Struktura a funkce imunitního systému. Igor Hochel

Struktura a funkce imunitního systému Igor Hochel

Imunitní systém a jeho funkce Imunitní systém je adaptační a regulační soustava vzájemně kooperujících molekul, buněk a tkání, která se spolu s endokrinní a nervovou soustavou podílí na udržení integrity mnohobuněčného živočišného organismu a na zajištění jeho vitálních funkcí (homeostazi). Hlavní funkce imunitního systému:  obranyschopnost – tj. rozpoznání cizorodých komponent a ochrana organismu před pathogenními mikroorganismy a jejich škodlivými produkty  autotolerance – tj. rozpoznání vlastních buněk a tkání organismu a navození a udržování tolerance  imunitní dohled – tj. rozpoznání a eliminace disfunkčních složek organismu (poškozené, infikované, nebo mrtvé buňky)

Druhy imunitních mechanismů 

vrozené nespecifické (neadaptivní mechanismy)  evolučně starší, přítomny u všech mnohobuněčných organismů  fagocytující buňky a přirozeně cytotoxické buňky, komplement, interferony, lektiny a další sérové proteiny  rozpoznávají strukturní a funkční rysy společné mnoha pathogenům  okamžitá odpověď na přítomnost cizorodé struktury



specifické adaptivní mechanismy  evolučně mladší obranné mechanismy (obratlovci)  protilátky, antigenně specifické receptory, T buňky, B buňky)  efektorové funkce se aktivují až po setkání s antigenem → pomalá imunitní odpověď (dny, týdny)  imunologická paměť

Přirozené ochranné bariery neimunitní povahy  

kůže, sliznice obranné mechanismy:  mechanické – pohyb řasinek, longitudiální tok vzduchu a tekutin  chemické – lysozym v slzách a slinách, pepsin v žaludku, kyselé pH žaludečních šťáv a moči, defenziny  mikrobiologické – nepathogenní mikroflora, která soutěží s pathogenními mikroorganismy o živiny, adhesivní receptory epitheálních buněk hostitelského organismu, popř. produkuje antibakteriální látky

Orgány a tkáně imunitního systému 

primární lymfatické orgány  kostní dřeň, thymus, Fabriciova burza (ptáci)  anatomické celky ve kterých dochází ke vzniku, diferenciaci a zrání buněk imunitního systému



sekundární lymfatické orgány a tkáně  slezina, lymfatické uzliny, tonzily a Peyerovy pláty (střevní sliznice), rozptýlená slizniční tkáň MALT (mucous associated lymphoid tissue), lokalisovaná v dýchacích cestách a gastrointestinálním traktu  zajišťují organisovaný kontakt imunitních buněk přímo s antigenem, nebo s buňkami specialisovanými na presentaci antigenu APC (antigen presenting cells)  vytvářejí prostředí pro aktivaci, diferenciaci a vznik efektorových imunitních buněk

Diferenciace leukocytů z kmenové buňky kmenová buňka myeloidní progenitor

lymfoidní progenitor

megakaryocyt erythroblast

erythrocyt T

NK

pre-T

B

pre-B

trombocyty NK buňka

T dendritická buňka

monocyt

neutrofil

eosinofil

basofil

T

B

B

B1

B2

mastocyt Tc (CD8+)

Th (CD4+)

zralé efektorové buňky

B plazmocyt

makrofág

Molekuly imunitního systému   



   

 

receptor B lymfocytů BCR (B cell receptor) receptor T lymfocytů TCR (T cell receptor) protilátky MHC glykoproteiny I. a II. třídy (major histocompatibility complex) u lidí označované jako HLA glykoproteiny (human leukocyte antigen) Fc receptory adhesivní molekuly cytokiny receptory komplementu "nespecifické" receptory transportní a jiné povrchové molekuly

Adhesivní molekuly Adhesiny jsou molekuly umožňující buněčný kontakt a cílenou migraci imunitních buněk v organismu. Většina adhesivních molekul po vazbě se svým partnerem (ligandem) zprostředkovává přenos buněčného signálu.    

membránové a rozpustné adhesiny konstituční a podmíněná exprese adhesinů na povrchu buňky různé konformační stavy pro aktivované a neaktivované buňky různé druhy adhesinů ovlivňují cílovou migraci leukocytů a jejich činnost v místě zánětu

Skupiny adhesivních molekul 











selektiny – strukturně příbuzné, na vápníku závislé adhesivní molekuly s lektinovou doménou, na kterou se navazují sacharidové struktury jiných buněk. Zahajují proces adhese leukocytů na endothelu muciny jsou silně glykosilované proteiny – ligandy selektinů adhesiny imunoglobulinové skupiny CAM (cell adhesion molecule) v extracelulární části obsahují jednu nebo více imunoglobulinových domén umožňují prostup leukocytů cévní stěnou do postižené tkáně (ICAM-1, VCAM-1) BCR, TCR, MHC gp I, MHC gp II integriny - velká skupina adhesivních molekul. Jejich molekulu tvoří dvě nekovalentně vázané transmembránové podjednotky α a β. Podjednotka β může být vázána s různými podjednotkami α a proto jsou různé strukturní skupiny integrinů členěny podle β-podjednotky (itegriny β1, β2, β3 a β7). Fc receptory - interagují s Fc částí molekuly imunoglobulinů, jednotlivé typy receptorů jsou specifické k různým isotypům Ig

Skupiny adhesivních molekul NH2

mucinová doména O-vázaný oligosacharid

globulární domény

N-vázaný oligosacharid

COOH MadCAM-1

CD34

CD43

Skupiny adhesivních molekul 











selektiny – strukturně příbuzné, na vápníku závislé adhesivní molekuly s lektinovou doménou, na kterou se navazují sacharidové struktury jiných buněk. Zahajují proces adhese leukocytů na endothelu muciny jsou silně glykosilované proteiny – ligandy selektinů adhesiny imunoglobulinové skupiny CAM (cell adhesion molecule) v extracelulární části obsahují jednu nebo více imunoglobulinových domén umožňují prostup leukocytů cévní stěnou do postižené tkáně (ICAM-1, VCAM-1) BCR, TCR, MHC gp I, MHC gp II integriny - velká skupina adhesivních molekul. Jejich molekulu tvoří dvě nekovalentně vázané transmembránové podjednotky α a β. Podjednotka β může být vázána s různými podjednotkami α a proto jsou různé strukturní skupiny integrinů členěny podle β-podjednotky (itegriny β1, β2, β3 a β7). Fc receptory - interagují s Fc částí molekuly imunoglobulinů, jednotlivé typy receptorů jsou specifické k různým isotypům Ig

Skupiny adhesivních molekul - integriny integrin

synonyma

exprese

ligandy

skupina β1 (VLA; CD49/CD29) α1β1

VLA-1, CD49a/C29

akt. T, monocyty

kolagen, laminin

α2β1

VLA-2, CD49b/C29

B, monocyty, trombocyty

kolagen, laminin

α3β1

VLA-3, CD49c/C29

B

fibrinogen, laminin

α4β1

VLA-4, CD49d/C29

leukocyty

fibronektin, VCAM-1

α5β1

VLA-5, CD49e/C29

paměťové T, monocyty

fibronektin

skupina β2 (leukocytární integriny; CD11/CD18) α1β2

LFA-1

leukocyty

ICAM-1, -2, -3

αMβ2

CR3; CD11b/CD18

myeloidní buňky, NK

ICAM-1, -2, -3, iC3b, LPS, β-glukany, CD23

αXβ2

CR4; CD11c/CD18

myeloidní a dendritické buňky

ICAM-1, fibrinogen

skupina β3 (CD61) αIIβ3

CD41/CD61

trombocyty

fibrinogen, fibronektin, trombospondin

αVβ3

CD51/CD61

endotelie, trombocyty, fibroplasty

vitronektin, fibronektin, fibrinogen, trombospondin

skupina β7 α4β7

LPAM-1

subpopulace T

VCAM-1, MadCAM-1

αEβ7

HML-1

intestinální a epiteliaální T

E-cadherin

ICAM – intracelular addhesive molecule; VCAM – vascular cell adhesion molecule; MadCAM – mucosal adherence cell adhesion molecule

Skupiny adhesivních molekul  

Fc receptory interagují s Fc částí molekuly imunoglobulinů, jednotlivé typy receptorů jsou specifické k různým isotypům Ig  FcγRI – vysokoafinitní receptor pro IgG  FcγRIIA – receptor se střední afinitou pro IgG  FcγRIII – receptor s nízkou afinitou pro IgG  FcαR – receptor pro IgA  Fcα/μR – receptor pro IgA a IgM  jsou exprimovány myelodními buňkami a uplatňují se při opsonisaci a fagocytose  FcγRIIB (CD32B) – negativní regulační receptor B lymfocytů

Skupiny adhesivních molekul – Fc receptory Fc receptor

synonyma

mol. hmotnost

exprese

ligandy

funkce

(kDa) FcγRI

CD64

72

myeloidní buňky

IgG3, IgG1

endocytosa imunokomplexů

FcγRIIA

CD32A

40

myeloidní buňky, trombocyty, DC

IgG1, IgG3

fagocytosa, endocytosa

FcγRIIB

CD32B

40

lymfocyty (B)

IgG1, IgG3

negativní regulace

FcγRIIIA

CD16A

50-70

myeloidní buňky, NK

IgG1, IgG3

endocytosa, fagocytosa

FcγRIIIB

CD16B

50-70

neutrofily

IgG1, IgG3

fagocytosa

45-65 (α), 32 (β), 9 (γ-dimer)

mastocyty, bazofily, monocyty

IgE

aktivace mastocytů, (degranulace)

FcεRI

FcεRIIA

CD23A

43

akt. B

IgE, CD21

regulace

FcεRIIB

CD23B

43

různé buňky

IgE, CD21

?

FcαR

CD89

60

myeloidní buňky

IgA

fagocytosa

Fcα/nR

70

B, makrofágy

IgA, IgM

endocytosa, fagocytosa

poly-IgR

82

epiteliální buňky

IgA, IgM

transport Ig

45+12

epiteliální buňky

IgG

transport IgG

FcRn

Skupiny adhesivních molekul 

Fc receptory  FcεRII (CD23) – receptor pro IgE (C-lektin)  stimulace receptoru molekulami IgE inhibuje synthesu těchto protilátek  rozpustná forma receptoru aktivuje B lymfocyty a učinkuje jako adhesivní molekula 

FcεRI – vysokoafinitní receptor pro IgE  exprimován mastocyty a basofily  stimulace receptoru vede ke zvýšené presentaci antigenu, sekreci metabolitů kyseliny arachidonové, lysozomálních enzymů a prozánětlivých cytokinů

Skupiny adhesivních molekul 

komplementové receptory  interagují s fragmenty proteinů komplementové kaskády  zprostředkovávají proces fagocytosy opsonisovaných částic a imunokoplexů (CR3, CR4)  podílejí se na ochraně vlastních buněk před lytickým působením komplementu (CR1)  podílejí se na regulaci imunitní odpovědi (CR2)  interagují s chemotaktickými fragmenty komplementu (CR3a, CR5a)

Charakteristické povrchové molekuly - markery buněčný typ

charakteristické povrchové molekuly

lymfocyty

CD53, CD45, LFA-1, CD43

T lymfocyty

TCR, CD2, CD3, CD5, CD6, CD7, CD27, CD28, CD96

Th lymfocyty

CD4

Th1 lymfocyty

CD26, CD212, CD223, CD183, CD195

Th2 lymfocyty

CD30, CD62L, CCR3, CCR4

Tc lymfocyty

CD8

B lymfocyty

BCR, CD19, CD20, CD22, CD37, CD39

NK buňky

CD16B, CD56, KIR, CD94/NKG2, CD2,CD57, CD11b

neutrofily

CD15, CD87

basofily, mastocyty

FcεRI

monocyty

CD14, CD33, FcγRI, CD87, FcαRI

plazmatické buňky

CD138

trombocyty

CD41, CD42, CD61

dendritické buňky

CD83, CD86, CD205, CD206, CD207, CD208, CD209

aktivované lymfocyty

CD25 (IL-2Rα), CD69, CD71, CD150

Typy membránových proteinů NH2

COOH NH2

CO NH

kotva GPI

NH2

COOH

I

NH2

II

NH2

COOH

III

COOH

IV

CD názvosloví proteinů     



CD – z angl. cluster of differentiation; většina molekul je definována na základě skupin protilátek arabská číslice představuje pořadové číslo proteinu (cca 250 proteinových molekul) skupinově příbuzné molekuly jsou odlišeny písmenem za číslicí v CD názvu (selektiny CD62P, CD62L, CD62E) CD názvy nemají žádný vztah ke struktuře, nebo biologickým funkcím proteinu receptory B lymfocytů (BCR), T lymfocytů (TCR) a proteiny hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) záměrně CD názvy nemají alternativní názvy proteinů vystihují strukturu, nebo biologickou funkci molekuly:  PECAM-1 (CD31) platelet endothelial cell adhesion molecule – adhesivní molekula destiček a endotelií  DAF (CD55) – decay accelerating factor – komplementová regulační molekula  FcγRI (CD64) – vysokoafinitní Fc receptor pro IgG

Cytokiny Cytokiny jsou faktory, které regulují aktivitu různých typů buněk a tedy i buněk imunitního systému. Na cílové buňky působí prostřednictví specifických receptorů již v pikomolárním množství. Často působí v kaskádě. Cytokinový signál vede v cílové buňce ke změně genové exprese. Obecné vlastnosti cytokinů:  cytokiny jsou pleiotropní – mají řadu různých aktivit a působí na několik různých druhů buněk  cytokiny jsou redundantní – více druhů cytokinů vykazuje stejnou aktivitu → mohou se ve svých funkcích nahrazovat

Mechanismy působení cytokinů

receptor signál

céva, krevní oběh

autokrinní

parakrinní

endokrinní

Historické rozdělení cytokinů 

interleukiny: IL1 – IL35, heterogenní skupina molekul  molekulová hmotnost 14 -16 kDa  regulují vývoj, diferenciaci a aktivaci lymfocytů  vykazují řadů účinků na různé typy buněk a tkání



interferony: složky přirozených (neadaptivních) antivirových obranných mechanismů  INF-α, INF-β inhibují replikaci virové nukleové kyseliny v napadané buňce  INF-γ aktivuje makrofágy a mastocyty, stimuluje expresi molekul MHC, induktor zánětu

Biologické účinky interleukinu-1 prozánětlivé účinky aktivace fibroplastů produkce kolagenu produkce hlenu produkce proteinů akutní fáze

vliv na imunitní buňky růst a diferenciace lymfocytů indukce protinádorové imunity indukce protiinfekční imunity indukce tvorby hemopoetických cytokinů aktivace NK-buněk

interleukin-1

vliv na oběhový systém aktivace endotelu exprese adhesinů vasodilatace, hypotense, šok akumulace neutrofilů zvýšení srdeční činnosti hyperkalcemie pokles koncentrace iontů Zn a Fe

vliv na neuroendokrinní systém anorexie horečka ospalost

Historické rozdělení cytokinů 

interleukiny: IL1 – IL35, heterogenní skupina molekul  molekulová hmotnost 14 -16 kDa  regulují vývoj, diferenciaci a aktivaci lymfocytů  vykazují řadů účinků na různé typy buněk a tkání



interferony: složky přirozených (neadaptivních) antivirových obranných mechanismů  INF-α, INF-β inhibují replikaci virové nukleové kyseliny v napadané buňce  INF-γ aktivuje makrofágy a mastocyty, stimuluje expresi molekul MHC, induktor zánětu

Historické rozdělení cytokinů 

hemopoetické diferenciační faktory CSF (z angl. colony stimulating factors - faktory stimulující kolonie):  G-CSF – stimulují diferenciaci granulocytů  M-CSF – stimulují diferenciaci monocytů  GM-CSF – stimulují diferenciaci obou typů buněk



transformační růstové faktory TGF (z angl. transforming growth factor):  TGF-α – stimuluje zánět, mitosu a hojení ran  TGF-β – inhibuje mitosu, má protizánětlivé účinky, indukuje tvorbu IgA a uplatňuje se při regeneraci tkání  TGF-α a TGF-β jsou strukturně odlišné molekuly

Historické rozdělení cytokinů  



faktory nekrotisující nádory TNF (z angl. tumor necrosis factor): diferenciační faktory a stimulátory cytotoxicity  TNF-α – membránový protein, induktor lokálního zánětu, aktivuje endotel, spolu s Fas indukuje apoptosu; je produkován monocyty/makrofágy, NK buňkami a mastocyty  TNF-β (lymfotoxin α, LT-α) – sekretovaný protein, aktivace lymfocytů a cytolysy  lymfotoxin-β - aktivace lymfocytů a cytolysy chemokiny:  proteiny o molekulové hmotnosti 7 – 8 kDa  20 – 50 % homologie v primární struktuře  atrahují leukocyty do místa zánětu  jsou buněčně specifické → určují skladbu leukocytárních infiltrátů v místě zánětu  interleukin IL-8 – hlavní chemotaktická látka pro neutrofily  MIP-1α a MIP-1β (z angl. macrophage inflamatory protein) - chemotaktické faktory pro monocyty, granulocyty a T lymfocyty  MCP-1 (z angl. membrane cofactor protein) a RANTES (z angl. regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted) - chemotaktické faktory pro monocyty a eosinofily

Funkční rozdělení chemokinů      

cytokiny podporující zánětlivou reakci  TNF-α, IL-1α, IL-1β, MIF, IL-18, IL-22 a další cytokiny potlačující zánětlivou reakci  TNF-β, IL-4, IL-6, IL-10 a další cytokiny s vlastnostmi růstových faktorů hemopoetických buněk  M-CSF, GM-CSF, IL-2 až IL-7, IL-9 a další cytokiny účastnící se humorální (protilátkové) imunity  TGF-β, IL-4, IL-5, IL-10 a další cytokiny účastnící se buněčně zprostředkované imunity  TNF, LT-β, GM-CSF, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 a další cytokiny s antivirovým účinkem  interferony INF-α, INF-β, INF-γ, interleukiny IL-28, IL-29

Receptory cytokinů IL-2

IL-3 IL-4

β

α α

Jak1

γc

Jak3

γc

Jak1

Jak3

α

Jak1

βc

Klonální systém aktivace T a B lymfocytů B zralé efektorové buňky

antigen + 2.signál B

B

M B B zralé efektorové buňky

antigen + 2.signál B

B diferenciace genová rekombinace kmenová buňka

M B paměťové buňky

B

naivní lymfocyty

Fagocytosa poměrné zastoupení

druh buněk

doba života

%

v krvi (hodiny)

v tkáních (dny)

60-70

6

2

eaosinofily

2-5

6-12

4-10

basofily

<2

neutrofily

monocyty/makrofágy

neutrofil

-

5-10

eosinofil

8

monocyt

Fagocytosa - extravazace

integrin L-selektin

mucin

ICAM

receptory chemokinů

Chemotaktické signály neutrofilů

poškozený epitel

infikovaný epitel

IL-8

PAF

leukotrien B4 neutrofil C3a a C5a složky komplementu makrofág

Fagocytosa 

receptory rozpoznávající pathogen PRR (z angl. pathogen recognition receptor)  povrchové struktury sdílené různými mikroorganismy PAMP (z angl. pathogen associated molecular pattern)  evolučně velmi staré a konservované  nepostradatelné pro mikroorganismy  endotoxiny (lipopolysacharidy), peptidoglykan, glukany a manany (kvasinky, plísně), fosfolipidy (apoptické savčí buňky)  jsou rozpoznávány humorálními nespecifickými obrannými mechanismy (komplement, proteiny akutní fáze)



manosový receptor (polysacharidy obsahující manosu) galaktosový receptor (galaktosylové zbytky na povrchu senescentních erytrocytů) CD14 (lipopolysacharidy)





Fagocytosa 

Toll-like receptory (TLR)  lipopolysacharidy  lipopolyproteiny  glykolipidy  lipoteichoová kyselina  virová RNA a DNA  poriny  lokalisace: buněčný povrch a intracelulární membrány (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9)  aktivace TLR spouští expresi prozánětlivých cytokinů (IL-1, IL-6, TNF, IL-8) a adhesivních molekul na povrchu APC



scavengerové (uklízecí) receptory  polyanionické sloučeniny – kyselina teichoová, fosfolipidy (apoptické buňky)

Fagocytosa 

Fc receptory  částice opsonisované protilátkami



komplementové receptory  částice opsonisované složkami komplementu



opsoniny  protilátky  C3b, iC3b, C3dc  lektin vázající manosu (manosa a N-acetylglukosamin bakterií, hub a prvoků)  zahajuje lektinovou cestu aktivace komplementu  idukuje vazbu C3b a váže se na receptory C1q

Fagocytosa 

opsoniny  fibronektin  plamatický protein (koagulace krve a hojené poškozené tkáně)  vazebná místa pro fibrin, kolagen a C1q  fagocytosa bez účasti Fc a komplementových receptorů 

C-reaktivní protein  pentraxin – každá z pěti podjednotek váže dva ionty Ca2+  fosfocholin bakteriálních polysacharidů  přetrvává u chronických zánětů



sérový amyloid P  lektin akutní fáze

Opsonisace usnadňuje rozpoznání cizorodé částice a její fagocytosu

Fagocytosa

pohlcovaná částice fagocytovaná částice

pohlcovaná částice fagocytovaná částice

Fagocytosa – mikrobicidní buněčné mechanismy 

složky granul:  defenziny  serinové proteasy (katepsin B, D a G)  lysozym  kyselé hydrolasy  laktoferin



mechanismy respiračního vzplanutí: reaktivní kyslíkové intermediáty ROI  singletový kyslík  peroxid vodíku → + Cl- → HOCl  hydroxylový radikál



Fagocytosa – mikrobicidní buněčné mechanismy 

reaktivní dusíkaté intermediáty RNI  oxid dusnatý (NO synthasa)



účinek volných radikálů:  nenasycené mastné kyseliny (ztráta dvojných vazeb, tvorba peroxidů a aldehydů → změna propustnosti membrán)  proteiny (agregace a fragmentace molekul, změna enzymové nebo biologické aktivity)  DNA (poškození basí, mutace, inhibice proteosythesy)

Dendritické buňky   

nejúčinější buňky specialisované na presentaci antigenu spojovací článek mezi přirozenou a antigenně specifickou částí imunitního systému nezralé (myeloidní) DC:  výskyt: kůže sliznice dýchacího zažívacího traktu (odběr potravních a vdechnutých antigenů), v malém množství ve všech orgánech a tkáních  v nepřítomnosti infekce pohlcují odumřelé buňky zdravých tkání a molekuly rozpuštěné v mezibuněčné tekutině → autoantigeny presentují T lymfocytům → utlumení T lymfocytů, nebo transformace do regulačních T lymfocytů → zachování tolerance vůči vlastním tkáním  kontakt s exoantigenem nebo nekrotickými buňkami → aktivace a maturace DC → ztráta schopnosti fagocytosy

Dendritické buňky 

  

   

zralé DC: účinné APC, zvýšená exprese MHC glykoproteinů, adhesivních molekul a cytokinů pro stimulaci naivních T lymfocytů (IL-1, IL-6, TNF, IL-12) stav zralosti během 48 h (ireversibilní proces) doba života 2 – 3 dny plazmacytoidní DC: receptory TLR-7 a TLR-9 (stimulovány virovou RNA a DNA) IL-3R – hlavní identifikační znak pDC produkce: INF-α (aktivace NK-buněk) biologická funkce: stimulace T lymfocytů

Basofily a mastocyty  

 

bazofily a mastocyty (žírné buňky) jsou dvě odlišné buněčné populace vyvíjejí se ze stejného prekursoru v kostní dřeni mají podobnou enzymovou výbavu granulocyty neschopné fagocytosy

Mastocyty 

dva typy buněk – pojivové a slizniční



výskyt:  střevní sliznice (20 000 v 1 mm2)  kůže (10 000 v 1 mm2)  plíce (500 – 4 000 v 1 mm2)



receptory a povrchové molekuly:  FcεRI vysokoafinitní receptor pro IgE  receptory pro IgG  komplementový receptor C5aR  adhesivní molekuly (β1, β7 integriny, L-selektin)

Degranulace mastocytů a basofilů po agregaci IgE-receptorů

Hořejší V., Bartůňková J. (2009): Základy imunologie, 4. vydání, Triton Praha, 46.

granule opouštějící buňku

Mastocyty 

produkce:  leukotrien C4 a D4, prostaglandin D2, TNF (aktivace fagocytů, produkce adhezivních molekul na endotelu), TGF-β (hojení poškozené tkáně), IL-5 (stimulace eosinofilů), MIP-1 (chemotaxe a aktivace monocytů, granulocytů a T lymfocytů), IL-6 (stimulace synthesy Ig v plasmocytech) → rozvoj lokálního zánětu  lysozomy – hydrolytické enzymy, proteoglykany (heparin, chondroitinsulfát), biogenní aminy (histamin, serotonin)



biologická funkce:  ochrana organismu proti parasitům  jedny z prvních buněk aktivovaných při zánětu  regulace imunitní odpovědi  "komunikace" mezi imunitním a nervovým systémem  zabezpečují fysiologické funkce sliznic a pojivových tkání



přecitlivělost časného typu (pylová zrna, roztoči)

Proteiny komplementové kaskády mol. hmotnost

konc. v séru

kDa

μg·ml-1

produkty štěpení

mol. hmotnost

konc. v séru

kDa

μg·ml-1

produkty štěpení

proteiny klasické cesty aktivace komplementu

proteiny alternativní cesty aktivace komplementu

C1q

410

190

properdin (P)

220

25

C1r

83

50

D

23,5

3

C1s

83

50

B

100

240

Ba, Bb

C4

209

430

C4a, C4b

C3

190

1300

C3a, C3b

C2

117

30

C2a, C2b

C3

190

1300

C3a, C3b

inhibitor C1

105

180

regulační proteiny

proteiny terminální fáze C5

206

75

C5a,C5b

C6

95

60

faktor I

93

50

C7

120

55

faktor H

150

520

C8

163

80

C9

79

160

Komplement 

hlavní biologické funkce komplementu:  opsonisace (C3b)  chemotaxe a aktivace lymfocytů (C3a, C5a, Ba)  poškození membrány, lysace cílové buňky (C5b – C9)



součást přirozených neadaptivních obranných mechanismů  alternativní cesta aktivace komplementu



součást antigenně specifických (humorálních, protilátkových) obranných mechanismů  klasická cesta aktivace komplementu  lektinová cesta aktivace komplementu

Alternativní cesta aktivace komplementu

Hořejší V., Bartůňková J. (2009): Základy imunologie, 4. vydání, Triton Praha, 51-54

Klasická cesta aktivace komplementu

Hořejší V., Bartůňková J. (2009): Základy imunologie, 4. vydání, Triton Praha, 51-54

Lytická fáze komplementové kaskády

Hořejší V., Bartůňková J. (2009): Základy imunologie, 4. vydání, Triton Praha, 51-54

Komplement 

cílové buňky  heterogenní lymfocyty  jaderné buňky (cizorodé i vlastní, antigenně pozměněné, infikované viry)  viry, bakterie, plísně



rezistence cílových buněk proti destruktivnímu účinku komplementu  lipopolysacharidy nebo peptidoglykan znemožňují adhezi přímo na lipidovou dvouvrstvu  kapsule bohaté na sialovou kyselinu podporují vazbu faktoru H a štěpení C3b (inhibice vzniku C3-konvertasy)

Regulace komplementu 

klasická cesta aktivace komplementu  C1 inhibitor – inhibice štěpení C2 a C4  faktor I a protein vázající C4  štěpení C4b  disociace C2a z komplexu C4bC2a  DAF, receptor CR1 a MCP (povrch vlastních buněk)  inhibice asociace C4b a C2a (DAF, CR1)  disociace C2a z komplexu klasické C3 konvertasy (DAF, CR1)  štěpení C4b faktorem I (CR1, MCP)

Regulace komplementu 

alternativní cesta aktivace komplementu  DAF, MCP – disociace alternativní C3-konvertasy  faktor I (MCP, faktor H)  štěpení C3b na inaktivní iC3b s následným štěpením na C3c a C3dg



lytická fáze komplementové kaskády  protektin – znemožňuje vytvoření lytického kanálu

Receptory molekul komplementu  

 

receptor CR1 (CD35) výskyt:  povrch B lymfocytů, neutrofilů, monocytů/makrofágů, erytrocytů, folikulárních dendritických buněk, glomerulárních epiteliálních buněk ligandy: C3b, iC3b a C4b biologická funkce:  rozpoznávání opsonisovaných částic neutrofily, monocyty/makrofágy, aktivace procesu fagocytosy  ochrana vlastních buněk před efektorovými účinky komplementové kaskády (štěpení C3b na iC3b s následným štěpením iC3b na C3c a C3dg)  na povrchu erytrocytů a trombocytů slouží k záchytu imunokomplexů a jejich transportu k jaterním a slezinným makrofágům  CR1 spolu s CR2 je receptorem aktivace B lymfocytů

Receptory molekul komplementu  





  



receptor CR2 (CD21) výskyt:  povrch B lymfocytů, folikulárních dendritických buněk a některých epiteliálních buněk ligandy: iC3b, C3dg, Epstein-Barr virus, INF-α biologická funkce:  aktivace B lymfocytů receptor CR3 (CD18/CD11b) výskyt:  povrch buněk myeloidní linie ligandy:  iC3b, sacharidové složky mikroorganismů (přímá vazba Saccharomyces cerevisiae) biologická funkce:  zprostředkovává fagocytosu částic opsonisovaných iC3b, jako adhesivní molekula zprostředkovává prostup leukocytů cévní stěnou

Receptory molekul komplementu        

receptor CR4 (CD18/CD11c) leukocytární integrin výskyt: povrch myeloidních, lymfoidních buněk, tkáňové makrofágy ligandy: iC3b (za přítomnosti Ca2+) receptory C3aR a C5aR výskyt: monocyty/makrofágy, granulocyty, mastocyty ligandy: C3a, C5a biologická funkce:  chemotaktické receptory, indukují degranulaci mastocytů

Biologická funkce komplementu lyse cizorodých buněk, bakterií a virů

zvýšení propustnosti kapilárních cév degranulace mastocytů

komplement odstraňování imunitních komplexů

opsonisace a fagocytosa

aktivace B lymfocytů produkce protilátek

B

chemotaxe fagocytů aktivace neutrofilů