Colorectaal Carcinoom Hans Pruijt Oncoloog-Hematoloog Jeroen Bosch Ziekenhuis
Anatomie
Anatomie
1/3
1/3
1/3
anus
The Big Five
Totaal ± 102.000 nieuwe patiënten per jaar
15.000 / jaar
† 5.500 / jaar
Epidemiologie
Incidentie Colorectaal Carcinoom
Epidemiologie: leeftijd
Pathogenese 15-20% familiair coloncarcinoom
3-8% erfelijk colorectaal carcinoom (Lynch) 1% familiaire adenomateuze polyposis 1% inflammatoire darmziekten 75% geen verhoogd risico
Adenoom-carcinoom inactivatie APC
β-catenine MYC-oncogeen
Multistep pathogenese verlies 18q K-RAS
p53
signaaldeletie DCC functieverlies transductie ↑ (tumorsupressor) (tumorsupressor)
Risicofactoren: genen
FAP
Lynch: Amsterdam II criteria Maligniteit: colorectaal carcinoom en/of endometriumcarcinoom en/of nierpyelumcarcinoom en/of dunne-darmkanker Familie: tenminste 3 naaste verwanten minimaal 1 eerstegraads verwant van de andere twee patiënten in tenminste 2 opeenvolgende generaties Leeftijd: tenminste 1 < 50 jaar bij de diagnose
Familiar coloncarcinoom Definitie: Risico op CRC 2-3 x gemiddeld OF lifetime risk > 10% Op basis van de familie anamnese Geen Lynch of FAP
Kans op CRC Man 40 jaar
Geen klachten
6%
Kans op CRC Man 40 jaar
Geen klachten Vader
Coloncarcinoom 80 jaar
8.5%
Kans op CRC Man 40 jaar
Geen klachten Broer
Coloncarcinoom 44 jaar
14%
Kans op CRC Man 40 jaar
Geen klachten Vader en broer Coloncarcinoom 49 en 46 jaar
30%
75% geen verhoogd risico
Wat is dan de oorzaak? Risico
Bescherming
Preventie CRC surveillance screening
Sporadische adenomen Leeftijd
♂
♀
Grootte
% met maligniteit
20-40
0
0
< 1 cm
0.5
40-60
39
10
1-2 cm
4.6
≥ 60
47
35
> 2 cm
10.8
Poliepectomie
Endoscopische poliepectomie
Screening Opsporen van ziekte / voorstadia bij asymptomatische individuen Zinvol voor colorectaal carcinomen FOBT? Sigmoidoscopie? Coloscopie?
Hoe ziet de screening er uit • Mannen en vrouwen van 55 – 75 jaar worden met behulp van iFOBT (zelfafnametest) 2 jaarlijks gescreened • Bij positieve iFOBT colonoscopie • Gefaseerde invoering
De screening in cijfers (peildatum 2020 – 2030) Doelgroep
Mannen en vrouwen 55 – 75 jaar
• Omvang doelgroep • Oproepinterval iFOBT • Aantal uitnodigingen /jaar • Verwachte deelname • Aantal iFOBT per jaar • Aantal afwijkende iFOBT/jr • Colonoscopien volgend op een afwijkend iFOBT
• 4,4 miljoen • Elke 2 jaar • 2,2 miljoen • 60% • 1,3 miljoen • 78 duizend • 66 duizend
Workload • Enorm!!!
• Tenminste 66 duizend extra colonoscopieën per jaar – Ter vergelijking: in Nederland in 2008 178.000 colonoscopieen
Hoeveel sterfgevallen worden voorkomen?
Gunstige kosteneffectiviteit van 2200 euro per gewonnen levensjaar
Invoering: gefaseerd
carcinomen klachten & symptomen diagnose & stadiering therapie
Symptomen veranderde defaecatie
loze aandrang incomplete evacuatie
buikpijn rectaal bloedverlies
klachten van anemie Geen…………………..
Lichamelijk onderzoek palpabele massa
vergrote lever tekenen van gewichtsverlies
Rectaal toucher
Laboratorium onderzoek ijzergebreksanemie nierfunctie (ivm CT-contrast)
CEA: niet als diagnosticum gebruiken normale waarde sluit kanker niet uit hoge waarde is wel verdacht
Endoscopie meest betrouwbaar
weefselafname lokatie (bij benadering)
Tattoeage!!
Coloscopie
Coloscopie
Radiologie
CT-colografie: indien coloscopie incompleet
Stadiering Colon CT abdomen (m.n M)
Resectiepreparaat (T en N) Rectum MRI van het rectum (T & N)
CT thorax / abdomen (N & M)
Radiologische stadiering
MRI rectum
CT abdomen + (x-)thorax
Stadiering Dukes A
B
C
D
AC
TNM
AJCC
A
Tis
N0
M0
0
B1
T1-2
N0
M0
I
B2
T3
N0
M0
B3
T4
N0
M0
C1
T1-2
N1
M0
C2
T3
N1
M0
C3
T4
N1
M0
D
T1-4
N0-1
M1
II
III
IV
Stadiering + Overleving AJCC 5 jrs overleving (%) colon
rectum
0
99
99
I
93
92
II
80
75
III
60
55
IV
8
8
Overleving Coloncarcinoom
Overleving Coloncarcinoom naar Stadium
Screening!
Curatieve therapie Coloncarcinoom: Resectie Hemicolectomie Bij + klieren (stadium III) of hoog risico stadium II i.p. adjuvant chemotherapie
i.p. 8 kuren capecitabine + oxaliplatin
PA criteria hoog risico stadium II • • • • • •
Perforatie T4 Extramurale vaat invasie (EMVI)* Slecht / ongedifferentieerde tumoren* < 10 lymfeklieren Obstructie/ileus
*Nieuw tov richtlijn 2008
Level IV evidence
Winst adjuvante chemotherapie T4 tumoren
Verhoeff S, submitted
Adjuvante Chemotherapie • 8 kuren capecitabine + oxaliplatin (alternatief FOLFOX) • Even effectief ongeacht leeftijd (lastig punt!) • Niet bij rectumcarcinoom • Bijwerkingen: – Misselijkheid/braken, Koude-geinduceerde neuropathie, laryngospasme, Hand-voet syndroom, diarree, neutropenie + koorts, sensorische neuropathie, vermoeidheid
Overlevingswinst door adjuvante chemotherapie (5-FU) bij stadium III coloncarcinoom
H. T. Arkenau et al. Ann Oncol 2003;14:395-399 ©2003 by Oxford University Press
Rol oxaliplatin op Ziekte-vrije overleving stadium III patienten Probability
3-year DFS
1
FOLFOX4 (n=672) 72.8% LV5FU2 (n=675) 65.8% abs. difference = 7.0%
0,9 0,8
0,7 0,6
Hazard ratio: 0.75 [0.62-0.90] p=0.002
0,5 0
10
20
30
40
50months
25% risk reduction for stage III patients
MSI (Microsatelliet Instabiliteit) • Deficiënt ‘mismatch repair’ mechanisme (MMR), fouten die worden gemaakt in de cellen bij het overschrijven van DNA kunnen niet meer worden hersteld • Kan wijzen op erfelijke vorm CRC ± 5 %) – CRC of endometrium carcinoom < 50 jaar – 2e CRC < 70 jaar – CRC < 70 jaar met gelijktijdig of in de VG andere “Lynch tumor” – Familie anamnese: icc klin genetica
• ± 15 (-20) % sporadisch • Screening dmv Immuunhistochemie op PA tumorweefsel
MSI (Microsatelliet Instabiliteit) • Indicaties om MSI te bepalen: – Verdenking erfelijke vorm CRC – Indicatie adjuvante chemotherapie bij stadium II • Indien MSI geen adjuvante chemotherapie (relatief gunstige prognose en geen winst adjuvante chemotherapie)
– Indien overweging om geen oxaliplatin te geven bij adjuvante behandeling – Ps Mogelijk rol bij Immunotherapie
DPYD deficiëntie • DPYD = Dihydropyrimidinedehydrogenase • Fluorouracil wordt voor meer dan 80% door dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) omgezet in de inactieve metaboliet dihydrofluorouracil • Capecitabine = pro-drug van 5-FU • Variaties in het gen dat codeert voor het DPD-enzym kunnen leiden tot een verlaagde of afwezige enzymactiviteit (genotype vs fenotype) • In de Kaukasische populatie heeft ongeveer 3-5% een partiële DPD-deficiëntie en 0,1-0,2% een volledige DPDdeficiëntie (potentieel ernstige toxiciteit) • *2A = IVS14+1G>A en 2846A>T
Rectumcarcinoom Curatieve behandeling
± 15 cm
1. Totale mesorectale excisie a. Low-anterior resectie b. APR (altijd definitief stoma) 2. Neo-adjuvant (pre-operatief)RT (5 x 5 Gy) 3. Neo-adjuvant chemo-radiotherapie (5 weken RT + continue capecitabine) 4. Geen adjuvante chemotherapie
Chirurgie Radicale resectie bij resectabel rectumcarcinoom: totale mesorectale excisie (TME principe)
Stagerings MRI Rectumcarcinoom
Criteria vaststellen N-stadium op basis van MRI N0 * Afwezigheid van klieren in het mesorectum en extramesorectaal klieren <5 mm zonder maligne morfologische kenmerken. N+ * Aanwezigheid van klieren met diameter <5 mm, * gecombineerd met alle 3 de maligne morfologische * kenmerken. Aanwezigheid van klieren met een diameter van 5-9 mm, gecombineerd met minstens 2 van de volgende maligne morfologische kenmerken: Irregulaire begrenzing Heterogene textuur Ronde vorm Aanwezigheid van klieren met diameter ≥9 mm. N2 * Aanwezigheid van minstens 4 klieren zoals genoemd onder N+ is hoog voorspellend voor N2 status. Nx * Alle overige gevallen (bijvoorbeeld indien geen beeldvorming is verricht. NB. Bij twijfel tussen 2 stadia moet het laagste stadium (N0) worden toegekend.
Citeria Neo-adjuvante behandeling Rectumcarcinoom
Tumorstadium (op MRI gestadieerd)
Neoadjuvante behandeling
cT1 2N0 of cT3N0 ≤5 mm extramurale invasie; afstand Geen tot de MRF >1 mm
cT1-3N1 of cT3N0 >5 mm extramurale invasie; afstand tot de MRF >1 mm
5 x 5 Gy
cT4 of cT3 met afstand tot de MRF ≤1 mm en/of Chemoradiatie cN2/extramesoreactale pathologische klieren (elke N)
Endoscopische resectie T1-carcinoom (TEM)
Na TEM
T1 N0 M0 rectumcarcinoom
T=0
T=3
T=8
Pre-operatieve diagnostiek is essentieel! + MDO
Rectumsparende behandeling Overwegen bij: 1. PA bewezen carcinoom na poliepectomie of transanale excisie groot adenoom / T1 carc 2. cT2-3N0 die OK weigeren of niet fit genoeg zijn 3. cT0N0M0 na neo-adj CRT waarbij de intentie was om TME chirurgie uit te voeren
Follow-up stadium I-III CRC • Zinvol?!? • Wie doet wat? (Chirurg, MDL-arts, oncoloog, VS) • T1N0: alleen poli-controle zonder CEA en beeldvorming.
– 1e 2 jaar 6-maandelijks, daarna 1 x per jaar • Overige: – Poli 1 x per 6 maanden 2-3 jaar, daarna 1 x per jaar tot 5 jaar – Echo lever 1e jaar 2x (+ evt 2e jaar), daarna jaarlijks, evt. CT (rectumca evt nog X-th/CT-th) – CEA 3 (tot 6) maandelijks eerste 3 jaar, daarna 1 x per 6 maanden – (PS hierover nog verschillende meningen!)
Primrose et al. JAMA 2014
Obstructief coloncarcinoom Stent plaatsing • Bridge-to-surgery: – Enkel bij linkszijdig coloncarcinoom – Bij verhoogd OK risico – Technisch haalbaar – Expertise – Risico op perforatie 7% (vs OK risico) – Risico occulte perforatie: 24% – Verhoogd risico op lokaal recidief* *Sabbagh 2013, FU Stent-In II trial UEGW 2013
Level II/III evidence
Obstructief coloncarcinoom Stent plaatsing • Palliatief: – Overweeg stent bij linkszijdige tumor en uitgebreide meta’s met beperkte levensverwachting – Indien systemische therapie: • Voorkeur deviërend colostoma Level II/III evidence
Casus • • • •
Hr. A 68 jaar 2013 T3N1M0 colncarcinoom Hemicolectomie rechts 8 kuren adjuvant chemotherapie (CapOx) • Tel. Spreekuur lab • CEA 13 • Wat nu?
CT-thorax-abdomen
Wat nu?
Levermetastasen 20% in opzet curatief resectabel Chirurgie RFA (niet alleen) Combinatie (Neo-) adjuvante chemotherapie
Anders: palliatieve therapie
5-jaars overleving levermetastasen na chirurgie
CT-thorax-abdomen
Wat nu?
Gemetastaseerd CRC • 1. Diagnostiek (curatieve opties?) – CT-thorax-abdomen (X-th/echo) – MRI lever – PET-CT – Coloscopie
• 2. Behandelopties – Chirurgie – Palliatieve chemotherapie – Radiotherapie
Gemetastaseerd Colorectaal carcinoom • 1e lijn 5-FU (capecitabine) ± Oxaliplatin ± bevacizumab • 2e lijn Irinotecan of FOLFIRI (5-FU bolus + 48 uur continue, Leucoverin en irinotecan) • 3e lijn (indien KRAS negatief) panitumumab of cetuximab (monotherapie) • Behandeling is aan het verscuhuiven (o.a. naar voren halen panitumumab of cetuximab en meer combinatietherapie (FOLFIRINOX)
5-FU ± Oxaliplatin
Geen verschil!
A. de Gramont et al. JCO 2000;18:2938-2947
©2000 by American Society of Clinical Oncology
lijn
Overleving
Progressie-vrije overleving
6.0 vs 8.2 maanden
e 1
CAIRO study CKTO 2002-07
R capecitabine
capecitabine irinotecan
2nd line
irinotecan
capecitabine oxaliplatin
3rd line
capecitabine oxaliplatin
1st line
Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial Miriam Koopman, MD, Ninja F Antonini, MSc, Joep Douma, MD, Jaap Wals, MD, Aafke H Honkoop, MD, Frans LG Erdkamp, MD, Robert S de Jong, MD, Cees J Rodenburg, MD, Gerard Vreugdenhil, MD, Olaf JL Loosveld, MD, Aart van Bochove, MD, Harm AM Sinnige, MD, GeertJan M Creemers, MD, Margot ET Tesselaar, MD, Peter H Th J Slee, MD, Marjon JBP Werter, MD, Linda Mol, Msc, Otilia Dalesio, MSc, Cornelis JA Punt, ProfMD The Lancet Volume 370, Issue 9582, Pages 135-142 (July 2007) DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61086-1
Copyright © 2007 Elsevier Ltd Terms and Conditions
Figure 2
Geen verschil!
Combinatietherapie niet beter, kan wel toxischer zijn. Van belang is dat de patiënt alle beschikbare middelen krijgt! The Lancet 2007 370, 135-142DOI: (10.1016/S0140-6736(07)61086-1) Copyright © 2007 Elsevier Ltd Terms and Conditions
Toename bijwerkingen Oxaliplatin? • LAREB Aug 2015: Drie ziekenhuisapothekers namen contact op met Lareb om aan te geven dat zij ten opzichte van eerdere jaren een stijging zagen in het aantal bekende bijwerkingen bij toediening van oxaliplatine. De bijwerkingen verliepen ernstiger dan voorheen, wat in sommige gevallen zelfs leidde tot staken van de behandeling. • Voorheen standaard Magnesium en Calcium toegevoegd
Effect van Ca/Mg op neuropathie
Cumulatieve dosis Oxaliplatin van ± 500 mg/m² Gamelin et al. Clin Cancer Research 2004;10:4061
Phase III Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study of Intravenous Calcium and Magnesium to Prevent Oxaliplatin-Induced Sensory Neurotoxicity (N08CB/Alliance)
Charles L. Loprinzi et al. JCO 2014;32:997-1005
©2014 by American Society of Clinical Oncology
Times until grade 2 or worse chemotherapy-induced peripheral neuropathy, using the oxaliplatin-specific neuropathy instrument.
Charles L. Loprinzi et al. JCO 2014;32:997-1005
©2014 by American Society of Clinical Oncology
Acute symptoms regarding (A) sensitivities to touching cold items, (B) discomfort swallowing cold liquids, (C) throat discomfort, and (D) muscle cramps.
Charles L. Loprinzi et al. JCO 2014;32:997-1005
©2014 by American Society of Clinical Oncology
Clinical Course of Oxaliplatin-Induced Neuropathy: Results From the Randomized Phase III Trial N08CB (Alliance) Pachman et al J Clin Oncol 2015 Mean scores associated with the four acute neuropathy symptoms during treatment.
Deirdre R. Pachman et al. JCO doi:10.1200/JCO.2014.58.8533 ©2015 by American Society of Clinical Oncology
Mean tingling, numbness, and pain scores for toes/feet and fingers/hands from the 20-item European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire for patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN-20) during ...
Deirdre R. Pachman et al. JCO doi:10.1200/JCO.2014.58.8533 ©2015 by American Society of Clinical Oncology
Angiogene Switch VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor
Angiogenese en bevacizumab
5-FU + Irinotecan ± Bevacizumab
5-FU ± bevacizumab
Survival
Kabbinavar J Clin Oncol 2005
Saltz J Clin Oncol 2008
Commissie BOM 2012
CAIRO 3 PFS 1
EGFR remmer en (K)RAS mutatie
EGFR remmer en (K)RAS mutatie
mutatie
Proliferatie etc.
Progression-free survival by treatment within KRAS groups. Selectie van groot belang!
KRAS mutant
Overleving
KRAS wild type Cross-over effect Kosten: 4500 Euro per 4 weken Rafael G. Amado et al. JCO 2008;26:1626-1634 ©2008 by American Society of Clinical Oncology
Longmetastasen na 3 maanden behandeling met panitumumab
Bijwerkingen • Bevacizumab – Allergische reacties – Hypertensie – Eiwit verlies urine – Darmperforatie en slechte wondgenezing – Bloedingen • Panitumumab (cetuximab) – Allergische reacties – Huidtoxiciteit (mn acne) – Verlaagd magnesium (pm combinatie met PPI’s)
Cutane bijwerkingen EGFR remmers
Gemetastaseerd colorectaal carcinoom 1. Zijn er in opzet chirurgische mogelijkheden met curatieve intentie (lever/long)? 2. Zo niet i.p. palliatieve chemotherapie 3. Schema afhankelijk van snelheid progressie, comorbiditeit/leeftijd en wens patient. 4. Proberen alle beschikbare effectieve middelen te geven (mono-of combinatietherapie) 5. Onderhoudsbehandeling na goede respons eerste lijn beter dan stoppen. 6. Gemiddelde overleving nu ongeveer 2 jaar.
Nieuwe middelen • Hoeveel winst? • Door de beroepsgroep als noodzakelijke zorg beschouwd • Dure geneesmiddelen • Commissie BOM (NVMO website) – Beroepsgroep zelf – Niet alle middelen toegevoegde waarde – Regorafenib en Aflibercept negatief oordeel
• Kosten………..??
Studies • Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) – CAIRO 1 t/m 5
• Fase I/II studies AvL, UMC’s • Industriestudies
CAIRO-4
CAIRO 4 Eindpunten
CAIRO-5
Patienten met gemetastaseerd Colorectaal carcinoom En indicatie voor systemische palliatieve chemotherapie En metastasen in minstens 2 organen En tumordebulking (tenminste 80 %) is haalbaar
A Phase III double-blind placebo-controlled Randomised Trial of Aspirin on Recurrence and Survival in Elderly Colon Cancer Patients
RAPIDO
COLOPEC Studie • Studie-populatie • Patiënten met colon carcinoom en een van de volgende risicofactoren voor peritonitis carcinomatosa komen in aanmerking voor deze studie: T4N0-2M0 stadium (T4 is ofwel een overduidelijke klinische T4 gebaseerd op de CT scan of peroperatieve bevindingen, ofwel een pathologische T4). • Geperforeerde tumor (N0-2M0
