Mendlova Universita V Brně Agronomická Fakulta Ústav morfologie, fyziologie a genetiky zvířat
Význam leptinu a ghrelinu v živočišném organismu Bakalářská práce
Vedoucí práce: Ing. Aleš Pavlík, Ph.D.
Vypracovala: Tereza Tužinská Brno 2012
PROHLÁŠENÍ
Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci na téma Význam leptinu a ghrelinu v živočišném organismu vypracovala samostatně a použila jen parametrů, které cituji a uvádím v přiloženém seznamu literatury. Bakalářská práce je školním dílem a může být použita ke komerčním účelům jen se souhlasem vedoucího bakalářské práce a děkana Agronomické fakulty Mendelovy univerzity v Brně. dne ………………………………
podpis ……………………………
PODĚKOVÁNÍ Tímto bych chtěla poděkovat panu Ing. Aleši Pavlíkovi Ph. D. za cenné rady, podnětné připomínky a celkovou vstřícnost a podporu při zpracování této bakalářské práce.
ABSTRAKT Cílem této bakalářské práce bylo vypracování podrobného literárního přehledu na téma význam leptinu a ghrelinu v živočišném organismu. Práce je rozdělena do několika sekcí, které poskytují informace o jednotlivých účincích a významech těchto hormonů. Ghrelin a leptin jsou významné hormony zejména v regulaci nutričního stavu a reprodukce, hlavně pak v souvislosti s neplodností. Vliv však mají také na centrální nervovou soustavu a celkovou imunitní odpověď organismu. Jako hormony, které regulují nutriční stav a příjem potravy mají i významný vliv v gastrointestinálním traktu a v oblasti masné užitkovosti. Obsah literárního přehledu zahrnuje poznatky a výsledky ze studií ghrelinu a leptinu prováděných po celém světě. Klíčová slova: ghrelin, leptin, reprodukce, masná užitkovost
ABSTARCT The aim of this thesis was to develop a detailed review of the literature on the importance of leptin and ghrelin in animal organism. The work is divided into several sections that provide information about the individual meanings and effect of these hormones. Ghrelin and leptin are important hormones, especially in the regulation of nutritional status and reproduction, mainly in connection with infertility. But they also have influence on the central nervous system and the overall immune response. As the hormones that regulate nutritional status and food intake also have a significant effect in the gostrointestinal tract and in meat production. The content includes a review of the literature findings and results from studies of ghrelin and leptin conducted around the world.
Keywords: ghrelin, leptin, reproduction, meat production
OBSAH
1
ÚVOD ....................................................................................................................... 7
2
CÍL PRÁCE............................................................................................................. 8
3
LITERÁRNÍ PŘEHLED ....................................................................................... 9 3.1 LEPTIN .................................................................................................................. 9 3.1.1
Vliv leptinu na CNS .................................................................................. 10
3.1.1.1
Sekrece v období vývoje mozku ......................................................... 10
3.1.1.2
Úloha leptinu v hypotalamu ................................................................ 10
3.1.1.3
Období rozvoje CNS ........................................................................... 11
3.1.2
Souvislost leptinu s imunitou ................................................................... 11
3.1.2.1 3.1.3
Náchylnost k infekčním onemocněním .............................................. 12
Vliv leptinu na regulaci nutričního stavu ............................................... 12
3.1.3.1
Energetická homeostáza ..................................................................... 13
3.1.3.2
Leptin jako signál hladovění ............................................................... 13
3.1.4
Funkce leptinu v zažívacím traktu .......................................................... 14
3.1.4.1
Účinek leptinu na motilitu gastrointestinálního traktu ....................... 14
3.1.4.2
Účinek leptinu na vstřebávání živin.................................................... 14
3.1.4.3
Leptin jako trofický faktor v gastrointestinálním traktu ..................... 15
3.1.5
Účinky leptinu v oblasti reprodukce ....................................................... 15
3.1.5.1
Sekrece gonadotropinů ....................................................................... 16
3.1.5.2
Období puberty ................................................................................... 16
3.1.5.3
Vliv leptin na pohlavní dimorfismus .................................................. 17
3.1.5.4
Gonadální steroidogeneze ................................................................... 17
3.1.5.5
Období gravidity ................................................................................. 18
3.1.6
Vztah leptinu k masné užitkovosti .......................................................... 19
3.1.6.1
Skot ..................................................................................................... 19
3.1.6.2
Prasata ................................................................................................. 20
3.1.6.3
Jehňata ................................................................................................ 20
3.2 GHRELIN ............................................................................................................. 21
3.2.1
Vliv ghrelinu na CNS ................................................................................ 21
3.2.2
Souvislost ghrelinu s imunitou ................................................................. 22
3.2.3
Vliv ghrelinu na regulaci nutričního stavu ............................................. 22
3.2.3.1
Krátkodobé účinky ghrelinu na příjem potravy .................................. 23
3.2.3.2
Dlouhodobé účinky ghrelinu na energetickou homeostázu ................ 23
3.2.4
Funkce ghrelinu v zažívacím traktu........................................................ 24
3.2.4.1 3.2.5
Účinek ghrelinu na motilitu zažívacího traktu .................................... 24
Účinky ghrelinu v oblasti reprodukce ..................................................... 24
3.2.5.1
Sekrece gonadotropinů ....................................................................... 25
3.2.5.2
Období puberty ................................................................................... 25
3.2.5.3
Gonadální steroidogeneze ................................................................... 26
3.2.5.4
Období gravidity ................................................................................. 27
3.2.6
Vztah ghrelinu k masné užitkovosti ........................................................ 27
4
ZÁVĚR .................................................................................................................. 29
5
SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY................................................................. 30
1
ÚVOD Leptin objevený roku 1994 patří mezi látky, které ovlivňují metabolické
pochody a díky svým účinkům v organismu zaujímá z hlediska zájmu odborné i laické veřejnosti prominentní místo. Je to protein též nazýván jako hormon sytosti. Jeho syntéza probíhá hlavně v tukové tkáni, konkrétně v adipocytech. Jeho produkci však zprostředkovávají i jiné tkáně jako například hnědá tuková tkáň, epitel prsní žlázy, placenta, oocyty, hypotalamus, hypofýza, žaludeční sliznice a kosterní svalovina. Za komplementární prvek k leptinu je považován takzvaný hormon hladughrelin. Je to periferní orexigenní peptid jež byl objeven poměrně nedávno a to v roce 1999. Jeho syntéza probíhá hlavně v enteroendokrinních buňkách žaludeční sliznice v menší míře pak i v pankreatu, v sliznici tenkého a tlustého střeva a v neposlední řadě i v centrální nervové soustavě. Tento gastrointestinální a tukový hormon se podílí na regulaci mnoha metabolických procesů v organismu, zejména na regulaci příjmu potravy, jak už naznačují jejich česká synonyma, a ovlivňují adaptaci na nedostatek či nadbytek potravy. Podílí se i na udržení energetické homeostázy a na metabolismu kostí, tuků a glukózy. Vliv mají na kardiovaskulární a pankreatické funkce a ovlivňují i imunitní odpověď organismu. Ghrelin je též ligand, který se váže na specifické receptory buněk hypofýzy a tím spouští sekreci růstového hormonu, adenokortikotropního hormonu a prolaktinu. Tyto hormony mají i zásadní význam v oblasti reprodukce. Svými účinky ovlivňují gonadální funkce a nástup i průběh puberty. Ovlivňují i plodnost samotnou a jejich nadbytek či nedostatek je spojován s neplodností. Důležitou roli hrají i v období gravidity či březosti, kdy ovlivňují vývoj centrální nervové soustavy i samotného plodu a účastní se porodu. Jejich význam je velmi důležitý i z hlediska masné užitkovosti hospodářských zvířat, kdy svým působením ovlivňují metabolismus a ukládání tuku, kdy důležitým požadavkem spotřebitelů je zejména maso s nižším obsahem tuku a skvělými senzorickými vlastnostmi. Tyto požadavky jsou však v negativní korelaci a jediným pojítkem mezi nimi je obsah intramuskulárního tuku. I jeho obsah ovlivňují tyto dva peptidy.
7
2
CÍL PRÁCE
Cílem této bakalářské práce je získat co nejvíce informací a vědeckých poznatků na téma význam leptinu a ghrelinu v živočišném organismu. Tyto informace vyhledat a zpracovat odpovídající odbornou literaturu, prostudovat vědecké studie a analýzy a vypracovat odpovídající literární rešerži.
8
3
LITERÁRNÍ PŘEHLED
3.1 Leptin Leptin je protein produkovaný zejména tukovou tkání, konkrétně tukovými buňkami (adipocyty). Byl objeven roku 1994 a byl první objevenou látkou, kterou produkuje tuková tkáň (Vitari et. al., 2010). Jedná se o protein složený ze 167 aminokyselin, jehož terciální strukturu tvoří čtyři antiparalelní alfa-helixy, které jsou spojeny jedním krátkým a dvěma dlouhými spoji. Je produktem Ob genu, který byl v prvopočátku klonován u myší při výzkumu obezity. U lidí je tento gen lokalizován na sedmém chromozomu na pozici 7q31.3. Leptin není tvořen pouze v bílé tukové tkáni ale i na mnoha jiných místech v organismu. Je produkován i hnědou tukovou tkání, epitelem prsní žlázy, placentou, oocyty, buňkami granulózy preovulačních folikulů, hypotalamem, hypofýzou, žaludeční sliznicí či kosterní svalovinou (Auwerx, Steals, 1998). K sprostředkování své fyziologické funkce je nezbytné, aby se leptin navázal na specifický receptor, tzv. Ob-receptor. V organismu existuje šest izoforem tohoto receptoru a to Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Rf, ale pouze forma Ob-Rb obsahuje intracelulární strukturu potřebnou k aktivaci buněčných signálů. Tato se vyskytuje v hypotalamu a endometriu, ostatní izoformy se podílejí na transportu leptinu v organismu (Harvey, Ashford, 2003). Leptin má v organismu mnoho funkcí. Hlavním je regulace příjmu potravy a adaptace na hladovění. Dále však udržení energetické homeostázy, metabolismus kostí, tuků a glukózy. Významnou roli má i v reprodukci, v regulaci nástupu puberty. Taktéž se podílí na regulaci kardiovaskulárních a imunitních fukcí (Procaccini et. al., 2011).
9
3.1.1 Vliv leptinu na CNS
3.1.1.1 Sekrece v období vývoje mozku Leptin je jedním z prvních hlavních metabolických hormonů, který se objevuje během vývoje. V raném věku je bílá tuková tkáň minimální, ale i přesto byly u myší i v tomto raném věku hladiny leptinu v krvi významné. Během embryonálního vývoje produkují leptin různé tkáně. Třináctý den embryonálního vývoje se leptin nachází v játrech a chrupavkách kostních konstrukcí. Kromě toho, že si embryo vyrábí leptin samo, mění se hladiny leptinu také v průběhu gravidity, ale zda leptin prochází placentou z těla matky, není doposud zcela jasné. Cirkulující leptin výrazně vzroste v průběhu postnatálního vývoje. Toto je způsobeno vyšší produkcí mRNA jak v bílé tukové tkáni, tak v tukové tkáni hnědé. Mechanismy, které jsou základem těchto transkripčních změn, jsou do značné míry neznámé. Zvýšení hladiny leptinu v prvních týdnech postnatálního vývoje může být způsobeno požitím mateřského mléka a tuku v něm obsaženého. Tuk v potravě tedy může ovlivnit expresi leptinu. Po odstavu nastává koordinovaný pokles hladiny mRNA leptinu a peptidů. Je to způsobeno přechodem z mateřského mléka na stravu pro dospělé jedince. Transport leptinu se zdá být vývojově regulován (Bouret, 2010).
3.1.1.2 Úloha leptinu v hypotalamu Hypotalamus podstupuje ohromný růst, který začíná již během gravidity a pokračuje v poporodním období. Během tohoto vývojového období, dochází k řadě procesů formování hypotalamického jádra, které se podílí na kontrole příjmu potravy a energetické bilance. Hypotalamická neurogeneze a buněčná migrace probíhá v polovině gravidity, zatímco k organizaci nových spojů dochází až během časného postnatálního období. Je prokázáno, že leptin programuje hypotalamické organizace během raného vývoje (Bouret, 2010). Hromadí se důkazy o tom, že leptin hraje významnou roli i v regulaci neuroendokrinní funkce, kromě zprostředkování stavu energetických zásob v CNS. 10
Například v reprodukčním systému, je nedostatek leptinu na zvířecích modelech spojen s reprodukční dysfunkcí. Leptin také urychluje nástup puberty. Leptin má zásadní souvislost mezi dostatečnou energetickou zásobou a reprodukční funkcí. U různých zvířecích modelů leptin obnovuje uvolňování luteinizačního hormonu, jež je během hladovění oslaben. Je tedy pravděpodobné, že při dostatečném výživném stavu leptin zahajuje komplexní proces nástupu puberty. Další důležitou funkcí leptinu je regulace metabolismu kostí. Leptin prostřednictvím svých akcí v hypotalamu je silným inhibitorem kostní formace (Harvey, Ashford, 2003).
3.1.1.3 Období rozvoje CNS Nedávné důkazy naznačují, že leptin hraje v rozvoji CNS významnou roli. Nutriční změny a hladina leptinu během časného života mohou mít dopad na strukturu hypotalamu. Potomstvo obézních matek má zvýšenou hladinu leptinu během postnatálního života a snižuje tak odpověď na leptin během kritického období vývoje. Toto potomstvo také vykazuje abnormální vývoj nervových projekcí. Škodlivé účinky obezity matek v hypotalamickém vývoji nejsou omezeny pouze na změny v nervových projekcích
během
postnatálního
vývoje.
Neurogeneze
hypotalamu
během
embryonálního vývoje je také ovlivněna obsahem tuku v potravě matek (Bournet, 2010). Nedostatek leptinu nebo rezistence k jeho účinku vede ke snížení hmotnosti mozku, obsahu bílkovin a zvýšení růstového hormonu. Nicméně postnatální podávání leptinu normalizuje hladiny tohoto hormonu a hmotnost mozku. Leptin má tedy významný vliv na nedostatky ve vývoji CNS (Harvey, Ashford, 2003).
3.1.2 Souvislost leptinu s imunitou S nedostatkem leptinu nebo nefunkčností jeho receptoru vzniká řada vad týkající se jak buněčné tak humorální imunity. Například lidé s vrozeným nedostatkem leptinu mají mnohem vyšší výskyt infekčních chorob souvisejících s úmrtím v dětství (Hebbar et. al., 2010). Řada studií na myších prokázala, že účinky leptinu na imunitní systém 11
jsou jak přímé tak i nepřímé. Leptin hraje roli ve všech buňkách zapojených do přirozené imunity (Procaccini et. al., 2011). Jedná se o rovnováhu mezi metabolickou funkcí a počtem Th1 a Th2 buněk, které jsou schopné funkčně potlačit imunitní a autoimunitní reakce. Leptin přispívá k ochraně před infekční agens, ale zároveň ke ztrátě autoimunity. Snížení hladiny leptinu má za následek zhoršenou odpověď Th1 buněk a indukci Treg buněk, čímž se sníží imunokompetence jak u lidí tak u myší a zvyšuje se náchylnost k infekcím (Meyers et. al.,2005). Naopak vysoká hladina leptinu produkovaného adipocyty odpovídá za změnu metabolických funkcí. Tato vysoká hladina bývá často spojena s inzulinovou rezistencí. Dochází k nárůstu Th1 buněk a zvýšenému vylučování protizánětlivých cytokinů, ale zároveň k snížení podílu a šíření Treg buněk. S nárůstem počtu Th1 buněk se také vyskytuje vyšší počet CD8 a T-buněk, makrofágů a žírných buněk. Přebytek leptinu může vést k rezistenci a imunitní buňky, zejména u obézních jedinců, se tak stávají více náchylné k infekčním chorobám. Signalizace leptinu v regulaci imunitního systému hraje ústřední roli. Centrální nervový systém je prostřednictvím periferního centrálního systému schopen přímo modulovat imunitní funkce (Fantuzzi, 2008).
3.1.2.1 Náchylnost k infekčním onemocněním Je prokázána souvislost mezi podvýživou a náchylností k infekci. Je známo, že nutriční nedostatek narušuje buněčnou imunitu. Podvýživa je nejčastější příčinou sekundární imunodeficience (Procaccini et. al.,2011).
3.1.3 Vliv leptinu na regulaci nutričního stavu Příjem potravy je jedna z nejkomplexnějších funkcí v organismu. Jedná se o souhru několika systémů zejména pak centrálního nervového systému, tukové tkáně a gastrointestinálního traktu. Podstatnou funkci má však i štítná žláza, gonády a kosterní svalstvo (Kotrbáček, 2007).
12
Tuková tkáň je velice hormonálně aktivním orgánem. Tvorba leptinu je ovlivněna velikostí a umístěním adipocytů a místem působení jsou receptory v hypotalamu, jež informují centrální nervový systém o množství tukové tkáně v organismu (Bronský, Průša, 2008).
3.1.3.1 Energetická homeostáza Leptin je též nazýván jako hormon sytosti. Čím má organismus větší zásobu tukové tkáně, tím je produkce leptinu větší a jeho účinkem pak dochází k potlačení apetitu. Tímto mechanismem organismus kontroluje úroveň svých energetických zásob a tím i hmotnost (Kotrbáček, 2007). Bylo zjištěno, že jeden z nejtypičtějších a nejznámějších myších modelů chorobné obezity ob/ob myší nese nulovou mutaci genu pro leptin. Nepřítomnost leptinu je tedy přímým důsledkem obezity těchto myší. Podáváním leptinu dojde k potlačení nadměrného příjmu potravy. Tento objev vyvolal naděje vědců k možnosti podávání leptinu jako léku na obezitu. Ale právě hladiny leptinu u obézních jedinců jsou naopak zvýšeny proporcionálně k obsahu tuku v organismu a jeho podávání k redukci hmotnosti nevede (Geary, 2004). Celkový pokles hmotnosti snižuje i hladiny leptinu. Například vysoce trénovaní vytrvalostní sportovci, lidé s mentální anorexií a s podvýživou z různých příčin, obecně lidé s velmi nízkým obsahem tuku v těle mají hladiny leptinu velmi nízké až neměřitelné. Leptin lze tedy považovat za periferní signál podávající informace centru sytosti v hypotalamu o stavu energetických zásob v organismu (Dardeno et. al., 2010).
3.1.3.2 Leptin jako signál hladovění Existují přesvědčivé důkazy o tom, že dominantní činností leptinu je působit jako signál pocitu hladu. Hladina leptinu velmi rychle klesá v období hladovění a spouští nárůst glukokortikoidů, snížení tyroxinu a růstových hormonů. Lze tedy soudit, že nedostatek leptinu je vnímán jako stav naprostého hladovění, což vede ke kompenzační reakci jako je hyperfagie, snížení rychlosti metabolismu či změny hladiny hormonů, které slouží k obnově energetické rovnováhy (Ahima, Osei, 2004). 13
3.1.4 Funkce leptinu v zažívacím traktu
3.1.4.1 Účinek leptinu na motilitu gastrointestinálního traktu Leptin má komplexní účinky na hybnost trávícího aparátu. Bylo prokázáno, že nedostatek leptinu urychluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje tranzitní činnost a zkracuje celkovou dobu průchodu tráveniny tenkým střevem (Dardeno et.al., 2010). Leptinem
indukované
inhibice
příjmu
potravy
a
stimulace
sekrece
pankreatických exokrinních látek může být blokována receptory cholecystokininů. Jedna studie ukázala, že buňky produkující cholecystokinin mají receptory leptinu a jsou
stimulovány
přítomností
leptinu.
Dodání
leptinu
zvyšuje
koncentraci
cholecystokininu v krevním séru. Krmení snižuje množství leptinu v žaludeční šťávě a zvyšuje množství leptinu v dvanáctníku. Cholecystokinin sám zvyšuje uvolňování leptinu z žaludečních žláz, což naznačuje, že leptin a cholecystokinin mají pozitivní zpětnou vazbu. Klíčovou roli v pozorovaných účincích leptinu na střevní motilitu má modulace vagových vláken a přítomnost cholecystokininu (Hebbar et. al., 2010).
3.1.4.2 Účinek leptinu na vstřebávání živin Dostupné údaje naznačují, že leptin má komplexní účinek na absorbci živin. Bylo prokázáno, že leptin snižuje vstřebávání sacharidů inhibicí D-glukózy. Protein, tzv. přenašeč glukózy vyskytující se ve střevní sliznici je zodpovědný za vstřebávání glukózy. Systémová správa leptinu snižuje aktivitu tohoto proteinu prostřednictvím různých mechanismů (Chilliard et. al., 2002). Je také prokázáno, že leptin zvyšuje absorbci produktů trávení bílkovin tedy peptidů prostřednictvím di-tripeptidového přepravce PEPT1. V dlouhodobém horizontu leptin zvyšuje překlad a mRNA výrobu PEPT1 v tenkém střevě. PEPT1 má velmi důležitou roli při vstřebávání živin, stejně jako i několika typů léčiv. Lepší pochopení úlohy leptinu v regulaci tohoto peptidového dopravce může objasnit klinické aplikace leptinu (Hebbar et. al., 2010). Intravenózní aplikací leptinu klesá apolipoprotein-IV, jehož syntéza je stimulována vstřebáváním tuků. Leptin inhibuje sekreci triacyglycerolů a biosyntézu 14
apolipoproteinů B-100 a B-48 a výstup chylomikronů a lipoproteinů s nízkou hustotou a zvyšuje absorbci kyseliny máselné. Butyrát s krátkým řetězcem mastných kyselin, jež je vyroben mikrobiální fermentací sacharidů, je hlavním zdrojem energie v buňkách střevní sliznice a působí i protizánětlivě (Ahima, Osei, 2004).
3.1.4.3 Leptin jako trofický faktor v gastrointestinálním traktu Ačkoliv v literatuře není zmínka o tom, že leptin stimuluje růst sliznice v gastrointestinálním traktu, existuje několik studií o tom, že leptin působí jako trofický faktor v zažívacím traktu a může stimulovat střevní proliferaci buněk, pouze pokud je však podáván z vnějšku (Dardeno et. al., 2010). U novorozených selat, kterým byl leptin podáván, bylo prokázáno, že má stimulační účinek na rozvoj střevní sliznice, šíření epiteliárních buněk sliznice a enzymatickou činnost enterocytů (Hebbar et. al., 2010).
3.1.5 Účinky leptinu v oblasti reprodukce V roce 1996 bylo poprvé prohlášeno, že se leptin podílí na reprodukční funkci savců. Tento závěr byl odvozen od studií u myší OB/OB (myši s mutací genu pro leptin v důsledku hormonální nedostatečnosti). Samci i samice ob/ob myší byli obézní a neplodní. Omezení příjmu potravy a úbytek hmotnosti však k obnovení plodnosti nevedlo. Plodnost byla znovu obnovena s podáváním rekombinovaného leptinu. Plodnost samic myší byla obnovena i alternativními metodami jako například transplantací vaječníků či léčbou gonadotropiny. Tyto objevy podporují názor, že leptin působí na hypotalamus a hypofyzární osy a ne na vaječníky. Tento názor podporuje i obnova plodnosti jak u samic tak samců po podání rekombinovaného leptinu. Kromě tohoto mělo podávání leptinu u samic za následek zvětšení vaječníků a dělohy, u samců zvýšení hmotnosti varlat a semenotvorných tubulů, zvětšení tloušťky buněk epitelu semenotvorných tubulů a spermií vůbec (Goumenou et. al., 2002). Podávání leptinu myším v období před pubertou mělo za následek urychlení zrání pohlavních buněk a dřívější schopnost oplození a to o devět dní oproti jedincům, 15
jimž se leptin nepodával. Leptin má tedy kromě své normální reprodukční funkce u dospělých jedinců i zásadní vliv na počátku puberty a to na funkci gonád. (Holness et. al., 1999). Úloha leptinu v lidské reprodukci zůstává nejasná. Vliv na gonadální funkce, tedy na plodnost, je znám více než třicet let. Receptory hormonu byly identifikovány na vaječnících i na varlatech, leptin tedy může vykonávat okamžité kroky ve funkci reprodukčních žláz. Receptory leptinu byli objeveny i v děloze. Post-ovulační zvýšení hladiny sérového leptinu se týká možnosti implantace oplodněného vajíčka. Leptin tak může hrát roli ve vývoji embrya (Dardeno et. al., 2010).
3.1.5.1 Sekrece gonadotropinů Cirkulující hladiny leptinu jsou úzce korelovány s mírou tuku v přijatém jídle a rychle klesají díky kalorickému omezení. Mnoho důkazů nasvědčuje tomu, že leptin jako signál k hladovění zprostředkovává podvýživou vyvolané změny v reprodukční ose. V průkopnické studii provedené na myších bylo zjištěno, že hladovění brání poklesu leptinu a leptin výrazně otupuje změny v gonadální ose u samců a způsobuje zpoždění ovulace u samic. U mentální anorexie je těžká podvýživa spojena s extrémně nízkou hladinou leptinu v plazmě a mozkomíšním moku, s nízkou hladinou gonadotropinů a změnou menstruační funkce (Caprio et. al., 2002).
3.1.5.2 Období puberty Náznaky, že leptin má vliv na nástup puberty, vychází z pozorování, že ob/ob a db/db myši jsou neplodné a nedaří se jim podrobit normálnímu zrání pohlavních buněk, protože u těchto myší nastávají změny v hypotalamo-hypofyzární funkci. Je dobře známo, že omezení příjmu potravy způsobuje zpoždění nástupu puberty, když však opět začneme potravu podávat, toto zpoždění se vyruší. Kromě toho myší a lidské genetické modely s nedostatkem leptinu neumožní nástup puberty, léčba leptinem způsobí sekreci gonadotropinů, která však zapříčiní nástup rané puberty. Vyvstala otázka, zda je leptin tak důležitý faktor, jehož koncentrace nad určitou hranici je nezbytná pro nástup puberty, nebo působí jako spouštěč, kdy se ve vhodném 16
období vývoje jeho koncentrace zvýší a přivodí tak nástup puberty. U mužů bylo prokázáno, že se leptin zvýšil o 50% před nástupem puberty a na normální hladinu se snížil po zahájení puberty. Další studie ukázaly, že i věk má významný vliv na sérové koncentrace leptinu. K maximálnímu zvýšení leptinu dochází deset až třicet dní před nástupem puberty. Pohlavní dimorfismus se v koncentraci leptinu projeví až po pubertě. U samců se leptin zvýší během dětství a vrcholu dosáhne v časných fázích puberty a poté poklesne, zatímco u samic se zvyšuje postupně během dospívání. V důsledku toho je koncentrace leptinu u samic tři až čtyřikrát vyšší. Po pubertě je u samců hladina testosteronu a objem varlat v inverzním vztahu k leptinu. U samic estradiol přímo souvisí s leptinem (Caprio et. al., 2002).
3.1.5.3 Vliv leptin na pohlavní dimorfismus Sexuální dimorfismus je těžké vysvětlit. Zvýšené ukládání tuku u samic může částečně vysvětlit rozdíl v koncentraci leptinu mezi oběma pohlavími. I když byl index tělesné hmotnosti u samců i samic stejný, byly naměřeny výrazně nižší hladiny leptinu u samců (Goumenou et. al., 2002).
3.1.5.4 Gonadální steroidogeneze
3.1.5.4.1 Vaječníky Teprve nedávno byly objeveny receptory leptinu v periferních tkáních například na vaječnících, varlatech či nadledvinkách. Několik studií bylo zaměřeno konkrétně na vaječníky, kde je zastoupení receptorů velmi bohaté. Bylo zjištěno, že leptin zhoršuje hormonálně stimulované uvolnění 17ß-estradiolu. Koncentrace leptinu běžně se vyskytující u obézních samic ruší produkci estradiolu dominantním folikulem a to buď přímo nebo prostřednictvím snížení androgenů. Nadbytek leptinu může změnit ovariální odpověď na místní trofické stimuly produkované dominantním folikulem. Pokud jsou zvýšené hladiny leptinu v rozporu s vývojem dominantního folikulu a dojde k snížené produkci estradiolu, nedojde k sekreci luteinizačního hormonu a tedy nedojde k ovulaci (Dardeno et. al., 2010). 17
S leptinem má souvislost i syndrom polycystických ovarií (PCOS). Inzulínová rezistence a hyperinzulinémie se velmi často vyskytuje u žen s PCOS, kdy inzulín stimuluje syntézu leptinu a jeho sekreci z adipocytů. Tato domněnka byla potvrzena studií, kdy bylo prokázáno, že hladiny leptinu jsou vyšší u žen s PCOS něž u žen bez tohoto syndromu. Bylo zjištěno, že nižší hladiny leptinu ve folikulární tekutině jsou základem fyziologické gravidity jak u žen s PCOS tak žen bez tohoto syndromu (Caprio et. al., 2001).
3.1.5.4.2 Varlata Identifikace receptorů byla i ve varlatech a to konkrétně v spermatických a Leydigových buňkách. Leptin inhibuje sekreci testosteronu u dospělých samců, nikoliv však u samců v prepubertálním věku. Tato pozorování ukazují, že leptin má schopnost modulovat parakrinní síť, která řídí gonadotropní stimulaci varlat. Inhibiční efekt leptinu se projeví při koncentracích cirkulujícího leptinu u obézních jedinců. Obézní jedinci vykazují zvýšené hladiny leptinu v krvi se sníženou koncentrací androgenů. Toto snížení androgenů bylo již v minulosti připisováno množství tukové tkáně. Přebytek leptinu tedy hraje významnou roli ve snížené produkci androgenů. Leptin může mít další testikulární účinky. Má vliv na proliferaci a diferenciaci zárodečných buněk. Jeho nedostatek se může lokálně podílet na patogenezi neplodnosti pozorované u obézních jedinců s deficitem leptinu (Caprio et. al., 2001).
3.1.5.5 Období gravidity Během gravidity, zejména v druhém a třetím trimestru, je leptin v séru zvýšen u zvířat i u lidí a jeho hladina prudce klesá po porodu. Zvýšené hladiny leptinu během gravidity nelze přičítat pouze zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení BMI (Body Mass Index) ale i dalším faktorům, mezi které patří i vylučování leptinu placentou. Existují studie, které naznačují, že leptin působí jako důležitý faktor pro plod nebo jako signál energetického stavu mezi matkou a plodem. Kromě toho by snížení koncentrace leptinu po porodu mohlo hrát roli při snížené plodnosti zjištěné v období kojení (Goumenou et.al., 2002). 18
3.1.6 Vztah leptinu k masné užitkovosti Dnešní spotřebitelé masa upřednostňují svalovinu s nižším obsahem tuku a současně s vysokými senzorickými kvalitami. Tyto dva požadavky jsou však v inverzní korelaci a propojuje je pouze množství intramuskulárního tuku, tzv. mramorování masa (Pannier et. al., 2008).
3.1.6.1 Skot U skotu plazmatické hladiny leptinu úzce souvisí s buňkami tukové tkáně, tělesnou kondicí a s úrovní výživy. Dále se hladiny cirkulujícího leptinu u masného skotu zvyšují během výkrmu, hladina ob mRNA je přímo úměrná velikosti adipocytů a roste s přibývajícím množstvím tělesného tuku. Mechanismy, které vedou k rozdílům v jatečných vlastnostech, zejména v hromadění tuku, nejsou mezi jednotlivými plemeny zatím známy (Diax et. al., 2007). Plemeno Hereford se geneticky liší od většiny ostatních plemen a má vyšší úroveň intramuskulárního tuku v mladším věku než většina ostatních plemen jako je např. Charolais, Simmental nebo Limousine. U plemene Abrdeen Angus a Hereford může být funkční rozdíl způsoben rozdílem v bílkovinné molekule leptinu. Cystein aminokyselina na proteinu leptinu narušuje vazby leptinu na jeho receptor, což zřejmě způsobuje méně funkční oběh leptinu a rozdíly v tučnosti jatečně upravených těl (Pannier et. al., 2008). Plemeno Belgické modré je dobře známo pro svou svalovou hypertrofii takzvané dvojí osvalení a obsah intramuskulárního tuku je u tohoto plemene nižší v porovnání např. s plemeny Limousine či Abrdeen Angus. Koncentrace leptinu jsou tedy u plemene Belgické modré nižší, protože koncentrace leptinu je spojena s tučností (Diax et. al., 2007). Tím, že leptin reguluje příjem krmiva, energetickou bilanci, růst, rozmnožování, laktaci a celkové zdraví a pohodu zřejmě ovlivňuje i kvalitativní vlastnosti jako např. zvýšené ukládání tuku u býků, vyšší příjem krmiva, mramorování masa, kvalitu a výnos hovězího masa a průměrný denní přírůstek dobytka (Pannier et. al., 2008).
19
3.1.6.2 Prasata Villalba et. al. provedli studii, kdy jejím cílem bylo zjistit zda C3469T mutace exonu 3 leptinu u prasat má souvislost s tučností. Opakovaně měřili tělesnou hmotnost, výšku hřbetního podkožního sádla a tloušťku intramuskulárního tuku. Obsahy a složení byly pořízeny ve 160, 180, 215 a 225 dnech věku u vepřů plemene Duroc. Bylo dokázáno, že vliv leptinu na ukládání subkutánního a intramuskulárního tuku se v průběhu času mění (Villbaba et. al., 2008). Nesprávné depozice tuku v nechtěných oblastech těla vedou k nižšímu výnosu libového masa, přebytku břišního tuku a nižší konverzi živin. Změny v koncentraci leptinu v reakci na podněty výživy mohou zprostředkovávat i změny v regulaci sekrece a syntézy leptinu (Chen et. al., 2005).
3.1.6.3 Jehňata Jehňata v studii, kterou prováděli Altmann et. al. (2006) měla vysokou úroveň průměrných denních přírůstků od narození až do porážky. Koncentrace leptinu v plazmě se zvyšovala s rostoucí živou hmotností. Koncentrace leptinu v plazmě v rozmezí 20 a 30 kilogramů živé hmotnosti se výrazně nezměnila. K zvýšení došlo mezi 35 až 45 kilogramy. Předpokladem tohoto zvýšení byl postupný nárůst tukové tkáně. Pomalu rostoucí jehňata měla vysoké koncentrace leptinu. Toto by mohlo být vysvětleno inhibičním účinkem leptinu na příjem krmiva a stimulačním vlivem na energetický výdej. Leptin tak může být považován za vhodný ukazatel při výběru jedinců pro rychlý růst a také pro předpověď jatečného tuku. Všechny tukové tkáně kromě krajiny pánve a intramuskulárního tuku významně souvisí s koncentrací leptinu při porážce (Altmann et. al., 2006).
20
3.2 Ghrelin Ghrelin je periferní orexigenní peptid, který se skládá z 28 aminokyselinových zbytků (Bronský, Průša, 2008). Vzniká především v enteroendokrinních buňkách žaludeční sliznice. V menší míře se však vyskytuje i v dalších tkáních například v sliznici tlustého a tenkého střeva, pankreatu a v neposlední řadě v centrální nervové soustavě (Baragli et. al., 2011). Ghrelin stimuluje vyplavování růstového hormonu, adrenokortikotropního hormonu a prolaktinu. Další funkcí je ovlivnění žaludeční motility, kardiovaskulární a pankreatické funkce, dále ovlivňuje metabolismus glukózy a má antiproliferativní efekt. Je považován za komplementární prvek k leptinu (Akamizu, Kangawa, 2011). Tento peptid byl objeven v roce 1999 jako ligand receptoru GHS1a, jež je specifický pro skupinu syntetických peptidů, které podporují vyplavování růstového hormonu (Muccioli et. al., 2011). Sérové hladiny ghrelinu jsou ovlivněny jak krátkodobými tak dlouhodobými změnami v energetické homeostáze. Dlouhodobý pokles nebo zvýšení tělesných energetických zásob (anorexie nebo obezita) vede k hyper nebo hypoghrelinémii. Mezi hladinou ghrelinu a indexem tělesné hmotnosti tedy platí negativní korelace (Repaci et. al., 2011). Ghrelin zvyšuje příjem potravy a snižuje využití tuku a jeho orexigenní účinky jsou nezávislé na jeho schopnosti stimulovat vylučování růstového hormonu. V neposlední řadě má ghrelin významný význam v oblasti reprodukce, kde reguluje gonadální funkce (Muccioli et. al., 2011).
3.2.1 Vliv ghrelinu na CNS Ghrelin, který je propouštěn hlavně z gastrointestinálního traktu, obíhá ve dvou hlavních formách acylghrelin (AG) a unacylghrelin (UAG), z nichž UAG je početnější a má stabilnější formu. Hlavní endokrinní funkcí AG je stimulace sekrece růstového hormonu z hypofýzy pro vyvolání příjmu potravy a regulace energetické homeostázy (Lanfranco et. al., 2011). 21
Mimo účinků ghrelinu na uvolnění růstového hormonu a stimulaci příjmu potravy, ghrelin zprostředkovává nebo ovlivňuje řadu dalších biologických akcí, které mají vliv na hormonální sekreci, vnitřní stálost glukózy a lipidů, pankreatické exo a endokrinní funkce, na žaludeční motilitu a sekreci žaludečních kyselin, kardiovaskulární funkce, imunitní funkce, neurogenezi, buněčnou proliferaci, kostní metabolismus, funkci reprodukčních orgánů, dokonce podle nedávné studie má vliv i na paměť, učení, spánek a chování (Baragli et. al., 2011).
3.2.2 Souvislost ghrelinu s imunitou Buňky imunitního systému jsou velmi citlivé na změny v metabolismu a energetickém stavu organismu. Imunitní buňky registrují změny v prostředí a jsou ovlivněny změnami v cirkulujících hormonech a živinách, které pak mohou ovlivnit imunitní odpověď. Na druhou stranu některé protizánětlivé cytokiny a imunitní odpovědí vyvolané růstové faktory vznikají při zánětu nebo v reakci na poškození nebo trauma a také předávají informace po celém těle. Tyto informace také ovlivňují hormonální sekreci, neuroendokrinní funkce a metabolismus. Zvýšené hladiny ghrelinu v séru a plazmě rovněž souvisí se závažností a následky onemocnění a úrovní korelace s expresí protizánětlivých cytokinů, konkrétně TNF-alfa, IL-6 a IL-1ß jako klasických zánětlivých markerů. Tyto údaje vedly k použití exogenně podaného ghrelinu v léčbě zánětů v různých modelech na hlodavcích. Ve většině studií ghrelin potlačil expresi nebo syntézu těchto cytokinů bez ohledu na patologii nebo plán léčby a dávky ghrelinu (Baatar et. al., 2011).
3.2.3 Vliv ghrelinu na regulaci nutričního stavu Poškození v energetické bilanci může vést ke složitým poruchám, které se vyznačují abnormálním stravovacím chováním a změnami v tělesné hmotnosti (kachexie, obezita). Kachexie se vyznačuje nedobrovolnou ztrátou svaloviny a tukové tkáně v důsledku vyšší katabolické než anabolické činnosti (Tong et. al., 2009). 22
Ghrelin má významnou úlohu při podněcování chuti k jídlu a zvyšování přijmu potravy. Periferní podání ghrelinu stimuluje sekreci růstového hormonu a podněcuje chuť k jídlu u zvířat i u lidí (Akamizu, Kangawa, 2011).
3.2.3.1 Krátkodobé účinky ghrelinu na příjem potravy Cirkulující hladiny ghrelinu zvyšují chuť k jídlu a stimulují krmení, což hraje roli v zahájení příjmu potravy. U lidí je zahájení stravování dobrovolné bez časových omezení a k zvýšení hladiny ghrelinu dojde vždy před příjmem potravy. Sekreci ghrelinu ovlivňuje taktéž složení potravy. Silnější pokles úrovně ghrelinu je při příjmu potravy bohaté na tuky než při příjmu potravy bohaté na bílkoviny nebo sacharidy (Vriese et. al., 2010). Příjem potravy je centrálně řízen z hypotalamu. Kromě regulace chuti k jídlu se ghrelin podílí i na chování při krmení (Akamizu, Kangawa, 2011).
3.2.3.2 Dlouhodobé účinky ghrelinu na energetickou homeostázu Energetické homeostázy je dosaženo tehdy, je-li nastolena rovnováha mezi příjmem potravy a výdejem energie. Úbytek hmotnosti je tedy způsoben dlouhodobým snížením přijmu potravy nebo relativním zvýšením energetického výdeje, zatímco přírůstek hmotnosti je způsoben dlouhodobým zvýšením přijmu potravy nebo relativním poklesem energetického výdeje. Ghrelin podněcuje zvýšení tělesné hmotnosti a adipocytů tím, že stimuluje příjem potravy s preferencí pro příjem potravy bohaté na tuky, podporuje jejich ukládání a snižuje výdej energie zprostředkovaný jejich využitím a zvyšuje výdej energie z využití sacharidů (Tong et. al., 2009). Plazmatické hladiny jsou v negativní korelaci s indexem tělesné hmotnosti. U pacientů s obezitou či anorexií jsou hladiny vyšší nebo nižší než u jedinců s normální tělesnou hmotností. Úbytek hmotnosti vyvolaný dietou a cvičením zvyšuje úroveň ghrelinu. Naopak zvýšení tělesné hmotnosti v důsledku překrmování, gravidity, léčby olanzapinem a vysokým obsahem tuků úroveň ghrelinu snižuje (Vriese et. al., 2010).
23
3.2.4 Funkce ghrelinu v zažívacím traktu Gastrointestinální trakt (GIT) je největším endokrinním orgánem v těle se schopností produkovat ohromné množství hormonů podílejících se na regulaci sekrece, absorbce a motility (Jeffery et. al., 2011).
3.2.4.1 Účinek ghrelinu na motilitu zažívacího traktu Ghrelin je produkován žaludkem a je vylučován do krevní plazmy, kde má významnou fyziologickou roli v regulaci gastrointestinální motility (Dong et. al.,2009). Po aplikaci ghrelinu intravenózně nebo intraperitoneálně urychluje vyprazdňování žaludku u zvířat i lidí. Prokinetický vliv ghrelinu na motilitu může být zprostředkován aktivací aferentního vagu. Nicméně ghrelin vyvolá i kontrakce svalů, proto aktivace vagu nemusí být pro pohyblivostní účinek nezbytná (Tong et. al., 2009).
3.2.5 Účinky ghrelinu v oblasti reprodukce Správná funkce reprodukční osy je nezbytná pro přežití druhu a z tohoto důvodu jsou tyto funkce vystavené jemné regulaci jednotlivých centrálních a periferních signálů, které se týkají takzvané hypotalamo-hypofýzo-gonadální osy (HPG) (Baragli et. al., 2011). Reprodukční funkce je vysoce energeticky náročná, ale není rozhodující pro přežití jedince. V případě energetické nedostatečnosti dojde k přerušení reprodukční funkce. Na fyziologicko-patologické kontrole energetické bilance a reprodukčním vývoji se podílí neuroendokrinní integrace (Repaci et. al., 2011). Ghrelin, jako možný signál nedostatku energie pro reprodukční systém byl objeven teprve nedávno. Ghrelin se podílí na regulaci reprodukční fyziologie dvěma systémovými účinky a to přímou gonádovou akcí nebo dle místní produkce ghrelinu (Muccioli et. al., 2011).
24
3.2.5.1 Sekrece gonadotropinů Komplexní mechanismus působení cirkulujícího ghrelinu na ose HPG zahrnuje inhibici hypotalamu a gonadotropin uvolňující hormon (GnRH), zprávu luteinizačního hormonu (LH) reagovat na GnRH a přímou stimulaci bazální sekrece luteinizačního hormonu a folikulostimulujícího hormonu (FSH). U samců potkanů systémové podání ghrelinu potlačuje produkci GnRH. Zvýšení plazmatické hladiny ghrelinu by mohlo být částečně zodpovědné za změny v reprodukční ose při negativní energetické bilanci také proto, že ghrelin v hypofýze potlačuje luteinizační pulzní frekvenci. Existují důkazy o tom, že ghrelin může potlačit LH ale i FSH sekreci u samců i samic (Repaci et. al., 2011).
3.2.5.2 Období puberty Tak jako má na nástup puberty vliv leptin, tak i ghrelin má v tomto procesu určitou úlohu. Nástup puberty je citlivý na stav energetických zásob (Baragli et. al., 2011). Opakované injekční podání ghrelinu u samců potkanů při dvou různých dávkových režimech během pubertálního přechodu mělo za následek pokles hladiny LH a testosteronu. Zvýšená hladina ghrelinu nejenže brání LH sekreci, ale může také oddálit normální načasování puberty. Studie na potkanech také dokázaly, že období puberty u samic je méně citlivé na účinky ghrelinu než období puberty u samců. Opakované injekční podání ghrelinu u samic potkanů nevyvolalo významné změny v sérových hladinách gonadotropinu nebo estradiolu a ani načasování nástupu puberty se významně nezměnilo. Samci jsou tedy na počátku puberty mnohem citlivější na zvýšené hladiny ghrelinu. Toto zjištění je v kontrastu s účinky leptinu na jehož hladiny jsou mnohem citlivější samice (Repaci et. al., 2011).
25
3.2.5.3 Gonadální steroidogeneze
3.2.5.3.1 Vaječníky Postupně je dokazováno, že ghrelin a ghrelin receptory (GHS-R1a a GHS-R1b) jsou přítomny na vaječnících (Repaci et. al., 2011). Přítomnost GHS-R1a ve folikulech a žlutém tělísku naznačují potencionální systémovou a místní regulační úlohu. Ghrelin se přímo účastní kontroly vývoje folikulů a funkce ovariálních buněk (Muccioli et. al., 2011). Bylo zjištěno, že prostřednictvím tohoto receptoru, ghrelin významně inhiboval v závislosti na dávce a hladině estradiolu a progesteronu sekreci granulosa-luteálními buňkami. Tento účinek může přispět k potlačení reprodukční osy v období nedostatku potravy, kde jsou omezené energetické zdroje využity v hlavních fyziologických procesech, kdy je hlavní úlohou přežití. Vychýlení rovnováhy mezi oběma receptory za určitých podmínek představuje nový mechanismus pro regulaci citlivosti na ghrelin v pohlavních žlázách (Repaci et. al., 2011).
3.2.5.3.2 Varlata Varle je známo jako komplexní endokrinní orgán, kde jsou souhrou několika buněk produkovány zárodečné buňky pod kontrolou několika hormonů a peptidů. Ghrelin má regulační účinky na testikulární úrovni, zahrnující aspekty fyziologie varlete jako steroidogeneze, proliferace Leydigových buňek a tubulární funkce (Repaci et. al., 2011). Ghrelin je přítomen ve varlatech v Leydigových a Sertoliho buňkách ale ne v buňkách zárodečných. Ghrelin v Leydigových buňkách zřejmě souvisí s mírou diferenciace buněk. Nepřímý vliv má ghrelin na spermatogenezi a proliferaci Leydigových buněk (Muccioli et. al., 2011). Ghrelin významně ovlivňuje sekreci testosteronu v Leydigových buňkách. Účinky ghrelinu na plazmatické hladiny testosteronu u potkanů také závisí na nutričním stavu a dalších podmínkách životního stylu. U potkanů normálně krmených ghrelin 26
vyvolává mírný pokles hmotnosti varlat, ale nejsou pozorovány žádné významné změny v plazmatických hladinách testosteronu. U zvířat které mají nedostatek potravy, jsou hladiny ghrelinu vysoké a další opakované podání ghrelinu vyvolává silný pokles plazmatické koncentrace LH a testosteronu, stejně jako ve vztahu k hmotnosti varlat (Repaci et. al., 2011).
3.2.5.4 Období gravidity Nedávné studie prokázaly, že je ghrelin zapojen do procesu implantace embrya a jeho vývoje. Ghrelin byl identifikován v morule i ve vyšších stupních vývoje embryí. Ghrelin je také vylučován z reprodukčního systému do děložní tekutiny, kde se jeho hladiny zvyšují během hladovění. Ghrelin má také vliv na negativní regulaci životaschopnosti buněk a jejich proliferaci. Tato zjištění naznačují, že během hladovění ghrelin působí jako faktor, který předjímá zvýšení metabolické poptávky vyvolané graviditou, kojením apod. a brání tak rozvoji embrya prostřednictvím specifického receptoru (Repaci et. al., 2011). Ghrelin spolu s dalšími látkami (cytokiny, interleukiny, pohlavní hormony, prostaglandiny atd.) může být chemickým mediátorem k diferenciaci endometriálních buněk nezbytných k implantaci embrya a udržení gravidity (Muccioli et. al., 2011). Ve třetím trimestru bylo v mateřské plazmě prokázáno snížení hladiny ghrelinu v rekci na výrazné změny v energetickém příjmu matky. Snížení hladiny ghrelinu by tedy mohlo odrážet nejen příjem energie matkou, ale také přípravu organismu a dělohy na porod, protože ghrelin disponuje relaxačním účinkem na dělohu (Repaci et. al., 2011).
3.2.6 Vztah ghrelinu k masné užitkovosti Ghrelin je jedním z mnoha hormonů, které pravděpodobně ovlivňují kvalitu masa. Hraje významnou roli v regulaci metabolismu spojeného s růstem zvířat. Určuje tedy kvalitu masa, ukládání tuku a počet či velikost svalových vláken (Richards et. al., 2005). 27
Ghrelin a leptin v regulaci tělesné homeostázy pusobí antagonisticky a mají schopnost snižovat či zvyšovat chuť k jídlu. Ghrelin blokuje absorbci glukózy ve svalech a tukové tkáni a stimuluje produkci glukózy v játrech (Richards et. al., 2005). U plemen prasat Berkshire a Yorkshire byl prokázán polymorfismus na lokusu BsrI genu pro ghrelin. Tento polymorfismus má vztah mezi tloušťkou hřbetního sádla a množstvím intramuskulárního tuku. Korelace mezi růstem hospodářských zvířat a variací na lokusu genů kódujících proteiny neuroendokrinní osy hraje klíčovou roli při určování těchto procesů a pochopení faktorů ovlivňujících kvalitu masa (Wojtysiak, Kaczor, 2011).
28
4
ZÁVĚR Cílem této bakalářské práce bylo sestavit literární přehled zabývající se
celkovým významem leptinu a ghrelinu v živočišném organismu. Hormony jsou chemické regulátory, které spojují činnost mnoha buněk živočišného organismu v jeden celek a k správné funkci organismu jsou nezbytné. Toto potvrdili i sami zmínění autoři provedením mnoha studií. Význam těchto hormonů je nepochybně velký. Regulují široké spektrum metabolických procesů a přímo či nepřímo se podílí na celé řadě tělesných pochodů v organismu. Ze studií vyplývá, že největší význam mají tyto peptidy v regulaci příjmu potravy, v adaptaci na hladovění a regulují metabolismus a ukládání tuku. S tímto souvisí mnoho dalších fyziologických procesů. V oblasti reprodukce byla zjištěna skutečnost, že snížení či zvýšení koncentrace leptinu a ghrelinu vede k reprodukční dysfunkci, která však není nevratná. V souvislosti s masnou užitkovostí je ukládání tuku také významné, protože množství uloženého tuku ovlivňuje kvalitu jatečně upravených těl a tím i potencionální poptávku spotřebitelů. Z literárního přehledu jasně vyplývá, že tyto dva hormony jsou k fyziologické funkci organismu a zachování druhu nezbytné. Účinky leptinu a ghrelinu jsou širokospektrální a mají vliv na mnoho tělesných pochodů. Všechny jejich funkce však nejsou do dnes přesně známy, stejně jako některé jejich mechanismy účinku. Proto je nezbytné i nadále provádět různé studie a analýzy. Tyto informace mohou být využity při léčbě obezity či neplodnosti, a stejně tak při predikci masné užitkovosti k zefektivnění masné produkce hospodářských zvířat.
29
5
SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY
AHIMA, R.S., S.Y. OSEI. Leptin signaling. Physiology & Behavior [online]. 2004, vol. 81, issue 2, 223–241 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
AKAMIZU, T., K. KANGAWA. The physiological significance and potential clinical applications of ghrelin.European Journal of Internal Medicine [online]. 2012, vol. 23, issue 3, s. 197-202 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.ejinme.com
ALTMANN, M., H. SAUERWEIN a E. VON BORELL. Plasma leptin in growing lambs as a potential predictor for carcass composition and daily gain. Meat Science [online]. 2006, vol. 74, issue 3, 600–604 [cit. 2012-04-17]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
AUWERX, J., B. STAELS. Leptin. The Lancet [online]. 1998, vol. 351, issue 9104, s. 737-742 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.thelancet.com
BAATAR, D., K. PATEL a D.D. TAUB. The effects of ghrelin on inflammation and the immune system.Molecular and Cellular Endocrinology [online]. 2011, vol. 340, issue 1, 44–58 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
BANKS, W.A. The many lives of leptin. Peptides [online]. 2004, vol. 25, issue 3, 331– 338 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
BARAGLI, A., F. LANFRANCO, S. ALLASIA, R. GRANATA a E. GHIGO. Neuroendocrine and metabolic activities of ghrelin gene products. Peptides [online]. 2011,
vol.
32,
issue
11,
2323–2332
[cit.
2012-04-14].
Dostupné
z:
http://www.sciencedirect.com
BARB, C.R., G.J. HAUSMAN a K.L. HOUSEKNECHT. Biology of leptin in the pig. Domestic Animal Endocrinology [online]. 2001, vol. 21, issue 4, s. 297-317 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.domesticanimalendo.com 30
BOURET, S.G. Neurodevelopmental actions of leptin. Brain Research [online]. 2010, vol. 1350, issue 2, 2–9 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com BRONSKÝ, J., R. PRŮŠA. Biochemické markery v regulaci nutričního stavu. Klinická biochemie a metabolismus [online]. 2008, č. 1, s. 6-13 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.cskb.cz
CAPRIO, M., E. FABBRINI, A.M. ISIDORI, A. AVERSA a A. FABBRI. Leptin in reproduction.Trends in Endocrinology & Metabolism [online]. 2001, vol. 12, issue 2, 65–72 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com CASTAÑEDA, T.R., J. TONG, R. DATTA, M. CULLER a M.H. TSCHÖP. Ghrelin in the
regulation
of
body
weight
and
metabolism. Frontiers
in
Neuroendocrinology [online]. 2010, vol. 31, issue 1, 44–60 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
DAIX, M., C. PIROTTE, J.L. BISTER, F. WERGIFOSSE, C. CUVELIER, J.F. CABARAUX, N. KIRSCHVINK, L. ISTASSE a R. PAQUAY. Relationship between leptin content, metabolic hormones and fat deposition in three beef cattle breeds. The Veterinary Journal [online]. 2008, vol. 177, issue 2, 273–278 [cit. 2012-04-17]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
DARDENO, T.A., S.H. CHOU, H. MOON, J.P. CHAMBERLAND, Ch.G. FIORENZA a MANTZOROS. Leptin in human physiology and therapeutics. Frontiers in Neuroendocrinology [online]. 2010, vol. 31, issue 3, 377–393 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
DE VRIESE, C., J. PERRET a Ch. DELPORTE. Focus on the short- and long-term effects of ghrelin on energy homeostasis. Nutrition [online]. 2010, vol. 26, issue 6, 579– 584 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
31
DONG, X., J. XU, S. TANG, H. LI, Q. JIANG a X. ZOU. Ghrelin and its biological effects on pigs. Peptides [online]. 2009, vol. 30, issue 6, 1203–1211 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
FANTUZZI, G. Three questions about leptin and immunity. Brain, Behavior, and Immunity [online]. 2009, vol. 23, issue 4, 405–410 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
GEARY, N. Endocrine controls of eating: CCK, leptin, and ghrelin. Physiology & Behavior [online]. 2004, vol. 81, issue 5, 719–733 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
GOUMENOU, A.G., MATALLIOTAKIS, G.E. KOUMANTAKIS a D.K. PANIDIS. The role of leptin in fertility. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology [online]. 2003, vol. 106, issue 2, 118–124 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
HARVEY, J., M.L.J. ASHFORD. Leptin in the CNS: much more than a satiety signal. Neuropharmacology [online]. 2003, vol. 44, issue 7, 845–854 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com HAZULÍK, M. Chemie obezity: Čím je regulován příjem potravy?. Vesmír [online]. 2006, č. 8 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.vesmir.cz
HOLNESS, M.J., M.J. MUNNS a M.C. SUGDEN. Current concepts concerning the role of leptin in reproductive function.Molecular and Cellular Endocrinology [online]. 1999,
vol.
157,
issue
1-2,
11–20
http://www.sciencedirect.com
32
[cit.
2012-04-14].
Dostupné
z:
CHILLIARD, Y., M. BONNET, C. DELAVAUD, Y. FAULCONNIER, C. LEROUX, J. DJIANE a F. BOCQUIER. Leptin in ruminants: Gene expression in adipose tissue and mammary gland, and regulation of plasma concentration. Domestic Animal Endocrinology [online]. 2001, vol. 21, issue 4, s. 271-295 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.domesticanimalendo.com
JEFFERY, P., V. MCDONALD, E. TIPPETT a M. MCGUCKIN. Ghrelin in gastrointestinal disease.Molecular and Cellular Endocrinology [online]. 2011, vol. 340, issue 1, 35–43 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
JUNG, Ch., W. LEE, E. RHEE, S. KIM, K. OH, E. YUN a S. KIM. Serum Ghrelin and Leptin Levels in Adult Growth Hormone Deficiency Syndrome. Archives of Medical Research [online]. 2006, vol. 37, issue 5, 612–618 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
KAYIA, H., M. MIYAZATO a K. KANGAWA. Recent advances in the phylogenetic study of ghrelin. Peptides[online]. 2011, vol. 32, issue 11, 2155–2174 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
KAYIA, H., M. MYIAZATO, K. KANGAWA, R.E. PETER a S. UNNIAPPAN. Ghrelin: A multifunctional hormone in non-mammalian vertebrates. Comparative Biochemistry and Physiology - Part A: Molecular & Integrative Physiology [online]. 2008,
vol.
149,
issue
2,
109–128
[cit.
2012-04-14].
Dostupné
z:
http://www.sciencedirect.com KOTRBÁČEK, V. Příjem krmiva: jedna z nejkomplexněji regulovaných funkcí v organizmu. Veterinářství [online]. 2007, č. 38 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.vetweb.cz
33
LI, R., Y. HU, Y. NI, D. XIA, R. GROSSMANN a R. ZHAO. Leptin stimulates hepatic activation of thyroid hormones and promotes early posthatch growth in the chicken. Comparative Biochemistry and Physiology - Part A:Molecular & Integrative Physiology [online]. 2011, vol. 162, issue 2, 200–206 [cit. 2012-04-17]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
LIU, B., E.A. GARCIA a M. KORBONITS. Genetic studies on the ghrelin, growth hormone secretagogue receptor (GHSR) and ghrelin O-acyl transferase (GOAT) genes. Peptides [online]. 2011, vol. 32, issue 11, 2191–2207 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
MEYERS, J.A., A. MCTIERNAN a C.M. ULRICH. Leptin and immune function: integrating the evidence.Nutrition Research [online]. 2005, vol. 25, issue 9, s. 791-803 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.nrjournal.com MUCCIOLI, G., T. LORENZI, M. LORENZI, C. GHÈ, E. ARNOLETTI, G.M. RASO, M. CASTELLUCCI, O. GUALILLO a R. MELI. Beyond the metabolic role of ghrelin: A new player in the regulation of reproductive function. Peptides [online]. 2011, vol. 32, issue 12, 2514–2521 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
PANIER, L., T. SWEENEY, R.M. HAMILL, F. IPEK, P.C. STAPLETON a A.M. MULLEN. Lack of an association between single nucleotide polymorphisms in the bovine leptin gene and intramuscular fat in Bos taurus cattle. Meat Science [online]. 2009,
vol.
81,
issue
4,
731–737
[cit.
2012-04-17].
Dostupné
z:
http://www.sciencedirect.com PRIEGO, T., J. SÁNCHEZ, C. PICÓ a A. PALOU. Sex-associated differences in the leptin and ghrelin systems related with the induction of hyperphagia under high-fat diet exposure in rats. Hormones and Behavior [online]. 2009, vol. 55, issue 1, 33–40 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
34
PROCACCINI,
C.,
E.
JIRILLO
a
G.
MATARESE.
Leptin
as
an
immunomodulator. Molecular Aspects of Medicine [online]. 2012, vol. 33, issue 1, 35– 45 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
REPACI, A.G., U. PAGOTTO a R. PASQUALI. Ghrelin and reproductive disorders. Molecular and Cellular Endocrinology [online]. 2011, vol. 340, issue 1, 70– 79 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
RICHARDS, M.P., S.M. POCH a J.P. MCMURTY. Characterization of turkey and chicken ghrelin genes, and regulation of ghrelin and ghrelin receptor mRNA levels in broiler chickens. General and Comparative Endocrinology [online]. 2006, vol. 135, issue 3, 298–310 [cit. 2012-04-17]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
SATOU, M., Y. NAKAMURA, H. ANDO a H. SUGIMOTO. Understanding the functional significance of ghrelin processing and degradation. Peptides [online]. 2011, vol.
32,
issue
11,
2183–2190
[cit.
2012-04-14].
Dostupné
z:
http://www.sciencedirect.com SIROTKIN, A.V., M. MESZAROŠOVÁ. Comparison of effects of leptin and ghrelin on porcine ovarian granulosa cells.Domestic Animal Endocrinology [online]. 2010, vol. 39, issue 1, s. 1-9 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.domesticanimalendo.com
TANG, B.L. Leptin as a neuroprotective agent. Biochemical and Biophysical Research Communications [online]. 2008, vol. 368, issue 2, 181–185 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
VILLALBA, D., M. TOR, O. VIDAL, L. BOSH, J. REIXACH, M. AMILLS, A. SÀNCHEZ a J. ESTANY. An age-dependent association between a leptin C3469T single nucleotide polymorphism and intramuscular fat content in pigs. Livestock Science [online]. 2009, vol. 121, issue 2-3, 335–338 [cit. 2012-04-17]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
35
VITARI, F., A. DI GIANCAMILLO a C. DOMENEGHINI. Leptin (the ob gene product), ob-receptor and ghrelin immunolocalizations in fasted and fed swine gastrointestinal mucosa. Livestock Science [online]. 2010, vol. 134, issue 1-3, 33–36 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
WOJTYSIAK, D., U. KACZOR. Effect of polymorphisms at the ghrelin gene locus on carcass, microstructure and physicochemical properties of longissimus lumborum muscle of Polish Landrace pigs. Meat Science [online]. 2011, vol. 89, issue 4, 514–518 [cit. 2012-04-17]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
XINGIE, Ch., L. DEFA, JINGDONG, D. YUHUA, Z. HELIANG, HAUWEI a Y. GANFENG. Regulation of dietary energy level and oil source on leptin and its long form receptor mRNA expression of the adipose tissues in growing pigs.Domestic Animal Endocrinology [online]. 2006, vol. 31, issue 3, s. 269-283 [cit. 2012-04-17]. Dostupné z: http://www.domesticanimalendo.com
YARANDI, S.S., G. HEBBAR, C.G. SAUER, COLE a T.R. ZIEGLER. Diverse roles of leptin in the gastrointestinal tract: Modulation of motility, absorption, growth, and inflammation. Nutrition [online]. 2011, vol. 27, issue 3, s. 269-275 [cit. 2012-04-14]. Dostupné z: http://www.sciencedirect.com
36
