KATHOLIEKE UNIVERSITEIT LEUVEN FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

KATHOLIEKE UNIVERSITEIT LEUVEN FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Het gebruik van Hydrea® bij de behandeling van essentiële thrombocytose

PROEFSCHRIFT voorgelegd ter verkrijging van de graad van Apotheker door Maarten MEERMANS Begeleidster : Apr. Birgit Tans Klinische Stage: Dienst Hematologie, Virga Jesseziekenhuis Hasselt

LEUVEN Academiejaar 2006 - 2007

Inhoudstafel

Lijst met afkortingen Samenvatting

1

Inleiding

3

DEEL A CASUS

4

DEEL B 1. Pathologie

6

1.1.

Chronische Myeloïde Leukemie

7

1.2.

Polycythemia Vera

8

1.3.

Essentiële Thrombocytose

9

1.4.

Agnogene Myeloïde Metaplasie

11

2. Beschrijving geneesmiddel

11

2.1.

Actief bestanddeel

11

2.2.

Toedieningsvorm

12

2.3.

Dosage

12

3. Farmacokinetiek

12

4. Werkingsmechanisme

16

4.1.

Inhibitie van ribonucleotide reductase

16

4.2.

Andere werkingsmechanismen

18

5. Indicaties

19

6. Nevenwerkingen/Toxiciteit

20

7. Contra-indicaties

21

8. Interacties

21

8.1.

Voeding

21

8.2.

Geneesmiddelen

21

9. Dosisaanpassing

21

9.1.

Nierinsufficiëntie

21

9.2.

Leverinsufficiëntie

22

DEEL C KLINISCHE STUDIES 1. Hydroxyurea in de behandeling van patiënten met essentiële thrombocytose en een verhoogd risico op trombose.

23

2. Hydroxyurea in essentiële thrombocytose

27

3. Vergelijking tussen hydroxyurea en anagrelide in de behandeling van essentiële thrombocytose met een hoog risico op trombose.

28

4. Leukemogeniteit van hydroxyurea in essentiële thrombocytose

36

DEEL D CONCLUSIE

38

DEEL E REFERENTIES

39

Lijst met afkortingen

CML

Chronische Myeloïde Leukemie

ET

Essentiële Thrombocytose

AMM

Agnogne Myeloïde Metaplasie

PV

Polycythemia Vera

EPO

Erythropoietin

TPO

Thrombopoietin

RBC

Rode bloedcellen

t(9;22)

Translocatie tussen chromosoom 9 en chromosoom 22

AUC

Area Under Curve

IV

Intraveneus

Cmax

Plasma piek concentratie

Tmax

Tijd na toediening wanneer plasma concentratie maximaal is

F%

Biologische beschikbaarheid

jan

januari

feb

februari

mrt

maart

jun

juni

sep

september

okt

oktober

nov

november

dec

december

Samenvatting

Essentiële thrombocytose behoort tot de chronische myeloproliferatieve stoornissen in de classificatie van hematologische ziekten. Er is een woekering (proliferatie) in het beenmerg (myelum) aanwezig is, die zorgt voor een teveel aan thrombocyten. Hierdoor ontstaat er onder meer een belangrijke toename op het risico voor trombose. Hydrea®, met als actief bestanddeel hydroxyurea, is een cytoreductief geneesmiddel en beoogt een daling van het aantal bloedplaatjes en het hier aan gekoppeld risico op trombose. De antineoplastische activiteit van hydroxyurea berust op een inhibitie van het ribonucleotide reductase. Dit enzyme speelt een essentiële rol in de synthese van deoxyribonucleotiden, de bouwstenen van DNA. Er bestaan tot op heden twee gerandomiseerde prospectieve studies rond hydroxyurea bij essentiële thrombocytose. Een eerste studie[7], uitgevoerd bij een totaal van 114 patiënten, vergelijkt de behandeling met hydroxyurea met een behandeling zonder cytoreductief geneesmiddel. De resultaten tonen een significante verlaging van zowel het aantal bloedplaatjes als het risico op trombose. De tweede studie[10] verdeelt 815 patiënten met essentiële thrombocytose over twee grote groepen. De eerste groep wordt behandeld met hydroxyurea (+aspirine), de tweede met anagrelide (+aspirine). Beide geneesmiddelen hebben een cytoreductieve werking. Het feit dat de patiënte uit de gekozen casus in haar geschiedenis met beide geneesmiddelen behandeld is geweest, maakt deze studie extra interessant. De studie toont geen betere resultaten aan voor een van beide geneesmiddelen voor de verlaging van het aantal thrombocyten. Toch is er een significant lager risico in de hydroxyurea groep op de vooraf beschreven primaire en secundaire

vasculaire

eindpunten.

Deze

resultaten

wijst

op

een

bijkomend

werkingsmechanisme van ofwel hydroxyurea ofwel anagrelide. Wat deze studie sowieso wel aantoont, is dat de behandeling met hydroxyurea en aspirine de voorkeur dient te krijgen op de behandeling met anagrelide en aspirine. Vroegere studies vermelden een mogelijk verhoogd risico op verdere evolutie van essentiële thrombocytose naar een acute myeloïde leukemie bij behandeling met hydroxyurea. Om deze reden wordt soms een ander cytoreductief geneesmiddel dan hydroxyurea gekozen voor de behandeling van ET. Recente studies tonen echter de afwezigheid aan van een significant toegenomen leukemogeen risico wanneer hydroxyurea als enigste cytoreductief geneesmiddel wordt genomen. Wanner hydroxyurea echter gekoppeld wordt aan een ander cytoreductief 1

geneesmiddel, zoals alkylerende verbindingen, neemt de kans op maligne transformatie toe. Dit kan verklaart worden doordat hydroxyurea naast zijn werking op het ribonucleotide reductase ook een inhibitie van het DNA herstel veroorzaakt.

2

Inleiding

Deze eindverhandeling kent zijn begin in februari 2006. Gedurende vijf weken liep ik stage op de afdeling hematologie van het Virga Jesseziekenhuis te Hasselt. Ik kwam er in contact met een grote verscheidenheid aan pathologiën en geneesmiddelen. Het was een leerrijke en boeiende ervaring om specialisten en verpleegkundigen te kunnen volgen op deze afdeling rond bloedziekten. De casus die ik uiteindelijk heb gekozen als vertrekpunt voor mijn eindverhandeling is deze van een 68-jarige vrouw met essentiële thrombocytose. De ziekte wordt voornamelijk gekenmerkt door een abnormaal verhoogde aanmaak van bloedplaatjes vanuit het beenmerg waardoor er een sterk toegenomen risico op trombose is. Hiervoor wordt de patiënte behandeld met Hydrea® en Asaflow®. Deze therapie is tweeledig. Enerzijds is er Hydrea®, met als actief bestanddeel hydroxyurea. Dit heeft een cytoreductieve werking. Anderzijds is het gebruik van aspirine (Asaflow®) er op gericht om de aggregatie van de bloedplaatjes te remmen. In mijn eindverhandeling zal ik dieper ingaan op de rol van Hydrea®. Hoewel hydroxyurea een langer gekend geneesmiddel is, zijn er recente studies beschreven die een nieuwe kijk op dit geneesmiddel hebben opgeleverd. Dit komt eveneens concreet tot uiting in de patiëntencasus. Verder zal kort ingegaan worden op de pathologie en de plaatsbepaling van essentiële thrombocytose. We bespreken algemene kenmerken van Hydrea® en hydroxyurea. Dit brengt ons uiteindelijk bij een aantal belangrijke klinische studies rond hydroxyurea. Tot slot proberen we in een conclusie de huidige rol van hydroxyurea bij essentiële thrombocytose te formuleren.

3

DEEL A CASUS Vrouw, 60 jaar, Essentiële Thrombocytose December 2001: Bij deze patiënte, met een hersentrombose in het verleden, wordt de diagnose van essentiële thrombocytose gesteld. Behandeling met Hydrea® (actief bestanddeel: hydroxyurea) wordt gestart. December 2003: Om het aantal bloedplaatjes beneden de 500.000/mm³ te krijgen is er voor de tweede maal een dosisverhoging van Hydrea® nodig. Daarom wordt er overgeschakeld op Agrylin® (actief bestanddeel: anagrelide). Op een recent hematologisch congres werd aangetoond dat dit zeer efficiënt zou zijn op lange termijn. Het heeft bovendien zeker geen proleukemogeen vermogen, wat wel beschreven wordt bij Hydrea®. Januari 2005:

Recent werd een studie voorgesteld (zie studie 3

[10]

) die aantoont dat de

eerste keuze therapie voor essentiële thrombocytose toch Hydrea® blijft. Het leukemogeen risico zou toch zeer minimaal zijn en de controle voor trombose beter. Daarom schakelt men opnieuw over op Hydrea®, ook omdat we een onvoldoende efficiëntie zien van Agrylin®. Raadpleging Maart 2006: Patiënte hoest en is verkouden. Ze heeft slijmen, maar geen koorts. Er zijn verder geen tekenen van trombose. De Hydrea® wordt goed verdragen. De thrombocytemie is momenteel moeilijker geregeld, misschien te wijten aan de infectie. Na diagnose van essentiële thrombocytose in december 2001, komt de patiënte om de 3 maanden op controle. Men is vooral geïnteresseerd in de evolutie van de bloedplaatjes. Het referentie-interval voor het aantal bloedplaatjes ligt tussen 150.000 en 400.000 plaatjes per mm³. Bloedplaatjesaantallen (in 103/mm3): 19/12/2001 772 Hydrea mrt/03 469 nov/05 27/12/2001 891 jun/03 469 jan/05 jan/02 525 sep/03 554 mrt/05 mrt/02 519 dec/03 530 Agrylin jun/05 jun/02 439 feb/04 669 sep/05 okt/02 574 mei/04 555 dec/05 dec/02 642 aug/04 531 mrt/06 Tabel A. 1 Evolutie van de bloedplaatjes gedurende de periode van opvolging

447 601 460 423 589 587 637

Hydrea

4

De overige klinische parameters uit het labo onderzoek blijven nagenoeg constant over de periode van behandeling. We zien wel dat er tijdens de behandelingsperioden met Hydrea® een daling van het aantal rode bloedcellen (RBC) ontstaat ten gevolge van beenmergsuppressie. Agrylin® zou het aantal bloedplaatjes kunnen verlagen zonder een invloed te hebben op het aantal witte en rode bloedcellen. Dit weerspiegelt zich in volgende tabel: •

Aanvang van de therapie met Hydrea

Dec. 2001

RBC: 4,11x106/mm³

•

Vlak voor overschakeling op Agrylin

Dec. 2003

RBC: 3,07x106/mm³

•

Na periode van behandeling met Agrylin en

Jan. 2005

RBC: 3,74x106/mm³

Mrt. 2006

RBC: 3,41x106/mm³

voor nieuwe overschakeling op Hydrea •

Raadpleging

Ook de tussentijdse bloedresultaten bevestigen deze trend. We zien een progressieve afname van het aantal rode bloedcellen tijdens de periode waarin de patiënte behandeld wordt met Hydrea®. Dit herstelt zich geleidelijk in de periode waarin ze Agrylin® neemt. Als belangrijke andere medicatie vermelden we Asaflow®. Lage dosissen aspirine maken steeds deel uit van de behandeling van essentiële thrombocytose. Daar waar Agrylin® en Hydrea® gegeven worden om het aantal bloedplaatjes te verlagen, zal acetylsalicylzuur de aggregatie van de bloedplaatjes remmen.

5

DEEL B 1.

Pathologie: Chronische Myeloproliferatieve Stoornissen

Figuur B.1.1. Differentiatiestadia van bloedcellen

Zowel Chronische Myeloïde Leukemie (CML), Polycythemia Vera (PV), Essentiële Trombocytose (ET) als Agnogene Myeloïde Metaplasie (AMM) behoren tot de groep van ‘chronische myeloproliferatieve stoornissen’ in de classificatie van bloedziekten. De tot deze groep behorende ziekten worden veroorzaakt door een klonale stoornis van de hematopoiese die optreedt ter hoogte van een hematopoietische stamcel of een vroege voorloper cel. Ze worden gekenmerkt door een ontregelde aanmaak van cellen van een bepaalde cellijn. Er is echter een vrij normale differentiatie aanwezig ter vorming van mature myeloïde cellen met vrij normale kenmerken. Verder moet er rekening gehouden worden met een mogelijke verdere evolutie tot een acute leukemie, waarbij er op korte tijd een zeer sterke toename is van het aantal witte bloedcellen die bovendien wel afwijkingen vertonen en hun normale functie niet meer kunnen uitoefenen. Men spreekt dan ook van onrijpe cellen of blasten. De neiging tot deze ontsporing varieert tussen de verschillende pathologiën.[2]

6

1.1

Chronische Myeloïde Leukemie

CML vertegenwoordigt ongeveer 15 tot 20 procent van de leukemiepatiënten bij volwassenen. Het heeft een jaarlijkse incidentie van 1 tot 2 per 100.000, waarbij mannen een licht verhoogd risico hebben tegenover vrouwen. De mediaan leeftijd waarrond de ziekte zich manifesteert bedraagt 50 tot 60 jaar. De enige tot nog toe gekende risicofactor is blootstelling aan ioniserende straling. Klinisch wordt CML gekenmerkt door een ongecontroleerde productie van rijpende granulocyten. Meestal gaat het om neutrofielen, maar ook een ongecontroleerde productie van eosinofielen of basofielen kunnen aan de basis van CML liggen. In 90% van de gevallen zal CML vroeg of laat evolueren tot een acute myeloïde leukemie. Men spreekt van een trifasisch verloop: een chronische fase, waarin 85% van de patiënten zich bevindt op het moment van diagnose; een acceleratiefase, waarbij de neutrofielendifferentiatie progressief faalt en het leukocytenaantal steeds moeilijker te controleren is met myelosuppressieve medicatie; een blastencrisis, deze fase is analoog aan een acute leukemie waarbij blasten niet langer correct differentiëren. Diagnose van CML (met uitzondering van een zeldzame vorm, ‘atypische’ CML) is geassocieerd met de aanwezigheid van een Philadelphia chromosoom. Deze genetische abnormaliteit is het gevolg van een stabiele translocatie tussen chromosoom 9 en 22 [= t(9;22)]. Het Philadelphia chromosoom wordt teruggevonden in hematopoietische cellen, maar niet in niet-hematopoietisch weefsel, waaronder fibroblasten t.h.v. beenmerg. Bijgevolg is het Philadelphia chromosoom verworven en niet overgeërfd.

Figuur B.1.2. 9-22 translocatie bij het Philadelphia chromosoom

Ten gevolge van de translocatie ontstaat een Bcr-Abl fusie gen. Na transcriptie en translatie ontstaat het Bcr-Abl fusie eiwit dat een gewijzigd tyrosine kinase is met een constitutief verhoogde activiteit. Tyrosine kinase is een enzyme dat fosfaat groepen vasthecht aan andere

7

eiwitten hetgeen meestal leidt tot hun activatie. Cellen die het Bcr-Abl eiwit tot expressie brengen hebben een verhoogde hoeveelheid tyrosine-gefosforyleerde proteïnen en een aberrante activatie van meerdere cellulaire pathways. Zo ontstaat een verhoogde graad van mitose enerzijds en bescherming van de cel tegen apoptosis anderzijds. Beide mechanismen dragen bij tot het leukemisch effect van het Philadelphia chromosoom. Hoewel de t(9;22) translocatie, leidend tot het Ph. chromosoom, de initiërende factor van CML is, blijken bijkomende cytogenetische abnormaliteiten (chromosomale veranderingen en/of mutaties in differentiatie-regulerende genen) zich te moeten ontwikkelen voor verdere evolutie naar de acceleratiefase en blastencrisis.[2]

1.2

Polycythemia Vera

Polycythemia Vera (PV) is een myeloproliferatieve ziekte, waarbij er een woekering (proliferatie) in het beenmerg (myelum) aanwezig is, die zorgt voor een teveel aan rode bloedcellen. De verhoogde productie van rode bloedcellen leidt tot een te hoog hematocriet en hemoglobinegehalte. Het bloed wordt dik en visceus, zodat het minder gemakkelijk door de kleine bloedvaten kan stromen. Dit kan bij PV leiden tot ernstige vasculaire complicaties als gevolg van trombose (de vorming van bloedstolsels in de circulatie). Tweederde van de PV patiënten heeft eveneens thrombocytemie met een verhoogd aantal bloedplaatjes van meer dan 400.000/mm³. De witte bloedcellen kunnen ook verhoogd zijn. Daar er een te grote hoeveelheid van normale, volgroeide rode bloedcellen wordt gevormd is PV eerder te beschouwen als een myeloaccumulatieve aandoening dan een myeloproliferatieve aandoening. Polycythemia vera is een zeldzame bloedziekte en heeft een incidentie van 8-10 per jaar op een populatie van 1.000.000. Hoewel PV meer voor komt bij oudere patiënten, kunnen ook jongere patiënten deze ziekte ontwikkelen. De gemiddelde leeftijd bij de diagnosestelling is ongeveer 55 tot 60 jaar. Er dient een onderscheid gemaakt te worden tussen polycythemia vera (letterlijk vertaald: ware polycytemie), secundaire en relatieve polycytemie. Polycythemia vera wordt veroorzaakt door een mutatie. De plasmaspiegels van het erythropoietin (EPO) zijn laag (hetgeen paradoxaal klinkt). Secundaire polycytemie daarentegen verwijst naar toestanden waarbij circulerende erythropoiesis stimulerende plasma factoren, in de regel EPO, verhoogd zijn. Verhoogde erythropoietin-spiegels zijn een antwoord op hypoxie, dat een gevolg kan zijn van bijvoorbeeld roken, ernstige long- of hartaandoeningen of langdurig verblijf op grote hoogten. Ook een EPO-secreterende tumor kan in sommige gevallen aanleiding geven tot

8

secundaire polycythemie. In het geval van relatieve polycythemie is een hoge concentratie aan rode bloedcellen te wijten aan een abnormaal lage hoeveelheid plasma ten gevolge van brandwonden, te weinig vochtinname of uitgesproken vochtverlies (diarree, gebruik van diuretica). In tegenstelling tot secundaire polycytemie, is PV niet te verklaren door hoge plasma EPO waardes. Integendeel, bij PV worden juist lagere concentraties waargenomen en ook studies rond de EPO-receptor en binding van EPO tonen aan dat hier niet de basis ligt van de ziekte. De precieze etiologie en de ‘primaire mutatie’ van PV is nog niet gekend. Toch zou de ontspoorde aanmaak van RBC mogelijk te verklaren zijn door een overgevoeligheid aan bepaalde cytokines, waardoor bepaalde signaaltransductie pathways gestimuleerd worden.

1.3

Essentiële thrombocytose

Essentiële thrombocytose (ET) behoort net zoals CML, PV en AMM tot de chronische myeloproliferatieve stoornissen. CML, PV en AMM kunnen gediagnosticeerd worden via algemeen aanvaarde klinische criteria. Dit is echter niet het geval voor ET. De diagnose van ET wordt gesteld na uitsluiting van andere mogelijke oorzaken die tot het ziektebeeld kunnen leiden, i.e. enerzijds oorzaken van reactieve thrombocytose (ten gevolge van een ziekte of een chirurgische ingreep) en anderzijds de andere chronische myeloproliferatieve stoornissen. Tot op heden is essentiële thrombocytose geen cytogenetische of morfologische gedefinieerde ziekte. De diagnose van ET verwijst naar een toestand van chronische niet-reactieve thrombocythemie (plaatjes >600.000/mm³) die niet het gevolg is van een van de andere chronische myeloproliferatieve syndromen. Epidemiologische studies rond essentiële thrombocytose veronderstellen een incidentie van 2,5 nieuwe gevallen/100.000 per jaar. Omdat de levensverwachtingen normaal blijken te zijn bij ET wanneer deze ziekte goed wordt behandeld, is de prevalentie nog een veelvoud hoger. De mediaan leeftijd van diagnose is 60 jaar, waarbij 20% van de patiënten jonger dan 40 jaar is. We zien een verhouding vrouwen/mannen van 2:1. ET is uiterst zelden bij kinderen. De pathofysiologie van ET is nog niet volledig gekend. De overlevingsduur van de plaatjes is normaal. Er is een verhoogde aanmaak van plaatjes vanuit de megakaryocyten, wat leidt tot thrombocytemie. De oorzaak van deze verhoogde productie blijft onduidelijk. Het zou mogelijks het gevolg kunnen zijn van een autonome aanmaak, verhoogde gevoeligheid voor cytokines of een verminderde inhibitie van platelet-inhibiting factors. Noch thrombopoietin (TPO), noch zijn receptor (c-Mpl) zouden een rol spelen in de pathogenese van ET. Er werden

9

geen mutaties ter hoogte van het c-Mpl gen aangetoond en endogene megakaryocyten groei bleek niet afhankelijk te zijn van een verhoging van TPO. In een recente studie bij 776 patiënten met essentiële thrombocytose werden bij iets meer dan de helft van de patiënten een mutatie gevonden ter hoogte van het JAK2 gen op chromosoom 9. Deze mutatie geeft aanleiding tot een verhoogde activiteit van het tyrosine kinase, waardoor de cel gevoeliger wordt voor cytokines. Wijzigingen in het JAK2 gen zou echter noch voldoende noch noodzakelijk zijn om het ontstaan van essentiële thrombocytose te kunnen verklaren.

Figuur B.1.3. Microscopisch beeld van een perifeer bloedstaal bij essentiële thrombocytose. We zien een verhoogd aantal bloedplaatjes en verschillende groepjes van grote, abnormale plaatjes

Figuur B.1.4. Microscopisch beeld van een perifeer bloedstaal van een gezonde persoon. Zwarte pijl: bloedplaatjes Rode pijl: RBC Blauwe pijl: lymfocyt

10

1.4.

Agnogene myeloïde metaplasie

Agnogene myeloïde metaplasie (AMM), ook wel chronische idiopatische myelofibrose genoemd, is een chronische myeloproliferatieve stoornis die gekenmerkt wordt door hyperplasie

van

atypische

megakaryocyten,

fibrose

van

het

beenmerg,

anemie,

hepatosplenomegalie en extramedullaire hematopoiese. Het primaire ziekteproces van AMM is een klonale hematopoietische stamcelstoornis die resulteert in een chronische woekering in het beenmerg en een atypische megakaryocytaire hyperplasie. Een verhoogde productie van fibrogene groeifactoren te wijten aan een toegenomen aantal megakaryocyten leidt secundair tot beenmergfibrose, waarbij het bloedvormend gedeelte van het beenmerg wordt vervangen door bindweefsel. Hierdoor komt de hematopoiese in gedrang en ontstaat ernstige anemie. De bloedaanmaak zal gedeeltelijk verschuiven naar de milt met een progressieve vergroting van de milt (splenomegalie). Extramedullaire hematopoiese kan daarnaast ook plaatsvinden ter hoogte van nagenoeg ieder orgaan zoals de lever, longen en pleura, in of rond de wervelkolom, lymfeknopen, huid. De belangrijkste symptomen van de ziekte worden veroorzaakt door anemie (o.a. uitgesproken vermoeidheid) of door splenomegalie. Agnogene myeloïde metaplasie is de minst frequent voorkomende chronische myeloproliferatieve stoornis. Hoewel AMM meer voorkomt bij oudere patiënten, kunnen ook jongere patiënten deze ziekte ontwikkelen. De gemiddelde leeftijd bij de diagnosestelling is ongeveer 65 jaar. Ongeveer 20% tot 25% van de patiënten is jonger dan 55 jaar en 10% van de patiënten is jonger dan 45 jaar.

2.

Beschrijving geneesmiddel

2.1

Actief bestanddeel Het actieve bestanddeel van Hydrea® is hydroxycarbamide of hydroxyurea. Het komt voor als een smaakloos, wit kristallijn poeder.

11

2.2

Toedieningsvorm Hydrea® wordt per os ingenomen in de vorm van capsulen die 500mg van het actieve bestanddeel bevatten. Verder zijn volgende hulpstoffen aanwezig: citroenzuur (watervrij), lactose monohydraat,

magnesiumstearaat,

dinatriumwaterstoffosfaat

anhydraat.

2.3

Dosage

Alle doseringen dienen gebaseerd te worden op het gewicht van de patiënt. Bij de intervalbehandeling moet 80 mg per kg lichaamsgewicht worden gegeven in één enkele dosis en om de drie dagen. Bij continue therapie wordt als de dagelijkse dosering 20 tot 30 mg per kg lichaamsgewicht in één enkele dosis aanbevolen. De

intervalbehandeling

heeft

als

voordeel

een

verminderde

toxiciteit

(m.n.

beenmergdepressie), voldoende tijd voor herstel van beenmerg en andere weefsels terwijl een hoge cytotoxische dosis bereikt wordt. Als de therapie gelijktijdig wordt toegediend met bestraling (bij carcinomen van hoofd, nek en cervix) moet 80 mg per kg lichaamsgewicht worden gegeven in één enkele dosis en om de drie dagen. Een adequate proefperiode om het antineoplastisch effect van hydroxyurea vast te stellen is zes weken. De therapie moet echter worden stopgezet, wanneer na vier weken het ziekteproces significant is verergerd. De behandeling dient onderbroken te worden bij het optreden van leukopenie (<2500/mm3) of thrombocytopenie (<100.000/mm3). Na drie dagen dienen deze waarden wederom bepaald te worden en kan de behandeling worden voortgezet indien de waarden tot een aanvaardbaar niveau zijn teruggekeerd Wanneer eenmaal het effect van hydroxyurea is aangetoond, moet de therapie voor onbepaalde tijd worden voortgezet. Gelijktijdig gebruik van andere myelosuppressieve middelen kan een dosisverlaging noodzakelijk maken.[4]

3.

Farmacokinetiek

Absorptie Hydroxyurea wordt goed geabsorbeerd na orale toediening. Piek plasma waarden worden 1 tot 4 uur na opname bereikt. Bij verhoging van de dosis worden hogere piek plasma waarden 12

en AUC gezien, die echter niet evenredig zijn met de verhoging van de dosis. Er zijn geen gegevens bekend omtrent de invloed van voeding op de absorptie van hydroxyurea.[1]

Distributie Hydroxyurea verspreidt zich snel over het lichaam met een distributievolume dat de totale hoeveelheid lichaamsvocht benadert. Hydroxyurea passeert de bloed-hersenbarrière.[1]

Metabolisme Tot 60% van de oraal ingenomen dosis wordt gemetaboliseerd. De metabole pathways zijn echter nog niet volledig gekend. Waarschijnlijk vindt de belangrijkste metabole omzetting plaats ter hoogte van de lever via een satureerbaar proces. In dit proces wordt hydroxyurea omgezet tot NH3, dat als ureum via de urine wordt uitgescheiden, en tot CO2 dat via de longen verwijderd wordt. Gedurende deze omzetting wordt eveneens het NO· radicaal gevormd, dat als de actieve vorm van het geneesmiddel wordt beschouwd. (zie ook figuur B.4.2. bij werkingsmechanisme)[3] Een andere mogelijke pathway, maar kwantitatief minder belangrijke, is de afbraak van hydroxyurea door urease dat teruggevonden wordt in bacteriën van de intestinale flora. Bij een aantal behandelde patiënten werd acetohydroxaminezuur teruggevonden in het bloed. Dit zou gevormd worden uit hydroxylamine dat het resultaat is van de inwerking van urease op hydroxyurea.[1]

Excretie De overige 40% wordt onveranderd door de nieren uitgescheiden. Ongeveer 90% van de door de nieren uitgescheiden hydroxycarbamide wordt binnen 24 uur in de urine aangetroffen. De eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening varieert tussen ca. 2 en 4,5 uur. Na 24 uur is hydroxycarbamide bijna niet meer in het serum aan te tonen.[3]

Studie: A bioavailability and pharmacokinetic study of oral and intravenous hydroxyurea.[18] Hydroxyurea wordt per os onder de vorm van capsules ingenomen. Orale toedieningsvormen bieden verschillende voordelen voor de patiënt, zeker wanneer een geneesmiddel voor lange tijd of chronisch genomen dient te worden. Anderzijds stelde men zich vragen over mogelijke sterke interindividuele pharmacokinetische verschillen en over de biologische beschikbaarheid van hydroxyurea na orale toediening. Patiënten die behandeld worden met hydroxyurea nemen vaak nog andere geneesmiddelen of 13

hebben nog bijkomende medische klachten, hetgeen ook een invloed zou kunnen hebben op de biologische beschikbaarheid en de pharmacokinetische eigenschappen van hydroxyurea. Lagere plasmaconcentraties zouden immers aanleiding kunnen geven tot een sterk verminderde werkzaamheid (efficiëntie), terwijl verhoogde plasmaconcentraties meer nevenwerkingen zouden kunnen veroorzaken (toxiciteit). Omdat ondanks het veelvuldig en wijd verspreid gebruik van hydroxyurea maar weinig gedetailleerde studies bestaan rond de pharmacokinetische eigenschappen en biologische beschikbaarheid van hydroxyurea, werd deze studie uitgevoerd. Een totaal van 22 patiënten kregen hydroxyurea zowel oraal als intraveneus toegediend. De volgorde waarop dit gebeurde had geen effect op de resultaten van de studie.

Figuur B.3.1. Farmacokinetisch profiel van hydroxyurea

Het farmacokinetisch profiel van hydroxyurea kan goed beschreven worden aan de hand van een lineair twee-compartiment model met een eerste-orde absorptie. Absorptie: Na orale inname wordt hydroxyurea snel opgenomen, met Tmax gemiddeld 1,22 uur en Tlag gemiddeld 0,22 uur. De mediaan T1/2a (halfwaardetijd voor absorptie) bedraagt 0,53 uur en de MAT (mediaan absorptietijd) is 0,72 uur. De waarden voor AUC (area under curve) na IV toediening van hydroxyurea waren gelijk aan de AUC na orale toediening van dezelfde dosis. De volgorde waarin de patiënten de orale of IV toediening kregen had geen effect op de farmacokinetische eigenschappen van hydroxyurea.

14

De biologische beschikbaarheid na orale inname, berekend volgens de formule F% = [AUCoraal/AUCIV] × [Dosisoraal/DosisIV], bedroeg gemiddeld 108 %. Drie van de 22 patiënten vertoonden om onduidelijke reden een sterke afwijking (64%, 133%, 156%). Wanneer deze werden geëlimineerd uit de berekening, bekwam men een biologische beschikbaarheid van nagenoeg 100%. Distributie: De plasma piek concentratie (Cmax) na intraveneuze toediening is gemiddeld 19,5% hoger dan na orale toediening.. De initiële distributiefase is kort, met mediaan T1/2αiv(distributie half-leven na iv toediening) en mediaan T1/2αoraal (distributie half-leven na orale toediening) respectievelijk 0,63 en 1,78 uur. De eliminatie halfwaardetijd na intraveneuze toediening T1/2βiv en na orale toediening T1/2βoral waren

nagenoeg

gelijk,

respectievelijk

3,39 en

3,32 uur.

De

overeenkomstige

distributievolumes waren 19,71 l/m2 (IV) en19,65 l/m2 (oraal). De systemische klaring van hydroxyurea na IV toediening (Cliv) bedroeg 72.16 ml/min/m2 na normalisatie naar het lichaamsoppervlakte. De overeenkomstige systemische klaring na orale toediening (Cloraal/F) bedroeg 73,16 ml/min/m2.

Urinaire excretie: Het percentage van hydroxyurea dat langs de renale weg uit het lichaam wordt geëlimineerd bedroeg gemiddeld 39,2% en 37,9% na respectievelijk IV en orale toediening. De mediaan renale klaring na IV en orale toediening was 27,15 ml/min/m2 en 29,03 ml/min/m2.

Bespreking: Deze studie toont aan dat de biologische beschikbaarheid van hydroxyurea na orale toediening volledig of nagenoeg volledig is, met een gemiddelde waarde van 108%. Bovendien is de interindividuele variabiliteit in de biologische beschikbaarheid relatief laag. In het algemeen is de interindividuele variabiliteit van de farmacokinetische parameters van zowel oraal als IV hydroxyurea veel kleiner in vergelijking met deze van andere cytotoxische stoffen zoals chlorambucil, busulfan, melphalan, cyclophosphamide, 5-fluorouracil en vinorelbine.

15

De resultaten uit deze studie beschrijven een bijna identiek pharmacokinetisch profiel voor oraal en intraveneus toegediend hydroxyurea, met uitzondering van Cmax. Dit wordt eveneens weergegeven in figuur B.3.1. Hoewel de studie niet ontworpen was om een rechtstreekse vergelijking te maken rond de aard, ernst, en aantal nevenwerkingen, waren deze parameters gelijk na orale en IV behandeling. Besluit: Op vlak van pharmacokinetiek, biologische beschikbaarheid en toxiciteit, biedt hydroxyurea na intraveneuze toediening geen bijkomende voordelen dan wanneer het geneesmiddel oraal wordt ingenomen. Een uitzondering zijn patiënten met een duidelijk verstoorde en abnormale gastro-intestinale functie.

4.

Werkingsmechanisme

4.1

Inhibitie van ribonucleotide reductase

Het precieze mechanisme dat aan de basis ligt van de antineoplastische activiteit kon tot op heden nog niet volledig worden beschreven.[1] Verschillende studies ondersteunen de hypothese dat hydroxyurea een onmiddellijke inhibitie van de DNA synthese veroorzaakt door op te treden als een ribonucleotide reductase inhibitor.[16] Dit enzyme speelt een essentiële rol in de synthese van deoxyribonucleotiden doordat het verantwoordelijk is voor de reductie van de 2’-OH groep van het ribosegedeelte van het overeenkomstig ribonucleotide. 2-deoxyribonucleotiden vormen de bouwstenen van het DNA. Hierdoor zou hydroxyurea een specifieke inhibitie van de DNA synthese geven, zonder te interfereren met de synthese van ribonucleïnezuren of proteïnen.[15] Deze hypothese verklaart eveneens waarom hydroxyurea onder bepaalde omstandigheden aanleiding zou kunnen geven tot teratogene effecten.[1]

M1 Subunit Figuur B.4.1. Schematische weergave van het ribonucleotide reductase enzyme.

M2 Subunit

16

Het ribonucleotide reductase is opgebouwd uit 4 subunits of 2 dimeren, met name M1 en M2. Het M2 proteïne bevat een niet-haem ijzercomplex en een stabiel tyrosyl vrij radicaal ter hoogte van aminozuur 122. Beide componenten zijn essentieel voor de enzymatische activiteit van het ribonucleotide reductase. Het is het tyrosyl vrij radicaal dat de target vormt van de actieve metaboliet van hydroxyurea. Dit radicaal is bovendien het eerst geïdentificeerde proteïne gebonden radicaal. Hydroxyurea wordt na orale inname goed geabsorbeerd. Vervolgens wordt het in vivo omgevormd tot een vrij NO· radicaal (nitroxide radicaal)(zie figuur B.4.2.). Dit radicaal wordt beschouwd als de actieve vorm van het geneesmiddel. Opname in de cellen gebeurt via passieve diffusie. Het N0· radicaal interageert op selectieve wijze (de oorzaak van de selectiviteit is nog niet begrepen) met het tyrosine vrij radicaal van het ribonucleotide reductase, zonder dat er een binding is geweest tussen het geneesmiddel en het enzyme. Dit mechanisme staat bekend als ‘quenching’ (= ‘uitdoving’). Hydroxyurea zou ook rechtstreeks kunnen interageren met het ribonucleotide reductase via het intermediair gevormde nitroxide radicaal, maar studies tonen aan dat het vrij NO· radicaal dat gevormd wordt via de 3 elektron-oxidatie van hydroxyurea verantwoordelijk zou zijn voor de farmacologische effecten van het geneesmiddel.[17]

Figuur B.4.2. Vorming van NO· radicaal uit hydroxyurea

17

Wanneer het ribonucleotide reductase zijn activiteit verliest door de behandeling met hydroxyurea blijft het ijzercomplex intact. Dit ijzercomplex stabiliseert het tyrosyl vrij radicaal, maar dit gebeurt enkel wanneer het ijzer zich in de ferrie oxidatietoestand, Fe3+, bevindt. Het uitschakelen van dit Fe3+, bijvoorbeeld door ijzer chelatoren, zou eveneens leiden tot het verlies van de enzymatische activiteit. Verder onderzoek naar de mogelijkheden van nieuwe geneesmiddelen die inwerken op dit ijzercomplex zou dus interessant resultaten kunnen opleveren. De precieze rol die het tyrosyl vrij radicaal speelt in het gehele reductieproces van de ribose ring van het ribonucleotide is nog onzeker. Het zou mogelijk een initiële oxidatie van de ribose ring veroorzaken waardoor deze meer reactief wordt. De selectieve werkzaamheid van hydroxyurea tijdens de S-fase van de celcyclus is te verklaren door een verhoogde gevoeligheid van het ribonucleotide reductase voor het geneesmiddel wanneer het enzyme zich in de geactiveerde toestand bevindt. In rusttoestand ligt de actieve site immers diep begraven binnen in de M2 subunit, waardoor het minder beschikbaar is voor interactie met het hydroxyurea NO· radicaal. Inhibitie van het ribonucleotide reductase leidt tot de inhibitie van het gehele replitase complex. Dit complex bevat meerdere enzymen die betrokken zijn bij de DNA replicatie en die via allosterische interactie aanleiding geven tot cross-inhibitie. Zo worden ook andere enzymen dan het ribonucleotide reductase die betrokken zijn bij de DNA synthese geïnhibeerd.[15] Een verminderde gevoeligheid voor hydroxyurea is het gevolg van cellulaire resistentie. Deze resistentie wordt voornamelijk verkregen door een duidelijke verhoging van de aanmaak van ribonucleotide reductase als gevolg van genamplificatie.[3] Er worden verhoogde hoeveelheden mRNA van zowel de M1 als de M2 proteïnen waargenomen. Andere studies wijzen eveneens op een mogelijk verhoogd half-leven van de ribonucleotide reductase subunits en mutaties in het genoom van het ribonucleotide reductase waardoor een resistent enzyme ontstaat.[15]

4.2 •

Andere werkingsmechanismen Hydroxyurea inhibeert het DNA herstel: dit zou belangrijk zijn wanneer hydroxyurea volgt op een stralingsbehandeling of na een behandeling met chemotherapeutica die DNA schade veroorzaken, zoals alkylerende stoffen.

18

•

Hydroxyurea stimuleert de synthese van foetaal hemoglobine en vermindert daardoor de incidentie van hematolytische en vaso-occlusieve crisissen bij sickle cell anemie.

•

Hydroxyurea heeft een selectieve activiteit tegen episomen die verantwoordelijk zijn voor resistentie tegen bepaalde geneesmiddelen.

•

Hydroxyurea maakt tumorcellen gevoelig voor bleomycine, een antitumoraal antibiotica. Omdat er een interactie plaatsvindt met het tyrosyl vrij radicaal, kan dit de ijzer groep niet meer stabiliseren. Hierdoor wordt deze ijzer groep gevoeliger voor de chelerende eigenschappen van bleomycine.

•

Er zijn synergistische effecten beschreven tussen hydroxyurea en verschillende andere chemotherapeutica, waaronder cytarabine en etoposide.

5.

Indicaties

Hoewel deze eindverhandeling beperkt blijft tot de rol van Hydrea® bij de behandeling van essentiële thrombocytose, kan Hydrea® eveneens worden gebruikt bij de andere chronische myeloproliferatieve stoornissen. Daarnaast wordt het geneesmiddel ook nog aangewend bij een aantal andere ziektebeelden. In acute myeloïde leukemie wordt Hydrea® gebruikt om een snelle daling van de sterk verhoogde witte bloedcellen te verkrijgen. Significante tumor respons na behandeling met Hydrea® werd aangetoond bij melanoom en bij recidiverend, metastaserend of niet opereerbaar ovariumcarcinoom. In combinatie met bestralingstherapie wordt Hydrea® toegepast in de behandeling van squameus celcarcinoom van hoofd en nek (met uitzondering van de lip), en van de cervix. Omwille van de deoxyribonucleotide triphospaat (dNTP’s),inclusief dATP, verlagende activiteit ten gevolge van de inhibitie van het ribonucleotide reductase zou hydroxyurea ook een rol van betekenis kunnen gaan spelen in de behandeling van HIV. Verder onderzoek hieromtrent is nodig. Hydroxyurea vermindert het aantal en de ernst van hemolytische en vaso-occlusieve crisissen die gepaard kunnen gaan met sickle cell anemie en verhoogt eveneens de overlevingstijd. Dit zou te wijten zijn aan de reactivatie van foetaal haemoglobine productie, dat in de plaats komt van het haemoglobine S en de oorzaak is van sickle cell anemie. Tenslotte vermelden we nog dat hydroxyurea behoort tot de tweedelijnsbehandeling van psoriasis. [1]+[5] +[4]

19

6.

Nevenwerkingen / Toxiciteit

Chronisch: De voornaamste en meestal eerste nevenwerking die optreedt tijdens een behandeling met hydroxyurea is beenmergdepressie met mogelijk leukopenie, anemie en/of thrombocytopenie. De behandeling dient onderbroken te worden bij het optreden van leukopenie (<2500/mm3) of thrombocytopenie (<100.000/mm3). Na drie dagen dienen deze waarden wederom bepaald te worden en kan de behandeling worden voortgezet indien de waarden tot een aanvaardbaar niveau zijn teruggekeerd. Minder frequent treden gastrointestinale symptomen (stomatitis, anorexia, nausea, braken, diarree, constipatie) en dermatologische reacties op (maculopapulaire rash, huidulceraties, huidveranderingen, erytheem). Bij patiënten die hydroxyurea chronisch nemen wordt na verschillende jaren soms hyperpigmentatie, atrofie van huid en nagels, vorming van papels opgemerkt. Ook worden er in zeldzame gevallen huidkankers gemeld. Cutane vasculaire complicaties, waaronder vasculaire ulceraties en gangreen, treden mogelijk op bij patiënten met myeloproliferatieve stoornissen die een therapie met hydroxyurea ondergaan. Deze vasculaire complicaties worden voornamelijk opgemerkt bij patiënten die voorafgaand of gelijktijdig behandeld worden met een interferon therapie. Omwille van een mogelijk ernstig klinisch verloop, dient de behandeling met hydroxyurea stop gezet te worden indien vasculaire ulceraties ontstaan en moet men overschakelen op een alternatief cytoreductief geneesmiddel. Andere zeer zeldzame nevenwerkingen zijn: dysurie, alopecie, slaperigheid, neurologische stoornissen (hoofdpijn, duizeligheid, hallucinaties en convulsies). Hydroxyurea kan aanleiding geven tot een tijdelijke stoornis van de renale tubulaire functie met verhoogde serumwaarden voor urinezuur, ureum en creatinine. In bepaalde gevallen werd een abnormale BSP retentie (uitscheidingsproef waarbij de capaciteit van de lever wordt getest via een injectie van broomsulfaleïne), alsook een verhoging van de leverenzymen serumwaarden waargenomen. Acuut: Bij inname van hydroxyurea in dosissen die verschillende keren hoger zijn dan de therapeutische dosissen treden acute toxiciteitssymptomen op ter hoogte van de huid en de slijmvliezen. Zweren, erytheem, oedeem ter hoogte van handpalmen en voetzolen gevolgd

20

door afschilfering van handen en voeten, ernstige veralgemeende hyperpigmentatie van de huid en stomatitis behoren tot de symptomen.

7.

Contra-indicaties

Hydroxyurea is gecontra-indiceerd bij patiënten met beenmergdepressie d.w.z. leukopenie (<2500 cellen/mm3), thrombocytopenie (<100.000/mm3) of ernstige anemie. Hydrea® is gecontra-indiceerd bij bekende overgevoeligheid voor hydroxyurea of voor één van de hulpstoffen.[1] + [3]

8.

Interacties

8.1

Voeding

Er worden geen voedinginteracties voor hydroxyurea of andere bestanddelen in Hydrea® beschreven.[4]

8.2

Geneesmiddelen

Hydroxyurea kan het serumurinezuur doen stijgen. Hierdoor kan dosisaanpassing van gelijktijdig toegediende uricosurica noodzakelijk zijn. In vitro studies hebben een significante toename van cytarabine-activiteit in met hydroxyurea behandelde cellen laten zien. Cytarabine is een pyrimidine antimetaboliet en aldus eveneens een anti-tumoraal middel. Het wordt in bepaalde gevallen bij CML aangewend. Of deze interactie tot een synergistische toxiciteit bij de mens leidt en hierdoor dosisaanpassing van cytarabine noodzakelijk maakt is niet bekend. Synergistische effecten worden beschreven tussen hydroxyurea en een groot aantal andere chemotherapeutica: stoffen die werken op het ribonucleotide reductase, stoffen die inwerken op enzymen van het replitase complex, stoffen die rechtstreeks inwerken op het DNA, stoffen die inwerken op de topoisomerasen (zie ook werkingsmechanisme).[1-3-4-15]

9.

Dosisaanpassing

9.1.

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen specifieke dosisaanpassingen bij nierinsufficiëntie beschreven. Renale excretie is echter een belangrijke weg waarlangs hydroxyurea wordt geëlimineerd. Daarom moeten de bloedparameters bij patiënten met gekende nierinsufficiëntie van dichtbij worden opgevolgd.

21

In functie van de klinische respons en graad van nierinsufficiëntie dient dosisaanpassing te gebeuren.[1-3-4]

9.2

Leverinsufficiëntie

Er zijn geen specifieke dosisaanpassingen bij leverinsufficiëntie beschreven. De bloedparameters bij patiënten met gekende leverinsufficiëntie moeten van dichtbij worden opgevolgd. In functie van de klinische respons en graad van leverinsufficiëntie dient dosisaanpassing te gebeuren.[1-3-4]

22

DEEL C KLINISCHE STUDIES 1. Hydroxyurea in de behandeling van patiënten met essentiële thrombocytose en een verhoogd risico op trombose. (New England Journal of Medicine, April 1995) [7] Doel van de studie : Er wordt nagegaan of Hydroxyurea (het actieve bestanddeel in Hydrea®) de incidentie van trombose verlaagt bij patiënten met essentiële thrombocytose en een verhoogd risico op trombose door het aantal bloedplaatjes beneden 600.000/mm³ te houden. Een vorige studie had immers aangetoond dat patiënten waarbij de bloedplaatjes lager dan 600.000/mm³ zijn, een relatief laag risico op trombose hebben. Studieopzet: Een totaal van 114 patiënten(77 vrouwen en 37 mannen; mediaan leeftijd 68 jaar, spreiding 40 tot 85 jaar) met essentiële thrombocytose (mediaan aantal bloedplaatjes 778.000/mm³) werden willekeurig verdeeld in twee groepen. De ene groep werd behandeld met hydroxyurea (56 patiënten), de patiënten uit de andere groep kregen geen myelosuppressieve therapie (58 patiënten). Beide groepen waren gelijk op vlak van leeftijd, geslacht en plaatjesaantallen. Van de 114 patiënten waren 97 patiënten ouder dan 60 jaar en 52 patiënten hadden een trombose in de voorgeschiedenis. In beide groepen werd de eventuele profylactische behandeling met aspirine of ticlopidine voortgezet. De patiënten werden gedurende een periode van 27(mediaan) maanden opgevolgd. Plaatjesaantallen hoger dan 1.500.000/mm³ werden bewust niet opgenomen in deze studie omdat de onderzoekers meenden dat bij deze patiënten behandeling noodzakelijk was en ze onmogelijk opgenomen konden worden in de controle groep. Behandeling: De met hydroxyurea behandelde patiënten kwamen elke twee weken op controle totdat de plaatjes beneden de 600.000/mm³ waren, daarna om de twee maanden. De 58 patiënten uit de controle groep werden vanaf het begin van de studie om de twee maanden gezien. De opstartdosis van hydroxyurea was 15 mg per kilogram lichaamsgewicht. Wanneer het aantal bloedplaatjes beneden de 600.000/mm³ waren gezakt, werd er overgegaan op een onderhoudsdosis zonder de witte bloedcellen onder de 4000/mm³ te laten komen. Bij aanvang van de studie namen 50 patiënten aspirine (300mg per dag, oraal) en 29 patiënten namen

23

ticlopidine (500mg per dag, oraal) als profylactische anti-trombose behandeling omwille van een voorgeschiedenis van arteriële trombose of ter controle van ischemische symptomen. Omwille van hun mogelijks beschermend effect werd de behandeling met deze trombocytenaggregatenremmers ook tijdens de studie voortgezet. Het percentage patiënten dat aspirine of ticlopidine kreeg was voor beide studiegroepen ( hydroxyurea versus controle) gelijk. Resultaten: Gedurende de studie overleden 9 patiënten ten gevolge van hartfalen (twee vrouwen en zeven mannen, mediaan leeftijd 78jaar, spreiding van 66 tot 85). Vijf van hen bevonden zich in de hydroxyurea groep, de overige vier in de controle groep. Er waren echter geen bewijzen die op een verband met trombose duidden.[19] Bij alle patiënten uit de hydroxyurea groep leidde de behandeling met het geneesmiddel tot een daling van de bloedplaatjes tot beneden de 600.000/mm³, de vooropgestelde grens waaronder er een relatief laag risico voor trombose is. De respons zette zich verder gedurende lange-termijn therapie en er waren weinig dosisaanpassingen vereist. (zie figuur C.1.1) De onmiddellijke en laattijdige toxiciteit van het geneesmiddel waren verwaarloosbaar. Er werden ook geen periodes van leukopenie (witte bloedcellen < 4000/mm³) of thrombocytopenie waargenomen. Eveneens waren er geen klachten van rash of symptomen van maagirritatie. In de controle groep varieerde het aantal plaatjes tussen de 892.000 en de 986.000/mm³. Geen enkele patiënt uit de controlegroep steeg boven de 1.500.000 plaatjes/mm³. Indien zich dit toch had voorgedaan, zou de patiënt uit de controlegroep zijn verwijderd, daar deze toestand sowieso gepaard moet gaan met behandeling. .

Figuur C.1.1. mediaan (±SD) aantal plaatjes bij 114

Tabel C.1.1. Incidentie van trombose bij 114

patiënten met essentiële thrombocytose die behandeld

patiënten met essentiële thrombocytose

werden met Hydroxyurea ofwel onbehandeld bleven.

24

Trombose: Zestien patiënten, waarvan 2 uit de hydroxyurea groep en 14 uit de controle groep, liepen tijdens de studie thrombotische complicaties op. Bij de twee patiënten uit de hydroxyurea groep ging het om een 76-jarige man en een 71-jarige vrouw met een aantal bloedplaatjes van respectievelijk 490.000/mm³ en 632.000/mm³. Daartegenover staan de 14 patiënten uit de controlegroep met een mediaan plaatjes aantal van 900.000/mm³ (spreiding van 700.000 tot 1.394.000/mm³) (zie tabel C.1.1.). Het verschil in percentage thrombotische complicaties tussen beide studiegroepen was significant (chi-kwadraat toets met Yate’s correctie). Omdat de duur van opvolging verschilde tussen de patiënten, ging men de trombosevrije overleving analyseren. Uit deze analyse bleek dat er een significant verschil was in trombosevrije overleving tussen de hydroxyurea groep en de controle groep.(zie figuur C.1.2)

Figuur C.1.2. Waarschijnlijkheid van trombosevrije overleving bij 114 patiënten met essentiële thrombocytose.

Tien van de 16 patiënten met trombose (62,5%), 2 in de hydroxyurea groep en 8 in de controle groep, namen aspirine (6) of ticlopidine (4) voor dat de trombose had plaatsgevonden. Daartegenover namen 69 van de 98 asymptomatische patiënten (70%) een van beide geneesmiddelen. Multivariabele analyse bij de 114 patiënten in deze studie toonde voor het gebruik van trombocytenaggregatenremmers geen significant effect op het risico voor trombose. Het verschil roker – niet roker was de enige variabele naast de behandeling met hydroxyurea die significant geassocieerd kon worden met trombose. Bespreking: De mogelijkheid van hydroxyurea om het aantal bloedplaatjes te verlagen bij patiënten met essentiële thrombocytose was reeds voor deze studie algemeen gekend. In welke mate de behandeling met hydroxyurea ook een verlaging van het aantal thrombotische complicaties geeft was daarentegen nog niet beschreven. In een vroegere studie, uitgevoerd door andere onderzoekers, werden 79 patiënten met ET en een verhoogd risico op thrombotische of hemorragische complicaties (leeftijd>65j, plaatjes>1.500.000/mm³, of een

25

voorgeschiedenis van thrombotische, ischemische of hemorragische episoden) behandeld met hydroxyurea. Ondanks deze behandeling kende 16 procent van de patiënten ernstige ischemische episoden. De afwezigheid van een onbehandelde controlegroep bemoeilijkte echter de interpretatie van deze studie. In deze studie daalde bij alle patiënten in de hydroxyurea groep het aantal bloedplaatjes beneden de 600.000/mm³ binnen de twee tot acht weken en bleef onder deze grens tijdens lange-termijnsbehandeling. Het percentage thrombotische complicaties was significant lager in de hydroxyurea groep dan in de controle groep. Deze resultaten bevestigen een eerdere vaststelling dat patiënten met minder dan 600.000 bloedplaatjes/mm³ een verminderd risico hebben op een trombose. In deze studie werd ook gekeken naar een aantal andere aandachtspunten bij ET en behandeling met hydroxyurea. Naast thrombotische complicaties hebben patiënten met ET ook een verhoogd risico op hemorragische complicaties. Toch kregen slechts 5 van de 114 patiënten, die bovendien behoorden tot de groep die profylactisch aspirine of ticlopidine kregen, episodes van bloedingen. Hiermee worden eerdere studies bevestigd die vaststelden dat trombose het belangrijkste hemostatisch probleem is in essentiële thrombocytose. Hoewel het in deze studie niet de bedoeling was om het effect van het gebruik van thrombocytenaggregatieremmers of de invloed van roken op het risico voor trombose na te gaan, werd er een significant verband gevonden voor het rokersgedrag, maar niet voor het gebruik van aspirine of ticlopidine. Men beschikt echter niet over voldoende gegevens in deze studie om een besluit te maken over de rol van het al dan niet roken en het al dan niet nemen van thrombocytenaggregatieremmers als risicofactoren voor thrombotische complicaties. Een grote zorg omtrent de behandeling van ET met chemotherapie is de verdere evolutie tot een acute leukemie. In deze studie van 114 patiënten, die gevolgd werden over een periode van maximum 42 maanden, werd geen enkel geval van maligne transformatie gerapporteerd. Deze complicatie wordt echter over het algemeen pas gezien na langetermijn behandeling, daarom is opvolging van met hydroxyurea behandelde patiënten noodzakelijk. Behandeling met hydroxyurea in essentiële thrombocytose wordt geassocieerd met een sterftecijfer van 6% ten gevolge van maligne transformatie. Myeloproliferatieve ziekten hebben mogelijk een inherente neiging tot verdere transformatie naar een acute leukemie, die versneld wordt door behandeling met hydroxyurea. Het is niet gekend of hydroxyurea leukemogeen is in patiënten die niet lijden aan een myeloproliferatieve stoornis. Besluit: Hydroxyurea is niet enkele effectief in de verlaging van het aantal bloedplaatjes, maar eveneens in de preventie van trombose. Er moet wel extra voorzichtigheid geboden 26

worden op het gebruik van hydroxyurea bij jonge patiënten omdat het risico op secundaire leukemie niet gekend is.

2. Hydroxyurea in essentiële thrombocytose (New England Journal of Medicine, September 1995) [19] Hoewel de voorgaande studie van Cortalezzo en collega’s niet uitgevoerd was om de invloed van anti-aggregantia na te gaan in de preventie van thrombotische complicaties bij essentiële thrombocytose, bemerkten de onderzoekers dat het relatieve risico op trombose niet significant verminderd was door de behandeling met deze geneesmiddelen. Op deze stelling kwam reactie van andere onderzoekers. Er zijn immers meerdere studies die aantonen dat het optreden van trombose in perifere, coronaire en cerebrale arteriële microcirculaties kan voorkomen worden door zowel een behandeling met lage dosissen aspirine als door middel van cytoreductieve therapie. In een follow-up studie van 68 patiënten waarbij de diagnose essentiële thrombocytose werd gesteld, noteerde men 42 thrombotische complicaties in een totaal van 419 levensjaren. De incidentie van deze thrombotische complicaties was hoog bij patiënten die geen behandeling kregen, maar was opvallend verlaagd bij patiënten die behandeld werden met lage dosissen aspirine, cytoreductieve therapie of beide.(zie tabel C.2.1.) Deze gegevens tonen aan dat naast cytoreductieve therapie, een behandeling met enkel lage dosissen aspirine efficiënt is in de preventie van trombose bij patiënten met essentiële thrombocytose. Daarom zouden bijkomende studies vereist die de antithrombotische efficiëntie nagaan van enerzijds een behandeling met cytoreductieve geneesmiddelen, zoals hydroxyurea, en anderzijds een behandeling die gericht is op de aggregatie van bloedplaatjes, zoals aspirine. Zeker wanneer men er rekening mee houdt dat een langdurige behandeling met hydroxyurea mogelijk een verhoogd risico zou kunnen geven op secundaire leukemie.

27

Tabel

C.2.1.

Incidentie

van

trombotische complicaties bij 68 patiënten

met

ET,

ingedeeld

volgens behandeling.

Cortelazza

en

collega’s

bevestigen

dat

er

een

rol

is

weggelegd

voor

thrombocytenaggregatieremmers in de preventie van trombose bij patiënten met essentiële thrombocytose. Anderzijds wijzen ze erop dat ze in hun studie een bijkomend beschermend effect hebben aangetoond voor hydroxyurea. Daarom is er naar hun mening niet echt nood aan een bijkomende studie waarin de behandeling met enerzijds enkel hydroxyurea en anderzijds enkel anti-aggregantia in essentiële thrombocytose met elkaar vergeleken wordt. Mogelijk zou dergelijke studie wel uitgevoerd kunnen worden bij patiënten met ET en een lager risico op trombose, omdat daar nog geen bewijzen zijn voor een significant voordeel van cytoreductieve therapie met geneesmiddelen zoals hydroxyurea.

3. Vergelijking tussen hydroxyurea en anagrelide in de behandeling van essentiële thrombocytose met een hoog risico op trombose. (New England Journal of Medicine, Juli 2005) [10] In de besproken casus zagen we dat de patiënte na diagnose van essentiële thrombocytose aanvankelijk behandeld werd met Hydrea® (hydroxyurea). Twee jaar na het starten van de therapie werd er overgeschakeld op Agrylin®. Het actief bestanddeel van Agrylin® is anagrelide. Dit geneesmiddel heeft eveneens een cytoreductieve werking. Het is een inhibitor van het cyclisch AMP fosfodiësterase III. Na nieuwere studies, waaronder degene die hier beschreven zal worden, werd er opnieuw overgeschakeld op hydroxyurea. In deze studie werden hydroxyurea en anagrelide met elkaar vergeleken in de behandeling van patiënten met essentiële thrombocytose en een verhoogd risico op trombose. Een verhoogd

28

risico hield concreet in: ouder dan 60 jaar; aantal bloedplaatjes van meer1.000.000/mm³, op het moment zelf of in het verleden; een voorgeschiedenis van ischemie, trombose of embolie; bloedingen veroorzaakt door essentiële thrombocytose; behandeling van hypertensie; of diabetes die de toediening van hypoglycemiërende stoffen vereist. Studieopzet: Een totaal van 815 patiënten werd willekeurig verdeeld over twee groepen. De ene groep werd behandeld met hydroxyurea en aspirine, de andere werd behandeld met anagrelide en eveneens aspirine. Zes van de 815 patiënten bleken achteraf verkeerd gediagnosticeerd te zijn geweest en werden uit de studie verwijderd. Van de overblijvende 809 patiënten, zaten 404 patiënten in de hydroxyurea plus aspirine groep en 405 in de anagrelide plus aspirine groep. De patiënten uit beide groepen werden gevolgd over een mediaan periode van 39 maanden. Er waren geen significante verschillen tussen beide groepen waarbij rekening werd gehouden met de klinische gegevens op het moment van diagnose en op het moment van de aanvang van de studie. De groepen hadden een gelijk risico voor trombose, bloedingen en hematologische transformaties. Ongeveer een derde van de patiënten uit elke groep had reeds een vorige behandeling met hydroxyurea gehad. Eindpunten van de studie: Bij aanvang van de studie werden een aantal primaire en secundaire eindpunten vastgelegd. Tabel C.3.1. geeft een duidelijk overzicht. Het primaire eindpunt wordt beschreven als de tijd vanaf de randomisatie bij aanvang van de studie tot het ogenblik wanneer de patiënt ofwel sterft ten gevolge van trombose of hemorragie, ofwel een arteriële of veneuze thrombotische complicatie heeft, ofwel een ernstige bloeding oploopt. Tot de secundaire eindpunten behoren: de tijd tot de eerste arteriële of veneuze thrombotische complicatie; de eerste ernstige hemorragie; de tijd tot sterfte; de incidentie van maligne transformatie tot myelofibrose, acute myeloïde leukemie, myelodysplasie of polycythemia vera; de controle van het aantal bloedplaatjes. Resultaten: Controle van het aantal bloedplaatjes: de controle van het aantal bloedplaatjes was gelijk in beide groepen vanaf negen maanden en later na aanvang van de studie. Na de eerste drie en zes maanden van de studie was het aantal bloedplaatjes significant hoger in de anagrelide groep ten opzichte van de hydroxyurea groep. Dit verschil tijdens de eerste zes maande bleef significant wanneer de gegevens beperkt werden tot deze van nieuw gediagnosticeerde patiënten die nog geen voorafgaande behandeling hadden gekregen. Het mediaan aantal witte bloedcellen was significant lager in de hydroxyurea groep vanaf 3 maanden en later.

29

Figuur C.3.1. De mediaan en de 10% en 90% grenzen van het aantal bloedplaatjes in functie van het aantal maanden na aanvatting van de studie.

Vasculaire eindpunten: In vergelijking met de hydroxyurea groep is er in de anagrelide groep een significant hoger percentage aan primaire eindpunten beschreven (zie tabel C.3.1. en figuur C.3.2.). Het geschatte risico op een primair eindpunt binnen de eerste 5 behandelingsjaren bedroeg 16 procent in de anagrelide groep tegenover 11 procent in de hydroxyurea groep. Dit geschatte risico werd eveneens vergeleken tussen de verschillende subgroepen binnen de studiepopulatie (nieuw gediagnosticeerde t.o.v. vroeger gediagnosticeerde patiënten, voorafgaande cytoreductieve therapie t.o.v. geen voorafgaande cytoreductieve therapie, voorafgaande therapie met hydroxyurea t.o.v. geen voorafgaande therapie met hydroxyurea). Er was geen bewijs dat er een verschil in effect van de behandeling tussen deze subgroepen bestond. Analyse van de beschreven secundaire vasculaire eindpunten toonde eveneens een significant verschil aan tussen de twee groepen (zie tabel C.3.1. en figuur C.3.3.). Arteriële trombose werd bij twee keer zoveel patiënten ontwikkeld in de anagrelide groep in vergelijking met de hydroxyurea groep. Er waren significant meer transiënte ischemische aanvallen in de anagrelide groep. Er was een hoger percentage aan myocard infarcten, onstabiele angina en thrombotische accidenten in de anagrelide groep, maar de resultaten waren niet significant verschillend in vergelijking met de hydroxyurea groep. Ook het percentage ernstige hemorragische incidenten was significant hoger bij de anagrelide groep

30

tegenover de hydroxyurea groep, waarbij het verschil het meest uitgesproken was wanneer het ging om gastrointestinale bloedingen. In tegenstelling tot de voorafgaande gegevens was het percentage veneuze trombo-embolen in de anagrelide groep ongeveer een vierde van het percentage in de hydroxyurea groep, en ook het aantal diepe veneuze trombosen waren significant lager. Slechts zeven patiënten in de hele studie ontwikkelden een longembool, maar 5 van deze 7 kwamen uit de hydroxyurea groep. Zowel het aantal patiënten die tijdens de studie stierven ten gevolge van eender welke oorzaak als degenen die stierven ten gevolge van een trombose of een bloeding was niet significant verschillend tussen beide groepen, hoewel de studie niet opgezet was om een verschil in mortaliteit te meten. Omdat patiënten die behandeld werden met anagrelide een sterkere neiging hadden om hun behandeling te staken dan degenen die behandeld werden met hydroxyurea, werden de analyses opnieuw uitgevoerd, maar ditmaal werden de gegevens van de patiënten die tijdens de studie met de behandeling gestopt waren niet in rekening gebracht. De waargenomen waarden in beide studiegroepen voor arteriële en veneuze trombosen, ernstige bloedingen en in het bereiken van de opgestelde primaire eindpunten bleven significant verschillend met slechts minimale veranderingen in de P-waarden. Tenslotte werd het voorkomen van de primaire eindpunten in beide groepen met elkaar vergeleken voor verschillende perioden gedurende de studie. Er was geen significante heterogeniteit tussen de odds ratio’s in de eerste negen maanden van de studie en de odds ratio’s voor de daaropvolgende periode. Daarom zou het verschil in het aantal bloedplaatjes gedurende de eerste negen maanden waarschijnlijk niet van klinisch belang zijn.

31

Tabel C.3.1. Overzicht van het aantal patiënten die de vooraf opgesteld eindpunten bereiken

.

32

Figuur C.3.2. Analyse van de overlevingstijd na aanvang van de studie, vrij van primaire eindpunten

Figuur C.3.3. Analyse van de overlevingstijd na aanvang van de studie, vrij van secundaire eindpunten.(A: arteriële trombose; B: Veneuze Trombose; C: Ernstige bloedingen; D: Myelofibrotische transformaties).

33

Verdere evolutie van de ziekte en transformaties: In vergelijking met de hydroxyurea groep was er een verhoogd percentage aan myelofibrotische transformaties in de anagrelide groep. Het geschatte risico op myelofibrose binnen de 5 jaar na aanvang van de studie was 2% in de hydroxyurea groep en 7% in de anagrelide groep. Van de 21 patiënten met een myelofibrotische transformatie stierven er 3 gedurende de periode van de studie. Ze kwamen allen uit de anagrelide groep. Myelodysplasie en acute myeloïde leukemie ontwikkelden zich in 10 patiënten, 4 in de anagrelide groep en 6 in de hydroxyurea groep. De mediane overlevingstijd na transformatie bedroeg 14 maanden. Zeven patiënten stierven gedurende de periode van de studie. Polycythemia Vera ontwikkelde zich in twee patiënten, één uit elke groep, 3 en 49 maanden na aanvang van de studie. Veiligheid en nevenwerkingen: Het aantal patiënten dat de toegewezen behandeling vroegtijdig stopzette, was significant hoger in de anagrelide groep. Significant meer patiënten beëindigde het nemen van anagrelide omwille van neveneffecten, het optreden van een eindpunt (voornamelijk een myocard infarct of een hematologische transformatie) of omdat een andere, ernstige aandoening werd gediagnosticeerd (hartfalen, ernstige aritmieën of pancytopenie). Verder werden er in de anagrelide groep significant meer niet-thrombotische cardiovasculaire symptomen(voornamelijk palpaties), gastrointestinale symptomen (diarree en abdominale pijnen), niet-cardiale oedemen, hoofdpijn en constitutionele symptomen beschreven. Daarentegen was het percentage dermatologische nevenwerkingen en mondzweren significant hoger in de hydroxyurea groep. Het mediaan aantal witte bloedcellen was significant lager in de hydroxyurea groep vanaf 3 maanden en later. Hydroxyurea heeft myelosuppressieve eigenschappen, terwijl anagrelide het aantal bloedplaatjes kunnen verlagen zonder een invloed te hebben op het aantal witte en rode bloedcellen. Bespreking: Deze studie werd uitgevoerd met meer dan 800 patiënten met essentiële thrombocytose. In totaal namen een groot aantal hematologische centra over 3 verschillende landen deel, waardoor we de resultaten en conclusies uit deze studie kunnen veralgemenen en doortrekken tot andere populaties. De waarden voor arteriële en veneuze trombose in de hydroxyurea groep zijn gelijk aan deze die we terugvonden in de vorige beschreven studie (zie hierboven =[9]), waaruit we kunnen besluiten dat de studiepopulaties in grote lijnen gelijk waren. We zien wel dat het percentage arteriële en veneuze trombose in de anagrelide groep(8%) uit deze studie lager was dan het percentage in de controle groep(26%) in de vorige studie (die geen hydroxyurea kregen). Omdat meer dan 80 procent van de thrombotische complicaties in de eerste studie van arteriële aard waren, kunnen we hieruit besluiten dat anagrelide een bescherming biedt tegen arteriële trombose. Beide studies 34

toonden een duidelijk effect van hydroxyurea op het voorkomen van transiënte ischemische aanvallen, en we kunnen aldus veronderstellen dat hydroxyurea een belangrijke rol speelt in de preventie van deze complicatie. In deze laatste studie zagen we dat, in tegenstelling tot arteriële trombosen, veneuze trombosen beduidend meer voorkwamen in de hydroxyurea groep. Omdat de incidentie van veneuze trombose niet gekend was bij de onbehandelde patiënten uit de eerste studie, is het onduidelijk of het risico verhoogd was door het gebruik van hydroxyurea of juist verlaagd was door anagrelide. De optimale behandeling van een patiënt met een veneuze trombose in het verleden zal naast de individuele omstandigheden (bijv. gevoeligheid voor het geneesmiddel) ook afhangen van het feit dat arteriële trombose meer dan drie keer zo vaak optreedt dan veneuze trombose bij patiënten met essentiële thrombocytose. Men zou dan toch kiezen voor het geneesmiddel met de beste preventie tegen arteriële thrombocytose. Hoewel de langetermijn controle van het aantal bloedplaatjes in beide groepen gelijk was, bleek er toch een significant verschil te zijn in de incidentie van arteriële en veneuze trombosen. Dit wijst erop dat naast de vermindering van het aantal bloedplaatjes, hydroxyurea en anagrelide nog via andere mechanismen inwerken op de vorming van trombosen. Het lager aantal witte bloedcellen bij de patiënten uit de hydroxyurea groep zou relevant kunnen zijn omdat witte bloedcellen bijdragen tot de bloedstolling als antwoord op vaatbeschadiging. Verder treedt neutrofielen activatie op in essentiële thrombocytose en dit zou samenhangen met de activatie van zowel endotheelcellen als de stollingscascade.[12] Hydroxyurea heeft verder een direct effect op de endotheelfunctie[13] en fungeert als een donor van stikstofmonoxide(NO).[14] Het verhoogd risico op hemorragische complicaties in de anagrelide plus aspirine groep zou kunnen wijzen op een interferentie met de plaatjesfunctie op een manier die synergistisch is met lage dosissen aspirine. De incidentie van myelofibrotische transformatie was hoger in de anagrelide groep dan in de hydroxyurea groep. De reden voor dit verschil is nog niet gekend. Hydroxyurea vermindert reticuline fibrose in verschillende myeloproliferatieve stoornissen, waaronder ook essentiële thrombocytose. Anderzijds zou de vorming van vele immature cellen, door de inhibitie van de megakaryocytendifferentiatie door anagrelide, aanleiding geven tot de aanmaak van relatief grote hoeveelheden profibrotische cytokines. Besluit: Hydroxyurea in combinatie met aspirine moet de voorkeur krijgen op anagrelide plus aspirine als eerstelijnsbehandeling bij essentiële thrombocytose met een verhoogd risico op vasculaire complicaties. 35

4. Leukemogeniteit van hydroxyurea in essentiële thrombocytose Klinische studies vermelden een mogelijk verhoogd risico op evolutie van essentiële thrombocytose naar acute myeloïde leukemie(AML) bij patiënten die behandeld worden met hydroxyurea. Om deze reden wordt soms een ander cytoreductief geneesmiddel dan hydroxyurea gekozen voor de behandeling van ET. Vooral bij jongere patiënten wordt rekening gehouden met een mogelijk leukemogeen risico van hydroxyurea. De vraag blijft echter of deze transformatie naar AML een gevolg is van het verloop van de ziekte, de werking van hydroxyurea of een wisselwerking tussen beide. In vergelijking met andere chronische myeloproliferatieve ziekten is het risico op AML of myelodysplasie (wat als een voorstadium van AML wordt beschouwd) laag bij essentiële thrombocytose. Een retrospectieve studie bij 2361 patiënten toont aan dat wanneer essentiële thrombocytose niet behandeld wordt, er een risico van 1% op AML blijft bestaan. De verdere evolutie tot AML zou dus een onderdeel zijn van het verloop van de ziekte.[23] Wanneer ET behandeld wordt met cytoreductieve therapie zal gemiddeld iets minder dan 5% van de patiënten acute myeloïde leukemie ontwikkelen. Voor de verklaring van deze toename moet men naast een mogelijke invloed van het gebruikte geneesmiddel, ook rekening houden met een verhoogde levensverwachting. Deze laatste factor draagt bij tot een verhoogde prevalentie. Ter vergelijking: bij 90% van de patiënten met CML zal deze ziekte vroeg of laat evolueren tot acute myeloïde leukemie. Voor PV bedraagt dit risico gemiddeld 15%. De vraag is nu of een behandeling met hydroxyurea resulteert in een bijkomend verhoogd leukemogeen risico. In studie 3[10] wordt hydroxyurea vergeleken met anagrelide in de behandeling van essentiële thrombocytose. Anagrelide wordt beschouwd als niet leukemogeen. Toch zien we geen significant verschil tussen beide studiegroepen in het aantal patiënten waarbij AML of myelodysplasie wordt vastgesteld tijdens het verloop van de studie.[10] Ook in de eerste studie die hierboven besproken werd, rapporteerde men geen enkel geval van maligne transformatie bij patiënten met ET die behandeld werden met hydroxyurea. Hier bedroeg de maximale opvolgingsduur slechts 42 maanden, wat waarschijnlijk te weinig is om conclusies te trekken rond het leukemogeen effect van hydroxyurea.[7] Verdere evolutie van de ziekte wordt immers vooral op lange termijn gezien. Bij jonge kinderen met sickle cell anemie, een andere indicatie waarvoor hydroxyurea veelvuldig wordt gebruikt, werd tijdens behandeling gedurende meer dan 10 jaar geen enkel

36

geval van leukemie vastgesteld.[23] Dit zou eveneens kunnen wijzen op een laag leukemogeen effect van hydroxyurea. Interessante resultaten omtrent de veiligheid en het risico op AML van hydroxyurea bij essentiële thrombocytose worden teruggevonden in de studie van Sterkers en collega’s:[20] Wanneer 201 patiënten enkel behandeld werden met hydroxyurea als cytoreductieve therapie, zag men bij 7 patiënten een verdere evolutie van de ziekte tot acute myeloïde leukemie of myelodysplasie. Dit komt overeen met een leukemogeen risico van 3,5% en was niet significant verschillend met het risico dat gezien werd bij patiënten die niet behandeld werden met cytoreductieve therapie. Dit resultaat wordt bevestigd door andere studies[23], waardoor we kunnen besluiten dat een behandeling met enkel hydroxyurea bij ET gepaard gaat met een laag leukemogeen risico, dat eerder het gevolg is van het verloop van de ziekte dan van de werking van het geneesmiddel. We krijgen echter een heel andere situatie wanneer een behandeling met hydroxyurea vooraf gegaan of gevolgd wordt door een ander cytoreductief geneesmiddel. In dezelfde studie van Sterkers en collega’s[20] zagen we een vermeerdering tot 14% van het leukemogeen risico wanneer hydroxyurea gepaard ging met een ander cytoreductief geneesmiddel. In deze studie ging het meestal om pipobroman. Dit is een alkylerende stof die schade veroorzaakt aan het DNA. We zagen eerder al dat hydroxyurea een inhibitie van het DNA herstel veroorzaakt. Dit werkingsmechanisme zou dus verantwoordelijk zijn voor de proleukemogene eigenschappen van hydroxyurea. Naast pipobroman zien we gelijkaardige resultaten voor busulfan, eveneens een alkylerende stof. Hydroxyurea zou dus wel leukemogeen zijn in combinatie met bepaalde andere cytoreductieve stoffen. Dit zou belangrijk kunnen zijn voor de behandeling van jonge patiënten. Er kunnen immers resistentiemechanismen voor hydroxyurea ontstaan, waardoor overschakeling op een ander cytoreductief geneesmiddel noodzakelijk is.

37

DEEL D CONCLUSIE

Essentiële thrombocytose is een chronische myeloproliferatieve stoornis, waarbij de pathologie gelokaliseerd is ter hoogte van de hematopoietische stamcellen. De enige manier om te kunnen spreken van genezing van deze ziekte is door het ondergaan van een allogene stamcel transplantatie. Cytoreductieve therapie, gecombineerd met thrombocytenaggregatieremmers, is er vooral op gericht om de symptomen van de ziekte onder controle houden en ter preventie van mogelijke complicaties. Recente studies die we besproken hebben in deze eindverhandeling tonen aan dat hydroxyurea de voorkeur dient te krijgen als cytoreductief geneesmiddel in de eerstelijnsbehandeling van ET. Zijn werkzaamheid wordt aangetoond in twee prospectieve gerandomiseerde studies. Thrombocytenaggregatieremmers geven volgens een ander werkingsmechanisme een bijkomende bescherming tegen trombose, en zullen daarom eveneens deel uitmaken van de standaardbehandeling van essentiële thrombocytose. Het proleukemogeen risico van hydroxyurea blijkt eveneens zeer minimaal te zijn wanneer het als enige cytoreductief geneesmiddel wordt gebruikt. Hierdoor krijgt hydroxyurea de voorkeur op alkylerende chemotherapeutica, zoals busulfan en clorambucil, of radiotherapie met 32P, die wel geassocieerd worden met een verhoogd leukemogeen risico. Bijkomende voordelen van hydroxyurea zijn de lage kost, de mogelijkheid tot orale inname, en de geringe incidentie van ernstige acute nevenwerkingen. Dit alles maakt Hydrea® tot de eerste keuze therapie in de behandeling van essentiële thrombocytose, zoals dit werd beschreven in de gekozen patiëntencasus.

38

DEEL E REFERENTIES 1. Patiëntenbijsluiter Hydrea®, Bristol-Myers Squibb Company 2. www.utdol.com: UpToDate Online, clinical information 3. www.geneesmiddelenrepertorium.nl©2005 Pharma Publisher 4. www.clinicalpharmacology.com 5. Charache S., Terrin M. L., Moore R. D., Dover G. J., Barton F. B., Eckert S. V., McMahon R. P., Bonds D. R., Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. N Engl J Med 1995;332:1317-22. 6. Asheesh Lal, American American Society of Clinical Oncology, and American Society of Hematology.Essential trombocytosis. www.emedicine.com 7. Sergio Cortelazzo, M.D., Guido Finazzi, M.D., Marco Ruggeri, M.D., Oscar Vestri, M.D., Monica Galli, M.D., Francesco Rodeghiero, M.D., and Tiziano Barbui, M.D. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of trombosis,N Engl J Med 1995; 322: 1132 - 1137 8. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D'Emilio A, Rodeghiero F, Barbui T. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythemia. J Clin Oncol 1990;8:556-562 9. Murphy S, Peterson P, Iland HJ, Fruchtman S. Hydroxyurea and other myelosuppressive agents in the treatment of essential thrombocythemia: analysis of leukemogenic potential. Thromb Haemost 1993;69:564-564 10. Harrison C. N., Campbell P. J., Buck G., Wheatley K., East C. L., Bareford D., Wilkins B. S., van der Walt J. D., Reilly J. T., Grigg A. P., Revell P., Woodcock B. E., Green

A.

R.,

the

United

Kingdom

Medical

Research

Council

Primary

Thrombocythemia 1 Study. Hydroxyurea Compared with Anagrelide in High-Risk Essential Thrombocythemia, N Engl J Med 2005; 353:33-45. 11. Falanga A, Marchetti M, Evangelista V, et al. Polymorphonuclear leukocyte activation and hemostasis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood 2000;96:4261-4266. 12. Brun M, Bourdoulous S, Couraud PO, Elion J, Krishnamoorthy R, Lapoumeroulie C. Hydroxyurea downregulates endothelin-1 gene expression and upregulates ICAM-1 gene expression in cultured human endothelial cells. Pharmacogenomics J 2003;3:215-226. 39

13. Nahavandi M, Tavakkoli F, Wyche MQ, Perlin E, Winter WP, Castro O. Nitric oxide and cyclic GMP levels in sickle cell patients receiving hydroxyurea. Br J Haematol 2002;119:855-857. 14. http://www.mpd-stichting.nl 15. John W. Jarbro.Mechanism of Action of Hydroxyurea. Seminars in Oncology June 1992;19.No3,Suppl. 9; 1-10 16. Krakoff IH, Brown NC, Reichard P. Inhibition of ribonucleoside diphosphate reductase by hydroxyurea. Cancer Res 1968;28; 1559-1565 17. Mark J. Burkitt, Alaeddin Raafat. Nitric oxide generation from hydroxyurea: significance

and

implications

for

leukemogenesis

in

the

management

of

myeloproliferative disorders. Blood 2006;107, No6; 2219-2222. 18. Gladys I. Rodriguez, John G. Kuhn, Geoffrey R. Weiss, Susan G. Hilsenbeck, John R. Eckardt, Allison Thurman, David A. Rinaldi, Stephanie Hodges, Daniel D. Von Hoff, and Eric Rowinsky. A bioavailability and pharmacokinetic study of oral and intravenous hydroxyurea. Blood 1998; 91, No5; 1533 – 1541 19. Perry J.J. van Genderen, Jan J. Michiels. Hydroxyurea in Essential Thrombocytosis. New England Journal of Medicine 1995;333; 802-803 20. Yvon Sterkers, Claude Preudhomme, Jean-Luc Laï, Jean-Loup Demory, MarieFenaux. Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes Following Essential Thrombocythemia Treated With Hydroxyurea: High Proportion of Cases With 17p Deletion. Blood 1998; 91,No2;616-622 21. Guido Finazzi, Marco Ruggeri, Francesco Rodeghiero, and Tiziano Barbui. Efficacy and safety of long-term use of hydroxyurea in young patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. Blood 2003; 101, No9;3749 22. Ayalew Tefferi. Is Hydroxyurea Leukemogenic in Essential Thrombocythemia? Blood 1998; 92 No4; 1459-1461 23. Peter J. Campbell and Anthony R. Green. Management of Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. Hematology 2005; Vol1; 201-208

40