Hematoloog

Sophia Kinderziekenhuis

Farmacovigilantie: het kind centraal Auke Beishuizen Kinderarts - Oncoloog/Hematoloog 19 november 2013 PPN bijeenkomst, Zoetermeer

Farmacovigilantie Geneesmiddelenbewaking om bijwerkingen van geneesmiddelen en problemen gerelateerd aan geneesmiddelen op te sporen, te beoordelen, te begrijpen en te voorkomen. Het gaat om aandacht voor de balans tussen de positieve effecten van geneesmiddelen en de nadelige neveneffecten (bijwerkingen). Volgens internationale regelgeving moeten deze activiteiten in onderlinge samenhang verricht worden door farmaceutische bedrijven, beroepsbeoefenaren en overheden. Sophia Kinderziekenhuis

Chemotherapie Vasulitis 6-MP


Fotosensibilistie bij asparaginase


Chemotherapie Stomatitis MTX


Farmacovigilantie bij kinderen Kinderen zijn geen kleine volwassenen Kinderen moeten groeien en zich ontwikkelen

Oncologie: Chemotherapie en risico’s/ (bij)werkingen (S)AE’s/ SUSAR’s Overleving en dood Vroege en late effecten Controle en regelgeving Sophia Kinderziekenhuis

“ Pediatrics does not deal with miniature men and women, with reduced doses and the same class of diseases in smaller bodies, but….it has its own independent range and horizon…” Dr. Abraham Jacobi, 1889

Het continuum van ontwikkeling Foetus Pasgeborene

Gewicht 2x bij 5 maand, 3x bij 1 jaar Lichaamsoppervlak 2x 1 jaar Energieverbruik 3-4x bij 1 jaar

Peuter/kleuter Schoolleeftijd Adolescent Volwassen


Geneesmiddelmetabolisme Darm

Bloedvat

Galkanaal

Absorptie

Verschillen in:

Levercel

Absorptie

Fase 1 Cytochroom P450

Vetoplosbaar geneesmiddel

Verdeling Metabolisme

O2

Fase I Fase II

-OH

Fase 2 Sulfotransferase -O-SO4

Via nier naar urine

Glucuronyltransferase -glucuronaat

Uitscheiding Genetisch Invloed van ziekte

Via gal naar feces Sophia Kinderziekenhuis

Invloed van leeftijd op opname geneesmiddel Orally Administered Penicillin (10,000 U/lb) Penicillin concentration (U/mL)

3.5 Preterm neonate

3

Fullterm neonate

2.5

Infants (2 wk-2 yr) Children (2-13 yr)

2 1.5 1

Huang et al. J Pediatr 1953;42:657

0.5 0 0

2

4

6

8

Time (hr) Sophia Kinderziekenhuis

Absorptie Maag pH Metaboliserende enzymen darm Efflux transporters (P-glycoproteine)

=> Netto: absorptie meestal lager bij kinderen Sophia Kinderziekenhuis

Veranderingen lever 20% minder hepatocyten Levercel helft volwassen formaat Distributie enzymen anders Bloedvoorziening verandert Bloedflow factor 4 ↓ Zuurstof factor 3 ↓ Sophia Kinderziekenhuis

Ontwikkeling nierfunctie (uitscheiding geneesmiddel) - 1e levensjaar snelle ontwikkeling - Volwassen waarde eind 1e levensjaar

en Vo lw as s

we ke n 12

A

te rm

80 70 60 50 40 30 20 10 0 Pr et er m

Klaring (ml/min/m2)

Inulineklaring


Relatie blootstelling geneesmiddel en (bij)effect Resultaat van leeftijdsafhankelijke geneesmiddelverdeling, uitscheiding en werking. Verschil in absorptie Veranderende lichaamssamenstelling beinvloedt distributie Ontogenie van metaboliserende enzymen en transporters Dynamische invloed van ontwikkelende nierfunctie Invloed van ziekte Invloed van ontwikkeling op werking en effect Sophia Kinderziekenhuis

Algemene risico factoren die een verhoogde kans geven op bijwerkingen bij kinderen Fysiologische factoren voor een verhoogd risico: Jonge leeftijd (neonaten en jonge kinderen verschillen veel van volwassenen) Continue veranderingen in medicijn dispositie gedurende ouder worden Indirecte veroorzakers voor een verhoogd risico: Vaker voorkomen van polyfarmacotherapie (bv. in NICU, oncologie) Langere ziekenhuisopnames (congenitale of chronische ziekten) Ernstige zieke kinderen (bv. oncologie) Iatrogene oorzaken voor een verhoogd risico: Gebruik van ‘unlicenced en off-label’ geneesmiddelen met te weinig informatie over de goede dosering bij kinderen Te weinig goed opgeleide dokters m.b.t. de farmacotherapie

bij kinderen


Komen bijwerkingen bij kinderen frequent voor? Kinderen1)

Volwassenen2,3)

Incidentie (%)

Incidentie (%)

95% CI

Range (%)

In ambulatory care (n=3)

1,46

0,70-3,03

0,7-2,7

Reason for admission(n=5)

2,09

1,02-3,77

0,59-4,1

5,1

Hospitalised children (n=8)

9,53

6,81-12,26

4,27-16,78

10,9

95% CI

7,9-13,9

1)

Impicciatore P, Choonara I, Clarkson A, Provasi D, Pandolfini C, Bonati M. Incidence of adverse drug reactions in paediatric in/outpatients: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Br J Clin Pharmacol. 2001 Jul;52(1):77-83.

2)

Einarson TR. Drug-related hospital admissions. Ann Pharmacother. 1993 Jul-Aug;27(7-8):832-40.

3)

Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1998 Apr 15;279(15):1200-5.


16

Jaarlijkse incidentie van ADRs op basis van ziekenhuisopnames. Aantalllen boven de kolommen zijn de absolute aantallen van ADRs voor het specifieke jaar. (From Le J, Nguyen T, Law AV, Hodding J. Adverse drug reactions among children over a 10-year period. Pediatrics. 2006 Aug;118(2):555-62.)

Conclusie: De meeste bijwerkingen zijn niet ernstig Sophia Kinderziekenhuis

Le J, Nguyen T, Law AV, Hodding J. Adverse drug reactions among children over a 10-year period. Pediatrics. 2006 Aug;118(2):555-62.

Geen significant verschil in ernst tussen de verschillende leeftijdsgroepen Sophia Kinderziekenhuis

Le J, Nguyen T, Law AV, Hodding J. Adverse drug reactions among children over a 10-year period. Pediatrics. 2006 Aug;118(2):555-62. Sophia Kinderziekenhuis



Verkeerde dosis is een typisch kinderprobleem

Kuitunen T, Kuisma P, Hoppu K. Medication errors made by health care professionals. Analysis of the Finnish Poison Information Centre data between 2000 and 2007. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64:769-74. Sophia Kinderziekenhuis

Kinderoncologie Farmacovigilantie in de kinderoncologie? - - algemene inleiding kinderoncologie - - chemokuren programma - - spiegels meten (MTX en asparaginase) - - registratie (Late effecten) - - minder chemotherapie - - nieuwe geneesmiddelen Sophia Kinderziekenhuis

Jaarlijkse incidentie van kanker per leeftijdsgroep in Nederland

Ned Tijdschr Oncol 2004;1:41-48 Sophia Kinderziekenhuis

Incidentie kanker per leeftijdsgroep

0 – 14 jaar

15 – 29 jaar

> 30 jaar

leukemie hersentumoren

carcinoom

lymfomen

kiemceltumoren

sarcoom

levertumoren

niertumoren

overig

neutroblastoom

melanoom


De “succes story” van het hagelschot: combinatie chemotherapie bij ALL


5 - jaars overleving bij kinderkanker (2010) Rhabdomyosarcoom Ewing sarcoom Osteosarcoom Wilms tumor Neuroblastoom PNET Astrocytoom Ependymoom Non-Hodgkin lymfoom Hodgkin lymfoom ANLL ALL

0%

20%

40%

60%

80%

100%

~ 75-80% genezing Sophia Kinderziekenhuis

Waardoor verhoogde overlevingskansen? -

Sinds 1960 introductie chemotherapie

-

Supportive care

-

Protocollaire behandeling

-

Combinatie van chemotherapie, chirurgie en radiotherapie

-

Beenmerg transplantatie

CAVE: lange termijn effecten


Lange termijn effecten Skelet en weke delen: lengtegroei ¾, disproportie, misvormingen Schildklier (~ 30%): hypo/(hyper)thyreoidie, nodi, kanker Gonaden: fertiliteit ¾ Hart en longen: pleura effusie, pericarditis, longfunctie ¾ Secundaire maligniteiten: schildklier, borst (20%), tractus digestivus, bot T.g.v. radiotherapie (dosis, bestralingsveld, leeftijd), maar ook van chemotherapie (m.n. alkylerende middelen) Sophia Kinderziekenhuis

Sperma onderzoek Normozoöspermie

MOPP +

MOPP -

N=17

N=4

4

4

1

-

3

-

9

-

(> 20 x 106) Oligozoöspermie (< 20 x 106) Ernstige oligozoöspermie (< 5 x 106) Azoöspermie


Late effecten kinderkanker

Nefrectomie en radiotherapie wegens Wilms’ tumor



Kuren programma (Ross protocol) sleutelwoord zoeken

Ad hoc

Zoeken en selecteren van behandelstrategie Sophia Kinderziekenhuis

Behandelstrategie is gekoppeld

Behandelstrategie verwijderen Sophia Kinderziekenhuis

Eerste kuur voorschrijven Start datum en locatie

Algemene gegevens

Meet gegevens Dosis

Informatie tab bladen Sophia Kinderziekenhuis

Terug in de behandelstrategie - Dag van de week Data doorgepland

Voorgeschreven kuur

Notatie protocol dag gewijzigd

Geplande kuur Sophia Kinderziekenhuis

voorschrijfscherm Uitstellen van een kuur

Invoer elders bepaalde creatinine

autorisatie



Chemotherapie schema acute lymfatische leukemie

0

1 ASP

ASP

2 jaar

MTX

Spiegelbepalingen: - Asparaginase (allergieën/ silent inactivation) - MTX (toxiciteit en effectiviteit)


Methotrexaat Shortening Infusion Time for High-Dose Methotrexate Alters Antileukemic Effects: A Randomized Prospective Clinical Trial (JCO 2011) Torben S. Mikkelsen, Alex Sparreboom, Cheng Cheng, Yinmei Zhou, James M. Boyett, Susana C. Raimondi, John C. Panetta, W. Paul Bowman, John T. Sandlund Ching-Hon Pui, Mary V. Relling, and William E. Evans

Between-course targeting of methotrexate exposure using pharmacokinetically guided dosage adjustments Jennifer L. Pauley • John C. Panetta • Kristine R. Crews • Deqing Pei • Cheng Cheng John McCormick • Scott C. Howard • John T. Sandlund • Sima Jeha • Raul Ribeiro • Jeffrey Rubnitz • Ching-Hon Pui • William E. Evans • Mary V. Relling

Cancer Chemother Pharmacol (2013) 72:369–378


Allergische reacties door asparaginase In induction native E-coli (or Erwinase): 2.5-3% (Duval 2002, Schrey 2011) During ‘short’ reinduction with native Coli asparaginase : ~ 35 % (BFM2000, EORTC, COG) During extended reinduction with native Coli asparaginase after E-coli in induction 51-75 % (Panosyan, 2004,

Appel 2008, Wang 2003)

During prolonged native E Coli asparaginase in intensification if NO asparaginase was given during induction: 15-20%

(Vrooman, PBC 2010 & Silverman, Blood 2001)


Silent inactivation van asparaginase During induction with native E-coli: BFM 2000

5/124

4 % (Schrey, PBC 2011)

During extended intensification with E-Coli asparaginase after native E-coli in induction CCG 1961

81/280

29% (Panosyan, JPHO 2004)

DFCI 00-01(IM)

19/189

10% (Vrooman, JCO 2013)

During extended intensification with PEG-asp after E-coli in induction: DCOG ALL-10 MR

?


Asparaginase studie Therapeutic Drug Monitoring (TDM): PEG ASP induction: 1.

intensification/maintenance MRG (30 weeks)


PEGasparaginase activity levels with/without allergy/ silent inactivation (PEGasp 2,500 U/m2 ; n=89) no hypersensitivity: n= 59

26% allergy 8% SI

allergy/silent inactivation: n= 30

43 Sophia Kinderziekenhuis


LATER POLIKLINIEK Years since last stop therapy 30,0 25,0 20,0

% 15,0 10,0 5,0 0,0 < 5 yr

5 tm 9 10 tm 14 15 tm 19 20 tm 24 25 tm 29 30 tm 34 35 tm 39 >= 40 yr

years Sophia Kinderziekenhuis


FAB LMB 96 TRIAL: resultaten in groep B

*

X

Chemotherapieschema B-NHL

1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 0

1

2

3

4

5

6

Years

Kaplan-Meier plot: EFS van alle patiënten en alle gerandomiseerde patiënten Sophia Kinderziekenhuis


NRC, 29-09-04

AD, 28-09-04

8-11-03

13-11-04


Achtergrond

Oorsprong in bijwerkingen 1938 sulfanilamide (107 doden) 1959 chloramphenicol (‘grey baby syndrome’) 1961 thalidomide (softenon) 1979 sodium valproate (depakine) (liver failure) 1980 aspirin (Reye’s syndrome)


‘t Jong WT, et al. NEJM 2000;343:1125-6ng

71% van de geneesmiddelen is niet onderzocht bij kinderen


Noodzaak studies bij kinderen - Geneesmiddelenonderzoek

bij volwassenen kan werking van geneesmiddelen bij kinderen niet voorspellen

- Niet mogelijk volwassen data te extrapoleren naar kinderen - Geneesmiddelen moeten bij kinderen bestudeerd worden - Metabolisme medicament bij verschillende leeftijdsgroepen - Correcte dosis - Veiligheid - Effectiviteit Sophia Kinderziekenhuis

Kan geneesmiddelen onderzoek bij kinderen? - Is het ethisch verantwoord / toegestaan? - Wat zijn de risico’s? - Wat is de belasting / zwaarte? - Welke ervaring is er al opgedaan? - Zijn er voldoende onderzoeksgegevens (preklinisch)?


Geneesmiddelen onderzoek bij kinderen Geen prioriteit bij farmaceutische industrie Kinderen zijn een te kleine en dure doelgroep Te kleine afzetmarkt Geen kindvriendelijke toedieningsvormen Ethische bezwaren vooral als er geen voordeel voor het kind lijkt te bestaan (Nee, tenzij of Ja, mits) “Commissie Doek”, november 2009 Sophia Kinderziekenhuis

Controverse Geneesmiddelenonderzoek bij kinderen verbieden

Contra Kinderen kunnen niet profiteren van nieuwe ontwikkelingen in de medische wetenschap Het is on-ethisch om kinderen nieuwe ontwikkelingen en genezingskansen te onthouden


Wat willen de ouders (VOKK) Het behoud van hoop en optimisme - 85% hoopt op therapeutisch effect - 11% neemt deel op advies van de arts - 4% onder druk van familieleden - altruïstische gevoelens, zo al aanwezig, spelen een geringe rol Bron: Shurin, Cleveland, USA


Fase I/II studie bij kinderen: Dasatinib Casus 1:

jongen 2 jaar Ph+ Acute lymfatische leukemie 4 jaar therapie wegens herhaalde recidieven April 2006 geïsoleerd CZS recidief: Dasatinib 13 maanden ‘goed’ leven

Casus 2:

Maar het is toch ongelooflijk ook dat een jongen van 15 zelf beslist of hij de medicijnen of chemo wel of niet neemt. En vooral hoe hij het deed. De laatste kuren In Rotterdam heeft hij gedaan terwijl hij wist dat de kans dat het wat deed heel erg klein was. Hij zei: Als het mij niet helpt dan misschien een ander wel ze moeten toch getest worden en hopelijk help ik er anderen mee. !!!! Weblog, jongen, 15 jaar Sophia Kinderziekenhuis

Hoe kunnen we (snel) nieuwe geneesmiddelen beschikbaar krijgen voor kinderen met kanker? -

Overleg farmaceutische industrie

-

Nieuwe veelbelovende medicijnen sneller beschikbaar krijgen vanuit volwassenen onderzoek

-

Huidig kankeronderzoek legt specifieke tumor targets bloot

-

Nieuwe potentieel goede medicijnen testen in preklinische modellen van kindertumoren -

cellijnen

-

diermodellen


Werkingsmecahnisme van SGN-35


Klinische data van SGN35 (adcetris)

CR na 2 cycli in een Hodgkin patiënt

Younes et al. NEJM 2010;363:1812-1821 Sophia Kinderziekenhuis

C25002: Ongoing phase 1/2 study of brentuximab vedotin in pediatric patients with relapsed or refractory HL or sALCL ASH 2013 data cut-off June 20, 2013 Best clinical response for all patients with at least 1 post baseline assessment and patients at the RP2D of 1.8 mg/kg Response (n=14) ORR

All patients (n=14)* n (%) (95% CI) 9 (64), (31, 89)

CR

3 (21), (5, 51)

PR

6 (43), (18, 71)

• RP2D: 1.8 mg/kg Q3wk was determined to be the RP2D of brentuximab vedotin for pediatric patients • PK: concentrations of brentuximab vedotin were dose proportional for 1.4 to 1.8 mg/kg • Phase 2: ongoing to determine the ORR in ~15 response-evaluable patients with relapsed/refractory sALCL (including at least 10 in first relapse) ~15 response-evaluable patients with relapsed/refractory HL. * One patient died at Cycle 2 Day 4, before response evaluation CI, confidence interval, The response-evaluable population is defined as patients who have received at least 1 dose of brentuximab vedotin, have measureable disease at baseline, and 1 postbaseline disease assessment.

Locatelli et al. ASH 2013, New Orleans, USA (Abstract #4378)

Millennium: The Takeda Oncology Company

C25002: Ongoing phase 1/2 study of brentuximab vedotin in pediatric patients with relapsed or refractory HL or sALCL ISHL 2013 data cut-off April 15, 2013 Most common treatment-emergent AEs (≥2 patients; N=12)

Safety: • All patients had any AE; 7 serious AEs were reported in 6 patients receiving 1.8 mg/kg

• 2 of 12 patients discontinued due to treatment-emergent AEs: Grade 3 hepatotoxicity, n=1; Grade 3 peripheral neuropathy, n=1

AE = adverse event

0

AE

• 4 Grade ≥3 SAEs occurred in 3 patients in the 1.8 mg/kg cohort: Grade 3 hepatotoxicity and Grade 3 febrile neutropenia (n=1), Grade 3 anaphylactic reaction (n=1), and Grade 5 cardiac arrest (n=1)

Number of patients 2

4

6

8

10

12

Nausea Pyrexia Abdominal pain upper Paresthesia Abdominal pain Diarrhea Musculoskeletal pain Rhinitis Cough Decreased appetite Fatigue Gastritis Hypokalemia Insomnia Leukopenia Lymphocyte count decreased Neuropathy peripheral Neutropenia Pain in extremity Vomiting Locatelli et al. ISHL 2013, Cologne, Germany (Abstract #132)

Millennium: The Takeda Oncology Company

Samenvatting Farmacovigilantie bij kinderen: - Kind is geen kleine volwassene - Bijwerkingen bij kinderen door verkeerde doseringen - Kinderoncologie: spiegelbepalingen, registratie en chemotherapie-computerprogramma - Nieuwe geneesmiddelen nodig voor betere overleving en minder morbiditeit en vervanging van toxische middelen Sophia Kinderziekenhuis


Percentage volwassen waarde (%)

Veranderingen in maag PH 250 200 150 100 50 0 Birth

1 wk

2 wk

3 wk 1 mos

Agunod et al. Amer J Digest Dis 1969;14:400 Mozam et al. J Pediatr 1985; 106:467 Rodgers et al, J Pediatr Surg 1978;13:13

3 mos 5-10 yr

adult

Gastrin Pepsin HCL production Sophia Kinderziekenhuis

Fase I metabolisme Cytochroom P450 Alcohol/aldehyde dehydrogenase Xanthine- en aminooxidase Esterases

140 120 100 80 60

mRNA

40

Enzymactiviteit

20

CYP3A7

0 Fo et us <2 4 1- h 8- 7d 28 g da n g 1- en 3 3- m n 12 d m 5- nd 1 Vo 5 j lw aa as r se n

% van volwassen

CYP3A4


Fase II metabolisme Conjugatie reacties (o.a. glucuronidering, sulfatering) Overlap substraten <=> enzym Toxische metabolieten! Algemeen: bij 3 maanden 25% activiteit Activiteit van UGT's (% volwassen) 10000

1000

100

10

1 Foetus

1-7dgn

1-3 mnd

3-12 mnd

Volw assen

0,1

0,01


Medicatie fouten

Kaushal R, Bates DW, Landrigan C, McKenna KJ, Clapp MD, Federico F, et al. Medication errors and adverse drug events in pediatric inpatients. JAMA. 2001 Apr 25;285(16):2114-20.

ADEs associated with a medication error are preventable, in children the risk for potential ADEs due to a medication error is greater Sophia Kinderziekenhuis

Voorbeelden van verkeerde doseringen bij kinderen Geneesmiddel

Fout

Patiënt

Erytromycin

i.v.

10 x OD

Neon.

Indomethacin

i.v.

≈ 10 x OD

Neon.

Tramadol

p.o.

3.5 mg/kg (normal 1-2)

4 jaar

Cetirizine

p.o.

≈ 10 x OD

4 jaar

Ketamine

i.v.

≈ 5-8 x OD for 2.5 h

4 jaar

Midazolam

p.o.

0.83 mg/kg ≈ 2 x OD

5 jaar

Chlorpromazine

p.o.

≈ 6 x OD

8v

OD = overdosis Sophia Kinderziekenhuis



Stage in medication use where error occurred Author

Setting

MD ordering

Kaushal, 2001

NICU, PICU wards

79%

Ross, 2000

NICU, PICU wards

Raju, 1989 Vincer, 1989

Transcribing 11%

Pharmacy dispensing

Rn administering

4%

4%

20%

20%

60%

PICU

3%

30%

60%

NICU

16%

8%

27%

8%

Walsh KE, Kaushal R, Chessare JB. How to avoid paediatric medication errors: a user's guide to the literature. Arch Dis Child. 2005 Jul;90(7):698–702


PEGasparaginase activity (IU/L)

PEGasparaginase week and trough levels during intensification two-week levels

3.4 2000 3.2 1000 3.0

2.8 500 2.6 100 2

1 10

0

5

10

15

20

25

30

weeks Sophia Kinderziekenhuis

Unlicensed en off-label Europees 2262 voorschriften bij 624 patients 70 60 50 40

Off-label % Unlicensed %

30 20 10 0

GB

FIN

DUI

IA

NL

Conroy et al. BMJ 2000;320:79-82 Sophia Kinderziekenhuis

Complete asparagine depletion during PEGasparaginase therapy in non-allergic MR patients

(normal asparagine level: 40-80 uM


Komen bijwerkingen bij kinderen frequent voor? Het aantal bijwerkingen is gerelateerd aan het aantal geneesmidelen wat tegelijkertijd gebruikt wordt Kinderen zijn over het algemeen gezonder in vergelijking met volwassenen (inclusief ouderen) In groepen kinderen met ernstige ziekten en veel geneesmiddellen gebruik zal er weinig verschil zijn t.o.v. volwassenen


Geneesmiddelverdeling Leeftijdsafhankelijke veranderingen 100 80 TBW 60

ECW Body Fat

40 20 0 Birth 3 mo

6 mo

9 mo

1 yr

5 yr

10 yr

20 yr

40 yr


Hematoloog

Recommend Documents