Voorbeeld wetenschappelijk artikel

Voorbeeld wetenschappelijk artikel

Hierna is een uitgewerkt voorbeeld geplaatst van een wetenschappelijk artikel dat is geschreven in overeenstemming met de inhoud van hoofdstuk 9 Handleiding medisch-wetenschappelijk onderzoek en ingediend volgens de uniforme voorschriften voor inzenders van manuscripten naar biomedische tijdschriften. Het artikel is verschenen in zowel The Archives of Internal Medicine (2003;163:1606-12) als in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (2004;148:2384-90). Hieronder staat de integrale Nederlandse versie van het artikel, met toestemming van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en de auteurs, gepresenteerd in de vorm waarin het aan het tijdschrift aangeboden behoort te worden.

Voorbeeld 9.1 Dyspepsie in de huisartspraktijk: serologisch onderzoek naar Helicobacter pylori versus gastroscopie; een gerandomiseerd klinisch onderzoek N.L.A. Arents, J.C. Thijs, A.A. van Zwet, M. Oudkerk Pool, J.M. Götz, G.Th. van de Werf, K. Reenders, W.J. Sluiter, J.H. Kleibeuker Academisch Ziekenhuis, afdelingen Medische Microbiologie, Pathologie en Laboratoriumgeneeskunde, Maag-, Darm- en Leverziekten, en Huisartsgeneeskunde Postbus 30.001, 9700 RB Groningen; Bethesda Ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Hoogeveen; Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid voor Groningen en Drenthe, Groningen; Isala Klinieken, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Zwolle; Nij Smellinghe Ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Drachten. Dr. N.L.A. Arents, assistent geneeskundige Medische Microbiologie; dr. W.J. Sluiter, biochemicus; prof.dr. J.H. Kleibeuker, dr. J.C. Thijs, dr. M. Oudkerk Pool en dr. J.M. Götz, maag-darm-leverartsen; dr. A.A. van Zwet, arts-microbioloog; dr. G.Th. van de Werf en dr. K. Reenders, huisartsen.

Samenvatting Doel. Bepalen of bij patiënten met maagklachten in de huisartspraktijk het veilig en (kosten)effectief is hen te onderzoeken op Helicobacter pylori en bij een

09HMWO studieportal 2 voorbeelden.indd 1

>>

6/28/10 6:43:53 PM

2 h a n d l e i d i n g

>>

medisch-wetenschappelijk onderzoek

>

ositieve testuitslag te behandelen, of om hen direct voor gastroscopie te verwijp zen, op H. pylori te onderzoeken en daarna zo nodig te behandelen. Opzet. Gerandomiseerd. Methode. Van patiënten die in de periode 1 augustus 1998-30 september 2001 hun huisarts bezochten wegens maagklachten, werd de helft direct verwezen voor gastroscopie met H. pylori-diagnostiek en de andere helft volgde een ‘onderzoek en behandel’-benadering op basis van H. pylori-serologisch onderzoek. In beide groepen werden alle H. pylori-positieve patiënten behandeld. Daarna was de huisarts vrij het te volgen beleid zelf te bepalen. Gedurende 12 maanden werden in beide groepen gegevens verzameld over de ernst van de klachten, de kwaliteit van leven, de tevredenheid van de patiënten en het gebruik van medische voorzieningen. Resultaten. Er namen 270 patiënten deel: 129 in de groep met directe gastro scopie en 141 in de ‘onderzoek en behandel’-groep; de mediane leeftijd was 44 respectievelijk 47 jaar en de geslachtsverdeling was: 129 mannen en 141 vrouwen. De prevalentie van H. pylori-infectie was respectievelijk 37 en 38%. In de follow-upperiode werden 46 patiënten (33%) uit de ‘onderzoek en behandel’groep verwezen voor gastroscopie. De verbetering van de ernst van de klachten en de kwaliteit van leven en de tevredenheid van de patiënten waren vergelijkbaar in beide groepen. Patiënten in de ‘onderzoek en behandel’-groep consulteerden vaker de huisarts wegens dyspeptische klachten (p = 0,005) en kregen vaker prokinetica voorgeschreven (p = 0,005). Patiënten in de groep met directe gastroscopie kregen vaker protonpompremmers voorgeschreven (p = 0,007). Conclusie. De ‘onderzoek en behandel’-benadering was veilig en even effectief als een benadering met directe gastroscopie. Na de ‘onderzoek en behandel’strategie werd eenderde van de patiënten alsnog verwezen voor gastroscopie.

Abstract Dyspepsia in general practice: serological investigations in helicobacter pylori versus gastroscopy; a randomized clinical study Objective. To determine if in patients visiting a GP practice with gastric symptoms, it is safe and cost-effective to examine them for Helicobacter pylori and if test results are positive either to treat them or to refer them immediately for gastroscopy for H. Pylori testing, and then starting treatment if necessary. Design. Randomized. Method. Patients consulting their GP for dyspepsia in the period 1 August 199830 September 2001 were randomized to either direct open-acces endoscopy with H. pylori testing or a ‘test-and-treat-strategy based on H. pylory serology. All patients found to be H. pylori positive received eradication therapy. In the following 12 months


>>

6/28/10 6:43:53 PM

>

voorbeeld wetenschappelijk artikel

>>

3

any additional treatment or investigations were determined by the GP. During and at the end of the study, data were collected from both groups concerning symptom severity, quality of life, patient satisfactions and the use of medical resources. Results. A total of 270 patients were enrolled: 129 endoscopy and 141 ‘test-andtreat’ patients. The average ages were 44 and 47 years respectively and there were 129 men and 141 women. The prevalence of H. pylori infection was 37% and 38% respectively. In the ‘test-and-treat’ group, 46 patients (33%) were referred for endoscopy during follow-up. Improvement in symptom severity, quality of life and patient satisfaction were comparable in both groups. Patients in the ‘test-andtreat’ group paid more dyspepsia-related visits to their GP (p = 0.005) and were more frequently prescribed prokinetic drugs (p = 0.005). Patients in the endo scopy group were more often prescribed proton pump inhibitors (p = 0.007). Conclusion. The ‘test-and-treat’ strategy was safe and as effective as prompt endoscopy. After the ‘test-and-treat’ approach a third of the patients were referred for endoscopy.

Inleiding Maagklachten vormen een veelvoorkomende contactreden in de Nederlandse huisartspraktijk. [1] Indien er geen alarmsymptomen aanwezig zijn, krijgen de meeste patiënten een proefbehandeling met zuurremmende medicatie voorgeschreven. [1,2] Alleen indien deze geen effect heeft, wordt aanvullend onderzoek verricht, meestal in de vorm van een gastroscopie. Deze benadering bespaart gastroscopieën en werd daarom in 1985 als de kosteneffectiefste beschouwd door het Amerikaanse College of Physicians. [3] Nieuwe gegevens suggereren echter dat deze benadering aan herziening toe is. In de huisartspraktijk berusten maagklachten bij meer dan de helft van de patiënten op functionele dyspepsie [4-6] en bij hen kan ook na grondig onderzoek geen andere oorzaak voor de klachten worden gevonden. [7] In deze groep is een behandeling met zuurremmende medicijnen niet effectiever dan met een placebo. [8,9] Bij de patiënten bij wie wél een oorzaak gevonden wordt, betreft het vrijwel altijd peptisch ulcuslijden of refluxziekte. [4-6] Zuurremming is voor beide aandoeningen een effectieve behandeling, maar het staken van de therapie leidt vrijwel altijd tot een terugkeer van de ziekte met bijbehorende symptomen. [10-13] Daarnaast is bij patiënten met een aan Helicobacter pylori gerelateerd peptisch ulcus een anti-H. pylori-behandeling kosteneffectiever dan zuurremming. [14] Als deze gegevens in aanmerking worden genomen, zal de benadering van het Amerikaanse College of Physicians bij een groot gedeelte van de patiënten weliswaar de klachten tijdelijk onderdrukken, maar uiteindelijk alleen maar leiden tot uitstel van een gastroscopie. [15]


>>

6/28/10 6:43:53 PM


>>


>

Op basis van de nieuwe inzichten is een benadering voorgesteld waarbij patiënten met maagklachten worden gescreend op een H. pylori-infectie. [16] Tegenwoordig zijn er immers betrouwbare, weinig belastende, niet-invasieve tests voor H. pylori beschikbaar. Vervolgens zouden alleen positieve patiënten hoeven te worden verwezen voor een gastroscopie, [16] aangezien peptisch ulcuslijden zonder H. pylori-infectie uiterst zeldzaam is. [17] Anderen hebben deze benadering uitgebouwd tot de ‘onderzoek en behandel’- of ‘test and treat’-benadering, waarbij patiënten ook gescreend worden op H. pylori, maar meteen een anti-H. pylori-behandeling ontvangen indien de testuitslag positief is. Hierdoor zou een gastroscopie zelfs overbodig worden. [18-20] Volgens een derde groep is een directe gastroscopie voor alle patiënten met maagklachten de kosteneffectiefste benadering. [21,22] Hoewel mathematische modellen laten zien dat screening voor H. pylori kosteneffectief zou kunnen zijn, [23-30] is dit slechts in beperkte mate bestudeerd in een klinische situatie. [15,18-20,31-33] Deze klinische studies hebben echter een groot nadeel: geen ervan is uitgevoerd in de eerste lijn, waar de meeste patiënten met dyspepsie worden behandeld en waar de benadering uiteindelijk ook zou moeten worden toegepast. [2,34] In dit artikel beschrijven wij de resultaten van een gerandomiseerde studie waarin de ‘onderzoek en behandel’-benadering vergeleken werd met een benadering waarbij alle patiënten direct voor gastroscopie worden verwezen (directe gastroscopie). De hele studie werd uitgevoerd in de huisartspraktijk, waarbij huisartsen zonder tussenkomst van een gastro-enteroloog direct gastroscopie konden aanvragen.

Methode Patiënten. Patiënten in de studieregio (omgeving Assen, Hoogeveen en Zwolle) die in de periode van 1 augustus 1998-30 september 2001 hun huisarts bezochten wegens maagklachten en voldeden aan de Rome-I-criteria (persisterende of recidiverende abdominale pijn of onprettig gevoel gelokaliseerd in de bovenbuik) [35] kwamen in aanmerking voor de studie indien de huisarts de klachten ernstig genoeg achtte om de patiënt direct voor gastroscopie te verwijzen of een proefbehandeling met zuurremmers te starten. Exclusiecriteria waren: zuurbranden of zure oprispingen als voornaamste of enige symptoom; leeftijd onder de 18 jaar; de aanwezigheid van een alarmsymptoom, te weten hematemesis, passagestoornissen, melaena en braken, zeker als deze verschijnselen gepaard gaan met afvallen en/of algehele malaise; [36] bewezen peptisch ulcuslijden of refluxziekte in het verleden; operatieve behandeling van de bovenste tractus digestivus in het verleden, anders dan een ongecompliceerde cholecystectomie; eerdere anti-H. pylori-behandeling; het gebruik van protonpompremmers,


>>

6/28/10 6:43:53 PM

>


>>

bismutoxide of antibiotica in de maand voorafgaande aan het eerste consult; het gebruik van NSAID’s in de 2 weken voorafgaande aan het eerste consult; bekende allergie voor de in de studie gebruikte medicijnen; het vermoeden van slechte medewerking; zwangerschap of lactatie; participatie in een andere studie. Na toezegging tot deelname werd door alle patiënten een ‘informed consent’-formulier ondertekend en vond een gestratificeerde randomisatie plaats door de huisarts. De stratificering beoogde per huisarts een gelijkmatige verdeling van de patiënten over beide studiearmen te bewerkstelligen. Interventie. In de ‘onderzoek en behandel’-groep werd een buisje veneus stolbloed afgenomen voor H. pylori-serologisch onderzoek. H. pylori-positieve patiënten kregen lansoprazol 30 mg 2 dd, amoxicilline 1000 mg 2 dd en claritromycine 500 mg 2 dd (LAC), gedurende 1 week. H. pylori-negatieve patiënten kregen cisapride 20 mg 2 dd gedurende 4 weken voorgeschreven. In beide studiearmen was de huisarts na de eerste protocolgebonden behandeling vrij zelf het te volgen beleid te bepalen. In de groep met directe gastroscopie werd binnen 2 weken na inclusie endo scopie uitgevoerd waarbij 3 maagbiopten en een buisje veneus stolbloed werden afgenomen. Van de maagbiopten werd er 1 onderzocht op H. pylori door middel van kweek en 2 werden histologisch onderzocht na hematoxylineeosinekleuring, die werd gecombineerd met Giemsa- of immunokleuring. Van gekweekte H. pylori-stammen werd de gevoeligheid voor metronidazol en claritromycine bepaald door middel van E-tests (AB-Biosdisk; Solna, Zweden); metronidazolresistentie werd gedefinieerd als een minimaal remmende concentratie (MIC) ≥ 8 μl/ml en claritromycineresistentie als een MIC ≥ 2 μl/ml. Het stolbloed werd getest op anti-H. pylori-IgG-antilichamen (Pyloriset EIA-G III; Orion Diagnostics, Espoo, Finland). Indien tijdens een gastroscopie een peptisch ulcus werd gevonden (gedefinieerd als een mucosale afwijking > 5 mm of erosies in het eerste deel van het duodenum) kreeg de patiënt direct een recept voor ranitidine mee. Indien refluxziekte werd geconstateerd, werd de patiënt lansoprazol voorgeschreven voor 3 maanden, waarbij de dosering door de endoscopist werd bepaald. In alle andere gevallen werd de patiënt terugverwezen naar de huisarts in afwachting van kweek en histologie-uitslagen. Alle patiënten bij wie de kweek en/of het histologisch onderzoek positief was voor H. pylori, ontvingen een anti-H. pylori-behandeling op geleide van het H. pylori-antibiogram: indien de bacterie metronidazolgevoelig was, bestond de behandeling uit lansoprazol 30 mg 2 dd, amoxicilline 1000 mg 2 dd en metronidazol 500 mg 2 dd, gedurende één week. Indien de bacterie metronidazolresistent was, werd metronidazol vervangen door claritromycine 500 mg 2 dd. Bij onbekende gevoeligheid werd LAC voorgeschreven.


5

>>

6/28/10 6:43:53 PM


>>


>

Indien er geen afwijkingen en geen H. pylori werden gevonden, ontving de patiënt via de huisarts cisapride (20 mg 2 dd) gedurende 2 weken. In de overige gevallen werd het beleid na overleg tussen de maag-darm-leverarts en de huisarts vastgesteld. Uitkomstmaten. Ten tijde van inclusie en na 12 maanden werd de patiënten gevraagd gevalideerde vragenlijsten betreffende maagklachten [37] en kwaliteit van leven [38,39] in te vullen. Symptoomveranderingen werden voor individuele patiënten berekend door de score van de eerste maagklachtenvragenlijst af te trekken van de score van de tweede vragenlijst. De score voor de kwaliteit-van-levenvragenlijst werd berekend volgens de instructies van de ontwerpers van de vragenlijst. [38] Op dezelfde wijze als bij de maagklachtenvragenlijst werd voor beide studiegroepen per categorie een gemiddelde verandering berekend. Na 12 maanden werd de tevredenheid van de patiënten over de medische behandeling vastgesteld met behulp van een 5-puntsLikert-schaal. Indien een patiënt een vragenlijst niet terugstuurde, werd de patiënt tot 3 maal toe telefonisch verzocht dit alsnog te doen. Aan de hand van de huisartsdossiers werden na 12 maanden gegevens verzameld over het gebruik van medische voorzieningen, te weten aan dyspepsie gerelateerde consulten, niet aan dyspepsie gerelateerde consulten, aanvullend onderzoek (gastroscopie, echo-onderzoek van de bovenbuik, röntgenonderzoek van slokdarm, maag en duodenum), verwijzing naar medisch specialisten en ziekenhuisopnamen. Tenslotte werden bij alle betrokken apotheken gegevens verzameld over de gedurende het studiejaar aan de patiënten verstrekte medicijnen. Statistische analyse. Afhankelijk van de data werd gebruikgemaakt van de methode van Yates en Cochran, de methode van Pitman, de X2-toets met Yates-correctie en de Mann-Whitney-toets. Alle toetsen werden tweezijdig uitgevoerd met een significantieniveau van p < 0,05. Het studieprotocol is goedgekeurd door de medisch-ethische commissie van het Academisch Ziekenhuis Groningen.

Resultaten In de onderzoeksperiode werden 281 patiënten bereid gevonden aan de studie deel te nemen (figuur 1). Er werden 11 patiënten niet ingesloten om de volgende redenen: niet terugsturen van de eerste vragenlijst (n = 2), niet gekomen voor de gastroscopie (n = 4), geen biopten genomen tijdens de gastroscopie (n = 2), overmatig alcoholgebruik (n = 1), kort verblijvende asielzoeker (n = 1), aanwezigheid van alarmsymptomen (n = 1). Uiteindelijk werden 270 patiënten ingesloten: 141 in de ‘onderzoek en behandel’-groep en 129 in de groep met directe gastroscopie. Afgezien van de score van een van de symptomen van de maagklachtenvragenlijst


>>

6/28/10 6:43:54 PM

>


>>

(misselijkheid scoorde hoger in de ‘onderzoek en behandel’-groep (gemiddeld 2,09 versus 1,79; p = 0,039)) waren er geen statistisch significante verschillen tussen beide groepen voor wat betreft de patiëntkenmerken (tabel 1), de ernst van de symptomen en de kwaliteit van leven. In de ‘onderzoek en behandel’-groep waren 46 patiënten (33%) alsnog verwezen voor gastroscopie; van hen waren 16 in eerste instantie serologisch H. pylori-positief. Er werd 1 gastroscopie niet verricht wegens gebrek aan medewerking van de patiënt. De gastroscopische diagnosen van de overige 45 patiënten en de diagnosen van de patiënten uit de groep met directe gastroscopie staan in tabel 2. In beide studiegroepen werden bij de meeste patiënten geen afwijkingen gevonden of alleen een hernia hiatus oesophagei. De frequentst gestelde diagnose in beide groepen was ‘refluxziekte’, gedefinieerd als oesofageale erosies (Savary-Miller-graad I en hoger) en/of Barrett-metaplasie. De enige ulcuspatiënt uit de ‘onderzoek en behandel’-groep had reeds een anti-H. pylori-behandeling ontvangen en onderging de gastroscopie 6 maanden na inclusie; hierbij werden erosies in het duodenum gevonden, maar kweek en histologisch onderzoek van maagbiopten toonden geen H. pylori meer aan. Ook 2 patiënten uit de groep met directe gastroscopie met een ulcus duodeni waren H. pylori-negatief op basis van kweek en histologie van maagbiopten en H. pylori-serologie. Een maagcarcinoom werd 3 weken na inclusie gediagnosticeerd bij een 54 jaar oude man die was gerandomiseerd in de ‘onderzoek en behandel’-groep. Aanvullend onderzoek liet multipele levermetastasen met ascites zien en de patiënt overleed binnen 6 maanden. De H. pylori-status van alle patiënten is weergegeven in tabel 3. Uitkomsten. Follow-upgegevens waren niet beschikbaar voor 17 patiënten (12%) in de ‘onderzoek en behandel’-groep en voor 9 patiënten (7%) in de groep met directe gastroscopie (p = 0,22). De redenen waren de volgende: geen vragenlijsten teruggestuurd (n = 22), zwangerschap (n = 2) of maligniteit gediagnosticeerd (n = 2) gedurende de studieperiode. Naast de eerdergenoemde patiënt met een maagcarcinoom, werd bij een andere patiënt de ziekte van Hodgkin vastgesteld. De uitgangswaarden en de gemiddelde scores van de ernst van de symptomen aan het begin van de studie waren vergelijkbaar tussen de uitgevallen patiënten en de overgebleven patiënten. Figuur 2 laat de gemiddelde verandering per symptoom voor beide studiegroepen zien. Gemiddeld verbeterden alle symptomen gedurende de studieperiode en de verbetering was voor beide groepen ongeveer even groot. De score voor de kwaliteit van leven was na 12 maanden op alle categorieën gelijk aan of hoger dan de score aan het begin van de studie, waarbij er geen statistisch significante verschillen waren tussen beide studiegroepen.


7

>>

6/28/10 6:43:54 PM


>>


>

Patiënten uit de ‘onderzoek en behandel’-groep consulteerden de huisarts gemiddeld vaker wegens dyspeptische klachten dan patiënten uit de groep met directe gastroscopie (respectievelijk 3,06 versus 2,28; p = 0,005). In de groep met directe gastroscopie kregen patiënten vaker protonpompremmers voorgeschreven (p = 0,007), waardoor de gemiddelde dagelijkse standaarddosis in deze groep hoger lag; 86% van deze patiënten had gastro scopisch aangetoonde refluxziekte. Binnen de groep protonpompremmergebruikers was de gemiddelde dagelijkse standaarddosis voor beide groepen echter vergelijkbaar (p = 0,71). Prokinetica werden vaker gebruikt in de ‘onderzoek en behandel’-groep (p = 0,005). Het gebruik van H2-receptorantagonisten en antacida was vergelijkbaar in beide studiegroepen. Er was geen statistisch significant verschil in het percentage patiënten dat geen medicatie voor hun dyspeptische klachten kreeg: 19% in de ‘onderzoek en behandel’-groep en 23% in de groep met directe gastroscopie (p = 0,5). Afgezien van het aantal gastroscopieën waren het aantal aanvullende onderzoeken voor dyspepsie (p = 0,34), het aantal verwijzingen naar medisch specialisten (p = 0,81) en het gebruik van niet aan dyspepsie gerelateerde voorzieningen (p > 0,13 voor alle voorzieningen) vergelijkbaar tussen beide groepen. Er werd 1 patiënt (uit de ‘onderzoek en behandel’-groep) opgenomen in het ziekenhuis wegens aan dyspepsie gerelateerde symptomen, te weten acute klachten van de bovenbuik. Voor een uitgebreider overzicht van het gebruik van medische voorzieningen verwijzen wij naar tabel 3 in het originele artikel. [40] De vragenlijst over de tevredenheid van patiënten liet geen verschillen zien, waarbij de grote meerderheid van de patiënten (94%) tevreden of zeer tevreden was in beide studiegroepen (p = 0,75).

Beschouwing Tussen patiënten bij wie een ‘onderzoek en behandel’-benadering werd toegepast en patiënten die direct verwezen werden voor gastroscopie waren er geen verschillen voor wat betreft de verbetering van klachten, de kwaliteit van leven en de tevredenheid van de patiënten. Na de ‘onderzoek en behandel’benadering werd in het daaropvolgende jaar een derde van de patiënten verwezen voor gastroscopie. Onze studie is de eerste studie waarin de ‘onderzoek en behandel’-benadering vergeleken werd met directe gastroscopie in de eerste lijn. Aangezien de meeste patiënten met maagklachten uitsluitend door de huisarts worden behandeld, moet de ‘onderzoek en behandel’-benadering ook in deze setting worden geëvalueerd. Ook Lassen et al. vergeleken deze benadering met directe gastroscopie. Ook in deze studie werd na een ‘onderzoek en behandel’-benadering slechts 40% van de


>>

6/28/10 6:43:54 PM

>


>>

patiënten verwezen voor gastroscopie, waarbij er geen verschillen aantoonbaar waren in de verbetering van symptomen en kwaliteit van leven tussen beide groepen. [20] Echter, de follow-up werd in deze studie volledig uitgevoerd in de tweede lijn, wat mogelijk de resultaten heeft beïnvloed. Wellicht zijn uitleg en behandeling door een in dyspepsie geïnteresseerde gastro-enteroloog effectiever dan door een huisarts, die zijn of haar aandacht over meer vakgebieden moet verdelen. Dit heeft misschien geleid tot het verminderd gebruik van medische voorzieningen en de hogere patiënttevredenheid die de onderzoekers vonden. Onze eerstelijnsstudie heeft nog enkele andere positieve punten. Na de eerste protocolgebonden behandeling was de huisarts vrij om zelf het te volgen beleid te bepalen. Hierdoor is het aannemelijk dat de resultaten uit onze studie de te verwachten resultaten in de dagelijkse praktijk dicht benaderen. Daarnaast werden in onze studie, in tegenstelling tot in de studie van Lassen et al., alle H. pyloripositieve patiënten in beide studiegroepen behandeld. Hoewel het nut van antiH. pylori-behandeling alleen bewezen is bij patiënten met peptisch ulcuslijden, kon op deze wijze een bias door een potentieel effect van anti-H. pylori-behandeling bij patiënten met functionele dyspepsie of refluxziekte worden voorkomen. Onze studie heeft ook enkele beperkingen. Het feit dat de eigen huisarts patiënten uitnodigde voor deelname aan de studie heeft mogelijk geleid tot een selectiebias. Het verzamelen van gegevens van patiënten die weigerden aan de studie deel te nemen, bleek niet uitvoerbaar. Ook staat onze studie geen vergelijking toe tussen de ‘onderzoek en behandel’-benadering en de gangbare proefbehandeling met zuurremmers. Om de veiligheid van de ‘onderzoek en behandel’-benadering vast te kunnen stellen, kozen wij voor een controlegroep met directe gastroscopie in plaats van een proefbehandeling. Door de randomisatie mag aangenomen worden dat de verdeling van diagnosen in de groep met directe gastroscopie ongeveer overeenkomt met die in de ‘onderzoek en behandel’-groep. Hierdoor konden wij bepalen dat met de ‘onderzoek en behandel’-benadering geen belangrijke aandoeningen werden gemist. De ‘onderzoek en behandel’-strategie bleek effectief voor het detecteren en behandelen van patiënten met een aan H. pylori gerelateerd peptisch ulcus. Immers, tijdens gastroscopieën uitgevoerd na de ‘onderzoek en behandel’benadering werd bij slechts 1 patiënt een peptisch ulcus gevonden en bij deze werd geen H. pylori aangetoond. Een vaak genoemd argument tegen de ‘onderzoek en behandel’-benadering is dat het niet mogelijk zou zijn maligniteiten van maag en slokdarm aan te tonen. In deze studie werd bij 1 patiënt 3 weken na inclusie in de ‘onderzoek en behandel’-groep een maagcarcinoom gediagnosticeerd; deze vertraging is acceptabel volgens de American Gastroenterology Association. [41]


9

>>

6/28/10 6:43:54 PM


>>


>

Dat protonpompremmers vaker werden voorgeschreven in de groep met directe gastroscopie dan in de ‘onderzoek en behandel’-groep is waarschijnlijk een gevolg van het feit dat deze middelen, conform het studieprotocol, werden voorgeschreven aan bijna alle patiënten met gastroscopisch bewezen refluxziekte. Dit in tegenstelling tot het advies van de NHG-standaard om bij vermoeden van refluxziekte in de huisartspraktijk eerst een behandeling met een H2-receptorantagonist te starten. Prokinetica werden vaker voorgeschreven in de ‘onderzoek en behandel’-groep, wat duidelijk het resultaat was van het studieprotocol dat huisartsen adviseerde prokinetica voor te schrijven aan alle H. pylori-negatieve patiënten. Andere aan dyspepsie gerelateerde medicatie werd in beide groepen evenveel voorgeschreven. In de ‘onderzoek en behandel’-groep consulteerden de patiënten vaker de huisarts, wat kan wijzen op een betere geruststelling of behandeling van patiënten in de groep met directe gastroscopie. Het gebruik van andere medische voorzieningen was vergelijkbaar in beide studiegroepen. Samenvattend was de ‘onderzoek en behandel’-benadering voor patiënten met maagklachten in de huisartspraktijk veilig en kosteneffectief ten opzichte van het verwijzen van alle patiënten voor gastroscopie. Na een ‘onderzoek en behandel’-benadering werd immers slechts een derde van de patiënten alsnog verwezen voor gastroscopie.

Dankwoord [melding van de namen van ca. 55 huisartsen die patiënten insloten in de studie] Financiële ondersteuning: Aventis Pharma BV, Nederland.

Literatuur 1 Warndorff DK, Knottnerus JA, Huijnen LGJ, Starmans R. How well do general practitioners manage dyspepsia? J R Coll Gen Pract 1989;39:499-502. 2 Muris JWM, Starmans R, Fijten GH, Crebolder HFJM, Krebber TFWA, Knottnerus JA. Abdominal pain in general practice. Fam Pract 1993;10:387-90. 3 Endoscopy in the evaluation of dyspepsia. Health and Public Policy Committee, American College of Physicians. Ann Intern Med 1985;102:266-9. 4 Heikkinen M, Pikkarainen P, Takala J, Rasanen H, Julkunen R. Etiology of dyspepsia: four hundred unselected consecutive patients in general practice. Scand J Gastroenterol 1995;30:519-23. 5 Kagevi I, Lofstedt S, Persson LG. Endoscopic findings and diagnoses in unselected dyspeptic patients at a primary health care center. Scand J Gastroenterol 1989;24:145-50. 6 Hansen JM. Dyspepsia in primary care. Clinical decision making and pharmacotherapy in nonorganic dyspepsia [proefschrift]. Odense: Odense University; 1995. 7 Talley NJ, Silverstein MD, Agreus L, Nyren O, Sonnenberg A, Holtzmann G. AGA technical review: evaluation of dyspepsia. American Gastroenterological Association. Gastroenterology 1998; 114:582-95. 8 Talley NJ. Drug treatment of functional dyspepsia. Scand J Gastroenterol Suppl 1991;182:47-60. 9 Veldhuyzen van Zanten SJ, Cleary C, Talley NJ, Peterson TC, Nyren O, Bradley LA, et al. Drug treatment of functional dyspepsia: a systematic analysis of trial methodology with recommendations for design of future trials. Am J Gastroenterol 1996;91:660-73.


>>

6/28/10 6:43:54 PM

>


>>

10 Graham DY, Colon-Pagan J, Morse RS, Johnson TL, Walsh JH, McCullough AJ, et al. Ulcer recurrence following duodenal ulcer healing with omeprazole, ranitidine, or placebo: a double-blind, multicenter, 6-month study. The Omeprazole Duodenal Ulcer Study Group. Gastroenterology 1992;102(4 Pt 1):1289-94. 11 Dammann HG, Walter TA. Efficacy of continuous therapy for peptic ulcer in controlled clinical trials. Aliment Pharmacol Ther 1993;7 Suppl 2:17-25. 12 Hetzel DJ, Dent J, Reed WD, Narielvala FM, Mackinnon M, McCarthy JH, et al. Healing and relapse of severe peptic esophagitis after treatment with omeprazole. Gastroenterology 1988;95:903-12. 13 Koelz HR, Birchler R, Bretholz A, Bron B, Capitaine Y, Delmore G, et al. Healing and relapse of reflux esophagitis during treatment with ranitidine. Gastroenterology 1986;91:1198-205. 14 Unge P, Jonsson B, Stalhammar NO. The cost effectiveness of Helicobacter pylori eradication versus maintenance and episodic treatment in duodenal ulcer patients in Sweden. Pharmacoeconomics 1995;8:410-27. 15 Bytzer P, Hansen JM, Schaffalitzky de Muckadell OB. Empirical H2-blocker therapy or prompt endoscopy in management of dyspepsia. Lancet 1994;343:811-6. 16 Sobala GM, Crabtree JE, Pentith JA, Rathbone BJ, Shallcross TM, Wyatt JI, et al. Screening dyspepsia by serology to Helicobacter pylori. Lancet 1991;338:94-6. 17 Kuipers EJ, Thijs JC, Festen HPM. The prevalence of Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 1995;9 Suppl 2:59-69. 18 Heaney A, Collins JSA, Watson RGP, McFarland RJ, Bamford KB, Tham TCK. A prospective randomised trial of a ‘test and treat’ policy versus endoscopy based management in young Helicobacter pylori positive patients with ulcer-like dyspepsia, referred to a hospital clinic. Gut 1999;45:186-90. 19 Jones R, Tait C, Sladen G, Weston-Baker J. A trial of a test-and-treat strategy for Helicobacter pylori positive dyspeptic patients in general practice. Int J Clin Pract 1999;53:413-6. 20 Lassen AT, Pedersen FM, Bytzer P, Schaffalitzky de Muckadell OB. Helicobacter pylori test- and-eradicate versus prompt endoscopy for management of dyspeptic patients: a randomised trial. Lancet 2000;356:455-60. 21 Bytzer P. Diagnosing dyspepsia: any controversies left? Gastroenterology 1996;110:302-6. 22 Tytgat G, Hungin APS, Malfertheiner P, Talley N, Hongo M, McColl K, et al. Decision-making in dyspepsia: controversies in primary and secondary care. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11:223-30. 23 Fendrick AM, Chernew ME, Hirth RA, Bloom BS. Alternative management strategies for patients with suspected peptic ulcer disease. Ann Intern Med 1995;123:260-8. 24 Silverstein MD, Petterson T, Talley NJ. Initial endoscopy or empirical therapy with or without testing for Helicobacter pylori for dyspepsia: a decision analysis. Gastroenterology 1996;110:72-83. 25 Sonnenberg A. Cost-benefit analysis of testing for Helicobacter pylori in dyspeptic subjects. Am J Gastroenterol 1996;91:1773-7. 26 Briggs AH, Sculpher MJ, Logan RP, Aldous J, Ramsay ME, Baron JH. Cost effectiveness of screening for and eradication of Helicobacter pylori in management of dyspeptic patients under 45 years of age. BMJ 1996;312:1321-5. 27 Ebell MH, Warbasse L, Brenner C. Evaluation of the dyspeptic patient: a cost-utility study. J Fam Pract 1997;44:545-55. 28 Ofman JJ, Etchason J, Fullerton S, Kahn KL, Soll AH. Management strategies for Helicobacter pylori-seropositive patients with dyspepsia: clinical and economic consequences. Ann Intern Med 1997; 126:280-91. 29 Laheij RJ, Severens JL, Jansen JB, Lisdonk EH van de, Verbeek AL. Management in general practice of patients with persistent dyspepsia. A decision analysis. J Clin Gastroenterol 1997;25:563-7. 30 Olson AD, Deutsch D. Combined empiric treatment and specific Hp screening and treatment decrease the cost of evaluating epigastric abdominal pain [abstract]. Gastroenterology 1998;114:A248. 31 Delaney BC, Moayyedi P, Forman D. Initial management strategies for dyspepsia [Cochrane review]. The Cochrane Library. Issue 4. Chichester: Wiley; 2003.


11

>>

6/28/10 6:43:54 PM


>>


>

32 Laheij RJ, Severens JL, Lisdonk EH van de, Verbeek AL, Jansen JB. Randomized controlled trial of omeprazole or endoscopy in patients with persistent dyspepsia: a cost-effectiveness analysis. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:1249-56. 33 Duggan A, Elliot C, Tolley K, Whynes D, Hawkey CJ, Logan RF. Randomised controlled trial of four dyspepsia management strategies in primary care with 12 months follow-up [abstract]. Gastroenterology 2000;118:A438. 34 Jones R, Lydeard S. Prevalence of symptoms of dyspepsia in the community. BMJ 1989;298:30-2. 35 Talley NJ, Colin-Jones D, Koch KL, Nyren O, Stanghellini V. Functional dyspepsia: a classification with guidelines for diagnosis and management. Gastroenterology Int 1991;4:145-60. 36 Numans ME, Wit NJ de, Geerdes RHM, Muris JWM, Starmans R, Postema PhJ, et al. NHGstandaard maagklachten, eerste herziening. Huisarts Wet 1996;39:565-77. 37 Veldhuyzen van Zanten SJO, Tytgat KMAJ, Pollak PT, Goldie J, Goodacre RL, Riddell RH, et al. Can severity of symptoms be used as an outcome measure in trials of non-ulcer dyspepsia and Helicobacter pylori associated gastritis? J Clin Epidemiol 1993;46:273-9. 38 Zee KI van der, Sanderman R, Heyink J. De psychometrische kwaliteiten van de MOS 36-item Short Form Health Survey (SF-36). Tijdschr Soc Gezondheidszorg 1993;71:183-91. 39 Ware jr JE, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). Med Care 1992; 30:473-83. 40 Arents NLA, Thijs JC, Zwet AA van, Oudkerk Pool M, Gotz JM, Werf GT van de, et al. Approach to treatment of dyspepsia in primary care: a randomized trial comparing ‘test-and-treat’ with prompt endoscopy. Arch Intern Med 2003;163:1606-12. 41 American Gastroenterology Association medical position paper: evaluation of dyspepsia. Gastroenterology 1998;114:579-81.

Tabel 1 Kenmerken van patiënten (%) die wegens maagklachten hun huisarts bezochten in de periode 1 augustus 1998-30 september 2001 en die werden gerandomiseerd voor serologisch onderzoek naar Helicobacter pylori of gastroscopie serologisch onderzoek (n = 141)

gastroscopie (n = 129)

p

mediane leeftijd in jaren

47

44

0,35

man

70 (50)

59 (45)

0,62

roker

55 (39)

47 (36)

0,75

alcoholgebruik > 1 eenheid/dag

24 (17)

22 (17)

0,87

geboren buiten Nederland

9 (6)

6 (4)

0,72

H. pylori-positief

54 (38)

48 (37)

0,95


>>

6/28/10 6:43:54 PM

>


>>

13

Tabel 2 Gastroscopische diagnosen bij 174 patiënten (%) met maagklachten, bij wie serologisch onderzoek naar Helicobacter pylori en nadien gastroscopie was verricht of bij wie gastroscopie was verricht serologisch onderzoek (n = 45)

gastroscopie (n = 129)

geen afwijkingen of alleen een hernia hiatus oesophagei

28 (62)

78 (60)

gastro-oesofageale refluxziekte

14 (31)

37 (29)

peptisch ulcus van het duodenum (inclusief erosieve duodenitis)

1 (2)

10 (8)

peptisch ulcus van de maag

0 (0)

1 (1)

erosieve gastritis

1 (2)

3 (2)

maagcarcinoom

1 (2)

0 (0)

Tabel 3 Aantal (%) patiënten met Helicobacter pylori met maagklachten bij wie serologisch onderzoek naar H. pylori was verricht en nadien gastroscopie of bij wie direct gastroscopie was verricht1 gastroscopische diagnose

serologisch onderzoek2 (n = 45)

gastroscopie3 (n = 129)

refluxziekte

3/14 (21)

12/37 (32)

peptisch ulcus van het duodenum4

1/1 (100)

8/10 (80)

peptisch ulcus van de maag

0/0 (0)

1/1 (100)

erosieve gastritis

0/1 (0)

1/3 (33)

maagcarcinoom

1/1 (100)

0/0 (0)

normaal of hernia hiatus oesophagei

11/28 (39)

26/78 (33)

Statistische analyse liet geen significant verschil zien tussen de frequenties waarmee de verschillende gastroscopische diagnosen waren gesteld in beide groepen (p = 0,83). 2 Op basis van kweek en/of histologisch onderzoek. 3 Op basis van serologisch onderzoek bij inclusie. 4 Inclusief erosieve duodenitis. 1


>>

6/28/10 6:43:54 PM


>>


bereid tot deelname (n = 281) uitgesloten (n = 11) gerandomiseerd (n = 270)

serologisch onderzoek (n = 141)

directe gastroscopie (n = 129) follow-updata niet beschikbaar (n = 9)

follow-updata niet beschikbaar (n = 17) analyse (n = 124)

analyse (n = 120)

Figuur 1 Stroomdiagram van de studiepatiënten, die wegens maagklachten hun huisarts bezochten in de periode 1 augustus 1998-30 september 2001. symptoom

P

slechte adem

0,056

zure smaak

0,88

zuurbranden

0,55

winderigheid

0,39

boeren

0,45

misselijkheid

0,07

opgezet gevoel

0,41

pijn

0,69

totaal

0,51 -0,5 -0,3 -0,1 0,1

0,3

0,5

0,7 0,9

1,1

1,3

1,5

Figuur 2 Gemiddelde verandering in symptoomscore bij patiënten met maagklachten: na directe gastroscopie met Helicobacter pylori-diagnostiek (; n = 120) en na serologisch onderzoek naar H. pylori (; n = 124), beide met vervolgens de geïndiceerde behandeling, alsook het gemiddelde verschil tussen beide scores (); de horizontale lijnen geven het 95%-betrouwbaarheidsinterval van het verschil aan.


6/28/10 6:43:55 PM

Voorbeeld wetenschappelijk artikel

Recommend Documents