Prostaatcarcinoom Nieuwe behandelingen, nieuwe dilemma's
Jeroen Vincent Internist hematoloog-oncoloog
Inhoud • Inleiding • Castratie sensitief • Castratie resistent • Hormoontherapie • Chemotherapie
• Radionucleotide therapie • Toekomst
Prostaatcarcinoom • Meest voorkomende maligniteit bij mannen • De incidentie stijgt met de leeftijd en bedraagt in Nederland circa 104 per 100.000 mannen • Jaarlijks 2.500 doden • In Ned 10 jaarsoverleving 67-77%
Incidentie prostaatkanker [document op het internet]. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). Via: http://www.cijfersoverkanker.nl/selecties/incidentie_prostaatkanker/img51b6dc16cbc86?div=text&direction=up.
Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer
Behandeling prostaatcarcinoom in de jaren.
clinicaloptions.com/oncology
Zoledronic Acid[4]
LHRH agonists*[1,2]
Sipuleucel-T*[8]
Cabazitaxel*[7]
Abiraterone*[10]
Docetaxel*[5,6]
Mitoxantrone[3]
Denosumab[9]
Enzalutamide[ 11]
1984-1989
1996
2002
2004
....
2010
2011
Radium223[12]
* Approved agent for PCa
Reversible AR blockers[1,2] 1. The Leuprolide Study Group. N Engl J Med. 1984;311:1281-1286. 2. Crawford ED, et al. N Engl J Med. 1989;321:419-424. 3. Tannock IF, et al. J Clin Oncol. 1996;14:1756-1764. 4. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468. 5. Petrylak DP, et al. N Engl J Med. 2004;351:1513-1520. 6. Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1502-1512. 7. de Bono JS, et al. Lancet. 2010;376:1147-1154. 8. Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411-422. 9. Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813822. 10. de Bono JS, et al. N Engl J Med. 2011;364:1995-2005. 11. Scher HI, et al. ASCO GU 2012. Abstract LBA1. 12. Parker C, et al. ASCO GU 2012. Abstract 8.
Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer clinicaloptions.com/oncology
Beloop prostaatcarcinoom patiënt
Oncoloog
Uroloog Androgeen deprivatie Lokale therapie
chemotherapie Therapie na LHRH agonisten en Anti-androgenen Burden of disease
Asymptomatisch Nonmetastatic Castratie sensitive
Overlijden
Salvage therapy
Symptomatisch Under the care of ONCOLOGIST Metastatic Castratie resistent
Higano C, et al. In: Figg WD, et al. Drug management of prostate cancer; 2010.
Lokaal vs gemetastaseerd • Lokaal • Gemetastaseerd
Castratie resistent • Progressie aannemelijk door herhaaldelijke stijgingen van de serum-PSA-concentratie, en serumtestosteronconcentratie onder castratieniveau (<50 ng/dl, een grenswaarde die op basis van orchidectomie ruim 40 jaar geleden is afgesproken). castratieresistentie.
Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer clinicaloptions.com/oncology
Castration-Resistant Prostate Cancer
100,000 Advanced PCa
64,000 CRPC
Tumor Volume
173,000 PCa Localized
M0 Diagnosis
Primary PSA failure
M1
Second PSA failure = CRPC Androgen Deprivation Therapy
Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer
Behandeling prostaatcarcinoom in de jaren.
clinicaloptions.com/oncology
Sipuleucel-T*[8]
LHRH agonists*[1,2]
Zoledronic Acid[4]
Mitoxantrone[3]
Cabazitaxel*[7]
Denosumab[9] Abiraterone*[1
Docetaxel*[5,6]
0]
Enzalutamide[ 11]
1984-1989
1996
2002
2004
....
2010
2011
Radium223[12]
* Approved agent for PCa
Reversible AR blockers[1,2] 1. The Leuprolide Study Group. N Engl J Med. 1984;311:1281-1286. 2. Crawford ED, et al. N Engl J Med. 1989;321:419-424. 3. Tannock IF, et al. J Clin Oncol. 1996;14:1756-1764. 4. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468. 5. Petrylak DP, et al. N Engl J Med. 2004;351:1513-1520. 6. Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1502-1512. 7. de Bono JS, et al. Lancet. 2010;376:1147-1154. 8. Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411-422. 9. Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813822. 10. de Bono JS, et al. N Engl J Med. 2011;364:1995-2005. 11. Scher HI, et al. ASCO GU 2012. Abstract LBA1. 12. Parker C, et al. ASCO GU 2012. Abstract 8.
Patients With Bone Metastases From Pca Are at High Risk for Developing SREs Any Pathologic fracture Radiation therapy
Patients With SRE, %
Surgical intervention Spinal cord compression
24 months Saad F, et al. JNCI. 2002;94(19):1458-1468; Saad F, et al. Eur Urol Suppl. 2007;6(11):683-688.
Skeletal Complications Reduce Quality of Life in Prostate Cancer Patients Total
Physical
Functional
Emotional
Change/Standard Deviation
0
-0.1 -0.2 -0.3 -0.4 -0.5 -0.6 -0.7
Radiation to bone Pathologic fracture Other SREs
Change in FACT-G score for patients with an event vs patients without an event Data from Weinfurt KP, et al. Ann Oncol. 2005;16(4):579-584.
Chemotherapie • NB alleen bij symptomatische patiënt. Timing is essentieel • Docetaxel • overleving was het grootst in de driewekelijkse docetaxelgroep (med. 18,9 vs. 16,5 mnd. in mitoxantrongroep, verschil 2,4 mnd.). • bijwerkingen neutropenie (32 vs. 22%), vermoeidheid (53 vs. 35%), alopecia (65 vs. 13%), diarree (32 vs. 10%), nagelafwijkingen (30 vs. 7%), sensibele neuropathie (30 vs. 7%),
Tannock IF, Wit R de, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502-1512.
Cabazitaxel • Cabazitaxel is onderzocht bij patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom die eerder met docetaxel waren behandeld. • 755 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met cabazitaxel/prednison of mitoxantron/prednison. • Het primaire eindpunt was de mediane overleving • Significant groter in de cabazitaxelgroep (15,1 vs. 12,7 maanden, verschil 2,4 mnd.).
Bono JS deet al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147-1154.
En toen was er toch weer hormoontherapie…
Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer clinicaloptions.com/oncology
Androgen-Signaling Axis and Inhibitors
Androgen Biosynthesis Inhibitors (ABI): Ketoconazole Abiraterone TAK700
ABI
ARI
Second generation AR inhibitors (ARI): Enzalutamide (MDV3100) ARN509
Reprinted from Chen Y, et al. Lancet Oncology. 2009;10:981-991; with permission from Elsevier.
Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer clinicaloptions.com/oncology
Abiraterone: Mechanism of Action
Hypokalemia Hypertension Fluid overload ACTH
Suppression of renin
x5
Positive drive
Negative feedback
Pregnenolone
Deoxycorticosterone
x 10
Corticosterone
x 40
Aldosterone
CYP17: 17α-hydroxylase 17OH-Pregnenolone
17OH-Progesterone
x3
11-deoxycortisol
x4
Cortisol
CYP17: C17,20-lyase DHEA
x3
Androstenedione
Testosterone
< 1 ng/dL
Estradiol
< 80 ng/dL
< 2 ng/dL
Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571. Reprinted with permission © 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.
x2
x 1.5
Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer
Enzalutamide
clinicaloptions.com/oncology
Enzalutamide, orale AR antagonist
Testosterone synthesis
– Blokeert testosteron binding aan Tumor death Testosterone AR, verminderd transport AR T naar kern, remt DNA binding – Vertraagd groei en zorgt voor celdood in cellen resistent tegen bicalutamide
T
XEnzalutamide
AR 1 AR binding blocked X X 2 Nuclear Cell nucleus translocation No prednisone impaired required DNA binding and
3 activation blocked
1. Higano CS, et al. ASCO GU 2011. Abstract 134. 2. Scher HI, et al. Lancet. 2010;375:14371446.
Abiraterone en enzalutamide • Pre-chemo • Sinds kort beide geregistreerd
• Post chemo
Abirateron vs Enzalutamide Pre-chemo Enzalutamide1 Placebo
Steroiden
1 2
Interventie
Abiraterone2 Placebo
Interventie
-
-
+
+
Mediane behandelduur
4.4 maanden
16.6 maanden
22,2 maanden
22,2 maanden
Survival
30.2 maanden
NR
27,2 maanden
NR
rPFS
3,9 maanden
NR (FU 21 mnd)
8,3 maanden
16,3 maanden
QoL
5.6 mnd
11, 3 mnd
8.3 maanden
12.7 maanden
Tijd tot chemo
10,8 mnd
28 mnd
16,8 maanden
25,2 maanden
Bijwerkingen Gr 3-4
37%
43% (hypertensie)
42%
48%
Beer et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy; PREVAIL Investigators. N Engl J Med 2014;371(5):424-33. Ryan et al; COU-AA-302 Investigators. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368(2):138-48.
Abirateron vs Enzalutamide Post-chemo Enzalutamide1 Placebo
Interventie
Placebo
Interventie
-
-
+
+
Mediane behandelduur
3,0 mnd
8,3 mnd
12,8 mnd
12,8 mnd
Survival
13,6 mnd
18,4 mnd
10,9 mnd
14,8 mnd
rPFS
2,9 mnd
8,3 mnd
3,6 mnd
5.6 mnd
QoL
18%
43%
?
?
?
?
21%
19%
53,1%
45,3%
?
?
Steroiden
Bijwerkingen waardoor stop
Graad 3-4 toxiciteit 1 2
Abiraterone2
Scher et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97. De Bono et al; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364 (21):1995-2005.
Radionucleotiden • • • •
Samarium Strontium Rhenium Radium 223
Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer clinicaloptions.com/oncology
Radium-223 Targets Bone Metastases
Range of alpha-particle
Radium-223 Bone surface
Alpha-particles zorgen voor dsDNA breaks in tumor cellen Minimale penetration van alpha deeltjes (2-10 cell diameters) zorgen voor gelokalizeerde tumorcel afbraak met minimale schade aan het omliggende deel Parker C, et al. ASCO GU 2012. Abstract 8. Perez CA, et al. Principles and practice of radiation oncology. 5th ed; 2007.
Radium 223 • Behandeling bij alleen ossale metastasen • Vindt plaats in CZE • ALSYMPCA-studie • Placebo vs radium 223 • Primair eindpunt OS
Radium 2231
1
Placebo
Radium
Survival
11,3 mnd
14,9 mnd
Tijd tot botcomplicatie
9,8 mnd
15,6 mnd
QoL
16%
25%
Graad 3-4 toxiciteit
62%
56%
Parker et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369(3):213-23.
Toekomst • Sipuleucel-T • Cabozantinib • Ipilumimab • En nog vele anderen
Wanneer welke behandeling • • • • •
Effectiviteit? GLEASON score? Kruis resistentie? Keus patiënt? Financiën?
Commissie BOM
PASKWIL criteria • Palliatief, Adjuvant, Specifieke bijwerkingen, KWaliteit van leven, Impact van de behandeling en Level of evidence • In 2012 hernieuwde criteria • Kankersoort • Winst gerelateerd aan mediane overleving en therapielijn
• Vergelijken met referentiebehandeling • Ned richtlijn
• Kwaliteit van de studie • studiepopulatie respresentatief?
• Effectiviteit • Eindpunt OS, PFS, QoL. Winst in overleving van meer dan 2 maanden en/of een hazard ratio van lager dan 0,7 (relatieve winst van 30%)
• Kosten • Wordt gerapporteerd maar speelt geen rol in besluitvorming
Conclusie • De behandeling van het prostaatcarcinoom is de laatste jaren veel veranderd. • Met name botmetastasen vormen een probleem • Er zijn inmiddels een aantal behandelingen die de QoL verbeteren tegen weinig extra toxiciteit.
Vragen?
