hematologie, ZH 9D18 VU medisch centrum De Boelelaan HV Amsterdam

Correspondentieadres: Secretariaat kinderoncologie/hematologie, ZH 9D18 VU medisch centrum De Boelelaan 1117 1081 HV Amsterdam T: 020 – 444 2420 F: 020 – 444 2422 E: [email protected]

Tekening voorzijde door: Jip

Inhoudsopgave 1. Voorwoord .................................................................................................................................. 3 2. Patiëntenzorg.............................................................................................................................. 4 2.1 Medische bijdrage................................................................................................................... 4 2.2 Shared Care ........................................................................................................................... 5 2.3 Verpleegkundige bijdrage....................................................................................................... 9 2.3.1 Afdeling VKKB.................................................................................................................. 9 2.3.2 Polikliniek en dagbehandeling ....................................................................................... 10 3. Onderwijs en opleiding............................................................................................................ 11 Interview met Christine de Vries .................................................................................................... 13 Interview met Marc Jansen ............................................................................................................ 14 4. Onderzoek................................................................................................................................. 15 4.1 Inleiding VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK) ...................................................... 15 4.2 Laboratoriumonderzoek........................................................................................................ 16 4.3 Klinische studies ................................................................................................................... 17 4.3.1 Overzicht van add-on studieprotocollen ............................................................................ 19 4.3.2 Behandel- en studieprotocollen waarin VUmc kinderoncologie participeert ..................... 20 Interview met Suzanne Gordijn ...................................................................................................... 22 4.4 Late Effecten en Kwaliteit van Leven ................................................................................... 23 4.5 Samenwerkingsverbanden ................................................................................................... 24 4.5.1 Internationale samenwerkingsverbanden ...................................................................... 24 4.5.2 Nationale samenwerkingsverbanden............................................................................. 26 4.5.3 Samenwerkingsverbanden van SKION/LATER (alle kinderoncologische centra/SCT Nederland) .............................................................................................................................. 27 4.6 VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK) .................................................................... 27 5. Internationaal outreach programma....................................................................................... 28 6. Medewerkers en organisatie ................................................................................................... 29 6.1 Organogram.......................................................................................................................... 29 6.2 Medewerkers in 2009 en bereikbaarheid ............................................................................. 29 6.3 Wetenschappelijke activiteiten ............................................................................................. 32 7. Wetenschappelijke stages ...................................................................................................... 40 8. Onderzoeksverslagen .............................................................................................................. 43 9. Wetenschappelijk onderzoek overzicht lopende projecten................................................. 59 9.1 Cell biological features and drug radiation resistance.......................................................... 59 9.2 Late Effects & Quality of Life ................................................................................................ 60 9.3 Outreach ............................................................................................................................... 61 10. Citation Classics .................................................................................................................... 62 11. Wetenschappelijke output..................................................................................................... 65 11.1 Artikelen en dissertaties ..................................................................................................... 65 11.2 Abstracts............................................................................................................................. 68 12. VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK) .................................................................... 70

2

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009

1. Voorwoord Geachte relatie, beste collega, Voor de kinderoncologie-hematologie van VUmc was 2009 een jaar van stabiliteit op de meeste vlakken, en een gestage groei van onderzoeksactiviteiten. Natuurlijk is er wel het nodige gebeurd, en daarover informeer ik u met genoegen. Ik noemde al ons onderzoek, en daarbij is VONK onmisbaar, naast landelijke organisaties zoals KWF Kankerbestrijding en meer en meer Stichting KiKa (Kinderen Kankervrij). Met alle gelden die beschikbaar komen kunnen wij meehelpen aan het verbeteren van het lot van patientjes met kanker. Intern was er ook de belangrijke beslissing om voorbereidingen te treffen zodat wij de JACIE accreditatie aan kunnen vragen in 2010. Daarbij gaat het voor VUmc kindergeneeskunde om een vergunning voor het uitvoeren van autologe stamceltransplantaties, in eerste instantie bij kinderen met een oncologische aandoening. Overigens is de term autologe stamcelreinfusie beter, immers eigen hematologische stamcellen worden bij deze procedure aan de patiënt terug gegeven, na eerdere afname uit het perifere bloed. Dit alles wordt uitgevoerd in goede samenwerking met collega’s van de afdeling Hematologie. Inmiddels is de visitatie aangevraagd, en wij liggen dus goed op schema. Extern zijn wij nauw betrokken bij de veelheid aan activiteiten van SKION, Stichting Kinderoncologie Nederland. Een SKION project dat in 2009 is gestart betreft de zogenaamde shared care. Ik ben daarbij voorzitter van een werkgroep die uitwerkt hoe wij in Nederland kinderen met kanker op een optimale manier in een lokaal ziekenhuis dichtbij huis kunnen (laten) medebehandelen. Belangrijk daarbij is wat de eisen zijn die moeten worden gesteld aan dat lokale ziekenhuis, qua faciliteiten en qua expertise en gewenste bij- en nascholing van betrokken kinderartsen en verpleging. Een andere externe activiteit is de internationale “outreach”, waarbij wij samenwerken met kinderoncologische centra in zogenaamde low-income countries. In 2009 werd een begin gemaakt met het opzetten van een zogenaamd twinning programma met het Moi Teaching and Referral Hospital in Eldoret, Kenya. Een soortgelijk programma loopt al jaren met een academisch ziekenhuis in Yogyakarta, Indonesie. Doel van deze programma’s is om door het overdragen van expertise de lokale situatie te verbeteren voor kinderen met kanker. In het voorwoord van een jaarverslag mag ik ook even naar de toekomst kijken. Dan zie ik interessante plannen voor landelijke centralisatie van kinderen met kanker, en pittige discussies over de noodzaak van bezuinigingen ook op het gebied van de gezondheidszorg. Daarnaast is Prof. dr. Hans van Goudoever per 1 juni 2010 aangesteld als hoofd van de afdelingen Kindergeneeskunde van zowel AMC/EKZ als VUmc. Een bijzondere maar niet onbeproefde constructie, want ook afdelingen zoals de Kinderchirurgie en Neurochirurgie hebben een gemeenschappelijk hoofd voor de twee lokaties. De komende jaren konden wel eens niet zo stabiel worden als 2009, maar er zijn meer kansen dan problemen. Ondertussen werken wij gestaag door, en doen dat in goede samenwerking met velen. Immers, in al haar kerntaken is kinderoncologie-hematologie teamwerk. Ik wil graag een ieder waarmee wij gezamenlijke activiteiten hebben, zowel de mensen binnen als buiten VUmc, oprecht bedanken voor hun inzet en samenwerking! Ik wens u veel plezier met het lezen van ons jaarverslag. Indien u graag nog een papieren versie wilt, mail dan een verzoek naar [email protected]. Dit jaarverslag is ook te raadplegen via onze website: www.vumc.nl/kinderoncologie/jaarverslagen. Met vriendelijke groeten, Prof. dr. Gert-Jan Kaspers, hoofd kinderoncologie/hematologie

3


2. Patiëntenzorg 2.1 Medische bijdrage Voor de patiëntenzorg was 2009 een goed jaar. De organisatie hiervan is goed gestructureerd en loopt als een trein. Dat dit ook door ouders en patiënten zo wordt ervaren bleek toen we als eerste academische ziekenhuis in mei 2009 twee Smileys kregen uitgereikt zowel voor de kinderafdeling als voor de kinderdagbehandeling. Een Smiley is een kwaliteitskeurmerk, een soort Michelinster voor zorg aan kinderen en ouders. Een Smiley wordt toegekend door de Stichting Kind en Ziekenhuis. Nog altijd wordt hard gewerkt aan het verkrijgen van JACIE accreditatie voor het verrichten van (autologe) stamceltransplantaties. De eerste proefaudit is goed verlopen en we hopen deze accreditatie in 2011 te verkrijgen. Ook aan de NIAZ (Nederlands Instituut voor Accreditatie in de Zorg) accreditatie wordt hard gewerkt. Beide accreditaties vragen om een hoge mate van transparantie van de organisatie van de zorg en zeer goede toegankelijkheid van protocollen en richtlijnen. De gunstige effecten hiervan worden steeds duidelijker merkbaar. Ook de ontwikkeling van verschillende zorgpaden voor specifieke patiëntengroepen heeft onze aandacht. Een zorgpad beschrijft en verbetert de logistiek van de opvang van de patiënt vanaf het eerste contact met het ziekenhuis tot en met de behandeling en follow-up. Zo werd in 2009 het zorgpad voor retinoblastoom patiënten afgerond. Voor deze specifieke patiëntengroep, die in Nederland alleen in het VUmc behandeld wordt, werd ook een multidisciplinair spreekuur opgezet. Patiënten kunnen op één dag gecontroleerd worden door de oogarts, kinderoncoloog, kinderpsycholoog, optometrist, ocularist, audioloog en kunnen ook bij de klinisch geneticus terecht. Omdat deze patiënten vaak van ver komen, is dit een enorme winst, waar ouders en patiënten bijzonder blij mee zijn. De verpleegafdeling van de kinderoncologie, afdeling 9B, heeft in 2009 te kampen gehad met personele krapte. Dat het aantal klinische opnamen en verpleegdagen voor de kinderoncologie toch een beetje is gestegen t.o.v. 2008 geeft aan hoezeer het verpleegkundig team betrokken is bij de zorg voor deze bijzondere patiëntengroep en zich hiervoor extra heeft ingezet. Gelukkig is het verpleegkundig team intussen versterkt door een aantal zeer enthousiaste en kundige nieuwe collega’s. De dagelijkse patiëntenzorg op de verpleegafdeling wordt deels verzorgd door kinderartsen in opleiding. De stage bij de kinderoncologie wordt al enkele jaren als één van de leukste en leerzaamste stages binnen ons ziekenhuis genoemd. Er wordt door de kinderarts-oncologen ook veel geïnvesteerd in begeleiding en opleiding. De dagbehandeling van de polikliniek kindergeneeskunde loopt goed. In 2009 is de verbouwing afgerond die in 2008 al was gestart. De dagbehandeling heeft nu o.a. een aparte verpleegpost, waar alle patiëntendossiers liggen en waar verpleegkundigen en artsen kunnen overleggen. Dit is de privacy van de patiënten en ook de rust op de dagbehandeling ten goed gekomen. Ook is er een coördinator aangesteld voor de dagbehandeling, waardoor efficiënter gewerkt kan worden. Er was een flinke stijging van het aantal dagbehandelingen en ook van het aantal poliklinische toedieningen van cytostatica. Alle verpleegkundigen zijn inmiddels opgeleid in het aanprikken van Port-a-Caths. Sommige cytostatica mogen door gespecialiseerde verpleegkundigen worden toegediend, nadat de dosering hiervan is gecontroleerd door de arts. Hierdoor hoeven patiënten minder lang te wachten. Op de polikliniek is een zogenaamde MRI-dummy gekomen. Een “nep-MRI” die niet van echt is te onderscheiden. Hierop kunnen kinderen die een MRI-scan moeten ondergaan, van tevoren oefenen. Zo zijn minder sedaties en narcoses nodig. Als er toch narcose nodig is om een MRI te maken, dan zijn daar nu 2 vaste dagen per week voor gepland. Hiervoor zijn een anesthesist en een verpleegkundige van de dagbehandeling beschikbaar.

4

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Er is een mogelijkheid om de kinderen op de radiologieafdeling te laten uitslapen na hun narcose. Hierdoor is de wachttijd voor een MRI onder narcose aanzienlijk afgenomen en loopt de logistiek veel beter. De telefonische bereikbaarheid van de polikliniek is nog iets verbeterd naar tegen de 80%. Verder hebben alle polimedewerksters een training gekregen in het telefonisch te woord staan van ouders/patiënten, zodat dit nu uniform gebeurt. De poliklinische apotheek die in 2007 is geopend, wordt door onze patiënten veel gebruikt. Ook hier is de kwaliteit van zorg verder verbeterd, bijv. door het toevoegen van langer houdbare medicamenten aan het assortiment, of het op voorraad hebben van meer verschillende doseringen. Door de kinderoncologie/hematologie wordt nauw samengewerkt met diverse andere specialismen zoals oogartsen, kinderchirurgen, patholoog anatomen, kinderradiologen, nucleair geneeskundigen, kinderneurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten en klinisch genetici. Kinderoncologische patiënten worden wekelijks multidisciplinair besproken in de werkgroep kindertumoren, waarbij er een actieve inbreng is van alle genoemde specialismen, zo nodig aangevuld door bijvoorbeeld orthopeden, KNO-artsen of kinderurologen. Ook is er maandelijks structureel overleg met de hematologen (voor volwassenen), over zowel stollingsproblemen alsook de zorg voor adolescenten met kanker. Bijna alle kinderoncologische patiënten hebben een medebehandelende of medecontrolerende kinderarts in een niet-academisch ziekenhuis, vaak de verwijzer. We noemen deze zorg shared care. Dit is voor alle partijen prettig; de verwijzer kan zijn of haar eigen patiënt blijven vervolgen, de patiënt kan sommige controles of behandelingen dichter bij huis in het perifere ziekenhuis ondergaan en wij houden bedden over voor patiënten en behandelingen die alleen in een academisch centrum kunnen plaatsvinden. In 2009 zijn landelijke richtlijnen voor shared care geformuleerd, met als doel ook deze zorg meer te structureren en kwalitatief nog verder te verbeteren. In 2009 hebben we tweemaal de collega’s met wie wij samenwerken in het kader van shared care ontvangen in Amsterdam samen met AMC/EKZ. Hierbij hebben wij van gedachten gewisseld en besproken hoe we de zorg verder kunnen uniformeren. Overigens geldt shared care niet alleen voor oncologische patiënten, maar ook voor bijv. patiënten met een haemoglobinopathie of stollingsstoornis. Arjenne Kors 2.2 Shared Care Al gedurende vele jaren hebben (bijna) alle patiënten met een maligniteit of een benigne hematologische ziekte (oa. sikkelcel anemie, sferocytose en thalassemie) een kinderarts in een ziekenhuis in de buurt waar een gedeelte van de zorg plaats vindt. Deze Shared Care, zoals dat genoemd wordt, neemt de laatste jaren een heel prominente plaats in, reden waarom besloten werd dat dit een officiële status behoefde. Samen met het IKA (Integraal Kankercentrum Amsterdam) en de collega’s kinderoncologie van het AMC werd voor de regio Amsterdam gestart met het creëren van een officieel samenwerkingsverband tussen de UMC’s (AMC en VUmc) en de perifere kinderklinieken. De werkgroep Shared Care van de SKION maakte hiervoor al landelijke richtlijnen ten aanzien van voorwaarden waaraan een niet academische (of partner/shared care) kliniek moet voldoen om bepaalde kinder-oncologische zorg te kunnen/mogen uitvoeren. Om een en ander gestroomlijnd te laten verlopen werd ook een landelijk sjabloon gemaakt voor een pendelstatus. Deze status, die altijd bij de patiënt blijft, bevat medische informatie van het kind en wordt bij elk bezoek zowel in de academie als in het partner ziekenhuis door de betreffende dokter of verpleegkundige ingevuld en bevat dus alle up to date informatie.

5

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Ook werd gestart met de organisatie van half jaarlijkse bij/nascholingsmiddagen voor zowel kinderartsen als kinderverpleegkundigen. De eerste bij/nascholing vond plaats in het najaar van 2009, waarvoor door de NVK nascholingspunten werden toegekend. Met een grote opkomst van zowel kinderartsen als kinderverpleegkundigen en een boeiend inhoudelijk programma was deze aftrap zeer succesvol. Het komende jaar zullen de share care klinieken die voldoen aan de eisen bezocht worden door een team bestaande uit medewerkers van zowel AMC als VUmc en IKA, waarna een officiële schriftelijk samenwerkingsverband zal worden vastgelegd. Op deze manier hopen wij ook in de toekomst een volwaardige en top-klinische zorg voor kinderen met kanker in onze regio te kunnen blijven waarborgen. Floor Abbink ‘nieuwe patiënten & productiecijfers’ kinderoncologie/hematologie VUmc nieuwe patiënten

2005

2006

2007

2008

2009

- neutropenie

nno*

nno*

2

2

3

- anemie (hemoglobinepathie e.d.)

18

28

23 (8)

21

12

- thrombopenie

13

15

3

2

9

- pancytopenie

1

1

4

1

1

- stolling

40

48

33

23

22

- diversen

nno*

11

14

30

38

- subtotaal

72

103

79

79

85

- leukemie/lymfoom/MDS

25

19

18

22

21

- hersentumoren

17

12

13

14

17

- retinoblastoom

16

21

9

5

6

- overige tumoren (bot-, solide-, en kiemceltumoren)

8

20

18

17

16

- benigne tumoren

9

15

11

10

12

- verdenking

8

10

15

23

14

- recidief

17

12

12

6

10

subtotaal

100

109

96

97

96

totaal

172

212

175

176

181

benigne hematologie:

oncologie:

* nno = niet nader omschreven

6


productiecijfers

2005

2006

2007

2008

2009

- klinische opnamen

401

435

387

324

340

- klinische overdrachten

28

25

32

17

25

- klinische overplaatsingen

70

89

105

62

85

- IC dagen

57

174

177

158

84

- normal care verpleegdagen

2418

2679

2674

1734

1797

- dagbehandelingen

731

897

833

603

671

- eerste consulten (NP)

134

172

178

131

152

- eerste poli bezoek (EPB)

326

302

318

346

360

- herhaal consulten

1504

1200

1139

1197

1161

- poliklinisch cytostatica

518

598

604

378

451

Figuur: benigne hematologie patiënten

40 35 30

neutropenie

25

anemie (Hb-pathie ed) trombopenie

20

pancytopenie stolling

15 10

diverse

5 0 2007

2008

2009

Figuur: oncologie patiënten

leukemie/lymfoom/MDS

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

hersentumoren retinoblastoom overige tumoren (bot-, solide- en kiemcel) benigne tumoren verdenking 2007

2008

2009

recidief

7

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Figuur: totaal aantal patiënten (benigne en maligne)

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

totaal benigne totaal maligne totaal

2007

2008

2009

Figuur: productiecijfers klinisch

400 350 300

klinische opnames

250 200

klinische overdrachten

150 klinische overplaatsingen

100 50 0 2007

2008

2009

Figuur: productiecijfers opnamedagen en dagbehandeling

3000 2500 2000 IC dagen 1500

normale care dagen

1000

dagbehandelingen

500 0 2007

2008

2009

8

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Figuur: aantallen polibezoeken

1200 1000 800

eerste consulten (NP)

600

eerste polibezoek (EPB) herhaal consulten

400

poliklinisch cytotstatica

200 0 2007

2008

2009

2.3 Verpleegkundige bijdrage 2.3.1 Afdeling VKKB 2009 was voor 9B op verschillende vlakken een afwisselend jaar. In juni 2009 hebben 5 verpleegkundigen met succes de Hematologieopleiding afgerond en in september van datzelfde jaar zijn er opnieuw 4 mensen met de opleiding gestart. 2009 stond mede daardoor ook in het teken van hematologie en stamcelreinfusies die uitgevoerd werden bij verschillende patiënten. Nieuw in dat opzicht was de behandeling van kinderen met een ponsglioom waarbij de hoge dosis chemotherapie en de stamcelreinfusie een belangrijk onderdeel is. Het is goed om te merken dat verpleegkundigen hun opgedane theorie op deze manier in de praktijk kunnen brengen. Inmiddels zijn we als verpleegkundigen ook vaardig geworden in het bloed afnemen uit de centrale lijnen en het aanprikken van de Port-a-caths, iets wat bij deze zware behandelingen goed van pas komt. Binnen de kinderoncologie lopen er verschillende studies, allemaal ter optimalisatie van de behandeling van de kinderen met kanker. Met verschillende studies hebben we als verpleegkundigen ook direct te maken zoals de Carboplatinstudie en de IL-8 studie, ook de studie naar het voorkomen van de lijninfecties, aristhocath-studie loopt nog steeds. Wat al een poosje bestaat maar telkens weer zijn succes bewijst is de kanjerketting, ontwikkeld door de VOKK en destijds gepilot in VUmc. Bijna alle kinderen die behandeld worden voor kanker ‘sparen’ nauwkeurig hun kralen bij elkaar om zo het traject van hun behandeling tastbaar te maken. We vorderen gestaag op weg naar JACIE-accrediatie. In 2009 zijn er verschillende audits geweest die de kwaliteit op afdeling 9B getoetst hebben, gelukkig is er al veel wat aan de kwaliteitsnorm voldoet en zijn er verschillende artsen en verpleegkundigen hard bezig om zorg, kwaliteit en protocollen inzichtelijk en bruikbaar te maken, met name het werken met kwaliteitsnet begint aardig in te burgeren. In 2009 zijn er ook verschillende scholingsmiddagen geweest voor nieuwe medewerkers. Pas afgestudeerde kinderverpleegkundigen en nieuw aangenomen kinderverpleegkundigen kregen op verschillende middagen scholing, verzorgd door met name de kinderarts-oncologen. Aangezien de landelijke uitgebreide bijscholing is weggevallen en de bijscholing in samenwerking met andere centra nog niet van de grond is gekomen is dit een goed alternatief waar met veel plezier aan wordt deelgenomen.

9

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Jaarlijks terugkomende activiteiten zijn het zomerzotheidkamp, Dreamnight at Zoo in Artis en dolle dingen dag. Activiteiten waar verpleegkundigen van 9B altijd enthousiast aan deelnemen. De samenwerking tussen de kinderarts-oncologen en de verpleegkundigen verliep goed. De lijnen zijn kort, de overlegmomenten frequent wat begrip en samenwerking optimaliseert. Ook worden we door hen inmiddels enthousiast gemaakt voor het NKOC (Nederlands KinderOncologisch Centrum) waarvan ook eind 2009 steeds meer duidelijk werd dat het er toch echt van gaat komen. Christine de Vries 2.3.2 Polikliniek en dagbehandeling De dagbehandeling van de kinderpolikliniek werd vorig jaar verbouwd. Er kwam een afgesloten werkruimte voor de verpleegkundigen en artsen. Al heel snel was deze ruimte intensief in gebruik en ook al te klein. We zijn gaan werken met een verpleegkundig coördinator op de dagbehandeling. Deze coördinator plant de opnames en via haar/hem wordt overlegd over spoedpatiënten. De afspraken voor de kinderoncologische kinderen worden al ruim van te voren gepland. De nieuwe chirurgische dagbehandeling werd in gebruik genomen en de kinderoncologie kreeg uitbreiding van uren op de OK. Op de dagbehandeling kwamen nieuwe medewerkers en dat resulteerde dat alle neuzen nog meer de zelfde kant op kwamen te staan. Begin maart vond er een audit plaats over het omgaan met cytostatica. Daar kwam uit dat we enorm vooruit gegaan zijn in onze werkwijze vergeleken met de audit van 4 jaar geleden. De verpleegkundigen zijn druk bezig om alles te protocolleren en vast te leggen op Kwaliteitsnet. De NIAZ en JACIE vragen het ook van ons. We zijn professioneler geworden in aansturing en controle. De protocollen voor kinderen die met cytostatica behandeld worden staan op de centrale M-schijf en die wordt intensief geraadpleegd. De afspraken voor de komende tijd staan er ook op en ouders kunnen daar een uitdraai van krijgen. Wekelijks vindt er overleg plaats met de oncologen over kinderen die de komende week verwacht worden, door ons “Keek op de Week” genoemd. Medicatie bonnen worden gecontroleerd en afspraken gemaakt. Deze bonnen gaan op vrijdag voor de week daarna naar de apotheek. Sinds kort mogen we ook gebruik maken van de buizenpost op poli hematologie. Door deze speciale buizenpost worden de cytostatica van de apotheek naar de polikliniek gestuurd. Voor de kinderpolikliniek gaat dat een enorm geloop schelen. We gingen weer werken met de pendelstatus tussen de meebehandelende ziekenhuizen. Contact werd gelegd met de verpleegkundigen van deze ziekenhuizen. Voor hen werd door het IKA scholing georganiseerd en gaven wij les. Met Sanquin hebben we regelmatig goed contact over bloedproducten. Zij kwamen ons bijscholen over bloedproducten en de manier waarop het gegeven kan worden. Dit jaar werden ook weer kinderen aangemeld bij de stichting “Doe een Wens” en bij de stichting “De Opkikker”. Gezinnen gingen naar “Villa Pardoes” of naar een huisje van de stichting “Gaande Weg”. Kinderen en ouders kwamen met enthousiaste verhalen terug.

10

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Samengevat komt het er op neer dat we het afgelopen jaar veel werk verzet hebben op de dagbehandeling en de polikliniek. Roelie Wilms

3. Onderwijs en opleiding Kliniek Het VU medisch centrum heeft een door de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) officieel erkende opleiding tot kinderarts-oncoloog/hematoloog. Opleider is prof. dr Gert-Jan Kaspers, plaatsvervangend opleider dr Valerie de Haas. De staf bestaat verder uit Arjenne Kors, Dannis van Vuurden en Floor Abbink. Dr Margreet Veening, die eind december 2009 haar fellowship afrondt zal per 1 januari 2010 eveneens tot de staf toetreden. Fellow Annemarie Peek zal per 1 maart 2010 een buitenlandse stage lopen in het wel bekende Great Ormond Street Hospital (“GOSH”) in Londen. In de loop van 2010 zal een nieuwe fellow ter aanvulling worden aangesteld. In de kliniek draagt de kinderoncologie-hematologie bij aan de opleiding van de arts-assistenten kindergeneeskunde en de co-assistenten. Voor de arts-assistenten is er cursorisch onderwijs, worden er Grand Rounds georganiseerd en is er wekelijks een grote visite over de liggende en poliklinisch kurende oncologische kinderen. Alle stafartsen zijn jaarlijks begeleider van meerdere coassistenten die hun coschap kindergeneeskunde volgen. In 2009 hebben 5 keuze-coassistenten een facultatief coschap kinderoncologie-hematologie van 4 weken gelopen. Er wordt om toerbeurten coassistenten onderwijs gegeven op de vrijdagmiddag. Een VWO-5 scholiere, zelf voor leukemie behandeld in het VUmc op de leeftijd van 6-8 jaar, liep op haar eigen verzoek een week mee met Abbink in het kader van de ‘maatschappelijke’ stage. Voor bij- en nascholing van de verpleegkundigen worden regelmatig klinische lessen gegeven. Medische Faculteit Bijdrage aan de doctoraal fase van de medische studenten wordt geleverd middels klinisch lijnonderwijs, het blok opgroeien en kennismaking met de medische praktijk. Kors was begin 2009 semester tutor voor een groep van 12 2e jaars medische studenten. Nadat het curriculum in het academische jaar 2009-2010 weer veranderde heeft Peek als eerste een groep masterfase studenten, de zogenaamde junior coassistenten, begeleid gedurende hun coschap kindergeneeskunde en wordt er 6 wekelijks een college gegeven over ‘blauwe plekken’. Kaspers neemt artsexamens af, de zitting in de examencommissie van het artsexamen wordt op toerbeurt gedaan. Opnieuw was er bijdrage aan het onderwijs in het kader van het keuzeprofiel oncologie en de masterclass oncologie voor studenten geneeskunde en andere biomedische academische opleidingen. Kaspers, de Haas en Abbink gaven allen een college. Elders in dit jaarverslag staat een samenvatting van de vele wetenschappelijke stages, sommige klinisch, andere meer onderzoeksgericht, door studenten verbonden aan meestal VUmc. In het afgelopen jaar hebben meer dan 15 studenten een wetenschappelijke stage bij ons gelopen. Na- en bijscholing kinderartsen al dan niet in opleiding Jaarlijks organiseren wij een PAOG-cursus, “Rondom het kind met …”. Afwisselend ligt de nadruk op een goedaardig hematologisch en een oncologisch thema. In 2009 werd de cursus in het najaar gegeven met als onderwerp ‘het kind met anemie’. Naast casuïstiek en state of the art voordrachten werd met name de in- en uittree toets die werd gedaan met stemkastjes als erg leuk ervaren.

11

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 De Regionale Academische Avond Kindergeneeskunde VUmc is een maandelijkse bijeenkomst met steeds wisselende onderwerpen vooral gericht op de kinderarts, al dan niet in opleiding. Dit jaar was het oncologische onderwerp hersentumoren. In de jaarlijkse academische kindergeneeskunde nascholing was Floor Abbink dit jaar dagvoorzitter van de dag die de naam “bleek en blauw” droeg. Naast een uitgebreide voordracht van de voorzitter waren er die dag bijdragen van van Vuurden en Kaspers en werd er een grote visite kinder-oncologiehematologie gehouden. Extern en buiten de afdeling om zijn meerdere stafleden actief met bijdragen aan kinderoncologisch onderwijs, grotendeels in de vorm van bij- en nascholingscursussen. Kors was betrokken bij een cursus in de Amstel Academie voor verpleegkundigen, Abbink verzorgde onderwijs op de afdeling Radiotherapie van het VUmc en Kaspers gaf een voordacht over kinderoncologie bij het IKA voor datamanagers en andere geïnteresseerden. Samenwerking andere centra In het jaar 2009 zijn wij, samen met de afdeling kinderoncologie van het AMC in IKA-verband (Integraal Kankercentrum IKA) gestart met het halfjaarlijks organiseren van een bijeenkomst waar naast een aantal voordrachten, gecoördineerd door Schouten en van de Wetering uit het AMC en Abbink en Peek uit het VUmc gesproken wordt over Shared Care met de regionale medebehandelingscentra. In het kader hiervan zullen ook de medebehandelingscentra in het komende jaar weer persoonlijk bezocht gaan worden en worden criteria opgesteld waaraan een niet-academische kinderkliniek moet voldoen als het gaat om bv. na- en bijscholing van zowel medisch als verpleegkundig personeel. Floor Abbink

12


Interview met Christine de Vries Christine de Vries, verpleegkundige op de afdeling kinderoncologie, wist van kinds af aan al dat ze ‘zuster’ wilde worden op een kinderafdeling. Meestal veranderen kinderen later van beroepskeuze, maar zij niet: het werk voldeed en voldoet nog steeds aan haar verwachtingen. Christine heeft een hart voor kinderen: ze zijn eerlijk, ze zullen niet lachen als ze het niet menen. Ze vindt het fijn bij te kunnen dragen aan het herstel of comfort van zieke kinderen die in een moeilijke situatie zitten. “Het is een mooie rol: in het begin voelen ze zich vaak bedreigd, maar door goede support kan je veel bereiken. Het mooiste is hun vertrouwen te winnen, te zorgen dat ze zich weer veilig voelen, dat ze weten dat het goed zit.” Ze koos ook voor het vak van verpleegkundige vanwege de magie van de ziekenhuiswereld. Het fijne van werken in een ziekenhuis is dat de behandeling eindig is, het loopt vaak goed af, soms niet, maar het is een praktisch, overzichtelijk proces waarin je gewoon alles doet wat je kunt. Christine deed eerst HBO-V en daarna twee jaar HBO pedagogiek, maar het is toch vooral door ervaring dat ze voelsprieten heeft ontwikkeld om inzicht te krijgen in het kinderbrein. Zo leerde ze bij kinderen niet “even snel” iets te doen, maar er rustig de tijd voor te nemen. Ook heeft ze geleerd om te gaan met bepaalde stoornissen, die bij kinderen met kanker net zo goed kunnen voorkomen, zoals autisme en ADHD. Het chronische aspect van de zorg op de afdeling oncologie spreekt haar aan: deze kinderen zijn voor langere tijd onder behandeling en raken snel gewend. Kinderen tot een bepaalde leeftijd hebben geen angst voor de dood en geen beladen gevoel bij het woord kanker zoals volwassenen, ze weten wel dat er iets mis is met hun lichaam, dat ze ziek zijn, maar tegelijkertijd hollen en dollen ze met elkaar over de gangen. In tegenstelling tot wat mensen vaak denken, is het helemaal geen droevige bedoening op de afdeling kinderoncologie. Er worden vriendschappen voor het leven gesloten tussen patientjes en ouders. Op sommige gebieden is het wel een zwaar vak, ze kent veel kinderen die het niet hebben gehaald, maar na acht jaar heeft ze ook veel leuke dingen en blijdschap meegemaakt. “Het maximaal mogelijke wordt aangeboden, niet alleen medische middelen, maar ook support aan ouders, ook wanneer het kind toch komt te overlijden. Het geeft een goed gevoel te weten dat je al het mogelijke hebt gedaan”. Oncologie vindt ze vooral zo interessant omdat er veel ontwikkelingen zijn, pilots en studies die lopen. Ze zou dolgraag aan de wieg staan en mee helpen bouwen aan het nieuwe te stichten Nederlands Kinderoncologisch Centrum, waar door bundeling van krachten een betere expertise ontwikkeld kan worden, ook voor de zeldzame soorten kanker. Daarnaast zou ze zich graag als nurse practitioner medisch breder willen ontwikkelen, om zo meer als rechterhand van de arts te fungeren. Ze heeft vorig jaar al een opleiding hematologie gedaan, graag zou ze zich verder specialiseren en zo verder ontwikkelen.

13


Interview met Marc Jansen Marc Jansen, 27 jaar, is onderzoeker voor VONK. Na zijn studie geneeskunde aan VUmc werkte hij als arts-assistent kindergeneeskunde in Deventer en in Groningen. Toen hij bij VUmc hoogleraar kinderoncologie Kaspers terecht kon voor onderzoek naar kinderoncologie, aarzelde hij geen moment: “Hier kreeg ik de mogelijkheid full-time academisch onderzoek in de kinderoncologie te doen én mijn opleidingsambities waar te maken”. Naast zijn onderzoeksactiviteiten is Marc tutor voor eerstejaars studenten geneeskunde en geeft hij les aan co-assistenten: hij deelt graag zijn kennis en vindt het erg leuk anderen verder te helpen. Marc heeft als onderzoeker specifiek voor het vak kinderoncologie gekozen, omdat hij het bijzonder interessante materie vindt, een gebied waar nog erg veel te winnen valt door onderzoek. Hij houdt zich bezig met onderzoek naar hersenstamtumoren; jaarlijks krijgen tien à vijftien kinderen deze ziekte en zij overlijden hier allemaal aan, na een ziekteperiode van gemiddeld negen maanden. Vanwege het geringe aantal patiënten worden deze ziekten ook wel “weesziekten” genoemd, ziekten die commercieel niet interessant zijn voor onderzoek vanuit de farmaceutische industrie. Maar Stichting “Semmy”, opgericht door de ouders van het gelijknamige jongetje dat in 2007 overleed aan hersenstamkanker, zet zich wèl in om geld in te zamelen voor het VUmc onderzoek naar hersenstamkanker. Deze stichting financiert twee lopende onderzoekslijnen. Als de onderzoeken eenmaal de eerste resultaten opleveren, komen ze wellicht in aanmerkingen voor grotere subsidies zoals van KiKa of KWF. Het hersenstamtumoronderzoek omvat zowel laboratorium als klinisch onderzoek: Marc werkt aan het klinische deel en zijn collega Viola Caretti doet het laboratoriumdeel: zij onderzoekt tumorcellen die na obductie op kweek zijn gezet en probeert een dierproefmodel te creëren waarop nieuwe behandelingen getest kunnen worden. Marc richt zich als klinisch onderzoeker op het ontwikkelen van een nieuw experimenteel behandelingsprotocol. Daartoe heeft hij eerst een grondige analyse van de bestaande wetenschappelijke literatuur gedaan en verzamelt hij gegevens van alle patiënten die de afgelopen 20 jaar in Nederland overleden zijn aan een hersenstamtumor. Daarnaast ontwikkelt hij een onderzoek in samenwerking met de afdeling nucleaire geneeskunde, waarbij door het koppelen van een radioactief deeltje aan een medicijn, gevisualiseerd kan worden of dit medicijn wel in de tumor aankomt. Marc hoopt met zijn onderzoek de overlevingskansen van kinderen met hersenstamkanker te verbeteren. Voor zichzelf hoopt hij op zijn onderzoek te promoveren. Daarna wordt hij het liefst kinderarts en dan kinderarts-oncoloog.

14


4. Onderzoek 4.1 Inleiding VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK) VONK (VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker) is de benaming voor het onderzoek naar kinderkanker binnen het VU medisch centrum, en voor de fondsenwerving om al dat onderzoek mogelijk te maken. Kanker is een zwaartepunt binnen VU medisch centrum en scoort nationaal en internationaal na onderzoek zeer goed, en dat geldt ook voor het kinderkankeronderzoek. Het onderzoek kent drie hoofdlijnen: •

Laboratorium-onderzoek naar celbiologische kenmerken en resistentie voor cytostatica en bestraling bij leukemie, retinoblastoom en hersentumoren;

•

klinisch experimenteel onderzoek;

•

Kwaliteit van Leven en Late Effecten van ziekte en behandeling.

Het kinderkanker onderzoek is geheel ingebed in het onderzoekinstituut V-ICI: VUmc Institute for Cancer and Immunology. Het laboratoriumonderzoek speelt zich grotendeels af binnen het VUmc Cancer Center Amsterdam (CCA). Het leukemieonderzoek wordt uitgevoerd binnen de Hematologische Laboratoria (hoofd, dr Angelika Dräger) en in goede samenwerking met de afdeling Hematologie (hoofd, prof. dr Peter Huijgens). Ons onderzoek binnen VUmc-CCA op het gebied van hersentumoren wordt vooral uitgevoerd binnen de laboratoria van de Geneeskundige Oncologie (hoofd, prof. dr Frits Peters, de desbetreffende sectie staat onder leiding van dr Victor van Beusechem). Dit “neuro-oncologisch onderzoek” wordt samen met onderzoekers van de afdeling radiotherapie, neurologie en met name neurochirurgie gedaan, binnen de zogenaamde NeuroOncology Research Group, de NRG. De neurochirurgie (hoofd, prof. dr. P. Vandertop) speelt een belangrijke rol binnen de NRG en levert ook de wetenschappelijke (dr Tom Wurdinger) en klinische (dr David Noske) leiders. Meer recent is een soortgelijke, multidisciplinaire onderzoekgroep “Retinoblastoom” opgericht, onder leiding van de oogheelkunde (dr Annette Moll), waarbij het onderzoek grotendeels wordt uitgevoerd binnen de laboratoria van de afdeling Antropogenetica (hoofd, prof. dr E.J Meijers-Heijboer). Het klinisch experimenteel onderzoek wordt uiteraard gedaan binnen de klinische afdeling kinderoncologie en op de dagbehandeling, met steun van een onderzoekscoördinator, artsen, researchverpleegkundigen, en datamanagement. Voor het kwaliteit van leven en late effecten onderzoek geldt eveneens dat samenwerking voorop staat, zoals binnen VUmc met de algemene pediatrie, kinderpsychologie, inwendige geneeskunde, verloskunde & gynecologie en kinderchirurgie, en extern met het WKZ/UMCU, AMC/EKZ, UMCN en NKI. Onderzoek doen kost veel geld, en financiering van al het onderzoek is dan ook een belangrijk punt van aandacht. Naast een structurele bijdrage vanuit het VUmc en de afdeling zelf, is er een groot aantal extern gefinancierde projecten. Stichting KiKa, de VUmc Stichting Translationele Research en KWF Kankerbestrijding zijn belangrijke organisaties hierbij. Uiteraard zijn wij zeer verheugd met al deze bijdragen, maar het is niet genoeg. Voor de kosten van apparatuur, dure materialen en zogenaamde pilot-studies is meer geld nodig. Daarom staat VONK open voor giften (zie ook de laatste bladzijde van dit jaarverslag). De activiteiten daarvoor worden geïnitieerd en gecoördineerd door de dienst communicatie en fondsenwerving, met name Judith Stuijt. De overkoepelde organisatie daarbij is Stichting VUmc Fonds, die VONK als project heeft geselecteerd. Met de financiële steun van Stichting Semmy, Stichting Roparun, Stichting Egbers, service-clubs zoals van LIONS (Huishoudbeurs actie!) en Rotary Spinoza Amsterdam (Toomlers!), bedrijven die zakenvriend zijn van VONK (bv. CPH Chemicals, Hotel Mövenpick Amsterdam), bijzondere acties (zoals de 12-inch race!) en giften kan VONK meerdere onderzoeksprojecten financieren. Tot slot heeft het VUmc Cancer Center Amsterdam (directeur prof. dr W.R. Gerritsen) de kinderoncologie als speerpuntprojekt

15

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 aangewezen. Daar komen ook fantastische bijdragen binnen voor ons onderzoek. Zo kan ons onderzoek op alle fronten worden gecontinueerd en zelfs uitgebreid, en dat is ook nog nodig! Immers, de kans op genezing van kinderkanker is met 75% nog ver verwijderd van de 100%, en bovendien kent de huidige behandeling nog veel teveel bijwerkingen en ernstige late effecten. Gert-Jan Kaspers 4.2 Laboratoriumonderzoek Met de huidige behandelmogelijkheden kunnen we al veel kinderen genezen met kanker. Maar dit gaat soms gepaard met ernstige bijwerkingen op de korte en/of lange termijn. De bijwerkingen worden onder andere veroorzaakt doordat chemo- en/of radiotherapie ook de normale gezonde cellen treft. Om meer kinderen te kunnen genezen met minder bijwerkingen is nog steeds veel onderzoek nodig. Het onderzoek is onder andere gericht op het vinden van specifieke verschillen tussen tumorcellen en gezonde cellen. Aan de hand van deze informatie kunnen we dan een behandeling zoeken die zich specifiek op de tumorcel richt en geen effect heeft op de gezonde cellen. Dit wordt ook wel “targeted therapy” genoemd. Het algemene speerpunt van ons onderzoek is dus het vinden van tumor specifieke kenmerken die te maken hebben met de ongecontroleerde celgroei van de kankercellen maar die niet bij gezonde cellen voorkomen. Nieuwe middelen gericht tegen deze tumor specifieke kenmerken zullen dan alleen de tumorcellen doden. Dit zou een betere anti-kanker werking geven maar ook veel minder schadelijke bijwerkingen veroorzaken. Onze onderzoeksgroep is met name gericht op acute leukemie bij kinderen van zowel de lymfatische(ALL) als de myeloïde (AML) vorm. Dit onderzoek vindt plaats binnen de Hematologie Laboratoria op het VUMC/CCA. Het afgelopen jaar hebben we ons voor ALL gericht op het onderzoeken van een nieuw geneesmiddel, Bortezomib, een stof die de afbraak van eiwitten remt. Over het algemeen heeft de tumorcel door zijn snelle groei veel meer eiwitten nodig dan gezonde rijpe lichaamscellen en zijn ALL cellen gevoeliger voor Bortezomib dan gezonde cellen. Op basis van deze gegevens en andere aanwijzingen in de literatuur gaat er binnenkort een klinische studie van start waarbij kinderen met recidief ALL onder andere behandeld zullen worden met Bortezomib. Wij zullen de cellen van deze patiëntjes bestuderen en onderzoeken op verschillende moleculaire en biologische eigenschappen. Met deze gegevens kunnen we dan mogelijk in de toekomst voorspellen welke kinderen baat hebben bij de behandeling met Bortezomib zodat we de nieuwe middelen op individuele basis kunnen aanwenden. Bovendien hebben we op het laboratorium een model systeem opgezet met gekweekte ALL cellen waarbij we kunnen onderzoeken wat de eigenschappen zijn van cellen die resistent worden voor Bortezomib als ze er lange tijd aan blootgesteld worden. Samen met onderzoekers van het Cancer Center Amsterdam (dr. G. Jansen) en van het Ontario Cancer Institute in Toronto, Canada (prof. dr. Schimmer) bestuderen we nu ook nieuwe eiwit afbraak remmers die mogelijk ook werken in cellen die resistent zijn voor Bortezomib. Bij AML zijn we geïnteresseerd hoe het komt dat na complete remissie van de tumorcellen er toch bij een aantal kinderen (± 35%) zich een recidief ontwikkeld. Om te bestuderen wat er tijdens en na de behandeling gebeurt met eventuele overgebleven AML cellen hebben we de moleculaire afwijkingen in de AML cellen bestudeerd bij diagnose en recidief. Hierbij bleek dat de afwijkingen bij diagnose verandert zijn in het recidief en dat die veranderingen een belangrijke rol spelen bij de uiteindelijke prognose van de kinderen met recidief AML. Wij zijn nu aan het uitzoeken of de afwijkingen in het recidief misschien al aanwezig waren bij diagnose maar in een hele kleine subpopulatie cellen. Als we deze cellen beter kunnen karakteriseren kunnen we mogelijk nieuwe therapie ontwikkelen speciaal gericht op deze eigenschappen en het ontstaan van een recidief tegengaan. Niet alle afwijkingen die betrokken zijn bij de ontwikkeling en groei van AML cellen zijn bekend. Daarom zijn wij ook een grote screen aan het doen om nieuwe afwijkingen te vinden in genen van fosfatases. Dit zijn eiwitten die

16

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 over het algemeen betrokken zijn bij de afremming van celgroei. Om de afwijkingen in het DNA te vinden zijn we momenteel de DNA sequentie aan het analyseren van alle fosfatase genen bij 20 AML monsters. Dit onderzoek wordt uitgevoerd in samenwerking met het Hubrecht Instituut in Utrecht (prof. dr. E. Cuppen) waar de apparatuur en expertise aanwezig is voor dit soort grootschalige projecten. Voor de hersentumoren werken we samen met andere onderzoekers op neuro-oncologisch gebied in de zogeheten Neuro-oncologie Research Group (NRG). Onderzoek binnen de NRG is een samenwerking tussen meerdere afdelingen waaronder neurochirurgie, neurologie, kinderoncologie, radiotherapie en geneeskundige oncologie. Van groot belang is de nauwe samenwerking die we hierin hebben met de prestigieuze neurowetenschappen onderzoeksgroep van de Harvard universiteit in Boston. De onderzoekscoördinator van het NRG (dr Tom Wurdinger) doet ook nog deels onderzoek bij deze onderzoeksgroep. Er zijn het afgelopen jaar celkweek- en dier modellen opgezet om nieuwe middelen tegen hersenstamtumoren te kunnen onderzoeken. Ook dit jaar hebben we weer financiële en morele steun gehad van stichting Semmy (www.stichtingsemmy.nl) en de stichting Egbers om dit mede mogelijk te maken. Voor het onderzoek dat zich richt op het identificeren van stoffen die specifiek de tumorcel gevoeliger maken voor bestraling hebben we inmiddels een aantal grootschalige screenings gedaan. Er zijn twee verschillende groepen stoffen voor gebruikt. De ene groep van ongeveer 1000 stoffen hebben allemaal een remmende werking op eiwitten die na activatie leiden tot celgroei. De andere groep van 2000 stoffen zijn allemaal stoffen die goedgekeurd zijn voor gebruik in de kliniek en worden momenteel voor zeer veel verschillende doeleinden gebruikt. De werking op hersentumor cellen en interactie met straling van deze stoffen is echter nog nooit onderzocht. De interactie met straling is van belang want voor een succesvolle behandeling van patiëntjes met een hersentumor is vooral de bestraling erg belangrijk maar geeft veel nadelige bijwerkingen. Als door combinatie van een nieuw middel met bestraling, de stralingsdosis omlaag kan, leidt dat tot minder stralingsgeïnduceerde bijwerkingen. Voor onderzoek naar oogtumoren bij hele jonge kinderen (retinoblastoom) wordt samengewerkt met Oogheelkunde (dr. A. Moll en dr. M. Bosscha) en Klinische Genetica (dr. J. Dorsman, prof. dr. H. te Riele). Er is in kaart gebracht wat voor materiaal er in de afgelopen jaren is opgeslagen en hoe we dat kunnen gebruiken voor onderzoek naar de biologische eigenschappen van retinoblastoom cellen. We zijn begonnen met het analyseren van DNA van de tumoren om te onderzoeken welke afwijkingen in het DNA betrokken kunnen zijn bij het ontwikkelen van retinoblastoom. Omdat we dit bestuderen met de nieuwste techniek (met een hele hoge resolutie) kunnen we mogelijk zelfs genen aanwijzen die van belang zijn voor retinoblastoom celgroei en mogelijkheden onderzoeken om dit specifiek te remmen. Naast onderzoek hebben we op het laboratorium ook dit jaar weer bijgedragen aan onderwijs en wetenschappelijke stages van geneeskunde- en medische biologie studenten en van studenten van het Hoger Laboratorium Onderwijs. Uitgebreidere details over de verschillende onderzoeken zijn te vinden in de afzonderlijke onderzoeksverslagen die als bijlagen aan dit jaarverslag zijn toegevoegd. Jaceline Cloos 4.3 Klinische studies Binnen het VUmc worden de behandelrichtlijnen van de SKION gevolgd. Dit betekent dat behandeling plaatsvindt volgens behandelprotocollen die landelijk ook gegeven worden. Er is onderscheid te maken tussen een behandelrichtlijn, dit is meestal de “best available treatment” en hoeft als zodanig niet geaccordeerd te worden door de METc. Vervolgens zijn er ook SKION studieprotocollen, waarbij er een extra studievraag, randomisatie en monitoring aanwezig is. Deze studies zijn vaak “investigator-initiated studies”, waarbij de kinderartsoncologen zelf het protocol schrijven en waarbij de financiële steun van bedrijven beperkt of

17

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 zelfs afwezig is. Dat is een hekel punt, omdat door de regelgeving van Good Clinical Practice volgens de EU Directive, het uitvoeren van klinisch onderzoek steeds tijdrovender en daarmee duurder wordt. De studieprotocollen worden altijd centraal getoetst door de METc van het centrum van de principal investigator. Aansluitend worden de protocollen locaal getoetst, in het VUmc betreft dit de METc en CWO-VICI. In tabel 1 (op pagina vul in) heeft u een overzicht van de zogenaamde “add-on studies”, deze studies richten zich op aanvullende vragen tijdens de behandeling. Een overzicht van de gevolgde behandelen studieprotocollen binnen VUmc wordt weergegeven in tabel 2. Alle studies zijn locaal METc en CWO-VICI goedgekeurd, en derhalve open voor inclusie. Het VUmc probeert qua behandelprotocollen ook een initierende rol te spelen, gebaseerd op onze speerpunten: hersentumoren, leukemie en retinoblastoom. Dit resulteerde in een actieve bijdrage bij de ontwikkeling van het initiele en recidief AML protocol, het APL protocol (zal in 2010 worden geopend), de bortezomib studie bij recidief ALL (ook in 2010 te openen), het DIPG-protocol als voorstel voor behandeling van ponsgliomen en het retinoblastomenprotocol. Voorbereiding en indiening van protocollen voor lokale toetsing is een zeer tijdrovende en bureaucratische aangelegenheid. Coördinatie van uitvoering van protocollen op de werkvloer wordt sinds 2009 uitgevoerd door Suzanne Gordijn, arts-onderzoeker bij de subafdeling KinderoncologieHematologie. Zij wordt daarbij ondersteund door de research-verpleegkundigen Sandra Diepenhorst, Kiki Ruhe en Anneke Cranendonk voor de dagelijkse logistiek. Hun betrokkenheid heeft geleid tot een versoepeling van de uitvoering van de studies, mede door het feit dat zij de artsen ondersteunen bij voorlichting over de studies, voorbereiden van de benodigde formulieren en laboratoriumafnames; en zo nodig terugrapportage naar de betrokken principal investigators. Aldus is VUmc kinderoncologie-hematologie betrokken bij een groot aantal klinische studies, en levert daarmee een belangrijke bijdrage aan de vooruitgang in de kinderoncologie. Valérie de Haas

18

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 4.3.1 Overzicht van add-on studieprotocollen Studieprotocol

Indicatie

Doelgroep

Aristhocath studie

Preventie infectie/trombose Alle patiënten ouder dan 1 jaar met een door locken met ethanol lijn

Recombinant ASPA Efficientie en veiligheid Alle patiënten 1-18 jaar en behandeld studie recombinant asparaginase voor initiële ALL volgens protocol ALL10. Recombinant ASPA Idem studie INFANTs Erwinia studie

Alle patiënten < 1 jaar en behandeld voor ALL

ASPA Efficiëntie en optreden Alle patiënten 1-18 jaar en behandeld allergische reacties bij voor initiële ALL volgens protocol ALL10. Erwinia Aspa. Studie naar (silent) inactivation van antilichamen.

Carboplatin studie

Nierfunctiemetingen voor Alle patiënten blootstelling Carboplatine carboplatin

met

behandeling

IL-8 studie

Risicostratificatie van Alle kinderen met koorts in neutropenie kinderen met koorts o.b.v. klinische parameters en IL8 bepaling.

MRD RMS studie

Analyse van relatie minimal Alle patiënten behandeld voor residual disease RMS en Rhabdomyosarcoom met protocol outcome. EpSSG RMS

MRD NBL studie

Analyse van relatie minimal Alle patiënten residual disease NBL en Neuroblastoom outcome

Caphosol

Preventie en behandeling Patiënten met van mucositis chemotherapie

CLIC-on studie

Kwaliteit van leven na Alle patiënten na einde behandeling behandeling & interactie arts-patiënt

Qlim studie

Effect fysiek psychosociaal trainingsprogramma

behandeld

voor

mucositis

tgv

en Alle patiënten. 8-18 jaar tijdens of < 1 jr. na hemo- en/of radiotherapie

19

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 4.3.2 Behandel- en studieprotocollen waarin VUmc kinderoncologie participeert Behandel/studieprotocol

Indicatie

Status

ALL10

Initiële ALL (1-19jr)

Behandelrichtlijn SKION, tevens goedkeuring lokaal

EsPhALL

Ph+ ALL (1-18 jr)

Studieprotocol, METC en CWO goedkeuring lokaal

Interfant 2006

Initiële of bi-phenotyp ALL (<1 jr)


UK ALL R3

Recidief ALL


AML15

Initiële AML, uitgezonderd APL/Down

Behandelrichtlijn standaardarm, tevens goedkeuring lokaal

Relapsed AML2001/01

AML 1e recidief


CLARA (clof-araC-DNX)

Refractaire AML


DS-TMD

Screening Down TMD


DS-AML 2006

Initiële AML bij Down syndroom


ICC APL01

APL

Behandelprotocol SKION

CML-PAED II

Ph-positieve CML

Registratiestudie en behandeladvies

EWOG-MDS 2006

MDS-JMML

Registratiestudie en behandeladvies

EWOG-MDS RC

Refractaire cytopenie

Behandelrichtlijn SKION

Fanconi anemie diagnostiek

Fanconi anemia


Euronet-PHL-C1

klassieke M. Hodgkin

Behandelrichtlijn standaardarm

NHL Euro-LB02

non-B NHL

Behandelrichtlijn standaardarm

SKION B-NHL/B-ALL2008

B-cel NHL of B-ALL


ALCL99

Grootcellig anaplastisch Lymfoom


ALCL recidief

Recidief ALCL


SIOP Wilms 2001

Nefroblastoom


20

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 EpsSSG RMS 2005

Rabdomyosarcoom


EpSSG NRSTS 2005

Non Rhabdomyosarcoom

Studieprotocol SKION

SIOPEL3

Hepatoblastoom


SIOPEL 4

HR Hepatoblastoom


EURAMOS 1

Osteosarcoom


EURO Ewing 99

Ewing sarcoom


NPC 2003-GPOH/DCOG

Nasopharynx Carcinoom


MAKEI 96

Kiemceltumoren


SIOP LGG 2004

Laaggradig glioom


COG ACNS 0331

Medulloblastoom SR


COG ACNS 0332

Medulloblastoom HR


COG ACNS 0121

Ependymoom


SIOP CNS-GCT `II

Kiemceltumor (cerebraal)


SIOP CPT 2000

Plexus choroideus epithelium tumoren


DIPG protocol

Ponsglioom

Behandeloptie VUmc, METc en CWO goedgekeurd, CCMO volgt

RB protocol VUmc

Retinoblastoom

Behandeladvies VUmc

LCH III-2005

Langerhans Cell Histiocytose


21


Interview met Suzanne Gordijn Onderzoekster Suzanne Gordijn (27) is nog niet zo lang uit de collegebanken: ze heeft anderhalf jaar geleden haar studie geneeskunde aan VUmc afgerond. Tijdens die studie kwamen twee passies duidelijk naar voren: “Aan het begin van mijn studie merkte ik al dat kinderen voor mij een speciale groep zijn, waar ik het allermeest mijn best voor wil doen; ze hebben hun hele leven nog voor zich. Het is ook een uitdaging met kinderen te werken omdat ze moeilijk duidelijk kunnen maken wat ze hebben. Toch zijn ze vrolijk en dankbaar. Tijdens mijn coschap kinderhematologie in Engeland kwam ik erachter dat ik mijn twee passies (kindergeneeskunde en oncologie-hematologie) wilde gaan combineren.” In de oncologie-hematologie vindt ze het proces in de ontwikkeling van een stamcel en wat daarbij fout kan gaan, mateloos interessant. Suzanne doet onderzoek naar de bijwerkingen van hoge doses corticosteroïden (zoals prednison en dexamethason) bij kinderen die behandeld worden voor acute lymfatische leukemie (ALL). Ze doet specifiek onderzoek naar de HPA-as, (hypothalamus-hypofyse-bijnier-as); deze wordt onderdrukt door hoge doses corticosteroïden en dat kan heel gevaarlijk zijn tijdens momenten van stress, zoals bij koorts of operaties. Eigenlijk zou ze onderzoek doen naar het verband tussen corticosteroïden, slaap/vermoeidheid en de HPA-as tijdens en na behandeling voor ALL, maar na verdieping in de wetenschappelijke literatuur kwam ze steeds tegen dat de HPA-as tijdens behandeling wordt onderdrukt, maar dat niemand eigenlijk weet hoe lang dat duurt. Ze besloot de focus van haar onderzoek te verleggen en kreeg de vrije hand om dit uit te werken. Ook doet ze een pilot-studie naar het effect van corticosteroïden op de HPA-as en op slaap en vermoeidheid bij overlevers van ALL. Tijdens haar studie liep ze stage op de kinderIC, waar ze onderzoek deed naar kinderen met koorts. Ze had veel plezier in de goede samenwerking met de artsen en door deze stage wist ze zeker dat ze eerst onderzoeker wilde worden: “Alle behandelingen in de oncologie-hematologie komen namelijk tot stand door onderzoek: als je als onderzoeker ooit kinderarts-oncoloog/hematoloog wordt, snap je hoe zo’n onderzoek tot stand is gekomen. Daardoor kan je kritisch oordelen en heb je goede basis om (als arts) onderzoek te blijven doen.” Dankzij VONK was de opstart van haar onderzoek mogelijk; Suzanne denkt er nog zo’n drie jaar voor nodig te hebben en is nu hard op zoek naar andere fondsen om haar onderzoek te financieren. Dat is niet makkelijk terwijl onderzoek nog steeds heel hard nodig is. In haar onderzoek wil ze natuurlijk graag meer te weten komen over de HPA-as, hoe lang die onderdrukt blijft en hoe vaak dit voorkomt. Met die informatie kunnen adequate richtlijnen worden geschreven, namelijk voor het toedienen van medicijnen bij HPA-as onderdrukking tijdens momenten van stress. Daarmee kunnen de kinderen beschermd worden tegen levensbedreigende situaties. Dit is nu nog niet altijd standaard therapie. Voor zichzelf hoopt Suzanne met dit onderzoek op een mooie promotie en dat ze na haar opleiding kindergeneeskunde een goede kinderarts-oncoloog/hematoloog zal worden. Maar voorlopig heeft ze het nog enorm naar haar zin in het gezellige team van medeonderzoekers.

22

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 4.4 Late Effecten en Kwaliteit van Leven Door verbeterde diagnostiek en behandelingsmethoden overleven steeds meer kinderen met kanker. Dit succes heeft ook een keerzijde. Studies laten zien dat ongeveer 75 % van de overlevenden van kinderkanker 10 tot 20 jaar na het voltooien van zijn/haar therapie last heeft van één of meer late effecten van de ziekte en/of de behandeling. Om deze late effecten vroeg op te sporen en zo mogelijk te behandelen is er in het VU medisch centrum de Polikliniek Late Effecten Kindertumoren (PLEK-poli) opgezet, inmiddels omgedoopt tot LATER (Lange Termijn Effecten van Kinderkanker) -poli. Iedereen die 5 jaar of langer na diagnose is wordt iedere 2-5 jaar uitgenodigd op de LATER-poli waar hij/zij nagekeken wordt op medische en psychosociale late effecten door een arts en een psycholoog. Dit zijn in het VUmc zo’n 700 kinderen en volwassenen. Iedereen wordt gecontroleerd volgens door de Taakgroep SKION-LATER opgestelde landelijke zorg richtlijnen (SKION = Stichting Kinderoncologie Nederland). Ex-patiënten die onbedoeld niet zijn uitgenodigd voor de LATER-poli kunnen vanzelfsprekend altijd bellen voor een afspraak. Naast patiëntenzorg wordt er op de LATER-poli ook onderzoek verricht. Hierbij werkt de kindergeneeskunde veel samen met andere disciplines binnen het VUmc, zoals de gynaecologie, de interne geneeskunde, de medische psychologie en de oogheelkunde, maar ook met de andere kinderoncologische centra in Nederland. Hieronder volgt een greep uit de lopende, dan wel op handen zijnde onderzoeken. Van KWF Kankerbestrijding en Stichting KiKa hebben we financiering gekregen voor een landelijke studie naar de vruchtbaarheid, eicelvoorraad en vervroegde overgang van vrouwelijke overlevenden van kinderkanker (VEVO-onderzoek). Philips Nederland B.V heeft voor dit onderzoek de benodigde echoapparaten ter beschikking gesteld. Het VUmc is initiator en coördinator van deze studie waaraan alle Nederlandse kinderoncologische centra deelnemen. Het VEVO-onderzoek is sinds begin 2007 in volle gang, zo ook in 2009. Ook is onderzoek naar de psychosexuele ontwikkeling van overlevenden van kinderkanker verricht en gepubliceerd. Hieruit bleek dat ongeveer 20% van de survivors boven de 16 jaar psychosexuele problemen heeft, een aanzienlijk aantal. Een landelijk vervolgonderzoek om deze problematiek verder uit te diepen zal ook door VUmc getrokken worden. Het effect van de behandeling van leukemie op neurocognitieve functies is ook onderwerp van studie. Onderzoek in VUmc, gefinancierd door KWF Kankerbestrijding, heeft aangetoond dat de behandeling van leukemie met chemotherapie gericht op het centrale zenuwstelsel op de lange termijn aandachten gedragsproblemen kan geven. Een vervolgproject, uitgevoerd in samenwerking met het EKZ/AMC en ook gefinancierd door KWF Kankerbestrijding, dat de onderliggende mechanismen van deze neurocognitieve dysfuncties bestudeert is nog steeds in volle gang. Verder wordt er, samen met EKZ/AMC, onderzoek gedaan naar de littekens die ontstaan na verwijdering van een centraal infuussysteem (port-à-cath) bij kinderen met kanker. Dit onderzoek bekijkt of het plakken van een siliconenpleister op het litteken een positief effect heeft op de wondgenezing. De patiënteninclusie is afgerond en resultaten worden in 2010 verwacht. Het project “Quality of Life in Motion (QLIM)” is in maart 2009 van start gegaan en wordt gefinancierd door KWF Kankerbestrijding/Alpe d’HuZesm na belangrijke steun van de Roparun Stichting voor de opstartfase. De studie heeft tot doel om met behulp van een gecombineerd bewegings- en psychosociaal programma de lichamelijke conditie en spierkracht van kinderen met kanker te verbeteren en allerlei late effecten tegen te gaan om uiteindelijk de kwaliteit van leven te verbeteren. Het QLIM-onderzoek is een samenwerking tussen VUmc, WKZ/UMCU en EKZ/AMC en maakt onderdeel uit van een groter project, gecoördineerd door het EMGO Instituut van VUmc: “Het Alpe d’HuZes Kanker Rehabilitatie Research Programma (A-Care)”.

23

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Een relatief nieuw speerpunt in ons onderzoek is onderzoek op het gebied van kwaliteit van leven. Naast de hierboven genoemde QLIM studie en eerdere, reeds afgeronde studies naar de kwaliteit van leven van kinderen behandeld met het ALL-9 en ALL-10 protocol, loopt er sinds 2009 een crosssectionele multi-center pilot studie die problemen met betrekking tot slaap, vermoeidheid en kwaliteit van leven inventariseert bij 75 overlevenden van ALL. Ook is er landelijk veel gedaan rondom Late Effecten en Kwaliteit van Leven onderzoek. Er is door de 7 kinderoncologische centra en stamceltransplantatie binnen de Stuurgroep Onderzoek van SKION_LATER hard gewerkt aan een gezamenlijk en landelijk project, Q2008 genaamd. Dit grote onderzoek zal ruim 30 deelonderzoeken bevatten en ook VUmc zal van een aantal deelprojecten kartrekker zijn. Al met al is het late effecten en kwaliteit-van-leven onderzoek in VUmc volop in beweging. Wij houden u op de hoogte! Eline van Dulmen 4.5 Samenwerkingsverbanden Leidend tot gezamenlijke onderzoeksaanvragen, output en/of werkbezoeken 4.5.1 Internationale samenwerkingsverbanden AVE

University of Milan Bicoca

Dr. M. Jancovic

AVE

Sam Ratulangi University, Dept of Pediatrics Prof. Max F.J. Mantik

Milan, Italy

late effects

Manado, Indonesia

outreach

Yogyakarta, Indonesia

outreach

Dr S. Gunawan AVE GJK

Tim Kanker, University, Indonesia, Universitas Gadjah Mada

Prof. Sutaryo E. Supriyadi M.N. Sitaresmi P.H. Widjajanto

AVE

University of Sumatera Utara

Prof. Bidasara Lubis

Medan, Indonesia

outreach

AVE

Universitas Diponegoro,

Prof. Ag. Soemantri

Semarang, Indonesia

outreach

Prof. Sultana M.H. Faradz

Semarang, Indonesia

lab research

Prof. Allen Eng-Yuh Yeoh

Singapore

lab + clin

dept of pediatrics AVE

Universitas Diponegoro, center for biomedical research

AVE

National University Hospital Singapore

research AVE

HUKM University Kebangsaan Malaysia

Assoc prof. Hamidah bt Alias

Kuala Lumpur, Malaysia

clin reseach

AVE

Universitas Kristen Indonesia

Emelyana Pane

Djakarta, Indonesia

outreach

Hospital Skejby, Aarhus University

Prof. H. Hasle

Aarhus,

clin research

GJK GJK

Denmark

24

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 GJK

German BFM-relapse ALL Study Group

AVE GJK

Prof. G. Henze

Berlin, Germany

Dr. A. Stackelberg German BFM-AML Group

Prof. U. Creutzig

research Hannover, Germany

Dr. D. Reinhardt GJK

GJK

GJK

GJK

I-BFM-SG

UK – CCLG

AIEOP

MOI Teaching and Refferal Hospital

lab + clin

lab + clin research

Dr D. Webb

London UK,

clin research

M. Zimmerman

Hannover, Germany

Dr. P. Kearns

Birmingham and

lab + clin

Dr. B. Gibson

Glascow, UK

research

Dr A. Tésti

Rome and

clin research

Prof. A. Pession

Bologna, Italy

Dr L. Aluoch

Eddoret, Kenia

outreach

Dr C.N. Tenge GJK

The Technion

Dr. Y.G. Assaraf

Haifa, Israel

lab research

GJK

Massachusets, General Hospital

Dr. B.A. Tannous

Boston, USA

lab research

JCL

Harvard Medical School

GJK

Royal Hospital for Children

Dr. P.R. Kearns

Bristol, UK

lab + clin

JCL

JCL GJK

research UK CCLG - Leukaemia Working Party

Prof. B. Gibson

Glasgow, UK

lab + clin research

GJK

St. Jude Children’s Research Hospital

Dr. R.R. Ribeiro

Memphis, USA

Dr. B. Razzouk

lab + clin research

GJK

Oregon Health Sciences University Portland

Prof.dr. M. Heinrich

Portland, USA

lab research

GJK

Fred Hutchinson Cancer Research Center

Dr. S. Meshinchi

Seattle, USA

lab research

JCL

National University of Singapore

WJ Chng

Singapore

lab research

JCL

Ontario Cancer Institute

A.Schimmer

Toronto, Canada

lab research

JCL

Instituto de Investigaciones Biomedicas

S. Pons Fuxá

Barcelona, Spain

lab research

VHA

Institut Gustave Roussy

Dr. O. Hartmann

Villejuif, Paris,

clin research

Dr. J. Grill

France

JCL

25

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 4.5.2 Nationale samenwerkingsverbanden AKO NVK/sectie oncologie-hematologie

Werkgroep benigne hematologie

EDU Sophia kinderziekenhuis

M.M. van den Heuvel-Eibrink

clin research

Rotterdam

Late effecten quality of life

EDU EKZ/AMC

L.C.M Kremer

Amsterdam

C. van den Bos EDU UMCG

W.J.E. Tissing

Late effecten quality of life

Groningen

late effecten quality of life

EDU UMCU

B. Versluijs

Utrecht


EDU LUMC

D. Bresters

Leiden


EDU UMCN

J.J. Groot-Loonen

Nijmegen

J. Bokkerink GJK et al GJK JCL

Dutch Childhood Oncology Group (SKION)

Dr. E.R. van Wering,

Sophia Children’s Hospital/Erasmus MC Rotterdam

Prof.dr. R. Pieters


Den Haag

Dr. V. de Haas, a.o.

lab + clin research

Rotterdam

Dr. M.L. den Boer

lab + clin research

Dr. C.M. Zwaan Prof.dr. J.J. M. van Dongen Dr. R. de Jonge GJK

EKZ-AMC

VHA

GJK

Prof.dr. H.N. Caron

Amsterdam

lab+ clin res

Dr. A.Y.N. Schouten-van Meeteren

late effecten

M. Grootenhuis

quality of life

UMCG/Beatrix Kinderkliniek

Dr. E.S.J.M. de Bont

Groningen

lab research

Sanquin

Dr. T. van den Berg

Amsterdam

lab research

Utrecht

clin research

JCL GJK JCL GJK

Dr E. van der Schoot UMCU/WKZ

Dr. M. Bierings Dr. B. Versluijs

GJK

IKA-Werkgroep Kindertumoren Amsterdam

IKA, EKZ/AMC

JCL

Hubrecht Institute

JCL

Dutch Cancer Institute (NKI)

MVE LATER = Late Effecten Registratie

quality of life Amsterdam

clin research

E. Cuppen

Utrecht

lab res

H. te Riele

Amsterdam

lab res

Den Haag

late effecten

(Prof. dr H.N. Caron)

EDU

26

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 4.5.3 Samenwerkingsverbanden van SKION/LATER (alle kinderoncologische centra/SCT Nederland) EDU Sophia

M.M. van den Heuvel-Eibrink

Rotterdam

Late Effecten / QOL

EDU EKZ-AMC

L.C.M. Kremer

Amsterdam

et al

C. van den Bos

Late Effecten / QOL

EDU UMCG

W.J.E. Tissing

Groningen

Late Effecten / QOL

D. Bresters

Leiden

Late Effecten / QOL

EDU UMCN

J.J. Groot-Loonen

Nijmegen

et al

K. Bokkerink

Late Effecten / QOL

et al

et al EDU LUMC et al

4.6 VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK) Het wetenschappelijk onderzoek van het VUmc kinderoncologisch centrum wordt mede mogelijk gemaakt door bijdragen aan VONK. Dit goede doel is een goed doel binnen de Stichting Research Fonds Kindergeneeskunde VUmc te Amsterdam, maar is tevens ondergebracht bij de Stichting VUmc Fonds te Amsterdam. Het belang van de kinderoncologie voor het VU medisch centrum is daarmee onderstreept, waarmee wij uiteraard erg blij zijn. Giften zijn daar meer dan welkom! Tot slot worden de onderzoeksbelangen van de kinderoncologie ook behartigd door het VUmc Cancer Center Amsterdam. VONK, VUmc kinderoncologisch centrum De Boelelaan 1117 Postadres:

Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam

Telefoon:

020 - 444 2420

Fax:

020 - 444 2422

E-mail:

[email protected], of [email protected]

Website:

www.vumc.nl/vonk

Stichting VUmc Fonds, t.n.v. VONK Postgiro:

4818

Ten name van:

Stichting VUmc Fonds, te Amsterdam

Onder vermelding van:“VONK”

27


5. Internationaal outreach programma De structurele samenwerking met de medische faculteit van de Gadjah Mada Universiteit (UGM) in Yogyakarta (Indonesië) is sinds 1992 geformaliseerd in een opeenvolging van Memoranda of Understanding. Sinds 1998 is prof. Veerman officieel visiting professor aan de UGM. Het programma heeft zich inmiddels uitgebreid naar andere Indonesische Universiteiten. Twee projecten worden thans door de KWF Kankerbestrijding van subsidie voorzien. Het project ‘Compliance with leukemia therapy’ kon medio 2009 met maar liefst 13 internationale publicaties en twee promoties worden afgesloten. Een belangrijk onderzoek in dat kader was het thuis bezoeken en interviewen van 50 gezinnen waarvan het kind de behandeling had gestaakt. Wat waren de redenen? Wat is er met de kinderen gebeurd? Dit onderdeel van het Compliance project werd mede gesubsidieerd door het Estellafonds en de Stichting Ontwikkelingssamenwerking VUmc (SOVU). De twee promovendi, mw Saskia Mostert (VU) en mw Mei Neni Sitaresmi (UGM) zijn op 1 juli 2009 aan de VU gepromoveerd. Het project ‘’Diagnosis of leukemia’’ vond goede voortgang, onder andere door een werkbezoek van dr Jacqueline Cloos aan Yogyakarta. Het is nu routine dat de leukemiecellen van kinderen uit Yogyakarta, maar ook uit Medan, Manado en Semarang met behulp van immunofenotypering geanalyseerd worden. Promovendi op dit project zijn Eddy Supriyadi en Pudjo Widjajanto, beiden van de UGM. Zowel Pudjo als Eddy deden een fellowship in VUmc in 2009. In Medan is kinderarts mw Selvi Nafianti bezig de voedingstoestand van kinderen met leukemie te analyseren. In Semarang is kinderarts mw Yetty Nency bezig met de kosten van de behandeling. Zij kreeg een beurs van de International Union against Cancer, en heeft recent ook een beurs van de Indonesische overheid verworven. Uit Manado verbleef dr Stefanus Gunawan 10 maanden in VUmc. Hij heeft zijn Master’s thesis in Semarang verdedigd en slaagde cum laude! In Manado wordt de kinderkliniek begeleid en met name de Estella Children’s Cancer Clinic. Zuster Sophia Griffioen werkte ook in 2009 twee maanden met de verpleging mee, gaf onderwijs en hielp bij het opzetten van fundraising voor extra financiering van medicijnen en transport van de kinderen en de families. Ook prof Veerman bracht een werkbezoek. Ook in 2009 werd weer een aantal studenten ingeschakeld in de wetenschappelijke stages, zie ook de bijlagen. In Singapore werd een workshop gehouden, speciaal voor de (armere) landen in Zuidoost Azië. Prof. Veerman was medeorganisator van de workshop, waaraan 27 kinderartsen uit 9 landen uit ZO Azië deelnamen. Behandeld werden protocol ontwikkeling, registratie en follow-up. Al deze contacten betekenen dat er frequent een beroep wordt gedaan op de deskundigheid van de kinderartsoncologen in VUmc voor second opinions en adviezen voor buitenlandse patiënten, vrijwel steeds per e-mail. Sinds eind 2009 wordt gepoogd om middels internet conferencing wekelijks grote visite te houden. Helaas is de internet verbinding soms niet optimaal, en als de stroom uitvalt (wat nogal eens gebeurt) wordt soms de sessie voortijdig afgebroken. Maar het frequente contact is buitengewoon nuttig voor voltooiing van de bijscholing die de jonge kinderoncologen aan het VUmc ontvingen tijdens hun fellowships. De andere partner waarmee een structurele samenwerking in het kader van ons internationale outreach programma bestaat is het Moi Teaching and Referral Hospital (MTRH) in Eldoret, Kenya. Die samenwerking valt onder het Doctor2Doctor programma, een formele samenwerking tussen MTRH en VUmc, met steun van de KLM. Prof. Gert-Jan Kaspers bezocht in juli 2009 het ziekenhuis, en werkte hard mee aan het realiseren van een kinderoncologie syllabus, met praktische informatie omtrent supportive care en de behandeling van allerlei ziektebeelden, zoals leukemie, lymfoom en retinoblastoom. Later in 2009 bezochten twee kinderartsen en een verpleegkundige uit Eldoret het VUmc in Amsterdam. Een cultuurshock, maar zeer leerzaam! De syllabus is inmiddels af, en er wordt nu hard gewerkt aan implementatie in de dagelijkse praktijk. Anjo Veerman 28


6. Medewerkers en organisatie 6.1 Organogram

6.2 Medewerkers in 2009 en bereikbaarheid VUmc kinderoncologisch centrum en kinderoncologie-hematologie Secretaresse

Sigrid Bruinsma ([email protected])

Postadres

Bezoekadres

VUmc kinderoncologisch centrum

VUmc kinderoncologisch centrum

Kinderoncologie-hematologie

Kinderoncologie-hematologie

ZH 9D18

ZH 9D18

Postbus 7057

De Boelelaan 1117

1007 MB Amsterdam

1081 HV Amsterdam

Bereikbaarheid Telefoonnummer tijdens kantooruren:

020 - 444 2420, of 020 - 444 4444 en vraag naar sein* 98 6736

Faxnummer:

020 - 444 2422

Telefoonnummer buiten kantooruren:

Bel 020 - 444 4444 en vraag naar de dienstdoende kinderarts die u met de kinderarts-oncoloog/ hematoloog in contact brengt.

29

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 E-mail:

[email protected]

Websites:

www.vumc.nl//kinderoncologie www.vumc.nl/kinderoncologie-jubileum www.vumc.nl/vonk

Staf medisch wetenschappelijk personeel Prof .dr G.J.L. Kaspers

kinderarts-oncoloog/hematoloog, hoofd en opleider

Prof. em. dr A.J.P. Veerman

kinderarts-oncoloog/hematoloog, emeritus

Drs F.C.H. Abbink

kinderarts-oncoloog/hematoloog

Dr V. de Haas

kinderarts-oncoloog/hematoloog, plv. opleider

Drs W.A. Kors


Drs A.M.L. Peek

kinderarts, fellow oncologie/hematologie

Dr M.A. Veening

kinderarts, fellow oncologie/hematologie

Drs D.G. van Vuurden


Staf niet-medisch wetenschappelijk personeel Dr J. Cloos

laboratorium

Dr E. van Dulmen-den Broeder

late effecten

Wetenschappelijk personeel (van nog niet afgeronde projecten en post-docs) C. Bachas

promovendus

C. Badr

AOI NRG

M.H. van den Berg

onderzoeker, postdoc

H. Blufpand

arts-onderzoeker en promovendus

K.I. Braam

research verpleegkundige en promovendus

V. Caretti

promovendus NRG

E.M. van Dijk

promovendus

J. van Dijk

psycholoog-promovendus

N. Franke

arts-promovendus

B.F. Goemans

post doc

M.S. Gordijn

arts-onderzoeker/onderzoekscoördinator/ promovendus

L. Hidding

promovendus NRG

E. Hulleman

post-doc NRG

M. Irandoust

post-doc

M.H. Jansen

arts-onderzoeker/promovendus

R.L. van Litsenburg

AGIKO

S.E. Mir

arts-promovendus NRG

B. Mol

promovendus

S. Mostert

arts-promovendus

D. Niewert

promovendus

30

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 I. Schuitema

promovendus

A. Overbeek

promovendus

J. Postuma de Boer

promovendus

T. Würdinger

senior post doc NRG

Niet-wetenschappelijk personeel M. Akyuz

research analist

E.M. van Andel

SKION dataregistratiemedewerker

S. Belunek


R. Broekhuizen

research analist

S.M.A. Bruinsma

secretaresse

A.M.C. Dooper


A.L. Emanuel


M. Emanuel

SKION en PLEK datamanager

N. Hes


S.D. Ivens


Z. Kwidama

research analist

T. Landsweers


P. Lennertz

analist lab hematologie

I. van Lith

SKION dataregistratie medewerker

A.H. Loonen

senior analist lab hematologie

D. Meijer

research analist NRG

l. Nguyen

research analist

G. Ouwens

datamanager

A. Rigter

analist lab hematologie

J.A. Rijneveld-Haveman

onderzoeksassistent en datamanager SKION LATER

J. van ’t Sant

SKION LATER registratie

K. Vojtekova

research analist

M. Vos

SKION LATER registratie

L. Wedekind

research analist NRG

C.H. van Zantwijk

senior research analist

31

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 6.3 Wetenschappelijke activiteiten Organisatie symposia en nascholingsactiviteiten G.J.L. Kaspers Meeting of the International Pediatric AML Steering Committee, 29 and 30 October 2009, Amsterdam, NL Annual meeting of the International Pediatric AML Group, 4 December 2009, New Orleans, USA W.A. Kors PAOG cursus: “Anemie op de kinderleeftijd”, VUmc, Amsterdam, 13 november 2009 D.G. van Vuurden PAOG cursus: “Anemie op de kinderleeftijd”, VUmc, Amsterdam, 13 november 2009 A.J.P. Veerman St Jude-VIVA Forum on Pediatric Oncology, 4-6 March 2009, Singapore Workshop Leukemia in Low Income Countries, 2-3 March 2009, Singapore Redactie wetenschappelijke tijdschriften G.J.L. Kaspers Therapy, Haematologica, Expert Review of Anticancer Therapy and Pediatric Hematology/Oncology and Immunotherapy A.J.P. Veerman Pediatric Blood and Cancer

32


Lidmaatschap SKION-commissies Bestuur/Ziektecommissie Protocol-commissies F.C.H. Abbink

CML

E. van Dulmen-

Taakgroepen supportive care

LATER

den Broeder V. de Haas

Hoofd lab SKION

Recidief ALL

G.J.L. Kaspers

Lid Raad van Toezicht

Recidief AML 1999-2001 (vz.) onderzoeks-

myeloïde maligniteiten (vz.) Recidief AML 2005 (vz.)

commissie

ALL-10 AML 2007 Pediatric APL (vz.) W.A. Kors

Retinoblastoom (vz.) Aplastische anemie

M.A. Veening

ALL-11

A.J.P. Veerman

ALL-8

LATER

ALL-9 (vz.) D.G. van Vuurden

Medulloblastoom Hooggradig glioom

onderzoek nieuwe geneesmiddelen

33

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 (Bestuurs)lidmaatschappen wetenschappelijke verenigingen en (inter)nationale functies G.J.L. Kaspers Member LAD, NVK, NVvO, KNMG; AACR, ASH, EHA, SIOP, Chairman VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK) Chairman scientific committee, department of pediatrics Co-chair IKA – Werkgroep Kindertumoren Member Supervisory Board SKION = Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) Chair Disease Committee Myeloid Malignancies, DCOG Chair Protocol committees Relapsed AML 1999/2001 and 2005, DCOG Chair Protocol committee APL, DCOG Member Protocol committee ALL-10, DCOG Member Protocol committee AML 2007, DCOG Member Scientific Committee, DCOG Chair Working Group “shared care”, DCOG Chair AML Relapse Working Group, International BFM Study Group International coordinator Phase III study “Relapsed AML 2001/01” International coordinator Phase II study “Relapsed AML 2001/02” International coordinator Phase III study on Pediatric APL (ICC APL 01) International coordinator Phase III study “Relapsed AML 2010/01” Principal investigator study ITCC021 “bortezomib in Childhood relapsed and refractory ALL” Vice-chair scientific committee “lymphoid neoplasm of ASH” W.A. Kors Lid Landelijke Werkgroep Hemoglobinopathie Behandelaren Lid Adviescommissie Neonatale Screening (ANS SIKK) NVK Lid Werkgroep Sikkelcelanemie-Netwerk Kindergeneeskunde regio Amsterdam Lid Nederlandse Vereniging voor Hemofilie Behandelaren Lid Protocol commissie Diversen/Retinoblastoom van de ziektecommissie CZS SKION Lid Protocol Commissie Aplastische Anemie van de ziektecommissie beenmergfalen SKION Lid IKA stamcelwerkgroep Lid Pediatrische Werkgroep trombose en stroke Lid Werkgroep Benigne Hematologie van de sectie kinderoncologie-hematologie van NVK Lid European Workgroup of the Thalassemia International Federation Lid European Hematology Association Eline van Dulmen-den Broeder Member of the LATER taskforce and the Research Steering Committee of Dutch Childhood Oncology Group (DCOG)

34

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 A.J.P. Veerman Member External Advisory Board, VIVA Foundation for Pediatric Oncology, National University Hospital Singapore Voorzitter St Ontwikkelingssamenwerking VUmc Bestuurslid St Estella Fonds External Advisory Board VIVA Foundation for Childhood Cancer, Singapore Advisory Board International Course Health Development of KIT and VU Advisory Board Centrum Internationale Samenwerking VU Advisory Board St Medische Hulp Indonesië Prijzen en andere “indicators of esteem” waaronder nieuwe subsidies title project:

Innovative treatment of malignant brain stem tumors in children

type of grant:

Stichting Semmy and Egbers

funding/budget:

€ 200.000,- (1.0 fte WP for 3 years)

PhD:

M.H.A. Jansen

department:

Pediatric Oncology/Hematology, in collaboration with Neurosurgery and in the setting of NRG (NeuroOncology Research Group) at CCA/V-ICI

project leaders:

G.J.L. Kaspers, P. Vandertop

title project: leukemia and

Glucocorticoid induced HPA axis suppression in childhood acute lymphoblastic lymphoma

type of grant:

VONK

funding/budget:

€ 200.000,- (1.0 fte WP for 3 years)

PhD:

S. Gordijn

department:

Pediatric Oncology/Hematology and department of Pediatrics

project leaders:

G.J.L. Kaspers, R. Gemke

title project: brain

Small molecule bioluminescence screening for novel therapeutics for pediatric tumors

type of grant (+ number):KIKA (3e geldstroom) funding / budget (in money/WP/NWP/benchfee): € 279.000,- for 2 years (for 2 years 1.0 fte W, no NWP, € 68.000,- bench fee) PhD/postdoc:

Esther Hulleman

department:

Neurosurgery and Pediatric Oncology/Hematology

projectleader(s):

T. Wurdinger, J. Cloos and G.J.L. Kaspers

title project:

Development of preclinical pediatric brain tumor animal and imaging models

type of grant:

KIKA (3e geldstroom)

funding/budget:

€ 467.000,-

postdoc:

L. Hidding

department:

Neurosurgery and Pediatric Oncology/Hematology

project leaders:

T. Wurdinger, J. Cloos and G.J.L. Kaspers 35

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 title project:

Application of bortezomib in childhood acute lymphoblastic leukaemia

type of grant:


funding/budget:

€ 214.024,-

PhD:

D. Niewerth

Project leaders:

J. Cloos, G.J.L. Kaspers

title project:

Protein tyrosine phosphatome sequencing in childhood acute myeloid leukemia

type of grant:


funding/budget:

€ 123.241,-

postdoc:

M. Irandoust

department:

Pediatric Oncology/Hematology and Hematology

project leaders:

J. Cloos and G.J.L. Kaspers

title project:

A combined physical exercise and psychosocial training program to improve physical fitness in children with cancer (A-CaRe project 4)

type of grant:

KWF Kankerbestrijding (VU 2009-4305)

funding:

€ 144.791,- plus personnel (1.0 fte PhD student, 1.0 fte NWP, bench fee)

PhD:

K.I. Braam and A. van Dijk

department:

Pediatric Oncology/Hematology and Medical Psychology

projectleaders:

G.J.L. Kaspers, T. Takken, J. Huisman; supervisors E. van Dulmen-den Broeder and M.A. Veening

Review activiteiten voor medische tijdschriften en subsidieverstrekkende organisaties G.J.L. Kaspers Blood, Leukemia, Haematologica, Br J Haematol, Pediatric Blood Cancer A.J.P. Veerman The Lancet, Lancet Oncology, Cancer, Eur J Cancer, Pediatric Blood and Cancer, Pediaric Hematology Oncology Lidmaatschap promotiecommissies A.J.P. Veerman Voorzitter promoties als rector magnificus 5x 1 juli 2009: S. Mostert. Complicance with Childhood Leukemia Treatment in Indonesia. Influence of Socio-Economic Status on Treatment Refusal or Abandonment. VUmc, Amsterdam. Promotor prof. dr A.J.P. Veerman prof. dr Sutaryo. 1 juli 2009: M.N. Sitaresmi. Non-Complicance with Childhood Leukemia Treatment in Indonesia. VUmc, Amsterdam. Promotor prof. dr A.J.P. Veerman, prof. dr Djauhar Ismail, prof. dr Sutaryo

36

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Voordrachten (inter)nationale wetenschappelijke congressen J. Cloos title:

Role of tyrosine phosphatases in development and treatment of AML

name:

VI Symposium Biological basis of treatment of Oncological and Hematological diseases

date:

29-31 January 2009

place:

Moscow, Russia

title: relapse

Stability of Type I mutations in AML and the relevance for development of

name:


date:

29-31 January 2009

place:

Moscow, Russia

title: (Bortezomib) to

Combination of dexamethasone with NFkB and proteasome inhibitors overcome glucocorticoid resistance in ALL.

name:


date:

29-31 January 2009

place:

Moscow, Russia

title:

Characterization of relapsed pediatric AML

name:

20th Annual Meeting of the I-BFM SG

date:

6-9 May 2009

place:

Bergamo, Italy

G.J.L. Kaspers title:

pediatric AML: challenges and controversies

meeting:

annual meeting of the Pediatric Oncology Association of Slovakia

date:

30 January 2009

place:

Bratislava, Slovakia

title:

Pediatric AML: a European perspective

meeting:

St. Jude VIVA Leukemia Forum

date:

6 March 2009

place:

Singapore

title:

the usefulness of allo-SCT in pediatric AML

meeting:

annual EBMT meeting

date:

30 March 2009

place:

Göteborg, Sweden

37

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 title:

AML

meeting:

Annual meeting I-BFM-SG

date:

8 May 2009

place:

Bergamo, Italy

title:

Relapse protocols

meeting:

AML & New Agents Committees/annual I-BFM-SG meeting

date:

8 May 2009

place:

Bergamo, Italy

title:

Bortezomib

meeting:

Resistant Disease & New Agents Committees/I-BFM-SG meeting

date:

8 May 2009

place:

Bergamo, Italy

title:

t(8;21)

meeting:

AML committee/annual I-BFM-SG meeting

date:

9 may 2009

place:

Bergamo, Italy

title:

APL study

meeting:

AML committee/I-BFM-SG meeting

date:

9 May 2009

place:

Bergamo, Italy

title:

AML Relapse Working Group

meeting:

Plenary Sessions I/I-BFM-SG meeting

date:

10 may 2009

place:

Bergamo, Italy

title:

pediatric AML

meeting:

annual EHA meeting

date:

5 June 2009

place:

Berlin, Germany

title:

pediatric APL

meeting:

annual GATLA meeting

date:

4 September 2009

place:

Buenos Aires, Argentina

38

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 title:

pediatric relapsed AML

meeting:

annual GATLA meeting

date:

4 September 2009

place:

Buenos Aires, Argentina

title:

ICC APL Study 01

meeting:

International Pediatric AML Group

date:

6 December 2009

place:

New Orleans, FL (USA)

title:

Relapsed AML 2009/01

meeting:

International Pediatric AML Group

date:

6 December 2009

place:


title: improves treatment

Addition of liposomal daunorubicin (DaunoXome®) to FLAG significantly response in pediatric relapsed AML: final results from the International Randomised Phase III Study Relapsed AML 2001/01

meeting:

ASH

date:

6 December 2009

place:


A.J.P. Veerman title:

Protocol adhaerence and prognosis in childhood ALL

name:

Workshop Leukemia in Low Income Countries

date:

2-3 March 2009

place:

Singapore

title:

Acute Lymphoblastic Leukemia in Low Income Countries

name:

St Jude-VIVA Forum on Pediatric Oncology

date:

4-6 March 2009

place:

Singapore

title:

Leukemia in Low and High Income Countries

name:

Update on Childhood Leukemia

date:

16 March 2009

place:

Manado, Indonesia

title:

Complications of Chemotherapy

name:

Update on Childhood Leukemia

date:

16 March 2009

place:

Manado, Indonesia

39


7. Wetenschappelijke stages naam stagair:

Linda Slot

titel:

5AHQ in BTZ resistant cell lines

begeleider(s)

J. Cloos/J. van Meerloo

naam stagair:

Aileen Oei

titel:

CCR5 in ALL

begeleider(s):

J. Cloos/AJP Veerman

naam stagair:

Bibian van der Voorn

titel:

Genomic instability

begeleider(s):

J. Cloos/C. Bachas

naam stagair:

Bianca Venniker-Punt

titel:

Molecular diagnostics

begeleider(s):

J. Cloos/F. Denkers

naam stagair:

Elise Bijlard

titel:

Biological characterisation of human retinoblastoma cells

Begeleider(s):

J. Cloos en W.A. Kors

naam stagair:

Najim Larouchi

titel:

RB mutation detection

begeleider(s):

J. Dorsman/J.Cloos

naam stagair:

Ingrid Bank

title:

AML FAB type M4 en inv(16)

begeleider(s):

G.J.L. Kaspers

naam stagair:

Zwanique Tacke

title:

Lymfomatoide granulomatosis

begeleider(s):

G.J.L. Kaspers

naam stagair:

Denise Niewerth

title:

Allogene stamceltransplantatie bij AML

begeleider(s):

G.J.L. Kaspers

naam stagair:

Ingrid Hageman

title:

routinematig beenmerg- en bloedonderzoek bij AML

begeleider(s):

G.J.L. Kaspers

40

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 naam stagair:

Frederik Hermans en Ilan Koppen

title:

Folate genes and susceptibility to childhood ALL

begeleider(s):

G.J.L. Kaspers

naam stagair:

Iedan R.N. Verly

title:

MicroRNA in pediatric ALL

begeleider(s):

G.J.L. Kaspers

naam stagair:

L Schuitemaker

title:

Early treatment response in pediatric AML

begeleider(s):

G.J.L. Kaspers

naam stagair:

Friso Jansen

titel:

Toepasbaarheid van de tissue microarray-techniek bij retinoblastoomonderzoek

begeleider(s):

W.A. Kors en Jac Cloos

naam stagair:

Berber Mol

titel:

retinoblastoom

begeleider(s):

W.A. Kors en J. Cloos

naam stagair:

Machteld Julsing

titel:

EZH2 and JMJD3 in medulloblastoma

begeleider(s):

S. Mir/J. Cloos

naam stagair:

Lale Erdem

titel:

EZH2 and JMJD3 in cerebellar development

begeleider(s):

S. Mir/J. Cloos

naam stagiair:

Jetske van 't Sant

titel:

Response rates of sisters of male childhood cancer survivors regarding the participation in a nationwide study on fertility issues: comparing two methods of approach

begeleider(s)

M.H. van den Berg

naam stagiair:

Kianoush Farajian

titel: gemeten

Kan de ovariële functie & -reserve afgeleid worden uit hormonale waarden, op dag 7 van de pilvrije week?

begeleider:

M.H. van den Berg

Naam stagiair:

Lu Yeh

Titel: tussen

Antrale follikels en ovarieel volume gemeten met echoscopie: een vergelijking dag 7 van de pilvrije week en natuurlijke cycli 41

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Begeleider:

M.H. van den Berg

naam stagair:

Mariska Vos

titel:

Patient compliance in the LiLa study.

begeleider(s)

E. van Dulmen/K. Braam

42


8. Onderzoeksverslagen Projecten in programma 4: Innovative Therapies Characterization of relapsed acute myeloid leukemia C. Bachas1,2, Z.J. Kwidama1,2, T.L. Nguyen1,2, G.J. Schuurhuis2, G.J.L. Kaspers1 J. Cloos1,2. Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology and 2Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam. (Dutch Cancer Society grant VU 2005-3666) A major opportunity to improve treatment outcome in acute myeloid leukemia (AML) is to eradicate tumor-initiating cells that remain after therapy. In this project we aim to determine which AML cells are important in the development of a relapse and characterize these cells in order to target these cells with novel therapeutic options. Currently, many novel drugs have been developed to specifically target mutations involved in AML development. It is thus of importance to accurately determine the mutation status of AML samples in order to select the suitable drug for each AML patient. We analysed 70 paired initial and relapsed pediatric AML samples to study the stability of mutations that are presumed to be related to prognosis such as the family of RAS oncogenes (e.g. N-RAS, K-RAS), receptor tyrosine kinases (FLT3 and KIT), the Wilms tumor 1 gene (WT1), NPM1, PTPN11 and CEBPα genes. We established that a large percentage (nearly 40%) of pediatric AML patients show changes in mutations, with both gains and losses from diagnosis to relapse. This indicates that mutation profiling at diagnosis is often not sufficient for accurate risk assessment. Therefore, additional molecular characterization of AML at minimal residual disease is likely to improve prognostics and guide targeted therapy. The found mutational shifts can be explained by the expansion of minor leukemic sub-clones during evolution of the disease or due to the development of new leukemic sub-clones, which are induced during therapy and related to genomic instability. To elucidate this, future research will focus on the detection and characterization of malignant sub-clones at different stages of the disease. This research will be further substantiated by the analysis of a large cDNA microarray gene expression array data set of paired AML samples. These data are part of a large array cohort, which we collected in collaboration with the Pediatric Oncology Departments of the Erasmus MC and UMCG. We will study differential gene expression between patient samples at different stages of the disease. This may yield additional markers for the characterization of cells responsible for the development of relapse. Publication: (WpR) Hollink IH, Zwaan CM, Zimmermann M, Arentsen-Peters TC, Pieters R, Cloos J, Kaspers GJ, de Graaf SS, Harbott J, Creutzig U, Reinhardt D, van den Heuvel-Eibrink MM, Thiede C. Favorable prognostic impact of NPM1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia, with emphasis on cytogenetically normal AML. Leukemia. 2009 Feb;23(2):262-70. Diffuse pontine gliomas: development of novel therapeutics and targeted delivery V. Caretti1,2,3, D.P. Noske1,3, W.P. Vandertop3, G.J.L. Kaspers1,2, T. Wurdinger1,3,4 Neuro-oncology research group, Cancer Center Amsterdam1, Department of pediatrics, pediatric oncology/ hematology2, Department of neurosurgery, VU University medical center Amsterdam3; Molecular Neurogenetics Unit, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA4. (The program is supported by the Egbers, VONK and Semmy Foundations) The aim of the present project is to develop new treatment strategies for diffuse pontine gliomas (DIPG), the pediatric brain tumor with the most dismal prognosis. The development of a DIPG mouse model in its actual anatomical location, the pons area of the brainstem, is of fundamental importance.

43

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 In fact, a DIPG model enables a better understanding of the biology of this devastating tumor and to investigate the efficacy and toxicity of potential effective drugs for DIPG in vivo. The human E98 glioma line was selected as, when injected in the striatum area of immunodeficient mice, it grows with an extensive and diffuse infiltrative pattern, the most important hallmark of DIPG. We hypothesized that E98 cells would have preserved such a diffuse characteristic when injected into the pons area of nude mice. E98 cells were engineered to express firefly lucifarase (Fluc) and the fluorescent marker mCherry and injected via a stereotactic approach in the pons area of immunodeficient mice. Bioluminescence imaging using a charge-coupled device (CCD) camera was used to measure luciferase activity to monitor tumor engraftment and tumor growth. We succeeded in targeting the pons area of nude mice and in developing a DIPG mouse model, as proved by the hematoxylin and eosin staining on brain slices and the magnetic resonance images of mice bearing the E98 tumor in the pons area. Meanwhile, we succeeded in culturing primary DIPG cells, which represents an important step in DIPG research as to the best of our knowledge no article has been published where DIPG cells are investigated either in vitro or in vivo. Primary DIPG cells expressing Fluc and mCherry will be stereotactically injected in the pons area of immune deficient mice, with the aim to develop an even better model than the E98 model by employing actual DIPG cells. Based on in vitro testing performed on DIPG cells, effective drugs will be selected and thereafter test in vivo. Importantly, systemic delivery will be compared to convection enhanced delivery, a novel method for local drug delivery in the brain. Drug resistance in childhood leukemia N.E. Franke1, J. van Meerloo1, K. Votjekova1,3, S.E. Verbrugge2, A. Schimmer4, B.A.C. Dijkmans2, G.J.L. Kaspers1, G. Jansen2, J. Cloos1,3 Depts. of 1Pediatric Oncology/Hematology, 2Rheumatology and 3Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam, 4Princess Margaret Hospital, Ontario Cancer Institute, Toronto, ON (Stichting Translation Research and the Netherlands Organization for Health Research and Development (ZonMw)) Currently, we are investigating the possible resistance mechanism of Bortezomib ((BTZ) PS-341, Velcade®), a proteasome inhibitor, in acute myeloid leukemia (AML) THP-1 cell-line (Oerlemans & Franke et al, Blood 2008) and the T-cell acute lymphoblastic leukaemia (ALL) CCRF-CEM-C7 cell-line and compare the mechanism to the Multiple Myeloma (MM) RPMI-8226 BTZ-resistant subclones. All the BTZ-resistant cell lines showed cross-resistance against other proteasome inhibitors while remaining completely sensitive to a broad spectrum of other anticancer drugs. Subsequent analysis of these BTZ-resistant subclones showed an upregulation of the catalytic proteasomal β-subunits at both mRNA and protein level. Since the proteasome β5 subunit is the primary target of BTZ, we screened whether mutations in the PSMB5 gene could be involved in conferring resistance to BTZ. Indeed, sequencing of the PSMB5 gene revealed mutations residing in and closely around the BTZ-binding pocket in the β5 subunit. In particular the Ala49 is a hot-spot for mutations since it has been found to be mutated in all three cell lines at relatively high BTZ-resistant selectants (cultured at 30 - 100 nM). Subsequently we investigated whether the resistant phenotype could be overcome by the second generation proteasome inhibitor 5-amino-8-hydroxyquinole (5AHQ), acting a non-competitive inhibitor of the non-catalytic alpha-7 subunit of the proteasome. Strikingly, BTZ-resistant clones retained completely sensitive towards this new proteasome inhibitor 5AHQ. Together, this study demonstrates that mutations in the PSMB5 gene can be provoked in ALL, AML as well as in MM cells. Analysis of mutational status of the PSMB5 gene in future clinical BTZ studies in ALL, AML and MM patients should further confirm the clinical relevance of our finding. In this respect, the notion that 5AHQ can bypass BTZ resistance related to single or multiple mutations in the PSMB5 gene, supports further preclinical development of this drug. Our colleagues from the Ontario Cancer Institute have identified

44

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 an analogue of 5AHQ that appears to have better pharmacokinetic properties and stability than 5AHQ and might be more suitable for clinical studies. We are currently testing the efficacy of this new drug in our model system. Publications: (WpR) Beumer JH, Franke NE, Tolboom R, Buckle T, Rosing H, Lopez-Lazaro L, Schellens JH, Beijnen JH, van Tellingen O. Disposition and toxicity of trabectedin (ET-743) in wild-type and mdr1 gene (P-gp) knock-out mice. Invest New Drugs. 2009 Feb 24. [Epub ahead of print] (WpR) Szilagyi K, Podracka L, Franke NE, Mojzis J, Mirossay L. A new link between steroid resistance, glucocorticoid receptor and nuclear factor kappa B p65 in idiopathic nephrotic syndrome. Neuro Endocrinol Lett. 2009 Nov 29;30(5). [Epub ahead of print] Small molecule bioluminescent screening for novel therapeutics for pediatric brain tumors E. Hulleman1,2, J. Cloos1,3, D. Noske2, P. Vandertop2, G.J.L. Kaspers1, T. Wurdinger2. Depts of 1Pediatric Oncology/ Hematology, 2Neurosurgery and 3Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam (Stichting KIKA) Although treatment of brain tumors in children has greatly improved the past years, current treatment protocols lack specificity, killing not only tumor cells, but also “healthy” normal brain cells. Moreover, current therapy still fails in approximately 20% of medulloblastoma patients, 50% of ependymomas and 80% of children suffering from high-grade glioma. Treatment mostly consists of surgery, followed by chemotherapy and radiotherapy, and although this kind of therapy is among the most effective treatment options available, it is not most favourable. Therefore, new therapeutic drugs are required that specifically kill brain tumour cells and/or sensitize to irradiation, sparing normal brain tissue. In order to identify novel compounds that specifically target brain tumour cells or sensitize towards irradiation, a drug screen was set up in the past year in a semi-high throughput format, using Gaussia luciferase (Gluc) activity as readout. As opposed to other forms of luciferase, Gluc is secreted in the medium, allowing the measurement of luciferase activity without lysing the cells. Since the Gluc signal showed a linear relation with cell number, this assay can be used to determine cell viability at different points after drug treatment. In addition, our lab recently acquired an Acumen eX3 laser scanning cytometer, which was used in parallel to determine cell number and cytometric parameters. As an initial screen, the ActiTarg-960K library, consisting of 960 putative kinase inhibitors, was screened for cell growth inhibitors or putative radiosensitizers on the DAOY medulloblastoma cell line. In four separate screens, a total of 66 compounds was identified that inhibited cell growth or sensitized towards irradiation. Of these 66 compounds, 23 were positive in all four experiments. Among the reactive compounds were neocuproine that has been shown to inhibit the growth of tumor cells, and quercetin, a known radiosensitizer, confirming the functionality of the screen. In addition, 8 compounds were identified that stimulated cell growth in all four experiments. Now that the technique of small molecule screens has been set up in the laboratory, the experiments will be repeated with low passage tumor cells of pediatric brain tumor patients. Moreover, another library consisting of 2000 drugs has recently been obtained, that will be used for the identification of novel compounds that can inhibit the growth of brain tumor cells or function as radiosensitizer in vitro as well. Since this new library consists of FDA-approved compounds, newly identified drugs from this screen are expected to be translated to the clinic relatively quick. Protein tyrosine phosphatases as new targets in childhood myeloid leukemia M. Irandoust1, M. Akyuz1, E.M. van Beek2, A.J.F. Broekhuizen1,3, I. Hubeek1, K. Schornagel2, A.A. van de Loosdrecht3, C.M. Zwaan4, G.J.L. Kaspers1, T.K. van den Berg2, J. Cloos1,3.

45

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Depts of 1Pediatric Hematology/Oncology, 2Sanquin Research and Landsteiner Laboratory, Academic Medical Center and 3Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam. 4Pediatric Oncology/Hematology, Erasmus MC/Sophia Children’s Hospital, Rotterdam (Stichting KIKA) The myeloid inhibitory receptor signal regulatory protein-α (SIRPα) is a transmembrane-associated glycoprotein receptor, which recruits and signals via tyrosine phosphatases SHP-1 and SHP-2. SIRPα signaling has been shown to regulate, generally in a negative fashion, a variety of signaling pathways controlling myeloid cell function. We have investigated SIRPα as a possible new treatment target in acute myeloid leukemia (AML). Previously, we demonstrated a reduced protein expression level of SIRPα in defined subsets of AML, including the majority of immature AML such as t(8;21) AML. This was shown to be of potential functional relevance, since the ligation of SIRPα on t(8;21) AML cells with agonistic antibodies against SIRPα inhibits growth by promoting apoptosis. In addition, SIRPα showed decreased protein expression in 9 out of 10 APL patient samples, as well as in NB4 APL cell line, with t(15;17) translocation. Granulocytic differentiation of these cells by exposure to all-trans-retinoic acid (ATRA) resulted in upregulation of SIRPα. In addition, triggering stable NB4 cell lines expressing SIRPα fusion construct with agonistic antibody induced pro-apoptotic signaling via SIRPα. Furthermore, a combination of agonistic anti-SIRPα antibody and ATRA with other chemotherapeutic agents showed synergistic effects in reducing the survival of NB4 cells. SIRPα Upregulation will be confirmed and further investigated in APL patient samples before and after ATRA treatment. Despite the inhibitory role of receptors such as SIRPα, other downstream targets such as protein tyrosine phosphatases (PTPs) can also be putative treatment targets. Identifying patients with specific aberrancies in PTPs will enable better classification of risk groups and will greatly improve individualized treatment for children with specific drugs against these targets. To establish whether genetic alterations in PTPs are associated with AML, we are currently sequencing all PTP genes in a group of AML patient samples carrying no type I mutation. Selected candidates will be further validated in functional assays. Potential important PTP mutations will be further screened in a large cohort of AML samples. Publication: (WpR) Irandoust I, van den Berg TK, Kasper GJL and Cloos J- Role of tyrosine phosphatase inhibitors in cancer treatment with emphasis on SH2 domain-containing tyrosine phosphatases (SHPs). Anticancer Agents Med Chem. 2009 Feb;9(2):212-20. Project in programma: 4: Innovative Therapies Nieuw project Treatment strategies and new diagnostic tools for malignant pontine gliomas M.H.A. Jansen1, D.G. van Vuurden1, W.P. Vandertop2, G.J.L. Kaspers1 1

Pediatric Oncology/Hematology VU University Medical Center, Amsterdam, 2Department of Neurosurgery, VU University Medical Center, Amsterdam. Financially supported by VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK), Semmy Foundation Pontine tumors are relatively rare and mainly concern gliomas. Eighty percent of these tumors are diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPG) which have a dismal prognosis with a 2- year survival rate of less than 10%. This prognosis has been unchanged the past twenty years. Aim of this research project is to evaluate previous treatments, increase knowledge of this tumor and to develop a new treatment protocol in an attempt to improve this prognosis. A review of VUmc patients of the past 20 years confirmed the extremely poor prognosis of these patients. In addition, a review of previously accomplished clinical trials is being done, and clinical data, images and tumor tissue from patients

46

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 being treated for DIPG in the Netherlands in the past 20 years are analysed. In addition, feasibility and efficacy will be evaluated of a new treatment protocol for DIPG patients. During this treatment, the contribution of MRS, FDG-PET and MET-PET to MRI is investigated and quality of life (QOL) is measured. To investigate the uptake of drugs by the tumor, a labelled PET study will be undertaken. Publication: (WpR) Jansen M.H.A., Schaafsma E.J., Vandertop W.P., van Vuurden D.G., Vermeulen R.J., Kaspers G.J.L. Diagnostiek, behandeling en beloop van kinderen met diffuse en focale ponstumoren. Nederlands Tijdschrift Voor Oncologie 2009; 6: 339-350. Projecten in programma 3: Disease characterisation en 4: Therapy Cell biological characteristics, drug resistance and clinical studies in pediatric oncology G.J.L. Kaspers1, E. van Dulmen-den Broeder1, W.A. Kors1, V. de Haas1, F. Abbink1, A.Y.N. Schoutenvan Meeteren1,2, A.J.P. Veerman1, J. Cloos1. 1

Pediatric Oncology/Hematology, VU University Medical Center, and 2Pediatric Oncology, EKZ/AMC, Amsterdam

The research program aims to improve chemotherapy and radiotherapy for children with cancer by studying the relation between molecular cell biological features, drug and radioresistance and prognosis in childhood cancer. The knowledge obtained by these studies should lead to: (1) less toxic chemotherapy regimens for children that are currently cured but are "overtreated" and therefore suffer from unnecessary side effects; (2) less toxic radiotherapy on brain tissue, if possible with improved efficacy towards brain tumors, and (3) to more specific treatment regimens for the children that are currently not cured despite intensive chemotherapy. Research focuses on acute leukemia (both AML and ALL), retinoblastoma and brain tumors. Our research on underlying mechanisms of resistance to conventional agents and more targeted agents such as tyrosine kinase inhibitors are shown elsewhere in this year report, as well as progress reports on tumor characterization that should identify treatment targets and subgroups of patients eligible for targeted therapy. Our research program includes clinical studies and case reports. Part of these have to be interpreted as small projects with an educational aim for young pediatricians and residents to put their first steps on the path of science. Cooperation exists in the clinical and research protocols of the Dutch Childhood Oncology Group, the International BFM Study Group, German COALL and BFM Groups, the MRC and research groups in the United Kingdom, the Russian Federation, Indonesia, Kenia and the USA. The cooperation with the Universitas Gadjah Mada in Yogyakarta Indonesia has resulted in the Wijaya Kusuma ALL 2000 protocol, which is adopted by the Indonesian Pediatric Association and supported by the International Society of Pediatric Oncology. This is an example of our outreach program, focussing on Indonesia and recently extended with a collaboration with a pediatric oncology center in Eldoret, Kenia. Publications: Van Roij MHH et al. Genetic and immunohistochemical analysis in a case of pleuropulmonary blastoma with renal tumor and small bowel polyps: involvement of the mTOR signalling pathway. J Med Genet 2009 (WpR) Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, Zimmermann M, Alonzo TA, Auvrignon A, Beverloo HB, Chang M, Creutzig U, Dworzak MN, Forestier E, Gibson B, Hasle H, Harrison CJ, Heerema NA, Kaspers GJ, Leszl A, Litvinko N, Nigro LL, Morimoto A, Perot C, Pieters R, Reinhardt D, Rubnitz JE, Smith FO, Stary J, Stasevich I, Strehl S, Taga T, Tomizawa D, Webb D, Zemanova Z, Zwaan CM, van den Heuvel-Eibrink MM. Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Blood 2009;114:2489-96

47

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 (WP) Creutzig U, Zimmermann M, Kaspers G, Reinhardt D. Postremission Management of Acute Myelogenous Leukemia in Children and Adolescents with and without Hematopoietic Stem Cell Transplantation in European and U.S.Study Groups. In: Govindan R, editor. American Society of Clinical Oncology - Educational Book (45th Annual Meeting, Spring 2009). 1 ed. Alexandria: Curzio, J.; 2009. p. 609-15. (WpR) de Graaf P, van der Valk P, Moll AC, Imhof SM, Schouten-van Meeteren AY, Knol DL, Castelijns JA. Contrast-Enhancement of the Anterior Eye Segment in Patients with Retinoblastoma: Correlation between Clinical, MR Imaging, and Histopathologic Findings. AJNR Am J Neuroradiol. 2009 Oct 15. [Epub ahead of print] (WpR) de Haas V, Dee R, Cheroutre G, van den Berg H, van der Schoot C. Gene expression profile of slowly responding subclones might represent different profiles already at diagnosis and might be used for prediction of outcome. Leukemia 2009; 23(4):816-9 (WpR) de Haas V, Grill J, Raquin MA, Couanet D, Habrand JL, Sainte-Rose C, Laithier V, Kieffer V, Kalifa C. Relapses of optic pathway tumors after first-line chemotherapy. Pediatric Blood Cancer 2009; 52(5): 575-580 (WpR) de Jonge R, Tissing WJ, Hooijberg JH, Jansen G, Kaspers GJ, Lindemans J, Peters GJ, Pieters R. Polymorphisms in folate-related genes and risk of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood 2009; 113:2284-9 (WpR) de Rooij ML, de Graaf SSN, de Bont ESJM, Kaspers GJL. Acute promyelocytaire leukemia bij kinderen in Nederland. Tijdschr Kindergeneeskd 2009; 77: 22-30 (WpR) Drukker CAM, Heij HA, Wijneandts LCD, Verbeke JIML, Kaspers GJL. Paraneoplastic gastrointenstinal anti-Hu syndrome in neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 2009; 52: 396-398 (WpR) Hennipman B, de Vries E, Bökkerink JP, Ball LM, Veerman AJ. Intrathecal vincristine: 3 fatal cases and a review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol. 2009 Nov;31(11):816-9. (WpR) Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Zimmermann M, Balgobind BV, Arentsen-Peters ST, Alders M, Willasch A, Kaspers GJ, Trka J, Baruchel A, de Graaf SS, Creutzig U, Pieters R, Reinhardt D, Zwaan CM. Clinical relevance of Wilms tumor 1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia. Blood 2009; 113: 5951-60 (WpR) Hollink IH, Zwaan CM, Zimmermann M, Arentsen-Peters TC, Pieters R, Cloos J, Kaspers GJ, de Graaf SS, Harbott J, Creutzig U, Reinhardt D, van den Heuvel-Eibrink MM, Thiede C. Favorable prognostic impact of NPM1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia, with emphasis on cytogenetically normal AML. Leukemia 2009 23:262-70 (WpR) Janssen SF, Rammeloo LA, Schoof PH, Kaspers GJL, Hruda J. Progression from free floating left ventricular vegetation to immobile mitral valve in a child with zygomyces endocarditis. Infect Dis Clin Prac 2009; 17; 268- 269 (WpR) Kamps WA, van der Pal-de Bruin KM, Veerman AJP, Fiocco M, Bierings M, Pieters R. Longterm results of Dutch Childhood Oncology Group studies for children with acute lymphoblastic leukemia from 1984 to 2004. Leukemia advance online publication 17 December 2009; doi: 10.1038/leu.2009.258 [Epub ahead of print] (WpNR) Kaspers GJ. Old drug, new lessons. Blood 2009; 113:4480-4481 (WP) Kaspers GJL. Pediatric acute myeloid leukemia. Hematology Education: the education program of the annual congress of the European Hematology Association 2009; 3: 214-220 (WpNR) Kaspers GJ. Central nervous system involvement in (relapsed) acute promyelocytic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2009; 53: 236-237 (WpR) Koppen IJ, Hermans FJ, Kaspers GJ. Folate related gene polymorphisms and susceptibility to develop childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2009 Sep 22. [Epub ahead of print]

48

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 (WpR) Marees T, Dommering CJ, Imhof SM, Kors WA, Ringens PJ, van Leeuwen FE, Moll AC. Incidence of retinoblastoma in Dutch children conceived by IVF: an expanded study. Hum Reprod. 2009 Dec;24(12):3220-4. Epub 2009 Sep 25. (WpR) Udink Ten Cate FEA, Ten Hove CH, Nix WMLE, De Vries JIP, van de Loosdrecht AA, Van Elburg RM. Transient neonatal myelosuppression after fetal exposure to maternal chemotherapy: Case report and review of the literature. Neonatology 2009;95:80-85 (WpR) Veerman AJP, Kamps WA, van den Berg H, van den Berg E, Bökkerink JPM, Bruin MCA, van den Heuvel-Eibrink MM, Korbijn CM, Korthof ET, van der Pal K, Stijnen T, van Weel Sipman MH †, van Weerden F, van Wering ER, van der Does-van den Berg A. Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997 – 2004). Lancet Oncol 2009; 10: 957 - 966 (WpR) Vermeulen M, de Haas V, Mulder M, Flohil, Fetter W, van de Kamp J. Hydrops Fetalis and early neonatal multiple organ failure in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Med Genet 2009; 52: 417-420 (WpR) Zwaan CM, Reinhardt D, Zimmerman M, Hasle H, Stary J, Stark B, Dworzak M. Creutzig U, Kaspers GJL. An open label phase II trail of gemtuzumab ozogamicin in children with relapsed/refractory acute myeloid leukemia: study Relapsed AML 2001/02. Br J Haematol 2009; Dec 8 Projecten in programma 4: Innovative Therapies The role of epigenetics in the treatment of pediatric brain tumors S.E. Mir1, E. Hulleman1,2, T. Wurdinger2, D. Noske2, G.J.L. Kaspers1, B. Drukarch3, J. Cloos1,4 Depts of 1Pediatric Oncology/Hematology, 2Neurosurgery, 3Anatomy and Neusosciences and 4 Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam (Mozaïek, VU; KWF fellowship) Medulloblastoma (MB) belongs to a group of embryonic brain tumors and arises from the cerebellum. This disease affects 16% of the children with central nervous system tumors, with a peak in incidence between the 6-11 years old and represents the most common malignant brain tumor during childhood. Treatment of these tumors includes surgical resection, craniospinal radiation and chemotherapy. Despite the current intensive therapy, only 60% of affected children are cured. Moreover, most of the patients suffer from long-term side effects of the aggressive treatment. The main limitation of the current treatment is the lack of specificity, because it depends mainly on conventional cytotoxic therapies. Development of innovative tumor targeted therapies are desperately required to improve survival and minimize toxicity. One way of new therapy is to target specifically the tumor cells to differentiate and die. To establish this we focus on two proteins, the enhancer of Zeste homolog 2 (EZH2) and jumonji domain containing 3 (JMJD3), which regulate various genes that are involved in differentiation. EZH2 is a member of the polycomb group of genes, which has histone methyltransferase activity and specifically tri-methylates Histone 3 lysine 27 (H3K27), thus leading to target gene silencing. In contrary, JMJD3 is a histone demethylase and is able to diminish the repressieve mark through demethylation H3K27, and there through re-activate polycomb silenced genes. Because EZH2 plays an important role in normal differentiation, including neural stem cell differentiation, we suppose that EZH2-mediated silencing in brain tumors desensitizes these tumors to normal differentiation signals, contributing to the development and progression of these tumors. We also suppose that JMJD3 is able to counter the EZH2-mediated silencing, and might play important role in neural differentiation and tumor suppression. So far, we have shown that EZH2 is overexpressed in most MB patient samples and all MB cell lines. Moreover, we found a significant correlation between patient survival and EZH2 overexpression in MB patients. Interestingly, during human cerebellar development EZH2 was predominately expressed during the early phase of

49

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 cerebellar development. In contrast, JMJD3 was expressed in the differentiating inner germinal layer (IGL) of the mouse cerebellum during development. 3-Deazaneplanocin A (DZNep), a potent inhibitor of the S-adenosylhomocysteine hydrolase, was found to effectively deplete cellular expression levels of EZH2 in MB cell lines and induced growth inhibition, cell cycle arrest, apoptosis and neural differentiation in a time- and dose-dependent manner. We are currently studying more closely the role of EZH2 and JMJD3 expression during cerebellar development. The functional effects of targeting EZH2 and JMJD3 expression in MB cell lines using shRNAi and overexpression constructs will be investigated. Novel treatment modalities will be explored using our brain tumor mouse models to show their potential as new therapy for these childhood brain tumors. Application of Bortezomib in relapsed pediatric acute lymphoblastic leukemia D. Niewerth1, J. van Meerloo1, N.E. Franke1, G. Jansen2, G.J.L. Kaspers1, J. Cloos1,3 Depts of 1Pediatric Oncology/Hematology, 2Rheumatology and 3Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam (Stichting KIKA) Childhood relapsed ALL remains a significant problem in pediatric oncology, therefore novel drugs with a new mechanism of action are needed to improve prognosis. The proteasome inhibitor bortezomib (PS341, Velcade®, BTZ) represents a novel class of therapeutic drugs that revealed promising clinical activity in Multiple Myeloma (MM) and Lymphoma patients. Recently, it has been shown that BTZ also exerts activity against Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) both in vitro and in vivo in mice. Moreover, BTZ administration has shown to be feasible in a phase I trial in adult as well as pediatric relapsed ALL patients. However, determinants for BTZ response are still not fully understood. Therefore, BTZ-resistant subclones of the human T-ALL cell line CCRF-CEM were developed, to obtain more insight in this matter. Since the proteasome β5 subunit is the primary target of BTZ, exon 2 of the PSMB5 gene of these BTZ-resistant cells (CEM/BTZ) was sequenced and revealed two point mutations. Mutation Cys52Phe was found in CEM/BTZ7 and both Cys52Phe and Ala49Val in CEM/BTZ200. The question remained whether these mutations were already present in a small resistant subpopulation of cells within the parental culture that expanded under BTZ exposure due to their growth advantage. To investigate this we repeated the same procedure and made the same parental CEM cell line again resistant to BTZ. Interestingly, a different mutation was found (in all resistant subclones CEM/BTZ7-CEM/BTZ500) but in the same region of PSMB5. This Ala49Thr mutation was previously found in the acute myeloid leukemia cell line THP-1 (Oerlemans & Franke, Blood 2008) and in the multiple myeloma cell line RPMI-8226 (Franke, unpublished results). These mutations reside in a highly conserved substrate/inhibitor-binding domain of the β5 subunit and can probably at least partly be the mechanism of resistance. We are currently initiating High Resolution Melting (HRM) experiments to sensitively check for the mutations in selected CEM subclones. Using this technique we will subsequently look for this mutation in samples from relapsed ALL patients treated with BTZ. Besides the development of mutations, we also found indications that the accumulation of misfolded proteins by BTZ exposure results in ER-stress, which is known to induce autophagy. Therefore we are currently studying the involvement of autophagy in BTZ resistance. Treatment of osteosarcoma lung metastases Drs. J. Posthuma de Boer1, dr. M. N. Helder1, dr. V.W. van Beusechem2, prof. dr. G.J.L. Kaspers3. prof. dr. B.J. van Royen1 1

Department of Orthopaedic Surgery, VU University Medical Center, 2department of Medical Oncology, VU University Medical Center and 3department of Pediatric Oncology/Haematology, VU University Medical Center. Supported by Aarhus University Hospital, Denmark, Stichting VUmc Fonds VONK and the department of Orthopaedic Surgery, VU University Medical Centre, Amsterdam.

50

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 The aim of this project is to enhance the treatment of osteosarcoma lung metastases. The current treatment of osteosarcoma lung metastases comprises a chemotherapy regimen with Doxorubicin and Cisplatinum. Over the past twenty years the prognosis of patients with lung metastases has not improved. New treatment modalities are warranted. The first topic is chemosensitisation. In a siRNA kinase screen we wish to identify kinases involved in the chemoresistance of this tumor and explore new therapeutic strategies as additive to the current treatment. The possibility to use radiotherapy in combination with a radiosensitiser in OS is also explored. Another topic is a surface proteomics study. We want to define specific surface proteins for osteosarcoma and osteosarcoma lung metastasis. These surface molecules can be used as a target for targeted drug delivery. Also, depending on their function, specific surface proteins can be a therapeutic target themselves. We make use of an animal model for human OS lung metastases in nude mice. Upon tail vein injection with human OS cells with high metastasising potential, lung tumors will develop after 7 weeks. Mice are sacrificed after 10 weeks. This model provides a good validation tool for in vitro results. By stably transducing metastasising OS cells with a fLuc.MC construct, these cells will emit photons upon administration with D-luciferin, allowing for Bioluminescence imaging of the tumors in mice and real-time follow up of tumor burden and possible therapeutic effects. In vitro and in vivo experiments are ongoing. Childhood Leukemia in the region of Yogyakarta, Indonesia: Hospital Based Data 1998 – 2008 E. Supriyadi1, A.J.P. Veerman2, Purwanto1, P.H. Widjajanto1, S. Mostert M.N. Sitaresmi, J. Cloos2, Sutaryo1 1

Pediatric Hematology Oncology Division, Department of Pediatrics, Dr Sardjito Hospital, Gadjah Mada University, Yogyakarta, Indonesia; 2Pediatric Oncology/Hematology Division, Department of Pediatrics, VU University Medical Center, The Netherlands Leukemia is the most frequent type of cancer in children. There is no data on the incidence of childhood leukemia in Indonesia. In 1998, a Pediatric Leukemia Seminar and Workshop for pediatric oncologists, general practitioners, nurses and laboratory technicians was held in Yogyakarta, to improve knowledge and skills in the management of childhood leukemia and in registration and followup. This study presents the epidemiology of childhood leukemia in the region of Yogyakarta, Indonesia. Hospital based data at Yogyakarta Pediatric Cancer Unit were collected. The incidence of childhood leukemia aged 0 – 14 years, was analyzed for the period January 1998 – August 2008. Cases were stratified in 4 age groups: 1) <1 year; 2) 2 - 4 years; 3) 5 -9 years; and 4) 10 – 14 years. Patients aged >15 year were excluded. Annual Incidence Rates (AIR) were calculated by age-group and type of leukemia. In the period of study, the pediatric cancer registry had recorded 597 cases of childhood leukemia aged 0 – 14 years: 344 boys (57%) and 253 girls (43%). The majority of cases, 67%, was ALL, 24% cases were AML, 5% and 4 % respectively were Chronic Myelocytic Leukemia (CML) and ALL-L3. Of the 545 patients diagnosed with ALL and AML, 400 cases (73%) were ALL patients and 145 (27%) were AML. The number of cases recorded rose from 27 in 1999 to 49 in 2007. Assuming a catchment area with 1.7 million children this amounts to an AIR of 15.9 to 28.8. The increase of recorded childhood leukemia cases may reflect increase of catchment area, better diagnosis and better referral. The relative frequency of AML (27%) is higher than in western countries. The AIR at end of study period (28.8) is still somewhat lower than that of most western countries.

51

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Publications: (WpR) Mostert S, Sitaresmi MN, Gundy CM, Sutaryo, Veerman AJ. Does aid reach the poor? Experiences of a childhood leukaemia outreach-programme. Eur J Cancer. 2009 Feb;45(3):414-9. Epub 2008 Nov 6. (WpR) Sitaresmi MN, Mostert S, Schook RM; Sutaryo, Veerman AJ. Treatment refusal and abandonment in childhood acute lymphoblastic leukemia in Indonesia: an analysis of causes and consequences. Psychooncology. 2009 May 11. [Epub ahead of print] (WpR) Sitaresmi MN, Mostert S, Purwanto I, Gundy CM, Sutaryo, Veerman AJ. Chemotherapy-related side effects in childhood acute lymphoblastic leukemia in Indonesia: parental perceptions. J Pediatr Oncol Nurs. 2009 Jul-Aug;26(4):198-207. Targeted therapy in pediatric brain tumors D.G. van Vuurden1,4, E. Hulleman2,4, P. van der Stoop2,4, T. Wurdinger2,4, M. Irandoust1,3, G.J.L. Kaspers1, J. Cloos1,3. Depts of 1Pediatric Oncology/Hematology, 2Neurosurgery, 3Hematology and 4Neuro-Oncology Research Group, VU University Medical Center, Amsterdam (VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK)) The prognosis of brain tumors in children has improved over the past decades, but still at least one third of these patients cannot be cured. Brain tumors in children are heterogeneous; most well known are medulloblastoma (MB), ependymomas (Ep), low- and high-grade gliomas (HGG), with diffuse intrinsic pontine glioma as a subentity with a dismal prognosis. Despite intensive multimodality treatment, refractory disease and relapses are frequent events and patients who are cured suffer from significant, often detrimental treatment-related late effects. Therefore, there is a clear need for improvement of therapy. Both radiotherapy and chemotherapy and are often used, either at initial diagnosis, at disease progression or at relapse. In most tumor types, radiotherapy is among the more effective treatment options apart from neurosurgery. However, the late effects of radiation on normal brain tissue have to be taken into account, especially in younger patients. The aim of this project is to identify novel treatment targets, including targets that either specifically sensitize the tumor to treatment or protect the normal tissue from the adverse side effects of treatment. Currently, we are focusing on the role of nuclear factor kappa B (NFκB) in high-grade childhood brain tumors (MB, Ep, HGG). Deregulation, potential therapeutic targeting and radiosensitizing properties of inhibition of the NF-κB pathway in these brain tumors and brain tumor stem cells are investigated. Secondly, as part of this project, the role of SIRP alpha, a immunoglobulin superfamily receptor family member, in MB is investigated. This transmembrane protein is normally expressed in neuronal and myeloid cells, but seems to be downregulated in MB cells due to promoter CpG island hypermethylation. By forced expression of SIRP alpha using a lentiviral vector and by a stable knockdown model using shRNA against SIRP alpha the biological consequences of SIRP alpha expression in MB will be investigated. When SIRP alpha is related to cell growth inhibition and/or differentiation of the cells it may be a relevant tumor suppressor gene in MB. In this respect, restoration of SIRP alpha expression with demethylating agents will potentially induce differentiation and/or apoptosis in MB cells. Publication: (WpR) Van Vuurden DG, Yazdani M, Bosma I, Broekhuizen AJ, Postma TJ, Heimans JJ, van der Valk P, Aronica E, Tannous BA, Würdinger T, Kaspers GJ, Cloos J. Attenuated AMPA receptor expression allows glioblastoma cell survival in glutamate-rich environment. PLoS One. 2009 Jun 18;4(6):e5953

52

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Projecten in programma 5: Quality of Life Silicone gel sheet to improve cosmetic outcome of the scar after removal of an implantable central venous access device (ICVAD) in childhood cancer survivors K.I. Braam1, A.Y.N. Schouten- van Meeteren2, E. van Dulmen-den Broeder1, G.J.L. Kaspers1, H.A. Heij3 Dept of 1Pediatrics, division oncology/hematology, VU University Medical Center, 2Emma Children’s Hospital/ Academic Medical Centre, 3Pediatric Surgical Center Amsterdam, Amsterdam Children with cancer are frequently treated with chemotherapy. Chemotherapy is primarily administered intravenously. For this administration an implantable venous access device (ICVAD), such as a Port-A-Cath, or a temporary intravenous drip can be used. After a horizontal incision the ICVAD system is preferably surgical implanted on the chest wall, or at the lower ribcage, for fixation. But after that, for unknown reasons, the wound healing process seems to be disturbed and results in exceptional or hypertrophic scarring. The abnormal scar formation can give psychological problems and the scar frequently leads to extra health care costs by enduring plastic surgery. Adult scar studies have shown that scar development benefits from silicone gel sheets. No specific information is available on scar development in children. The aim of this research project is to evaluate the effect of a silicone gel sheet after removal surgery of an ICVAD in children.. The study population consists of children with an ICVAD planned for removal. After surgery, children are randomly assigned to one of the three study groups: 1) the silicone gel sheets are applied for 2 months; 2) the silicone gel sheets are applied for 6 months; 3 the control group (no intervention). Subject are stratified according to Caucasian versus non-Caucasian skin color. Measurements of the scar are performed before surgery followed by six measurements performed at home in the year of follow-up. Currently, at the end of 2009, 25 children finished their one year follow-up and six are still during study follow-up. Data analysis will occur after data collection has been completed for all subjects. A combined physical exercise and psychosocial training program to improve physical fitness in children with cancer K.I. Braam1, E.M. van Dijk2, E. van Dulmen-den Broeder1, M.A. Veening1, M. Bierings3, J. van der Net3, P.J.M. Helders3, G. Sinnema3, M. Chinapaw4, T. Takken3, J. Huisman2, G.J.L. Kaspers1 Dept of 1Pediatrics, division oncology/hematology, and 2Dept of Medical Psychology, VU University Medical Center, Amsterdam, 3UMCU/Wilhelmina Children’s Hospital, Utrecht, and 4EMGO, VUmc Stichting Roparun 2007, VONK 2008 and KWF ALPE 2009-4305) Physical fitness has been shown to be reduced both during and after childhood cancer mainly caused by physical inactivity. Physical inactivity may lead to obesity, fatigue, a poor skeletal and/or mental health, and ultimately a compromised Health-related Quality of Life (HrQOL). Therefore, prevention of inactivity by increasing physical fitness, both during and after treatment, is essential. The aim of this multi-center randomized clinical trial is to evaluate the short- and long-term effects on physical fitness of a combined physical exercise and psychosocial intervention program, implemented during or shortly after cancer treatment. In addition, inactivity-related health problems (i.e. fatigue, obesity) and HrQOL will be determined. Eligible patients are between 8 and 18 years at time of the study, diagnosed with any type of childhood malignancy, treated with chemo- and/or radiotherapy, and no longer than 12 months off-treatment. Hundred patients will be randomized assigned to either the intervention or the control group, after being stratified according to type of malignancy, age group, and moment of inclusion into the study (during/after treatment).

53

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 The 12-week intervention program consists of a combined physical exercise (2x/week) and psychosocial support program (6 child and 2 parent sessions) followed by a one day booster session. The control group will receive care as usual. The primary outcome of the study is physical fitness as assessed by objective performance indicators. Secondary outcomes will be fatigue, body composition, daily physical activity levels, depression, HrQOL, self perception and behavior. Since April 2009 twelve patients from VU University Medical Center and Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical Center Utrecht are included into the current study. Dexamethasone and function of the HPA axis in children after treatment for Acute Lymphoblastic Leukemia; relation to sleep M.S. Gordijn1, RJ.B.J. Gemke1, R.R.L. van Litsenburg1, J. Huisman2, C.J. Heijnen3, M.B. Bierings4, G.J.L. Kaspers1 Depts of 1Pediatrics and Pediatric Oncology/Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam, 2 Medical Psychology, VU University Medical Center, Amsterdam, 3Pediatric Hematology/Oncology, Radboud University Medical Center Nijmegen, 4Laboratory Psychoneuroimmunology, Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical Center Utrecht, 5Pediatric Hematology/Oncology, Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical Center Utrecht (Financial support was provided by the VONK foundation) Background: Since survival rates of childhood ALL significantly improve over time, the effect of treatment on a patient’s psychosocial health becomes more relevant. Glucocorticoids, which are an important part of treatment in childhood ALL, appear to have a negative impact on sleep and fatigue which, in turn, can impair psychosocial health. In addition, many adult survivors of childhood cancer report sleeping problems and fatigue. Treatment with high dose glucocorticoids may suppress the hypothalamic-pituitary-adrenergic (HPA) axis. In healthy children, a relation between sleeping problems and the HPA axis has been found. However, the relation between HPA axis function and problems with sleep and fatigue in childhood ALL survivors has not been studied yet. The aim of the present study is to explore the relation of HPA axis function with sleep and fatigue in childhood ALL survivors. We hypothesize that (1) ALL survivors experience more problems with sleep and fatigue in childhood compared to healthy controls and that (2) these problems are related to suppression of the HPA axis. Methods: In a cross sectional multi-center study (VUmc, WKZ/UMC and Radboud UMCN), 75 children treated according to the DCOG ALL-9 or -10 protocol and 75 healthy age and sex-matched controls will be recruited. HPA axis function will be evaluated by cortisol awakening responses and a low-dose dexamethasone suppression test from salivatory cortisol samples obtained at different occasions. Information on sleep, fatigue and quality of life will be collected from questionnaires. The PedsQLTM Multidimensional Fatigue Scale (MFS) and the Adolescent Sleep Habits Questionnaire (ASHQ) are instruments designed to measure fatigue and sleep in children and adolescents and have recently been translated into Dutch. In order to obtain Dutch norm-references and to determine the feasibility, reliability and validity of the Dutch versions of these instruments, we are currently recruiting 500 healthy children at representative day nurseries, primary schools and high schools. Cortisol levels and scores on the questionnaires of ALL survivors and healthy controls will be analysed. Results: The enrolment into the study has recently been started. So far informed consent of 35 ALL survivors has been obtained. Regarding the Dutch norm-references of the PedsQLTM MFS and the ASHQ, 250 completed questionnaires have already been returned by participants of two primary schools.

54

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Knowledge of the relation of glucocorticoids with sleep and fatigue will help to improve treatment and quality of life in survivors of childhood ALL. ALL treatment in acute lymphoblastic leukemia in children: a study into adjustment, quality of life, and costs R.R.L. van Litsenburg¹, E.M.M. Meijer-van den Bergh², J. Huisman³, P.M. Hoogerbrugge4, C. Verhaak², G.J.L. Kaspers¹, R.J.B.J. Gemke¹ Department of ¹Pediatrics VU University Medical Center, ²medical psychology UMC Nijmegen, ³Medical Psychology, VU University Medical Center and 4Pediatrics UMC Nijmegen. Survival rates following treatment for childhood ALL have improved substantially over the past decades. As survival rates increase, issues concerning the Quality of Life (QoL) of these children, during and after treatment, become more and more relevant. Assessment of QoL during the previous treatment protocol ALL-9 show impaired QoL during and after treatment, with a negative influence of dexamethasone. Most children rapidly adapt to the consequences of a malignant disease, but subgroups show symptoms of Post Traumatic Stress Syndrome and delayed psychosocial development. In order to further increase survival, new technologies and medication are being developed, adding to the strain on healthcare budgets. A nationwide multi-center study was developed to assess 1) QoL during and shortly after treatment and 2) the influence of parental coping and disease cognitions on the adjustment of children with ALL. A single-center study determines the direct cost of care and cost per quality adjusted life year (QALY) for the two most recent Dutch ALL protocols, in order to evaluate the incorporation of more expensive medication (pegasparaginase) and a new diagnostic technique (minimal residual disease levels) in the latest protocol. Methods: for the multi-center study all newly diagnosed children ≥2 years treated according to the national ALL-10 protocol were eligible. Parents rated their child’s QoL and psychological health at the start of, halfway into, and within 2 months after ending treatment. The Child Health Questionnaire (CHQ) and Pediatric Cancer Quality of Life Inventory 3.0tm Acute Cancer Version (PedsQL) were used to obtain parent proxy-reports on the children’s QoL. For the single-center study direct medical costs were determined for all ALL patients (n=50) diagnosed at our institution between 2002 and 2006 were determined. Quality of life was assessed using the Health Utilities Index. Results adjustment and quality of life: As of the first of October 2009 accrual was stopped. Preliminary analysis of QoL at the start of treatment was performed on forty-two children. Mean age 6,1 years, 50% were male. The CHQ physical and psychosocial summary scores (z-scores 19.69 and 39.67 respectively) and most subscales were significantly lower than Dutch populations norms. PedsQL mean total score was 70,72 (SD 11,89) which is similar to on-treatment scores found by other study groups. Scores on the pain subscale were remarkably lower (mean 48,51) than other subscales, indicating pain negatively affects QoL at this stage of treatment. Results costs: Mean direct medical costs were €85,821-127,255. In-hospital days and day treatment accounted for 50% and one-third was spent during the induction phase. Cost per QALY was €3,8718,708 and cost per QALY gained for treatment according to the latest treatment protocol amounted to €19,730. Conclusion: QoL is substantially impaired in children with newly diagnosed ALL. Follow-up of this cohort during and after treatment will help to understand the effect of childhood cancer treatment on QoL over time. Cost per QALY for the treatment of childhood ALL is in the range of other intensive treatment of pediatric diseases and conditions. Cost per QALY gained for treatment including more expensive medication and new high-tech diagnostic tools has an acceptable cost-effectiveness. In future (ALL) treatment protocols, assessment of the impact of treatment on QoL and costs in relation to effects should be taken into account in order to establish more effective disease management without jeopardizing survival and QoL. 55

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Neurotoxicity of cancer treatment: Neurocognitive dysfunction and underlying mechanisms I. Schuitema1,2, A.J.P. Veerman1, C. van den Bos3, L.M.J. de Sonneville2 1

Pediatrics Oncology/Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam; 2Dept. of Child and Adolescent Studies, University of Leiden, Leiden; 3Dept. of Pediatrics, Division of Pediatric Hematology and Oncology, Amsterdam Medical Center, Amsterdam (Dutch Cancer Society, grant VU 2001-2390 (pilot study) and UL 2006-3630) Central nervous system (CNS) directed chemo- and radiotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) has neurotoxic properties. The aim of this study is to find the underlying mechanisms of neuropsychological sequelae in adulthood. So far, 22 subjects treated with protocol ALL-5 (chemotherapy and cranial radiotherapy, 1800 cGy), 31 subjects treated with protocol ALL-6 (chemotherapy only), 20 patients treated with intensified chemotherapy “house protocols”, 14 relapse patients treated with chemotherapy and cranial radiotherapy and 41 healthy controls have been assessed with (f)MRI, MEG, neuropsychological tests and quality of life questionnaires. Preliminary results indicate that the irradiated groups (ALL-5 and Relapse) perform significantly worse than controls on sustained attention, cognitive flexibility and sequential working memory. The group treated with ALL-6 performed as well as controls, except for a mild deficiency in sequential working memory. Using independent component analysis (ICA) on the resting state fMRI data, we found a number of consistent functional networks for all groups. Importantly, some of these showed group differences in their activation levels. The ALL-5 group showed more activation of the default mode network (DMN) than controls and the ALL-6 group, which means that their brain activity levels are higher at baseline. This could mean that they may not perform as well as controls on executive functions, or other cognitive tests, due to a ceiling effect. Additionally, less brain activity was found in the ALL-5 group compared to controls in the visual attention system and the primary visual brain areas. A lower level of activity in these systems might also influence other cognitive functions. Late effects of treatment in pediatric oncology patients E. van Dulmen-den Broeder1, M.A. Veening1, M.H. van den Berg1, A. Overbeek1, M.H.H. Kramer2, S.A. Danner2, K.I. Braam1, E.M. van Dijk3, J. Huisman3, G.J.L. Kaspers1

1

Pediatric Oncology/Hematology, 2Internal Medicine, and 3Medical Psychology, VU University Medical Center, Amsterdam The Late Effect Study Group of VUmc participates in a nationwide project called LATER, which assesses and registers the long-term side effects of childhood cancer and its treatment in survivors of childhood cancer with the aim of conducting outstanding research in this field. Our database contains data of approximately 1700 patients treated for childhood cancer in our center. Follow-up of vital status of these patients has been completed and tracing of these patients is a continuous process. In 2002 a new pediatric late effects outpatient clinic (PLEK-poli) was established at the department of pediatrics followed by an adult late effects outpatient clinic at the department of internal medicine in 2004. To date 1160 alive 5-year childhood cancer survivors have been identified and are included in our database of which 385 have been screened at PLEK. Several late effects studies were ongoing or being set-up in 2009. First of all, since April 2009 patients have been included in a multi-center randomized clinical trial (Dutch Cancer Society grant no. 20094305) evaluating the short- and long-term effectiveness of a combined physical exercise and psychosocial intervention program. The primary outcome of the study is physical fitness, whereas secondary outcomes are fatigue, body composition, daily physical activity levels, depression, HrQOL, self perception and behavior. Secondly, data collection for the nationwide study (grants from Dutch Cancer Society (no. 2006-3622) and KiKa-Children Cancer-free) on reproductive function, ovarian reserve and risk of premature

56

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 menopause in female childhood cancer survivors was ongoing in 2009 and is to be finalised at the beginning of 2011. In addition, a study on neurotoxicity of cancer treatment is currently being performed. This study aims to assess the underlying mechanisms of neuropsychological sequelae that have been encountered in adulthood following central nervous system (CNS) directed chemo- and radiotherapy for childhood ALL. This project also includes quality of life outcomes in addition to the above-mentioned measurements. The effects of a silicone gel sheet on the cosmetic outcome of a scar after removal of an implantable central venous access device (ICVAD) in childhood cancer survivors is also subject of an ongoing late effect study. Finally in 2009 preparations have been made for a nationwide project called ”Medical assessment of adverse health outcomes in Dutch childhood cancer survivors; the nationwide LATER project”. In this cross-sectional study the long-term morbidity and mortality from a broad spectrum of adverse health outcomes will be assessed, and will be compared to the general population and siblings of survivors. In the next 4 years all living 5-year survivors of childhood cancer in the Netherlands and control subjects will be invited to one of the 7 Late Effects Clinics in the Netherlands. They will undergo a general medical exam, several screening tests according to the screening guidelines, additional tests and a questionnaire survey. Publications: (WpR) Buizer AI, de Sonneville LMJM, Veerman AJP. Effects of chemotherapy on neurocongnitive function in children with acute lymphoblastic leukemia: Pediatr Blood Cancer 2009; 52: 447 – 454 (WpR) van Dijk EM, Oostrom KJ, Imhof SM, Moll AC, Schouten-van Meeteren AYN, Bezemer PD, Huisman J. Behavioral functioning of retinoblastoma survivors. Psycho-Oncology 2009; 18: 87-95 Project in program 5: Quality of Life Lopend project Reproductive function, ovarian reserve, and risk of premature menopause in female childhood cancer survivors: a nationwide study M.H. van den Berg1, A. Overbeek1, C.B. Lambalk2, G.J.L. Kaspers1, F.E. van Leeuwen3, E. van Dulmen-den Broeder1 1

Pediatric Oncology/Hematology and 2Obstetrics & Gynaecology, VU University Medical Center, 3Dept of Epidemiology, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam. Grants: Dutch Cancer Society (grant number VU 2006-3622) and KiKa-Children Cancer-free. Among childhood cancer survivors (CCS) there is much concern about the effects of treatment on reproductive potential. The aim of this nationwide study is to examine the effects of (different types of) treatment on reproductive function, ovarian reserve, premature menopause and pregnancy outcomes in female survivors of childhood cancer in the Netherlands. The study, which started in December 2006, is set up as a retrospective cohort study. It is coordinated by the VU University Medical Center (VUmc), but performed in collaboration with all Dutch Paediatric Oncology - and Stem Cell Transplant Centers. Assessments include a standardized (web-based) questionnaire, blood sampling, and an ultrasound of the reproductive organs. The study population is selected from an estimated cohort of 1750 female 5-year CCS, aged 18 years or older. Aim is to include an equally sized control group consisting of sisters of the female participants and sisters of male CCS. The time frame of the nationwide study is 2006-2010.

57

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Since February 2008 patients are being included into the current study and data have been collected. Since then 546 female survivors from four of the participating centres were invited for the study. Of the responders 80% indicated they were willing to participate in one or more parts of the study, with approximately half participating in all three study parts. With respect to the control group, a total of 175 sisters were registered as controls in the study. Data collection of both female survivors as well as control subjects will continue in 2010 in the other participating centres. Preliminary analysis of a number of questionnaire outcomes was performed in a subgroup of patients treated at the VUmc. This pilot study showed that damage to the reproductive system seemed to occur more in CCS compared to controls. Menarche was more frequently absent in CCS compared to controls and treatment appeared to result in more irregular cycles. However, treatment does not seem to delay menarche. CCS were less likely to be in a committed relationship, to have had sexual intercourse and to have been pregnant compared to sibling controls. Additionally, a childwish seemed to be less common in CCS compared to controls. All these outcomes will be re-evaluated in the total study population and in relation to type of treatment. Publications: (WpR) de Bruin ML, Van Dulmen-den Broeder E, Van den Berg MH, Lambalk CB. Fertility in Female Childhood Cancer Survivors. Endocr Dev. 2009;15:135–158 (WpNR) Overbeek A, Lambalk N. Pharmacogenomics of ovulation induction: facilitating decisions on who, when and how to treat. Pharmacogenomics. 2009 Sep;10(9):1377-9. (WpR) Overbeek A, Kuijper EA, Hendriks ML, Blankenstein MA, Ketel IJ, Twisk JW, Hompes PG, Homburg R, Lambalk CB. Clomiphene citrate resistance in relation to follicle-stimulating hormone receptor Ser680Ser-polymorphism in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2009 Aug;24(8):200713. Epub 2009 Apr 28. (WpR) Overbeek A, Lambalk CB. Phenotypic and pharmacogenetic aspects of ovulation induction in WHO II anovulatory women. Gynecol Endocrinol. 2009 Apr;25(4):222-34.

58


9. Wetenschappelijk onderzoek overzicht lopende projecten 9.1 Cell biological features and drug radiation resistance Projects related to promovendus/postdoc

Projectleader somewhere Promovendus/ Projectleader pediatric oncology else (VUmc if not further Postdoc/WP mentioned) VUmc otherwise

1

NFkB pathway and drug resistance in acute leukemia

JCL, GJK

Jansen, Dijkmans (Reumatology)

N. Franke

2

Application of bortezomib in pediatric acute lymphoblastic leukemia

GJK, JCL

Jansen, Dijkmans (Reumatology)

D. Niewerth

3

Tyrosine phosphatases as new targets in childhood cancer

JCL, GJK

Zwaan, Rotterdam

M. Irandoust

4

Characterization of relapsed acute myeloid leukemia

JCL, GJK

Schuurhuis (Hematology)

C. Bachas

5

Molecular carcinogenesis of retinoblastoma

JCL

Dorsman (Clinical Genetics), Moll (Ophthalmology)

B. Mol

6

Targeted therapy in pediatric brain tumors

GJK, JCL

Wurdinger (Neurosurgery)

D.G. van Vuurden

7

Therapeutic potential of histone deacetylase inhibitors in GJK, JCL the treatment of medulloblastomas: from anticancer drugs to neuroprotective agents

Drukarch (Anatomy and neurosciences)

S. Mir

8

VONK-Semmy: Convection Enhanced Delivery of novel anticancer agents in childhood brainstem tumors

GJK

Noske, Würdinger, (Neurosurgery)

V. Caretti

9

Small molecule bioluminescence screening for novel therapeutics for pediatric brain tumors

JCL, GJK


E. Hulleman

GJK

Van Royen, Helder (Orthopedics)

J. Postuma de Boer

10 Therapy in osteosarcoma (VONK 2008)

vd Berg (Sanquin)

Vann Beusechem (Medical Oncology) 11 Development of preclinical pediatric brain tumor animal and imaging models

GJK, JCL


L. Hidding

59

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 9.2 Late Effects & Quality of Life Projects related to promovendus/postdoc

Projectleader pediatric Projectleader somewhere Post-doc/ oncology VUmc else (VUmc if not further promovendus/WP mentioned)

1

GJK

Late effects & quality of life in children treated for ALL according to protocol ALL-9 and ALL-10

Gemke (Pediatrics)

R.R.L. van Litsenburg

Huisman (Psychology)

2

Psychosexual development of survivors of childhood EDU, GJK cancer - an exploratory study


E.M. van Dijk

3

Psychosocial functioning and quality of life of retinoblastoma in survivors and parents in The Netherlands

AKO


J. van Dijk

4

Effects of chemotherapy on attention and information processing in survivors of childhood cancer

AVE

de Sonneville (LUMC)

A. Buizer

5

Neurotoxicity of cancer treatment: Neurocognitive dysfunction and underlying mechanisms

AVE

de Sonneville (LUMC)

I. Schuitema

6

Behavioral changes in children treated for acute lymphoblastic leukemia according to SNWLK-ALL-9 protocol: a prospective longitudinal and nationwide study on the possible role of dexamethasone

AVE


not at VUmc

7

Reproductive function, ovarian reserve, and risk of premature menopause in female childhood cancer survivors

EDU, GJK

Van Leeuwen (NKI) Lambalk (Obstetrics and Gynecology)

M.H. van den Berg

Imhof en Moll (Ophthalmology)

van den Bos (AMC)

van Leeuwen (NKI) 8

Skin scarring after central lines for chemotherapy

EDU, MVE

Heij (Pediatric Surgery)

(post-doc) A. Overbeek (PhD) K.I. Braam

Schouten-van Meeteren (AMC) 9

A combined physical exercise and psychosocial training program to improve physical fitness in children with cancer

10 Dexamethasone and function of the HPA axis in children after treatment for Acute Lymphoblastic Leukemia; relation to sleep.

GJK, EDU, MVE

GJK

Huisman

K.I. Braam

Takken (WKZ/UMCU)

E. van Dijk

Gemke (Pediatrics)

M.S. Gordijn

60

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 9.3 Outreach Projects related to promovendus/postdoc

Projectleader Projectleader somewhere Post-doc/ pediatric oncology else (VUmc if not further promovendus/WP VUmc mentioned)

1

Improvement of diagnosis and monitoring of childhood Acute Lymphoblastic Leukemia for better treatment in Indonesia.

AVE, JCL

2

Compliance with Chemotherapy in Childhood Acute Lymphoblastic Leukaemia in the Wijaya Kusuma ALL protocols.

AVE

3

Cost-effectiveness of treatment of childhood leukaemia

AVE

prof. Soemantri

Y.M. Nency

4

Nutritional status and outcome of childhood leukaemia treatment.

AVE

prof. Bidasari Lubis

S. Nafianti

5

Genetics of childhood ALL

AVE

Dr Eric Sistermans,

Stefanus Gunawan

Eddy Supriyadi (UGM) Pudjo Hagung Widjajanto (UGM) prof. Sutaryo

S. Mostert (VU), M.N. Sitaresmi (UGM)

prof Max Mantik Manado en prof Sultana, Semarang

61


10. Citation Classics Deze lijst bevat veelvuldig (>60 in Science Citation Index eind 2010) geciteerde publicaties, waarvan één of meer van de auteurs nog in VUmc werkt bij/voor de kinderoncologie als senior onderzoeker (vetgedrukt). referentie

citations

Holleman A, Cheok MH, Den Boer ML, Yang W, Veerman AJP, Kazemier KM, Pei D, Cheng C, Pui CH, Relling MV, Janka-Schaub GE, Pieters R, Evans WE. Gene-expression patterns in drug-resistant acute lymphoblastic leukemia cells and response to treatment. New England J Med 2004; 351: 533-542

205

Pongers-Willemse MJ, Verhagen OJHM, Tibbe GJM, Wijkhuijs AJM, de Haas V, Roovers E, van der Schoot CE, van Dongen JJM. Real-time quantitative PCR for the detection of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia using junctional region specific TaqMan probes. Leukemia 1998, 12: 20062014

200

Veerman AJP, Van Ewijk W. White pulp compartments in the spleen of rats and mice. A light and electron 187 microscopic study of lymphoid and non-lymphoid celltypes in T- and B-areas. Cell Tiss Rea 1975; 156: 417441 Veerman AJP. On the interdigitating cells in the thymus-dependent area of the rat spleen: a relation between the mononuclear phagocyte system and T-lymphocytes. Cell Tiss Res 1974; 148: 247-257

186

Pieters R, Huismans DR, Loonen AH, Hählen K, Van der Does-Van den Berg A, Wering ER, Veerman AJP. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Lancet 1991; 338: 399-403

178

Kaspers GJL, Veerman AJP, Pieters R, Van Zantwijk CH, Smets LA, Van Wering ER, Van der Does-van 160 den Berg A. In vitro cellular drug resistance and prognosis in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1997; 7: 2723-2729 Pieters R, Loonen AH, Huismans DR, Broekema GJ, Dirven MWJ, Heyenbrok MW, Hählen K, Veerman 155 AJP. In vitro drug sensitivity of cells from children with leukemia using the MTT assay with improved culture conditions. Blood 1990; 76: 2327-2336 Dong F, Hoefsloot LH, Schelen AM, Broeders LCAM, Meijer Y, Veerman AJP, Touw IP, Löwenberg B. Identification of a nonsense mutation in the granulocyte-colony-stimulating factor receptor in severe congenital neutropenia. Proc Natl Acad Sci Genetics USA 1994; 91: 4480-4484

134

Veerman AJP, Hählen K, Kamps WA, Van Leeuwen EF, De Vaan GAM, Solbu G, Suciu S, Van Wering ER, Van der Does-Van den Berg A. High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in nonhigh-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol 1996; 14: 911-918

133

Cloos J, Spitz MR, Schantz SP, Hsu TC, Zhang ZF, Tobi H, Braakhuis BJ, Snow GB. Genetic susceptibility 122 to head and neck squamous cell carcinoma. J Natl Cancer Inst 1996,88: 530-535 Pieters R, Den Boer ML, Durian M, Janka G, Schmiegelow K, Kaspers GJL, Van Wering ER, Veerman AJP. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia - implications for treatment of infants. Leukemia 1998; 12: 1344-1348

113

Pieters R, Huismans DR, Leyva A, Veerman AJP. Adaption of the rapid automated tetrazolium dye based (MTT) assay for chemosensitivity testing in childhood leukemia. Cancer Letters 1988; 41: 323-332

105

Woelfle U, Cloos J, Sauter G, Riethdorf L, Jänicke F, van Diest P, Brakenhoff R, Pantel K. Molecular

105

62

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 signature associated with bone marrow micrometastasis in human breast cancer. Cancer Res 2003, 63: 5679-5684 Veening MA, van Weissenbruch MM, Delemarre-van de Waal HA, Glucose tolerance, insuline sensitivity, and insulin secretion in children born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 46574661

104

Kaspers GJL, Smets LA, Pieters R, Van Zantwijk CH, Van Wering ER, Veerman AJP. Favorable prognosis of hyperdiploid common acute lymphoblastic leukemia may be explained by sensitivity to antimetabolites and other drugs: results of an in vitro study. Blood 1995; 85: 751-756

102

Den Boer ML, Pieters R, Kazemier KM, Rottier MMA, Zwaan CM, Kaspers GJL, Janka-Schaub G, Henze G, Creutzig U, Scheper RJ, Veerman AJP. Relationship between major vault protein/lung resistance protein, multidrug resistance-associated protein, P-glycoprotein expression, and drug resistance in childhood leukemia. Blood 1998; 91: 2092-2098

101

Klumper E, Pieters R, Veerman AJP, Huismans DR, Loonen AH, Hählen K, Kaspers GJL, Van Wering ER, Hartmann R, Henze G. In vitro cellular drug resistance in children with relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia. Blood 1995; 86: 3861-3868

94

Pieters R, Huismans DR, Leyva A, Veerman AJP: Comparison of the rapid automated MTT-assay with a dye exclusion assay for chemosensitivity testing in childhood leukaemia. Br J Cancer 1989; 59, 217-220

92

Dong F, Dale DC, Bonilla MA, Freedman M, Fasth A, Neijens HJ, Palmblad J. Briars GL, Carsson G, Veerman AJP, Welte K, Löwenberg B, Touw IP. Mutations in the granulocyte colony-stimulating factor receptor gene in patients with severe congenital neutropenia. Leukemia 1997; 11: 120-125

90

Cloos J, Nieuwenhuis EJC, Boomsma DI, Kuik DJ, Van Der Sterre MLT, Arwert F, Snow GB, Braakhuis BJM. Inherited susceptibility to bleomycin-induced chromatid breaks in cultured peripheral blood lymphocytes. J Natl Cancer Inst 1999, 91: 1125-1130

83

Kaspers GJL, Pieters R, Van Zantwijk CH, De Laat P.A.J.M, De Waal FC, Van Wering ER, Veerman AJP. In vitro drug sensitivity of normal peripheral blood lymphocytes and childhood leukaemic cells from bone marrow and peripheral blood. Brit J Cancer 1991; 64: 469-474

83

Rodenhuis S, Smets LA, Slater RM, Behrendt H, Veerman AJP. Distinguishing the philadelphia chromosome of acute lymphoblastic leukemia from its counterpart in chronic myelogenous leukemia. New Engl J Med 1985; 313: 51-52

79

Cloos J, Braakhuis BJ, Steen I, Copper MP, de Vries N, Nauta JJ, Snow GB. Increased mutagen sensitivity in head-and-neck squamous-cell carcinoma patients, particularly those with multiple primary tumors. Int J Cancer 1994, 56: 816-819

78

Kaspers GJL, Pieters R, Van Zantwijk CH, Van Wering ER, Van Der Does-Van Den Berg A, Veerman 78 AJP. Prednisolone resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia: Vitro-vivo correlations and crossresistance to other drugs. Blood 1998, 92: 259-266 Rotig A, Cormier V, Koll F, Mize CE, Saudubray J-M, Veerman AJP, Pearson HA, Munnich A. Site-specific 76 deletions of the mitochondrial genome in the Pearson marrow pancreas syndrome. Genomics 1991, S 10: 502-504 Zwaan ChM, Meshinchi S, Radich JP, Veerman AJP, Huismans DR, Munske L, Podleschny M, Hählen K, Pieters R, Zimmermann M, Reinhardt D, Harbott J, Creutzig U, Kaspers GJK, Griesinger F. FLT3 internal tandem duplication in 234 children with acute myeloid leukemia: prognostic significance and relation to cellular drug resistance. Blood 2003; 7: 2387-2394

76

Goemans BF, Zwaan CM, Miller M, Zimmermann M, Harlow A, Meshinchi S, Loonen AH, Hählen K,

75

63

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Reinhardt D, Creutzig U, Kaspers GJ, Heinrich MC. Mutations in KIT and RAS are frequent events in pediatric core-binding factor acute myeloid leukemia. Leukemia. 2005 Sep;19(9):1536-42. Treskes M, Boven E, Van De Loosdrecht AA, Wijffels JF, Cloos J, Peters GJ, Pinedo HM, Van Der Vijgh 74 WJ. Effects of the modulating agent WR2721 on myelotoxicity and antitumour activity in carboplatin-treated mice. Eur J Cancer. 1994;30A(2):183-187 Kaspers GJL, Veerman AJP, Pieters R, Broekema GJ, Huismans DR, Kazemier KM, Loonen AH, Rottier MAA, Van Zantwijk CH, Hählen K, Van Wering ER. Mononuclear cells contaminating acute lymphoblastic leukaemic samples tested for cellular drug resistance using the methyl-thiazol-tetrazolium assay. Br J Cancer 1994; 70: 1047-1052

71

Rots MG, Pieters R, Peters GJ, Noordhuis P, van Zantwijk CH, Kaspers GJL, Hählen K, Creutzig U, Veerman AJP, Jansen G. Role of folylpolyglutamate synthetase and folylpolyglutamate hydrolase in methotrexate accumulation and polyglutamylation in childhood leukemia. Blood 1999, 93: 1677-1683

68

Den Boer ML, Harms DO, Pieters R, Kazemier KM, Gobel U, Körholz D, Graubner U, Haas RJ, Jorch N, 66 Spaar HJ, Kaspers GJ, Kamps WA, Van der Does-Van den Berg A, Van Wering ER, Veerman AJ, JankaSchaub GE. Patient stratification based on prednisolone-vincristine-asparaginase resistance profiles in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2003 Sep 1;21(17):3262-8. Veerman AJP, Pieters R. Annotation: Drug sensitivity assays in leukemia and lymphoma. Brit J Haematol 1990; 74: 381-384

65

Bax JJ, Visser FC, Blanksma PK, Veening MA, Tan ES, Willemsen ATM, vanLingen A, Teule GJJ, 64 Vaalburg W, Lie KI, Visser CA. Comparison of myocardial uptake of fluorine-18-fluorodeoxyglucose imaged with PET and SPECT in dyssynergic myocardium. J Nuclear Med 1996, 37: 1631-1636 Zwaan CM, Kaspers GJL, Pieters R, Ramakers-Van Woerden NL, den Boer ML, Wünsche R, Rottier MMA, Hählen K, van Wering ER, Janka-Schaub GE, Creutzig U, Veerman AJP. Cellular drug resistance profiles in childhood acute myeloid leukemia: differences between FAB types and comparison with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000, 96: 2879-2886

64

Kaspers GJ, Pieters R, Klumper E, De Waal FC, Veerman AJ. Glucocorticoid resistance in childhood leukemia. Leuk Lymphoma. 1994 Apr;13(3-4):187-201

63

Zwaan CM, Kaspers GJ, Pieters R, Hählen K, Janka-Schaub GE, van Zantwijk CH, Huismans DR, de Vries E, Rots MG, Peters GJ, Jansen G, Creutzig U, Veerman AJ. Different drug sensitivity profiles of acute myeloid and lymphoblastic leukemia and normal peripheral blood mononuclear cells in children with and without Down syndrome. Blood. 2002 Jan 1;99(1):245-51

60

64


11. Wetenschappelijke output 11.1 Artikelen en dissertaties (DI) S. Mostert. Complicance with Childhood Leukemia Treatment in Indonesia. Influence of SocioEconomic Status on Treatment Refusal or Abandonment. 1 juli 2009. VUmc, Amsterdam. Promotor prof. dr A.J.P. Veerman prof. dr Sutaryo. (DI) 1 juli 2009: M.N. Sitaresmi. Non-Complicance with Childhood Leukemia Treatment in Indonesia. 1 juli 2009. VUmc, Amsterdam. Promotor prof. dr A.J.P. Veerman, prof. dr Djauhar Ismail, prof. dr Sutaryo (WpR) Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, Zimmermann M, Alonzo TA, Auvrignon A, Beverloo HB, Chang M, Creutzig U, Dworzak MN, Forestier E, Gibson B, Hasle H, Harrison CJ, Heerema NA, Kaspers GJ, Leszl A, Litvinko N, Nigro LL, Morimoto A, Perot C, Pieters R, Reinhardt D, Rubnitz JE, Smith FO, Stary J, Stasevich I, Strehl S, Taga T, Tomizawa D, Webb D, Zemanova Z, Zwaan CM, van den Heuvel-Eibrink MM. Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Blood 2009;114:2489-96 (WpR) Beumer JH, Franke NE, Tolboom R, Buckle T, Rosing H, Lopez-Lazaro L, Schellens JH, Beijnen JH, van Tellingen O. Disposition and toxicity of trabectedin (ET-743) in wild-type and mdr1 gene (P-gp) knock-out mice. Invest New Drugs. 2009 Feb 24. [Epub ahead of print] 2010;28:145–155 vraag aan GJK: over naar 2010? > ja (WpR) Buizer AI, de Sonneville LMJm Veerman AJP. Effects of chemotherapy on neurocongnitive function in children with acute lymphoblastic leukemia: Pediatr Blood Cancer 2009; 52: 447 – 454 (WP) Creutzig U, Zimmermann M, Kaspers G, Reinhardt D. Postremission Management of Acute Myelogenous Leukemia in Children and Adolescents with and without Hematopoietic Stem Cell Transplantation in European and U.S.Study Groups. In: Govindan R, editor. American Society of Clinical Oncology - Educational Book (45th Annual Meeting, Spring 2009). 1 ed. Alexandria: Curzio,J.; 2009. p. 609-15. (WpR) de Bruin ML, Van Dulmen-den Broeder E, Van den Berg MH, Lambalk CB. Fertility in Female Childhood Cancer Survivors. Endocr Dev. 2009;15:135–158 (WpR) de Graaf P, van der Valk P, Moll AC, Imhof SM, Schouten-van Meeteren AY, Knol DL, Castelijns JA. Contrast-Enhancement of the Anterior Eye Segment in Patients with Retinoblastoma: Correlation between Clinical, MR Imaging, and Histopathologic Findings. AJNR Am J Neuroradiol. 2009 Oct 15. [Epub ahead of print] (WpR) de Haas V, Dee R, Cheroutre G, van den Berg H, van der Schoot C. Gene expression profile of slowly responding subclones might represent different profiles already at diagnosis and might be used for prediction of outcome. Leukemia 2009; 23(4):816-9 (WpR) de Haas V, Grill J, Raquin MA, Couanet D, Habrand JL, Sainte-Rose C, Laithier V, Kieffer V, Kalifa C. Relapses of optic pathway tumors after first-line chemotherapy. Pediatric Blood Cancer 2009; 52(5): 575-580 (WpR) de Jonge R, Tissing WJ, Hooijberg JH, Jansen G, Kaspers GJ, Lindemans J, Peters GJ, Pieters R. Polymorphisms in folate-related genes and risk of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood 2009; 113:2284-9 (WpR) de Rooij ML, de Graaf SSN, de Bont ESJM, Kaspers GJL. Acute promyelocytaire leukemia bij kinderen in Nederland. Tijdschr Kindergeneeskd 2009; 77: 22-30 (WpR) Drukker CAM, Heij HA, Wijneandts LCD, Verbeke JIML, Kaspers GJL. Paraneoplastic gastrointenstinal anti-Hu syndrome in neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 2009; 52: 396-398 (WpR) Jansen MHA, Schaafsma, EJ, Vandertop WP, Kaspers GJL. Diagnostiek, behandeling en beloop van kinderen met diffuse en focale ponstumoren. NTvO 2009; 6: 339-350

65

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 (WpR) Gordijn MS, Plötz FB, Kneyber MC. Fever during pediatric intensive care unit admission is independently associated with increased morbidity.J Intensive Care Med. 2009 Sep-Oct;24(5):317-22 (WpR) Hennipman B, de Vries E, Bökkerink JP, Ball LM, Veerman AJ. Intrathecal vincristine: 3 fatal cases and a review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol. 2009 Nov;31(11):816-9. (WpR) Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Zimmermann M, Balgobind BV, Arentsen-Peters ST, Alders M, Willasch A, Kaspers GJ, Trka J, Baruchel A, de Graaf SS, Creutzig U, Pieters R, Reinhardt D, Zwaan CM. Clinical relevance of Wilms tumor 1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia. Blood 2009; 113: 5951-60 (WpR) Hollink IH, Zwaan CM, Zimmermann M, Arentsen-Peters TC, Pieters R, Cloos J, Kaspers GJ, de Graaf SS, Harbott J, Creutzig U, Reinhardt D, van den Heuvel-Eibrink MM, Thiede C. Favorable prognostic impact of NPM1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia, with emphasis on cytogenetically normal AML. Leukemia 2009 23:262-70 (WpR) Irandoust M, van den Berg TK, Kaspers GJ, Cloos J. Role of tyrosine phosphatase inhibitors in cancer treatment with emphasis on SH2 domain-containing tyrosine phosphatases (SHPs). Anticancer Agents Med Chem. 2009; 9 :212-20. (WpR) Janssen SF, Rammeloo LA, Schoof PH, Kaspers GJL, Hruda J. Progression from free floating left ventricular vegetation to immobile mitral valve in a child with zygomyces endocarditis. Infect Dis Clin Prac 2009; 17; 268- 269 (WpR) Kamps WA, van der Pal-de Bruin KM, Veerman AJP, Fiocco M, Bierings M, Pieters R. Longterm results of Dutch Childhood Oncology Group studies for children with acute lymphoblastic leukemia from 1984 to 2004. Leukemia advance online publication 17 December 2009; doi: 10.1038/leu.2009.258 [Epub ahead of print] (WpR) Kaspers GJ. Old drug, new lessons. Blood 2009; 113:4480-4481 (WP) Kaspers GJL. Pediatric acute myeloid leukemia. Hematology Education: the education program of the annual congress of the European Hematology Association 2009; 3: 214-220 (WpR) Kaspers GJ. Central nervous system involvement in (relapsed) acute promyelocytic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2009; 53: 236-237 (WpR) Koppen IJ, Hermans FJ, Kaspers GJ. Folate related gene polymorphisms and susceptibility to develop childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2009 Sep 22. [Epub ahead of print] (WpR) Marees T, Dommering CJ, Imhof SM, Kors WA, Ringens PJ, van Leeuwen FE, Moll AC. Incidence of retinoblastoma in Dutch children conceived by IVF: an expanded study. Hum Reprod. 2009 Dec;24(12):3220-4. Epub 2009 Sep 25. (WpR) Mostert S, Sitaresmi MN, Gundy CM, Sutaryo, Veerman AJ. Does aid reach the poor? Experiences of a childhood leukaemia outreach-programme. Eur J Cancer. 2009 Feb;45(3):414-9. Epub 2008 Nov 6. (WpR) Overbeek A, Lambalk CB. Phenotypic and pharmacogenetic aspects of ovulation induction in WHO II anovulatory women. Gynecol Endocrinol. 2009 Apr;25(4):222-34. (WpR) Overbeek A, Kuijper EA, Hendriks ML, Blankenstein MA, Ketel IJ, Twisk JW, Hompes PG, Homburg R, Lambalk CB. Clomiphene citrate resistance in relation to follicle-stimulating hormone receptor Ser680Ser-polymorphism in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2009 Aug;24(8):200713. Epub 2009 Apr 28. (WpR) Overbeek A, Lambalk N. Pharmacogenomics of ovulation induction: facilitating decisions on who, when and how to treat. Pharmacogenomics. 2009 Sep;10(9):1377-9. (WpR) Sitaresmi MN, Mostert S, Purwanto I, Gundy CM, Sutaryo, Veerman AJ. Chemotherapy-related side effects in childhood acute lymphoblastic leukemia in Indonesia: parental perceptions. J Pediatr Oncol Nurs. 2009 Jul-Aug;26(4):198-207.

66

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 (WpR) Sitaresmi MN, Mostert S, Schook RM; Sutaryo, Veerman AJ. Treatment refusal and abandonment in childhood acute lymphoblastic leukemia in Indonesia: an analysis of causes and consequences. Psychooncology. 2009 May 11. [Epub ahead of print] (WpR) Szilagyi K, Podracka L, Franke NE, Mojzis J, Mirossay L. A new link between steroid resistance, glucocorticoid receptor and nuclear factor kappa B p65 in idiopathic nephrotic syndrome. Neuro Endocrinol Lett. 2009 Nov 29;30(5). [Epub ahead of print] (WpR) Udink Ten Cate FEA, Ten Hove CH, Nix WMLE, De Vries JIP, van de Loosdrecht AA, Van Elburg RM. Transient neonatal myelosuppression after fetal exposure to maternal chemotherapy: Case report and review of the literature. Neonatology 2009;95:80-85(WpR) van Dijk EM, Oostrom KJ, Imhof SM, Moll AC, Schouten-van Meeteren AYN, Bezemer PD, Huisman J. Behavioral functioning of retinoblastoma survivors. Psycho-Oncology 2009; 18: 87-95 (WpR) van Vuurden DG, Yazdani M, Bosma I, Broekhuizen AJ, Postma TJ, Heimans JJ, van der Valk P, Aronica E, Tannous BA, Würdinger T, Kaspers GJ, Cloos J. Attenuated AMPA receptor expression allows glioblastoma cell survival in glutamate-rich environment. PLoS One 2009 4: e5953. (WpR) Veerman AJP, Kamps WA, van den Berg H, van den Berg E, Bökkerink JPM, Bruin MCA, van den Heuvel-Eibrink MM, Korbijn CM, Korthof ET, van der Pal K, Stijnen T, van Weel Sipman MH †, van Weerden F, van Wering ER, van der Does-van den Berg A. Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997 – 2004). Lancet Oncol 2009; 10: 957 - 966 (WpR) Vermeulen M, de Haas V, Mulder M, Flohil, Fetter W, van de Kamp J. Hydrops Fetalis and early neonatal multiple organ failure in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Med Genet 2009; 52: 417-420 (WpR) Zwaan CM, Reinhardt D, Zimmerman M, Hasle H, Stary J, Stark B, Dworzak M. Creutzig U, Kaspers GJL. An open label phase II trail of gemtuzumab ozogamicin in children with relapsed/refractory acute myeloid leukemia: study Relapsed AML 2001/02. Br J Haematol 2009; Dec 8

67

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 11.2 Abstracts Bachas C, Schuurhuis GJ, Hollink IHIM, Goemans BF, Reinhardt D, Zwaan CM, van den Heuvel MM, de Bont ESJM, van Wering ER, Kaspers GJ, Cloos J, Frequent Instability of Type I and II Aberrations Between Diagnosis and Relapse Observed in Pediatric Aml; Implications for Targeted Therapy and MRD Detection. ASH 2009 #1624 Balgobind B, Zwaan CM, Arentsen-Peters STCJM, Reinhardt D, Creutzig U, de Haas V, Kaspers GJL, Cloos J, de Bont ESJM, Baruchel A, Stary J, Pieters R, van den Heuvel-Eibrink MM. Overexpression of BRE in Pediatric MLL-Rearranged Acute Myeloid Leukemia Associated with t(9;11)(p22;q23). ASH 2009 #3471 Balgobind BV, S. Lugthart, IHIM Hollink, TJCM Arentsen-Peters, E van Wering, SSN de Graaf, D Reinhardt, GJL Kaspers, R Pieters, J Stary, J Trka, HB Beverloo, M Zimmermann, R Delwel, CM Zwaan, MM van den Heuvel-Eibrink. EVI1 overexpression is associated with unfavorable subtypes in pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 2009; 94:333 (EHA #0826) Balgobind B, Raimondi SC, Harbott J, Zimmermann, M, Alonzo T, Auvrignon A, Beverloo HB, Chang M, Creutzig U, Dworzak MN, Forestier E, Gibson B, Hasle H, Harrison C, Heerema NA, Kaspers GJL, Leszl A, Litvinko N, Lo Nigro L, Morimoto A, Perot C, Pieters R, Reinhardt D, Rubnitz JE, Smith FO, Stary J, Stasevich I, Strehl S, Taga T, Tomizawa D, Webb D, Zwaan CM, van den Heuvel-Eibrink MM. Novel prognostics subgroups in childhood 11Q23/MLL-rearrangend Acute Myeloid Leukaemia as defined by translocation partners: a retrospective international study. Heamatologica 2009; 94: 429430 (EHA #1067) Balgobind B, Raimondi S, Harbott J, Zimmermann M, Alonzo T, Auvrignon A, Beverloo B, Chang M, Creutzig U, Dworzak M, Forestier E, Gibson B, Hasle H, Harrison C, Heerema N, Kaspers GJ, Lezl A, Litvinko N, Lo Nigro L, Morimoto A, Perot C, Pieters R, Reinhardt D, Rubnitz J, Smith F, Stary J, Strehl S, Taga T, Tomizawa D, Webb D, Zemanova Z, Zwaan M, van den Heuvel-Eibrink M. Identificiation of novel prognostic subgroups in childhood 11Q23/MLL-rearranged Acute Myeloid Leukemia. Ped Blood Cancer 2009; 53: 721 (SIOP 2008 #O.034) Blink M, van den Heuvel-Eibrink MM, Balgobind B, Hollink IHIM, de Haas V, Kaspers GJ, Reinhardt D, Hasle H, Zwaan CM. High Frequency of Copy Number Variations in Myeloid Leukemia of Down Syndrome. ASH 2009 #3242 Braam KI, van Dijk EM, van Dulmen-den Broeder E, Veening MA, Helders PJM, Sinnema G, Bierings M, Huisman J, Takken T, Kaspers GJL. Quality of Life In Motion: a combined physical exercise and psychological intervention program for childhood cancer patients. Quality of Life in Childhood Onset Chronic Conditions and Disorders. May 3-5, 2009. Queen’s Landing Inn & Conference Resort. Niagara-On-The-Lake, Ontario, Canada Caretti V, Würdinger T, Noske D, van Vuurden DG, Cloos J, Vandertop P, Kaspers GJL. Biological characterization of childhood brainstem tumors for the identification of novel therapeutics and establishment of targeted drug-delivery. KNOP symposium 8 juni 2009 de Jonge HJM, Valk P, Kampen KR, ter Elst A, Kaspers GJ, Cloos J, Zwaan CM, van den HeuvelEibrink MM, Kamps WA, Delwel R, Lowenberg B, de Bont ES. VEGFC Predicts Poor Outcome in Pediatric as Well as Adult Acute Myeloid Leukemia: Insights in Associated Gene Expression Profiles. ASH 2009 #997 Franke NE, van Meerloo J, Slot L, Li X, Wood TE, Vojtekova K, Verbrugge SE, Kaspers GJ, Batey RA, Schimmer AD, Jansen G, Cloos J. The Novel Proteasome Inhibitor 5-Amino-8-Hydroxyquinole (5AHQ) Overcomes Bortezomib Resistance in Malignant Hematological Cell Line Models Harboring Mutations in the PSMB5 Gene. ASH 2009 #940 Hollink IHIM, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters STCJM, Zimmermann M, Peeters JK, Valk PJ, Balgobind BV, Kaspers GJL, de Bont ESJM, de Graaf SNN, Trka J, Stary J, Cayuela J-M,

68

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 Baruchel A, Creutzig U, Reinhardt D, Pieters R, Zwaan CM. Characterization of CEBPA Mutations and Promoter Hypermethylation in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. ASH 2009 #1605 Huisman J, van Coevorden SCCM, Aukema EJ, Kaspers GJL, Delemarre-van de Waal HA. Positive effects of growth hormone therapy on psychological well-being in young adult survivors of childhood Acute Lymphoblastic Leukaemia. 1e Pediatrische Psychologie Symposium 4 juni 2009, AMC Amsterdam Jansen MHA, van Vuurden DG, vd Valk P, Barkhof F, Sanchez Aliaga E, Vandertop P, Kaspers GJL. 20 years of childhood brainstem tumors in the Netherlands: a retrospective analysis. KNOP symposium 8 juni 2009 Kaspers GJL, Zimmermann M, Reinhardt D, Gibson B, Tamminga R, Aleinikova O, Armendariz H, Dworzak M, Ha S, Hovi L, Maschan A, Baruchel A, Bertrand Y, Razzouk B, Rizzari C, Smisek P, Smith O, Stark B and Creutzig U. Addition of Liposomal Daunorubicin (DaunoXome®) to FLAG Significantly Improves Treatment Response in Pediatric Relapsed AML: Final Results From the International Randomised Phase III Study Relapsed AML 2001/01. ASH 2009 #18 Moll AC, Marees T, Dommering ChJ, Imhof SM, Kors WA, Ringens PJ, van Leeuwen FE. Higher incidence of retinoblastoma in children born after in vitro fertilization found in the Dutch retinoblastoma register. ICOO 8-12 sept. 2009 Cambridge Overbeek A, van den Berg MH, van Leeuwen FE, Lambalk CB, Kaspers GJ, van Dulmen-den Broeder E. Relationships, pregnancies and childwish in childhood cancer survivors: a pilot study. ESLCCC 2009 Overbeek A, van den Berg MH, Lambalk CB, Kaspers GJL, van Leeuwen FE, van Dulmen-den Broeder E. Reproductive function, ovarian reserve, and risk of premature menopause in female childhood cancer survivors: a nationwide study. Wetenschapsdag 20 maart 2009 Overbeek A., Hehenkamp W.J., Wijdeveld M.E., van Disseldorp J., Looman, C.W., van Dulmen-den Broeder E., Broekmans, F.J., Lambalk C.B. Intra-cycle variability of AMH in individuals. ESHRE 2009 Schuitema I, Sanz-Arigita EJ, Veerman AJP, van den Bos C, Barkhof F, Stam CJ, de Sonneville LMJ. Neurocognitive (dys)function 20 years after cancer treatment. Pediatrisch Psychologie Symposium 4 juni 2009 Stege C, London K, Cross S, Howman-Giles R, Dalla-Pozza L, Kaspers G. FDG PET/CT in Pediatric Primary Bone Tumors: Comparison with Conventional Imaging (CI) and Management Impact Assessment. J Nucl Med. 2009; 50 (Supplement 2):194 van Beek EM, Hubeek I, Irandoust M, Alvarez-Zarate J, Broekhuizen R, Schornage K, van Wering ER, van de Loosdrecht AA, Kaspers GJL, van den Berg TK, Cloos J. The myeloid inhibitory receptor SIRPα as a potential therapeutic target in APL. 3rd Nederlandse Hematologie Congress 2009 van Dijk EM, Kaspers GJL, van Dulmen-den Broeder E, Veening MA, Takken T, Helders PJM, Sinnema G, Huisman J. Quality of Life in Motion: a combined physical exercise and psychosocial intervention program for childhood cancer patients. 1e Pediatrische Psychologie Symposium, 4 juni 2009, AMC Amsterdam van Litsenburg R, Uyl C, Kaspers GJ, Gemke R. The cost-effictiveness of two consecutive Dutch national treatment protocols of childhood acyte lymphoblastic leukemia. May 3-5, 2009. Quality of life in childhood onset chronic conditions and disorders. Niagara-on-the-Lake, Canada van Roij MHH, Nellist M, Wijnaendts LCD, Groothoff JW; Bòkenkamp A; Kaspers GJ, Niewint AWM, Sistermans EA, van Hagen JM. Genetic and immunohistochemical analysis in a case of pleuropulmonary blastoma with renal tumor and small bowel polyps: Activation of the mTOR signalling pathway. Pediatric Nephrology Spring Meeting 2009 March 28 - 31, Amsterdam, The Netherlands, P057

69

jaarverslag kinder oncologie/hematologie VUmc 2009 van den Berg MH, Overbeek A, van Leeuwen FE, Lambalk CB, Kaspers GJ, van Dulmen-den Broeder E. Occurrence of menarche, regularity of menstrual cycles, and amenorrhoea in a cohort of childhood cancer survivors: a pilot study. ESLCCC 2009 van den Berg MH, van Dulmen-den Broeder E, Overbeek A, Twisk JWR, Schats R, van Leeuwen FA, Kaspers GJ, Lambalk CB. Comparison of ovarian reserve markers in hormonal contraceptive users during the hormone-free interval and subsequent natural early follicular phase values. Wetenschapsdag 20 maart 2009

12. VUmc Onderzoek Naar Kinderkanker (VONK) Het wetenschappelijk onderzoek van het VUmc kinderoncologisch centrum wordt mede mogelijk gemaakt door bijdragen aan VONK. Dit goede doel is een goed doel binnen de Stichting Research Fonds Kindergeneeskunde VUmc te Amsterdam, maar is tevens ondergebracht bij de Stichting VUmc Fonds te Amsterdam. Het belang van de kinderoncologie voor het VU medisch centrum is daarmee onderstreept, waarmee wij uiteraard erg blij zijn. Giften zijn daar meer dan welkom! Tot slot worden de onderzoeksbelangen van de kinderoncologie ook behartigd door het VUmc Cancer Center Amsterdam. VONK, VUmc kinderoncologisch centrum De Boelelaan 1117 Postadres:

Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam

Telefoon:

020 - 444 2420

Fax:

020 - 444 2422

E-mail:

[email protected], of [email protected]

Website:

www.vumc.nl/vonk

Stichting VUmc Fonds, t.n.v. VONK Postgiro:

4818

Ten name van:

Stichting VUmc Fonds te Amsterdam

Onder vermelding van:“VONK”

70

hematologie, ZH 9D18 VU medisch centrum De Boelelaan HV Amsterdam

Recommend Documents