MYELODYSPLASIE Stef MEERS, MD, PhD Hematoloog Iridium Kankernetwerk Zorgprogramma Oncologie Voorkempen 1 december 2010
Indeling
Pathogenese van MDS Classificatie / Risicostratificatie Behandeling
Pathogenese van beenmergfalen apoptosis Apoptose
DNA-schade aan progenitoren
Differentiatieblock block in differentiation
PROGENITOREN
BEENMERG
BLOED
Pathogenese van beenmergfalen apoptosis
block in differentiation
PROGENITOREN
BEENMERG
LEUKEMIE
Pathogenese van beenmergfalen apoptosis
Defective stromal support
Stroma deficiënt
Autoreactive T cellscel T cel/NK inhibitie
TNF‐
Inhibitory Cytokines cytokines
block in differentiation
MICROMILIEU
BEENMERG
PROGENITOREN
CYTOPENIE
Behandeling van MDS EPO/G(M)-CSF
Stamceltransplantatie
ATG/CsA
Chemo
TNF-inhibitie IMiD’s
Methyltransferase-inhibitoren HDAC-inhibitoren
TNF-
MICROMILIEU
BEENMERG
PROGENITOREN
CYTOPENIE
Incidentie 5/100.000/jaar Mediane leeftijd 70j Etiologie???
LEUKEMISCHE EVOLUTIE
MDS= heterogeen
TIJD
Prognostische factoren Morfologisch –
% blasten (BM, PB) FAB/WHO
–
Dysplasie (uni- vs. multilineage) WHO
–
ALIP, fibrose
Cytogenetica IPSS Labo/Biochemisch –
Cytopenie IPSS
–
LDH, β2-microglobuline, ferritine
Klinisch –
Transfusie
–
leeftijd
ABC van MDS: classificatie
MDS
FAB
1913
1976
Bournemouth Düsseldorf Lille Rotterdam Leuven …
1978-1996
IPSS
1997
WHO
2001
WPSS WHO
2007
2008
FAB classificatie
FAB RA
<5% BM‐blasten
RARS
<5% BM‐blasten >15% ring‐sideroblasten
RAEB
5‐20% BM‐blasten
RAEB‐T
21‐30% BM‐blasten
CMML
>1000/µL PB mono <5% PB,<20% BMblasten
Bennett et al, Br J Haem 1982
Aanleiding voor WHO classificatie •
Blasten-excess – –
5.1% vs. 19.9% > 20% = leukemie
5q- syndroom • Niet alles classificeerbaar • Uni- vs. Multilijnsdysplasie
•
WHO classificatie 2001
Vardiman et al Blood 2002
WHO classificatie
Germing et al. Haematologica 2007
WHO 2008
International Prognostic Scoring System (IPSS)
Greenberg et al Blood 1997
WPSS
Malcovati et al. J Clin Oncol 2007
WPSS
Malcovati et al. J Clin Oncol 2007
Behandeling van MDS Rekening houden met… 1. Mediane leeftijd bij diagnose = 70j 2. Allogene stamceltransplantatie = enige curatieve behandeling
Doel van de behandeling • Genezing • Uitstel leukemisch ontaarding? • Levensverlengend • Levenskwaliteit verbeteren
Behandeling • • • • • • • •
Supportief = transfusies Ijzerchelatie Groeifactoren Immuunmodulatoren Immuunsupressie Methyltransferase inhibitoren Chemotherapie Stamceltransplantatie
Behandeling •
Supportief = transfusies –
Packed cells Quality of life Hb> 11g/dL • Packed cells = +/- 450cc (SAG-M) • 1 unit 250mg Fe • 1 unit + 1g/dL •
–
Bloedplaatjes <20.000/µL 20% bloeding, 1/8 sterft aan bloeding • geen cut-off voor verhoogd bloedingsrisico • <10.000/µL , 10-20.000/µL (koorts, …) • CAVE: immunisatie, reacties •
Ijzerchelatie
IPSS
RBC-transfusie afhankelijk
Low
59%
Int-1
50%
Int-2
63%
High
79%
* Brechignac et al., 2004
Klinische gevolgen van ijzerstapeling •
•
Leverschade –
fibrose
–
Cirrose
Cardiale dysfunctie –
Aritmie
–
Cardiomyopathie
Endocriene dysfunctie (diabetes, hypofysair) • Gewrichtsschade • Infectie (Yersinia, mucor mycosis) •
Ijzerstapeling bij MDS: the facts Algemene overleving
Cazzola et al, N Engl J Med 2005
Outcome na transplantatie
Malcovati et al. Haematologica 2006
Ijzerchelatie •
•
•
deferoxamine (Desferal®) –
parenteraal (25-60mg/kg/d), 8-12h, 5dagen/week
–
NW: oog, oor, groeiretardatie
deferasirox (Exjade®) –
po
–
NW: GI bezwaren (45%), rash, nierfunctie, leverfunctie
deferipron (Ferriprox®) –
po
–
NW: agranulocytose
Groeifactoren
Behandeling •
Groeifactoren –
ESA Hogere doses (60.000E/wk, 300µg/wk) • Algoritme (Hellström-Lindberg, Br J Haem 1997) •
–
G-CSF Bij onvoldoende respons ESA na 3md (vnl. RARS) • Neutropenie •
–
TPO In onderzoek • CAVE fibrose, progressie •
Groeifactoren in low/int-1
Golshayan et al Br J Haem 2007
EPO: GFM experience 60.000E/wk EPO 300 µg/wk DAR > 12 wks
IMRAW: International MDS Risk Analysis Workshop
Park et al Blood 2008
ESA: betere overleving?
Responsduur 20 md (3-74) Kortere responsduur bepaald door –
soort respons (Major vs. Minor)
–
BM-blastose > 10%
–
Multilijnsdysplasie
–
IPSS >= int-2
Park et al Blood 2008
Behandeling •
Immuunmodulatoren –
TNF-alpha inhibitie •
•
(Meers et al. Am J Hematol 2009)
–
VEGF inhibitie
–
T cel functie
Thalidomide –
Erythroïde responsen (11-49%)
–
Hoge doses! (100-300-…800mg)
–
Hoge drop-out (13-80%) nevenwerkingen!!
Fase II studie: Lenalidomide in MDS R E G I S T R A T I E
Eligibility All FAB Hgb < 10g/dl RBC tf ≥ 4 U/8 wk ANC > 500/µL Plt > 10.000/µL
Week:
0
Lenalidomide Dosis 25 mg po qd 10 mg po qd 10 mg x 21/28 d
4
8
12
R E S P O N S
YES
NO
Continue
Off study
16
List et al. N Engl J Med 2005
Erythroïde respons op Lenalidomide
83 % 57 %
n=12
n=23
12 % n=8
List et al. N Engl J Med 2005
Fase II studies bij tf-dependente MDS
Eligibility ≥ 2U RBC/8wks 16 wk transfusion hx Platelets > 50.000/µL ANC > 5000/µL
CC-5013 10 mg po x 21
R E G I S T E R
R E S P O N S E
CC-5013 10 mg po qd
003: del 5q31.1 002: other
Week: Primaire doelstelling: Secondaire:
0
4
8
12
16
20
24
Transfusie-onafhankelijkheid (Hgb ↑≥ 1g/dL) Cytogenetische responsen /Pathologische responsen
YES
NO
Continue
Off study
MDS 002 Respons -RA (34%) -RARS (35%) -RAEB (25%) -Low (34%), Int-1 (30%) Nevenwerkingen -Neutropenie gr3/4 (25%) -Trompopenie gr3/4 (20%)
Raza et al. Blood 2008
Behandeling •
Immuunsupressie RATIONALE 1/ auto-immuunfenomenen (~10%) 2/ autologe T-cellen inhiberen in vitro hematopoiese 3/ klonale T-cel expansies 4/ associatie met SAA/PNH/T-LGL 5/ trisomie 8 6/ monocyten via CD40-CD40L interacties
Meers et al. Leukemia 2008
Behandeling: immuunsupressie • •
ATG +/- CsA +/- corticosteroïden Responsen –
Studies moeilijk te vergelijken •
–
Sloand et al 2008 •
•
Horse/rabbit ATG, verschillende protocollen RR: ATG+CsA (48%), ATG (24%), CsA (8%)
Predictoren –
Molldrem Ann Int Med 2002 •
–
–
Jonge leeftijd, laag aantal bloedplaatjes
Saunthararajah Blood 2002 • HLA-DR15, korte duur van RBC-tf, jonge leeftijd Trisomie 8, PNH-kloon
Betere overleving met ATG
Lim et al. Leukemia 2007
Sloand et al. JCO 2008
Behandeling: methyltransferase inhibitoren
Vidaza
24 md
15md
Fenaux et al. Lancet Oncol 2009
Vidaza •
5-azacytidine –
7 dagen 75mg/m²/dag om de 4 weken
–
Subcutaan
–
Effect na enkele cycli
–
NW: hematologisch, rash, nausea
BASE studie
Behandeling •
Intensieve chemotherapie
–
AML schema’s (ida + Ara-C)
–
50-60% CR, 25% geen respons, 10-20% vroegtijdige dood
–
10-20% soms langdurige CR Goede cytogenetica • Leeftijd < 60j • Goede performantie •
–
Complexe cytogenetica geen voordeel
Lage dosis chemotherapie •
Low dose Ara-C –
Subcutaan 2x10mg/m² gedurende 14 dagen/ 4 à 6 wk
–
Zwierzina et al. Leukemia 2005 ORR 40% (20% CR), PFS 9.1md, OS 17md • toxiciteit 8% •
–
Burnett et al. Cancer 2007 LD Ara-C vs. Hydrea • CR 18% vs. 1% •
Behandeling: Transplantatie •
•
Autologe stamceltransplantatie –
CRIANT studie
–
30% langdurige remissies
Allogene stamceltransplantatie –
Myeloablatief vs. Reduced-intensity
–
Wie? Int-2/high • Int-1 jong, slechte cytogenetica, levensbedreigende cytopenieën, progressie • Low hoge transfusienood •
Wat heb ik vandaag geleerd •
MDS = heterogeen
•
“Gunstig” –
laag aantal blasten
–
geen transfusienood
–
geen trombopenie
–
cytogenetica
–
RA/RARS/5q- >> RCMD >> RAEB
Wat heb ik vandaag geleerd?
• • • • • • • •
Supportief = transfusies Ijzerchelatie Groeifactoren Immuunmodulatoren Immuunsupressie Methyltransferase inhibitoren Chemotherapie Stamceltransplantatie
• • • • • •
• •
De meesten Laag risico, pre-transplant EPO EPO laag, Tf <2/md Thalidomide/lenalido (5q-) ATG+CsA. Vroeg! Int-2/High Tijdelijk/ LD Ara-C? Genezing
