Universiteit Gent Faculteit Psychologie en Pedagogische Wetenschappen Academiejaar 2011 - 2012
De cognitieve, taal-, motorische en gedragsmatige ontwikkeling van kinderen geboren na introcytoplasmatische sperma injectie (ICSI) met geassisteerde eicelactivatie (AOA)
Promotor: Prof. Dr. H. Roeyers
Masterproef neergelegd tot het behalen van de graad van Master in de Pedagogische Wetenschappen, afstudeerrichting Orthopedagogiek
Ylenia Thienpont (00701188)
Woord vooraf Onderliggende scriptie maakt deel uit van een geassocieerde masterproef. In het najaar van 2010 wees Prof. Dr. Herbert Roeyers, onze promotor, dit onderzoek aan Hannelore Gysels en mezelf toe. In overleg met hem en Dr. Frauke Van den Meerschaut werd de start van de onderzoeksfase gepland in het voorjaar van 2011. Gedurende de onderzoeksfase namen Hannelore en ik de intelligentietests van de deelnemende kinderen af en scoorden we de gedragsvragenlijsten. Naar aanleiding van Masterproef I voerden we een literatuurstudie uit en schreven we een gezamenlijke inleiding. U zult merken dat de inleiding van deze masterproef bijna identiek is aan die van Hannelore Gysels. Dit geldt ook voor het onderdeel materialen en methoden. De verwerking van de algemene data op groepsniveau voerden we ook samen uit. Na het differentiëren van onze onderzoeksvragen onderzocht ik de resultaten op groepsniveau nauwgezet verder, terwijl Hannelore enkele opmerkelijke resultaten verder uitdiepte aan de hand van casussen. Eerst en vooral wil ik dan ook Hannelore bedanken voor de fijne samenwerking gedurende het afgelopen anderhalf jaar. Ik kan alleen hopen dat deze uitstekende samenwerking zijn neerslag vindt in onze masterproeven. Vervolgens wil ik alle kinderen die aan dit onderzoek deelnamen en hun ouders bedanken voor hun medewerking. Zonder hun enthousiaste inzet en engagement kon dit onderzoek immers geen vorm krijgen. Verder wil ik ook Dr. Frauke Vanden Meerschaut bedanken voor haar begeleiding doorheen de hele onderzoeksfase. Als doctorerend assistent-arts gynaecologie-verloskunde startte zij dit onderzoek op. Zij contacteerde de ouders en het COS van het UZ Gent en plande alle onderzoeken, stuurde de vragenlijsten naar de ouders op en begeleidde hen en hun kinderen gedurende de hele testdag. In samenspraak met ons maakte ze ook resultatenbrieven voor de ouders op om de resultaten van de afgenomen testen terug te koppelen. Een woord van dank gaat ook uit naar de medewerkers van het COS voor het ter beschikking stellen van hun uitstekende locatie en testmateriaal. Ten slotte wil ik Prof. Dr. Herbert Roeyers van harte bedanken voor zijn geëngageerd promotorschap. Hij gidste ons door het hele onderzoek heen en was altijd bereid om duiding en feedback te geven. Zijn ondersteuning en expertise ter zake, zorgden ervoor dat ik deze masterproef met een zekere trots aan u kan voorleggen. 1
Inhoud Woord vooraf .......................................................................................................................................... 1 Inhoud ..................................................................................................................................................... 2 Inleiding ................................................................................................................................................... 5 Het fenomeen onvruchtbaarheid........................................................................................................ 5 IVF en ICSI ............................................................................................................................................ 6 AOA...................................................................................................................................................... 8 De invloed van IVF en ICSI op cognitie en gedrag ............................................................................... 9 De invloed van AOA op de cognitie, de taal, de motoriek en het gedrag ......................................... 15 Materialen en methoden ...................................................................................................................... 18 Deelnemers ....................................................................................................................................... 18 In- en exclusiecriteria .................................................................................................................... 18 Neonatale gegevens ...................................................................................................................... 18 Rekrutering van de deelnemers .................................................................................................... 20 Apparatuur en materiaal ................................................................................................................... 21 Vragenlijst naar demografische, obstetrische en neonatale gegevens ........................................ 21 Cognitie.......................................................................................................................................... 21 Taal ................................................................................................................................................ 22 Motoriek ........................................................................................................................................ 23 Gedragsvragenlijsten ..................................................................................................................... 24 Procedure .......................................................................................................................................... 26 Statistische verwerking ..................................................................................................................... 27 Resultaten ............................................................................................................................................. 29 Perinatale en neonatale uitkomsten ................................................................................................. 29 Cognitieve ontwikkeling .................................................................................................................... 34 Taalontwikkeling ............................................................................................................................... 38 Motorische ontwikkeling................................................................................................................... 40 Gedragsmatige en pervasieve ontwikkeling ..................................................................................... 42 Discussie ................................................................................................................................................ 47 Cognitieve ontwikkeling .................................................................................................................... 47 2
Taalontwikkeling ............................................................................................................................... 48 Motorische ontwikkeling................................................................................................................... 49 Gedragsmatige en pervasieve ontwikkeling ..................................................................................... 49 Conclusie ........................................................................................................................................... 50 Beperkingen van dit onderzoek ........................................................................................................ 51 Suggesties voor verder onderzoek .................................................................................................... 52 Referentielijst ........................................................................................................................................ 54 Bijlagen .................................................................................................................................................. 61 Bijlage 1 ............................................................................................................................................. 62 Bijlage 2 ............................................................................................................................................. 63 Bijlage 3 ............................................................................................................................................. 64
3
Abstract Kennis van de ontwikkeling van kinderen die geboren werden na AOA is schaars in tegenstelling tot het onderzoek dat reeds gevoerd werd naar de invloed van IVF en ICSI. Wij onderzochten de cognitieve, taal-, motorische en gedragsmatige ontwikkeling van kinderen die geboren werden na een ICSI-procedure met AOA. Alle Nederlandstalige kinderen die na een ICSI-procedure met AOA in het UZ Gent geboren werden voor juli 2008, werden gecontacteerd (n = 25). De ouders van 21 kinderen (84%) stemden tot deelname in. De ouders vulden vragenlijsten in met betrekking tot sociodemografische gegevens, de motoriek en het gedrag van hun kinderen. De cognitie van de kinderen werd getest aan de hand van de Wechsler intelligentietests, de taal via de RTOS of de CELF-4NL en hun motoriek door middel van de Movement ABC-II-NL. Op groepsniveau vonden we leeftijdsadequate tot goede resultaten op alle ontwikkelingsdomeinen. Toch werden enkele individuele klinische resultaten geregistreerd. Zo scoorden er tweemaal meer kinderen dan verwacht klinisch of subklinisch op de Movement ABC-II-NL en leken handvaardigheid en evenwicht positief te correleren met zwangerschapsduur. Voor gedrag bleek de Apgar score na 10 minuten positief te correleren met de externaliserende schaal van de TRF en de subschaal hyperactiviteit van de VvGK (p < 0,05). Op groepsniveau kunnen we besluiten dat de prevalentie van problemen in de onderzochte ontwikkelingsdomeinen voor kinderen geboren na ICSI met AOA niet hoger ligt dan voor de populatie. In deze relatief kleine steekproef scoorden enkele kinderen
echter
klinisch
op
verschillende
ontwikkelingsdomeinen.
Onvruchtbaarheidsfactoren of andere mediërende factoren kunnen een rol spelen.
4
Inleiding Het fenomeen onvruchtbaarheid Overal ter wereld leeft bij koppels een kinderwens. Helaas verloopt dit voor veel koppels niet zoals ze gedroomd hadden. Onvruchtbaarheid zou wereldwijd één op zeven koppels treffen (Evens in Kashir et al., 2010). Infertiliteit wordt als volgt gedefinieerd: het niet optreden van een zwangerschap na twee jaar regelmatige onbeschermde coïtus (WHO, 2011). Doorgaans worden koppels echter al na gemiddeld
één
jaar
uitblijvende
zwangerschap
doorverwezen
naar
een
fertiliteitskliniek. Een aantal koppels vernemen daar dat ze onvruchtbaar zijn of vruchtbaarheidsproblemen hebben. Deze boodschap heeft een grote invloed op veel leefgebieden. Schuldgevoelens kunnen de partnerrelatie bovendien onder druk zetten. Dit fenomeen is vaak psychologisch belastend voor de personen in kwestie. Onderzoek naar de ethische, psychologische en emotionele aspecten van een fertiliteitsbehandeling kan heel wat relevante informatie opleveren. In voorliggende masterproef worden vooral de medische aspecten van onvruchtbaarheid en fertiliteitsbehandelingen besproken. In hun beleid schenken veel overheden tegenwoordig heel wat aandacht aan het ontwikkelen en evalueren van medisch begeleide voortplanting. Dit vertaalt zich in het vrijmaken van een aanzienlijk budget voor deze problematiek. De reproductieve geneeskunde leverde ons reeds veel kennis op over de oorzaken van onvruchtbaarheid
(Kashir
et
al.,
2010).
De
voornaamste
oorzaken
van
onvruchtbaarheid zijn: moeilijkheden tijdens de geslachtsgemeenschap, geen of onregelmatige ovulatie, afwijkende zaadcelkenmerken, problemen aan de eileiders, aandoeningen aan de slijmvliezen in de baarmoederhals en endometriose. Daarnaast is in 5% van de gevallen een minder bekende oorzaak verantwoordelijk voor de onvruchtbaarheid en kan bij 28% geen verklaring worden gevonden (zie bijlage 1). Afhankelijk van de oorzaak van de onvruchtbaarheid, kan gekozen worden voor
verschillende
types
vruchtbaarheidsbehandelingen.
Medisch
begeleide
voortplantingsmethoden worden ondertussen vaak toegepast en zijn verantwoordelijk voor 7% van alle geboortes in de ontwikkelde landen (Kashir et al., 2010).
5
IVF en ICSI Meer dan dertig jaar geleden werd in vitro fertilization (IVF) voor het eerst toegepast. Hoewel deze methode aanvankelijk ontwikkeld werd om vrouwen met problemen aan de eileiders te helpen, is dit ondertussen de meest bekende techniek ter wereld geworden
die
op
een
breed
gamma
van
vooral
vrouwelijke
vruchtbaarheidsproblemen wordt toegepast. Bij deze fertilisatietechniek gebeurt de bevruchting niet in één van de eileiders van de vrouw, maar in het labo. De kans op bevruchting na een IVF-procedure varieert. De Britse Human Fertilisation and Embryology Authority vermeldt hierover het volgende: gemiddeld heeft men 20% kans op bevruchting na elke poging met verse embryo’s. Met ingevroren embryo’s bedraagt de kans gemiddeld 12% (HFEA, 2004). Na stimulatie van de eierstokken en een inspuiting met het zwangerschapshormoon humaan choriongonadotrofine (hCG), worden gemiddeld tien eicellen bij de vrouw weggeplukt. Dit laatste wordt de pick-up genoemd. Onder vaginale echografische controle worden de eiblaasjes of follikels via de schedewand aangeprikt. Zo wordt het follikelvocht met de eicel erin aangezogen. Doorgaans gebeurt dit onder plaatselijke verdoving. Op dat moment moet er ook een vers spermastaaltje beschikbaar zijn. Vervolgens worden in het labo de eicellen en vele goed beweeglijke zaadcellen bij elkaar gebracht in inseminatieschaaltjes, zodat een min of meer ‘natuurlijke’ bevruchting kan optreden. Een succesvolle bevruchting resulteert in één of meerdere embryo’s. Op de tweede of derde dag na het wegplukken van de eicellen, worden één of meerdere embryo’s teruggeplaatst in de baarmoeder. Hoeveel embryo’s men terugplaatst, is afhankelijk van de oogst zelf, de leeftijd van de vrouw en het aantal reeds ondernomen pogingen. De embryotransfer is een eenvoudige procedure waarvoor geen ziekenhuisopname of verdoving vereist is. De embryo’s worden onder echografische controle via de baarmoederhals in de baarmoederholte ingebracht. Daarna volgt een cruciale periode waarin men ook nog hormonen toedient om de innesteling van een embryo te bevorderen. Als alles goed gaat, kan twee weken na de transfer een zwangerschap vastgesteld worden (Universitair Ziekenhuis Gent, 2008).
6
IVF is echter niet effectief om ernstige mannelijke onvruchtbaarheid te behandelen. Er is sprake van een ernstige mannelijke onvruchtbaarheid wanneer het zaadstaal te weinig of zelfs geen, te traag beweeglijke en/of abnormaal gevormde zaadcellen bevat. De zaadcellen zullen er dan niet in slagen om de zona pellucida van de eicel te penetreren en kunnen bijgevolg de eicel niet bevruchten op de natuurlijke manier. Daarnaast kan een ondoordringbaar eicelmembraan eveneens aan de basis liggen van het falen van IVF. Om dit te verhelpen, kan men een zaadcel met behulp van een uiterste fijn glazen pipet rechtstreeks in het cytoplasma van de eicel injecteren (zie bijlage 2). Deze techniek wordt intracytoplasmic sperm injection of ICSI genoemd (Palermo et al., 1993). Doordat er slechts één goede zaadcel nodig is per beschikbare eicel, kan de behandeling zelfs worden uitgevoerd wanneer de man in kwestie in eerste instantie lijkt te kampen met azoöspermie (het compleet ontbreken van zaadcellen in het spermastaal). Indien deze diagnose wordt gesteld, kan men alsnog via een relatief kleine heelkundige ingreep voorlopers van zaadcellen rechtsreeks uit de teelbal of bijbal bekomen. Met ICSI heeft men ongeveer 70% kans op bevruchting per geïnjecteerde eicel (Nasr-Esfahani et al., 2010). Het aantal niet-chromosomale afwijkingen is volledig vergelijkbaar met de observaties na een IVF-behandeling of na spontane zwangerschappen.
Wel
blijkt
er
bij
extreme
vormen
van
mannelijke
onvruchtbaarheid, waarbij de ICSI-procedure toch succesvol verliep, een lichte toename te zijn van chromosomale afwijkingen. De frequentie bedraagt echter minder dan 1%. Dit zou te wijten zijn aan afwijkingen van de zaadcellen. Wanneer het sperma dus een extreem slechte kwaliteit heeft, kan voor alle zekerheid een vruchtwaterpunctie uitgevoerd worden (Universitair Ziekenhuis Gent, 2008). Hoewel het overbrengen van de embryo’s naar de baarmoeder een eenvoudige procedure is, willen we erop wijzen dat de kans op innesteling nooit meer dan 50% bedraagt, maar eerder gemiddeld 30% tot 40%. ICSI garandeert dus geen succesvolle bevruchting en daaropvolgende zwangerschap voor elke patiënt. Bij 1% tot 3% van de patiënten treedt alsnog een totaal gefaalde bevruchting op. De voornaamste reden voor het falen van ICSI wordt toegewezen aan het uitblijven van eicelactivatie na de bevruchting (Maggiulli et al., 2010). Er werden ondertussen heel wat technieken uitgewerkt om ook dit kunstmatig op gang te brengen.
7
AOA Een succesvolle eicelactivatie is zowel afhankelijk van de eicel als van de zaadcel. Tot op heden is de precieze functie van de eicel hierin echter onduidelijk. Over de actieve rol die de zaadcel in het op gang brengen van de celdeling speelt, is wel meer geweten. De trigger van dit proces is namelijk de spermafactor fosfolipase C zeta (PLC-ζ). Dit eiwit wordt vrijgegeven in het cytoplasma van de eicel tijdens het samensmelten van de zaadcel met de eicel. Vervolgens wordt een chemisch proces op gang gebracht dat leidt tot herhaalde calciumpieken (zie bijlage 3). Zo wordt de eicel geactiveerd en de celdeling aangevat (Kashir et al., 2010). De capaciteit van de zaadcel om de eicel te activeren, kan nagegaan worden door middel van de Mouse Oocyte Activation Test (MOAT). Bij deze test wordt een zaadcel van de man in een eicel van een muis geïnjecteerd. Indien deze test een negatief resultaat oplevert, komt het koppel in aanmerking voor Assisted Oocyte Activation (AOA) (Universitair Ziekenhuis Gent, 2008). Er werden reeds verschillende procedures voor geassisteerde eicelactivatie ontwikkeld. Op basis van de gebruikte stimuli kunnen deze ingedeeld worden in drie grote subtypes: AOA via mechanische, elektrische of chemische stimulatie (NasrEsfahani et al., 2010). Op de afdeling reproductieve geneeskunde in het Universitair Ziekenhuis Gent wordt een chemische component gebruikt om de calciumpieken op te wekken, namelijk de calcium ionofoor A213187 of ionomycine. In het labo wordt dus naast de routine ICSI-procedure ook een calcium injectie uitgevoerd. De combinatie van ICSI met AOA slaagt er in om bij deze koppels een normale fertilisatiegraad te evenaren (Heindryckx et al., 2008).
Sinds 2001 werden in het UZ Gent een veertigtal kinderen geboren via deze techniek. Hoewel dit aantal niet zo groot lijkt, speelt het centrum een pioniersrol in het uitvoeren van deze methode. Het aantal patiënten dat na een gefaalde fertilisatie via ICSI voor deze behandeling in aanmerking komt, is immers zeer klein. Bovendien is de veiligheid van geassisteerde eicelactivatie bij mensen nog steeds niet voor 100% bewezen. Daarom is dit nog altijd een experimentele methode en moeten ouders een toestemmingsformulier tekenen alvorens de behandeling te starten (Universitair Ziekenhuis Gent, 2008). Wel werd er reeds onderzoek gedaan naar de veiligheid op een muismodel (Heytens et al., 2008). 8
Tijdens één van deze studies kwam men tot de vaststelling dat de blootstelling van muizenembryo’s aan ionomycine geen negatieve effecten heeft op de ontwikkeling van de embryo’s. Morfologisch gezien verschilden de muizenpups geboren uit de met ionomycine behandelde embryo’s niet significant van de controlegroep. Ze vertoonden ook geen anomalieën in hun postnatale groei. Eens volgroeid, konden de muizen zich ook op natuurlijke wijze voortplanten (Heytens et al., 2008). Hoewel deze resultaten geruststellend zijn, mogen we de resultaten van dit diermodel niet zomaar extrapoleren naar de mens. Daarbij komt nog dat de muizentests enkel fysiologische resultaten opleverden, terwijl bij mensen bijvoorbeeld ook de cognitie, de taal en het gedrag nagegaan kunnen worden. Heytens et al. wijzen dan ook op de noodzaak aan onderzoek en opvolging van kinderen geboren na AOA.
De invloed van IVF en ICSI op cognitie en gedrag Om IVF en ICSI breed toe te kunnen passen, werd sinds het ontstaan van deze technieken onderzocht wat de effecten van deze behandelingen op lange termijn inhouden. Aanvankelijk werden namelijk vele vraagtekens geplaatst bij de effecten op het kind en zijn of haar ouders veroorzaakt door de IVF-procedure zelf. Niet alleen ondergaan de ouders een lange stressvolle periode alvorens hun kind geboren wordt, maar ook kan het kunstmatig verwekken van de baby voor moeilijkheden zorgen. De eicellen kunnen beschadigd worden tijdens het wegplukken vanuit de eierstok, de bevruchting en de eerste celdeling vinden plaats buiten de moederschoot en het terugplaatsen van de embryo in de baarmoeder kan minder optimale omstandigheden in de hand werken. (Wagenaar et al., 2008). ICSI is een methode die nog meer ingrijpend is dan de klassieke IVF-procedure. Daarom is een blijvende bezorgdheid rond de ontwikkeling van kinderen die door middel van een ICSI-behandeling verwekt werden, niet onterecht. Er wordt immers voorbijgegaan aan verschillende natuurlijke selectiebarrières: de zaadcel wordt geselecteerd door de laborant en vervolgens geïnjecteerd in de eicel. De mogelijke schade aan de eicel door de in vitro manipulatie en de bevruchting met zaadcellen van onzekere kwaliteit, kunnen negatieve gevolgen hebben voor de ontwikkeling op lange termijn (Knoester et al. 2008). Verder is er bij fertiliteitsbehandelingen een grotere kans op meerlingen. Meerlingen worden gemiddeld vroeger geboren en dit kan gezondheidsproblemen ten gevolge van prematuriteit veroorzaken. Dit staat 9
echter los van de procedure zelf en is een intrinsieke eigenschap van elke meerlingzwangerschap (Universitair Ziekenhuis Gent, 2008). We geven hier enkele resultaten weer van studies die de invloed van IVF en ICSI op de cognitie van deze kinderen nagaan. Daarna rapporteren we het verband tussen deze methoden en eventuele gedrags- en ontwikkelingsstoornissen. In 1996 onderzochten Cederblad et al. de cognitie van kinderen geboren na IVF in Zweden. Met de Griffiths Developmental Scale werden 99 kinderen met een leeftijd van 33 tot 85 maanden getest. De resultaten van de tests zijn zeer geruststellend. De IVFkinderen scoorden namelijk boven de gemiddelde Zweedse norm. De onderzoekers geven wel aan dat de norm aangepast moet worden, maar ook na die aanpassing zullen de respondenten binnen de normale range scoren. Ook leek de vroeggeboorte bij de kinderen geen indicatie te zijn voor een lagere intelligentie. Een recentere studie uit 2003 van Place en Englert aan de Vrije Universiteit van Brussel toont gelijkaardige conclusies. Zij vergeleken 66 ICSI-kinderen en 52 IVFkinderen met 59 spontaan verwekte kinderen. Alle kinderen in dit onderzoek waren éénlingen. De kinderen werden op driejarige en vijfjarige leeftijd getest met de Wechsler Preschool and Primary Scales of Intelligence-Revised (WPPSI-R). De kinderen uit de verschillende onderzoeksgroepen werden zo goed mogelijk gematched. Enkel voor de lengte van de relatie van de ouders en hun hoogst behaalde diploma stemden de respondenten niet overeen. Achteraf werd echter gecorrigeerd voor de invloed van het opleidingsniveau van de ouders. De gehele analyse toont geen significante relatie tussen de conceptiewijze en de intelligentie. De onderzoekers concluderen dat de kinderen even goed ontwikkelen als hun spontaan verwekte leeftijdsgenootjes, wanneer de impact van de ICSI-procedure wordt geïsoleerd. De data van dit onderzoek bieden evidentie voor de veiligheid van de ICSI-procedure, aangezien er geen leerstoornissen of cognitieve beperkingen gevonden werden tot op een leeftijd van vijf jaar. In datzelfde jaar kwamen Leslie et al. (2003) tot de conclusie dat Australische kinderen die met behulp van ICSI verwekt werden geen groter risico lopen op een vertraagde mentale ontwikkeling op vijfjarige leeftijd. Dit onderzoek werd gevoerd naar aanleiding van de resultaten van een eerdere studie uit 1998. In die studie scoorden ICSI-kinderen significant lager op de Bayley Mental Developmental Index 10
in vergelijking met twee controlegroepen van IVF- en spontaan verwekte kinderen (Bowen et al., 1998). Aan het onderzoek van Leslie et al. namen 97 ICSI-, 80 IVF- en 110 op natuurlijke wijze verwekte kinderen deel. Deze kinderen behoorden tot de oorspronkelijke onderzoeksgroep van Bowen et al. uit 1998. Hun cognitie werd getest met behulp van de WPPSI-R en geen enkele groep vertoonde op geen enkele IQ-subschaal significante afwijkingen van de norm. De discrepantie tussen de resultaten van deze onderzoeken kan verklaard worden door het feit dat het moeilijk is om kinderen jonger dan twee jaar te testen op hun werkelijke intellectuele vaardigheden. De auteurs besluiten dat voor de intelligentie van de kinderen op lange termijn de genetische invloed van de ouderlijke cognitie meer bepalend is dan de wijze van conceptie. In 2005 werden de resultaten gepubliceerd van een internationaal onderzoek omtrent de cognitie van vijfjarige kinderen die verwekt werden met behulp van IVF of ICSI in vergelijking met natuurlijk verwekte kinderen. Verspreid over België, Denemarken, Griekenland, Zweden en het Verenigd Koninkrijk werden 511 ICSI-kinderen vergeleken met 424 IVF-kinderen en 488 kinderen uit de controlegroep. PonjaertKristoffersen et al. (2005) komen tot de conclusie dat er geen verschillen zijn tussen de scores op de WPPSI-R van de kinderen uit de verschillende onderzoeksgroepen. Er werd overigens weinig variatie vastgesteld tussen de verschillende groepen kinderen met betrekking tot de discrepantie tussen het verbaal en performaal IQ. Wel werden er enkele significante verschillen waargenomen voor wat betreft het interactie-effect van de leeftijd van de moeder en haar opleidingsniveau met de cognitieve ontwikkeling van de kinderen. De auteurs geven aan dat verder onderzoek nodig is om deze resultaten te verifiëren. Aan de universiteit van Leiden voerden Knoester et al. in 2008 een onderzoek naar de cognitieve ontwikkeling van éénlingen van vijf tot acht jaar die geboren werden na een ICSI-behandeling. Hun resultaten werden vergeleken met die van kinderen die geboren werden na een IVF-procedure en na natuurlijke bevruchting. 83 ICSIkinderen, 83 IVF-kinderen en 85 natuurlijk verwekte kinderen namen deel aan het onderzoek. In tegenstelling tot de hierboven vernoemde onderzoeken werd de cognitie niet gemeten aan de hand van een door Wechsler ontworpen intelligentietest, maar met behulp van de verkorte versie van de Revised Amsterdam Child Intelligence Test (RAKIT). De Nederlandse normen voor de Wechsler 11
Intelligence Scale for Children – III waren immers bij aanvang van dit onderzoek nog niet goedgekeurd. In contrast met de eerder vernoemde studies vonden deze auteurs wel een significant verschil in het IQ tussen de verschillende onderzoeksgroepen. De gemiddelde RAKIT IQ score van ICSI-kinderen lag lager dan die van IVF-kinderen en spontaan verwekte kinderen. Zelf geven de auteurs aan dat deze verschillen ter discussie gesteld kunnen worden. Zo suggereren ze dat deze uitkomst te wijten kan zijn aan een beperkt aantal onderzochte kinderen, een kleiner aantal kinderen met een lagere sociaal economische status in de natuurlijk verwekte controlegroep, factoren gelinkt aan de oorzaak van de onvruchtbaarheid en andere ongemeten mediërende kenmerken. Een overzicht uit 2008 over de effecten van IVF op de ontwikkeling van de kinderen, waarin enkele van de hierboven vermelde onderzoeken werden opgenomen, kwam tot geruststellende conclusies wat betreft het toepassen van de IVF-procedure. De auteurs zijn het er over eens dat tot de leeftijd van vijf jaar de intelligentie van de IVFkinderen binnen de normale range ligt. De cognitieve ontwikkeling en het schools functioneren lijken voor kinderen van lagere schoolleeftijd ook normaal. Door het tekort aan studies over deze leeftijdscategorie is het echter voorbarig om deze conclusies te veralgemenen (Wagenaar et al., 2008). Voor de ICSI-procedure kunnen we tot gelijkaardige besluiten komen. Tot op de leeftijd van vijf jaar lijkt deze methode geen of weinig invloed te hebben op de cognitie van de kinderen. De enige studie die kinderen van ouder dan vijf jaar onderzocht heeft, concludeert echter wel dat een licht negatief effect op de intelligentie niet kan worden uitgesloten (Knoester et al., 2008). Zoals we reeds aanhaalden, is er ook onderzoek gebeurd naar het verband tussen IVF en ICSI en gedrags- en ontwikkelingsstoornissen. Een recente studie in Zweden onderzocht het risico op Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) bij kinderen geboren na een IVF-procedure. Deze grootschalige studie maakte gebruik van nationale databanken die het aantal kinderen geboren na een IVF-behandeling en het aantal kinderen die medicatie voorgeschreven worden omwille van een aandachtsstoornis, registreerden. Zo werden 28 158 IVF-kinderen vergeleken met 2 417 886 kinderen uit de populatie. Källén et al. (2011) suggereren een zwakke 12
associatie tussen IVF en medicamenteus behandelde ADHD. Opmerkelijk genoeg en in tegenstelling tot een eerdere studie bleek deze relatie sterker te zijn bij meisjes dan bij jongens. IVF wordt bovendien geassocieerd met neonatale kenmerken die de ontwikkeling van ADHD lijken te bevorderen: vroeggeboorte, laag geboortegewicht, vertraagde groei in de baarmoeder en een lage Apgar-score. Met deze score krijgt men snel een indruk van de toestand van de pasgeboren baby: de ademhaling, de pols- en hartslag, de spiertonus, de tint van de huid en de reactie op prikkels worden één, vijf en tien minuten na de geboorte nagegaan (U.S. National Library of Medicine, 2011). Wanneer echter werd gecorrigeerd voor ouderlijke onvruchtbaarheid, verdween de statistische significantie van de relatie tussen IVF en ADHD. Het gevonden effect kan dus waarschijnlijk verklaard worden door de neonatale kenmerken van de kinderen geboren na IVF die geassocieerd zijn met de ouderlijke onvruchtbaarheid en niet met de IVF-procedure op zich (Källén et al., 2011). Op de leeftijd tussen vijf en acht jaar vonden Knoester et al. (2007) geen verschillen voor wat betreft gedragsstoornissen tussen kinderen geboren na ICSI, IVF en hun natuurlijk verwekte leeftijdsgenootjes. Aan de hand van de Child Behaviour Checklist (CBCL) werd het gedrag van 87 ICSI-, 92-IVF- en 85 spontaan verwekte kinderen nagegaan. De prevalentie van gedragsstoornissen - zoals gerapporteerd door de ouders - was vergelijkbaar in de drie groepen. Wel scoorden ICSI-meisjes hoger dan IVF-meisjes op internaliserende en externaliserende problemen en op de totale score van de CBCL. Daarbij scoorden ze ook vaker klinisch. Er werd echter niet gecorrigeerd voor mogelijke mediërende factoren. De auteurs benadrukken verder dat de steekproefgrootte in dit onderzoek waarschijnlijk te klein is om tot een betrouwbare conclusie te komen. Verder rapporteerden Wagenaar et al. (2008) in hun overzicht geruststellende resultaten met betrekking tot het gedrag en het emotioneel functioneren van kinderen geboren na IVF. Wel is het zo, dat bij bevraging tijdens de eerste levensjaren ouders van IVF-kinderen meer problemen meldden. Dit zou volgens de auteurs gerelateerd zijn aan een grotere bezorgdheid om het welzijn en de aanpassing van hun kinderen. Die bezorgdheid zou dan weer kunnen verklaard worden door de stress en emoties die gepaard gaan met een fertiliteitsbehandeling. Over het gedrag en het emotioneel 13
functioneren van deze kinderen op latere leeftijd kan men geen eenduidige uitspraak doen. Er zijn slechts enkele studies voor handen en deze rapporteren tegenstrijdige resultaten. Verder onderzoek is dus zeker gewenst. Ook is er sinds enige tijd bezorgdheid over de prevalentie van autisme en Autismespectrumstoornissen (ASS) bij kinderen geboren na medisch begeleide voortplanting. Na enkele jaren onderzoek kan men echter nog steeds geen eenduidige conclusie trekken. In 2007 vonden Knoester et al. een hogere prevalentie voor autisme en ASS bij kinderen geboren na ICSI (3,4%). De prevalentie in de populatie bedraagt immers slechts 0,6% - 0,7% (Fombonne, 2009). Hoewel dit een onverwachte bevinding was, is extra aandacht hier zeker op zijn plaats gezien de ouderlijke vruchtbaarheidsproblemen en het feit dat de vaders van ICSI-kinderen vaak ouder zijn. Deze twee factoren worden in de literatuur overigens geassocieerd met autisme en ASS (Croughan et al, 2006; Henderson, 2006; Reichenberg et al., 2006). Hvidtjørn et al. voerden in 2009 een systematische review uit waarin onder andere het verband tussen ASS en medische begeleide voortplanting nagegaan werd. Alle studies behalve één werden uitgevoerd in Scandinavische landen. De resultaten waren
echter
inconsistent.
Zo
labelden
verschillende
studies
de
vruchtbaarheidsbehandelingen enerzijds als een protectieve factor en anderzijds als een risicofactor. Deze review bracht bovendien een duidelijk hiaat naar boven in het wetenschappelijk bewijs van lange termijn effecten bij kinderen geboren na geassisteerde voortplantingstechnieken. Een jaar later publiceerden Hvidtjørn et al. (2010) een onderzoek naar het risico op ASS bij Deense kinderen geboren na een fertiliteitsbehandeling. Alle kinderen die geboren werden tussen 1995 en 2003 werden via de nationale registers in het onderzoek opgenomen. Van deze populatie werd 5,6% geboren dankzij een vruchtbaarheidsbehandeling, waarvan 0,68% de diagnose van ASS hadden. In de populatie van natuurlijk verwekte kinderen bedroeg dit 0,61%. Een ruwe analyse toonde een verhoogd risico op ASS bij kinderen die geboren werden na een IVF- of ICSI-behandeling. Wanneer evenwel gecorrigeerd werd voor enkele mediërende factoren, verdween dit risico. De auteurs concluderen dan ook dat de kans op ASS bij deze groep kinderen niet significant groter is. 14
In bovengenoemde literatuur wordt in het algemeen gesuggereerd dat een IVF- of ICSI-procedure zelf geen verhoogd risico inhoudt op gedragsstoornissen en ASS of de cognitieve ontwikkeling negatief beïnvloedt. De significantie van gevonden effecten verdwijnt immers vaak wanneer men corrigeert voor belangrijke mediërende factoren zoals ouderlijke vruchtbaarheidsproblemen, vroeggeboorte en leeftijd en opleidingsniveau van de ouders. Wel is het zo dat een deel van deze kenmerken onlosmakelijk verbonden zijn met een vruchtbaarheidsbehandeling en dat de werkelijke invloed van deze technieken niet geïsoleerd kan worden.
De invloed van AOA op de cognitie, de taal, de motoriek en het gedrag Wanneer
we
in
de
daartoe
relevante
databanken
op
zoek
gaan
naar
wetenschappelijk onderzoek over de effecten van AOA op de ontwikkeling van de met deze techniek verwekte kinderen, voldoet geen enkel onderzoek aan onze zoektermen. Hoewel er reeds onderzoek werd gevoerd naar lichamelijke gevolgen van deze behandeling, ontbreekt verder onderzoek om de veiligheid bij mensen ervan op langere termijn te bewijzen, nagenoeg volledig. Het is vanuit deze nood dat de Afdeling Reproductieve Geneeskunde van het Universitair Ziekenhuis Gent een onderzoek opzette naar de ontwikkeling van de kinderen geboren na geassisteerde eicelactivatie in het centrum. In het kader van dit onderzoek, wordt de cognitie, de taal, de motoriek en het gedrag van deze kinderen onderzocht. Dit resulteert in de volgende onderzoeksvraag: Is er een invloed van geassisteerde eicelactivatie (AOA) op de cognitieve ontwikkeling, de taal of de motoriek bij kinderen geboren na deze behandeling en hebben ze een verhoogde kans op gedragsproblemen en/of Autismespectrumstoornissen (ASS) die te wijten zijn aan kenmerken van deze procedure? Daarbij willen we ook de eventuele invloed van een aantal kenmerken die gepaard gaan met vruchtbaarheidsproblemen op de cognitie, de taal, de motoriek en het gedrag van deze kinderen nagaan. Er is bijvoorbeeld heel wat controverse rond de invloed van de gemiddelde leeftijd van vrouwen, op het ogenblik van de bevalling, op de gezondheid en de ontwikkeling van hun kind. Een hogere maternale leeftijd zou niet alleen een negatieve invloed hebben op het verloop van de zwangerschap (infecties, miskramen, dood geboren baby’s, …) , maar ook op enkele neonatale 15
parameters zoals de nood aan neonatale intensieve zorgen, vroeggeboorte en minder goede Apgar scores. Op langere termijn zou ook de hersenontwikkeling van de kinderen een negatieve invloed kunnen ondervinden van een hogere maternale leeftijd (Bewley et al., 2005). Men is er zich wel van bewust dat socio-economische factoren die gepaard gaan met meer mature moeders, een tegenwicht kunnen bieden aan deze negatieve invloeden. Ook wat betreft de eventuele invloed van een hogere paternale leeftijd op de ontwikkeling van kinderen heerst geen eenduidige visie. Enerzijds wordt er omwille van het verband tussen hogere paternale leeftijd en een grotere kans op schizofrenie bij kinderen, een negatieve invloed op de cognitie (vooral op het verbale intelligentiequotiënt) van hun kinderen verwacht (Malaspina et al., 2005), maar anderzijds geeft onderzoek aan dat er geen negatieve invloed is van hogere paternale leeftijd op de schoolse resultaten van hun kinderen. Svensson et al. (2011) concluderen zelfs dat een hogere paternale leeftijd niet geassocieerd is met slechtere schoolresultaten en dat eventuele negatieve invloeden van paternale leeftijd zich binnen de normale range bevinden en kunnen opgeheven worden door sociale en familiale omgevingsfactoren die gelinkt worden aan een hogere paternale leeftijd. We willen dus de eventuele invloed van hogere paternale en maternale leeftijd op de cognitie
van
de
kinderen
nagaan
voor
onze
steekproef.
Een
vruchtbaarheidsbehandeling gaat immers vaak samen met een hogere paternale en maternale leeftijd aangezien deze koppels vaak meerdere procedures moeten doorlopen, vooraleer ze een succesvolle zwangerschap bereiken (Universitair Ziekenhuis Gent, 2008). Verder zouden vroeggeboorte en een laag geboortegewicht de cognitie van kinderen negatief kunnen beïnvloeden. Na hun onderzoek besloten Aarnoudse-Moens et al. (2009) bijvoorbeeld op basis van een sterke correlatie tussen vroeggeboorte en cognitieve ontwikkeling dat kinderen bij wie sprake is van extreme vroeggeboorte ( < 33 weken) en/of een zeer laag geboortegewicht (= 1500 gram), een matige tot ernstige achterstand hebben op het vlak van academische prestaties. Laat vroeggeboorte en een laag geboortegewicht nu net kenmerken zijn die gepaard gaan met meerlingzwangerschappen, terwijl men na een vruchtbaarheidsbehandeling net 16
een grotere kans heeft op meerlingzwangerschappen. We gaan in onze steekproef ook de eventuele invloed van deze kenmerken na op de cognitie van de kinderen. Knoester et al. (2007) onderzochten reeds het effect van ICSI op de neuromotorische ontwikkeling van kinderen op de leeftijd van vijf tot acht jaar. Zij verwijzen naar het feit dat kinderen die geboren worden na een procedure van kunstmatige bevruchting een groter risico lopen op (extreme) prematuriteit en een (extreem) laag geboortegewicht
(Helmehorst et al., 2004). Zowel prematuriteit als een laag
geboortegewicht worden doorgaans beschouwd als risicofactoren voor een verstoorde neuromotorische ontwikkeling (Marlow et al., 2005). We gaan ook na of er in onze steekproef een verband is tussen deze kenmerken en de motorische ontwikkeling van de kinderen. Wetenschappelijk onderzoek associeert hogere maternale en paternale leeftijd op het ogenblik van de bevalling ook met neurologische ontwikkelingsstoornissen. Daarom gingen Reichenberg et al. (2006) de invloed van maternale en paternale leeftijd na op de prevalentie van autismespectrumstoornissen. In dit onderzoek werd een significant verband gevonden tussen hogere paternale leeftijd en een hoger risico op stoornissen binnen het autismespectrum (Reichenberg et al., 2006). Gardener
et
al.
(2011)
vermeldden
ook
een
groter
risico
op
autismespectrumstoornissen in geval van lage Apgar scores en een laag geboortegewicht. Ook deze verbanden willen we voor onze steekproef nagaan. Volgens
Källén
et
al.
(2011)
worden
kunstmatige
bevruchtingsprocedures
geassocieerd met enkele neonatale eigenschappen die de ontwikkeling van Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) zouden bevorderen: nl. vroeggeboorte, laag geboortegewicht en een lage Apgar score. Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) wordt voornamelijk vastgesteld aan de hand van gedragsobservaties. Via gedragsvragenlijsten
kunnen bepaalde externaliserende gedragingen
worden
nagegaan (Achenbach & Rescorla, 2001). Ook het eventuele verband tussen ADHD en deze neonatale eigenschappen trachten we in ons onderzoek na te gaan.
17
Materialen en methoden Deelnemers In- en exclusiecriteria In het IVF laboratorium van het Universitair Ziekenhuis van Gent (UZ Gent) werden tussen januari 2001 en juni 2012 36 kinderen geboren na ICSI behandeling gecombineerd met geassisteerde eicelactivatie (AOA). Van deze groep kinderen waren er tien jonger dan twee jaar en negen maanden op het testmoment. Deze leeftijdsgrens werd als exclusiecriterium gebruikt, onder andere omwille van de cognitietesten (n = 26). De test die doorgaans wordt gebruikt om de cognitie van de kinderen jonger dan drie jaar te bepalen is de Bayley Ontwikkelingsschalen (BSID-IINL). Er zijn echter nogal wat onderzoeken gepubliceerd die de validiteit en betrouwbaarheid van deze test in twijfel trekken (Hack et al., 2005; Washington et al., 1998; Ross & Lawson, 1997). Eén ouderkoppel werd omwille van de afstand en de taalbarrière (moedertaal verschillend van het Nederlands) niet gecontacteerd. Verder wenste een ander ouderkoppel niet deel te nemen aan het onderzoek omwille van onbekende redenen. Een andere mama was pas bevallen van haar tweede kindje en het leek haar praktisch gezien niet haalbaar om deel te nemen. Bij een laatste ouderkoppel bemoeilijkte de taalbarrière de samenwerking, waardoor we hun twee dochters niet konden testen. Uiteindelijk namen dus 21 van de 25 kinderen die in aanmerking kwamen, deel aan het onderzoek (response rate 84%). Van de 21 kinderen werd één tweeling reeds gevolgd door het Centrum voor Ontwikkelingsstoornissen (COS) van het UZ Gent omwille van een vroeggeboorte op 32 weken. De cognitietesten die reeds uitgevoerd werden in het COS, werden niet herhaald naar aanleiding van dit onderzoek. De ouders waren bereid om de bijkomende vragenlijsten in te vullen. Neonatale gegevens De gemiddelde duur van de 21 zwangerschappen bedroeg 38 weken (range 32-41, SD 2,2). Een zwangerschap duurt doorgaans 40 weken. Wanneer de baby voor de 37e week wordt geboren, spreekt men van een vroeggeboorte (CDC, 2012). Van deze onderzoeksgroep viel enkel de hierboven vermelde tweeling die gevolgd werd door het COS UZ Gent, binnen deze categorie. Zeven kinderen werden geboren 18
met een keizersnede. Het gemiddelde geboortegewicht bedroeg 3181,43g (range 1640-4140, SD 0,7). Wanneer het geboortegewicht minder dan 2500g bedraagt, spreekt men van een laag geboortegewicht (CDC, 2012). Vijf kinderen (allen deel van een tweeling) kregen neonatale intensieve zorg. De gemiddelde Apgar scores na één minuut, vijf minuten en tien minuten waren respectievelijk 8 (range 2-10, SD 2,3), 9 (range 7-10, SD 0,9) en 9 (range 8-10, SD 0,7). Een score van 7, 8 of 9 geeft aan dat de baby in goede gezondheid verkeert. Een score lager dan 7 duidt aan dat de baby extra medische aandacht nodig heeft (U.S. National Library of Medicine, 2011). De gemiddelde maternale leeftijd bij de bevalling was 32 jaar (range 27-38, SD 3,0). De gemiddelde paternale leeftijd bedroeg 34 jaar (range 29-43, SD 3,6).
Tabel 1. Neonatale intensieve zorg en bevalling
Neonatale Intensieve Zorg Bevalling Natuurlijke bevalling
Eén- of tweeling
Nee
Ja
Total
Eénling
8
0
8
Tweeling
4
2
6
12
2
14
Eénling
3
0
3
Tweeling
1
3
4
4
3
7
Eénling
11
0
11
Tweeling
5
5
10
16
5
21
Totaal Keizersnede
Eén- of tweeling
Totaal Totaal
Eén- of tweeling
Totaal
Tabel 2. Leeftijd kind op testmoment, geboortegewicht, zwangerschapsduur, leeftijd ouders bij geboorte en Apgar-scores
N
Minimum
Maximum
Gemiddelde
Std. Deviatie
Leeftijd in maand
21
33
124
63,10
21,739
Geboortegewicht
21
1640
4140
3181,43
695,452
Zwangerschapsduur
21
32
41
38,10
2,234
Leeftijd mama
21
27
38
32,00
3,000
Leeftijd papa
21
29
43
33,76
3,576
Apgar 1
21
2
10
7,71
2,327
Apgar 5
21
7
10
8,90
,889
Apgar 10
21
8
10
9,43
,676
19
Van de 21 deelnemende kinderen hadden er 12 de Nederlandse nationaliteit. Onder de Nederlandse kinderen werden acht meisjes en vier jongens getest. Er waren zes Vlaamse meisjes en drie Vlaamse jongens. In totaal behoorden 14 meisjes en zeven jongens tot onze steekproef. Op het ogenblik dat de cognitie van de kinderen getest werd, hadden ze een gemiddelde leeftijd van 63 maanden (range 33-124, SD 21,7) of vijf jaar en twee maanden. Vijf tweelingen maakten deel uit van het onderzoek. Van de 11 éénlingen waren er twee zusjes en nog eens twee kinderen broer en zus.
Tabel 3. Deelnemers: Nationaliteit, geslacht, één- of tweeling
Eén- of tweeling Nationaliteit Belgisch
Geslacht
Eénling
Tweeling
Totaal
Vrouwelijk
2
4
6
Mannelijk
1
2
3
3
6
9
Vrouwelijk
6
2
8
Mannelijk
2
2
4
8
4
12
Vrouwelijk
8
6
14
Mannelijk
3
4
7
11
10
21
Totaal Nederlands
Geslacht
Totaal Totaal
Geslacht
Totaal
Rekrutering van de deelnemers Alle ouders en hun kinderen werden telefonisch gecontacteerd. Ze werden geïnformeerd over het onderzoek en bij deelname werd er een informed consent gevraagd. Na afloop van het onderzoek kregen de ouders een verslag toegestuurd met alle resultaten. Indien ze dit wensten, konden ze bij de medewerkers van dit onderzoek terecht voor verdere vragen en een eventuele doorverwijzing. De reiskosten en het middagmaal werden door het centrum vergoed. Voor de kinderen werd er na afloop van het onderzoek een geschenkje voorzien.
20
Apparatuur en materiaal Om een zo volledig mogelijk beeld te krijgen van de algemene ontwikkeling van de kinderen werd op voorhand bepaald welke tests er tijdens het onderzoek zouden worden afgenomen. Dit protocol werd opgesteld door Prof. Dr. Petra De Sutter, Dr. Ann Oostra, Prof. Dr. Herbert Roeyers en Dr. Frauke Vanden Meerschaut. Een verzoek tot advies van het Ethisch Comité UZ Gent betreffende een prospectief interventioneel academisch onderzoek werd ingediend en goedgekeurd (ECD nr 2011/188). Vragenlijst naar demografische, obstetrische en neonatale gegevens Een eerste vragenlijst peilde naar enkele demografische, obstetrische en neonatale gegevens. Deze vragenlijst werd opgesteld door Dr. Frauke Vanden Meerschaut en overlopen met de ouders op het moment van het onderzoek. Cognitie De cognitieve ontwikkeling van de kinderen werd gescoord aan de hand van de Wechsler tests. Voor de kinderen jonger dan zeven jaar werd de Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPSI-III-NL) gebruikt (Hendriksen & Hurks, 2009). Deze test bestaat in twee versies: één voor kinderen jonger dan vier jaar en één voor kinderen van vier tot en met zeven jaar. De WPPSI-III-NL omvat een verbale en een performale schaal. Bij de kinderen jonger dan vier jaar omvat de verbale schaal de subtests Receptieve Woordenschat (RW) en Informatie (IN). De performale schaal bestaat uit Blokpatronen (BP) en Figuur Leggen (FL). De verbale schaal bij de kinderen ouder dan vier jaar wordt berekend aan de hand van de scores op de subtests Informatie (IN), Woordenschat (WO) en Woord Redeneren (WR). Bij de performale schaal gaat het om de subtests Blokpatronen (BP), Matrix Redeneren (MR) en Plaatjes Concepten (PC). Op basis van de scores op de verbale schaal kunnen we een verbaal intelligentiequotiënt (VIQ) berekenen. Naar analogie kan ook een performaal intelligentiequotiënt (PIQ) berekend worden. Beide quotiënten resulteren in een totaal intelligentiequotiënt (TIQ). Bij de versie voor de kinderen ouder dan vier jaar dient de subtest Substitutie ook te worden afgenomen ten einde het TIQ te berekenen.
21
Het intelligentiequotiënt (IQ) van de kinderen ouder dan vier jaar werd bepaald aan de hand van de Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC-III-NL) (Kort et al., 2005). Het VIQ wordt berekend op basis van de scores op de subtests Informatie (IN), Overeenkomsten (OV), Rekenen (RE), Woord Kennis (WO) en Begrijpen (BG). Het PIQ wordt nagegaan aan de hand van de subtests Onvolledige Tekeningen (OT), Substitutie (SU), Plaatjes Ordenen (PO), Blokpatronen (BP) en Figuur Leggen (FL). Naar analogie met de WPPSI-III-NL kan ook het TIQ berekend worden op basis van het VIQ en PIQ. In beide Wechsler tests hebben alle schalen een gemiddelde van 100 en een standaarddeviatie (SD) van 15. Scores worden geclassificeerd als normaal als ze minder dan één SD afwijken van het gemiddelde (85-115). Aangezien we enkel het IQ wilden bepalen, werden enkel de kernsubtests afgenomen. Bovendien wilden we de intensiteit van het testmoment tot een noodzakelijk minimum herleiden, aangezien om praktische redenen zowel de taal, de motoriek en de intelligentie op één dag werden getest. Aan de hand van de resultaten kan een intelligentieprofiel worden opgesteld voor elk kind. Indien het verschil tussen het VIQ en het PIQ groter is dan 15 IQ punten, spreekt men bij dit kind van een disharmonisch profiel op het vlak van VIQ - PIQ. Indien het verschil tussen de scores op de subtests van één schaal (VIQ of PIQ) groter is dan drie, spreken we van een intra-individueel disharmonisch profiel. Indien een kind op minimum één van de subtests minder dan zeven of meer dan 13 scoort, dan duidt dit op een interindividueel disharmonisch profiel. Taal De taal van de kinderen werd nagegaan aan de hand van de Reynell Taalontwikkelingsschalen (RTOS) (Schaerlaekens et al., 2003) of de Clinical Evaluation of Language Fundamentals (CELF-4NL) (Kort et al., 2008) De RTOS werd afgenomen bij de kinderen jonger dan vijf jaar. De test bestaat uit een receptieve schaal en een expressieve schaal die respectievelijk het taalbegrip en de taalproductie nagaan. De receptieve schaal bevat 74 items. De expressieve schaal bevat 84 items die verdeeld zijn over drie subtests, met name Woordenschat, Taalinhoud en Beoordeling van de spontane taal. Deze scores worden opgeteld tot een totaalscore. Men moet vervolgens aan de hand van de kalenderleeftijd van de 22
kinderen hun normgroep bepalen. Op basis van de totaalscore en de juiste leeftijdsgroep wordt telkens een individuele percentielscore bepaald. Deze percentielscore geeft een globaal beeld van het taalontwikkelingsniveau van de kinderen
in
vergelijking
met
hun
leeftijdsgenootjes.
Eventueel
kan
het
leeftijdsequivalent of de taalleeftijd van het kind bepaald worden. De Clinical Evaluation of Language Fundamentals 4 – Nederlandse versie (CELF4NL) werd afgenomen van de kinderen ouder dan vijf jaar (Kort, et al., 2008). Dit instrument wordt voornamelijk gebruikt om taal- en communicatieproblemen te diagnosticeren bij kinderen en jongeren tussen vijf en achttien jaar. In dit onderzoek werd de CELF-4NL gebruikt om een beeld te krijgen van de algemene taalvaardigheid van het kind. Er zijn twee verschillende versies: één voor kinderen tussen vijf en acht jaar oud en een tweede voor kinderen tussen negen en achttien jaar oud. De test omvat zestien subtests. Door middel van de afname van slechts vier subtests van de CELF-4NL kan al een kernscore worden bepaald. Deze kernscore geeft een idee van de algemene taalvaardigheid. Verder kan men na een volledige testafname nog vijf indexscores berekenen: de Receptieve Taal Index, de Expressieve Taal Index, de Taalinhoud Index, de Taalvorm Index en de Werkgeheugen Index. Deze geven een beeld van de taalproblemen van het kind. In dit onderzoek werd naast de kernscore enkel de Receptieve Taal Index en de Expressieve Taal Index bepaald. De resultaten kunnen weergegeven worden in percentielscores en in normscores. Motoriek De motorische ontwikkeling van de kinderen werd getest met de Movement ABC-IINL (Henderson et al., 2007). Met deze test kunnen motorische problemen vroegtijdig opgespoord worden. Er zijn verschillende versies voor kinderen tussen drie en zes, tussen zeven en tien en tussen elf en zestien jaar. De test bestaat uit acht items en gaat drie verschillende componenten na: handvaardigheid, mikken en vangen en evenwicht. Op basis van deze drie componenten kan een totaalscore berekend worden. Wanneer een kind een percentielscore behaalt van 15 of meer bevindt het zich in de ‘groene zone’. In deze zone is het eerder onwaarschijnlijk dat het kind problemen heeft op vlak van motoriek. De risicozone is de ‘oranje zone’. In deze zone liggen de scores tussen vijf en vijftien. Wanneer een kind een score behaalt van vijf of lager, dan bevindt het zich in de ‘rode zone’. Deze score duidt op een 23
significante achterstand op motorisch vlak. Naast dit onderzoek ter plaatse, werden de ouders van de deelnemende kinderen gevraagd om een vragenlijst omtrent motorische vaardigheden in te vullen. Afhankelijk van de leeftijd van het kind kregen de ouders één van onderstaande vragenlijsten mee. De Vragenlijst voor Motorische Vaardigheden van Kleuters (VMVK) (Peersman & Van Waelvelde, 2007) bestaat uit 28 items die betrekking hebben op de dagelijkse activiteiten van de kleuter. Bij elk item is er de keuze tussen vier scoremogelijkheden. Hoe hoger de score, hoe meer motorische problemen het kind heeft. De scores kunnen ook vergeleken worden met een normscore. Indien het kind een score heeft die 15 punten of meer boven de norm ligt, is er sprake van een zekere achterstand in vergelijking met leeftijdsgenootjes. De ouders van de kinderen ouder dan zes jaar dienden de Coördinatievragenlijst Voor Ouders (CVO) (Schoemaker, et al., 2007) in te vullen. Deze vragenlijst telt 15 vragen die resulteren in drie factorscores: Controle tijdens bewegen, Fijne motoriek/ schrijven en Algemene coördinatie. De som van deze drie factorscores leidt tot een totaalscore die naargelang de leeftijd van het kind kan geïnterpreteerd worden als een indicatie voor Developmental Coordination Discorder (DCD). Gedragsvragenlijsten De Vragenlijst Sociale Communicatie (SCQ) peilt naar symptomen die wijzen op een autismespectrumstoornis (ASS) (Warreyn et al., 2004). De ouders werden gevraagd om de versie Levensloop in te vullen. In totaal zijn er 40 items in de vorm van ja-nee vragen. Doorgaans wordt een cut-off score van 15 gehanteerd. Dit houdt in dat men bij een score van 15 of hoger dient door te verwijzen voor verder onderzoek. Indien er bepaalde risicofactoren aanwezig zijn, geldt een lagere cut-off. In totaal werden drie vragenlijsten meegegeven aan de ouders om te peilen naar het gedrag van hun kind. Er werd van de ouders verwacht dat ze de Child Behavior Checklist (CBCL) invulden. Aan de ouders werd de keuze gelaten om de Teacher’s Report Form (TRF) te laten invullen door de leerkracht van hun zoon of dochter (Achenbach & Rescorla, 2001). Deze vragenlijsten bieden de mogelijkheid om op korte tijd gestandaardiseerde data te verzamelen over de competenties en het adaptief functioneren van het kind en eventuele problemen die het kind ervaart. De
24
vragenlijsten voor de ouders en de leerkracht zijn opgebouwd uit dezelfde items, enkel de normscores verschillen. De vragenlijst voor kinderen van anderhalf tot en met vijf jaar bevat 100 items die resulteren in een score voor internaliserend en externaliserende problemen via acht subschalen: Emotionally Reactive, Anxious Depressed, Somatic Complaints, Withdrawn, Sleep Problems, Attention Problems, Agressive Behavior en Other Problems. De eerste vier subschalen peilen naar internaliserend gedrag. De subschalen Attention Problems en Agressive Behavior gaan externaliserende problemen na. De som van de acht subschalen resulteert in een totaal score. De ruwe scores voor internaliserend, externaliserend en het totale probleemgedrag worden herleid tot een T-score. Een score boven of gelijk aan 70 valt binnen de klinische range. Daarnaast worden in functie van een eventuele DSM-diagnose nog zes
schalen
berekend:
Affective
Problems,
Anxiety
Problems,
Pervasive
Developmental Problems, Attention Deficit/Hyperactivity Problems en Oppositional Defiant Problems. Ook voor deze schalen geldt een T-score van 70 als cut-off. De vragenlijst voor de kinderen van zes tot en met 18 jaar bevat 113 items. Deze resulteren
op
hun
beurt
in
negen
subschalen:
Anxious/Depressed,
Withdrawn/Depressed, Somatic Complaints, Social Problems, Thought Problems, Attention Problems, Rule-breaking Behavior, Agressive Behavior en Other Problems. De eerste drie subschalen peilen naar internaliserend probleemgedrag. De subschalen Rule-breaking Behavior en Agressive Behavior bepalen een score voor externaliserend probleemgedrag. Naar analogie van de test voor de jongere kinderen resulteren de negen subschalen in een totaalscore. Ook hier wordt een T-score van 70 als cut-off gehanteerd. Op het scoreformulier wordt enerzijds een onderscheid gemaakt tussen jongens en meisjes en anderzijds tussen kinderen jonger dan 12 en ouder dan 12. Ook bij deze versie kunnen zes DSM-georiënteerde schalen berekend worden: Affective Problems, Anxiety Problems, Somatic Problems, Attention Deficit/Hyperactivity Problems, Oppositional Defiant Problems en Conduct Problems. Tot slot kregen de ouders nog een vragenlijst mee die specifiek peilt naar externaliserende gedragsproblemen. De ouders van de kinderen tot en met zes jaar vulden daartoe de Gedragsvragenlijst voor Kleuters (GvK) in (Smidts & Oosterlaan, 2007). De scores op de 61 items resulteren in een totaalscore voor externaliserend 25
gedrag. Verder worden er nog vier subschalen berekend: Aandacht, Impulsiviteit, Hyperactiviteit en ODD/CD.
Een normscore van 16 of meer op de eerste drie
subschalen duidt op een klinische score. Voor de subschaal ODD/CD en de totaalscore geldt een cut-off van 18. De ouders van de kinderen vanaf zes jaar werden gevraagd de Vragenlijst voor Gedragsproblemen bij Kinderen (VvGK) in te vullen (Oosterlaan et al., 2000). De 42 items resulteren ook hier in vier subschalen: Aandachtstekort, Hyperactiviteit, ODD en CD. De cut-off score op deze schalen is afhankelijk van het geslacht, de nationaliteit en de subschaal.
Procedure Tijdens de maanden februari en maart 2011 werd een eerste groep ouders gecontacteerd. De ouders werden ingelicht over het onderzoek dat werd opgezet om de ontwikkeling van kinderen die geboren werden na ICSI met AOA, na te gaan. Indien de ouders wilden meewerken aan dit onderzoek, werd hen gevraagd of ze bereid waren naar het UZ Gent te komen. Naargelang de beschikbaarheid van het testmateriaal en de testruimtes, werd er met het ouderkoppel een moment uitgekozen waarop de tests zouden plaatsvinden. De tests werden gepland in de vakantieperiodes, zodat de kinderen geen school hoefden te missen en de privacy van de ouders gerespecteerd werd. In de periode na maart 2011 werden 17 kinderen door de onderzoekers in het centrum getest. Eén tweeling werd thuis getest omdat het voor dit gezin niet haalbaar was om zelf naar Gent te komen. Twee kinderen werden in het kader van hun opvolging na vroeggeboorte reeds getest door het COS. Aan deze ouders werd de toestemming gevraagd om de testresultaten voor het onderzoek te gebruiken en enkele extra vragenlijsten in de vullen. De onderzoeksfase begon op 11 april 2011. Het laatste ouderkoppel kwam met hun twee dochters langs op 29 februari 2012. Op het afgesproken moment werden de ouders ontvangen op het fertiliteitscentrum van het UZ Gent door Dr. Frauke Vanden Meerschaut waarop zij hen naar het COS begeleidde. Idealiter waren de kinderen goed uitgerust om de tests uit te voeren. Omwille van praktische zaken zoals de afstand en de belofte dat alle tests op één dag zouden worden afgenomen, was dit echter niet altijd haalbaar. Zo werden vooral bij de kleine kinderen de resultaten vermoedelijk negatief beïnvloed door vermoeidheid. 26
Doorgaans werden de cognitietest en de taaltest in de voor- of namiddag gepland. Aangezien de Movement-ABC-II-NL relatief weinig tijd in beslag neemt, werd deze test flexibel tussen de andere tests ingepland. Omwille van oververmoeidheid werd de jongste tweeling echter niet getest op motoriek om de resultaten op de testen die in de namiddag werden afgenomen niet te compromitteren. Wanneer twee kinderen uit hetzelfde gezin deel namen aan het onderzoek, was de dagplanning van de kinderen net omgekeerd. De vragenlijst die peilt naar de demografische, obstetrische en neonatale gegevens werd op die dag met de ouders overlopen. De cognitietests werden afwisselend door mijn geassocieerde masterproef partner, Hannelore Gysels, en mezelf afgenomen in het COS. Evelien D’Haeseleer, logopediste, nam de taaltests af. De test die peilt naar de motorische ontwikkeling van de kinderen werd door Frauke Vanden Meerschaut, assistent-arts gynaecologieverloskunde, of Griet Dewitte, kinesiste, afgenomen. Na afloop werden de andere vragenlijsten toegelicht en meegegeven met de ouders, inclusief een gefrankeerde envelop om de lijsten terug te sturen. Enkele deelnemers kregen de vragenlijsten vooraf opgestuurd, zodat ze deze ingevuld konden meebrengen op het testmoment. De IQ-scores werden meteen na het testen berekend. De vragenlijsten werden gescoord met behulp van de scoreformulieren en handleidingen die we verkregen via het testpracticum van de Faculteit Psychologie en Pedagogische Wetenschappen. De resultaten op de taaltest en motorische test werden door de verantwoordelijke onderzoekers berekend. Op geregelde tijdstippen vonden overlegmomenten plaats tussen de verschillende onderzoekers.
Statistische verwerking Voor de beschrijvende statistiek werd het Statistical Package for the Social Sciences 19.0 (SPSS Inc., IBM) gebruikt. Op die manier werden de gemiddelden, de variatiebreedtes en de standaarddeviaties van de continue en ordinale variabelen berekend. Het betreft de resultaten van alle respondenten op de verschillende testen en vragenlijsten om hun cognitie, taalontwikkeling, motorische ontwikkeling en gedrag na te gaan. Wanneer er waarden binnen een vragenlijst ontbraken, volgden we de richtlijnen van de handleiding van de vragenlijst in kwestie omtrent de ontbrekende waarden.
27
De statistische analyse van de data gebeurde ook aan de hand van het SPSS programma.
Continue en semi-continue data (kwantitatieve discrete variabelen)
werden geanalyseerd aan de hand van een one sample T-toets om de vergelijking te maken met een vast referentiepunt. Wanneer het aantal respondenten binnen een subgroep vijf (n = 5) was, werd ter controle de niet-parametrische Mann-Whitney U toets uitgevoerd. Deze variabelen werden getest aan de hand van een one sample ttest: zwangerschapsduur, geboortegewicht, de intelligentiequotiënten, de scores op de subtesten van de Wechsler intelligentietests. Statistische significantie werd bereikt als p < 0,05 met het 95% betrouwbaarheidsinterval (95% CI). Ook de Pearson’s correlatiecoëfficiënt r werd nagegaan tussen verschillende continue en kwantitatieve discrete variabelen. Binnen en tussen de verschillende ontwikkelingsdomeinen werd naar correlaties gezocht: maternale en paternale leeftijd, zwangerschapsduur, geboortegewicht, Apgar scores en scores op de intelligentietesten, de taaltesten, de testen en vragenlijsten rond motorische ontwikkeling en de gedragsvragenlijsten.
Statistische significantie werd ook hier
bereikt als p < 0,05 met het 95% betrouwbaarheidsinterval (95% CI).
28
Resultaten
Perinatale en neonatale uitkomsten Op 16 november 2011 publiceerde BELRAP een jaarrapport waarin men een overzicht geeft van allerlei pre-, peri- en neonatale gegevens van alle cycli en geboortes in de geregistreerde reproductieve centra in 2009. We vergelijken de gegevens van de voorliggende steekproef met de resultaten van het BELRAP rapport aangezien ook de vrouwenkliniek van het UZ Gent een bijdrage levert aan de rapportage van BELRAP. Wel moet worden vermeld dat in de verslaggeving van BERLAP geen onderscheid gemaakt wordt tussen kunstmatige conceptie via de IVF-procedure en via de ICSI-procedure. De ICSI-procedure wordt wel vaker als een verbijzonderde vorm van de IVF-procedure beschouwd. We vergelijken onze steekproef met de groep waarbij geen donorcellen worden gebruikt en waarbij geen cryopreservatie, het invriezen van zaadcellen, eicellen of embryo’s, gebeurd is.
In onze steekproef bevielen vijf van de zestien vrouwen van een tweeling (31,25%) (Figuur 1). De overige vrouwen bevielen van een éénling. Volgens de gegevens van BELRAP beviel 88,09% van de 3266 geregistreerde vrouwen (negen missing values) die via IVF of ICSI zwanger werden, van een éénling in 2009, 11,70% van een tweeling en 0,21% van een drieling (BELRAP, 2011). Wanneer we de gegevens van BELRAP als de gemiddelde verwachting voor op kunstmatige wijze verwekte zwangerschappen in België beschouwen, verwachten we één of twee tweelingen binnen onze steekproef (11,70%). In onze steekproef bevielen procentueel bijna driemaal zoveel vrouwen van een tweeling dan in het BELRAP rapport.
29
Figuur 1. De prevalentie van tweelingbevallingen binnen deze steekproef
Waar in de voorliggende steekproef 7 van de 21 kinderen (33,33%) geboren werden via een keizersnede (Figuur 2), rapporteert BELRAP het aantal bevallingen via keizersnede waarbij een bevalling van tweelingen of drielingen slechts één maal werd meegeteld. Zo zijn er in 2009 van de 3255 geregistreerde bevallingen (20 missing values) 935 keizersneden uitgevoerd (28,73%) (BELRAP, 2011). Dit percentage lijkt hoger te liggen in onze steekproef, maar de percentages zijn echter moeilijk met elkaar te vergelijken omwille van de verschillende registratiewijze en de 300 bevallingen waarvan men in het rapport van BELRAP geen nadere specificaties heeft wat betreft de bevallingswijze.
Figuur 2.De prevalentie van keizersnede in deze onderzoeksgroep
30
Eerder werd al vermeld bij de omschrijving van de deelnemers dat het gemiddelde geboortegewicht over de hele groep 3181,43 g bedraagt en de gemiddelde zwangerschapsduur 38,10 weken is. Als we de gemiddelde zwangerschapsduur vergelijken met een normale zwangerschapsduur van 40 weken zien we dat dit verschil significant is: t = -3,907 met p = 0,001 < 0,05. In het rapport van BELRAP wordt echter een onderscheid gemaakt tussen éénlingen, tweelingen en drielingen voor zowel het gemiddelde geboortegewicht als de gemiddelde zwangerschapsduur.
In het BELRAP rapport wordt melding gemaakt van 15,4% bevallingen vóór 37 weken. Men spreekt dus bij 15,4% van de geregistreerde bevallingen van een vroeggeboorte (BELRAP, 2011). In onze steekproef werd één tweeling vóór 37 weken geboren. Bij één van de zestien bevallingen uit de steekproef kunnen we met andere woorden zeggen dat het om een vroeggeboorte gaat. Wanneer we het percentage vroeggeboortes op die manier bekijken, kunnen we in onze steekproef in 6,25% van de gevallen van een vroeggeboorte spreken (Figuur 3). Wanneer we dit percentage met dat van het BELRAP rapport vergelijken, zien we dat dit percentage in de BELRAP steekproef twee tot driemaal zo hoog is in vergelijking met onze steekproef. In de BELRAP steekproef werden echter meer tweelingen en ook drielingen geboren.
Figuur 3. De prevalentie voor vroeggeboorte binnen deze onderzoeksgroep
31
Wanneer we dan het aantal vroeggeboortes bekijken binnen de groep bevallingen van tweelingen voor onze steekproef dan zien we dat bij één op vijf van die bevallingen sprake was van een vroeggeboorte (20%). Het BELRAP rapport registreerde onder 380 tweelingbevallingen 188 bevallingen (49,5%) met een zwangerschapsduur minder dan 37 weken (BELRAP, 2011). Ook het percentage vroeggeboortes bij tweelingbevallingen is meer dan tweemaal zo hoog in de BELRAP steekproef.
Wanneer we bij het berekenen van de gemiddelde zwangerschapsduur rekening houden met het onderscheid tussen éénlingen en tweelingen dat door BELRAP wordt gemaakt, dan berekenen we een gemiddelde zwangerschapsduur voor éénlingen en tweelingen binnen onze steekproef van respectievelijk 39,27 en 36,80 weken (Tabel 4). Ook apart verschillen ze significant van de algemeen vooropgestelde zwangerschapsduur van 40 weken met respectievelijk t = -2,390 met p = 0,038 < 0,05 en t = -4,000 met p = 0,003 < 0,05. Wanneer we de gemiddelde zwangerschapsduur voor onze steekproef echter vergelijken met de gemiddelden uit het rapport van BELRAP dat voor éénlingen en tweelingen respectievelijk 39 en 36,1 weken bedraagt (BELRAP 2011), zien we dat de verschillen niet meer significant zijn. Voor éénlingen berekenen we een t-waarde van 0,896 met p = 0,391 > 0,05 en voor tweelingen krijgen we een t-waarde van 0,875 met p = 0,404 > p = 0,05.
De World Health Organization (WHO) haalt voor het jaar 2000 een gemiddelde prevalentie aan van 6,67% voor baby’s met een laag geboortegewicht (minder dan 2500 gram) van alle baby’s geboren in de regio West-Europa (World Health Organization, 2004). Voor dit cijfer maakt de WHO geen onderscheid tussen op natuurlijke wijze verwekte kinderen en kinderen die geboren werden via kunstmatige bevruchting of tussen éénlingen en meerlingen. Als we de gangbare definitie van laag geboortegewicht op de grens van 2500 gram (CDC, 2012) beschouwen, zien we dat binnen onze steekproef vier van de 21 kinderen geboren werden met een laag geboortegewicht. Dat is 23,81% van onze steekproef (Figuur 4). Dit percentage kinderen met een laag geboortegewicht in onze steekproef lijkt
32
meer dan drie maal zo hoog dan het percentage berekend door de WHO voor het jaar 2000 in de regio West-Europa. Figuur 4. De prevalentie voor laag geboortegewicht binnen deze steekproef
Wanneer we het onderscheid tussen éénlingen en tweelingen binnen onze steekproef ook maken voor geboortegewicht (Tabel 4) , zien we dat de éénlingen gemiddeld 3622,73 g wegen bij de geboorte. Voor de tweelingen in onze steekproef bedraagt het geboortegewicht gemiddeld 2696,00 g. In 2009 registreerde men volgens
BELRAP
in
de
deelnemende
centra
in
België
een
gemiddeld
geboortegewicht van 3210,6 g voor éénlingen en 2403,0 g voor tweelingen geboren na IVF of ICSI (BELRAP, 2011). Wanneer we het gemiddelde geboortegewicht van de éénlingen binnen onze steekproef vergelijken met het gemiddelde volgens BELRAP, zien we dat het om een significant verschil gaat: t = 4,212 met p = 0,002 < 0,05. Voor de tweelingen is het verschil echter niet significant: t = 1,369 met p = 0,204 > 0,05. Tabel 4. Geboortegewicht en zwangerschapsduur
N
Minimum
Maximum
Gemiddelde
Std. Deviatie
Geboortegewicht éénlingen
11
3085
4140
3622,73
324,526
Geboortegewicht tweelingen
10
1640
3450
2696,00
676,699
Zwangerschapsduur éénlingen
11
38
41
39,27
1,009
Zwangerschapsduur tweelingen
10
32
38
36,80
2,530
Aantal valide
21
33
Cognitieve ontwikkeling De gemiddelde score voor het TIQ van de 21 deelnemende kinderen, gemeten aan de hand van de Wechsler intelligentietests, bedroeg 105 (range 85-144, SD 15,0) en ligt dus binnen de normale range (Resing & Blok, 2002). Dit is ook het geval voor het VIQ met een gemiddelde van 103 (range 77-129, SD 14,0) en voor het PIQ met een gemiddelde van 106 (range 74-142, SD 16,0) (Tabel 5). Op individueel niveau waren er echter wel een aantal kinderen van wie de IQ-scores afweken van de norm, maar voor een nadere toelichting bij deze individuele scores verwijs ik de lezer graag door naar de aan deze masterproef geassocieerde masterproef: Ontwikkelings- en gedragsstoornissen bij kinderen geboren na intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) gevolgd door geassisteerde eicelactivatie (AOA) (Gysels, 2012). Tabel 5. IQ-scores
N
Minimum
Maximum
a
21
85
144
105,43
14,959
b
21
77
129
103,29
13,983
c
21
74
142
106,19
16,005
TIQ
VIQ PIQ
Gemiddelde
Std. Deviatie
Aantal valide 21 b c Totaal Intelligentiequotiënt; Verbaal Intelligentiequotiënt; Performaal intelligentiequotiënt
a
Wanneer we de gemiddelde intelligentiescores van deze groep vergelijken met de normscore van 100, zien we dat deze kinderen op groepsniveau niet significant verschillend scoren van de normscore. Voor de gemiddelde intelligentiescores van TIQ = 105,43, VIQ = 103,29 en PIQ = 106,19 kunnen we de volgende statistische waarden berekenen: respectievelijk t = 1,663 met p = 0,112 > 0,05, t = 1,077 met p = 0,294 en t = 1,772 met p = 0,092 > 0,05. De gemiddelde verbale en performale intelligentiequotiënten verschillen ook niet significant van de gemiddelde totale intelligentie: t = 0,218 met p = 0,830 > 0,05 voor VIQ en t = -0,703 met p = 0,490 > 0,05 voor PIQ.
34
Onze respondenten vertonen als groep met hun gemiddelde scores voor VIQ en PIQ een harmonisch intelligentieprofiel wat betreft verbaal - performaal met een verschil van slechts drie IQ-punten (Desoete, 2011). Doorgaans geeft een verschil van 15 IQpunten tussen het verbale IQ en het performale IQ aan dat er sprake is van een disharmonisch intelligentieprofiel (Kort et al., 2008). Ook de t-toets toont een niet significant verschil tussen het gemiddelde VIQ en het gemiddelde PIQ: t = 0,830 met p = 0,416 > 0,05. Wanneer we de gemiddelden van de geschaalde scores op de subtesten van de Wechsler intelligentietests van onze steekproef beschouwen, zien we dat geen enkele van de gemiddelde geschaalde scores onder de gemiddelde verwachte score van tien ligt (Tabel 6). Een score van tien wordt immers als gemiddeld beschouwd, een score van zeven of lager en een score van 14 of hoger als afwijkend van de gemiddelde verwachting (Hendriksen & Hurks, 2009; Kort et al., 2005). Ook voor de subtesten gaan we opnieuw na of de gemiddelde geschaalde scores significant verschillen van de gemiddelde verwachte score van tien. We laten deze vergelijking echter achterwege voor de subtesten Onvolledige Tekeningen, Overeenkomsten, Plaatjes Ordenen, Rekenen, Woordkennis en Begrijpen. Aangezien deze subtesten deel uitmaken van de WISC-III-NL en enkel de twee oudste kinderen in onze steekproef met deze intelligentietest geëvalueerd werden, zijn slechts twee resultaten per subtest beschikbaar. We vinden een significant verschil voor de subtest Receptieve Woordenschat die afgenomen werd van de zes jongste kinderen. Het gemiddelde van hun geschaalde scores bedraagt 11,83 en blijkt significant hoger te zijn dan de gemiddelde verwachte waarde van tien met t = 2,803 en p = 0,038 < 0,05. De gemiddelden van de geschaalde scores voor de subtesten Blokpatronen, Informatie, Figuur Leggen, Matrix Redeneren, Woordenschat, Plaatjes Concepten, Woord Redeneren en Substitutie blijken niet significant te verschillen van de gemiddelde verwachte waarde van tien.
35
Tabel 6. Geschaalde scores op subtesten Wechsler tests
Receptieve Woordenschat Blokpatronen
a, b, c
a, b, c
Informatie
Figuur leggen
Minimum
Maximum
Gemiddelde
Std. Deviatie
6
9
13
11,83
1,602
21
6
18
10,48
3,172
21
4
16
10,19
3,172
8
4
15
11,38
3,623
13
6
16
11,54
2,787
13
3
16
10,69
3,660
13
4
15
10,62
3,525
13
7
13
10,15
1,994
15
4
15
11,40
3,225
a, c b
Matrix Redeneren Woordenschat
b
Plaatjes Concepten Woord Redeneren Substitutie
N a
b
b
b, c
Onvolledige Tekeningen
c
2
10
13
11,50
2,121
Overeenkomsten
c
2
13
13
13,00
,000
Plaatjes Ordenen
c
2
13
14
13,50
,707
2
9
16
12,50
4,950
2
13
14
13,50
,707
2
10
11
10,50
,707
Rekenen
c
Woordkennis Begrijpen
c
c
Aantal valide a
21 b
c
WPPSI-III-NL leeftijd 2:6-3:11; WPSSI-III-NL leeftijd 4:0-7:11; WISC-III-NL
Wanneer we de geschaalde scores van de oudste kinderen, die getest werden met de WISC-III-NL, op de voor de WPPSI-III-NL en WISC-III-NL gemeenschappelijke subtesten
Blokpatronen,
Informatie,
Figuren
Leggen
en
Substitutie
buiten
beschouwing laten, krijgen we voor het eerst een gemiddelde onder tien voor de geschaalde scores. Op de subtest Informatie behaalden de jongste respondenten een gemiddelde geschaalde score van 9,84. Wanneer we bovenstaande gemiddelden opnieuw vergelijken met de gemiddelde verwachte waarde van tien, kunnen we ook nu concluderen dat er geen significant verschil is. Wanneer we de correlatie nagaan tussen de gemiddelde leeftijd van de moeders in onze steekproef en de gemiddelde algemene intelligentie (TIQ) van hun kinderen, zien we dat deze variabelen niet significant met elkaar correleren: r = 0,172 met p = 0,457 > 0,05. Ook de correlaties van de gemiddelde leeftijd van de moeders met enerzijds
het
verbale
intelligentiequotiënt
en
anderzijds
het
performale
intelligentiequotiënt blijken in onze steekproef niet significant te zijn met respectievelijk: r = 0,064 met p = 0,782 > 0,05 en r = 0,144 met p = 0,534 >0,05.
36
In onze steekproef blijkt de correlatie tussen de gemiddelde leeftijd van de vaders en de intelligentie van hun kinderen niet significant te zijn. De correlatiecoëfficiënt tussen het TIQ en de paternale leeftijd is r = 0,136 met p = 0,558 > 0,05. Voor het verbale IQ en het performale IQ zijn dat respectievelijk r = -0,073 met p = 0,755 > 0,05 en r = 0,162 met p = 0,482 > 0,05. De correlatie tussen de zwangerschapsduur en het totale intelligentiequotiënt van de kinderen blijkt in onze steekproef niet significant te zijn: r = 0,196 met p = 0,394 > 0,05. Ook voor hun verbale en performale intelligentiequotiënten verkrijgen we geen significante correlaties met de variabele zwangerschapsduur: respectievelijk r = 0,025 met p = 0,915 > 0,05 en r = 0,274 met p = 0,230 > 0,05. Als we onze steekproef splitsen op basis van de variabele vroeggeboorte, krijgen we een groep van 19 kinderen die binnen de normale termijn geboren zijn en een groep van twee respondenten die geboren zijn na een zwangerschap van 32 weken. Voor de kinderen die binnen de normale termijn geboren zijn, berekenen we de volgende gemiddelde intelligentiequotiënten: TIQ = 106,47, VIQ = 103,79 en PIQ = 107,53. De twee
kinderen die na
32
weken
zwangerschap
geboren
werden
scoren
respectievelijk TIQ = 90, VIQ = 91 en PIQ = 98 en TIQ = 101, VIQ = 106 en PIQ =89. Wanneer we dan de vergelijking maken met de gemiddelde intelligentiequotiënten van de kinderen die binnen de normale termijn geboren zijn, zien we dat de kinderen die na 32 weken zwangerschap geboren werden, vijf keer onder het gemiddelde scoren. Statistisch kunnen we deze gemiddelden echter niet vergelijken, aangezien een steekproef van twee individuen te klein is om accurate resultaten te bekomen. De nood aan neonatale intensieve zorgen wordt ook als een risicofactor beschouwd voor de cognitieve ontwikkeling. Binnen onze steekproef ontvingen vijf kinderen neonatale intensieve zorgen. Wanneer we de gemiddelde intelligentiequotiënten van deze vijf kinderen vergelijken met de gemiddelde intelligentiequotiënten van de groep kinderen die geen nood had aan neonatale intensieve zorgen, kunnen we stellen dat deze gemiddelden niet significant van elkaar verschillen: t(15) = 0,429 met p = 0,674 > 0,05 voor TIQ, t(15) = -1,668 met p = 0,116 > 0,05 voor VIQ en t(15) = 1,295 met p = 0,215 > 0,05 voor PIQ. Dit niet significant verschil wordt ook bevestigd door de non parametrische Mann-Whitney U Test waarbij we telkens de nulhypothese moeten aanvaarden omwille van de niet significante p-waardes. 37
Taalontwikkeling Op het testmoment waren negen kinderen uit de onderzoeksgroep jonger dan vijf jaar. Hun taalontwikkeling werd nagegaan aan de hand van de RTOS (Tabel 7). De test moest omwille van vermoeidheid bij één van de jongste deelnemers worden afgebroken. De gemiddelde percentielscore van de acht geteste kinderen geeft een globaal beeld van het taalontwikkelingsniveau van deze subgroep in vergelijking met hun leeftijdsgenoten (Schaerlaekens et al., 2003). Deze score bedraagt 78,9 en ligt in zone A (goed). Dit betekent dat deze groep beter scoort dan 78,9% van de populatie (Desoete, 2011). Ook de gemiddelde percentielscore voor taalbegrip behoort tot zone A: pc 82,0. De gemiddelde percentielscore voor taalproductie bevindt zich in zone B (leeftijds- of leerjaaradequaat): pc 72,1. De 12 kinderen ouder dan vijf jaar werden voor taal met de CELF-4NL getest (Kort et al., 2008). De gemiddelde kernscore is een weergave van de algemene taalvaardigheid van deze respondenten en bedraagt 42,5 (Tabel 7). Deze score bevindt zich in zone C (leeftijds- of leerjaaradequaat). Dit is ook het geval voor de gemiddelde scores op de Receptieve Taal Index, pc 32,5, en op de Expressieve Taal Index, pc 40,7. De gemiddelden van deze indexscores zijn echter gebaseerd op de resultaten van slechts tien kinderen, aangezien van de twee respondenten die door het COS UZ Gent werden opgevolgd enkel de kernscores werden berekend.
Tabel 7. Taalontwikkeling
N
Minimum
Maximum
Gemiddelde
RTOS Totaal
8
33,3
99,0
78,887
RTOS Receptief
8
35,5
99,0
82,038
RTOS Expressief
8
30,0
99,0
72,075
CELF Kernscore
12
9,1
89,7
42,467
CELF RTI
10
3,6
94,5
32,490
CELF ETI
10
7,1
88,5
40,700
Aantal valide
18
a
b
a
b
Reynell Taalontwikkelingsschalen; Clinical Evaluation of Language Fundamentals
38
We groeperen de scores op de RTOS en de CELF-4NL tot drie nieuwe variabelen: een totaalscore voor taal, een score voor taalbegrip en een score voor taalproductie. Logischerwijs vormen de totaalscore op de RTOS en de kernscore op de CELF-4NL de nieuwe variabele totaalscore voor taal. De receptieve percentielscore op de RTOS en de Receptieve Taal Indexscore op de CELF-4NL vormen de nieuwe variabele ‘Taalbegrip’ en de expressieve percentielscore op de RTOS en de Expressieve Taal Indexscore op de CELF-4NL vormen de nieuwe variabele ‘Taalproductie’. Wanneer we nagaan of deze variabelen correleren met de totale intelligentie, krijgen we geen enkele significante correlatie.
Voor de totale taalscore krijgen we de
volgende waarden: r = 0,428 met p = 0,06 > 0,05. Voor de scores voor taalbegrip en taalproductie krijgen we de volgende niet significante correlaties: respectievelijk r = 0,293 met p = 0,237 > 0,05 en r = 0,466 met p = 0,051 > 0,05. Wanneer we nagaan of de drie variabelen voor taal correleren met het verbale intelligentiequotiënt, krijgen we echter wel een significante correlatie voor taalproductie: r = 0,489 met p = 0,040 < 0,05. Voor de totale taalscore en taalbegrip krijgen we opnieuw niet significante correlaties: respectievelijk r = 0,415 met p = 0,069 > 0,05 en r = 0,163 met p = 0,518 >0,05. De variabelen voor taalontwikkeling correleren niet met zwangerschapsduur. Dit blijkt uit de niet significante correlaties voor totale taalontwikkeling, taalbegrip en taalproductie: respectievelijk r = 0,148 met p = 0,533 > 0,05, r = 0,375 met p = 0,125 > 0,05 en r = 0,238 met p = 0,343 > 0,05. Ook voor de maternale leeftijd en paternale leeftijd op het ogenblik van de bevalling vinden we geen significante correlaties met de uitkomsten op de RTOS en de CELF-4NL voor totale taalontwikkeling, taalbegrip en taalproductie (Tabel 8). Tabel 8. Pearson’s Correlatiecoëfficiënt tussen maternale en paternale leeftijd enerzijds en de totale taalontwikkeling, taalbegrip en taalproductie anderzijds Maternale leeftijd
Paternale leeftijd
Pearson’s r
p
n
Pearson’s r
p
n
Totale Taalontwikkeling
0,157
0,509
20
0,129
0,587
20
Taalbegrip
0,089
0,726
18
0,139
0,581
18
Taalproductie
0,193
0,442
18
0,074
0,769
18
39
Motorische ontwikkeling Van de 21 deelnemers werden er 19 getest met de Movement ABC-II-NL (Tabel 9). Deze test werd omwille van vermoeidheid niet afgenomen bij de twee jongste kinderen. De gemiddelde percentielscore van de algemene motorische ontwikkeling van deze groep bedraagt 38,5 en behoort tot de groene zone. Op groepsniveau is het dus eerder onwaarschijnlijk dat deze kinderen motorische problemen hebben. Ook de gemiddelde percentielscores op de drie componenten Handvaardigheid, Mikken Vangen en Evenwicht liggen in de groene zone (Brown & Lalor, 2009; Henderson et al., 2007). De ouders van de negen kinderen jonger dan zes werden gevraagd de VMVK in te vullen. Van deze negen kinderen behaalde slechts één kind een ruwe score die hoger ligt dan de leeftijdsspecifieke normscore. Deze score was slechts twee punten hoger dan de normscore. Deze score is zeker niet uitzonderlijk (Peersman & Van Waelvelde, 2007). De ouders van de tien kinderen ouder dan zes werden gevraagd de CVO in te vullen. Dit screeningsinstrument voor DCD werd door de ouders van een tweeling niet teruggestuurd waardoor slechts acht resultaten in de onderstaande analyse werden opgenomen. Alle kinderen behaalden binnen hun leeftijdsgroep een score die geen aanleiding geeft tot een vermoeden van DCD met een gemiddelde van 62,9 (Tabel 9).
Tabel 9. Resultaten Movement-ABC-II-NL en CVO
N
Minimum
Maximum
Gemiddelde
Std. Deviatie
Movement-ABC-II-NL Totaal
19
2
84
38,47
27,788
Movement-ABC-II-NL
19
1
95
43,16
31,882
Movement-ABC-II-NL Mikken Vangen
19
2
95
41,37
27,659
Movement-ABC-II-NL Evenwicht
19
5
91
45,21
32,415
CVO
8
54
71
62,88
6,244
Aantal valide
19
a
Handvaardigheid
b
a
Movement Assessment Battery for Children-II
b
Coördinatievragenlijst Voor Ouders
40
Wanneer we de individuele totale scores van de kinderen op de Movement ABC-IINL overzien (Figuur 5), merken we dat vier kinderen tussen pc 5 en pc 15 scoren, nl. pc 9, en zich bijgevolg in de oranje zone bevinden. We zien ook dat twee kinderen scoren binnen de rode zone, nl. pc 5 of lager. Hun scores, pc. 2 en pc. 5, duiden op een significante achterstand op motorisch vlak. Wanneer we de betekenis van de percentielscores in acht nemen, verwachten we binnen deze steekproef dat slechts drie kinderen een score halen van pc 15 of lager. Van die kinderen verwachten we één score in de rode zone en twee scores in de oranje zone. In onze steekproef halen echter zes kinderen een percentielscore van 15 of lager en bevinden zich twee van die zes kinderen in de rode zone. Dat is tweemaal meer dan de verwachtingen.
Figuur 5. De totaalscores op de Movement-ABC-II-NL
Wanneer we de correlatie nagaan tussen de zwangerschapsduur en de resultaten van de respondenten op de Movement-ABC-II-NL, krijgen we een niet significante correlatie voor de totale score en de component Mikken en Vangen: respectievelijk r = 0,435 met p = 0,063 > 0,05 en r = 0,131 met p = 0,594 > 0,05. Voor de componenten Handvaardigheid en Evenwicht vinden we echter wel een significante correlatie met de variabele zwangerschapsduur: respectievelijk r = 0,476 met p = 0,040 < 0,05 en r = 0,459 met p = 0,048 < 0,05. Voor geboortegewicht vinden we echter geen enkele significante correlatie met de resultaten op de Movement-ABC-IINL (Tabel 10).
41
Tabel 10. Pearson’s correlatiecoëfficiënt tussen zwangerschapsduur en geboortegewicht enerzijds en de a
resultaten op de Movement-ABC-NL anderzijds
Zwangerschapsduur a
Movement-ABC-II-NL Totaal Movement-ABC-II-NL Handvaardigheid Movement-ABC-II-NL Mikken Vangen Movement-ABC-II-NL Evenwicht a
Geboortegewicht
Pearson’s r
p
n
Pearson’s r
p
n
0,435
0,063
19
0,387
0,102
19
0,0476*
0,040
19
0,449
0,054
19
0,131
0,594
19
0,106
0,665
19
0,459*
0,048
19
0,305
0,204
19
Movement Assessment Battery for Children-II
* Deze correlatie is significant op het 0,05 significantieniveau
Gedragsmatige en pervasieve ontwikkeling Om de symptomen van ASS na te gaan, werden de ouders gevraagd de SCQ in te vullen. We ontvingen 16 geldige, ingevulde vragenlijsten, op basis waarvan we een gemiddelde score kunnen berekenen van 6,37 (Tabel 11). Dit duidt op een score binnen de normale range, aangezien een cut-off gehanteerd wordt van 15 (Warreyn et al., 2004). Tabel 11. Score op SCQ
N
Minimum
Maximum
Gemiddelde
Std. Deviatie
SCQ
16
0
13
6,37
3,557
Aantal valide
16
a
a
Vragenlijst Sociale Communicatie
Omwille van wetenschappelijke bevindingen rond het verband tussen een hogere paternale en maternale leeftijd en de prevalentie van autismespectrumstoornissen, gingen we ook het verband tussen deze variabelen voor onze steekproef na. We vonden echter geen significante correlaties tussen de uitkomsten op de SCQ enerzijds en de maternale leeftijd en de paternale leeftijd anderzijds: respectievelijk r = -0.377 met p = 0,151 > 0,05 en r = -0,102 met p = 0,707 > 0,05.
42
Ook een lage Apgarscore na vijf minuten en een laag geboortegewicht worden geassocieerd met een groter risico op autismespectrumstoornissen (Gardener et al., 2011). In onze steekproef blijken deze variabelen echter niet te correleren met de scores op de SCQ. De correlatiecoëfficiënt voor geboortegewicht bedraagt: r = 0,069 met p = 0,801 > 0,05. Voor de Apgar scores na vijf minuten krijgen we: r = -0,277 met p = 0,299 > 0,05. Om de competenties, het adaptief functioneren en eventuele gedragsproblemen van de studiegroep in kaart te brengen werden de ouders gevraagd de CBCL in te vullen. We verkregen 19 ingevulde vragenlijsten op basis waarvan we een gemiddelde Tscore van 43,8 kunnen berekenen wat betreft het totale functioneren(Tabel 12). Deze score behoort tot de normale range aangezien een cut-off van 70 wordt gehanteerd. De T-scores voor het internaliserend en externaliserend gedrag behoren ook tot de normale range, respectievelijk 45,4 en 44,0. Aan de ouders van de kinderen werd ook gevraagd om de TRF te laten invullen door de leerkracht van hun kind. Aangezien dit geheel vrijblijvend was, beschikken we slechts over acht ingevulde vragenlijsten. Op basis van de scores van deze acht kinderen kan een gemiddelde Tscore van 44,0 voor het totale functioneren, van 45,5 voor internaliserend gedrag en van 43,63 voor externaliserend gedrag berekend worden (Tabel 12). Deze scores behoren opnieuw tot de normale range, aangezien de cut-off van 70 ook hier geldt (Achenbach & Rescorla, 2001).
Tabel 12. T-scores op CBCL en TRF
N
Minimum
Maximum
Gemiddelde
Std. Deviatie
CBCL Totaal
19
29
63
43,84
9,754
CBCL Internaliserend
19
33
74
45,37
11,166
CBCL Externaliserend
19
34
60
44,00
7,986
TRF Totaal
8
33
49
44,00
4,840
TRF Internaliserend
8
37
53
45,50
6,024
TRF Externaliserend
8
38
49
43,63
3,543
a
b
Aantal valide a
8 b
Child Behavior Checklist; Teacher’s Report Form
43
Wanneer we de correlaties berekenen voor de resultaten op externaliserende schalen van de Child Behavior Checklist en de Teacher’s Report Form met geboortegewicht, zwangerschapsduur en de Apgar scores na één, vijf en tien minuten (Tabel 13), vinden we slechts één significante correlatie, nl. tussen de externaliserende schaal op de Teacher’s Report Form en de Apgar score na tien minuten. Pearson’s correlatiecoëfficiënt is in dit geval als volgt: r = -0,789 met p = 0,02 < 0,05. Na het afnemen van de Child Behavior Checklist en de Teacher’s Report Form kan ook een ruwe score voor de DSM-georiënteerde schaal Attention Deficit/ Hyperactivity Problems berekend worden. Wanneer we de correlatie van deze schaal nagaan voor de CBCL vinden we enkel niet significante correlaties met de variabelen geboortegewicht, zwangerschapsduur en met de Apgarscore. Ook voor dezelfde schaal via de TRF vinden we geen significante correlatie (Tabel 14). Tabel 13. Pearson’s correlatiecoëfficiënt tussen de externaliserende schalen van de CBCL en de TRF enerzijds en geboortegewicht, zwangerschapsduur en de Apgar scores anderzijds
Externaliserende schaal CBCL
a
Externaliserende schaal TRF
Pearson’s r
p
n
Pearson’s r
p
n
Zwangerschapsduur
-0,018
0,943
19
0,054
0,899
8
Geboortegewicht
-0,032
0,895
19
-0,438
0,277
8
Apgar score na 1 minuut
-0,007
0,978
19
-0,370
0,366
8
Apgar score na 5 minuten
-0,213
0,381
19
-0,610
0,108
8
-0,120
0,625
19
-0,789*
0,020
8
Apgar score na 10 minuten a
b
b
Child Behavior Checklist; Teacher’s Report Form
* Deze correlatie is significant op het 0,05 significantieniveau
Tabel 14. Pearson’s correlatiecoëfficiënt tussen de schaal Attention Deficit/ Hyperactivity Problems van de CBCL en de TRF enerzijds en geboortegewicht, zwangerschapsduur en de Apgar scores anderzijds
Externaliserende schaal CBCL
a
Externaliserende schaal TRF
Pearson’s r
p
n
Pearson’s r
p
n
Zwangerschapsduur
0,065
0,790
19
0,158
0,708
8
Geboortegewicht
0,060
0,807
19
-0,251
0,548
8
Apgar score na 1 minuut
0,198
0,418
19
-0,056
0,895
8
Apgar score na 5 minuten
-0,049
0,841
19
-0,289
0,487
8
0,024
0,921
19
-0,600
0,116
8
Apgar score na 10 minuten a
b
b
Child Behavior Checklist; Teacher’s Report Form
44
De ouders werden ook gevraagd een vragenlijst in te vullen die specifiek peilt naar het externaliserend gedrag van hun kind. Voor de negen kinderen jonger dan zes jaar was dat de GvK. Voor het totale externaliserende gedrag behaalde deze subgroep een gemiddelde normscore van 9,56: dit behoort tot de normale range met een cut-off van 18 (Tabel 15). De gemiddelde normscores op de subschalen voor Aandacht, Impulsiviteit, Hyperactiviteit en ODD/CD behoren ook tot de normale range met een cut-off van 16 voor eerste drie subschalen en een cut-off van 18 voor de subschaal ODD/CD. Van de 12 kinderen ouder dan zes voor wie de VvGK de geschikte vragenlijst was, beschikken we over 10 ingevulde vragenlijsten. De gemiddelde scores voor de subschalen Aandachtstekort, Hyperactiviteit, ODD en CD zijn respectievelijk 1,9, 2,1, 0,7 en 0,1 (Tabel 15). Deze scores behoren ook (onafhankelijk van het geslacht en de leeftijd van de respondenten) tot de normale range (Smidts & Oosterlaan, 2007). Tabel 15. Normscores op GvK en VvGK
GvK
N
Minimum
Maximum
Gemiddelde
Std. Deviatie
Totaal Externaliserend
9
4
16
9,56
3,395
Aandacht
9
5
14
9,44
2,833
Impulsiviteit
9
6
14
9,44
2,651
Hyperactiviteit
9
5
15
10,33
3,082
ODD/CD
9
8
19
11,11
3,822
Aandachtstekort
10
0
4
1,90
1,595
Hyperactiviteit
10
0
6
2,10
2,183
ODD
10
0
5
,70
1,567
CD
10
0
1
,10
,316
a
b
VvGK
Aantal valide a
19 b
Gedragsvragenlijst voor Kleuters; Vragenlijst voor Gedragsproblemen bij Kinderen
45
Wanneer we, voortgaand op de in de wetenschappelijke literatuur vernoemde beïnvloedende neonatale kenmerken op de ontwikkeling van ADHD, de correlatie tussen de scores voor Totaal Externaliserend gedrag en de subschalen Aandacht, Impulsiviteit en Hyperactiviteit van de Gedragsvragenlijst voor Kleuters berekenen ten aanzien van de variabelen zwangerschapsduur en geboortegewicht en de Apgar scores, vinden we geen enkele significante correlatie. Wanneer we nagaan of de subschalen
Aandachtstekort
en
Hyperactiviteit
van
de
Vragenlijst
voor
Gedragsproblemen bij Kinderen correleren met diezelfde variabelen vinden we één significante correlatie, nl. voor de subschaal Hyperactiviteit en de Apgar score na tien minuten: r =-0,688 met p = 0,028 < 0,05.
46
Discussie In dit onderzoek gingen we de cognitieve, de taal-, de motorische en de gedragsmatige ontwikkeling na van een groep kinderen die verwekt werden via een gecombineerde procedure van introcytoplasmatische sperma injectie (ICSI) en geassisteerde eicelactivatie (AOA).
Cognitieve ontwikkeling Uit dit onderzoek blijkt dat kinderen die verwekt werden via ICSI in combinatie met AOA op groepsniveau normaal begaafd zijn. Op basis van hun scores op de Wechsler intelligentietests kunnen we hen immers als groep een gemiddelde intelligentie toeschrijven. Op de subtest Receptieve Woordenschat van de WPSSI-IIINL scoorden de zes jongste kinderen gemiddeld zelfs hoger dan verwacht. Doorgaans wordt iemand met een intelligentiequotiënt (IQ) tussen 85 en 115 punten immers als normaal begaafd beschouwd. Geen enkele van de kinderen in onze steekproef behaalde een totaal IQ lager 85. Op individueel niveau werden echter wel een aantal lagere intelligentiescores geregistreerd. Zo behaalde één respondent een verbaal intelligentiequotiënt lager dan 85, terwijl bij een tweede respondent het performaal intelligentiequotiënt lager was dan 85. Eventuele verbanden tussen de intelligentiescores en enkele kenmerken die doorgaans met een procedure van kunstmatige bevruchting gepaard gaan, werden vervolgens nagegaan. Uit deze studie bleek vervolgens dat een hogere paternale of maternale leeftijd niet gerelateerd kan worden aan een lagere intelligentie.
Er
werden
ook
geen
significante
correlaties
gevonden
voor
zwangerschapsduur en de nood aan neontale intensieve zorgen in verhouding tot de cognitie van deze kinderen. De bevindingen rond de invloed van een hogere maternale leeftijd stroken niet met die van Bewley et al. (2005). Zij concluderen dat de hersenontwikkeling van kinderen op langere termijn negatief beïnvloed wordt door een hogere maternale leeftijd. Ze nuanceren die bevinding echter door erop te wijzen dat socioeconomische factoren die gepaard gaan met meer mature moeders, deze negatieve effecten kunnen milderen of zelfs opheffen. De bevindingen in dit onderzoek 47
betreffende een hogere paternale leeftijd vullen de tegenstrijdige bevindingen in de wetenschappelijke literatuur hieromtrent aan. Malaspina et al. (2005) relateren een hogere paternale leeftijd bijvoorbeeld aan een negatieve invloed op de (verbale) intelligentie van kinderen, terwijl andere auteurs (Svensson et al., 2009) een hogere paternale leeftijd niet associëren met een negatieve invloed op de academische resultaten en de intelligentie van kinderen. Dit onderzoek sluit dus meer aan bij de bevindingen van Svensson et al. (2009). Aarnoudse-Moens et al. (2009) vonden een sterke correlatie tussen vroeggeboorte en de cognitieve ontwikkeling van kinderen en benoemen extreme vroeggeboorte en een zeer laag geboortegewicht als risicofactoren voor een matige tot ernstige achterstand op academisch vlak. Dit onderzoek kan deze bevindingen echter niet bevestigen, aangezien er geen verband lijkt te zijn tussen vroeggeboorte of de nood aan neonatale intensieve zorgen en de cognitieve ontwikkeling van deze kinderen.
Taalontwikkeling We kunnen ook melding maken van geruststellende resultaten omtrent de algemene taalvaardigheid van deze groep kinderen. Het taalontwikkelingsniveau van acht respondenten jonger dan vijf jaar is goed in vergelijking met hun leeftijdsgenoten (Schaerlaekens et al., 2003). Als groep scoren ze namelijk beter dan 78,9% van de populatie (Desoete, 2011). Wanneer we hun taalvaardigheid opsplitsen in taalbegrip en taalproductie,
kunnen we stellen dat ook hun taalbegrip goed is en hun
taalproductie leeftijdsadequaat. Van de 12 kinderen ouder dan vijf jaar kunnen we zeggen
dat
ze
als
groep
leeftijdsadequaat
ontwikkelen
qua
algemene
taalvaardigheid, taalbegrip en taalproductie. Voor deze steekproef vinden we overigens enkel een verband tussen de performale intelligentiequotiënt en de resultaten voor taalproductie. Wanneer we de scores op individueel niveau bekijken, moeten we deze geruststellende resultaten echter nuanceren. Enkele respondenten die ouder waren dan vijf jaar haalden zelfs klinische scores qua algemene taalvaardigheid, taalbegrip en taalproductie. We gingen enkele mediërende invloeden na en kunnen besluiten dat er geen verband is tussen lagere scores voor taal en zwangerschapsduur of hogere maternale en paternale leeftijd. Hoewel Malaspina et al. (2005) een negatief
48
effect van hogere paternale leeftijd op de verbale intelligentiequotiënt van kinderen vonden, werd deze verwachting door ons onderzoek niet bevestigd.
Motorische ontwikkeling Op groepsniveau kunnen we ook hier opnieuw spreken van geruststellende resultaten wat betreft de motorische ontwikkeling van de respondenten. Zowel de praktische testen die in het centrum afgenomen werden van de respondenten als de vragenlijsten die de ouders over hun kinderen invulden, tonen geen problemen op groepsniveau. Op individueel niveau echter, zien we dat zes kinderen verontrustende resultaten behaalden op de praktische test in het centrum aan de hand van de Movement ABC-II-NL. Van die zes kinderen scoorden vier kinderen subklinisch en twee kinderen klinisch op de totale test. Dit betekent dat twee maal meer kinderen dan verwacht subklinisch en klinisch scoorden. De twee laagste scores duiden alvast op een significante achterstand op motorisch vlak. Er blijkt echter geen verband te zijn tussen de totale motorische ontwikkeling enerzijds en de zwangerschapsduur en het geboortegewicht anderzijds. De Movement ABC-II-NL gaat ook drie onderscheiden componenten van de algemene motorische vaardigheid na: Handvaardigheid, Mikken en Vangen en Evenwicht. Uit onze studie blijkt dat er een samenhang is tussen zwangerschapsduur enerzijds en de motorische componenten Handvaardigheid en Evenwicht anderzijds. Uit een positieve correlatie blijkt dat hoe langer de zwangerschap duurde, hoe beter de kinderen scoorden op de componenten Handvaardigheid en Evenwicht. Dit onderzoek bevestigt dus enigszins de bevindingen van Marlow et al. (2005) die vroeggeboorte neuromotorische
als
een
risicofactor
ontwikkeling.
Dat
ook
beschouwen een
laag
voor
een
verstoorde
geboortegewicht
tot
die
risicofactoren behoort, kunnen we aan de hand van dit onderzoek niet bevestigen.
Gedragsmatige en pervasieve ontwikkeling Via de Vragenlijst Sociale Communicatie (SCQ) konden we peilen naar symptomen van ASS bij de respondenten uit onze steekproef. Een gemiddelde score binnen de normale range blijkt geruststellend te zijn wat betreft de prevalentie van autismespectrumstoornissen op groepsniveau. Toch vragen enkele verontrustende individuele scores wat meer aandacht, aangezien de cut-off score kan wijzigen indien 49
enkele risicofactoren aanwezig zijn. Ons onderzoek kan de bevindingen van de bestaande wetenschappelijke literatuur echter niet bevestigen, aangezien we geen verband vonden tussen hoge scores op de SCQ enerzijds en een hogere paternale en maternale leeftijd anderzijds (Reichenberg et al, 2006). Bovendien kunnen wij, in tegenstelling tot Gardener et al. (2011), aan de hand van dit onderzoek een laag geboortegewicht en een lage Apgar score na vijf minuten niet met een groter risico op autismespectrumstoornissen associëren. Verder kunnen we uit de resultaten op de gedragsvragenlijsten op groepsniveau enkel positieve bevindingen vermelden: alle scores behoren tot de normale range. Wanneer we het verband tussen de risicofactoren voor het ontwikkelen van ADHD en de resultaten op de externaliserende schalen van de CBCL en de TRF nagaan, vinden we een negatieve correlatie tussen de externaliserende schaal op de Teacher’s Report Form (TRF) en de Apgar score tien minuten. Verder konden we ook een negatief verband vinden tussen de score op de subschaal Hyperactiviteit van de Vragenlijst voor Gedragsproblemen bij Kinderen (VvGK) en de Apgar score na tien minuten. Dit betekent dat hoe lager de Apgar score van een pasgeboren baby na tien minuten was, hoe hoger de score die dat kind op de externaliserende schaal van de TRF of op de subschaal hyperactiviteit van de VvGK behaalde. Deze bevindingen behoren tot de verwachtingen volgens Källén et al. (2011), die niet alleen lage Apgar scores, maar ook vroeggeboorte en een laag geboortegewicht associëren met een hoger risico op het ontwikkelen van ADHD.
Conclusie Op groepsniveau kunnen we besluiten dat er geen verontrustende signalen zijn wat betreft de invloed van geassisteerde eicelactivatie op de cognitieve, taal-, motorische en gedragsmatige ontwikkeling van de via deze bevruchtingsprocedure verwekte kinderen. Wel willen we deze positieve algemene bevindingen nuanceren, daar er op het individuele niveau wel degelijk sprake is van klinische resultaten op verschillende ontwikkelingsdomeinen. Voor een gedetailleerde bespreking van deze individuele resultaten wil ik verwijzen naar Gysels (2012). We sluiten niet uit dat deze klinische individuele scores te wijten zijn aan factoren zoals meerlingzwangerschappen, vroeggeboorte, laag geboortegewicht, lage Apgar scores en een hogere leeftijd van één of beide ouders. Deze kenmerken kunnen niet los gezien worden van gelijk 50
welke kunstmatige fertilisatietechniek. Zo heeft men bij dergelijke procedures meer kans op meerlingzwangerschappen en zijn deze ouders vaak ouder omwille van een langere periode vol pogingen om (eerst op natuurlijke wijze en vervolgens via kunstmatige bevruchtingsprocedures) zwanger te worden (Universitair Ziekenhuis Gent, 2008).
Beperkingen van dit onderzoek Hoewel we heel wat van de ouders konden motiveren tot deelname aan dit onderzoek en uiteindelijk 84% van de kinderen die in aanmerking kwamen voor dit onderzoek ook effectief deelnamen, blijft een steekproefgrootte van 21 respondenten relatief klein wanneer we de data statistisch analyseren. Dit is in belangrijke mate te wijten aan de exclusiviteit van de AOA-procedure. Het UZ Gent speelt immers een pioniersrol op wereldvlak wat betreft deze gecombineerde techniek. De populatie van kinderen die geboren werden nadat hun ouders een ICSI-procedure met AOA ondergingen in het fertiliteitscentrum van het UZ Gent is daarom ook klein in vergelijking met de populatie kinderen die verwekt werden via IVF of ICSI zonder AOA. Bij de start van ons onderzoek behoorden slechts 36 kinderen tot deze populatie, van wie er tien kinderen te jong waren om getest te worden op hun cognitie, taal, motoriek en gedrag. Verder was de procedure van dit onderzoek vrij belastend voor de deelnemers. Om praktische redenen werden de ouders telkens uitgenodigd voor één dag. Het vroeg van veel (Nederlandse) ouders immers een serieuze inspanning om tot in het Universitair Ziekenhuis Gent te geraken. Op die ene dag werd de intelligentietest, de motorische test en de taaltest afgenomen. Deze dag bleek voor veel van onze jongste deelnemers te intensief. We kunnen bijgevolg niet uitsluiten dat hun scores negatief beïnvloed werden door vermoeidheid. Bij de allerjongste deelnemer werd de motorische test zelfs afgebroken omwille van oververmoeidheid en vermeldde de onderzoeker die de intelligentietest in de namiddag van dit jongetje afnam de oververmoeidheid nog eens nadrukkelijk op het scoreformulier. De ouders werden verzocht de verschillende vragenlijsten in te vullen en terug op te sturen. Omwille van de vrijblijvendheid van deze werkwijze, stelden we vast dat één ouderkoppel (ouders van een tweeling) geen enkele vragenlijst naar ons terugstuurde. De Vragenlijst Sociale Communicatie werd aanvankelijk door enkele 51
ouders verkeerd geïnterpreteerd, waardoor we genoodzaakt waren die ouders te vragen de SCQ opnieuw in te vullen. Enkele ingevulde SCQ’s bleken niet geldig te zijn. De gevoeligheid van het thema vormde een bijkomend probleem tijdens de onderzoeksfase. Zo maakten we de keuze om niet aan te dringen bij de ouders om de Teacher’s Report Form aan de leerkracht van hun kind voor te leggen. Veel ouders leken het er moeilijk mee te hebben om de leerkracht over het onderzoek in te lichten. We respecteerden hun standpunt en moesten vaststellen dat we slechts acht van de 21 TRF-vragenlijsten terugkregen. Verder is het haast onmogelijk om de eigenlijke invloed van de AOA-procedure zelf te bepalen. Het is immers niet mogelijk om de invloed van de techniek zelf te isoleren van de invloed van aan vruchtbaarheidsproblemen verwante kenmerken zoals een hogere paternale en maternale leeftijd en in enkele gevallen ook minder kwaliteitsvol genetisch materiaal. Daarom kunnen we na afloop van dit onderzoek ook geen sluitend bewijs leveren omtrent de afwezigheid van negatieve invloeden van AOA op de ontwikkeling van kinderen.
Suggesties voor verder onderzoek Een
grootschaliger
onderzoek
over
verschillende
fertiliteitscentra
naar
de
ontwikkeling van deze kinderen is zeker aangewezen. Het is dan belangrijk om er attent voor te zijn dat de AOA-procedure in de verschillende centra op een andere wijze kan toegepast worden. Wanneer men ervoor zou opteren om de invloed van verschillende werkwijzen na te gaan, kan men ervoor kiezen om met verschillende subgroepen te werken per werkwijze. Geassisteerde eicelactivatie kan immers gebeuren via mechanische, elektrische of chemische stimulatie (Nasr-Esfahani et al., 2010) en het UZ Gent heeft ervoor gekozen om door middel van de chemische component calcium ionofoor A213187 of ionomycine de calciumpieken in de embryo’s op te wekken. Verder kan het zeer interessant zijn om een vergelijkende studie te maken met gepaarde groepen. Elk kind in de onderzoeksgroep van via geassisteerde eicelactivatie verwekte kinderen zou dan gematched moeten worden aan een kind van dezelfde leeftijd, van hetzelfde geslacht, met ouders van dezelfde leeftijd en regio, … voor de controlegroep.
52
Ten slotte kunnen we spreken van een hiaat in de wetenschappelijke literatuur wat betreft de kennis rond de ontwikkeling van deze kinderen op langere termijn. Een longitudinaal onderzoek lijkt aangewezen waarbij men vanaf de eerste levensjaren de gezondheid en de verschillende ontwikkelingsdomeinen van deze kinderen via observatie en vragenlijsten opvolgt, om dan in een volgende onderzoeksfase over te gaan tot het effectief testen van de cognitie, taal, motoriek en de respondenten blijft volgen tot in de adolescentie om een zicht te krijgen op eventuele invloeden op langere termijn.
53
Referentielijst Aarnoudse-Moens, C.S., Weisglas-Kuperus, N., van Goudoever, J.B., Oosterlaan, J. (2009). Meta-analysis of neurobehavioral outcomes in very preterm and/or very
low
birth
weight
children.
Pedicatrics,
124
(2),
717-728.
doi:10.1542/peds.2008-2816 Achenbach, T.M. & Rescorla, L.A. (2001). Manual for the ASEBA school-age forms and profiles. Burlington, VT: university of Vermont, Research centre for children, youth & families. BELRAP (2011). Report of the College of Physicians for Assisted Reproduction Therapy.
Belgium
2009.
Geraadpleegd
op
20
april
2012
via:
http://www.belrap.be/Public/Reports.aspx Berridge MJ. (2009). Inositol trisphosphate and calcium signaling mechanisms. Biochimica
and
Biophysica
Acta,
1793,
933–940.
doi:10.1016/
j.bbamcr.2008.10.005 Bewley, S., Davies, M., Braude P. (2005). Wich career first?: The most secure age for childbearing remains 20-35. British Medical Journal, 331, 588–589. doi: 10.1136/bmj.331.7517.588 Bowen, J.R., Gibson, F.L., Garth, L.I., Saunders, D.M. (1998). Medical and developmental outcome at 1 year for children conceived by intracytoplasmic sperm injection. Lancet, 351, 1529-1534. doi:10.1016/S0140-6736(98)10168X Brown, T. & Lalor, A. (2009). The Movement Assessment Battery for Children— Second Edition (MABC-2): A Review and Critique. Physical & Occupational Therapy in Pediatrics, 29 (1),86-103. Cederblad, M., Friberg, B., Ploman, F., Sjöberg, N.O., Stjernqvist, K., Zackrisson, E. (1996). Intelligence and behaviour in children born after in-vitro fertilization treatment. Human Reproduction, 9, 2052-2057.
54
Centers for disease control and prevention. (2012). What: Is low birthweight a health problem? Geraadpleegd op 17 april 2012 via: http://www.cdc.gov/pednss/ how_to/interpret_data/case_studies/low_birthweight/what.htm Centers for disease control and prevention. (2012). Preterm Birth. Geraadpleegd op 17 april 2012 via: http://www.cdc.gov/reproductivehealth/MaternalInfantHealth/ PretermBirth.htm Croughan, M.S., Schembri, M., Bernstein, D., Chamberlain, N., Purcell, N., Camarano, L. (2006). Maternal and childhood outcomes following infertility and
infertility
treatment.
Fertility
and
Sterility,
86,
Abstract.
doi:10.1016/j.fertnstert.2006.07.012 Desoete, A. (2011). Leerstoornissen [cursustekst]. Gent: Universiteit Gent. Fombonne, E. (2009). Epidemiology of Pervasive Developmental Disorders. Pediatric Research, 6, 591-598. doi: 10.1203/PDR.0b013e31819e7203 Gardener, H., Spiegelman, D., Buka, S.L. (2011). Perinatal and Neonatal Risk Factors for Autism: A Comprehensive Meta-analysis. Pediatrics, 128 (2), 344355. doi: 10.1542/peds.2010-1036 Gysels, H. (2012). Ontwikkelings- en gedragsstoornissen bij kinderen geboren na intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) gevolgd door geassisteerde eicelactivatie (AOA) (Ongepubliceerde masterproef). Universiteit Gent, België. Hack, M., Taylor, G., Drotar, D., Schluchter, M., Cartar, L., Wilson-Costello, D., Klein, M., Friedman, H., Mercuri-Minich, N. & Morrow M. (2005). Poor Predictive Validity of the Bayley Scales of Infant Development for Cognitive Function of Extremely Low Birth Weight Children at School Age. Pediatrics, 116 (21), 333341. doi: 10.1542/peds.2005-0173 Heindryckx, B., De Gheselle, S., Gerris, J., Dhont, M., De Sutter, P. (2008). Efficiency of assisted oocyte activation as a solution for failed intracytoplasmic sperm injection. Reproductive Biomedicine Online,17,662-668. doi:10.1016/S14726483(10)60313-6
55
Helmerhorst, F.M., Perquin, D.A., Donker, D., Keirse, M.J.N.C. (2004). Perinatal outcome of singletons and twins after assisted conception: a systematic review of controlled studies. British Medical Journal, 328, 261-264. doi: 10.1136/bmj.37957.560278.EE Henderson, M. (2006). Infertility link to autism in children. Times online. Henderson, S.E., Sugden, D.A., Barnet, A.L. (2007). Movement assessment battery for children- II edition. London: The Psychological Corporation. Hendriksen, J., Hurks, P. (2009). WPSSI-III-NL Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence, derde editie NL. Amsterdam: Pearson Assessment and Information B.V. Heytens, E., Seleiman, R., Lierman, S., De Meester, S., Gerris, J., Dhont, M., Van der Elst, J., De Sutter,P. (2008). Effect of ionomycin on oocyte activation and embryo development in Mouse. Reproductive BioMedicine Online, 17 (6), 764771. www.rbmonline.com Human Fertilisation and Embryology Authority. (2004). Your guide to infertility. HFEA Directory of
Clinics 2003/04.
Geraadpleegd op 17 april 2012 via:
http://www.hfea.gov.uk/docs/Guide_2003_04.pdf. Hvidtjørn, D., Schieve, L., Schendel, D., Jacobsson, B., Svaerke, C., Thorsen, P. (2009). Cerebral Palsy, Autism Spectrum Disorders, and developmental delay in children born after assisted conception. Archives of Pediatric and Adolescent Medicine, 163 (1), 72-83. www.archpediatrics.com Hvidtjørn, D., Grove, J., Schendel, D., Schieve, L.A., Svaerke, C., Ernst, E., Thorson, P. (2010). Risk of autism spectrum disorders in children born after assisted conception: a population-based follow-up. Journal of Epidemiology and Community Health, 65, 497-502. doi:10.1336/jech.2009.093823 Källén, A.J.B., Finnström, O.O., Lindam, A.P., Nilsson, E.M.E., Nygren, K-G., Olausson, P.M.O. (2011). Is there an increased risk for drug treated attention deficit/hyperactivity disorder in children born after in vitro fertilization? European Journal of Pediatric Neurology, 1-7. doi:10.1016/j.ejpn.2010.12.004
56
Kashir, J., Heindryckx, B., Jones, C., De Sutter, P., Parrington, J., Coward, K. (2010). Oocyte activation, phospholipase C zeta and human infertility. Human reproduction, 16 (6), 690-703. doi:10.1093/humupd/dmq018 Knoester, M., Helmerhorst, F.M., van der Westerlaken, L.A.J., Walther, F.J., Veen, S. (2007). Matched follow-up study of 5-8-year-old singletons: child behavior, parenting stress and child (health-related) quality of life. Human Reproduction, 22 (12), 3098-3107. doi:10.1093/humrep/dem261 Knoester, M., Helmerhorst, F.M., Vandenbroucke J.P., van der Westerlaken, L.A.J., Walther, F.J., Veen, S. (2008). Cognitive development of singletons born after intracytoplasmic sperm injection compared with in vitro fertilization and natural conception.
Fertility
and
Sterility,
90
(2),
289-296.
doi:
10.1016/j.fertnstert.2007.06.090 Knoester, M., Vandenbrouck, J.P., Helmerhorst, F.M., van der Westerlaken, L.A.J., Walther, F.J., Veen, S. (2007). Matched follow-up study of 5-8 year old CSI-singletons: comparison of their neuromotor development to IVF and naturally conceived singletons. Human Reproduction, 22 (6), 1638-1646. doi: 10.1093/humrep/dem040 Kort, W., Schittekatte, M., Compaan, E. (2008). Clinical Evaluation of Language Fundamentals – Fourth Edition. Amsterdam: Pearson assessment and information B.V. Kort, W., Schittekatte, M., Dekker, P.H. et al. (2005). WISC-III-NL, Wechsler Intelligence
Scale
for
Children,
derde
editie
NL.
Handleiding
en
verantwoording. Amsterdam: Harcourt Test Publishers. Leslie, G. I., Gibson, F.L., McMahon, C., Cohen, J., Saunders, D.M., Tennant, C. (2003). Children conceived using ICSI do not have an increased risk of delayed mental development at 5 years of age. Human Reproduction, 18 (10), 2067-2072. doi:10.1093/humrep/deg408 Maggiulli, R., Neri, Q.V., Monahan, D. Hu, J., Takeuchi, T., Rosenwaks, Z., Palermo, G.D. (2010). What to do when ICSI fails. System biology in reproductive medicine, 56 (5), 376-387. doi:10.3109/19396361003770321 57
Malaspina, D., Reichenberg, A., Weiser, M., Fennig, S., Davidson, M., Harlap, S., Wollitzky, R., Rabinowitz, J., Susser, E., Knobler H.Y. (2005). Paternal age and intelligence: implications for age-related genomic changes in male germ cells.
Psychiatric
Genetics,
15
(2),
117-125.
Geraadpleegd
via:
www.pubmed.gov Marlow, N., Wolke, D., Bracewell, M.A., Samara, M. (2005). Neurologic and developmental disability at six years of age after extremely preterm birth. The New England Journal of Medicine, 352 (1), 9-19. doi:10.1056/NEJMoa041367 Nasr-Esfahani, M.H., Deemeh, M.R., Tavalaee, M. (2010). Artificial oocyte activation and intracytoplasmic sperm injection. Fertility and Sterility, 94 (2), 520-526. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.03.061 Oosterlaan, J, Scheres, A., Antrop, I., Roeyers, H. & Sergeant, J.A. (2000). Vragenlijst voor Gedragsproblemen bij kinderen (VvGK). Nederlandse bewerking van de Disruptive Behavior Disorders rating scale. Lisse: Swets & Zeitlinger. Palermo, G., Joris, H., Derde, M.P., Camus, M., Devroey, P., Van Steirteghem, A. (1993). Sperm characteristics and outcome of human assisted fertilization by subzonal insemination and intracytoplasmic sperm injection.
Fertility and
Sterility, 59 (4), 826-835. Geraadpleegd via: www.pubmed.gov Peersman, W. & Van Waelvelde, H. (2007). Handleiding bij de ‘Vragenlijst voor de Motorische Vaardigheden van Kleuters’ (VMVK). Niet-gepubliceerde scriptie. Arteveldehogeschool Gent, opleiding Kinesitherapie. Place, I & Englert, Y. (2003). A prospective longitudinal study of the psychical, psychomotor, and intellectual development of singleton children up to 5 years who were conceived by intracytoplasmic sperm injection compared with children conceived spontaneously and by in vitro fertilization. Fertility en Sterility, 80 (6), 1388-1397. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.06.004
58
Ponjaert-Kristoffersen, I., Bonduelle, M., Barnes, J. Nekkebroeck, J., Loft, A., Wennerholm, U.-B., Tarlatzis, B.C., Peters, C., Hagberg, B.S., Berner, A., Sutcliff, A.G. (2005). International collaborative study of intracytoplasmic sperm injection-conceived, in vitro fertilization-conceived, and naturally conceived 5-year-old child
outcomes: cognitive and motor assessments.
Pediatrics, 115 (3), 283-289. doi:10.1542/peds.2004-1445 Reichenberg, A., Gross, R., Weiser, M., Bresnahan, M., Silverman, J., Harlap, S., Rabinowitz, J., Shulman, C.,
Malaspina, D., Lubin, G., Knobler, H.Y.,
Davidson, M., Susser, E. (2006). Advancing paternal age and autism. Archives of General Psychiatry, 63 (9), 1026-1032. doi:10.1001/archpsyc.63.9.1026 Resing, W.C.M., & Blok, J.B. (2002). De classificatie van intelligentiescores. Voorstel van een eenduidig systeem. De Psycholoog, 37, 244-249. Geraadpleegd via: http://www.psynip.nl/cms/showpage.aspx Ross, G. & Lawson, K. (1997). Using the Bayley-II: unresolved issues in assessing the development of prematurely born children. Journal of Developmental and Behavioral Pediatrics, 18 (2),109-111. doi:10.1097/00004703-19970400000007 Schaerlaekens,
A.,
Zink,
I.,
Van
Ommeslaeghe,
K.
(2003).
Reynell
Taalontwikkelingsschalen RTOS. Handleiding. Lisse: Swets & Zeitlinger B.V. Schoemaker,
M.M.,
Reinders-Messelink,
H.A.,
de
Kloet,
A.J.
(2007).
Coördinatievragenlijst Voor Ouders (CVO). Geraadpleegd op 5 maart 2012 via: http://www.ekgp.ugent.be/pages/nl/vragenlijsten/DCD-Q.pdf Smidts, D.P. & Oosterlaan, J. (2007). GvK, Gedragsvragenlijst voor kleuter: Handleiding. Amsterdam: Harcourt Test Publishers. Svensson, A.C., Abel, K., Dalman, C., Magnusson C. (2011). Implications of Advancing Paternal Age: Does It Affect Offspring School Performance? PLoS ONE, 6 (9). doi: 10.1371/journal.pone.0024771 U.S. National Library of Medicine. (2011). Apgar. Geraadpleegd op 5 mei 2011 via: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003402.htm
59
UZ Gent, Afdeling Reproductieve Geneeskunde. (2008). Medisch begeleide voortplanting.
Geraadpleegd
op
5
mei
2011
via:
http://www.uzgent.be/wps/wcm/connect/6df07a004c2e99b3ad05fdf3530baaf2/ UZ_A5medBegeleideVoortplv4.pdf?MOD=AJPERES&CACHEID=6df07a004c 2e99b3ad05fdf3530baaf2 Wagenaar, K., Huisman, J., Cohen-Kettenis, P.T., Adelemarre-van De Waal, H. (2008). An overview of studies on early development, cognition, and pyschosocial well-being in children born after in vitro fertilization. Journal of Developmental
and
Behavioral
Pediatrics,29
(3),
219-230.
doi:
10.1097/DBP.0b013e318173a575 Warreyn, P., Raymaekers, R. & Roeyers, H. (2004). Handleiding vragenlijst sociale communicatie. Destelbergen: SIG vzw. Washington, K. (1998). The Bayley Scales of Infant Development-II and children with developmental delays: a clinical perspective. Journal of Developmental and Behavioral Pediatrics, 19, 346-349. doi: 10.1097/00004703-199810000-00005 World Health Organization (2004). Low birthweight. Country, regional and global estimates.
Geraadpleegd
op
20
april
2012
via:
http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/9280638327/en/ World Health Organisation. (2011). Infertility. Geraadpleegd op 14 mei 2011 via: http://www.who.int/topics/infertility/en/
60
Bijlagen
61
Bijlage 1
(Kashir et al., 2010)
62
Bijlage 2
(Universitair Ziekenhuis Gent, 2008)
63
Bijlage 3
Signalling pathway of PLCz. Reproduced from Berridge (2009) with permission. (Kashir et al., 2010)
64
