Jaarverslag Annual Report

Jaarverslag Annual Report

2010 transparant

onafhankelijk

governance

patiëntgericht

geneesmiddelenketen baten-risicobalans

wetenschappelijk

geneesmiddelenbewaking

levenscyclus

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen Medicines Evaluation Board

evidence-based

Jaarverslag

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen Annual Report

Medicines Evaluation Board

2010

Inhoudsopgave Table of contents

Inleiding

5

Over het CBG

6

1

9

2010 in vogelvlucht

12

2

Geneesmiddelenbeoordeling

14

2.1 2.2 2.3

De aanvaardbare balans van klinische baten en risico’s Farmacovigilantie Wetenschappelijke participatie en verankering

20 25 30

3

De beoordeling van botanicals en nieuwe voedingsmiddelen

34

4

De beoordeling van diergeneesmiddelen

37

Geneesmiddelenbeoordeling vanuit diverse perspectieven

40

5

2

Verslag van voorzitter en directie

Status strategische doelstellingen

44

6

De organisatie

46

7

Financieel overzicht

48

Preface

75

About the MEB

76

1

79

2010 at a glance

82

2

Medicine evaluation

84

2.1 2.2 2.3

The acceptable balance of clinical benefits and risks Pharmacovigilance Scientific participation and grounding

90 93 100

3 The evaluation of botanicals and novel foods

104

4

107

Report by the Chairman and Executive Director

Evaluation of veterinary medicines

5 Medicines evaluation from various perspectives Status of strategic objectives

110

6 The organisation

116

7

118

Financial report

114

Bijlagen

A B C D E F G H

Ingeschreven geneesmiddelen met een nieuw werkzaam bestanddeel voor menselijk gebruik Ingeschreven geneesmiddelen met een nieuw werkzaam bestanddeel voor dierlijk gebruik Overzicht onderzoek door studenten in 2010 Overzicht van DHCP’s in 2010 Leden van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen in 2010 CBG deelname aan commissies en werkgroepen Overzicht van wetenschappelijke publicaties door medewerkers van het CBG in 2010 Verklarende woordenlijst

Highlights

“De registratie van rosiglitazone heeft van begin af aan onze zorg gehad” Interview met Pieter de Graeff “Verbeteren medicatieveiligheid door stripverpakking” Interview met Chiel Hekster en Ardo Ebbinge “Acceptatie van risico’s door patiënten belangrijk bij de herbeoordeling van natalizumab” Interview met Barbara van Zwieten-Boot “Risicominimalisatie door beperking verkoopkanaal” Interview met Petra Prent

Appendices

A B C D E F G H

Highlights

“We were worried about the authorisation of rosiglitazone from day one” Interview with Pieter de Graeff “Improved medication safety by strip packaging” Interview with Chiel Hekster and Ardo Ebbinge “Acceptance of risks by patients is important during the review of natalizumab” Interview with Barbara van Zwieten-Boot “Risk minimisation by limiting sales channels” Interview with Petra Prent

Authorised Human Medicines with a new active substance Authorised veterinary medicines with a new active substance Summary of PhD Programs and Student Research in 2010 Summary of DHCPs in 2010 Medicines Evaluation Board Members in 2010 MEB Participation in committees/working parties Overview of scientific publications by employees of the MEB in 2010 Glossary

57 58 59 60 62 63 68 70

19 24 29

43

127 128 129 130 132 133 138 140

89 94 99 113

3

4

Inleiding

Aan welke veiligheidseisen moet een geneesmiddel voldoen? Welke risico’s zijn aanvaardbaar bij het gebruik van nieuwe geneesmiddelen? Hoe ver moeten maatregelen gaan om te voorkomen dat de werkzaamheid van een geneesmiddel niet meer opweegt tegen de risico’s? Hoe spelen we in op de verschillen tussen het heel precieze, georganiseerde, onderzoek van een geneesmiddel voordat het op de markt kan komen en de dagelijkse praktijk van het voorschrijven en gebruiken? En hoe zorgen we ervoor dat transparant is dat dit op een integere, onafhankelijke manier gebeurt? Deze vragen liggen ten grondslag aan het werk van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). De centrale vraag bij het beoordelen en bewaken van de werkzaamheid, de risico’s en de kwaliteit van geneesmiddelen voor mens en dier is: welke risico’s zijn aanvaardbaar in relatie tot de klinische baten? Als het om een geneesmiddel tegen een ernstige ziekte als kanker gaat, is de baten-risicobalans een andere dan bij een aandoening als hoofdpijn. Ook speelt de ernst van de aandoening een rol. Als een geneesmiddel eenmaal een handelsvergunning heeft, blijven de beoordeling en bewaking doorgaan. In de loop der tijd kunnen nieuwe ontwikkelingen de baten en risico’s van een geneesmiddel veranderen. Het CBG is betrokken bij de hele levenscyclus van een geneesmiddel. In dit jaarverslag gaan we in op de beoordelingscriteria en geven we achtergrondinformatie over de wijze waarop de baten-risicobalans gedurende de gehele levenscyclus van geneesmiddelen wordt beoordeeld en bewaakt. Aan de hand van voorbeelden uit de dagelijkse praktijk illustreren we de dynamiek en uitdagingen die het CBG in 2010 tegenkwam bij het uitvoeren van taak en missie. Het verslag is zodanig opgesteld dat de feiten en cijfers visueel zijn gescheiden van de overige tekst. Hierdoor kan de lezer afhankelijk van de voorkennis en interesse, het verslag uitgebreid of minder uitgebreid lezen. Met deze nieuwe opzet willen we invulling geven aan ons streven om op een toegankelijke, transparante en patiëntgerichte manier verslag te doen van onze activiteiten.

5

Over het CBG

Lang niet alle besluiten van de overheid worden centraal vanuit Den Haag door een ministerie uitgevoerd. Soms wil men bepaalde uitvoeringstaken juist op enige afstand plaatsen van de politieke verantwoordelijkheid van de minister. Dit is bijvoorbeeld het geval wanneer de inbreng gewenst is van onafhankelijke deskundigen. De uitoefening van de taak wordt dan meestal bij wet of algemene maatregel van bestuur opgedragen aan een zelfstandig bestuursorgaan (ZBO). Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen is zo’n zelfstandig bestuursorgaan dat bestaat uit onafhankelijke deskundigen: artsen, apothekers en (klinisch) onderzoekers. Een zelfstandig bestuursorgaan (ZBO) is een bestuursorgaan dat onder de rijksoverheid valt. In ons geval is de minister van Volksgezondheid Welzijn en Sport (VWS) niet verantwoordelijk voor beslissingen van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Het CBG kan onafhankelijk beslissen over geneesmiddelen en hoeft daarbij niet – zoals de minister van VWS – rekening te houden met vragen omtrent toezicht, kosten of politieke wenselijkheid. De organisatie CBG bestaat uit: • Het College dat bij wet bevoegd is handelsvergunningen af te geven, in te trekken of te schorsen en continu de werkzaamheid en risico’s van geneesmiddelen monitort. • Een secretariaat ter ondersteuning van het College, dat de besluitvorming voorbereidt en uitvoert. Deze werkzaamheden worden verricht door het agentschap van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Alle relevante besluitvorming over de toelating van geneesmiddelen wordt inzichtelijk gemaakt in verslagen van Collegevergaderingen en openbare beoordelingsrapporten die op grond van Europese en Nederlandse regelgeving worden gepubliceerd op de website.

6

CBG

Geneesmiddelen voor mensen

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen

Agentschap College ter Beoordeling van Geneesmiddelen

Ondersteuning aan Commissie Veiligheidsbeoordeling Nieuwe Voedingsmiddelen bij de beoordeling van nieuwe voedingsmiddelen Opdrachtgever: Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

Ondersteuning aan Commissie Registratie Diergeneesmiddelen bij de beoordeling van diergeneesmiddelen

Opdrachtgever: Ministerie van Economische Zaken, Landbouw en Innovatie

Voordat een geneesmiddel in Nederland in de handel mag worden gebracht, moet het een registratie (ook wel handelsvergunning genoemd) krijgen via het CBG of de Europese Commissie. Dit laatste gebeurt na een advies aan de Europese Commissie door de CHMP (humaan) en de CVMP (veterinair), de wetenschappelijke comités van de European Medicines Agency (EMA) waarin het CBG is vertegenwoordigd. Dit geldt zowel voor reguliere geneesmiddelen als voor homeopathica en kruidengeneesmiddelen. Diergeneesmiddelen krijgen een vergunning van de minister van Economische Zaken, Landbouw en Innovatie. Centraal hierbij staat de beoordeling van de baten-risicobalans: wegen de voordelen (werkzaamheid) van het gebruik van een geneesmiddel aantoonbaar op tegen de nadelen (risico’s)? Voor nieuwe voedingsmiddelen wordt een aanvraag ingediend bij de bevoegde autoriteiten van één van de Europese lidstaten (in Nederland het ministerie van VWS). Die aanvraag moet tegelijkertijd worden aangemeld bij de Europese Commissie. Het CBG adviseert de minister over de veiligheid van het voedingsmiddel. Daarbij maakt het CBG gebruik van de expertise van een onafhankelijke commissie van deskundigen: de Commissie Veiligheidsbeoordeling Nieuwe Voedingsmiddelen. De Europese Commissie verleent de autorisatie van het voedingsmiddel.

7

Missie

Bij het uitvoeren van zijn wettelijke taken hanteert het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) de volgende missie. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen beoordeelt en bewaakt de werkzaamheid, de risico’s en de kwaliteit van geneesmiddelen voor mens en dier. Ook beoordeelt het CBG de veiligheid van nieuwe voedingsmiddelen voor de mens.

Visie

Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen beschikt over unieke kennis op het gebied van de ontwikkeling, de werkzaamheid, de risico’s, de kwaliteit en de postmarketing surveillance van geneesmiddelen. Omdat deze kennis ook op andere terreinen binnen de Nederlandse gezondheidszorg benut kan worden, wil het CBG zijn kennis breder inzetten, verder ontsluiten en blijven ontwikkelen. Transparantie en het geven van informatie aan beroepsgroepen en patiëntenorganisaties zijn belangrijke aandachtspunten.

Ambitie

Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen investeert in onafhankelijkheid, wetenschappelijke verankering en patiëntgerichtheid. Hiermee willen we onze rol als ‘poortwachter’ versterken. Hoewel het verlenen van handelsvergunningen de kernactiviteit van het CBG is en blijft, ambieert het CBG ook een duidelijke bijdrage te leveren aan innovatie en aan het bevorderen van de volksgezondheid.

8

1 Verslag van voorzitter en directie

Een terugblik op 2010

Een terugblik is altijd ook een bron voor inspiratie. Het verslagjaar 2010 markeerde voor het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen wederom dat het beoordelen, registreren en bewaken van geneesmiddelen niet los gezien kan worden van maatschappelijke ontwikkelingen, zowel nationaal als binnen Europa. De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen lijkt in de verdrukking te komen, zie ook de discussies rondom de voorgenomen sluiting van Organon in Oss, terwijl in het aanpassen van bestaande middelen op de klinische praktijk (nieuwe indicaties, biosimilars) een belangrijke vlucht is waar te nemen. De grens tussen een positieve of negatieve klinische baten-risico balans van een geneesmiddel is in de praktijk niet altijd even scherp en wordt ook sterk bepaald door hoe een middel in de praktijk wordt gebruikt. Het CBG blijft echter te allen tijde verantwoordelijk voor een afgewogen besluit inzake de registratie, afleverstatus en productinformatie van een geneesmiddel op basis van deze balans. De samenleving vraagt terecht verantwoording over hoe deze besluiten van het CBG tot stand komen en wat de wetenschappelijke en wettelijke beweegredenen zijn. Terwijl de primaire rol van het CBG ligt bij het afgeven van handelsvergunningen van geneesmiddelen die voldoen aan de eisen wat betreft werkzaamheid en acceptabele risico’s, is dit maar één van de instrumenten die een bijdrage kunnen leveren aan het verbeteren van de gezondheidswinst, bij zowel mens als dier. Er zijn naast het CBG ook vele andere (overheids)partijen actief rondom geneesmiddelen. Dit moet voor de burger of de patiënt echter geen verschil maken. Deze moet er op kunnen vertrouwen dat het geneesmiddel dat hij of zij gebruikt voldoet aan alle eisen. Er is in het verslagjaar wederom veel geïnvesteerd in het efficiënt en betrouwbaar inrichten van de interne organisatie, vooral op het terugdringen van de achterstanden op het gebied van het uitvoeren en voltooien van registratieprocedures.

Samenstelling van het College

In 2010 traden twee nieuwe leden toe tot het College. Dit waren mevrouw dr. Barbara van Zwieten-Boot, die overkwam van het agentschap CBG en mevrouw prof. dr. Mieke Hazes van het Erasmus MC. Met deze benoemingen wordt de brug met de klinische en (Europese) regulatoire praktijk verder versterkt. Het nemen van besluiten over klinische baten-risico balans van geneesmiddelen dient goed te worden ingebed in wat belangrijk is voor arts en patiënt. Het College streeft ernaar topexperts in zijn gelederen op te nemen die tegelijkertijd grensoverstijgend kunnen denken en besluiten wanneer een dossier een ander inhoudelijk wetenschappelijk of therapeutisch gebied betreft. Het College dient op die manier er voor te zorgen dat er een sterke verankering blijft tussen registratie van geneesmiddelen en de kliniek.

Sterk in Europa

In het Strategisch Business Plan van het CBG 2009-2013 zijn de ambities verwoord over de rol die het CBG beoogt te spelen in Europa. Deze ambities zijn geen doel op zich. Uiteindelijk moet datgene wat het CBG in veel verschillende rollen bijdraagt aan het functioneren van de Europese geneesmiddelenautoriteit (EMA) en aan de vele comités en werkgroepen van de EMA waar registratiebeleid wordt ontwikkeld, de Nederlandse patiënt ten goede komen. Tijdens de Collegedag op 2 juni 2010 in Den Haag roemde de toenmalige algemeen directeur van de EMA, Thomas Lönngren, de Nederlandse inbreng op alle niveaus, zowel bestuurlijk als inhoudelijk, in het Europese netwerk van geneesmiddelenautoriteiten. Het CBG heeft op een heel actieve manier bijgedragen aan zowel de nieuwe versie van de EMA Roadmap 2015 als de toekomststrategie van de Europese Heads of Medicines Agencies (HMA).

9

Blijvend werken aan vertrouwen

Het publieke debat over bijvoorbeeld de effecten van griepvaccins of het gebruik van hoestmiddelen door kinderen laat nadrukkelijk zien dat er maatschappelijke zorgen zijn rondom geneesmiddelen. In dat debat klinkt ook door dat het vertrouwen in hoe autoriteiten besluiten nemen betreffende geneesmiddelen niet altijd vanzelfsprekend is. Het gezag van organisaties als het CBG heeft sterk te maken met maatschappelijk vertrouwen. Het beoordelen van registratiedossiers voor geneesmiddelen vraagt kennis, zorgvuldigheid en onafhankelijkheid. Het CBG heeft in het verslagjaar sterk geïnvesteerd in het verbeteren van processen om zowel naar de burger als naar de industrie en andere marktpartijen verantwoording af te leggen ten aanzien van de aard en de grondslag van genomen besluiten. Dit is des te belangrijker aangezien het CBG een groot aantal taken deelt met vele andere partijen in de geneesmiddelenketen, zowel nationaal als in Europa. Een aspect dat voortdurend in de discussie over de vertrouwensbasis en onafhankelijkheid van het CBG parten speelt is de financiering via het betalen voor vergunningen of procedures door de industrie. Het CBG is er terdege van bewust dat de uitspraak van sommigen ‘Het CBG wordt betaald door de industrie’ vragen oproept over onafhankelijkheid of mogelijk ongewenste banden met de industrie. Zoals met vele oneliners, de werkelijkheid ligt ook hier genuanceerder. De besluiten die het College als zelfstandig bestuursorgaan neemt staan zowel bestuurlijk als operationeel volledig los van de wijze waarop het agentschap CBG, gefinancierd wordt om deze besluiten voor te bereiden en uit te voeren. Deze financiering is vraaggestuurd en volgens tarieven die worden vastgesteld door de minister van VWS en het parlement. Van enige bemoeienis van de industrie met de daadwerkelijke besluitvorming van het College is dan ook geen sprake. Van de andere kant neemt het CBG signalen uit de samenleving over vermeende relaties serieus en zal het CBG mede om die reden het beleid van governance, bewaking van integriteit en verantwoording verder versterken. In 2010 heeft het CBG ook haar beleid inzake het verminderen van dierproeven versterkt. Daarbij wordt in acht genomen dat de wens om alleen dierproeven in te zetten als het echt niet anders kan, nog altijd niet overeenkomt met de wetenschappelijke en regelgevende werkelijkheid. Het onderzoek in 2010 in Frankrijk naar de verwikkelingen rondom de bijwerkingen van het geneesmiddel Mediator – middel tegen suikerziekte; het Nederlandse College heeft dit product altijd geweigerd – en de rol van de Franse gezondheidsautoriteiten, benadrukken hoe belangrijk het is om op tijd en met de juiste maatregelen actie te ondernemen wanneer een mogelijk gezondheidsrisico zich aandient. Het jaar 2010 liet wederom zien hoe tijdens de levenscyclus van een geneesmiddel de klinische baten-risico balans in negatieve richting kan veranderen, zoals dat het geval was bij rosiglitazone (Avandia). Tegelijkertijd is het van belang te onderkennen dat geneesmiddelen nooit zonder risico’s zijn. Dat het CBG soms tot zelfs voor de rechtbank moet bepleiten waarom bepaalde maatregelen noodzakelijk zijn om een positieve klinische baten-risico balans te bereiken laat de casus van dextromethorfan goed zien. Elders in dit verslag komen we hier uitgebreider op terug.

10

Nieuwe Europese wetgeving op het gebied van de farmacovigilantie

In 2010 is een belangrijke stap gezet in het verder vormgeven van farmacovigilantie met nieuwe Europese wetgeving. Het CBG onderschrijft de uitgangspunten van deze nieuwe wetgeving die de patiënt primair stelt in het hele systeem van het identificeren en managen van signalen van een mogelijk geneesmiddelgerelateerde gezondheidsrisico en tevens een verbetering beoogt van de implementatie van Europese maatregelen op het gebied van geneesmiddelenveiligheid in nationale zorgsystemen. De ontwikkeling, beoordeling en bewaking van geneesmiddelen is een cyclisch proces. Het CBG volgt en bewaakt die levenscyclus actief en komt elke keer weer terug bij de vraag: met wat we nu weten, wat betekent dat voor de klinische baten-risico balans van het geneesmiddel? Is er aanleiding om in te grijpen? De constructieve samenwerking met Lareb, IGZ, universiteiten en de klinische praktijk is van belang om farmacovigilantie daadkrachtig en met gezag uit te voeren. Het CBG benadrukt dat risico’s niet los kunnen worden gezien van de werkzaamheid van geneesmiddelen en blijft mede om die reden voorstander van het in één hand houden van de verantwoordelijkheid voor de beoordeling en bewaking van de klinische batenrisico balans van een geneesmiddel.

Zorgen over de productkwaliteit

In het jaarverslag van 2009 heeft het CBG al gewezen op de zorgen over de toename in het aantal gevallen waarbij de kwaliteit van de productie van geneesmiddelen in het geding was. In 2010 is die situatie helaas niet verbeterd, zo niet verslechterd. Er is sprake van een verontrustende trend, waarvan de precieze toedracht nog niet duidelijk is. De toegenomen globalisering van productie van grondstoffen en eindproducten, samen met de scherpe internationale concurrentie tussen aanbieders van farmaceutische producten en de lengte van de keten tussen grondstof en eindgebruiker zijn aspecten die het CBG, samen met IGZ en collega-autoriteiten, blijvend aandacht geeft. Tevens zijn ook in dit verslagjaar gevallen van leveringstekorten ontstaan door productie- en kwaliteitsproblemen vanuit een monopoliesituatie waarbij slechts een of twee producenten verantwoordelijk zijn voor het merendeel van de productie.

Tot slot

Terugkijkend op 2010 kan geconcludeerd worden dat er door de CBG organisatie veel en met succes werk verzet is om het primaire proces van registratie en bewaking van geneesmiddelen tot in de puntjes verder te stroomlijnen. De achterstanden in het uitvoeren van procedures zijn tot een minimum teruggebracht. Elders in dit jaarverslag zijn daar de concrete feiten van terug te vinden. Voor 2011 staan belangrijke veranderingen op stapel waaronder het integreren van beoordelaars afkomstig van het RIVM en de op handen zijnde verhuizing van het CBG naar Utrecht. Deze ontwikkelingen zullen veel vragen van de medewerkers. Echter, het publieke belang waaraan gewerkt wordt binnen het CBG netwerk, zowel nationaal als in EU verband, maakt dit alleszins de moeite waard.

Bert Leufkens Voorzitter CBG

Aginus Kalis Secretaris/directeur CBG

11

2010 in vogelvlucht JANUARI

Benoemingen en afscheid

FEBRUARI

1 JANUARI Ton Kamphuis (coördinator veterinaire zaken en bijwerkingen) met prepensioen.

MAART

10 MAART Piet-Hein Overhaus herkozen als vicevoorzitter Joint Quality Working Party van EMA.

23 MAART Bijeenkomst ‘Transparant CBG’

25 MAART Workshop voor artsen en apothekers over additionele risk minimisation maatregelen Tysabri.

7 APRIL CBG goed vertegenwoordigd op DIA EuroMeeting Een groot aantal CBG’ers, Bert Leufkens, Aginus Kalis, Chiel Hekster, Truus Janse, Emiel van Galen, Waldo Weijers en Stan van Belkum en Jan Willem van der Laan heeft gesproken op het DIA congres (DIA = Drug Information Association) in Monaco. De DIA is een wereldwijde organisatie op het gebied van ontdekking, ontwikkeling, regulering, bewaking en marketing van biofarmaceutische geneesmiddelen.

Ontwikkelingen binnen de registratie van geneesmiddelen

28 JANUARI Schorsing handelsvergunning voor sibutramine bevattende geneesmiddelen vanwege een verhoogd cardiovasculair risico.

MEI

1 APRIL Sandra Kruger-Peters is benoemd tot Secretaris College. Haar benoeming betekent een grote impuls voor de kwaliteit van de besluiten positievorming van het College. Waldo Weijers is benoemd tot Secretaris Bezwaar & Beroep. Als coördinator van de WOB-, bezwaar- en beroepsprocedures zorgt hij voor een stevige verankering van de juridische procedures. Kora Doorduyn-van der Stoep is benoemd tot het nieuwe CMDh-lid. In deze positie kan zij haar veelzijdige kennis en ervaring in ruime mate gebruiken.

26 FEBRUARI Jan van Ree (collegelid) neemt afscheid vanwegen pensionering.

Kennisuitwisseling, beleid en communicatie

APRIL

25 FEBRUARI Schorsing generiek escitalopram opgeheven.

10 MEI Truus Janse-de Hoog benoemd als Europees vertegenwoordiger bij DIA (Drug Information Association).

15 MEI Aimad Torqui benoemd tot alternate van de Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures for human medicines van de EMA.

21 MEI Workshop Risk Minimisation activiteiten in Nederland Het CBG heeft samen met de NVFG een praktische workshop voor professionals georganiseerd. De plannen voor Risk Minimisation activiteiten worden vaak in EU verband vastgesteld, en moeten vervolgens nationaal worden ingevuld. Men stuit dan vaak op vragen of praktische problemen. Tijdens deze bijeenkomst zijn praktijkervaringen uitgewisseld, is gebrainstormd over oplossingen en was er gelegenheid tot het stellen van vragen aan CBG.

9 MAART Rapport Berenschot over antibiotica gebruik in de veehouderij.

JUNI

27 APRIL Schorsing handelsvergunning Allergopharma.

2 JUNI Collegedag CBG over verantwoordelijkheden gedurende de levenscyclus van geneesmiddelen Meer dan 300 bezoekers waren aanwezig op de jaarlijkse Collegedag van het CBG. Tijdens de plenaire- en parallelsessies werden de aanwezigen bijgepraat over de manier waarop CBG invulling geeft aan de verantwoordelijkheden die zij heeft gedurende de levenscyclus van geneesmiddelen.

28 APRIL Raad van State stelt CBG in gelijk in toekenning dextromethorfan als UA (Uitsluitend Apotheek).

21 JANUARI Aanvullende maatregelen voor gebruik Tysabri.

JANUARI

FEBRUARI

MAART

APRIL

MEI

JUNI

JULI

AUGUSTUS

SEPTEMBER

1 JULI Twee nieuwe Collegeleden benoemd: Mieke Hazes en Barbara van Zwieten-Boot zijn benoemd als nieuwe leden. Met hun komst worden expertises toegevoegd aan het spectrum van kennisgebieden het College.

OKTOBER

NOVEMBER

DECEMBER

5 OKTOBER Chiel Hekster ontvangt zilveren erepenning van de KNMP.

Barbara van Zwieten-Boot is tevens benoemd tot tweede plaatsvervangend voorzitter. Raymond Meijer verlaat CBG vanwege pensionering. Baukje Schat benoemd tot lid Veterinaire Farmacovigilantie Working Party EMA. Johan Schefferlie gekozen tot vice-voorzitter CVMP (Committee for Veterinary Medicinal Products).

19 JULI Lancering online planning tool voor aanvragen van DCP time slots (NL=RMS) Deze planning tool is ontwikkeld op basis van zowel uitgangspunten van de HMA (Heads of Medicines Agencies) als voorstellen van de vertegenwoordigers van de industrie. Deze tool maakt het mogelijk voor het CBG om verwachte indieningen van aanvragen in de toekomst te plannen. Hierdoor wordt onze inzet van capaciteit bij het toewijzen van time slots voor decentrale procedures geoptimaliseerd.

15 JULI Handelsvergunning voor Depronal doorgehaald.

1 SEPTEMBER Kwartaaloverleg patiënten- en consumentenorganisaties en CBG.

16 AUGUSTUS Digitaal beschikbaar: lijst homeopathische farmaceutische producten.

10 AUGUSTUS Geneesmiddel DAF blijft beschikbaar voor de patiënt.

JULI

6 OKTOBER Bert Leufkens over de grens tussen informatie en reclame Tijdens een internationale meeting (VWS en WHO) over de grens tusseninformatie en reclame en hoe deze grens de rol van de overheid heeft Collegevoorzitter Bert Leufkens gewezen op het belang van door het CBG en/of EMA goedgekeurde productinformatie (SPC). Hierbij werd met name ingegaan op de indicatie, als basis om verantwoord geneesmiddelengebruik te bevorderen.

AUGUSTUS

30 AUGUSTUS Schorsing ciclosporine-bevattende geneesmiddelen.

SEPTEMBER

15 SEPTEMBER College maakt beleid kenbaar waarmee het streeft naar beperking gebruik dierproeven bij geneesmiddelenontwikkeling.

9 NOVEMBER Presentatie over combinatieproducten op de ‘Conference on Drug & Device Combination Products’.

11 NOVEMBER Presentatie tijdens Registratiemanagersmiddag van Nefarma met het thema: ‘SPC: verplichting of kans’.

22 OKTOBER Nieuwe klinische baten-risico analyse van fibraten bij de behandeling van stoornissen in de vetstofwisseling.

OKTOBER

7 DECEMBER CBG in overleg met consumenten- en patiëntenorganisaties.

NOVEMBER

2 DECEMBER Uitspraak Rechtbank: handelsvergunning Rinileen terecht door CBG ingetrokken.

DECEMBER

2 Geneesmiddelenbeoordeling

Het CBG maakt – in opdracht van en in samenwerking met het ministerie van Volksgezondheid Welzijn en Sport (VWS) – deel uit van de Nederlandse en Europese geneesmiddelenketen. In Nederland zorgt regelgeving ervoor dat er controle is op de hele keten van de fabrikant tot aan de patiënt: beoordeling van het geneesmiddelendossier, de fabriek, de eventuele importeur, de groothandel en de verkoopkanalen. Het CBG vervult hier samen met andere ketenpartners (IGZ, Lareb) verschillende taken. Die controle begint al vroeg. Als fabrikanten een geneesmiddel op de markt willen brengen, leveren ze bij het CBG een registratiedossier aan met klinische en niet-klinische data. Het CBG beoordeelt – onder andere in samenwerking met experts uit diverse Universiteitsklinieken en het RIVM – dit dossier en stelt op basis van de bevindingen vast of de baten-risicobalans van het geneesmiddel positief is. Met andere woorden: is het geneesmiddel van goede kwaliteit, is het werkzaam en zijn de risico’s aanvaardbaar. Als dat het geval is, wordt de handelsvergunning verleend. Tegelijkertijd bepaalt het College bij welke indicaties, aandoeningen, het middel mag worden voorgeschreven. Ook worden de samenvatting van de (wetenschappelijke) productkenmerken (SPC) en de patiëntenbijsluiter vastgesteld.

“ De patiënt moet erop kunnen vertrouwen dat het geneesmiddel dat hij gebruikt, werkt en dat de voordelen en nadelen van een geneesmiddel zorgvuldig tegen elkaar zijn afgewogen.”

Bert Leufkens, voorzitter van het CBG De basis van het beoordelen en bewaken van geneesmiddelen is niet alleen de kennis over de vele eigenschappen van een geneesmiddel; een farmacologisch werkzame stof verwerkt tot een product. Ook andere factoren wegen mee. Zo wordt in kaart gebracht wat het ziektebeeld is en welke behandelingen en geneesmiddelen er voor dezelfde aandoening al op de markt zijn. Deze kennis wordt ingebracht door de industrie, academische instituten en de medische praktijk. Het CBG verzamelt al deze kennis en informatie om een uiteindelijke afweging te kunnen maken voor de toelating van het geneesmiddel en de voorwaarden waaronder. Vervolgens wordt die samengebrachte kennis in de keten doorgegeven aan voorschrijvers, apothekers en gebruikers.

Register van geneesmiddelen

Om een geneesmiddel in de handel te brengen, is een handelsvergunning (registratie) verplicht. Voordat deze wordt verstrekt, wordt een aanvraagprocedure doorlopen. Geneesmiddelen waarvoor een handelsvergunning is verleend, worden ingeschreven in het register van geneesmiddelen. Het CBG houdt dit register bij. Het register bevat het unieke nummer waaronder het geneesmiddel is geregistreerd (het RVG-nummer) de naam van het geneesmiddel, de naam van de vergunninghouder, de productinformatie en de publieke beoordelingsrapporten. Het CBG vermeldt ook welke geneesmiddelen gewijzigd en geschorst zijn. Geneesmiddelen waarvan de handelsvergunning is doorgehaald, worden uitgeschreven. Het register is openbaar en te raadplegen via www.geneesmiddeleninformatiebank.nl.

14

Nationale en Europese route

Voor fabrikanten zijn er verschillende routes die kunnen leiden tot het verkrijgen van een handelsvergunning. Er is een Europese route waarbij een handelsvergunning wordt verstrekt die in één keer geldig is voor de gehele Europese Unie. Dit wordt de centrale procedure genoemd. Deze geldt voor biotechnologisch bereide geneesmiddelen en voor nieuwe geneesmiddelen die bedoeld zijn voor de behandeling van kanker, AIDS, neurodegeneratieve ziekten, diabetes en voor vaccins. De Europese Commissie en het Europese geneesmiddelen agentschap, European Medicines Agency (EMA), zijn verantwoordelijk voor de procedures en het verlenen van deze vergunning. Ook kan een fabrikant kiezen voor de decentrale procedure (DCP). Dit is een Europese registratie-

procedure die kan worden gebruikt om een handelsvergunning in meerderde lidstaten te krijgen. Een geneesmiddel kan daarnaast via een wederzijdse erkenningprocedure (MRP) aan het register worden toegevoegd. In dit geval is het geneesmiddel al eerder geregistreerd in een Europese lidstaat. De MRP wordt opgestart als de fabrikant dit middel ook in andere landen op de markt wil brengen. Op basis van het beoordelingsrapport van het referentieland wordt aan andere lidstaten, waaronder Nederland, gevraagd de handelsvergunning, inclusief de samenvatting van de producteigenschappen (SPC), de patiëntenbijsluiter en de verpakkingstekst, nationaal te erkennen. Fabrikanten kunnen er ook voor kiezen hun producten alleen in Nederland te laten registreren. In dat geval geldt de nationale procedure die leidt tot een nationale handelsvergunning of meerdere nationale handelsvergunningen.

Parallelimport en duplexregistratie

Er zijn registratieprocedures die verkort kunnen worden doorlopen. Bijvoorbeeld omdat het geneesmiddel qua kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling gelijk is aan een geneesmiddel dat al geregistreerd is in een ander land. Er wordt dan gesproken van een parallelaanvraag. Het gaat om hetzelfde geneesmiddel in een ander jasje. Het CBG let bij de beoordeling vooral op de informatie die in de bijsluiter staat. Deze moet gelijk zijn aan die van het oorspronkelijke product. Wel kunnen de naam van de vergunninghouder en van het geneesmiddel verschillen. Bij duplex registratie kan ook een verkorte route worden doorlopen. In dit geval wordt een aanvraag ingediend voor een nieuw RVG-nummer voor een geneesmiddel dat al geregistreerd is. Het betreft hier dus een verzoek om een exacte kopie van de handelsvergunning. In principe is hier de normale registratieprocedure van toepassing, waarbij het dossier aan de vigerende wettelijke eisen dient te voldoen. Maar omdat hetzelfde dossier al is goedgekeurd, kan het CBG afzien van een volledige beoordeling. Hierdoor kan de handelsvergunning versneld worden afgegeven.

Weigering, schorsing, doorhaling

Niet alle geneesmiddelen doorstaan de test. Het komt ook voor dat op basis van het ingediende dossier een geneesmiddel wordt geweigerd omdat het CBG er niet van overtuigd is dat de werkzaamheid opweegt tegen de risico’s die het gebruik met zich meebrengt. Daarnaast komt het voor dat een handelsvergunning van een geneesmiddel (tijdelijk) wordt geschorst. Het CBG gaat vervolgens onderzoeken of er nog aan de eisen wordt voldaan, waarna wordt besloten dat de handelsvergunning of opnieuw van kracht wordt of definitief wordt doorgehaald. Als een handelsvergunning van een geneesmiddel wordt doorgehaald dan is de handelsvergunning niet meer in het register opgenomen. Niet alleen het CBG kan hiertoe overgaan, het komt ook veel voor dat de registratiehouder hiertoe het initiatief neemt. In dit geval gaat het CBG altijd na of doorhaling geen belemmering voor de volksgezondheid oplevert. Bijvoorbeeld omdat het gevolg is dat er weinig of geen alternatief geneesmiddel voor die indicatie op de markt is.

Het beoordelingsproces in 2010

Het afgelopen jaar heeft het CBG gewerkt aan het optimaliseren van het beoordelingsproces met de ontwikkeling van risicogestuurde beoordeling van registratiedossiers. Het uitgangspunt hierbij is dat de beschikbare middelen en capaciteit vooral worden besteed aan dossiers die bij voorbaat als ‘riskant’ worden beschouwd. En om binnen de dossiers vooral de ‘riskante’ aspecten te beoordelen. Het belang van de patiënt en de volksgezondheid staan hierbij voorop. Deze werkwijze wordt in 2011 verder ontwikkeld met een nieuwe actualisatieaanpak voor ‘riskante’ geneesmiddelen op de Nederlandse markt. Ook is geïnvesteerd in het stroomlijnen van het registratieproces. Aan de hand van een methodiek die bekend staat als LeanSixSigma, is het registratieproces onder de loep genomen en zijn de werkprocessen efficiënter ingericht. Hierdoor zijn de doorlooptijden van onderdelen van het administratieve proces met ongeveer 60% teruggebracht. Dit zorgt voor een betere voortgang van

15

de afhandeling van registratiezaken. Dezelfde methodiek wordt nu toegepast om ook de andere processtappen in de registratie te optimaliseren. Met deze procesverbetering wil het CBG ervoor zorgen dat procedures op tijd en met goede kwaliteit worden afgehandeld.

Achterstanden openbare beoordelingsrapporten • De achterstand in publicatie van openbare beoordelingsrapporten (PARs) is in 2010 weg gewerkt. Deze PARs zijn, evenals de bijsluiters en uitgebreide productinformatie voor arts en apotheker (SPC), te vinden op www.geneesmiddeleninformatiebank.nl. Achterstanden primaire beoordelingsproces • Op 31 december 2010 waren er 308 zaken niet op tijd afgehandeld. Hiermee zijn de achterstanden in ons primaire beoordelingsproces gehalveerd ten opzichte van 2009. In 209 van de gevallen was de firma aan zet. Dit houdt in dat het CBG in die gevallen ‘wacht’ op (re)actie van de betrokken firma en dus de achterstandsprocedure niet kan afsluiten.

De informatievoorziening richting aanvragers en registratiehouders is verbeterd in 2010 dankzij de introductie van een ‘webportal’. Hiermee krijgen firma’s voor hun eigen geneesmiddelen toegang tot de volgende informatie: • Openstaande en/of recent gesloten ingediende aanvragen en variaties. • Een detailoverzicht per indiening met o.a. de gegevens over de fase waarin de afhandeling zich bevindt, de CBG casemanager die de indiening actief onderhanden heeft en gegevens over de geneesmiddelen die aan de indiening gekoppeld zijn. • Een digitaal formulier voor het direct stellen van vragen aan de betrokken casemanager(s). • Een visuele ‘time table’ waarmee de casemanager inzicht geeft in de status van de procedure. Verder is in 2010 de planning van de werkzaamheden rondom decentrale procedures (DCPs) verbeterd. Tot voor kort was het voor fabrikanten slechts twee keer per jaar, gedurende één maand, mogelijk een reservering (‘time slot’) in te dienen voor een DCP met Nederland als referentieland (RMS). De praktijk was dat er gedurende het jaar DCPs werden geannuleerd waardoor er gaten in de planning vielen. Om het werk beter te stroomlijnen, heeft het CBG de reservering van ‘time slots’ geautomatiseerd. De online planning tool toont het aantal ‘time slots’ dat er per maand bij de verschillende farmacotherapeutische groepen wordt ingediend. De laatste maanden van 2010 heeft deze tool al geleid tot een betere dosering van de werkzaamheden. Het valt te verwachten dat de effecten nog duidelijker zichtbaar worden.

“ In 2009 werden we voor het eerst geconfronteerd met annuleringen van ‘time slots’ door de industrie. Zo’n time slot is een afgesproken moment voor het starten van een decentrale procedure. Die annuleringen veroorzaakten gaten in de planning. Daarom hebben we in 2010 een digitale ‘planning tool’ ontwikkeld waarin per maand en per FT-groep inzichtelijk wordt gemaakt hoeveel time slots beschikbaar zijn. Firma’s klikken op een time slot naar keuze en dienen hun aanvraagformulieren direct in. Hiermee kunnen we snel en flexibel inspelen op dit soort ontwikkelingen.”

Ronald Jansen, Hoofd van Farmaco Therapeutische groep 1

16

Feiten en cijfers 2010

In 2010 werden ruim 20.000 zaken behandeld en afgesloten.

Overzicht van soorten aanvragen en ingeschreven producten Aanvragen tot inschrijving van een product in het register van geneesmiddelen (31-12-2010)

2010

2009

2008

2007

2006

Farmaceutische producten

873

931

998

982

813

Parallelimportproducten

421

354

341

293

274

Duplex registraties

Totaal

79

166

214

213

347

1.373

1.451

1.553

1.488

1.434

2007

2006

Het aantal werkelijk ingeschreven producten in het register van geneesmiddelen (31-12-2010)

2010

2009


1.358

1.196

619

585

480


447

334

397

216

276

Duplex registraties

Totaal

2008

73

193

233

176

361

1.878

1.723

1.249

977

1.117

2008

2007

2006

Aantal geneesmiddelen (producten) dat in de handel mag zijn op 1 januari 2011

2010

2009


9.820

8.654

8.612

8.012

8.112


3.052

3.192

3.196

3.178

3.003

Duplex registraties

Totaal

814

824

684

1.197

1.141

13.686

12.670

12.492

12.387

12.256

17


Innoverende geneesmiddelen • In 2010 zijn 14 geneesmiddelen gebaseerd op nieuwe werkzame bestanddelen inge schreven in het Europese register; het gaat hier om nieuwe innoverende geneesmiddelen (zie bijlage A). In 2009 werden er nog 26 ‘nieuwe’ geneesmiddelen (gebaseerd op nieuwe werkzame bestanddelen) ingeschreven in het Europese register. Het CBG beschouwt het als een verontrustend gegeven dat het aantal innoverende geneesmiddelen zo fors is gedaald.

Variaties • Aan 28 geregistreerde geneesmiddelen zijn nieuwe indicaties toegevoegd. Er zijn met name nieuwe indicaties geregistreerd op het gebied van oncologie. • Bij ongeveer 4.000 geregistreerde geneesmiddelen is de uitgebreide informatie voor arts en apotheker (SPC) gewijzigd. Dit betreft zowel wijzigingen als totale revisies. • Bij ongeveer 5.500 geregistreerde geneesmiddelen zijn de bijsluiters gewijzigd. Dit betreft zowel wijzigingen als totale revisies. • Bij ongeveer 5.800 geregistreerde geneesmiddelen zijn zowel de SPC als de bijsluiter gewijzigd. Hierbij ging het zowel om wijzigingen als totale revisies. • Er zijn 3.500 aanvragen voor variaties op Nationale Procedures binnen gekomen bij het CBG.

Schorsingen, weigeringen en doorhaling • Het totaal aantal geschorste geneesmiddelen was 64. • Het aantal geweigerde handelsvergunningen voor geneesmiddelen was 9. • Het aantal doorgehaalde handelsvergunningen was 184.

18

“De registratie van rosiglitazone heeft van begin af aan onze zorg gehad”

Op 11 juli 2000 kreeg rosiglitazone (Avandia) een handelsvergunning. Dit middel werd voorgeschreven aan patiënten die leden aan diabetes mellitus type 2. Het maakte deel uit van een nieuwe klasse van geneesmiddelen en werd gezien als een welkome aanvulling op de bestaande behandeling wanneer daarmee onvoldoende effect werd bereikt. Tien jaar later, op 22 september 2010, is na een opeenstapeling van aanwijzingen voor een relatie tussen hartaandoeningen en het gebruik van rosiglitazone, besloten de handelsvergunning te schorsen. Pieter de Graeff was als co-rapporteur en lid van het comité van geneesmiddelen voor mensen (CHMP) betrokken bij de beslissing om de handelsvergunning te schorsen.

“Toen het dossier werd ingediend, is de toenmalige Nederlandse afgevaardigde door de EMA als co-rapporteur benoemd. Samen met de rapporteur uit Zweden is een afweging gemaakt of de werkzaamheid van het middel opwoog tegen de mogelijke risico’s. Uit klinisch onderzoek bleek dat rosiglitazone een sterk bloedsuikerverlagend effect had waardoor complicaties op lange termijn af zouden kunnen nemen. Deze nieuwe klasse van bloedsuikerverlagende geneesmiddelen leek een belangrijke aanvulling te zijn op het bestaande therapeutische arsenaal. Het belang was dus groot. Wel waren er vanaf het begin zorgen over neveneffecten op hart-en bloedvaten die mogelijk samenhingen met het gebruik van rosiglitazone. De registratie liet dus vragen open. Mede hierdoor werd het gebruik ingeperkt tot patiënten die niet goed reageerden op andere geneesmiddelen en patiënten die een verhoogd risico op hartfalen hadden, mochten het geneesmiddel echter niet voorgeschreven krijgen. Daarnaast werden andere waarschuwingen in de productinformatie opgenomen. Ook werd geconcludeerd dat er meer onderzoek nodig was naar de mogelijke samenhang met hartfalen. Dit is meteen opgestart. In de CHMP werden nieuwe onderzoeksresultaten en de gegevens uit de praktijk nauwlettend gevolgd. De eerste jaren na registratie zijn op basis van nieuwe informatie meerdere keren wijzigingen aangebracht in de productinformatie en in de indicaties voor het gebruik. De balans tussen klinische vooren nadelen stond hierbij aanvankelijk niet ter discussie. Dit veranderde toen er in 2006 en 2007 nieuwe verontrustende signalen kwamen waarbij een verband gesuggereerd werd tussen het gebruik van rosiglitazone en het

optreden van ischaemische hartziekte. In de CHMP werd toen opnieuw afgewogen of de werkzaamheid nog wel opwoog tegen de risico’s. Harde bewijzen dat dit het geval was ontbraken echter waardoor de conclusie bleef dat de balans positief was. Wel werden op basis van deze bevindingen aanvullende veiligheidsmaatregelen genomen. Zo is de gebruikersgroep verder ingeperkt en de productinformatie opnieuw aangepast. Toen er ondanks al deze maatregelen opnieuw meldingen binnenkwamen na gebruik van rosiglitazone, heeft de CHMP in 2010 besloten het middel te schorsen. De schorsing van rosiglitazone heeft binnen de CHMP geleid tot een discussie over de eisen die gesteld moeten worden aan nieuwe geneesmiddelen voor diabetes patiënten. Om te voorkomen dat zich een dergelijke situatie nog een keer voordoet, is in de CHMP besloten de richtlijnen voor dit soort geneesmiddelen aan te scherpen. We hebben vastgesteld dat het belangrijk is voorafgaand aan registratie over meer en betere gegevens te beschikken die aantonen wat de effecten van het geneesmiddel zijn op risicogroepen. Dit houdt in dat er meer onderzoek moet komen. Ook moet de onderzoekspopulatie beter worden geselecteerd met aanvullende analyse van de gegevens die hieruit verkregen worden. Bij negatieve signalen zal dan eerst verder onderzoek moeten plaatsvinden alvorens een beslissing over registratie genomen kan worden. Het gevolg is wel dat het langer kan duren voordat een nieuw geneesmiddel op de markt komt, maar als we hiermee de risico’s op het krijgen van nadelige effecten op lange termijn kunnen beperken, is dat het meer dan waard.”

2.1 De aanvaardbare balans van klinische baten en risico’s Geneesmiddelen nemen een belangrijke plaats in bij het voorkómen, diagnosticeren en het behandelen van ziektes. Veel medisch handelen is ondenkbaar zonder het gebruik van geneesmiddelen. Het CBG heeft de maatschappelijke taak om ervoor te zorgen dat het vertrouwen van patiënten, consumenten en behandelaars in de werkzaamheid en kwaliteit van geneesmiddelen gerechtvaardigd is. De inzet van het CBG is erop gericht dat, wanneer wordt gekozen voor behandeling met geneesmiddelen, de balans van de bedoelde positieve effecten voor de patiënt en de (onvermijdelijke) bijwerkingen aanvaardbaar is.

Geneesmiddelbeoordeling in de praktijk

Beoordelen vraagt een goed gevoel voor wat relevant is voor patiënten, voor wat artsen belangrijk vinden, voor hoe de kliniek zich ontwikkelt. Om in elke unieke situatie te beoordelen welke mate van risico kan worden genomen, werkt het CBG nauw samen met de klinische praktijk, de wetenschap en met behandelaars en patiënten. Resultaat: beter onderbouwde beoordelingen, geneesmiddelenbewaking en wetenschappelijk advies.

Hoe wordt de klinische baten-risicobalans beoordeeld?

De voordelen (klinische baten) en de nadelen (risico’s) zijn voor elk geneesmiddel verschillend. Denk aan pijnstillers: van een geneesmiddel tegen hoofdpijn accepteer je niet dat je haar ervan uitvalt. Maar deze bijwerking is wel acceptabel wanneer je lijdt aan een levensbedreigende ziekte.

“ Ik kom zelden een dossier tegen waar de baten-risicobalans direct eenduidig is. Het is voortdurend zoeken naar antwoorden op vragen als ‘welke patiëntengroepen kunnen baat hebben bij dit middel?’, ‘is een gemeten effect van het geneesmiddel voor de patiënt wel relevant?’ of ‘hoe zit het met bijwerkingen op termijn?”

Bert Leufkens, voorzitter van het CBG

Hoewel bij elk geneesmiddel het beoordelingsproces gelijk is, verlopen de klinische baten-risico analyses verschillend. Het CBG beoordeelt gegevens die uit chemisch-farmaceutische-, farmacologisch-toxicologische- en klinisch-farmacologische onderzoeken voortkomen. De uitkomsten van deze onderzoeken beïnvloeden de analyses van die onderzoeken en roepen in bepaalde gevallen vragen op, zoals waarom er is gekozen voor bepaalde onderzoeken of eindpunten en welk effect de keuze voor een bepaalde onderzoeksgroep heeft op de baten-risicobalans. Het komt voor dat het College vraagt om aanvullend onderzoek, bijvoorbeeld bij specifiek beschreven subgroepen. Ook bekijkt het CBG het middel in de context van andere geneesmiddelen. Daarbij is de relevantie voor de te behandelen populatie van belang: die bepaalt grotendeels welke risico’s in dat verband acceptabel zijn.

Besluiten worden genomen tijdens de Collegevergadering

Het College vergadert proactief tweemaal per maand en zoveel vaker als nodig is. Tijdens dit overleg neemt het College beslissingen over het te voeren beleid, over de toelating van nieuwe geneesmiddelen, over wijzigingen in registratiedossiers of over te nemen maatregelen inzake geneesmiddelenbewaking. 20

Tijdens de Collegevergadering: • Presenteren beoordelaars de door hen beoordeelde dossiers aan het College waarna het College besluiten neemt over het toekennen van nieuwe handelsvergunningen en over het wijzigen van bestaande handelsvergunningen. • Neemt het College standpunten in over procedures die op Europees niveau worden besproken, bijvoorbeeld in de CHMP. • Komen belangrijke nieuwe bijwerkingen, richtlijnen en actuele zaken op het gebied van geneesmiddelen(bewaking) aan de orde.

De vergaderingen worden niet alleen bijgewoond door de Collegeleden zelf, maar ook door medewerkers (o.a. de secretarissen en de casemanagers) van het CBG. De medewerkers van het CBG zijn verantwoordelijk voor het effectueren van besluiten zoals die zijn genomen door het College. De secretaris van het College – die tevens directeur is van het CBG – draagt daarvoor de eindverantwoordelijkheid. Om ervoor te zorgen dat de samenleving kennis kan nemen van de overwegingen van het College bij besluiten of adviezen, worden de verslagen van Collegevergaderingen op de website van het CBG gepubliceerd. Daarmee voldoet het CBG aan de wettelijke verplichting (Geneesmiddelenwet) om notulen van Collegevergaderingen openbaar te maken en geeft het CBG invulling aan het streven de patiënt zo volledig mogelijk te informeren. Het openbaar verslag beschrijft de adviezen, standpunten en besluiten die op de datum van vergadering zijn (in)genomen. Het uiteindelijke besluit over een geneesmiddel kán afwijken van een eerder door het College ingenomen standpunt. De Openbare Collegeverslagen beschrijven het standpunt ten tijde van de vergadering. Zolang over een zaak nog geen definitief besluit is genomen, blijven de betreffende passages in het verslag vertrouwelijk. Na afsluiting van een procedure of zaak worden de eerder vastgestelde passages aan het verslag toegevoegd. Commercieel vertrouwelijke gegevens (bijvoorbeeld productieprocessen) evenals tot de persoon herleidbare (persoon/patiënt) gegevens worden in alle gevallen achterwege gelaten.

De besluitvorming van het College en de klinische praktijk

Collegeleden en klinische beoordelaars zijn professionals die werkzaam zijn in die dagelijkse klinische, farmaceutische of wetenschappelijke praktijk. Zo vertegenwoordigen de 17 leden van het College een scala van specialismen die een belangrijke rol spelen bij het voorschrijven van geneesmiddelen, zoals huisartsgeneeskunde, interne geneeskunde, (ziekenhuis) farmacie en specialismen die zich op speciale patiëntgroepen richten, zoals de kindergeneeskunde en geriatrie.

Reumatologe en farmacologe met Europese ervaring versterken het College Op 1 juli 2010 werden mevrouw prof. dr. Mieke Hazes en mevrouw dr. Barbara van Zwieten Boot benoemd tot Collegelid: • Prof. Dr. Mieke Hazes is hoogleraar reumatologie aan het Erasmus MC in Rotterdam en kan buigen op een jarenlange ervaring als praktiserend arts en actieve deelname aan translatio neel en klinisch geneesmiddelenonderzoek. Met haar grote kennis van nieuwe, geavan ceerde biotechnologische geneesmiddelen in relatie tot de directe klinische toepassing in de patiëntenzorg voldoet zij aan een breed gevoelde kennisbehoefte in het College. • Dr. Barbara van Zwieten-Boot heeft jarenlange ervaring op het gebied van nationale en Europese beoordelingsprocedures van geneesmiddelen. Zij is voor Nederland meer dan zes jaar lid van de CHMP in Londen en behoort tot de meest gezaghebbende deskundigen in de wereld op het gebied van de registratie van geneesmiddelen. Zij is daarnaast actief op vele internationale regulatoire platforms waarmee zij een enorme ervaring en kennis meebrengt. 21

Speerpuntenbeleid Om versnippering van aandacht en middelen tegen te gaan, en om verdere synergie en samenhang tussen het inschakelen van beoordelingscapaciteit en wetenschappelijke verdieping te creëren, werkt het CBG volgens een speerpuntenbeleid. Zo neemt het CBG voornamelijk nieuwe rapporteurschappen aan als de betreffende indicaties binnen een van de speerpunten vallen. Ook bij wetenschappelijk advies (nationaal), scientific advice (internationaal) en rapporteurschappen voor Paediatric Investigation Plans focust het CBG zich voornamelijk op die indicaties die binnen een van de speerpunten vallen. Vanwege de dynamiek in geneesmiddelenontwikkeling evalueert het CBG het speerpuntenbeleid jaarlijks. De inhoudelijke speerpunten van het CBG in het verslagjaar waren: • Geneesmiddelenbewaking • Centraal zenuwstelsel • Vaccins • Vrouwelijke hormonen • Cardiovasculair (inclusief diabetes) • Oncologie / hematologie

Europese participatie

Steeds meer besluitvorming rondom de beoordeling en bewaking van geneesmiddelen vindt op Europees niveau plaats. Het CBG is goed vertegenwoordigd in Europa. Het CBG neemt deel aan overleggen en werkgroepen van de Europese Commissie en de Europese Raad en participeert actief in werkgroepen en commissies van de Europese geneesmiddelenautoriteit EMA (zie bijlage F). De onderwerpen die centraal staan, variëren van weten regelgeving en wetenschappelijk inhoudelijke thema’s tot kwaliteit, veiligheid en harmonisatie. Het CBG wordt ook vaak benaderd om zijn expertise in te zetten als belangrijkste beoordelaar, (rapporteur of co-rapporteur) bij de beoordeling van centrale en decentrale procedures. Daarnaast komt het voor dat het CBG Reference Member State is bij een aanvraag via de wederzijdse erkenningsprocedure. Dit houdt in dat het CBG beoordeelt of de reeds in Nederland verkregen handelsvergunning ook kan worden erkend in andere lidstaten.

22


Europese participatie • Het jaar 2010 kenmerkte zich door een sterkere participatie en verankering op Europees en internationaal niveau. Hierdoor is het CBG vroegtijdig betrokken en mede richting gevend bij nieuwe weten regelgeving, zoals de nieuwe Europese wetgeving op het gebied van farmacovigilantie. • Het CBG heeft in 2010 zijn positie in Europa verder versterkt door als Europees vertegenwoordiger toe te treden tot lid van de Board of Directors van de Drug Information Association (DIA).

Het CBG in de Europese procedure • In 2010 zijn er in totaal 50 MRPs aan Nederland toegewezen, met dit marktaandeel van 17% is het CBG een prominente speler op regulatoir gebied in Europa. • In 2010 zijn in totaal 221 DCPs aan Nederland toegewezen. Dit is een stijging van 9% ten opzichte van 2009 (201). Met dit marktaandeel van 15% levert het CBG een belangrijke bijdrage op Europees niveau.

•

In 2010 zijn er via de Centrale Procedure 123 geneesmiddelen aangemeld. Bij 13 trad het CBG op als rapporteur en bij 12 als co-rapporteur.

2010

2009

2008

2007

2006 78

EU

123

130

106

90

NL rapporteur

13

8

12

9

9

NL co-rapporteur

12

12

11

11

6

Totaal NL

25

20

23

20

15

23

“Verbeteren medicatieveiligheid door stripverpakking”

Het College blijft graag goed op de hoogte van kennis en ervaringen uit de praktijk. Daarvoor is de Expertgroep Praktijk opgericht. Hierin zitten artsen, apothekers, apothekersassistenten en verpleegkundigen. Een van de onderwerpen waar de Expertgroep Praktijk in 2010 mee bezig is geweest, is het aanpassen van de verpakking van orale oncolytica. Collegelid Chiel Hekster en Senior Regulatory Project Leader Ardo Ebbinge waren als leden van de Expertgroep Praktijk nauw betrokken bij dit project.

“Aanleiding hiertoe was een melding die bij de Centrale Medicatie-incidenten Registratie (CMR) binnen kwam over medicatiefouten bij gebruik van het medicijn Alkeran (generieke naam melfalan). Dit middel wordt voorgeschreven bij bepaalde vormen van kanker en wordt geleverd in potten van 25 tabletten. Het wordt meestal voorgeschreven in een kuurdosering, bijvoorbeeld 1x daags 7 tabletten gedurende 4 dagen, waarbij vaak meer tabletten moeten worden afgeleverd dan in 1 potje zitten. Het probleem is, dat vanuit de arbo-wetgeving, apothekers geen verpakkingen van oncolytica mogen openen. Dit kan namelijk gevaar voor de gezondheid opleveren. Hierdoor worden meer tabletten afgeleverd dan zijn voorgeschreven (bijvoorbeeld 2 potten van 25 stuks in plaats van 28). Dit kan er toe leiden dat een patiënt de tabletten langer gebruikt dan is voorgeschreven. Ernstige bijwerkingen, mogelijk letsel en zelfs de dood kunnen het gevolg zijn. Vanuit de Expertgroep Praktijk hebben we gezocht naar een oplossing voor dit probleem. Die vonden we in het aanpassen van het verpakkingsmateriaal: de potten vervangen door strips. Strips hebben het voordeel dat de apothekers de juiste hoeveelheid tabletten kunnen afleveren zonder dat ze in aanraking komen met het medicijn. Bij de fabrikant hebben we er op aangedrongen een stripverpakking te ontwikkelen. Helaas kunnen we dit niet afdwingen. Toch heeft ons pleidooi ervoor gezorgd dat de fabrikant zich bereid heeft verklaard een stripverpakking te ontwikkelen ter vervanging van de huidige pot.” “Dit incident was voor de Expertgroep de aanleiding om ook andere orale oncolytica die in potten worden verpakt onder de loep te nemen. Het bleek dat er nog 10 andere producten waren waarbij de verpakking mede kan leiden

tot medicatiefouten. We zijn daarom, samen met de CMRvertegenwoordiger, in de Expertgroep een project gestart om dit probleem aan te pakken. Om de prioriteit te kunnen bepalen, hebben we de meldingen van de CMR er op nageslagen. Hieruit bleek dat er ook meldingen waren van medicatiefouten bij andere orale middelen die bij kanker worden voorgeschreven. Een extra probleem is dat veel van deze middelen intermitterend gebruikt worden, dit houdt in dat een bepaalde periode van gebruik wordt gevolgd door een stopperiode. Bij onvoldoende of onjuiste informatie aan de patiënt of verpleging bestaat de kans dat het middel wordt doorgeslikt in de stopperiode. Het afleveren van een groter aantal tabletten dan voorgeschreven, verhoogt deze kans. Om deze medicatiefouten in de toekomst zo klein mogelijk te laten zijn, willen we in navolging van onze actie bij Alkeran ook de fabrikanten van andere orale oncolytica ertoe bewegen om stripverpakkingen op de markt te brengen. We zullen ze enerzijds wijzen op het verbeteren van de medicatieveiligheid en anderzijds aanspreken op hun verplichting om een verpakking te ontwikkelen die geschikt is voor het bedoelde gebruik van het middel. We zijn ook bezig op Europees niveau deze problematiek aan te kaarten om tot een Europese richtlijn te komen: veel van deze middelen worden namelijk gemaakt voor meerdere Europese landen. Dit zijn beïnvloedingstrajecten die veel tijd in beslag nemen. Gelukkig ziet het er wel naar uit dat ons advies uiteindelijk wordt opgevolgd. In de tussentijd blijven wij als projectgroep ons ook bij andere fabrikanten hard maken voor noodzakelijke aanpassingen in het verpakkingsmateriaal. We zijn pas tevreden als we de industrie hebben overtuigd alle risicovolle verpakkingen aan te passen!”

2.2 Farmacovigilantie Geneesmiddelen worden gedurende de hele levenscyclus beoordeeld op zowel bijwerkingen als mogelijke risico’s. Dit proces wordt ook wel farmacovigilantie genoemd. Voordat een geneesmiddel op de markt komt, worden allerlei onderzoeken gedaan waarmee de baten en risico’s van een geneesmiddel in kaart worden gebracht. Voor het vaststellen van de werkzaamheid van een geneesmiddel is het noodzakelijk dat de onderzoekspopulatie heel goed is omschreven. Tijdens onderzoeken worden factoren die de metingen kunnen verstoren zoveel mogelijk beperkt en moet de onderzoekspopulatie aan bepaalde eisen voldoen. Bovendien mogen groepen patiënten zoals ouderen, kinderen en zwangeren vaak niet mee doen om ethische redenen. Dit alles heeft tot gevolg dat de onderzoekspopulatie niet representatief is voor de uiteindelijke groep patiënten die het geneesmiddel gaat gebruiken.

“ Het is van belang dat bij alle regels en eisen die er bestaan voor het geneesmiddel, de klinische context wordt betrokken. Dus niet het middel alleen op zichzelf bekeken, maar beschouwd vanuit het perspectief van een patiënt.”

Chiel Hekster, Collegelid CBG

Risicominimalisatie

Om de risico’s van een geneesmiddel gedurende de hele levenscyclus zoveel mogelijk te beperken, moeten fabrikanten een Risk Management Plan (RMP) indienen bij hun aanvraag. In dit plan wordt in de veiligheidsspecificaties een opsomming gegeven waaruit blijkt wat in de ontwikkelingsfase wel en niet bekend is geworden over het risicoprofiel van het geneesmiddel. Aan de hand van het Risk Management Plan kan het CBG de fabrikant verplichten specifieke studies te doen op het gebied van veiligheid/werkzaamheid (Post Authorisation Safety Studies). De uitkomsten worden door het CBG meegenomen in de (her)beoordeling. Dit plan biedt aanknopingspunten om naast een reactieve aanpak (reageren op meldingen van bijwerkingen) ook een proactieve aanpak te volgen. Het bijbehorende risk minimisation plan helpt hierbij. Hierin staat wat er gedaan moet worden om eventuele risico’s te beheersen. Denk hierbij aan aanvullende maatregelen als extra informatie voor de patiënt, patiëntenmonitoring, zwangerschapspreventieprogramma’s, gecontroleerde distributie en speciale verpakkingen.

“ Nadat een geneesmiddel op de markt komt wordt duidelijk onder welke omstandigheden een geneesmiddel in de dagelijkse praktijk gebruikt wordt. Die omstandigheden bepalen voor een groot deel het risicoprofiel van een geneesmiddel. Farmacovigilantie monitort geneesmiddelen continu om de balans werkzaamheid/risico’s te bepalen. Ook moet de industrie Risk Management Plannen opstellen, waarin wordt aangegeven wat de kwetsbare punten zijn en waar nog witte vlekken zitten in de kennis over een geneesmiddel.”

Sabine Straus, hoofd Farmacovigilantie

25

Monitoren risico’s

Naast het RMP zijn er ook verschillende andere Europese instrumenten die zorgen voor een vroegtijdige identificatie van risico’s. Een hiervan is het Pharmacovigilance Systeem (PVS). In een PVS beschrijft de aanvrager van de registratie welke maatregelen en faciliteiten hij wil treffen om het geneesmiddel op een goede manier te volgen nadat het op de markt is toegelaten. Ook moet de registratiehouder, periodiek een veiligheidsrapport indienen (PSUR) bij het CBG. Hierin staat informatie over het aantal patiënten dat het middel heeft gebruikt, het type gebruiker (bijvoorbeeld vooral ouderen of kinderen), het gebruik, de dosering en informatie over eventuele maatregelen die andere geneesmiddelenautoriteiten hebben genomen. Afhankelijk van hoe lang een product is geregistreerd, neemt de frequentie van PSURs af; van iedere zes maanden, via jaarlijks, naar eens in de drie jaar. Het CBG monitort en beoordeelt samen met partners als Lareb en het RIVM voortdurend mogelijke risico’s. Alle meldingen van mogelijke bijwerkingen in Nederland worden door het CBG doorgegeven aan de Europese databank EudraVigilance. Elke keer wanneer er iets verandert in de klinische batenrisicobalans door bijvoorbeeld nieuwe inzichten, gegevens over mogelijke risico’s of aanpassingen in de productspecificaties, vindt er een (her)beoordeling plaats. De uiteindelijke afweging en besluitvorming hebben vaak een Europese component. Er worden volop gegevens uitgewisseld tussen de lidstaten. Zo kunnen lidstaten elkaar verzoeken productrelateerde informatie aan te leveren zodra er risico’s zijn gesignaleerd. Als de urgentie hoog is, wordt een Rapid Alert (RAs) uitgestuurd. Non-Urgent-Information requests (NUIs) worden uitgestuurd bij minder hoge urgentie. Ook wordt volop samengewerkt in werkgroepen. Het CBG neemt hier ook actief aan deel (zie bijlage E) en is tevens betrokken bij Europese wetgeving en evaluaties van processen op het gebied van farmacovigilantie.

Communicatie over risico’s

Zodra er zich belangrijke gezondheidsrisico’s voordoen, worden de medische beroepsbeoefenaars direct op de hoogte gebracht. Het CBG kan deze risico’s door de handelsvergunninghouder laten communiceren aan de hand van een Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). In deze brief staat om welk product het gaat en wat de geconstateerde risico’s zijn. Een DHPC kan zowel op initiatief van de Europese als nationale registratieautoriteiten en de registratiehouder worden uitgestuurd. De inhoud van de brief wordt afgestemd met de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ). Daarnaast plaatst het CBG een nieuwsbericht op www.cbg-meb.nl met daarin een advies voor behandelaars en patiënten en wordt een digitale nieuwsbrief verspreid naar artsen en apothekers.

26


Farmacovigilantie • Het CBG heeft in 2010 ongeveer 2.600 beoordelingstaken op het gebied van farmacovigi lantie uitgevoerd. Het aantal beoordelingstaken is sterk afhankelijk van het aantal issues dat er nationaal maar vooral ook Europees speelt.

Meldingen • Het aantal Nederlandse digitale meldingen, E2B-meldingen, dat het CBG van registratie houders in 2010 heeft ontvangen is 8.124. Een positieve ontwikkeling is dat er nog slechts 1,7% van de Nederlandse meldingen op papier zijn ingediend ten opzichte van 4,5% in 2009. De meldingen kunnen hierdoor nog sneller worden verwerkt. • Een andere bron van meldingen zijn artsen, apothekers en patiënten. Het Nederlands Bijwerkingen Instituut Lareb verzorgt in opdacht van het CBG het in ontvangst nemen, analyseren en archiveren van deze meldingen en rapporteert deze aan het CBG. In 2010 heeft het CBG via Lareb 9.868 meldingen van bijwerkingen ontvangen. Het gaat om 4.015 meldingen van zorgverleners (artsen en apothekers), 1.545 meldingen van gebruikers en 3.263 meldingen van farmaceutische bedrijven. Via het RIVM werden nog eens 1045 meldingen van bijwerkingen van vaccins ontvangen die in het kader van het Rijksvaccinatie programma gebruikt werden. Los van voorgaande getallen werden nog 661 meldingen ontvangen die betrekking hadden op de pandemievaccinatiecampagne.

Risicocommunicatie • Er werden 31 risicowaarschuwingen (DHPC’s) met belangrijke veiligheidsinformatie over geneesmiddelen aan voorschrijvers en apothekers gestuurd (zie bijlage D). • De risicocommunicatie is geoptimaliseerd dankzij de introductie van een digitale nieuwsbrief die wordt verstuurd als er nieuws is over risico’s die zijn gesignaleerd bij geneesmiddel gebruik. • Het CBG heeft een workshop georganiseerd voor de farmaceutische industrie en specifiek voor de leden van de Nederlandse Vereniging voor Farmaceutische Geneeskunde over de vertaling van Europese risicominimalisatie maatregelen naar de Nederlandse praktijk. De vraag die hier centraal stond was: ‘wat is de beste manier om invulling te geven aan risk minimisation activiteiten, en aan ‘educational material’ in het bijzonder?’ In de workshop werden aan de hand van praktijkvoorbeelden ervaringen uitgewisseld en er is gezamenlijk nagedacht over verbeterpunten.

27


Farmacovigilantie in Europa • Het CBG is op Europees niveau voor 24 beoordelingen in het kader van ‘PSUR worksharing’ verantwoordelijk geweest. • Er werden 43 inkomende ‘Non-Urgent Information’-verzoeken (NUIs) afgehandeld. Het aantal NUI-verzoeken dat het CBG naar andere Europese lidstaten heeft gestuurd was 2. • In totaal kwamen er 6 ‘Rapid Alerts’ (RAs) vanuit de EMA of een EU-lidstaat binnen. • Het CBG heeft in 2010 actief bijgedragen aan internationale congressen op het gebied van farmacovigilantie. Een aantal beoordelaars heeft ook gepubliceerd in verschillende inter nationale tijdschriften (zie bijlage F). Verder heeft het CBG actief bijgedragen aan een groot aantal Europese projecten op het gebied van farmacovigilantie. Zoals het review and learning project van de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de assessors training voor de Pharmaco Vigilance Working Party. • EudraVigilance neemt een steeds belangrijkere plaats in bij farmacovigilantie. Daarom was het CBG ook in 2010 nauw betrokken bij verschillende Europese projecten met betrekking tot de ontwikkeling en het gebruik van deze databank. Zo heeft het CBG een actieve rol gespeeld bij de ontwikkeling van de internationale standaarden voor het uitwisselen van gegevens over bijwerkingen (EudraVigilance ‘next generation’). Herziening wetgeving • Op 22 september 2010 werd in Brussel een herziening van de Europese wetgeving op het gebied van farmacovigilantie aangenomen. Het CBG heeft volop geparticipeerd in de herziening van deze wetgeving die juli 2012 van kracht wordt. De komende periode staat in het teken van het voorbereiden van de organisatie, de registratiehouders en andere doel groepen op de veranderingen die de wetgeving met zich meebrengt. Gelijktijdig met de invoering van de nieuwe wet wordt ook een nieuwe wetenschappelijke commissie opgericht, de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). Het CBG zal hierin een sterke inbreng hebben. De herziening betreft zowel de verordening (EC) No 726/2004 als de Richtlijn 2001/83/EC en heeft tot doel betere bescherming en bevordering van de volks gezondheid door: – Het vergroten van de betrokkenheid van de Europese burger bij farmacovigilantie. – Het vergroten van de transparantie. – Het verbeteren van communicatie van beslissingen en de redenen van de besluiten. – Het bieden van een legale basis aan een meer proactieve farmacovigilantie. – Het vereenvoudigen van de regels rond onder andere spontane meldingen. – Het verbeteren van de efficiëntie van farmacovigilantie.

28

“ Acceptatie van risico’s door patiënten belangrijk bij de herbeoordeling van natalizumab”

Natalizumab (merknaam Tysabri) is een geneesmiddel voor patiënten met de ernstige zenuwaandoening Multiple Sclerose (MS). Het wordt vooral voorgeschreven aan mensen die lijden aan een progressieve vorm van MS en wordt maandelijks via een infuus toegediend. Natalizumab bestrijdt en blokkeert de MS-aanvallen waardoor de schade aan het zenuwsysteem wordt beperkt en is sinds juni 2006 geregistreerd. Diverse meldingen over de zeldzame en ernstige herseninfectiePML[1] hebben ervoor gezorgd dat de baten en risico’s van natalizumab in 2010 werden heroverwogen. Collegelid Barbara van Zwieten-Boot was hier nauw bij betrokken.

“De eerste signalen van PML kwamen al aan het licht ten tijde van de registratie. Uit het klinisch onderzoek kwam één melding van PML naar voren. Omdat dit een zeer ernstige aandoening is, heeft dit geleid tot een uitvoerige discussie bij de registratie. Maar omdat de positieve effecten van natalizumab erg groot waren en er geen goede alternatieve behandelwijze was voor patiënten die aan een progressieve vorm van MS lijden, is besloten de handelsvergunning te verlenen. Wel werd het gebruik ingeperkt. Alleen patiënten die geen baat hebben bij andere behandelingen kregen het middel voorgeschreven. Daarnaast moest de firma aanvullend onderzoek doen naar de mogelijke samenhang tussen het gebruik van natalizumab en PML.” De eerste jaren na registratie kwamen geen nieuwe signalen binnen over een relatie tussen PML en het gebruik van natalizumab. Dit veranderde toen er tussen juli 2008 en oktober 2009, 23 gevallen van de zeldzame herseninfectie PML werden bevestigd. 14 daarvan, waaronder 1 met dodelijke afloop, waren gemeld binnen de EU. Het Europese wetenschappelijke comité voor geneesmiddelen voor humaan gebruik (CHMP), heeft toen de effectiviteit en risico’s opnieuw beoordeeld. “Uit de onderzoeksresultaten bleek dat er een kans van 1 op 1000 was dat PML zich ontwikkelt. Ook bleek dat 1

PML is een zeldzame herseninfectie die wordt veroorzaakt door het JC virus. 80% van de mensen is drager van dit virus maar het wordt pas actief als het immuunsysteem is aangetast. Dit is bij MSpatiënten vaak het geval. De symptomen van PML kunnen vergelijkbaar zijn met die van een MS-aanval. Hierdoor is het lastig vast te stellen. De gevolgen zijn alleen nog ernstiger. In veel gevallen zorgt PML voor ernstige lichamelijke beperkingen en soms is de afloop zelfs dodelijk.

het risico op PML toeneemt als een patiënt Tysabri 2 jaar of langer krijgt toegediend. Aan de andere kant hadden patiënten met een progressieve vorm van MS, zeer veel baat bij natalizumab. Zij wilden het middel daarom graag op de behouden. Om tot een uitspraak te komen, heeft de CHMP niet alleen de meldingen van PML meegenomen, maar is ook goed onderzocht of er nog andere meldingen van bijwerkingen gerapporteerd waren. Daarnaast is een groep van experts op het gebied van zenuw- en hersenziektes, waaronder neurologen en vertegenwoordigers van MS-patiëntenverenigingen, ingeschakeld als klankbord. Uiteindelijk concludeerde de CHMP dat de effectiviteit van natalizumab nog steeds groter was dan de risico’s. Wel werd vastgesteld dat aanvullende maatregelen nodig waren om de risico’s te minimaliseren. Zo is de indicatie nog verder ingeperkt. Ook is de productinformatie uitgebreid met een beschrijving van de symptomen van PML en een vermelding dat het risico op PML toeneemt na gebruik gedurende twee jaar. Nieuw is dat patiënten bij aanvang van de behandeling en na 2 jaar een formulier moeten ondertekenen waaruit blijkt dat ze door hun arts goed zijn geïnformeerd over het risico op PML. Om zo duidelijk mogelijk te zijn over de risico’s heeft het CBG samen met de Nederlandse firma’s gezocht naar een effectieve communicatiestrategie richting specialisten en voorschrijvers. Dit mondde in 2010 uit in een informatiebijeenkomst waarin artsen en apothekers werden bijgepraat over hoe de risico’s bij het gebruik van natalizumab konden worden ingeperkt. Ook hebben de firma’s een waarschuwingskaart voor patiënten gemaakt en is aanvullend voorlichtingsmateriaal ontwikkeld. Tenslotte is de firma gevraagd met voorstellen te komen voor een onderzoeksmethode waarmee de risico’s nog beter in kaart worden gebracht.”

2.3 Wetenschappelijke participatie en verankering Door het geven van wetenschappelijk advies aan ontwikkelaars van geneesmiddelen levert het CBG een bijdrage aan het farmaceutische innovatieproces. Wetenschappelijk advies kan zowel in de ontwikkelingsfase plaatsvinden als vlak voor daadwerkelijke indiening van de registratieaanvraag. De adviesvraag kan betrekking hebben op de wetenschappelijke inhoud van het dossier, bijvoorbeeld op te verrichten studies en het protocol van de studies, of op de te volgen registratieprocedure, bijvoorbeeld de wettelijke basis van een aanvraag.

Wetenschappelijk advies in de praktijk

Wetenschappelijke adviezen die bij het CBG binnenkomen, worden voorgelegd aan en afgestemd met een interne wetenschappelijke adviesgroep. Deze groep heeft het mandaat van het College om zelfstandig, namens het College, de adviezen af te handelen. Alle relevante thema’s worden goed kortgesloten met de commissies van de Europese geneesmiddelen autoriteit (EMA). De wetenschappelijke adviezen worden gegeven op afdelingsniveau, net als alle andere wetenschappelijk inhoudelijke producten van het CBG. Kennis en toepassing van regulatoire richtlijnen spelen hierbij vaak een grote rol. Om deze kennis op hoog niveau te houden, wordt in toenemende mate gebruik gemaakt van externe (klinische) experts. Deze zijn via verschillende samenwerkingsvormen aan het CBG verbonden. De interne wetenschappelijke adviesgroep zorgt tot slot voor de peerreview. Het CBG-brede en multidisciplinaire karakter van de groep zorgt er op die manier voor dat de kwaliteit en kennis rondom het wetenschappelijke advies wordt geborgd, zowel op nationaal als Europees niveau.

“Het CBG werkt heel actief mee aan het opstellen van Europese richtlijnen en verdedigt die ook. Vooral waar het gaat om belangrijke, verstrekkende besluiten bewaakt Nederland streng de naleving van de richtlijnen. Als wij het noodzakelijk achten, eisen we bijvoorbeeld vergelijkende onderzoek, drie-armige placebo-gecontroleerd onderzoek en een motivatie van de klinisch relevantie. De patiënt is het meest gebaat bij nieuwe geneesmiddelen die iets toevoegen aan de bestaande behandeling.”

Christine Gispen-de Wied, coördinator Wetenschappelijke Adviesgroep (CBG)

en lid Scientific Advice Working Party (EMA)

Kennisontwikkeling

De diverse ontwikkelingen op het gebied van de biomedische en farmaceutische wetenschappen kunnen bouwstenen aanleveren voor innovatieve geneesmiddelenontwikkeling. Daar tegenover staan investeringen die nodig zijn om een nieuw geneesmiddel op de markt te brengen. Voor de industrie staan die kosten niet altijd in verhouding tot de verwachte opbrengsten, vandaar dat het CBG het in het kader van volksgezondheid belangrijk vindt dat er toch geïnvesteerd wordt in innovatie. Dit is een samenspel van het private en publieke domein.

30

Om kennisontwikkeling en onderzoek breed te stimuleren, heeft het CBG een eigen onderzoekscommissie. Het werk van deze commissie bestaat uit het toetsen van (interne) onderzoeksaanvragen op wetenschappelijke verdiensten en regulatoir belang. Daarnaast adviseert de commissie het College over de subsidieverstrekking. Belangrijk uitgangspunt hierbij is dat de onderzoeken ten dienste staan van het primaire proces van het CBG; het beoordelen en bewaken van de risico’s en de kwaliteit van geneesmiddelen. De aanvragen zijn overwegend afkomstig van beoordelaars en externe partners (RIVM/LAREB).

Het CBG ontwikkelt actief een academisch netwerk. Ook ‘regulatory science’ is een onderwerp dat binnen het CBG steeds meer aandacht krijgt. De versterking van het CBG als schakel en partner in de farmaceutische kennisketen is een van de strategische prioriteiten en wordt beschreven in het Strategisch Business Plan. Om ervoor te zorgen dat de wetenschappelijke kennis actueel blijft, stimuleert het CBG externe expertise op de werkvloer. Jonge mensen worden uitgenodigd hun promotieonderzoek bij het CBG te doen. Ook zijn er medewerkers die op die manier de helft van hun tijd promotieonderzoek doen en de helft van hun tijd besteden aan het beoordelen van dossiers. Promotietrajecten vinden plaats aan vrijwel alle universiteiten van Nederland, waarbij het CBG er naar streeft de aanwezige kennis zo breed mogelijk over Nederland te spreiden. Ook studenten vanuit verschillende disciplines weten het CBG steeds beter te vinden. Het CBG voorziet hiermee enerzijds in haar eigen kennisbehoefte en anderzijds in de wens van de overheid om stagemogelijkheden te creëren. Het CBG Wetenschappelijk Netwerk anno 2010 Vrije Universiteit Amsterdam (VU) Diabetes, dermatologie Universiteit van Amsterdam (UvA) Psychiatrie, Alzheimer, cardiologie Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AVL) Amsterdam Oncologie TI Pharma Leiden Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) Maag-lever-darm Erasmus Universiteit Rotterdam (EUR) Drug veiligheid, oncologie

Rijksuniversiteit Groningen (RUG) Risico communicatie, kinderen jeugd psychiatrie, geslachtshormonen Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) Toxicologie Centrum Infectieziektenbestrijding (CIb) Bilthoven Vaccins Universiteit Utrecht (UU) Drug veiligheid, cns, reuma, farmacie (botanicals), vaccins Radboud Universiteit Nijmegen (RUN) Diabetes Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb ‘s-Hertogenbosch Universiteit Maastricht (UM) MS/Parkinson

In 2010 zijn diverse initiatieven ontplooid die zorgen voor kennisuitwisseling tussen medewerkers en (externe) experts: • Er zijn expert- en klankbordgroepen geïnitieerd op het gebied van kindergeneesmiddelen, farmacovigilantie(geneesmiddelenbewaking), advanced therapies en praktijk. • Het biologicals project, in samenwerking met de Universiteit Utrecht, heeft geleid tot een notitie waarin staat hoe moet worden omgegaan met biosimilars op EU niveau. • De kennis op het gebied van antidiabetica draagt bij aan een verbetering van de kwaliteit van de rapporten. • Het onderzoek naar Zwangerschapspreventie Programma’s in samenwerking met de Rijksuniversiteit Groningen heeft geleid tot verdere discussie over de beste wijze van invoeren van dergelijke programma’s. Er zijn onder meer nieuwe inzichten in de communicatie gekomen. • De Erasmus Universiteit Rotterdam heeft onderzoek gedaan naar meldingen bij kinderen. Dit heeft geleid tot een verdere verbetering van de signaaldetectie binnen de afdeling geneesmiddelenbewaking bij het CBG. Ook heeft deze universiteit twee nieuwe trajecten gestart: één op het gebied van geneesmiddelen voor nieraandoeningen en één naar risico minimalisatie. Deze onderzoeken zullen naar verwachting goede effecten hebben op de uit-

31

• • •

breiding van de kennis en de kwaliteit van beoordelen van de afdeling geneesmiddelenbewaking. Er zijn twee nieuwe promotietrajecten gestart: één op het gebied van uitwisselbaarheid van generieke geneesmiddelen en één op het omgaan met composite endpoints en subgroepanalyse (statistiek). Het CBG heeft diverse klinische themaochtenden georganiseerd waarbij wetenschappers uit het veld van geneesmiddelenonderzoek het CBG hebben bijgepraat over belangrijke ontwikkelingen op zijn of haar vakgebied. Verschillende trajecten hebben geleid tot presentaties op congressen en publicaties (zie bijlage F).

Onderzoek naar adviesaanvragen in 2010 In 2010 deed het CBG in het kader van het TI Pharma Escher onderzoeksprogramma ‘Facilitating drug development by creating the ‘ideal’ regulatory environment in the context of Priority Medicines’ onderzoek naar het patroon en de inhoud van de eigen adviesaanvragen van de afgelopen jaren. De eerste uitkomsten van het onderzoek laten zien dat vooral de kleinere farmaceutische bedrijven advies vragen bij het CBG en dat er een duidelijke top 10 van ‘meest gestelde vragen’ te maken is. Top 10 van onderwerpen van meest gestelde vragen Algehele effectiviteitsstrategie Algehele veiligheidsstrategie Indicatie Primaire effectiviteitseindpunten Studieopzet Dosering Studiepopulatie FK-strategie Validiteit van meetmethode Bijzondere veiligheidskwesties Frequentie

0

10 Laag

20

30

40

50

Gemiddeld

60

70

80

90 100 110 120

Hoog

Met dit onderzoek is voor het eerst een inkijk gegeven in de behoefte van de farmaceutische industrie om advies te vragen. De uitkomsten geven richting aan de manier waarop het CBG het nationale wetenschappelijk advies beter kan afstemmen op de buitenwereld. Een gedetailleerde beschrijving van het advies is te vinden in het artikel ‘Regulatory scientific advice in drug development: does company size make a difference?’ Putzeist M., Mantel-Teeuwisse A.K., Gispen-De Wied C.C., Hoes A.W., Leufkens H.G.M., Eur J Clin Pharmacol. 2011 Feb; 67(2): 157-64.Epub 2010 Nov 4. 32


Wetenschappelijk advies • In 2010 ontving het CBG 96 nationale aanvragen voor wetenschappelijk advies. Er waren 49 bijeenkomsten en er werden 25 schriftelijke adviezen gegeven eens 9 regulatoire adviezen. Het totaal aantal nationale adviezen is met ruim 16% gestegen ten opzichte van 2009.

Aantal nationale adviezen van CBG Nationale adviezen

2010

2009

2008

2007

2006 111

Aanvragen

96

91

110

79

Bijeenkomsten

49

45

54

37

51

Schriftelijk/anders

34

18

27

20

25

179

154

191

136

187

Totaal

• • •

In totaal hebben farmaceutische bedrijven 398 keer wetenschappelijk advies (inclusief follow-up adviezen en protocol assistentie) gevraagd bij de EMA. Dit is een daling van 324 ten opzichte van vorig jaar. De EMA besteedt het geven van advies uit aan twee leden van de ‘Scientific Advice Working Party’ (SAWP). In de SAWP zijn 14 lidstaten vertegenwoordigd. Voor Nederland zijn twee leden en een alternate lid actief. Het CBG heeft 75 wetenschappelijke adviezen (inclusief protocolassistenties) voor de SAWP. Dit is een stijging van ruim 30% ten opzichte van 2009 (57).

Aantal Europese adviezen van EMA

Wetenschappelijk advies en

protocol assistentie

Totaal

2010

2009

2008

2007

2006

75

57

57

48

44

Stages en promotietrajecten • In 2010 deden er 11 studenten een onderzoeksstage bij het CBG (zie bijlage C voor onderwerpen). • In 2010 participeerde het CBG in totaal in 18 promotietrajecten (zie bijlage C voor onderwerpen).

33

3 De beoordeling van botanicals en nieuwe voedingsmiddelen

Naast de beoordeling van reguliere geneesmiddelen, beoordeelt het CBG sinds 1997 ook homeopathica. In 2005 zijn nieuwe voedingsmiddelen (novel foods) en kruidengeneesmiddelen hier aan toegevoegd. Het CBG heeft als wettelijke taak er voor te zorgen dat de baten en risico’s van deze producten goed zijn afgewogen. De beoordeling van deze producten is op andere principes gebaseerd dan die van reguliere geneesmiddelen.

“ Het is hoog tijd dat we voor de beoordeling van deze bijzondere groepen geneesmiddelen in Europa veel meer gaan vertrouwen op elkaars beoordelingen en registraties. Voor kruidengeneesmiddelen moeten de HMPC monografieën een dominantere rol gaan spelen. Dit is nodig om veel dubbel werk in de beoordeling te vermijden, en zal zowel voor autoriteiten als voor bedrijven de administratieve belasting flink verminderen.”

Emiel van Galen, hoofd Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen

Homeopathische geneesmiddelen

Homeopathica worden al lange tijd veelvuldig in Nederland gebruikt. De afweging van de baten en risico’s van deze producten wijken op een belangrijk punt af van die van reguliere geneesmiddelen. De werkzaamheid maakt namelijk geen deel uit van de beoordeling. Wel worden de kwaliteit van het middel en de risico’s die het gebruik met zich meebrengt afgewogen. Dit houdt in dat de bestanddelen van het geneesmiddel geen gezondheidsrisico’s met zich mee mogen brengen. Daarnaast moeten ze zijn samengesteld volgens de richtlijnen van de Europese Farmacopee. De afgelopen jaren zijn enkele duizenden dossiers van homeopathische producten beoordeeld. Eind 2010 zijn vrijwel alle homeopathische aanvragen beoordeeld. Het grootste deel daarvan is geregistreerd zonder specifieke indicatie. Traditionele kruidengeneesmiddelen Een tweede groep geneesmiddelen waarbij een bijzondere afweging van baten en risico’s plaatsvindt, zijn traditionele kruidengeneesmiddelen. Dit zijn middelen die als actieve bestanddelen uitsluitend planten, delen van planten of plantenmaterialen of combinaties daarvan bevatten, in ruwe of bewerkte staat. Hoewel deze middelen ogenschijnlijk onschuldig zijn, kunnen er wel degelijk farmacologische effecten optreden bij het gebruik ervan. Daarom wordt bij de beoordeling nadrukkelijk gekeken naar de schadelijke effecten die het gebruik met zich mee kunnen brengen. Om tot een positief oordeel te komen, moet aan verschillende criteria worden voldaan. Met name de kwaliteit van het product moet goed zijn maar ook moet het gunstige effect zowel worden onderbouwd door het langdurige gebruik (minstens 30 jaar, waarvan minstens 15 jaar binnen Europa) als de positieve ervaring. Bij twijfel kan het CBG aanvullend onderzoek eisen waarmee veiligheid nog verder kan worden aangetoond. Omdat kruidengeneesmiddelen wel degelijk ongunstige gezondheidseffecten kunnen hebben, is in Europa bepaald dat deze producten na 30 april 2011 alleen op de markt mogen zijn als ze geregistreerd zijn.

34

Nieuwe voedingsmiddelen Het CBG draagt ook bij aan de beoordeling van nieuwe voedingsmiddelen. Dit zijn producten die vóór 1997 als voeding nog onbekend waren in Europa. De beoordeling vindt plaats in opdracht van het ministerie van VWS. De beoordeling van nieuwe voedingsmiddelen wijkt af van de manier waarop geneesmiddelen worden beoordeeld. Bij nieuwe voedingsmiddelen wordt alleen de veiligheid beoordeeld op basis van de Europese Regulering voor nieuwe voedingsmiddelen. Alle wetenschappelijke aspecten rond de veiligheid worden geëvalueerd in afstemming met een onafhankelijke Commissie van deskundigen op dit gebied, de commissie Veiligheidsbeoordeling Nieuwe Voedingsmiddelen (VNV). Het Bureau Nieuwe Voedingsmiddelen van het CBG vormt samen met de commissie VNV, op grond van informatie die de aanvrager heeft verstrekt, alleen een wetenschappelijk oordeel over de veiligheidsaspecten van het product. Het beoordelingsrapport dient als advies aan de minister van VWS.

“Bij nieuwe voedingsmiddelen hebben we te maken met zeer uiteenlopende nieuwe producten, waardoor er veel interpretatieruimte nodig is in de beoordeling van de veiligheid. Kennis en ervaring spelen daarbij een belangrijkere rol dan concrete richtlijnen. Tegelijkertijd maken we ons in Europa sterk voor het consequent omgaan met sleutelbegrippen in de wetgeving voor nieuwe voedingsmiddelen.”

Clemens van Rossum, beoordelaar Nieuwe Voedingsmiddelen

De Europese component

Zowel homeopathische- en kruidengeneesmiddelen als nieuwe voedingsmiddelen hebben een sterke Europese component. Nederland heeft van begin af aan een actieve en sturende rol gespeeld in Europa. Op dit moment heeft het CBG zitting in verschillende Europese overlegkaders: de Homeopathic Medicinal Products Working Group (HMPWG), het Herbal Medicinal Product Comittee (HMPC) en werkgroepen van de Europese Farmacopee (zie bijlage E). Hierdoor draagt het CBG voor zowel homeopathica als kruidengeneesmiddelen bij aan de ontwikkeling van een meer geharmoniseerd beoordelingssysteem binnen Europa. Voor kruidengeneesmiddelen betekent dit niet alleen een transparant beoordelingssysteem maar ook een rol voor de kruidenmonografieën.

35


Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen • Het CBG heeft op het gebied van kruidengeneesmiddelen actief bijgedragen aan Monograph-List Working Group en de reguliere vergaderingen van het Kruidencomité (HMPC). Het CBG vindt actieve participatie belangrijk omdat hiermee kan worden bereikt dat er meer Kruidenmonografiëen worden vastgesteld. Dit zal uiteindelijk tot een geharmo niseerde basis voor toekomstige nationale beslissingen leiden. • Voor nieuwe voedingsmiddelen heeft het CBG in 2010 het adviesrapport voor de eerste beoordeling van Bovine Lactoferrine uitgebracht. Daarnaast werd in 4 andere gevallen een commentaarrapport opgesteld op de beoordeling die in eerste instantie door een andere lidstaat is gedaan. Ook werd er in 2 gevallen een notificatie afgehandeld. Op uiteen lopende terreinen werken beoordelaars nauw samen op gebieden van beleidsondersteuning met het ministerie van VWS. • In 2010 zijn 59 nieuwe aanvragen voor Botanicals binnengekomen. • In 2010 zijn 150 variaties doorgevoerd. • Eind 2010 waren er 8 traditionele kruidengeneesmiddelen geregistreerd en zijn er 13 nieuwe kruidenaanvragen binnen gekomen. • In 2010 speelden ook een aantal juridische procedures tegen een uitspraak van het CBG. De uitspraak van het CBG was gebaseerd op de Geneesmiddelenwet die sinds 2007 voorschrijft dat een bewijs van werkzaamheid nodig is om een indicatie te mogen vermelden bij het product. In 2010 is het CBG in de juridische procedure door de Rechtbank Alkmaar in het gelijk gesteld.

Feiten en cijfers registratie homeopathische en kruidengeneesmiddelen

36

Onderwerp

2010

2009

2008

2007

2006

3.827

3.847

3.826

3.711

3.667

Homeopathica ingeschreven

(cumulatief)

Homeopathica MRP procedures

0

1( CMS)

2 (CMS)

0

0

Kruidengeneesmiddelen, nieuwe

6

2 (1CMS)

8

9

2

aanvragen

DMF-aanvragen voor kruidenextracten

7

1

0

0

0

Ingeschreven als traditioneel

4

9

0

2

0

kruidengeneesmiddel 4

0

0

1

0

Ingeschreven als kruidengeneesmiddel

obv een volledig dossier

4 De beoordeling van diergenees middelen

Diergeneesmiddelen worden in Nederland toegelaten door de minister van Economische zaken, Landbouw en Innovatie (EL&I) in afstemming met de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. De feitelijke werkzaamheden van het registratieproces worden uitgevoerd door het Bureau Diergeneesmiddelen van het CBG. Op basis van Europese regelgeving zijn er zeer veel overeenkomsten in het registratieproces van diergeneesmiddelen en geneesmiddelen voor mensen. De toelating van diergeneesmiddelen vindt ook plaats na een baten-risico afweging. Er is wel een belangrijk verschil in het gebruik van geneesmiddelen en diergeneesmiddelen. Humaan worden de kosten van een behandeling doorgaans gedekt door een collectief vergoedingensysteem. Veterinair moeten diereigenaren doorgaans zelf de kosten dragen. Bij het voorschrijven maakt de financiële kosten-baten analyse daardoor een belangrijk deel uit van de beslissing. Marges en terugverdienmogelijkheden voor de veterinair farmaceutische industrie liggen hiermee op een ander niveau dan in de humane sector. Dit heeft gevolgen voor de ontwikkeling en beschikbaarheid van effectieve diergeneesmiddelen. De Europese Commissie heeft zich dit gerealiseerd en heeft het voornemen om de veterinaire regelgeving op specifieke punten aan te passen.

De beoordeling van diergeneesmiddelen

Het veterinair farmaceutisch bedrijf moet in een dossier volgens Europese regels de werkzaamheid en risico’s van het geneesmiddel onderbouwen alvorens het Bureau Diergeneesmiddelen van het CBG (CBG/BD) tot registratie kan overgaan. Er is zeer grote overeenkomst in het type aanvragen (centraal, decentraal, nationaal en parallel-import) met die van humane geneesmiddelen. De beoordelingen van diergeneesmiddelen vinden zowel plaats in een nationale als Europese context. In Nederland gebeurt de beoordeling van registratiedossiers in opdracht van het ministerie van EL&I, onder regie van het CBG/BD. Het CBG/BD doet het voorwerk voor de Commissie Registratie Diergeneesmiddelen (CRD). De CRD geeft adviezen aan de staatssecretaris van EL&I die uiteindelijk beslist over de markttoelating. Bij een positief besluit krijgt een diergeneesmiddel een uniek REG NL-nummer, waaronder het geneesmiddel op de Nederlandse markt mag worden gebracht. Bij deze afweging is bijzondere aandacht voor het risico dat restanten van diergeneesmiddelen via melk, eieren of vlees terecht kunnen komen in de humane voedselketen. Uit wetenschappelijk onderzoek moet blijken dat er geen gevaar voor de volksgezondheid optreedt als het vlees van het dier voor consumptie wordt gebruikt. Daarom moet de aanvrager van de registratie voor iedere actieve stof die aan voedselproducerende dieren wordt toegediend, een Maximum Residue Limitsdossier (MRL) indienen. Op basis van de vastgestelde MRL’s wordt bepaald hoe lang het duurt voordat het geneesmiddel uit het lichaam van het dier is verdwenen zodat de consumptie van melk, eieren of vlees geen gezondheidsrisico voor de mens oplevert.

“Met de nieuwe MRL-regelgeving moet in de CVMP veel werk verzet worden op het gebied van veiligheid van residuen in de voeding. Als toxicoloog kan ik vanuit Nederland in samenwerking met farmacokineticus Peter Hekman als alternate CVMP-lid en de risico beoordelaars van het RIVM een belangrijke bijdrage leveren.”

Johan Schefferlie, vice voorzitter CVMP

37

Het CBG/BD in Europa

Wet- en regelgeving op het gebied van diergeneesmiddelen worden op Europees niveau vastgesteld. Binnen de European Medicines Agency (EMA) zijn diverse commissies en werkgroepen actief. Deze houden zich bezig met harmonisatie van de weten regelgeving tussen de verschillende lidstaten. Het CBG/BD heeft een actieve rol in deze commissies en werkgroepen in Europa (zie bijlage E).

In 2010 is Johan Schefferlie, medewerker van het CBG/BD,benoemd tot de vice voorzitter van het wetenschappelijk comité op het gebied van diergeneesmiddelen (CVMP).

Soorten procedures en risicomanagement Een diergeneesmiddel kan, net als humane producten, een registratie krijgen via een nationale procedure, een decentrale procedure (DCP) een procedure van wederzijdse erkenning (MRP). Een diergeneesmiddel kan een Europese handelsvergunning van de Europese Commissie krijgen via een centrale procedure. Namens de staatssecretaris van EL&I (formeel de nationale autoriteit voor de toelating van diergeneesmiddelen) vervult het CBG/BD een uitvoerende rol in het registratieproces. Nadat de registratie is verleend, moeten de registratiehouders periodiek veiligheidsrapporten, (PSURs) indienen bij het CBG/BD. Daarnaast kunnen dierenartsen onbekende effecten van een geneesmiddel direct melden. De afdeling farmacovigilantie zorgt voor de geneesmiddelenbewaking gedurende de hele levenscyclus van het product.

Diergeneesmiddelenbewaking

Met het verdwijnen van de verplichting tot verlenging van registraties (na een eerste verlenging op 5 jaar na initiële registratie) is het belang van diergeneesmiddelenbewaking, oftewel farmacovigilantie als controle-mechanisme op veiligheid en effectiviteit toegenomen. Het beoordelen van PSURs en het maken van assessment reports is daarmee belangrijker geworden. Tevens wordt actief deelgenomen aan het Europese project om van PSURs de indieningsdata te synchroniseren en de beoordelingen via een worksharing-systeem te laten beoordelen, waarbij één land de primaire beoordeling doet. Het CBG/BD is ook verantwoordelijk voor het in ontvangst nemen van meldingen van bijwerkingen, het evalueren van de inhoud en het eventueel uitbrengen van adviezen naar aanleiding van de meldingen.

“Bijwerkingen moet je tellen én wegen.”

Baukje Schat, coördinator veterinaire zaken en bijwerkingen Overige taken Naast deze primaire taken, voert het CBG/BD nog diverse andere taken uit die met diergeneesmiddelen te maken hebben. Hieronder vallen bijvoorbeeld de administratieve begeleiding van aanvragen voor diervoederadditieven, proefontheffingen, partijkeuringen voor veterinaire vaccins, exportcertificaten en de beoordeling en verlening van vergunningen voor de productie en distributie van diergeneesmiddelen.

38


Diergeneesmiddelen • Het totaal aantal aanvragen in 2010 is ongeveer 30% hoger uitgevallen dan begroot. Vooral het aantal certificaten en partijkeuringen was fors hoger. Daarnaast was het reguliere registratiewerk 3-5% meer dan begroot. • In 2010 stonden 61 veterinaire zaken in achterstand. In 36 van deze gevallen is de reden dat de aanvraag bij de aanvrager ligt of wacht op Europese procedures. Bij 25 zaken is het CBG/BD aan zet. Uit evaluaties bleek dat de achterstanden vooral een gevolg waren van een beperkte beoordelingscapaciteit. Naar aanleiding van deze conclusie zal extra capaciteit worden aangetrokken. • Het afgelopen jaar zijn grote stappen gezet in het digitaal melden van bijwerkingen. Dit heeft gezorgd voor een efficiëntere verwerking.

Het CBG/BD in Europa • In 2010 heeft Nederland een actieve rol vervuld in de Europese training voor farmaco vigilantiemedewerkers die werd georganiseerd door de EMA. • Het CBG/BD speelde op Europees niveau een leidende rol om de werkzaamheden rond de periodieke veiligheidsrapporten (PSURs) evenwichtig te verdelen tussen de lidstaten onderling (Worksharing-project). De Europese participatie werd versterkt doordat het CBG/BD werd benoemd tot rapporteur voor de invoering van de nieuwe MRL-regelgeving. Dit biedt kansen om het Nederlandse model naar het Europese niveau te trekken. • In 2010 is het CBG/BD benoemd tot rapporteur voor zowel 3 centrale (Europese) aan vragen voor een nieuw diergeneesmiddel als voor een aanvraag voor een Maximum Residue Limits (MRL) en 4 maal benoemd tot co-rapporteur voor aanvragen die betrekking hadden op de uitbreiding van een MRL. Tenslotte is het CBG/BD 3 keer coördinator geweest bij aanvragen voor wetenschappelijk advies. • Het CBG/BD heeft in 2010 in 21 van de in totaal 156 Europese aanvraagprocedures voor toelating van een diergeneesmiddel de rol van reference member state vervuld (13,4%). Daarmee neemt Nederland de derde plaats in op de lijst van meest actieve landen. • Naast de registratieactiviteiten van diergeneesmiddelen heeft het CBG/BD 2072 export certificaten en 998 (Europese) partijkeuringen van veterinaire vaccins afgegeven. Het aantal partijkeuringen is vergelijkbaar met het aantal in 2009, voor exportcertificaten is dit een stijging van 30%.

Aantal nieuwe registraties diergeneesmiddelen

2010

2009

2008

2007

2006

Nationaal

16

44

60

64

42

Europees

107

101

81

133

55

Aantal diergeneesmiddelen dat op de markt mag zijn per 1 januari 2011

2010

2009

2008

2007

2006

2.246

2.202

2.123

2.011

1.995

Aantal diergeneesmiddelen

39

5 Geneesmiddelenbeoordeling vanuit diverse perspectieven

Bij de beoordeling van geneesmiddelen gaat het CBG steeds uit van een klinische baten-risico analyse. Het CBG baseert de continue beoordeling van deze balans op wetenschappelijke gegevens en bewijsvoering. Naast deze wetenschappelijke invalshoek zijn er ook andere, relevante maatschappelijke belangen die meewegen in de geneesmiddelenbeoordeling.

“ Uitgangspunt is en blijft goede geneesmiddelen voor de patiënt. Dat houden we ons altijd voor ogen, hoe groot het spanningsveld ook is waarin we werken. Er is namelijk geen sector waarin het private en het publieke domein elkaar zo indringend ontmoeten. We hebben onder andere te maken met economische belangen van de industrie, de regelgeving vanuit de overheid en de kwetsbaarheid van de patiënt. Met al deze factoren moet het CBG objectief kunnen omgaan, ongeacht waar het zwaartepunt op een bepaald moment ligt.”

Bert Leufkens, voorzitter CBG

Maatschappelijk perspectief

Het CBG vervult een belangrijke maatschappelijke taak. De samenleving moet er op kunnen vertrouwen dat de organisatie integer is. Daarom beschikt het CBG over een eigen op maat gesneden regeling voor integer gedrag die gebaseerd is op de Europese Geneesmiddelenautoriteit EMA en het ministerie van VWS. Een onderdeel hiervan gaat over het voorkomen van belangenverstrengeling. Een ander belangrijk uitgangspunt voor het CBG is een transparant beoordelingssysteem. Daarom krijgt dit in de organisatie ook veel aandacht.

“Iedere patiënt of diens vertegenwoordiger (arts, apotheker of advocaat) heeft het basale recht te weten waarom (op basis van welke data en criteria) een geneesmiddel aan hem/haar wordt voorgeschreven.”

Aginus Kalis, directeur CBG Transparantie en openheid naar de samenleving staan in dienst van het streven om zichtbaar en meetbaar te maken hoe het CBG werkt. Hiermee wordt door het CBG toegankelijk gemaakt hoe er verantwoord wordt omgegaan met beschikbare middelen, hoe wetenschappelijke informatie wordt gewogen, welke besluiten met betrekking tot (dier)geneesmiddelen er zijn genomen en wat de verstrekte adviezen met betrekking tot nieuwe voedingsmiddelen inhouden. Dit dient wel op een zorgvuldige en toetsbare manier vorm te krijgen. Het CBG moet wel rekening houden dat de mate van transparantie is ingeperkt. Allereerst is er weten regelgeving waaraan het CBG zich moet houden, zoals de Wet openbaarheid van bestuur en de Wet bescherming persoonsgegevens. De gegevens van zowel de patiënt als de commerciële partijen zijn vertrouwelijk. Er dient ook rekening gehouden te worden met de wijze waarop het CBG in het Europese netwerk van beoordelaars van geneesmiddelen opereert. Hierbinnen zoekt het CBG naar de optimale ruimte om transparantie in te bedden.

40

Politieke en publieke verantwoording

Het CBG vindt het belangrijk dat er voor alle doelgroepen goede kanalen zijn om met de organisatie in contact te treden. Daarom is het mogelijk via een contactformulier op de website een vraag of verzoek in te dienen. Deze vragen worden doorgeleid naar de inhoudelijk deskundige. Daarnaast beantwoordt het CBG jaarlijks een honderdtal persvragen van zowel de wetenschappelijke als dagbladpers. Ook levert het CBG inhoudelijke input aan de minister van VWS op basis waarvan zij Tweede Kamervragen kan beantwoorden.

“Het CBG is zich ervan bewust dat transparantie niet een gegeven, maar een voortdurende investering betekent met maar één meetlat: wat we doen, moet goed zijn voor patiënten.”

Diederick Slijkerman, lid van de taskforce EMA/HMA Transparency en hoofd Bestuurlijke

en Juridische zaken

Juridisch perspectief

Het CBG werkt binnen de kaders van nationale en EU weten regelgeving. Daarbij is, zeker op Europees niveau, sprake van een voortdurende dynamiek van vernieuwing en aanpassing van het regulatoire kader dat relevant is voor de beoordeling en bewaking van geneesmiddelen. Ook worden beoordelingen en besluiten steeds kritischer bekeken vanuit de samenleving. Het CBG anticipeert en reageert hier op. Tegen besluiten die het CBG neemt, kan bezwaar worden gemaakt of beroep worden ingediend. De bezwaren worden voornamelijk ingediend uit concurrentieoverwegingen (omdat men nadere motivering wenst) of door de handelsvergunninghouders van het innovatieve product. Er zijn vele verschillende soorten bezwaar- en beroepsprocedures. Vaak wordt er bezwaar gemaakt tegen een besluit dat een wijziging van de afleverstatus van de handelsvergunning tot gevolg heeft, tegen weigeringsbesluiten (van homeopathische producten) of tegen de handelsvergunning van generiek geneesmiddelen. Iedereen kan bij het CBG een verzoek indienen om op basis van de Wet openbaarheid van bestuur documenten openbaar te maken. De verzoeken zijn voor het grootste deel afkomstig van advocatenkantoren die de innovatieve, farmaceutische industrie vertegenwoordigen. Er wordt voornamelijk gevraagd om informatie over aanvragen van handelsvergunningen. Als de Wob-verzoeker niet tevreden is met een door het College genomen besluit op zijn Wob-verzoek, staat de mogelijkheid nog open hiertegen in bezwaar te gaan.

41


Geneesmiddelenbeoordeling vanuit diverse perspectieven • In 2010 was het CBG Europees initiatiefnemer van harmonisatie in transparantiebeleid. Een van de resultaten is het op verzoek verstrekken van een beoordelingsrapport dat risico informatie uit het Periodic Safety Update Report (PSUR) bevat; een onafhankelijke analyse van het baten-risicoprofiel van een geneesmiddel. • Het integriteitbeleid heeft voortdurend de aandacht van het CBG. In 2010 heeft een vergelijkend onderzoek van de Algemene Rekenkamer naar integriteitbeleving aangetoond dat het CBG zich sterk profileert op het gebied van integriteit. • In 2010 is de opzet en kwaliteit van de openbare verslaglegging van de College vergaderingen verbeterd zodat het transparanter en inzichtelijker wordt hoe het CBG werkt, weegt en besluit. • De achterstand in publicatie van openbare beoordelingsrapporten (PARs) is in 2010 weggewerkt. Deze zijn, evenals de bijsluiters en uitgebreide productinformatie voor arts en apotheker (SPC), te vinden op www.geneesmiddeleninformatiebank.nl. • Het CBG heeft een bijeenkomst georganiseerd voor de 3 primaire doelgroepen: industrie, arts/apotheker en patiëntenorganisaties. Hierbij stond het thema ‘transparantie’ centraal. Dit heeft concrete aangrijpingspunten aangeleverd voor de communicatie met de belangrijkste doelgroepen. Naar aanleiding hiervan is onder andere een digitale nieuwsbrief over risico-informatie geïntroduceerd, andere initiatieven worden voorbereid. • Het afgelopen jaar nam het aantal bezwaarprocedures af: van 66 in 2009 naar 54 in 2010. Bij het overgrote deel van de bezwaarprocedures wordt beroep ingesteld bij de rechter. De bezwaarprocedures betreffen complexe zaken waarbij de grenzen van het Europees recht worden opgezocht en waardoor Nederland trendsetter is voor Europa. Onderstaande cijfers geven het aantal ingediende procedures weer. Een procedure kan meerdere RVG-nummers bevatten, meerdere producten betreffen, betrekking hebben op meerdere besluiten of vanuit meerdere partijen worden ingediend. Dus het aantal eigenlijke bezwaarschriften ligt vele malen hoger.

Bezwaarprocedures

Aantal

• •

42

2010

2009

2008

2007

54

66

52

44

Er is in 2010 een trend zichtbaar dat er steeds meer gevraagd wordt om documenten door stichtingen die de belangengroepen vertegenwoordigen en journalisten. In 2010 nam het aantal Wob-verzoeken enigszins af; van 43 in 2009 naar 39 in 2010.

Wob-verzoeken

Aantal

2010

2009

2008

2007

39

43

32

10

“Risicominimalisatie door beperking verkoopkanaal”

In 1974 werden dextromethorfan-bevattende middelen als Darolan en Dampo in Nederland geregistreerd voor de behandeling van kriebelhoest. Omdat het ‘onschuldige zelfzorggeneesmiddelen’ zijn, konden ze zonder recept worden verkregen. Eind jaren 90 kwamen voor het eerst verontrustende signalen bij het CBG binnen. De Amerikaanse geneesmiddelenauthoriteit de FDA bracht een rapport uit waarin werd gewaarschuwd voor misbruik van dextromethorfan. Amerikaanse jongeren overschreden bewust de maximale dosering zodat zij dextromethorfan als partydrug konden gebruiken. In Nederland was op dat moment nog geen reden tot ongerustheid. Dit veranderde toen een aantal jaren later ook steeds meer Europese jongeren via internet ervaringen gingen uitwisselen over ‘trips’ na het innemen van hoge doseringen Darolan en Dampo. Daarnaast bleek dat er riskante interacties konden optreden als het middel in combinatie met andere geneesmiddelen werd gebruikt. Deze verontrustende signalen, zorgden ervoor dat dextromethorfan in 2006 op de agenda kwam van het College. Petra Prent, Senior Regulatory Project Leader bij het CBG, was als ‘case manager’ van dextromethorfan bij de discussie en alles wat daar op volgde betrokken.

“De discussie binnen het College verschoof steeds meer van het bepalen van de baten-risicobalans naar hoe kunnen mogelijke risico’s het best beheerst worden (risicominimalisatie). Vanaf de registratie was dextromethrofan zowel bij de drogist als apotheek verkrijgbaar. En de vraag die binnen het College speelde was waar een zekere controle op de verkoop van dextromethorfan met het oog op het voorkomen van misbruik het best geregeld zou zijn. Daarbij kwam dat per 1 juli 2007 de nieuwe geneesmiddelenwet van kracht werd. Die wet biedt de mogelijkheid per geneesmiddel te bepalen via welke verkoopkanalen het beschikbaar kan zijn. Er waren 3 opties: uitsluitend apotheek (UA), uitsluitend apotheek en drogist (UAD) en algemeen verkrijgbaar (AV). Het type verkoopkanaal wordt door het College bepaald door naar de eigenschappen van de werkzame stof, de dosering, de duur van het gebruik en de beoogde doelgroep te kijken. Er werd besloten dat het middel in ieder geval niet in de supermarkt of bij het benzinestation verkocht mocht gaan worden (AV). Toen dextromethorfan augustus 2008 op de agenda van het College kwam, werd besloten dat het middel vanaf 1 maart 2009 uitsluitend via de apotheek verkrijgbaar mocht zijn (UA)

zodat de apotheek mogelijk misbruik kon bewaken. Dit besluit zorgde voor veel weerstand bij zowel fabrikanten als drogisten. Zij waren van oordeel dat het misbruik in Nederland wel meeviel. Daarnaast volgde er een juridische discussie over de bevoegdheden van het College om bestaande producten zonder nieuwe feiten of omstandigheden opnieuw in te delen wat betreft afleverstatus. Drogisten en fabrikanten gingen daarom tegen het besluit van het College in beroep. De rechtbank gaf hen in eerste instantie gelijk en oordeelde dat het besluit en de overgangsperiode onvoldoende waren gemotiveerd. In het hoger beroep bij de Raad van State dat daar op volgde zette het College nog eens alle argumenten op een rij waarom dextromethorfan uitsluitend via de apotheek verkrijgbaar zou moeten zijn. Er werd onder andere gewezen op gegevens van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum en naar internetfora waarop Nederlandse jongeren ervaringen uitwisselen over dextromethorfan als partydrug. Op 28 april 2010 stelde de Raad van State het College in het gelijk. De bezwaren van de fabrikanten en drogisten werden uiteindelijk ongegrond verklaard.”

Status strategische doelstellingen Het strategische beleid van het CBG is vastgelegd en uitgewerkt in het Strategisch Businessplan 2009 – 2013. Het CBG evalueert dit beleid jaarlijks en stelt – zo nodig – het beleid bij.

2009-2010 Wat hebben we bereikt?

2011 Waar werken we aan?

2011-2013 Wat willen we bereiken?

DOELSTELLING

DOELSTELLING

Vanaf 2011 geen achterstanden in afhandeling van zaken

Verdere ontwikkeling van een wetenschappelijk robuust, consistent en transparant beoordelingssysteem

De doelstelling om de achterstanden vanaf 2011 volledig terug te dringen ligt goed op koers. Het CBG krijgt zijn registratieproces steeds beter op orde: • Prioriteit geven aan het voorkomen en wegwerken van achterstanden. • Werkprocessen zijn heringericht waardoor doorlooptijden van het administratieve proces van het in behandeling nemen van zaken en de (interne) accorderingsronde met ongeveer 60% zijn teruggebracht. • Inzet medewerkers geoptimaliseerd, o.a. dankzij lancering online planning tool voor aanvragen van DCP time slots waarvoor Nederland RMS is. • Aantal beoordelingsronden per aanvraag is verminderd.

• • • • • • • • •

Analyse beoordelingsysteem zowel inhoudelijk als procedureel: uitbreiden waar nodig, reductie waar mogelijk. Deelname EU-benchmark van agentschappen: BEMA. Organisatie van bijeenkomst ‘Transparant CBG’ - CBG in dialoog met vertegenwoordigers van de farmaceutische industrie, patiënten- verenigingen, pers, huisartsen, apothekers en Collegeleden. Introductie online tool ‘time slots’ voor DCPs. Introductie CBG Webportal. Publicatie Collegeverslagen. Transparantiebeleid ontwikkeld, uitgedragen en gepubliceerd. Input geleverd voor Europese transparantiebeleid: o.a. voorstel publicatie Periodic Safety Update Reports (PSURs). Ontwikkeling risicogestuurd beoordelen.

• •

Implementatie van maatregelen om het ontstaan van nieuwe achterstanden structureel te voorkomen. Prioriteit geven aan het voorkomen en verder wegwerken van achterstanden.

• • • •

Transparantiebeleid: Europese harmonisatie van publicaties van agenda en notulen. Implementatie best practices uit EU-benchmark (Benchmarking of European Medicines Agencies). Verbetering verslaglegging in de Collegevergaderingen. Verhelderen en uitbouwen van het transparantie beleid.

• Vanaf 2011 geen achterstanden in afhandeling van zaken.

• •

Gezamenlijk en in teamverband vormgeven van Europese systeem van toelating en bewaking van geneesmiddelen. Behouden voortrekkersrol en vooruitstrevende positie op het gebied van transparantie in de geneesmiddelenketen.

DOELSTELLING

DOELSTELLING

DOELSTELLING

Meebouwen aan en investeren in versterking van de geneesmiddelenketen, zowel op nationaal als Europees niveau

Versterken van de wetenschappelijke verankering

Kennis moet worden vertaald en uitgedragen

• • • •

Input geleverd voor Europese weten regelgeving zoals de nieuwe Europese Pharmacovigilance wetgeving, het Europese transparantiebeleid en de veranderende regelgeving bij Good Clinical Practice en kwaliteitseisen. Afvaardiging van experts in vrijwel alle ‘Working Parties’ en ‘Drafting Groups’ van het wetenschappelijke Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het Europese bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (EMA) en benoemingen tot Europese experts (standing observers) voor diverse ‘Working Parties’. Deze collega’s werken o.a. mee aan de ontwikkeling van nieuwe richtlijnen. Toetreding tot de Board of Directors van de Drug Information Association (DIA). Actieve participatie in de groep van Heads of Medicines Agencies (HMA), via de Management Group en het Permanente Secretariaat.

•

Intensieve samenwerking met wetenschappelijke instituten en experts. Verschillende contracten zijn hernieuwd, één contract is opgezegd en een nieuw contract is aangegaan.

• • • • • • •

Lancering van een digitale nieuwsbrief met risico-informatie. Publicatie van nationale openbare beoordelingsrapporten over in Nederland geregistreerde producten met een nieuw werkzaam bestanddeel die als eerste in Europa door Nederland zijn beoordeeld, deze zijn beschikbaar via www.geneesmiddeleninformatiebank.nl Intensivering en professionalisering overleg met patiëntenorganisaties. Imago-onderzoek onder patiënten- en consumentenorganisaties. Afronding onderzoeken gericht op leesbaarheid bijsluiter. Goed bezochte Collegedag en Industriedag Achterstand Public Assessment reports weggewerkt.

•

Kwaliteitsbeoordelaars van het RIVM komen ‘aan boord’ bij het CBG. Deze overgang biedt kansen voor een meer geïntegreerde benadering van beoordelen: zodra alle disciplines binnen het CBG vertegenwoordigd zijn kan effectiever dan voorheen worden samengewerkt in beoordelingsteams. Daardoor kan de focus in het beoordelingsproces verschuiven van individueel naar teamwork en verbetert de kwaliteit van uitgevoerde beoordelingen.

•

Investeren in de kwaliteit van de klinische beoordelingsrapporten: elk rapport moet een logisch betoog zijn met een heldere opbouw en een heldere baten-risico-analyse.

•

Verdere verbetering van informatie voor patiënten door aanpassingen in de geneesmiddeleninformatiebank (database met geneesmiddeleninformatie zoals SCP’s, bijsluiters en openbare beoordelingsrapporten).

•

Het CBG is onderdeel van een keten die zich bezighoudt met de zorg voor een goed geneesmiddelenklimaat in Nederland en Europa. Het CBG heeft nadrukkelijk de intentie om met deze andere organisaties samen te werken. Het investeren in dialoog en afstemming inzake de nationale geneesmiddelenketen is een strategische doelstelling en blijft een belangrijk punt van aandacht.

•

Een systematische en samenhangende logica van beoordelen, wegen en wetenschappelijke verantwoording (‘Regulatory Logic’).

•

Het CBG wil voor patiënt en voorschrijver in de geneesmiddelenketen een belangrijke bron van informatie zijn en de kennis voor iedere doelgroep vertalen en uitdragen. Dit gebeurt in de directe communicatie aan belangenorganisaties, de pers en andere professionals in de geneesmiddelenketen.

6 De organisatie

Het CBG is bezig met de planning van een verhuizing naar Utrecht. Deze verhuizing gaat gepaard met een organisatieverandering die in 2009 is ingezet om de ambities van het CBG nog beter waar te kunnen maken. Denk hierbij aan de versterking van de wetenschappelijke verankering, de uitbreiding van relevante kennisnetwerken en een doelmatigere en efficiëntere dienstverlening richting onze primaire doelgroep. Voor de organisatie brengt de verhuizing ook grote veranderingen met zich mee. Er komt één centrale locatie in Utrecht die de ontmoetingsplek wordt voor alle medewerkers van de huidige 5 locaties. Gelijktijdig met deze verhuizing wordt het concept van ‘Het Nieuwe Werken’ ingevoerd waardoor alle medewerkers tijd- en plaatsonafhankelijk kunnen werken. Het CBG is één van de eerste overheidsorganisaties die deze nieuwe manier van werken daadwerkelijk implementeert. Tijd- en plaatsonafhankelijk biedt medewerkers een grotere flexibiliteit om de balans te zoeken tussen werk en privé. De ambitie van het CBG hierbij is om een moderne werkgever te zijn. Het accent van aansturing zal minder komen te liggen op de aanwezigheid of de invulling van de werktijden, maar meer op output, zowel kwalitatief als kwantitatief. Naar verwachting leidt ‘Het Nieuwe Werken’ tot een hogere productie en grotere efficiëntie. In 2010 hebben de CBG medewerkers op kleine schaal kunnen kennismaken met ‘Het Nieuwe Werken’ onder andere door ervaring op te doen met het werken op afstand. Dit zijn voor het CBG de belangrijke pijlers van Ambtenaar 2.0. In 2010 werd ook het verandertraject ingezet dat bestaat uit 3 delen: 1 Een fysiek deel waarin zowel de verhuizing naar Utrecht eind 2011, als de inrichting van de kantooromgeving met flexibele werkplekken en open kantoorruimtes is voorbereid. 2 Een virtueel deel waarin de technische middelen zijn geïnventariseerd die nodig zijn om de medewerkers optimaal te ondersteunen bij Het Nieuwe Werken en waarin de verdere digitali sering van de ondersteunende afdelingen plaatsvindt. 3 Een, zeer belangrijk, mentaal deel waarin de medewerkers door middel van een op maat gemaakt trainingsprogramma worden voorbereid op de veranderingen.

De organisatie in cijfers

De tabellen en figuren in dit hoofdstuk geven informatie over medewerkers van het CBG met een vast of tijdelijk dienstverband. Medewerkers met een detacherings- of uitzendovereenkomst zijn hierin niet opgenomen. De peildatum voor alle cijfers is 31 december 2010. Aantal medewerkers

2010

2009

2008

2007

2006

Aantal medewerkers

206*

204*

192*

194*

178

Aantal fte

187*

185*

173*

172*

161

2010

2009

2008

2007

2006

2,5%

3,3%

3,7%

4,5%

5,6%

1,4%

1,9%

1,8%

2,0%

1,8%

* exclusief Collegeleden en stagiaires Ziekteverzuim

Inclusief langdurig zieken

(langer dan 42 dagen ziek)

Exclusief langdurig zieken

Deze tabel laat zien dat in 2010 het ziekteverzuim, inclusief langdurig zieken, verder is afgenomen naar 2,5%. Dit is het laagste verzuim ooit.

46

Personeel verdeeld over primair proces en bedrijfsvoering

28% directie,

29% directie,

bedrijfsvoering

bedrijfsvoering

en staf

72%

en staf

71%

33% directie, bedrijfsvoering en staf

67%

primair proces

primair proces

primair proces

(FT-groepen,

(FT-groepen,

(FT-groepen,

afdeling GMB,

afdeling GMB,

afdeling GMB,

BD en IP)

BD en IP)

BD en IP)

2010

2009

34% directie,

30% directie,

bedrijfsvoering en staf

66%

bedrijfsvoering en staf

70%

primair proces

primair proces

(FT-groepen,

(FT-groepen,

afdeling GMB,

afdeling GMB,

BD en IP)

BD en IP)

2007

2008

2006

47

7 Financieel overzicht

In dit hoofdstuk wordt een overzicht gegeven van de financiële baten en lasten in 2010 van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen.

Samenvattende verantwoordingsstaat baten-lastendiensten College ter Beoordeling van Geneesmiddelen

Samenvattende verantwoordingsstaat baten-lastendiensten (jaarverslag) ACBG 2010 Bedragen in E 1.000 (1)

(2)

Art. Omschrijving Oorspronkelijk

Realisatie

(3)=(2)-(1) Verschil

vastgestelde

realisatie en

begroting

oorspronkelijk

vastgestelde

begroting

01 Agentschap College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (ACBG)

48

Totale baten

39.628

39.581

-47

Totale lasten

39.635

38.780

855

Saldo van baten en lasten

-7

801

808

Totale kapitaalontvangsten

0

0

0

Totale kapitaaluitgaven

-449

-715

-266

Jaarrekening 2010

Grondslagen voor waardering en resultaatbepaling

Bij het opstellen van de jaarrekening zijn de voorschriften toegepast zoals opgenomen in de Regeling baten-lastendiensten 2011.

Waardering

Algemeen

De activa en passiva zijn opgenomen tegen de nominale waarde, tenzij anders is vermeld.

Materiële activa

De materiële vaste activa zijn gewaardeerd tegen historische kosten verminderd met de afschrijvingen, welke zijn gebaseerd op de economische levensduur. De afschrijvingen geschieden lineair en tijdsevenredig over het jaar. De economische levensduur wordt voor de volgende categorieën gesteld op: Software

3 jaar

Automatiseringsapparatuur

3 jaar

Kantoorapparatuur

7 jaar

Meubilair

5-10 jaar

Resultaatbepaling

Met inachtneming van vorenstaande waarderingsgrondslagen wordt het resultaat bepaald als het verschil tussen de opbrengst van de geleverde productie en de aan het verslagjaar toe te rekenen productie- en andere kosten, gewaardeerd tegen historische kosten. Het ACBG maakt bij opbrengstverantwoording gebruik van de completed contract methode voor zover het kortlopende aanvragen betreft. Voor langlopende aanvragen wordt al een deel van de opbrengst gedurende de behandeling van de aanvraag gerealiseerd.

Stelselwijziging

Het eigen vermogen per 31-12-2010 bestaat uit het saldo van de exploitatiereserve en het saldo van het onverdeeld resultaat. In de Regeling baten-lastendiensten 2011 (die terugwerkt tot 1 januari 2010) is opgenomen dat er geen wettelijke reserve meer is toegestaan voor immateriële vaste activa. Conform de verslaggevingregels is deze reserve (€ 2,441mln.) per 31 december 2009 toegevoegd aan de exploitatiereserve, waardoor de beginstand per 1 januari 2010 komt op € 2,634 mln.

Pensioenen

Pensioenlasten en verplichtingen zijn in de jaarrekening verwerkt uitgaande van het ‘verplichtingen aan de pensioenuitvoerder benadering’, waarbij de aan de pensioenuitvoerder te betalen premie als last in de resultatenrekening wordt verantwoord. De ABP pensioenregeling is een op het salaris gebaseerde middelloonregeling. Het ACBG heeft geen verplichtingen tot het voldoen van aanvullende bijdragen in het geval van een tekort bij het fonds, anders dan hogere toekomstige premies. 49

Baten-lastendienst Agentschap College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (ACBG) Balans per 31 december 2010 Bedragen in E 1.000

Balans per

Balans per

31-12-2010

31-12-2009

Activa Immateriële activa

1.785

Materiële activa

207

2.441 327

–

installaties en inventarissen

207

327

Debiteuren

7.699

6.975

Nog te ontvangen/vooruitbetaald

988

1.489

Liquide middelen

14.914

14.202

Totaal activa

25.593

25.434

Passiva

Eigen Vermogen

2.767

1.966

–

exploitatiereserve

1.966

2.634

–

onverdeeld resultaat

801

-668

Crediteuren

2.710

2.374

Nog te betalen/vooruit gefactureerd

20.116

21.094

Totaal passiva

25.593

25.434

Toelichting op de balans per 31 december 2010

Immateriële activa

Materiële activa

Het verloop van de immateriële activa is als volgt:

Het verloop van de materiële activa is als volgt:

Bedragen in E 1.000

Bedragen in E 1.000

Software

Totaal

inventaris

Verkrijgingsprijs

5.834

Verkrijgingsprijs

4.262

Afschrijvingen tot en met 2009

3.379


3.951

Boekwaarde 01-01-2010

2.455

Boekwaarde 01-01-2010

311

Mutaties in het boekjaar:

Mutaties in het boekjaar:

Bij: verkrijgingsprijs investeringen

Bij: verkrijgingsprijs investeringen 645

70

Af: afschrijvingen

Af: afschrijvingen 1.315

174

Totaal mutaties

-670

Totaal mutaties

Verkrijgingsprijs

6.479

Verkrijgingsprijs

4.333


4.694


4.126

Boekwaarde per 31-12-2010

1.785

Boekwaarde per 31-12-2010

207

De investeringen in immateriële activa betreffen de doorontwikkeling van het workflowen documentmanagementsysteem.

50

-104

De debiteuren worden gewaardeerd tegen nominale waarde, waarbij rekening is gehouden met een voorziening voor mogelijke oninbaarheid (€ 0,25 mln.) welke in het saldo is opgenomen. De stijging van het debiteurensaldo wordt vooral veroorzaakt door een relatief forse gefactureerde instroom in de laatste maanden van het boekjaar en een substantiële vordering op EMA ad € 2,0 mln. Nog te ontvangen/vooruitbetaald Bedragen in E 1.000 Vooruitbetaalde kosten

161

Servicekosten

60

Automatisering

123

Abonnementen

125

Kopieerapparatuur

32

Licenties

28

NS

233

HTM

27

EL&I (LNV)

199

Totaal

988

Liquide middelen Het saldo liquide middelen per 31 december 2010 betreft het banksaldo RHB ad € 14,1 mln. Hierin is een bedrag aan deposito’s begrepen ad € 8 mln. die in februari en maart 2010 vervallen.

Eigen vermogen

Bedragen in E 1.000 Exploitatiereserve 31-12-2010

1.966

Onverdeeld resultaat 31-12-2010

801

Eigen vermogen 31-12-2010

2.767

Het exploitatieresultaat over het boekjaar 2010 is geboekt ten gunste van het Eigen vermogen. Het maximaal Eigen vermogen voor een baten en lasten dienst is 5% van de gemiddelde baten over de afgelopen 3 jaren. Het toegestane Eigen vermogen bedraagt daardoor, € 1,8 mln. ACBG overschrijdt deze grens met circa € 0,9 mln.

Debiteuren

51

Toelichting Eigen vermogen Het Eigen vermogen (€ 2,767 mln.) bestaat uit het saldo van de exploitatiereserve en het saldo van het onverdeelde resultaat. In de Regeling baten-lastendiensten 2011 (die terugwerkt tot 1 januari 2010) is opgenomen dat er geen wettelijke reserve meer is toegestaan voor immateriële vaste activa. Conform de verslaggevingsregels is deze reserve (€ 1,966 mln.) per 31 december 2009 toegevoegd aan de exploitatiereserve, waardoor de beginstand per 1 januari 2010 komt op € 2,634 mln.

Exploitatiereserve

Bedragen in E 1.000 Exploitatiereserve per 31-12-2009

193

(voor stelselwijziging) Directe vermogensmutatie i.v.m. stelselwijziging Exploitatiereserve per 31-12-2009

2.634

(ná stelselwijziging) Mutaties 2010: boeking onverdeeld resultaat 2009

-668

Exploitatiereserve per 31-12-2010

1.966

Het onverdeelde resultaat over 2010 is toegevoegd aan de exploitatiereserve. Onverdeeld resultaat Bedragen in E 1.000 Onverdeeld resultaat per 1-1-2010

-668

Mutaties: Overboeking naar exploitatiereserve

+/+

668

Resultaat 2010

+/+

801

1.469

Onverdeeld resultaat

801

per 31-12-2010

52

Nog te betalen/vooruitgefactureerd Deze post betreft voornamelijk de nog niet als opbrengst genomen vooruitgefactureerde vergoedingen, omdat de werkzaamheden nog niet zijn verricht c.q. volledig afgerond. Bedragen in E 1.000 Vooruitgefactureerde bedragen

16.969

Te betalen salarissen: –

eindejaarsuitkering

66

–

vakantiedagen

355

–

vakantiegelden

459

880

Overige te betalen posten: –

IGZ

480

–

overlopende omzet BD

426

–

externe huur en overige

308

in 2011 ontvangen fakturen

–

convenanten

72

–

servicecontract pand Utrecht

140

–

Landsadvocaat

130

–

RIVM

335

–

Overige

376

2.267 20.116

Niet uit de balans blijkende verplichtingen

Geneesmiddelenbewaking (Farmacovigilantie)

Met betrekking tot de werkzaamheden door de Stichting Lareb heeft het ACBG zich verplicht in 2011 maximaal € 2,0 mln. te vergoeden.

Huurverplichtingen

Voor het gebruik van de diverse panden zijn voor de komende jaren huurverplichtingen aangegaan. In 2010 is besloten dat in 2011 i.v.m. de verhuizing rekening moet worden gehouden met dubbele huurverplichtingen. Deze bedraagt € 1 mln. op jaarbasis.

53

Begrotings- en realisatiecijfers baten-lastendienst ACBG 2010 Bedragen in E 1.000 (1)

(2)

Omschrijving Oorspronkelijk

Realisatie


Realisatie

vastgestelde

realisatie en

2009

begroting

oorspronkelijk

vastgestelde

begroting

Baten Opbrengst moederdepartement –

eigenaar

–

178

178

0

178

opdrachtgevers

Opbrengst overige departementen

500

617

117

Opbrengst derden

38.550

38.732

182

36.191

Rentebaten

400

54

-346

50

Bijzondere baten

0

0

0

80

Totaal baten

39.628

39.581

-47

37.113

614

Vrijval uit voorzieningen

Lasten Apparaatskosten

37.010

36.515

–

personele kosten

18.957

19.602

645

-495

35.098 19.214

–

materiële kosten

18.053

16.913

- 1.140

15.884

ZBO College

725

739

14

608

Afschrijvingskosten

1.900

1.489

-411

1.738

–

materieel

658

174

-484

–

immaterieel

1.242

1.315

73

Overige lasten

37

37

–

dotaties voorzieningen

37

37

0

–

bijzondere lasten

337

Totaal lasten

39.635

365

1.373

337

38.780

-855

37.781

801

808

-668

Saldo van baten en lasten

-7

Toelichting op de begrotings- en realisatiecijfers 2010

Algemeen

Het ACBG heeft over 2010 een resultaat behaald ad € 0,8 mln. De baten over 2010 bedroegen € 39,6 mln.

Opbrengst moederdepartement

Dit betreft de bijdrage van het moederdepartement voor werkzaamheden inzake nieuwe voedingsmiddelen.

54

Opbrengst overige departementen

Op grond van nadere afspraken met EL&I (LNV) zijn meer werkzaamheden uitgevoerd dan begroot.

Opbrengst derden De opbrengst derden bestaat uit:

Jaarvergoedingen

Dit betreft vergoedingen voor instandhouding van de inschrijving in het register van een humaan of veterinair farmaceutisch product, totaal € 15,6 mln.

Beoordeling geneesmiddelen

Voor het beoordelen van nieuwe geneesmiddelen en het beoordelen van wijzigingen op bestaande geneesmiddelen brengt het ACBG op basis van de regeling Geneesmiddelenwet en de Diergeneesmiddelenregeling daarvoor vastgestelde tarieven in rekening, ter grootte van € 23,1 mln.

Rentebaten

Dit betreft rente over depositorekening RHB. De hierover vergoede rentepercentages zijn fors neerwaarts bijgesteld waardoor deze opbrengsten achter gebleven zijn ten opzichte van de begroting.

Apparaatskosten

Personele kosten

Eind 2010 had het ACBG 187 FTE in dienst. Tevens zijn onder deze post opgenomen de kosten van uitzendkrachten, werving en selectie, scholing, reiskosten en wachtgelden. De personele kosten zijn hoger dan begroot mede door verhoging van de eindejaarsuitkering van 5,4% naar 8,3% en periodieke verhogingen.

Materiële kosten

Deze kosten hebben vooral betrekking op huisvesting, automatisering, bureaukosten, inkoop beoordelingscapaciteit (RIVM € 5,8 mln.) en bijdrage (Stichting Lareb € 2 mln.). De materiële kosten zijn vooral lager doordat begrote kosten van herhuisvesting niet zijn gemaakt.

ZBO College

De kosten van het ZBO College bestaan uit vacatiegelden, vergaderkosten en reis- en verblijfkosten voor de voorzitter en leden van het college zoals onderstaand gespecificeerd. Bedragen in E 1.000

2010

Begroting

Vacatiegelden

€ 549

€ 500

Reis- en verblijfskosten

€ 13

€ 25

Vergaderkosten

€ 177

€ 200

Totaal

€ 739

€ 725

55

Baten-lastendienst Agentschap College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (ACBG)

Kasstroomoverzicht voor het jaar 2010 Bedragen in E 1.000 (1)

(2)

Omschrijving Oorspronkelijk

Realisatie


vastgestelde

realisatie en

begroting

oorspronkelijk

vastgestelde

begroting

1

Rekening courant RHB

1 januari 2010

14.202

14.202

0

2

Totaal operationele kasstroom

16

1.427

1.411

Totaal investeringen (-/-)

-449

-715

-266

Totaal boekwaarde desinves-

teringen (+)

3

Totaal investeringskasstroom

-449

-715

-266

Eenmalige uitkering aan Moeder-

0

0

departement (-/-)

Eenmalige storting door Moeder-

departement (+)

0

0

Aflossingen op leningen (-/-)

Beroep op leenfaciliteit (+)

4

Totaal financieringskasstroom

0

0

5

Rekening courant RHB

13.769

14.914

31 december 2010

(=1+2+3+4)

0 1.145

Toelichting op het kasstroomoverzicht

De liquiditeitspositie is licht toegenomen doordat in de laatste maanden van 2010 relatief veel gefactureerd is, maar nog niet voldaan. De in 2010 gedane investeringen betreffen met name de verdere ontwikkeling van het workflowen documentmanagementsysteem.

56

Bijlage A Ingeschreven geneesmiddelen met een nieuw werkzaam bestanddeel voor menselijk gebruik

–

– Samenvatting indicatie

Productnaam Stofnaam Therapeutisch gebied ATC-code

Arzerra

Ofatumumab

L01XC10 Behandeling van patiënten met chronische lymfatische

leukemie met tumoren die ongevoelig zijn voor

fludarabine en alemtuzumab.

Brilique/Possia

Ticagrelor

B01AC24 Samen met acetylsalicylzuur ter preventie van

aterotrombotische gebeurtenissen bij volwassenen

met acuut coronair syndroom.

Brinavess

Vernakalant

C01BG11

Snelle conversie van recent ontstaan atriumfibrilleren

naar sinusritme bij volwassenen.

Daxas

Roflumilast

R03DX07 Onderhoudsbehandeling van ernstige, chronisch

obstructieve longaandoeningen (COPD) samen met

chronische bronchitis bij volwassen patiënten, als

aanvullende behandeling bij bronchodilatatie.

Elonva

Corifollitropine alfa

G03GA09

Gecontroleerde ovariumstimulatie voor de ontwikkeling

van meerdere follikels bij vrouwen bij IVF.

Menveo

MenACWY

ATC nog niet toegewezen. Actieve immunisatie van adolescenten en volwassenen

tegen Neisseria meningitidis serogroep A, C, W-135

of Y.

Prolia

Denosumab

M05BX04

Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale

vrouwen.

Rapiscan

Regadenoson

C01EB21

Farmacologisch stressagens bij myocardperfusie

scintigrafie.

Revolade

Etrombopag olamine

B02BX 05

Behandeling van chronische immune (idiopathische)

trombocytopenische purpura (ITP).

Ruconest (vh Rhucin)

Conestat-alfa

Silodyx / Urorec

Silodosine

ATC nog niet toegewezen. Behandeling van aanvallen van angio-oedeem. G04CA04

Behandeling van de symptomen van benigne prostaat-

hyperplasie (BPH).

Sycrest

Asenapine

N05AH05

Behandeling van manische episoden bij bipolaire

stoornis type I bij volwassenen.

Votrient

Pazopanib

L01XE11

Behandeling van patiënten met voortgeschreden

niercelcarcinoom.

Vpriv

Velaglucerase-alfa

A16AB10 Behandeling van de ziekte van Gaucher.

57

Bijlage B Ingeschreven geneesmiddelen met een nieuw werkzaam bestanddeel voor dierlijk gebruik

Productnaam INN* Therapeutisch gebied

–

– Samenvatting indicatie

ATC-vet code

Meloxoral

Meloxicam

zowel acute als chronische spier-

skeletaandoeningen bij honden en

verlichting van ontstekingen en pijn bij

chronische spier-skeletaandoeningen

bij katten.

BTVPUR AlSap 1

Blauwtongvirus serotype 1 antigeen

QI04AA02/08 Actieve immunisatie van schapen en

vee ter voorkoming van viremie en ter

beperking van klinische verschijnselen

die door het blauwtongvirus serotype 1

worden veroorzaakt.

Hiprabovis IBR

Levend vaccin tegen infectieuze

QI02AD01

Marker Live

bovine rhinotracheitis (IBR)

Actieve immunisering van rundvee ter voorkoming van klinische kenmerken

van IBR en voor de reductie van

veldvirusuitscheiding

*

58

QM01AC06 Verlichting van ontstekingen en pijn bij

Standaard naam indien INN nog niet bekend is.

Bijlage C Overzicht onderzoek door studenten in 2010

Lopende promotietrajecten in 2010 Onderwerp proefschrift

Universiteit Start

Safety issues for drug development

Rijksuniversiteit Groningen 2008

Paediatric pharmacovigilance

Erasmus Universiteit

Rotterdam

Immunogenicity of biologicals

Universiteit Utrecht 2008

Calciumchannel blockers in CV


disorders

Facilitating Drug Development/

regulatory issues

Generalizability of data from the

clinical trial design

Tromboembolic risk of oestrogens


Drug safety: nephrotoxicity

Erasmus Universiteit 2009

2008

Universiteit Utrecht 2008 Universiteit Utrecht 2008

Rotterdam

Compliance to Pregnancy Prevention Rijksuniversiteit Groningen 2009

Programs

Animal Studies II/alternative models


Clinical Trial Design in psychiatry

Universiteit van Amsterdam 2009

Animal Studies I/predictive value


Drug Adherence NCE’s

Universiteit Maastricht 2009

Communicating Risk Effectively


Flu-vaccins safety after licensing Erasmus Universiteit 2009

Rotterdam

Erasmus Universiteit 2010

Annex 2 Implementation

Rotterdam

Context of Post Marketing in


Benefit Risk

Pharmacovigilance Biologicals

Onderzoek door studenten in 2010


Onderzoeksonderwerp

Affiliatie

Het gebruik van het Quality by Design-model. University of Padua

Onderzoek naar veiligheid en het distribueren van gassen. Hogeschool Utrecht

Onderzoek naar imago CBG bij patiëntenorganisaties. Hogeschool Utrecht

Het waarderen van historische controles in het oncologie-dossier. Universiteit Utrecht

Hoe komt de bijsluiter nu echt tot stand?

Hogeschool Utrecht

Onderzoek onder dermatologen naar het toepassen van

Radboud Universiteit

zwangerschapspreventie programma’s.

Nijmegen

Het belang van therapietrouw in de behandeling met geneesmiddelen. University of California

Onderzoek naar de toegevoegde waarde van pictogrammen in

de bijsluiter.

Hoe goed worden de productinformatie en de bijsluiter door

Universiteit van Tilburg Hogeschool Utrecht

patiënten gelezen?

Onderzoek naar uitwisselbaarheid van generieke antiseptica.

Universiteit Utrecht

Veiligheid van geneesmiddelen: het recht van de patiënt.

Erasmus Universiteit

Rotterdam

59

Bijlage D Overzicht van DHCP’s in 2010

Datum

Merknaam Stofnaam

Reden

28 januari

Reductil

Schorsing handelsvergunning voor

Sibutramine

risico.

Veiligheidswaarschuwing m.b.t. het

8 februari

Tacromilus

Protopic-zalf

gebruik van protopic-zalf als onderhouds-

behandeling.

Aanvullende maatregelen in verband

18 februari

Tysabri

Natalizumab

met PML.

Belangrijke informatie over gebruik van

19 februari

Sirolimus

Rapamune

verschillende immunoassays voor thera-

peutic drug monitoring.

Problemen met levering en beschikbaarheid

19 februari

Fabrazyme

Agalsidase beta

van dit product.

Gecontra-indiceerd bij patiënten met

15 maart

Regranex

Becaplermin

bekende maligniteiten.

Aangepaste veiligheidsinformatie na

16 maart

Aclasta

Zoledroninezuur

meldingen van nierinsufficiëntie en nierfalen.


22 april

Cerezyme

Imiglucerase

van dit product.


22 april

Fabrazyme

Agalsidase beta

van dit product.

Rivastigmine-

Overdosering als gevolg van medicatie-

bevattende

fouten en onjuist gebruik.

pleisters

Palifermin

6 mei

12 mei

Exelon

Kepivance

Mag niet worden gebruikt bij patiënten

die voorafgaand aan een autologe stam-

celtransplantatie uitsluitend worden

behandeld met myeloablatieve chemo-

therapie als conditionering.

Meldingen overgevoeligheids- en infusie-

20 mei

Avastin

Bevacizumab

reacties.

Leveringstekorten zorgen voor aangepaste

9 juli

Cerezyme

Imiglucerase

aanbevelingen behandeling (vervolg).

Leveringstekorten zorgen voor aangepaste

9 juli

Fabrazyme

Agalsidase beta

aanbevelingen behandeling (vervolg).

16 juli

Invirase

Saquinavir

Verhoogd risico van hartritmestoornissen.

10 augustus

Cardioxane

Dexrazoxaan

Mogelijk verhoogd risico tweede vorm van

kanker bij kinderen.

Risico van levensbedreigende lucht- of

25 augustus

Quixil of Evicel

Humaan

fibrinogeen en gasembolie bij toepassing door middel van

trombine

28 september

Avandia

Rosiglitazon

Avandamet en

Avaglim

Synarel

28 september

verstuiving met een druktregelaar. Schorsing handelsvergunning vanwege cardiovasculair risico.

Nafareline

Problemen met de levering en beschikbaar-

acetaat

heid door productdefect.

Imiglucerase

Problemen met de levering en beschikbaar-

29 september

Cerezyme

heid door productdefect (vervolg).

Verhoogd risico op maagdarmperforatie.

6 oktober

Relistor

Methylnaltrexon

bromide

Voriconazol

12 oktober

Vfend

60

vanwege een verhoogd cardiovasculair

Mogelijk risico op plaveiselcelcarcinoom bij langdurige behandeling met voriconazol.

Datum

Merknaam Stofnaam

Reden

26 oktober

Ebixa

Verkeerd gebruik van doseerpomp kan

Memantine

leiden tot overdosering – geen brief

verstuurd in NL.

Risico op ontwikkeling humane anti-

2 november

Scintimun

Besilesomab

muriene antilichamen.

Osteonecrose van de kaak bij kanker-

2 december

Sutent

Sunitinib

patiënten met kanker die zijn behandeld met

sunitinib (Sutent®) en gelijktijdig of vooraf-

gaand gebruik van bisfosfonaten.

Osteonecrose van de kaak bij patiënten

3 december

Avastin

Bevacizumab

met kanker geassociëerd met de behande-

ling met bevacizumab (Avastin®) en

gelijktijdig of voorafgaand gebruik van

bisfosfonaten.

3 december

RoActemra

Tocilizumab

Mogelijk ernstige overgevoeligheidsreactie.

16 december

Revlimid

Lenalidomide

Verhoogd risico op complicaties door

trombose.

Herziene doseringsaanpassing bij ITP

21 december

Nplate

Romiplostim

patiënten en waarschuwingen voor gebruik

bij ITP patiënten met leverinsufficiëntie.

21 december

Dianeal,

Peritoneaal-

Aanwezigheid van endotoxines met

Extraneal en

dialyse (PD-)

risico op aseptische peritonitis.

Nutrineal

vloeistoffen

Thelin

Sitaxentan

23 december

Wereldwijde terugtrekking op initiatief van de firma.

61

Bijlage E Leden van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen in 2010

Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens, voorzitter Prof. dr. J.T. van Dissel, plaatsvervangend voorzitter Dr. B.J. van Zwieten-Boot, plaatsvervangend voorzitter Prof. dr. C. Neef Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. A.W. Hoes Dr. P.A.F. Jansen Prof. dr. J.M.W. Hazes Prof. dr. G.J. Mulder Dr. M.F. Peeters Drs. C.F.H. Rosmalen Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Prof. dr. P.A.B.M. Smits Dr. J.A.J.M. Taminiau Secretarissen Drs. A.A.W. Kalis, secretaris Mw. drs. A.G. Kruger-Peters, 2e secretaris Drs. F.W. Weijers, 2e secretaris Drs. R.E. Bijleveld, adjunct-secretaris Drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep, adjunct-secretaris Drs. E. van Galen, adjunct-secretaris Drs. G.M. Janse-de Hoog, adjunct-secretaris Mr. D.S. Slijkerman, adjunct-secretaris

62

Bijlage F CBG deelname aan commissies en werkgroepen

Europese werkgroepen of commissies per 31 december 2010

Veterinary International Conference on Harmonisation Ir. G.J. Schefferlie

Europese Commissie

Novel Foods Working Group Brussel Dr. M. Rutgers Dr. C.M.A. van Rossum

Commission Working Party on Notice to Applicants Drs. G.M. Janse-de Hoog Drs. S. Kruger-Peters Ir. G. Knol-Bloemhof Standing Committee on Medicinal Products for Human Use Drs. A.A.W. Kalis Drs. B.M. van Elk Standing Committee on Medicinal Products for Veterinary Use Dr. A.M. Sparnaaij Dr. A. Lam Standing Committee on the Food Chain and Animal Health Drs. E.R. Deckers Mr. drs. R.G. Herbes Drs. D.G. Vreeswijk International Conference on Harmonisation Dr. J.W. van der Laan (RIVM) Dr. H. Hermsen (RIVM) Drs. C.A. van Belkum Drs. A. van Haren M2 Expert Working Group Drs. C.A. van Belkum, Rapporteur en EU Topic Leader R. de Haan, deputy topic leader E2b(R3) Expert Working Group Drs. A. van Haren International conference on Harmonisation M7 Expert Working Group on Genotoxic impurities Drs. D.A. van Riet-Nales, EU topic leader Dr. J.W. van der Laan (RIVM) Impurities Q3D Expert Working group on Metal Impurities Drs. D.A. van Riet-Nales, EU topic leader Dr. J.W. van der Laan (RIVM)

Europese Raad Raadswerkgroep geneesmiddelen en medische hulpmiddelen Drs. B.M. van Elk

Europese Farmacopee Drs. A.H.P. van Gompel Dr. J.M. van der Nat Homeopathic Manufacturing Methods Dr. J.M. van der Nat Homeopathic Raw Materials and Stocks Dr. J.M. van der Nat

European Medicines Agency (EMA) Management Board Drs. A.A.W. Kalis R. de Haan

Management Board Telematics Committee Drs. A.A.W. Kalis R. de Haan

Topic Coördinator Budget and Remuration Drs. A.A.W. Kalis

E&Y Report Conference Steering Committee Drs. A.A.W. Kalis

Taskforce on Transparency EMA/HMA Mr. D.S. Slijkerman Drs. G. M. Janse-de Hoog Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Dr. B.J. van Zwieten-Boot Prof. dr. P.A. de Graeff Prof. dr. H.G.M. Leufkens (co-opted lid)

63

Central Nervous System Working Party Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot (voorzitter) Dr. A.J.A. Elferink

Statistical Working Party Dr. A.J.A. Elferink

Pharmacokinetics Working Party Drs. J. Welink (vicevoorzitter)

Pharmacovigilance Working Party Dr. S.M.J.M. Straus Dr. M.E. van der Elst

Biologicals Working Party Drs. ing. A.J. van der Stappen (RIVM) Dr. M. van der Plas (RIVM, alternate) Dr. M.H.N. Hoefnagel (RIVM, alternate) Quality Working Party Drs. D.A. van Riet-Nales (RIVM vice-voorzitter) Safety Working Party Dr. J.W. van der Laan (RIVM, vice-voorzitter) Dr. L.A.G.J.M. van Aerts (RIVM, additional expert) Gene Therapy Working Party Dr. H. Hermsen (RIVM) Vaccine Working Party Dr. A.C.G. Voordouw Dr. T.G.J. van Rossum (observer) Dr. J.W. van der Laan (RIVM) Cell-based Products Working Party Dr. C.A. Herberts (RIVM) Dr. M.S.G. Kwa (observer)

64

Respiratory Drafting Group Drs. A. Spruijt MD

Urology Drafting Group Dr. J.P.T. Span

Product Information Management System (PIM) Steering Committee Drs. J. Kampmeijer

Cardiovascular Drafting Group Prof. dr. P.A. de Graeff Dr. A. El-gazayerly

EudraVigilance Veterinary Joint Implementation Group (Eudravigilance VetJIG) Drs L.J.M.M. van Hooft Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) Dr. A.C.G. Voordouw Committee for Advanced Therapies (CAT) Dr. ir. J.H. Ovelgönne EudraVigilance TIG and Expert Working Group Drs. A. van Haren Eudra GMP – TIG A. den Hartog Herbal Medicinal Products Committee (HMPC) Drs. E. van Galen Dr. B.H. Kroes Organisational Matters (ORGAM) Drs. E. van Galen (voorzitter)

Pharmacogenomics Working Party Dr. M. Maliepaard

Quality Working Group Dr. B.H. Kroes (voorzitter)

Blood Products Working Party Dr. M. van den Berg

Monograph and List Working Group Dr. B.H. Kroes

Scientific Advice Working Party Dr. C.C. Gispen-de Wied Dr. ir. J.H. Ovelgönne Dr. P.G.M. Mol (alternate)

Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP) Ir. G.J. Schefferlie (lid en vicevoorzitter) Dr. P. Hekman (alternate)

Strategic Planning Group Ir. G.J. Schefferlie (voorzitter)

Paediatric Committee (PDCO) Dr. J.A.J.M. Taminiau Dr. H. van den Berg (alternate)

Pharmacovigilance Working Party Drs. ing. B. Schat Scientific Advice Working Party Ir. G.J. Schefferlie Safety Working Party Ir. G.J. Schefferlie (voorzitter) Dr. P. Wester

Environmental Risk Assessment Working Party Dr. J.A. de Knecht (voorzitter)

Immunologicals Working Party Dr. H.L. Oei Quality Working Party Drs. H.P.B.M. Overhaus (vicevoorzitter) Scientific Advisory Group on Anti microbials Dr. E. Van Duijkeren

Efficacy Working Party Dr. J.W. Seinhorst

European Risk Management Facilitation Group (ERMS) Dr. S.M.J.M. Straus Incidence Review Network (IRN) Dr. S.M.J.M. Straus Quality Review of Documents (QRD) Drs. I.A.M.J. Leentjens Drs. W. Pragt (alternate)

European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare (EDQM) European Pharmacopoeia

Veterinary Sera and Vaccines Dr. H.L. Oei

Heads of Medicines Agencies (HMA) Human and Veterinary Drs. A.A.W. Kalis Ir. F. Verheijen

Task Force HMA Strategy Paper to 2015 Drs. A.A.W. Kalis Drs. B.M. van Elk

Task Force new Fee Regulation Drs. A.A.W. Kalis Drs. B.M. van Elk Working Group on Veterinary Legislation Ir. F. Verheijen Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures (human) [CMD(h)] Drs. G. M. Janse-de Hoog (voorzitter) Drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Drs. ing. A. Torqui (alternate) Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures (veterinary)[CMD(v)] Ir. G. Knol-Bloemhof Working Group of Quality Managers (WGQM) Drs. M.A.B.M. de Coninck Emacolex Drs. B.M. van Elk Mr. drs. D.S. Slijkerman Drs. F.W. Weijers Subgroup Parallel Import Drs. F.W. Weijers Homeopathic Medicinal Products Working Group (HMPWG) Drs. E. van Galen (voorzitter tot december 2010) Dr. B.H. Kroes Dr. H.M.A. Kuin Advisory Board of the Organisation for Professionals in Regulatory Affairs (TOPRA) Drs. A.A.W. Kalis HMA-Working Group (veterinair) PSUR Synchronisation and Work-sharing Drs L.J.M.M. van Hooft

HMA Management Group Drs. A.A.W. Kalis (voorzitter) Drs. B.M. van Elk (permanent secretariaat) 65

CBG werkgroepen of commissies per 31 december 2010 Expertgroepen Kindergeneesmiddelen Dr. J.A.J.M. Taminiau (voorzitter) Drs. A.I.M. Wesseling (secretaris) Dr. H. van den Berg (lid) Farmacovigilantie Dr. A.A.M. Franken (voorzitter) Dr. S.M.J.M. Straus (secretaris) Advanced Therapies Prof. dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Dr. ir. J.H. Ovelgönne (secretaris) Dr. C.C. Gispen-deWied Drs. B.M. van Elk

Onderzoekscommissie Prof. dr. C. Neef (voorzitter) Dr. C. Gispen-de Wied (secretaris) Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.W. Hoes Prof. dr. H.G.M. Leufkens Klachtencommissie Drs. M.A.B.M. de Coninck Mr. drs. D.S. Slijkerman Andere CBG deelname landelijke commissies Stichting Farmaceutische Geneeskunde Prof. dr. P.A. de Graeff (lid) Gezondheidsraad commissie herziening Rijksvaccinatie programma Dr. A.C.G. Voordouw (adviseur)

Praktijk Prof. dr. Y.A. Hekster (voorzitter) Drs. G.M. Janse-de Hoog (secretaris) Drs. C.F.M. Rosmalen Drs. S. H. Ebbinge Dr. M. Weda (RIVM) Drs. D.A. van Riet-Nales (RIVM, alternate)

Records Management Convention (RMC) R. van den Hoorn

Andere CBG commissies

Additieven Product Registratie Ir. E. Top (secretaris) Drs. D.G. Vreeswijk Drs. B. Schat

Contact Commissie Registratie (CCR) Prof. dr. H.G.M. Leufkens Drs. A.A.W. Kalis Bestuurlijk overleg KNMP – KNMG – NHG – NVZA – CBG Prof. dr. H.G.M. Leufkens Drs. B.M. van Elk Overleg CBG – Nederlandse Patiëntenorganisaties Prof. dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Drs. E.M.A. Breeveld (secretaris) B. Klijn Bezwaarschriftcommissie Prof. dr. G.J. Mulder Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Mr. drs. D.S. Slijkerman

Commissie Genetische Modificatie (Cogem) Dr. ir. J.H. Ovelgönne Dr. S. Simonian

Werkgroep Statusbepaling Drs. J.A. Jonis Drs. F.W. Weijers Werkgroep Vergunningen J.M.J. Schipper Dr. P. Hekman Ir. F. Verheijen Werkgroep Programmatisch Handhaven J.M.J. Schipper Projectteam Kanalisatie J.M.J. Schipper Drs. A. Kamphuis Werkgroep Douane Drs. A. Kamphuis J.M.J. Schipper

66

Werkgroep Wet Dieren J.M.J. Schipper

Klankbordgroep diergeneesmiddelen Drs. A. Kamphuis J.M.J. Schipper Klankbordgroep HPV Dr. T.G.J. van Rossum Landelijke werkgroep hoofdluis Dr. T.G.J. van Rossum E. Wijnans CRD Drs. F.H. Pluimers (voorzitter) Dr. H.F. Egberink Dr. A.L.J. Gielkens Dr. D.G. Groothuis Prof. dr. W. Seinen Drs. N. Wijne-Raemakers Werkgroep (dier)geneesmiddelen en (water)milieu Drs. B.M. van Elk Drs. V.A. Geluk Ir. G.J. Schefferlie Project Zuivering geneesmiddelen uit afvalwater Drs. V.A. Geluk Werkgroep Nederlands Vooroverleg Codex Committee Veterinary Drug Residues in Food Ir. G.J. Schefferlie Stuurgroep Weesgeneesmiddelen Dr. J.P.T. Span Dr. A.C.G. Voordouw

67

Bijlage G Overzicht van wetenschappelijke publicaties door medewerkers van het CBG in 2010

Hieronder staat een overzicht van wetenschappelijke publicaties waaraan CBGmedewerkers hebben (mee)gewerkt in 2010. Deze publicaties hoeven niet noodzakelijkerwijs de mening van het CBG te reflecteren.

Stem Cell Therapy – Evaluation of Risk Factors Herberts C.A., Kwa M.S.G., Hermsen H.P.H. RIVM Letter Report 360060002/2010. 2010, January 2010.

Influence of intensive versus conventional glucose control on microvascular and macrovascular complications in type 1 and 2 diabetes mellitus Mattila T.K., de Boer A. Drugs. 2010 Dec 3;70(17):2229-45.

Guidance prepared on stem cells SCRIP World Pharmaceutical News, 16 April, 2010, No 3492.

Comparison of methods for identifying patients at risk of medication-related harm van Doormaal J.E., Rommers M.K., Kosterink J.G., Teepe-Twiss I.M., Haaijer-Ruskamp F.M., Mol P.G. Qual Saf Health Care. 2010 Dec; 19(6):e26. Computerized physician order entry (CPOE) system: expectations and experiences of users van Doormaal J.E., Mol P.G., Zaal R.J., van den Bemt P.M., Kosterink J.G., Vermeulen K.M., Haaijer-Ruskamp F.M. Journal of Evaluation in Clinical Practice.2010 Aug; 16(4):738-43. Comparison of potential risk factors for medication errors with and without patient harm Zaal R.J., van Doormaal J.E., Lenderink A.W., Mol P.G., Kosterink J.G., Egberts T.C., HaaijerRuskamp F.M., van den Bemt P.M. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010 Aug;19(8):825-33. Vergelijking van potentiële risicofactoren voor medicatiefouten met en zonder schade Zaal R.J., van Doormaal J.E., Lenderink A.W., Mol P.G., Kosterink J.G., Egberts T.C., HaaijerRuskamp F.M., van den Bemt P.M. PW Wetenschappelijk Platform. 2010;4(1): 2-6. Is dit vaccin schadelijk? Wijnans L., Brandt-Dominicus H., van Rossum T., Voordouw B. Ned Tijdschr Med Microbiol 2010;18(3): 25-25

68

Isotretinoin use and compliance with the Dutch Pregnancy Prevention Programme: a retrospective cohort study in females of reproductive age using pharmacy dispensing data Teichert M., Visser L.E., Dufour M., Rodenburg E., Straus S.M.J.M., De Smet P.A., Stricker B.H. Drug Saf. 2010 Apr 1;33(4):315-26. The association of serum testosterone levels and ventricular repolarization van Noord C., Dörr M., Sturkenboom M.C., Straus S.M.J.M., Reffelmann T., Felix S.B., Hofman A., Kors J.A., Haring R., de Jong F.H., Nauck M., Uitterlinden A.G., Wallaschofski H., Witteman J.C., Völzke H., Stricker B.H. Eur J Epidemiol. 2010;25(1):21-8. Mapping the Safety Profile of Biologicals: A disproportionality analysis using the WHO Adverse Drug Reaction Database, VigiBase Giezen T.J., Mantel-Teeuwisse A.K., Meyboom R.H.B., Straus S.M.J.M., Leufkens H.G.M., Egberts T.C.G. Drug Saf. 2010 Oct; 33(10:865-878. Serum glucose and insulin are associated with QTc and RR intervals in non-diabetic elderly van Noord C., Sturkenboom M.C., Straus S.M.J.M.,Hofman A., Kors J.A., Witteman J.C., Stricker B.H. Eur J Endocrinol. 2010(162):241-248. Insomnia medication: Do published studies reflect the complete picture of efficacy and safety? Mattila T., Stoyanova V., Elferink A., Gispen-de Wied C.C., de Boer A., Wohlfarth T. Eur Neuropsychopharmacology. 2010 Nov 15. [Epub ahead of print]

Mapping the Safety Profile of Biologicals – A Disproportionality Analysis Using the WHO Adverse Drug Reaction Database, VigiBase Giezen T.J., Mantel-Teeuwisse A.K., Meyboom T.H.B., Straus S.M.J.M., Leufkens H.G.M., Egberts T.C.G. Drug Saf. 2010 Oct 1;33(10):865-78.

Regulatory scientific advice in drug development: does company size make a difference? Putzeist M, Mantel-Teeuwisse A.K., Gispen-De Wied C.C., Hoes A.W., Leufkens H.G.M. Eur J Clin Pharmacol. 2011 Feb; 67(2):15764.Epub 2010 Nov 4.

Effects of the Pharmaceutical Technologic Aspects of Oral Pediatric Drugs on Patient-Related Outcomes: A Systematic Literature Review van Riet-Nales D.A., Schobben A.F.A.M., Egberts T.C.G., Rademaker C.M.A. Clin The. 2010 May; 32(5): 924-38. The EU paediatric regulation effects on psychopharmacology in Europe Stoyanova-Beninska V.V., Wohlfarth T., Isaac M., Kalverdijk L.J., van den Berg H., Gispen-de Wied C.C. Eur Neuropsychopharmacology. 2010 Jul 9. [Epub ahead of print] Compliance with Pregnancy Prevention Programs of isotretinoin in Europe: a systematic review Crijns H.J.M.J., Straus S.M.J.M., Gispen-de Wied C.C., de Jong-van den Berg L.T.W. Br J Dermatol: 29 July 2010. Safety-Related Regulatory Actions for Orphan Drugs in the US and EU: A Cohort Study Heemstra H.E., Giezen T.J., Mantel-Teeuwisse A.K., de Vrueh R.L.A., Leufkens H.G.M. Drug Saf. 2010 Feb; 33(2): 127-37 A Decade of Safety-Related Regulatory Action in the Netherlands - A Retrospective Analysis of Direct Healthcare Professional Communications from 1999 to 2009 Mol P.G.M., Straus S.M.J.M., Piening S., de Vries J.T.N., de Graeff P.A., Haaijer-Ruskamp F.M. Drug Saf. 2010 Jun 1; 33(6): 463-474. Beoordeling en bewaking van geneesmiddelen Nuver J., Lagendijk M. AIOS. 2010 Jun; 21(2):18-19.

69

Bijlage H Verklarende woordenlijst

AV Algemene Verkoop: niet receptplichtig geneesmiddel dat algemeen verkrijgbaar is. BNV Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen. CAT Committee Advanced Therapies. CBG College ter Beoordeling van Genees middelen. CBG/BD Bureau Diergeneesmiddelen. Centrale procedure Een geneesmiddel krijgt een handels vergunning die geldig is in alle lidstaten van de Europese Unie. Deze handels vergunning wordt afgegeven door de Europese Commissie. CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use: het wetenschappelijk comité van de EMA voor geneesmiddelen voor mensen. CMD(h)/CMD(v) Co-ordination group for Mutual recog nition and Decentralised procedures (human/veterinary): coördinatiegroep voor wederzijdse erkenningprocedures en decentrale procedures. CMS Concerned Member State: betrokken lidstaat in de wederzijdse erkenning procedure of decentrale procedure. Commissie VNV Commissie Veiligheidsbeoordeling Nieuwe Voedingsmiddelen. COMP Committee for Orphan Medicinal Products: Europees comité voor wees geneesmiddelen. CVMP Committee for Medicinal Products for Veterinary Use: het wetenschappelijk comité van de EMA voor geneesmiddelen voor dieren. DCP Decentrale Procedure. De Decentrale Procedure is een Europese registratie procedure. Deze kan worden gebruikt om een handelsvergunning in meerderde lidstaten te krijgen als de aanvrager nog in geen enkel land een handelsvergunning heeft gekregen. 70

DHPC Direct Healthcare Professional Communication: brief aan artsen, apothekers met belangrijke veiligheids informatie over geneesmiddelen. Duplex product Product waarvan het dossier identiek is aan dat van een reeds ingeschreven product. EMA European Medicines Agency: Europees agentschap voor de genees middelenbeoordeling. EU Europese Unie. EudraVigilance Europese database voor het elektronisch melden van bijwerkingen. Farmacopee Verzameling van farmaceutische eigen schappen per stof. Farmacovigilantie De proactieve en reactieve bewaking van de risico’s van geneesmiddelen. FT-groep Farmacotherapeutische groep: afdeling binnen het CBG die bepaalde groepen geneesmiddelen beoordeelt. Generiek product Geneesmiddel dat qua dossier voor de farmacologisch-toxicologische, klinisch- farmacologische en klinische gegevens verwijst naar het dossier van een al minstens 10 jaar geregistreerd genees middel. HMA Heads of Medicines Agencies: de directeuren van de Europese genees middelenautoriteiten. Identiek product Een product dat identiek is aan een reeds geregistreerd product en dat met een verkorte procedure en een beperkt dossier wordt ingeschreven. Lareb Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb verzorgt in opdracht van het CBG het in ontvangst nemen, analyseren en archiveren van meldingen en rapporteert deze aan het CBG. Ministerie EL&I Ministerie van Economische zaken, Landbouw en Innovatie. Ministerie VWS Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport.

MRP Mutual Recognition Procedure: zie wederzijdse erkenningprocedure. Nieuwe voedingsmiddelen Voedingsmiddelen of voedselingrediënten die vóór 15 mei 1997 niet in significante mate in Europa werden geconsumeerd. NUI Non Urgent Information: niet-urgent informatieverzoek van een EU lidstaat in verband met mogelijke risico’s voor de volksgezondheid van een geneesmiddel. Parallel geïmporteerd product Geneesmiddel dat identiek is aan een in Nederland geregistreerd geneesmiddel, maar wordt ingevoerd uit een andere lidstaat van de Europese Economische Ruimte. PSUR Periodic Safety Update Report: periodiek veiligheidsrapport van de registratiehouder voor een geneesmiddel. RA Rapid Alert: vraag van een EU lidstaat of de EMA om snelle reactie en/of actie op informatieverzoek over de risico’s van een geneesmiddel. Rapporteur Een CHMP-lid dat de beoordeling uitvoert of laat uitvoeren van een geneesmiddel via de centrale procedure. REG NL-nummer Uniek nummer van een diergeneesmiddel. RIVM Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. RMP Risk Management Plan: plan waarin een registratiehouder de mogelijke toekomstige risico’s van een geneesmiddel evalueert en een plan opstelt om die te beheersen. RMS Reference Member State: referentielidstaat in de wederzijdse erkenningprocedure. RVG-nummer Uniek registratienummer van een geneesmiddel (voorheen: Register Verpakte Geneesmiddelen). SAWP Scientific Advice Working Party: Europese werkgroep voor wetenschap pelijk advies.

SPC Summary of Product Characteristics: uitgebreide productinformatievoor arts en apotheker. Traditioneel kruidengeneesmiddel Kruidengeneesmiddel dat tenminste 30 jaar voor datum van aanvraag in de medische praktijk is gebruikt, waaronder ten minste 15 jaar in de Europese Unie. UA Uitsluitend Apotheek: niet-receptplichtig geneesmiddel dat uitsluitend verkrijgbaar is via een apotheek. UAD Uitsluitend Apotheek en Drogist: niet-receptplichtig geneesmiddel dat uitsluitend verkrijgbaar is via apotheek en drogist. Wob Wet openbaarheid van bestuur. Weesgeneesmiddel Orphan Drug: geneesmiddel voor behandeling van een zeldzaam voor komende ziekte. Wederzijdse erkenningprocedure Het erkennen van een handelsvergunning afgegeven in een EU lidstaat door de andere lidstaten. Het beoordelingsrapport van het land (RMS) dat de eerste handelsvergunning voor het betreffende geneesmiddel heeft afgegeven, wordt ter beschikking gesteld aan de andere lidstaten. ZBO Zelfstandig Bestuurs Orgaan.

71

72

Annual Report


2010

73

74

Preface

What safety requirements should medicines satisfy? What risks are acceptable when using new medicines? How far-reaching should measures be to avoid that medicine efficacy no longer outweighs the risks? How do we manage the differences between the meticulous, structured premarketing medicine trials and prescribers’ and users’ daily practice? And how do we ensure this is done transparently, independently and with integrity? These questions are core to the Medicines Evaluation Board’s (MEB) work. The central issue in evaluating and monitoring the efficacy, risks and quality of human and veterinary medicinal products is: what risks are acceptable in relation to the benefits? If the compound is for a severe disease such as cancer, is the benefit/risk ratio different from a disorder such as headache? The severity of the disease also plays a role. The evaluation process continues once marketing authorisation for a medicine has been granted. New developments may impact the benefits and risks of a medication as time passes. The MEB is involved in the entire medicine life cycle. This annual report addresses the evaluation criteria and provides background information on how the benefit/risk ratio is assessed and safeguarded during the entire medicine life cycle. We will use case studies to illustrate the dynamics and challenges facing the MEB in 2010 as it accomplished its responsibilities and mission. The report format separates facts and statistics from the other text, enabling readers to study the report in part or in full, depending on their prior knowledge and interest. This format is driven by our intention to report our activities in an accessible, transparent and patient-oriented manner.

75

About the MEB

A significant number of governmental decisions are not implemented centrally in The Hague by a Ministry. Various executive tasks are carried out better at some distance from Ministers’ political responsibility. For instance, when input from independent researchers is desired. The implementation of tasks is then delegated by law or implementing order to an independent administrative body (‘zelfstandig bestuursorgaan’ – ZBO). The Medicines Evaluation Board is such an independent administrative body, consisting of autonomous experts: physicians, pharmacists and (clinical) researchers. An independent administrative body or ZBO is a central governmental administrative body. In our case therefore, the Minister of Health, Welfare and Sport is not responsible for decisions made by the Medicines Evaluation Board. The MEB can make autonomous decisions on medicines and, unlike the Health Minister, need not consider questions in connection with monitoring, cost or political expediency. The Medicines Evaluation Board organisation consists of: • The MEB, which has legal authority to grant, withdraw or suspend marketing authorisations and continually monitors the efficacy and risks of medicines. • A secretariat to support the MEB, which prepares and implements decisions. These tasks are performed by the Medicines Evaluation Board Agency. All relevant medicine authorisation decisions are summarised in MEB meeting reports and public assessment reports, which are published on the website as required by European and Dutch rules and regulations.

76

MEB

Medicinal products for human use


Medicines Evaluation Board Agency

Supports the evaluation of new foods by the Committee of the Safety Assessment of novel foods

Commissioned by: Ministry of Health, Welfare and Sport Supports the Veterinary Medicines Board (CRD) in the assessment of veterinary medicinal products

Commissioned by: Ministry of Economic Affairs, Agriculture and Innovation

Medicinal products require marketing authorisation from the MEB or the European Committee prior to marketing. This is done by a recommendation to the European Committee from the CHMP (human) and CVMP (veterinary), the scientific committees of the European Medicines Agency (EMA) in which the MEB is represented. This applies to both regular medicines and homeopathic and herbal medicines. The Minister of Economic Affairs, Agriculture & Innovation grants authorisations for veterinary medicines. This process centres on a benefit/risk ratio assessment: do the benefits (efficacy, quality) of a medicine demonstrably outweigh the drawbacks (risks). New foods require an application to the competent authorities in one of the European member states (in the Netherlands this is the Health Ministry). This application should be filed simultaneously with the European Committee. The MEB advises the Minister on the safety of the food, using the expertise of an independent expert committee: the Dutch Committee on the Safety Assessment of Novel Foods. The food is authorised by the European Committee.

77

Mission

In the execution of its legally mandated tasks, the Medicines Evaluation Board (MEB) adheres to the following mission statement. The Medicines Evaluation Board evaluates and monitors the efficacy, the risks and the quality of human and veterinary medicinal products. The MEB also evaluates the safety of novel foods for human consumption.

Vision

The Medicines Evaluation Board has unique insight into the development, efficacy, risks, quality and post-marketing surveillance of medicinal products. As this knowledge may also benefit other areas of Dutch healthcare, the MEB proposes to apply its expertise more broadly and to continue developing it. Key priorities include transparency and the provision of information to healthcare professionals and patient organisations.

Ambition

The Medicines Evaluation Board invests in independence, scientific grounding and patient orientation. In this way, we want to strengthen our role as a ‘gate keeper’. Although granting marketing authorisations is and will remain the MEB’s core activity, it is also the MEB’s ambition to make a significant contribution to innovation and the promotion of public health.

78

1 Report by the Chairman and Executive Director

2010 in retrospect

Looking back is always a source of inspiration. From the perspective of the Medicines Evaluation Board, the year 2010 highlighted once again that the process of medicines evaluation, authorisation and monitoring is inseparably interwoven with social trends on both a national and a European level. Pharmaceutical innovation seems to face an increasingly challenging environment – think of debates in connection with the proposed Organon closure in Oss, the Netherlands – whereas the modification of existing compounds for clinical practice (new indications, biosimilars) is expanding significantly. The border between a positive or negative clinical benefit/risk ratio of a given medicinal product is not always obvious in practice, determined in many cases by the way they are used. However, the MEB will always be responsible for well-considered decisions in medicines authorisation, legal status of supply and prescribing information on the basis of this ratio. Society rightly requires the MEB to be accountable for how these decisions are made and what the decisions’ scientific and legal foundations are. Whereas the MEB’s primary role is the granting of marketing authorisations for medicines that satisfy efficacy and acceptable risk requirements, this is in fact only one of the instruments that could potentially contribute to improved health gains, both in humans and animals. In addition to the MEB, many other (governmental) parties are actively involved in the area of medicinal products. However, this should make no difference to the public or to patients. They must have the confidence that the medicine they are using satisfies all requirements. Substantial investments were made again this reporting year in designing an efficient and reliable internal organisation, particularly in order to reduce backlogs in performing and completing authorisation procedures.

MEB composition

Two new members joined the MEB in 2010, Dr Barbara van Zwieten from the MEB Agency, and Prof Mieke Hazes of the Rotterdam Erasmus Medical Centre. These appointments reinforce the bridge between clinical and (European) regulatory practice. Decisions on the clinical benefit/risk ratio of medicines should be securely embedded in what is important to physicians and patients. The MEB aims to enlist top experts who have the ability to think and decide within the larger international context when files involve other scientific or therapeutic areas, thereby ensuring that medicine authorisation and clinical practice remain solidly anchored to each other.

Strong in Europe

Our Strategic Business Plan 2009-2013 formalises the MEB’s ambitions on its envisaged role in Europe. These ambitions are no objectives in and of themselves. That which the MEB contributes in its multiple roles to the functioning of the European Medicines Agency (EMA) and the many EMA committees and working groups where authorisation policies are developed, should eventually benefit Dutch patients. Thomas Lönngren, the then Executive Director of the EMA, speaking at the MEB Day on 2 June 2010, commended Dutch contributions at all levels, both administrative and content-related, to the European network of medicines agencies. The MEB contributed, and very actively so, to both the new version of the EMA Roadmap 2015 and the future strategy of the European Heads of Medicines Agencies (HMA).

79

Building long-term trust

Public debate on topics such as the effect of flu vaccines or the use of cough remedies by children emphatically illustrates societal concerns in connection with medicinal products. As an undertone in that debate, confidence in regulatory agencies’ decisions about medicines is not to be taken for granted. The authority of institutions such as the MEB strongly correlates with the trust society places in it. The evaluation of medicine authorisation files requires knowledge, care and independence. In this year under review, the MEB invested heavily in improving accountability processes for both the public, industry and other market parties in terms of the nature and basis of our decisions. This is all the more important seeing that the MEB shares many tasks with various other parties in the medicines chain, both on a national and a European level. One aspect that consistently figures prominently in the discussion about the MEB’s foundation of trust and independence is that industry supplies funds by paying for authorisations or procedures. We are keenly aware of the fact that people saying ‘The MEB is paid by industry’ raises questions about our independence or possibly inappropriate ties with industry. However, as with many one-liners, reality is more subtle in this case as well. Decisions taken by the MEB as an independent administrative body are entirely separate, both in administrative and operational terms, from the manner in which the MEB Agency is funded to prepare and implement these decisions. This funding is demand-driven according to fees set by the Minister of Health, Welfare and Sport and the Dutch Parliament. Industry therefore is not involved in any way whatsoever in the actual MEB decision-making process. Conversely, the MEB takes signals from society concerning such suspected relations seriously, and it is for this reason that the MEB will continue to reinforce its governance, ethical behaviour and accountability policy. The MEB reinforced its policy to reduce animal testing in 2010. We observed that the advisability of performing animal testing only when no other alternative is available is still not reflected in the present scientific and regulatory reality. The 2010 French inquiry into entanglements in connection with the adverse events of the medicinal product Mediator – an antidiabetic; the Dutch MEB had always denied this product – and the role of the French regulatory agencies emphasise the importance of timely and appropriate measures when potential health risks surface. The year 2010 demonstrated once again how the clinical benefit/risk ratio may take a negative turn during a medicine’s life cycle, as was the case with rosiglitazone (Avandia). At the same time, it is important to recognise that medicines are never risk-free. The fact that the MEB must even argue the necessity of certain measures in court at times in order to achieve a positive clinical benefit/risk ratio is adequately illustrated by the dextromethorphan case. This will be highlighted in more detail elsewhere in this report.

New European pharmacovigilance legislation

2010 marked an important step towards further developing new European pharmacovigilance legislation. The MEB endorses the basic principles of this new legislation, which puts patients first in the system of identifying and managing reports of potentially medicine-related health risks, and also aims for improved implementation of European medicine safety measures in national health care systems. Medicine development, evaluation and monitoring form a cyclical process. The MEB actively scrutinises and monitors this life cycle and continuously revisits the question: how does our current knowledge impact the clinical benefit/risk ratio of the medicine? Are there grounds for intervention? Our constructive collaboration with the Netherlands Pharmacovigilance Centre (Lareb), the Dutch Health Care Inspectorate (IGZ), universities and clinical practice is a precondition for the decisive and authoritative implementation of pharmacovigilance. The MEB stresses that risks cannot be viewed separately from medicines’ efficacy; we therefore continue to argue in favour of keeping responsibility for evaluation and the monitoring of clinical benefit/risk ratios of medicines together.

80

Product quality concerns

In its 2009 annual report, the MEB pointed out concerns about the increasing number of cases involving medicine production quality. Unfortunately, this situation did not improve in 2010, but rather seemed to worsen. There is a disquieting trend, the exact facts and circumstances of which are as yet unclear. Increased globalisation of raw material and end product manufacturing, coupled with the fierce international competition between suppliers of pharmaceutical products and the length of the chain between raw materials and end-users are aspects that require the MEB’s constant vigilance, together with the Dutch Health Care Inspectorate (IGZ) and fellow regulatory agencies. This year under review also saw supply shortages as a result of production and quality problems in a monopoly situation where only one or two manufacturers were responsible for most of the production.

In conclusion

Looking back on the year 2010, we can conclude that the MEB organisation made significant and successful efforts to further refine the primary process of medicines authorisation and monitoring. Procedural backlogs were reduced to a minimum. Specific facts in this regard are detailed elsewhere in this annual report. Important changes await us in 2011, including the integration of assessors from the National Institute for Public Health and the Environment (RIVM), and the upcoming move of the MEB office to Utrecht. These developments will require much of our staff. However, the public interest that the MEB network serves, both on a national and a European level, makes this very much worthwhile.

Bert Leufkens Chairman of the MEB

Aginus Kalis Secretary/Executive Director of the MEB

81

2010 at a glance JANUARY

Appointments and departures

FEBRUARY

1 JANUARY Ton Kamphuis (Coordinator, Veterinary Affairs and Adverse Events) leaves MEB on pre-pension scheme.

MARCH

10 MARCH Piet-Hein Overhaus re-elected as Vice-Chairman, EMA Joint Quality Working Party.

23 MARCH ’Transparent MEB’ meeting.

25 MARCH Physicians and pharmacists workshop on additional risk minimisation measures for Tysabrie.

7 APRIL MEB well represented at DIA EuroMeeting A large number of MEB people, Bert Leufkens, Aginus Kalis, Chiel Hekster, Truus Janse, Emiel van Galen, Waldo Weijers, Jan Willem van der Laan and Stan van Belkum spoke at the DIA conference (DIA = Drug Information Association) in Monaco. The DIA is a worldwide organisation in the field of biopharmaceutical medicines discovery, development, regulation, monitoring and marketing.

Medicine authorisation developments

28 JANUARY Marketing authorisation suspension for medicines containing sibutramine due to increased cardiovascular risk.

MAY

1 APRIL Sandra Kruger-Peters was appointed MEB Secretary. Her appointment constitutes a great impetus to the quality of MEB decision-making and positioning processes. Waldo Weijers was appointed Objections and Appeals Secretary. He ensures a solid grounding of the legal procedures as the Government Information Public Access Act (WOB), Objections and Appeals Procedures Coordinator. Kora Doorduyn-van der Stoep was appointed as the new CMDh member. This position gives her ample opportunity to use her broad knowledge and experience.

26 FEBRUARY Jan van Ree (MEB member) retires from the MEB.

Knowledge exchange, policy and communication

APRIL

25 FEBRUARY Suspension of generic escitalopram lifted.

10 MAY Truus Janse-de Hoog was appointed European representative with the DIA (Drug Information Association).

15 MAY Aimad Torqui was appointed alternate of the EMA Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures for Human Medicines.

21 MAY Workshop Risk Minimisation activities in NL In collaboration with the Dutch Association of Pharmaceutical Medicine (NVFG), the MEB organised a practical workshop for professionals. Plans for Risk Minimisation activities are often developed on an EU level, which then require national implementation. This often leads to questions or practical problems. This meeting provided a platform for exchanging practical experiences, a brainstorming session on solutions, and asking questions to the MEB.

9 MARCH Berenschot report on antibiotics use.

27 APRIL Suspension of Allergopharma positive prick test.

JUNE

2 JUNE MEB Day on responsibilities during the medicine life cycle More than 300 visitors attended the annual MEB Day. Attendees were updated in plenary and parallel sessions on the way the MEB carries out its responsibilities in the course of medicines’ life cycles. Attendees were also able to start discussions with MEB staff involved in evaluation, authorisation and monitoring during the interactive ‘Meet the regulators’ session.

28 APRIL Council of State upholds Pharmacy Only (PO) classification of dextrmethorphan by MEB.

21 JANUARY Additional measures on the use of Tysabri.

JANUARY

FEBRUARY

MARCH

APRIL

MAY

JUNE

JULY

AUGUST

SEPTEMBER

1 JULY Two new MEB members appointed: Mieke Hazes and Barbara van Zwieten-Boot were appointed new MEB members. Their arrival adds expertise to the MEB’s spectrum of knowledge areas.

OCTOBER

NOVEMBER

DECEMBER

5 OCTOBER Chiel Hekster receives the Royal Dutch Pharmaceutical Society (KNMP) award.

Barbara van Zwieten-Boot was also appointed Second Deputy Chairperson. Raymond Meijer retires from the MEB. Baukje Schat appointed member of the EMA Veterinary Pharmacovigilance Working Party. Johan Schefferlie elected Vice-Chairman of the CVMP (Committee for Veterinary Medicinal Products).

19 JULY Launch of online planning tool to request DCP time slots (NL=RMS) This planning tool was developed on the basis of both HMA (Heads of Medicines Agencies) priorities and proposals by industry representatives. The tool enables the MEB to plan anticipated request submissions, optimising our use of capacity in the allocation of time slots for decentralised procedures.

15 JULY Marketing authorisation for Depronal withdrawn.

1 SEPTEMBER Quarterly consultations between patient and consumer associations and the MEB.

16 AUGUST Digitally available: list of homeopathic pharmaceutical products.

10 AUGUST Medicine DAF remains available for patients.

JULY

6 OCTOBER Bert Leufkens on the border between information and promotion MEB Chairman Bert Leufkens pointed out the importance of MEB- and/or EMA-approved prescribing information (SPC) during an international meeting (Ministry of Health, Welfare and Sport and the World Health Organisation) on the border between information and promotion and the role of governmental organisations in this nexus. The focus was on product indication as a basis for the promotion of responsible use of medicines.

AUGUST

30 AUGUST Suspension of medicinal products containing cyclosporine.

SEPTEMBER

15 SEPTEMBER MEB announces policy to promote reduced animal testing during medicine development.

9 NOVEMBER Presentation on combination products at the Conference on Drug & Device Combination Products.

11 NOVEMBER Presentation during the Dutch Association of the Research-oriented Pharmaceutical Industry (Nefarma) Authorisation Managers Afternoon with the theme: ‘SPC: Obligation or Opportunity’.

22 OCTOBER Benefit-risk profile of lipid-lowering medicines continues to be positive as second-line treatment.

OCTOBER

7 DECEMBER MEB consultation with consumer and patient associations.

NOVEMBER

2 DECEMBER Court decision: MEB withdrawal of marketing authorisation for Rinileen tablets was correct.

DECEMBER

2 Medicine evaluation

Commissioned by and in collaboration with the Ministry of Health, Welfare and Sport, the MEB participates in the Dutch and European medicines chains. The Netherlands has legislation in place to ensure that the entire chain from manufacturers to patients is monitored: checking medicine files, plants, importers where applicable, wholesalers and sales channels. Together with other partners in this chain (e.g. the Health Care Inspectorate [IGZ] and Lareb [the Netherlands Pharmacovigilance Centre]), the MEB completes many of these tasks. This monitoring process starts in an early phase. When manufacturers intend to market a medicine, they submit an authorisation file to the MEB with clinical and non-clinical data. The MEB, in collaboration with experts from various university clinics and the National Institute for Public Health and the Environment (RIVM), evaluates this file and determines, based on its findings, whether the benefit/ risk ratio of the medicine is positive. In other words: if it is a high-quality medicine, the risks are acceptable and it is effective. If so, marketing authorisation is granted. The MEB simultaneously determines for what indications, disorders, the medicine is to be prescribed. The summary of (scientific) product characteristics (SPC) and the package leaflet are also approved.

“Patients must be able to rely on the efficacy of their medicines, knowing that benefits and drawbacks were carefully weighed.”

Bert Leufkens, Chairman, Medicines Evaluation Board The foundation of evaluating and monitoring medicines is not only the knowledge of the various properties of a medicinal product – a pharmacologically active substance developed into a product. Other factors weigh in also. For instance, the clinical picture is established and the availability of other treatments and medicines for the same disease. This knowledge is provided by industry, university institutions and medical practice. The MEB collects all this knowledge and information in order to make a final judgement on authorisation of the medicine and under which conditions. This collected knowledge is then communicated through the chain to prescribers, pharmacists and users.

Medicines register

Marketing authorisation is required in order to market a medicine. This is preceded by an application procedure. Medicines for which marketing authorisation has been granted, are entered into the medicines register. The MEB maintains this register. It contains the unique number under which the medicine was authorised (RVG number), the name of the medicine, the name of the marketing authorisation holder, the prescribing information and the public assessment reports. The MEB also indicates which medicines have been amended and suspended. Medicines for which marketing authorisation has been withdrawn, are removed from the register. The register is public and can be accessed through www.geneesmiddeleninformatiebank.nl.

84

National and European route

For manufacturers there are various routes that can lead to receiving marketing authorisation. There is a European route where one marketing authorisation is granted which is valid in the entire European Union. This route is referred to as the Centralised Procedure. This procedure is driving significant efficiencies in Europe, seeing only two member states are asked to write up assessment reports for each medicine. There are also medicines for which manufacturers must follow the Centralised Procedure. This is true for biotechnical medicines and new medicines for the treatment of cancer, AIDS, neurodegenerative diseases, diabetes and vaccines. The European Committee and the European Medicines Agency (EMA) are responsible for granting this license. Manufacturers may also opt for the Decentralised Procedure (DCP). This is a European authorisation procedure. It can be used to obtain marketing authorisation in various member states through one member state. Medicines may also be added to the register through a Mutual Recognition Procedure (MRP). Such medicines were authorised previously in a European

member state. MRPs are initiated when manufacturers intend to market their product in other countries also. Based on the reference country assessment report, other member states, including the Netherlands, are asked to recognise the marketing authorisation for their country, including the summary of product characteristics (SPC), package leaflet and labelling text. Manufacturers can also opt to have their products authorised in the Netherlands only. This involves the national procedure which then leads up to national marketing authorisation or various national marketing authorisations in several member states.

Parallel import and Duplex authorisations

Some authorisation procedures may be shortened, for example, because the medicine is identical to a medicine authorised previously in another country in terms of qualitative and quantitative composition. This is referred to as a parallel application. It is the same medicine in another form. In its evaluation, the MEB pays particular attention to information in the package leaflet. It must be identical to that of the original product. The names of the Marketing Authorisation Holder and the medicine may be different, however. Shortened routes are an option also in duplex authorisations. Here an application is submitted for a new RVG number for a medicine authorised previously. It is therefore a request for an identical copy of the marketing authorisation. In principle, the normal authorisation procedure applies, and the file should satisfy the current legal requirements. But because the same file has already been approved, the MEB may forgo full evaluation, accelerating the marketing authorisation process.

Denial, suspension, withdrawal

Not all medicines pass the test. Authorisation may be denied based on the submitted file if the MEB is unconvinced that efficacy outweighs the risks of use. Marketing authorisation for a medicine may also be (temporarily) suspended. The MEB then investigates whether requirements are still satisfied, followed by a decision to either reinstate marketing authorisation or withdraw it permanently. If marketing authorisation is withdrawn, it is removed from the register. This is not only initiated by the MEB, but in many instances by marketing authorisation holders also. In such cases the MEB always ascertains whether withdrawal will create public health issues. For example, because the result may be that there are few or no alternative medicines available. The evaluation process in 2010 In 2010 the MEB worked to optimise the evaluation process by developing risk-driven authorisation file evaluations in 2010. This process aims to use available resources and capacity primarily on files that from the onset are considered ‘risky’, and to evaluate the ‘risky’ aspects of those files in particular. The interests of patients and public health take top priority in this respect. This approach will be concretised early 2011 with the start of a new update approach for ‘risky’ medicines on the Dutch market. Investments were made in order to streamline the authorisation process. Using a method known as LeanSixSigma, the authorisation process was scrutinised and work processes were redesigned more efficiently. This reduced the lead time of administrative process components by about 60%, facilitating smoother progress of authorisation issues. The same method is now being used to optimise other authorisation process steps. The MEB wishes to use these improvements to further reduce backlogs in the authorisation process.

85

Backlogs in Public Assessment Reports • Our backlog in publishing Public Assessment Reports (PARs) was eliminated. These assessment reports, as well as the package leaflets and physician and pharmacist information (SPC), can be found at www.geneesmiddeleninformatiebank.nl.

Primary Evaluation Process Backlogs • On 31 December 2010, another 308 cases were still incomplete. This reduces backlogs in our primary evaluation process by fifty percent versus 2009. In 209 of these cases, the ball was in the company’s court. This means that in those cases the MEB ‘waits’ for (re)action of the company involved and therefore cannot close the back log procedure.

Also the information to applicants and marketing authorisation holders was improved in 2010 with the introduction of a web portal, giving companies access to the following information for their own products: • Outstanding and/or recently closed submitted applications and variations. • A detailed summary per application including information on the current process phase, the MEB case manager who actively handles the submission, and information about the medicines included in the application. • A digital form to ask questions to the case manager(s) directly. • A visual ‘time table’ outlining procedural status for case managers. The MEB improved the task planning for Decentralised Procedures (DCPs). Until recently, manufacturers only had two windows of opportunity in one month to submit a time slot for a DCP with the Netherlands as reference state (RMS). In practice, DCPs were cancelled throughout the year, leaving gaps in our planning. In order to improve streamlining, the MEB automated the ‘time slots’ reservation. The online planning tool shows the number of ‘time slots’ that may be submitted each month with the various pharmacotherapeutic groups. This tool already created a smoother work flow in the last months of 2010. Benefits will likely become more visible during the upcoming year.

“In 2009 we were confronted for the first time with ‘time slot’ cancellations by industry. A time slot is an agreed time for starting a Decentralised Procedure. Those cancellations left gaps in our planning. That is why we developed a digital ‘planning tool’ in 2010, showing the number of time slots available per month and per PT group. Companies click on their desired time slot and submit their application forms

86

Facts and figures 2010


More than 20,000 cases were handled and closed in 2010.

Summary of application types and authorised products entered into the register Number of applications for entering a product in the medicines register (31.12.10)

2010

2009

2008

2007

2006

Pharmaceutical products

873

931

998

982

813

Parallel import products

421

354

341

293

274

Duplex authorisations

Total

79

166

214

213

347

1,373

1,451

1,553

1,488

1,434

2008

2007

2006

Number of products actually authorised in the medicines register (31.12.10)

2010

2009


1,358

1,196

619

585

480


447

334

397

216

276


Total

73

193

233

176

361

1,878

1,723

1,249

977

1,117

2007

2006

Number of medicines (products or RVG numbers) that may be marketed on 1 January 2011

2010

2009

2008


9,820

8,654

8,612

8,012

8,112


3,052

3,192

3,196

3,178

3,003


Total

814

824

684

1,197

1,141

13,686

12,670

12,492

12,387

12,256

88 87


Innovative medicines • 14 medicines were entered into the European register in 2010 based on new active ingredients; these are new innovative medicines. The MEB sees this particularly dramatic reduction in innovative medicines as a disconcerting fact. 26 ‘new’ medicines (based on new active ingredients) were entered into the European register in 2009. (See appendix A)

Variations • New indications were added to 28 authorised medicinal products. The majority of new indication authorisations were in the oncology field. • Prescribing information for physicians and pharmacists (SPC) was amended for some 4,000 authorised medicinal products, including variations and total revisions. • The package leaflet was amended for around 5,500 authorised medicinal products, including amendments and total revisions. • Both the SPC and the package leaflet were amended for approximately 5,800 authorised medicinal products, including variations and total revisions. • The MEB received around 3,500 national procedure variation applications.

Suspensions, denials and withdrawals • In total, 64 medicines were suspended. • Marketing authorisation was denied to 9 medicinal products. • 184 marketing authorisations were withdrawn.

89 88

“We were worried about the authorisation of rosiglitazone from day one”

Marketing authorisation was granted for the medicine Avandia (rosiglitazone) on 11 July 2000. This product was prescribed to patients with type 2 diabetes mellitus, also known as adult-onset diabetes. It was a valuable addition to the medicinal arsenal at the time in view of its potent antihyperglycaemic effect. It belonged to a new class of medicines regarded as a welcome supplement to existing treatments when their efficacy fell short. Ten years later, on 22 September 2010, as the evidence for an association between cardiac disease and the use of rosiglitazone mounted, it was decided to withdraw the marketing authorisation. Pieter de Graeff was involved in this decision as co-reporter and member of the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).

“The MEB was closely involved in the entire rosiglitazone authorisation process. EMA appointed the then Dutch representative as co-reporter at the time the file was submitted. He and the Swedish reporter subsequently analysed whether efficacy of the medicine outweighed the potential risks of use. Clinical studies had demonstrated a potent antihyperglycaemic effect for rosiglitazone, which could reduce long-term complications. This new class of antidiabetic medicines seemed to be an important addition to the current therapeutic arsenal. However, from day one we had our worries about cardiovascular adverse events possibly associated with the use of rosiglitazone. The marketing authorisation process left questions about the medicine unanswered. Its use was therefore limited to patients who failed to respond adequately to other medicines. Patients at risk of heart failure were not allowed to use the medicine and various warnings were included in the prescribing information. Additionally, a study of the potential correlation with heart failure was initiated. This study began immediately. The CHMP closely monitored the progress of additional research and field data. The first years after marketing authorisation, several changes were made to the prescribing information and indication for use based on emerging information. The balance between clinical benefits and drawbacks was not debated at first. This changed when alarming reports were received in 2006 and 2007, suggesting an association between the

use of rosiglitazone and the occurrence of ischaemic heart disease. The CHMP then revisited the question whether efficacy continued to outweigh the risks. There was no hard evidence to the contrary, however, leading to the conclusion that the balance remained positive. However, additional safety measures were taken: the user group was limited more sharply and the prescribing information was amended again. When reports of problems after the use of rosiglitazone again started coming in, despite all these measures, the CHMP decided in 2010 to suspend this medicinal product. The suspension of rosiglitazone sparked a discussion within the CHMP on the criteria for new antidiabetic medicines. In order to prevent such a situation from happening again, the CHMP decided to tighten the guidelines for this type of medicines. We found that it is important to have more and better data available prior to authorisation, demonstrating the effects of the medicine on risk groups. This means that more research is needed. Furthermore, the study population must be selected more carefully with additional analyses of the data obtained. When negative reports are received, additional research will need to take place first before a decision on authorisation can be taken. As a consequence, it may take longer for a new medicine to reach the market, but if this limits the risks of long-term harmful effects, it is more than worth it.”

2.1 The acceptable balance of clinical benefits and risks Medicines play an important role in the prevention, diagnosis and treatment of disease. Many medical procedures are unthinkable without medication. The MEB has the social responsibility to ensure that the confidence of patients, consumers and health care professionals in the efficacy and quality of their medication is justified. The MEB is dedicated to ensuring that the balance of intended positive effects for patients and the (inevitable) risks of selected pharmaceutical interventions are acceptable.

Medicine evaluation in practice

Evaluation requires a sense of what is important to patients and doctors, and of new developments in clinical medicine. In order to assess the acceptable degree of risk in each unique situation, the MEB collaborates closely with health care professionals, clinical practice and patients. Result: better substantiation of evaluations, pharmacovigilance and scientific advice.

How is the clinical benefit/risk ratio assessed?

The advantages (clinical benefits) and drawbacks (risks) differ for each medicine. Think of painkillers: you don’t accept a headache remedy that causes hair loss. However, this adverse event is acceptable when your disease is life-threatening.

“I rarely encounter a file where the benefit/risk ratio is straightforward. We constantly seek answers to questions such as ‘which patient populations may benefit from this medicine?’, ‘is a measured medicine effect relevant to patients?’ or ‘what about adverse events in the long term?”

Bert Leufkens, Chairman, Medicines Evaluation Board

Even though the evaluation process is the same for each medicine, clinical benefit/risk analyses differ. The MEB evaluates data from chemicopharmaceutical, pharmacotoxicological and clinicopharmacological studies. The study outcomes impact the study analyses and at times prompt questions such as why certain studies or end points were selected or how the selection of a study population will impact the benefit/risk ratio. The MEB may request additional research, e.g. in specifically designated subgroups. It also considers the medicinal product within the context of other medicines. Relevance to the treatment population weighs heavily here, largely determining what risks are acceptable within that context.

Decisions are taken during MEB meetings

The MEB meets regularly twice per month, and if necessary even more. During this meeting the MEB decides on policy, the authorisation of new medicines, variations in authorisation files, or intended pharmacovigilance measures.

90

During MEB meetings: • Assessors present the findings of their file evaluations to the MEB, after which the MEB decides whether new marketing authorisations will be granted or current authorisations amended. • The MEB takes positions on procedures discussed at a European level, e.g. in the CHMP. • Important new adverse events, guidelines and current issues in the field of medicines and pharmacovigilance are reviewed. The meetings are not only attended by MEB members themselves, but also by MEB staff (including secretaries and case managers). MEB staff is responsible for implementing MEB decisions. The MEB secretary – who is also the MEB executive director – bears the responsibility. To ensure that society has access to the MEB’s considerations in decisions or recommendations, MEB meeting reports are published on the MEB website. By so doing, the MEB complies with its legal obligation (Medicines Act) to publish MEB meeting minutes, and the MEB also implements its own understanding of how to inform patients as comprehensively as possible. The public report summarises the recommendations, positions and decisions that were reviewed or taken on the meeting date. The final decision on a medicinal product may deviate from previous MEB positions. The public MEB reports describe positions during the meeting. In the absence of a final decision in a case, the respective report sections remain confidential. Once a procedure or case is closed, the previously approved passages are added to the report. Commercially sensitive information (e.g. production processes) and personally identifiable (person/ patient) information are withheld in all cases.

MEB decision process and clinical practice

MEB members and clinical assessors are professionals in their respective daily clinical, pharmaceutical or scientific practice. The seventeen MEB members represent a broad range of specialisms that figure prominently in medicine prescription, such as general medical practice, internal medicine, (hospital) pharmacy and specialisms for specific patient populations, such as paediatrics and geriatrics.

Rheumatologists and pharmacologists with European experience are a valuable addition to the MEB Mrs Prof. Mieke Hazes and Mrs Barbara van Zwieten-Boot were appointed MEB members on 1 July 2010: • Prof. Mieke Hazes is professor of rheumatology at the Rotterdam Erasmus MC with extensive experience as a practicing physician and active participant in translational and clinical medicine research. Her in-depth knowledge of new, advanced biotechnical medicines in relation to their direct clinical application in patient care meets a widely recognised need for know-how at the MEB. • Mrs Barbara van Zwieten-Boot has many years of experience in the field of national and European medicine evaluation procedures. She was a CHMP member in London for the Netherlands for more than six years and is among the most authoritative experts worldwide in the field of medicine authorisation. Additionally, she participates in many international regulatory platforms, giving her a very high level of experience and know-how.

91

Special interest areas policy In order to avoid fragmentation of focus and resources, and create additional synergy and integration between the deployment of evaluation capacity and scientific comprehensiveness, the MEB uses a special interest areas policy. For instance, it takes on new rapporteurships if the relevant indications fall within the special interest areas. The MEB also focuses primarily on scientific advice (national & international) and rapporteurship for Paediatric Investigation Plans if the relevant indications fall within one of the special interest areas. This policy is evaluated each year in view of dynamics in medicines development (think of advanced therapies). MEB special interest areas in 2010 included: • Pharmacovigilance • Central nervous system • Vaccines • Female hormones • Cardiovascular (including diabetes) • Oncology/haematology

European participation

Increasingly, decision processes concerning the evaluation and monitoring of medicines take place at a European level. The MEB is well represented on European Committees, participating in European Committee and European Council consultations and working groups, and with active involvement in European Medicines Agency EMA working groups and committees. (see appendix F). Central themes range from legislation and scientific topics to quality, safety and harmonisation. The MEB is also frequently asked to use its expertise as primary assessor (rapporteur or corapporteur) in assessing centralised and decentralised procedures. Additionally, the MEB may act as Reference Member State in Mutual Recognition Procedure applications. This means that the MEB evaluates whether marketing authorisations granted in the Netherlands can be recognised in other member states also.

92


European participation • The year 2010 was characterised by strong participation and grounding at a European and international level. As a result, the MEB is now involved at an early stage in new legislation and helps provide direction, such as for the new European pharmacovigilance legislation. • The MEB consolidated its European position in 2010 by becoming a member of the Board of Directors of the Drug Information Association (DIA).

The MEB in European procedures • A total of 50 MRPs were assigned to the Netherlands in 2010 with a 17% market share. The MEB is thus a prominent player in the European regulatory arena. • A total of 221 DCPs were assigned to the Netherlands in 2010. This is an increase of 9% compared to 2009 (201). With this 15% market share, the MEB makes an important contribution on a European level.

•

123 Centralised Procedure applications were received in Europe. The MEB acted as rapporteur in 13 and as co-rapporteur in 12 of those.

2010

2009

2008

2007

2006 78

EU

123

130

106

90

NL rapporteur

13

8

12

9

9

NL co-rapporteur

12

12

11

11

6

Total NL

25

20

23

20

15

93

“Improved medication safety by strip packaging”

The MEB wants to stay informed of knowledge and experience from the field. This led to the formation of the Practical Expert Group [Expertgroep Praktijk], including physicians, pharmacists, pharmacy assistants and nurses. One of the 2010 focus areas of the group was to modify the packaging of oral oncolytics. MEB member Chiel Hekster and Senior Regulatory Project Leader Ardo Ebbinge were closely involved in this project as Practical Expert Group members.

“This incident was prompted by a report to the Central Medication Incidents Registration (CMR) on medication errors with the use of the medicine Alkeran (generic name melphalan). This medicine is prescribed for certain types of cancer and is supplied in 25-tablet bottles. It is usually prescribed as a course dosage, e.g. 7 tablets o.d. during 4 days, often requiring more tablets than supplied in 1 bottle. The problem is that occupational safety and health laws prohibit pharmacists from opening packaged oncolytics as this may jeopardise their health. Consequently more tablets are delivered than prescribed (e.g. two 25-tablet bottles rather than 28 tablets). As a result, patients may use the tablets longer than prescribed, potentially leading to serious adverse events, injury and even death. The Practical Expert Group tried to find a solution to this problem. It was found in modifying the packaging material: replacing the bottles with strips. Strips have the benefit of enabling pharmacists to deliver the correct number of tablets without them having to touch the medicine. The group urged the manufacturer to develop a strip packaging. Unfortunately, we could not compel them to do so. Yet, our request ensured that the manufacturer declared its intention to develop a strip packaging to replace the current bottle.” “This incident prompted the Practical Expert Group to examine other oral oncolytics supplied in bottles. As it turned out, 10 other products were supplied in packages

that could lead to medication errors. Together with the CMR representative, we therefore launched an expert group project to address this problem. In order to determine priority, we looked up the CMR reports. There were also reports of medication errors with other oral medicines prescribed for cancer. An additional problem was that many of these medicines are used intermittently, meaning that a period of use is followed by a stop period. If patients or nurses receive insufficient or incorrect information, use of the medicine may continue during the stop period. Delivering more tablets than prescribed increases this risk. To minimise medication errors in the future, we intend to follow up our Alkeran campaign with manufacturers of other oral oncolytics and urge them to market strip packages. We will point out, first, the increased medication safety, and second, their responsibility to develop a packaging that is suitable for the intended use of the medicine. We are also working on a European level to draw attention to this problem in order to arrive at a European guideline: many of these medicines are manufactured for several European countries. Such lobbying projects are very time-consuming. Fortunately it looks as if our recommendation is being followed. In the meantime our project group continues to work with other manufacturers to persuade them to make the necessary changes in their packaging material. We will not be satisfied until we convince the industry to modify all packagings that carry risk!”

2.2 Pharmacovigilance Medicines are monitored for both adverse events and potential risks during their entire life cycle, both proactively and reactively. This process is also termed pharmacovigilance. Before medicines reach the market, various studies are done to ascertain their benefits and risks. To determine the efficacy of a medicine, it is necessary that the research population is well defined. Factors that could distort the measurements are limited as much as possible during studies, and the study population must meet certain criteria. Moreover, groups of patients such as the elderly, children and pregnant women often cannot participate in studies for ethical reasons. All of this means that the research population is not entirely representative of the final group of patients that will use the medicine.

“It is important to involve clinical context in all rules and requirements that are in place for medicines. Not a medicine-centric perspective therefore, but patient-centric.”

Chiel Hekster, MEB member

Risk minimisation

Manufacturers must accompany their applications with a Risk Management Plan (RMP) in order to minimise the risks of medicinal products during their entire life cycle. This plan contains a safety specification: a summary of what information relating to the medicinal product’s safety profile has and has not become available during the development phase. Based on this Risk Management Plan, the MEB may require manufacturers to do specific safety/efficacy studies (Post Authorisation Safety Studies). The MEB includes the outcomes in their evaluation/review. This plan provides opportunities to pursue a proactive approach alongside a reactive approach (responding to adverse event reports). This is aided by the accompanying risk minimisation plan, outlining what needs to be done to control any risks. Think of additional measures as additional information, patient monitoring, pregnancy prevention programs, control distribution and special labelling.

“Once medicines reach the market, it becomes clear under which circumstances they are used in daily practice. Those circumstances largely determine their safety profile. Pharmacovigilance is the continuous monitoring of medicines to determine their benefit/risk ratio. Industry is also required to develop Risk Management Plans, outlining weak areas and blanks in our knowledge of the medicinal product.”

Sabine Straus, Leader, MEB Pharmacovigilance Department

95

Monitoring risks

There are various other European instruments in addition to the RMP that facilitate early risk identification. One is the Pharmacovigilance System (PVS). Authorisation applicants use the PVS to describe the measures and resources they intend to deploy to adequately track their medicines once they reach the market. Marketing authorisation holders must also submit periodic safety update reports (PSUR) to the MEB. These reports contain information on the number of patients using the medicine, user type (e.g. mostly elderly or children); use, dosage and information on measures taken by other regulatory authorities. Depending on how long a product has been authorised, the frequency with which these PSURs must be submitted decreases, from every six months to annually to every three years. Together with partners such as Lareb (the Netherlands Pharmacovigilance Centre) and the National Institute for Public Health and the Environment (RIVM), the MEB constantly monitors and assesses possible risks. The MEB finally forwards all reports to the European EudraVigilance database. Evaluations or reviews take place each time the clinical benefit/risk ratio changes, e.g. as a result of new insights, information on potential risks, or product specification changes. Final considerations and decisions often have a European component. There is a high level of data exchange between member states. For instance, member states may ask each other to provide product-related information once risks are identified. Rapid Alerts (RAs) are sent out when urgency is high. Non-Urgent-Information requests (NUIs) are sent when urgency is not so high. There is also a high level of working group collaboration. The MEB actively participates (see appendix E) and is also involved in European legislation and assessment of pharmacovigilance processes.

Risk communication

Medical professionals are notified immediately of significant health risks. The MEB can have Marketing authorisation holders communicate these risks using a Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). This communication details the product in question, observed risks and measures taken by the MEB to address the problem. A DHPC can be sent out both at the initiative of the European and national authorisation agencies and Marketing authorisation holders. Letter content is aligned with the Health Care Inspectorate (IGZ) and the MEB. Additionally, the MEB posts a message on www.cbg-meb.nl with a recommendation for health care professionals and patients, and distributes a digital newsletter to physicians and pharmacists.

96


Pharmacovigilance • The MEB carried out some 2,600 pharmacovigilance evaluation tasks in 2010. The number of evaluation tasks strongly depends on the number of issues at a national but particularly the European level.

Reports • The number of Dutch digital reports in 2010, E2B reports, received by the MEB from Marketing authorisation holders is 8,124. As a positive development, only 1.7% of the Dutch reports were submitted in hard copy versus 4.5% in 2009, allowing for more efficient processing. • Other sources of reports are doctors, pharmacists and patients. Lareb (the Netherlands Phamacovigilance Centre) takes care of the receipt, analysis and filing of these reports on behalf of the MEB. Lareb regularly reports its findings to the MEB. The MEB received 9,868 adverse event reports through Lareb in 2010. This involves 4,015 reports from medical professionals (physicians and pharmacists), 1,545 reports from users and 3,263 reports from pharmaceutical companies. Another 1045 adverse event reports were received from the National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) for vaccines used in Dutch national vaccination programmes. In addition to the above, another 661 reports were received in connection with the pandemic vaccination campaign.

Risk communication • 31 risk warnings (DHPCs) with important medicine safety information were sent to prescribers and pharmacists. (see appendix D) • Risk communication was optimised with the introduction of a digital newsletter, distributed when there is news on risks observed with the use of medicinal products. • The MEB organised a workshop for the pharmaceutical industry, specifically for the members of the Netherlands Pharmaceutical Medicine Association, about the translation of European risk minimisation measures to actual practice in the Netherlands. The central question in this workshop was: ‘What is the best way to implement risk minimisation activities, and, particularly, what is the best way to create educational material?’ Using practical examples, experiences were exchanged during the workshop, and everyone considered points of improvement together.

97


Pharmacovigilance in Europe • The MEB was responsible for 24 assessments at a European level in the framework of PSUR work sharing. • 43 incoming Non-Urgent Information requests (NUIs) were also completed. The number of NUI requests sent by the MEB to other European member states was 2. • A total of 6 Rapid Alerts (RAs) were received from either the EMA or an EU member state. • The MEB actively contributed to international pharmacovigilance conferences in 2010. A number of assessors also published in various international journals (see appendix F). The MEB furthermore contributed actively to a large number of European pharmacovigilance projects, such as the review and learning project of the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) and the assessors training for the PharmacoVigilance Working Party. • EudraVigilance is playing an increasingly important role in pharmacovigilance. Consequently, the MEB was closely involved in various European projects for the development and use of this database in 2010. For instance, the MEB played an active role in the development of international standards for adverse event data exchange (EudraVigilance ‘next generation’).

European legislation amendment • An amendment to European pharmacovigilance legislation was passed in Brussels on 22 September 2010. The MEB participated actively in the amendment of this legislation, which will take effect in July 2012. The upcoming period will be marked by preparing the organisation, Marketing Authorisation Holders and other target groups for the changes involved in this legislation. Simultaneously with the implementation of the new law, a new scientific committee will be founded, the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). The MEB will have a high level of input in this committee. This amendment involved both Regulation (EC) No. 726/2004 and Guideline 2001/83/EC, aiming to better protect and promote public health by:

99 98

– – – – – –

Increasing European civilian involvement in pharmacovigilance. Increasing transparency. Improving communication of decisions and reasons of decisions. Providing a legal basis for more proactive pharmacovigilance. Simplifying regulations for e.g. spontaneous reports. Improving pharmacovigilance efficiency.

“ Acceptance of risks by patients was important during the review of natalizumab”

Natalizumab (brand name Tysabri) is a medicine for patients with the severe neurologic disease Multiple Sclerosis (MS). It is prescribed mostly to people suffering from a progressive form of MS and is administered monthly by infusion. The active ingredient in natalizumab, controls and blocks MS episodes, thereby limiting damage to the nervous system. Natalizumab was authorised in June 2006. Various reports of the rare and severe brain infection PML[1] prompted a review of the risks and benefits of natalizumab in 2010. MEB member Barbara van Zwieten was closely involved in this decision.

“The first reports of PML emerged at the time of authorisation. There was one PML report in the clinical study program. As this is a very serious disease, this sparked extensive debate at the time of authorisation. But because the positive effects of natalizumab were very significant and no adequate alternative treatment was available to patients suffering from a progressive form of MS, it was decided to grant marketing authorisation, but with limitations. Only those patients who did not benefit from other treatments were able to get it. Furthermore, the company was required to do additional research into the potential association between the use of natalizumab and PML.” No association between PML and the use of natalizumab was reported during the first years of marketing authorisation. This changed when between July 2008 and October 2009, 23 cases of the rare brain infection PML were confirmed. Fourteen, including one death, were reported within the EU. The European scientific Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) then reviewed efficacy and risks.

1

PML is a rare brain infection that is caused by the JC virus. 80% of people are carriers of this virus, but it only becomes active if the immune system is compromised. This is often the case with MS patients. The symptoms of PML can be compared to those of an MS attack. Because of this, the disease is hard to diagnose. The consequences are even worse. In many cases, PML causes severe physical limitations, and sometimes the disease even results in death.

“The study results indicated a PML risk of 1 in 1000. This risk was also shown to increase when patients use natalizumab for 2 years or longer. However, patients with progressive form of MS benefited greatly from natalizumab, making them very eager to keep the medicine. In their decision process, the CHMP did not only consider the PML reports, but also investigated whether other adverse events were reported. Additionally, a group of experts in the field of neurological and brain diseases, including neurologists and MS patient association representatives, were asked to provide input. The CHMP finally concluded that the efficacy of natalizumab still outweighed the risks, but supplemental measures were stipulated in order to minimise the risks, imposing additional limitations on the indication. Furthermore, a description of PML symptoms and a statement that the risk of PML increases when used longer than 2 years were added to the prescribing information. As a new measure, patients were required to sign a form at the start of treatment and after 2 years, attesting that their physician adequately informed them of the risk of PML. To make the risks as clear as possible, the MEB worked with the Dutch companies to devise an effective communication strategy with specialists and prescribers. This led to an information meeting in 2010 where physicians and pharmacists received information about risk limitation during natalizumab treatment. The companies also developed a patient warning card and additional educational materials. Finally, the company was asked to suggest a research method to better evaluate the risks. Time will tell whether this is sufficient to keep natalizumab on the market.”

2.3 Scientific participation and grounding The MEB contributes to the pharmaceutical innovation process by giving scientific advice to medicine developers. Scientific advice may be given both in the development phase and immediately prior to the actual submission of the authorisation application. A request for advice may involve the scientific content of the file, e.g. studies to be performed and the study protocols, or the designated authorisation procedure, e.g. the scientific basis of an application. Scientific advice in practice Scientific advisory reports received by the MEB are presented to and aligned with an internal scientific advisory group. This group has the MEB’s mandate to act independently in behalf of the MEB. All relevant topics are shorted to the committees of the EMA. Scientific advisory reports are given at a department level, like all other scientific MEB products. Knowledge and application of regulatory guidelines often play an important role. To keep this knowledge at a high level, external (clinical) experts are used to an increasing decree. They work with the MEB through various collaborations. Finally, the internal scientific advisory group ensures peer-review. The MEB-wide and multidisciplinary nature of the group thereby ensures that quality and knowledge in connection with scientific advisory reports are guaranteed, both at a national and a European level.

“The MEB actively participates in drafting European guidelines and also enforces these guidelines. Especially in terms of important, far-reaching decisions, the Netherlands strongly enforces compliance with directives. If we deem it necessary, we require comparative research, three-arm placebo-controlled trials and demonstration of clinical relevance, for example. The patient gains the most from new medicines that contribute something to the current treatment.”

Christine Gispen-de Wied, Scientific Advisory Group Coordinator (MEB) and member of

the Scientific Advice Working Party (EMA)

Knowledge development

The various developments in the biomedical and pharmaceutical sciences may provide building blocks for innovative medicine development. But bringing a new medicine to the market requires investments. For industry, these costs are not always in proportion to the anticipated returns, but the MEB values investments in innovation from a public health perspective. This is interplay between the private and public domains. The MEB has a research committee to foster research and the development of knowledge. The committee’s work consists of verifying (internal) research applications against scientific merits and regulatory importance. Additionally, the committee advises the MEB on grants. An overarching principle in these assessments is that studies serve the primary process of the MEB – evaluating and monitoring the risks and quality of medicinal products. Applications are largely submitted by assessors and external partners (RIVM/LAREB).

100

It is impossible to have sufficient ‘in-house’ relevant clinical and scientific expertise. That is why the MEB actively invests in an academic network. Increasingly, Regulatory Science is becoming a topic of importance within the MEB. Reinforcing the MEB as a link and partner in the pharmaceutical knowledge chain is one of the strategic priorities and is outlined in the Strategic Business Plan. The MEB encourages external expertise in the workplace to keep scientific knowledge up to date. Young people are invited to do their PhD with the MEB. There is also staff that does PhD research for half of their time and use the other half to evaluate files. The MEB has PhD programs at various universities (Utrecht, Groningen, Rotterdam, Amsterdam), aiming for optimal distribution of the available know-how in the Netherlands. The MEB is also attracting more students from various disciplines, supplying its own need for information on the one hand, and achieving a government objective to create training opportunities on the other. MEB Scientific Network in 2010

VU University Amsterdam Diabetes, dermatology University of Amsterdam Psychiatrics, Alzheimer, cardiology The Netherlands Cancer Institute Amsterdam Oncology TI Pharma Leiden Leiden University Gastrointestinal/hepatic Rotterdam Erasmus University Drug safety, oncology

Groningen University Risk communication, Child and adolescent psychiatry, sex hormones National Institute for Public Health and the Environment RIVM Toxicology Centre for Infectious Disease Control (CIb) Bilthoven Vaccines Utrecht University Drug safety, CNS, rheumatic disease, pharmacology (botanicals), vaccines Nijmegen Radboud University Diabetes Netherlands Pharmacovigilance Centre (LAREB) ‘s-Hertogenbosch Maastricht University MS/Parkinson

2010 marked the start of various initiatives to ensure the exchange of knowledge between staff and (external) experts: • Expert and sounding board groups were initiated in the field of paediatric medicine, pharmaco vigilance, advanced therapies and practice. • The biologicals project, in collaboration with Utrecht University, has led to a memorandum outlining how biosimilars should be handled at an EU level. • Knowledge in the field of antidiabetics is helping to improve the quality of reports. • The Pregnancy Prevention Programs study in collaboration with Groningen University has led to continued discussion on the best way to implement such programs, with new communi cation insights as one of the outcomes. • Rotterdam Erasmus University studied reports in children, improving signal detection within the MEB pharmacovigilance department. This University also initiated two new programs: one in the field of renal disease medicines and one on risk minimisation. These studies will likely upgrade the knowledge and assessment quality level of the pharmacovigilance department. • Two new PhD programs were started: one in the field of generic interchangeability and one on handling composite endpoints and subgroup analyses (statistics).

101

• •

The MEB organised various clinical theme meetings where scientists from the medicines research field updated the MEB on important developments in their professional field. Various programs led to presentations in conferences and publications (see appendix F).

Advisory request research

In 2010, the MEB studied the pattern and content of its own advisory requests over the past years in connection with the TI Pharma Escher research program ‘Facilitating drug development by creating the ‘ideal’ regulatory environment in the context of Priority Medicines’ study. The first study outcomes indicate that it is mostly the smaller pharmaceutical companies that ask the MEB for advice and that there is a clear top 10 of ‘frequently asked questions’. The following diagram presents a summary. Top 10 of frequently asked questions Overall Efficacy Strategy Overall Safety Strategy Indication Efficacy Primary Endpoints Study Design Dosing Study Population PK Strategy Validity of Measurement Method Special Safety Issues Frequencies

0

10 Small

20

30

40

50

Medium

60

70

80

90 100 110 120

Large

This is the first research to provide insight into the need of the pharmaceutical industry for advice. The outcomes help define the manner in which the MEB is better able to align national scientific advisories with the outside world. The Putzeist et al article contains a detailed description of the advisory report. Eur J Clin Pharmacol 2011 ‘Regulatory scientific advice in drug development: does company size make a difference?’

102


Scientific advisory reports • The MEB received 96 national scientific advisory requests in 2010. There were 49 meetings; 25 written advisories and 9 regulatory advisory reports were provided. The total number of national advisory reports increased by well over 16% versus 2009.

Number of MEB national advisory reports National advisory reports

2010

2009

2008

2007

2006 111

Applications

96

91

110

79

Meetings

49

45

54

37

51

Written/other

34

18

27

20

25

179

154

191

136

187

Total

• • •

In total, pharmaceutical companies requested 398 scientific EMA advisories (including follow-up advisory reports and protocol assistance). This is a reduction of 324 compared to last year. The EMA outsources its advisory tasks to two members of the “Scientific Advice Working Party” (SWAP). Fourteen member states are represented in the SAWP. Two members and an alternate member are active for the Netherlands. The MEB provided 75 scientific advisory reports (including protocol assistance) for the SAWP. This is an increase of well over 30% compared to 2009.

Number of European EMA advisory reports Scientific advice and

protocol assistance

Total

2010

2009

2008

2007

2006

75

57

57

48

44

Internships and PhD programs • 11 students started as MEB research trainees in 2010 (see appendix C for subjects). • The MEB participated in a total of 18 PhD programs in 2010 (see appendix C for subjects).

104 103

3 The evaluation of botanicals and novel foods

In addition to regular medicines evaluation, the MEB took on responsibility for the evaluation of homeopathic medicines in 1997. Novel foods and botanicals were added in 2005. The MEB has a regulatory responsibility to ensure that the benefits and risks of these products were weighed carefully. The evaluation of these products involves different principles than those for regular medicines.

“It’s high time that in the evaluation process for this special group of medicinal products in Europe, we rely much more on each others’ evaluations and authorisations. The HMPC monographs should play a more dominant role with respect to herbal medicines. This is necessary if we are to avoid significant duplication in evaluation, and will significantly reduce the administrative burden for both agencies and companies.”

Emiel van Galen, Leader, Botanicals & Novel Foods

Homeopathic medicines

The use of homeopathics is well established in the Netherlands. The benefits and risks of these products deviate from regular medicines in one important aspect. Efficacy is not included in the evaluation. Product quality and risks of use, however, are assessed, meaning that product components should not create health risks. Additionally, their composition should be in line with the European Pharmacopoeia guidelines. Several thousands of homeopathic product files were evaluated over the past years. Virtually all homeopathic applications had been evaluated by the end of 2010. The majority of these products was authorised without specific indication. Traditional herbal medicines A second product category requiring special consideration of benefits and risks are traditional herbal medicines. The active ingredients of these medicinal products are exclusively plants or plant material, or combinations, in their natural or processed state. Even though these products seem innocent, their use may cause significant pharmacological effects. That is why the evaluation process carefully assesses harmful effects that may be involved in their use. Several criteria must be satisfied in order to justify authorisation. Product quality in particular must be high, but benefits must also be substantiated both by prolonged use (at least 30 years, of which at least 15 within Europe), and positive user experience. When in doubt, the MEB may require additional research to further demonstrate safety. Seeing herbal medicines may have significant unwanted health effects, European law stipulates that, effective 30 April 2011, these products may be sold only when authorised.

104

Novel foods The MEB also contributes to the evaluation of novel foods. These are products which before 1997 were unknown in Europe as foods. Evaluation is commissioned by the Health Ministry. The evaluation of novel foods differs from medicine evaluation. Only the safety of novel foods is assessed on the basis of the European new foods regulation. All scientific safety aspects are evaluated and aligned with an independent expert committee in this field, the Dutch Committee on the Safety Assessment of Novel Foods (VNV). Together with the VNV committee, the MEB Novel Foods Unit only performs a scientific evaluation of the product safety aspects based on information supplied by the applicant. The evaluation report serves as a recommendation to the Health Minister.

“Novel foods encompass a great diversity of new products, requiring significant room for interpretation in the safety evaluation. Knowledge and experience are more important here than specific guidelines. Simultaneously, Europe promotes the consistent use of key concepts in novel foods legislation.”

Clemens van Rossum, Novel Foods Evaluator The European component Homeopathic and herbal medicines and novel foods have a significant European dimension. The Netherlands has played an active and directive role in Europe from the start. The MEB currently participates in various European consultations: the Homeopathic Medicinal Products Working Group (HMPWG), the Herbal Medicinal Product Committee (HMPC) and the European Pharmacopoeia working groups (see appendix E). As such, the MEB contributes to the development of a more harmonised European evaluation system for both homeopathic and herbal medicines. For herbal medicines this not only involves a transparent evaluation system, but also the use of herbal monographs.

105


Botanicals and novel foods • In the field of herbal medicine, the MEB actively contributed to the Monograph-List Working Group and the regular Herbal Committee (HMPC) meetings. The MEB values active participation, as this enables the approval of more herbal monographs, eventually leading to a harmonised basis for future national decisions. • With respect to novel foods, the MEB issued its advisory report for primary evaluation of Bovine Lactoferrine in 2010. In 4 other cases, a comments report was written up on the evaluation performed originally by another member state. Also a notification was handled in 2 cases. Evaluators collaborate closely with the Health Ministry in several policy support areas. • 59 new botanical applications were received in 2010 • 150 variations were approved in 2010 • 13 new herbal applications were received in 2010 and by the end of the year 11 traditional herbal medicines had been authorised by the end of 2010 (among which 7 DMF-applica tions for herbal extracts). • One MEB decision was contested in court in 2010. The decision was based on the Medicines Act, which since 2007 stipulates that evidence of efficacy is required in order to state an indication for products. The Alkmaar Court ruled in the MEB’s favour in 2010.

Homeopathic and herbal medicine authorisation

107 106

Subject

2010

2009

2008

2007

2006

Homeopathics (cumulative)

3,827

3,847

3,826

3,711

3,667

Homeopathics, MRP procedures

0

1( CMS)

2 (CMS)

0

0

New herbal applications

6

2 (1CMS)

8

9

2

DMF applications for herbal extracts

7

1

0

0

0

Authorised as a traditional herbal

4

9

0

2

0

medicine 4

0

0

1

0

Authorised as herbal medicine on the

basis of a complete dossier

4 Evaluation of veterinary medicines

Veterinary medicines are authorised in the Netherlands by the Minister of Economic Affairs, Agriculture and Innovation only, in close consultation with the Ministry of Health, Welfare and Sport. The actual authorisation process is carried out by the MEB Veterinary Medicinal Products Unit (MEB/BD). European laws governing the authorisation processes for veterinary medicines and human medicines are very similar. Veterinary medicines are authorised after a benefit/risk assessment. There is, however, an important difference in the use of human and veterinary medicines. The cost of treatment with human medicines is usually covered by a collective reimbursement system. However, owners of animals must usually pay for veterinary medicines themselves. The financial cost/benefit analysis is therefore an important part of the decision process. Consequently, margins and recovery of investments in the veterinary pharmaceutical industry are at a different level than in the human sector. This impacts the development and availability of effective veterinary medicines. The European Committee realises this and is preparing specific amendments to veterinary legislation. The evaluation of veterinary medicines Veterinary pharmaceutical companies must substantiate the efficacy and risks of their medicines in line with European rules in order for the MEB/BD to authorise a product. There is a high level of similarity in application types (centralised, decentralised, national and parallel import) with those of human medicines. The evaluation of veterinary medicines takes place in both a national and a European context. The evaluation of authorisation files in the Netherlands is commissioned by the Ministry of Economic Affairs, Agriculture and Innovation under the direction of the MEB/BD. The MEB/BD does the preparatory work for the Veterinary Medicines Authorisation Committee (CRD). The CRD submits recommendations to the Minister, who makes the final decision on market entry. The CRD provides advice to the State Secretary of Economic Affairs, Agriculture and Innovation, who makes the final decision on market entry. A positive decision means that a veterinary medicine receives a unique REG-NL number, with which the medicine may be brought onto the Dutch market. This consideration focuses in particular on the risk that veterinary medicinal residues enter the human food chain through milk, eggs or meat. Scientific research will need to demonstrate there is no danger to public health when the meat is used for consumption. Authorisation applicants must therefore submit a Maximum Residue Limits (MRL) file for each active substance administered to food-producing animals. Measured MRLs are used to determine the time medicines need to be cleared from an animal, so as to avoid human health risks from the consumption of milk, eggs or meat.

“The new MRL regulations require the CVMP to carry out significant efforts in the area of safety of medicinal residues in food. As a toxicologist in the Netherlands, I am able to collaborate with pharmacokineticist Peter Hekman, who is an alternate CVMP member, and the Dutch RIVM risk assessors to make a significant contribution.”

Johan Schefferlie, CVMP Vice-Chairman

107

The MEB/BD in Europe Veterinary legislation is approved on a European level. Various committees and working groups function within the European Medicines Agency (EMA), addressing the harmonisation of legislation between the various member states. The MEB/BD plays an active role in these European committees and working groups. We provide the vice-chairman of the scientific committee for medicinal products for veterinary use (CVMP) and are well represented in the various CVMP subgroups (see appendix E).

In 2010, MEB member Johan Schefferlie was appointed vice-chairman of the EMA veterinary medicines committee (CVMP).

Procedure types and risk management

Like human products, veterinary medicines can receive marketing authorisation through a national procedure, a Decentralised Procedure (DCP) or a Mutual Recognition Procedure (MRP). Veterinary medicines may receive European marketing authorisation from the European Committee using a Centralised Procedure. On behalf of the State Secretary of Economic Affairs, Agriculture and Innovation (formally the national authority for the authorisation of veterinary medicines), the MEB takes on an executive role in the authorisation process. After authorisation, marketing authorisation holders must submit periodic safety reports (PSURs) to the MEB/BD. Additionally, veterinarians can report unknown medicine effects immediately. The Pharmacovigilance department carries out pharmacovigilance tasks during the entire product life cycle.

Veterinary pharmacovigilance

The importance of veterinary pharmacovigilance, or pharmacovigilance as control mechanism for safety and efficacy, has increased with the abolishment of mandatory authorisation extensions (after a first extension 5 years after initial authorisation). As a result, the evaluation of PSURs and writing up assessment reports has become more important. There is also active participation in the European project to synchronise PSUR submission data and have them evaluated using a work sharing system, where one member state carries out the primary evaluation. The MEB/BD is also responsible for receiving adverse event reports, evaluating their content and issuing recommendations on the basis of these reports where necessary.

“Medicine effects should be count and weigh.”

Baukje Schat, Member of the EMA Veterinary Pharmacovigilance Working Party

Additional tasks

In addition to these primary tasks, the MEB/BD carries out various other veterinary responsibilities, including administrative support of animal feed additives applications, test exemptions, veterinary vaccine batch inspections, export certificates, and the evaluation and granting of licenses for veterinary medicine production and distribution.

108


Veterinary medicines • The total number of applications was about 30% higher than expected in 2010. Notably, the number of certificates and batch inspections was significantly higher. Furthermore, normal authorisation tasks exceeded projections by 3-5%. • 61 veterinary cases were in backlog in 2010. In 36 of these cases, the reason is that the application awaits action by the applicant or for European procedures. MEB/BD action is required in 25 cases. Evaluations have demonstrated that the backlogs were caused by a limited capacity. Additional capacity will be hired on the basis of this conclusion. • Significant progress has been made over the past year in digital adverse event reporting, facilitating more efficient processing.

The MEB/BD in Europe • The Netherlands participated actively in European pharmacovigilance worker training organised by the EMA in 2010. • The MEB/BD played a leading role at a European level to ensure the balanced distribution of tasks in connection with the Periodic Safety Update Reports between the various member states (work sharing project). European participation was reinforced by the MEB/BD’s appointment as rapporteur for the implementation of the new MRL legislation. This provides an opportunity to take the Dutch model to a European level. • The MEB/BD was appointed rapporteur for both three centralised (European) applica tions for a new veterinary medicine and for a Maximum Residue Limits (MRL) application, and was appointed co-rapporteur four times for applications in connection with a MRL extension in 2010. Finally, the MEB/BD acted as coordinator three times in scientific advisory requests. • In 21 of a total of 156 European application procedures for authorisation of a veterinary medicine, the MEB/BD acted as Reference Member State (RMS) (13.4%) in 2010. This places the Netherlands in third place on the list of most active countries. • Besides the marketing authorisation activities for veterinary medicines, the MEB/BD issued 2,072 export certificates and performed 998 (European) batch inspections of veterinary vaccines. The number of batch inspections is much the same as in 2009; export certificates increased by 30%.

Number of new authorisations of veterinary medicines

2010

2009

2008

2007

2006

National

16

44

60

64

42

European

107

101

81

133

55

Number of veterinary medicines that may be marketed on 1 January 2011

2010

2009

2008

2007

2006

2,246

2,202

2,123

2,011

1,995

Number of veterinary medicines

109 110

5 Medicines evaluation from various perspectives

The MEB always uses clinical benefit/risk analyses as the basis for medicine evaluations. Consistently, scientific data and evidence are at the heart of such assessments. In addition to the scientific perspective, other relevant social interests weigh in also in the evaluation of medicines.

“Our primary objective is and ever will be to have good medicines for patients. We always bear this in mind, no matter how high the tension level in which we operate. In no other sector do the private and public domains interact so intensely. For instance, we deal with economic industry interests, regulatory considerations and patient vulnerability. The MEB must be able to handle these factors objectively, wherever the centre of gravity may be at any given moment.”

Bert Leufkens, Chairman, Medicines Evaluation Board Society perspective The MEB fulfils an important social role. Society must be able to rely on an organisation that operates with ethics and integrity. The MEB therefore has its own code of conduct for ethical behaviour based on the European Medicines Authority EMA and the Health Ministry. One aspect is to avoid conflicts of interest. Another key MEB priority is a transparent evaluation system. Therefore this is one of our primary focus areas.

“Every patient or his representative (doctor or lawyer) has the basic right to know why (according to what data and criteria) and on what grounds medicines are prescribed to him or her”

Aginus Kalis, Executive Director, Medicines Evaluation Board As part of our mission, we are committed to creating visibility and standards for the way the MEB functions by being transparent and open to society. We thereby provide insight into how resources are used responsibly, scientific information is considered, which decisions have been taken in connection with (veterinary) medicines, and the implications of advisory reports for novel foods. This should be done carefully and verifiably. The MEB must realise, however, that transparency has its constraints. Firstly, we must comply with rules and regulations, such as the Government Information Public Access Act (Wet openbaarheid van bestuur) and the Personal Information Protection Act (Wet bescherming persoonsgegevens). Information from both patients and commercial parties is confidential. Another consideration is how the MEB operates within the European network of pharmacological authorisation agencies. In this setting, the MEB seeks optimal opportunities to embed transparency.

110

Polical and public accountability

The MEB values the availability of adequate channels for all target groups to contact the organisation. The website therefore includes a contact form that can be used to submit questions or requests. These questions are forwarded to the subject matter expert. Additionally, the MEB answers some hundred media questions each year from both the scientific press and the newspapers. The MEB also contributes by providing information to the Minister for answering questions put to her by members of the Dutch Parliament’s Lower House.

“The MEB is aware that transparency is not a given, but a continuous investment with only one criterion: what we do, must benefit patients.”

Diederick Slijkerman, Taskforce Member, EMA/HMA Transparency, and Leader,

Administrative and Legal Affairs Section

Legal perspective The MEB operates within the frameworks of national and EU rules and regulations. There are continuous dynamics of innovation and modification of the regulatory framework which are relevant to medicine evaluation and pharmacovigilance, particularly at the European level. Also, assessments and decisions are analysed critically by society. The MEB anticipates and responds to this. Objections or appeals may be lodged against MEB decisions. Objections are largely motivated by competitive considerations (because further substantiation is desired) or are submitted by the marketing authorisation holder of the innovative product. Objection and appeal procedures are varied. There are frequent objections to decisions involving a variation in marketing authorisation legal status of supply, against denials (of homeopathic products) or against the marketing authorisation of generics. Anyone may ask the MEB to publish documents on the basis of the Government Information Public Access Act (Wob). Most requests are submitted by law firms representing the innovative pharmaceutical industry. Usually this involves information on marketing authorisation submissions. If the Wob requestor disagrees with the MEB decision on his Wob request, he has the option to lodge an objection.

111


Medicines evaluation from various perspectives • The MEB was the European initiator of transparency policy harmonisation efforts in 2010. One of the outcomes is that assessment reports containing risk information from the Periodic Safety Update Report (PSUR) may be provided when requested. This assessment report offers an independent analysis of medicinal benefit/risk ratios. • European Medicines Agency EMA put the transparency policy high on the 2010 priority list, in part as a result of statements by the European Ombudsman. • The MEB consistently promotes ethical standards. A 2010 comparative study by the Netherlands Court of Audit of perceived integrity determined that the MEB enjoys a strong design and quality of public MEB meeting reports was improved in 2010, increasing transparency on MEB methods, considerations and decisions. • In 2010, the MEB published Public Assessment Reports (PARs) for products on the website. The backlog in publishing Public Assessment Reports was eliminated. These assessment reports, as well as the package leaflets and detailed information for physicians and pharmacists (SPC), can be found at www.geneesmiddeleninformatiebank.nl. • The MEB organised a meeting for three primary target groups: industry, physicians/ pharmacists and patient associations, with transparency as the central theme. The meeting helped clarify where communication with the primary target groups may be improved. One of the outcomes is the introduction of an digital risk information newsletter; other initiatives are being prepared. • The number of objection procedures went down last year: from 66 in 2009 to 54 in 2010. The great majority of objection procedures involve an appeal in court. Objection procedures involve complex issues exploring the limits of European law and making the Netherlands a trendsetter in Europe. This figure shows the number of lodged procedures. A procedure may include multiple RVG numbers, involve several products or various decisions, or be lodged by several parties. The actual number of objections is therefore much higher.

Lodged procedures

Number

• •

113 112

2010

2009

2008

2007

54

66

52

44

A trend emerged in 2010 that foundations representing interest groups and journalists are submitting increasing numbers of document requests. The number of Wob requests decreased slightly in 2010, from 43 in 2009 to 39 in 2010.

Wob requests

Number

2010

2009

2008

2007

39

43

32

10

“Risk minimisation by limiting sales channels”

Dextromethorphan products such as Dampo and Darolan were authorised in the Netherlands in 1974 for the treatment of tickling cough. They could be obtained without prescription, as they were viewed as ‘innocent medicinal products’. The MEB started to receive the first worrisome reports towards the end of the ’90s. The American medicines agency FDA issued a report warning against dextromethorphan abuse. American youth deliberately exceeded the maximum dosage in order to use dextromethorphan as a party drug. There was no cause for concern yet at the time in the Netherlands. This changed when after a few years increasing numbers of European youths started to share experiences on the internet about trips on high-dosed Darolan and Dampo. Additionally, risky interactions occurred when the product was combined with other medicines. These worrisome reports put dextromethorphan on the MEB’s agenda in 2006. As dextromethorphan ‘case manager’, Petra Prent, MEB Senior Regulatory Project Leader, was involved in the discussion and everything that followed.

“The discussion within the MEB shifted more from determining the benefit/risk ratio to how possible risks could best be managed (risk minimisation). From the moment of authorisation, dextromethorphan was available both from chemists and pharmacies. The question that concerned the MEB was where a secure control on the sale of dextromethorphan could be set up with the goal of preventing abuse. In the interim, the new Dutch Medicines Act took effect on 1 July 2007. This law offered the possibility to select the sales channels for each medicine on a case by case basis. There were three options: pharmacy only (PO), pharmacy and chemist only (PCO) and general sale (GS). The sales channel type is determined by the MEB by examining the properties of the active ingredient, the dosage, the duration of use and the intended target group. It was decided that the product should not be sold in supermarkets or petrol stations (GS). When dextromethorphan was put on the MEB agenda in August 2008, it was decided that the product was to be available through pharmacies only (PO) starting 1 March 2009 so as to enable pharmacies to monitor potential abuse. This

decision caused significant opposition among both manufacturers and chemists. They felt that abuse in the Netherlands was in fact limited. In addition, there was a legal discussion about the MEB’s authority to reclassify existing products in terms of their legal status of supply without new facts or circumstances.” “Chemists and manufacturers therefore appealed against the MEB’s decision. The court first ruled in their favour, judging that the decision and the transition period had not been properly motivated. In the subsequent appeal before the Council of State, the MEB once again collected all the arguments as to why dextromethorphan should only be available through pharmacies. Among other facts, alarming data from the National Poisons Information Service was presented, and internet forums were referenced where Dutch youths share experiences with dextromethorphan as a party drug. The Council of State ruled in the MEB’s favour on 28 April 2010. The objections put forward by the manufacturers and chemists were eventually disallowed.”

Status of strategic objectives The MEB strategic policy has been formalised and detailed in the 2009 – 2013 Strategic Business Plan. The MEB reviews this policy annually and adjusts it where necessary.

2009-2010 What have we achieved?

2011 What are we working on?

OBJECTIVE

OBJECTIVE

As of 2011, no backlog in handling of issues

Further development of a scientifically robust, consistent and transparent evaluation system

We are on course for our objective to eliminate backlogs. The MEB is continuously improving the authorisation process: • Give priority to avoiding and eliminating backlogs. • Work processes were redesigned, reducing lead times of the administrative process of issue handling and (internal) approval rounds by some 60%. • Staff deployment was optimised with the launch of an online planning tool to request DCP time slots for which NL is RMS. • Number of evaluation rounds per request was reduced.

• • • • • • • •

Evaluation system analysis, both content and procedure: expand where needed, reduce where possible. Participation in EU agency benchmark: BEMA. Hosted ‘Transparent MEB’ – MEB dialogue with representatives of the pharma industry, patient associations, press, GPs, pharmacists and MEB members. Introduction of online time slots tool for DCPs. Introduction of MEB web portal with information for MAHs and applicants. Publication of MEB meetings. Provided input for European. transparency policy: e.g. proposed publication of Periodic Safety Update Reports (PSURs). Risk-driven assessment of development.

• •

• • • •

Transparency policy: European harmonisation of publication of agenda and minutes. Implementation of best practices from EU-benchmark (Benchmarking of European Medicines Agencies). Improved MEB meeting reporting Improved and expanded transparency policy.

• •

Jointly and in a team setting define the European medicine authorisation and pharmacovigilance system. Maintain leadership and pioneer role in medicine chain transparency.

Implementation of measures to structurally avoid new backlogs. Give priority to avoiding and eliminating backlogs.

• As of 2011, no backlog in handling of issues.

2011-2013 What do we want to achieve?

OBJECTIVE

OBJECTIVE

OBJECTIVE

Participating in building and investing in the strengthening of the medicines chain, at a national as well as European level

Strengthening scientific grounding

Knowledge must be translated and disseminated

• • • •

Involvement in European legislation, e.g. the new European Pharmacovigilance laws, European transparency policy and the evolving rules in Good Clinical Practice and quality requirements. Delegate experts in virtually all Working Parties and Drafting Groups of the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency (EMA) and appointments as European experts (standing observers) for various Working Parties. These colleagues participate in the development of new guidelines. Accession to the Board of Directors of the Drug Information Association (DIA). Active participation in the Heads of Medicines Agencies (HMA) group through the Management Group and the Permanent Secretariat.

•

Intense collaboration with scientific institutes and experts. Various contracts were renewed, one contract was cancelled and a new contract was closed.

• • • • • • •

Launched a digital newsletter with risk information. Publication of national Public Assessment Reports on products authorised in NL with a new active substance, which NL was the first to evaluate in Europe; they can be accessed through www.geneesmiddeleninformatie bank.nl. Intensified and more professional consultations with patient associations. Image research among patient and consumer associations. Completion of package leaflet readability studies. Good attendance at MEB & Industry Day. Eliminated Public Assessment Report backlog.

•

RIVM quality assessors ‘join’ the MEB. This transition provides opportunity for a more integrated evaluation approach: once all disciplines are represented at the MEB, collaboration in evaluation teams will be more efficient. As a result, our focus in the evaluation process can shift from individual to team work, improving evaluation quality.

•

Investments in the quality of clinical assessment reports: each report should have a logical flow with a clear structure and clear Benefit/Risk passage.

•

Continued improvement of patient information by modifications in the Medicines data bank (database with medicine information, e.g. SCPs, package leaflets and Public Assessment Reports).

•

The MEB is part of a chain that works to ensure a sound medicines environment in NL and Europe. It is our emphatic intention to collaborate with these other organisations. Investments in dialogue and alignment for the national medicines chain constitute a strategic objective and a primary focus area.

•

A systematic and coherent logic of evaluation, weighing and scientific accountability (‘Regulatory Logic’).

•

The MEB aims to be an important information resource for patients and prescribers in the medicines chain and translate and disseminate knowledge for each group. This is done in the direct communication with interest groups, the press and other professionals in the medicines chain.

6 The organisation

The MEB is currently planning an office move to Utrecht. This move is in line with our restructuring effort, which was launched in 2009 to better pursue the MEB’s ambitions. These objectives include the consolidation of our scientific grounding, expansion of relevant knowledge networks, and more effective and efficient service provision to our primary target group. The move involves significant changes for our organisation. We will have one central facility in Utrecht, which will serve as the meeting place for all the staff from our five current locations. Coinciding with this move is the introduction of our ‘New World of Work’ concept, enabling all our employees to select flexible work times and locations. The MEB is one of the first governmental organisations to actually implement this new approach to work. The ability to work at times and locations of their own choice affords our staff greater freedom to balance work and personal time. It is the MEB’s ambition to distinguish itself as a modern employer. Performance will be driven not so much by face time or work hours, but rather by output in terms of both quality and quantity. We expect the New World of Work to enhance our productivity and efficiency. MEB employees were introduced to one small-scale aspect of the New World of Work in 2010 by gaining experience with remote access. This is one of the most important pillars of “Civil Servant 2.0” for the MEB. Additionally, a three-part road map for change was announced: 1 A physical component during which the move to Utrecht and an environment with flexible workplaces and open office spaces were prepared. 2 A virtual component identifying the technical requirements to provide optimal support to our people in the New World of Work and where continued digitisation of functions takes place. 3 Also, importantly, a mental component where people are prepared for the changes using a tailor-made training programme.

The organisation in numbers

The tables and figures in this chapter provide information on the MEB employees on a permanent or temporary contract, with the exception of employees on a secondment contract or hired through a staffing agency. All figures are as at 31.12.10. Number of staff

2010

2009

2008

2007

2006

Number of staff

206*

204*

192*

194*

178

Number of FTEs

187*

185*

173*

172*

161

2010

2009

2008

2007

2006

2.5%

3.3%

3.7%

4.5%

5.6%

1.4%

1.9%

1.8%

2.0%

1.8%

* excluding MEB members and trainees Absence due to illness

Including long-term absence

(illness lasting longer than 42 days)

Not including long-term absence

This table shows that absence due to illness, including long-term absence, continued to decline to 2.5%. This is the lowest absence rate ever.

116

Breakdown of staff between primary process and management 28%

29%

33%

Directors,

Directors,

Directors,

business

business

business

management and

management and

executive staff

72%

executive staff

71%

management and executive staff

67%

Primary

primair proces

primair proces

process (including

(FT-groepen,

(FT-groepen,

PT-groups and the GMB,

afdeling GMB,

afdeling GMB,

BD and IP departments)

BD en IP)

BD en IP)

2010

2009

34%

30%

Directors,

Directors,

business

business


66%


70%

primair proces

primair proces

(FT-groepen,

(FT-groepen,

afdeling GMB,

afdeling GMB,

BD en IP)

BD en IP)

2007

2008

2006

117

7 Financial report

This chapter provides a review of the financial income and expenditure of the Medicines Evaluation Board in 2010.

Summary income statement for the Medicine Evaluation Board Agency

Summary income statement Amounts in E 1,000

Art. Description

(1)

(2)

(3)=(2)-(1)

Estimate

Actual

Difference

between

actual and

estimate

01 Medicines Evaluation Board Agency (MEB Agency) Total income

39,628

39,581

-47

Total expenses

39,635

38,780

855

-7

801

808

Balance of income and expenses

118

Total capital income

0

0

0

Total capital expenses

-449

-715

-266

2010 financial statements

Accounting policies

The 2010 financial statements have been prepared in accordance with the rules stated in the National Budgetary Regulations 2011.

Valuation

General

Assets and liabilities are stated at face value, unless indicated otherwise.

Property, plant and equipment

Property, plant and equipment are stated at historical cost, less straight-line depreciation based on the useful economic life. The useful economic life of the assets is as follows: Software

3 years

IT equipment

3 years

Office equipment

7 years

Furniture

5-10 years

Determination of the profit/loss

Subject to the above accounting policies, the profit/loss is determined as the difference between the revenue from the activity concerned and the costs of production and other items incurred in the year under review, taking historical costs into account. In revenue recognition, the MEB Agency uses the completed contract method for short-term applications. For long-term applications, part of the revenue is generated during the processing of the application.

System change

Equity as at 31.12.2010 consists of the net operational reserve and the retained earnings. The 2011 Income Statement Regulations (effective retroactively to 1 January 2010) provide that no statutory reserve is permitted any longer for intangible fixed assets. In accordance with the reporting rules, this reserve (€ 2.441 million) was added to the operational reserve as of 31 December 2009, making the position as at 1 January 2010 € 2.634 million.

Pensions

Pension costs and commitments are incorporated in the financial statements on the basis of the ‘estimated commitments to the pension scheme operator’, with the premium payable to the pension scheme operator shown as an expense in the income statement. The ABP pension scheme is a defined contribution scheme based on the salary. The MEB Agency has no obligations to pay additional contributions in the event of a shortfall in the fund, other than through higher future premiums.

119

Income statement of the Medicines Evaluation Board Agency (MEB Agency) Balance sheet as at 31 December 2010 Amounts in E 1,000

As at

As at

31.12.2010

31.12.2009

Assets Intangible assets

1,785


207

2,441 327

–

machinery and equipment

207

327

Debtors

7,699

6,975

Prepayments and accruals

988

1,489

Cash and cash equivalents

14,914

14,202

Total assets

25,593

25,434

Liabilities

Equity

2,767

1,966

–

operational reserves

1,966

2,634

–

retained earnings

801

-668

Creditors

2,710

2,374

Deferred payments and advance

20,116

21,094

25,593

25,434

invoicing Total liabilities

Notes to the balance sheet as at 31 December 2010

Intangible assets


Movements in the intangible assets were as follows:

Movements in property, plant and equipment were as follows:

Amounts in E 1,000

Amounts in E 1,000

Software

Total

equipment

Cost

5,834

Cost

4,262

Depreciation up to and including 2009

3,379


3,951

Book value as at 01.01.2010

2,455


Movements in the financial year:

Movements in the financial year::

Add: cost of investments

645 Add: cost of investments

70

Less: depreciation

1,315 Less: depreciation

174

Total movements

-670

Total movements

-104

Cost

6,479

Cost

4,333


4,694


4,126


1,785


The investments in intangible assets relate to the further development of the workflow and document management system.

120

311

207

Debtors are stated at face value, whereby the balance includes a provision for bad debts (€ 0.25 million). The increase in the balance sheet value for debtors is primarily due to a relatively high level of invoicing in the final few months of the year and a substantial receivable from EMA of € 2.0 million.

Prepayments and accruals

Amounts in E 1,000 Prepaid expenses

161

Service charges

60

IT

123

Subscriptions

125

Copiers

32

Licences

28

NS

233

HTM

27

Ministry of Economic Affairs, Agri-

199

culture and Innovation (Department of Agriculture, Nature Management and Food Quality) Total

988

Cash and cash equivalents

Cash and cash equivalents as at 31 December 2010 comprise the balance of € 14.9 million held with the RHB (central government nominal ledger). This balance includes deposits totalling € 8.0 million that become payable in February 2011.

Equity

Amounts in E 1,000 Operational reserve as at 31.12.2010

Debtors

1,966

Retained earnings as at 31.12.2010

801

Equity as at 31.12.2010

2,767

The operating loss for the 2010 financial year was credited to equity. The maximum equity for an income statement is 5% of the average revenue for the past three years. The permitted equity consequently amounts to € 1.8 million. The MEB Agency exceeds this limit by about € 0.9 million.

121

Notes to equity Equity (€ 2,767 million) consists of the net operational reserve and the retained earnings. The 2011 Income Statement Regulations (effective retroactively to 1 January 2010) provide that no statutory reserve is permitted any longer for intangible fixed assets. In accordance with the reporting rules, this reserve (€ 1,966 million) was added to the operational reserve as of 31 December 2009, making the position as at 1 January 2010 € 2,634 million. Operational reserve Amounts in E 1,000 Operational reserve as at 31.12.2009

193

(before system change) Direct movements in equity due to system change Operational reserve as at 31.12.2009

2,634

(after system change) Movements in 2010: entry of retained earnings for 2009

-668

Operational reserve as at 31.12.2010

1,966

The retained earnings for 2009 were added to the operational reserve.

Retained earnings

Amounts in E 1,000

Retained earnings as at 1.1.2010

-668

Movements: Transfer to operational reserve

+/+

668

Result for 2010

+/+

801

1,469

Retained earnings as

801

at 31.12.2010

122

Deferred payments and advance invoicing

This item mainly concerns the fees invoiced in advance that have not yet been recognised as income because the activities have either not yet been carried out or not yet completed. Amounts in E 1,000 Fees invoiced in advance

16,969

Salaries payable: –

end-of year bonus

66

–

holiday

355

–

holiday costs

459

880

Other items payable: –

Health Care Inspectorate (IGZ)

480

–

accrued turnover for BD

426

–

contract staff and other

308

invoices received in 2011

–

covenants

72

–

service contract for Utrecht

140

premises

–

state advocate

130

–

National Institute for Public Health

335

and the Environment (RIVM)

–

Other

376

2,267 20,116

Commitments not disclosed in the balance sheet

Pharmacovigilance

The MEB Agency has undertaken to contribute a maximum of € 2.0 million to the activities of the Netherlands Pharmacovigilance Centre (Lareb) in 2011.

Leasing commitments

Leasing commitments have been signed for the use of various premises in the coming years. In 2011, double leasing commitments amounting to € 1 million on an annual basis must be anticipated in connection with the relocation.

123

Budgeted and actual MEB Agency income statement for 2010 Amounts in E 1,000

(1)

(2)

(3)=(2)-(1)

Estimate

Actual

Difference

Actual

between

2009

Description

actual and

estimate

Income Revenue, parent department –

owner

–

178

178

0

178

clients

Revenue, other departments

500

617

117

Third-party revenue

38,550

38,732

182

36,191

Interest income

400

54

-346

50

Extraordinary benefits

0

0

0

80

Total income

39,628

39,581

-47

37,113

614

Released from reserves

Expenses Operating expenses

37,010

36,515

-495

35,098

–

staff costs

18,957

19,602

645

19,214

–

tangible costs

18,053

16,913

- 1,140

15,884

Board

725

739

14

608

Depreciation charges

1,900

1,489

-411

1,738

–

depreciation

658

174

-484

–

amortisation

1,242

1,315

73

Other expenses

37

37

–

provisions

37

37

0

–

extraordinary expenses

337

Total expenses

39,635

365 1,373

337

38,780

-855

37,781

801

808

-668

Net income and expenses

-7

Notes to the budgeted and actual figures for 2010

General

The MEB Agency posted a result of € 0.8 million in 2010. The income totalled € 39.6 million in 2010.

Revenue, parent department

This concerns the contribution of the parent department for activities pertaining to novel foods.

Revenue, other departments

Based on further agreements with the Ministry of Economic Affairs, Agriculture and Innovation (Department of Agriculture, Nature and Food Quality), more activities were carried out than had been budgeted. 124

Third-party revenue Third-party revenue comprised:

Annual fees

This concerns the annual fee for maintenance of the marketing authorisation for a human or veterinary pharmaceutical product and totals € 15.6 million.

Assessment of medicinal products

The MEB Agency charges fees for the assessment of new medicines and the assessment of changes to existing medicines, as laid down in the provisions of the Medicines Act and the veterinary medicines regulations. These fees totalled € 23.1 million. Interest income This concerns interest on deposit accounts held with RHB. The interest rates underwent a substantial downward adjustment, and as a consequence interest income was less than had been estimated. Operating expenses

Staff costs

The MEB Agency employed 187 FTEs at the end of 2010. This item also includes the costs of employees hired through staffing agencies, recruitment and selection, training, travel expenses and redundancy payments. The staff costs are higher than estimated as a result of an increase in the year-end bonuses from 5.4% to 8.3% and regular increases.

Tangible costs

This item includes accommodation, IT and various office costs, costs totalling € 5.8 million for buying in assessment capacity (National Institute for Public Health and the Environment) and a contribution of € 2 million for the Netherlands Pharmacovigilance Centre (Lareb). The tangible costs are lower than estimated primarily because budgeted costs for new accommodation were not incurred.

Board

The expenses relating to the remuneration of the Chairman and members of the Board consist of attendance allowances, the costs of meetings, and travel and accommodation expenses, as specified below: Amounts in E 1,000

2010

Estimate

Attendance allowances

€ 549

€ 500

Travel and accommodation expenses

€ 13

€ 25

Meeting costs

€ 177

€ 200

Total

€ 739

€ 7 25

125

Income statement of the Medicines Evaluation Board Agency (MEB Agency) Cash flow statement for 2010 Amounts in E 1,000

Description

(1)

(2)

(3)=(2)-(1)

Estimate

Actual

Difference

between

actual and

estimate

1

RHB current account

as at 1 January 2010

14,202

14,202

0

2

Total cash flow from

operating activities

16

1,427

1,411

Total investments (-/-)

Total book value of disposals (+)

-449

-715

-266

3

Total cash flow from

investment activities

-449

-715

0

0

-266

Non-recurring distribution to

parent department (-/-)

Non-recurring deposit by

parent department (+)

0

0

Repayment of loans (-/-)

Recourse to loan facility (+)

4

Total cash flow from financing

activities

5

RHB current account

as at 31 December 2010

(=1+2+3+4)

0

13,769

0

14,914

0

1,145

Notes to the cash flow statement

The liquidity position has improved slightly as a relatively large amount was invoiced in the final months of 2010 but had not been paid by the end of the year. The investments in 2010 relate to the further development of the workflow and document management system.

126

Appendix A Authorised human medicines with a new active substance

Product name

Generic name Therapeutic area

–

– Summary of indication

ATC code

Arzerra

Ofatumumab

L01XC10

Treatment of chronic lymphocytic leukaemia in patients

with tumours refractory to fludarabine and alemtuzumab.

Brilique/Possia

Ticagrelor

B01AC24 Co-administered with acetylsalicylic acid for the

prevention of atherothrombotic events in adults with

acute coronary syndromes.

Brinavess

Vernakalant

C01BG11

Rapid conversion of recent-onset atrial fibrillation to

sinus rhythm in adults.

Daxas

Roflumilast

R03DX07 Maintenance treatment of severe, chronic obstructive

pulmonary disease (COPD) associated with chronic

bronchitis in adult patients as add on to bronchodilator

treatment.

Elonva

Corifollitropine alfa

G03GA09

Controlled ovarian stimulation for the development of

multiple follicles in women in ART.

Menveo

MenACWY

ATC code not assigned yet.

Active immunisation of adolescents and adults against

Neisseria meningitidis serogroup A, C, W-135 or Y.

Prolia

Denosumab

Rapiscan

Regadenoson

M05BX04 Treatment of osteoporosis in postmenopausal women. C01EB21

Pharmacological stress agent for myocardial perfusion

imaging.

Revolade

Etrombopag olamine

B02BX 05

Treatment of chronic immune (idiopathic) thrombocyto-

penic purpura (ITP).

Ruconest

ATC code not yet assigned.

(previously Rhucin)

Silodyx / Urorec

Conestat-alfa Silodosine

Treatment of angioedema episodes. G04CA04

Symptomatic treatment of benign prostatic hyperplasia

(BPH).

Sycrest

Asenapine

N05AH05

Treatment of manic episodes in adults with type I bipolar

disorder.

Votrient

Pazopanib

Vpriv

Velaglucerase-alfa

L01XE11 Treatment of patients with advanced renal cell carcinoma. A16AB10 Treatment of Gaucher’s disease.

128 127

Appendix B Authorised veterinary medicines with a new active substance

Product name

Generic name Therapeutic area

–

– Summary of indication

ATC code

Meloxoral

Meloxicam

in both acute and chronic musculo-

skeletal disorders in dogs and

alleviation of inflammation and pain in

chronic musculoskeletal disorders in

cats.

BTVPUR AlSap 1

Bluetongue virus serotype 1 antigen

QI04AA02/08 Active immunisation of sheep and

cattle to prevent viraemia and to reduce

clinical signs caused by bluetongue

virus serotype 1.

Hiprabovis IBR

Live vaccine against infectious bovine

QI02AD01

Marker Live

rhinotracheitis (IBR)

Active immunisation of cattle to

prevent the clinical signs of IBR and

reduce field virus excretion.

*

128 129

QM01AC06 Alleviation of inflammation and pain

Standard name if INN is not yet known.

Appendix C Summary of PhD programs and student research in 2010

PhD programs in 2010

Subject

University Start

Safety issues for drug development

Groningen University

2008

Paediatric pharmacovigilance

Rotterdam Erasmus

2008

University

Immunogenicity of biologicals

Utrecht University 2008

Calcium channel blockers in CV


disorders

Facilitating drug development/

regulatory issues

Generalizability of data from the

clinical trial design

Tromboembolic risk of oestrogens


Drug safety: nephrotoxicity

Rotterdam Erasmus 2009

Utrecht University 2008 2008

University

Programs

Animal studies II/alternative models


Clinical trial design in psychiatry

University of Amsterdam

Animal studies I/predictive value


Drug adherence NCE’s

Maastricht University 2009

Communicating risk effectively


Flu-vaccins safety after licensing Erasmus Universiteit 2009 Annex 2 implementation


Compliance to Pregnancy Prevention Groningen University

2008

2009

2009

2009

Rotterdam Rotterdam Erasmus 2010

University

Context of post marketing in


benefit risk

Pharmacovigilance biologicals

Summary of student research in 2010

Research subject

Affiliation

Use of the Quality by Design model.

University of Padua

Research about the safety and distribution of gases.

Utrecht University of Applied Sciences

Research amongst patient associations concerning the perception Utrecht University of Applied Sciences


of the MEB.

The value of historical checks in the oncology file.

Utrecht University

How did the package leaflet actually come about? Utrecht University of Applied Sciences

Research into the use of pregnancy prevention programmes

by dermatologists.

The importance of therapy adherence in medicinal treatment.

University of California

Research concerning the added value of pictograms in the package

Tilburg University

leaflet.

How well are product information and the package leaflet read by

Nijmegen University

Utrecht University of Applied Sciences

patients?

Research into the interchangeability of generic antiseptics.

Utrecht University

Safety of medicines: the rights of the patient .

Rotterdam Erasmus University

130 129

Appendix D Summary of DHCPs in 2010

Brand name

Reductil

Sibutramine

Date

28 January

Generic name

Marketing authorisation suspension

because of increased cardiovascular risk.

Protopic

Safety warning for the use of Protopic

8 February

Tacromilus

ointment

ointment as maintenance treatment.

18 February

Tysabri

Natalizumab

Supplemental measures in relation to PML.

19 February

Sirolimus

Rapamune

Important information on the use of various

immunoassays for therapeutic drug

monitoring.

Problems with the supply and availability

19 February

Fabrazyme

Agalsidase beta

of this product.

Contraindicated in patients with known

15 March

Regranex

Becaplermin

16 March

Aclasta

Zoledronic acid

malignancies. Amended safety information following reports of renal insufficiency and renal

failure.


22 April

Cerezyme

Imiglucerase

of this product.


22 April

Fabrazyme

Agalsidase beta

of this product.

Rivastigmine-

Overdose as a result of medication errors

patches

and incorrect use.

Palifermin

Should not be used in patients treated

6 May 12 May

Exelon Kepivance

exclusively with myeloablative chemotherapy

as conditioning prior to autologous stem

cell transplant.

Hypersensitivity and infusion reaction

20 May

Avastin

Bevacizumab

reports.

Supply shortages prompted modified

9 July

Cerezyme

Imiglucerase

treatment recommendations (continuation).

Supply shortages prompted modified

9 July

Fabrazyme

Agalsidase beta

treatment recommendations (continuation).

16 July

Invirase

Saquinavir

Increased risk of arrhythmias.

10 august

Cardioxane

Dexrazoxane

Potentially increased risk of second form of

cancer in children.

Human

Risk of life-threatening air or gaseous

fibrinogen and

embolism using nebulator with a pressure

thrombin

regulator.

25 August

28 September

Quixil or Evicel

Avandia

Rosiglitazone

Avandamet and

Avaglim

28 September

Synarel®

Nafareline

Marketing authorisation suspension because of increased cardiovascular risk. Problems with the supply and availability of

acetate

this product by product defect.

Cerezyme

Problems with the supply and availability of

29 September

Imiglucerase

this product (continuation).

Increased risk of gastrointestinal perforation.

6 October

Relistor

Methylnaltrexone

bromide

Voriconazole

12 October

Vfend

Potential risk of squamous cell carcinoma

with prolonged treatment.

Incorrect use of dosage pomp may cause

26 October

Ebixa

Memantine

overdose – no letter sent in NL.

Risk of developing human anti-murine

2 November

Scintimun

Besilesomab

130 131

Reason

antibodies during Scintimun use.

Brand name

Sutent

Sunitinib

Date

2 December

Generic name

Reason Osteonecrosis of the jaw in cancer patients

treated with sunitinib (Sutent®) and

concomitant or prior to bisphosphonate use.

Osteonecrosis of the jaw in cancer patients

3 December

Avastin

Bevacizumab

associated with bevacizumab (Avastin®)

treatment and concomitant or previous

bisphosphonate use.

3 December

RoActemra

Tocilizumab

Potentially severe hypersensitivity reaction.

16 December

Revlimid

Lenalidomide

Increased risk of complications of

thrombosis.

Revised dose adjustments in ITP patients

21 December

Nplate

Romiplostim

and warnings for use in ITP patients with

hepatic insufficiency.

21 December

Dianeal,

Peritoneal-

Presence of endotoxins with risk of aseptic

Extraneal en

dialysis (PD)

peritonitis.

Nutrineal

fluids

Thelin

Sitaxentan

23 December

Worldwide withdrawal initiated by the company.

131

Appendix E Medicines Evaluation Board members in 2010

MEB members Prof. dr. H.G.M. Leufkens, chairman Prof. dr. J.T. van Dissel, deputy chairman Dr. B.J. van Zwieten-Boot, deputy chairman Prof. dr. C. Neef Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. A.W. Hoes Dr. P.A.F. Jansen Prof. dr. J.M.W. Hazes Prof. dr. G.J. Mulder Dr. M.F. Peeters Drs. C.F.H. Rosmalen Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Prof. dr. P.A.B.M. Smits Dr. J.A.J.M. Taminiau Secretaries Drs. A.A.W. Kalis, secretary Mw. drs. A.G. Kruger-Peters, 2nd secretary Drs. F.W. Weijers, 2nd secretary Drs. R.E. Bijleveld, deputy secretary Drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep, deputy secretary Drs. E. van Galen, deputy secretary Drs. G.M. Janse-de Hoog, deputy secretary Mr. D.S. Slijkerman, deputy secretary

132 133

Appendix F MEB participation in committees/working parties

European working parties or committees as at 31 december 2010

Veterinary International Conference on Harmonisation Ir. G.J. Schefferlie

European Commission

Novel Foods Working Group Brussel Dr. M. Rutgers Dr. C.M.A. van Rossum

Commission Working Party on Notice to Applicants Drs. G.M. Janse-de Hoog Drs. S. Kruger-Peters Ir. G. Knol-Bloemhof Standing Committee on Medicinal Products for Human Use Drs. A.A.W. Kalis Drs. B.M. van Elk Standing Committee on Medicinal Products for Veterinary Use Dr. A.M. Sparnaaij Dr. A. Lam Standing Committee on the Food Chain and Animal Health Drs. E.R. Deckers Mr. drs. R.G. Herbes Drs. D.G. Vreeswijk International Conference on Harmonisation Dr. J.W. van der Laan (RIVM) Dr. H. Hermsen (RIVM) Drs. C.A. van Belkum Drs. A. van Haren M2 Expert Working Group Drs. C.A. van Belkum, Rapporteur and EU Topic Leader R. de Haan, deputy topic leader E2b(R3) Expert Working Group Drs. A. van Haren International conference on Harmonisation M7 Expert Working Group on Genotoxic Impurities Drs. D.A. van Riet-Nales, EU topic leader Dr. J.W. van der Laan (RIVM) Impurities Q3D Expert Working Group on Metal Impurities Drs. D.A. van Riet-Nales, EU topic leader Dr. J.W. van der Laan (RIVM)

Council of Europe Council Working Party on Pharmapeuticals and Medical Devices Drs. B.M. van Elk

European Pharmacopoeia Drs. A.H.P. van Gompel Dr. J.M. van der Nat Homeopathic Manufacturing Methods Dr. J.M. van der Nat Homeopathic Raw Materials and Stocks Dr. J.M. van der Nat

European Medicines Agency (EMA) Management Board Drs. A.A.W. Kalis R. de Haan

Management Board Telematics Committee Drs. A.A.W. Kalis R. de Haan

Topic Coördinator Budget and Remuration Drs. A.A.W. Kalis

E&Y Report Conference Steering Committee Drs. A.A.W. Kalis

Taskforce on Transparency EMA/HMA Mr. D.S. Slijkerman Drs. G. M. Janse-de Hoog Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Dr. B.J. van Zwieten-Boot Prof. dr. P.A. de Graeff Prof. dr. H.G.M. Leufkens (co-opted member)

134 133

Central Nervous System Working Party Dr. B.J. van Zwieten-Boot (chair) Dr. A.J.A. Elferink

Statistical Working Party Dr. A.J.A. Elferink

Pharmacokinetics Working Party Drs. J. Welink (vice-chair)

Pharmacovigilance Working Party Dr. S.M.J.M. Straus Dr. M.E. van der Elst

Biologicals Working Party Drs. ing. A.J. van der Stappen (RIVM) Dr. M. van der Plas (RIVM, alternate) Dr. M.H.N. Hoefnagel (RIVM, alternate) Quality Working Party Drs. D.A. van Riet-Nales (RIVM vice-chair) Safety Working Party Dr. J.W. van der Laan (RIVM, vice-chair) Dr. L.A.G.J.M. van Aerts (RIVM, additional expert) Gene Therapy Working Party Dr. H. Hermsen (RIVM) Vaccine Working Party Dr. A.C.G. Voordouw Dr. T.G.J. van Rossum (observer) Dr. J.W. van der Laan (RIVM) Cell-based Products Working Party Dr. C.A. Herberts (RIVM) Dr. M.S.G. Kwa (observer)

134 135

Respiratory Drafting Group Drs. A. Spruijt MD

Urology Drafting Group Dr. J.P.T. Span

Product Information Management System (PIM) Steering Committee Drs. J. Kampmeijer

Cardiovascular Drafting Group Prof. dr. P.A. de Graeff Dr. A. El-gazayerly

EudraVigilance Veterinary Joint Implementation Group (Eudravigilance VetJIG) Drs L.J.M.M. van Hooft Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) Dr. A.C.G. Voordouw Committee for Advanced Therapies (CAT) Dr. ir. J.H. Ovelgönne EudraVigilance TIG and Expert Working Group Drs. A. van Haren Eudra GMP – TIG A. den Hartog Herbal Medicinal Products Committee (HMPC) Drs. E. van Galen Dr. B.H. Kroes Organisational Matters (ORGAM) Drs. E. van Galen (chair)

Pharmacogenomics Working Party Dr. M. Maliepaard

Quality Working Group Dr. B.H. Kroes (chair)

Blood Products Working Party Dr. M. van den Berg

Monograph and List Working Group Dr. B.H. Kroes

Scientific Advice Working Party Dr. C.C. Gispen-de Wied Dr. ir. J.H. Ovelgönne Dr. P.G.M. Mol (alternate)

Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP) Ir. G.J. Schefferlie (member and vice-chair) Dr. P. Hekman (alternate)

Strategic Planning Group Ir. G.J. Schefferlie (chair)

Paediatric Committee (PDCO) Dr. J.A.J.M. Taminiau Dr. H. van den Berg (alternate)

Pharmacovigilance Working Party Drs. ing. B. Schat Scientific Advice Working Party Ir. G.J. Schefferlie Safety Working Party Ir. G.J. Schefferlie (chair) Dr. P. Wester

Environmental Risk Assessment Working Party Dr. J.A. de Knecht (chair)

Immunologicals Working Party Dr. H.L. Oei Quality Working Party Drs. H.P.B.M. Overhaus (vice-chair) Scientific Advisory Group on Anti microbials Dr. E. Van Duijkeren

Efficacy Working Party Dr. J.W. Seinhorst

European Risk Management Facilitation Group (ERMS) Dr. S.M.J.M. Straus Incidence Review Network (IRN) Dr. S.M.J.M. Straus Quality Review of Documents (QRD) Drs. I.A.M.J. Leentjens Drs. W. Pragt (alternate)

European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare (EDQM) European Pharmacopoeia

Veterinary Sera and Vaccines Dr. H.L. Oei

Heads of Medicines Agencies (Human and Veterinary) Drs. A.A.W. Kalis Ir. F. Verheijen

Task Force HMA Strategy Paper to 2015 Drs. A.A.W. Kalis Drs. B.M. van Elk

Task Force new Fee Regulation Drs. A.A.W. Kalis Drs. B.M. van Elk Working Group on Veterinary Legislation Ir. F. Verheijen Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures (human) [CMD(h)] Drs. G. M. Janse-de Hoog (chair) Drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Drs. ing. A. Torqui (alternate) Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures (veterinary)[CMD(v)] Ir. G. Knol-Bloemhof Working Group of Quality Managers (WGQM) Drs. M.A.B.M. de Coninck Emacolex Drs. B.M. van Elk Mr. drs. D.S. Slijkerman Drs. F.W. Weijers Subgroup Parallel Import Drs. F.W. Weijers Homeopathic Medicinal Products Working Group (HMPWG) Drs. E. van Galen (Chair through December 2010) Dr. B.H. Kroes Dr. H.M.A. Kuin Advisory Board of the Organisation for Professionals in Regulatory Affairs (TOPRA) Drs. A.A.W. Kalis HMA-Working Group (veterinary) PSUR Synchronisation and Work-sharing Drs L.J.M.M. van Hooft

HMA Management Group Drs. A.A.W. Kalis (voorzitter) Drs. B.M. van Elk (permanent secretariat) 136 135

MEB groups or committees as at 31 December 2010 Expert Groups Paediatric Medicines Dr. J.A.J.M. Taminiau (chair) Drs. A.I.M. Wesseling (secretary) Dr. H. van den Berg (member) Pharmacovigilance Dr. A.A.M. Franken (chair) Dr. S.M.J.M. Straus (secretary) Advanced Therapies Prof. dr. H.G.M. Leufkens (chair) Dr. ir. J.H. Ovelgönne (secretary) Dr. C.C. Gispen-de Wied Drs. B.M. van Elk Medical Practice Prof. dr. Y.A. Hekster (chair) Drs. G.M. Janse-de Hoog (secretary) Drs. C.F.M. Rosmalen Drs. S. H. Ebbinge Dr. M. Weda (RIVM) Drs. D.A. van Riet-Nales (RIVM, alternate)

Research Committee Prof. dr. C. Neef (chair) Dr. C. Gispen-de Wied (secretary) Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.W. Hoes Prof. dr. H.G.M. Leufkens Complaints Committee Drs. M.A.B.M. de Coninck Mr. drs. D.S. Slijkerman Other MEB participation in nationwide committees Board for Pharmaceutical Medicine (SFG) Prof. dr. P.A. de Graeff (member) Consultation between MEB and Dutch patient organisations Dr. A.C.G. Voordouw (advisor) Records Management Convention (RMC) R. van den Hoorn Cogem (Committee on Genetic Modification) Dr. ir. J.H. Ovelgönne Dr. S. Simonian

Other MEB committees Authorisation Contact Committee (CCR) Prof. dr. H.G.M. Leufkens Drs. A.A.W. Kalis Administrative Consultations KNMP – KNMG – NHG – NVZA – MEB Prof. dr. H.G.M. Leufkens Drs. B.M. van Elk Consultation between MEB and Dutch Patient Organisations Prof. dr. H.G.M. Leufkens (chair) Drs. E.M.A. Breeveld (secretary) B. Klijn Objections Committee Prof. dr. G.J. Mulder Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Mr. drs. D.S. Slijkerman

Additives Product Authorisation Ir. E. Top (secretary) Drs. D.G. Vreeswijk Drs. B. Schat Status Determination Working Group Drs. J.A. Jonis Drs. F.W. Weijers Authorisations Working Group J.M.J. Schipper Dr. P. Hekman Ir. F. Verheijen Programme Enforcement Working Group J.M.J. Schipper Distribution Control Project Team J.M.J. Schipper Drs. A. Kamphuis Customs Working Group Drs. A. Kamphuis J.M.J. Schipper

136 137

Animal Act Working Group J.M.J. Schipper

Veterinary Medicines Sounding Board Group Drs. A. Kamphuis J.M.J. Schipper HPV Sounding Board Group Dr. T.G.J. van Rossum National Headlice Working Group Dr. T.G.J. van Rossum E. Wijnans Veterinary Medicines Authorisation Committee Drs. F.H. Pluimers (chair) Dr. H.F. Egberink Dr. A.L.J. Gielkens Dr. D.G. Groothuis Prof. dr. W. Seinen Drs. N. Wijne-Raemakers Pharmaceuticals, Veterinary Medicinal Products and Water Environment Working Group Drs. B.M. van Elk Drs. V.A. Geluk Ir. G.J. Schefferlie Medicines Clearance from Sewerage Project Drs. V.A. Geluk Dutch Working Group on Preliminary Consultations, Codex Committee Veterinary Drug Residues in Food Ir. G.J. Schefferlie Orphan Drug Steering Group Dr. J.P.T. Span Dr. A.C.G. Voordouw

138 137

Appendix G Overview of scientific publications by employees of the MEB in 2010

This is an overview of the scientific publications that MEB employees individually or collaboratively worked on during 2010. These publications do not necessarily reflect the opinion of the MEB.

Stem Cell Therapy – Evaluation of Risk Factors Herberts C.A., Kwa M.S.G., Hermsen H.P.H. RIVM Letter Report 360060002/2010. 2010, January 2010.

Influence of intensive versus conventional glucose control on microvascular and macrovascular complications in type 1 and 2 diabetes mellitus Mattila T.K., de Boer A. Drugs. 2010 Dec 3;70(17):2229-45.

Guidance prepared on stem cells SCRIP World Pharmaceutical News, 16 April, 2010, No 3492.

Comparison of methods for identifying patients at risk of medication-related harm van Doormaal J.E., Rommers M.K., Kosterink J.G., Teepe-Twiss I.M., Haaijer-Ruskamp F.M., Mol P.G. Qual Saf Health Care. 2010 Dec; 19(6):e26. Computerized physician order entry (CPOE) system: expectations and experiences of users van Doormaal J.E., Mol P.G., Zaal R.J., van den Bemt P.M., Kosterink J.G., Vermeulen K.M., Haaijer-Ruskamp F.M. Journal of Evaluation in Clinical Practice.2010 Aug; 16(4):738-43. Comparison of potential risk factors for medication errors with and without patient harm Zaal R.J., van Doormaal J.E., Lenderink A.W., Mol P.G., Kosterink J.G., Egberts T.C., HaaijerRuskamp F.M., van den Bemt P.M. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010 Aug;19(8):825-33. Vergelijking van potentiële risicofactoren voor medicatiefouten met en zonder schade Zaal R.J., van Doormaal J.E., Lenderink A.W., Mol P.G., Kosterink J.G., Egberts T.C., HaaijerRuskamp F.M., van den Bemt P.M. PW Wetenschappelijk Platform. 2010;4(1): 2-6. Is dit vaccin schadelijk? Wijnans L., Brandt-Dominicus H., van Rossum T., Voordouw B. Ned Tijdschr Med Microbiol 2010;18(3): 25-25

138 139

Isotretinoin use and compliance with the Dutch Pregnancy Prevention Programme: a retrospective cohort study in females of reproductive age using pharmacy dispensing data Teichert M., Visser L.E., Dufour M., Rodenburg E., Straus S.M.J.M., De Smet P.A., Stricker B.H. Drug Saf. 2010 Apr 1;33(4):315-26. The association of serum testosterone levels and ventricular repolarization van Noord C., Dörr M., Sturkenboom M.C., Straus S.M.J.M., Reffelmann T., Felix S.B., Hofman A., Kors J.A., Haring R., de Jong F.H., Nauck M., Uitterlinden A.G., Wallaschofski H., Witteman J.C., Völzke H., Stricker B.H. Eur J Epidemiol. 2010;25(1):21-8. Mapping the Safety Profile of Biologicals: A disproportionality analysis using the WHO Adverse Drug Reaction Database, VigiBase Giezen T.J., Mantel-Teeuwisse A.K., Meyboom R.H.B., Straus S.M.J.M., Leufkens H.G.M., Egberts T.C.G. Drug Saf. 2010 Oct; 33(10:865-878. Serum glucose and insulin are associated with QTc and RR intervals in non-diabetic elderly van Noord C., Sturkenboom M.C., Straus S.M.J.M.,Hofman A., Kors J.A., Witteman J.C., Stricker B.H. Eur J Endocrinol. 2010(162):241-248. Insomnia medication: Do published studies reflect the complete picture of efficacy and safety? Mattila T., Stoyanova V., Elferink A., Gispen-de Wied C.C., de Boer A., Wohlfarth T. Eur Neuropsychopharmacology. 2010 Nov 15. [Epub ahead of print]

Mapping the Safety Profile of Biologicals – A Disproportionality Analysis Using the WHO Adverse Drug Reaction Database, VigiBase Giezen T.J., Mantel-Teeuwisse A.K., Meyboom T.H.B., Straus S.M.J.M., Leufkens H.G.M., Egberts T.C.G. Drug Saf. 2010 Oct 1;33(10):865-78.

Regulatory scientific advice in drug development: does company size make a difference? Putzeist M, Mantel-Teeuwisse A.K., Gispen-De Wied C.C., Hoes A.W., Leufkens H.G.M. Eur J Clin Pharmacol. 2011 Feb; 67(2):15764.Epub 2010 Nov 4.

Effects of the Pharmaceutical Technologic Aspects of Oral Pediatric Drugs on Patient-Related Outcomes: A Systematic Literature Review van Riet-Nales D.A., Schobben A.F.A.M., Egberts T.C.G., Rademaker C.M.A. Clin The. 2010 May; 32(5): 924-38. The EU paediatric regulation effects on psychopharmacology in Europe Stoyanova-Beninska V.V., Wohlfarth T., Isaac M., Kalverdijk L.J., van den Berg H., Gispen-de Wied C.C. Eur Neuropsychopharmacology. 2010 Jul 9. [Epub ahead of print] Compliance with Pregnancy Prevention Programs of isotretinoin in Europe: a systematic review Crijns H.J.M.J., Straus S.M.J.M., Gispen-de Wied C.C., de Jong-van den Berg L.T.W. Br J Dermatol: 29 July 2010. Safety-Related Regulatory Actions for Orphan Drugs in the US and EU: A Cohort Study Heemstra H.E., Giezen T.J., Mantel-Teeuwisse A.K., de Vrueh R.L.A., Leufkens H.G.M. Drug Saf. 2010 Feb; 33(2): 127-37 A Decade of Safety-Related Regulatory Action in the Netherlands - A Retrospective Analysis of Direct Healthcare Professional Communications from 1999 to 2009 Mol P.G.M., Straus S.M.J.M., Piening S., de Vries J.T.N., de Graeff P.A., Haaijer-Ruskamp F.M. Drug Saf. 2010 Jun 1; 33(6): 463-474. Beoordeling en bewaking van geneesmiddelen Nuver J., Lagendijk M. AIOS. 2010 Jun; 21(2):18-19.

140 139

Appendix H Glossary

BNV Botanicals and Novel Foods Unit. CAT Committee for Advanced Therapies. CBG/BD Veterinary Medicinal Products unit. Centralised procedure Procedure whereby one marketing authorisation is granted that is valid in all Member States of the European Union. This authorisation is issued by the European Commission. CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use: the EMA’s scientific committee for human medicines. CMD(h)/CMD(v) Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures (human/veterinary). CMS Concerned Member State in the mutual recognition procedure or Decentralised Procedure. COMP Committee for Orphan Medicinal Products: EU Committee for Orphan Medicinal Products. CVMP Committee for Veterinary Medicinal Products: the EMA’s scientific committee for veterinary medicines. DCP Decentralised Procedure. The Decentra lised Procedure is a European authori sation procedure. It may be used to obtain a marketing authorisation in several member states when the applicant does not yet have a marketing authorisation in any country. DHPC Direct Healthcare Professional Communi cation: a letter containing important safety information with regard to medicinal products, which is sent to physicians, pharmacists. Duplex product A product with a dossier identical to that of a product that has already been autho rised. EL&I Ministry of Economic Affairs, Agriculture and Innovation. EMA European Medicines Agency. 140 141

EU European Union. EudraVigilance European database for the electronic reporting of adverse events. Generic product Medicine with a file that refers to the pharmacotoxicological, clinicopharmaco logical and clinical data in the file of a medicine that has been authorised for at least 10 years. GS General Sale: non-prescription medicine that is on general sale. HMA Heads of Medicines Agencies: the directors of the European medicines regulatory authorities. Identical product A product that can be authorised using an abbreviated procedure and an abbre viated dossier since it is identical to an existing, authorised product. Lareb Netherlands Pharmacovigilance Centre (Lareb): Coordinates adverse event reports submitted by physicians and pharmacists on behalf the MEB. MEB Medicines Evaluation Board. MRP Mutual Recognition Procedure see Mutual Recognition Procedure. Mutual Recognition Procedure The recognition of a marketing authorisation awarded in one member state of the European Union by the other member states. The assessment report from the country that issued the first marketing authorisation (the RMS) for the medicinal product in question is made available to the other member states. Novel Foods Foods or food ingredients that were not consumed in significant quantities in Europe before 15 May 1997. NUI Non Urgent Information: a non-urgent request for information by an EU member state relating to the possible risks to public health posed by a medicinal product. Orphan drug Orphan Drug: medicine for the treatment of a rare disease.

Parallel imported product A medicinal product identical to one authorised in the Netherlands, but which is imported from a different member state of the European Economic Area (EEA). PDO Pharmacy and drugstore only: a non- prescription medicine that is available only via a pharmacy and chemist. Pharmacopoeia An official list of medicinal products detailing their pharmaceutical characte ristics, etc. Pharmacovigilance The proactive and reactive monitoring of the risks of medicinal products. PO Pharmacy Only: a non-prescription medicine that is available only via a pharmacy. PSUR Periodic Safety Update Report: periodic safety update report from the Marketing Authorisation Holder of a medicine. PT Group Pharmacotherapeutic group: Section of the MEB that assesses a certain group of medicines. RA Rapid Alert: a request by an EU member state or the EMA for a swift response and/ or reply to an information request about the risks of a medicine. Rapporteur A CHMP member who carries out or commissions the assessment of a medicinal product via the Centralised Procedure. REG NL-number Unique marketing authorisation number of a medicinal veterinary product. RIVM Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (National Institute for Public Health and the Environment). RMP Risk Management Plan: marketing authorisation holders evaluate the possible future risks of a medicine and produce a Risk Management Plan to control these risks. RMS Reference Member State: Reference Member State in the mutual recognition procedure.

RVG number Unique marketing authorisation number of a medicinal product (previously: Register of Packaged Medicines). SAWP Scientific Advice Working Party European: working group for scientific advice. SPC Summary of Product Characteristics: detailed product information for physicians and pharmacists. Traditional herbal medicines Herbal medicines that have been used in medical practice for at least 30 years prior to the application date (including 15 years in the European Union). VNV Committee Dutch Committee on the Safety Assessment of Novel Foods. VWS The Ministry of Health, Welfare and Sport. Wob Government Information Public Access Act. ZBO Zelfstandig Bestuurs Orgaan (Independent Administrative Body).

142 141

Colofon

Colophon

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen


Bezoekadres Kalvermarkt 53 2511 CB Den Haag

Visitors address Kalvermarkt 53 2511 CB The Hague The Netherlands

Correspondentie adres Postbus 16229 2500 BE Den Haag telefoon 070 356 74 00 fax 070 356 75 15 internet: www.cbg-meb.nl

Correspondence address P.O. Box 16229 2500 BE The Hague The Netherlands phone +31 70 356 74 00 fax +31 70 356 75 15 internet: www.cbg-meb.nl

Projectbegeleiding / Project Management Rosien van Cann Liesbeth Breeveld Conceptontwikkeling / Concept Annemarie Jongejan Redactie / Editorial office Annemarie Jongejan Rosien van Cann Ontwerp en opmaak / Design and layout Faydherbe/De Vringer, Den Haag Fotografie / Photography Bart Versteeg, Den Haag

142 143

Den Haag, mei 2011 / The Hague, May 2011

transparent

independent

patient centric governance

benefit/risk RATIO scientific

drugchain

pharmacovigilance

evidence-based

lifecycle

Jaarverslag Annual Report

Recommend Documents