Hematologische oncologie
7.12.6. Myeloproliferatieve aandoeningen 1. Classificatie
Voornaamste verantwoordelijke cellijn
Ziekte
Granulocytair
CML, Chronische neutrofiele leukemie, chronische eosinofiele leukemie, HES Polycytemia rubra vera Primaire thrombocytose Idiopathische myelofibrose
Erythroid Megakaryocytair Steunweefsel
2. Chronische myeloïde leukemie (CML) 2.1.
FAB-Klassificatie voor CML en varianten
Baso's Immature granulo's Dysplastische granulo's Mono's Erytropoiese in BM
CML
a CML
CMML
>2% > 10 % <3% < 10 %
<2% > 10 % ++ 3 - 10 % < 10 %
<2% < 10 % + > 10 % > 10 %
Voorstel WHO-klassificatie myeloproliferatieve aandoeningen • Chronische myeloïde leukemie, Philadelphia chromosoom (Ph) t(9;22)(q34;q11), of BCR/ABL positief • Chronische neutrofiele leukemie • Chronische eosinofiele leukemie/hypereosinofiel syndroom • Chronische idiopathische myelofibrosis • Polycytemia vera • Essentiële trombocytemie
2.2. Indien • • • •
Acceleratie van CML Blasten in bloed of beenmerg 15-29% Blasten + promyelocyten in bloed of beenmerg >30% en blasten < 30% Basofielen in bloed 20% of meer Persisterende trombopenie <100 x 109/L. niet gerelateerd aan therapie
07/05/2009
Hfdst. 7.12.6. – Pg. 1.
Hematologische oncologie 2.3.
Blastentransformatie van CML • blasten in bloed of beenmerg ≥30% • Extramedullaire blastenproliferatie
2.4.
Chronische fase van CML: géén criteria voor acceleratie of blastenfase
2.5.
Onderzoekingen • Beenmerg met chromosomen (en perifeer bloed indien perifere blasten) + analyse BCR/ABL (southern blotting en PCR). • Oogfundus voor hyperviscositeit indien leuko > 100 x 109/L. • Vitamine B12, foliumzuur. • Opsporen van infectiehaarden: stomato - urinair - pulmonair, etc. • HLA-typering + familieleden + cross-match (afspraak nemen op dagzaal, enkel indien patiënt < 50 - 55 jaar). • Urinezuur + nierfunctie. • Botbiopsie. • Coombs - haptoglobine. • Virusserologie (HIV, CMV, hepatitis A/B/C, toxoplasmose, herpes, EBV). • Berekenen van Sokal score (www.pharmacoepi.de/cgi-bin/pharmacoepi/cmlscore.cgi) en Euro score (www.nrhg.ncl.ac.uk/cgi-bin/cml/sokal.pl)
2.6.
Therapie
Algemeen • Uraat profylaxe: Allopurinol (Zyloric) 1 x 300 mg/dag of fasturtec (0.2 mg/kg/dag i.v. • TBC profylaxe zo nodig. • Leukaferese zo hyperviscositeitssyndroom • Start hydrea inductie: 30-40 mg/kg/d p.o.. • Overwegen cryopreservatie chronische fase perifeer bloed. Specifiek I: medicamenteus-indien niet onmiddellijk transplantatie wordt overwogen (bijna altijd) • Indien < 50 - 55 jaar : altijd familiale donorsearch,. Start behandeling: • Indien nieuw gediagnosticeerde CML in chronische fase (< 6 maanden) in chron. fase, leeftijd 18-65 jaar, inclusie HOVON 78 CML studie (imatinib mesylaat 800 mg versus combinatie met cytarabine) of CAMN 109A2303 studie (imatinib versus nilotinib) • Indien niet geïncludeerd in een van deze studies: start imatinib 400 mg/os. • Andere mogelijkheden van behandeling (zelden nodig): • Interferon 5 MIU/m²/d/ SC + subcutaan Ara C. • Hydrea inductie: 30 - 40 mg/kg/d p.o. • Hydrea-onderhoud: 10 - 30 mg/kg/d p.o. Leukocytose tussen 5 - 10 x 109/L houden.
07/05/2009
Hfdst. 7.12.6. – Pg. 2.
Hematologische oncologie Specifiek II: transplantatie (patient komt hiervoor in aanmerking en heeft donor en wordt behandeld met imatinib) • Lage EBMT transplantatie risk score en hoge Sokal score: individueel te bespreken met patiënt • Indien geen hematologische remissie na 3 maanden behandeling met imatinib • Indien verlies van hematologische remissie • Indien geen cytogenetisch antwoord na 6 maanden, indien geen majeur cytogenetisch antwoord na 12 maanden, indien geen complete cytogenetische remissie na 24 maanden • Indien verlies van majeure of complete cytogenetische remissie • Indien toename van 3-log ABCR-ABL transcripten (kwantitatieve PCR) • Indien patiënt hier specifiek om vraagt en arts is akkoord Specifiek III: géén donor of geen kandidaat voor SCT en verlies van antwoord of intolerantie (zie boven) • AMN107A2302 (hoge dosis imatinib versus nilotinib bij patiënten met suboptimale respons tijdens 400 mg imatinib • Dasatinib (2 x 70 mg of 1 x 100 mg) • CML met T315I mutatie: MK-0457 N.B.:de opvolging en eventueel te bepalen extra testen dienen te gebeuren volgens de richtlijnen van European LeukemiaNet (Blood, 2006; 108:1809-1920)
2.7.
Behandeling acceleratie- of blastentransformatie CML • Individueel te bespreken. • Indien presentatie in acceleratie of blastenfase: start imatinib 600-800 mg, afhankelijk van de leeftijd onmiddellijke search naar donor en eventueel associatie met chemotherapie • Indien evolutie uit chronische fase naar lymfoblasten transformatie en patiënt<60jaar en imatinib therapie: cfr. ALL-protocol; eventueel VAD-CVAD, vindesine in combinatie met dasatinib. Onderzoek mogelijkheid van allogene stamceltransplantatie (familiaal of nietfamiliaal) • Indien evolutie uit chronische fase naar myeloïde transformatie: o Indien patiënt < 60 jaar: 6 dagen hoge dosis ARA-C gevolgd door dasatinib; Onderzoek mogelijkheid van allogene stamceltransplantatie (familiaal of nietfamiliaal). o Indien patiënt > 60 jaar: dasatinib al dan niet in combinatie met b;v. Cytosar 2 mg/kg/i.v. dag 1 - 5 en Lanvis 2 mg/kg/p.o. dag 1 - 5 o Mitoxantrone 10 mg/m2/week (naargelang de WBC). o Vepesid 100 mg/dag p.o. (gedurende 5 dagen, dan aanpassen). o Bestraling van pijnlijke haarden. o Imatinib 600-800 mg p.o.
3. Polycytemie
3.1. Polycytemia Rubra Vera of Ziekte van Vaquez Hb > 18.5 g/dL (man), 16.5 g/dL (vrouw) zonder bloeding of Fe-tekort: Opsporen van JAK2 (V617F) mutatie. Indien JAK2 mutatie aanwezig en Hb > 18.5 g/dL (man), 16.5 g/dL (vrouw): diagnose van JAK2positieve PV.
07/05/2009
Hfdst. 7.12.6. – Pg. 3.
Hematologische oncologie Indien JAK2 mutatie niet aanwezig is, dan verdere diagnostiek: • volledig bloedbeeld, Biochemie, sedimentatie, CRP, Vitamine B12, foliumzuur, Fe, FeBC, • botbiopsie • echo milt, r-X thorax • cytogenetisch onderzoek voor opsporen clonale afwijkingen en Ph-chromosoom, BCR-ABL fusiegen, eventueel in de toekomst andere JAK2 mutaties • endogene erythropoietine spiegel • in vitro spontane erythroide kolonievorming • indien geïndiceerd: bloedgas, carboxyhemoglobine bij rokers Diagnose JAK2 mutatie-negatieve PV (revisie WHO 2001): Criteria A
Criteria B
1.Raised red cell mass (>25 % boven gemiddelde normaal voorspelde waarde – zie formule), of Hb>18.5 g/dl (man), >16.5 g/dl (vrouw)
1.Trombocytose (> 400 x 109/l)
2. Afwezigheid van secundaire polycythemia
3. botbiopt: celrijk met opvallende proliferatie van erythroide en megakaryocytaire reeks
3. Palpabele splenomegalie
4. gedaalde serum epo spiegel
2. WBC>12 x 109/l (zonder koorts, nicotineabusus, infectie)
4. Clonality markers bvb: Abnormaal karyotype, behalve Ph-chromosoom of BCR-ABL fusiegen 5. groei van endogene erythroide kolonies uit bloed of beenmerg Diagnose wordt gesteld als voldaan wordt aan volgende criteria: A1 + A2 + (A3, A4, A5). A1 + A2 + twee B criteria.
3.2. Secundaire polycytemie 3.2.1.
“Appropriate” erytropoïetine-secretie • • • • • • • • • •
Hoogte CARA, gestoorde ventilatie-perfusie-verhouding Gestoorde pulmonaire diffusie Posturale hypoxie Pickwick-syndroom AV-shunten en congenitale hartgebreken Hb met verhoogde O2 –affiniteit (congenitaal) Verlaagde 2,3-DPG Carboxyhemoglobine bij zware rokers Epo-toediening (sporters)
07/05/2009
Hfdst. 7.12.6. – Pg. 4.
Hematologische oncologie
3.2.2.
“Inappropriate” erytropoïetine-secretie • Tumoren: niercarcinoom, cerebellair hemangioblastoma, hepatoma, bijniercortex adenoma, ovariumcarcinoma, baarmoederfibroom, longcarcinoom, thymus, lymfeklier, atriale tumoren. • Renaal (cyste, hydronefrose, Bartter, transplant). • Cobalt-intoxicatie.
3.2.3.
Familiale polycytemie (autosomaal recessief en dominant) • gewijzigde Hb-karakteristieken • gestegen erythropoïetine-secretie • idiopatisch
3.3. Relatieve polycytemie • Voorkomend bij nerveuze, licht hypertensieve mannen (Gaïsbock). • Red cell mass normaal, laag plasmavolume. Om vooralsnog ongekende redenen. • Hemoconcentratie: in bredere vorm bestaat een relatieve polycytemie bij elke vorm van deshydratatie.
3.4. Differentieel diagnose P.V.
Secundair
Relatief zz
Centrale cyanose
-
frequent
Spleno-hepatomegalie
++
-
-
Red Cell mass
↑
↑
nl
WBC
↑ οf nl
nl
nl
Trombocyten
↑ οf nl Hyperplastisch (rode, witte en megakaryo-cytaire reeks) Fe deficiëntie > 92 %
nl
nl
↑ οf nl
↓ οf nl
nl
Botbiopt PO2
hyperplastisch (rode reeks) < 90 %
nl
Urinezuur
↑
nl
nl
LAF-score
↓
nl
nl
Serum Fe
↓
nl
nl
Basofilie
Hoog
Laag
nl
BFU-E/CFU-E groei
+ zonder epo
+ met epo
geen
3.5. Behandeling Onmiddellijke aanpak: Flebotomie tot Hct < 45 % (man), < 42 % (vrouw), daarna onderhoudsflebotomieën, Zyloric bij hyperuricemie en/of jicht Preventie van thrombo-embolieën bij geschiedenis van vroegere thrombotische fenomenen (Asaflow 160 mg/d, orale anticoagulatie na Budd-Chiari of vena mesenterica trombose) of bij trombocyten>500x109/l en normale bloedingstijd
07/05/2009
Hfdst. 7.12.6. – Pg. 5.
Hematologische oncologie Nadien: Indien het hematocriet opnieuw oploopt.
3.5.1.
‘Low-risk’ patiënt
(leeftijd<60 jaar, geen voorgeschiedenis van thrombose, geen cardiovasculaire risicofactoren zoals obesitas en roken) onderhoudsflebotomie
3.5.2.
‘High-risk’ patiënt
(leeftijd>= 60 jaar, voorgeschiedenis van thrombose, cardiovasculaire risicofactoren): Onderhoudsflebotomie om Hct tussen 42-45 te houden met starten van hydroxyurea (1-2 dgs), maar cave mogelijk leukemogeen effect. (de literatuur is hier erg onduidelijk over), daarom bij jonge patiënten overweeg: compassionate use interferon- alpha.
3.5.3.
Patiënt> 70 jaar
Omwille van frequente intolerantie op flebotomie dient sneller overgeschakeld op hydrea (1 à 2 x 500 mg/d). Een alternatief vormt 32 P: 1 mCi/10 kg lichaamsgewicht (max 6 mCi tussen 70 en 80, max 4 mCi>80). Steeds dient rekening gehouden met het hoge leukemogene risico van 32 P, wat dient afgewogen tegen therapietrouw en andere risico’s.
3.5.4.
Bij refractaire ziekte
Eventueel Myleran : 4-6 mg/d tot normalisatie van red cell volume en hypoplasie van beenmerg of 50100 mg ineens: niet geven wanneer er reeds duidelijk toegenomen fibrose is op botbiopsie. Gezien late ernstige pancytopenieën bij Myleran: frequente controle vereist. Myleran is niet de voorkeursbehandeling bij hoge trombocytose > 750 x 109/L (nochtans rekening houden met therapietrouw en leeftijd).
4. Essentiële trombocytose 4.1.
Onderzoeken
Als bij PV • bloedingstijd, bloedplaatjesfunctie bij bloedingsneiging • Zo klinische indicatie : opzoeken onderliggend infectieus, inflammatoir of neoplastisch lijden. Reactieve of secundaire trombocytose is meestal < 1.000 x 109/L.
07/05/2009
Hfdst. 7.12.6. – Pg. 6.
Hematologische oncologie 4.2.
Diagnose gebaseerd op revisie (WHO 2001) • Indien JAK2 (V617F) mutatie aanwezig en trombocyten >450 x 109/L: JAK2-mutatie-positieve ET. • Indien géén JAK2 mutatie wordt aangetoond: • Positieve criteria: • Blijvende trombocytose ≥600 x 109/l • Botbiopt: sterke proliferatie van megakaryocyten, vaak grote vormen • Exclusie criteria: • Geen aanwijzingen voor PV • Normale rode bloedcelmassa of Hb<18.5 g/dl (man), <16.5 g/dl (vrouw) • Ijzer aantoonbaar in beenmerg, normale waarde voor Fe, ferritine, MCV • (bij twijfel behandeling met ijzer om PV uit te sluiten) • Geen aanwijzingen voor CML • Geen Ph chromosoom of BCR/ABL fusieeiwit • Geen aanwijzingen voor chronische idiopathische myelofibrose • Collageen fibrose afwezig (botbiopt) • Reticuline fibrose minimaal of afwezig • Geen aanwijzingen voor MDS • Geen del(5q), t(3;3)(q21;q26), inv(3)(q21q26) • Geen aanwijzingen voor ‘reactieve’ trombocytose • Onderliggende infectie of inflammatie • Onderliggende maligniteit • Recente splenectomie
4.3.
Behandeling afhankelijk van risicogroep
4.3.1.
Laag risico • (asymptomatisch, leeftijd < 50 jaar zonder voorgeschiedenis van thrombose en thrombocyten < 1000 x 109/l zonder cardiovasulaire risicofactoren (roken, obesitas): • Observeren zonder cytoreductieve behandeling zonder aspirine
4.3.2.
Hoog risico (leeftijd >=60 jaar of voorgeschiedenis van thrombose) • Cytoreductieve behandeling: hydroxyurea, Anagrelide bij intolerantie voor hydroxyurea of onvoldoende antwoord, IFN-alfa voor zwangere vrouwen. • Streefdoel: thrombocyten <400 x 109/l. Toevoeging van asaflow niet bewezen, tenzij trombotische complicaties (cave verlengde bloedingstijd).
4.3.3.
Intermediair risico (niet hoog, niet laag risico) • • • •
Verandering van levensstijl [roken!, eetgewoonten (obesitas!)], anders cytoreductie of asaflow Bij vrouwelijke patiënten < 40 jaar: Nooit hydrea of anagrelide geven zonder strikte indicatie en zonder waterdichte contraceptie ! Instructies geven over teratogene risico’s van zwangerschap onder deze medicatie.
07/05/2009
Hfdst. 7.12.6. – Pg. 7.
Hematologische oncologie 5. Idiopathische myelofibrose 5.1.
Onderzoekingen: zie PV
5.2.
Diagnose
Indien JAK2 (V617F) mutatie aanwezig én reticuline graad 3 of meer en twee van de volgende criteria: splenomegalie, onverklaarde anemie, aanwezigheid van traancellen, leukoerythroblastose, systemische symptomen of histologisch bewijs van extramedullaire hematopoiese: diagnose van JAK2-positieve IMF. Indien géén JAK2 mutatie wordt aangetoond, dan diagnose van JAK2-negatieve IMF, prefibrotisch stadium indien (WHO 2001): Geen of geringe vergroting van lever en/of milt Geringe anemie, geringe leucocytose en/of trombocytose Geen of geringe leukoerythroblastaire formule, geen of geringe afwijkingen aan rode bloedcellen (poikilocytose, traancellen), hypercellulair beenmerg, proliferatie van myelopoiese en megakaryopoiese met clustering en abnormale lobulatie, naakte kernen, minimale reticuline fibrose JAK2-negatieve IMF, fibrotische fase (WHO 2001) Opvallende hepato-splenomegalie Matige tot ernstige anemie Variabel aantal WBC en trombocyten Opvallende leukoerythroblastaire formule met poikilocytose en traancellen Biopt: verhoogde reticuline fibrose en/of collagene fibrose, verminderde cellulariteit, gedilateerde sinussen met daarin hemopoiese, sterke en afwijkende megakaryopoiese, osteosclerose Prognose: Prognostische factoren Hb<10 g/dl, WBC<4x109/l of >30x109/l. Laag risico (0 risicofactoren): mediane overleving 93 maanden; intermediair risico (1 risicofactor): mediane overleving 26 maanden; hoog risico (2 risicofactoren): mediane overleving 13 maanden
5.3.
Behandeling
Voor idiopathische myelofibrose is het, in tegenstelling tot de andere vormen van myeloproliferatieve aandoeningen, niet mogelijk duidelijke behandelingsrichtlijnen op te geven. Dit zal individueel bekeken moeten worden. Supportieve zorgen (o.a. leucocytenarme PC, ijzerchelatie etc.) blijft voorlopig nog de gouden standaard: a. Jonge patiënten met hoog risico: onderzoek de mogelijkheid van HLA- identieke familiedonor b. Anemie (vaak meerdere oorzaken zoals ijzertekort, autoimmuun, verdunning etc.), indien uitgesloten: androgenen (oxymetholon, 50 mg 1-3 x daags) gedurende 3-6 maanden alvorens te veranderen (cave nevenwerkingen: vochtretentie, hirsutisme, leverfunctiestoornissen), danazol (400-600 mg/dag). Soms combinatie met corticosteroïd, onderzoek mogelijkheid van epo (indien lage epo spiegel) c. Ernstige hepatosplenomegalie met abdominale bezwaren en pooling: • hydroxyurea (startdosis 500 mg/dag); • splenectomie (bij massieve splenomegalie, frequente miltinfarcten, ernstig hypersplenisme, ruptuur en portale hypertensie. Cave hoge mortaliteit van de ingreep (tot 15 %), ernstige morbiditeit (tot 45%) en meestal kortdurend antwoord. • Miltbestraling kan in individuele gevallen overwogen worden indien patiënt niet in aanmerking komt voor operatie, maar met bovenvermelde miltbezwaren, echter ook hier tijdelijk antwoord en soms levensbedreigende pancytopenieën. Bij extramedullaire hemopoiese (b.v. pleurale effusie) vaak goed antwoord op bestraling. d. Experimentele behandelingen: interferon-alpha, autologe stamceltransplantatie, 2-CDA, erythropoietine, cyclosporine, thalidomide (+/- dexamethazone) , Pirfenidone, lenalidomide
07/05/2009
Hfdst. 7.12.6. – Pg. 8.
