Farmakologická léčba BPH
J. Krhut FN Ostrava–Poruba
Anatomie DCM u muže
BPH vs. CaP
Epidemiologie BHP BPH histologicky: věk: 40 let 50 let 80 let
8% 50 % 88 %
BPE (benign prostatic enlargement): u 50 % mužů s histologickou BHP BOO (benign oulet obstruction): pouze část mužů s BPE
Berry SJ et al. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984, 132(3), 474-9.
Karcinom prostaty incidence ca prostaty 73/100.000 v ČR cca 7.000 nových onemocnění ročně nejčastější ZN u mužů – 17,9%
Benigní hyperplázie prostaty Co vlastně léčíme? Léčíme prostatu? Léčíme symptomy? Může za všechny symptomy prostata?
Lower urinary tract symptoms LUTS Jímací symptomy
Mikční symptomy
Postmikční symptomy
Urgence
Slabý proud moči
Odchod moči po ukončení mikce
Frekvence
Přerušovaný proud moči
Pocit neúplného vyprázdnění
Nykturie
Nutnost tlačení při močení
Inkontinence
Obtížné spuštění močení
BPH vs. LUTS Může za všechny symptomy dolních močových cest prostata?
Etiologie LUTS
Role urologa vyloučit Ca P léčit symptomy DCM zpomalit progresi
Co nás zajímá před započetím terapie?
Jaké má pacient symptomy? Má pacient subvezikální obstrukci? Je pacient v riziku progrese subvezikální obstukce?
LUTS muži vs. ženy
Milsom I, Irwin DE. A Cross-Sectional, Population-Based, Multinational Study of the Prevalence of Overactive Bladder and Lower Urinary Tract Symptoms: Results from the EPIC Study. Eur Urol 2007, Suppl 6, 4-9.
LUTS muži vs. ženy
Milsom I, Irwin DE. A Cross-Sectional, Population-Based, Multinational Study of the Prevalence of Overactive Bladder and Lower Urinary Tract Symptoms: Results from the EPIC Study. Eur Urol 2007, Suppl 6, 4-9.
LUTS muži vs. ženy
Milsom I, Irwin DE. A Cross-Sectional, Population-Based, Multinational Study of the Prevalence of Overactive Bladder and Lower Urinary Tract Symptoms: Results from the EPIC Study. Eur Urol 2007, Suppl 6, 4-9.
LUTS muži vs. ženy
Milsom I, Irwin DE. A Cross-Sectional, Population-Based, Multinational Study of the Prevalence of Overactive Bladder and Lower Urinary Tract Symptoms: Results from the EPIC Study. Eur Urol 2007, Suppl 6, 4-9.
Obstrukční symptomy
Alfa-blokátory inhibice alfa-1-receptorů v hrdle moč. měchýře – relaxace hladké svaloviny, pokles dynamické obstrukce
α-blokátory
účinek na spinální úrovni
Relaxace hladkého svalstva hrdla měchýře ?
Blokátory 5-alfa-reduktázy blokáda přeměny testosteron na dihydro-testosteron – primární androgen indukující růst prostaty efekt – epiteliální atrofie, redukce objemu prostaty, pokles statické obstrukce
Efekt léčby Intenzita benefitu
Čas
Inhibitory 5reduktázy
Alfablokátory
Zlepšení symptomů/proudu
Počátek úlevy symptomů během 1–2 týdnů
Krátkodobá prevence progrese symptomů
Udržení symptomatického benefitu
Snížení objemu prostaty
Udržení snížení objemu prostaty
Snížení dlouhodobého rizika akutní močové retence a operace
Intenzita benefitu
Čas
Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547–54. Madersbacher S et al. Eur Urol 2007;51:1522–33. Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006;5:716–21
Je BPE/BOO progresivní onemocnění? International Prostate Symptome Score (IPSS): Nárůst IPSS o 0,18 bodů ročně u mužů ve věku 40-79 let Maximální průtok moči (Qmax): Snížení Qmax o 2% ročně u mužů ve věku 40-79 let
Jacobsen SJ, et al: Natural history of prostatism: longitudinal changes in voiding symptoms in community dwelling men. J Urol 1996; 155: 595-600
Jak lze definovat progresi u mužů s LUTS a BHP? Zhoršování symptomů Zvětšování prostaty (růst BOO) (?) Zvyšování rizika závažných komplikací (retence moči) Zvyšování rizika operační léčby
Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547–54; McVary KT. Clin Ther 2007;29:387–98
Stanovení rizika progrese obstrukce
muži s BPH ≥ 50 let středně těžké až těžké příznaky (IPSS ≥12) objem prostaty ≥ 30 ml hladina PSA ≥ 1,5 ng/ml Qmax ≤15 ml/sec
Jacobsen SJ, et al: Natural history of prostatism: longitudinal changes in voiding symptoms in community dwelling men. J Urol 1996; 155: 595-600
Kumulativní riziko progrese onemocnění
Progrese definována jako nárůst o 4 a více IPSS bodů oproti base-line, akutní retence moči, inkontinence moči, renální selhání a infekce močových cest Marberger M, et al: The MTOPS Study: New findings,new insights and clinical implications for the management of BPH. Eur Urol Suppl 2006; 5: 628-633
CombAT – riziko močové retence nebo operace pro BPH Vyšší výskyt akutní močové retence nebo operací pro BHP ve skupině s tamsulosinem byl zjevný od 8. měsíce a tento rozdíl se v čase zvětšoval až do 48. měsíce Relativní snížení rizika o 66 % pro akutní močovou retenci nebo operaci pro BHP při kombinované léčbě v porovnání s tamsulosinem po 4 letech (absolutní snížení rizika o 7,7%)
Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010;57:123–31
Změna IPSS Kombinace signifikantně více zlepšila příznaky
Změna IPSS body
vs. dutasterid od 3. měsíce, vs. tamsulosin od 9. měsíce
0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7
kombinace
dutasterid
tamsulosin
p<0,001 combination vs. dutasterid p<0,001 combination vs. tamsulosin
-2,8 -3,4 -4,5
-4,8
-4,4
-4,0 -4,7
-4,8 -5,4
0 Roehrborn J Urol 2008
3
6
9
-4,8
-4,9 -4,5
-5,0 -4,4
-4,9 -4,3
-4.8
-4.9
-5.0
-4.9
-6,0
-6,0
-6,2
-6,2
12 15 měsíc
18
21
24
-4,2 -4,5 -5,6
Zlepšení Qmax Kombinace signifikantně více zlepšila Qmax vs. obě monoterapie od 6. měsíce
Změna Qmax ml/s
kombinace
dutasterid
tamsulosin
p<0.006 combination vs. dut p<0.006 combination vs. tam
3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
2.0
2.0
2.3
2.4
1.8
1.9
2,4 1,9
1.5 1.2 1.2 0.9
0 Roehrborn et al. J Urol 2008
6
12 Treatment month
1.1
18
0.9
24
0,9
Redukce objemu prostaty Redukce objemu prostaty ve 24. měsíci v %
0
0*
-5 -10
kombinace
-15
dutasterid
-20
tamsulosin
-25
-30
*p<0,001 Combination vs. Tamsulosin Roehrborn et al. J Urol 2008
-26,9
-28,0
Redukce objemu tranzitorní zóny Redukce objemu tranzitorní zóny ve 24. měsíci v %
15 8,8*
10 5 0 -5 -10
kombinace
-15
dutasterid
-20 -25
-23,4
-30
*p<0.001 Combination vs. Tamsulosin Roehrborn et al. J Urol 2008
-22,8
tamsulosin
Guidelines Alfa-blokátory
5ARI
Kombinační léčba (alfa-blokátor + 5ARI)
EAU
U pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky BHP.
U pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky BHP a zvětšenou prostatou (> 40 ml); nebo zvýšeným PSA (>1,4 - 1,6 µg/l). 5ARI mohou zabraňovat progresi onemocnění s ohledem na AUR a potřebu chirurgického výkonu.
U pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky BHP, zvětšenou prostatou (> 40 ml) a sníženým Qmax (riziko progrese BHP). Kombinovaná terapie není doporučována pro krátkodobou terapii (< 1 rok).
AUA
U pacientů s obtěžujícími středně těžkými až těžkými příznaky BHP (AUA-SI ≥8)
U pacientů s příznaky BHP a prokazatelným zvětšením objemu prostaty. 5ARI mohou být použity k prevenci progrese LUTS a ke snížení rizika močové retence a operace prostaty v budoucnu.
Vhodná a účinná terapie u pacientů s příznaky BPH a prokazatelným zvětšením objemu prostaty, zvýšenou hladinou PSA, případně se zvětšeném objemu prostaty při vyšetření per rectum.
NICE (UK)
U pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky BPH
U pacientů s příznaky BHP a prostatou, která je odhadem větší než 30 ml nebo s PSA >1,4 ng/mL a u pacientů s vysokým rizikem progrese.
U pacientů s obtěžujícími středně těžkými až těžkými příznaky BHP a prostatou, která je odhadem větší než 30 g, nebo hladinou PSA vyšší než 1,4 ng/ml.
Efekt léčby obstrukce
Není to málo, Antone Pavloviči?
Jímací symptomy
Obstrukce
OAB
?
Jímací symptomy BOO je prokazatelná u 48-53% mužů s LUTS BOO je relativně velmi řídká u mužů pod 50 let věku Detruzorová hyperaktivita je prokazatelná pouze u 50% mužů s BOO
Detruzorová hyperaktivita prokazatelná u 43% mužů bez BOO
Knutson T et al. BHP with coexisting overactive bladder dysfunction – an everyday urologic dilemma. Neurourol Urodyn 2001, 20(3): 23747. Sibley GN et al. The physiological response of the detrusor mucsle to experimental bladder outflow obstruction in the pig. Br J Urol 1987, 60(4): 332-6. Van Venrooij GE et al. Correlation of urodynamic changes with changes in symptoms and well-being after transurethral resection of the prostate. J Urol 2002, 168(2): 605-9. Laniado ME et al. Serum prostate-specigic antigen to predict the presence of bladdet outlet obstruction in men with urinary symptoms. BJU Int 2004, 94(9): 1283-6.
Jímací symptomy Efekt alfa-blokátorů na redukci symptomů OAB je asi 35% Jímací symptomy odeznívají po chirurgickém odstranění obstrukce v 50%
Kaplan SA et al. Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder: a randomized controlled trial. Jama 2006. 296(19): 2319-28. Eckhardt MD, van Venrooij GE, Boon TA. Symptoms, prostate volume, and urodynamic findings in elderly male volunteers without and with LUTS and in patients with LUTS suggestive of benign prostatic hyperplasia. Urology 2001, 58(6): 966-71.
Opravdu za všechno může „prostata“?
Jímací symptomy Neurologické nemoci
Stáří organismu
Stáří detruzoru
OAB
Hormonální změny
Obstrukce
Léky
Ischemie detruzoru
????????
Efekt anticholinergika
CNS
Měchýř
Anticholinergika v léčbě LUTS u mužů
J Urol 2006; 175: 999-1004
Anticholinergika v léčbě LUTS u mužů – bezpečnost Autoři
Athanasopoulus et al. (2003)
Lee et al. (2005)
Kaplan et. al (2006)
MacDiarmid et al. 2008) Shrnutí
Počet Délka pacientů ve Podávána léčba léčby (v PVR (ml) studii měsících)
50
Tamsulosin vs. Tamsulosin + Tolterodin
211
Doxazosin vs. Doxazosin + propiverin
879
Tamsulosin vs. Tolterodine vs. Tamsulosin + Tolterodine vs. Placebo
420
Tamsulosin + placebo vs. Tamsulosin + Oxybutinin
1560*
3
-4,2
Výskyt AUR
0
IPPS
QoL
Zlepšení jen u kombinované terapie (p=0,0003)
NR Zlepšení v obou skupinách (p<0,05), jímací symptomy a urgence zlepšeny Zlepšení v obou jen u kombinované skupinách terapie (p<0,05)
Mikční deník
NR
Zlepšení polakisurií a průměrného mikčního objemu v obou skupinách, při +20,7 kombinované terapii zlepšení 2 (p=0,002) 0 výraznější. UUI, počet urgentní episod, polakisurie a nykturie zlepšeny Zlepšení u při kombinované léčbě tamsulosinu a (p<0,005; p=0,003; p<0,001; kombinované p=0,002 vs. placebo); UUI 7 pacientů (3 terapie (p=0,003; rovněž zlepšena při samotné placebo, 2 p=0,007 vs. placebo), Zlepšení u léčbě tolterodinem (p<0,008 vs. tolterodine, 2 Samotná léčba kombinované placebo); ve skupině +25 kombinovaná, tolterodinem bez terapie (=0,003 tamsulosinu bez signifikantního 3 (p<0,004) 0 tamsulosin) zlepšení IPSS vs. Placebo) zlepšení Signifikantní zlepšení QoL Frekvence Signifikantní při výskyt PVR zlepšení IPSS při kombinované >300 ml kombinované terapii vs. byla 2,9% terapii vs. tamsulosin + vs. 0,5%, tamsulosin + placebo 3 p=0,12 0 placebo (p=0,006) (p=0,006) NR 7/1560 2,86** 23 ml** (0,45%)
Urodynamické parametry Qmax zlepšeno v obou skupinách (p=0,0001; p=0,02), PdetQmax pokles jen u kombinované terapie (p=0,0082)
Qmax zlepšeno v obou skupinách (p<0,05)
Qmax a PVR signifikantně nezměno v žádné skupině
Výskyt poklesu Qmax pod 5ml/s nebyl v obou skupinách statisticky signifikantní 3,8% vs. 5,7%, p=0,49)
Léčebná doporučení Symptomy
α1-blokátory
BOO (low risc)
BOO (high risc)
Blokátory 5-AR
OAB OAB+ BOO
Anticholinergika
()
Jakou roli v léčbě BPH mají přírodní preparáty? Extrakty saw palmetto, pygeum africanum
Jakou roli v léčbě BPH mají přírodní preparáty? The guidelines committee is unable to make specific recommendations about phytotherapy of male lower urinary tract symptoms because of the heterogeneity of the products and the methodological problems associated with meta-analyses.
Nykturie Je nykturie symptomem benigní hyperplázie prostaty?
Stížnost na nutnost jít se vymočit v noci Každá nykturie je předcházena a následována spánkem
Nykturie Je nykturie symptomem benigní hyperplázie prostaty?
Noční polyurie hlavní příčina nykturie (70-80%) definována jako abnormálně vysoká produkce moči během spánku (výdej >20% celkové diurézy u mladých a >33% u starých)
Noční polyurie u pacientů s nykturií Europe1 n=845
Japan2 n=41 males only
26%
17%
74%
83%
NP 1. Abrams et al. Neurourol Urodyn 2004;23:466 2. Chang et al. Urology 2006;67:541–544; 3. Weiss et al. J Urol 2009:181:538
USA3 n=934
12%
88%
Without NP
Noční polyurie Příčiny ICHS, hypertenze chronická žilní nedostatečnost syndrom spánkové apnoe léky
stárnutí (porucha diurnálních rytmů, necitlivost k ADH) ….. Léčba režimová opatření, desmopressin
Desmopressin v léčbě noční polyurie syntetický analog ADH Osmolarity
na renální V2 receptory má větší účinek než vasopresin
maximální sérové hladiny za 1,5 hod. po podání klinická odpověď cca v 60%
restrikce večerního příjmu tekutin !! Nørgaard et al. Neurourol Urodyn 2007;26:1008–1013
1200
800 700
900
600 500
600
400 300
300
200 100
0
0 0 1 2 3 4 5 Plasma vasopressin (pg/mL)3
Urine flow (mL/h)
neovlivňuje V1 receptory- absence nežádoucích vasopresorických a uterotonických účinků
Urine osmolarity (mOsm/L)
zvyšuje reabsorpci vody, koncentruje moč a snižuje její produkci
Flow
Desmopressin v léčbě noční polyurie Mean number of voids/night
3.5
n=144 p<0.0001
3.5
Women1
3.0
3.0
2.5
2.5
2.0
2.0
1.5
1.5
1.0
1.0
0.5
0.5
0.0
0.0
Placebo
Desmopressin
Baseline 1. Lose et al. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1106–1113; 2. Mattiasson et al. BJU Int 2002;89:855–862
n=151 p<0.001
Placebo
Men2
Desmopressin
Treatment (3-week double-blind phase)
Desmopressin v léčbě noční polyurie Duration of first sleep period (min)
Women1 300 250
Men2
+130 min
n=144 p<0.0001
300 250
+37 min
200
200
150
150
100
100
50
50
0
0
Placebo
Desmopressin
Baseline 1. Lose et al. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1106–1113; 2. Mattiasson et al. BJU Int 2002;89:855–862
n=151 p<0.001
+110 min
+24 min
Placebo
Desmopressin
Treatment (3-week double-blind phase)
Závěry Muži trpí nejen evakuačními, ale i jímacími symptomy V etiopatogenezi LUTS není kauzální souvislost mezi jímacími LUTS a BOO (BPH)
Léčba BOO nedostatečně řeší jímací symptomy Anticholinergika jsou účinná a bezpečná v léčbě jímacích symptomů u mužů Nykturie je ve většině případů důsledkem noční polyurie
Děkuji za pozornost
