Nieuwe behandelingen voor patiënten met een hoogrisiconeuroblastoom

Overzichtsartikelen

Nieuwe behandelingen voor patiënten met een hoogrisiconeuroblastoom New treatment strategies for patients with a high risk neuroblastoma K.C.J.M. Kraal, B.L.F. van Eck-Smit, M.M. van Noesel, H.N. Caron en G.A.M. Tytgat

Samenvatting

Summary

Neuroblastoom (NBL) is de meest voorkomende extra-craniale solide tumor op de kinderleeftijd. Per jaar krijgen ongeveer 20-25 kinderen in Nederland een NBL. De piekincidentie is 0-4 jaar, met een mediane leeftijd van 23 maanden. Het hoogrisicoNBL had tot voor kort een slechte prognose (overleving 30-40%). Met de toevoeging van immuuntherapie aan de hoogrisico-onderhoudsbehandeling is de overleving met 20% gestegen. (Ned Tijdschr Oncol 2013;10:11-9)

Neuroblastoma (NBL) is the most common extracranial solid tumour of childhood. There are approximately 20-25 children diagnosed with NBL per year in the Netherlands. The peak incidence is 0-4 years, with a median age of 23 months. Until recently, the prognosis of high risk NBL was still poor (30-40% survival). With the addition of immunotherapy to the high risk maintenance treatment regimen this has improved survival with 20%.

Inleiding Het neuroblastoom (NBL) is een tumor van de kinderleeftijd met een piekincidentie tussen 0-4 jaar. In Nederland worden per jaar 20-25 kinderen gediagnosticeerd met een NBL. Het NBL ontstaat vanuit voorlopers van het sympathische zenuwstelsel en kan overal in de grensstreng ontstaan (cervicaal, thoracaal, abdominaal en in het bekken), maar ontstaat vooral in de bijnieren. De prognose en behan-

deling zijn sterk afhankelijk van het stadium en de risicogroepindeling.1,2 Tot op heden worden de patiënten bij diagnose gestadiëerd volgens het ‘International Neuroblastoma Staging System’ (INSS; stadium 1-4 en 4S), maar omdat dit een postchirurgische indeling is, is het ‘International Neuroblastoma Risk Group’ (INRG) scoringssysteem ontwikkeld (zie Tabel 1). De combinatie van het stadium en andere prognostische factoren

Auteurs: mw. drs. K.C.J.M. Kraal, kinderoncoloog, afdeling Kinderoncologie, Academisch Medisch Centrum, en Protocolcommissie Neuroblastoom Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION), mw. prof. dr. B.L.F. van Eck-Smit, nucleair geneeskundige, afdeling Nucleaire Geneeskunde, Academisch Medisch Centrum, dhr. dr. M.M. van Noesel, kinderoncoloog, afdeling Kinderoncologie/Hematologie, Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis, en Protocolcommissie Neuroblastoom SKION, dhr. prof. dr. H.N. Caron, kinderoncoloog, afdeling Kinderoncologie, Academisch Medisch Centrum, en Protocolcommissie Neuroblastoom SKION, mw. dr. G.A.M. Tytgat, kinderoncoloog, afdeling Kinderoncologie, Academisch Medisch Centrum, en Protocolcommissie Neuroblastoom SKION. Correspondentie graag richten aan mw. drs. K.C.J.M. Kraal, kinderoncoloog, afdeling Kinderoncologie, Academisch Medisch Centrum, Meibergdreef 9, 1105 AZ AmsterdamZuidoost, tel.: 020 566 62 93, e-mailadres: [email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: hoog risico (HR), immuuntherapie (IT), meta-iodobenzylguanidine (MIBG), minimale residuale ziekte (MRD), MycN-amplificatie (MNA), myeloablatieve chemotherapie (MAT), neuroblastoom (NBL) Key words: high risk (HR), immunotherapy (IT), meta-iodobenzylguanidine (MIBG), minimal residual disease (MRD), MycN amplification (MNA), myeloablative chemotherapy (MAT), neuroblastoma (NBL)

11

Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

Jaargang 10 - nr. 1 - februari 2013

1 Tabel 1. ‘International Neuroblastoma Risk Group’-scoringssysteem.3 Stadium

Beschrijving

stadium L1

gelokaliseerde ziekte zonder betrokkenheid van vitale structuren (gedefinieerd volgens ‘Image Defined Risk Factors’ (IDRF) en beperkt tot 1 lichaamscompartiment)

stadium L2

lokoregionale tumor met de aanwezigheid van 1 of meer IDRF

stadium M

op afstand gemetastaseerde ziekte (behalve stadium MS)

stadium MS

gemetastaseerde ziekte bij kinderen jonger dan 18 maanden met uitzaaiingen beperkt tot de huid, lever en/of beenmerg

resulteert in het INRG-classificatiesysteem met een indeling in 3 risicogroepen: laag risico (LR), medium risico (MR) en hoog risico (HR). Het INRG-classificatiesysteem is gebaseerd op analyse van gegevens van 8.800 patiënten met een NBL uit verschillende samenwerkende groepen. Naar aanleiding van deze analyse zijn 7 klinisch relevante en statistisch significante factoren geïncorporeerd in het INRG-classificatiesysteem: tumorstadium, leeftijd bij diagnose, histologie met rijpingsgraad, MYCN-genamplificatie (MNA)-status, verlies van chromosomen 1p en 11qaberratie, en DNA-ploïdie (zie Tabel 2, pagina 13).3,4 Bij diagnose heeft 50% van de patiënten uitgezaaide ziekte en komt op grond daarvan al in de HR-groep, 30% is gestratificeerd als LR en 20% als MR. Het voorkomen van familiaire NBL komt slechts bij ongeveer 1% van de patiënten voor. Sinds de ontdekking van de relatie tussen mutatie van het anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-gen met een familiaire vorm van NBL wordt in sommige gevallen hierop gescreend. Naast ALK zijn er ook andere genetische predispositiesyndromen bekend, zoals neurofibromatose type 1 (NF1) en mutaties/deleties van het ‘pairedlike Homeobox2B’ (PHOX2B), die een verhoogde kans geven op NBL.5,6 Kiembaanafwijkingen van het PHOX2B-gen zijn geassocieerd met het centrale congenitale hypoventilatiesyndroom (CHVS) en met de ziekte van Hirschsprung.7 Op klinische, biologische gronden zijn er 2 groepen NBL te onderscheiden: lokale tumoren zonder uitzaaiingen met een gunstige prognose met bijna triploïde tumoren met ‘toename en verlies’ van gehele chromosomen. In dit artikel zal verder alleen het HR-NBL worden besproken. De prognose van het HR-NBL is zeer matig (30-40%) ondanks intensieve, multimodaliteitsbehandeling. Na het bereiken van een complete remissie krijgt 50% een recidief, waarbij er na


10 jaar follow-up nog steeds recidieven optreden. De genezingskansen bij een recidief zijn extreem gering.8,9

Klinische presentatie Patiënten met gemetastaseerde ziekte bij diagnose zijn ziek. Metastasen in het beenmerg en de botten geven aanleiding tot skeletpijnen. Daarnaast ontstaat door invasie van het beenmerg vaak anemie en trombocytopenie. Metastasering naar de oogkassen kan een blauw-zwarte verkleuring bilateraal rond de ogen geven.

Diagnose ‘Vanillylmandelic acid’ (VMA), ‘homovanillic acid’ (HVA) en catecholaminederivaten in de (24 uurs-) urine zijn bewijzend voor een NBL. Bij diagnose wordt bij iedere patiënt standaardonderzoek gedaan: urineonderzoek (VMA, HVA), beeldvorming van de primaire tumor, meestal echografie gecombineerd met een ‘magnetic resonance imaging’ (MRI)-scan, 123 I-meta-iodobenzylguanidine (MIBG)-scan voor de tumoruitbreiding en cytologisch/histologisch onderzoek van het beenmerg voor tumorinfiltratie. Voor het bevestigen van de diagnose, vaststellen van histologische subclassificatie en genetische prognostische markeranalyse wordt een histologisch biopt van de primaire tumor verricht. 123I-MIBG wordt gebruikt voor beeldvorming bij diagnose en voor responsevaluatie, aangezien 95% van de NBL-tumoren MIBG opnemen, waarbij zowel de primaire tumor als metastasen zichtbaar zijn.10 Beenmergmetastasen zijn prognostisch ongunstig en vooral de mate van klaring van beenmergmetastasen tijdens therapie is significant gerelateerd aan slechtere overleving. Momenteel is immuuncytologie de gouden standaard en worden polymerasekettingreactie


12

OVERZICHTSARTIKELEN

Tabel 2. ‘International Neuroblastoma Risk Group’ (INRG)-consensus pre-behandeling classificatiesysteem.4 INRGstadium

Leeftijd (mnd)

Histologiecategorie

Graad van tumordifferentiatie

MyCN

11qaberratie

Ploïdie

Prebehandeling risicogroep

L1/L2

GN gerijpt; GN gemengd

L1

alles, behalve GN gerijpt of GN gemengd

NA

B erg laag

Amp

K hoog

alles, behalve GN gerijpt of GN gemengd

NA

L2

<18

≥18

GNB nodulair;

NBL

A erg laag

gedifferentieerd

slecht gedifferentieerd of ongedifferentieerd

NA

nee

D laag

ja

G matig

nee

E laag

ja

H matig

NA

Amp M

N hoog

<18

NA

hyperdiploïd

F laag

<12

NA

diploïd

I matig

12 - <18

NA

diploïd

J matig

<18

Amp

O hoog

≥18 MS

<18

P hoog NA

Amp

nee

C erg laag

ja

Q erg laag R erg laag

GN=ganglioneuroom, GNB=ganglioneuroblastoom, Amp=MycN-amplificatie, NA=geen MycN-amplificatie, stadium L1=gelokaliseerde ziekte zonder betrokkenheid van vitale structuren (gedefinieerd volgens ‘Image Defined Risk Factors’ (IDRF) en beperkt tot 1 lichaamscompartiment), stadium L2=lokoregionale tumor met de aanwezigheid van 1 of meer IDRF, stadium M=op afstand gemetastaseerde ziekte (behalve stadium MS), stadium MS=gemetastaseerde ziekte bij kinderen jonger dan 18 maanden met uitzaaiingen beperkt tot de huid, lever en/of beenmerg.

(‘polymerase chain reaction’; PCR)-technieken wetenschappelijk getest om daarmee minimale residuale ziekte (‘minimal residual disease’; MRD) te kunnen kwantificeren in de toekomst.11 Het voordeel van ‘real-time’ kwantitatieve PCR is dat deze sensitiever is dan immuuncytologie en er NBL-specifieke markers zijn.12 In eerdere retrospectieve studies is door ons en andere groepen aangetoond, dat indien het beenmerg vroeg schoon wordt, dit prognostisch gunstig is (zie Figuur 1).13

13


Therapie Internationaal bestaat de behandeling van het HR-NBL uit verschillende behandelmodaliteiten (zie Figuur 2, pagina 15): chemotherapie (inductietherapie en myeloablatieve chemotherapie met autologe stamceltransplantatie (ASCT), chirurgie, radiotherapie en onderhoudsbehandeling. De belangrijkste behandelgroepen zijn het Duitse ‘Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie’ (GPOH), Amerikaanse ‘Children’s Oncology Group’ (COG) en het Europees consortium ‘International Society of Paediatric Onco-


1

I-MIBG therapie in Nederland en internationaal Indien MIBG wordt gelabeld met 131I, kan het worden gebruikt voor therapie. Door de opname van 131 I-MIBG in de NBL-cellen worden deze van binnenuit bestraald door de β-deeltjes afkomstig van het molecuul.17 131I-MIBG-therapie is in het verleden gegeven aan HR-NBL-patiënten met refractaire ziekte of met een recidief. Bij deze intens voorbehandelde patiënten werd een respons gezien van 20-60%.18,19 Het geven van 131I-MIBG-therapie ‘upfront’ aan patiënten geeft een objectief responspercentage van 66%.20 Het streven is om een totale lichaamsdosis van ongeveer 4 Gy in 2 behandelingen te geven. Dit is een veilige manier om een te hoge toxiciteit op het beenmerg te voorkomen.21,22 Omdat 131I naast β-straling ook γ-straling uitzendt, moet de omgeving van het kind worden beschermd tegen onnodige blootstelling. De acute bijwerkingen van deze therapie zijn soms misselijkheid en geringe trombocytopenie. Patiënten 131


snelle responders (n=6)

100 overleving (%)

logy European Neuroblastoma’ (SIOPEN). De behandeling van kinderen met een HR-NBL in Nederland is volgens het HR-protocol van de Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION)-NBL 2009-protocol. Dit protocol is afgeleid van het HR-protocol van de standaardgroep van het Duitse NBL-behandelprotocol (GPOH 2004) (zie Figuur 3, pagina 15). De behandeling bestaat uit van tevoren tweemaal 131IMIBG-therapie (als de primaire tumor en metastasen voldoende MIBG opnemen op de diagnostische scan), waarna inductiechemotherapie volgens de standaardgroep van het GPOH-NB2004-protocol; chirurgie gevolgd door myeloablatieve chemotherapie (MAT) met een ASCT, immuuntherapie en vitamine A (13-cisretinoïnezuur, Roaccutane®) als onderhoudstherapie. Radiotherapie vindt alleen plaats bij kinderen met een resttumor na inductietherapie. Een recente ontwikkeling is het geven van een combinatie van vitamine A en immuuntherapie bij kinderen die na ASCT in complete remissie zijn of ‘very good partial response’ tonen. Deze therapie is voorlopig alleen voorhanden in de COG-centra.14 Respons van de tumor en de metastasen op de verschillende therapieën wordt gemeten volgens de ‘International Neuroblastoma Response Criteria’ (INRC). Deze INRC-score incorporeert zowel de respons van de primaire tumor als van de metastasen (zie Tabel 3, pagina 16).15,16 In het onderstaande zal de rationale voor de verschillenden facetten van de HR-NBL-behandeling worden beschreven.

langzame responders (n=7) non-responders

50

0

p=0,001

0

10

20

30

40

50

60

70

maanden vanaf diagnose

Figuur 1. Sequentiële ‘minimal residual disease’ (MRD)-analyse. Beenmergrespons bij mid-inductie, voor allogene stamceltransplantatie en aan het einde van de therapie. Snelle responders zijn gedefinieerd als MRD-negatief 3 maanden na start therapie, langzame responders zijn gedefinieerd als positief bij 3 maanden en negatief bij einde inductietherapie, nonresponders hebben een positieve polymerasekettingreactie bij alle 3 de punten.

die 131I-MIBG-therapie ondergaan, krijgen schildklierprofylaxe (vóór 1999 bestaande uit kaliumjodide 100 mg gedurende 14 dagen; na 1999 bestaande uit L-thyroxine 100 mcg/m2 in 1 dosis vanaf dag -1 voor 4 weken, methimazole 0,5 mg/kg in 1 dosis vanaf dag -1 voor 4 weken en kaliumjodide 90 mg in 3 doses gedurende 14 dagen). De combinatie van deze middelen geeft een bescherming van de schildklier door het zogenoemde ‘verdun, blokkeer en vervang’principe, in zeldzame gevallen kunnen hypothyreoïdie en schildkliernoduli toch nog voorkomen.23-25 Een andere manier van 131I-MIBG-therapie is het toevoegen van MIBG aan myeloablatieve chemotherapie (MAT) na het beëindigen van inductiechemotherapie voor patiënten die nog 123I-MIBG-positieve laesies hebben (primaire tumor en/of metastase).26 De Amerikaanse COG-groep bestudeert het geven van tweemaal 131I-MIBG (met een tweewekelijks interval) gevolgd door MAT aan HR-NBL-patiënten die na inductiechemotherapie refractaire ziekte of een recidief hebben.27 Chemotherapie Gezien de matige prognose van HR-NBL-patiënten is de inductietherapie een intensieve therapie met verschillende cytostatica. Om een betere overleving te bereiken door middel van verdere intensivering heeft men getracht dit te bereiken door dezelfde


14

OVERZICHTSARTIKELEN

inductiebehandeling

diagnose

autologe stamceltransplantatie

chirurgie

radiotherapie

onderhoudsbehandeling en immuuntherapie

Figuur 2. Behandelmodaliteiten van hoogrisiconeuroblastoom.

chemotherapie in kortere tijd (‘dosisintensivering’) te geven. In een gerandomiseerde studie werd de chemotherapie om de 21 dagen (standaard) versus om de 10 dagen (‘rapid’) gegeven. Hoewel het verschil in algehele overleving (‘overall survival’; OS) na 3 jaar (24,2% voor patiënten in de standaardgroep en 31,0% in de ‘rapid’-groep) niet significant was, was de gebeurtenisvrije vijfjaarsoverleving (‘event-free survival’; EFS) wel significant verschillend. Daarnaast was er geen verschil in toxiciteit en bereikten de patiënten in de ‘rapid’-groep gemiddeld 55 dagen eerder MAT. Huidige protocollen voor HR-NBL zijn alle dosisintens.28 Myeloablatieve therapie en allogene stamceltransplantatie Het NBL is een van de weinige kindertumoren waarbij is aangetoond dat het geven van MAT gevolgd door ASCT een significante verbetering in overleving geeft. In een ‘Cochrane review’, geschreven door Yalcin en collega’s, toont de meta-analyse van de EFS

SKION

GPOH

Dx

2*MIBG

N5/N6

N5/N6

N5/N6

Dx

N5/N6

N5/N6

N5/N6

ASCT

Dx

2*N8

N5/N6

N5/N6

N5/N6

ASCT

13-cis-RA

13-cis-RA

R ASCT

13-cis-RA

Figuur 3. De standaardgroep van het GPOH-NB2004protocol, met randomisatie 2 ‘upfront’ N8-kuren en SKION NB2009 (met tweemaal ‘upfront’

I-MIBG-therapie).

131

Dx=diagnose, GPOH=‘Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie’, SKION=Stichting Kinderoncologie Nederland, N5-kuren=cisplatine, etoposide en vindesine, N6-kuren=vincristine, dacarbazine, ifosfamide en doxorubicine, N8-kuren=cyclofosfamide en topotecan, ASCT= autologe stamceltransplantatie met carboplatine, etoposide en melfalan (CEM), 13-cisRA=vitamine A.

15


een significant voordeel voor de patiënten die MAT ondergingen (hazardratio (HR) 0,78; 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,67-0,90) als die van de gehele overleving (HR 0,74; 95%-BI 0,57-0,98). Naast de hogere overlevingskansen werden wel mogelijk iets meer bijwerkingen gezien (onder andere nierfunctiestoornissen, interstitiële pneumonie en veno-occlusieve ziekte).29 De COG heeft als eerste aangetoond dat MAT gevolgd door een ASCT een betere overleving liet zien ten opzichte van nog meer chemotherapie.9,30 De GPOH-groep heeft ook een gerandomiseerde studie gedaan (NB97) tussen MAT met ASCT en onderhoudstherapie, met vergelijkbare uitkomsten.31 MAT gevolgd door ASCT is nu een standaardonderdeel van de behandeling geworden. In het Nederlandse protocol wordt carboplatine, etoposide en melfalan (CEM) gegeven. Een recente studie laat zien dat busulfan/melfalan (BuMel)-conditionering in eerste complete remissie een betere OS (48% versus 35% andere regimes; p<0,001) bereikt.32 Het optimale conditioneringsschema voor MAT is niet bekend, hoewel er wel aanwijzingen zijn dat ‘rapid’, sequentiële, tandem (dubbele) MAT de uitkomsten verbetert. Dergelijke aanpak wordt nu getest in een gerandomiseerde fase III-studie binnen de COG (ANB0532).33 De conditionering bestaat uit CEM voor de enkele MATen thiotepa en cyclofosfamide voor het dubbele MAT-regime. Chirurgie Chirurgie vormt een essentieel onderdeel van de behandeling. De precieze rol bij kinderen met een HRNBL blijft echter controversieel. Aangezien primaire HR-NBL-tumoren bijna altijd grote vaten insluiten (‘encasement’) is een radicale R0-resectie niet te bereiken. Het streven is vooralsnog om een 95%-resectie te verrichten. Chirurgie wordt pas gedaan op het moment dat er geen uitzaaiingen meer aantoonbaar zijn. In een overzicht van de literatuur hebben Zwaveling en collega’s gezocht naar het bewijs voor het


1 Tabel 3. ‘International Neuroblastoma Response Criteria’ (INRC). Respons

Primaire tumor

Metastasen

CR (1)

geen tumor

geen tumor; catecholamine normaal

VGPR (2)

verminderd met 90-99%

geen tumor; catecholamine normaal; residuele 99 Tc-botveranderingen toegestaan

PR (3)

verminderd met >50%

alle meetbare plekken verminderd met >50%; aantal positieve bot-/beenmergafwijkingen verminderd met >50%; niet meer dan 1 positieve beenmergplek toegestaan*

MR (4)

geen nieuwe afwijkingen; >50% afname van elke meetbare afwijking (primaire tumor of metastasen) met <50% afname in ieder andere; <25% toename in elke aanwezige afwijking

NR (5)

geen nieuwe afwijkingen; <50% afname, maar <25% toename in elke aanwezige afwijking

PD (6)

elke nieuwe afwijking; toename van elke meetbare afwijking met >25%; negatief beenmerg dat positief wordt

* Eén positief beenmerg- of botbiopt toegestaan voor PR als dit een afname van het aantal afwijkende plekken betreft in vergelijking met de situatie bij diagnose. De respons kan als uitkomst hebben: complete remissie (CR), ‘very good partial response’ (VGPR), ‘partial response’ (PR), ‘mixed response’ (MR), ‘no response’ (NR) of ‘progressive disease’ (PD).

doen van een complete resectie (tumor totaal macroscopisch verwijderd) versus bijna complete resectie (>95% tumor verwijderd) met als uitkomstmaat overleving. Er waren slechts 4 studies die deze onderzoeksvraag konden beantwoorden, waarvan er 1 de meerwaarde van een totale resectie kon aantonen. In een overzicht geschreven door Davidoff en collega’s kwam ook geen eenduidig antwoord naar boven.34 Het moge duidelijk zijn dat er meer studies nodig zijn. Radiotherapie Radiotherapie wordt aan het einde van de behandelprotocollen gegeven. Het wel of niet bestralen van de primaire tumor of de metastasen verschilt echter per protocol. In het GPOH- en SKION-HR-protocol wordt alleen radiotherapie gegeven op het gebied van de primaire tumor indien er na ASCT nog residuele tumor aanwezig is, vastgesteld met een MRI en 123I-MIBG-scan. Een retrospectieve analyse door Simon en collega’s bij 110 patiënten met een HR-NBL toonde dat kinderen die radiotherapie ontvingen (in verband met een resttumor) een vergelijkbare uitkomst hadden met kinderen zonder resttumor (drie-


jaars-EFS 85 +/- 10%, driejaars-OS 92 +/- 7% vs. driejaars-EFS 61 +/- 6%, driejaars-OS 75 +/- 6%) in tegenstelling tot de uitkomsten bij kinderen met een resttumor zonder ‘external beam’-radiotherapie (EBRT) (driejaars-EFS 25 +/- 10%, driejaars-OS 51 +/11%).35 In totaal wordt 36 Gy bestraling gegeven, onderverdeeld in 20 fracties. Door de COG wordt momenteel in de eerdergenoemde fase III-studie (ANB0532) uitgezocht of het geven van EBRT op restziekte de lokale controle verder kan verbeteren. Vier tot 6 weken na ASCT wordt aan alle patiënten EBRT gegeven op de primaire tumorlokalisatie, inclusief de betrokken lymfeklieren. Patiënten met een complete remissie krijgen 21,6 Gy en diegenen die nog restziekte hebben, krijgen een ‘boost’ van 14,4 Gy tot een totaal op de tumor van 36 Gy. Onderhoudstherapie Een belangrijk probleem bij de behandeling van HRNBL-patiënten is het hoge recidiefpercentage na het bereiken van complete remissie. Het geven van vitamine A (Roaccutane®) als onderhoudsbehandeling stimuleert de differentiatie van nog aanwezige rest-


16

OVERZICHTSARTIKELEN

Figuur 4. Anti-GD2-antistofbehandeling met GM-CSF, IL-2 en vitamine A voor neuroblastoom.14

NBL-cellen.36 Matthay en collega’s toonden aan dat het geven van vitamine A initieel een significante verbeterde overleving geeft bij toevoeging na inductiechemotherapie en MAT gevolgd door ASCT. Bij vervolganalyses was de vijfjaars-EFS niet meer significant, maar de OS wel (vijfjaars-EFS 42 versus 31% en OS 59 versus 41%).30 Om de verkregen remissiestatus te consolideren en MRD te behandelen, is naast het geven van vitamine A het toevoegen van andere modaliteiten, zoals immuuntherapie, onderzocht.

86% versus 75% (p=0,02); zie Figuur 4).14 Deze behandeling is naast effectief echter ook toxisch, aangezien anti-GD2 op normale zenuwuiteinden ook tot expressie komt, wat gepaard kan gaan met heftige pijn. Daarnaast leidt IL-2 frequent tot een beeld van capillair lek, eventueel gecompliceerd door anafylaxie. Ten slotte is er een lopende studie van de SIOPEN-groep, waarbij ch14.18 wordt toegediend in combinatie met subcutaan IL-2. Van deze studie zijn nog geen uitkomsten gerapporteerd.

Immuuntherapie Disialoganglioside GD2 komt uniform tot expressie op het oppervlak van het NBL. Antilichamen hiertegen kunnen intraveneus worden toegediend. Een chimere vorm van een humaan-anti-muis anti-GD2 monoklonaal antilichaam 8, genoemd ch14.18, is in meerdere studies onderzocht. In een niet-gerandomiseerde studie hebben Simon en collega’s in een groep van 334 HR-NBL-patiënten een totaal van 166 patiënten ch14.18-anti-GD2-therapie gegeven. Deze studie liet in eerste instantie geen verbetering van de overleving zien, maar na een langere followup van 10,3 jaar lijkt het erop dat de anti-GD2therapie late recidieven voorkomt. Yu en collega’s voegden intraveneus ‘granulocyte macrophage-colony stimulating factor’ (GM-CSF) en interleukine-2 (IL-2) toe aan de therapie met ch14.18. Dit werd gecombineerd met de standaard vitamineA-therapie. Deze studie werd vroegtijdig gestopt vanwege de superieure uitkomsten van de immuuntherapie ten opzichte van standaardbehandeling (tweejaars-EFS 66% versus 46% (p=0,01); tweejaars-OS

Toekomstige ontwikkelingen: ALK-remmers en nieuwe medicatie Er zijn verschillende ‘kleine moleculen’ in klinisch onderzoek (fase I/II) en de belangrijkste worden hier vermeld. Sinds Mosse en collega’s de relatie tussen hereditaire mutaties in ALK en hereditair NBL aantoonden, werd het remmen van ALK als therapeuticum onderzocht.37 Kiembaanmutaties van ALK zijn zeldzaam en ook somatische mutaties in de tumoren worden slechts bij 5-7% gevonden. Een hoge expressie en/of mutatie van ALK is geassocieerd met een ongunstige prognose.37,38 ALKi (Crizotinib®) is in vitro effectief bij cellijnen en xenografts met verschillende typen ALK-mutaties.39 Momenteel is een fase I/IIstudie met deze ALK-remmer gaande bij de COG, waarin goede resultaten lijken te bestaan in de kleine groep patiënten met een ALK-mutatie, maar veel minder voor patiënten zonder ALK-mutatie. Hoge expressie van tropomyosinereceptorkinase (TRK), de hoge affiniteitreceptor voor ‘zenuwgroeifactor’, is gecorreleerd met een slechte prognose. Na het ontwikkelen van kleine TRK-blokkerende stoffen, zoals

17



1 Aanwijzingen voor de praktijk 1.

Risicobepaling is belangrijk om therapie te kunnen geven volgens risicogroep en bepaalt in belangrijke mate de prognose.

2.

Aangezien de overleving van een hoogrisiconeuroblastoom rond 30% is, bestaat er een noodzaak tot het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen of behandelstrategieën om de prognose te kunnen verbeteren.

3.

Recentelijk heeft de toevoeging van immuuntherapie aan de onderhoudsbehandeling 20% winst in overleving opgeleverd, weliswaar met aanzienlijke (kortetermijn)toxiciteit.

CEP-701, blijkt dat deze apoptose en groeiremming geven bij humane NBL-xenografts. Deze stof wordt in een fase I-studie onderzocht. Ook de insulinegroeifactorreceptor-1R (IGFR1R) komt hoog tot expressie in NBL en is gecorreleerd met de mate van tumorgroei en metastasen.40 Therapie met anti-IGF1R-antilichamen is in vitro en in xenografts effectief gebleken. Momenteel wordt het antiIGF1R monoklonale antilichaam (IMC-A12) onderzocht in een fase II-studie. Aurorakinase A stabiliseert de microtubuli en is zo essentieel voor de G2-Mvoortgang in de celcyclus. Indien aurorakase A wordt geremd, resulteert dit in celcyclusarrest en spontane celdood. Het komt hoog tot expressie in NBL en laat veelbelovende resultaten zien in een fase I-studie met de stof MLN8237.41

7. Croaker GD, Shi E, Simpson E, et al. Arch Dis Child 1998;78(4): 316-22. 8. Simon T, Berthold F, Borkhardt A, et al. Pediatr Blood Cancer 2011; 56(4):578-83. 9. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al. N Engl J Med 1999; 341(16):1165-73. 10. Leung A, Shapiro B, Hattner R, et al. J Nucl Med 1997;38(9):1352-7. 11. Beiske K, Burchill SA, Cheung IY, et al. Br J Cancer 2009;100(10): 1627-37. 12. Stutterheim J, Gerritsen A, Zappeij-Kannegieter L, et al. J Clin Oncol 2008;26(33):5443-9. 13. Stutterheim J, Zappeij-Kannegieter L, Versteeg R, et al. Eur J Cancer 2011;47(8): 1193-202. 14. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, et al. N Engl J Med 2010;363(14): 1324-34. 15. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. J Clin Oncol 1993;11(8): 1466-77. 16. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al. J Clin Oncol 1988;6(12):

Conclusie Hoogrisiconeuroblastoom kende gedurende lange tijd een slechte prognose. Met de recente toevoeging van immuuntherapie aan de hoogrisicobehandeling is deze prognose aanzienlijk verbeterd.

1874-81. 17. Hattner RS, Huberty JP, Engelstad BL, et al. Am J Roentgenol 1984; 143(2):373-4. 18. Voûte PA, Hoefnagel CA, De Kraker J, et al. Prog Clin Biol Res 1991; 366:439-45. 19. De Kraker J, Hoefnagel CA, Caron H, et al. Eur J Cancer 1995;31A(4): 600-2.

Referenties

20. De Kraker J, Hoefnagel KA, Verschuur AC, et al. Eur J Cancer

1. Gurney JG, Davis S, Severson RK, et al. Cancer 1996;78(3):532-41.

2008;44(4):551-6.

2. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. J Clin Oncol 1993;11(8):

21. Matthay KK, Yanik G, Messina J, et al. J Clin Oncol 2007;25(9):1054-60.

1466-77.

22. Goldberg SS, DeSantes K, Huberty JP, et al. Med Pediatr Oncol

3. Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF, et al. J Clin Oncol 2009;27(2):

1998;30(6):339-46.

298-303.

23. DuBois SG, Messina J, Maris JM, et al. J Clin Oncol 2004;22(12):

4. Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al. J Clin Oncol 2009;27(2):

2452-60.

289-97.

24. Van Santen HM, De Kraker J, Van Eck BL, et al. Cancer 2002;94(7):

5. Holzel M, Huang S, Koster J, et al. Cell 2010;142(2):218-29.

2081-9.

6. Van Limpt V, Schramm A, Van Lakeman A, et al. Oncogene 2004;23

25. Van Santen HM, De Kraker J, Van Eck BL, et al. Cancer 2003;98(2):

(57):9280-8.

389-96.



18

OVERZICHTSARTIKELEN

26. Schmidt M, Simon T, Hero B, et al. Nuklearmedizin 2006;45(4):

35. Simon T, Hero B, Bongartz R, et al. Strahlenther Onkol 2006;182(7):

145-51.

389-94.

27. Matthay KK, Quach A, Huberty J, et al. J Clin Oncol 2009;27(7):1020-5.

36. Reynolds CP, Matthay KK, Villablanca JG, et al. Cancer Lett 2003;

28. Pearson AD, Pinkerton CR, Lewis IJ, et al. Lancet Oncol 2008;

197(1-2):185-92.

9(3):247-56.

37. Mosse YP, Laudenslager M, Longo L, et al. Nature 2008;455

29. Yalcin B, Kremer LC, Caron HN, et al. Cochrane Database Syst Rev

(7215):930-5.

2010;(5):CD006301.

38. Duijkers FA, Gaal J, Meijerink JP, et al. Am J Pathol 2012;180(3):

30. Matthay KK, Reynolds CP, Seeger RC, et al. J Clin Oncol 2009;27(7):

1223-31.

1007-13.

39. Bresler SC, Wood AC, Haglund EA, et al. Sci Transl Med 2011;

31. Berthold F, Boos J, Burdach S, et al. Lancet Oncol 2005;6(9):

3(108):108ra114.

649-58.

40. George RE, Diller L, Bernstein ML. Expert Opin Pharmacother 2010;

32. Ladenstein R, Potschger U, Hartman O, et al. Bone Marrow Trans-

11(9):1467-78.

plant 2008;41(Suppl 2):S118-27.

41. Wagner LM, Danks MK. J Cell Biochem 2009;107(1):46-57.

33. Maris JM. N Engl J Med 2010;362(23):2202-11. 34. Davidoff AM. Semin Pediatr Surg 2012;21(1):2-14.

19


Ontvangen 18 januari 2012, geaccepteerd 17 december 2012.


Nieuwe behandelingen voor patiënten met een hoogrisiconeuroblastoom

Recommend Documents