De motor in overdrive: de myeloproliferatieve syndromen. G. Verhoef, Leuven Voordracht Iridium kankernetwerk 16 november 2011

De motor in overdrive: de myeloproliferatieve syndromen G. Verhoef, Leuven Voordracht Iridium kankernetwerk 16 november 2011

Essentiele thrombocytose

Polycytemia rubra vera

Myeloproliferatieve overlap

Primaire myelofibrose

Chronische myeloide leukemie

Usual features of myeloid disorders at diagnosis Disease

BM cellularity

% marrow blasts

Maturation

morphology

hematopoiesis

Blood counts

Organomegaly

Mypro

++

<10%

++

normal

effective

increased

common

MDS

++/-

<20%

+

dysplasia

ineffective

cytopenia

uncommon

Mypro/ MDS

++

<20%

+

dysplasia

Effective/ ineffective

variable

common

AML

++/-

≥20%

+/--

Normal/ dysplasia

ineffective

variable

uncommon

Myeloproliferatieve neoplasieën

 Polycythemia rubra vera  Essentiële trombocytose  Primaire Myelofibrose (myelosclerose)  Chronische myeloide leukemie

PV: epidemiology • age at diagnosis (average): 60 yr

• incidence: 20 / 10 6 • M / F ratio

—

(prevalence 250-300 / 106) 1.2 : 1

WHO criteria Polycythemia Vera 2001 A1. rode bloedcel massa >25% boven gemiddelde, of Hb >18.5 g/dL (mannen) of >16.5 g/dl (vrouwen) A2. Geen oorzaak voor secundaire polycythemie 1. niet familiair 2. geen EPO verhoging door a. hypoxie (arterieel pO2 ≤92%) b. hoge affiniteit Hb voor O2 c. getruceerde EPO receptor d. EPO productie door tumor A3. Splenomegalie A4. clonale cytogenetische afwijkingen (geen t(9;22) of BCR-ABL fusie), A5. endogene in vitro CFU-E vorming B1. trombocytose >400 x 109/L B2. leukocyten >12 x 109/L B3. beenmergbiopt met prominente toename erytro- en megakaryocytaire reeks B4. laag serum EPO Nodig zijn: [A1 & A2 & A3/4/5] of [A1 & A2 & 2B criteria]

2° polycytemia congenital o high-oxygen-affinity hemoglobinopathy (autosomal dominant) o 2,3 BPG deficiency (autosomal recessive) o VHL mutation (increased EPO) o EPO-R mutation (EPO low/nl)

Adapted from Silver & Tefferi, Informa, 2007

acquired  hypoxia driven o chronic lung disease o R  L cardio-pulmonary shunts o high altitude o smoking / carbon monoxide poisoning o sleep apnea / hypoventilation Σd o renal artery stenosis  oxygen-independent o EPO injection o use of androgen preparations o RCC / renal cysts / postrenal Tx o meningioma / cerebellar hemangioblastoma o pheochromocytoma o uterine leiomyoma o hyperparathyroidism / parathyroid adenoma o HCC o other tumors

JAK 2 V617F mutatie • William Vainchenker:

– Epo-independent growth characteristics of PV progenitors

• Kralovics

– Precise mapping of minimal 9p loss of heterozygosity region

• Gary Gilliland and Green – Analysis of tyrosine kinome

Normal cell .

Growth factor Binding site

Plasma membrane Signal transduction to nucleus Cytoplasm

Tyrosine kinase activity

Nucleus CELL Gene activation DIVISION

polycythemia Vera cell Growth factor

X Binding site

Plasma membrane Signal transduction to nucleus Cytoplasm

Tyrosine kinase activity

Nucleus CELL Gene activation DIVISION

JAK 2 V617F mutatie • William Vainchenker:

– Epo-independent growth characteristics of PV progenitors

• Kralovics

– Precise mapping of minimal 9p loss of heterozygosity region

• Gary Gilliland and Green – Analysis of tyrosine kinome

WHO criteria Polycythemia Vera 2008 A1. rode bloedcel massa >25% boven gemiddelde, of Hb >18.5 g/dL (11.6 mmol/l) (mannen) of >16.5 g/dl (10.3 mmol/l)(vrouwen) of Hb >17 g/dL (mannen) of >15 g/dl (vrouwen) in combinatie met toename ≥2 g/dL niet toe te schrijven aan correctie Fe tekort A2. Aanwezigheid van JAK2V617F or vergelijkbare mutatie (JAK2 exon 12)

B1. endogene in vitro CFU-E vorming B2. laag serum EPO B3. beenmergbiopt met prominente toename erytro- en megakaryocytaire reeks

Nodig zijn: [A1 & A2 & één B] of [A1 & twéé B criteria]

Symptomen van Polycytemie

• • •

•

• • •

Plethora Splenomegalie Hyperviscositeit • Wazig zicht, diplopie • Hoofdpijn • Orgaanfalen : decompensatie, dyspnee , nierblokkage, cerebraal… • Epistaxis Trombotische fenomenen (extreem : hemorragische diathese) Jeuk, urticaria (vooral na warm bad) - basofielen en mastcellen Polyneuropathie Jicht

PV: complications A. thrombosis

 sometimes life-threatening

risk factors: –

advanced age ( > 60-70 yr)

–

history of thrombosis

–

smoking and other cardiovascular risk factors

–

leukocytosis

–

associated thrombocytosis ? conflicting data

–

JAK2V617F allele burden  prospective validation in clinical trials is needed !

(Gangat et al. BJH 2007) (Landolfi et al. Blood

2006)

B. other life-threatening complications:  bleeding: < thrombosis, linked to acquired von Willebrand Σd in the presence of thrombocytosis +++  leukemic transformation

(incidence 5-10% in the first 10 yr)

 development of post-PV myelofibrosis

PV: risk stratification Low risk

- age below 60 years - no history of trombosis - absence of cardiovascular risk factors (DM, smoking, cholesterol, AHT ao.)

High risk

- age 60 years or older - history of thrombosis

PV: management Low risk

- flebotomy - low dose ASA (75-100 mg/d if no contra indication) - manage C-V RF aggressively

High risk

- flebotomy - low dose ASA (75-100 mg if no C-I) - cytoreductive therapy (HU of IFNα) - manage C-V RF aggressively

target Hct < 0.45

Myeloproliferatieve neoplasieën

 Polycythemia rubra vera  Essentiële trombocytose  Primaire Myelofibrose (myelosclerose)  Chronische myeloide leukemie

ET: epidemiology and symptoms • average age at diagnosis: 50 - 60 yr • incidence: 15 - 25 / 106 • F>M

estimated prevalence: 400 / 106

(peak F 30 yr)

• symptoms: -

mostly asymptomatic

-

10 – 15 %: thrombosis (art > ven)

-

microcirculatory disturbances: headache, dizziness, distal paresthesias, acrocyanosis, erythromelalgia

-

bleedings (cave: BP > 1500000/µl)

-

itching (15 – 40 %)

Oorzaken van Trombocytose  Primair of essentiëel  Als teken van een andere myeloproliferatieve 

aandoening (PRV, CML, myelofibrose) Secundair : • Post hemorragisch • Posttraumatisch, postoperatief • Chronische inflammatie • Postsplenectomie • Ijzerdeficiëntie • Paraneoplastisch • Systeemziekte

WHO criteria Essentiële Trombocytemie 2001 Inclusie criteria: 1. trombocyten over 6 mnd stabiel >600 x 109/L 2. beenmergbiopt met voornamelijk megakaryocytaire toename met atypische grote megakaryocyten

Exclusie criteria:

1. geen aanwijzingen voor PV a. normale rode bloedcelmassa of Hb b. kleurbaar ijzer in beenmerg, normaal ferritine of normaal MCV c. indien niet voldaan aan bovenstaande criteria, dan proefbehandeling met ijzer 2. geen aanwijzingen voor CML, geen t(9;22) of BCR-ABL fusie 3. geen aanwijzingen voor CIMF a. geen collagene fibrose b. geen of minimale reticuline vervezeling 4. geen aanwijzingen voor MDS a. geen del(5q), t(3;3), inv(3) b. geen of minimale dysgranulopoiese of micromegakaryocyten 5. geen aanwijzingen voor reactieve trombocytose a. infectie of ontsteking b. maligniteit c. splenectomie

Frequencies of the JAK2V617F mutation in patients with myeloproliferative disorders Authors

PV (%)

IMF (%)

ET (%)

James et al. Baxter et al. Levine et al. Kralovics et al.

89 73 74 65

43 44 35 57

43 12 32 23

Zhao et al. Jones et al. Steensma et al. Goerttler et al. Jelinek et al. Levine et al.

83 81 ND 100 86 ND

ND 43 ND 57 95 ND

ND 41 ND 33 30 ND

422/557 76%)

80/160 (50%)

114/391 (29%)

71/93 (97%)

8/16 (50%)

29/51 (57%)

Total Data obtained by allele-specific PCR* * Baxter et al.

WHO criteria Essentiële Trombocytemie 2008 Proposed criteria 1. Trombocyten ≥450 x 109/L

2. Beenmergbiopt met voornamelijk megakaryocytaire toename met atypische grote megakaryocyten. Geen belangrijke afwijkingen aan rood en wit 3. Voldoet niet aan WHO criteria PV, IMF, CML, MDS of andere entiteit 4. Aanwezigheid van JAK2V167F of andere clonale merker, of, in afwezigheid van clonale merker geen aanwijzingen voor secundaire trombocytose

Voor diagnose ET zijn alle vier criteria noodzakelijk

ET: beenmerg

ET and skin lesions

erythromelagia

acrocyanosis

Raynaud‟s phenomenon

livedo reticularis

ET: risk stratification Low risk

- younger < 60 yr

- no history of thrombosis - BP < 1500000/µl

Intermediate risk

- no „clear cut‟ definition (not low, not high) - „operational definition‟: low risk patients with one or more of the following risk factors: CV disease, diabetes, smoking, hypertension, familial thrombophilia, ea.

High risk

- older > 60 yr - history of thrombo-embolic event(s) - BP > 1500000/µl

ET: management Low risk

• low dose ASA (if no contraindication)

Intermediate risk

• low dose ASA • treat C-V risk factors „aggressively‟ • in some patients: BP reduction (decision on individual base)

High risk

• low dose ASA • reduce BP to < 400000/µl • treat C-V risk factors

Essential thrombocytosis Primary thrombocythemia

Thrombosis-free survival (%)

Outcome 100

Hydroxyurea - Anagrelide

80

Control

60 40 p=0.005

20

0 0

24

48 96 Months after randomization

192

Note : smoking as independent risk factor

Myeloproliferatieve neoplasieën

 Polycythemia rubra vera  Essentiële trombocytose  Primaire Myelofibrose (myelosclerose)  Chronische myeloide leukemie

Oorzaken van mergfibrose  Primair  Secundair : • • • • • • • •

Paraneoplastisch Chronische infecties (TBC, osteomyelitis) Paget Botmetastasen (oa prostaat) Bestraling Benzeen, fluorvergiftiging Andere myeloproliferatieve ziekten Osteopetrose

Phi –

MPN

PMF

PV

MF ET

post PV – MF post ET - MF

Epidemiology PMF •

rare: incidence ~ 1/100.000

•

M=F

•

average age at diagnosis: 61 yr

Chronische idiopathische myelofibrose: fibrotisch stadium WHO 2001 Clinical findings

Morphological findings

Spleen and liver: Moderate to marked splenomegaly and hepatomegaly

Blood: Leukoerythroblastosis Prominent red blood cell poikilocytosis with dacrocytes

Hematology: Anemia: ↓, ↓↓ WBC: ↓, =, ↑ Platelet count: ↓, =, ↑

Bone marrow: Reticulin and/or collagen fibrosis Decreased cellularity Dilated marrow sinuses with intraluminal hematopoiesis Prominent megakaryocytic proliferation and atypia (clustering of megakaryocytes, abnormally lobulated megakaryocytic nuclei, naked megakaryocytic nuclei) New bone formation

Frequencies of the JAK2V617F mutation in patients with myeloproliferative disorders Authors

PV (%)

IMF (%)

ET (%)

James et al. Baxter et al. Levine et al. Kralovics et al.

89 73 74 65

43 44 35 57

43 12 32 23

Zhao et al. Jones et al. Steensma et al. Goerttler et al. Jelinek et al. Levine et al.

83 81 ND 100 86 ND

ND 43 ND 57 95 ND

ND 41 ND 33 30 ND

422/557 76%)

80/160 (50%)

114/391 (29%)

71/93 (97%)

8/16 (50%)

29/51 (57%)

Total Data obtained by allele-specific PCR* * Baxter et al.

Proposed criteria for PMF WHO 2008 Proposed criteria for PMF Major criteria 1. Presence of megakaryocyte proliferation and atypia, usually accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis, or, in the absence of significant reticulin fibrosis, the megakaryocyte changes must be accompanied by an increased bone marrow cellularity characterized by granulocytic proliferation and often decreased erythropoiesis 2. Not meeting WHO criteria for PV, CML, MDS or other myeloid neoplasm 3. Demonstation of JAK2V167F or other clonal marker (MPL515W>L/K), or in the absence of a clonal marker, no evidence of bone marrow fibrosis due to underlying inflammatory or other neoplastic diseases Minor criteria 1. Leukoerythroblastosis 2. Increase in LDH 3. Anemia 4. Palpable splenomegaly

Diagnosis of PMF requires meeting all three major criteria and two minor criteria

Symptomen van primaire myelofibrose

• Indien ernstige Pancytopenie: dan gereleerde • • • • •

symptomen (anemie, granulocytopenie, trombopenie) Leuco-erythroblastische formule ! Massieve Hepatosplenomegalie Hyperuricemie Sterk verhoogd LDH Hoog risiko op leukemische transformatie (1/3!)

PMF bloed: teardrop cells, erytroblast

MF: risico stratificatie

Tefferi. Blood 2011

Behandeling primaire myelofibrose  Symptomatisch en supportief ( transfusies PC en     

bloedplaatjes, antibiotica, fungistatica) Lage dosis chemotherapie in proliferatieve fase (Hydrea, Lanvis) Splenectomie bij hinderlijke splenomegalie, miltinfarcten, refractaire hemolyse, pooling, portale hypertensie Per-Operatoire mortaliteit ongeveer 20 % ! Myelo-ablatieve stamceltransplantatie Niet-myeloablatieve stamceltransplantatie Thalidomide (al dan niet in combinatie met dexamethasone) – Zolendronaat (?)

JAK2 V617F mutatie • JAKs (Janus kinasen): JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 • V617F mutatie van JAK2  activatie ++

cytokine receptor – kinase complexen  constitutieve activatie van EPOR-JAK2 en TPOR-JAK2 complexen  MPN fenotype • JAK2-inhibitie: expansie blokkeren van de gedifferentieerde (myeloïde) HPC en symptomen van MPN ↓. Zwak effect op stamcel !

Benekli M et al. Blood 2003

Knoops L et al. Belg J Hematol 2011

JAK inhibitors

Tefferi. Blood 2011

JAK remmers: fase 1/2 INCB018424 (= ruxilotinib) • starting dose 15 mg BID 25 mg BID

Verstovsek et al. NEJM 2010 constutionele symptomen

miltvolume

TG 101348 starting dose 400 mg  500 mg/d

Pardanani JCO 2011

Pomalidomide • fase 2 studie     

(« 3 de generatie IMID »)

(Tefferi et al. JCO 2009)

best respons met dosis 0.5 mg/d anemie verbetert in 40 % bloedplaatjes stijgen in 58% geen effect op splenomegalie NW: zelden neuropathie en myelosuppressie

• momenteel fase 3 studie in VS, Europa en Azië

Myeloproliferatieve neoplasieën

 Polycythemia rubra vera  Essentiële trombocytose  Primaire Myelofibrose (myelosclerose)  Chronische myeloide leukemie

Kliniek CML • Vaak toevallige bevinding, soms vermoeidheid, buikbezwaren, leukostase, vaak splenomegalie • verhoogd aantal witte bloedcellen in alle rijpingsstadia, dikwijls trombocytose • incidentie: 1-1.5 per 100.000 inwoners • Gemiddelde overleving 5-6 jaar

CML: perifeer bloed

Three phases of the Disease 36-48 months

3-6 months

accelerated

blast phase

Surviving percent

chronic phase

(before imatinib) 6 months

Years after diagnosis

The Philadelphia chromosome

Goldman et al. N Engl J Med 2003; 349:1451-64

↑Proliferation

↓Adherence

↓Apoptosis

Goldman et al. N Engl J Med 2003; 349:1451-64

Imatinib targets CML at its source [t(9;22)]

NEJM, 346, 683, 2002

• Comparison with historic data (Kantarjian et al., Cancer 98: 23362342 (2003):

CML, pionier voor ‘targeted therapy’

J.Rowley

Nowell and Hungerford

1845

2010

1997 IFN + ARA-C

Developments of treatment for CML Currative therapy

Palliative therapy arsenic Spleen irradication Busulfan

Hydroxyurea Stem cell transplantation Combination chemo Interferon

“first generation TKI” “second generation TKI”

“third generation TKI” 1864 1903 1953 1964

1975

1983

1999 2005

Imatinib Dasatinib Nilotinib Bosutinib MK0457,Pha739358 XL228, AP24534

2007 2008 2009

68