderzoek is onderzoek op het gebied van kwaliteit van leven. Naast de hierboven genoemde QLIM studie en eerdere, reeds afgeronde studies naar de kwaliteit van leven van kinderen behandeld met het ALL-9 en ALL-10 protocol, loopt er sinds 2009 een crosssectionele multi-center pilot studie die problemen met betrekking tot slaap, vermoeidheid en kwaliteit van leven inventariseert bij 75 overlevenden van ALL. Ook is er landelijk veel gedaan rondom Late Effecten en Kwaliteit van Leven onderzoek. Er is door verschillende vertegenwoordigers van de 7 kinderoncologische centra en stamceltransplantatie in het 23

Bestuur van SKION-LATER hard gewerkt aan een gezamenlijk en landelijk project, de SKION-LATER Studie. In 2011 is er hard gewerkt aan de PR en aan de logistieke en administratieve voorbereidingen voor dit grote onderzoek dat ruim 30 deelonderzoeken bevat. Ook VUmc is erg actief in deze voorbereidingen en zal van een aantal deelprojecten kartrekker zijn. Naar verwachting zal het project eind 2012 van start gaan. Al met al is het late effecten en kwaliteit-van-leven onderzoek in VUmc volop in beweging. Wij houden u op de hoogte! Dr Eline van Dulmen-den Broeder

24

4.5 Samenwerkingsverbanden (gezamenlijke onderzoeksaanvragen, output en/of werkbezoeken) 4.5.1 Internationale samenwerkingsverbanden Onderzoeker/contactpersoon

Prominent associates =vooraanstaande collega’s

Kaspers GJL

 F. Njuguna, MTRH, Eldoret, Kenya  L. Dalla-Pozza & R. Howman-Giles, The Childeren’s Hospital at Westmead, Sydney, Australia  G. Escherich & G. Janka-Schaub, German COALL Group, Hamburg, Germany  A.D. Schimmer, Princess Margaret Hosp., Ontario Cancer Inst., Toronto, Canada  H. Hasle, Hospital Skejby, Aarhus University, Aarhus,Denmark  U. Creutzig & Dr. D. Reinhardt, German BFM-AML Group, Hannover, Germany  D. Webb & M. Zimmerman, I-BFM-SG, London UK,Hannover, Germany  A. Tésti & Prof. A. Pession, AIEOP, Rome and Bologna, Italy  R.R. Ribeiro & B. Razzouk, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, USA

Kaspers GJL & Bokenkamp A.

 B. Stoffel-Wagner, Bonn University Medical Center, Bonn, Germany

Kaspers GJL & Cloos J

     

Kaspers GJL, Mostert S

 Dr L. Aluoch & Dr C.N. Tenge, MOI Teaching and Refferal Hospital, Eddoret, Kenia

Kaspers GJL & Veerman AJP

 Pudjo H. Widjayanto & M.N. Sitaresmi, Dr. Sardjito General Hospital, UGM, Yogyakarta, Indonesia  Prof. G. Henze & Dr. A. Stackelberg, German BFM-relapse ALL Study Group,Berlin, Germany

Cloos J

 A.D. Schimmer, Princess Margaret Hospital, Ontario Cancer Institute, Toronto, ON  WJ Chng, National University of Singapore, Singapore  T. Horton, Baylor College of Medicine/Texas Children's Cancer Center, Houston, USA  B.S. Mooore, Scripps Institution of Oceanography & Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California, San Diego, USA  J. Cools, Center for Human Genetics, Faculty of Medicine, KU Leuven, Belgium

Van Vuurden DG, Jansen MH, Hulleman E

 European DIPG network

Veerman AJP

 Prof. Bidasara Lubis, University of Sumatera Utara, Medan, Indonesia  Prof. Ag. Soemantri, Universitas Diponegoro,dept of pediatrics, Semarang, Indonesia  Prof. Sultana M.H. Faradz, Universitas Diponegoro,center for biomedical research, Semarang, Indonesia  Prof. Allen Eng-Yuh Yeoh, National University Hospital Singapore, Singapore  Assoc prof. Hamidah bt Alias, HUKM University Kebangsaan Malaysia, Kuala Lumpur, Malaysia

Veerman AJP, Kaspers GJL Veerman AJP, Mostert S

Veerman AJ, Kaspers GJL, Cloos J, Mostert S

U. Creutzig & D. Reinhardt, AML-BFM Group, Hannover, Germany Y.G. Assaraf, Technion-Israel, Institute of Technology University, Haifa, Israel B.A. Tannous, Harvard Medical School, Boston, USA P. Kearns & Dr. B. Gibson, UK – CCLG, Birmingham and Glascow, UK B.A. Tannous, Massachusets, General Hospital Harvard Medical School, Boston, USA S. Meshinchi, Fred Hutchinson Cancer Research Center,Seattle, USA

 Emelyana Pane, Universitas Kristen Indonesia Djakarta, Indonesia  Prof. Max F.J. Mantik & Dr S. Gunawan, Sam Ratulangi University, Dept of Pediatrics, Manado, Indonesia  Prof. Sutaryo & E. Supriyadi & M.N. Sitaresmi & P.H. Widjajanto, Tim Kanker, University, Indonesia, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia,

25

4.5.2 Nationale samenwerkingsverbanden (excl. SKION/LATER) Kors

NVK/sectie oncologiehematologie

Werkgroep benigne hematologie

Kaspers et al.

Dutch Childhood Oncology Group (SKION)

Dr. E. Sonneveld,

Kaspers, Cloos

Sophia Children’s Dr. C.M. Zwaan Hospital/Erasmus MC Rotterdam Dr. M. van den Heuvel-Eibrink

klin. research

Den Haag

Dr. V. de Haas, a.o.

Lab. + klin. Research

Rotterdam

Lab. + klin research

Dr. M.L. den Boer Prof.dr. R. Pieters EKZ-AMC Kaspers, Hulleman, v Dulmen-den Broeder

Prof.dr. H.N. Caron

Amsterdam

Dr. A.Y.N. Schouten-van Meeteren

lab+ clin res quality of life

Prof. dr. M. Grootenhuis

Kaspers, Cloos, Hulleman

UMCG/Beatrix Kinderkliniek

Dr. E.S.J.M. de Bont

Groningen

lab research

Kaspers, Cloos

Sanquin

Dr. T. van den Berg

Amsterdam

lab research

Utrecht

clin research

Dr E. van der Schoot

Kaspers, van UMCU/WKZ Dulmen-den Broeder

Dr. M. Bierings

Kaspers, Abbnk

IKNL-Werkgroep Kindertumoren Amsterdam

IKNL, EKZ/AMC (M. JansenLandheer, prof. dr H.N. Caron)

Amsterdam

clin research

Cloos

Hubrecht Institute

E. Cuppen

Utrecht

lab res

Cloos

Dutch Cancer Institute (NKI)

H. te Riele

Amsterdam

lab res

Dr. B. Versluijs

quality of life

26

4.5.3 Samenwerkingsverbanden van SKION/LATER

Van Dulmen- Sophia den Broeder

M.M. van den Heuvel-Eibrink

Rotterdam

Late Effecten / QoL*

L.C.M. Kremer

Amsterdam

Late Effecten / QoL

W.J.E. Tissing

Groningen

Late Effecten / QoL

D. Bresters

Leiden

Late Effecten / QoL

J.J. Groot-Loonen

Nijmegen

Late Effecten / QoL

Utrecht

Late effecten

et al Van Dulmen- EKZ-AMC den Broeder

C. van den Bos

et al Van Dulmen- UMCG den Broeder et al Van Dulmen- LUMC den Broeder et al Van UMCN Dulmen-den Broeder

K. Bokkerink

et al Van Dulmen- UMCU den Broeder

B. Versluijs

QoL

et al Veening, van LATER = Late Effecten Dulmen-den Registratie Broeder

SKION

Den Haag

late effecten

* Quality of Life

27

Interview met Dannis van Vuurden Mijn naam is Dannis van Vuurden en ik ben werkzaam als kinderarts-oncoloog in VU medisch centrum. Mijn aandachtsgebied is kinderneuro-oncologie, ofwel hersentumoren bij kinderen. Kinderhersentumoren zijn de grootste groep van tumoren bij kinderen. Per jaar worden ongeveer 120 kinderen getroffen door een hersentumor. Ondanks steeds beter wordende behandelstrategieën (neurochirurgie, radiotherapie, chemotherapie) overlijden nog steeds veel kinderen aan deze tumoren en zijn kinderen die genezen vaak beschadigd door de tumor en de behandeling. Het is daarom van essentieel belang dat wetenschappelijk onderzoek wordt verricht om de overleving en kwaliteit van (over)leven te verbeteren. Juist om deze reden ben ik actief betrokken in translationeel onderzoek naar deze tumoren. Translatie betekent letterlijk ‘vertaling’, en wil zoveel zeggen als onderzoeksresultaten uit laboratoriumonderzoek vertalen naar nieuwe behandelingen enerzijds, en anderzijds belangrijke vragen uit de dagelijkse praktijk vertalen naar nieuwe onderzoeksvragen in het laboratoriumonderzoek. Mijn promotieonderzoek richt zich dan ook op het vinden van nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling. Hierin zijn het verbeteren van overleving en kwaliteit van leven van kinderen met een hersentumor leidend. Het onderzoek richt zich met name op de meest kwaadaardige hersentumoren bij kinderen, zoals hooggradige gliomen, medulloblastomen en ependymomen. In dat kader begeleid ik momenteel 4 promovendi, van wie het onderzoek zich concentreert op Diffuus Intrinsiek Ponsglioom (DIPG), een ziektebeeld waar momenteel nog geen genezing voor is en de meeste patientjes binnen twee jaar overlijden. Als voorzitter van het European DIPG Network leid ik een internationale groep van artsen en wetenschappers die gezamenlijk proberen door samenwerking antwoorden te vinden op dit ziektebeeld, in de hoop binnen afzienbare tijd kinderen een behandeling te kunnen geven die hen een kans biedt op overleving. Ik ben een ieder erg dankbaar voor de geboden financiele steun, die het mogelijk maakt dat het VUmc onderzoek Naar Kinder(hersen)kanker zich kan ontwikkelen en kan bijdragen aan genezing van patiëntjes met een hersentumor.

28

5. Internationaal Outreach programma VUmc kinderoncologie heeft sinds 1990 een samenwerkingsprogramma met enkele ziekenhuizen in ontwikkelingslanden. Aanvankelijk met Indonesië, sinds 2008 ook met Kenia. Het streven is dit programma verder uit te breiden. De samenwerking met de medische faculteit van de Gadjah Mada Universiteit (UGM) in Yogyakarta (Indonesië) is sinds 1992 geformaliseerd in een opeenvolging van Memoranda Of Understanding. Ook met Manado is er nauwe samenwerking. Behalve site visits aan de klinieken in Indonesië worden ook wekelijkse klinische conferenties via internet verbinding gehouden, dinsdag met Yogyakarta, donderdag met Manado. Probleem patiënten in de Estella Klinieken in beide centra worden dan besproken. Geleidelijk aan nemen collegae Kors en Veening deze taken over van Prof. Anjo Veerman. Prof. Gert-Jan Kaspers en Prof. Anjo Veerman bezochten eind oktober een landelijke workshop gericht op het ontwikkelen van een pilot-studie voor kinderen met acute myeloide leukemie, en dat lukte. Daarnaast wordt veel aandacht besteed aan wetenschappelijk onderzoek. Het project ‘’Diagnosis of leukemia’’ vond goede voortgang. Het is nu routine dat de leukemiecellen van kinderen uit Yogyakarta, maar ook uit Medan, Manado en Semarang met behulp van immunofenotypering geanalyseerd worden. Er is inmiddels een database met 600 patienten. Eddy Supriyadi en Pudjo Widjayanto, beiden van de UGM kwamen weer naar het VUmc om hun resultaten op te schrijven, het ziet er naar uit dat zij in 2012 aan de VU gaan promoveren, een hele prestatie. Het Estella fonds heeft destijds twee kinderkanker klinieken gesponsord, in Yogyakarta werd het nieuwe gebouw met 41 bedden in 2010 geopend. In Manado was de Estella kliniek met 18 bedden al langer operationeel. Ook in 2011 werd weer een aantal studenten ingeschakeld in de wetenschappelijke stages, zie ook de bijlagen. In Singapore werd wederom de jaarlijkse workshop gehouden, speciaal voor de (armere) landen in Zuidoost Azië. Prof. Veerman was medeorganisator van de workshop, waaraan vele kinderartsen uit diverse landen uit ZO Azië deelnamen. Nog steeds vallen veel kinderen af door complicaties en doordat ze de behandeling voortijdig stoppen of onderbreken. Na de Workshop werd het VIVA Forum voor kinderoncologie gehouden, een voortreffelijke nascholing op dit gebied, met top sprekers uit de hele wereld. De andere partner in het kader van ons internationale outreach programma is het Moi Teaching and Referral Hospital (MTRH) in Eldoret, Kenia. Die samenwerking valt onder het Doctor2Doctor programma, een formele samenwerking tussen MTRH, VUmc en de KLM. Prof. Gert-Jan Kaspers, en Floor Abbink coördineren dit programma met jaarlijks ter plekke een workshop kinderoncologie (januari), een werkbezoek gericht op de dagelijkse praktijk (september), twee-wekelijkse teleconferences (een soort grote visite), en bezoeken door artsen en verpleegkundigen aan VUmc. Dr. Saskia Mostert is actief in het opzetten van klinisch onderzoek om met name patientenvoorlichting en therapietrouw te bevorderen, ook in Kenia een belangrijk issue. Ook in Eldoret verblijven medisch studenten voor een wetenschappelijke stage, een hele ervaring. Net als voor het laboratoriumonderzoek is er altijd behoefte aan financiering van de vele projecten. Prof. Gert-Jan Kaspers

29

6. Medewerkers en organisatie 6.1 Organogram

6.2 Medewerkers in 2011 en bereikbaarheid Secretaresse

Sigrid Bruinsma ([email protected]) Gerdie Vermunt-Kaagman ([email protected])

Postadres

Bezoekadres

VUmc kinderoncologisch centrum

VUmc kinderoncologisch centrum

Kinderoncologie-hematologie

Kinderoncologie-hematologie

ZH 9D11

ZH 9D11

Postbus 7057

De Boelelaan 1117

1007 MB Amsterdam

1081 HV Amsterdam

Bereikbaarheid Telefoonnummer tijdens kantooruren:

020 - 444 2420

Telefoonnummer buiten kantooruren:

020 - 444 4444. Vraag naar de dienstdoende kinderarts die u met de kinderarts-oncoloog/ -hematoloog in contact brengt.

Faxnummer:

020 - 444 2422

E-mail:

[email protected]

Websites:

www.vumc.nl/kinderoncologie en www.vumc.nl/vonk

30

Staf medisch wetenschappelijk personeel Prof. dr G.J.L. Kaspers

kinderarts-oncoloog/hematoloog, hoofd en opleider

Prof. em. dr A.J.P. Veerman

kinderarts-oncoloog/hematoloog, emeritus

Drs F.C.H. Abbink

kinderarts-oncoloog/hematoloog

Dr V. de Haas


Drs W.A. Kors


Dr N.A. Oeij

kinderarts, fellow oncologie/hematologie

Dr M.A. Veening

kinderarts, oncoloog/hematoloog, plv. opleider

Drs D.G. van Vuurden


Staf niet-medisch wetenschappelijk personeel Dr J. Cloos

hoofd laboratorium

Dr E. van Dulmen-den Broeder

hoofd late effecten

Wetenschappelijk personeel C. Bachas

promovendus hematologie

M.H. van den Berg

onderzoeker, postdoc late effecten

H. Blufpand

arts-onderzoeker/onderzoekscoördinator/ promovendus late effecten

K.I. Braam

promovendus kwaliteit van leven

V. Caretti

promovendus NRG

J. Dorsman

senior postdoc retinoblastoom Klinische Genetica

E.M. van Dijk

psycholoog-promovendus kwaliteit van leven

N.E. Franke

arts-promovendus hematologie

M.S. Gordijn

arts-onderzoeker/onderzoekscoördinator/ promovendus kwaliteit van leven

L. Hidding

promovendus NRG

E. Hulleman

post-doc NRG

M. Irandoust

post-doc hematologie

M.H. Jansen

arts-onderzoeker/promovendus NRG

E. Kilsdonk

promovendus

E.I. Kooi

promovendus retinoblastoom

R.R.L.van Litsenburg

AGIKO kwaliteit van leven

S.E. Mir

arts-promovendus NRG

B. Mol

promovendus retinoblastooom

S. Mostert

post-doc outreach

D. Niewerth


A. Overbeek

promovendus late effecten

I. Schuitema

promovendus late effecten

P.M. van der Stoop

post doc NCH/NRG

J. Postuma de Boer

promovendus osteosarcoom

S.J.E. Veringa

promovendus NRG

A.M. Wojtuszkiewicz


T. Würdinger

senior post-doc NCH/NRG

31

Niet-wetenschappelijk personeel M. Akyuz

research analist hematologie

D.J. Biesmans

research analist NRG

S.M.A. Bruinsma

secretaresse

A. Cranendonk

research verpleegkundige

S. Diepenhorst-Kristanto


A.M.C. Dooper

SKION dataregistratiemedewerker

M. Emanuel

SKION en PLEK datamanager

N. Hes (tot 1/12/2011)


J. Heijnen (tot 1/11/2011)


S.D. Ivens


Z.J. Kwidama


T. Lagerweij


A. de Lange


E. K.S.M. Leenders


P.H.M.C. Lennertz

analist lab hematologie

A.H. Loonen

senior analist lab hematologie

J. van Meerloo


C.C.L.I. van Meerwijk


D. Meijer


Y.M. Schellekens

kwaliteits- en JACIE functionaris

P. Schellen


G.G.M. Vermunt – Kaagman

secretaresse

F. Verwer

SKION/PLEK datamanager, onderzoeksassistent

L. Wedekind

senior research analist NRG

32

VUmc kinderoncologisch centrum en

psychosociaal team

verpleging

educatieve voorziening

N. Stuiver (kliniek)

L. de Jonghe

Ch. de Vries (kliniek)

W. Punt

M. van Wensen (kliniek)

Drs B. Vlaar

C. Aarsman (polikliniek)

pedagogisch medewerkers

A. Jansen-Mos (polkliniek)

J. Beek-Derijcke

R. Wilms (polikliniek)

K. van Gils

M. Schouten (polikliniek)

C. P.E.M. Bouwman - Houten

P. Wantia (polikliniek)

M.I de Lange

medische psychologie/psychiatrie Drs E.M. van Dijk

D.M. Loup (tot 7-2011 stagiaire, daarna als medewerker)

Dr J. Huisman

J. Lubbe (tot 11-2011)

Drs A.C. Molderink

L. Rem - Tuyn

M.W. Smorenberg

S.M. Scholte

Drs J.T.M. Specker

S.C.M. Snel (leidinggevende, tot 11-2011)

C.P. Traas

pastoraat en geestelijke verzorging

Dr A.L.C. de Vries (psychiater)

Drs M. Ben Ayad

medisch maatschappelijk werk

Drs. E.J. Bras

M. Buitenhuis

Drs J.A. Delver

E. van Gelder

Drs. N.M.D. Nieuwenhuijze

C. Kee

Drs C.B. Spronk Drs N. de Reus

33

VUmc kinderoncologisch centrum Betrokkenen staf andere afdelingen Anesthesiologie Drs R. Sibarani Drs D.H. Thöne-Passchier

Logopedie M. Engels Drs J. Reijman Hinze

Apotheek Drs A.J. Wilhelm Drs. B. Witjes

Mondhygiënisten M.M.C. Meester

Audiologie Dr S.T. Goverts Dr Ir J.C.M. Smits Dienst communicatie en fondsenwerving Judith Stuijt Hariëtte Loeffen Diëtetiek E.M. Ronday A. Stok-Akerboom H. Termeulen Ergotherapie K. Boeschoten E. Spaargaren Fysiotherapie W.G. Busweiler V.A.M. Schaaf Drs P.E.M van Schie E.A.M. Bolster Drs. M. Eck Drs. M. Rietberg Interne Geneeskunde Prof.dr M. den Heijer Prof.dr M.H.H. Kramer Kinderchirurgie Prof.dr H.A. Heij Drs Ch. Sleeboom Klinische genetica en antropogenetica Drs Ch. Dommering Dr Y.M.C. Hendriks Prof.dr E.J. Meijers-Heijboer Dr P.J.G. Zwijnenburg KNO Prof.dr R. de Bree Dr J.H. Bretschneider

Mond- en kaakchirurgie Prof.dr I. van der Waal Nucleaire geneeskunde Prof.dr E.F.I. Comans Prof.dr O.S. Hoekstra Dr P.G.H.M. Raijmakers Drs A. van Schie Neurochirurgie Dr D. Noske Dr W.J.R. van Ouwerkerk Prof.dr P. Vandertop Oogheelkunde Drs M.I. Bosscha Dr A. Moll Dr L.J. van Rijn Orthopedie Prof. dr B.J. van Royen Dr J.A. van der Sluijs Drs M.M.E.H. Witbreuk Pathologie Prof.dr P. v.d. Valk Dr J.P. van der Voorn Prof. dr. P. Wesseling Radiologie Drs N. Ahmadi Drs J.I.M.L. Verbeke Radiotherapie Drs A.H.M. Piet Dr P Spruijt Urologie Dr G.M.A. Beckers Drs H.J.R. van der Horst

Prof.dr C.R. Leemans

34

6.3 Wetenschappelijke activiteiten Organisatie symposia en nascholingsactiviteiten Project leider Hulleman E, Jansen M, van Vuurden D Kaspers GJL

Meeting DIPG meeting Amsterdam

Plaats / datum 14-15 January 2011, Amsterdam

Second Workshop on Pediatric Oncology

11-12 January 2011, Eldoret, Kenya

Workshop on Pediatric Leukemia

30 September and 1 October 2011, Ygyakarta, Indonesia

Annual meetıng of the American Society of Hematology (scientific committee on Lymphoid Neoplasia)

December 2011, San Diego, USA

Redactie wetenschappelijke tijdschriften

Staflid

Tijdschrift

Kaspers GJL

 Journal of Oncology  Expert Reviews of Anticancer Therapy  Therapy

35

Lidmaatschap SKION commissies Associate

Function

Organisation

Abbink FCH

Member

 DCOG protocol Committee CML  DCOG committee supportive care

Cloos J

Member



De Haas V

Head lab DCOG

 DCOG recidief ALL

Hulleman E

Member

 Discipline group molecular research

Kaspers GJL

Chairman

  

Discipline group molecular research

Disease Committee Myeloid Malignancies, DCOG Protocol committees Relapsed AML 1999/2001 and 2010/01 and pediatric APL, DCOG Working Group “shared care”, DCOG

Member

 Supervisory Board SKION = Dutch Childhood Oncology Group (DCOG)  Protocol committee ALL-10 and AML2007 (DB-AML01), DCOG  Scientific Committee, DCOG

Member

 Protocol Commissie Aplastische Anemie van de ziektecommissie beenmergfalen DCOG

Chair

 Protocol Commissie Retinoblastoom van de ziektecommissie CZS DCOG (Dutch Childhood Oncology Group)

Board member

 DCOG LATER-Research Steering Committee

M ember

 DCOG-LATER taskforce

Member

 DCOG protocol committee Medulloblastoom  DCOG protocol committee Hooggradig glioom  DCOG committee onderzoek nieuwe geneesmiddelen

Chair

 DCOG protocol committee DIPG

Veening MA

Member

 DCOG protocol Committee ALL-11  DCOG committee LATER

Veerman AJP

Chair

 DCOG protocol Committee ALL-9

Kors WA

Van Dulmen-den Broeder E

Van Vuurden DG

36

Bestuurslidmaatschappen wetenschappelijke vereningingen en (inter)nationale functies

Staflid

Functie

Organisatie

Abbink FCH

Member

   

Cloos J

Member

 American Association of Cancer Research  International Society for Stem Cell Research  DCOG discipline group Molecular Research

De Haas V

Member

 Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde  Nederlandse Vereniging voor Oncologie

Hulleman E

Member Co founder


DCOG protocol Committee CML DCOG committee supportive care Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Nederlandse Vereniging voor Oncologie

 International Society of Pediatrich Oncology high-grade glioma research group  DCOG discipline group Molecular Research Jansen M

Member Co founder


Kaspers GJL

Chairman

 VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK)  Disease Committee Myeloid Malignancies, DCOG  Protocol committees Relapsed AML 1999/2001 and pediatric APL, DCOG  Working Group “shared care”, DCOG  AML Relapse Working Group, International BFM Study Group

Program co-leader

 “Quality of Life” of CCA/V-ICI, VU University Medical Center, Amsterdam

Co-Chair

 IKNL – Werkgroep Kindertumoren Amsterdam

Member

 Supervisory Board SKION = Dutch Childhood Oncology Group (DCOG)  Protocol committee ALL-10 and AML2007 (DB-AML01), DCOG  Scientific Committee, DCOG  LAD, NVK, NVvO, KNMG; AACR, ASH, EHA, SIOP  Stichting VUmc Kinderstad”, 2011 onwards  Stichting Ronald mc Donald huis VUmc

International coordinator

 I-BFM-SG Phase III studies “Relapsed AML 2001/01” and “Relapsed AML 2010/01”  Phase III study on Pediatric APL (ICC APL 01)

Principal investigator

 I-BFM-SG and ITCC study 021 “Bortezomib in childhood relapsed and refractory ALL”  DIPG VUmc 01  DIPG PET study

Invited member

 Scientific Committee “Lymphoid Neoplasia” of the American Society of Hematology, 2008-2012 (2010 vicechairman, 2011 chairman)

Member

 Landelijke Werkgroep Hemoglobinopathie Behandelaren  Werkgroep Benigne Hematologie van de sectie kinderoncologie-hematologie van de NVK

Kors WA

37

Staflid

Functie

Organisatie  Adviescommissie Neonatale Screening (ANS SIKK) NVK  Werkgroep Sikkelcelanemie-Netwerk Kindergeneeskunde regio Amsterdam  Protocol Commissie Aplastische Anemie van de ziektecommissie beenmergfalen DCOG  IKA stamcelwerkgroep  Landelijke pediatrische werkgroep trombose en stroke

Chair

 Protocol Commissie Retinoblastoom van de ziektecommissie CZS DCOG (Dutch Childhood Oncology Group)

Mostert S

Member

 SIOP PODC Abandonment of Treatment Working Group

Van Dulmen-den Broeder E

Board member

 DCOG LATER-Research Steering Committee

Member

 DCOG-LATER taskforce

Van Vuurden DG

Chair


Member

    

AACR DCOG protocol committee Medulloblastoom DCOG protocol committee Hooggradig glioom DCOG committee onderzoek nieuwe geneesmiddelen Society for Neuro-Oncology

Veening MA

Member

       

Adviescommissie Neonatale Screening (ANS SIKK) NVK Landelijke Werkgroep Hemoglobinopathie Behandelaren Nederlandse Vereniging voor Hemofilie Behandelaren Landelijke pediatrische werkgroep trombose en stroke DCOG protocol Committee ALL-11 DCOG committee LATER Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Werkgroep benigne hematologie van de sectie kinderoncologie-hematologie van NVK

Veerman AJP

Visiting professor

 Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia

Member

 External Advisory Board VIVA Foundation, Singapore  Commissie Ontwikkelings samenwerking KWF  Adviesraad International Course Health Development (VU en Kon. Instituut voor de Tropen)  Advies commissie Centrum Internationale Samenwerking (CIS) VU

Chair

 Stichting Ontwikkelings Samenwerking Vumc  DCOG protocol Committee ALL-9

Board member

 Estella Fonds

38

Prijzen en andere ‘indicators of esteem’, waaronder nieuwe subsidies Prijzen Naam

Prijs

Plaats en datum

Kaspers GJL, Sutaryo S

UICC International Cancer Technology Transfer Training Workshop Award USD 4.882,-

Workshop on Pediatric AML, Yogyakarta, September 30 – October 1,2011

Mir S

Tweelingprijs voor Publicaties(Maarten Kappelle) 2011

2 november 2011

Veerman AJP

Mas Hidayat, price for ‘’Golden Manado, Indonesia june 2011/ Leadership’’ from the Indonesian Yogyakarta september 2011 Pediatric Association for 20 years of excellent service to sick children in Indonesia and elsewhere

Veringa S

Studenten Onderzoeks Prijs 2011

6 december 2011

Wojtuszkiewicz A

René Vogels stipendium

11 oktober 2011

39

Nieuwe subsidies in 2011

Project leider(s)

Titel project

Fonds / budget

Cloos J, Assaraf YG, Jansen G

Unravelling the role of FPGS splicing in MTX resistance

Rene Vogels Stichting fellowship, PhD student: Anna Wojtuszkiewicz, 2.700 Euro

Dorsman JC, Te Riele H, Cloos J, Mol A

Genomics to improve diagnostics and care of retinoblastoma patients

KIKA, PhD student: Irsan Kooi, 560.000 euro

Hulleman E, Kaspers GJL

Towards novel therapeutics for the treatment of diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG)

EDLI Foundation, 50.000 euro


Unravelling diffuse pontine glioma (DIPG)

Complete Genomics Sequencing Grant, 8 samples ~ $ 80.000


Development of in vitro and in vivo mouse models for diffuse pontine glioma (DIPG)

KiKa grant (project 69), ~ 269.500 euro

Kaspers GJL

Abandonment of childhood cancer treatment in Kenya: an analysis of causes and consequences

SIOP International Fellowship Funding, Postdoc: S. Mostert, 4.000 euro

Kaspers GJL

Compliance with childhood cancer treatment in Kenya

Stichting Ontwikkelingssamenwerking VUmc, Postdoc: S. Mostert, 5.000 euro

Kaspers GJL

Compliance with childhood cancer treatment in Kenya

Lutherse Kerk te Woerden, PhD student: M.S. Gordijn, 1.700 euro

Kaspers GJL

Compliance with childhood leukemia treatment in Indonesia

Noord/Zuid Programma, Postdoc± S. Mostert, 40.400 euro

Kaspers GJL


Stichting Medicines for Acute Lymphoblastic Leukemia (SMALL), Postdoc: S. Mostert, 10.000 euro

Kaspers GJL, Sutaryo S

UICC International Cancer Technology Transfer Training Workshop Award

UICC International Cancer Technology Transfer Training Workshop Award USD 4.882,-

van den Berg M, van Dulmen-den Broeder E, ter Kuile M, Hilders C

Practice, Attitude and Knowledge regarding fertility preservation techniques in the Netherlands (the PAK-study)

KiKa (Projectnummer 78) and DSW, PhD student: Annelies Overbeek (VUmc) / Leoni Louwé (LUMC), 34.431 euro (KiKa) + 25.000 euro (DSW)

40

review activiteiten medische tijdschriften en subsidieverstrekkende organistaties G.J.L. Kaspers name journal: Blood name journal: Leukemia name journal: Haematologica name journal: Br J Haematology name journal: Pediatic Blood & Cancer name funding organisation: leukemia research fund J. Cloos Haematologica/The Hematology Journal Lidmaatschappen promotiecommissies G.J.L. Kaspers 05-01

H.J.M. de Jonge

Gene expression profiling studies in acute

UMCG, Groningen

myeloid leukemia 10-02

R. Mauritz

Determinants of antifolate and 5-fluorouracil

VUmc, Amsterdam

efficacy 16-11

I.H.I.M. Hollink

Molecular genetic insights in cytogenetically

Erasmus MC,

normal pediatric acute myeloid leukemia

Rotterdam

A.J.P. Veerman Voorzitter diverse promoties als rector magnificus

41

Voordrachten tijdens (inter)nationale wetenschappelijke congressen Voordracht Staflid

Titel

Organisatie

Cloos J

Leukemic stem cell identification in AML

2nd Open Scientific AML-BFM Research Symposium, 10-11 September 2011, Hannover, Germany

Gordijn MS

Sleep, fatigue and quality of life after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia

SIOP (International Society of Paediatric Oncology) congress 2011, 26-30 October 2011, Auckland, New Zealand

Kaspers GJL

Retinoblastoma

Second Workshop on Pediatric Oncology, 11 January 2011, Eldoret, Kenya

Wilms tumors


Acute Oncology


Use of treatment protocols


Febrile neutropenia


Pitfalls in pediatric oncology


Voortgang SKION ziektecommissie ‘Myeloide Maligniteiten

SKION dagen, 3 februari 2011 Utrecht

Bortezomib in pediatric relapsed ALL

Annual meeting I/BFM/SG Committee on Refractory Disease, 12 February 2011, Birmingham, UK

view from the I-BFM tials experience for relapsed AML

Acute Myeloid Leukemia: pathways, targets and drug development, A collaborative workshop between ITCC, I-BFM, KCK, ENCCA, 15 April 2011, Paris, France

DCOG view on clinical application of AML-MRD in the future

AML-MRD meeting of the I-BFMSG/AML committee, 5 May 2011, Gdansk, Poland

Update on ICC APL Study 01

Annual meeting of the International BFM Study Group, 6 May 2011, Gdansk, Poland

Update on Relapsed AML 2010/01


ITCC021: bortezomib ın relapsed ALL; IBFM-SG experıences


42

Mostert S

Overbeek A

van Litsenburg RRL

A common treatment backbone: European Pediatric AML protocol


Pediatric AML: Relapse treatment and new treatment options

3rd International Congress on Leukemia, Lymphoma & Myeloma, 14 May 2011, Istanbul, Turkye

International collaboration towards improved treatment of pediatric AML

6th Prof. Rina Zaizov Memorial Symposium, 28 June 2011, PetahTikva, Israel

Kinderoncologie

Oncologisch spectrum ( basiscursus oncologie voor datamanagers en registratiemedewerkers) 23 september 2011

Pediatric AML: an introduction

Indonesian Workshop on pediatric leukemia, 30 September 2011, Yogyakarta, Indonesia

Pediatric AML protocol in Indonesia

Indonesian Workshop on pediatric leukemia, 1 October 2011, Yogyakarta, Indonesia

Pediatric APL

Annual SIOP meeting, 28 & 29 October 2011, Auckland, New Zealand

Chairman sessions of the scientific committee on Lymphoid Neoplasia:(Dys-) Regulation of cell metabolism in lymphoid neoplasia

Annual Meeting of the American Society of Hematology, 10 & 11 December 2011, San Diego, USA

Diagnostiek, behandeling en preventive van hemato-oncologische complicaties

Up-date van Down syndroom – nieuwe inzichten en perspectieven van een veelzijdige aandoening- 22 december 2011

Epidemiology and treatment outcome of childhood cancer in Western Kenya

Course of Pediatric Oncology, 11 January 2011, Eldoret, Kenya


Meeting: Course of Pedatric Oncology, 12 January 2011, Eldoret, Kenya

Workshop on Compliance

Course of Pediatric Oncology, 12 January 2011, Eldoret, Kenya

Abandonment of childhood cancer treatment in Indonesia and Kenya

SIOP congress, 27 October 2011, Auckland, New Zealand

Practice, Attitude and Knowledge regarding fertility preservation techniques in the Netherlands (the PAKstudy): reports of the pilot study

ESLCCC, 28-29 September 2011, Amsterdam

Specialist’s view

Fertiliteitspreservatie.nl, 15 december 2011, Oegstgeest

Cost-effectiveness of chemotherapeutic treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: the influence of new medication and diagnostic technology

International society of paediatric oncology (SIOP 2011), 28-10-2011, Auckland, New Zealand

43

7. Wetenschappelijke stages lopend in 2011 Naam stagiaire – titel stage - begeleider Nika Heijmans The role of PTPN4 in AML M. Irandoust and J. Cloos Hiu Man Yueng The role of Ikaros deletions in ALL J. Cloos Boas Dubbelman The role of FPGS in MTX resistance A. Kors and J. Cloos Erik Glazer The role of PTPN4 in AML M. Irandoust and J. Cloos Ana Barcelos 6-MP metabolites and MTX-polyglutamates as prognostic factors in childhood ALL J. Cloos and G.J. Peters Josta Parigger The role of PTPN4 in AML M. Irandoust and J. Cloos Emma Wolters Compliance of parents with childhood cancer treatment in Manado, Indonesia S Mostert, AJP Veerman, GJL Kaspers Josephine van Dongen Adherence of health-care providers with childhood cancer treatment in Manado, Indonesia S Mostert, AJP Veerman, GJL Kaspers Ingrid Bank Relatie tussen AML FAB type M4 en inv(16) GJL Kaspers I. Hageman Value of routine bone marrow examination in paediatric acute myeloid leukaemia (AML): a study of the Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) GJL Kaspers Nicole Hes Current practice of monitoring renal function and drug induced nephrotoxicity during treatment for childhood cancer H. Blufpand, GJL Kaspers B. van der Voorn Mutations in the 3’untranslated regions of MMR genes as novel predictors of early AML relapse in children J. Cloos, GJL Kaspers S.J.E. Veringa Drug screening and multidrug resistance proteins in pediatric high-grade gliomas

44

E. Hulleman, GJL Kaspers L Schuitemaker A retrospective study of the Dutch Childhood Oncology Group on the prognostic significance of early treatment response in childhood Acute Myeloid Leukemia GJL Kaspers Tamara Hensgens In vitro cytotoxicity of Aplidine in ALL J. Cloos, GJL Kaspers Diba Latifi Farmacologie van Asparaginase bij kinderen met ALL GJL Kaspers Meike Uitermark Boris de Brus: een interactieve toepassing voor broertjes en zusjes van kinderen met kanker GJL Kaspers Erica van der Hoeven MRI & MRS in diffuse intrinsic pontine glioma MH Jansen, DG van Vuurden, GJL Kaspers J.Y. Winder Lupus anticoagulant and thrombosis in children with acute lymphoblastic leukaemia W.A. Kors Boas Dubbelman The relation between in vitro methotrexate resistance and clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia W.A. Kors, J. Cloos Michael P.M. de Neree tot Babberich Bijwerkingen van chemotherapeutische behandeling van patiënten met retinoblastoom in Nederland. W.A. Kors

45

8. Onderzoeksverslagen Lopend project in programma: Innovative Therapies Characterization of relapsed acute myeloid leukemia C. Bachas1,2, Z.J. Kwidama1,2, G.J. Schuurhuis2, G.J.L. Kaspers1 J. Cloos1,2. Depts. of 1Pediatric Oncology/ Hematology and 2Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam. (Dutch Cancer Society grant VU 2005-3666) A major opportunity to improve treatment outcome in acute myeloid leukemia (AML) is to eradicate tumor-initiating cells that remain after therapy. In this project we aim to determine which AML cells are important in the development of a relapse and characterize these cells in order to target them with novel therapeutic options. We established that a large percentage (nearly 40%) of pediatric AML patients show changes in mutations, with both gains and losses, from diagnosis to relapse. The found mutational shifts might be explained by the expansion of minor leukemic sub-clones during evolution of the disease or by the development of new leukemic sub-clones, which are induced during therapy and related to genomic instability. To elucidate this, we characterized malignant sub-clones at different stages of the disease. Subfractions of blasts from initial diagnosis samples were cell sorted and their + mutational profiles were compared with those of matched relapse samples of 6 CD34 AML patients. At diagnosis, subfractions of immature blast compartments were more heterogeneous in the distribution of mutations, when compared to mature blasts. Clonal evolution occurred during disease progression in 6/7 patients. Moreover, in the immature fraction of initial samples of 5 of these 6 AML patients, we found evidence for the presence of a rare and otherwise undetectable subclone with a specific mutational profile that dominated the bulk of leukemic blasts at relapse. Our results suggest AML oligoclonality and the contribution of clonal selection and expansion of immature chemo-resistant subclones to relapse development. Besides oligoclonality also genomic instability may play a role in the relapse development. An important gene that is related to a mutator phenotype is P53. Therefore we are also determining the P53 mutation status in a large cohort of paired initial and relapse AML palitents. To further elucidate the genes involved in relapse development we have analyzed a large cDNA microarray gene expression array data set of 150 AML samples including 27 paired AML samples. These data are part of a large array cohort, which we collected in collaboration with the Pediatric Oncology Departments of the Erasmus MC and UMCG. We identified genes and molecular pathways implicated in Cancer, Inflammatory disease, Hematopoietic development and Genetic Disorders. Involved biological processes were related to the immune system, nuclear organization and intracellular trafficking. We are currently validating several genes and potential treatment targets in primary AML patient samples and cell line models. Publication(s): (WpR) Bachas C, Schuurhuis GJ, Assaraf YG, Kwidama ZJ, Kelder A, Wouters RF, Snel AN, Kaspers GJL, Cloos J. The role of minor subpopulations within the leukemic blast compartment of AML patients at initial diagnosis in the development of relapse. Leukemia 2011, in press. (WpR) Balgobind BV, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, Zimmermann M, Harbott J, Beverloo HB, von Bergh AR, Cloos J, Kaspers GJ, de Haas V, Zemanova Z, Stary J, Cayuela JM, Baruchel A, Creutzig U, Reinhardt D, Pieters R, Zwaan CM, van den Heuvel-Eibrink MM. Integrative analysis of type-I and type-II aberrations underscores the genetic heterogeneity of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica. 2011 Oct;96(10):1478-87. (WpR) Kuipers JE, Coenen EA, Balgobind BV, Stary J, Baruchel A, de Haas V, de Bont ES, Reinhardt D, Kaspers GJ, Cloos J, Danen-van Oorschot AA, den Boer ML, Marschalek R, Meyer C, Pieters R, Zwaan CM, van den Heuvel-Eibrink MM. High IGSF4 expression in pediatric M5 acute myeloid leukemia with t(9;11)(p22;q23). Blood. 2011 Jan 20;117(3):928-35

46

(WpR) Balgobind BV, Van den Heuvel-Eibrink MM, De Menezes RX, Reinhardt D, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, van Wering ER, Kaspers GJ, Cloos J, de Bont ES, Cayuela JM, Baruchel A, Meyer C, Marschalek R, Trka J, Stary J, Beverloo HB, Pieters R, Zwaan CM, den Boer ML. Evaluation of gene expression signatures predictive of cytogenetic and molecular subtypes of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica. 2011 Feb;96(2):221-30 (WpR) Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, Pratcorona M, Abbas S, Kuipers JE, van Galen JF, Beverloo HB, Sonneveld E, Kaspers GJ, Trka J, Baruchel A, Zimmermann M, Creutzig U, Reinhardt D, Pieters R, Valk PJ, Zwaan CM. NUP98/NSD1 characterizes a novel poor prognostic group in acute myeloid leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Blood. 2011 Sep 29;118(13):3645-56. (WpR) Coenen EA, Raimondi SC, Harbott J, Zimmermann M, Alonzo TA, Auvrignon A, Beverloo HB, Chang M, Creutzig U, Dworzak MN, Forestier E, Gibson B, Hasle H, Harrison CJ, Heerema NA, Kaspers GJ, Leszl A, Litvinko N, Lo Nigro L, Morimoto A, Perot C, Reinhardt D, Rubnitz JE, Smith FO, Stary J, Stasevich I, Strehl S, Taga T, Tomizawa D, Webb D, Zemanova Z, Pieters R, Zwaan CM, van den Heuvel-Eibrink MM. Prognostic significance of additional cytogenetic aberrations in 733 de novo pediatric 11q23/MLL-rearranged AML patients: results of an international study. Blood. 2011 Jun 30;117(26):7102-11. (WpR) Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, Zimmermann M, Peeters JK, Valk PJ, Balgobind BV, Sonneveld E, Kaspers GJ, de Bont ES, Trka J, Baruchel A, Creutzig U, Pieters R, Reinhardt D, Zwaan CM. Characterization of CEBPA mutations and promoter hypermethylation in pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica. 2011 Mar;96(3):384-92. (WpR) Bachas C, Schuurhuis GJ, Kwidama ZJ, Kelder A, Snel S, Kaspers GJL, Cloos J. Relapsed AML Patients with Mutational Shifts Harbor an Oligoclonal Primitive Cell Compartment at Presentation; Evidence for Clonal Selection towards Relapse. Blood 2011 in press Lopend project in programma: Therapy Carboplatin study: assessment and optimization of carboplatin exposure in pediatric oncology using different markers of kidney function 1 1 2 4 3 1 H.N. Blufpand , F.C.H. Abbink , G.J. Peters , B. Stoffel-Wagner , A. Bökenkamp , G.J.L. Kaspers 1

Pediatric Oncology, 2Medical Oncology, 3Pediatric Nephrology VU University Medical Center and Clinical Chemistry and Clinical Pharmacology, Bonn University Medical Center (VUmc Childhood Cancer Research Foundation – VONK) 4

Carboplatin is a nephrotoxic drug commonly used for the treatment of solid tumors. Dosing based on renal function has been shown to result in more reproducible and reliable drug exposure in adult patients. This approach not only minimizes the risk of underdosing and hence inadequate treatment, but also reduces overdosing, which is associated with the risk of increased toxicity. Renal functionbased dosing in children has also proven to be more precise when using an invasive gold standard renal function measurement. We set out to study whether endogenous renal function markers are also useful in this approach by answering the following research questions: Primary:  Can the actual exposure to free platinum be predicted using endogenous renal function markers creatinine and cystatin C? Secondary:  What is the actual exposure to free platinum after infusion of carboplatin in childhood cancer?

47



Is renal toxicity during and after treatment with carboplatin related to the actual exposure to free platinum?

The study, which started in January 2009, is set up as a longitudinal observational (pilot) study. If the first results provide evidence of the benefit of (endogenous) renal-function based dosing, we aim to initiate a nationwide study. All children, above 4 kilograms, receiving carboplatin (as part of) treatment for cancer can participate. Until now, 13 children (42 measurements) were included. Preliminary results on the usefulness of cystatin C as renal function marker in childhood cancer were presented at the congress of the International Pediatric Nephrology Association (IPNA) in New York. Publication(s): (WpR) H.N. Blufpand, J. Tromp, F.C.H. Abbink, B. Stoffel-Wagner, A.A. Bouman, A.Y.N. Schoutenvan Meeteren, J.A.E. van Wijk, G.J.L. Kaspers, A. Bökenkamp, Cystatin C more accurately detects mildly impaired renal function than creatinine in children receiving treatment for malignancy. Pediatr Blood Cancer 2011;57:262-267 Lopend project in programma: Innovative Therapies Assessment of renal function in pediatric oncology using new renal function markers 1 1 3 1 2 H.N. Blufpand , F.C.H. Abbink , B. Stoffel-Wagner , G.J.L. Kaspers , A. Bökenkamp 1

Pediatric Oncology, 2Pediatric Nephrology VU University Medical Center and 3Clinical Chemistry and Clinical Pharmacology, Bonn University Medical Center (VUmc Childhood Cancer Research Foundation – VONK) The use of serum creatinine, the most commonly used renal function marker, is hampered by its dependency on gender, diet, muscle mass, height and insensitivity in the detection of subtle reductions in glomerular filtration rate (‘blind area’). Particularly reduced muscle mass is a serious and common problem in the field of pediatric oncology, leading to overestimation of glomerular filtration rate. Because of the limitations of creatinine we set out to compare the diagnostic accuracy of the new renal function markers β-trace protein and β-2-microglobulin, with that of creatinine using a gold standard glomerular filtration rate measurement

48

Onderzoekprogramma’s CCA/V-ICI: Innovative Therapies Diffuse intrinsic pontine gliomas: towards new treatment strategies V. Caretti1,2,3, D.P. Noske2,3, W.P. Vandertop2, G.J.L. Kaspers1, T. Wurdinger2,3,4 Departments of Pediatric Oncology1 and Neurosurgery2, VU University Medical Center Amsterdam, Neuro-oncology Research Group, Cancer Center Amsterdam3, Molecular Neurogenetics Unit, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA4. In the present project, we aim to investigate new treatment strategies for diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPG), the main cause of pediatric brain tumor-related death. Thus far no therapeutic agent has proven beneficial in the treatment of this malignancy, but clinical trials are seldom based upon the specific biology of this disease due to lack of DIPG tissue and preclinical models available for translational research. Aim 1: To develop DIPG preclinical models and investigate the biology of DIPG. To address the lack of primary DIPG material, a nation-wide autopsy protocol was developed and implemented in the Netherlands. Post-mortem DIPG tissue was collected and primary DIPG cells obtained from autopsies were cultured in vitro and injected into the pons of nude mice. We are currently characterizing two DIPG mouse models developed employing DIPG cells obtained postmortem. We have also developed and characterized a DIPG mouse model using adult E98 glioma cells. E98 DIPG tumors demonstrated a strikingly similar histhopathology to autopsy material of DIPG patients. E98 cells were engineered to express firefly luciferase and mCherry (E98-Fluc-mCherry). The diffuse E98-Fluc-mCherry model was subsequently used to test escalating doses of irradiation, applying the bioluminescent Fluc signal to monitor tumor recurrence over time. Aim 2: To find a potential radiosentizer for DIPG Palliative radiotherapy remains the standard treatment for DIPG but it only provides temporary relief of symptoms and is mostly followed by fast recurrence of tumor growth. During RT the G2 cell cycle checkpoint is controlled by WEE1 kinase, which allows for the significant repair of irradiation (IR)induced DNA damage. We found WEE1 to be significantly overexpressed in post-mortem DIPG tissues as compared to matching non-neoplastic brain tissues, as well as in primary DIPG cells. Experiments employing DIPG cell lines and the orthotopic E98-Fluc-mCherry DIPG mouse model showed that WEE1 inhibition in conjunction with radiotherapy might hold potential as a therapeutic approach for the treatment of DIPG. Aim 3: To investigate the applicability of convection enhanced delivery in DIPG The blood brain barrier may preclude the entry of therapeutic molecules into DIPG. This issue may be overcome by convection-enhanced delivery (CED), a local drug delivery method resulting in higher local drug concentrations. Using the E98-Fluc-mCherry and the recently developed DIPG mouse model, we tested delivery via CED of carmustine, an alkylating agent already proven to be effective in human glioma but for which systemic complications have limited its application. Groups treated with carmustine delivered via CED survived significantly longer than the control groups. Publication(s): (WpR) Caretti V, Zondervan I, Meijer DH, Idema S, Vos W, Hamans B, Bugiani M, Hulleman E, Wesseling P, Vandertop WP, Noske DP, Kaspers GJ, Molthoff CF, Wurdinger T. Monitoring of Tumor Growth and Post-Irradiation Recurrence in a Diffuse Intrinsic Pontine Glioma Mouse Model. Brain Pathol 2011 Jul; 21(4): 441-51. 2011 Jul; 21(4):441-51

49

(WpR) Idema S, Caretti V, Lamfers MLM, van Beusechem VW, Noske DP, Vandertop WP, Dirven CFM. Anatomical differences determine distribution of adenovirus after convection-enhanced delivery to the rat brain. PloS One 2011 Oct. [Epub ahead of print] Lopend project in programma Innovative Therapies Drug resistance in childhood leukemia N.E. Franke1, J. van Meerloo1,2, D Niewerth1,2, S.E. Verbrugge3, D.P. Geerke4 A. Schimmer5, W.J. Chng6, B.A.C. Dijkmans3, Y.G. Assaraf7, G.J.L. Kaspers1, G. Jansen3, J. Cloos1,2 Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology, 2Hematology and 3Rheumatology, VU University Medical Center, Amsterdam, 4Dept. of Medicine, National University of Singapore, 5Princess Margaret Hospital, Ontario Cancer Institute, Toronto, 6Dept. of Chemistry and Pharmaceutical Sciences, VU University, Amsterdam, 7Dept of Biology, Technion-Israel Institute of Technology, Haifa, Israel (Stichting Translation Research and ZonMw) We have developed an in vitro model system to investigate the possible resistance mechanisms of Bortezomib ((BTZ) PS-341, Velcade), a proteasome inhibitor. This model includes an acute myeloid leukemia (AML) THP-1 cell-line, a T-cell acute lymphoblastic leukaemia (ALL) CCRF-CEM-C7 cell-line and a Multiple Myeloma (MM) RPMI-8226 celline. The latter is included since BTZ is currently used in the clinic for MM. We have made BTZ-resistant subclones of all three cell lines by gradual increasing BTZ concentration in the cultures. Subsequent analysis of these BTZ-resistant subclones showed an upregulation of the catalytic proteasomal β-subunits at both mRNA and protein level and mutations in the PSMB5 gene which lead to impaired binding of BTZ to the proteasome. Interestingly, the same mutation in the PSMB5 gene was found in a bacterium that naturally produces the proteasome inhibitor salinosporamide A (marizomib). It carries a beta subunit with an evolved Ala49Val mutation, presumably the result of the microbe dealing with self-resistance while the toxin is biosynthesized. We will now test this proteasome inhinitor in our cell line models system and determine possible crossresistance. To further study differences in the parental and resistant cell lines we have performed genomic analysis including mRNA expression, CGH, miRNA array and proteomics. Interestingly, the only common denominator in the resistance of all three cell lines is the change in the β5 subunit of the proteasome while there is hardly any overlap in the other mechanisms. Therefore we are currently analysing the cell lines separately starting with the ALL cell line, which is relevant for our current clinical study which includes the treatment with BTZ in relapsed ALL. We have identified several leads in genes, pathways and miRNAs that we are currently validating. Ultimately this research may identify patients that will benefit from proteasome inhibition treatment may help to tailor treatment by combination therapy or use of alternative proteasome inhibitors. Publication(s): (WpR) Franke NE, Niewerth D, Assaraf YG, van Meerloo J, Vojtekova K, van Zantwijk CH, Zweegman S, Chan ET, Kirk CJ, Geerke DP, Schimmer AD, Kaspers GJ, Jansen G, Cloos J. Impaired bortezomib binding to mutant β5 subunit of the proteasome is the underlying basis for bortezomib resistance in leukemia cells. Leukemia. 2011 Sep 23 [Epub ahead of print] (WpR) De Wilt LH, Jansen G, Assaraf YG, van Meerloo J, Cloos J, Schimmer AD, Chan ET, Kirk CJ, Peters GJ, Kruyt FA. Proteasome-based mechanisms of intrinsic and acquired bortezomib resistance in non-small cell lung cancer. Biochem Pharmacol. Epub 2011 Oct 18. (WP) van Meerloo J, Kaspers GJ, Cloos J. Cell sensitivity assays: the MTT assay. Methods Mol Biol. 2011;731:237-45.

50

New project in program: Innovative Therapies Elucidation and interference of resistance to temozolomide in pediatric and adult gliomas L. Hiddingh1,2,3, D.P. Noske1,3, W.P. Vandertop1, G.J.L. Kaspers2, T. Wurdinger1,3,4 Departments of 1Neurosurgery and 2Pediatric oncology / 3Neuro-oncology Research Group, Cancer Center Amsterdam, VU University Medical Center Amsterdam, Molecular Neurogenetics Unit, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA4 Combined therapy of surgery, radiotherapy, and temozolomide (TMZ) is the current standard-of-care for patients with high-grade gliomas. Despite this multimodality treatment, prognosis for these patients is still dismal. While adding TMZ to radiotherapy resulted in an overall increase in life expectancy, in some patients the tumors do not seem to be sensitive to TMZ (intrinsic resistance). However, a substantial percentage of patients initially shows a favorable response to TMZ but later on presents with recurrent tumor growth that has developed resistance to TMZ. In this project, we aim to identify a gene expression/genome profile predictive for TMZ resistance and to identify interfering therapeutic targets. Resistance to TMZ was induced in three adult high-grade glioma cell lines by subjecting the cells to clinical concentrations of TMZ for several months creating two independent resistant subclones of each of these three cell lines. A similar procedure was performed in two pediatric high-grade glioma cell lines. Gene expression profiling of these cell lines has revealed a subset of transcripts consistently overexpressed in the resistant subclones versus the parental cell lines. The overexpression of a number of these transcripts was confirmed by qRT-PCR. Subsequently, these transcripts were validated by in silico gene expression data analysis in publically available datasets of glioma samples. Eventually, one gene overexpressed in all six TMZ resistant subclones was implemented in a prediction model to assess the ability of this gene to predict outcome in a cohort of glioma patients. This prediction model has the capacity to classify patients into outcome groups in which the patients with overexpression of this gene have a shorter overall survival compared to the patients with moderate expression of this gene. Currently, we are validating the use of this gene as a marker for TMZ response in another database containing gene expression profiles of glioma patients. To improve treatment strategies for high-grade gliomas, it is important to use relevant in vivo tumor models for preclinical drug testing. We aim to identify primary glioma cells for the induction of pediatric gliomas in mice that reflect the cell biological characteristics of tumors in children. We used established cell lines to optimize the experimental conditions and currently we have injected a number of primary cell cultures intracranial to identify cell cultures that are able to develop tumors in vivo. Funding: KiKa, Stichting Stophersentumoren.nl

51

Nieuw project in programma: Innovative Therapies Protein tyrosine phosphatases as novel treatment targets in acute myeloid leukemia M. Irandoust1,2, M. Akyuz1,2, E. de Bruijn3, A.J.F. Broekhuizen1,2, G.J.L. Kaspers1, E. Cuppen3, J. Cloos1,2 Depts. of 1Pediatric Hematology/Oncology and 2Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam, 3Genomic Biology Department, Hubrecht institute, Utrecht. (Stichting KIKA Kinderen Kankervrij). Current treatment strategies in acute myeloid leukemia (AML) are quite aggressive resulting in severe side effects, and still a about 30-40% of patients relapse following initial treatment. Therefore identifying novel treatment targets and employment of new modalities are required for new risk stratification in AML patients and application of specific therapy. Recently, molecular alterations in several protein tyrosine kinases (PTKs) have been implicated as prognostic factors and as treatment targets in acute myeloid leukemia (AML). Despite the fact that PTKs and protein tyrosine phosphatases (PTPs) are key complementary elements in signal transduction pathways and various cellular processes, only few PTPs have been linked to tumorigenesis. The aim of this study is evaluating the role of newly discovered mutated PTPs in the development, biology, prognosis and treatment of AML. The first step to reach this goal is sequencing the whole tyrosine phosphatome. Therefore 106 PTP genes were selected and 1527 amplicons (all coding exons) were sequenced for each AML patient, hence 83000 PCR reactions were performed in total. We commenced phosphatome sequencing in 18 AML patients carrying normal karyotype. Following data analysis, SNPs were excluded and detected candidate mutations were confirmed by resequencing. A nonconserved mutation of the PTPX gene was detected and confirmed, that resulted in substitution of Proline to Leucine. This mutation was located in the FERM-adjacent domain, which is involved in binding of this phosphatase to other proteins. Interestingly, deletions in PTPN2, a member of the same phosphatase family as PTPX, have recently been shown to play an important role in T-ALL. To investigate the role of molecular variations in PTPX, we screened all exons of PTPX in 100 initial AML samples, which were randomly selected. This screening was performed by high resolution melting analysis and the results demonstrated the same mutation in 1 additional patient. Since this patient is also normal karyotype this specific mutation is found in 2 out of 23 normal karyotype samples. In both patients this mutation was only found in the blast compartment and not in the sorted normal lymphoid cells. This suggests that this de novo mutation is myeloid leukemia-related. Currently we are investigating the function of PTPX in AML. Analysis of published gene expression arrays shows a lower expression of PTPX in low FAB subtypes which may indicate its involvement in differentiation. The functional relevance of PTPX in cellular processes such as proliferation, differentiation and apoptosis will be validated by in vitro assays. Furthermore, by determining underlying signaling pathways, specific drugs interfering with these pathways will be selected to test new options for personalized AML treatment. .

52

Lopend project in programma: Innovative Therapy and Disease Profiling. Treatment strategies and new diagnostic tools for malignant pontine gliomas M.H.A. Jansen1, D.G. van Vuurden1, W.P. Vandertop2, G.A.M.S. van Dongen3, O.S. Hoekstra4, G.J.L. Kaspers1 1

Department of pediatrics, pediatric oncology/-hematology VU University medical Center, Amsterdam,

2

Department of neurosurgery, VU University medical Center, Amsterdam,

3

Department of Otolaryngology/Head and Neck Surgery and Nuclear Medicine & PET research, VU University medical Center, Amsterdam, 4

Department of Nuclear Medicine, VU University medical Center, Amsterdam

Financially supported by VUmc onderzoek naar kinderkanker (VONK) Foundation, Semmy Foundation Pontine tumors are relatively rare and mainly concern gliomas. Eighty percent of these tumors are diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPG) which have a dismal prognosis with a 2- year survival rate of less than 10%. This prognosis has been unchanged the past twenty years. The aim of this project is to investigate the efficacy and feasibility of a new radiosensitizer and a new combination of targeted agents in DIPG. Secondary objectives are to explore diagnostic tools for response monitoring and prediction. Therefore, a clinical trial has been developed. Along with this trial, the contribution of MRS, FDG-PET and MET-PET to MRI is investigated. To investigate the uptake of drugs by the tumor, a 89 PET-labelling multicenter trial with zirconium-bevacizumab has been set up. Publication(s): (WpR) Jansen MH, van Vuurden DG, Vandertop WP, Kaspers GJ. Diffuse intrinsic pontine gliomas: A systematic update on clinical trials and biology. Cancerr Treatment Reviews 2011 Epub 2011 Jul 20

Lopend project in programma Innovative Therapies The role of epigenetics in the treatment of pediatric brain tumors S.E. Mir1, E. Hulleman1,2, D. Biesman1, M. Smits2, S. Pons4, T. Wurdinger2, D. Noske2, G.J.L. Kaspers1, J. Cloos1,3 Depts of 1Pediatric Oncology/ Hematology, 2Neurosurgery, and 3Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam, 4Dept of Cell Death and Proliferation, Institute for Biomedical Research of Barcelona (Mozaïek, VU; KWF fellowship) Medulloblastoma (MB) belongs to a group of embryonic brain tumors and arises from the cerebellum. This disease affects 16% of the children with central nervous system tumors, with a peak in incidence between the 6-11 years old and represents the most common malignant brain tumor during childhood. Treatment of these tumors includes surgical resection, craniospinal radiation and chemotherapy. Despite the current intensive therapy, only 60% of affected children are cured. Moreover, most of the patients suffer from long-term side effects of the aggressive treatment. To improve treatment we have focused on two different options. The first is to improve radiation therapy with a WEE1 inhibitor which pushes the cell to the G2 cell cycle block. This enhances both in vitro and in vivo radiosensitization specifically in tumor cells as it acts synthetically lethal with the G1 deficiency that is common in MB cells. The other option is to kill tumor cells by specific induction of tumor cell differentiation. There are

53

two important proteins that regulate various genes involved in differentiation; the enhancer of Zeste homolog 2 (EZH2) and jumonji domain containing 3 (JMJD3). To substantiate this we are investigating EZH2 and JMJD3 expression in normal brain development. Brain coupes and RNA were collected from several development stages (mice embryos - 3 weeks old mice) and represent the whole period of formation and differentiation of the cerebellum. Interestingly, during human cerebellar development EZH2 was predominately expressed during the early phase of cerebellar development. In contrast, JMJD3 was expressed in the differentiating inner germinal layer (IGL) of the mouse cerebellum during development. The functional effects of targeting EZH2 and JMJD3 expression in MB cell lines using shRNAi and overexpression constructs are currently being investigated. Besides the role of EZH2 in MB we have identified a pro-angiogenic VEGF/miR-101/EZH2 axis in endothelial cells and found evidence for a functional link between growth factor-mediated signaling, post-transcriptional silencing, and histone-methylation in the angiogenesis process. Publication(s): (WpR) Smits M, Mir SE, Nilsson RJ, van der Stoop PM, Niers JM, Marquez VE, Cloos J, Breakefield XO, Krichevsky AM, Noske DP, Tannous BA, Würdinger T. Down-regulation of miR-101 in endothelial cells promotes blood vessel formation through reduced repression of EZH2. PLoS One. 2011 Jan 28;6(1):e16282. Nieuw project in programma: Innovative Therapies Application of Bortezomib in relapsed pediatric acute lymphoblastic leukemia 1 1,2 1 2 4 3 D. Niewerth , J. van Meerloo , N.E. Franke , S. Zweegman , Y.G. Assaraf , G. Jansen , G.J.L. 1 1,2 Kaspers , J. Cloos

Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology, 2Hematology and 3Rheumatology, VU University Medical Center, Amsterdam, 4Department of Biology, Technion-Israel Institute of Technology, Haifa, Israel (Stichting KIKA Kinderen Kankervrij) We have initiated a multicenter, multinational, open label, comparative and randomized phase II study on the anti-leukemic activity of the proteasome inhibitor (PI) Bortezomib (BTZ) with conventional combination chemotherapy in 24 relapsed ALL patients younger than 19 years. Currently 8 patients are included, and we expect the study to be completed within 2 years. The aim of this study is to find determinants for BTZ response which are relevant for optimal personalized treatment. Therefore, we will perform an add-on laboratory study to identify these response factors. Several determinants of BTZ resistance that we will explore in these samples were collected from studies using our cell line model system. We generated BTZ-resistant subclones of the T-ALL CCRF-CEM leukemia cell line, the AML THP-1 cell line and the Multiple Myeloma RPMI-8226 cell line to elucidate the mechanism of action and resistance to BTZ. Upregulation of the catalytic subunits of the proteasome was seen, compared to their BTZ sensitive parental cells. To investigate if these cell line characteristics correlate with patients, we checked for sensitivity of AML and ALL patient samples to Dexamethasone (DEX), BTZ, Carfilzomib (CFZ), its orally bioavailable analog ONX 0912, and the immunoproteasome inhibitor ONX 0914 with the MTT assay. The LC50 concentrations were correlated to the expression of the constitutive proteasome subunits Beta 1, Beta 2, Beta 5, and immunoproteasome subunits Beta 1i and Beta 5i. ALL cells were significantly more sensitive for BTZ than AML, and also significantly more sensitive to DEX, CFZ, ONX 0912, and ONX 0914. For ALL, LC50 concentrations for CFZ and ONX 0912 significantly correlated. Expression of constitutive proteasome subunits is higher in AML cells than ALL cells. Within ALL samples, constitutive proteasome subunit expression did not correlate with LC50 concentrations for each of the PIs. Within AML patients, however, beta 5 expression significantly correlated with BTZ LC50, and negatively correlated with Beta 5i. To determine whether the downregulation of Beta 5i could be an additional BTZ-resistance mechanism, we will study the relation between Beta 5i expression and the effect on in vitro BTZ response. We are currently performing knockdown experiments of Beta 5i with siRNA in THP-1 ps200 and determine the effect on apoptosis induction for which we are setting up RT-MLPA experiments. With this tool we will also determine the

54

apoptosis profile of BTZ-resistant cell lines and patient samples compared to more sensitive samples. Ultimately the results from this project will help us to predict which children will respond to BTZ and how we can sensitize resistant patients for BTZ.

Lopend project in programma 4: Innovative Therapies, research line Chemotherapy Treatment of osteosarcoma lung metastases Drs. J. Posthuma de Boer1, dr. M. N. Helder1, dr. V.W. van Beusechem2, prof. dr. G.J.L. Kaspers3. prof. dr. B.J. van Royen1 1 Department of Orthopaedic Surgery, VU University Medical Center, 2 department of Medical Oncology, VU University Medical Center and 3 department of Pediatric Oncology/Haematology, VU University Medical Center. Supported by The Strategic Regeneration Network, Aarhus University Hospital, Denmark; Stichting VUmc fonds VONK and the department of Orthopaedic Surgery, VU Universitiy Medical Center, Amsterdam. The aim of this project is to enhance the treatment of osteosarcoma (OS) lung metastases. The current treatment of osteosarcoma lung metastases comprises a chemotherapy regimen with Doxorubicin and Cisplatinum. Over the past twenty years the prognosis of patients with lung metastases has not improved. Therefore, new treatment modalities are warranted. The first topic is chemosensitisation. In a siRNA kinase screen we identified 6 kinases involved in the Doxorubicin response of OS. We will further explore new these kinases as potential additive to the current treatment. We are currently investigating protein expression levels of these 6 kinases in human OS samples, and performing combination experiments using shRNA knockdown techniques to verify the chemosensitizing effect when the kinases are downregulated. In the nearby future we have planned an animal experiment to test combination therapy efficacy. The possibility to use radiotherapy in combination with a small molecule drug to achieve radiosensitization in OS has been also explored. This paper is submitted. Another topic is a surface proteomics study. We want to define specific surface proteins for osteosarcoma and osteosarcoma lung metastasis. These surface molecules can be used as a target for targeted drug delivery. Also, depending on their function, specific surface proteins can be a therapeutic target themselves. The dataset has been generated and validation studies will follow. Publication(s): (WpR) PosthumaDeBoer J, Witlox MA, Kaspers GJ, van Royen BJ. Molecular alterations as target for therapy in metastatic osteosarcoma: a review of literature. Clin Exp Metastasis. 2011 Jun;28(5):493503. (WpR) PosthumaDeBoer J, Würdinger T, Graat HC, van Beusechem VW, Helder MN, van Royen BJ, Kaspers GJ.WEE1 inhibition sensitizes osteosarcoma to radiotherapy. BMC Cancer. 2011 Apr 29;11:156.

55

Lopend project in programma 4: Innovative Therapies Targeted therapy in pediatric brain tumors D.G. van Vuurden1,4, E. Hulleman2,4, P. van der Stoop2,4, T. Wurdinger2,4, M. Irandoust1,3, G.J.L. Kaspers1, J. Cloos1,3. Depts of 1Pediatric Oncology/ Hematology, 2Neurosurgery, 3Hematology and 4 Neuro-Oncology Research Group, VU University Medical Center, Amsterdam (VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK)) The prognosis of brain tumors in children has improved over the past decades, but still at least one third of these patients cannot be cured. Brain tumors in children are heterogeneous; most well known are medulloblastoma (MB), ependymomas (Ep), low- and high-grade gliomas (HGG), with diffuse intrinsic pontine glioma as a subentity with a dismal prognosis. Despite intensive multimodality treatment, refractory disease and relapses are frequent events and patients who are cured suffer from significant, often detrimental treatment-related late effects. Therefore, there is a clear need for improvement of therapy. In most tumor types, radiotherapy is among the more effective treatment options apart from neurosurgery. However, the late effects of radiation on normal brain tissue have to be taken into account, especially in younger patients. The aim of this project is to identify novel treatment targets that specifically sensitize the tumor to treatment. A pathway relevant for radio sensitization is DNA repair and we are currently investigating the possibility to use PARP inhibitors to improve radiation induced cell kill. In breast cancer PARP inhibition is shown to work synthetically lethal with other DNA repair defects. Brain tumor cells are also often deficient in DNA repair and may be responsive to PARP inhibition. We found that PARP expression is related to patient outcome and our preliminary in vitro data show an increased radiation effect as measured by cell viability assays and clonogenic assays. Another potential target that we investigate in this project is SIRP alpha, a signal regulatory protein. This transmembrane receptor protein is normally expressed in neuronal and myeloid cells, but we showed downregulation in MB cells due to promoter CpG island hypermethylation. By forced expression of SIRP alpha using a lentiviral vector and by a stable knockdown model using shRNA against SIRP alpha the functional biological consequences of SIRP alpha expression in MB will be investigated. When SIRP alpha is related to cell growth inhibition and/or differentiation of the cells it may be a relevant tumor suppressor gene in MB. In this respect, restoration of SIRP alpha expression with demethylating agents will potentially induce differentiation and/or apoptosis in MB cells. Besides these two targets, we have also shown in vitro sensitization by EGFR and NFkB inhibition and the latter is currently being validated in our in vivo mouse models. The availability of several novel treatment targets benefits the new strategies of personalized treatment. Publication(s): (WpR) van Vuurden DG, Hulleman E, Meijer OL, Wedekind LE, Kool M, Witt H, Vandertop PW, Würdinger T, Noske DP, Kaspers GJ, Cloos J. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011 Dec 15. [Epub ahead of print].

56

Lopend project in programma 4: Innovative Therapies Sensitivity of pediatric high-grade glioma to chemotherapy Veringa S.J.E.1, van Vuurden D.G.1, D.P. Noske2, W.P. Vandertop2, T. Wurdinger2, G.J.L. Kaspers1, E. Hulleman1. Depts of 1Pediatric Oncology/ Hematology, and 2Neurosurgery, VU University Medical Center, Amsterdam (EDLI Foundation) Pediatric brain tumors are the most frequent childhood solid tumor, and the leading cause of cancer related death in children. High-grade gliomas in particular, have a very bad prognosis with 5-year survival rates ranging from 20-40% for children with anaplastic astrocytoma to 10-15% for children with a glioblastoma multiforme and ~1% for children with a diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG). Current treatment consists of a combination of radiotherapy, surgery (if possible), and/or chemotherapy. While it is generally accepted that radiotherapy is beneficial for the treatment of pediatric HGG, and that the extent of surgical resection is a major factor in survival, the role of chemotherapy is still limited due to a lack of ineffective agents. In order to identify novel compounds that specifically target high-grade glioma cells, a drug screen was performed on 8 primary HGG cell lines that were created from biopsy- or autopsy samples. For this screen a drug plate was composed, containing 30 compounds that belong to different classes of chemotherapeutics, such as anthracyclins, alkylating agents or topoisomerase inhibitors. Cell survival was assessed after 4 days of e incubation by use of the Acumen X3 laser scanning cytometer. Exposure to doxorubicin, mitoxantrone, melphalan, and vandetanib invariably induced high toxicity in all HGG cell cultures. However, although these drugs effectively induced cell death in vitro, they never proved beneficial in clinical trials. Since these compounds are known substrates for drug efflux transporters, such as the ATP-binding cassette (ABC) transporters P-glycoprotein (P-gp, ABCB1), breast-cancer-resistance protein (BCRP, ABCG2) and multidrug-resistance associated proteins (MRPs, ABCCs), we determined the expression of these ABC transporters in the glioma cultures and on the corresponding tumor tissue. Western blotting experiments revealed MRP1 expression in most cultures, while no expression of P-gp and BCRP1 was observed. Accordingly, immunohistochemical stainings showed the presence of P-gp and BCRP1 in the tumor vasculature, while MRP1 was found both on the tumor cell membrane and the blood vessels. These data suggest that the drug efflux transporters P-gp, MRP1 and BCRP constitute a first line drug resistance on the blood-tumor barrier, while the expression of MRP1 on the glioma cells themselves may further diminish drug response in patients.

Lopend (Outreach) project in programma: Innovative Therapies Improvement of diagnosis of childhood leukemia in the Yogyakarta special region in Indonesia E. Supriyadi1, A.J.P. Veerman2, Purwanto1, P.H. Widjajanto1, S. Mostert2, M.N. Sitaresmi1, Sutaryo1, J. Cloos2,3. 1Dept of Pediatrics, Dr Sardjito Hospital, Gadjah Mada University, Yogyakarta, Indonesia; 2Depts of Pediatric Oncology/Hematology and 3Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam (Dutch Cancer Society grant IN 2006-22) Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhood malignancy. Cure rates in the Western countries now exceed 80%, while for Indonesia these figures are far less (± 50%). Good diagnostic techniques will help to improve these latter results since then the most optimal treatment can be selected for each patient. In 1998, a Pediatric Leukemia Seminar and Workshop for pediatric oncologists, general practitioners, nurses and laboratory technicians was held in Yogyakarta, to improve knowledge and skills in the management of childhood leukemia and in registration and followup. The aim of this specific project is to improve diagnosis of children with leukemia in Indonesia.

57

First an extensive patient registry was set-up at Yogyakarta Pediatric Cancer Unit and data were collected, which enabled a large epidemiological study on leukemia incidence in the Yogyakarta Special Region (YSR). During the study period, January 1998 to December 2009, a total of 720 cases of childhood leukemia diagnosed at 0 to 14 years of age were identified. The average annual incidence rate of ALL (20.8) is lower compared to western countries (22.4-37.9). For AML the average annual incidence rate was (8.0), which is similar to western countries (5.0-8.0) resulting in a relatively high ratio of AML vs. ALL in YSP. To improve diagnosis of leukemia we implemented immunophenotyping according to the guidelines of WHO. Using the updated three-color flowcytometry method, concordance to morphology was very good (κ=0.82). A relatively high percentage of acute leukemia was classified as AML (23.4%) and of the ALL 83% was precursor-B and 17% T-ALL. In addition, we could also show that patients with CD10 positive ALL and those with co expression of CD10 and CD34 had a better outcome. In particular, CD10 expression was an independent risk factor for a good prognosis in T-ALL (p = 0.003). However, for patients with B-lineage ALL, CD10 expression has no independent prognostic significance. In conclusion, immunophenotyping is feasible in Indonesia, which improved diagnosis and thereby will improve outcome due to application of appropriate treatment protocols. Besides improvement in the the classification between ALL and AML, we could identify CD10 as a prognostic marker that may help to tailor treatment within the ALL patients. Lopend (Outreach) Project in programma: Innovative Therapies Improvement of diagnosis and treatment of childhood leukemia in Indonesia P.H. Widjajanto1, E. Supriyadi1, J. Cloos2,3, Y. Nency4, S. Gunawan5, S. Mostert2, M.N. Sitaresmi1, G.J.L. Kaspers2, Sutaryo1, A.J.P. Veerman2. 1Dept of Pediatrics, Dr Sardjito Hospital, Gadjah Mada University, Yogyakarta, Indonesia; 2Depts of Pediatric Oncology/Hematology and 3Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam, 4Dept Pediatrics, dr Kariadi Hospital, Un. Diponegoro, Semarang, 5Dept of Pediatrics dr Kandou Hospital, Un Sam Ratulangi, Manado (Dutch Cancer Society grant IN 2006-22) Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhood malignancy. Cure rates in the Western countries now exceed 80%, while for Indonesia these figures are far less (± 50%). Good diagnostic techniques will help to improve these latter results since then the most optimal treatment can be selected for each patient. The aim of this specific project is to improve treatment of children with leukemia in Indonesia by identification of relevant prognostic factors and by improvement of supportive care. During a 12 months fellowship of SG in the Netherlands, MLPA was used to analyse hyperdiploidy. Using this technique it appears that this positive prognostic factor is only detected in 11% of Indonesian patients, while in the Netherlands, and in western countries generally, it is 22%. In the PhD project of PHW several factors involved in improvement of ALL treatment have been studied. Early response, as measured as the absolute lymphoblast count at day 8 after treatment, showed that poor responder patients were associated with significantly lower 5-year EFS than good responders (9.4% ± 5.2% vs 26.3% ± 3.8%, p=0.002). Thus also in the WK-ALL protocol this early response is an important prognostic factor. Randomized trials in Western countries report that dexamethasone is superior against leukemic cells than prednisone, despite the higher toxicity. We evaluated this benefit within the setting of the lowincome country Indonesia, where toxicity is more of a problem than in Western countries.The results of a randomised study among standard risk ALL patients was analysed. Contrary to findings in Western countries, dexamethasone proved inferior, due to more abandonment and more toxicity. However, the number of patients has to be increased and the follow-up longer, because the difference between both arms is not yet statistically significant.

58

Currently, data are also being analysed on possible benefits of treatment intensification of Lasparaginase and in addition, on the effects of ciprofloxacin monotherapy as prophylaxis for sepsis in induction treatment of childhood ALL. Finally, the cost of treatment is analysed by YN in Semarang, and 250 patients have been included in the study, which is now in the phase of data analysis. Nieuw project in programma: Innovative Therapies The role of impaired FPGS splicing in methotrexate response in childhood acute lymphoblastic leukemia A.M. Wojtuszkiewicz1,2, G.J. Peters3, G. Jansen4, Y.G. Assaraf5, G.J.L. Kaspers1, J. Cloos1,2 Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology, 2Hematology, 3Medical Oncology and 4Rheumatology, VU University Medical Center, Amsterdam, 5Department of Biology, Technion-Israel Institute of Technology, Haifa, Israel (Stichting KIKA Kinderen Kankervrij) Methotrexate (MTX) is a key antifolate drug widely used for the treatment of childhood and adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) as well as other (non) malignancies. In order for MTX to exert its pharmacological activity, it must first undergo a unique intracellular metabolism known as polyglutamylation, catalyzed by the enzyme folylpoly-γ-glutamate synthetase (FPGS). Most recently we showed that MTX-resistant leukemia cells exhibit impaired splicing of FPGS mRNA based on intron retention and/or exon skipping, thereby resulting in loss of FPGS function due to premature translation termination. The aim of this project is to introduce a novel pharmacogenetic test we have recently set-up based on impaired FPGS splicing for the rapid prediction of MTX-response. We designed a diagnostic RT-PCR-based assay, capable of molecular diagnosis of the spectrum of splicing alterations in the FPGS mRNA. The analysis of FPGS transcripts in specimens from patients with adult ALL, revealed exon 12 skipping, both at diagnosis and at relapse, the latter of which occurring after high dose MTX-containing chemotherapy. For childhood ALL, we have performed a comprehensive analysis of splicing alterations in the whole FPGS gene in 14 pediatric ALL samples of which we previously determined FPGS activity and MTX sensitivity. We found several recurrent alterations that were not found in normal lymphocytes. Based on the recurrence of the splice alteration and its relation with the response to MTX we will select the most relevant alterations in a larger childhood ALL cohort (n=100) and correlate those to patient characteristics such as ALL subtypes, response to treatment and outcome. This will result in development of an assay capable of rapid detection of FPGS splicing – related MTX resistance in childhood ALL patients. It will be applied at diagnosis and during the course of therapy when acquired resistance to MTX may emerge. This pharmacogenetic test could then be exploited to offer alternative therapies to MTX-resistant patients as part of a rationally-based tailor-made decision for individual eukemia patients (i.e. personalized medicine). In addition, we have several cell line models of ALL, including those with different MTX resistance mechanisms, which we are currently investigated for FPGS splicing. We are measuring dynamics of splicing before and after exposure to MTX and to other antifolates with different characteristics. These results will give additional indications for the relevance of specific splice variants for FPGS activity and thereby MTX sensitivity.

59

Lopend project in V-ICI program 5: Quality of Life A combined physical exercise and psychosocial training program to improve physical fitness in children with cancer K.I. Braam1, E.M. van Dijk2, E. van Dulmen-den Broeder1, M.A. Veening1, M. Bierings3, J. van der Net3, J.H.M. Merks4, M.A. Grootenhuis4 G. Sinnema3, M. Chinapaw5, T. Takken3, J. Huisman2, G.J.L. Kaspers1 1

Pediatric Oncology/ Hematology, VU University Medical Center, and 2Dept of medical Psychology VU university medical center; 3Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical Center Utrecht; 4 Academic Medical Centre, Amsterdam; 5EMGO institute, VU University Medical Center. Grant: Alpe d’HuZes/KWF (ALPE-VU 2009-4305) Physical fitness has shown to be reduced both during and after childhood cancer. The main cause is physical inactivity. Physical inactivity may lead to obesity, fatigue, a poor skeletal and/or mental health, and ultimately a compromised Health-related Quality of Life (HrQOL). Therefore, prevention of inactivity by increasing physical fitness, both during and after treatment, is essential. The aim of this multi-center randomized clinical trial is to evaluate the short- and long-term effects on physical fitness of a combined physical exercise and psychosocial intervention program, implemented during or shortly after cancer treatment. In addition, inactivity-related health problems (i.e. fatigue, obesity) and HrQOL will be determined. Eligible patients are between 8 and 18 years of age at time of the study, diagnosed with any type of childhood malignancy, treated with chemo- and/or radiotherapy, and no longer than 12 months off-treatment. One hundred patients will be randomized and assigned to either the intervention or the control group, after being stratified according to type of malignancy, age group, and moment of inclusion into the study (during/after treatment). The 12-week intervention program consists of a combined physical exercise (2x/week) and psychosocial support program (6 child and 2 parent sessions) followed by a one day booster session. The control group will receive care as usual. The primary outcome of the study is physical fitness as assessed by objective performance indicators. Secondary outcomes will be fatigue, body composition, daily physical activity levels, depression, HrQOL, self perception and behavior. Since April 2009, 37 patients from VU University Medical Center, Wilhelmina Children’s Hospital/ University Medical Center Utrecht and Academic Medical Centre have been included in study. In order to increase the rate of patient inclusion, the Erasmus MC in Rotterdam and University Medical Center St. Radboud, Nijmegen have been added to the study as fourth and fifth participating center. Publication(s): (WpR) Chinapaw MJ, Buffart LM, van Mechelen W, Schep G, Aaronson NK, van Harten WH, Stuiver MM, Kersten MJ, Nollet F, Kaspers GJ, van Dulmen-den Broeder E, Huisman J, Takken T, van Tulder M, Brug J. Alpe d'HuZes Cancer Rehabilitation (A-CaRe) Research: Four Randomized Controlled Exercise Trials and Economic Evaluations in Cancer Patients and Survivors. Int J Behav Med. 2011 May 10. [Epub ahead of print] (WpR) van Dijk-Lokkart A., Braam K. Quality of Life in Motion: een gecombineerd fysiek en psychosociaal trainingsprogramma voor kinderen met kanker. Nederlands Tijdschrift voor Behavioral Medicine 2011; 23: 18-21.

60

Lopend project in V-ICI program 5: Quality of Life Glucocorticoid induced HPA axis suppression in childhood acute lymphoblastic leukemia and lymphoma M.S. Gordijn1, R.J.B.J. Gemke1, J. Rotteveel1, M.B. Bierings2, C. van den Bos3, G.J.L. Kaspers1 Depts. of 1Pediatrics and Pediatric Oncology/Hematology, VU University Medical Center, 2

Pediatric Hematology, Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical

Center Utrecht, 3Pediatric Oncology/Hematology, Emma’s Children Hospital / Academic Medical Center (Dutch Cancer Society, grant VU 2010-4859) Glucocorticoids play a major role in the treatment of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and (non-)Hodgkin lymphoma. They are also important as graft versus host disease (GVHD) prophylaxis and treatment after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). However, supraphysiologic doses may suppress the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Suppression of the HPA axis, resulting in reduced cortisol levels, may cause life-threatening hypoglycemia and/or hypotension, an impaired inflammatory response and an inadequate host-response against infections. The effectiveness of the anti-inflammatory response does not solely depend on absolute levels of circulating cortisol, but also on the sensitivity and the binding characteristics of glucocorticoid receptors in immune cells. The aim of this multicenter study is to determine HPA axis function and glucocorticoid receptor function during treatment for childhood ALL and lymphoma. Children aged 0-18 years with ALL or lymphoma, who received glucocorticoid therapy according to the treatment protocol or following HSCT will be screened one week after cessation for HPA axis suppression by the low-dose ACTH test. In case of suppression, this test will be repeated until normalization. After finishing treatment, a glucagon stimulation test will be performed to evaluate the central regulation of the HPA axis to respond to stress. In addition, blood will be collected on several time points to measure the effect of glucocorticoid therapy on the sensitivity and the binding characteristics of the glucocorticoid receptors on immune cells. The value of the dexamethasone suppression test to predict the development of HPA axis suppression will be investigated. Data will be collected in 2012 and 2013. With these results, a robust approach on glucocorticoid replacement therapy after cessation of glucocorticoid therapy during childhood ALL and lymphoma will be formulated. Participants with an impaired HPA axis will likely benefit from this study because they will receive glucocorticoid coverage to reduce the risk of life threatening hypocortisolism. Publication(s): (WpR) Gordijn MS, Gemke RJBJ, Kaspers GJL, Walenkamp MJE – Bijnierschorsinsufficiëntie door glucocorticoïdgebruik in de oncologie op kinderleeftijd. Tijdschr Kindergeneeskd 2011; 79: 87-91.

61

Lopend project in onderzoeksprogramma: Quality of Life Sleep, fatigue and quality of life in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia (Previous title: Dexamethasone and function of the HPA axis in children after treatment for Acute Lymphoblastic Leukemia; relation to sleep) M.S. Gordijn1, R.R.L. van Litsenburg1, RJ.B.J. Gemke1, J. Huisman2, M.B. Bierings3, P.M. Hoogerbrugge5, G.J.L. Kaspers1 Depts. of 1Pediatrics and Pediatric Oncology/Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam, 2 Medical Psychology, VU University Medical Center, Amsterdam / Pediatric Psychology & Social Work, University Medical Center Utrecht, 3Pediatric Hematology/Oncology, Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical Center Utrecht, 4Pediatric Hemato-Oncology, Radboud University Nijmegen Medical Center (Dutch Cancer Society, grant VU 2010-4859) With the improved survival of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL), the effect of treatment on psychosocial wellbeing becomes increasingly relevant. Literature on sleep and fatigue during treatment is emerging. However, information on these subjects after treatment is sparse. This study examined sleep and fatigue in relation to quality of life (QoL) after treatment for childhood ALL. Sleep, fatigue and QoL were evaluated by parent proxy and child self-reports of the Children’s Sleep Habits Questionnaire, the PedsQL™ multidimensional fatigue scale and the Child Health Questionnaire, respectively. The Children’s Depression Inventory was included for the potential modifying effect of depression. All total scores were compared to Dutch norm references. Sixty-five children were included, being 45 ± 33 months after finishing treatment. Parents rated the ALL survivors as having more disturbed sleep, more fatigue and poorer physical QoL. ALL survivors themselves reported less sleep problems, better psychosocial QoL and less depressive symptoms. Self-reported fatigue and physical QoL did not differ from the norm references. More sleep disturbances and fatigue correlated with a worse QoL. In conclusion, according to parents sleep, fatigue and QoL were substantially impaired after treatment for childhood ALL. ALL survivors themselves, however, reported less sleep problems and depressive symptoms and better psychosocial QoL. Differences in parental and self ratings might be explained by worried parents and/or the adaptive style of the children. Impaired sleep and fatigue correlated with a worse QoL, indicating a possibility for intervention to improve psychosocial health. Publication(s): (WpR) Gordijn MS, Cremers EMP, Kaspers GJK, Gemke RJBJ - Fatigue in children: Reliability and TM validity of the Dutch PedsQL Multidimensional Fatigue Scale. Qual Life Res 2011; 20: 1103-1108.

62

Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis function in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia and healthy controls (Previous title: Dexamethasone and function of the HPA axis in children after treatment for Acute Lymphoblastic Leukemia; relation to sleep) M.S. Gordijn1, R.R.L. van Litsenburg1, RJ.B.J. Gemke1, M.B. Bierings2, C.J. Heijnen3, P.M. Hoogerbrugge4, P.M. van de Ven5, G.J.L. Kaspers1 Depts. of 1Pediatrics and Pediatric Oncology/Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam, 2 Pediatric Hematology/Oncology, Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical Center Utrecht 3 Laboratory Psychoneuroimmunology, Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical Center Utrecht, 4Pediatric Hemato-Oncology, Radboud University Nijmegen Medical Center, 5Epidemiology and Biostatistics, VU University Medical Center, Amsterdam (Dutch Cancer Society, grant VU 20104859) Of all malignancies in children, acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common type. Since survival significantly improves over time, treatment-related side effects become increasingly important. Glucocorticoids play an important role in the treatment of ALL, but they may suppress the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. The duration of HPA axis suppression is not yet well defined. The present study aimed at assessing the function of the HPA axis by determining the cortisol awakening response (CAR) and the dexamethasone (DEX) suppression test in children that were treated for childhood ALL, compared to a healthy age and sex matched reference group. In addition, questionnaires regarding sleep, fatigue, depression and quality of life were completed by the children and their parents. Fourty-three survivors who finished their treatment for childhood ALL 46.0 (± 33.1) months before and 57 healthy controls were included. No differences in CAR were observed between ALL survivors and the reference group, but survivors of ALL had higher morning cortisol levels and an increased cortisol suppression in response to oral dexamethasone. Higher cortisol levels in childhood ALL survivors were associated with more fatigue and poorer quality of life. We conclude that the experience of a stressful life event in the past may have caused a long-term dysregulation of the HPA axis in childhood ALL survivors, as reflected in an increased cortisol production and an enhanced negative feedback mechanism. Publication(s): (WpR) Gordijn MS, Cremers EMP, Kaspers GJK, Gemke RJBJ - Fatigue in children: Reliability and TM validity of the Dutch PedsQL Multidimensional Fatigue Scale. Qual Life Res 2011; 20: 1103-1108. Lopend project in programma: Quality of life

Preclinical, translational and clinical research including quality of life and late effect studies in pediatric oncology G.J.L. Kaspers1, E. van Dulmen-den Broeder1, F. Abbink1, V. De Haas1,2, E.G. Hulleman1, W.A. Kors1, N.A. Oeij1, S. Mostert1, D.G. van Vuurden1, M.A. Veening1, A.J.P. Veerman1, J. Cloos1. 1Pediatric Oncology/Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam and 2Dutch Childhood Oncology Group, The Hague, The Netherlands The research program aims to improve chemotherapy and radiotherapy for children with cancer by studying the relation between molecular cell biological features, drug and radioresistance and prognosis in childhood cancer. The knowledge obtained by these studies should lead to: (1) less toxic chemotherapy regimens for children that are currently cured but are "overtreated" and therefore suffer from unnecessary side effects; (2) less toxic radiotherapy on brain tissue, if possible with improved efficacy towards brain tumors, and (3) to more specific treatment regimens for the children that are currently not cured despite intensive chemotherapy. Research focuses on acute leukemia (both AML and ALL), retinoblastoma and brain tumors. Our research on underlying mechanisms of resistance to conventional agents and more targeted agents such as tyrosine kinase inhibitors are shown elsewhere

63

in this year report, as well as progress reports on tumor characterization that should identify treatment targets and subgroups of patients eligible for targeted therapy. As very important aspects in pediatric oncology, we also study quality of life during and after treatment as well as late effects in childhood cancer survivors. Our research program includes clinical studies and case reports. Part of these have to be interpreted as small projects with an educational aim for young pediatricians and residents to put their first steps on the path of science. Cooperation exists in the clinical and research protocols of the Dutch Childhood Oncology Group, the International BFM Study Group, German COALL and BFM Groups, the MRC and research groups in the United Kingdom, Indonesia, Kenya and the USA. The research on outreach in pediatric oncology focusses on the cooperation with the Universitas Gadjah Mada/Dr. Sardjito General Hospital in Yogyakarta, Indonesia and the Moi Teaching & Referral Hospital in Eldoret, Kenya. Publication(s): (WpR) Boudestein K, Kamps WA, Veerman AJ, Pieters R. Different outcome in older children with acute lymphoblastic leukemia with different treatment protocols in the Netherlands.Epub 2011 Jan 19. (WpR) van Egmond ME, Vermeulen RJ, Peeters-Scholte CM, Augoustides-Savvopoulou P, Abbink F, Boelens JJ, van der Knaap MS. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in a pediatric patient diagnosed by brain magnetic resonance imaging. Neuropediatrics. 2011 Oct;42(5):191-193. (WpR) Meijer A, Jonges M, Abbink F, Ang W, van Beek J, Beersma M, Bloembergen P, Boucher C, Claas E, Donker G, van Gageldonk-Lafeber R, Isken L, de Jong A, Kroes A, Leenders S, van der Lubben M, Mascini E, Niesters B, Oosterheert JJ, Osterhaus A, Riesmeijer R, Riezebos-Brilman A, Schutten M, Sebens F, Stelma F, Swaan C, Timen A, van 't Veen A, van der Vries E, te Wierik M, Koopmans M. Oseltamivir-resistant pandemic A(H1N1) 2009 influenza viruses detected through enhanced surveillance in the Netherlands, 2009-2010. Antiviral Res. 2011 Oct;92(1):81-9. (WpR) Porcelijn L, Abbink F, Terraneo L, Onderwater-vd Hoogen L, Huiskes E, de Haas M. Neonatal alloimmune neutropenia due to immunoglobulin G antibodies against human neutrophil antigen-5a. Transfusion. 2011 Mar;51(3):574-7. (WpR) De Wee EM, Knol HM, Mauser-Bunschoten EP, van der Bom JG, Eikenboom JC, Fijnvandraat K, De Goede-Bolder A, Laros-van Gorkom B, Ypma PF, Zweegman S, Meijer K, Leebeek FW Gynaecological and obstetric bleeding in moderate and severe von Willebrand disease; WiN study group. Thromb Haemost. 2011 Nov 3;106(5):885-92. (WpR) de Wee EM, Fijnvandraat K, de Goede-Bolder A, Mauser-Bunschoten EP, Eikenboom JC, Brons PP, Smiers FJ, Tamminga R, Oostenbrink R, Raat H, van der Bom JG, Leebeek FW; Impact of von Willebrand disease on health-related quality of life in a pediatric population. WiN Study Group. J Thromb Haemost. 2011 Mar;9(3):502-9. (WpR) Veringa SJ, van Dulmen-den Broeder E, Kaspers GJ, Veening MA. Blood pressure and body composition in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. Epub 2011 Jul 25. (WpR) van der Stroom EM, König TE, van Dulmen-den Broeder E, Elzinga WS, van Montfrans JM, Haadsma ML, Lambalk CB Early menopause in mothers of children with Down syndrome? Fertil Steril. 2011 Oct;96(4):985-90. (WpR) Smeets SJ, van der Plas M, Schaaij-Visser TB, van Veen EA, van Meerloo J, Braakhuis BJ, Steenbergen RD, Brakenhoff RH. Immortalization of oral keratinocytes by functional inactivation of the p53 and pRb pathways. Int J Cancer. 2011 Apr 1;128(7):1596-605. (WpR) London K, Stege C, Cross S, Onikul E, Graf N, Kaspers G, Dalla-Pozza L, Howman-Giles R. (18)F-FDG PET/CT compared to conventional imaging modalities in pediatric primary bone tumors. Pediatr Radiol. 2011 Dec 2. [Epub ahead of print] (WpR) van den Heijkant S, Hoorweg-Nijman G, Huisman J, Drent M, van der Pal H, Kaspers GJ, Delemarre-van de Waal H. J Effects of growth hormone therapy on bone mass, metabolic balance,

64

and well-being in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia Pediatr Hematol Oncol. 2011 Aug;33(6):e231-8. (WpR) Escherich G, Tröger A, Göbel U, Graubner U, Pekrun A, Jorch N, Kaspers G, Zimmermann M, zur Stadt U, Kazemier K, Pieters R, Den Boer ML, Horstmann M, Janka GE; CoALL study group, Hamburg, Germany. The long-term impact of in vitro drug sensitivity on risk stratification and treatment outcome in acute lymphoblastic leukemia of childhood (CoALL 06-97). Haematologica. 2011 Jun;96(6):854-62. (WpR) De Vries MC, Houtlosser M, Wit JM, Engberts DP, Bresters D, Kaspers GL, van Leeuwen E. Ethical issues at the interface of clinical care and research practice in pediatric oncology: a narrative review of parents' and physicians' experiences. BMC Med Ethics. 2011 Sep 27;12(1):18. (WP) Kaspers GJL, Reinhardt D. Acute myeloid leukemia. In: Cancer in Children – clinical management. Stevens M, Caron HN, Biondi A (eds). Oxford University Press, 2011 (in press). (WP) Kaspers GJL. Een kind met een opgezette buik. In: Probleemgericht denken in de Kindergeneeskunde. Draaisma J, Bot P, Swart J (editors). De Tijdstroom 2011; in press (WP) Gibson B, Perentesis J, Alonzo TA, Kaspers GJL – Treatment of Acute Myeloid Leukemia. In: Childhood Leukemia. A Practical Handbook. G.H. Reaman, F.O. Smits (eds). Springer –Verlag Berlin Heidelberg 2011: 121 – 160. (WpR) Klaassen ILM, De Haas Van Wijk JAE, Kaspers GJL, Bijlsma M, Bökenkamp A. Pyuria is absent during urinary tract infections in neutropenic patients. Pediatr Blood Cancer 2011;56:868–870 (WpR) Te Winkel ML, Pieters R, Hop WC, de Groot-Kruseman HA, Lequin MH, van der Sluis IM, Bökkerink JP, Leeuw JA, Bruin MC, Egeler RM, Veerman AJ, van den Heuvel-Eibrink MM. J Prospective study on incidence, risk factors, and long-term outcome of osteonecrosis in pediatric acute lymphoblastic leukemia J Clin Oncol. 2011 Nov 1;29(31):4143-4150. (WpR) Van den Berg H, de Groot-Kruseman HA, Damen-Korbijn CM, de Bont ES, Schouten-van Meeteren AY, Hoogerbrugge PM. Outcome after first relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: A report based on the Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) relapse ALL 98 protocol. Pediatr Blood Cancer 2011; Feb 18. doi: 10.1002/pbc.22946. [Epub ahead of print] (WpR) Waanders E, van der Velden VH, van der Schoot CE, van Leeuwen FN, van Reijmersdal SV, de Haas V, Veerman AJ, van Kessel AG, Hoogerbrugge PM, Kuiper RP, van Dongen JJ. Integrated use of minimal residual disease classification and IKZF1 alteration status accurately predicts 79% of relapses in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2011 Feb;25(2):254-8. (WpR) Wieten E, van der Linden-Schrever BE, Sonneveld E, Veerman AJ, Pieters R CD73 (5'nucleotidase) expression has no prognostic value in children with acute lymphoblastic leukemia Leukemia 2011; 25: 1374-1376.

65

Project in programma 5, Quality of Life Lopend project, eerder gerapporteerd als “ALL treatment in acute lymphoblastic leukemia in children: a study into adjustment, quality of life, and costs” Pediatric acute lymphoblastic leukemia: quality of life and cost-effectiveness of treatment R.R.L. van Litsenburg¹, J. Huisman², C. Verhaak³, G.J.L. Kaspers4, R.J.B.J. Gemke¹ Department of ¹Pediatrics VU University Medical Center, ²medical psychology UMC Utrecht, ³medical psychology, UMC Nijmegen, 4Pediatric oncology-hematology VU University Medical Center Introduction: Survival rates following treatment for childhood ALL have improved substantially over the past decades. This success has lead to a stronger emphasis on other outcome measures, such as quality of life (QoL) and cost-effectiveness of treatment. Even though QoL improves in survivors of ALL, it generally remains lower than in healthy children. To improve QoL, it is important to understand the effect of ALL and its treatment on QoL, the development of QoL over time, and the risk factors associated with impaired QoL or insufficient recovery. The cost-effectiveness of treatment is relevant because future improvement of treatment will increasingly involve new and expensive technology and medication. The pressure on limited (financial) resources warrants careful evaluation of healthcare costs in relation to the effects of new interventions on survival, late effects and QoL. Several multicenter study were developed to assess 1) the development of QoL during treatment and 2) identify determinants of QoL. A single-center study determined the cost-effectiveness of the two most recent Dutch ALL protocols, in order to evaluate the incorporation of more expensive medication (pegasparaginase) and a new diagnostic technique (minimal residual disease levels) in the latest protocol. Methods: QoL was assessed using parent-proxy reports of child QoL during and shortly after treatment. The direct medical costs were determined the ALL cohort diagnosed at our institution between 2002-2006. Results: QoL improved during treatment in the majority of children, but remained significantly lower compared to healthy children shortly after treatment. Physical QoL was more affected than psychosocial QoL and pain was frequently reported as a problem. Older children, girls and patients with a high risk ALL were most at risk of having a low QoL. The use of glucocorticosteroids was negatively associated with QoL, as was impaired sleep. Higher educated parents reported a significantly lower QoL for their children. Treatment of pediatric ALL is highly cost-effective compared to adult leukemia. The use of expensive medication and technology significantly increased costs, but also increased the number of life years saved and was therefore cost-effective. Conclusion: QoL is substantially impaired in children with ALL and remains lower than in healthy children after cessation of treatment. Certain subsets of patients are at increased risk of experiencing a lower QoL and should be targeted for interventions to ameliorate QoL. Treatment of pediatric ALL is highly cost-effective. In future (ALL) treatment protocols, assessment of the impact of treatment on QoL and costs in relation to effects should be taken into account in order to establish more effective disease management without jeopardizing survival and QoL. Publication(s): (WpR) Van Litsenburg RRL, Huisman J, Hoogerbrugge PM, Egeler RM, Kaspers GJL, Gemke RJBJ Impaired sleep affects quality of life in children during maintenance treatment for acute lymphoblastic leukemia: an explorative study. Health and Quality of Life Outcomes 2011 Apr 18;9(1):25. (WpR) Van Litsenburg RRL, Uyl-de Groot CA, Raat H, Kaspers GJL, Gemke RJBJ - Costeffectiveness of treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia; the influence of new medication and diagnostic technology. Pediatric Blood and Cancer 2011 dec 1;58(6):1005-10.

66

(WpR) Engelen V, Detmar S, Koopman H, Maurice-Stam H, Caron H, Hoogerbrugge P, Egeler RM, Kaspers G, Grootenhuis M. Reporting health-related quality of life scores to physicians during routine follow-up visits of pediatric oncology patients: Is it effective? Pediatr Blood Cancer. 2011 May 16. doi: 10.1002/pbc.23158. [Epub ahead of print] (WpR) Engelen V, Koopman HM, Detmar SB, Raat H, van de Wetering MD, Brons P, Anninga JK, Abbink F, Grootenhuis MA. Health-related quality of life after completion of successful treatment for childhood cancer. Pediatr Blood Cancer. 2011 Apr;56(4):646-53. Onderzoeksverslagen: Lopend (Outreach) project in programma: 5 Quality of life Compliance with childhood cancer treatment in Kenya S Mostert1, F Njuguna2, LJPA Kemps1 ,MN Sitaresmi3, RM Strother4, J Skiles4, R Vreeman4, LM Aluoch2, NG Buziba2,GJL Kaspers1 1

Pediatric Oncology-Hematology and Doctor2Doctor program, VU University Medical Center, Amsterdam, the Netherlands 2

Pediatrics, Moi Teaching and Referral Hospital, Eldoret, Kenya

3

Pediatrics, Dr Sardjito Hospital, Yogyakarta, Indonesia

4

Pediatrics and USAID-Academic Model Providing Access to Healthcare (AMPATH) program, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, United States of America Basic epidemiologic information on childhood cancer in Western Kenya is lacking. This deficit obstructs efforts to improve the care and cure for children in this part of the world. A retrospective analysis of childhood cancer patients presenting for treatment in Western Kenya was carried out using information from three separate databases at the Moi Teaching and Referral Hospital (MTRH) in Eldoret. All patients between 0-19 years with a newly diagnosed malignancy were included. First presentation of patients occurred between January 2006 and January 2010. A total of 436 children with cancer were registered in the period. There were 256 (59%) boys and 180 (41%) girls with a male/female ratio of 1.4:1. The group aged 6-10 years contained most children (29%). Median age at admission was 8 years. Non-Hodgkin lymphoma was the most common type of cancer (34%), followed by acute lymphoblastic leukaemia (15%), Hodgkin lymphoma (8%), nephroblastoma (8%), rhabdomyosarcoma (7%), retinoblastoma (5%) and Kaposi sarcoma (5%). Only 4 (1%) children with brain tumours were documented. Ewing sarcoma was not diagnosed. The main reason for childhood cancer treatment failure in MTRH is abandonment of treatment. We found that out of 181 patients, diagnosed between January 2007 and January 2009, 97 (54%) children abandoned treatment. Insight into the reasons of families to abandon childhood cancer treatment at MTRH is lacking. This is an important pitfall in improving the care and cure for children in this part of the world in general, and in MTRH in particular. We conduct home-visits to interview all 97 families of childhood cancer patients who abandoned treatment, diagnosed between January 2007 and January 2009 to solicit their reasons, and to ascertain the fate of their children. Semi-structured questionnaires and observations of housing circumstances are conducted. Interviews focus on reasons for abandonment, parental health-seeking behavior and patients’ condition after discontinuing treatment. We observe family circumstances to gain insight about their transportation-difficulties and financial and housing conditions. The insights obtained through this study will enable us to design proper strategies to prevent abandonment and improve compliance and childhood cancer survival in MTRH. Publications: (WpR) Mostert S, Arora RS, Arreola M, et al. Abandonment of treatment for childhood cancer: position statement of a SIOP PODC Working Group. The Lancet Oncology 2011;12:719-20. (WpR) Mostert S, MN Sitaresmi, F Njuguna, EJ van Beers, GJL Kaspers. Effect of corruption on

67

medical care in low-income countries. Pediatric Blood & Cancer 2011;doi:10.1002/pbc.23408 [Epub ahead of print]. (WpR) Mostert S, F Njuguna, LJPA Kemps, RM Strother, LM Aluoch, NG Buziba, GJL Kaspers. Epidemiology of childhood cancer in Western Kenya. Arch Dis Childh 2011 In press. (VP) Mostert S. Voortijdig verlaten van de behandeling van kinderkanker. Oncologie Up-to-date 2011;2:14. (PP) Mostert S. Indonesië: voorlichtingsprogramma werpt vruchten af. Attent 2011;1:23 (WP) Ravindranath Y, Masera G, Ribeiro R, Veerman A. J. P, and.Wagner H.P, Improved Outcome for Childeren with Acute Leukemia: How to Address Global Disparities in Childhood Leukemia, 1 G.H. Reaman and F.O. Smith (eds.), DOI: 10.1007/978-3-642-13781-5_12, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011 (WpR) Supriyadi E, Widjajanto PH, Purwanto I, Cloos J, Veerman AJ, Sutaryo S.Incidence of childhood leukemia in Yogyakarta, Indonesia, 1998-2009. Pediatr Blood Cancer. 2011 Oct;57(4):588593. Project in programma: Quality of life lopend project Reproductive function, ovarian reserve, and risk of premature menopause in female childhood cancer survivors: a nationwide study 1 1 2 1 3 A.Overbeek , M.H. van den Berg , C.B. Lambalk , G.J.L. Kaspers , F.E. van Leeuwen , E. van 1 Dulmen-den Broeder

1

Department of Pediatrics, subdivision Paediatric Oncology/Hematology, VU University Medical Center, 2Department of Obstetrics & Gynaecology, VU University Medical Center, 3Department of Epidemiology, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam (Dutch Cancer Society, grant VU 2006-3622; KiKa Foundation) The aim of this nationwide study is to examine the effects of different types of treatment on reproductive function, ovarian reserve, premature menopause and pregnancy outcomes in female survivors of childhood cancer in the Netherlands. The study, which started in December 2006, is set up as a retrospective cohort study. It is coordinated by the VU University Medical Center, but performed in collaboration with all seven Dutch Paediatric Oncology - and Stem Cell Transplant Centers. Assessments include a standardized (web-based) questionnaire, blood sampling and an ultrasound of the reproductive organs. The study population is selected from the total cohort of female 5-year CCS, aged 18 years or older. Furthermore, a control group of sisters of the female participants and sisters of male CCS is included. In addition, to increase the number of controls, general practitioners of CCS were asked to invite women of the same birth year as the survivor to participate in the study. Since February 2008, 1698 female survivors from all seven participating centres were invited to participate in the study, 1361 of which have responded. This number is expected to increase since the reminder invitations for the study have not yet been sent to all non-responders. Of the responders 77% (n=1043) indicated they were willing to participate in one or more parts of the study, with almost six hundred patients participating in all three study parts. With respect to the control group, a total of 386 sisters were registered as controls in the study. Over a thousand invitations were send to healthy women recruited through several general practitioners in and around Amsterdam. In total, 831 women responded of 68

whom 358 (43%) decided to participate in one of more parts of the study. Data collection of both female survivors as well as control subjects will continue in 2012 in the other participating centres. Publication(s): (WP) Overbeek A, van den Berg MH, van Leeuwen FE, Kaspers GJL, Kremer LCM, Lambalk CB, van Dulmen-den Broeder E. Chemotherapy-related late adverse effects on ovarian function in female survivors of childhood cancer and cancer in the reproductive age. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 6. Art. No.: CD009127. (WpR) Van den Berg MH, Overbeek A, van der Pal HP, Versluys AB, Bresters D, Van Leeuwen FE, Lambalk CB, Kaspers GJ, van Dulmen-den Broeder E. Using web-based and paper-based questionnaires for collecting data on fertility issues among female cancer survivors: differences in response characteristics. J Med Internet Res. 2011 Sep 29;13(3):e76. (WP) Van den Berg MH, Overbeek A, van Dulmen-den Broeder E, Lambalk CB. Anti-müllerian hormone in hormonal contraceptive users. Comment on: Li HW, Wong CY, Yeung WS, Ho PC, Ng EH. Serum anti-mullerian hormone level is not altered in women using hormonal contraceptives. Contraception. 2011 Oct 11. [Epub ahead of print] (WpR) Overbeek A, van den Berg MH, van Leeuwen FE, Lambalk CB, Kaspers GJL, van Dulmen-den Broeder E. Vruchtbaarheidsproblematiek bij vrouwelijke overlevenden van kinderkanker in Nederland: een pilotstudie. Nederlands Tijdschrift voor Obstetrie en Gynaecologie. Nederlands Tijdschrift voor Obstetrie en Gynaecologie. 2011 Apr;124:95-101. (WpR) van der Stroom EM, König TE, van Dulmen-den Broeder E, Elzinga WS, van Montfrans JM, Haadsma ML, Lambalk CB Early menopause in mothers of children with Down syndrome? Fertil Steril. 2011 Oct;96(4):985-90. Lopend project in programma 5; Quality of Life Neurotoxicity of cancer treatment: Neurocognitive dysfunction and underlying mechanisms 1,2 1 3 2 I. Schuitema , A.J.P. Veerman , C. van den Bos , L.M.J. de Sonneville

1

Pediatrics Oncology/Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam; 2Dept. of Child and Adolescent Studies, University of Leiden, Leiden; 3Dept. of Pediatrics, Division of Pediatric Hematology and Oncology, Amsterdam Medical Center, Amsterdam Granted by the Dutch Cancer Society, grant VU 2001-2390 (pilot study) and UL 2006-3630 Central nervous system (CNS) directed chemo- and radiotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) has neurotoxic properties. The aim of this study is to find the underlying mechanisms of neuropsychological sequelae in adulthood. So far, 28 subjects treated with protocol ALL5 (chemotherapy (CT) and cranial radiotherapy (CRT), 2500 cGy), 36 subjects treated with protocol ALL6 (CT only), 9 patients treated with intensified CT and CRT “house protocols”, 22 patients treated with intensified CT “house protocols”, 16 relapse patients treated with CT and CRT, 3 relapse patients treated with CT only and 41 healthy controls have been assessed with (f)MRI, MEG, neuropsychological tests and quality of life questionnaires. Results so far have shown that the irradiated groups perform significantly worse than controls on baseline motor speed, information processing, visuomotor control, sustained attention, cognitive flexibility and sequential working memory. Also their IQ is 10-15 points below average. The groups

69

treated with CT only performed almost as well as controls, except for a mild deficiency in sequential working memory. Using independent component analysis (ICA) on the resting state fMRI data, we found a number of consistent functional networks for all groups. Importantly, some of these showed group differences in their activation levels. The ALL5 group showed more activation of the default mode network (DMN) than controls and the ALL6 group, which means that their brain activity levels are higher at baseline. Additionally, less brain activity was found in the ALL5 group compared to controls in the visual attention system and the primary visual brain areas. Deviating levels of activity in these systems might influence cognitive functions. Analysis of oscillatory brain activity measured by MEG showed that the activity of the ALL5 group resembles a pattern that is associated with aging and Alzheimer’s disease. This could indicate that the brains of irradiated survivors are aging faster and that these patients could be at risk for early onset dementia. Screening and long-term follow-up seems warranted. Studying white matter (WM) quality with diffusion tensor imaging (DTI), long-term survivors of ALL scored significantly worse in frontal (orbitofrontal, corpus callosum, cingulum), temporal (inferior longitudinal and fronto-occipital fasciculus) and parietal (cingulum and corpus callosum) white matter tracts compared to controls. When contrasting patient groups (CT+CRT, CT, HR CT, relapse CT+CRT, HR CT+CRT) separately with controls, we see that the decrease in WM quality is mainly driven by the patients that received CRT and that this effect is more extended for the high risk CT+CRT group. Groups that received CT alone, showed indications for lower WM quality in frontal WM tracts and lemnisci when compared to controls. Project in programma: 1. Oncogenesis Lopend project Molecular carcinogenesis of retinoblastoma 1 2 1 3 2 1 5 3,4 B.M. Mol , A.C. Moll , D.A.P. Rockx , W.A Kors , M.I. Bosscha , H. Joenje , H. te Riele , J. Cloos , 1 J.C. Dorsman

Depts. of 1Clinical Genetics, 2Ophthalmology, 3Pediatric Oncology/Hematology, 4Hematology VU University Medical Center, Amsterdam and 5Division of Molecular Biology, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam (CCA/V-ICI, Avanti-STR) Retinoblastoma is a childhood malignancy of the retina and is initiated by inactivation of both copies of the retinoblastoma tumor suppressor gene (RB1). Approximately 40% of retinoblastoma cases are heritable due to a germline mutation in the RB1 gene, as a result of either a pre-existing familial mutation (10%) or a de novo germline mutation (30%). Patients with the hereditary type often develop bilateral retinoblastoma, affecting both eyes, while non-hereditary patients always develop unilateral retinoblastoma, affecting only one eye. Our goal is to gain more understanding in the carcinogenesis of retinoblastoma and to identify new drug targets. In addition, molecular profiles may render clinically relevant subgroup classifications. We performed a genome-wide SNP array on 22 retinoblastoma samples with Illumina HumanOmni1Quad beadchips, which contain over 1 million markers (both SNP and CNV) with a median marker spacing of 1.2kb. The array data was analyzed for copy number alterations (CNAs) and loss of heterozygosity (LOH) with Partek Genomics Suite software. We selected 11 tumor samples from patients with non-hereditary retinoblastoma and a high age at diagnosis (mean age 34 months) and 11 tumor samples from patients with hereditary retinoblastoma and a low age at diagnosis (mean age 6 months). The most frequent large CNAs (>500kb) were gains of chromosome 1q, 2p and 6p and loss of 16q in retinoblastomas from non-hereditary patients and gain of 6p and small gains on 2p in retinoblastomas from hereditary patients. On chromosome 13, where the RB1 gene is located, copy number neutral LOH was observed in 13 out of 22 samples and 1 sample showed gain with LOH. Strikingly, the

70

tumors from non-hereditary patients showed a higher number of CNAs compared to tumors from hereditary patients. To our knowledge, this is the first high resolution SNP array performed on retinoblastoma. We could divide hereditary and non-hereditary retinoblastomas based on the copy number profiles. Currently we are expanding this study with additional SNP arrays and expression profiling, which will enable integrative genomic analysis. Selected candidate genes will be validated in functional assays. In addition, protein expression of selected candidate genes will be determined on a tissue microarray.

71

9. Wetenschappelijk onderzoek overzicht lopende projecten 9.1 Cell biological features and drug/radiation resistance Projects related to

Projectleader

Projectleader somewhere

Promovendus/

promovendus/postdoc

pediatric

else (VUmc if not further

Postdoc/WP

oncology VUmc

mentioned)

otherwise

JCL, GJK

Jansen (Rheumatology)

N. Franke

GJK, JCL

Jansen (Reumatology)

D. Niewerth

JCL, GJK

Zwaan, Rotterdam

M. Irandoust

1

NFkB pathway and drug resistance in acute leukemia

2

Application of bortezomib in pediatric acute lymphoblastic leukemia

3

Tyrosine phosphatases as new targets in childhood cancer

4

Characterization of relapsed acute myeloid

vd Berg (Sanquin) JCL, GJK

Schuurhuis (Hematology)

C. Bachas

JCL

Dorsman (Clinical Genetics), B. Mol

leukemia

5

Molecular carcinogenesis of retinoblastoma

Moll (Ophthalmology) 6

Targeted therapy in pediatric brain tumors

GJK, JCL

Wurdinger (Neurosurgery)

D.G. van Vuurden

7

Therapeutic potential polycomb complex

GJK, JCL


S. Mir

GJK

Noske, Würdinger,

V. Caretti

inhibitors in the treatment of medulloblastomas 8

Convection Enhanced Delivery of novel anticancer agents in childhood brainstem tumors

9

Translational research in osteosarcoma

(Neurosurgery) GJK

Van Royen, Helder

J. Postuma de

(Orthopedics)

Boer

Vann Beusechem (Medical Oncology) 10 Development of preclinical pediatric brain tumor

GJK, JCL


L. Hiddingh

GJK, JCL

Assaraf (Haifa, Israel),

A. Wojtuszkiewicz

animal and imaging models 11 The role of impaired FPGS splicing in methotrexate response in childhood acute

Peters (Medical Oncology)

lymphoblastic leukemia

and Jansen (Rheumatology)

12 Treatment strategies and new diagnostic tools

GJK, DVU

for malignant pontine gliomas. 13 Genomics to improve diagnostics and care of

M.H.A. Jansen

(Neurosurgery) JCL, GJK

retinoblastoma patients 14 Drug resistance in high-grade glioma’s.

Vandertop

Dorsman (Clinical Genetics), E.I. Kooi Moll (Ophthalmology)

EHU, GJK

Würdinger

S.J.E. Veringa

(Neurosurgery)

72

9.2 Late Effects & Quality of Life Projects related to

Projectleader

Projectleader

Post-doc/

promovendus/postdoc

pediatric oncology

somewhere else

promovendus/WP

VUmc

(VUmc if not further mentioned)

1

Late effects & quality of life in children treated

GJK

for ALL according to protocol ALL-9 and ALL-

Gemke (Pediatrics)

R.R.L. van

Huisman (Psychology)

Litsenburg

de Sonneville (LUMC)

I. Schuitema

10

2

Neurotoxicity of cancer treatment:

AVE

Neurocognitive dysfunction and underlying

van den Bos (AMC)

mechanisms

3

Reproductive function, ovarian reserve, and

EDU, GJK

Van Leeuwen (NKI)

M.H. van den Berg

risk of premature menopause in female

Lambalk (Obstetrics and (post-doc)

childhood cancer survivors

Gynecology)

A. Overbeek (PhD)

van Leeuwen (NKI) 4

Skin scarring after central lines for

EDU, MVE

chemotherapy

Heij (Pediatric Surgery)

K.I. Braam

Schouten-van Meeteren (AMC)

5

A combined physical exercise and

GJK, EDU, MVE

Huisman

K.I. Braam

Takken (WKZ/UMCU)

E. van Dijk

GJK

Gemke (Pediatrics)

M.S. Gordijn

GJK

A. Bokenkamp

H. Blufpand

psychosocial training program to improve physical fitness in children with cancer 6

Dexamethasone and function of the HPA axis in children after treatment for Acute Lymphoblastic Leukemia; relation to sleep.

7

Assessment of renal (dys-) function in pediatric oncology

(pediatric nephrology)

73

9.3 Outreach Projects related to promovendus/postdoc

Projectleader Projectleader pediatric somewhere else oncology (VUmc if not VUmc further mentioned)

Post-doc/ promovendus/WP

1 Diagnostic advances for

AVE, JCL

Eddy Supriyadi (UGM)

improved treatment of

Sutaryo (UGM, Indonesia)

childhood acute lymphoblastic 2 Treatment of childhood Acute

AVE, JCL

Lymphoblastic Leukemia in

Sutaryo (UGM,

Pudjo Hagung Widjajanto (UGM)

Indonesia)

low-income countries: the Indonesian experience. 3 Genetics of childhood ALL

AVE, GJK, JCL

Dr Eric Sistermans,

Stefanus Gunawan

prof Max Mantik Manado en prof Sultana, Semarang 4 Treatment compliance and

SMO, GJK

F. Njuguna (MTRH, Eldoret, Kenya)

outcome of pediatric cancer in Kenya

74

10. Citation Classics Deze lijst bevat veelvuldig (> 60 in Science Citation Index juli 2012) geciteerde publicaties, waarvan één of meer van de auteurs nog in VUmc werkt bij/voor de kinderoncologie als senior onderzoeker (vetgedrukt), op basis van onderzoek gedaan in of met VUmc.

Referentie

Citations

Holleman A, Cheok MH, Den Boer ML, Yang W, Veerman AJP, Kazemier KM, Pei D,

258

Cheng C, Pui CH, Relling MV, Janka-Schaub GE, Pieters R, Evans WE. Gene-expression patterns in drug-resistant acute lymphoblastic leukemia cells and response to treatment. New England J Med 2004; 351: 533-542 Veerman AJP. On the interdigitating cells in the thymus-dependent area of the rat spleen:

188

a relation between the mononuclear phagocyte system and T-lymphocytes. Cell Tiss Res 1974; 148: 247-257 Veerman AJP, Van Ewijk W. White pulp compartments in the spleen of rats and mice. A

187

light and electron microscopic study of lymphoid and non-lymphoid celltypes in T- and Bareas. Cell Tiss Rea 1975; 156: 417-441 Pieters R, Huismans DR, Loonen AH, Hählen K, Van der Does-Van den Berg A, Wering

187

ER, Veerman AJP. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Lancet 1991; 338: 399-403 Kaspers GJL, Veerman AJP, Pieters R, Van Zantwijk CH, Smets LA, Van Wering ER,

172

Van der Does-van den Berg A. In vitro cellular drug resistance and prognosis in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1997; 7: 2723-2729 Pieters R, Loonen AH, Huismans DR, Broekema GJ, Dirven MWJ, Heyenbrok MW,

168

Hählen K, Veerman AJP. In vitro drug sensitivity of cells from children with leukemia using the MTT assay with improved culture conditions. Blood 1990; 76: 2327-2336 Veerman AJP, Hählen K, Kamps WA, Van Leeuwen EF, De Vaan GAM, Solbu G, Suciu

142

S, Van Wering ER, Van der Does-Van den Berg A. High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol 1996; 14: 911-918 Dong F, Hoefsloot LH, Schelen AM, Broeders LCAM, Meijer Y, Veerman AJP, Touw IP,

137

Löwenberg B. Identification of a nonsense mutation in the granulocyte-colony-stimulating factor receptor in severe congenital neutropenia. Proc Natl Acad Sci Genetics USA 1994; 91: 4480-4484 Cloos J, Spitz MR, Schantz SP, Hsu TC, Zhang ZF, Tobi H, Braakhuis BJ, Snow GB.

130

Genetic susceptibility to head and neck squamous cell carcinoma. J Natl Cancer Inst

75

1996,88: 530-535 Pieters R, Den Boer ML, Durian M, Janka G, Schmiegelow K, Kaspers GJL, Van Wering

128

ER, Veerman AJP. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia - implications for treatment of infants. Leukemia 1998; 12: 1344-1348 Kool M, Koster J, Bunt J, Hasselt NE, Lakeman A, van Sluis P, Troost D, Meeteren NS,

128

Caron HN, Cloos J, Mrsi A, Ylstra B, Grajkowska W, Hartmann W, Pietsch T, Ellison D, Clifford SC, Versteeg R. Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features. PLoS One. 2008 Aug 28;3(8):e3088. Veening MA, van Weissenbruch MM, Delemarre-van de Waal HA, Glucose tolerance,

120

insuline sensitivity, and insulin secretion in children born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4657-4661 Woelfle U, Cloos J, Sauter G, Riethdorf L, Jänicke F, van Diest P, Brakenhoff R, Pantel

119

K. Molecular signature associated with bone marrow micrometastasis in human breast cancer. Cancer Res 2003, 63: 5679-5684 Kaspers GJL, Smets LA, Pieters R, Van Zantwijk CH, Van Wering ER, Veerman AJP.

110

Favorable prognosis of hyperdiploid common acute lymphoblastic leukemia may be explained by sensitivity to antimetabolites and other drugs: results of an in vitro study. Blood 1995; 85: 751-756 Pieters R, Huismans DR, Leyva A, Veerman AJP. Adaption of the rapid automated

109

tetrazolium dye based (MTT) assay for chemosensitivity testing in childhood leukemia. Cancer Letters 1988; 41: 323-332 Klumper E, Pieters R, Veerman AJP, Huismans DR, Loonen AH, Hählen K, Kaspers

108

GJL, Van Wering ER, Hartmann R, Henze G. In vitro cellular drug resistance in children with relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia. Blood 1995; 86: 3861-3868 Den Boer ML, Pieters R, Kazemier KM, Rottier MMA, Zwaan CM, Kaspers GJL, Janka-

107

Schaub G, Henze G, Creutzig U, Scheper RJ, Veerman AJP. Relationship between major vault protein/lung resistance protein, multidrug resistance-associated protein, Pglycoprotein expression, and drug resistance in childhood leukemia. Blood 1998; 91: 2092-2098 Pieters R, Huismans DR, Leyva A, Veerman AJP: Comparison of the rapid automated

102

MTT-assay with a dye exclusion assay for chemosensitivity testing in childhood leukaemia. Br J Cancer 1989; 59, 217-220 Goemans BF, Zwaan CM, Miller M, Zimmermann M, Harlow A, Meshinchi S, Loonen AH,

97

Hählen K, Reinhardt D, Creutzig U, Kaspers GJ, Heinrich MC. Mutations in KIT and RAS

76

are frequent events in pediatric core-binding factor acute myeloid leukemia. Leukemia. 2005 Sep;19(9):1536-42. Zwaan ChM, Meshinchi S, Radich JP, Veerman AJP, Huismans DR, Munske L,

94

Podleschny M, Hählen K, Pieters R, Zimmermann M, Reinhardt D, Harbott J, Creutzig U, Kaspers GJK, Griesinger F. FLT3 internal tandem duplication in 234 children with acute myeloid leukemia: prognostic significance and relation to cellular drug resistance. Blood 2003; 7: 2387-2394 Dong F, Dale DC, Bonilla MA, Freedman M, Fasth A, Neijens HJ, Palmblad J. Briars GL,

93

Carsson G, Veerman AJP, Welte K, Löwenberg B, Touw IP. Mutations in the granulocyte colony-stimulating factor receptor gene in patients with severe congenital neutropenia. Leukemia 1997; 11: 120-125 Kaspers GJL, Pieters R, Van Zantwijk CH, Van Wering ER, Van Der Does-Van Den Berg

89

A, Veerman AJP. Prednisolone resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia: Vitro-vivo correlations and cross-resistance to other drugs. Blood 1998, 92: 259-266 Cloos J, Nieuwenhuis EJC, Boomsma DI, Kuik DJ, Van Der Sterre MLT, Arwert F, Snow

86

GB, Braakhuis BJM. Inherited susceptibility to bleomycin-induced chromatid breaks in cultured peripheral blood lymphocytes. J Natl Cancer Inst 1999, 91: 1125-1130 Kaspers GJL, Pieters R, Van Zantwijk CH, De Laat P.A.J.M, De Waal FC, Van Wering

85

ER, Veerman AJP. In vitro drug sensitivity of normal peripheral blood lymphocytes and childhood leukaemic cells from bone marrow and peripheral blood. Brit J Cancer 1991; 64: 469-474 Den Boer ML, Harms DO, Pieters R, Kazemier KM, Gobel U, Körholz D, Graubner U,

80

Haas RJ, Jorch N, Spaar HJ, Kaspers GJ, Kamps WA, Van der Does-Van den Berg A, Van Wering ER, Veerman AJ, Janka-Schaub GE. Patient stratification based on prednisolone-vincristine-asparaginase resistance profiles in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2003 Sep 1;21(17):3262-8. Rodenhuis S, Smets LA, Slater RM, Behrendt H, Veerman AJP. Distinguishing the

79

philadelphia chromosome of acute lymphoblastic leukemia from its counterpart in chronic myelogenous leukemia. New Engl J Med 1985; 313: 51-52 Cloos J, Braakhuis BJ, Steen I, Copper MP, de Vries N, Nauta JJ, Snow GB. Increased

78

mutagen sensitivity in head-and-neck squamous-cell carcinoma patients, particularly those with multiple primary tumors. Int J Cancer 1994, 56: 816-819 Rotig A, Cormier V, Koll F, Mize CE, Saudubray J-M, Veerman AJP, Pearson HA,

78

Munnich A. Site-specific deletions of the mitochondrial genome in the Pearson marrow pancreas syndrome. Genomics 1991, S 10: 502-504

77

Kaspers GJL, Veerman AJP, Pieters R, Broekema GJ, Huismans DR, Kazemier KM,

77

Loonen AH, Rottier MAA, Van Zantwijk CH, Hählen K, Van Wering ER. Mononuclear cells contaminating acute lymphoblastic leukaemic samples tested for cellular drug resistance using the methyl-thiazol-tetrazolium assay. Br J Cancer 1994; 70: 1047-1052 Treskes M, Boven E, Van De Loosdrecht AA, Wijffels JF, Cloos J, Peters GJ, Pinedo HM,

76

Van Der Vijgh WJ. Effects of the modulating agent WR2721 on myelotoxicity and antitumour activity in carboplatin-treated mice. Eur J Cancer. 1994;30A(2):183-187 Zwaan CM, Kaspers GJ, Pieters R, Hählen K, Janka-Schaub GE, van Zantwijk CH,

75

Huismans DR, de Vries E, Rots MG, Peters GJ, Jansen G, Creutzig U, Veerman AJ. Different drug sensitivity profiles of acute myeloid and lymphoblastic leukemia and normal peripheral blood mononuclear cells in children with and without Down syndrome. Blood. 2002 Jan 1;99(1):245-51. Rots MG, Pieters R, Peters GJ, Noordhuis P, van Zantwijk CH, Kaspers GJL, Hählen K,

74

Creutzig U, Veerman AJP, Jansen G. Role of folylpolyglutamate synthetase and folylpolyglutamate hydrolase in methotrexate accumulation and polyglutamylation in childhood leukemia. Blood 1999, 93: 1677-1683 Bourquin JP, Subramanian A, Langebrake C, Reinhardt D, Bernard O, Ballerini P,

73

Baruchel A, Cavé H, Dastugue N, Hasle H, Kaspers GL, Lessard M, Michaux L, Vyas P, van Wering E, Zwaan CM, Golub TR, Orkin SH. Identification of distinct molecular phenotypes in acute megakaryoblastic leukemia by gene expression profiling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Feb 28;103(9):3339-44. Epub 2006 Feb 21. Zwaan CM, Kaspers GJL, Pieters R, Ramakers-Van Woerden NL, den Boer ML,

72

Wünsche R, Rottier MMA, Hählen K, van Wering ER, Janka-Schaub GE, Creutzig U, Veerman AJP. Cellular drug resistance profiles in childhood acute myeloid leukemia: differences between FAB types and comparison with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000, 96: 2879-2886 Kaspers GJ, Pieters R, Klumper E, De Waal FC, Veerman AJ. Glucocorticoid resistance

69

in childhood leukemia. Leuk Lymphoma. 1994 Apr;13(3-4):187-201. Veerman AJP, Pieters R. Annotation: Drug sensitivity assays in leukemia and lymphoma.

65

Brit J Haematol 1990; 74: 381-384 Bax JJ, Visser FC, Blanksma PK, Veening MA, Tan ES, Willemsen ATM, van Lingen A,

64

Teule GJJ, Vaalburg W, Lie KI, Visser CA. Comparison of myocardial uptake of fluorine18-fluorodeoxyglucose imaged with PET and SPECT in dyssynergic myocardium. J Nuclear Med 1996, 37: 1631-1636

78

11. Wetenschappelijke output 2011 (artikelen)

(WpR) Bachas C, Schuurhuis GJ, Assaraf YG, Kwidama ZJ, Kelder A, Wouters RF, Snel AN, Kaspers GJL, Cloos J. The role of minor subpopulations within the leukemic blast compartment of AML patients at initial diagnosis in the development of relapse. Leukemia 2011, in press. (WpR) Balgobind BV, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, Zimmermann M, Harbott J, Beverloo HB, von Bergh AR, Cloos J, Kaspers GJ, de Haas V, Zemanova Z, Stary J, Cayuela JM, Baruchel A, Creutzig U, Reinhardt D, Pieters R, Zwaan CM, van den Heuvel-Eibrink MM. Integrative analysis of type-I and type-II aberrations underscores the genetic heterogeneity of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica. 2011 Oct;96(10):1478-87. (WpR) Balgobind BV, Van den Heuvel-Eibrink MM, De Menezes RX, Reinhardt D, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, van Wering ER, Kaspers GJ, Cloos J, de Bont ES, Cayuela JM, Baruchel A, Meyer C, Marschalek R, Trka J, Stary J, Beverloo HB, Pieters R, Zwaan CM, den Boer ML. Evaluation of gene expression signatures predictive of cytogenetic and molecular subtypes of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica. 2011 Feb;96(2):221-30. (WpR) H.N. Blufpand, J. Tromp, F.C.H. Abbink, B. Stoffel-Wagner, A.A. Bouman, A.Y.N. Schoutenvan Meeteren, J.A.E. van Wijk, G.J.L. Kaspers, A. Bökenkamp, Cystatin C more accurately detects mildly impaired renal function than creatinine in children receiving treatment for malignancy. Pediatr Blood Cancer 2011;57:262-267 (WpR) Boudestein K, Kamps WA, Veerman AJ, Pieters R. Different outcome in older children with acute lymphoblastic leukemia with different treatment protocols in the Netherlands. Pediatr Blood Cancer Epub 2011 Jan 19. (WpR) Caretti V, Zondervan I, Meijer DH, Idema S, Vos W, Hamans B, Bugiani M, Hulleman E, Wesseling P, Vandertop WP, Noske DP, Kaspers G, Molthoff CF, Wurdinger T. Monitoring of tumor growth and post-irradiation recurrence in a diffuse intrinsic pontine glioma mouse model. Brain Pathol. 2011 Jul;21(4):441-51. (WpR) Chinapaw MJ, Buffart LM, van Mechelen W, Schep G, Aaronson NK, van Harten WH, Stuiver MM, Kersten MJ, Nollet F, Kaspers GJ, van Dulmen-den Broeder E, Huisman J, Takken T, van Tulder M, Brug J. Alpe d'HuZes Cancer Rehabilitation (A-CaRe) Research: Four Randomized Controlled Exercise Trials and Economic Evaluations in Cancer Patients and Survivors. Int J Behav Med. 2011 May 10. [Epub ahead of print] (WpR) Coenen EA, Raimondi SC, Harbott J, Zimmermann M, Alonzo TA, Auvrignon A, Beverloo HB, Chang M, Creutzig U, Dworzak MN, Forestier E, Gibson B, Hasle H, Harrison CJ, Heerema NA, Kaspers GJ, Leszl A, Litvinko N, Lo Nigro L, Morimoto A, Perot C, Reinhardt D, Rubnitz JE, Smith FO, Stary J, Stasevich I, Strehl S, Taga T, Tomizawa D, Webb D, Zemanova Z, Pieters R, Zwaan CM, van den Heuvel-Eibrink MM. Prognostic significance of additional cytogenetic aberrations in 733 de novo pediatric 11q23/MLL-rearranged AML patients: results of an international study. Blood. 2011 Jun 30;117(26):7102-11. (WpR) De Vries MC, Houtlosser M, Wit JM, Engberts DP, Bresters D, Kaspers GL, van Leeuwen E. Ethical issues at the interface of clinical care and research practice in pediatric oncology: a narrative review of parents' and physicians' experiences. BMC Med Ethics. 2011 Sep 27;12(1):18. (WpR) De Wee EM, Knol HM, Mauser-Bunschoten EP, van der Bom JG, Eikenboom JC, Fijnvandraat K, De Goede-Bolder A, Laros-van Gorkom B, Ypma PF, Zweegman S, Meijer K, Leebeek FW Gynaecological and obstetric bleeding in moderate and severe von Willebrand disease; WiN study group. Thromb Haemost. 2011 Nov 3;106(5):885-92. (WpR) de Wee EM, Fijnvandraat K, de Goede-Bolder A, Mauser-Bunschoten EP, Eikenboom JC, Brons PP, Smiers FJ, Tamminga R, Oostenbrink R, Raat H, van der Bom JG, Leebeek FW; Impact of von Willebrand disease on health-related quality of life in a pediatric population. WiN Study Group. J Thromb Haemost. 2011 Mar;9(3):502-9. (WpR) De Wilt LH, Jansen G, Assaraf YG, van Meerloo J, Cloos J, Schimmer AD, Chan ET, Kirk CJ, Peters GJ, Kruyt FA. Proteasome-based mechanisms of intrinsic and acquired bortezomib resistance in non-small cell lung cancer. Biochem Pharmacol Epub 2011 Oct 18.

79

(WpR) Engelen V, Koopman HM, Detmar SB, Raat H, van de Wetering MD, Brons P, Anninga JK, Abbink F, Grootenhuis MA. Health-related quality of life after completion of successful treatment for childhood cancer. Pediatr Blood Cancer. 2011 Apr;56(4):646-53. (WpR) Engelen V, Detmar S, Koopman H, Maurice-Stam H, Caron H, Hoogerbrugge P, Egeler RM, Kaspers G, Grootenhuis M. Reporting health-related quality of life scores to physicians during routine follow-up visits of pediatric oncology patients: Is it effective? Pediatr Blood Cancer. 2011 May 16. doi: 10.1002/pbc.23158. [Epub ahead of print] (WpR) Escherich G, Tröger A, Göbel U, Graubner U, Pekrun A, Jorch N, Kaspers G, Zimmermann M, zur Stadt U, Kazemier K, Pieters R, Den Boer ML, Horstmann M, Janka GE The long-term impact of in vitro drug sensitivity on risk stratification and treatment outcome in acute lymphoblastic leukemia of childhood (CoALL 06-97).; CoALL study group, Hamburg, Germany. Haematologica. 2011 Jun;96(6):854-62. (WpR) Franke NE, Niewerth D, Assaraf YG, van Meerloo J, Vojtekova K, van Zantwijk CH, Zweegman S, Chan ET, Kirk CJ, Geerke DP, Schimmer AD, Kaspers GJ, Jansen G, Cloos J Impaired bortezomib binding to mutant β5 subunit of the proteasome is the underlying basis for bortezomib resistance in leukemia cells. Leukemia. 2011 Sep 23. doi: 10.1038/leu.2011.256. [Epub ahead of print] (WP) Gibson B, Perentesis J, Alonzo TA, Kaspers GJL – Treatment of Acute Myeloid Leukemia. In: Childhood Leukemia. A Practical Handbook. G.H. Reaman, F.O. Smits (eds). Springer –Verlag Berlin Heidelberg 2011: 121 – 160. (WpR) Gordijn MS, Gemke RJBJ, Kaspers GJL, Walenkamp MJE – Bijnierschorsinsufficiëntie door glucocorticoïdgebruik in de oncologie op kinderleeftijd. Tijdschr Kindergeneeskd 2011; 79: 87-91. (WpR) Gordijn MS, Cremers EMP, Kaspers GJL, Gemke RJBJ. Fatigue in children: reliability and validity of the Dutch PedsQLTM Multidimensional Fatigue Scale. Quality of Life Research 2011; 20: 1103-1108 (WpR) Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, Pratcorona M, Abbas S, Kuipers JE, van Galen JF, Beverloo HB, Sonneveld E, Kaspers GJ, Trka J, Baruchel A, Zimmermann M, Creutzig U, Reinhardt D, Pieters R, Valk PJ, Zwaan CM. NUP98/NSD1 characterizes a novel poor prognostic group in acute myeloid leukemia with a distinct HOX gene expression pattern.. Blood. 2011 Sep 29;118(13):3645-56. (WpR) Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, Zimmermann M, Peeters JK, Valk PJ, Balgobind BV, Sonneveld E, Kaspers GJ, de Bont ES, Trka J, Baruchel A, Creutzig U, Pieters R, Reinhardt D, Zwaan CM. Characterization of CEBPA mutations and promoter hypermethylation in pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica. 2011 Mar;96(3):384-92. (WpR) Idema S, Caretti V, Lamfers ML, van Beusechem VW, Noske DP, Vandertop WP, Dirven CM.Anatomical differences determine distribution of adenovirus after convection-enhanced delivery to the rat brain. PLoS One. 2011;6(10):e24396. (WpR) Jansen MH, van Vuurden DG, Vandertop WP, Kaspers GJ. Diffuse intrinsic pontine gliomas: A systematic update on clinical trials and biology. Cancer Treatment Reviews 2011 Epub 2011 Jul 20 (WpR) Klaassen ILM, De Haas Van Wijk JAE, Kaspers GJL, Bijlsma M, Bökenkamp A. Pyuria is absent during urinary tract infections in neutropenic patients. Pediatr Blood Cancer 2011;56:868–870 (WpR) Kuipers JE, Coenen EA, Balgobind BV, Stary J, Baruchel A, de Haas V, de Bont ES, Reinhardt D, Kaspers GJ, Cloos J, Danen-van Oorschot AA, den Boer ML, Marschalek R, Meyer C, Pieters R, Zwaan CM, van den Heuvel-Eibrink MM. High IGSF4 expression in pediatric M5 acute myeloid leukemia with t(9;11)(p22;q23). Blood. 2011 Jan 20;117(3):928-35. (WpR) London K, Stege C, Cross S, Onikul E, Graf N, Kaspers G, Dalla-Pozza L, Howman-Giles R. (18)F-FDG PET/CT compared to conventional imaging modalities in pediatric primary bone tumors. Pediatr Radiol. 2011 Dec 2. [Epub ahead of print] (WpR) Meijer A, Jonges M, Abbink F, Ang W, van Beek J, Beersma M, Bloembergen P, Boucher C, Claas E, Donker G, van Gageldonk-Lafeber R, Isken L, de Jong A, Kroes A, Leenders S, van der Lubben M, Mascini E, Niesters B, Oosterheert JJ, Osterhaus A, Riesmeijer R, Riezebos-Brilman A, Schutten M, Sebens F, Stelma F, Swaan C, Timen A, van 't Veen A, van der Vries E, te Wierik M, Koopmans M. Oseltamivir-resistant pandemic A(H1N1) 2009 influenza viruses detected through enhanced surveillance in the Netherlands, 2009-2010.Antiviral Res. 2011 Oct;92(1):81-9.

80

(WpR) Molanus.D, van Vuurden DG, Mir SE, Vermeulen RJ, Korbijn CM, Vandertop WP, Kaspers GJL. Hersentumoren op kinderleeftijd. Tijdschrift Kindergeneeskunde 2011,79 146-155 (WpR) Mostert S, Arora RS, Arreola M, et al. Abandonment of treatment for childhood cancer: position statement of a SIOP PODC Working Group. The Lancet Oncology 2011;12:719-20. (WpR) Mostert S, MN Sitaresmi, F Njuguna, EJ van Beers, GJL Kaspers. Effect of corruption on medical care in low-income countries. Pediatric Blood & Cancer 2011;doi:10.1002/pbc.23408 [Epub ahead of print]. (WpR) Mostert S, F Njuguna, LJPA Kemps, RM Strother, LM Aluoch, NG Buziba, GJL Kaspers. Epidemiology of childhood cancer in Western Kenya. Arch Dis Childh 2011 in press (VP) Mostert S. Voortijdig verlaten van de behandeling van kinderkanker. Oncologie Up-to-date 2011;2:14. (PP) Mostert S. Indonesië: voorlichtingsprogramma werpt vruchten af. Attent 2011;1:23 (WpR) Nilsson RJ, Balaj L, Hulleman E, van Rijn S, Pegtel DM, Walraven M, Widmark A, Gerritsen WR, Verheul HM, Vandertop WP, Noske DP, Skog J, Wurdinger T. (2011). Blood platelets contain tumor-derived RNA biomarkers. Blood 118, 3680-3683 (WP) Overbeek A, van den Berg MH, van Leeuwen FE, Kaspers GJL, Kremer LCM, Lambalk CB, van Dulmen-den Broeder E. Chemotherapy-related late adverse effects on ovarian function in female survivors of childhood cancer and cancer in the reproductive age. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 6. Art. No.: CD009127. (WpR) Overbeek A, van den Berg MH, van Leeuwen FE, Lambalk CB, Kaspers GJL, van Dulmen-den Broeder E. Vruchtbaarheidsproblematiek bij vrouwelijke overlevenden van kinderkanker in Nederland: een pilotstudie. Nederlands Tijdschrift voor Obstetrie en Gynaecologie. 2011 Apr;124:95-101. (WpR) Porcelijn L, Abbink F, Terraneo L, Onderwater-vd Hoogen L, Huiskes E, de Haas M. Neonatal alloimmune neutropenia due to immunoglobulin G antibodies against human neutrophil antigen-5a. Transfusion. 2011 Mar;51(3):574-7. (WpR) Posthuma-DeBoer J., Würdinger T., Graat H.C.A, van Beusechem V.W.,Helder M.N,. van Royen B.J and. Kaspers G.J.L. WEE1 inhibition sensitizes osteosarcoma to radiotherapy. BMC Cancer 2011 11:156. (WpR) Posthuma-DeBoer J, Witlox MA, Kaspers GJ, van Royen BJ. Molecular alterations as target for therapy in metastatic osteosarcoma: a review of literature. Clin Exp Metastasis. 2011 Jun;28(5):493503. (WP) Ravindranath Y, Masera G, Ribeiro R, Veerman A. J. P, and.Wagner H.P, Improved Outcome for Childeren with Acute Leukemia: How to Address Global Disparities in Childhood Leukemia, 1 G.H. Reaman and F.O. Smith (eds.), DOI: 10.1007/978-3-642-13781-5_12, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011 (WpR) Smeets S.J.,van der Plas M.,Schaaij-Visser T.B.M,. van Veen E. A.M,.van Meerloo J.,Braakhuis B.J.M, Steenbergen R.D.M. and. Brakenhoff R.H. Immortalization of oral keratinocytes by functional inactivation of the p53 and pRb pathways Int. J. Cancer 2011; 128: 1596–1605. (WpR) Smits M, Mir SE, Nilsson RJ, van der Stoop PM, Niers JM, Marquez VE, Cloos J, Breakefield XO, Krichevsky AM, Noske DP, Tannous BA, Würdinger T. Down-regulation of miR-101 in endothelial cells promotes blood vessel formation through reduced repression of EZH2. PLoS One. 2011 Jan 28;6(1):e16282. (WpR) Supriyadi E, Widjajanto PH, Purwanto I, Cloos J, Veerman AJ, Sutaryo S.Incidence of childhood leukemia in Yogyakarta, Indonesia, 1998-2009. Pediatr Blood Cancer. 2011 Oct;57(4):588593. (WpR) Te Winkel ML, Pieters R, Hop WC, de Groot-Kruseman HA, Lequin MH, van der Sluis IM, Bökkerink JP, Leeuw JA, Bruin MC, Egeler RM, Veerman AJ, van den Heuvel-Eibrink MM. J Prospective study on incidence, risk factors, and long-term outcome of osteonecrosis in pediatric acute lymphoblastic leukemia J Clin Oncol. 2011 Nov 1;29(31):4143-4150. (WpR) Van den Berg H, de Groot-Kruseman HA, Damen-Korbijn CM, de Bont ES, Schouten-van Meeteren AY, Hoogerbrugge PM. Outcome after first relapse in children with acute lymphoblastic

81

leukemia: A report based on the Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) relapse ALL 98 protocol. Pediatr Blood Cancer 2011; Feb 18. doi: 10.1002/pbc.22946. [Epub ahead of print] (WpR) Van den Berg MH, Overbeek A, van der Pal HP, Versluys AB, Bresters D, Van Leeuwen FE, Lambalk CB, Kaspers GJ, van Dulmen-den Broeder E. Using web-based and paper-based questionnaires for collecting data on fertility issues among female cancer survivors: differences in response characteristics. J Med Internet Res. 2011 Sep 29;13(3):e76. (WP) Van den Berg MH, Overbeek A, van Dulmen-den Broeder E, Lambalk CB. Anti-müllerian hormone in hormonal contraceptive users. Comment on: Li HW, Wong CY, Yeung WS, Ho PC, Ng EH. Serum anti-mullerian hormone level is not altered in women using hormonal contraceptives. Contraception. 2011 Oct 11. [Epub ahead of print] (WpR) van den Heijkant S, Hoorweg-Nijman G, Huisman J, Drent M, van der Pal H, Kaspers GJ, Delemarre-van de Waal H. J Effects of growth hormone therapy on bone mass, metabolic balance, and well-being in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol. 2011 Aug;33(6):e231-8. (WpR) van der Stroom EM, König TE, van Dulmen-den Broeder E, Elzinga WS, van Montfrans JM, Haadsma ML, Lambalk CB Early menopause in mothers of children with Down syndrome? Fertil Steril. 2011 Oct;96(4):985-90. (WpR) van Dijk-Lokkart A., Braam K. Quality of Life in Motion: een gecombineerd fysiek en psychosociaal trainingsprogramma voor kinderen met kanker. Nederlands Tijdschrift voor Behavioral Medicine 2011; 23: 18-21. (WpR) van Egmond ME, Vermeulen RJ, Peeters-Scholte CM, Augoustides-Savvopoulou P, Abbink F, Boelens JJ, van der Knaap MS. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in a pediatric patient diagnosed by brain magnetic resonance imaging.. Neuropediatrics. 2011 Oct;42(5):191-193. (WpR) Van Litsenburg RRL, Huisman J, Hoogerbrugge PM, Egeler RM, Kaspers GJL, Gemke RJBJ Impaired sleep affects quality of life in children during maintenance treatment for acute lymphoblastic leukemia: an explorative study. Health and Quality of Life Outcomes 2011 Apr 18;9(1):25. (WpR) Van Litsenburg RRL, Uyl-de Groot CA, Raat H, Kaspers GJL, Gemke RJBJ - Costeffectiveness of treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia; the influence of new medication and diagnostic technology. Pediatric Blood and Cancer 2011 dec 1;58(6):1005-10. (WP) Van Meerloo J, Kaspers GJL, Cloos J –Cell Sensitivity Assays: The MTT Assay. In: Cancer Cell Culture: Methods and Protocols, Second Edition, Methods in Molecular Biology vol. 731. Ian A.Cree (ed). Springer Science + Business Media 2011: 237-245. PubMed PMID: 21516412 (WpR) Van Vuurden DG, Hulleman E, Meijer OL, Wedekind LE, Kool M, Witt H, Vandertop WP, Würdinger T, Noske DP, Kaspers GJ, Cloos J. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011 Dec 15. [Epub ahead of print] (WpR) Veringa SJ, van Dulmen-den Broeder E, Kaspers GJ, Veening MA. Blood pressure and body composition in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer.2012 FEB;58(2):278-82. doi.1002/pbc23251 Epub 2011 Jul 25. (WpR) Waanders E, van der Velden VH, van der Schoot CE, van Leeuwen FN, van Reijmersdal SV, de Haas V, Veerman AJ, van Kessel AG, Hoogerbrugge PM, Kuiper RP, van Dongen JJ. Integrated use of minimal residual disease classification and IKZF1 alteration status accurately predicts 79% of relapses in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2011 Feb;25(2):254-8. (WpR) Wieten E, van der Linden-Schrever BE, Sonneveld E, Veerman AJ, Pieters R CD73 (5'nucleotidase) expression has no prognostic value in children with acute lymphoblastic leukemia Leukemia 2011; 25: 1374-1376 (

82

12. VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK)

Het wetenschappelijk onderzoek van het VUmc kinderoncologisch centrum wordt mede mogelijk gemaakt door bijdragen aan VONK. Dit goede doel is ondergebracht bij de Stichting VUmc Fonds te Amsterdam. Het belang van de kinderoncologie voor het VU medisch centrum is daarmee onderstreept, waarmee wij uiteraard erg blij zijn. Giften zijn daar meer dan welkom! Tot slot worden de onderzoeksbelangen van de kinderoncologie ook behartigd door het VUmc Cancer Center Amsterdam. VONK, VUmc kinderoncologisch centrum Bezoekadres: De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam Postadres: Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam Bereikbaarheid: Telefonisch: 020 - 444 2420, per fax: 020 - 444 2422 of per e-mail: [email protected] of [email protected]. Zie ook onze website: www.vumc.nl/vonk Stichting VUmc Fonds, t.n.v. VONK ING rekeningnummer: 4818 Ten name van: Stichting VUmc Fonds te Amsterdam, o.v.v. “VONK”

83

Kinderoncologie - hematologie

Kinderoncologie - hematologie en kinderoncologisch centrum VUmc, Amsterdam. Jaarverslag 2011

Recommend Documents