jaarverslag 2008 oncologie-hematologie afdeling kindergeneeskunde VU medisch centrum en VUmc kinderoncologisch centrum

jaarverslag 2008

oncologie-hematologie afdeling kindergeneeskunde VU medisch centrum en VUmc kinderoncologisch centrum

Tekening voorzijde: paradijsvogels verjaardagskalender

2

______________Inhoudsopgave Inleiding ....................................................................................................................................................5 Patiëntenzorg ...........................................................................................................................................6 Verpleegkundige bijdrage afdeling VKKB (9B) ........................................................................................9 Verpleegkundige bijdrage polikliniek en dagbehandeling ......................................................................11 Onderwijs en Opleiding ..........................................................................................................................12 Interview .................................................................................................................................................14 VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK): inleiding .......................................................................15 VONK: Laboratorium-onderzoek naar kinderkanker ..............................................................................17 VONK: Klinische studies.........................................................................................................................19 VONK: Late Effecten en Kwaliteit van Leven .........................................................................................21 Interview .................................................................................................................................................23 Outreach programma .............................................................................................................................24 Buitenlandse bezoekers/gastsprekers ...................................................................................................25 Organisatie symposia en nascholingsactiviteiten...................................................................................25 Lidmaatschappen redactie wetenschappelijke tijdschriften ...................................................................25 Lidmaatschappen wetenschappelijke verenigingen...............................................................................26 Prijzen en andere “indicators of esteem”................................................................................................27 Uitnodigingen voor presentaties op (inter-)nationale wetenschappelijke congressen ...........................29 Interview .................................................................................................................................................32 Samenwerkingsverbanden .....................................................................................................................33 Bereikbaarheid VUmc kinderoncologisch centrum en kinderoncologie-hematologie ............................35 Medewerkers ..........................................................................................................................................35 Bijlagen: •

Wetenschappelijke stages.........................................................................................................39

•

Wetenschappelijk onderzoek A (cell biological features and drug and radiation resistance) ...42

•

Wetenschappelijk onderzoek B (late effects and quality of life) ................................................43

•

Wetenschappelijk onderzoek C (outreach) ...............................................................................45

•

Onderzoeksverslagen................................................................................................................46

•

Citation classics.........................................................................................................................63

•

Publicaties .................................................................................................................................66

•

Abstracts....................................................................................................................................69

VONK......................................................................................................................................................74

3

4

______________Inleiding Beste collega, Een jaarverslag is in essentie terugkijken, en het is een genoegen om dat te doen voor 2008. Dat was namelijk het jaar waarin wij een aantal jubilea vierden: 40 jaar behandeling van kinderen met kanker, 20 jaar VONK (VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker), en 10 jaar een door KWF Kankerbestrijding erkend kinderoncologisch centrum. In juni organiseerden wij een zeer goed bezochte PAOG-cursus “Kinderkanker: toen, nu en later”, en was er een geweldig feest voor alle werknemers en relaties van de afdeling kindergeneeskunde van VUmc. Ook hadden wij enkele zeer geslaagde evenementen voor (ex-)patiënten, een soort circus voor de jongeren, een happening in de Kinderstad, en voor de oudere (ex-)patiënten en hun ouders een indrukwekkende bijeenkomst over de ontwikkelingen in de kinderoncologie en het probleem van late effecten. De voorzitter van de VOKK en de begeleider van de jeugdselectie van AJAX hadden ook belangrijke bijdragen. Heel goed passend bij deze jubilea was het eerste VONK gala, georganiseerd door Rotary Amsterdam-Spinoza, een zeer geslaagde avond in september met fantastische optredens (o.a. van Ramses Shaffy!) en een prachtige opbrengst voor VONK. Enkele

personalia:

In

2008

rondde

Dannis

van

Vuurden

zijn

opleiding

tot

kinderarts-

oncoloog/hematoloog af en werkt hij dus nu bij ons in die functie en kwam in zijn plaats Annemarie Peek als fellow ons team versterken. Floor Abbink was deels met zwangerschapsverlof en Valerie de Haas werd hoofd van het laboratorium van Stichting Kinderoncologie Nederland, maar ze werkt nog voor 0.2 fte bij ons in VUmc. Het jaarverslag leidt u door onze kernactiviteiten, patiëntenzorg, onderwijs en opleiding, outreach en onderzoek. Het onderzoek breidt zich nog steeds uit. Naast laboratoriumonderzoek zijn wij ook actief in klinische fase 2/3 studies, en in onderzoek naar kwaliteit-van-leven en late effecten bij onze kinderoncologische patiënten. Het laboratoriumonderzoek beperkt zich niet meer tot leukemie; er zijn inmiddels

ook

multidisciplinaire,

afdelingoverstijgende

retinoblastoom

en

neuro-oncologie

onderzoekgroepen. In dit verslag ook weer enkele interviews met medewerkers en een patiënt en ouder, met als rode draad kwaliteit van leven. Voor de geïnteresseerden is er een overzicht van de lopende onderzoeken en de bijbehorende output, en een overzicht van de activiteiten van de stafleden van de kinderoncologie-hematologie. De kinderoncologie-hematologie is bij uitstek een specialisme waarbij samenwerking voorop staat, niet alleen in de patiëntenzorg maar zeker ook in het onderzoek. Alle mensen waarmee wij samenwerken wil ik dan ook hartelijk bedanken voor hun inzet! Ik hoop dat u op deze manier een goed beeld krijgt van onze werkzaamheden en wens u veel genoegen met het lezen van dit jaarverslag.

Prof. dr Gert-Jan Kaspers Hoofd kinderoncologie-hematologie

5

______________Patiëntenzorg Wat betreft de patiëntenzorg was 2008 wederom een goed jaar. De organisatie ervan is inmiddels welomlijnd en staat als een huis, en daardoor is er ruimte voor nieuwe ontwikkelingen in de patiëntenzorg. Zo werd o.a. een start gemaakt met de ontwikkeling van een zorgpad voor kinderen met een hersentumor. Dit beschrijft en verbetert de logistiek van de opvang van de patiënt vanaf het eerste contact met het ziekenhuis tot en met de behandeling en follow-up. Ook wordt hard gewerkt aan het verkrijgen van JACIE accreditatie voor het verrichten van (autologe) stamceltransplantaties. Diverse protocollen voor de behandeling van kinderen met een maligne aandoening of een benigne hematologische aandoening werden digitaal beschikbaar gemaakt en zijn in te zien door alle kinderartsen en arts-assistenten in ons ziekenhuis. Dit verbetert de kwaliteit van zorg. Op de verpleegafdeling van de kinderoncologie, afdeling 9B, hebben we helaas afscheid moeten nemen van een aantal gespecialiseerde oncologieverpleegkundigen, die hun loopbaan elders zullen vervolgen. Naast de extra druk die dit legt op het verpleegkundig team is er wel ook ruimte gekomen voor een groot aantal nieuwe veelal jonge verpleegkundigen met een positieve inbreng. De geleverde zorg wordt door ouders en patiënten als goed beoordeeld. Om een uitstekende kwaliteit van zorg te kunnen waarborgen, zijn soms minder bedden beschikbaar door personele krapte, waarbij voor de kinderoncologische patiënten gelukkig bijna altijd een bedje beschikbaar is. De kinderartsen in opleiding, die voor de dagelijkse patiëntenzorg op de afdeling verantwoordelijk zijn, beoordelen hun stage bij de kinderoncologie nu als één van de leukste en leerzaamste stages binnen ons ziekenhuis. Er wordt door de kinderarts-oncologen ook veel geïnvesteerd in begeleiding en opleiding. De dagbehandeling van de kinderoncologie loopt goed. Er is een enthousiast verpleegkundig team waarin wel een aantal verschuivingen zijn geweest het laatste jaar. Er waren het afgelopen jaar iets minder dagbehandelingen, bij een gelijk patiëntenaantal. Dit is waarschijnlijk veroorzaakt doordat een relatief groot aantal van de nieuwe ALL-patiënten in het gunstige “standaard risico” protocol kwam, met veel minder intraveneuze chemotherapie. De dagbehandeling voldoet helemaal aan de ARBOeisen. In november 2008 werd een start gemaakt met een grote verbouwing van de polikliniek. Overal is nieuw en fris ogend meubilair geplaatst. De patiëntenbalies zijn vernieuwd volgens de ARBO-normen, waarbij ook aandacht is besteed aan het afschermen van patiëntgegevens. De make-over van de polikliniek en dagbehandeling zal in 2009 worden afgerond. De telefonische bereikbaarheid is verbeterd naar 70-75%. Het streven voor 2009 is deze nog verder te verbeteren. Zowel op de verpleegafdeling als op de dagbehandeling werkt het verpleegkundig team hard aan verdere professionalisering, zoals bijvoorbeeld het zelfstandig aanprikken van Port-a-Cath systemen en er wordt ook gewerkt aan autorisatie voor het protocollair zelfstandig toedienen van bepaalde cytostatica door de gespecialiseerde verpleegkundige. De nieuwe poliklinische apotheek die vorig jaar in gebruik werd genomen blijkt een grote aanwinst te zijn. Patiënten kunnen meteen de medicatie ophalen, waarvoor ze op de polikliniek of bij ontslag van

6

de verpleegafdeling een recept meekregen. De beide apothekers die in dit kader kunnen worden geraadpleegd zijn zeer toegankelijk voor vragen en altijd bereid om mee te denken over patiëntspecifieke problemen. Door onze subafdeling wordt nauw samengewerkt met diverse andere specialismen zoals de oogartsen, kinderchirurgen, patholoog anatomen, kinderradiologen, nucleair geneeskundigen, kinderneurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten en klinisch genetici. Al deze specialisten komen wekelijks bijeen in de werkgroep kindertumoren, waarin alle oncologische patiënten besproken worden. Zo nodig wordt dit team nog versterkt door bijvoorbeeld orthopeden, KNO-artsen of kinderurologen. Ook is er structureel overleg met vertegenwoordigers van de hematologie, o.a. in het maandelijks stollingsoverleg, en met de ziekenhuisapotheek en klinisch chemicus. Bijna alle kinderoncologische patiënten hebben een medebehandelende of medecontrolerende kinderarts in een niet-academisch ziekenhuis, meestal de verwijzer. We noemen deze zorg shared care. Dit is voor alle partijen prettig; de verwijzer kan zijn of haar eigen patiënt blijven vervolgen, de patiënt kan sommige controles of behandelingen dichter bij huis in het perifere ziekenhuis ondergaan en wij houden bedden over voor patiënten en behandelingen die alleen in een academisch centrum kunnen plaatsvinden. Deze samenwerking met die ziekenhuizen geldt overigens niet alleen voor de oncologische patiënten, maar ook voor bijv. de patiënten met een hemoglobinopathie. Shared care vraagt om nauwe samenwerking, korte lijnen van overleg en een uitstekende bereikbaarheid van beide kanten. Dit alles is in 2008 heel goed gegaan en wij zijn onze collega’s die zo enthousiast bijdragen aan deze shared care daarvoor ook zeer dankbaar.

7

‘nieuwe patiënten & productiecijfers’ kinderoncologie/hematologie VUmc nieuwe patiënten

2007

2008

benigne hematologie: neutropenie

2

2

23 (8)

21

thrombopenie

3

2

pancytopenie

4

1

stolling

33

23

diversen

14

30

79

79

leukemie/lymfoom/MDS

18

22

hersentumor

13

14

9

5

overige tumoren (bot-, solide-, en kiemceltumoren)

18

17

benigne tumoren

11

10

verdenking

15

23

recidief

12

6

subtotaal

96

97

totaal

175

176

anemie (hemoglobinepathie e.d.)

subtotaal oncologie:

retinoblastoom

productiecijfers

2005

2006

2007

2008

401

435

387

324

klinische overdrachten

28

25

32

17

klinische overplaatsingen

70

89

105

62

IC dagen

57

174

177

158

2418

2679

2674

1734

dagbehandelingen

731

897

833

603

eerste consulten (NP)

134

172

178

131

eerste poli bezoek (EPB)

326

302

318

346

1504

1200

1139

1197

518

598

604

378

klinische opnamen

normal care verpleegdagen

herhaal consulten poliklinisch cytostatica

8

______________Verpleegkundige bijdrage Afdeling VKKB De samenwerking tussen verpleging en kinderoncologen verliep goed. Er is veel onderling overleg en vertrouwen. De communicatielijnen zijn kort, wat de samenwerking makkelijker maakt. In 2008 is er een begin gemaakt met het werken naar de JACIE accreditatie. Deze accreditatie is nodig voor de autologe stamceltransplantaties die wij op de afdeling bij sommige patiënten doen. In het kader hiervan zijn 5 kinderverpleegkundigen uit het team van 9B de hematologie scholing gaan doen aan de Hogeschool in Leiden. In juni 2009 hopen zij hun diploma te halen. Dit diploma is nodig om als afdeling te kunnen voldoen aan de JACIE eisen dat er in elke dienst iemand werkt die de hematologie scholing heeft behaald. Dit is een pittige opleiding van een jaar en we zijn dan ook trots op de eerste vijf die deze opleiding zijn gaan doen. Er is in 2008 ook een begin gemaakt met het protocolleren van de zorg rondom de transplantaties. In 2009 is daar een kwaliteitsmedewerker voor aangesteld om dit goed op te zetten. Behalve de hematologie bijscholing zijn er nog bijscholingen door verpleegkundigen gevolgd. We zijn weer naar verscheidene symposia geweest. Jammer genoeg is dit jaar de kinderoncologische bijscholing niet doorgegaan. Er wordt hard gewerkt aan samenwerkingsvormen met andere centra, van elkaar kunnen we veel leren. Het streven is om de kinderoncologische bijscholing in 2009 wel weer te laten doorgaan. Verder zijn we gestart met het ontwikkelen van het zorgpad kind met een hersentumor. We proberen via het zorgpad de zorg te optimaliseren en er kwaliteitseisen aan te stellen. Het moet voor alle betrokkenen duidelijk zijn wat wie er bij de behandeling betrokken is en wanneer wie wat doet en binnen welke tijdsperiode dit dient te gebeuren. We hopen het zorgpad in 2009 af te ronden. Er vinden steeds meer wetenschappelijke studies plaats op de afdeling waar wij als verpleegkundigteam aan meewerken. Zo is er de Aristhocat studie die over het ethanolslot op centrale lijnen gaat, we hopen we dat er misschien minder lijninfecties ontstaan met een ethanolslot, dit onderzoek moet dat uitwijzen. Jammer genoeg zijn er dit jaar toch weer ervaren kinderoncologische verpleegkundigen die vertrokken zijn, het kost veel tijd om een ervaren kinderverpleegkundige op te leiden. Dit jaar hebben we gelukkig ook een paar ervaren kinderoncologische verpleegkundigen aan kunnen nemen om ons team te versterken. Ook dit jaar zijn er weer verpleegkundigen van de afdeling mee geweest als begeleiding met zomerzotheid, dolle dingen dag en Artis by night. Dit zijn activiteiten die het leven van de oncologische patiënten wat vrolijker maken. Dit jaar was ook het grote jubileumfeest voor de (ex)patiënten van de kinderoncologie.Voor de kinderen tot 12 jaar het zelf oefenen met cicusacts en poffertje eten. Voor de kinderen vanaf 12 jaar t/m 18 jaar was er ’s avonds een feest in kinderstad met alllerlei activiteiten en bekende mensen van

9

radio en televisie. Met een gezamelijke djembeesessie werd deze avond afgesloten. Voor de ouders en ex-patiënten vanaf 18 jaar was er een informatief avondprogramma met sprekers. De samenwerking met VOKK (vereniging ouders van kinderen met kanker) verloopt heel goed. Eens per maand houden zij spreekuur op de afdeling voor ouders van patiënten met een oncologische aandoening. De VOKK is nu ook gestart met een spreekuur voor ouders van buitenlandse patiëntjes met kanker. Een moeder van een ex-patiënt van de afdeling draait dit spreekuur als er behoefte aan is één keer in de veertien dagen. In 2008 is twee maal de herdenkingsbijeenkomst voor ouders en andere naasten van overleden kinderen gehouden. Dit wordt door de dienst geestelijke verzorging, verpleegkundigen, educatieve dienst, maatschappelijk werk en psychologie georganiseerd. Deze bijeenkomsten worden altijd bijzonder gewaardeerd door de deelnemers. Er zijn ontwikkelingen in de palliatieve zorg, de afdeling is zich gaan verdiepen in het project koesterkind van de VOKK en bezig met de implementatie hiervan. Wij hopen zo ouders en anderen direct betrokkenen betere steun te kunnen bieden in het stervensproces van het kind. In de hele kinderkliniek is serieus werk gemaakt van pijnbestrijding. Er is een methode ingevoerd om pijn goed te kunnen monitoren bij kinderen van alle leeftijden. Via pijnscores kan inzicht verkregen worden over de pijn die een kind heeft en hoe verschillende interventies helpen. Samen met de kinderanesthesiologie is dit protocol ontwikkeld en is het team geschoold. Nu kunnen er sneller en betere acties ondernomen worden in het geval een kind pijn heeft.

10

______________Verpleegkundige bijdrage polikliniek en dagbehandeling Zoals ook andere jaren is er in 2008 op de dagbehandeling weer hard gewerkt. Gezien de aanhoudende verschuiving naar poliklinische zorg van de oncologische kinderen bestaat een groot deel van het werk van de kinderdagbehandeling uit het geven van cytostatica en de daarbij horende supportive care. Het kinderoncologisch team bestaat uit Roelie Wilms en Carolina Aarsman. Vele bloed- en plaatjes transfusies, immuunglobulines en sonde-plaatsingen worden nagenoeg zelfstandig door de verpleging toegediend, na afspraak door de artsen. Daarnaast is er 3 keer per maand een narcose programma voor beenmergpuncties en lumbaalpuncties met of zonder intrathecale medicatie, gecoördineerd door met name Roelie Wilms en Carolina Aarsman. Wekelijks is er een visite met de kinder-oncologen en de verpleging om de planning door te nemen. Om een goede overgang van de kliniek en dan met name afdeling 9B te waarborgen zijn er regelmatig overlegmomenten. Hierdoor wordt de zorg zo veel mogelijk uniform, iets wat voor ouders en kinderen heel belangrijk blijkt te zijn. Niet direct gebonden aan medische zorg zijn de activiteiten door goede doelen waar onder andere kinderen met een maligniteit voor in aanmerking komen. Jaarlijks gaan er vele kinderen weg met de stichting ‘Doe een wens‘, ‘Opkikker’, en ‘Pardoes’. Ook nemen de kinderen deel aan meer lokale uitjes zoals ‘Artis bij nacht’, Wereld haven dagen in Rotterdam en de AJAX-dag. De Dagbehandeling coördineert dit grotendeels en zorgt dat elk kind aan bod komt, zelfs als ze in eerste instantie daar zelf niet eens zo voor te porren zijn. Bijscholing Carolina Aarsman en Roelie Wilms namen deel aan de bijscholingen van de landelijke werkgroep voor kinderoncogie verpleegkundigen. Zitting in werkgroepen Roelie Wilms is lid van de landelijke werkgroep voor kinderoncologie verpleegkundigen, sinds kort een disciplinegroep binnen het SKION.

11

______________Onderwijs en Opleiding Kliniek Het VU medisch centrum heeft een door de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) officieel erkende opleiding tot kinderarts-oncoloog/hematoloog. Opleider is prof. dr Gert-Jan Kaspers, plaatsvervangend opleider dr Valerie de Haas. In het afgelopen jaar heeft collega Dannis van Vuurden zijn opleiding tot kinderarts-oncoloog/hematoloog afgerond. Hij werkt momenteel vooral aan zijn proefschrift op het gebied van hersentumoren bij kinderen. Naast Margreet Veening is per 1 december 2008 Annemarie Peek aan haar fellowship oncologie-hematologie begonnen. Margreet Veening zal per 1 januari 2010 haar opleiding afronden. De opleiding van Annemarie Peek loopt tot medio 2011. In de kliniek draagt de kinderoncologie-hematologie bij aan de opleiding van de arts-assistenten kindergeneeskunde en de co-assistenten. Gert-Jan Kaspers doet zeer regelmatig de grote visite algemene kindergeneeskunde op VKKB. Voor de arts-assistenten is er cursorisch onderwijs, worden er Grand Rounds georganiseerd en is er wekelijks een grote visite over de liggende en poliklinisch kurende oncologische kinderen. Alle

stafartsen

zijn

jaarlijks

begeleider

van

meerdere

co-assistenten

die

hun

co-schap

kindergeneeskunde volgen. In 2008 waren er tevens 4 keuze-coassistenten kinderoncologiehematologie actief. Voor bij- en nascholing van de verpleegkundigen worden regelmatig klinische lessen gegeven. Medische Faculteit Bijdrage aan de doctoraal fase van de medische studenten wordt geleverd middels klinisch lijnonderwijs, het blok opgroeien en kennismaking met de medische praktijk. In 2008 rondde Floor Abbink haar tutorschap aan de medische faculteit af. Zij begeleidde gedurende een semester 2e jaars medisch studenten. In 2009 zal Arjenne Kors deze zelfde intensieve taak voor haar rekening nemen. Gert Jan Kaspers neemt artsexamens af, de zitting in de examencommissie van het artsexamen wordt op toerbeurt gedaan. Ook was er weer een actieve bijdrage aan het onderwijs in het kader van het keuzeprofiel oncologie en de masterclass oncologie voor studenten geneeskunde en andere biomedische academische opleidingen. Elders in dit jaarverslag staat een samenvatting van de vele wetenschappelijke stages, sommige klinisch, andere meer onderzoeksgericht, door studenten verbonden aan meestal de Vrije Universiteit. In het afgelopen jaar hebben 17 studenten een wetenschappelijke stage bij ons gelopen.

12

Amstel Academie Voor

de

verpleging

kent

Vumc

in

samenwerking

met

de

Amstel

Academie

bij-

en

nascholingscursussen in de kinderoncologie. Overigens is sinds 2008 dat onderwijs ook toegankelijk voor verpleegkundigen van buiten het VUmc. Na- en bijscholing kinderartsen al dan niet in opleiding Jaarlijks organiseren wij een PAOG-cursus, “Rondom het kind met …”. Afwisselend ligt de nadruk op een goedaardig hematologisch en een oncologisch thema. Op 20 juni 2008 werd de jubileumcursus “Rondom het kind met Kanker: toen, nu en later” georganiseerd. We herdachten dat het inmiddels 40 jaar geleden was dat pionier prof. dr Frans de Waal begon met het behandelen van kinderen met kanker, in wat toen nog het AZVU heette. Hiervoor werd hem aan het einde van de cursus als blijk van waardering en dank een prachtig schilderij aangeboden. Daarnaast is het ook al 20 jaar geleden dat VONK (VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker) werd opgericht en nog steeds heel actief is. Het congres werd goed bezocht en ook de oud-patienten waarvoor een speciaal programma was opgezet in de middag- en avonduren waren in grote getalen aanwezig. Ook dit jaar werd er weer een RAAK-avond georganiseerd. De Regionale Academische Avond Kindergeneeskunde VUmc is een maandelijkse bijeenkomst met steeds wisselende onderwerpen vooral gericht op de kinderarts, al dan niet in-opleiding. Dit maal was het onderwerp in lijn van de PAOG-cursus: “kinderkanker: nu en later”. Extern zijn meerdere stafleden actief met bijdragen aan kinderoncologisch onderwijs, grotendeels in de vorm van bij- en nascholingscursussen. Samenwerking andere centra Tot slot bezoeken wij jaarlijks de kinderartsen in de niet-academische ziekenhuizen waarmee wij samenwerken, waarbij behalve praktische aspecten van de samenwerking ook nascholing aan de orde is.

13

____________Interview met Katja Braam, wetenschappelijk onderzoeker (32 jr) Sporten voor je gezondheid Kwaliteit van Leven in Beweging Kinderen met kanker zijn vaak minder actief dan hun gezonde leeftijdsgenootjes, één van de redenen waarom hun fitheid afneemt. Dit kan tot allerlei fysieke klachten als spierzwakte, overgewicht, vermoeidheid en lage botdichtheid leiden. Ook kan het

psychische

klachten

veroorzaken,

zoals

stemmings-

stoornissen of depressiviteit. Andersom kunnen psychische klachten weer leiden tot verminderd actief zijn. De bekende vicieuze cirkel. Het QLIM onderzoek – Quality of Life in Motion (= Kwaliteit van Leven in Beweging) – zal in maart 2009 van start gaan en probeert te achterhalen of deze fysieke en psychische klachten voorkomen (of in ieder geval verminderd) kunnen worden door een gecombineerd fysiek en psychosociaal trainingsprogramma. Daarnaast worden zowel de korte- als de langetermijneffecten op kwaliteit van leven bekeken in dit onderzoek, een samenwerkingsverband tussen VUmc en het Wilhelmina Kinderziekenhuis in Utrecht. Buiten het feit dat kinderen met kanker minder actief zijn, beïnvloedt het ziek zijn vaak ook het sociale functioneren van het kind binnen het gezin en daarbuiten. ‘Een kind dat kanker krijgt, is zielig en moet beschermd worden. Dat is het algemene beeld dat heerst onder de ouders en omgeving. En dat is logisch, want kanker is niet niks. Toch kunnen kinderen met kanker zowel lichamelijk als geestelijk vaak veel meer aan dan anderen denken. Ons doel is dan ook om kinderen met kanker uit die beperkende ziekterol te halen en hen te wijzen op wat zij wél kunnen,’ aldus Katja Braam, wetenschappelijk onderzoeker kinderoncologie-hematologie aan VUmc. ‘QLIM haalt zijn meerwaarde onder andere uit de combinatie ‘fysieke training’ - actief bezig zijn - en de psychosociale component; het verbeteren van sociaal-emotioneel functioneren,’ volgens Katja. Er worden, door loting, twee groepen samengesteld; een groep die het QLIM-programma gaat volgen (50 kinderen in drie jaar) en een even grote controlegroep, die de gebruikelijke zorg krijgt. Patiëntjes die mee kunnen doen aan QLIM, zijn tussen de 8 en 18 jaar oud en zijn nog met hun behandeling bezig of zijn niet langer dan een jaar klaar. Gedurende drie maanden wordt er twee keer per week door de QLIM kinderen onder begeleiding van een kinderfysiotherapeut gesport. Dit sportprogramma wordt toegespitst op het kind; wat kan het fysiek aan? Daarnaast hebben ze één keer per twee weken een gesprek met een kinderpsycholoog. Ook de ouders komen aan de beurt in een tweetal gesprekken. Na drie maanden volgt er een terugkomdag voor deze kinderen. Het onderzoek is in maart 2009 van start gegaan, waardoor het nu nog te vroeg is voor een tussenrapportage. Katja: ‘Enerzijds is het van belang om kinderen met kanker zo goed mogelijk door hun behandeling te helpen. Aan de andere kant willen we graag dat deze kinderen later in hun leven zo min mogelijk last van late effecten hebben. We verwachten dat dit onderzoek daar zéker aan gaat bijdragen!

14

______________VONK Inleiding VONK (VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker) is de benaming voor het onderzoek naar kinderkanker binnen VU medisch centrum, en voor de activiteiten die erop zijn gericht geld te werven om al dat onderzoek mogelijk te maken. Kanker is een zwaartepunt binnen VU medisch centrum, en daar past kinderkanker en VONK dus heel goed in. Het wetenschappelijk onderzoek naar kinderkanker kan worden onderscheiden in 3 hoofdlijnen: 1.

laboratorium-onderzoek naar celbiologische kenmerken en resistentie voor cytostatica en bestraling bij leukemie, retinoblastoom en hersentumoren;

2.

klinische studies;

3.

kwaliteit van Leven en Late Effecten van ziekte en behandeling.

Het kinderkanker onderzoek is geheel ingebed in het onderzoekinstituut V-ICI: VUmc Institute for Cancer and Immunology. Het laboratoriumonderzoek speelt zich af binnen het VUmc Cancer Center Amsterdam (CCA). Het leukemieonderzoek wordt uitgevoerd binnen de Hematologische Laboratoria (hoofd, dr Angelika Dräger) en in goede samenwerking met de afdeling Hematologie (hoofd, prof. dr Peter Huijgens). Ons onderzoek binnen VUmc-CCA op het gebied van hersentumoren wordt vooral uitgevoerd binnen de laboratoria van de Geneeskundige Oncologie (hoofd, Prof. dr Frits Peters, de desbetreffende sectie staat onder leiding van dr Victor van Beusechem). Dit “neuro-oncologisch onderzoek” wordt samen met onderzoekers van de afdeling radiotherapie, neurologie en neurochirurgie gedaan, binnen de zogenaamde Neuro-Oncology Research Group, de NRG. De neurochirurgie (hoofd, prof. dr. P. Vandertop) speelt een belangrijke rol binnen de NRG en levert ook de wetenschappelijke (dr Tom Wurdinger) en klinische (dr David Noske) leiders. Meer recent is een soortgelijke, multidisciplinaire onderzoekgroep “Retinoblastoom” opgericht, onder leiding van de oogheelkunde (dr Annette Moll), waarbij het onderzoek grotendeels wordt uitgevoerd binnen de laboratoria van de afdeling Antropogenetica (hoofd, Prof. dr H. Meijers). Voor het kwaliteit van leven en late effecten onderzoek geldt eveneens dat samenwerking voorop staat, zoals binnen VUmc met de algemene pediatrie, kinderpsychologie, inwendige geneeskunde, verloskunde & gynecologie en kinderchirurgie, en extern met het WKZ/UMCU, UMCN en NKI. Onderzoek doen kost veel geld, en financiering van al het onderzoek is dan ook een belangrijk punt van aandacht. Uiteraard is er een structurele bijdrage vanuit het VUmc en de afdeling zelf. Daarnaast is de persoonsgebonden financiering (voor dr Jacqueline Cloos) van KWF Kankerbestrijding belangrijk, vooral voor ons onderzoek naar een betere behandeling van acute myeloide leukemie bij kinderen. Ook Stichting KiKa financiert meerdere projekten, evenals de Stichting Translationele Research. KWF Kankerbestrijding en KiKa ondersteunen samen het landelijke project LATER (Late Effecten Registratie), in de vorm van geld voor data-management. Meer recent besloot “Quality of Life Gala Fund” het landelijke onderzoek naar late effecten bij alle Nederlandse “childhood cancer survivors” voor enkele jaren te steunen, waar wij erg blij mee zijn. Uiteraard zijn wij zeer verheugd met

15

al deze bijdragen, maar het is niet genoeg. Voor de kosten van apparatuur, dure materialen en zogenaamde pilot-studies is meer geld nodig. Daarom staat VONK open voor giften (zie ook de laatste bladzijde van dit jaarverslag). De activiteiten daarvoor worden geïnitieerd en gecoördineerd door de dienst communicatie en fondsenwerving, met name Judith Stuijt. De overkoepelde organisatie daarbij is Stichting VUmc Fonds, die VONK als projekt heeft geselecteerd. Met de financiële steun van Stichting Semmy, Stichting Roparun, Stichting Egbers, service-clubs zoals van LIONS (de jaarlijkse Huishoudbeurs actie!) en Rotary (het eerste VONK gala!), bedrijven die zakenvriend zijn van VONK (bv. CPH Chemicals, Hotel Mövenpick Amsterdam), bijzondere acties (zoals het project VONKSemmy) en vele particuliere acties (de 12-inch race!) en giften kan VONK meerdere onderzoeksprojecten financieren. Tot slot heeft het VUmc Cancer Center Amsterdam (directeur prof. dr W.R. Gerritsen) de kinderoncologie als speerpuntprojekt aangewezen. Daar kwam o.a. een fantastische bijdrage binnen voor onderzoek naar hersentumoren bij kinderen. Zo kan ons onderzoek op alle fronten worden gecontinueerd en zelfs uitgebreid, en dat is ook nog nodig! Immers, de kans op genezing van kinderkanker is met 70-75% nog ver verwijderd van de 100%, en bovendien kent de huidige behandeling nog veel teveel bijwerkingen en late effecten.

16

______________VONK Laboratoriumonderzoek naar kinderkanker Met de huidige behandelmogelijkheden kunnen we al veel kinderen genezen met kanker. Maar dit gaat soms gepaard met ernstige bijwerkingen op de korte en/of lange termijn. De bijwerkingen worden onder andere veroorzaakt doordat chemo- en/of radiotherapie ook de normale gezonde cellen treft. Om meer kinderen te kunnen genezen met minder bijwerkingen is nog steeds veel onderzoek nodig. Het onderzoek is onder andere gericht op het vinden van specifieke verschillen tussen tumorcellen en gezonde cellen. Aan de hand van deze informatie kunnen we dan een behandeling zoeken die zich specifiek op de tumorcel richt en geen effect heeft op de gezonde cellen. Dit wordt ook wel “targeted therapy” genoemd. Het algemene speerpunt van ons onderzoek is dus het vinden van tumor specifieke kenmerken die te maken hebben met de ongecontroleerde celgroei van de kankercellen maar die niet bij gezonde cellen voorkomen. Nieuwe middelen gericht tegen deze tumor specifieke kenmerken zullen dan alleen de tumorcellen doden. Dit zou een betere anti-kanker werking geven maar ook veel minder schadelijke bijwerkingen veroorzaken. Onze onderzoeksgroep is met name gericht op acute leukemie bij kinderen van zowel de lymfatische(ALL) als de myeloide (AML) vorm. Dit onderzoek vindt plaats binnen de hematologie laboratoria op het VUMC/CCA. Voor ALL zijn we op zoek naar manieren om de gevoeligheid van de tumorcellen voor glucocorticoïden (Prednison en Dexamethason) te verbeteren. Dit is van groot belang omdat een slechte respons op deze middelen sterk gerelateerd is aan een slechte prognose. Naast bestaande middelen die mogelijk de behandeling met glucocorticoïden verbeteren (zoals Sulfasalazine) zijn we ook nieuwe middelen aan het onderzoeken met heel verschillende werkingsmechanismen. Een voorbeeld hiervan is Bortezomib, een stof die de afbraak van eiwitten remt en daarmee de tumorcel mogelijk gevoeliger maakt voor glucocorticoïden. Bij AML zijn we geïnteresseerd hoe het komt dat na complete remissie van de tumorcellen er toch bij een deel van deze groep kinderen (± 35%) zich een recidief ontwikkeld. Samen met de afdelingen kinderoncologie van Rotterdam en Groningen zijn grootschalige experimenten gedaan om de expressie te meten van genen in AML cellen (micro array analyse) om de verschillende subtypen te classificeren en te bepalen wat er veranderd is in het recidief vergeleken met de initiële AML cellen. Dit laatste geeft ons aanwijzingen waardoor het recidief ontstaat en kunnen we gerichte middelen onderzoeken om het ontwikkelen van een recidief tegen te gaan. Dat zou een goede verbetering van de overleving van kinderen met AML betekenen. Naast leukemie onderzoek hebben we ook onderzoek naar solide tumoren. Voor de hersentumoren werken we samen met andere onderzoekers op neuro-oncologisch gebied in de zogeheten Neurooncologie Research Group (NRG). Onderzoek binnen de NRG is een samenwerking tussen meerdere afdelingen waaronder neurochirurgie, neurologie, kinderoncologie, radiotherapie en geneeskundige oncologie. Van groot belang is de nauwe samenwerking die we hierin hebben met de prestigieuze neurowetenschappen

onderzoeksgroep

van

de

Harvard

University

in

Boston.

De

onderzoekscoördinator van het NRG (dr Tom Wurdinger) doet ook nog deels onderzoek bij deze 17

onderzoeksgroep. Promovendi uit Boston komen bij ons op het CCA enkele maanden werken en onze promovendi gaan daarheen om ervaring op te doen. Binnen de NRG lopen nu een aantal gezamenlijke projecten. Een belangrijk project richt zich op het ontwikkelen van nieuwe therapieën voor kinderen met tumoren in de hersenstam hetgeen gesubsidieerd wordt via Stichting Semmy (www.stichtingsemmy.nl) en de stichting Egbers. Andere projecten richten zich met name op het verbeteren van radiotherapie. Voor een succesvolle behandeling van patiëntjes met een hersentumor is vooral de bestraling erg belangrijk maar geeft veel nadelige bijwerkingen. Ons onderzoek richt zich op het identificeren van stoffen die specifiek de tumorcel gevoeliger maken voor bestraling. Vooral met grootschalige screeningsmethoden willen we stoffen vinden die hiervoor in aanmerking komen. Behalve verbetering van de behandeling zou ook de stralingsdosis verminderd kunnen worden zodat er minder stralingsgeïnduceerde bijwerkingen zijn. Om het gezonde hersenweefsel nog beter te beschermen tegen de schade door bestraling doen we samen met de afdeling anatomie en neurowetenschappen (dr B. Drukarch) onderzoek naar stoffen die instaat zijn gezonde cellen te behoeden voor stralingschade. Inmiddels is het laboratorium onderzoek bij hele jonge kinderen met oogtumoren (retinoblastoom) van start gegaan. Het onderzoek wordt uitgevoerd op de laboratoria van klinische genetica door een promovendus onder begeleiding van dr Josephine Dorsman en is een samenwerking tussen kinderoncologie (dr J. Cloos, drs W.A. Kors), klinische genetica (dr J. Dorsman) en oogheelkunde (dr A. Moll and dr S. Imhof). De retinoblastoom cellen zullen zowel biologisch als genetisch in kaart te gebracht worden. Dit laatste is met name van belang bij de diagnostiek van eventuele broertjes en zusjes. Als bij hen dezelfde verandering wordt gevonden, hebben zij ook een risico op het ontwikkelen van retinoblastoom. Naast onderzoek hebben we op het laboratorium ook dit jaar weer bijgedragen aan onderwijs en wetenschappelijke stages van geneeskunde- en medische biologie studenten en van studenten van het Hoger Laboratorium Onderwijs. Uitgebreidere details over de verschillende onderzoeken zijn te vinden in de afzonderlijke onderzoeksverslagen die als bijlagen aan dit jaarverslag zijn toegevoegd.

18

______________VONK Klinische studies Er wordt naar gestreefd om al onze patiënten te behandelen in het kader van een klinische studie, dus in protocollair verband. De meeste studies gaan uit van het nationale samenwerkingsverband tussen de kinderoncologische centra (Stichting KinderOncologie Nederland, SKION), al dan niet in een internationaal samenwerkingsverband. De studies worden voorbereid door één van de vele protocolcommissies

van

SKION,

commissies

die

worden

geïnstalleerd

door

verschillende

ziektecommissies. Protocolcommissies vragen advies aan diverse taakgroepen (zoals supportive care en stamceltransplantatie) om de behandelprotocollen te completeren en up-to-date te maken op verschillende terreinen. In de tabel wordt een overzicht gegeven van de betrokkenheid van de VUmc kinderartsen bij de diverse commissies. In de praktijk wordt een studie vanuit één van de kinderoncologische centra getrokken en aldaar ook uitgebreid getoetst door de METc. Vervolgens wordt het protocol landelijk aangeboden en wordt lokaal de toetsing herhaald. Patiënteninformatie wordt aangepast aan de VU richtlijnen. Indien goedgekeurd door CWO-V-ICI en METc, wordt het protocol in gebruik genomen. Ook in 2008 werden diverse klinische studies door de METC van het VUmc lokaal getoetst en goed bevonden. Dit gold ook voor amendementen, bv het nephroblastoma SIOP 2001 protocol werd verlengd. Intern werd in samenwerking met de kindernefrologie en de apotheek dit jaar een klinische studie opgezet naar de farmacokinetiek van carboplatin. Datamanagement en toxiciteitsregistratie gebeurt door medewerkers van het datamanagment (M. Emanuel en G. Ouwens), in samenwerking met twee studenten (Anna Emanuel en Emma van Andel).

19

Lidmaatschap SKION-commissies 2008 Bestuur/Ziektecommissie F.C.H. Abbink

Protocol-commissies

Taakgroepen

CML

supportive care

E. van Dulmenden Broeder

LATER

V. de Haas

Hoofd lab SKION

G.J.L. Kaspers

Lid Raad van Toezicht Recidief AML 1999-2001 (vz.) onderzoeksmyeloïde maligniteiten (vz.) Recidief AML 2005 (vz.) commissie ALL-10 AML 2007 Pediatric APL (vz.)

W.A. Kors

Recidief ALL

onderzoek nieuwe geneesmiddelen

Retinoblastoom Aplastische anemie

M.A. Veening

LATER

A.J.P. Veerman

ALL-8 ALL-9 (vz.)

D.G. van Vuurden

Medulloblastoom Hooggradig glioom

20

______________VONK Late Effecten en Kwaliteit van Leven Door verbeterde diagnostiek en behandelingsmethoden overleven steeds meer kinderen met kanker. Hierdoor neemt de groep kinderen en (jong) volwassenen die voor hun 18e levensjaar kanker heeft gehad toe. Echter, het wordt steeds duidelijker dat dit succes ook een keerzijde heeft. Studies laten zien dat ongeveer 75 % van de overlevenden van kinderkanker 10 tot 20 jaar na het voltooien van zijn/haar therapie last heeft van één of meer late effecten van de ziekte en/of de behandeling. Om deze late effecten vroeg op te sporen en zo mogelijk te behandelen is er in het VU medisch centrum de Polikliniek Late Effecten Kindertumoren (PLEK-poli). Iedereen die 5 jaar of langer na diagnose is komt hiervoor in aanmerking. Dit zijn in het VUmc zo’n 700 kinderen en volwassenen. Expatiënten onder de 18 jaar komen op de kinder-PLEK (bij een kinderoncoloog en een kinderpsycholoog), terwijl zij die 18 jaar of ouder zijn naar de PLEK-volwassenen gaan waar zij gecontroleerd worden door een internist. Ook voor de volwassen-PLEK komt een psycholoog beschikbaar. Afhankelijk van de eerdere behandeling en de gevonden problematiek is deze controle jaarlijks of één keer per 2-5 jaar. Het aantal patiënten in het VUmc dat in aanmerking komt voor een bezoek aan de PLEK-poli is 790. Ex-patiënten die onbedoeld niet zijn uitgenodigd voor de PLEK-poli kunnen vanzelfsprekend altijd bellen voor een afspraak. Iedereen wordt gecontroleerd volgens landelijk vastgestelde richtlijnen die afhangen van de vroegere behandeling. Deze richtlijnen zijn gemaakt door de Taakgroep LATER van de Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION) waarin ieder kinderoncologisch centrum in Nederland is vertegenwoordigd. Naast patiëntenzorg wordt er op de PLEK-poli ook onderzoek verricht. Hierbij werkt de kindergeneeskunde veel samen met andere disciplines binnen het VUmc, zoals de gynaecologie, de interne geneeskunde, de medische psychologie en de oogheelkunde, maar ook met de andere kinderoncologische centra in Nederland. Hieronder volgt een greep uit de lopende, dan wel op handen zijnde onderzoeken. Van KWF Kankerbestrijding en Stichting KiKa hebben we, in 2005 en 2007 respectievelijk, financiering gekregen voor een landelijke studie naar de vruchtbaarheid, eicelvoorraad en vervroegde overgang van vrouwelijke overlevenden van kinderkanker (VEVO-onderzoek). Het VUmc is initiator en coördinator van deze studie waaraan alle Nederlandse kinderoncologische centra deelnemen. Uit een eerdere pilot-studie bleek bij vrouwen de behoefte aan informatie betreffende dit onderwerp groot. Inmiddels is het VEVO-onderzoek sinds begin 2007 in volle gang en is, naast post-doc Marleen van den Berg, Annelies Overbeek als promovendus op dit onderzoek aangesteld. Ook is onderzoek naar de psychosexuele ontwikkeling van overlevenden van kinderkanker verricht en gepubliceerd. Hieruit bleek dat ongeveer 20% van de survivors boven de 16 jaar psychosexuele problemen heeft, een aanzienlijk aantal. Een landelijk vervolgonderzoek om deze problematiek verder uit te diepen staat gepland. Het effect van de behandeling van leukemie op neurocognitieve functies is ook onderwerp van studie. Onderzoek in VUmc, gefinancierd door KWF Kankerbestrijding, heeft aangetoond dat de behandeling 21

van leukemie met chemotherapie gericht op het centrale zenuwstelsel op de lange termijn aandachten gedragsproblemen kan geven. Een vervolgproject, uitgevoerd in samenwerking met het EKZ/AMC en ook gefinancierd door KWF Kankerbestrijding, dat de onderliggende mechanismen van deze neurocognitieve dysfuncties bestudeerd is nog steeds in volle gang. Verder wordt er, in samenwerking met EKZ/AMC, onderzoek gedaan naar de vaak lelijke littekens (en hun nodige lichamelijk en geestelijke ongemakken) die ontstaan na verwijdering van een centraal infuussysteem (port-à-cath) dat gebruikt wordt voor de toediening van chemotherapie. Dit onderzoek (Littekens Later= LiLa) bekijkt of het plakken van een siliconenpleister op het litteken een positief effect heeft op de wondgenezing bij kinderen na verwijdering van de port-à-cath. Aan dit onderzoek doen 45 kinderen mee en de patiënteninclusie is bijna afgerond. In 2008 is tevens het project “Quality of Life in Motion (QLIM)” ter financiering ingediend bij het KWF. Doel van dit onderzoek is om met behulp van een gecombineerd bewegings- en psychosociaal programma de lichamelijke conditie en spierkracht van kinderen met kanker te verbeteren en allerlei late effecten zoals vermoeidheid, een verminderde botdichtheid en overgewicht tegen te gaan. Dit om uiteindelijk de kwaliteit van leven te verbeteren. Het QLIM-onderzoek is een samenwerking tussen VUmc en WKZ/UMCU en maakt onderdeel uit van een groter project, gecoördineerd door het EMGO Instituut van VUmc: “Het Alpe d’HuZes Kanker Rehabilitatie Research Programma (A-Care)”. Zowel de Stichting Alpe d’Huzes als het EMGO en de A-CaRe groep hebben het project inhoudelijk goedgekeurd, hetgeen noodzakelijk was voor financiering door het KWF. Al met al is het late effecten en kwaliteit-van-leven onderzoek in VUmc volop in beweging en gezien de frequentie, aard en ernst van de problemen die we bij survivors op de PLEK-poli zien is het streven dit onderzoek de komende jaren nog verder uit te breiden en uit te diepen. Wij houden u op de hoogte!

22

______________Interview Raphaëla van Litsenburg, AGIKO kinderoncologie/hematologie en kinderarts in opleiding (29 jr) ‘Kwaliteit van leven’ van kinderen met acute lymfatische leukemie Onderzoek heeft in de kinderoncologie altijd al een prominente rol gespeeld. Zo was in 1968 de kans op genezing van kinderen met kanker minder dan tien procent, terwijl dat nu – veertig jaar later – al meer dan zeventig procent is. Deze vooruitgang is het resultaat van een combinatie van ontwikkelingen. Zo werken artsen vandaag de dag nauwgezet volgens een bepaald protocol en zijn zij ook veel beter op de hoogte van wat er juist niet werkt; zo bleek uit onderzoek dat bepaalde effectieve medicijnen op latere leeftijd juist veel ernstige bijwerkingen als hartschade gaven. Het Kwaliteit van Leven onderzoek gaat weer een stap verder: het inventariseert de kwaliteit van leven en psychosociaal functioneren van kinderen met acute lymfatische leukemie tijdens verschillende fasen in de behandeling. Behandelprotocollen richten zich niet alleen meer op de behandeling van de ziekte, maar houden ook rekening met de kwaliteit van leven van de patiëntjes (én hun ouders) tijdens en na afloop van de ziekte. Op dit moment overleeft ongeveer 80% van de kinderen acute lymfatische leukemie (ALL). Dit percentage blijft gelukkig nog steeds stijgen. ‘Uit de praktijk hebben we al een aardig idee hoe de behandeling met ALL-10 de kwaliteit van leven beïnvloedt, maar dat is nog nooit grondig onderzocht. Dat dit onderzoek (het QoladALL-onderzoek) het eerste psychosociale onderzoek in Nederland is, waar alle kinderoncologische centra aan meedoen, geeft het belang aan,’ aldus Raphaële van Litsenburg, AGIKO kinderoncologie/ hematologie en kinderarts in opleiding. Sinds oktober 2006 wordt er in samenwerking met UMC St. Radboud in Nijmegen gekeken naar kwaliteit van leven van patiëntjes en hun ouders en de manier waarop ouders zich aan de nieuwe situatie aanpassen gedurende de gehele behandeling. Op dit moment doen 110 kinderen en hun ouders mee aan het onderzoek. In principe mogen alle kinderen ouder dan twee jaar die ALL krijgen meedoen aan het onderzoek, behalve kinderen met al bestaande belangrijke gedrags- en/of ontwikkelingsproblemen. Tijdens de behandeling, die twee jaar duurt, wordt er door de ouders drie keer een vragenlijst ingevuld; binnen een maand na de diagnose, halverwege de behandeling en na het afsluiten van de behandeling. Raphaële: ‘Je moet dan zowel denken aan “normale” vragen over de plaats in het gezin van het kind en hoe het zich motorisch ontwikkelt, als “kankerspecifieke” vragen over hoe het kind omgaat met bijvoorbeeld de bijwerkingen van de behandeling.’ Het uiteindelijke doel van het QoladALL-onderzoek – dat eind 2011 zal aflopen – is meerledig. Enerzijds wil het als referentie voor toekomstige protocollen dienen. Deze protocollen richten zich steeds specifieker op het individuele patiëntje en delen patiëntjes bijvoorbeeld in naar risico op recidive. Anderzijds wil het de knelpunten tijdens de behandeling identificeren; krijgen alle kinderen op een bepaald punt last van de behandeling, dan is het wellicht raadzaam om de behandeling hierop aan te passen. Al met al staat het genezen van kinderen met kanker voorop. Maar het zou zo mooi zijn als dit met zo min mogelijk bijwerkingen en een goede kwaliteit van leven voor elkaar zouden krijgen!’ aldus Raphaële.

23

______________Outreach programma De strukturele samenwerking met Indonesië met de medische faculteit van de Gadjah Mada Universiteit (UGM) in Yogyakarta is dit sinds 1992 geformaliseerd in een opeenvolging van Memoranda of Understanding. Sinds 1998 is prof. Veerman officieel visiting professor aan de UGM. Het programma heeft zich in de afgelopen periode uitgebreid naar andere Indonesische Universiteiten. Twee projecten worden thans door de KWF Kankerbestrijding van subsidie voorzien. Het project ‘Compliance with leukemia therapy’ had goede voortgang. Een belangrijk onderzoek in dat kader was het thuis bezoeken en interviewen van 50 gezinnen waarvan het kind de behandeling had gestaakt. Wat waren de redenen? Wat is er met de kinderen gebeurd? Dit onderdeel van het Compliance

project

werd

mede

gesubsidieerd

door

het

Estellafonds

en

de

Stichting

Ontwikkelingssamenwerking VUmc (SOVU). Twee promovendi, mw Saskia Mostert (VU) en mw Mei Neni Sitaresmi (UGM) hebben hun proefschrift afgerond en promoveren op 1 juli 2009. Het project ‘’Diagnosis of leukemia’’ vond goede voortgang, onder andere door een werkbezoek van dr Jacqueline Cloos. Het is nu routine dat de leukemiecellen van kinderen uit Yogyakarta, maar ook uit Medan en Semarang met behulp van immunophenotypering geanalyseerd worden. Er zijn thans meer dan 300 monsters getest. Promovendi op dit project zijn Eddy Supriyadi en Pudjo Wijajanto, beiden van de UGM. Zowel Pudjo als Eddot deden een fellowship in de VU in 2008. In Medan is kinderarts mw Selvi Nafianti bezig de voedingstoestand van kinderen met leukemie te analyseren. In Semarang is kinderarts mw Yetty Nency druk bezig met de kosten van de behandeling. In Manado wordt de kinderkliniek begeleid. Zuster Sophia Griffioen wekte 3 maanden met de verpleging mee, gaf onderwijs aldaar en hielp bij het opzetten van een extern fonds, de Yayasan, voor extra financiering van medicijnen en transport van de kinderen en de families. Ook prof Veerman bracht een werkbezoek. Ook in 2008 werd weer een aantal studenten ingeschakeld in de wetenschappelijke stages, zie ook de bijlagen. In Singapore werd een workshop gehouden, speciaal voor de (armere) landen in Zuid-Oost Azië. Prof. Veerman is lid van de External Advisory Board. Hij was mede-organisator van de workshop, waaraan 27 kinderartsen uit 9 landen uit ZO Azië deelnamen. Behandeld werden protocol ontwikkeling, registratie en follow-up. Zeer belangrijk voor het analysen van de eigen resultaten. Hij hield tijdens dit St Jude-VIVA International Forum een voordracht over het onderwerp Leukemia treatment in LowIncome Countries. Behalve met Singapore zijn ook goede kontakten ontstaan met Maleisië, zowel met de University of Malaya als met de Universiti Kebangsaan, beiden in Kuala Lumpur. Al deze contacten betekenen tevens dat er frequent een beroep wordt gedaan op de deskundigheid van de kinderartsoncologen in het VUmc voor second opinions en adviezen voor buitenlandse patiënten, vrijwel steeds op basis van e-mail contact.

24

______________Buitenlandse bezoekers/gastsprekers Dr M. Julia Yogyakarta, Indonesië Dr M. Sitaresmi Yogyakarta, Indonesië Dr P. Hangung Wadjajantu Yogyakarta, Indonesië Dr E. Supriyadi Yogyakarta, Indonesië Dr C.N. Tenge Edoret, Kenia Dr L. Alouch-van Baal Eldoret, Kenia

______________Organisatie symposia en nascholingsactiviteiten G.J.L. Kaspers I-BFM-SG, relapsed AML, 5 en 6 april 2008, Glasgow, UK PAOG cursus “Rondom het Kind met Kanker: toen, nu en later”, Amsterdam, VUmc, 20 juni 2008 RAAK “breinkrakers in de kinderoncologie”, VUmc, 23 september 2008 A.J.P. Veerman Workshop Childhood Leukemia St Jude-VIVA preforum meeting 3-4 maart 2008, Singapore St Jude VIVA-Forum, 5-7 maart 2008, Singapore

______________Lidmaatschappen redactie wetenschappelijke tijdschriften G.J.L. Kaspers Expert review of Anticancer Therapy Therapy Pediatric Hematology/Oncology and Immunotherapy Haematologica

25

______________(Bestuurs)Lidmaatschappen (voor SKION: zie tabel blz 20) wetenschappelijke verenigingen F.C.H. Abbink Lid Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Lid Nederlandse Vereniging voor Oncologie J. Cloos Lid American Association of Cancer Research V. de Haas Lid Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Lid Nederlandse vereniging voor Oncologie G.J.L. Kaspers Voorzitter VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK) Voorzitter “CWO”, commissie wetenschappelijk onderzoek, afdeling kindergeneeskunde Lid DB-MT afdeling Kindergeneeskunde Lid Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Co-voorzitter IKA – Werkgroep Kindertumoren Hoofdonderzoeker van de klinische studie naar bortezomib bij recidief ALL Lid organisaties LAD, NVK, NVvO, SIOP, EHA, AACR, ASH Voorzitter, AML relapsed working group I-BFM-SG Internationaal coördinator fase III study “Relapsed AML 2001/01” Internationaal coördinator fase II study “Relapsed AML 2001/02” Internationaal coordinator fase III study on Pediatric APL Internationaal coördinator fase III studie "Relapsed AML 2009/01" Lid wetenschappelijke commissie "Lymphoid Neoplasia" American Society of Hematology W.A. Kors Lid Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Lid van de Landelijke Werkgroep Hemoglobinopathie Behandelaren Lid van de Werkgroep Benigne Hematologie van de sectie kinderoncologie-hematologie van de NVK Lid Adviescommissie Neonatale Screening (ANS SIKK) NVK Lid van de Werkgroep Sikkelcelanemie-Netwerk Kindergeneeskunde regio Amsterdam Lid van de Nederlandse Vereniging voor Hemofilie Behandelaren Lid van de Protocol Commissie Diversen/Retinoblastoom van de ziektecommissie CZS SKION 26

Lid Protocol Commissie Aplastische Anemie van de ziektecommissie beenmergfalen SKION Lid IKA stamcelwerkgroep Lid van de landelijke pediatrische werkgroep trombose en stroke M.A. Veening Lid Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Lid Koninklijke Nederlandse Maatschappij der Geneeskunst Lid Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Lid Adviescommissie Neonatale Screening (ANS SIKK) NVK Lid van de Landelijke Werkgroep Hemoglobinopathie Behandelaren Lid van de Werkgroep Benigne Hematologie van de sectie kinderoncologie-hematologie van de NVK Lid van de Nederlandse Vereniging voor Hemofilie Behandelaren Lid van de landelijke pediatrische werkgroep trombose en stroke A.J.P. Veerman Visiting professor Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia Member External Advisory Board VIVA Foundation, Singapore Voorzitter Stichting Ontwikkelings Samenwerking VUmc Bestuurslid Estella Fonds Lid Commissie Ontwikkelings samenwerking KWF Lid Adviesraad International Course Health Development (VU en Kon. Instituut voor de Tropen) Lid advies commissie Centrum Internationale Samenwerking (CIS) VU D.G. van Vuurden Lid AACR Lid Society for Neuro-Oncology

______________Prijzen en andere “indicators of esteem” Verworven subsidies Grants obtained in 2008 title project:

Nuclear factor-kappa B (NF-κB) pathway in childhood brain tumors

type of grant:

CCA

PhD student (MD):

D.G. van Vuurden

projectleader(s):

J. Cloos, T. Wurdinger, GJL. Kaspers

title project:

Small molecule bioluminescence screening for novel therapeutics for pediatric brain tumors

27

type of grant:

KIKA

PhD:

Esther Hulleman

projectleader(s):

T. Wurdinger and J. Cloos

Review activiteiten voor medische tijdschriften en subsidieverstrekkende organisaties G.J.L. Kaspers Blood British Journal of Cancer British Journal of Haematology Haematologica Leukemia Leukemia Research Fund Pediatric Blood and Cancer A.J.P. Veerman Koningin Wilhelmina Fonds project grants (algemeen en Indonesie) Int Union for the Fight againsdt Cancer (IUCC), Geneva, fellowships Blood Pediatric Blood and Cancer Drug Safety Institute for Quality and Efficiency in Health Care, Germany

Lidmaatschap promotiecommissies 01-02 I.M. Appel. Pharmacodynamics of L-Asparaginase in childhood acute Leukemia. Erasmus MC, Rotterdam. Lid promotiecommissie G.J.L. Kaspers 20-05 M. v. Brussel. Physical fitness and training in chronic childhood conditions. WKZ, Utrecht. Lid promotiecommissie G.J.L. Kaspers 26-06 A.I. Buizer. “attention deficits” VUmc, Amsterdam. Lid promotiecommissie G.J.L. Kaspers 26-11 L. Nicholson. The role of NFkB in glucocrticoid resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) Necastle University, UK. Lid promotiecommissie G.J.L. Kaspers 12-12 J. vdr Heijden. Targeting DMARD resistance in rheumatoid arthritis VUmc, Amsterdam 2008. Lid promotiecommissie G.J.L. Kaspers H.C.A. Graat. Experimental Treatment Modalities for Osteosarcoma. Promotoren: G.J.L. Kaspers, P. Wuisman †, co-promotores V.W. van Beusechem, J. Carette A.I. Buizer. Neurocognitive function after childhood cancer. Effects of chemotherapy. Promotor: A.J.P. Veerman, co-promotoren dr ir L.M.J. de Sonneville

28

______________Uitnodigingen voor presentaties (inter)nationale wetenschappelijke congressen J. Cloos title: meeting: date: place:

Leukemic stem cell identification in AML 2nd AML-BFM Research Symposium 10-11 september 2008 Hannover, Germany

E. van Dulmen – den Broeder title: Ovarian function in Childhood Cancer Survivors meeting: 1th National “LATER” Conference on “Late Effects of Childhood Cancer” date: 9 December 2008 place: UMC Groningen G.J.L. Kaspers title: Acute Myelocytic Leukemia (AML) meeting: Amsterdam School of Paediatric Oncology: 4th Postgraduate Course in Paediatric Oncology date: 15 January 2008 place: Amsterdam, NL title: meeting: date: place:

Ongonig EU trials in Pediatric Leukemias 2nd International conference New Drugs in Pediatric Oncology 22 January 2008 Bologna, Italy

title: meeting: date: place:

Management of childhood AML (session chairman) Acute Leukemias XII 19 February 2008 Munchen, Germany


Cellular drug resistance testing in acute leukaemia 2nd Multidisciplinary Cancer Research Symposium 25 February 2008 Uludag (Bursa), Turkey


Relapsed AML Annual International BFM Study Group Meeting 5 April 2008 Glasgow, UK


APL Annual International BFM Study Group Meeting 5 April 2008 Glasgow, UK

29


bortezomib Annual International BFM Study Group Meeting 6 April 2008 Glasgow, UK


Prognostic factors in Pediatric Relapsed AML: study 2001/01 48th Annual Scientific Meeting of British Society of Haematology and Childhood Leukemia Symposium 7 April 2008 Glasgow, UK


Vernieuwingen in supportive care en behandeling van kinderkanker PAOG-cursus ‘Rondom het Kind met Kanker: toen, nu en later” 20 June 2008 Amsterdam, NL

title: meeting: date: place: title: meeting: date: place:

Prospective clinical trials and retrospective studies in pediatric AML by international collaboration 40th congress of SIOP 6 October 2008 Berlin, Germany Chairman of session Free papers ALL4: biology and outcome II 40th congress of SIOP 5 October 2008 Berlin, Germany


chairman “Pediatric Cancers” VUmc CCA Symposium Translational Oncology 31 October 2008 Amsterdam, NL


Glucocorticoid resistance in childhood acute leukemia NECCR Lecture Series on Childhood Cancer 26 November 2008 Newcastle, UK


Progress in pediatric AML Annual International Pediatric AML Group meeting 7 December 2008 San Francisco, USA

I. Schuitema title: meeting: date: place:

Neurocognitive (dys)function 20 years after cancer treatment SIOP-PPO pre-meeting 3 oktober 2008 Berlijn, Germany

30

A.J.P. Veerman Title What is absolutely essential and can benefit patients in therapeutic approach of high risk childhood ALL Meeting SIOP ASIA date: 25-27 February 2008 place: Muscat, Oman title meeting date place

Introduction to childhood ALL protocols St Jude VIVA preforum workshop 3-4 March 2008 Singapore

title meeting date place

Prevention of treatment related mortality and anscondence St Jude-VIVA preforum workshop 3-4 March 2008 Singapore


ALL in low income countries St Jude-VIVA Forum 5-7 March 2008 Singapore


A safe system for intrathecal medication: the SLL system Quality and Safety in Health Care 22-25 April 2008 Paris, France


Early diagnosis of Childhood Malignancy 3rd Europediatrics Congress 14-17 Juni 2008 Istanbul, Turkye

31

______________Interview Een nieuw begin… Sjoerd is klaar voor de middelbare school! Tien jaar was Sjoerd Klappe toen hij ziek werd; acute lymfatische leukemie (ALL). In Nederland krijgen slechts 100 tot 120 kinderen per jaar deze vorm van bloedkanker. Voor Sjoerd volgde een intensieve behandelperiode van twee jaar. Een periode met diepe dalen – veel pittige

bijwerkingen,

twijfels

en

onzekerheid - die gelukkig in een piek gaat eindigen; het eind van de behandeling is in zicht! Een ziekte als ALL beïnvloedt niet alleen het leven van de patiënt sterk, ook de rest van het gezin “lijdt mee”. ‘Het eerste jaar was erg zwaar,’ aldus Annet Herkert, de moeder van Sjoerd, ‘een kind dat zó ziek wordt, zet je hele gezin op zijn kop. Sjoerd is al die tijd positief gebleven, ondanks de vele bijwerkingen van zijn medicatie.’ De begeleiding vanuit VU medisch centrum heeft daarin zeker bijgedragen. De behandelend artsen namen alle tijd voor de vragen van Sjoerd en zijn ouders. Annet: ‘Dat waren soms echt heftige vragen. Ga ik er dood aan? Kan ik later nog wel kinderen krijgen? Waarom krijg ik deze ziekte?’ Als tienjarige was Sjoerd oud genoeg om te snappen wat er aan de hand was, maar aan de andere kant was hij “pas” tien. Een kind dat plotsklaps voornamelijk met volwassenen te maken kreeg, maar toch echt een tienjarige met bijbehorende tienjarige fratsen bleef. ‘VUmc adviseerde ons dan ook om vooral te blijven opvoeden en Sjoerd niet alleen als “ziek” en “zielig” te zien’ vertelt Annet. Kinderen uit hun ziekterol halen, werkt het beste, blijkt uit eerder onderzoek. Kinderen blijven hierdoor vooral kind en kunnen lichamelijk en geestelijk veel meer aan dan vooraf gedacht. Annet erkent dus het belang van onderzoeken op dit gebied: ‘Wij hebben ook profijt gehad van eerdere onderzoeken, dus in principe wil Sjoerd aan alles meedoen, mits het niet extra belastend is. Een buisje extra bloed afnemen of samen met zijn broer Cars meedoen aan een onderzoek over bewegen is dus prima.’ Nu, na twee jaar, kan het gezin deze periode eindelijk afsluiten en schakelen ze over van ‘overleven’ naar ‘verwerken’. Of, zoals zijn moeder het liever formuleert: ‘We zijn allemaal klaar voor een nieuwe start! En die nieuwe start gaan we inluiden met een groot feest in de zomer, waarna we weer met zijn allen als gezin op vakantie kunnen.’ Sjoerd heeft misschien nog wel meer zin in de periode ná de zomervakantie; ook al heeft hij door zijn ziekte anderhalf jaar school gemist, tóch gaat hij na de zomer naar de HAVO. En dat allemaal door zijn eigen “sollicitatiegesprek”; zijn te lage CITO-score werd weggepoetst in een persoonlijk gesprek met de schoolleiding. Sjoerd weet zichzelf dus prima te verkopen en dat komt goed uit, want hij wil later autoverkoper worden. En drummer… en als dat niet lukt, dan advocaat… Komt wel goed, met die Sjoerd!

32

______________Samenwerkingsverbanden Leidend tot gezamenlijke onderzoeksaanvragen,output en/of werkbezoeken Internationale samenwerkingsverbanden GJK

Hospital Skejby, Aarhus University

Prof. H. Hasle

VHA

Institut Gustave Roussy

GJK AVE GJK

German BFM-relapse ALL Study Group

GJK

I-BFM-SG

GJK

UK – CCLG

AVE

University of Milan Bicoca

Dr. O. Hartmann Dr. J. Grill Prof. G. Henze Dr. A. Stackelberg Prof. U. Creutzig Dr. D. Reinhardt Prof. M. Schrappe M. Zimmerman Dr. P. Kearns Dr. B. Gibson Dr. M. Jancovic

GJK

AIEOP

AVE AVE GJK AVE GJK AVE AVE

German BFM-AML Group

Aarhus, Denmark Villejuif, Paris, France Berlin, Germany Hannover, Germany Kiel, Hannover, Germany Birmingham and Glascow, UK Milan, Italy

clin research clin research lab + clin research lab + clin research clin research lab + clin research late effects

Dr A. Tésti Prof. A. Passion Sam Ratulangi University, Dept of Pediatrics Prof. Max F.J. Mantik

Rome and Bologne, Italy Manado, Indonesia

outreach

Tim Kanker, University, Indonesia, Universitas Gadjah Mada

Prof. Sutaryo

Yogyakarta, Indonesia

outreach

MOI Teaching and Refferal Hospital

Dr L. Aluoch Dr C.N. Tenge Prof. Bidasara Lubis

Eddoret, Kenia

outreach

Medan, Indonesia

outreach

Prof. Ag. Soemantri

Semarang, Indonesia

outreach

University of Sumatera Utara

clin research

Prof. Sultana M.H. Faradz

Semarang, Indonesia

lab research

AVE

Universitas Diponegoro, dept of pediatrics Universitas Diponegoro, center for biomedical research National University Hospital Singapore

Prof. Allen Eng-Yuh Yeoh

Singapore

AVE

National University of Malaysia

Prof. Wan Ariftin Abdullah

Kuala Lumpur, Malaysia

lab + clin research clin research

AVE

HUKM University Kebangsaan Malaysia

Kuala Lumpur, Malaysia

clin reseach

GJK JCL GJK JCL GJK JCL GJK

The Technion

Assoc prof. Hamidah bt Alias Dr. Y.G. Assaraf

Haifa, Israel

lab research

Massachusets, General Hospital Harvard Medical School Royal Hospital for Children

Dr. B.A. Tannous

Boston, USA

lab research

Dr. P.R. Kearns

Bristol, UK

UK CCLG - Leukaemia Working Party

Prof. B. Gibson

Glasgow, UK

lab + clin research lab + clin research

AVE

33

GJK

St. Jude Children’s Research Hospital Oregon Health Sciences University Portland

Dr. R.R. Ribeiro Dr. B. Razzouk Prof.dr. M. Heinrich

GJK GJK JCL

Memphis, USA Portland, USA

lab + clin research lab research

Fred Hutchinson Cancer Research Center

Dr. S. Meshinchi

Seattle, USA

lab research

Den Haag

lab + clin research clin research

Den Haag

late effecten

Nationale samenwerkingsverbanden GJK Dutch Childhood Oncology Group et al (SKION) AKO NVK/sectie oncologie-hematologie MVE LATER = Late Effecten Registratie EDU GJK Sophia Children’s Hospital/Erasmus AVE MC Rotterdam JCL

Dr. E.R. van Wering, Dr. V. de Haas, a.o. Werkgroep benigne hematologie

Prof.dr. R. Pieters Rotterdam Dr. M.L. den Boer Dr. C.M. Zwaan Prof.dr. J.J. M. van Dongen Dr. R. de Jonge Prof.dr. H.N. Caron Amsterdam Dr. A.Y.N. Schouten-van Meeteren M. Grootenhuis

lab + clin research

GJK VHA

EKZ-AMC

GJK JCL GJK JCL GJK

UMCG/Beatrix Kinderkliniek

Dr. E.S.J.M. de Bont

Groningen

lab+ clin research late effecten quality of life lab research

Sanquin

Amsterdam

lab research

Utrecht

GJK

IKA-Werkgroep Kindertumoren Amsterdam

Dr. T. van den Berg Dr E. van der Schoot Dr. M. Bierings Dr. B. Versluijs IKA, EKZ/AMC (Prof. dr H.N. Caron)

clin research quality of life clin research

UMCU/WKZ

34

Amsterdam

______________Bereikbaarheid VUmc kinderoncologisch centrum en kinderoncologie-hematologie Secretaresse

Sigrid Bruinsma ([email protected])

Postadres VUmc kinderoncologisch centrum Kinderoncologie-hematologie ZH 9D18 Postbus 7057 1007 MB Amsterdam

Bezoekadres VUmc kinderoncologisch centrum Kinderoncologie-hematologie ZH 9D18 De Boelelaan 1117 1081 HV Amsterdam

Bereikbaarheid Telefoonnummer tijdens kantooruren: Faxnummer: Telefoonnummer buiten kantooruren:

E-mail: Websites:

020 - 444 2420, of 020 - 444 4444 en vraag naar sein *98 6736 020 - 444 2422 Bel 020 - 444 4444 en vraag naar de dienstdoende kinderarts die u met de kinderarts-oncoloog/ hematoloog in contact brengt. [email protected] www.vumc.nl//kinderoncologie www.vumc.nl/kinderoncologie-jubileum www.vumc.nl/vonk

Medewerkers kinderoncologie-hematologie en VUmc kinderoncologisch centrum Staf medisch wetenschappelijk personeel Prof.dr G.J.L. Kaspers Prof.em.dr A.J.P. Veerman Drs F.C.H. Abbink Dr V. de Haas Drs W.A. Kors Drs A. Peek Dr M.A. Veening Drs D.G. van Vuurden

kinderarts-oncoloog/hematoloog, hoofd en opleider kinderarts-oncoloog/hematoloog, emeritus kinderarts-oncoloog/hematoloog kinderarts-oncoloog/hematoloog, plv opleider kinderarts-oncoloog/hematoloog kinderarts, fellow oncologie/hematologie kinderarts, fellow oncologie/hematologie kinderarts-oncoloog/hematoloog

Staf niet-medisch wetenschappelijk personeel Dr J. Cloos Dr E. van Dulmen-den Broeder

laboratorium late effecten

35

Wetenschappelijk personeel (van nog niet afgeronde projecten en post-docs) Drs C. Bachas Dr M.H. van den Berg Drs K.I. Braam Drs A. Buizer Drs. N. Franke V. Caretti (NRG) Drs B.F. Goemans Drs H.C.A. Graat Dr I. Hubeek E. Hulleman (NRG) M. Irandoust Drs R.L. van Litsenburg Drs S. Mir Drs S. Mostert Drs I. Schuitema A. Overbeek B. Paes J. Postuma de Boer T. Würdinger (NRG)

promovendus onderzoeker, postdoc research verpleegkundige en promovendus arts-promovendus arts-promovendus promovendus post doc arts-promovendus postdoc post-doc post-doc AGIKO arts-promovendus arts-promovendus promovendus promovendus promovendus promovendus post doc

Niet-wetenschappelijk personeel E.M. van Andel S. Belunek R. Broekhuizen S.M.A. Bruinsma S. Derraz A.L. Emanuel M. Emanuel Z. Kwidama T. Landsweers I. van Lith A.H. Loonen D. Meijer (NRG) l. Nguyen G. Ouwens A. Rigter J. van ’t Sant K. Vojtekova M. Vos L. Wederkind (NRG) C.H. van Zantwijk

SKION dataregistratiemedewerker SKION dataregistratiemedewerker research analist secretaresse SKION dataregistratiemedewerker SKION dataregistratiemedewerker SKION en PLEK datamanager research analist SKION dataregistratiemedewerker SKION dataregistratie medewerker senior research analist research analist research analist datamanager research analist SKION LATER registratie research analist SKION LATER registratie research analist senior research analist

36

VUmc kinderoncologisch centrum en psychosociaal team

educatieve voorziening

verpleging

L. de Jonghe W. Punt Drs B. Vlaar

J. Smink (kliniek) N. Stuiver (kliniek) C. Aarsman (polikliniek) R. Wilms (polikliniek) L. Kamminga (polikliniek) Marieke Schouten (polikliniek)

pedagogisch medewerkers M. Beuzel S. Deen K. van Gils C. van Houten J. Lubbe L. Rem S. Scholte S.C.M. Snel

medische psychologie/psychiatrie Drs E.M. van Dijk Dr J. Huisman Drs A. Molderink M.W. Smorenberg Drs H. Specker C.P. Traas Drs A.L.C. de Vries (psychiater)

pastoraat en geestelijke verzorging Drs M.S. Bilgic Drs M. Ben Ayad Drs J.A. Delver Drs M. Reinders Drs A. de Ceuninck van Capelle Drs C.B. Spronk

medisch maatschappelijk werk M. Buitenhuis E. van Gelder C. Kee

37

VUmc kinderoncologisch centrum Betrokkenen staf andere afdelingen Logopedie Anaesthesiologie

Drs J. Reijman Hinze Drs E. Bolk-Bolk

Drs R. Sibarani Drs D.H. Thöne-Passchier

Mondhygiënisten

Apotheek Drs E.N. Bakker Drs A.J. Wilhelm

M.M.C. Meester M.A. Paralikas-de Man E.A. Valkenburg-vd Heijden

Audiologie

Mond- en kaakchirurgie

Dr S.T. Goverts Dr Ir J.C.M. Smits

Prof.dr I. van der Waal

Dienst communicatie en fondsenwerving

Prof.dr E.F.I. Comans Prof.dr O.S. Hoekstra Dr P.G.H.M. Raijmakers Drs A. van Schie

Nucleaire geneeskunde

Judith Stuijt Margrieta Zwaan Diëtetiek A. Ronday A. Stok-Akerboom

Neurochirurgie Dr W.J.R. van Ouwerkerk Prof.dr P. Vandertop

Ergotherapie K. Boeschoten E. Spaargaren

Oogheelkunde Dr S. Imhof Dr A. Moll Dr L.J. van Rijn

Fysiotherapie W.G. Busweiler V.A.M. Schaaf Drs P.E.M van Schie

Orthopedie Dr A. de Gast Dr J.A. van der Sluijs

Interne Geneeskunde Prof.dr S.A. Danner Prof.dr M.H.H. Kramer

Pathologie Prof.dr P. v.d. Valk Dr L.C.D. Wijnaendts

Kinderchirurgie Drs R. van Baren Prof.dr H.A. Heij Drs Ch. Sleeboom

Radiologie

Klinische genetica en antropogenetica

Radiotherapie

Drs Ch. Dommering Dr Y.M.C. Hendriks Prof.dr E.J. Meijers-Heijboer Dr P.J.G. Zwijnenburg

Drs A.H.M. Piet Dr B. van Triest

Drs N. Ahmadi Drs J.I.M.L. Verbeke

Urologie Dr G.M.A. Beckers Drs H.J.R. van der Horst

KNO Prof.dr R. de Bree Dr J.H. Bretschneider Prof.dr C.R. Leemans

38

______________Wetenschappelijke stages titel

student(en)/stagiair

begeleider(s) staf kinderoncologie

Feasibility of brain tumor stem cell cultures.

Mirjam Ubels

S. Mir, J. Cloos

Role of HDACs in childhood brain tumors.

Leonora Balaj

S. Mir, J. Cloos

Genes involved in migration of glioma cells

Bogdan Mazuruk

T. Würdinger,

Michiel Smits

J. Cloos S. Mir,

Regulation of EZH2 in glioma cells.

Biological characterisation of human retinoblastoma Elise Bijlard cells. Chromosomal instability in childhood cancer. Mechanisms

underlying

Bortezomib

Helena Koltai

resistance

in Uzma Yaqub

childhood leukemia.

T.Wurdinger J. Cloos, W.A. Kors J. Cloos, B. Braakhuis N.E. Franke,

Role of SIRPα in differentiation induction.

Inge Schalkers

J. Cloos M. Irandoust,

In silico analyses of childhood brain tumors.

Mark Kuipers

J. Cloos S. Mir, J. Cloos

Feasibility of a tissue micro-array for retinoblastoma.

Friso Jansen

W.A. Kors,

Role of SIRPα in childhood brain tumors.

Lianda de Bot

J. Cloos D.G. v. Vuurden,

Kinderen met acute promyelocyten leukemie

Madelon de Rooij

J. Cloos G.J.L. Kaspers

Herstenstamtumoren

Elly Schaafsma

G.J.L. Kaspers

Screening van nieuwe glucocorticoïdanaloga in kinder acute lymfatische leukemie.

Danielle Lionarons

G.J.L. Kaspers N.E. Franke, J.Cloos

Opnames op de kinderintensive care van kinderoncologische patiënten

Rikie Scholtens

G.J.L. Kaspers

Anti-Hu syndroom bij neuroblastoom

Caroline Drukker

G.J.L. Kaspers

AML M4eo en iv

Lous Schouten

G.J.L. Kaspers

39

Pediatric brain stem tumors

Eveline Grosveld

G.J.L. Kaspers

PET-scanning in pediatric oncology

Claudia Stege

G.J.L. Kaspers

AML FAB type M4 en inv

Ingrid Bank

G.J.L. Kaspers

Lymfomatoide granulomatosis

Zwanique Tacke

G.J.L. Kaspers

The mostlyu used patient and treatment parameters are M.H. van Gool no strong predictors for immunologic recovery after (Nijmegen) stemm cell transplantation in children.

G.J.L. Kaspers

AML SCT

Denise Niewert

G.J.L. Kaspers

AML en het nut van routinematig BM onderzoek

Ilse Hageman

G.J.L. Kaspers, A.M.L. Peek

LAC bij leukemie patiënten

Ard Korfage

G.J.L. Kaspers

Folate genes and susceptibility to childhood ALL

Frederik Hermans en Ilan Koppen

G.J.L. Kaspers

Inhibitory effects of BEZ-235 and LCL161 on glioblastoma multiforme stem cell proliferation

Sophie Veldhuijzen van Zanten

G.J.L. Kaspers

Vincristine associated neuropathy in treatment of childhood acute lymphoblastic leukaemia.

R. C. Lambrechtsen

V. de Haas

Toxiciteit en farmacogenetische achtergrond van acute lymfatische leukemie bij kinderen

E. Hendrikse

V. de Haas

Analysis of the structure, function and development of platelet dense granules in neonates

Fanny Meulman

W.A. Kors

Activation of the hemostatic system in children with sickle cell disease

Madelon Minnebo

W.A. Kors

Afwijkende littekens als gevolg van implantatie van een

Barry J. Ruijter

M.A. Veening

Nutritional status of children with cancer

Mariette van der Lee

A.J.P. Veerman

Spinal Long Luer

Bernadette Hennipman

A.J.P. Veerman

Nutritional status of children with cancer

Marjolein Doornbos

A.J.P. Veerman

Compliance and SES of children with ALL

Ellen Thieme

A.J.P. Veerman

Evaluation of drop-out in ALL treatment

Romane Schook

A.J.P. Veerman

Port-à-Cath ® bij kinderen met een oncologische aandoening.

40

SES in ALL after intervention

Victoria Janes

A.J.P. Veerman

Treatment related mortality in WK-ALL

Annemiek van WIiselingh

A.J.P. Veerman

Nutritional status and prognosis of ALL

Eline Cremers

A.J.P. Veerman

SES in ALL

Robin Klaver

A.J.P. Veerman

Early response to ALL therapy in WK-ALL protocol

Lars Wehman

A.J.P. Veerman

The influence of L-Asparaginase dose on prognosis of

Dick Wennink

A.J.P. Veerman

Rogier Ooijevaar

A.J.P. Veerman

Stephan Belunek

A.J.P. Veerman

Aileen Oei

A.J.P. Veerman

childhood ALL in the WK-ALL protocol. An epidemiological overview of childhood cancer in Semarang Socio-economic and nutritional status of children with ALL in Semarang. Genetic make-up of childhood ALL in Singapore and

J. Cloos

Malaysia. School and play of children with cancer in Cancer

Ingeborg Smidts

A.J.P. Veerman

centre Yogyakarta

(UMCU) Stefanus Gunawan

A.J.P. Veerman

(Universitas SRU

Prof. Sultana

Hyperdiploid ALL in Indonesia

Manado)

41

______________Wetenschappelijk onderzoek A: cell biological features and drug radiation resistance I. Projects related to promovendus/postdoc

Projectleader pediatric oncology VUmc

Projectleader somewhere else (VUmc if not further mentioned)

Promovendus/ Postdoc/WP otherwise

1

NFkB pathway and drug resistance in acute leukemia

JCL, GJK

Jansen, Dijkmans (Reumatology)

N. Franke

2

Tyrosine phosphatases as new targets in childhood cancer

JCL, GJK

Zwaan, Rotterdam

M. Irandoust

Characterization of relapsed acute myeloid leukemia

GJK

4

Molecular carcinogenesis of retinoblastoma

5

3

vd Berg (Sanquin) Schuurhuis (Hematology)

J. Cloos

JCL

Dorsman (Clinical Genetics), Moll (Ophthalmology)

B. Mol

Targeted therapy in pediatric brain tumors

GJK, JCL

Wurdinger (Neurosurgery)

D.G. van Vuurden

6

Therapeutic potential of histone deacetylase inhibitors in the treatment of medulloblastomas: from anticancer drugs to neuroprotective agents

GJK, JCL

Drukarch (Anatomy and S. Mir neurosciences)

7

VONK-Semmy: Convection Enhanced Delivery of novel anticancer agents in childhood brainstem tumors

GJK

Noske , Würdinger, (Neurosurgery)

V. Caretti

8

Small molecule bioluminescence screening for novel therapeutics for pediatric brain tumors

JCL, GJK

Wurdinger (Neurosurgery)

E. Hulleman

9

Therapy in osteosarcoma (VONK 2008)

GJK

Van Royen , Helder (Orthopedics)

J. Postuma de Boer

C. Bachas (PhD)

Vann Beusechem (Medical Oncology) 10 Experimental treatment of modalities for osteosarcoma (VONK-2002)

Wuisman† (Orthopedics)

42

H.C.A. Graat

Projectleader pediatric oncology VUmc

Projectleader somewhere else (VUmc if not further mentioned)

Promovendus/

10 Cytotoxicity and mechanisms of action of Aplidin in leukemia

GJK

VUmc

R. Broekhuizen

11 Stratification of therapy in ALL based upon drug resistance profiles in COALL 97 study

AVE, GJK

COALL Study Group,

12 Cellular drug resistance profiles in DCLSGALL-9 protocol patients

GJK, AVE

VUmc/SKION

13 Therapy results of the treatment of childhood APL

GJK

VUmc/SKION

15 Involvement of chromosomal instability in the development of childhood cancer

JCL, AKO

Braakhuis (Otolaryngology)

I. Projects not related to (own) promovendus/postdoc

Postdoc/WP otherwise

Hamburg

______________Wetenschappelijk onderzoek B: Late Effects & Quality of Life Projects related to promovendus/postdoc

Projectleader Projectleader somewhere Post-doc/ pediatric oncology else (VUmc if not further promovendus/WP VUmc mentioned)

1

Late effects & quality of life in children treated for ALL according to protocol ALL-9 and ALL-10

GJK

Gemke (Pediatrics) Huisman (Psychology)

R.R.L. van Litsenburg

2

Psychosexual development of survivors of childhood cancer - an exploratory study

EDU, GJK

Huisman (Psychology)

E.M. van Dijk

3

Psychosocial functioning and quality of life of retinoblastoma in survivors and parents in The Netherlands

AKO

Huisman (Psychology) Imhof en Moll (Ophthalmology)

J. van Dijk

4

Effects of chemotherapy on attention and information processing in survivors of childhood cancer

AVE

de Sonneville (LUMC)

A. Buizer

5

Neurotoxicity of cancer treatment: Neurocognitive dysfunction and underlying mechanisms

AVE

de Sonneville (LUMC) Van den Bos (AMC)

I. Schuitema

6

Behavioral changes in children treated for acute lymphoblastic leukemia according to SNWLK-ALL-9 protocol: a prospective longitudinal and nationwide study on the possible role of dexamethasone

AVE

Huisman (Psychology)

not at VUmc

43

7

Reproductive function, ovarian reserve, and risk of premature menopause in female childhood cancer survivors

EDU, GJK

8

Skin scarring after central lines for chemotherapy

EDU, MVE

9

A combined physical exercise and psychosocial training program to improve physical fitness in children with cancer 10 Dexamethasone and function of the HPA axis in children after treatment for Acute Lymphoblastic Leukemia; relation to sleep.

GJK, EDU, MVE

GJK

44

Van Leeuwen ( NKI) Lambalk (Obstetrics and Gynecology) van Leeuwen (NKI) Heij (Pediatric Surgery) Schouten-van Meeteren (AMC) Huisman Takken (WKZ/UMCU)

M.H. van den Berg (post-doc) A. Overbeek (PhD)

Gemke (pediatrics)

S. Gordijn

K. Braam

K. Braam E. van Dijk

______________Wetenschappelijk onderzoek C: Outreach

promovendus/postdoc

Projectleader somewhere Post-doc/ Projectleader pediatric oncology else (VUmc if not further promovendus/WP mentioned) VUmc

1

Improvement of diagnosis and monitoring of childhood Acute Lymphoblastic Leukemia for better treatment in Indonesia. Compliance with Chemotherapy in Childhood Acute Lymphoblastic Leukaemia in the Wijaya Kusuma ALL protocols. Cost-effectiveness of treatment of childhood leukaemia

AVE, JCL

Nutritional status and outcome of childhood leukaemia treatment. Genetics of childhood ALL

Projects related to

2

3 4 5

Eddy Supriyadi (UGM) Pudjo Hagung Widjajanto (UGM) S. Mostert (VU), M.N. Sitaresmi (UGM)

AVE

prof. Sutaryo

AVE

prof. Soemantri

Y.M. Nency

AVE

prof. Bidasari Lubis

S. Nafianti

AVE

Dr Eric Sistermans, Stefanus Gunawan prof Max Mantik Manado en prof Sultana, Semarang

Abbreviations: JCL = dr J. Cloos EDU = dr E. van Dulmen-den Broeder GJK = prof.dr G.J.L. Kaspers AKO = drs W.A. Kors ESI = dr Eric Sistermans AVE = prof.dr A.J.P. Veerman

45

______________Onderzoeksverslagen Project in programma: therapy Lopend project Characterization of relapsed acute myeloid leukemia C. Bachas1,2, Z.J. Kwidama1,2, T.L. Nguyen1,2, G.J. Schuurhuis2, G.J.L. Kaspers1, J. Cloos1,2 Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology and 2Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam. (Dutch Cancer Society grant VU 2005-3666) The main opportunity to improve treatment outcome in acute myeloid leukemia (AML) is to eradicate tumor-initiating cells that remain during therapy. In this project we collect the mononuclear cell fractions of newly diagnosed AML patients and determine molecular changes in relevant genes (such as FLT3 mutations) that occur in subsequent initial, MRD and relapsed AML cells. In earlier studies we have found that the presence or gain of FLT3 internal tandem repeat duplications (ITDs) at relapse is associated with an early relapse. In some cases FLT3/ITDs could be amplified from small subpopulations by using cell sorting techniques and sensitive mutation analyses. Some samples however showed changes in mutation status of relevant genes without an indication of any subpopulation that harbors these mutations in earlier stages of the disease. Though this might be explained by the sensitivity of available techniques, we cannot exclude the possibility that additional changes at the genetic level may occur during treatment. Therefore further research will also focus on the genomic stability of AML patients during the course of treatment. We recently extended the mutation analysis with mutations in cKIT, RAS, NPM1, CEBPα and PTPN11. Although the number of patients is still limited (n=34) we already found changes between initial diagnosis and relapse samples in about 40% of cases. Moreover, the relation between and time to relapse was already significantly shorter (P=0.016) in the patients that gained activating type I mutations (mean: 8.3; 25-75 percentiles: 5.9-10.8 months) compared to those that lost their type I mutation or remained negative (mean: 21.7; 25-75 percentiles: 14.8-28.6 months). Besides determining mutations at DNA level, we also performed cDNA microarray gene expression arrays in collaboration with the Pediatric Oncology Departments of the Erasmus MC and UMCG. We will study differential gene expression between patient samples at different stages of the disease. This may lead to additional markers for the characterization of cells responsible for the development of relapse. Improved characterization of the cells that cause the relapse of AML would enable us to improve induction therapy and tailor intervention treatment (for instance with tyrosine kinase inhibitors) at the MRD level which will have large implications for the prevention of relapse. Publications: (WI) Moshaver B, van Rhenen A, Kelder A, van der Pol M, Terwijn M, Bachas C, Westra AH, Ossenkoppele GJ, Zweegman S, Schuurhuis GJ - Identification of a small subpopulation of candidate leukemia-initiating cells in the side population of patients with acute myeloid leukemia. Stem Cells. 2008: 26; 3059-3067.

46

Project in program: therapy (Quality of Life) of V-ICI Lopend project Reproductive function, ovarian reserve, and risk of premature menopause in female childhood cancer survivors: a nationwide study M.H. van den Berg1, A. Overbeek1, C.B. Lambalk2, G.J.L. Kaspers1, F.E. van Leeuwen3, E. van Dulmen-den Broeder1 Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology and 2Obstetrics & Gynaecology, VU University Medical Center, 3Epidemiology, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam Grants: Dutch Cancer Society (grant number VU 2006-3622) and the KiKa Foundation. Among childhood cancer survivors (CCS) there is much concern about the effects of treatment on reproductive potential. The aim of this nationwide study is to examine the effects of (different types of) treatment on reproductive function, ovarian reserve, premature menopause and pregnancy outcomes in female survivors of childhood cancer in the Netherlands. The study, which started in December 2006, is set up as a retrospective cohort study. It is coordinated by the VU University Medical Center (VUmc), but performed in collaboration with all Dutch Paediatric Oncology - and Stem Cell Transplant Centers. Assessments includes a standardized (web-based) questionnaire, blood sampling, and an ultrasound of the reproductive organs. The study population is selected from an estimated cohort of 1750 female 5-year CCS, aged 18 years or older. Aim is to include an equally sized control group consisting of sisters of the female participants and sisters of male CCS. The time frame of the nationwide study is 2006-2010. Since February 2008 patients are being included into the current study and data have been collected. Since then 324 female survivors from three of the participating centres have been invited for the study. Of the responders 82% indicated they were willing to participate in at least one part of the study, with the majority (61%) participating in all three study parts. With respect to the control group, a total of 123 sisters are registered as controls in the study. Data collection in both female survivors as well as in control subjects will continue in 2009 in the other participating centres. Data analysis will be performed when data collection is finalized in all participants. Since April 1st 2008 a PhD student has been engaged in the current study. In addition, data collection of an add-on study conducted to investigate whether the fertility status of females using hormonal contraceptives can be reliably assessed by reproductive markers (follicle stimulating hormone (FSH), estradiol, luteinising hormone (LH), anti-müllerian hormone (AMH), inhibin B, antral follicle count (AFC) and ovarian volume (OV)) on day 7 of the pill-free interval was finalized in 2008. Twenty-five females using hormonal contraceptives provided a blood sample and underwent transvaginal ultrasound measurements on day 7 of the hormone-free interval and on cycle day 2-5 of two subsequent natural cycles. It can be concluded from this add-on study that hormonal and ultrasound markers of ovarian reserve in hormonal contraception users measured at the end of the hormone-free interval do not represent subsequent natural early follicular phase values but can, in some cases (FSH, AMH and AFC), be used to predict early follicular phase values. Based on these results, females in the nationwide study are advised to stop taking hormonal contraception to evaluate their reproductive function and ovarian reserve. However, if they do not wish to discontinue hormonal contraceptive use, values measured on day 7 of the hormone free interval will be used to predict natural phase values.

47

Project in programma: therapy (Quality of Life) of V-ICI Nieuw project A combined physical exercise and psychosocial training program to improve physical fitness in children with cancer. K.I. Braam1, E.M. van Dijk2, E. van Dulmen-den Broeder1, M.A. Veening1, M. Bierings3, J. van der Net3, P.J.M. Helders3, G. Sinnema3, M. Chinapaw4, T. Takken3, J. Huisman2, G.J.L. Kaspers1. Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology and 2Medical Psychology, VU University Medical Center, 3 Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical Center Utrecht, 4EMGO Institute, VU University, Amsterdam Grant: Dutch Cancer Society (VU 2009-4305) Advances in treatment have significantly increased long-term survival in many malignancies in children. Prevention or reduction of acute and long-term adverse health effects should be pursued in order to maintain or improve health-related quality of life (HrQOL). Physical fitness has shown to be reduced both during and after childhood cancer with physical inactivity being one of the most prominent causes. Physical inactivity may lead to obesity, fatigue, a poor skeletal and/or mental health, and ultimately a compromised HrQOL. Therefore, prevention of inactivity-related health problems by increasing physical fitness both during and following treatment is essential. Rehabilitation programs in adult cancer patients report positive effects on physical fitness and HrQOL and have been introduced as standard care. However, such a program does not exist for childhood cancer patients (CCP). The aim of the study is to evaluate the short- and long-term effectiveness of a combined physical exercise and psychosocial intervention program, implemented during or shortly after treatment, in improving the physical fitness of CCP. In addition, it will be determined whether positive effects on physical fitness will attenuate or even prevent inactivity-related health problems (i.e. fatigue, obesity) and improve HrQOL. The study is a multi-center randomized clinical trial. Eligible CCP are between 8 and 18 years at time of inclusion into the study, diagnosed with any type of childhood malignancy, treated with chemo- and/or radiotherapy, and no longer than 12 months off treatment. In total, 100 consenting patients will be randomized to either the intervention or the control group after being stratified according to type of malignancy, age group, and moment of inclusion into the study (during/after treatment). Randomization will occur as soon as the clinical condition of the patient enables him/her to participate in the intervention program. The 12-week intervention consists of a combined physical exercise (2/pw) and psychosocial support (6 child and 2 parent sessions) program, followed by a 1 day booster session. The physical exercise program includes both cardiorespiratory and muscle strength training, and the psychosocial support program contains psycho-education and cognitive-behavioral therapy. The control group will receive care as usual. All patients will be asked to undergo performance tests and complete a battery of questionnaires prior to randomization (T=0), after 12-14 weeks (T=1) and at 12 month follow-up (T=3). At T=2 (6-9 months from baseline) only the questionnaires will be administered. The primary outcome of the study is physical fitness (=cardiorespiratory fitness and muscle strength) as assessed by objective performance indicators. Secondary outcomes will be fatigue, body composition, daily physical activity levels, depression, HrQOL, self perception and behavior. In 2008, the Dutch Cancer Society allocated a grant to this project and approval of the medical ethics committee is nearly finalized.

48

Project in programma: therapy (Quality of Life) of V-ICI Lopend project Silicone gel sheet to improve cosmetic outcome of the scar after removal of an implantable central venous access device (ICVAD) in childhood cancer survivors K.I. Braam1, A.Y.N. Schouten- van Meeteren1,2, E. van Dulmen-den Broeder1, G.J.L. Kaspers1, H.A. Heij3 Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology, VU University Medical Center, 2Emma Children’s Hospital/Academic Medical Centre, 3Pediatric Surgical Center Amsterdam, Amsterdam This research project aims to improve the cosmetic outcome of an implantable central venous access device (ICVAD) by applying silicone bandages after removal. Childhood cancer survivors often have physical scars with emotional consequences. Disfiguring scars can induce lower self-esteem or selfimage. An ICVAD is located subcutaneously, most often on the chest wall, and sometimes at the lower ribcage or in the antecubital area. Its application is common practice in children treated with chemotherapy. For unknown reasons disfiguring and wide scars are observed after ICVAD removal. This multi-centre, randomized clinical trial is started to determine whether cosmetic outcome, after removal of the ICVAD, can be improved by application of silicone gel sheets to the wound. In addition it will be assessed whether the therapeutic effect is influenced by the duration of silicone gel sheet application. The study population consists of children with an ICVAD planned for removal. The aim is to include 45 patients into the study. Anticipating a drop-out rate of 20% this will lead to 36 evaluable patients which, according to power analysis, is sufficient to address the proposed research questions. After inclusion, children are randomly assigned to one of the three study groups: two or 6 months of silicone gel sheet application, or the control group (no intervention). Subjects are stratified according to skin colour, because of the increased risk for abnormal scar-formation in Mediterranean, Asian and African people. Measurements of the scar are performed before surgery and 6 times in the following year with the last measurement taking place one year post-surgery. Measurements include size, colour, and surface of the scar. In addition, the (total) score on the Vancouver Scar Scale, and the score on the Body Image Scale is determined. The scar tissue removed for pathology purposes will also be used to gain insight into the process of scar formation after cancer treatment. To date 40 patients have been included in the study and follow-up has been completed in 7 of these patients. Six patients dropped out of the study for non-study related purposes. Data analysis will occur after data collection has been completed for all subjects. Project in programma: therapy, V-ICI Nieuw project Brainstem tumors: development of anti-tumor drugs for convection enhanced delivery V. Caretti1,2, D. Noske2,3, T. Wurdinger2,3,4, J. Cloos1,2, P. Vandertop3, G.J.L. Kaspers1,2 Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology, 2Neuro-oncology Research Group and 3Neurosurgery, VU University Medical Center, Amsterdam. 4Molecular Neurogenetics Unit, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA. (VONK-Semmy, Stichting Semmy and Stichting Egbers) The prognosis of children with brainstem tumors is very poor and treatment opportunities are limited. The aim of the present project is to develop new treatment strategies for pediatric brainstem gliomas. This will be achieved by investigating suitable anti-tumor drugs in in vitro and in vivo mice models. For 49

potentially interesting drugs systemic delivery will be compared to convection enhanced delivery (CED), a novel method for local drug delivery in the brain. The current project started by setting up the in vitro and in vivo testing conditions for brainstem glioma. Low passage pediatric glioma cells were engineered to express firefly luciferase (Fluc) and mCherry, for bioluminescence and fluorescence cell viability monitoring, respectively. Radiotherapy remains the standard treatment for children with brainstem tumor. Therefore, the response to irradiation along with the response to radiosensitizers, such as Wee1 kinase inhibitor and Gemcitabine is being tested in vitro for its toxicity on low passage pediatric glioma cells. Moreover, the effect of a tyrosine kinase inhibitor against EGFR is being investigated in vitro for its apoptotic potential. In parallel, a brainstem glioma model in immune deficient mice has been set up. Bioluminescence imaging using a chargecoupled device (CCD) camera is being used for in vivo tumor engraftment and tumor growth monitoring. Now this mice model is optimized promising drugs will be tested using both systemic delivery and CED. Project in programma: therapy (Quality of Life) Lopend project Late effects of illness and treatment in pediatric oncology patients E. van Dulmen-den Broeder1, M.A. Veening1, M.H. van den Berg1, M.H.H. Kramer2, S.A. Danner2, K.I. Braam1, E.M. van Dijk3, J. Huisman3, G.J.L. Kaspers1 Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology, University Medical Center, Amsterdam

2

Internal Medicine, and

3

Medical Psychology, VU

The Late Effect Study Group of VUmc participates in a nationwide project called LATER, which assesses and registers the long-term side effects of childhood cancer and its treatment in survivors of childhood cancer with the aim of conducting outstanding research in this field. Our database contains data of approximately 1200 patients treated for childhood cancer in our center, 800 of which have been treated more than 5-years ago. Follow-up of vital status of these patients has been completed and tracing of these patients is a continuous process. In 2002 a new pediatric late effects outpatient clinic (PLEK-poli) was established at the department of pediatrics followed by an adult late effects outpatient clinic at the department of internal medicine in 2004. To date more than 330 childhood cancer survivors (CCS) have been screened at PLEK. Following several completed late effects studies on bone mineralisation, bone mass formation and bone density after growth hormone treatment in ALL patients, neurocognitive function in ALL and Wilms’ tumor patients, and ototoxicity of carboplatin in retinoblastoma patients, several late effects studies were ongoing or being set-up in 2008. First of all, a nationwide research project (grant from KWF (2006-3622) and the KiKa Foundation), coordinated by VU University Medical Center, assessing reproductive function, ovarian reserve and risk of premature menopause in female adult CCS is currently ongoing. In addition, a study on neurotoxicity of cancer treatment is being performed at present. This study aims to assess the underlying mechanisms of neuropsychological sequelae that have been encountered in adulthood following central nervous system (CNS) directed chemo- and radiotherapy for childhood ALL. This project also includes quality of life assessment in addition to the above-mentioned methods. The effects of a silicone gel sheet on the cosmetic outcome of a scar after removal of an implantable central venous access device (ICVAD) in childhood cancer survivors is also subject of an ongoing late effect study.

50

Next to these ongoing studies several new late effect studies have been set-up in 2008 which are scheduled to start in the spring of 2009: 1) a multi-center randomized clinical trial (KWF-grant VU 2009-4305) evaluating the short- and long-term effectiveness of a combined physical exercise and psychosocial intervention program, implemented during or shortly after treatment, in improving the physical fitness of childhood cancer patients. In this study it will also be determined whether positive effects on physical fitness of this intervention program will attenuate or even prevent inactivity-related health problems (i.e. fatigue, obesity) and improve HrQOL; 2) a pilot project concerning sleep problems in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) has been set up. This cross sectional, multi-centre study aims to explore sleep problems and the relation with hypothalamicpituitary-adrenergic (HPA) axis functioning in survivors of childhood ALL. 75 children will be recruited to evaluate HPA axis functioning through salivatory cortisol and a low-dose dexamethasone suppression test. Information on sleep, fatigue and quality of life will be collected from questionnaires. This study has been submitted to the Medical Ethical Committee and has started early 2009. (WI) van den Berg MH, van der Giesen FJ, van Zeben D, van Groenendael JH, Seys PE, Vliet Vlieland TP - Implementation of a physical activity intervention for people with rheumatoid arthritis: a case study. Musculoskeletal Care 2008; 6: 69-85. (WI) Huisman J, Aukema EJ, Deijern JB, van Coevorden SCCM, Kaspers GJL, van der Pal HJH, Delemarre-van de Waal HA - The usefulness of growth hormone treatment for psychological status in young adult survivors of childhood leukaemia: an open-label study. BMC Pediatrics 2008; 8:25. (WI) Jansen NCAJ, Kingma A, Schuitema A, Bouma A, Veerman AJP, Kamps WA Neuropsychological outcome in chemotherapy-only-treated children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2008; 26: 3025-3030. Project in programma: therapy (Quality of Life) Afgesloten project Psychosexual development of survivors of childhood cancer. An exploratory study E.M. van Dijk1, E. van Dulmen-den Broeder2, G.J.L. Kaspers2, E.W.C.M. van Dam3, K.I. Braam2, J. Huisman1 Depts. of 1Medical Psychology, 2Pediatric Oncology/Hematology and 3Internal Medicine, VU University Medical Center (Financially supported by Platform Vrouwen VU Hulp, 2004-2005) Aim of the study is to explore psychosexual functioning and its relationship with quality of life and coping. in survivors of cancer in childhood. This study is part of the late effects outpatient clinic where patients, who have finished treatment at least 5-years ago, are evaluated and screened for late effects. From November 2004 till December 2005 we have asked all survivors between 16 and 35 years of age, to fill in three questionnaires in advance of their visit to the outpatient clinic: a questionnaire about social functioning, sexuality and sexual experiences, a coping questionnaire (UCL) and a health-related quality-of-life-questionnaire (MOS-SF-36). Seventy-one (71) survivors were included in this study. Sixty survivors participated (84,5%; age range 17-39, mean 24.6 years). In 2007 data-analyses are completed and the results are accepted for publication. In our cohort psychosexual problems were frequent. About 20% of the survivors felt a limitation in their sexual life due to their illness. Older survivors (≥ 25 years) had significantly less experience with sexual intercourse than their age-matched peers in the Dutch population (p=.010). Survivors treated in adolescence had a delay in achieving psychosexual milestones compared to those treated in childhood: dating (p<.025), touching under clothes (p<.025), masturbation (female) (p<.05), and sexual intercourse (p<.025). No differences were found for sexual fantasies, kissing, masturbation (male) and oral sex. The total

51

survivor group appraised their quality of life as less positive than their Dutch peers for the subscales general and mental health (both p<.001), physical and social functioning (p<.01; p<.001), bodily pain, and vitality (both p<.001). However, quality of life was not adversely more affected in survivors with psychosexual problems compared with survivors without these problems. Their coping strategies were also similar. We concluded that in this cohort of childhood cancer survivors psychosexual problems were frequent. Treatment in adolescence is a risk factor for a delay in psychosexual development. It seems to be justified to anticipate these problems by raising awareness and giving psychological prevention. (WI) Van Dijk EM, van Dulmen-den Broeder E, Kaspers GJL, van Dam EWCM, Braam KI, Huisman J Psychosexual functioning of childhood cancer survivors. Psycho-Oncol 2008; 17: 506-511. Project in programma: therapy Lopend onderzoek Drug resistance in childhood leukemia N.E. Franke1, R. OerIemans, I. v Zantwijk1,3, G. Jansen2, B.A.C. Dijkmans2, G.J.L. Kaspers1, J. Cloos1,3 Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology, 2Rheumatology and 3Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam (Stichting Translation Research and the Netherlands Organization for Health Research and Development (ZonMw)) Currently, we are investigating the potential use of Bortezomib ((BTZ) PS-341, Velcade®), a proteasome inhibitor, in acute lymphoblastic leukaemia (ALL) treatment and possible resistance mechanism of BTZ in ALL. BTZ-resistant subclones of the human T-ALL cell line CCRF-CEM could emerge relatively rapid (within 2-3 months) after chronic exposure to stepwise increasing concentrations (0.1-200 nM) of BTZ. These BTZ-resistant cells (CEM/BTZ) showed cross-resistance against other proteasome inhibitors while remaining completely sensitive to a broad spectrum of other anticancer drugs. Subsequent analysis of these BTZ-resistant subclones showed an upregulation of the catalytic proteasomal β-subunits at both mRNA and protein level. Since the proteasome β5 subunit is the primary target of BTZ, we screened whether mutations in the PSMB5 gene could be involved in conferring resistance to BTZ. Indeed, sequencing of exon 2 of the PSMB5 gene for CEM/BTZ7 cells revealed a single G to T nucleotide shift at position 332 of this gene. In the mature and functional β5 proteasome subunit, this mutation introduces a Cys to Phe substitution at amino acid 52, residing in a highly conserved substrate/inhibitor-binding domain of the β5 subunit. Upon screening for mutations in CEM cells with higher BTZ resistance levels, an additional mutation in the PSMB5 gene was revealed in CEM/BTZ30 cells. Herein, an additional C to T nucleotide shift at position 323 of the PSMB5 gene was identified, introducing an Ala to Val amino acid substitution at amino acid 49 of the mature and functional β5 subunit protein. This amino acid also resides in a highly conserved substrate/inhibitorbinding domain of the β5 subunit. Both Cys52Phe and Ala49Val mutations were retained, and no others revealed, in BTZ-resistant CEM cells up to CEM/BTZ200 cells. Of note, recently we have identified an Ala49Thr mutation in the BTZ binding domain of the proteasome β5 subunit in a BTZresistant subclone of the human acute myeloid leukemic cell line THP-1 (Oerlemans & Franke, Blood 2008). Together, this study demonstrates that mutations in the PSMB5 gene are provoked relatively fast in ALL cells, already at low levels of BTZ resistance. Analysis of mutational status of the PSMB5 gene in future clinical BTZ studies in ALL patients should further confirm the clinical relevance of our finding, and might be exploited in the development of next generation proteasome inhibitors, designed to overcome resistance.

52

Publications: (WI) Oerlemans R, Franke NE, Assaraf YG, Cloos J, van Zantwijk I, Berkers CR, Scheffer GL, Debipersad K, Vojtekova K, Lemos C, van der Heijden JW, Ylstra B, Peters GJ, Kaspers GL, Dijkmans BA, Scheper RJ, Jansen G - Molecular basis of bortezomib resistance: proteasome subunit beta5 (PSMB5) gene mutation and overexpression of PSMB5 protein. Blood 2008; 112: 2489-2499. (WB) Franke NE, Vink J, Cloos J and Kaspers GJ - Proteasome and protease inhibitors. In: Innovative Leukemia and Lymfoma Therapy. G.J.L. Kaspers, B. Coiffier, M.C. Heinrich, E. Estey, (Eds). Informa Healthcare: New York, 2008: 469-489. Project in programma: therapy, V-ICI Afgesloten project Virotherapy for osteosarcoma H.C.A. Graat1, M.A. Witlox1, J. Carette2, F.H.E. Schagen2, E.S. Kleinerman3, L.T. Vassilev4, W.R. Gerritsen2, G.J.L. Kaspers5, V.W. van Beusechem2, P.I.J.M. Wuisman1†. Depts. of 1Orthopedic Surgery, 2Medical Oncology and 5Pediatric Hematology/Oncology, VU University Medical Center; 3Division of Pediatrics, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; and 4Roche Research Center, Hoffmann-La Roche, Inc., Nutley, New Jersey, USA. This research project aims to improve the treatment of osteosarcoma (OS) by exploring new treatment strategies using conditionally replicating adenoviruses (CRAds). Previously, we found that a CRAd with integrin-expanded tropism (Ad5-Δ24RGD) was effective in killing OS cells. We then made the surprising observation that whereas combination of Ad 24RGD with cisplatin or doxorubicin resulted in augmented cytotoxicity against OS cell lines, chemotherapy diminished Ad 24RGD efficacy against primary OS cell cultures. This suggested that CRAds and chemotherapy should not be given simultaneously. We also found that CRAds killed OS cells more effectively when endogenous p53 was reactivated using the small molecule MDM2-antagonist Nutlin. Because metastatic disease is the major threat to patients with OS, we next focused on treatment of OS lung metastases. Intravenous delivery of Ad5- 24RGD to mice with established OS lung metastases decreased the number of lung metastases and total lung weight, suggesting that systemic treatment of OS with CRAds might be feasible. Publications: (DI) Graat, HCA - Experimental treatment modalities for osteosarcoma: preclinical studies on virotherapy, chemotherapy and small molecule therapy. ISBN 978 90 8659 249 4. Vrije Universiteit Amsterdam, 07-11-2008. Promotores: prof. dr. G.J.L. Kaspers, prof. dr. P.I.J.M. Wuisman†. Copromotores: dr. V.W. van Beusechem, dr. J Carette. Gildeprint Drukkerijen: Enschede, 2008: 189 p. 1e en 4e geldstroom (cat. A) (WI) Graat HCA, van Beusechem VW, Schagen FHE, Adhiambo Witlox M, Kleinerman ES, Helder MN, Gerritsen WR, Kaspers GJL, Wuisman PIJM - Intravenous administration of the conditionally replicative adenovirus Ad5-Δ24RGD induces regression of osteosarcoma lung metastases. Mol Cancer 2008; 7:9.

53

Project in programma: therapy Lopend project Tyrosine phosphatases as new targets in childhood cancer M. Irandoust1, I. Hubeek1, E.M. van Beek2, A.J.F. Broekhuizen1,3, K. Schornagel2 , A.A. van de Loosdrecht3, C.M. Zwaan4, G.J.L. Kaspers1, T.K. van den Berg2, J.Cloos,1,3. Depts. of 1Pediatric Hematology/Oncology, 2Sanquin Research and Landsteiner Laboratory, Academic Medical Center and 3Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam. 4Dept. of Pediatric Oncology/Hematology, Erasmus MC/Sophia Children’s Hospital, Rotterdam (Stichting KIKA) The myeloid inhibitory receptor signal regulatory protein-α (SIRPα) is a transmembrane-associated glycoprotein receptor, which recruits and signals via tyrosine phosphatases SHP-1 and SHP-2. SIRPα signaling has been shown to regulate, generally in a negative fashion, a variety of signaling pathways controlling myeloid cell function. We have investigated SIRPα as a possible new treatment target in acute myeloid leukemia (AML). Previously, we demonstrated a reduced mRNA expression of SIRPα in defined subsets of AML, including the majority of immature AML such as t(8;21) AML. This was shown to be of potential functional relevance, since the ligation of SIRPα on t(8;21) AML cells with agonistic antibodies against SIRPα inhibits growth by promoting apoptosis (Hubeek et al. Submitted). In the present study, we show a low expression level of SIRPα protein in 9 out of 10 APL patient samples, as well as in NB4 APL cell line, with t(15;17) translocation. Granulocytic differentiation of these cells by exposure to all-trans-retinoic acid (ATRA) promoted SIRPα expression. In addition, triggering stable NB4 cell lines expressing SIRPα fusion construct with agonistic antibody induced proapoptotic signaling via SIRPα. Furthermore, a combination of agonistic anti-SIRPα antibody and ATRA with other chemotherapeutic agents showed synergistic effects in reducing the survival of NB4 cells. The mechanistic basis for SIRPα-mediated apoptosis induction needs to be further investigated. Despite the inhibitory role of receptors such as SIRPα, other downstream targets such as protein tyrosine phosphatases (PTPs) can also be putative treatment targets (Irandoust et al. In press). Identifying patients with specific defects in PTPs will enable better classification of risk groups and will greatly improve individualized treatment for children with specific drugs against these targets. To establish whether genetic alterations in PTPs are associated with AML, we plan to sequence all 87 PTP genes in selected AML patient samples. Potential important PTP mutations will then be screened in a large cohort of AML patient samples. Publications: (WB) Hubeek I, Hoorweg K, Cloos J, Kaspers GJL - Tyrosine phosphatases as new treatment targets in acute myeloid leukemia. In: Innovative Leukemia and Lymfoma Therapy. G.J.L. Kaspers, B. Coiffier, M.C. Heinrich, E. Estey, (Eds). Informa Healthcare: New York, 2008: 449-468. Project in programma: Disease characterisation and Therapy, V-ICI Lopend project Cell biological characteristics, drug resistance and clinical studies in pediatric oncology G.J.L. Kaspers1, E. van Dulmen-den Broeder1, W.A. Kors1, V. de Haas1, F. Abbink1, A.Y.N. Schoutenvan Meeteren1,2, A.J.P. Veerman1, J. Cloos1. Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology, VU University Medical Center, and 2Pediatric Oncology, EKZ/AMC, Amsterdam

54

The research program aims to improve chemotherapy and radiotherapy for children with cancer by studying the relation between molecular cell biological features, drug and radioresistance and prognosis in childhood cancer. The knowledge obtained by these studies should lead to: (1) less toxic chemotherapy regimens for children that are currently cured but are "overtreated" and therefore suffer from unnecessary side effects; (2) less toxic radiotherapy on brain tissue, if possible with improved efficacy towards brain tumors, and (3) to more specific treatment regimens for the children that are currently not cured despite intensive chemotherapy. Research focuses on acute leukemia (both AML and ALL), retinoblastoma and brain tumors. Our research on underlying mechanisms of resistance to conventional agents and more targeted agents such as tyrosine kinase inhibitors are shown elsewhere in this year report, as well as progress reports on tumor characterization that should identify treatment targets and subgroups of patients eligible for targeted therapy. Our research program includes clinical studies and case reports. Part of these have to be interpreted as small projects with an educational aim for young pediatricians and residents to put their first steps on the path of science. Cooperation exists in the clinical and research protocols of the Dutch Childhood Oncology Group, the International BFM Study Group, German COALL and BFM Groups, the MRC and research groups in the United Kingdom, the Russian Federation, Indonesia and the USA. The cooperation with the Universitas Gadjah Mada in Yogyakarta Indonesia has resulted in the Wijaya Kusuma ALL 2000 protocol, which is adopted by the Indonesian Pediatric Association and supported by the International Society of Pediatric Oncology. This is an example of our outreach program, focussing on Indonesia and recently extended with a collaboration with a pediatric oncology center in Kenia. Publications: (LE) Schouten-van Meeteren AYN, van der Valk P, Moll AC, Imhof SM, de Graaf P, Siregar NCh, Sarmiarti S, Asih D, Gatot D, Tehuteru E, Simangsunsong LB, Sitorus RS - International retinoblastoma staging system helps to bridge the gap. Pediatr Blood Cancer 2008; 50: 733. (WB) Kaspers GJL – Hoofdstuk 30: Acute myeloide leukemie bij kinderen. In: Handboek hematologie. B. Löwerberg, G.J. Ossenkoppele, Th. de Witte, M.A. Boogaerts (Eds). De Tijdstroom: Utrecht Nederland, 2008: 443 - 452. (WBC) Goemans BF, Zwaan CM, Cloos J, Kaspers GJL - Type 1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia. Ann Hematol 2008; 87 (s1): S62-S64. (WI) Abbink FCH, Laarman CARC, Braam KI, van Wijk JAE, Kors WA, Bouman AA, Spreeuwenberg MD, Soffel-Wagner B, Bökenkamp A - Beta-trace protein is not superior to cystatin C for the estimation of GFR in patients receiving corticosteroids. Clin Biochem 2008; 41: 299-305. (WI) Appel IM, Kazemier KM, Boos J, Lanvers C, Huijmans J, Veerman AJ, van Wering E, den Boer ML, Pieters R - Pharmacokinetic, pharmacodynamic and intracellular effects of PEG-asparaginase in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia: results from a single agent window study. Leukemia. 2008; 22:1665-1679. (WI) Balgobind BV, Van Vlierberghe P, van den Ouweland AM, Beverloo HB, Terlouw-Kromosoeto JN, van Wering ER, Reinhardt D, Horstmann M, Kaspers GJ, Pieters R, Zwaan CM, Van den HeuvelEibrink MM, Meijerink JP - Leukemia-associated NF1 inactivation in patients with pediatric T-ALL and AML lacking evidence for neurofibromatosis. Blood 2008; 111: 4322-4328. (WI) Goemans BF, Zwaan CM, Vijverberg SJ, Loonen AH, Creutzig U, Hählen K, Reinhardt D, Gibson BE, Cloos J, Kaspers GJ. Large interindividual differences in cellular sensitivity to calicheamicin may influence gemtuzumab ozogamicin response in acute myeloid leukemia. Leukemia 2008; 22: 22842285.

55

(WI) Goemans BF, Tamminga RYJ, Corbijn CM, Hählen, K, Kaspers GJL - Outcome for children with relapsed acute myeloid leukemia in the Netherlands following initial treatment between 1980 and 1998: survival after chemotherapy only? Haematologica 2008; 93: 1418-1420. (WI) Van Grotel M, van den Heuvel-Eibrink MM, van Wering ER, van Noesel MM, Kamps WA, Veerman AJP, Pieters R, Meijerink JPP - CD34 expression is associated with poor survival in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2008; 51: 737-740. (WI) van Grotel M, Meijerink JP, van Wering ER, Langerak AW, Beverloo HB, Buijs-Gladdines JG, Burger NB, Passier M, van Lieshout EM, Kamps WA, Veerman AJ, van Noesel MM, Pieters R Prognostic significance of molecular-cytogenetic abnormalities in pediatric T-ALL is not explained by immunophenotypic differences. Leukemia 2008;22: 124-131. (WI) Haarman EG, Kaspers GJL, Pieters R, Rottier MMA, Veerman AJP - Circumvention of glucocorticoid resistance in childhood leukemia. Leuk Res 2008; 32: 1417-1423. (WI) Hess CJ, Ameziane N, Schuurhuis GJ, Errami A, Denkers F, Kaspers GJ, Cloos J, Joenje H, Reinhardt D, Ossenkoppele GJ, Zwaan CM, Waisfisz Q - Hypermethylation of the FANCC and FANCL promoter regions in sporadic acute leukaemia. Cellular Oncology 2008; 30: 299-306. (WI) Heij HA, Verschuur AC, Kaspers GJL, van Rijn RR, Adam JA, Aronson DC - Is aggresive local treatment necessary for diffuse liver involvement in patients with progression of stage 4s neuroblastoma to stage 4? J Ped Surg 2008; 43: 1630-1635. (WI) Hubeek I, Comijn EM, Van Der Wilt CL, Merriman RL, Padron JM, Kaspers GJL, Peters GJ - CI994 (N-acetyl-dinaline) in combination with conventional anti-cancer agents is effective against acute myeloid leukemia in vitro and in vivo. Oncol Rep 2008; 19: 1517-1523. (WI) Hubeek I, Giovannetti E, Broekhuizen AJF, Pastor-Anglada M, Kaspers GJL, Peters GJ. Immunocytochemical detection of hENT1 and hCNT1 in normal tissues, lung cancer cell lines, and NSCLC patient samples. NNNA 2008; 24: 787-793 (WI) De Jonge HJM, Weidenaar AC, Ter Elst A, Boezen HM, Scherpen FJ, Bouma-Ter Steege JC, Kaspers GJ, Goemans BF, Creutzig U, Zimmermann M, Kamps WA, de Bont ES - Endogenous vascular endothelial growth factor-C expression is associated with decreased drug responsiveness in childhood acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2008; 14: 924-930. (WI) Luijnenburg SE, Hanlo PW, Han KS, Kors WA, Witkamp TD, Verbeke JI. Postoperative hemicerebellar inflammation mimicking recurrent tumor after resection of a medulloblastoma. Case report. J Neurosurg Pediatrics 2008;1: 330-333. Project in programma: therapy (Quality of Life) Lopend project ALL-10 treatment in acute lymphoblastic leukemia in children: a study into adjustment and quality of life R.R.L. van Litsenburg¹, E.M.M. Meijer-van den Bergh², J. Huisman³, P.M. Hoogerbrugge4, C. Verhaak², G.J.L. Kaspers¹, R.J.B.J. Gemke¹ Depts. of ¹Pediatrics and Pediatric Oncology/Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam, ²Medical Psychology UMC Nijmegen, ³Medical Psychology, VU University Medical Center and 4 Pediatrics UMC Nijmegen. Survival rates following treatment for childhood ALL have improved substantially over the past decades. As survival rates increase, issues concerning the Quality of Life (QoL) of these children, during and after treatment, become more and more relevant. Assessment of QoL during the previous

56

treatment protocol ALL-9 show impaired QoL during and after treatment, with a negative influence of dexamethasone. Most children rapidly adapt to the consequences of a malignant disease, but subgroups show symptoms of Post Traumatic Stress Syndrome and delayed psychosocial development. A nationwide multi-center study was developed to assess 1) QoL during and shortly after treatment and 2) the influence of parental coping and disease cognitions on the adjustment of children with ALL. Methods: all newly diagnosed children ≥2 years treated according to the national ALL-10 protocol are eligible. Parents rate their child’s QoL and psychological health at the start of, halfway into, and within 2 months after ending treatment. The Child Health Questionnaire (CHQ) and Pediatric Cancer Quality of Life Inventory 3.0tm Acute Cancer Version (PedsQL) are used to obtain parent proxy-reports on the children’s QoL. Results: Preliminary analysis of QoL at the start of treatment was performed on forty-two children. Mean age 6,1 years, 50% were male. The CHQ physical and psychosocial summary scores (z-scores 19.69 and 39,67 respectively) and most subscales were significantly lower than Dutch populations norms. PedsQL mean total score was 70,72 (SD 11,89) which is similar to on-treatment scores found by other study groups. Scores on the pain subscale were remarkably lower (mean 48,51) than other subscales, indicating pain negatively affects QoL at this stage of treatment. Conclusion: QoL is substantially impaired in children with newly diagnosed ALL. Follow-up of this cohort during and after treatment will help to understand the effect of childhood cancer treatment on QoL over time. Also, results of this study will allow for a comparison with QoL data collected during the previous treatment protocol ALL-9. Given the high survival rates of childhood ALL, assessment of the impact of treatment on QoL becomes mandatory for further improvement of care. Awareness of QoL may play an important role in the design of future protocols. Project in programma: therapy Lopend project The role of epigenetics in the treatment of pediatric brain tumors S.E. Mir1,2, Z. Kwidama1,5, T. Wurdinger2,3, D. Noske2,3, G.J.L. Kaspers1, B. Drukarch4, J. Cloos1,5 Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology, 2Neuro-Oncology Research Group, 3Neurosurgery, 4 Anatomy and Neurosciences and 5Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam (Mozaïek, VU) Treatment of malignant childhood brain tumors usually consists of surgical debulking and a combination of whole brain and spine irradiation and chemotherapy. Despite intensive multimodality therapy, only 60% of affected children are cured. However, the developing nervous system is especially vulnerable to radiation-induced damage, which leads to severe neurocognitive impairment in children who survive the tumor and its treatment. In general, strategies for improving outcome and reducing neurotoxic side effects fall into two broad categories: 1) selectively target developmental pathways which play an important role in tumorigenesis of brain tumors and 2) reduce the radiationinduced neurotoxicity by protecting neurons using neuroprotective agents. For the first part of this project we focused on the enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), which is a member of the polycomb group family and has histone methyltransferase activity. EZH2 mediated histone methylation plays an important role in aberrant cancer gene silencing. Recently, 3-Deazaneplanocin A (DZNep), a potent inhibitor of the S-adenosylhomocysteine hydrolase, was found to effectively inhibit the expression of EZH2. The purpose of this study was to evaluate the expression pattern of EZH2 in medulloblastoma (MB) and the potential of DZNep as an anticancer drug in MBs. Our results show that EZH2 is

57

overexpressed in most MB patient samples and all MB cell lines. Interestingly, during human cerebellar development EZH2 was predominately expressed during the early phase of cerebellar development. DZNep was found to effectively deplete cellular expression levels of EZH2 in MB cell lines. DZNep induced growth inhibition (IC50: 0.05 µM, IC90: 5.0 µM), cell cycle arrest, and apoptosis and neural differentiation in a time- and dose-dependent manner. Moreover, colony-forming capacity was totally abolished in DZNep treated cells and short-term treatment with DZNep was efficient to prevent growth recovery. These data show that EZH2 is highly expressed in MBs compared to normal cerebellum, and that DZNep selectively depletes EZH2 expression, which is associated with DZNepinduced growth inhibition and apoptosis. Due to the profound antitumor activity in MBs, DZNep may represent a novel therapeutic option in MB treatment. Project in programma: therapy, V-ICI Nieuw project Treatment of osteosarcoma lung metastases through targeted therapy J. Posthuma de Boer1, M.N. Helder1, V.W. van Beusechem2, G.J.L. Kaspers3, B.J. van Royen1 Depts. of 1Orthopaedic Surgery, 2Medical Oncology, and University Medical Center, Amsterdam

3

Pediatric Oncology/Hematology, VU

Supported by Aarhus University Hospital, Denmark, Stichting VUmc Fonds/VONK and the department of Orthopaedic Surgery, VU University Medical Center, Amsterdam. The aim of this project is to enhance the treatment of osteosarcoma lung metastases. One of the key topics is chemosensitization. The current treatment of osteosarcoma lung metastases comprises a chemotherapy regimen with Doxorubicin and Cisplatinum and Metotrexate. Over the past twenty years the prognosis of patients with lung metastases has not improved. We want to enhance the effect of Doxorubicin on osteosarcoma cells using a small molecule drug in addition to the chemotherapy. Another key topic is a surface proteomics study. We want to define specific surface proteins for osteosarcoma and osteosarcoma lung metastasis. These surface molecules can be used as a target for targeted drug delivery. Drug delivery specifically to the osteosarcoma cells and not to healthy tissue is the aim. Also, depending on their function, specific surface proteins can be a therapeutic target themselves. The in vitro experiments are ongoing. Project in programma: therapy Lopend project Improvement of diagnosis and monitoring of childhood Acute Lymphoblastic Leukemia for better treatment in Indonesie E. Supriyadi1, G. Westra2, G.J. Peters3, A.J.P. Veerman4, J. Cloos2,4 . 1

Depts. of Pediatric Hemato-Oncology, Gadjah Mada University, Yogyakarta, 2Hematology, 3Medical Oncology, 4Pediatric Oncology/Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam (Dutch Cancer Society Grant IN-2006-22) Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhood malignancy. Cure rates in the Western countries now exceed 80%, while for Indonesia these figures are far less (± 50%). Good diagnostic techniques will help to improve these latter results since then the most optimal treatment can be selected for each patient. Current diagnosis of children with ALL in Indonesia includes clinical

58

assessment, peripheral blood and bone marrow morphology, and cytochemistry (periodic Acid Sciff and Sudan Black). We collected hospital-based data at the Pediatric Cancer Unit to study the epidemiology of childhood leukemia in the region of Yogyakarta, Indonesia. The incidence of childhood leukemia aged 0 – 14 years, was analyzed for the period January 1998 – August 2008. In the period of study, the pediatric cancer registry had recorded 597 cases of childhood leukemia aged 0 – 14 years: 344 boys (57%) and 253 girls (43%). The majority of cases, 67%, were ALL, 24% cases were AML, 5% and 4 % respectively were Chronic Myelocytic Leukemia (CML) and ALL-L3. Of the 545 patients diagnosed with ALL and AML, 400 cases (73%) were ALL patients and 145 (27%) were AML. The number of cases recorded rose from 27 in 1999 to 49 in 2007. Assuming a catchment’s area with 1.7 million children this amounts to an AIR of 15.9 to 28.8. The increase of recorded childhood leukemia cases may reflect increase of catchment’s area, better diagnosis and better referral. The relative frequency of AML (27%) is higher than in western countries. The AIR at end of study period (28.8) is still somewhat lower than that of most western countries. However, this diagnosis is not WHO standard. According to WHO (2001), diagnosis of children with ALL should include several examinations: cytogenetics and immunophenotyping of bone marrow and peripheral blood samples and clinical assessment of the patient. In the current project we are setting up this WHO standard diagnostic tools in Indonesia and monitor treatment outcome through systematic registration. In particular the immunophenotyping has been set up by three color FACS analysis using several leukemia subtype specific markers. Quality control experiments have been performed in Amsterdam and are currently being analyzed. Spin off from this study will be the improvement in developing oncological healthcare in Indonesia. The knowledge from improved diagnosis and monitoring/follow up will benefit the right decision of therapy strategy for the individual patient. Publications (WI) Giovannetti E, Ugrasena DG, Supriyadi E, Vroling L, Azzarello A, de Lange D, Peters GJ, Veerman AJ, Cloos J - Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T and thymidylate synthase promoter (TSER) polymorphisms in Indonesian children with and without leukemia. Leuk Res 2008: 32; 19-24. (WI) Mostert S, Sitaresmi MN, Gundy CM, Sutaryo, Veerman AJ - Parental experiences of childhood leukemia treatment in indonesia. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30: 738-743. (WI) Mostert S, Sitaresmi MN, Gundy CM; Sutaryo, Veerman AJ - Attitude of health-care providers toward childhood leukemia patients with different socio-economic status. Pediatr Blood Cancer 2008; 50: 1001-1005. (WI) Sitaresmi MN, Mostert S, Gundy CM, Sutaryo, Veerman AJP - Health-care providers’ compliance with childhood acute lymphoblastic leukaemia protocol in Indonesia. Pediatr Blood Cancer 2008; 51: 732-736. (WI) Sitaresmi MN, Mostert S, Gundy CM, Sutaryo S, Veerman AJ - Health-related quality of life assessment in Indonesian childhood acute lymphoblastic leukemia. Health Qual Life Outcomes 2008; 6: 96.

59

Project in programma: therapy (Quality of Life) V-ICI Afgerond project The effect of dexamethasone on quality of life in childhood acute lymphoblastic leukemia M. de Vries1, R. van Litsenburg1, J. Huisman2, M. Grootenhuis3, A.B. Versluys4, G.J.L. Kaspers1, R.J.B.J. Gemke1 Depts. of 1Pediatrics and Pediatric Oncology/Hematology, 2Medical Psychology, VU University Medical Center, Amsterdam, 3Emma Children’s Hospital Amsterdam, 4Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical Center Utrecht. Glucocorticosteroids are an important part of treatment in childhood ALL. In contrast to physical side-effects, the impact on psychosocial health has not been well studied yet. Cyclic administration of high dose glucocorticosteroids may cause rapid and substantial changes in QoL, mood and behavior. As survival rates increase, psychosocial health and quality of life (QoL) become more relevant. The maintenance phase of the Dutch ALL-9 protocol (1996-2004) consisted of alternatively two weeks on and five weeks off dexamethasone (6 mg/m²). The present study was performed to assess the effect of dexamethasone on QoL during treatment for ALL. Methods: In a multi-center prospective cohort study, QoL was assessed halfway (T1) and at the end of the two year treatment (T2). A generic (Child Health Questionnaire, CHQ) and disease specific (Pediatric Cancer Quality of Life Inventory 3.0tm Acute Cancer Version, PedsQL) questionnaire were used. Parents of children over 2 years of age and children (≥8 yrs) were asked to reflect on QoL during both periods on and off dexamethasone. Children with important pre-existing conditions (e.g. Down syndrome) were excluded. Results: 41 children (56% males) were evaluated, mean age at diagnosis was 5.6 years. The CHQ physical and psychosocial summary scores were significantly lower than population norms. At T1 and T2, overall QoL showed no significant change. However, regarding specific domains (pain, cognitive functioning, emotion/behaviour and physical functioning) QoL decreased over time. QoL was significantly more impaired during periods on dexamethasone Conclusion: Dexamethasone was associated with decreased QoL. At the end of treatment, reported QoL during dexamethasone deteriorated even more on certain scales (pain, cognitive functioning, emotion/behaviour and physical functioning). Knowledge of the specific aspects of QoL is essential to improve counselling and coping in paediatric oncology. Adverse effects of specific drugs on QoL should be taken into account when designing treatment protocols. Project in programma: therapy Lopend project Targeted therapy in pediatric brain tumors D.G. van Vuurden1,2, Z.J. Kwidama1,4, T. Wurdinger2,3, D. Noske2,3, G.J.L. Kaspers1, J. Cloos1,4. Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology, 2Neuro-Oncology Reseach Group, 3Neurosurgery and 4 Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam (VONK and VUmc-CCA/STR) The prognosis of brain tumors in children has improved over the past decades, but still at least one third of these patients cannot be cured. Despite intensive multimodality treatment, refractory disease and relapses are frequent events. Moreover, many patients who have been cured from the disease suffer from significant, sometimes devastating, treatment-related adverse effects. The aim of this

60

project is to identify novel treatment targets that either sensitize specifically the tumor to treatment or protect the normal tissue from the adverse side effects of treatment. To identify new targets for medulloblastoma treatment we collaborated with the Department of Human Genetics from the Amsterdam Medical Center and these results have recently been published (Kool et al. 2008). One potentially interesting target for glioblastoma multiforme (GBM) that we have focused on is the glutamate receptor (GluR). GBM cells secrete large amounts of glutamate that can trigger AMPA-type GluR (AMPARs). This commonly results in Na+ and Ca2+-permeability and thereby in excitotoxic cell death of the surrounding neurons, facilitating migration of these tumor cells. We investigated how the GBM cells themselves survive in a glutamate-rich environment. In silico analysis of published reports shows downregulation of all ionotropic glutamate receptor in GBM as compared to normal brain. In vitro, in all GBM samples tested, mRNA expression of AMPAR subunit GluR1, 2 and 4 was relatively low compared to adult and fetal total brain mRNA and adult cerebellar mRNA. These findings were in line with primary GBM samples, in which protein expression patterns were downregulated as compared to the normal tissue. Furthermore, mislocalized expression of these receptors was found. Sequence analysis of GluR2 RNA in primary and established GBM cell lines showed that the GluR2 subunit was found to be partly unedited. Together with the lack of functional effect of AMPAR inhibition by NBQX our results suggest that downregulation and afunctionality of AMPARs, enable GBM cells to survive in a high glutamate environment without going into excitotoxic cell death themselves. It can be speculated that protection of the normal neurons against the high glutamate microenvironment by specific inhibitors of ionotropic receptors might revoke migration and expansion of these tumors. Publications (WI) Kool M, Koster J, Bunt J, Hasselt NE, Lakeman A, van Sluis P, Troost D, Meeteren NS, Caron HN, Cloos J, Mrsić A, Ylstra B, Grajkowska W, Hartmann W, Pietsch T, Ellison D, Clifford SC, Versteeg R - Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features. PLoS ONE. 2008; 3: e3088. Nieuw project, programma 4 “Therapy” (Quality of Life) Dexamethasone and function of the HPA axis in children after treatment for Acute Lymphoblastic Leukemia; relation to sleep. M.S. Gordijn1, R.R.L. van Litsenburg1, J. Huisman1, C.J. Heijnen2, M.B. Bierings2, G.J.L. Kaspers1, R.J.B.J. Gemke1 1VU University Medical Center, Amsterdam, 2Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical Center Utrecht Since survival rates of childhood ALL significantly improve over time, the effect of treatment on a patient’s psychosocial health becomes more and more relevant. Glucocorticoids, which are an important part of treatment in childhood ALL, appear to have a negative impact on sleep and fatigue. In turn this can impair psychosocial health. In addition, many adult survivors of childhood cancer report sleeping problems and fatigue. Treatment with high dose glucocorticoids may suppress the hypothalamic-pituitary-adrenergic (HPA) axis. In healthy children, a relation between sleeping problems and the HPA axis has been found. However, the relation between HPA axis function and problems with sleep and fatigue in childhood ALL survivors has not been studied yet. The aim of this study is to explore the relation between HPA axis function and sleep and fatigue in children with ALL. We hypothesize that (1) ALL survivors experience more problems with sleep and

61

fatigue in childhood compared to healthy controls and that (2) these problems are related to suppression of the HPA axis. In a cross sectional multi-center study (VUmc and WKZ/UMCU), 75 children treated according to the DCOG ALL-9 or -10 protocol and 75 healthy age and sex-matched controls will be recruited. HPA axis function will be evaluated by cortisol awakening responses and a low-dose dexamethasone suppression test from salivatory cortisol samples obtained at several occassions. Information on sleep, fatigue and quality of life will be collected from questionnaires. Cortisol levels and scores on the questionnaires of ALL survivors and healthy controls will be analysed. The Medical Ethical Committee approved the study and enrolment into the study has recently started. Knowledge on the influence of glucocorticoids on sleep and fatigue will help to improve treatment and quality of life in survivors of childhood ALL. The aim is to extend this study into a nationwide project in case of interesting results. Project in programma 4 “Therapy” (Quality of Life) Lopend project Neurotoxicity of cancer treatment: Neurocognitive dysfunction and underlying mechanisms I. Schuitema1,2, A.J.P. Veerman1, C. van den Bos3, L.M.J. de Sonneville2 1Pediatrics Oncology/Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam; 2Dept. of Child and Adolescent Studies, University of Leiden, Leiden; 3Dept. of Pediatrics, Division of

Pediatric

Hematology and Oncology, Amsterdam Medical Center, Amsterdam (Dutch Cancer Society, grant KWF VU 2001-2390 (pilot) and UL 2006-3630) Central nervous system (CNS) directed chemo- and radiotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) has neurotoxic properties. The aim of this study is to find the underlying mechanisms of neuropsychological sequelae that have been encountered in adulthood. As a pilotstudy (“Brain function of long-term adult survivors of acute lymphoblastic leukaemia (ALL) in childhood: Neuropsychological and neuroimaging indices”), 8 subjects treated with protocol ALL-5 (chemo- and cranial radiotherapy, 1800 cGy), 7 subjects treated with protocol ALL-6 (chemotherapy only) and 10 healthy controls were assessed with (f)MRI, MEG and neuropsychological tests. Response rate was only 50%, which led to the conclusion we had to offer more feedback about individual test results. We found significant differences between the three groups in (f)MRI and MEG data, indicating differences in functional connectivity. Differences on neuropsychological tests were not significant, but effect sizes were sometimes large. On November 15, the pilot was continued by a new project (2006-2011) aiming to assess 210 subjects recruited from AMC patient records, funded by the Dutch Cancer Society, managed from Leiden University and taking place at the VUmc. This project will include quality of life assessment in addition to the above-mentioned methods.

62

______________Citation Classics Deze lijst bevat veelvuldig (>60 in Science Citation Index medio 2009) geciteerde publicaties, waarvan één of meer van de auteurs nog in VUmc werkt bij/voor de kinderoncologie als senior onderzoeker (vetgedrukt). referentie

citations

Pongers-Willemse MJ, Verhagen OJHM, Tibbe GJM, Wijkhuijs AJM, de Haas V, Roovers E, van der 189 Schoot CE, van Dongen JJM. Real-time quantitative PCR for the detection of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia using junctional region specific TaqMan probes. Leukemia 1998, 12: 2006-2014 Veerman AJP. On the interdigitating cells in the thymus-dependent area of the rat spleen: a relation 186 between the mononuclear phagocyte system and T-lymphocytes. Cell Tiss Res 1974; 148: 247-257 Veerman AJP, Van Ewijk W. White pulp compartments in the spleen of rats and mice. A light and 183 electron microscopic study of lymphoid and non-lymphoid celltypes in T- and B-areas. Cell Tiss Rea 1975; 156: 417-441 Pieters R, Huismans DR, Loonen AH, Hählen K, Van der Does-Van den Berg A, Wering ER, Veerman 174 AJP. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Lancet 1991; 338: 399-403 Holleman A, Cheok MH, Den Boer ML, Yang W. Veerman AJP, Kazemier KM, Pei D, Cheng C, Pui CH, 165 Relling MV, Janka-Schaub GE, Pieters R, Evans WE. Gene-expression patterns in drug-resistant acute lymphoblastic leukemia cells and response to treatment. New England J Med 2004; 351: 533-542 Kaspers GJL, Veerman AJP, Pieters R, Van Zantwijk CH, Smets LA, Van Wering ER, Van der Does- 153 van den Berg A. In vitro cellular drug resistance and prognosis in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1997; 7: 2723-2729 Pieters R, Loonen AH, Huismans DR, Broekema GJ, Dirven MWJ, Heyenbrok MW, Hählen K, Veerman 153 AJP. In vitro drug sensitivity of cells from children with leukemia using the MTT assay with improved culture conditions. Blood 1990; 76: 2327-2336 Dong F, Hoefsloot LH, Schelen AM, Broeders LCAM, Meijer Y, Veerman AJP, Touw IP, Löwenberg B. 128 Identification of a nonsense mutation in the granulocyte-colony-stimulating factor receptor in severe congenital neutropenia. Proc Natl Acad Sci Genetics USA 1994; 91: 4480-4484 Veerman AJP, Hählen K, Kamps WA, Van Leeuwen EF, De Vaan GAM, Solbu G, Suciu S, Van Wering 123 ER, Van der Does-Van den Berg A. High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol 1996; 14: 911-918 Cloos J, Spitz MR, Schantz SP, Hsu TC, Zhang ZF, Tobi H, Braakhuis BJ, Snow GB. Genetic 116 susceptibility to head and neck squamous cell carcinoma. J Natl Cancer Inst 1996,88: 530-535 Pieters R, Den Boer ML, Durian M, Janka G, Schmiegelow K, Kaspers GJL, Van Wering ER, Veerman 105 AJP. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia - implications for treatment of infants. Leukemia 1998; 12: 1344-1348 Pieters R, Huismans DR, Leyva A, Veerman AJP. Adaption of the rapid automated tetrazolium dye 99 based (MTT) assay for chemosensitivity testing in childhood leukemia. Cancer Letters 1988; 41: 323332

63

Den Boer ML, Pieters R, Kazemier KM, Rottier MMA, Zwaan CM, Kaspers GJL, Janka-Schaub G, 96 Henze G, Creutzig U, Scheper RJ, Veerman AJP. Relationship between major vault protein/lung resistance protein, multidrug resistance-associated protein, P-glycoprotein expression, and drug resistance in childhood leukemia. Blood 1998; 91: 2092-2098 Woelfle U, Cloos J, Sauter G, Riethdorf L, Jänicke F, van Diest P, Brakenhoff R, Pantel K. Molecular 94 signature associated with bone marrow micrometastasis in human breast cancer. Cancer Res 2003, 63: 5679-5684 Kaspers GJL, Smets LA, Pieters R, Van Zantwijk CH, Van Wering ER, Veerman AJP. Favorable 93 prognosis of hyperdiploid common acute lymphoblastic leukemia may be explained by sensitivity to antimetabolites and other drugs: results of an in vitro study. Blood 1995; 85: 751-756 Veening MA, van Weissenbruch MM, Delemarre-van de Waal HA, Glucose tolerance, insuline 90 sensitivity, and insulin secretion in children born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4657-4661 Pieters R, Huismans DR, Leyva A, Veerman AJP: Comparison of the rapid automated MTT-assay with 87 a dye exclusion assay for chemosensitivity testing in childhood leukaemia. Br J Cancer 1989; 59, 217220 Dong F, Dale DC, Bonilla MA, Freedman M, Fasth A, Neijens HJ, Palmblad J. Briars GL, Carsson G, 86 Veerman AJP, Welte K, Löwenberg B, Touw IP. Mutations in the granulocyte colony-stimulating factor receptor gene in patients with severe congenital neutropenia. Leukemia 1997; 11: 120-125 Klumper E, Pieters R, Veerman AJP, Huismans DR, Loonen AH, Hählen K, Kaspers GJL, Van Wering 85 ER, Hartmann R, Henze G. In vitro cellular drug resistance in children with relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia. Blood 1995; 86: 3861-3868 Kaspers GJL, Pieters R, Van Zantwijk CH, De Laat P.A.J.M, De Waal FC, Van Wering ER, Veerman 82 AJP. In vitro drug sensitivity of normal peripheral blood lymphocytes and childhood leukaemic cells from bone marrow and peripheral blood. Brit J Cancer 1991; 64: 469-474 Rodenhuis S, Smets LA, Slater RM, Behrendt H, Veerman AJP. Distinguishing the philadelphia 78 chromosome of acute lymphoblastic leukemia from its counterpart in chronic myelogenous leukemia. New Engl J Med 1985; 313: 51-52 Cloos J, Braakhuis BJ, Steen I, Copper MP, de Vries N, Nauta JJ, Snow GB. Increased mutagen 76 sensitivity in head-and-neck squamous-cell carcinoma patients, particularly those with multiple primary tumors. Int J Cancer 1994, 56: 816-819 Cloos J, Nieuwenhuis EJC, Boomsma DI, Kuik DJ, Van Der Sterre MLT, Arwert F, Snow GB, Braakhuis 73 BJM. Inherited susceptibility to bleomycin-induced chromatid breaks in cultured peripheral blood lymphocytes. J Natl Cancer Inst 1999, 91: 1125-1130 Treskes M, Boven E, Van De Loosdrecht AA, Wijffels JF, Cloos J, Peters GJ, Pinedo HM, Van Der 73 Vijgh WJ. Effects of the modulating agent WR2721 on myelotoxicity and antitumour activity in carboplatin-treated mice. Eur J Cancer. 1994;30A(2):183-187 Rotig A, Cormier V, Koll F, Mize CE, Saudubray J-M, Veerman AJP, Pearson HA, Munnich A. Site- 73 specific deletions of the mitochondrial genome in the Pearson marrow pancreas syndrome. Genomics 1991, S 10: 502-504 Kaspers GJL, Pieters R, Van Zantwijk CH, Van Wering ER, Van Der Does-Van Den Berg A, Veerman 69 AJP. Prednisolone resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia: Vitro-vivo correlations and

64

cross-resistance to other drugs. Blood 1998, 92: 259-266

Kaspers GJL, Veerman AJP, Pieters R, Broekema GJ, Huismans DR, Kazemier KM, Loonen AH, 67 Rottier MAA, Van Zantwijk CH, Hählen K, Van Wering ER. Mononuclear cells contaminating acute lymphoblastic leukaemic samples tested for cellular drug resistance using the methyl-thiazol-tetrazolium assay. Br J Cancer 1994; 70: 1047-1052 Veerman AJP, Pieters R. Annotation: Drug sensitivity assays in leukemia and lymphoma. Brit J 65 Haematol 1990; 74: 381-384 Bax JJ, Visser FC, Blanksma PK, Veening MA, Tan ES, Willemsen ATM, vanLingen A, Teule GJJ, 63 Vaalburg W, Lie KI, Visser CA. Comparison of myocardial uptake of fluorine-18-fluorodeoxyglucose imaged with PET and SPECT in dyssynergic myocardium. J Nuclear Med 1996, 37: 1631-1636 Rots MG, Pieters R, Peters GJ, Noordhuis P, van Zantwijk CH, Kaspers GJL, Hählen K, Creutzig U, 63 Veerman AJP, Jansen G. Role of folylpolyglutamate synthetase and folylpolyglutamate hydrolase in methotrexate accumulation and polyglutamylation in childhood leukemia. Blood 1999, 93: 1677-1683 Zwaan ChM, Meshinchi S, Radich JP, Veerman AJP, Huismans DR, Munske L, Podleschny M, Hählen 61 K, Pieters R, Zimmermann M, Reinhardt D, Harbott J, Creutzig U, Kaspers GJK, Griesinger F. FLT3 internal tandem duplication in 234 children with acute myeloid leukemia: prognostic significance and relation to cellular drug resistance. Blood 2003; 7: 2387-2394 Zwaan CM, Kaspers GJL, Pieters R, Ramakers-Van Woerden NL, den Boer ML, Wünsche R, Rottier 60 MMA, Hählen K, van Wering ER, Janka-Schaub GE, Creutzig U, Veerman AJP. Cellular drug resistance profiles in childhood acute myeloid leukemia: differences between FAB types and comparison with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000, 96: 2879-2886

65

______________Publicaties (WI) Abbink FCH, Laarman CARC, Braam KI, van Wijk JAE, Kors WA, Bouman AA, Spreeuwenberg MD, Soffel-Wagner B, Bökenkamp A. Beta-trace protein is not superior to cystatin C for the estimation of GFR in patients receiving corticosteroids. Clin Biochem 2008; 41: 299-305 (WI) Appel IM, Kazemier KM, Boos J, Lanvers C, Huijmans J, Veerman AJ, van Wering E, den Boer ML, Pieters R - Pharmacokinetic, pharmacodynamic and intracellular effects of PEG-asparaginase in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia: results from a single agent window study. Leukemia. 2008; 22:1665-1679. (WI) Balgobind BV, Van Vlierberghe P, van den Ouweland AM, Beverloo HB, Terlouw-Kromosoeto JN, van Wering ER, Reinhardt D, Horstmann M, Kaspers GJ, Pieters R, Zwaan CM, Van den HeuvelEibrink MM, Meijerink JP. Leukemia-associated NF1 inactivation in patients with pediatric T-ALL and AML lacking evidence for neurofibromatosis. Blood 2008; 111: 4322-4328 (WI) De Jonge HJM, Weidenaar AC, Ter Elst A, Boezen HM, Scherpen FJ, Bouma-Ter Steege JC, Kaspers GJ, Goemans BF, Creutzig U, Zimmermann M, Kamps WA, de Bont ES. Endogenous vascular endothelial growth factor-C expression is associated with decreased drug responsiveness in childhood acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2008; 14: 924-930 (WI) De Vries MA, van Litsenburg RR, Huisman J, Grootenhuis MA, Versluys AB, Kaspers GJ, Gemke RJ. Effect of dexamethasone on quality of life in children with acute lymphoblastic leukaemia: a prospective observational study. Health Qual Life Outcomes. 2008; 6:103 (1-8) (WB) Franke NE, Vink J, Cloos J, Kaspers GJL - Proteasome and protease inhibitors. In: Innovative Leukemia & Lymphoma Therapy. G.J.L. Kaspers, B. Coiffier, M.C. Heinrich, E. Estey (Eds). Informa Healthcare USA, Inc.: New York, New York USA, 2008: 469-489. (WI) Giovannetti E, Ugrasena DG, Supriyadi E, Vroling L, Azzarello A, de Lange D, Peters GJ, Veerman AJ, Cloos J - Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T and thymidylate synthase promoter (TSER) polymorphisms in Indonesian children with and without leukemia. Leuk Res 2008; 32: 19-24. (WBC) Goemans BF, Zwaan CM, Cloos J, Kaspers GJL. Type 1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia. Ann Hematol 2008; 87 (s1): S62-S64 (WI) Goemans BF, Tamminga RYJ, Corbijn CM, Hählen, K, Kaspers GJL. Outcome for children with relapsed acute myeloid leukemia in the Netherlands following initial treatment between 1980 and 1998: survival after chemotherapy only? Haematologica 2008; 93: 1418-1420 (WI) Goemans BF, Zwaan CM, Vijverberg SJ, Loonen AH, Creutzig U, Hählen K, Reinhardt D, Gibson BE, Cloos J, Kaspers GJ - Large interindividual differences in cellular sensitivity to calicheamicin may influence gemtuzumab ozogamicin response in acute myeloid leukemia. Leukemia 2008; 22: 22842285 (WI) Graat HCA, van Beusechem VW, Schagen FHE, Adhiambo Witlox M, Kleinerman ES, Helder MN, Gerritsen WR, Kaspers GJL, Wuisman PIJM. Intravenous administration of the conditionally replicative adenovirus Ad5-Δ24RGD induces regression of osteosarcoma lung metastases. Mol Cancer 2008; 7:9

66

(WI) Haarman EG, Kaspers GJL, Pieters R, Rottier MMA, Veerman AJP - Circumvention of glucocorticoid resistance in childhood leukemia. Leuk Res 2008; 32: 1417-1423. (WI) Hess CJ, Ameziane N, Schuurhuis GJ, Errami A, Denkers F, Kaspers GJ, Cloos J, Joenje H, Reinhardt D, Ossenkoppele GJ, Zwaan CM, Waisfisz Q. Hypermethylation of the FANCC and FANCL promoter regions in sporadic acute leukaemia. Cellular Oncology 2008; 30: 299-306 (WI) Heij HA, Verschuur AC, Kaspers GJL, van Rijn RR, Adam JA, Aronson DC. Is aggresive local treatment necessary for diffuse liver involvement in patients with progression of stage 4s neuroblastoma to stage 4? J Ped Surg 2008; 43: 1630-1635 (WI) Hubeek I, Comijn EM, Van Der Wilt CL, Merriman RL, Padron JM, Kaspers GJL, Peters GJ - CI994 (N-acetyl-dinaline) in combination with conventional anti-cancer agents is effective against acute myeloid leukemia in vitro and in vivo. Oncol Rep 2008; 19: 1517-1523. (WI) Hubeek I, Giovannetti E, Broekhuizen AJF, Pastor-Anglada M, Kaspers GJL, Peters GJ. Immunocytochemical detection of hENT1 and hCNT1 in normal tissues, lung cancer cell lines, and NSCLC patient samples. NNNA 2008; 24: 787-793 (WB) Hubeek I, Hoorweg K, Cloos J, Kaspers GJL - Tyrosine phosphatases as new treatment targets in acute myeloid leukemia. In: Innovative Leukemia & Lymphoma Therapy. G.J.L. Kaspers, B. Coiffier, M.C. Heinrich, E. Estey (Eds). Informa Healthcare ISA, Inc.: New York, New York USA, 2008: 449468. (WI) Huisman J, Aukema EJ, Deijern JB, van Coevorden SCCM, Kaspers GJL, van der Pal HJH, Delemarre-van de Waal HA. The usefulness of growth hormone treatment for psychological status in young adult survivors of childhood leukaemia: an open-label study. BMC Pediatrics 2008; 8:25 (WI)

Jansen

NCAJ,

Kingma

A,

Schuitema

A, Bouma

A,

Veerman AJP,

Kamps WA.

Neuropsychological outcome in chemotherapy-only-treated children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2008; 26: 3025-3030 (WB) Kaspers GJL. Acute myeloide leukemie bij kinderen. In: Handboek Hematologie. Lowenberg B, Ossenkoppele GJ, De Witte T, Boogaerts MA (eds). De Tijdstroom 2008: 443-452 (WI) Kool M, Koster J, Bunt J, Hasselt NE, Lakeman A, van Sluis P, Troost D, Meeteren NS, Caron HN, Cloos J, Mrsić A, Ylstra B, Grajkowska W, Hartmann W, Pietsch T, Ellison D, Clifford SC, Versteeg R. Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features. PLoS ONE 2008;3: e3088. (WI) Luijnenburg SE, Hanlo PW, Han KS, Kors WA, Witkamp TD, Verbeke JI. Postoperative hemicerebellar inflammation mimicking recurrent tumor after resection of a medulloblastoma. Case report. J Neurosurg Pediatrics 2008;1: 330-333. (WI) Moshaver B, van Rhenen A, Kelder A, van der Pol M, Terwijn M, Bachas C, Westra AH, Ossenkoppele GJ, Zweegman S, Schuurhuis GJ - Identification of a small subpopulation of candidate leukemia-initiating cells in the side population of patients with acute myeloid leukemia. Stem Cells 2008; 26: 3059-3067. (WI) Mostert S, Sitaresmi MN, Gundy CM, Sutaryo, Veerman AJ - Parental experiences of childhood leukemia treatment in indonesia. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30: 738-743.

67

(WI) Mostert S, Sitaresmi MN, Gundy CM; Sutaryo, Veerman AJ - Attitude of health-care providers toward childhood leukemia patients with different socio-economic status. Pediatr Blood Cancer 2008; 50: 1001-1005. (WI) Oerlemans R, Franke NE, Assaraf YG, Cloos J, van Zantwijk J, Berkers CR, Scheffer GL, Debipersad K, Vojtekova K, Lemos C, van der Heijden JW, Yistra B, Peters GJ, Kaspers GJL, Dijkmans BAC, Scheper RJ, Jansen G. Molecular basis of bortezomib resistance: proteasome subunit β5 (PSMB5) gene mutation and overexpression of PSMB5 protein. Blood 2008; 112: 2489-2499 (LE) Schouten-van Meeteren AYN, van der Valk P, Moll AC, Imhof SM, de Graaf P, Siregar NCh, Sarmiarti S, Asih D, Gatot D, Tehuteru E, Simangsunsong LB, Sitorus RS. International retinoblastoma staging system helps to bridge the gap. Pediatr Blood Cancer 2008; 50: 733 (WI) Sitaresmi MN, Mostert S, Gundy CM, Sutaryo, Veerman AJP. Health-care providers’ compliance with childhood acute lymphoblastic leukaemia protocol in Indonesia. Pediatr Blood Cancer 2008; 51: 732-736 (WI) Sitaresmi MN, Mostert S, Gundy CM, Sutaryo S, Veerman AJ - Health-related quality of life assessment in Indonesian childhood acute lymphoblastic leukemia. Health Qual Life Outcomes 2008; 6: 96. (WI) Udink ten Cate FE, van Heerde M, Rammeloo LA, Hruda J. Transient electrocardiographic abnormalities following blunt chest trauma in a child. Eur J Pediatr. 2008 Nov;167(11):1331-3 (WI) Van Dijk EM, van Dulmen-den Broeder E, Kaspers GJL, van Dam EWCM, Braam KI, Huisman J. Psychosexual functioning of childhood cancer survivors. Psycho-Oncol 2008; 17: 506-511 (WI) Van Grotel M, van den Heuvel-Eibrink MM, van Wering ER, van Noesel MM, Kamps WA, Veerman AJP, Pieters R, Meijerink JPP. CD34 expression is associated with poor survival in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2008; 51: 737-740 (WI) van Grotel M, Meijerink JP, van Wering ER, Langerak AW, Beverloo HB, Buijs-Gladdines JG, Burger NB, Passier M, van Lieshout EM, Kamps WA, Veerman AJ, van Noesel MM, Pieters R Prognostic significance of molecular-cytogenetic abnormalities in pediatric T-ALL is not explained by immunophenotypic differences. Leukemia 2008;22: 124-131. (WI) van den Berg MH, van der Giesen FJ, van Zeben D, van Groenendael JH, Seys PE, Vliet Vlieland TP - Implementation of a physical activity intervention for people with rheumatoid arthritis: a case study. Musculoskeletal Care 2008; 6: 69-85 (WB) Handboek hematologie, Löwerberg B, Ossenkoppele GJ, de Witte T, Boogaerts MA. De Tijdstroom 2008 hoofdstuk 30: Acute myeloide leukemie bij kinderen door Kaspers GJL, blz 443 - 452.

68

______________Abstracts Bachas C, Schuurhuis GJ, Nguyen TL, Kaspers GJL, Cloos J. Type 1 mutation changes in diagnoses versus relapsed acute myeloid leukemia. Br J Haematol 2008; 141 (Suppl 1): #125 Costa Bachas, Gerrit J. Schuurhuis, Lê D Huynh, Bianca F. Goemans, D. Reinhardt, Gertjan Kaspers, and Jacqueline Cloos. Changes in Type I Mutations Between Initial and Relapse Samples of Pediatric AML Patients Occur Frequently and Are Associated with Time to Relapse. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 112: 2540. Balgobind BV, Hollink IHIM, Reinhardt D, Bradtke J, Teigler-Schlegel A, von Bergh AR, Cloos J, Kaspers GJL, van Wering ER, Zemanova Z, Stary J, Cayuela J, Baruchel A, Pieters R, van den Heuvel-Eibrink MM, Zwaan CM. Differences in cyto- and molecular genetic aberratins between children < 2 years and older with acute myeloid leukemia. Br J Haematol 2008; 141 (suppl 1): #6 Balgobind BV, van den Heuvel-Eibrink MM, Menezes RX, Reinhardt D, Hollink IHIM, Peters TJCM, van Wering ER, Kaspers GJL, Cloos J, de Bont E, Cayuala J, Baruchel A, Trka J, Stary J, Pieters R, Zwaan CM, den Boer ML. Classification of pediatric acute myeloid leukemia utilizing gene expression profiling. Ann Hematol 2008; 87 (S1): #1 Balgobind BV, van den Heuvel-Eibrink MM, Menezes RX, Reinhardt D, Hollink IHIM, Peters TJCM, van Wering ER, Kaspers GJL, Cloos J, de Bont E, Cayuala J, Baruchel A, Trka J, Stary J, Pieters R, Zwaan CM, den Boer ML. Classification of pediatric acute myeloid leukemia utilizing gene expression profiling. Br J Haematol 2008: 141 (suppl 1): #285 Balgobind BV, van Vlierberghe P, Hollink I, van den Ouweland AMW, Beverloo HB, TerlouwKromosoeto JNR, van Wering ER, Kaspers GJL, Reinhardt D, Horstmann M, Hählen K, Pieters R, Zwaan CM, Meijerink JPP, van den Heuvel-Eibrink MM. NF1 microdeletions in pediatric MLLrearranged AML: a novel mechanism for RAS activation. Ann Hematol 2008; 87 (S1): #29 Balgobind BV, van Vlierberghe P, van den Ouweland AMW, Beverloo HB, Terlouw-Kromosoeto AMW, van Wering ER, Kaspers GJL, Reinhardt D, Horstmann M, Pieters R, Zwaan CM, van den HeuvelEibrink MM, Meijerink JPP. NF1 microdeletion in paediatric MLL rearranged AML and T-ALL: a novel mechanism for RAS activation. Br J Heamatol 2008; 141 (suppl 1): #281 Balgobind BV, Hollink IH, Reinhardt D, Bradtke J, Teigler-Schlegel A, van Bergh AR, Cloos J, Kaspers GJL, van Wering E, Zemanova Z, Stary J, Cayuela J, Baruchel A, Pieters R, van den Heuvel-Eibrink MM, Zwaan CM. Cyto-and mocecular genetic abnormality differences between children < 2 years of age and older with acute myeloid leukaemia. Ann Heamatol 2008; 87 (S1): #27 Balgobind BV, van den Heuvel-Eibrink MM, de Menezes RX, Reinhardt D, Arentsen-Peters T.J.C.M., Hollink IHIM, van Wering ER, Kaspers GJL, Cloos J, de Bont E, Cayuela J, Baruchel A, Trka J, Stary J, Pieters R, Zwaan CM, den Berg ML. Cytogenetic subgroups in pediatric acute myeloid leukemia are accurately predicted with gene expression profiling. SIOP 2008 O.107 Balgobind BV, Zwaan CM, Lugthart S, Arentsen-Peters TJCM, van Wering ER, Reinhardt D, Zimmermann M, Kaspers GJL, Stary J, Trka J, Baruchel A, Cayula J, Pieters R, Delwel HR, van den Heuvel-Eibrink MM. The clinical significance of EVI1 overexpression in pediatric acute myeloid leukemia. SIOP 2008 O.108

69

Brian V Balgobind, Marry M van den Heuvel-Eibrink, Renee X Menezes, Dirk Reinhardt, Iris H.I.M. Hollink, Susan T.J.C.M. Arentsen-Peters, Elisabeth R van Wering, Gertjan Kaspers, Jaqueline Cloos, Eveline S.J.M de Bont, Andre Baruchel, Jean-Michel Cayuela, Jan Stary, Jan Trka, Berna Beverloo, Rob Pieters, Christian M Zwaan, and Monique L. Den Boer. Identification of Gene Expression Signatures Accurately Predicting Cytogenetic Subtypes in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 112: 1509. Brian V Balgobind, Sanne Lugthart, Iris H.I.M. Hollink, Susan T.J.C.M. Arentsen-Peters, Elisabeth R van Wering, Sibold S.N. de Graaf, Dirk Reinhardt, Gertjan Kaspers, Jan Stary, Jan Trka, Martin Zimmermann, Ruud Delwel, Rob Pieters, Christian M Zwaan, and Marry M van den Heuvel-Eibrink. EVI1 Overexpression in Pediatric Acute Myeloid Leukemia Associated with Unfavorable Subtypes. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 112: 1802. Bokenkamp A, Stoffel-Wagner B, Spreeuwenberg M, van Wijk JAE, Abbink F. Estimating GFR using creatinine or cystatin C in oncological and nephrological patients - 42nd Annual Meeting ESPN, september 2008 Amsterdam - The Netherlands, Bonn - Germany Bosanquet AG, Weisenthal LM, Nygren P, Tidefelt U, Larsson R, Zwaan CM, Kaspers GJL. Personalised medicine: Individualised Tumour Response testing (ITRT) for leukaemia and lymphoma. Br J Haematol 2008: 141 (Suppl 1); 25 (Abstract #68). Buitenkamp T, Mathôt RAA, Veerman AJP, Pieters R, Zwaan CM. Pharmacology and toxicity of high dose methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia with and without Down syndrome – a case cohort study. SIOP 2008 O.069 Buitenkamp T, R. Mathot, A. Vulto, A. Veerman, E. van Wering, R. Pieters, M. Van Den Heuvel, and Christian M Zwaan. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of High Dose Methotrexate in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia and down Syndrome: a Case Cohort Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 112: 1626. Buizer A, de Sonneville L, Veerman AJP. Female gender is a riks factor for attentional dysfunction afeter chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia. SIOP 2008 K012 Creutzig U, Reinhardt D, Zimmermann M, Kaspers GJ. Future strategies for relapsed acute myloid leukemia according to the experience gained with the international pediatric study Relapsed AML 2001/01. GPOH Wien 2008 Creutzig U, Martin Zimmermann, Gertjan Kaspers, and Dirk Reinhardt. Liposomal Daunorubicin Causes Only Low Cardiotoxicity in Pediatric AML Patients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 112: 1940. De Haas V, Dee R, Cheroutre G, van den Berg H, van der Schoot CE. Changing gene expression patterns during early treatment of B-precursor acute lymphoblastic leukaemia may be predictive of relapse. Ann Hematol 2008; 87 (S1): #14 De Haas V, Dee R, Cheroutre G, van der Schoot CE. Changing gene expression patterns during early treatment of B-percursor acute lymphoblastic leukaemia may be predictive of relapse. Br J Heamatol 2008; 141 (suppl 1): #51 Franke NE, Kaspers GJL, Berg van den, N, Zantwijk van I, Vojtekova K, Yaqub U, Smeets S, Ylstra B,Sonja Zweegman S, Jansen G, Cloos J. Acquired Resistance to Bortezomib in Human RPMI-8226 Multiple Myeloma Cells: Molecular Characterization, Cross-Resistance with Other Proteasome 70

Inhibitors but Marked Sensitization to Glucocorticoids. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 112: 2640. Franke NE, Oerlemans R, Zantwijk van I, Vojtekova K, Kaspers GJL, Jansen G, Cloos J. Acquisition of Mutations in the PSMB5 Gene during Chronic Exposure of Human Acute Lymphoblastic Leukemia CCRF-CEM Cells to the Proteasome Inhibitor Bortezomib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 112: 2642. Franke NE, van Zantwijk I, Kaspers GJL, Vink J, Reinhardt D, Jansen G, Cloos J. Ex vivo activity of bortezomib and dexamethasone combinations against childhood acute leukemia cells. Ann Hematol 2008; 87 (S1): #41 Franke NE, Oerlemans R, Zweegman S, van de Berg N, van Zandwijk CH, Kaspers GJL, Jansen G, Cloos J. Molecular mechanisms of bortezomib resistance in acute lymphoblastic leukaemia cells in comparison with multiple myeloma cells. Br J Haematol 2008; 141 (suppl 1): #74 Fischer K, Brons PTT, de Goede-Bolder A, Hofhuis WJD, Kors AW, Peters M, Smiers FJ, Tamminga RYT, Ypma P, van den Berg HM. Starting prophylaxis; once a week or more frequent? Preliminary results from the Netherlands.; Haemophilia (2008), 14 (suppl.2), 101 Hodzic J, Auke Adema, Begonia Diosdado Calvo, Gertjan Kaspers, Godefridus Peters, and Isabelle Hubeek. Regulatory mechanisms of deoxycytidine kinase in cancer cells: Promoter hypermethylation and micro-RNAs. AACR Meeting Abstracts, Apr 2008; 2008: 2459. Hollink IH, Zwaan CM, Zimmerman M, Arentsen-Peters TC, Pieters R, Cloos J, Kaspers GJL, de Graaf SS, Creutzig U, Reinhardt D, van den Heuvel-Eibrink MM, Thiede C. Favorable prognostic impact of NPM1 gene mutations irrespecitve of FLT3/ITD in childhood acute myeloid leukemia with normal cytogentics. Ann Hematol 2008; 87 (S1): #3 Hollink IHIM, Zwaan CM, Zimmerman M, Arentsen-Petes TCJM, Pieters R, Cloos J, Kaspers GJL, de Graaf SS, Harbott J, Creutzig J, Reinhardt D, van den Heuvel-Eibrink MM, Thiede C. NPMI1 gene mutations confer a favorable outcome irrespective of FL3/ITD in childhood acute myeloid leukemia with normal cytogentics. Br J Haematol 2008; 141 (suppl 1): #5 Hollink IHIM, van den Heuvel-Eibrink MM, Reinhardt D, Arentsen-Peters TCJM, Alders M, Zimmermann M, Kaspers GJL, Stary J, Baruchel A, de Graaff SS, Creutzig U, Pieters R, Zwaan CM. Wilms’ tumor 1 (WT1) gene mutations in childhood acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2008; 141 (suppl 1): #292 Hollink IHIM, Marry M. van den Heuvel-Eibrink, Martin Zimmermann, Brian V. Balgobind, Susan T.C.J.M. Arentsen-Peters, Mariel Alders, Andre Willasch, Gertjan J.L. Kaspers, Jan Trka, Andre Baruchel, Siebold S.N. de Graaf, Ursula Creutzig, Rob Pieters, Dirk Reinhardt, and C. Michel Zwaan. Wilms’ Tumor 1 Gene Mutations in Childhood Acute Myeloid Leukemia: A New Prognostic factor with Implications for MRD Detection. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 112: 144. Hubeek I, Cloos J, van Beek EM, Broekhuizen R, van de Loosdrecht AA, Zwaan CM, Balgobind B, van den Berg TK, Kaspers GJL. Methylation of the PTPNS1 promotor region in paediatric acute promyelocytic leukemia. Br J Haematol 2008; 141 (suppl 1): #126 Hubeek I, Cloos J, Vojtekova K, Broekhuizen AJF, Loosdrecht A, van den Berg T, Zwaan M, and Kaspers GJL. Cytotoxicity and combination studies with the SHP-2 inhibitor NSC87877 in AML. AACR Annual Meeting 2008: 5692 71

Huisman J, van Coevorden S, Aukema E, Kaspers GJL, Delemarre-van de Waal H. Positive effects of growth hormone therapy on psychological well-being in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia. SIOP 2008 K004 Kaspers GJL, Zimmermann M, Reinhardt D, Tamminga R, Gibson B, Armendariz H, Dworzak M, Ha S, Hovi L, Maschan A, Philippe N, Razzouk B, Rizzari C, Smisek P, Smith O, Stark B, Creutzig U. Clinical revalance of early treatment response in pediatric relapsed acute myeloid leukaemia (AML): study Relapsed AML 2001/01. Acute Leukemias XII, Biology and Treatment Strategies, Munich, Germany, February 16 – 20, 2008 Kaspers G, Zimmermann M, Reinhardt D, Tamminga R, Gibson B, Armendariz H, Dworzak M, Ha S, Hovi L, Maschan A, Philippe N, Razzouk B, Rizzani C, Smisek P, Smith O, Stark B, Creutzig U. Prognostic factors in paediatric relapsed acute myeloid leukaemia (AML); international study Relapsed AML 2001/01. Br J Haematol 2008; 141 (suppl 1): #161 Kaspers GJL, Zimmerman M, Reinhardt D, Tamminga R, Gibson B, Armendariz H, Dworzak M, Ha S, Hovi L, Maschan A, Philippe N, Razzouk B, Rizzari C, Smisek P, Smith O, Stark B, Creutzig U. Clinical revalance of early treatment response in pediatric relapsed acute myeloid leukemia (AML): study relapsed AML 2001/01. Ann Hematol 2008; 87 (S1): #4 Kaspers GJL, Goemans BF, Korbijn C, Tamminga RY, Hählen K. Cure by chemotherapy without allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT) in pediatric relapsed acute myeloid leukemia (AML)? Ann Hematol 2008; 87 (S1): #5 Kaspers GJL. Prospective clinical trails and retrospective studies in pediatric AML by international collaboration. SIOP 2008 S.047 Kaspers, G.J.L., Zimmermann, M., Reinhardt, D., Gibson, B., Tamminga, R., Armendariz, H., Dworzak, M., Ha, S., Hovi, L., Maschan, A., Baruchel, A., Bertrand, Y., Razzouk, B., Rizzari, C., Smisek, P., Smith, O., Stark, B., Creutzig, U. Long-Term Continuing Second Complete Remission (CCR2) despite Allogeneic Stem Cell Transplantation in CR1: Results from the International Randomised Phase III Study Pediatric Relapsed AML 2001/01. ASH Annual Meeting Abstracts 2008 112: 2977 G.J.L. Kaspers, M. Zimmermann, D. Reinhardt, B. Gibson, R. Tamminga, H. Armendariz, M. Dworzak, S. Ha, L. Hovi, A. Maschan, A. Baruchel, Y. Bertrand, B. Razzouk, C. Rizzari, P. Smisek, O. Smith, B. Stark, and U. Creutzig. Prognostic Significance of Time to Relapse in Pediatric AML: Results from the International Randomised Phase III Study Relapsed AML 2001/01. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 112: 2976. Luijnenburg SE, Hanlo PW, Han KS, Kors WA, Witkamp TD, Verbeke JI. Postoperative hemicerebellar inflammation mimicking recurrent tumor after resection of a medulloblastoma. Case report. J Neurosurg Pediatr. 2008; 1 :330-3 Mir S, Kaspers GJL, Kwidama Z, Wurdinger T, Noske D, Aronica E, Valk van der P, Vuurden van DG, Marquez V, Drukarch B, Cloos J. EZH2 is overexpressed in medulloblastomas and can be targeted by 3-Deazaneplanocin A. AACR Annual Meeting 2008: 3741 Mostert S, Sitaresmi M, Gundy C, Sutaryo S, Veerman AJP. Comparing childhood leukaemia treatment before and after introduction of a parental education program in Indonesia. SIOP 2008 K002

72

Overbeek A, E.A.M. Kuijper, M.L. Hendriks, I.J.G. Ketel, P.G.A. Hompes, R. Homburg, C.B. Lambalk. More clomiphene citrate resistance in the Ser/Ser variant of the 680 polymorphism of the follicle stimulating hormone in polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod. 23 (Supplement 1): i185 Peeters-Scholte CMPCD, Beek van S, Valk van der P, Kaspers GJL, Vermeulen RJ. Een leptomeningeaal gelokaliseerd anaplastisch grootcellig SCZ lymfoom. Voorjaarsvergadering NVKN 18 april 2008 Peeters-Scholte C.M.P.C.D., S. van Beek, P. van der Valk, G.J.L. Kaspers, R.J.Vermeulen. Leptomeningeal localisation of a CNS anaplastic large cell lymphoma. EPNS (poster) (European Pediatric Neurology Society 2008 14-17 Mei 2008 Warschau). Peeters-Scholte CMPCD, Abbink FCR, Boelens JJ, Kaspers GJL, van der Knaap MS. Familiaire hemofagocytaire lymfohistiocytose gediagnostiseerd op basis van MRI-cerebrum. NVK congres 2008 (niet geaccepteerd als voordracht of poster) Sander Annette, Martin Zimmermann, Dirk Reinhardt, Michael Dworzak, Gertjan Kaspers, and Ursula Creutzig. Improvement of Survival after Relapse in Pediatric AML Over the Last Two Decades Is Related to a Standardized, Consistent and Intensive Relapse Treatment. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 112: 963. Schuitema I, Anjo J.P.Veerman, Cor van den Bos, Cornelis J. Stam, Leo M.J. de Sonneville. Neurocognitive (dys)function 20 years after cancer treatment. SIOP-PPO pre-meeting in Berlin, 3 oktober 2008 Sitaresmi M, Mostert S, Gundy C, Sutaryo S, Veerman AJP. Health-related quality of life assessment in Indonesian childhood acute lymphoblastic leukaemia. SIOP 2008 ICCCPO.O.002 Szilagyi K, Podracka L, Cloos J, Franke NE, Mirrosay L. Glucocorticoid receptor and nuclear factor kappa B expression in childhood idiopathic nephritic syndrome. 42nd Annual Meeting ESPN 2008 van Dijk EM, van Dulmen-den Broeder, Braam KI, Kramer MHH, Kaspers GJL, Huisman J. Surviving childhood cancer, but what about psychosexual functioning? 10th International Conference Long-Term Complications of Treatment of Children and Adolescents for Cancer, Niagara-on-the-Lake, Ontario, Canada, June 6, 2008 van Dijk EM, van Dulmen-den Broeder E, Veening MA, Kaspers GJL, Huisman J. Routine psychological care is useful for survivors of childhood cancer. SIOP 2008 K005 van Grotel M, van den Heuvel-Eibrink MM, van Wering ER, van Noesel MM, Kamps WA, Veerman AJP, Pieters R, Meijerink JPP. CD34 expression is associated with poor survival in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. SIOP 2008 A009 van den Berg M, van Dulmen-den Broeder E, Schats R, van Leeuwen F, Lambalk N. Hormonal and ultrasound markers of ovarian reserve in oral contraceptive users during the pill-free interval as representation of subsequent natural early follicular phase values. Fertility and Sterility 2008; 90, S257

73

______________VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK) Het wetenschappelijk onderzoek van het Vumc kinderoncologisch centrum wordt mede mogelijk gemaakt door bijdragen aan VONK. Dit goede doel heeft een eigen rekening (giro 3360 VONK te Amsterdam), is

een

goed

doel

Kindergeneeskunde

binnen

VUmc

te

de

Stichting

Amsterdam,

Research

Fonds

maar

tevens

is

ondergebracht bij de Stichting VUmc Fonds te Amsterdam. Het belang van de kinderoncologie voor het VU medisch centrum is daarmee onderstreept, waarmee wij uiteraard erg blij zijn. Giften zijn daar meer dan welkom! Tot slot worden de onderzoeksbelangen van de kinderoncologie ook behartigd door het VUmc Cancer Center Amsterdam.

VONK, VUmc kinderoncologisch centrum De Boelelaan 1117 Postadres:

Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam

Telefoon:

020 - 444 2420

Fax:

020 - 444 2422

E-mail:

[email protected], of [email protected]

Website:

www.vumc.nl/vonk

Stichting VUmc Fonds, t.n.v. VONK Postgiro:

4818

Ten name van:

Stichting VUmc fonds, te Amsterdam

Onder vermelding van:

“VONK”

Het samenwerkingsproject VUmc kinderoncologie en UGM te Yogyakarta wordt ondersteund door het Estellafonds. Dit financiert de medicijnen voor het leukemie protocol en zaken als inrichting speelkamer in Indonesie. Van harte aanbevolen!

Bank:

ABN/AMRO 59.48.24.168

Ten name van:

Stichting Estella Fonds, te Ermelo

Onder vermelding van:

“VUmc - Leukemie – Yogya”

74

jaarverslag 2008 oncologie-hematologie afdeling kindergeneeskunde VU medisch centrum en VUmc kinderoncologisch centrum

Recommend Documents