Myeloom afwijkendeiwitspectrum: watmoetje daarmeedoen? Michel van Gelder, hematoloog MUMC

Myeloom ̶ afwijkend eiwitspectrum: wat moet je daar mee doen?

Michel van Gelder, hematoloog MUMC

Dankzegging • Leden van de HOVON Myeloom werkgroep: – Niels van de Donk en Sonja Zweegman, hematologen uit VUMC – Gerard Bos, hematoloog, MUMC

• Collega’s uit MUMC – Jan Damoiseaux, immunoloog – Marjolein van de Poel, hematoloog i.o. – Sandrine Bours, reumatoloog

Hoe ga ik het doen? • casuïstiek • opfrissen en opdoen van kennis • interactief

een zak met knikkers kost € 20 de knikkers zijn € 18 duurder dan de zak hoeveel kost de zak? Antwoord: € 1 (1 +18 = 19; 19 + 1 = 20)

een zak met knikkers kost € 20 de knikkers zijn € 18 duurder dan de zak hoeveel kost de zak? Antwoord: de zak kost € 1 (1 +18 = 19; 19 + 1 = 20)

Casus 64-jarige man blanco VG toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar Multipel Myeloom is in de D.D. Waar ga je naar op zoek? En welke tests verricht je dan?

Anemie, Hypercalciëmie, Osteolyse, Nierinsufficiëntie

Eiwitspectrum

+

̶

Scheidt eiwitten op basis van grootte en lading

Eiwitspectrum

gammafractie

+

̶

Scheidt eiwitten op basis van grootte en lading

Lichte Keten (kappa of lambda)

Zware Keten


Zware Keten

Constante delen (Fc)


Zware Keten

Constante delen (Fc)

Antigeen bindende variabele delen

(Fab)

Normaal

Waarom hebben we antistoffen die verschillen in hun antigeen-bindende delen?

Normaal

Monoklonale plasmacelziekte

Bij monoklonale plasmacelziekte is er een “band” in het eiwitspectrum? Multipel Myeloom

normaal

+

̶

+

̶

Wat is de verklaring voor de “band” in het eiwitspectrum bij monoklonale plasmacelziekte? Multipel Myeloom

normaal

+

̶

+

̶

Wat is de verklaring voor de “band” in het eiwitspectrum bij monoklonale plasmacelziekte? Normaal

Monoklonale plasmacelziekte

Polyklonale antistoffen verschillen w.b. hun variabele delen in: 1. aantal aminozuren 2. totale lading van de aanwezige aminozuren

M-proteines hebben dezelfde grootte en lading; ze komen daarom alle op dezelfde plek uit in eiwitspectrum Multipel Myeloom

normaal

+

̶

+

̶

Fab

Zware keten genherschikking

Hoe ontstaat diversiteit?

Samenvattend • De band in het eiwitspectrum ontstaat doordat – er overproductie is van één enkele antistof door vele plasmacellen die van een enkele afstammen • deze afweerstoffen alle dezelfde grootte en lading hebben, – in tegenstelling tot polyklonale antistoffen

Eiwitspectrum

Hoe bevestig je monoklonaliteit van de band in eiwitspectrum?

Immuunfixatie normaal serum

+ Serum 1

Gammafractie van EWS

̶

ELP G EWS

A

M

κ

λ

antistoffen gebruikt tegen menselijk IgG, IgA, IgM, kappa en lambda


+ Serum 1

̶

Gammafractie van EWS

ELP G EWS

A

M

κ

λ

normaal 60% kappa en 40% lambda


+ Serum 1

waarom is er zo’n brede “smear” in de gammafractie en bij G, A, M, ƙ en ƛ?

̶

ELP G EWS

A

M

κ

λ


brede “smear” in de gammafractie is omdat de verschillende antistoffen verschillen in grootte en lading van hun variabele delen

+ Normaal serum

̶

ELP G EWS

A

M

κ

λ


welke van deze sera bevat monoklonaal eiwit?

Serum 1

A

ELP EWS G

C

A

M

κ

λ

Serum 3

Serum 2

EWS ELP

G

A

M

κ

B

λ

Serum 4

D

Serum 1 polyklonaal

Serum 1

A

ELP EWS G

C

A

M

κ

λ

Serum 3

Serum 2

EWS ELP

G

A

M

κ

B

λ

Serum 4

D

Serum 1 polyklonaal Serum 2 monoklonaal IgM-kappa en polyklonaal Serum 3 monoklonaal IgG-lambda en polyklonaal Serum 4 alleen monoklonaal IgG-kappa Serum 1

A

ELP EWS G

C

A

M

κ

λ

Serum 3

Serum 2

EWS ELP

G

A

M

κ

B

λ

Serum 4

D


A

ELP EWS G

C

A

M

κ

λ

Serum 3

Serum 2

EWS ELP

G

A

M

κ

B

λ

Serum 4

D


A

ELP EWS G

C

A

M

κ

λ

Serum 3

Serum 2

EWS ELP

G

A

M

κ

B

λ

Serum 4

D

Immuunfixatie Serum 2

A

EWS ELP

C

G

A

M

κ

B

λ

Serum 4

D

Samenvattend • Immuunfixatie is dé test om vast te stellen of de band in het eiwitspectrum monoklonaal is

Casus 64-jarige man blanco VG toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar Multipel Myeloom is in de D.D. Geen band in eiwitspectrum Immuunfixatie: geen M-proteïne

Myeloom uitgesloten?

Vrije lichte ketens (FLC)

Kappa

Lambda

Normaal: Kappa Lambda verhouding 60% - 40%

Normaal

Multipel myeloom

Normaalwaarden vrije lichte ketens (FLC)

Serum flc Lambda (mg/L)

100000

10000

1000

Normal sera

100

10

1

0.1 0.1

1

10

100

1000

10000 100000

Serum flc Kappa (mg/L)

Gevoeligheid 1 – 4 mg/L

Normaalwaarden vrije lichte ketens (FLC)


100000

10000

1000

Normal sera

100

10

1

0.1 0.1

1

10

100

1000

10000 100000


Wat gebeurt bij nierinsufficiëntie?

Lichte ketens worden renaal geklaard

Serum Lambda (mg/L)

100000

10000

1000 Normal sera Kappa LCMM

100

Lambda LCMM Renal impairment

10

1

0,1 0,1

10

1000

Serum Kappa (mg/L)

100000

Lancet 2003; 361: 489-491

Multipel myeloom

Serum Lambda (mg/L)

100000

10000

1000 Normal sera Kappa LCMM

100

Lambda LCMM Renal impairment

10

1

0,1 0,1

10

1000

Serum Kappa (mg/L)

100000

Lancet 2003; 361: 489-491

Gevoeligheid 1 – 4 mg/L

“niet-secernerend” MM (3%) ̶ negatieve immuunfixatie in bloed en urine


100000

10000

Normal sera Kappa BJ

1000

Lambda BJ

100 NSMM

10

1

0.1 0.1

1

10

100

1000

10000


100000

Lancet 2003; 361: 489-491

• Eiwitspectrum scheidt o.b.v. grootte en lading – en is semi-kwantitatief

• Polyklonaal Ig verschilt qua grootte en lading • Monoklonaal Ig : geen verschil in grootte en lading – daarom band in EWS

• Immuunfixatie bevestigt monoklonaliteit • Vrije lichte keten bepaling verhoogt sensitiviteit voor monoklonaliteit tot 99%

Casus 64-jarige man blanco VG toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar Multipel myeloom is in de D.D. Geen band in eiwitspectrum Immuunfixatie: geen M-proteïne

FLC: kappa / lambda ratio 689

Casus 64-jarige man blanco VG toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar Geen band in eiwitspectrum Immuunfixatie: geen M-proteïne FLC: kappa / lambda ratio 689

Diagnose Myeloom gesteld?

Nee, Myeloom diagnose vraagt in dit geval om aantonen monoklonale plasmacellen

Concepten bij indeling klonale plasmacel ziekte

Pre-maligne (expectatief beleid)

Maligne (behandelen)

Klonale plasmacel ziekten zijn Heterogeen

Polderen over Criteria die Behandeling Rechtvaardigen

Rajkumar S V, et al., Lancet Oncology 2014, e538

Oude benamingen • Ziekte van Kahler = Multiple Myeloom

• MGUS = monoklonale gammoptahie van onbekende significantie

Oude benamingen • Ziekte van Kahler = Multiple Myeloom • Smoldering Myeloma = “er tussenin” • MGUS = monoklonale gammoptahie van onbekende significantie

Concensus indeling klonale plasmacel ziektes Pre-maligne = Asymptomatisch (expectatief beleid)

Maligne =

MGUS Smeulend Myeloom zonder kenmerken met >80% kans op symptomen < 2 jaar Smeulend Myeloom met kenmerken met >80% kans op symptomen < 2 jaar

(bijna) Symptomatisch (behandelen)

Multipel Myeloom

Multipel Myeloom ̶ huidige diagnostische criteria ≥10% klonale plasmacellen in BM of PA bewezen plasmacytoom, en ≥1 van de volgende criteria:

Multipel Myeloom ̶ huidige diagnostische criteria ≥10% klonale plasmacellen in BM of PA bewezen plasmacytoom, en ≥1 van de volgende criteria: gereviseerde “oude criteria”

• Hypercalciëmie – 0.25 mmol/L > ULN, of > 2.75

• Nierfalen – klaring < 40 ml/min

• Anemie – Hb > 1.2 mmol/l > ULN, of <6.2

• Osteolytische bot laesies – ≥ 1 osteolytische botlaesies op CT of PET-CT

Multipel Myeloom ̶ huidige diagnostische criteria ≥10% klonale plasmacellen in BM of PA bewezen plasmacytoom, en ≥1 van de volgende criteria: gereviseerde “oude criteria”

• Hypercalciëmie – 0.25 mmol/L < ULN, of > 2.75

• Nierfalen – klaring < 40 ml/min

• Anemie – Hb > 1.2 mmol/l < ULN, of < 6.2

• Osteolytische bot laesies – ≥ 1 osteolytische botlaesies op CT of PET-CT

toegevoegde criteria bij smeulend myeloom

• ≥60% klonale plasmacellen in BM • FLC kappa/lambda ratio ≥100 • >1 focale laesie (≥5 mm) op MRI skelet

lager risico Smeulend Myeloom en MGUS ̶ huidige diagnostische criteria Lager risico smeulend myeloom • M-proteïne (IgG of IgA) ≥30g/L, of • urine M-proteïne ≥500mg/24uur, en/of • 10-60% klonale plasmacellen in beenmerg, en • geen Myeloom criteria, en • geen aanwijzing voor ALamyloidose

MGUS • M-proteïne (IgG of IgA) <30g/L, en • urine M-proteïne <500mg/24uur, en • <10% klonale plasmacellen in beenmerg, en • geen Myeloom criteria, en • geen aanwijzing voor AL amyloidose

Hoe kun je klonaliteit van plasmacellen aantonen?

Normaal Plasmacellen in beenmerg verschillen, omdat - ze verschillende afweerstoffen maken - elke plasmacel, naast IgG, of kappa of lambda gebruikt

Normaal

Klonale plasmacellen

Plasmacel klonaliteit in beenmergbiopt

Plasmacel kleuring (CD138)

kappa

lambda

komt bij osteoporose spreekuur van de reumatoloog; deze zet, conform de richtlijn, onderzoek in naar alternatieve oorzaken voor osteoporose….

Eiwitspectrum: band van 7 g/L in de gammafractie

reumatoloog belt internist: ”is dit myeloom?”

dilemma • Broze botten komen heel veel voor • > 50 jaar heeft 5% M-proteïne • X-wervels niet altijd zó duidelijk

dilemma • Broze botten komen heel veel voor • > 50 jaar heeft 5% M-proteïne • Hoe vaak is sprake van Myeloom bij (verdenking) osteoporose? A. 0.1% B. 0.5% C. 1% D. 5%

799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?” 685 ♀ ♀ 114 ♂ ♂ 26%>70 jaar

n=799 DEXA & eiwitspectrum

Bo Abrahamsen, BMJ 2004



366 osteoporose




366 osteoporose

21 M-proteïne




366 osteoporose

21 M-proteïne

13 (4%) MGUS 3 (0.8%) Myeloom


799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?” 685 ♀ ♀ 114 ♂ ♂ 26%>70 jaar 366 osteoporose

21 M-proteïne

n=799 DEXA & eiwitspectrum 408 geen osteoporose

8 (2%) M-proteïne (MGUS)

13 (4%) MGUS 3 (0.8%) Myeloom




366 osteoporose

21 M-proteïne

13 (4%) MGUS 3 (0.8%) Myeloom

408 geen osteoporose


Relatief Risico op Myeloom 75 t.o.v. “algehele populatie” (95%CI 10 – 160) PPV 18% number needed to test 122




366 osteoporose

21 M-proteïne

13 (4%) MGUS 3 (0.8%) Myeloom







366 osteoporose

21 M-proteïne

13 (4%) MGUS 3 (0.8%) Myeloom


8 M-proteïne (MGUS)


Fragility fracturen: - alle 3 myeloom patiënten - 28% bij MGUS - 36% bij geen M-proteïne Bo Abrahamsen, BMJ 2004

Osteoporose + fractuur + M-proteïne

≠ Myeloom

Osteoporose + fractuur + M-proteïne

≠ Myeloom • Je moet op zoek naar osteolyse!

Myeloom en nierinsufficiëntie Casus 1

Casus 2

• • • • •

• • • • •

Man, 66 jaar Blanco voorgeschiedenis Hb 7.1 mmol/l Kreatinine klaring 37 ml/min FLC : 2400 mg/l lambda 12 mg/l kappa Ratio 600

Man, 66 jaar 32 jaar DMII, al jaren insuline Hb 7.1 mmol/l Kreatinine klaring 37 ml/min FLC : 165 mg/l lambda 12 mg/l kappa Ratio 14

Myeloom en nierinsufficiëntie Casus 1

Casus 2

• • • • •

• • • • •

Man, 66 jaar Blanco voorgeschiedenis Hb 7.1 mmol/l Kreatinine klaring 37 ml/min FLC : 2400 mg/l lambda 12 mg/l kappa Ratio 600

Man, 66 jaar 32 jaar DMII, al jaren insuline Hb 7.1 mmol/l Kreatinine klaring 37 ml/min FLC : 165 mg/l lambda 12 mg/l kappa Ratio 14

Myeloom-gerelateerde nierinsufficiëntie? Nader onderzoek noodzakelijk?

Nierinsufficiëntie door Myeloom • Uitsluitend cast nefropathie – Lichte keten cylinders in de tubuli – Cast nefropathie waarschijnlijk als FLC > 1500 mg/l – PA is bewijzend

• Overdiagnose vermijden – Cave andere M-proteïne gerelateerde vormen • AL-amyloidose

– Cave andere mogelijke oorzaken

Cast nefropathie

Nierinsufficiëntie door Myeloom • Uitsluitend cast nefropathie – Lichte keten cylinders in de tubuli – Cast nefropathie waarschijnlijk als FLC > 1500 mg/l – PA is bewijzend

• Overdiagnose vermijden – Cave andere M-proteïne gerelateerde vormen • AL-amyloidose

– Cave andere mogelijke oorzaken

Hoe goed zijn we in het vroegtijdig ontdekken van Myeloom bij follow-up van MGUS? • Mayo Clinic • n=80 met “optimale” follow-up die Myeloom ontwikkelden – 16% o.b.v. afwijkingen bij follow-up – 45% na ernstige complicatie • 67% hiervan had pathologische fractuur

– 25% na minder ernstige symptomen – 11% tijdens medische work-up voor andere aandoening Bianchi et al., Blood 2010, 2019

SEER-Medicare Populatie analyse naar waarde van follow-up bij MGUS • 15.664 Myeloom patiënten (uit SEER database [USA]) – gezocht naar de volgende ernstige Myeloom-gerelateerde complicaties • acuut nierfalen en/of dialyse • pathologische of compressie fractuur • ruggenmerg compressie • hypercalciëmie

– Wel of niet een MGUS gecodeerd polibezoek 4 – 15 maanden eerder?

Go et al., Clin Lymph Myeloma Leuk 2015


– Wel of niet een MGUS gecodeerd polibezoek 4 – 15 maanden eerder? Vrijwel altijd gaat MGUS vooraf aan Myeloom



– Wel of niet een MGUS gecodeerde factuur 4 – 15 maanden eerder?

6% Go et al., Clin Lymph Myeloma Leuk 2015

Minder ernstige complicaties indien “MGUS bezoek” 4-15 maanden voor Myeloom diagnose

wel “MGUS bezoek” geen “MGUS bezoek”

hyperCa++

totaal


Overlevingsvoordeel voor “MGUS bezoek” 4-15 maanden voorafgaand aan diagnose Myeloom Myeloom specifiek overall “MGUS bezoek” geen “MGUS bezoek”

Figure 2 Survival Rates Stratified by Follow-Up and No Follow-Up Cohorts Abbreviations: DSS = disease-specific survival; OS = overall survival.


Wanneer moet je “alles” doen om Myeloom uit te sluiten? Punten M-proteïne

0

1

Concentratie

≤ 10 g/L

>10 g/L

Type

IgM

IgG of IgA

2 IgD of alleen FLC

Punten opgeteld levert “Myeloom score” Score ≤ 1: myeloom niet waarschijnlijk Score ≥ 2: myeloom goed mogelijk

(NPV 95%) (PPV 80%)

Dit alles uiteraard bij afwezige mogelijke of overduidelijke Myeloom definiërende criteria Ong F et al., Leuk Lymphoma 1997

Risk of progression Prediction is very difficult, especially if it’s about the future.

Niels Bohr

Inschatten kans op progressie bij MGUS* * d.w.z. een bij herhaling vastgestelde M-proteïne stijging van 10%

Aantal risico factoren

Kans op progressie < 20 jaar (%)

% van alle MGUS

risico factoren: afwijkende FLC ratio, M-proteïne ≥ 15 g/L, niet-IgG M-proteïne

Rajkumar V et al., Blood 2005, p.812

Inschatten kans op progressie bij MGUS* * d.w.z. een bij herhaling vastgestelde M-proteïne stijging van 10%

Aantal risico factoren 0 1 2 3

Kans op progressie < 20 jaar (%) 5 21 37 58

% van alle MGUS 39 37 20 5

risico factoren: afwijkende FLC ratio, M-proteïne ≥ 15 g/L, niet-IgG M-proteïne

Rajkumar V et al., Blood 2005, p.812

MGUS en follow-up • jaarlijkse controle leidt mogelijk tot iets minder ernstige complicaties – vragen naar botpijn – M-proteïne – Hb, kreat, calcium

MGUS en follow-up • jaarlijkse controle leidt mogelijk tot iets minder ernstige complicaties – vragen naar botpijn – M-proteïne – Hb, kreat, calcium

• zeker bij hogere “Myeloom score” Myeloom diagnostiek inzetten

Samenvatting te verkrijgen via secretaresse: [email protected]

Myeloom afwijkendeiwitspectrum: watmoetje daarmeedoen? Michel van Gelder, hematoloog MUMC

Recommend Documents