Onderste deel tractus digestivus: behandeling colorectaal carcinoom

Onderste deel tractus digestivus: behandeling colorectaal carcinoom

19-06-2014 Post-ASCO, Ede Miriam Koopman Internist-oncoloog, UMC Utrecht

Disclosures • Advisory role: Amgen, Bayer, Merck-Serono, Roche

• Research funding: Merck-Serono, Sanofi-Aventis, Roche

Onderwerpen 1. Rectumcarcinoom  Waarde van oxaliplatin in (neo)adjuvante setting 2. Eerstelijns behandeling van gemetastaseerd CRC  Anti-EGFR of anti-VEGF?  Onderhoudsbehandeling of observatie na inductiebehandeling? 3. Wat te doen met patiënten met een gemetastaseerd CRC met een BRAF mutatie?


RT + 5FU

5FU (4 mnths) Slide 5

RT + FOLFOX

8x FOLFOX

• Primary endpoint: 3 yrs DFS • n=1265 pts Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting

Rödel et al. #3500

Slide 18

Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting

Rödel et al. #3500

EORTC

RT + capecitabine

Capecitabine (6x3w) Slide 5

RT + CAPOX

CAPOX (6x3w)

• Primary endpoint: 3 yrs DFS • n=1090 pts By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting • Presented Preplanned interim analysis Schmoll et al. #3501

Disease-free survival: primary analysis (ITT)

follow up 31 months (2.6-5.6 years)

Presented By Hans-Joachim Schmoll at 2014 ASCO Annual Meeting

AIO en EORTC studies conclusies •

• •

2 Duitse studies met tegenstrijdige resultaten  verschillend fluoropyrimidine gebruik (capecitabine vs. 5FU)  interim analyse van 2e studie Eerdere studies met neo-adjuvant oxaliplatin negatief Relevantie voor dagelijkse praktijk: voorlopig nog geen rol voor oxaliplatin in neo-adjuvante setting

II: ADORE study

FOLFOX (8x2w) Slide 5

Fluoropyrimidine + RT

RT + CAPOX

5FU/LV (4x4w)

• Gerandomiseerde fase 2 studie • Primary endpoint: 3 yrs DFS (7078%) • n=160Presented pts By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting

Hong et al. # 3502

Rectumcarcinoom ADORE study

Hong et al. # 3502

Rectumcarcinoom Proctor/Script

N = 470

•

Median FU 4.08 yrs.

•

HR 0.878 [0.587-1.313]

•

p = 0.527

•

5-year OS • •

Chemotherapy Observation

74.4% 75.9%

Results confirm that there is noOS indication • 10-year • Chemotherapy 65.1% for adjuvant chemotherapy in rectal cancer • Observation 55.8% Breugom et al. ECCO 2013

ADORE studie Conclusie •

•

Koreaanse studie positief met name voor stadium III rectumcarcinoom patiënten  Totale overleving nog niet bekend  Underpowered  Patiënten met pCR werden geëxcludeerd Relevantie voor dagelijkse praktijk:  Totale overleving is belangrijker dan ziektevrije overleving in adjuvante setting  Tot nu toe heeft geen enkele studie een overlevingsvoordeel aangetoond voor adjuvante chemotherapie na optimale lokale behandeling

Onderwerpen 1. Rectumcarcinoom  Waarde van oxaliplatin in (neo)adjuvante setting 2. Eerstelijns behandeling van gemetastaseerd CRC  Anti-EGFR of anti-VEGF?  Onderhoudsbehandeling of observatie na inductiebehandeling? 3. Wat te doen met patiënten met een BRAF mutatie?

Study design FIRE 3

• Primary endpoint: overall respons rate • n=592 pts

Heinemann et al. ASCO 2013

Primary endpoint: Response rate: 62% vs 58% (NS)



CALGB/SWOG 80405:

FINAL DESIGN

Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

CALGB / SWOG 80405:

WHY DID IT TAKE TEN YEARS?


CALGB/SWOG 80405: Overall Survival


anti-EGFR vs. anti VEGF conclusies •

•

CALGB 80405 studie nog geen eindresultaat  PFS, respons rates, vervolgbehandeling, RAS, etc.  Slechts 30% van de patiënten stopte met behandeling als gevolg van progressie van ziekte Relevantie voor dagelijkse praktijk:  Resultaten van FIRE3 worden niet bevestigd door CALGB 80405  Vooralsnog geen reden om de voorkeur te geven aan anti-EGFR boven bevacizumab in de eerste lijn


AIO 0207: Treatment algorithms

• Primary endpoint: time to failure of strategy (TFS) • Non-inferiority • n= 476Presented pts By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting

AIO 0207: Treatment algorithms

Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting

TFS: All arms


Primary endpoint TFS:
No therapy vs. FP/Bev


OS from start of maintenance


CAIRO3 study study design PFS1

PFS2

observation SD or better after 6 cycles CAPOX- B

PD

R

re-introduction CAPOX-B

PD

capecitabine + bevacizumab

•

• •

Stratification factors: prior adjuvant therapy, serum LDH, response to induction treatment, WHO PS, institution Primary endpoint: PFS2 PFS2 is considered to be equal to PFS1 for patients in whom CAPOX- B is not reintroduced after PFS1 for any reason

CAIRO3 - PFS1 1.0

Median PFS1

median PFS1 - Observation : 4.1 (95% CI: 3.9 - 4.2 )

median PFS1 - CAP-B : 8.5 (95% CI: 6.5 - 10.3 )

Observation

0.8

4.1 m

[95%CI: 3.9-4.2]

ITT, events/n ( 259 / 278 - 271 / 279 ) Maintenance 8.5 m [95%CI: 6.5-10.3] HR= 0.43 ( 95% CI: 0.36 - 0.52 )[95%CI: 0.36-0.52] Stratified HR 0.43

PFS1 Probability

stratified log-rank p-value <0.0001

p value

0.6 CAP-B

< 0.0001

adjusted HR 0.39 [95%CI: 0.33-0.48]

0.4

Induction treatment of 6x cycles CAPOX-B prior to randomization not included (4-5 m)

0.2 Observation

0.0

279

84

18

10

7

6

278

173

96

53

36

18

0

6

12

18 Time (mths)

24

30

5 Observation 10 CAP-B

36

CAIRO3 Primary endpoint PFS2

1.0

Median PFS2

median PFS2 - Observation : 8.5 (95% CI: 7.4 - 10.4 )

median PFS2 - CAP-B : 11.7 (95% CI: 10.1 - 13.3 )

Observation

0.8

8.5 m

[95%CI: 7.4-10.4]

ITT, events/n ( 256 / 278 - 266 / 279 )

Maintenance

11.7 m [95%CI: 10.1-13.3]

Stratified HR

0.67

HR= 0.67 ( 95% CI: 0.56 - 0.81 )

[95%CI: 0.56-0.81]

PFS2 Probability


p value

0.6

<0.0001

adjusted HR 0.64 [95%CI: 0.53-0.76]

•

0.4

•

CAP-B 0.2

Induction treatment of 6x cycles CAPOX-B prior to randomization not included (4-5 m) PFS2 = PFS1 for pts in whom CAPOX- B is not reintroduced after PFS1 for any reason

Observation 0.0

279

182

101

37

16

12

278

206

136

76

46

26

0

6

12

18 Time (mths)

24

30


36

Time to 2nd progression (TT2PD) PFS1

TT2PD

observation SD or better after 6 cycles CAPOX- B

PD

R

any treatment incl. CAPOX-B

PD

capecitabine + bevacizumab

•

TT2PD = time from randomization to progression upon any treatment given after PFS1, including CAPOX-B

CAIRO3 - TT2PD 1.0

Median TT2PD

median TT2PD - Observation : 11.1 (95% CI: 10.3 - 12.6 )

median TT2PD - CAP-B : 13.5 (95% CI: 12.3 - 15.6 )

Observation

0.8

11.1 m [95%CI:10.3-12.6]

ITT, events/n ( 247 / 278 - 262 / 279 )

Maintenance

13.9 m [95%CI: 12.3-15.6]

Stratified HR

0.68

TT2PD Probability

HR= 0.68 ( 95% CI: 0.57 - 0.82 )

[95%CI: 0.57-0.82]


p value

0.6

< 0.0001

adjusted HR 0.64 [95%CI: 0.53-0.77]

•

0.4

Induction treatment of 6x cycles CAPOX-B prior to randomization not included (4-5 m)

CAP-B

• 0.2

0.0

TT2PD= time from randomization to PD upon any treatment given after PFS1

Observation 279

226

126

49

23

18

278

236

157

94

63

38

0

6

12

18 Time (mths)

24

30


36

CAIRO3 - Overall Survival Median OS

1.0

Observation

median OS - Observation : 18.1 (95% CI: 16.3 - 20.2 ) median OS - CAP-B : 21.6 (95% CI: 19.3 - 23.8 )

Maintenance

0.8

ITT, events/n ( 229 / 278 - 239 / 279 )

Stratified HR

HR= 0.89 ( 95% CI: 0.73 - 1.07 )

p value

18.1 m [95%CI: 16.3-20.2] 21.6 m [95%CI: 19.4-23.8] 0.89

[95%CI: 0.73-1.07]

0.22

OS Probability

stratified log-rank p-value 0.217

0.6

adjusted HR 0.83 [95%CI: 0.68-1.01]

CAP-B

Median OS from start induction treatment prior to randomization Obs 22.4 m [95% CI 20.8-24.9] Maint 25.9 m [95% CI 23.7-28.4]

Observation

0.4

0.2

0.0

279

251

198

131

89

61

35 Observation

278

258

206

159

112

72

39 CAP-B

0

6

12

18 Time (mths)

24

30

36

CAIRO3 subgroep analyse •

Voordeel voor de volgende 2 subgroepen:  Patiënten met een complete/partiële respons op inductiebehandeling  Patiënten met synchroon gemetastaseerde ziekte die een resectie primaire tumor hebben ondergaan

Onderhouds therapie – observatie belangrijkste verschillen AIO

CAIRO3

Ontwerp

Non-inferiority n=476

Superiority n=556

Eindpunt

TFS

PFS2

Voorbehandeling

6m

4,5 m

45% en 21%

60% en 47%

Geen oxaliplatin mocht vroegtijdig worden gestaakt

Indien 1 van de 3 middelen niet 6x gegeven kon worden en/of evidente neuropathie

76%

59%

% re-introductie oxaliplatin Exclusiecriterium t.a.v. inductiebehandeling

Resectie primaire tumor

Onderhoud – observatie conclusies •

•

Beide studies positief voor voordeel onderhoudsbehandeling vs. observatie na inductiebehandeling  Studie-ontwerp AIO studie  Geen verlies kwaliteit van leven  Subgroep analyses CAIRO3 moeten worden bevestigd Relevantie voor dagelijkse praktijk: onderhoudsbehandeling met fluoropyrimidine + bevacizumab is effectief


Gemetastaseerd CRC BRAF mutatie • •

• •

Prognostische factor Geen predictieve factor  echter effect op behandeling minder groot dan bij patiënten met BRAF wildtype Geen effect van BRAF inhibitie als monotherapie bij het colorectaal carcinoom In preklinische modellen wel effectiviteit van antiBRAF + anti-EGFR bij BRAF gemuteerd CRC Prahallad et al. Nature 2012

Gemetastaseerd CRC BRAF mutatie - Fase 1

Gemetastaseerd CRC BRAF mutatie •

•

Fase 2 studie 57 patiënten met in 1e lijn FOLFOXIRI + bevacizumab: subgroep van 10 patiënten met BRAF mutatie  RR 90%  mediane PFS 12.8 m  mediane OS 23.8 m, vergelijkbaar met BRAF wildtype1 Dit is gevalideerd in een prospectieve fase 2 studie met in eerste lijn FOLFOXIRI + bevacizumab: 15 patiënten met een BRAF mutatie  mediane PFS 9.2 m  mediane OS 24.1 m2 1

Masi et al. Lancet Oncol 2010 et al. Eur J Cancer 2014

2 Loupakis

Gemetastaseerd CRC – BRAFmut Subsetanalyse TRIBE studie

FOLFIRI + bevacizumab

FOLFOXIRI + bevacizumab

HR [95% CI]

All patients (n = 508) Median PFS

9.7 m

12.1 m

0.75 [0.62-0.90]

Median OS

25.8 m

31.0 m

0.79 [0.63-1.00

Patients with BRAF mutated tumors (n = 28) Median PFS

5.5 m

7.5 m

0.55 [0.26-1.18]

Median OS

10.8 m

19.1 m

0.55 [0.24-1.23]

Loupakis et al. ASCO 2014

Gemetastaseerd CRC BRAF mut conclusies •

• •

Fase 1 studies voor patiënten met BRAF mutatie tonen objectieve respons bij minderheid van de patiënten  Waarom respondeert een groot deel van de patiënten niet?

Positieve resultaten subsetanalyses BRAF mutatie behandeling met FOLFOXIRI-B Relevantie voor de dagelijkse praktijk: overweeg om patiënten jonger dan 70 jaar of 70-75 met WHO 0 te behandelen met FOLFOXIRI-Bevacizumab

FOLFOX Treated


FOLFIRI Treated


Onderste deel tractus digestivus: behandeling colorectaal carcinoom

Recommend Documents