journaal kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

medisch journaal

kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

Inhoudsopgave

Jaargang 33 · nummer 3 2004

Editorials 95

De meervoudige werkelijkheid M.J.K. de Kleine

96

Epidemiologie & statistiek Diagnostische testen B.W. Mol

Klinische besprekingen 97

Neuropsychologisch onderzoek bij een vermoeden van dementie S.M.M. Verstraeten

Originele artikelen hoofdredacteur: M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog

100

Osteomyelitis en septische arthritis bij kinderen. Een overzicht uit de praktijk P. Bot, I.H. Liem, en M.J.K. de Kleine

eindredacteur: prof. dr. ir. H.L. Vader, klinisch chemicus

104

Follow-up van prematuur geboren kinderen op de leeftijd van vijf jaar M.J.K. de Kleine namens de Validatie-studiegroep

110

Het syndroom van Down, wat is optimale zorg? I.E. Morsing en L.A. Bok, kinderarts

115

Goede lange termijn resultaten van coccygectomie vanwege coccygodynie I.C.M. van der Geest, M.R.M. Scheltinga, R.M.H. Roumen en J.A. Charbon

118

Interferentie door Icodextrine bij POC-glucosemetingen J.J. Apperloo, M. Breurken, M.M.J. Damen, L.M. Dekkers, N.H.M. Smulders, M.A.A. van Vlimmeren en H.L. Vader

redactie: J.D.J. Janssen, longarts dr. P.H.M. Kuijper, klinisch chemicus A.N. van der Linden, radioloog prof.dr. S.G. Oei, gynaecoloog dr. O.J. Repelaer van Driel, chirurg dr. R.M.H. Roumen, chirurg dr. R.J.A.M. Verbunt, cardioloog

Beeldspraak organisatie: mw. H.H.J.M. de Beer, secretaresse medische staf

124

Hypothenar Hammersyndroom M.R. Scheltinga en H.L.M. Pasmans

Casuïstiek 125 redactie-adres: mw. H.H.J.M. de Beer secretariaat medische staf Máxima Medisch Centrum postbus 7777, 5500 MB Veldhoven telefoon 040 888 95 26 fax 040 888 95 29 e-mail: [email protected]

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden overgenomen zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.

Ernstig HELLP syndroom in de eerste helft van de zwangerschap S.F.P.J. Coppus, F.M.C. Delemarre en S.G. Oei

Proefschriften 128

Cardiologische aspecten van duursportatleten J. Hoogsteen

131

Hepatosplanchnische disfunctie bij patiënten met sepsis en meervoudig orgaanfalen: het belang van perfusie en inflammatoire stoornissen M. Poeze

135

Diagnostisch Toets Overleg: Kwaliteit en doelmatigheid van aanvullend diagnostisch onderzoek door huisartsen Verbetering via feedback, nascholing en groepsgewijze intercollegiale toetsing W.H.J.M. Verstappen

druk: Verhagen Grafische Media bv, Veldhoven e-mail: [email protected] internet: www.verhagen.nl

Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

94

Editorials

De meervoudige werkelijkheid Sportverslaggevers wekken regelmatig de indruk dat er een verschil bestaat tussen de werkelijkheid en 'de statistieken', door uitdrukkingen als 'de eerste plaatsen werden ingenomen door Pieter, Ian en Michael en de rest is voor de statistieken'. Deze denkwereld sluit nauw aan bij die van ons artsen, getuige de bekende uitdrukking: 'there are lies, big lies and statistics'. Statistiek is echter niets anders dan geaggregeerde werkelijkheid, weergeven in tabellen en grafieken. Niettemin kan deze meervoudige werkelijkheid best verwarrend zijn, vooral wanneer statistiek wordt gebruikt om uitspraken te doen over de betekenis voor de praktijk van gebruikte tests of verricht onderzoek. Ook in Medisch Journaal staan regelmatig artikelen waarin auteurs uitspraken doen gebaseerd op sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarden van de door hen gebruikte tests. Om te kunnen beoordelen of de uitspraken die deze auteurs doen terecht zijn, is enig inzicht in deze begrippen nodig. De redactie heeft Ben-Willem Mol, gynaecoloog, bereid gevonden om in de komende afleveringen van Medisch Journaal een toelichting te geven op gebruikelijke epidemiologische en statistische technieken aan de hand van een of meerdere artikelen. De artikelen van Bot, Liem en De Kleine over osteomyelitis en septische artritis en van De Kleine over de follow-up van veeltevroeg geboren kinderen worden als eerste onder de loep gehouden. Ook Langdon Down worstelde met de manier om grote aantallen patiënten, in zijn geval patiënten met mentale retardatie, zo te classificeren dat anderen er zinvol gebruik van konden maken. Hij kwam in 1866 met een 'etnische' indeling; in onze tijd dus al bij voorbaat verdacht en obsoleet. Maar goed nalezen van zijn artikel geeft een andere indruk. Zo eindigt zijn artikel met de opmerking dat zijn observaties argumenten vormen 'in favour of the unity of the human species'. Hij sluit hiermee aan bij de woorden 'all people are equal', die door Thomas Jefferson in 1776 werden opgenomen in de preambule van de Declaration of Indepence. Het is goed om hieraan te denken bij het lezen van het artikel van Morsing en Bok over hedendaagse medisch zorg van kinderen met het syndroom van Down. De klinische les van Verstraeten gaat over de diagnose van dementie. Als gevolg van de vergrijzing neemt het aantal mensen met dementie sterk toe. Het vroeg stellen van de diagnose dementie en informatie over een mogelijk onderliggende neurodegeneratieve aandoening kunnen worden gebruikt om patiënt en familieleden te ondersteunen en te begeleiden in het vaak jarenlange, zeer ingrijpende proces dat volgt op de diagnose dementie. Het artikel van Apperloo, Breurken, Damen, Dekkers, Smulders, Van Vlimmeren en Vader is onthutsend. Als artsen hebben we een blind vertrouwen in de werkelijkheid van laboratoriumuitslagen. Zelfs in deze elektronische tijd staan die uitslagen nog altijd zwart op wit. Maar de auteurs laten zien dat ook laboratoriumuitslagen kunnen liegen dat het gedrukt staat, in dit geval door interferentie van storende stoffen in het lichaam. Een leerzame les die uw absoluut moet lezen. Uit eigen huis ook een artikel over de lange-termijnresultaten van coccygectomie vanwege coccygodynie door Van der Geest, Scheltinga, Roumen en Charbon. De afdeling chirurgie van Máxima Medisch Centrum heeft al jaren zowel een grote productie als een goede administratie. Daardoor beschikt deze afdeling over grote groepen goed gedocumenteerde patiënten die zijn geopereerd voor uiteenlopende en bijzondere ziektebeelden. Een zoektocht met behulp van PubMed laat zien dat in de afgelopen vijftig jaar maar enkele series zijn gepubliceerd die groter zijn dan de hier beschreven 25 patiënten. Ook de lange duur van de follow-up is opmerkelijk. Uniek materiaal dus en boeiend beschreven. Het HELLP syndroom komt wel vaak voor als complicatie van de zwangerschap, maar bij de door Coppus, Delemarre en Oei beschreven patiënte trad deze complicatie al uiterst vroeg in de zwangerschap op. De timmerman uit het artikel over 'het hypothenar hammer syndroom' van Scheltinga doet mij en mijn leeftijdsgenoten denken aan de protest song 'If I had a hammer ' uit 1963. De Vietnam-oorlog, de tekst en muziek van Lee Hays en Pete Seeger en de zang van Trini Lopez zijn inmiddels vergeten en 'make love, no war' past niet in de strijd tegen het terrorisme. De oorlog in Irak zal dus nog wel even duren voordat de protest songs tegen de oorlog onder het stof vandaan worden gehaald. De timmerman uit 'Beeldspraak' had overigens wel een hamer, maar gebruikte liever de zijkant van zijn hand. Onlangs verschenen maar liefst drie proefschriften vanuit Máxima Medisch Centrum: van Hoogsteen over cardiologische aspecten van duursportatleten, van Poeze over disfunctie van lever en milt bij patiënten met sepsis en meervoudig orgaanfalen en van Verstappen over de kwaliteit en doelmatigheid van aanvullend diagnostisch onderzoek door huisartsen. De redactie feliciteert de nieuwe doctores van harte. Martin de Kleine


95

Epidemiologie & statistiek; diagnostische testen

Indien men om een commentaar op een diagnostische studie vraagt, moet men zich terdege realiseren dat evaluatie van diagnostische tests geen eenvoudige zaak is. Ooit begon een vermaarde epidemioloog een voordracht over de evaluatie van diagnostiek met de opwekkende mededeling: 'The assessment of diagnostic tests: or, how to confuse and depress a large number of health professionals very quickly'1. Bij de vraag of een test klinische waarde heeft, dient men zich te realiseren dat de waarde van een test niet alleen afhangt van het onderscheidend vermogen van een test (sensitiviteit en specificiteit), maar ook van de prevalentie van een ziekte en van de therapeutische context. Dit laatste speelt bijvoorbeeld bij de diagnostiek van hartklepafwijkingen. De huisarts die bij een benauwde patiënt twijfelt tussen astma cardiale en astma pulmonale, kan, na het verrichten van een lichamelijk onderzoek en op basis van bepaalde bevindingen, besluiten tot de diagnose astma cardiale en de patiënt furosemide geven. Indien na afloop van de visite blijkt dat diagnose fout is, kan hij de patiënt vervolgens rustig behandelen met bètamimetica. Een test met een beperkte sensitiviteit en specificiteit ten behoeve van lichamelijke onderzoek zal hier al volstaan. Stel nu dat het hier niet gaat om een huisarts, maar om een cardiopulmonaal chirurg en dat de interventie niet het geven van furosemide is, maar een klepoperatie na thoracotomie. Waar de huisarts bij een foute diagnose zonder grote gevolgen voor de patiënt een nieuwe diagnose kan stellen, is dat bij een patiënt die inmiddels een thoracotomie heeft ondergaan anders. Bot en anderen rapporteren in dit nummer van Medisch Journaal over de diagnostiek van osteomyelitis bij kinderen2. Omdat zij alleen naar de kinderen met osteomyelitis hebben gekeken, is het alleen mogelijk iets over de sensitiviteit te zeggen. Omdat zij niet naar de populatie hebben gekeken waar die patiënten uit kwamen, is het niet mogelijk iets over de specificiteit van de test en over de prevalentie van de ziekte te zeggen. De Kleine en collega's rapporteren over een groot onderzoek waarin een routinetest door de kinderarts wordt vergeleken met een gecombineerde set van gestandaardiseerde testen voor cognitie, motorische ontwikkeling en gedrag3. Hierbij spelen een aantal problemen een rol die frequent terugkeren bij diagnostisch onderzoek. Bij de IQtest (RAKIT), bijvoorbeeld, worden kinderen met een score tussen -2 en -1 SD beschouwd als 'at risk', kinderen onder -2 SD als 'abnormaal'. Vanuit dit perspectief zou schrijver dezes wat betreft lichaamslengte (197 cm) ook 'abnormaal' zijn. Een ander bezwaar tegen het gebruik van percentiellijnen voor abnormaliteit is dat altijd een vast percentage van de groep abnormaal is. De Kleine rapporteert dat de specificiteit van het kinderartsenonderzoek goed is, maar dat de sensitiviteit te wensen overlaat. De tabel geeft fraai weer wat dit voor de praktijk betekent: van een voorafkans van 58% op 'abnormale ontwikkeling', gaat men bij een abnormale test door de kinderarts naar 85%, terwijl een normale test een achterafkans van 45% impliceert. Indien de gewone kinderartsentest relatief goedkoop is ten opzichte van de gecombineerde set testen, dan kan men bij een positieve test door de kinderarts verder onderzoek achterwege laten. In de conclusie stellen de auteurs dat neonatale follow-up ten doel moet hebben deze problemen op een vroege leeftijd te identificeren, zodat interventietherapie mogelijk is. De test wordt pas echt waardevol als er een effectieve therapie op volgt. De echte 'gouden standaard' is dan ook de verbetering van de patiënt na therapie. Het is nog maar de vraag welke test dit het beste aantoont: routine-onderzoek door de kinderarts of uitgebreide testen? dr. Ben-Willem Mol

Literatuur 1. 2. 3.

96

Pete Fowley, personal communication. Bot P, Liem IH, de Kleine MJK. Osteomyelitis en septische arthritis bij kinderen. Een overzicht uit de praktijk. Medisch Journaal 2004; 33; 100-103. De Kleine MJK. Follow-up van prematuur geboren kinderen op de leeftijd van vijf jaar. Medisch Journaal 2004; 33; 104-109. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

Klinische besprekingen

Neuropsychologisch onderzoek bij een vermoeden van dementie S.M.M. Verstraeten, medisch psycholoog-neuropsycholoog

Samenvatting Als gevolg van de vergrijzing wordt de rol die dementie speelt binnen de medische wereld steeds groter. Een groot aantal neurodegeneratieve aandoeningen die tot een dementie of dementieel syndroom leiden wordt gekenmerkt door relatief specifieke neurocognitieve profielen. Het vaststellen van een profiel van cognitieve beperkingen met behulp van een neuropsychologisch onderzoek kan derhalve een bijdrage leveren aan de diagnostiek. Inleiding Dementie is een aandoening die vooral, doch niet alleen, oude mensen treft; 6,3 procent van de bevolking ouder dan 55 jaar ontwikkelt een of andere vorm van dementie. In de leeftijdsgroep tot 65 jaar betreft het 0,25 procent van de populatie, in de leeftijdsgroep boven de 85 jaar loopt het percentage op tot 34 procent1. Uit onderzoek van de Gezondheidsraad2 is gebleken dat er in 2000 wereldwijd 18 miljoen mensen waren die leden aan een of andere vorm van dementie. In Nederland waren er op dat moment ongeveer 175.000 dementerenden (1 op de 93 Nederlanders). De toenemende vergrijzing heeft tot gevolg dat Nederland in 2050 ruim 412.000 dementerenden (1 op de 44 Nederlanders) zal tellen. Van deze mensen met een dementie woont 35 procent in een verpleeg- of verzorgingstehuis. De toename van het aantal mensen met een dementie zal ongeveer 1300 nieuwe verpleeg-/ verzorgingstehuisplaatsen per jaar vereisen. Dit maakt dementie tot een groot gezondheidszorgprobleem dat leidt tot een behoefte aan vroegtijdige onderkenning van dementie. Dit zowel met het oog op mogelijke behandeling, als met het oog op ondersteuning van het zorgsysteem. Indien er een vermoeden is van dementie kan een aantal onderzoekstechnieken ingezet worden. Een ervan is het neuropsychologisch onderzoek, dat enerzijds gericht is op het vaststellen van pathologische veranderingen in het cognitieve functioneren, maar anderzijds ook tot doel heeft de onderliggende oorzaak van de cognitieve veranderingen te achterhalen Dementie Dementie is geen ziekte op zich, het is veeleer een theoretisch begrip dat verwijst naar een verworven syndroom, waarbij sprake is van een combinatie van een aantal symptomen. Dit syndroom berust op een aandoening van de hersenen. Een belangrijk kenmerk is de ontwikkeling van meervoudige cognitieve stoorMedisch Journaal, jaargang 33, no. 3

nissen, waarvan geheugenstoornissen de bekendste zijn. Het bestaan van geheugenstoornissen op zich is echter onvoldoende om te kunnen besluiten tot het bestaan van een dementie of dementieel syndroom. In het classificatiesysteem van de DSM-IV3 (tabel 1) wordt de diagnose dementie omschreven als het ontwikkelen van multipele cognitieve stoornissen, welke een significante beperking in het sociale en/of professionele functioneren van een persoon tot gevolg hebben. Tevens moet sprake zijn van verandering in die zin dat de persoon voorheen op een hoger niveau heeft gefunctioneerd. De symptomen mogen niet alleen voorkomen tijdens een delirium. De diagnose dementie wordt volgens deze criteria dus uitsluitend gesteld op grond van gedragskenmerken en houdt niets in over etiologie, beloop of mate van reversibiliteit4. Dementie is met andere woorden een verzamelnaam voor een aantal verschijnselen, waaraan verschillende aandoeningen ten grondslag kunnen liggen. In totaal worden meer dan 60 verschillende oorzaken van dementie onderscheiden. Onderzoek1 heeft aangetoond dat het grootste deel van de dementiële syndromen, namelijk 72 procent, wordt veroorzaakt door de ziekte van Alzheimer. Zestien procent wordt toegeschreven aan vasculaire oorzaken en 7 procent aan de gevolgen van de ziekte van Parkinson. De overige 5 procent wordt gevormd door alle andere mogelijke oorzaken, zoals Frontotemporale Dementie, Dementie met Lewy lichaampjes, een vitamine B12 afwijking of het Aids-dementie complex. Tabel 1 Samenvatting criteria DSM-IV3 voor dementie 1. Geheugenstoornissen (verminderd vermogen om nieuwe informatie in zich op te nemen of zich eerder ontvangen informatie te herinneren) 2. Een (of meer) van de volgende cognitieve stoornissen: • afasie (taalstoornis), • apraxie (verminderd vermogen om motorische activiteiten uit te voeren, ondanks een intact motorisch systeem) • agnosie (stoornissen in het herkennen of identificeren van voorwerpen, ondanks een intact zintuiglijk systeem) • stoornis in de executieve functies (stoornissen in functies zoals plannen, organiseren, abstract denken) 3. De stoornissen veroorzaken een duidelijke beperking in het sociaal of beroepsmatig functioneren en hebben derhalve een significante beperking ten opzichte van het vroegere niveau van functioneren tot gevolg. 4. De stoornissen komen niet uitsluitend voor tijdens een delier.

97

Neuropsychologisch onderzoek Hoewel de definitieve diagnose over het al dan niet bestaan van een dementie enkel kan worden vastgesteld aan de hand van postmortem onderzoek, kan het tijdig signaleren van een vermoedelijke dementie belangrijk zijn. Niet alleen vanwege de (kleine) kans op een reversibele dementie, maar vooral vanwege vragen en problemen rond zorg en begeleiding van de patiënt4. Een vermoedelijke diagnose stelt hulpverleners in staat om patiënt en familiesysteem te ondersteunen, zodat crises voorkomen kunnen worden en de opname in een verpleeg- of verzorgingstehuis uitgesteld kan worden. Het verstrekken van informatie over het verloop van een ziekte, het aanbieden van begeleiding als het gaat over het omgaan met veranderingen en het stellen van realistische doelen en verwachtingen ten opzichte van de demente patiënt zijn maar enkele voorbeelden. Bovendien merkt een groot aantal beginnend dementerenden de veranderingen wel degelijk op, wat gevoelens van angst en onmacht, maar ook prikkelbaarheid, somberheid en sociale terugtrekking tot gevolg kan hebben; weten wat je mankeert kan ook voor een demente oudere erg belangrijk zijn. Vroege diagnostiek is dan ook aan te bevelen. Diagnostiek bestaat uit twee stappen: de vraag of er dementie is en de vraag naar de oorzaak van het dementiële syndroom. Hiervoor is een gedegen onderzoek vereist van de cognitieve functies, of beter gezegd van veranderingen in cognitieve functies. Het inventariseren van cognitieve beperkingen vormt een van de aspecten van een neuropsychologisch onderzoek. Een neuropsychologisch onderzoek bevat naast een uitgebreide anamnese en heteroanamnese, waarin onder meer wordt stil gestaan bij het ontstaan en het verloop van de klachten en het optreden van bepaalde emoties (somberheid), een onderzoek van de cognitieve functies4. Dit onderzoek kan uitgevoerd worden aan de hand van testen, vragenlijsten en gerichte observaties. Zo wordt een cognitief profiel verkregen, waarin de sterke en zwakke kanten van iemands functioneren in kaart worden gebracht. Buiten het gegeven dat je dit profiel kunt gebruiken om de patiënt en de familie te begeleiden, geeft het profiel tevens informatie over de mogelijke onderliggende oorzaak voor het dementiële syndroom. Zo wordt een dementieel beeld als gevolg van de ziekte van Alzheimer binnen de DSM-IV3 gekenmerkt door een geleidelijke en progressieve achteruitgang van de cognitieve functies. Dit betekent dat je in de onderzoeksresultaten een veralgemeende cognitieve achteruitgang dient waar te nemen, naast geheugenstoornissen dus ook verminderde resultaten aangaande de taalfuncties, de praxis, de gnosis en de executieve functies. Naast veranderingen in het cognitieve functioneren kunnen tevens visuele hallucinaties en waandenkbeelden optreden. Dit soort veranderingen wordt vooral waargenomen bij type 2 van de ziekte van Alzheimer. Dit type uit zich na het 70e levensjaar en heeft als eerste kenmerk bijna altijd geheugenproblemen. Bij 50 procent van de mensen uit deze populatie speelt tevens een vasculaire problematiek een rol in het ontstaan van de veranderingen. Type 1 van de ziekte van Alzheimer ontstaat voor het 70e levensjaar en kent weinig tot geen vasculaire betrokkenheid4. Bij een de98

mentie met een louter vasculaire oorzaak wordt in de onderzoeksresultaten, net zoals in het klinisch neurologische beeld, vaak focale uitval waargenomen: dit betekent tekorten in een aantal cognitieve domeinen, terwijl in andere domeinen geen tekorten zijn vast te stellen. Uit de praktijk is tevens gebleken dat het verloop van een vasculaire dementie vaak schoksgewijs is, met een mentale of motorische vertraging en subcorticale kenmerken. Bij een Frontotemporale dementie wordt een heel ander cognitief profiel waargenomen. Deze oorzaak van dementie openbaart zich vaak in een relatief vroege leeftijdsfase (50-60 jaar) en wordt initieel gekenmerkt door gedragsveranderingen, welke onder te verdelen zijn in apathisch, ontremt en dwangmatig gedrag. Gemeenschappelijke factor hierbij is het onvermogen om het gedrag aan te passen aan stimuli uit of eisen van de omgeving. Later in het proces worden de cognitieve veranderingen zichtbaar, waarbij het met name tekorten betreft in de executieve functies; dit zijn de cognitieve processen die noodzakelijk zijn voor het reguleren van gedrag om specifieke doelen te bereiken. De frontale variant van deze neurodegeneratieve aandoening leidt tot gedragsveranderingen en psychiatrische symptomen. De temporale variant heeft taalstoornissen tot gevolg, die resulteren in een progressieve afasie of een semantische dementie5. De onderzoeksresultaten zijn echter niet altijd eenduidig. Indien een patiënt of zijn naasten geheugenstoornissen rapporteren, in combinatie met het bestaan van problemen in de uitvoering van complexe activiteiten van het dagelijkse leven, ontstaat het vermoeden van een dementie. Als de resultaten van het onderzoek strikt genomen niet als afwijkend te beoordelen zijn (minder dan twee standaarddeviaties onder het gemiddelde), maar wel een verminderd cognitief functioneren wordt vastgesteld, is een dementie zeker niet uit te sluiten. Hier biedt de term 'Mild Cognitive Impairment' (MCI) uitkomst. Deze term verwijst naar een vergelijking van de testresultaten van een specifieke patiënt met het gemiddelde van een groep proefpersonen van dezelfde leeftijd en opleidingsniveau. Indien er een afwijking is van minder dan twee standaarddeviaties (tussen 1 een 2 standaarddeviaties) van het gemiddelde kan tot een MCI besloten worden. MCI kent drie varianten, waarvan de amnestische variant de meest bekende is (enkel geheugenstoornissen). Bekend is dat 12 procent van de patiënten met de diagnose MCI, amnestische variant, binnen een jaar een dementie van het Alzheimertype ontwikkelt. Neuropsychologisch onderzoek bij ouderen Het verrichten van neuropsychologisch onderzoek in een populatie ouderen vormt een uitdaging op zich. Zo vormen perceptuele beperkingen, zoals een verminderde visus of een verminderd gehoor, een serieuze bedreiging voor de betrouwbaarheid van het onderzoek. Een motorische beperking heeft tot gevolg dat een aantal veelgebruikte taken, in het bijzonder tekenen schrijftaken niet gebruikt kan worden. Een vertraagd tempo van informatieverwerking en het sneller vermoeid raken van ouderen heeft tot gevolg dat de onderzoeker gedurende het gehele onderzoek Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

de toestand van de patiënt dient te monitoren, om in te kunnen schatten of voortzetting van het onderzoek zinvol is. Een apart probleem wordt gevormd door de beschikbare, gestandaardiseerde testen, die vaak maar een beperkt leeftijdsbereik hebben, een beroep doen op de snelheid van werken, bestaan uit erg veel stimuli of zijn opgebouwd uit kleine (visuele) stimuli. Discussie Hoewel de resultaten van een neuropsychologisch onderzoek niet in alle gevallen uitsluitsel bieden over het al dan niet bestaan van een dementie of de onderliggende oorzaak van het dementiële syndroom en het enige inventiviteit en flexibiliteit kan vergen om op een betrouwbare wijze gedegen onderzoek te verrichten, kan het zeker een bijdrage leveren aan vroege diagnostiek bij een vermoeden van dementie. Een grondige (hetero)anamnese, in combinatie met relatief uitgebreid testonderzoek, maakt het vaak mogelijk een uit-


spraak te doen over het al dan niet bestaan van een dementie. Het verkregen cognitieve profiel geeft niet alleen aanwijzingen over de potentiële onderliggende neurodegeneratieve aandoening, maar kan tevens aangewend worden om patiënt en familieleden te ondersteunen en te begeleiden in het vaak jarenlange, zeer ingrijpende proces dat volgt op de diagnose dementie. Literatuur 1. Hofman A. Boerlage PA, Bots M L, et al. De prevalentie van chronische ziekten bij ouderen; het ERGO-onderzoek 1975-1978. Ned Tijdschr Geneeskd 1995. 2. Gezondheidsraad. Dementie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2002; publicatie nr 2002/04. 3. American Psychiatric Association (APA). Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th. ed. Washington DC: APA, 1994. 4. Jonker C, Verhey FRJ, Slaets JPJ. Alzheimer en andere vormen van dementie. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum, 2001. 5. Deelman B, Eling P, de Haan E, Jennekens-Schinkel A, van Zomeren E. Klinische neuropsychologie. Amsterdam: Boom, 1997.

99

Originele artikelen

Osteomyelitis en septische arthritis bij kinderen Een overzicht uit de praktijk P. Bot, kinderarts i.o., I.H. Liem, nucleair geneeskundige en M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog

Inleiding Osteomyelitis en septische arthritis zijn relatief zeldzame aandoeningen in de algemene pediatrische praktijk. De geschatte incidentie per jaar van osteomyelitis varieert tussen de 0,07 en 0,2 per 1000 kinderen tot 13 jaar1,2. Jongens zijn hierbij 2,5 keer vaker aangedaan dan meisjes1. Er wordt onderscheid gemaakt in zes soorten infecties van botten en gewrichten: - acute of hematogene osteomyelitis, - subacute of focale osteomyelitis, - chronische osteomyelitis, - postoperatieve osteomyelitis, - neonatale osteomyelitis en - septische arthritis3. Hematogene osteomyelitis is de meest voorkomende vorm en komt vooral voor bij kinderen jonger dan vijf jaar. De reden dat juist jonge kinderen het meest zijn aangedaan ligt in de anatomie van de botvascularisatie. Osteomyelitis is meestal gelokaliseerd in de metafyse van de lange pijpbeenderen. Bij kinderen bevinden zich in de metafyse boogvormige capillairen waarin de bloedstroom traag is. Hierdoor hebben micro-organismen de kans de bloedstroom te verlaten. Daarbij zijn er weinig macrofagen en andere afweercellen in deze regio. Tenslotte bevat de metafyse een adherentiereceptor voor fibronectine waaraan de Staphylococcus aureus, de meest voorkomende verwekker van osteomyelitis, zich kan binden. Bij pasgeborenen bestaan er vaatverbindingen tussen de metafyse en epifyse, waardoor het risico dat de infectie zich verspreidt en een arthritis optreedt groot is3. Er bestaat veel discussie over de diagnostiek en therapie van osteomyelitis. De waarde van verschillende infectieparameters blijkt niet altijd zo duidelijk als verwacht. Ook over de keuze van beeldvorming om de diagnose osteomyelitis of septische arthritis te bevestigen verschillen de meningen. Er lijkt hierbij geen duidelijke 'gouden standaard' te bestaan om een osteomyelitis of septische arthritis aan te tonen. Met het isoleren van een verwekker uit een kweek van punctiemateriaal kan de diagnose met zekerheid worden gesteld, maar in de praktijk wordt het afnemen van dergelijk materiaal onvoldoende vaak verricht. Bij het vermoeden op een osteomyelitis of arthritis dient zo spoedig mogelijk gestart te worden met intraveneuze, antibiotische therapie. Over de duur van deze therapie en over de vraag of en wanneer mag worden overgegaan op orale antibiotische therapie bestaat al jaren discussie. Gezien de ernstige compli100

caties van een onvoldoende behandelde osteomyelitis of arthritis heeft een te korte therapieduur grote consequenties voor een kind. Echter gezien de grote belasting voor een kind en diens ouders van langdurige, intraveneuze, antibiotische therapie moet worden gezocht naar een zo kort mogelijke therapieduur waarbij de effectiviteit hiervan gewaarborgd blijft. Om meer duidelijkheid te verkrijgen in de diagnostische en therapeutische dilemma's van infecties van botten en gewrichten analyseerden wij retrospectief de dossiers van alle kinderen met osteomyelitis en septische arthritis in onze praktijk. Patiënten en methoden De dossiers van alle patiënten die in de periode van 1 januari 1993 tot en met 31 december 2003 op de kinderafdeling van Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven werden opgenomen met de diagnose osteomyelitis of septische arthritis werden retrospectief bekeken. Gegevens betreffende leeftijd, geslacht, klachten bij presentatie, uitslagen van klinisch chemische en microbiologische bepalingen, beeldvorming en therapie werden verzameld. Resultaten In de periode 1993 t/m 2003 werden 29 patiënten opgenomen; 27 van hen hadden een osteomyelitis, één had een septische arthritis en één had een gecombineerd beeld. De patiëntenpopulatie bestond voor 59% uit jongens. De gemiddelde leeftijd bedroeg 54 maanden (range 1-154 maanden). Pijn, functieverlies en koorts waren de meest voorkomende klachten bij presentatie (tabel 1); bij 69% van de patiënten bestonden de klachten korter dan één week. Bij twee kinderen (7%) was er anamnestisch een trauma in de voorgeschiedenis. De infectie was het meest frequent gelokaliseerd in femur en tibia (tabel 2). De twee beschreven artritiden bevonden zich beiden in een heupgewricht. Tabel 3 geeft een overzicht van de diagnostiek die bij deze groep kinderen werd verricht. Bij alle kinderen werden bij presentatie CRP, leukocytenaantal en leukocytendifferentiatie bepaald. Bij 93% van de patiënten was het CRP verhoogd (> 8mg/L). Bij 72% van de kinderen bestond een leukocytose (leukocyten > 9 x 109/L); een linksverschuiving werd slechts bij 38% gezien. Bij 72% van de kinderen werd een bezinking bepaald; deze was bij 65% verhoogd (> 10 mm/u). AST, anti-DNAse (antistafylokokken antistoffen) en ASTT (antistreptokokken antistoffen) kunnen bij een Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

Tabel 1. Klachten bij presentatie van 29 patiënten met osteomyelitis/arthritis opgenomen in Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven in de periode 1993 t/m 2003.

Tabel 2. Lokalisatie bij 29 patiënten met osteomyelitis/arthritis, opgenomen in Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven in de periode 1993 t/m 2003.

Klacht

%

Lokalisatie

Pijn Functieverlies Koorts Warmte Zwelling Roodheid

90 79 76 52 52 28

Voet Enkel Tibia Knie Femur Heup SI gewricht Sternum Humerus Onderarm/hand

Tabel 3. Aanvullend onderzoek verricht bij 29 patiënten met de diagnose osteomyelitis/arthritis, opgenomen in Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven in de periode 1993 t/m 2003. Soort onderzoek CRP BSE Leukocyten Linksverschuiving leukocytendifferentiatie AST Anti DNAse ASTT Röntgen Botscintigrafie MRI CT 3 Bloedkweek Kweek punctiemateriaal

Aantal

%

3 1 8 1 9 2 1 1 3 1

10 3 28 3 31 7 3 3 10 3

% verricht % afwijkend bij bepaling 100 72 100

93 90 72

100 34 31 17 83 97 17 0 90 17

38 40 56 0 8 93 80

Antibiotica Amoxicilline/clavulaanzuur + gentamicine Flucloxacilline + gentamicine Amoxicilline + gentamicine Flucloxacilline Amoxicilline/clavulaanzuur Penicilline

aantal

%

15 6 4 2 1 1

52 21 14 7 3 3

30 60

osteomyelitis of arthritis worden bepaald om een verwekker aan te tonen. Deze bepalingen werden slechts bij een minderheid van de patiënten verricht, respectievelijk bij 34, 31 en 17% van de patiënten. Hierbij leek het anti-DNAse het meest gevoelig, in 56 % van de patiënten waarin het werd bepaald was deze waarde afwijkend. Wat beeldvorming betreft werd meestal direct overgegaan tot het verrichten van een botscintigrafie (bij 97% van de patiënten). Bij 93% van de patiënten bij wie een botscintigrafie werd verricht, werden afwijkingen gezien. Bij 83% werd een röntgenopname van de aangedane extremiteit verricht, deze was slechts bij 8% van de opnames afwijkend. Bij een selecte groep patiënten (17%) werd een MRI verricht. In deze geselecteerde groep was de MRI in 80% van de gevallen afwijkend. Een CT-scan werd slechts bij één patiënt (3%) verricht, deze was niet afwijkend. Een bloedkweek werd bij 90% van de kinderen afgenomen; 30% van de bloedkweken liet significante bacteriële groei zien. Het ging hier om acht bloedkweken waarvan in zes een Staphylococcus aureus groeide, in één een Staphylococcus epidermidis en in één bacteriën passend bij contaminatie. Bij slechts 17% werd punctiemateriaal afgenomen en gekweekt; 60% van deze kweken liet groei van een Staphylococcus aureus zien. Bij 59% van de patiënten werd de diagnose binnen Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

Tabel 4. Antibiotische therapie bij 29 patiënten met osteomyelitis/arthritis, opgenomen in Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven in de periode 1993 t/m 2003.

drie dagen gesteld, bij 28% duurde dit tussen de drie en zeven dagen en bij 10% duurde het langer dan één week. Bij twee kinderen (3%) was niet te achterhalen wanneer de diagnose precies werd gesteld. Antibiotische therapie werd bij 62% van de kinderen gestart op de dag van opname. Bij 83% gebeurde dit binnen drie dagen. Bij 7% van de patiënten werd na drie tot zeven dagen gestart en bij 7% pas na één week. Van één patiënt (3%) was niet te achterhalen wanneer met antibiotica was gestart. Verschillende antibiotische regimes werden voorgeschreven (tabel 4). De combinaties amoxicilline/clavulaanzuur met gentamicine en flucloxacilline met gentamicine werden het meest frequent gebruikt. De eerste combinatie werd vooral bij jongere kinderen gebruikt (leeftijd maximaal vier jaar), de tweede vooral bij oudere kinderen (leeftijd minimaal zes jaar). De totale duur van antibiotische therapie was in 76% van de kinderen 42 dagen. Bij één kind (3%) was dit om onduidelijke redenen korter, namelijk 29 dagen. Van de overige kinderen was de therapieduur bij twee kinderen onbekend, de rest kreeg een langere behandeling. Het gedeelte van de therapie dat intraveneus werd toegediend varieerde van vijf tot eenentwintig dagen; het merendeel van de patiënten (55%) kreeg zeven dagen intraveneus antibiotische therapie. Discussie Wij zagen in de afgelopen elf jaar 29 kinderen met een infectieus proces van de botten of gewrichten. Bij 101

het merendeel van de patiënten betrof het een acute hematogene osteomyelitis. De onderzoeksgroep bestond voor 59% uit jongens, de man:vrouw verhouding was daarmee 1,4:1. Dich et al. beschreven in de Verenigde Staten een man:vrouw verhouding van 2,5:11. In een Deens onderzoek waarin over tien jaar een groep van 73 kinderen werd beschreven bleek de man:vrouw verhouding 1,1:1. In een studie in Noorwegen waarin 86 kinderen werden geïncludeerd in een periode van dertig jaar bleek de man:vrouw verhouding echter 1:1,52. De meest voorkomende klachten bij presentatie waren pijn (90%), functieverlies (79%) en koorts (76%). Dahl et al. toonden in 1998 vergelijkbare percentages voor deze klachten2. In hun onderzoek varieerde de duur van klachten bij presentatie van 0 tot 180 dagen (gemiddeld vier dagen). In ons onderzoek was de duur van de klachten vergelijkbaar met een spreiding van 0-50 dagen en een gemiddelde van drie dagen. Over de definitie van de diagnose van osteomyelitis en septische arthritis bestaat geen éénduidigheid. In de literatuur worden criteria genoemd waaraan een patiënt moet voldoen. De meest voorkomende criteria zijn: - pusvorming in bot of gewricht, - positieve bloed-, gewrichts- of botkweek, - gelokaliseerde pijn, roodheid, zwelling of bewegingsbeperking en - positieve beeldvorming4. Wanneer een patiënt aan twee van de bovengenoemde criteria voldoet, zou de diagnose osteomyelitis of septische arthritis mogen worden gesteld. Hierover bestaat echter veel discussie. Deze criteria hanterend zou bij 27 van de 29 patiënten in onze populatie de diagnose gesteld zijn. Ook de waarde van aanvullende diagnostiek is niet altijd duidelijk, zowel wat betreft het bepalen van infectieparameters als het verrichten van beeldvormend onderzoek. Unkila-Kallio et al. onderzochten in een prospectief multi-center onderzoek de waarde van CRP, bezinking en leukocytenaantal bij kinderen met een microbiologisch bevestigde acute hematogene osteomyelitis5. Afwijkende waarden van het CRP (> 19 mg/L), BSE (≥ 20 mm/h) en leukocytenaantal (> 12 x 109/L) werden bij respectievelijk 98%, 92% en 35% van de patiënten gevonden. Het leukocytenaantal blijkt dus een weinig betrouwbare waarde bij het stellen van de diagnose. Uit het beloop van deze parameters blijkt dat bij een adequate antibiotische therapie het CRP de maximale waarde bereikt op de tweede dag na opname en binnen zeven dagen normaliseert, terwijl de bezinking maximaal is na drie tot vijf dagen en geleidelijk normaliseert in ongeveer drie weken. Geconcludeerd werd dat het CRP de effectiviteit van de therapie en het eventueel optreden van complicaties beter reflecteert dan de bezinking. In onze populatie vonden wij bij presentatie een afwijkende waarde voor CRP (> 8 mg/L), BSE (> 10 mm/u) en leukocytenaantal (> 9 x 109/L) in respectievelijk 93%, 65% en 72% van de patiënten. De waarde van het leukocytenaantal kan hier derhalve niet genegeerd worden. Wel bleek de waarde van een afwijkende leukocytendifferentiatie gering, in slechts 38% van de gevallen werd een linksverschuiving ge102

zien. Bovendien lijkt juist de waarde van de bezinking in onze studie gering. In slechts 65% van de patiënten was deze waarde afwijkend bij presentatie en bij de overige 35% had de bezinking geen toegevoegde waarde in het stellen van de diagnose. Ook uit de studie van Unkila-Kallio blijkt de bezinking geen goede parameter te zijn voor de effectiviteit van de therapie. Het lijkt daarom gerechtvaardigd om de bezinking bij patiënten met osteomyelitis niet te bepalen. Bij kinderen met verdenking op osteomyelitis of septische arthritis wordt in ons ziekenhuis protocollair een standaard röntgenopname gemaakt. Gezien het geringe percentage gevallen waarbij dit onderzoek afwijkend is (2%) is dit voor het bevestigen van de diagnose niet zinvol. In de literatuur wordt echter geadviseerd wel röntgenopnamen te laten verrichten om andere oorzaken van pijn en functieverlies aan een extremiteit, zoals bijvoorbeeld een fractuur, uit te sluiten6. Botscintigrafie lijkt een sensitief diagnosticum om een osteomyelitis of arthritis aan te tonen, 93% van de verrichte opnames liet afwijkingen zien. Gold noemt een sensitiviteit van botscintigrafie van 90% bij kinderen met ongecompliceerde acute osteomyelitis7, bij zuigelingen onder de vier maanden wordt een sensitiviteit van 84% gevonden8. Het nadeel van botscintigrafie schuilt echter in de lage specificiteit, soms slechts 60-70%7. Bij literatuuronderzoek wordt een positief voorspellende waarde van botscintigrafie gevonden van 79% en 82%8,9. Chronische botinfectie, trauma, septische arthritis en in het bijzonder weke-deleninfectie kunnen een fout-positieve botscan geven7,9. De sensitiviteit en specificiteit voor het aantonen van een osteomyelitis of arthritis van MRI zijn groter dan die van botscintigrafie10. Echter gezien praktische overwegingen (noodzaak tot sedatie en hogere kosten van MRI) wordt meestal botscintigrafie verricht als beeldvorming naast standaardröntgenopnamen. Het verrichten van serologisch onderzoek naar antistoffen, zoals de AST, anti-DNAse en ASTT, werd slechts in een minderheid van de patiënten gedaan. Gezien de lage percentages waarbij deze bepalingen afwijkend waren, kan men vraagtekens zetten bij het verrichten hiervan. Bij slechts 30% van de bloedkweken werd bacteriële groei gezien. Het merendeel van de bloedkweken bleef dus steriel. Gezien de geringe aanvullende waarde van bloedkweken in onze studie adviseren wij aanvullend serologisch onderzoek naar antibacteriële antistoffen te laten verrichten, aangezien dit een aanwijzing kan geven voor de verwekker, en daarmee dus consequenties kan hebben voor de te volgen antibiotische therapie. Kweken van verkregen punctiemateriaal lieten in 60% van de gevallen een Staphylococcus aureus zien, de overige bleven steriel. De waarde van het kweken van punctiemateriaal lijkt dus groter dan die van een bloedkweek. Echter, slechts bij vijf patiënten werd dergelijk materiaal afgenomen. Hieruit kan worden geconcludeerd dat bij deze groep patiënten onvoldoende punctiemateriaal afgenomen wordt. In onze groep patiënten werd uit 11 van de 31 kweken een bacterie geïsoleerd, bij één van deze kweken was er mogelijk contaminatie. In de tien resterende Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

kweken werd negen keer een Staphylococcus aureus en éénmaal een Staphylococcus epidermidis gevonden. In eerdere studies wordt Staphylococcus aureus beschreven als verreweg de meest frequent voorkomende verwekker, namelijk in 50% bij kinderen tot vijf jaar en zelfs tot 80% bij oudere kinderen11. Neonatale osteomyelitiden en artritiden worden meestal veroorzaakt door de bekende neonatale verwekkers, zoals groep B hemolytische streptokokken, S. aureus en E. coli. Vanwege de verschillen in voorkomende verwekkers wordt bij kinderen onder de zes maanden een ander antibioticabeleid geadviseerd dan bij kinderen ouder dan zes maanden. De 'Blauwdruk pediatrische antibiotische therapie' van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde adviseert bij de eerste groep amoxicilline/clavulaanzuur of cefuroxim, gecombineerd met een aminoglycoside als eerste keus. Bij de tweede groep is flucloxacilline of cefuroxim de therapie van eerste keus12. In het protocol van Máxima Medisch Centrum wordt bij kinderen onder de drie maanden de combinatie Amoxicilline/clavulaanzuur en gentamicine, en bij kinderen ouder dan drie maanden de combinatie flucloxacilline en gentamicine geadviseerd. Deze protocollaire adviezen werden slechts deels teruggevonden in onze studiegroep. Hieruit blijkt dat in 30% van de patiënten van het protocol werd afgeweken. Over de duur van antibiotische therapie bestaat geen overeenstemming. Gezien de ernstige complicaties van een inadequate therapie, zoals recidieven, pathologische fracturen, ernstige misvormingen, groeistoornissen, artrose en bewegingsbeperking van gewrichten, werd in het verleden langdurig intraveneus behandeld. Peltola et al. lieten echter goede resultaten zien in een groep kinderen met osteomyelitis en septische arthritis van wie 85% slechts drie tot vier dagen intraveneus antibiotica kregen13. De totale behandelingsduur in de gehele groep was drie à vier weken. Bij de follow-up, die bij 100% tot één jaar na opname was, bij 30% tot twee jaar en bij 22% tot drie jaar na opname, werden geen recidieven of complicaties gezien. De prognose van osteomyelitis en septische arthritis is over het algemeen goed; bij een adequate therapie worden slechts bij 4% van de patiënten complicaties gezien. Petersen et al. bestudeerden 73 kinderen na een doorgemaakte osteomyelitis of septische arthritis, die waren behandeld met immobilisatie, antibiotische therapie en zo nodig drainage4. De duur van de antibiotische therapie was langer dan drie weken in 84% van de gevallen, in 47% zelfs langer dan zes weken. De follow-upduur varieerde van één tot elf jaar. Bij slechts twee kinderen werd na een osteomyelitis een gering beenlengteverschil gezien. Bij twee kinderen die een arthritis hadden doorgemaakt werd een geringe bewegingsbeperking van het gewricht gezien. Geen van de onderzochte patiënten had subjectieve klachten of invaliditeit. Conclusie Osteomyelitis en septische arthritis zijn relatief weinig voorkomende ziektebeelden. Patiënten presenteren zich meestal met pijn, functieverlies en koorts.


De diagnostiek bij deze beelden berust op klinische verschijnselen, het bepalen van infectieparameters, het verrichten van microbiologisch onderzoek en beeldvorming. Naar aanleiding van bovengenoemde gegevens adviseren wij bij alle kinderen met een verdenking op osteomyelitis of septische arthritis een CRP en een leukocytenaantal te laten bepalen. Het bepalen van een bezinking lijkt geen aanvullende waarde te hebben en mag daarom achterwege gelaten worden. Bij alle kinderen dient een bloedkweek en meer dan tot nu gebruikelijk een botkweek of een kweek van punctiemateriaal te worden verricht. In alle gevallen wordt de orthopedisch chirurg in medebehandeling gevraagd. Ter ondersteuning bij het bepalen van een verwekker kan eventueel serologisch onderzoek (AST, anti-DNAse B en ASTT) worden verricht. Het verrichten van een röntgenopname dient standaard te gebeuren ter uitsluiting van andere diagnosen. Wanneer hier geen afwijkingen op worden gezien wordt een botscintigrafie verricht. Geadviseerd wordt na afname van kweken zo snel mogelijk te starten met intraveneus antibiotische therapie volgens de richtlijnen van de 'Blauwdruk pediatrische antibiotische therapie'. Wanneer het klinisch beeld verbetert en het CRP is gedaald tot ongeveer één derde van de oorspronkelijke waarde adviseren wij de intraveneuze therapie te vervangen door orale antibiotica. Eventueel kan op geleide van de kweken worden overgegaan op een meer gerichte antibiotische therapie. Het CRP wordt gebruikt om de effectiviteit van de therapie te vervolgen. Wanneer een patiënt goed opknapt kunnen de antibiotica na vier weken worden gestaakt. Poliklinisch worden patiënten vervolgd om eventuele late complicaties vroegtijdig op te sporen. Literatuur 1. 2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Dich P, Nelson J, Haltali K. Osteomyelitis in infants and children: A review of 163 cases. Am J Dis Child 1975; 129: 1273-1279. Dahl LB, Hoyland A, Dramsdahl H, Kaaresen PI. Acute osteomyelitis in children: A population-based retrospective study 1965 to1994. Scand J Infect Dis 1998; 30: 573-577. Hartwig NG, Sakkers RJB. Infecties van bot en/of gewricht. Tijdschr Kindergeneeskd 2003; 71: 2-7. Petersen S, Knudsen FU, Andersen EA, Egeblad M. Acute hematogenous osteomyelitis and septic arthritis in childhood. Acta orthop.scand 1980; 51: 451-457. Unkila-Kallio L, Kallio MJT, Eskola J, Peltola H. Serum C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate and white blood cell count in acute hematogenous osteomyelitis of childhood. Pediatrics 1994; 93: 59-62. Sonnen GM, Henry NK. Pedatric bone and joint infections. Ped Clin North Am 1996; 43: 933-947. Gold R. Radiographic diagnosis of osteomyelitis. Ped Inf Dis J 1995; 14: 555. Wong M, Isaacs D, Howman-Giles R, Uren R. Clinical and diagnostic features of osteomyelitis occurring in the first three months of life. Ped Inf Dis J 1995; 14: 1047-1053. Tuson CE, Hoffman EB, Mann MD. Isotope bone scanning for acute osteomyelitis and septic arthritis in children. J Bone Joint Surg 1994; 76B: 306-310. Kaiser S, Jorulf H, Hirsch G. Clinical value of imaging techniques in childhood osteomyelitis. Acta Radiologica 1998; 39: 523-531. Highland R, Lamont R. Osteomyelitis of the pelvis in children. J Bone Joint Surg Am 1983; 65: 230-234. Blauwdruk Pediatrische Antimicrobiële Therapie. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. 2001. Peltola H, Unkila-Kallio L, Kallio MJT and Finnish Study Group. Simplified treatment of acute staphylococcal osteomyelitis of childhood. Pediatrics 1997; 99: 846-850.

103

Follow-up van prematuur geboren kinderen op de leeftijd van vijf jaar M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog, namens de Validatie-studiegroep*

Inleiding De overleving van veeltevroeg geboren kinderen en kinderen met een veel te laag geboortegewicht is tussen de jaren 80 en 90 aanzienlijk toegenomen1-6. Follow-up van deze kinderen gedurende de eerste twee jaren van het leven laat aanwezigheid van chronische ziekten zien. Bij 10-20% van deze kinderen komen chronische longziekten voor en handicaps, zoals spasticiteit en ernstige ontwikkelingsstoornissen7-8. Langetermijn follow-up tot aan de schoolleeftijd laat een nog hogere frequentie van ontwikkelingsstoornissen zien. Deze omvatten motorische, visuele en auditieve stoornissen, problemen in de ontwikkeling van de cognitie en het gedrag en schoolproblemen9-14. Een nationale follow-upstudie van veeltevroeg geboren kinderen in Nederland toonde dat de behoefte aan speciaal onderwijs stijgt van 19% op de leeftijd van negen jaar tot 28% op de leeftijd van veertien jaar11. Vergelijkbare getallen komen uit studies uit Florida en Cleveland15-16. Op het moment van ontslag uit het ziekenhuis is de uitkomst van het individuele kind op lange termijn moeilijk voorspelbaar. Op de leeftijd van twee jaar zijn grote handicaps, zoals ernstige motorische stoornissen, ernstige mentale retardatie en chronische ziekten, duidelijk. De diagnose van leerproblemen, gedragsstoornissen en milde motorische stoornissen wordt meestal pas tijdens de schoolleeftijd gesteld. Daarom is lange-termijn follow-up van deze kinderen nodig. Dergelijke lange-termijn follow-upprogramma's dienen drie doelen: 1. het ontdekken van ontwikkelingsstoornissen waarvoor interventie nodig is 2. het evalueren van de perinatale behandeling en 3. het bijdragen aan de wetenschappelijke kennis over de relatie tussen schade in de perinatale periode en een afwijkende ontwikkeling later. In Nederland wordt de overgrote meerderheid van de veeltevroeg geboren kinderen behandeld in een van de tien perinatale intensive care centra, zoals Máxima Medisch Centrum. Na behandeling worden de overlevende kinderen terug verwezen naar hun 'eigen' ziekenhuis voor verdere neonatale behandeling en voor nazorg in de eerste levensmaanden. In de eerste le-

vensjaren komen de kinderen een aantal keren terug naar het centrum van hun initiële behandeling voor het vaststellen van de follow-upgegevens. Hoewel de perinatale behandeling in de tien perinatale centra vergelijkbaar is, varieert de postneonatale zorg in ons land en zijn de follow-upprogramma's niet gestandaardiseerd. Vanwege de overbelasting van de perinatale centra en de ontbrekende financiering van de follow-up zijn de follow-upprogramma's tot het uiterste minimum beperkt. Om deze redenen ontwikkelde de Werkgroep Landelijke Neonatale Follow-up van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde een gestandaardiseerd follow-upprogramma, dat zowel nazorg in het eerste levensjaar, als gestandaardiseerde follow-up in de daaropvolgende jaren zou moeten verzorgen voor alle veeltevroeg geboren kinderen in Nederland. Wij presenteren in dit artikel de ontwikkeling van een geïntegreerd kinderartsenonderzoek, waarmee de belangrijkste domeinen van de ontwikkeling op de leeftijd van vijf jaar kunnen worden onderzocht. Bovendien presenteren wij de validatie van dit kinderartsenonderzoek ten opzichte van een set gestandaardiseerde testen. Dit geïntegreerde onderzoek zou kinderartsen moeten helpen om vóór de leeftijd van zes jaar, dat wil zeggen vóór de schoolleeftijd, die kinderen te identificeren die in hun neonatale periode schade hebben opgelopen waardoor ontwikkelingsstoornissen zijn ontstaan die een belemmering zouden kunnen vormen voor een normale scholing en een normaal leven. Populatie en methoden Studiepopulatie De studiepopulatie bestond uit kinderen geboren na een zwangerschapsduur van minder dan 32 weken of met een geboortegewicht lager dan 1500 gram, behandeld in één van de drie participerende NICU's en inmiddels vijf jaar oud. Vanwege logistieke redenen varieerden de inclusieperioden enigszins: van 1 oktober 1992 tot 15 juni 1994 in het Universitair Medisch Centrum Sint Radboud, Nijmegen (UMCN), van 15 november 1992 tot 1 januari 1994 in het Academisch Medisch Centrum Amsterdam (AMC) en van 1 janu-

* De Validatie Studiegroep bestaat uit: dr. A.L. den Ouden en H. Kloosterboer-Boerrigter (TNO Preventie en Gezondheid, Leiden), prof. dr. L.A.A.Kollée, dr. M.W.G. Nijhuis-van der Sanden, M. Sondaar, S. Knuijt en B.J.M. van Kessel-Feddema (Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen), dr. A. Ilsen, dr. A.G. van Wassenaer, R. Breur-Pieterse, dr. J.M. Briët en K. Koldewijn (Academisch Medisch Centrum, Amsterdam), M.J.K. de Kleine, J. Buijs en M.J. Wit (Máxima Medisch Centrum, Veldhoven) en prof. dr. A.L. van Baar, Universiteit van Tilburg. dr. R Brand (Leids Universitair Medisch Centrum) adviseert over de statistiek en prof. dr. S.P. Verloove-Vanhorick (TNO Preventie en Gezondheid, Leiden en Leids Universitair Medisch Centrum ) begeleidt de studie. De studie werd gesteund door een subsidie van het Praeventiefonds, projectnummer 28-2756 en ZorgOnderzoek Nederland (ZON), projectnummer 10010004-20. De Engelse tekst verscheen eerder in: Archives of Disease in Childhood 2003; 88: 870-875.

104


ari 1993 tot 1 januari 1995 in het Máxima Medisch Centrum Veldhoven (MMC). Gedurende deze perioden werden 764 kinderen opgenomen op de drie NICU's. Van hen stierven 131 (17%) vóór de leeftijd van vijf jaar. Ook werden 46 patiënten met een zwangerschapsduur van minder dan 30 weken en behandeld in het AMC uitgesloten omdat zij deelnamen aan een andere studie17. Eenentwintig kinderen met bekende ernstige spasticiteit, blindheid, ernstige mentale retardatie, chromosomale afwijkingen of een ernstige stofwisselingsstoornis werden uitgesloten omdat van tevoren duidelijk was dat deze kinderen de testen niet zouden kunnen volbrengen. Als gevolg hiervan bleven 566 kinderen beschikbaar voor de studie. De perinatale data waren prospectief verzameld tijdens opname en in locale NICU databases opgeslagen; de data werden retrospectief geanalyseerd. Kinderartsenonderzoek Het kinderartsenonderzoek op de leeftijd van vijf jaar bestond uit een enquête, die van tevoren naar de ouders was toegezonden, en een gestructureerd onderzoek door een kinderarts, die speciaal voor dit doel was getraind. De enquête ging in op de volgende domeinen: sociaaleconomische status, algemene gezondheid, visuele en auditieve functies, motorische ontwikkeling, cognitieve ontwikkeling, taal en gedrag. De sociale status van het kind werd vastgesteld met behulp van vragen over de samenstelling van het gezin, het aantal broertjes en zusjes en vragen over beroep en scholing van beide ouders. De algemene gezondheid werd vastgesteld met behulp van vragen over de medische consumptie (het aantal bezoeken aan een polikliniek, het aantal ziekenhuisopnamen, het aantal operaties, het aantal diagnostische testen), somatische symptomen op het gebied van KNO, ademhaling, maag-darmsysteem en centrale zenuwstelsel, en met behulp van vragen over het gebruik van medicijnen. De visuele en auditieve functies werden vastgesteld met behulp van vragen over het gehoor met of zonder hulpmiddelen en over de visus met en zonder bril. De cognitieve ontwikkeling werd vastgesteld met behulp van vragen over de schoolprestaties, leerproblemen en de noodzaak van 'remedial teaching' of speciaal onderwijs. Gedragsproblemen werden vastgesteld met een korte gedragsvragenlijst, die bestond uit die 15 vragen uit de Child Behavior Checklist (CBCL) waarvan uit voorgaand onderzoek was gebleken dat deze het meest discrimineerden tussen normale kinderen en kinderen die waren verwezen naar psychologische of psychiatrische hulpdiensten in de algemene populatie18. Het onderzoek door de kinderarts startte met een controle op de volledigheid van de antwoorden op de enquête en een door de antwoorden gestuurde uitbreiding van de anamnese. Vervolgens werden de lengte, het gewicht, de schedelgroei en de bloeddruk gemeten. Hierna volgde een lichamelijk onderzoek. Het neurologisch functioneren werd vastgesteld met behulp van het onderzoek volgens Touwen19. Dit onderzoek bestaat uit 40 items die betrekking hebben op de tonus, reflexen, spierkracht, onwillekeurige bewegingen, houding, balans, coördinatie en grove motorische vaardigheden. De kinderen werden onderverMedisch Journaal, jaargang 33, no. 3

deeld in de volgende drie categorieën: normaal (geen neurologische afwijking), minor neurological dysfunction (MND, neurologische afwijkingen zonder invloed op houding of het bewegen) en spasticiteit (cerebral palsy c.p.), waaronder werd verstaan: neurologische afwijkingen met daarbij afwijkende houding of beweging. De Denver Development Screening Test (DDST) werd gebruikt om de neuromotorische en cognitieve functies vast te stellen20. De DDST bestaat uit 105 test-items die zijn geclusterd in vier groepen: motorische functie, taal, adaptatie en sociaal gedrag. Elk test-item heeft een afbreekpunt op een leeftijd waarbij 90% van de kinderen in staat is om dit item uit te voeren20. Per leeftijdscategorie wordt een deel van de 105 test-items gebruikt. Elk van de vier domeinen wordt gescoord als vertraagd wanneer het kind twee of meer vertragingen ten opzichte van de '90% grens' laat zien, zonder compensatie in hetzelfde domein. Een kind wordt vervolgens geclassificeerd als 'at risk' wanneer één domein is vertraagd en als abnormaal als twee domeinen zijn vertraagd. De taal werd beoordeeld met een bij de leeftijd passende taalscreeningstest, ontwikkeld en gevalideerd door Gerritsen21. Deze test bestaat uit 39 items die betrekking hebben op het woordgebruik, begrip, geheugen, productie van taal, gebruik van meervoud en voorzetsels en op de verstaanbaarheid. Een normale score is kleiner of gelijk aan 17, 'at risk' is tussen 18 en 25 en abnormaal is groter of gelijk aan 25, tot een maximum score van 52. Alle resultaten werden vervolgens samengevat in een eindconclusie voor elk van de volgende vier domeinen: cognitieve ontwikkeling, neuromotore ontwikkeling, taalontwikkeling en gedrag, en in een uiteindelijke conclusie 'optimaal' (alle domeinen normaal), 'at risk' (verder onderzoek nodig) of 'abnormaal' (behandeling nodig of reeds behandeld in een of meerdere domeinen. Validatie instrumenten De gecombineerde resultaten van het kinderartsenonderzoek werden gevalideerd tegen een gecombineerde set van gestandaardiseerde testen voor cognitie, inclusief taalontwikkeling, motorische ontwikkeling en gedrag. Deze set bestond uit de gereviseerde Amsterdamse Kinder-IntelligentieTest (RAKIT)22, de movement Assessment Battery for Children (movement ABC)23 en de volledige Child Behavior Check List (CBCL)24,25. Getrainde kinderpsychologen en kinderfysiotherapeuten voerden deze testen uit. Zij waren blind voor de bevindingen van het onderzoek van de kinderarts. De RAKIT duurde één uur, de movement ABC 45 minuten; de CBCL werd thuis ingevuld. De RAKIT is genormeerd voor Nederlandse kinderen tussen vier en zeven jaar. Kinderen met een score tussen -2 en -1 SD worden beschouwd als 'at risk', kinderen onder -2 SD als 'abnormaal'. De movement ABC doet een uitspraak over het motorisch functioneren in het dagelijks leven23. Normaalwaarden zijn verzameld in de Verenigde Staten, Engeland, Hong Kong en Nederland en leveren dezelfde afbreekpunten op voor normale Amerikaanse en Nederlandse kinderen23,26. Hoe hoger de score, des 105

te slechter de prestatie. Totaalscores kleiner dan of gelijk aan 10,5 (15e percentiel) worden beschouwd als normaal, van 11,0 tot 17,0 (5e percentiel) als 'at risk' en boven 17,0 als abnormaal. De CBCL is een gestandaardiseerde maat voor gedrag van het kind, ontwikkeld door Achenbach en voor Nederlandse kinderen genormaliseerd door Verhulst25,27. Totaalscores kleiner of gelijk aan 59 worden beschouwd als normaal, van 60 tot en met 63 als overgangsgebied en gelijk aan of groter dan 64 als gedragsstoornis. Wanneer alle drie testen een normaal resultaat gaven, was de uiteindelijke conclusie 'optimaal', wanneer één of meer van de drie testen een uitslag 'at risk' gaf was de uiteindelijke conclusie 'at risk' en wanneer één of meer van de drie testen een uitslag abnormaal gaf was de uiteindelijke conclusie 'abnormaal'. Statistische analyse De verschillen van continue perinatale risicofactoren tussen twee groepen werden vergeleken met de Student t test, verschillen tussen dichotome risicofactoren met de X2 test; P-waarden kleiner dan of gelijk aan 0,05 werden beschouwd als statistisch significant. De vergelijking van het kinderartsenonderzoek met de standaardonderzoeken werd uitgedrukt als sensitiviteit, specificiteit en percentage correct geclassificeerd. Positieve en negatieve voorspellende waarden, likelihood ratio's en post-test waarschijnlijkheden gaven een schatting van de prestatie van de test in de praktijk. Resultaten Van de 566 in aanmerking komende kinderen werden 135 (23,9%) niet onderzocht wegens diverse redenen (tabel 1). Taalproblemen speelden een belangrijke rol. De non-respons was 65% (36/55) bij kinderen van niet-Nederlands sprekende ouders en 19% (99/511) van wel Nederlands sprekende ouders (P<0,001). Van de 431 geteste kinderen volbrachten 395 kinderen alle onderdelen van het kinderartsenonderzoek, de IQ test, de movement ABC en de CBCL. Het exacte aantal kinderen dat elk van de testen volledig uitvoerde, is te vinden in de verschillende tabellen. De gemiddelde zwangerschapsduur (32,2 (SD 2,0) Tabel 1. Beschikbare patiënten, uitval en onderzochte patiënten N

%

Cohort 1992 - 1994 Overleden Uitgesloten vanwege deelname in een andere studie Uitgesloten vanwege te ernstige handicap

764 100% 131 17,2%

Beschikbaar Uitval Adres onbekend Verblijf in het buitenland Geen passende afspraak voor onderzoek te maken Weigering door de ouders Onderzocht

106

46

6,0%

21

2,8%

566

74%

N

%

566

100%

30 7

5,3 1,2

52 46 431

9,2 8,1 76.2

weken) en gemiddeld geboortegewicht (1267 (SD 332) gram) lagen relatief hoog vergeleken met de meeste follow-upstudies uit de jaren 90. Dit geeft aan dat door het niet onderzoeken van een aantal kinderen onder de 30 weken uit één van de drie participerende ziekenhuizen een selectiebias was ontstaan in de richting van een relatief gunstige populatie. Er was geen verschil in perinatale gegevens tussen onderzochte en niet-onderzochte kinderen met uitzondering van meerlingen (36% van de onderzochte versus 21% van de niet-onderzochte kinderen; tabel 2). Bij 412 kinderen was een volledig kinderartsenonderzoek uitgevoerd. Het totale onderzoek nam ongeveer een uur in beslag, maar kon worden uitgevoerd in een routine poliklinische setting. De kinderartsen hadden het idee dat het onderzoek hen prima in staat stelde de ontwikkeling van deze vijfjarige kinderen te schatten. De meeste kinderen hadden plezier in de verschillende onderdelen van het onderzoek en de ouders waren zeer tevreden met het uitgebreide onderzoek. Het onderzoek had als resultaat dat 275 (67%) kinderen werden geclassificeerd als 'optimaal', 58 kinderen (14%) als 'at risk' en 79 (19%) als 'abnormaal'. Van de 137 kinderen die waren geclassificeerd als 'at risk' of 'abnormaal' waren er 82 (60%) van tevoren nog niet als zodanig geïdentificeerd bij eerdere follow-uponderzoeken. De IQ test classificeerde 78% van de kinderen als 'optimaal' en 22% als niet-optimaal; de CBCL respectievelijk 77% en 23% (tabel 3). De movement ABC, echter, gaf aan dat 43% van de kinderen een motorisch probleem had. De gecombineerde resultaten van deze drie standaardonderzoeken gaven aan dat er significant meer kinderen met ontwikkelingsstoornissen waren dan door het kinderartsenonderzoek was vastgesteld. Bij de gecombineerde standaardtest scoorden slechts 167 kinderen (42%) 'optimaal'; 228 kinderen (58%) scoorden 'at risk' of 'abnormaal' bij tenminste één van de testen (tabel 4). De specificiteit (88%) en positief voorspellende Tabel 2. Risicofactoren in de studiegroep en in de uitvalgroep Onderzocht Uitval N=431 N=135 Jongen Meerlingen Congenitale afwijkingen

55% 36% 10%

49% 21% 7%

Zwangerschapsduur (weken ± s.d.) Geboortegewicht (gram ± s.d.)

30,2 ± 2,0

30,1 ± 1,9

1276 ± 332

1327 ± 321

Sectio Caesarea Apgarscore na 5 minuten < 7 (N=565) Resuscitatie

48 % 17 %

47 % 14 %

24 %

28 %

Beademing Surfactant behandeling Bronchopulmonaire Dysplasie Intraventriculaire bloeding graad 1-4 Verpleegdagen in NICU

49 % 19 % 14% 19 %

49 % 18 % 17% 26%

32 ± 31

32 ± 28

P

0,001


Tabel 3. Resultaten van de afzonderlijke testen Kinderartsenonderzoek

Movement ABC

IQ test

412 275 58 79

404 228 86 90

407 319 63 25

Aantal onderzocht per test Optimaal 'At risk' Abnormaal

(67%) (14%) (19%)

Tabel 4. Vergelijking tussen het kinderartsenonderzoek en de gecombineerde set van gestandaardiseerde testen (N=395) Conclusie van de gecombineerde set gestandaardiseerd testen Conclusie van het Kinderartsenonderzoek

'At risk' or Abnormaal

Optimaal

Allen

110 118 228

20 147 167

130 265 395

'At risk' of abnormaal Optimaal Allen

95% confidence interval 42 - 55 % 83 - 93% 78 - 91% 49 - 61%

Sensitiviteit Specificiteit Positief voorspellende waarde Negatief voorspellende waarde

48% 88% 85% 55%

Vooraf kans (prevalentie) Pretest odds

0,58 1,4

Positieve test Positieve likelihood ratio Post-test waarschijnlijkheid Post-test odds

4,03 0,85 5,5

2,61 - 6,21 0,78 - 0,89

Negatieve test Negatieve likelihood ratio Post-test waarschijnlijkheid Post-test odds

0,59 0,45 0.8

0,51 - 0,67 0,41 - 0,48

waarde (85%) van het kinderartsenonderzoek waren adequaat, maar veel kinderen met een ontwikkelingsstoornis werden niet geïdentificeerd, hetgeen resulteerde in een sensitiviteit van 48% en een negatief voorspellende waarde van 50% (tabel 4). Van de 118 kinderen die ten onrechte niet werden geïdentificeerd door het kinderartsenonderzoek schoot de meerderheid tekort op de movement ABC, 54 scoorden tussen de P5 en P15 en 25 onder de P5. Bij 24 van deze 118 waren er bovendien gedragsproblemen, cognitieve problemen of beide. Eenderde (N=43) had een hoge totale probleemscore op de CBCL; van hen hadden tien kinderen tevens andere problemen. Negentien kinderen bleken een IQ score lager dan 1 SD onder het gemiddelde te hebben, meestal ook in combinatie met andere problemen. Een aantal van 54 kinderen had een abnormale uitkomst bij zowel het kinderartsenonderzoek als bij de standaardtesten. Eenderde van hen (18/54) was van tevoren nooit geïdentificeerd en kreeg daarom ook geen interventietherapie. Ook het bestaan van meerdere problemen tegelijkertijd leidde niet tot eerdere ontdekking en interventie. Van de kinderen die onvoldoende scoorden op een van de testen was 65% (55 van de 85) van tevoren niet herkend. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

(56%) (21%) (22%)

CBCL

(78%) (16%) ( 6%)

407 314 37 56

(77%) ( 9%) (14%)

Discussie Verbeteringen in de perinatale zorg sinds de jaren 70 hebben ertoe geleid dat de overleving van veeltevroeg geboren kinderen sterk is toegenomen. Followup van de eerste kinderen die overleefden dankzij moderne neonatale intensieve zorg heeft aangetoond dat vroeggeboorte een effect heeft tot in de volwassen leeftijd28. Hoewel de sterfte steeds is afgenomen, zijn latere gevolgen voor de ontwikkeling ook nu nog een groot probleem, vooral omdat de kinderen die eerder zouden zijn overleden dankzij deze neonatale intensive care nu in leven blijven8,29. Follow-upstudies hebben laten zien dat ontwikkelingsproblemen toenemen met de leeftijd en dat schijnbaar gezonde kleuters ook later een kans hebben op ontwikkelingsstoornissen en schoolproblemen30,31. Hierdoor is langdurige followup absoluut nodig, zowel voor het op tijd identificeren van die kinderen die extra hulp nodig hebben, als voor het identificeren van die neonatale risicofactoren die gepaard gaan met latere ontwikkelingsstoornissen. Er bestaat internationaal geen consensus over wat moet worden gemeten op welke leeftijd30,32. Als gevolg hiervan zijn de uitkomsten van de verschillende followupstudies vaak niet goed vergelijkbaar. Om betrouwbare uitkomstmaten te verkrijgen is het nodig om gevalideerde en multidisciplinaire instrumenten te gebruiken in de follow-upprogramma's en deze toe te passen op de verschillende ontwikkelingsdomeinen. Echter de financiering van zulke intensieve followupprogramma's is meestal moeilijk. Daarom hebben wij getracht om een geïntegreerd follow-upinstrument te ontwikkelen dat uit te voeren is door enkel één kinderarts en dat vóór de leeftijd van zes jaar, dat wil zeggen voor groep drie van de lagere school, zou kunnen differentiëren tussen kinderen met een optimale en kinderen met een suboptimale of abnormale ontwikkeling. Dit follow-upinstrument bleek toepasbaar te zijn in een poliklinische setting, ook al nam het gehele onderzoek een vol uur in beslag. Dit onderzoeksinstrument stelde de deelnemende kinderartsen in staat om een groot aantal kinderen met ontwikkelingsproblemen te identificeren, van wie 60% tevoren nog niet bekend was met een ontwikkelingsstoornis. Studies die erin slaagden vrijwel 100% follow-up te bereiken hebben laten zien dat de frequentie van ontwikkelingsstoornissen bij kinderen die pas na heel veel moeite voor follow-up beschikbaar komen aanzienlijk hoger is dan bij kinderen die heel gemakkelijk voor follow-up komen. Dit betekent dat in werkelijkheid het aantal kinderen met ontwikkelingsstoornissen nog groter is dan uit onze studie blijkt. De specificiteit van het follow-upinstrument was hoog (88%). Slechts 20 kinderen waren ten onrechte 107

beschouwd als afwijkend. Dit betekent dat het gebruik van dit kinderartsenonderzoek als screeningsinstrument slechts weinig kinderen ten onrechte zal verwijzen voor verder onderzoek. Echter, slechts de helft van de kinderen met afwijkende resultaten op een of meer van de standaardtesten werd geïdentificeerd door het kinderartsenonderzoek. De meerderheid van hen had motorische problemen, gedragsproblemen of een combinatie hiervan. Slechts een minderheid van hen had een afwijkende IQ-test. Men zou kunnen veronderstellen dat ontwikkelingsstoornissen die geen aanleiding geven tot verdenking, op school of thuis en die niet worden ontdekt door een grondig kinderartsenonderzoek, niet belangrijk zijn. Aan de andere kant hadden veel van deze kinderen ontwikkelingsstoornissen op meer dan één domein. Milde ontwikkelingsstoornissen op de leeftijd van vijf jaar leiden meestal nog niet tot een handicap of niet goed functioneren. Wanneer deze kinderen echter ouder worden en de maatschappij meer eisen aan hen gaat stellen, vallen ze door de mand. Met een deel van deze ontwikkelingsstoornissen op de leeftijd van vijf jaar zou misschien nog wel te leven zijn als ze geïsoleerd zouden vóórkomen. Maar de combinatie van deze, op zichzelf lichte, ontwikkelingsstoornissen berooft deze kinderen van de mogelijkheid om te compenseren en bezorgt hen een groot risico voor latere leerproblemen en sociale isolatie. Een aantal van hen krijgt mogelijk zelfs meer problemen in het dagelijks functioneren dan hun leeftijdsgenoten met een weliswaar ernstige, maar geïsoleerde afwijking. Een aantal studies wijst op de relatie tussen motorische stoornis op vroege leeftijd en cognitieve problemen op de schoolleeftijd en later34-38, hoewel andere studies die relatie betwijfelen39. Het over het hoofd zien van motorische stoornissen op vroege leeftijd zou een van de redenen kunnen zijn van de schijnbare toename van ontwikkelingsproblemen met het toenemen van de leeftijd. Met de test voor motor impairment (TOMI), de voorganger van de movement ABC die werd gebruikt in onze studie, documenteerden Powls et al. een verbetering van het motorisch functioneren van de helft van de onderzochte kinderen in de leeftijd van zes tot acht jaar. Echter op de leeftijd van twaalf was het percentage schoolproblemen bij kinderen die onvoldoende scoorden op de TOMI op de leeftijd van zes jaar 34% tegen 5% van de kinderen met optimale resultaten40. Motorische stoornissen die voorspellend zijn voor de latere ontwikkelingsproblemen kunnen misschien op een nog veel eerdere leeftijd worden aangetoond38,41. Hadders-Algra en Groothuis beschreven een associatie tussen mild afwijkende 'general movements' op de leeftijd van twee tot vier maanden na de geboorte, de zogenaamde 'fidgety-leeftijd', en ontwikkeling van aandachtsproblemen en minor neurological dysfunction (MND) op de leeftijd van vier tot negen jaar. Zij veronderstelden dat perinatale hypoxie resulteert in lange-termijn veranderingen in het dopaminesysteem van de nucleus striatus. Deze stoornissen zouden op jonge leeftijd de vloeiendheid en coördinatie van de motoriek beïnvloeden en op latere leeftijd het gedrag. Het motorisch functioneren is een resultante van een aantal informatieprocessen. Naarmate de complexiteit 108

van de motorische taken toeneemt, wordt de verwerking van de informatie belangrijker. Omdat de movement ABC niet alleen maar het motorische domein test is deze, naar alle waarschijnlijkheid, een goede voorspeller van het informatieverwerkingsproces van het centrale zenuwstelsel. We nemen daarom aan dat een sterk afwijkende score in de movement ABC niet alleen een motorisch probleem aangeeft, maar ook die kinderen identificeert die een risico bij zich dragen op ontwikkelingsproblemen in andere domeinen. Wanneer de movement ABC zou zijn opgenomen in het kinderartsenonderzoek, dan zouden slechts zes kinderen met cognitieve achterstand ten onrechte zijn gemist; vijf met een IQ tussen -1 en -2 SD en één met een IQ onder -2 SD. Daarom stellen wij voor om de movement ABC op te nemen in het pediatrisch follow-uponderzoek op de leeftijd van vijf jaar en verder onderzoek naar de ontwikkeling van het kind uit te voeren wanneer deze test afwijkend is. Kinderen van families die geen Nederlands spreken namen veel minder vaak deel aan het onderzoek dan de Nederlandse kinderen (19% versus 65%). De meerderheid van deze families behoort tot een lagere sociaal-economische klasse, heeft minder scholing ontvangen en ontmoet ook nog culturele barrières wanneer zij medische hulp zoeken. Daarnaast wordt een onvoldoende testresultaat bij kinderen van nietNederlands sprekende families in sommige gevallen geïnterpreteerd als een taalprobleem en niet als een cognitieprobleem. Soms is deze interpretatie correct, veelal ook niet. Als gevolg van deze problemen zijn de uitslagen van de testen bij deze kinderen vaak niet duidelijk. Tevroeg geboren kinderen in deze niet-Nederlands sprekende families worden daarom bedreigd door een combinatie van biologische en sociale risicofactoren. Deze combinatie kan er de oorzaak van zijn dat veel tijd verloren gaat voordat deze kinderen de interventie krijgen die zij nodig hebben. Concluderend stellen wij dat een systematisch en gestandaardiseerd kinderartsenonderzoek, zoals door ons beschreven, op de leeftijd van vijf jaar een belangrijk aantal kinderen detecteert bij wie interventie nodig is en die nog niet eerder zijn ontdekt door de standaardzorg die zij ontvangen. Omdat ook dit kinderartsenonderzoek nog een te groot aantal kinderen met ontwikkelingsproblemen, vooral motorische, mist, is toevoeging van de movement ABC nodig. Kinderen van niet-Nederlands sprekende ouders worden zelden adequaat onderzocht. Lange-termijn follow-upstudies van adolescenten en jongvolwassenen die veeltevroeg werden geboren laten zien dat hun bij de geboorte verworven ontwikkelingsprobleem een levenslange last kan zijn. Neonatale follow-up moet daarom ten doel hebben deze problemen op een vroege leeftijd te identificeren, zodat interventietherapie mogelijk is. De evaluatie van de perinatale zorg moet niet alleen korte termijn-, maar ook lange termijngevolgen signaleren. Wij toonden aan dat dit alleen kan worden gedaan met een uitgebreid en multidisciplinair onderzoek van deze kinderen. Follow-upstudies waarin dergelijke gedetailleerde, gestandaardiseerde follow-up van diverse domeinen ontbreekt, zullen de ontwikkelingsproblemen bij de overlevenden van neonatale intensive care onderschatten. Dit is mogelijk één van de redenen waarom Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

follow-upstudies vaak onvergelijkbaar zijn en vaak wijzen op een toename van de ontwikkelingsproblemen op latere leeftijd. Onze studie laat zien dat er geen simpele manier bestaat om kinderen die extra hulp nodig hebben vroegtijdig te identificeren. Ditzelfde geldt voor een betrouwbare evaluatie van neonatale intensieve zorg.

Literatuur 1.

2.

3.

4.

5.

6. 7. 8. 9.

10. 11.

12. 13. 14.

15. 16.

Richardson DK, Gray JE, Gortmaker SL, Goldmann DA, Pursley DM, McCormick MC. Declining severity adjusted mortality: evidence of improving neonatal intensive care. Pediatrics 1998; 102: 893-899. International Neonatal Network, Scottish Neonatal Consultants, Nurses Collaborative Study Group. Risk adjusted and population based studies of the outcome for high risk infants in Scotland and Australia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000; 82: F118F123. Battin M, Ling EW, Whitfield MF, Mackinnon M, Effer SB. Has the outcome for extremely low gestational age (ELGA) infants improved following recent advances in neonatal intensive care? Am J Perinatol 1998; 15: 469-477. The Victorian Infant Collaborative Study Group. Economic outcome for intensive care of infants of birthweight 500-999 g born in Victoria in the post surfactant era. J Paediatr Child Health 1997; 33: 202-208. Verloove-Vanhorick SP, Verwey RA, Brand R, Gravenhorst JB, Keirse MJ, Ruys JH. Neonatal mortality risk in relation to gestational age and birthweight. Results of a national survey of preterm and very-low-birthweight infants in the Netherlands. Lancet 1986; 1: 55-57. Health Council of the Netherlands. Intensive care at birth. 2000. The Hague, Health Council of the Netherlands; publication no. 2000/08. The Victorian Infant Collaborative Study Group. Outcome at 2 years of children 23-27 weeks' gestation born in Victoria in 199192. J Paediatr Child Health 1997; 33: 161-165. Wood NS, Marlow N, Costeloe K, Gibson AT, Wilkinson AR. Neurologic and developmental disability after extremely preterm birth. EPICure Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 378-384. Veen S, Ens-Dokkum MH, Schreuder AM, Verloove-Vanhorick SP, Brand R, Ruys JH. Impairments, disabilities, and handicaps of very preterm and very-low-birhtweight infants at five years of age. The collaboration project on preterm and small for gestational age infants (POPS) in the Netherlands. Lancet 1991; 338: 3336. The Victorian Infant Collaborative Study Group. Neurosensory outcome at 5 years and extremely low birthweight. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1995; 73: F143-F146. Hille ET, den Ouden AL, Bauer L, van den Oudenrijn C, Brand R, Verloove-Vanhorick SP. School performance at nine years of age in very premature and very low birth weight infants: perinatal risk factors and predictors at five years of age. Collaborative Project on Preterm and Small for Gestational Age (POPS) Infants in The Netherlands. J Pediatr 1994; 125: 426-434. Vohr BR, Msall ME. Neuropsychological and functional outcomes of very low birth weight infants. Semin Perinatol 1997; 21: 202-220. Taylor HG, Klein N, Schatschneider C, Hack M. Predictors of early school age outcomes in very low birth weight children. J Dev Behav Pediatr 1998; 19: 235-243. Schaap AH, Wolf H, Bruinse HW, Smolders-de Haas H, Van Ertbruggen I, Treffers PE. School performance and behaviour in extremely preterm growth-retarded infants. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999; 86: 43-49. Resnick MB, Gomatam SV, Carter RL, Ariet M, Roth J, Kilgore KL, et al. Educational disabilities of neonatal intensive care graduates. Pediatrics 1998; 102: 308-314. Hack M, Flannery DJ, Schluchter M, Cartar L, Borawski E, Klein N. Outcomes in young adulthood for very-low-birth-weight infants. N Engl J Med 2002; 346: 149-157.


17. van Wassenaer AG, Kok JH, de Vijlder JJ, Briet JM, Smit BJ, Tamminga P, et al. Effects of thyroxine supplementation on neurologic development in infants born at less than 30 weeks' gestation. N Engl J Med 1997; 336: 21-26. 18. Verhulst FC, Akkerhuis GW, Althaus M. Mental health in Dutch children: (I). A cross-cultural comparison. Acta Psychiatr Scand Suppl 1985; 323: 1-108. 19. Touwen BC. Examination of the child with minor neurological dysfunction. Clinics in Developmental Medicine 1989; 11: 353363. 20. Cools ATM, Hermans JMA. Dos-handleiding. Denver Ontwikkeling Screeningstest. Lisse: Swets & Zeitlinger, 1979. 21. Gerritsen FME. VTO Taalscreening 3- tot 6-jarigen: de ontwikkeling van een taalscreeningsinstrument voor gebruik in de Jeugdgezondheidszorg. Amsterdam/Lisse: Swets & Zeitlinger, 1988. 22. Bleichrodt N, Resing WCM, Drenth PJD, Zaal JN. Intelligentiemeting bij kinderen: empirische en methodologische verantwoording van de geReviseerde Amsterdamse Kinder Intelligentie Test. Lisse: Swets & Zeitlinger, 1987. 23. Henderson SE, Sugden DA. The Movement Assessment Battery for Children. San Antonio: Psychological Corporation, 1992. 24. Achenbach TM. Manual for the Child Behavior Checklist/4-18 and 1991 Profile. Burlington, VT: University of Vermont, Department of Psychiatry, 1991. 25. Verhulst FC, van-der-Ende J, Koot HM. Manual for the Child BehaviorChecklist/4-18 (Dutch version). Rotterdam: Department of Childpsychiatry, Sophia Children's Hospital/Academic Hospital Rotterdam/Erasmus Universiteit Rotterdam, 1996. 26. Smits-Engelsman BCM. Movement ABC; Nederlandse Handleiding [Dutch manual Movement ABC]. Lisse: Swets & Zeitlinger, 1998. 27. Verhulst FC, Berden GFMG, Sanders-Woudstra JAR. Mental health in Dutch children: (II) the prevalence of psychiatric disorder and relationship between measures. Acta Psychiatr Scand 1985; 72: 1-45. 28. Steward AL, Rifkin L, Amess PN, Kirkbride V, Townsend JP, Miller DH, et al. Brain structure and neurocognitive and behavioural function in adolescents who were born very preterm. Lancet 1999; 353: 1653-1657. 29. Lorenz JM. Survival of the extremely preterm infant in North America in the 1990s. Clin Perinatol 2000; 27: 255-262. 30. McCormick MC. The outcomes of very low birth weight infants: are we asking the right questions? Pediatrics 1997; 99: 869-876. 31. Wolke D. Psychological development of prematurely born children. Arch Dis Child 1998; 78: 567-570. 32. Jobe AH. Predictors of outcomes in preterm infants: which ones and when? J Pediatr 2001; 138: 153-156. 33. Wariyar UK, Richmond S. Morbidity and preterm delivery; importance of 100% follow-up. Lancet 1989; 8634: 387-388. 34. Diamond A. Close interrelation of motor development and cognitive development and of the cerebellum and prefrontal cortex. Child Dev 2000; 71: 44-56. 35. Botting N, Powls A, Cooke RW, Marlow N. Cognitive and educational outcome of very-low-birthweight children in early adolescence. Dev Med Child Neurol 1998; 40: 652-660. 36. Hadders-Algra M, Touwen BC. Minor neurological dysfunction is more closely related to learning difficulties than to behavioral problems. J Learn Disabil 1992; 25: 649-657. 37. Hadders-Algra M. Two distinct forms of minor neurological dysfunction: perspectives emerging from a review of data of the Groningen Perinatal Project. Dev Med Child Neurol 2002; 44: 561-571. 38. Gillberg IC, Gillberg C. Children with preschool minor neurodevelopmental disorders. IV: Behaviour and school achievement at age 13. Dev Med Child Neurol 1989; 31: 3-13. 39. D'Eugenio DB, Slagle TA, Mettelman BB, Gross SJ. Developmental outcome of preterm infants with transient neuromotor abnormalities. Am J Dis Child 1993; 147: 570-574. 40. Powls A, Botting N, Cooke RW, Marlow N. Motor impairment in children 12 to 13 years old with a birthweight of less than 1250 g. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1995; 73: F62-F66. 41. Hadders-Algra M, Groothuis AMC. Quality of general movements in infancy is related to neurological dysfunction, ADHD, and aggressive behavior. Dev Med Child Neurol 1999; 41: 381391.

109

Het Syndroom van Down, wat is optimale zorg? I.E. Morsing, kinderarts i.o. en LA. Bok, kinderarts

Samenvatting Jaarlijks worden in Nederland circa 200 baby's met het Syndroom van Down geboren. Het Syndroom van Down wordt veroorzaakt door een trisomie van het chromosoom 21. Een kind met een trisomie 21 vereist extra medische zorg. In binnen en buitenland zijn voor het Syndroom van Down richtlijnen ontwikkeld. Daarnaast zijn Down-teams opgericht voor opvang, begeleiding en medische zorg. Kinderartsen gebruiken deze richtlijnen om de gezondheid van kinderen met trisomie 21 te controleren. Ouders kunnen gestimuleerd worden om inhoudsdeskundigheid te ontwikkelen. Kinderen met het Syndroom van Down hebben een vaste kinderarts nodig die de zorg voor het kind coördineert en de richtlijnen met wijsheid hanteert. Binnen het kwaliteitsbewustzijn zoals dit leeft in het MMC past de start van een Down-team. Met de steun van ouders, alle deelnemende disciplines en het MMC kan deze zorg nu verleend worden aan kinderen met het Syndroom van Down. Inleiding In januari 2003 is in het Máxima Medisch Centrum de projectgroep Down-up van start gegaan. Aanleiding om dit project te starten was de behoefte aan een multidisciplinaire polikliniek voor kinderen met het Syndroom van Down, met als doel om de kwaliteit van de zorg en de patiëntvriendelijkheid voor kinderen met trisomie 21 en hun ouders te verbeteren. De behoefte aan logistieke service, vermindering van de achterbanbelasting en maximale kwaliteit van zorg bracht ouders er toe Down-teams elders in Nederland te raadplegen. Reden genoeg om een Down-poli te beginnen in het MMC. Met dit artikel willen wij u het belang van een dergelijke Down-poli uitleggen. Casus De patiënte in deze casus werd thuis geboren bij een amenorroeduur van 37 weken. In verband met een laag geboortegewicht van 2280 gram (p5-10) en een schedelomtrek van 31,5 cm (p5) werd zij opgenomen op de kinderafdeling. Bij lichamelijk onderzoek werd een hypotoon meisje gezien met een brede epicanthusplooi, opwaarts hellende oogplooien beiderzijds en een spreidstand tussen de eerste en de tweede teen. Bij het algemeen pediatrisch onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. Gezien de verdenking op het Syndroom van Down werd chromosomaal onderzoek ingezet dat een trisomie 21 liet zien. Het ECG liet een afwijkende QRSas met een negatieve AVF zien, hetgeen sterk verdacht is voor een atrioventriculair-septumdefect (AVSD). Echocardiografie bevestigde de aanwezigheid van een AVSD in combinatie met een open Ductus Botalli en een pulmonale hypertensie. Tijdens de opname ontstonden er flinke voedingspro110

blemen waarvoor langdurig sondevoeding noodzakelijk was. De sondevoeding werd begeleid door de diëtiste en de logopediste. De schildklierfuncties één week post partum waren normaal (vrij T4 22 pmol/l en TSH 11 mU/l). Gezien de verhoogde kans op hepatitis B bij het Syndroom van Down werd een Hepatitis B vaccinatie gegeven. Na drie weken werd zij met sondevoeding naar huis ontslagen. In overleg met de kindercardioloog werd een cardiochirurgische correctie gepland op de leeftijd van ongeveer zes maanden. Na ontslag zagen wij deze patiënt frequent op de polikliniek. Zij werd eenmalig heropgenomen in verband met een E. coli sepsis vanuit de tractus urogenitalis waarvoor te zijner tijd een mictiecystogram en een echo van de nieren en de blaas zal volgen. Op de leeftijd van acht maanden werd het AVSD operatief gesloten. Sindsdien groeide zij aanzienlijk beter, had zij meer energie, sliep minder en dronk alles zelf. Momenteel is deze patiënte 1,5 jaar, weegt zij 7,2 kg (p10) en heeft zij geen sondevoeding meer. Op oftalmologisch en KNO-gebied werd zij regelmatig gecontroleerd en hebben zich tot heden nog geen bijzonderheden voorgedaan. Zij heeft een goede spraaktaalontwikkeling. De bijna wekelijkse actieve bemoeienissen van alle hierboven genoemde hulpverleners zijn inmiddels terug gebracht naar een minimale controlerende frequentie.

Figuur 1. Syndroom van Down. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

Observations on an Ethnic Classification of Idiots by J. Langdon H. Down, M.D., London. London Hospital Reports 1866; 3: 259-262. Those who have given any attention to congenital mental lesions, must have been frequently puzzled how to arrange, in any satisfactory way, the different classes of this defect which may have come under their observation. Nor will the difficulty be lessened by an appeal to what has been written on the subject. The systems of classification are generally so vague and artificial, that, not only do they assist but feebly, in any mental arrangement of the phenomena which are presented, but they completely fail in exerting any practical influence on the subject. The medical practitioner who may be consulted in any given case, has, perhaps in a very early condition of the child's life, to give an opinion on points of vital importance as to the present condition and probable future of the little one. Moreover, he may be pressed as to the question, whether the supposed defect dates from any cause subsequent to the birth or not. Has the nurse dosed the child with opium? Has the little one met with any accident? Has the instrumental interference which maternal safety demanded, been the cause of what seems to the anxious parents, a vacant future? Can it be that when away from the family attendant the calomel powders were judiciously prescribed? Can, in fact, the strange anomalies which the child presents, be attributed to the numerous causes which maternal solicitude conjures to the imagination, in order to account for a condition, for which any cause is sought, rather than hereditary taint or parental influence. Will the systems of classification, either all together, or any one of them, assist the medical adviser in the opinion he is to present, or the suggestions which he is to tender to the anxious parent? I think that they will entirely fail him in the matter, and that he will have in many cases to make a guarded diagnosis and prognosis, so guarded, in fact, as to be almost valueless, or to venture an authoritative assertion which the future may perhaps confirm. I have for some time had my attention directed to the possibility of making a classification of the feeble-minded, by arranging them around various ethnic standards, -- in other words, framing a natural system to supplement the information to be derived by an inquiry into the history of the case. I have been able to find among the large number of idiots and imbeciles which come under my observation, both at Earls wood and the out-patient department of the Hospital, that a considerable portion can be fairly referred to one of the great divisions of the human race other than the class from which they have sprung. Of course, there are numerous representatives of the great Caucasian family. Several well-marked examples of the Ethiopian variety have come under my notice, presenting the characteristics malar bones, the prominent eyes, the puffy lips, and retreating chin. The woolly hair has also been present, although not always black, nor has the skin acquired pigmentary deposit. They have been specimens of white negroes, although of European descent. Some arrange themselves around the Malay variety, and present in their soft, black, curly hair, their prominent upper jaws and capacious mouths, types of the family which people the South Sea Islands. Nor has there been wanting the analogues of the people who with shortened foreheads, prominent cheeks, deep-set eyes, and slightly apish nose, originally inhabited the American Continent. The great Mongolian family has numerous representatives, and it is to this division, I wish, in this paper, to call special attention. A very large number of congenital idiots are typical Mongols. So marked is this, that when placed side by side, it is difficult to believe that the specimens compared are not children of the same parents. The number of idiots who arrange themselves around the Mongolian type is so great, and they present such a close resemblance to one another in mental power, that I shall describe an idiot member of this racial division, selected from the large number that have fallen under my observation. The hair is not black, as in the real Mongol, but of a brownish color, straight and scanty. The face is flat and broad, and destitute of prominence. The cheeks are roundish, and extended laterally. The eyes are obliquely placed, and the internal canthi more than normally distant from one another. The palpebral fissure is very narrow. The forehead is wrinkled transversely from the constant assistance which the levatores palpebrarum derive from the occipito-frontalis muscle in the opening of the eyes. The lips are large and thick with transverse fissures. The tongue is long, thick, and is much roughened. The nose is small. The skin has a slight dirty yellowish tinge, and is deficient in elasticity, giving the appearance of being too large for the body. The boy's aspect is such that it is difficult to realize he is the child of Europeans, but so frequently are these characters presented, that there can be no doubt that these ethnic features are the result of degeneration. The Mongolian type of idiocy occurs in more than ten per cent of the cases which are presented to me. They are always congenital idiots, and never result from accidents after uterine life. They are, for the most part, instances of degeneracy arising from tuberculosis in the parents. They are cases which very much repay judicious treatment. They require highly azotized food with a considerable amount of oleaginous. They have considerable power of imitation, even bordering on being mimics. They are humorous, and a lively sense of the ridiculous often colors their mimicry. This faculty of imitation may be cultivated to a very great extent, and a practical direction given to the results obtained. They are usually able to speak; the speech is thick and indistinct, but may be improved very greatly by a well-directed scheme of tongue gymnastics. The coordinating faculty is abnormal, but not so defective that it cannot be greatly strengthened. By systematic training, considerable manipulative power may be obtained. The circulation is feeble, and whatever advance is made intellectually in the summer, some amount of regression may be expected in the winter. Their mental and physical capabilities are, in fact, directly as the temperature. The improvement which training effects in them is greatly in excess of what would be predicted if one did not know the characteristics of the type. The life expectancy, however, is far below the average, and the tendency is to the tuberculosis, which I believe to be the hereditary origin of the degeneracy. Apart from the practical bearing of this attempt at an ethnic classification, considerable philosophical interest attaches to it. The tendency in the present day is to reject the opinion that the various races are merely varieties of the human family having a common origin, and to insist that climatic, or other influences, are insufficient to account for the different types of man. Here, however, we have examples of retrogression, or at all events, of departure from one type and the assumption of the characteristics of another. If these great racial divisions are fixed and definite, how comes it that disease is able to break down the barrier, and to simulate so closely the features of the members of another division. I cannot but think that the observations which I have recorded, are indications that the differences in the races are not specific but variable. These examples of the result of degeneracy among mankind, appear to me to furnish some arguments in favour of the unity of the human species. Figuur 2. Oorspronkelijke publicatie van John Langdon Haydon Down (1828-1896) over het naar hem genoemde syndroom. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

111

Tabel 1.

Tabel 2.

Uiterlijke kenmerken van het syndroom van Down

Tractus

Ogen Epicanthusplooi Opwaarts hellend oogplooi (80%) Brushfields spots in iris (met name bij licht-ogigen) Lensafwijkingen (mn staar)

Extremiteiten Dwarse handplooi (4 vingerlijn) Scheve pink (Clinodactylie) Korte vingers en tenen Zeer korte duim (60%) Ruimte tussen 1ste en 2de teen

Cardiaal VSD Mitralis prolaps OBD ASD Tetralogie Fallot

Neus Kleine neus met lage neusbrug Choana-atresie Onderontwikkelde sinus frontalis

Oren Kleine oren Lage implant Afwijkende helix

Mond Kort palatum durum Grote, slappe tong Hypoplastisch gebit Onregelmatige implantatie tanden

Schedel Microcefale en bradycefale schedel Vlak gelaatsprofiel Korte gewebde nek Fijn, zacht en spaarzaam haar

KNO Geleidingsdoofheid 75% Perceptiedoofheid 2-20% Stenose gehoorgang 40% Obstructieve slaapapneus 50-100% Subglottische stenose 100%

Ophtalmologisch Refractie afwijkingen Strabismus Nystagmus Keratoconus Cataract

Genitaliën Hypogenitalisme

Huid Cutis marmorata

Orthopedisch Platvoet / varusstand Scoliose Patella (sub)luxatie Atlanto-axiale instabiliteit Heupluxatie Heupdysplasie

Gastro-intestinaal Galweg afwijkingen 11% Coeliakie 0,8-4,7% Hirschsprung 3-4% Koemelkeiwitallergie 2,8% Gastro-oesophagale reflux 2% Anusatresie 1-2,5%

Geschiedenis De symptomen, van wat later het Syndroom van Down ging heten, werden voor het eerst beschreven in 1846 door Edouard Sequin. Hij noemde de aandoening 'schilferige idiotie' vanwege de schilferige huid van de patiënten. John Langdon H. Down (1828-1896) publiceerde zijn klassieke beschrijving van het syndroom in 1866 (figuur 2). Hij ging uitgebreid in op het fenotype van deze patiënten. Aanvankelijk gebruikte hij de term 'mongolen', die hij baseerde op zijn beschrijving over de gelijkenis van deze kinderen met de inwoners van het land Mongolië. Destijds werd nog gedacht dat inwoners uit Mongolië een ontwikkelingsachterstand hadden. Deze etnische belediging kwam onder vuur te liggen in de jaren 60 en de term verviel voor wetenschappelijk gebruik1. In 1952 gaf Vedder een samenvatting van de toen heersende pathofysiologische theorieën. Twee theorieën overheersten. De nidatietheorie, die een uitputting van het lichaam van de moeder veronderstelde wat van invloed zou zijn op het embryo en de endocrinopathietheorie, waarbij werd vermoed dat een tekort aan voornamelijk hypofysehormonen het syndroom veroorzaakte2. Het is de verdienste geweest van de Nederlandse arts Waardenburg dat hij reeds in 1952 het vermoeden uitte dat het syndroom een gevolg zou zijn van een chromosoomafwijking. Het was de Franse kinderarts Jerome Lejeune die in 1959 als eerste aantoonde dat het Syndroom van Down een autosomale chromosoomafwijking is3. Genetica Het Syndroom van Down wordt veroorzaakt door een microscopisch aantoonbare fout in het chromosomenpatroon. Het is een aangeboren aandoening waarbij er geen twee maar drie exemplaren van het chromosoom aanwezig zijn (trisomie 21). Er zijn drie verschillende mechanismen waardoor een trisomie kan ontstaan:4,5,6 • Bij circa 95% van de patiënten is in alle cellen een 112

%

33-50% 50% 10% 10% 10%

60-90% 50% 30-40% 15% 5% 8-28%

Endocrinologisch Groeiretardatie 100% Hypothyreoidie (verworven) 15-25% Diabetes Mellitus type 1 1-10% Congenitale hypothyreoidie 0,5-1% Hypogonadisme

Tractus

%

Immunologisch Rec. Luchtweginfecties Auto-immuunziekten

30% 20-50%

Hematologisch Leukemie (vaak AML)

12%

Neurologisch Autisme / autistiform Convulsies Infantiele spasmen Alzheimer Dementie

35% 25% 20% 5-15% 3%

5-10% 5-10% 5% 2,5% 25%

Overige geassocieerde aandoeningen Gebit (agenesie, paradontitis) 50-90% Neonatale aanpassingsproblemen 50% Obesitas 30-35% Atopische dermatitis 35%

volledig extra chromosoom 21 aanwezig. Dit is het gevolg van een non-disjunctie tijdens de meiose. Het extra chromosoom is meestal van moederlijke origine. • Bij 3-4% van de patiënten wordt er een translocatie-trisomie aangetroffen: het extra chromosoom 21 zit vast aan een ander chromosoom, meestal aan chromosoom 14 of 15, soms aan chromosoom 21 of 22. Dit kan een nieuwe mutatie zijn of zijn ontstaan door een translocatie-dragerschap (25% van de translocatie-vormen). Translocatie-dragerschap is een erfelijke vorm van trisomie 21 met een hoog herhalingsrisico van ongeveer 50%. • Bij circa 1% van de gevallen is er een mozaïektrisomie waarbij de trisomie 21 cellen zijn gemengd met een tweede cellijn (meestal 46XX of 46XY). Dit type kan een mildere presentatie hebben4. Epidemiologie In Nederland worden per jaar 200 kinderen met trisomie 21 geboren. Daarnaast worden er per jaar ongeveer 120 zwangerschappen afgebroken nadat bij prenatale diagnostiek is gebleken dat er een trisomie 21 aanwezig is. Op dit moment zijn er ruim 3000 kinderen tussen de 0 en 18 jaar en naar schatting vijf- à zesduizend volwassenen met het Syndroom van Down7. Symptomen Het Syndroom van Down is de meest voorkomende vorm van trisomie en de meest voorkomende identiMedisch Journaal, jaargang 33, no. 3

Tabel 3. Voorstelschema van gezondheidscontroles bij het Syndroom van Down Geboorte - 6 wkn

6 - 10 mnd

Schildklier

Hielprik

Groei

Lengte en gewicht moeten frequent worden Vervolgd en uitgezet in de Down syndroom Groeicurven. Schedelomtrek moet bij iedere controle worden gemeten.

Ogen

Visus Congenitaal Cataract

Visus

Gehoor

Neonatale Screening

Volledig audiologisch Onderzoek

Cardiaal & rest

ECG of X-thorax

ECG

Pediatrisch onderzoek Gehoor Visus Schildklier

T4, TSH Antilichamen

3 - 31/2 jr

4 - 41/2 jr

T4, TSH Antilichamen Lengte en gewicht moeten jaarlijks worden gecontroleerd en uitgezet in de Down syndroom groeicurven.

Visus

Refractionair en Ophtalmologisch onderzoek

Visus, refractie Ophtalmologisch onderzoek

Volledig audiologisch onderzoek (Gehoor, otoscopie, impedantie)

Tand advies

5 - 19 jr Jaarlijks Een keer per twee jaar audiologisch onderzoek Een keer per twee jaar visusonderzoek Op de leeftijd van 5 jaar, daarna een keer per twee jaar

ficeerbare oorzaak van mentale retardatie. De fysieke kenmerken van het syndroom en de relatie met mentale retardatie zijn wel bekend. Daarnaast zijn er aandoeningen die een specifiek beloop hebben of in een duidelijk verhoogde incidentie voorkomen bij het Syndroom van Down. Het Syndroom van Down is een multisysteemstoornis, maar de mate waarin de verschillende systemen zijn aangedaan varieert van patiënt tot patiënt. De diagnose 'Syndroom van Down' wordt antenataal, direct bij de geboorte of postnataal gesteld. Direct bij de geboorte kunnen hypotonie en typische gelaatstrekken, zoals een mongoloïde stand van de ogen de verdenking geven op het Syndroom van Down (figuur 1 en tabel 1)9,10. In de meeste gevallen kan een betrouwbare diagnose worden gesteld op basis van het lichamelijk onderzoek van de pasgeborene. De diagnose moet altijd worden bevestigd door chromosoomonderzoek. Het geven van de juiste informatie op de juiste manier aan deze jonge ouders is cruciaal. Uit een studie van Hedov bleek dat de meerderheid van de ouders vond dat de communicatie, bejegening en support de eerste weken sterk kon worden verbeterd11. Andere studies maakten duidelijk dat de impact van de diagnose voor de familie significant is en dat ouders voelen dat de gezondheidszorg onvoldoende rekening houdt met deze behoefte12. Naast deze sociale aspecten moeten professionals bedacht zijn op de klinische condities die vaak worden gezien bij deze patiënten. Bepaalde congenitale anomalieën behoeven onmiddellijke medische interventie. Naar andere aandoeningen behoort men aandachtig op zoek gaan omdat ze in de neonatale periode niet meteen evident zijn, maar op latere leeftijd wel voor grote problemen kunnen zorgen. In tabel 2 worden de medische problemen vermeld die frequent worden gezien bij het Syndroom van Down13.


18 mnd - 21/2 jr

12 mnd

Tabel 4. Samenstelling Down-team: • • • • • • • • • • •

Kinderartscoördinator KNO-artsen Kindercardiologen Oogarts Kinderfysiotherapeut Logopediste Diëtiste Contact ouders Secretaresse Bureau kwaliteit Sociaal pedagogisch medewerkster

L.A. Bok B.Wouters/H.F. Kahmann J.M. van Wijk/S. de Knecht M.J.C. Kooijman-de Groot M.J. Wit J.I. van der Pauw F. Tanis Eulderink/Bienefelt M. Sieben J. Groeneveld W. de Wit

Conclusie De bovenstaande casus illustreert een aantal van de frequent voorkomende problemen en aandoening bij het Syndroom van Down. Jarenlange ervaring en de literatuur hebben ons geleerd dat deze specifieke patiëntengroep regelmatig moet worden gecontroleerd op verschillende specialistische gebieden. In het verleden liep een samenhangende multidisciplinaire behandeling vaak vast om organisatorische redenen. Daarom werd onlangs in Máxima Medisch Centrum een Down-team samengesteld uit verschillende specialismen die gezamenlijk zorg dragen voor een deskundige follow-up van patiënten met het Syndroom van Down (tabel 4). Hierbij worden de verschillende medische en psychosociale risico's in acht genomen. Tabel 3 laat een follow-up schema zien, opgesteld door een landelijke werkgroep, zoals deze idealiter gevolgd zou moeten worden bij patiënten met het Down syndroom13. Het belangrijkste doel van de Down-poli is om patiënten en hun ouders gestructureerde, preventieve en gespecialiseerde ketenzorg te bieden. Een multidisciplinair spreekuur heeft als voordeel dat ouders van patiënten binnen een bepaald tijdsbestek alle specia113

listische jaarlijkse controles kunnen ondergaan. Daarnaast is er tijdens een dergelijke poli meer overleg en adequatere samenwerking, wat samen leidt tot betere zorg voor kind en ouders, naar overtuiging van hulpverleners en hulpontvangers14,15.

7.

Literatuur

11.

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Down JLH. Observation on an ethnic classification of idiots. Journal of mental science. 1867. Vedder R. Aangeboren zwakzinnigheid. Mongolisme, microcephalie en typus Amstelodamensis. 's-Gravenhage Uitgeversmaatschappij HAGA, 1952. Lejeune J. Le mongolisme, premier exemple d'aberration autosomique humaine. Comptes Rendus Hebdomadaires des Seances de l'Academie des Sciences. 1959; 248: 1721-1722. www.nas.com/downsyn Epstein C J, Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. Down syndrome, trisomie 21. Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill 1989: 291-326. Thuline HC, Pueschel SM. Cytogenetics in Down syndrome. Down Syndrome. Advances in Biomedicine and the Behavioral Sciences. Cambridge: Ware Press (pub.) 1982: 133.

114

8. 9. 10.

12. 13.

14. 15.

Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Nelson textbook of pediatrics. 16th Edition. Philadelphia: WB Saunders Company, 2000; 329: 1547, 1919, 1409-1410. Cunningham C. 'Syndroom van Down'. Baarn: De Kern 1991. Marder E, Dennis J. Medical management of children with Down's syndrome. Current Pediatrics 2001; 11; 57-63. Pueschel SM. Clinical aspects of Down syndrome from infancy to Adulthood. American J of Med Gen 1990; Suppl 7: 52-56. Hedov G, Wikblad K, Anneren G. First information and support provided to parents of children with Down syndrome in Sweden: Clinical goals and parental experiences. Acta Pedriatr 2002; 91: 1344-1349 . Sharp MC, Strauss RP, Lorch CS. Communicating medical bad news: parents experiences and preferences. J Pediatr. 1992; 121(4): 539-546. Werkgroep Down syndroom van de Sectie Erfelijke en Aangeboren Aandoeningen van de Nederlands Vereniging voor Kindergeneeskunde. Leidraad voor de medische begeleiding van kinderen met het Downsyndroom. April 1998 Epstein C. Etiology & Pathogenesis of Down Syndrome. Proceedings of the International Down Syndrome Research Conference. Wiley liss. 1995. Rogers R, Coleman M. Medical Care in Down Syndrome: A Preventive Medicine Approach. Marcel Dekker, Inc. New York. 1992.


Goede lange termijn resultaten van coccygectomie vanwege coccygodynie I.C.M. van der Geest, chirurg i.o. dr. M.R.M. Scheltinga, dr. R.M.H. Roumen en J.A. Charbon, chirurgen

Samenvatting Doel. Het evalueren van de lange termijn resultaten van coccygectomie vanwege coccygodynie. Opzet. Retrospectief. Methode. Na een gemiddelde follow-up van 12 jaar werden 25 patiënten, 19 vrouwen en 6 mannen, die een coccygectomie ondergingen wegens coccygodynie bestudeerd. Deze patiënten werden geëvalueerd door middel van een gestandaardiseerde vragenlijst, lichamelijk onderzoek en röntgenanalyse. Resultaten. Bij 68% (n=17) was er sprake van traumatische coccygodynie, bij 24% (n=6) idiopathische coccygodynie en tweemaal was de coccygodynie na een operatieve ingreep ontstaan. Een goed resultaat van de ingreep werd bij 88% van de patiënten gezien en veelal binnen enkele weken na de ingreep bereikt. De drie patiënten die na coccygectomie geen verbetering ondervonden van de pijnklachten, waren allen bekend met chronische lage rugklachten. Er waren geen verschillen in resultaten tussen traumatische en idiopathische coccygodynie. Conclusie. Coccygectomie is een langdurig effectieve behandeling voor coccygodynie, tenzij patiënten lijden aan chronische lage rugklachten. Inleiding Coccygodynie is gedefinieerd als pijn in en rondom het os coccygis. Deze pijnklachten kunnen, behalve door een direct trauma, ook ontstaan ten gevolge van onderliggende pathologische aandoeningen zoals een chordoom, reusceltumor, Schwannoom, perineurale cyste of intraossaal lipoom1,2. Coccygodynie kan ook het gevolg zijn van 'referred pain' vanuit de lumbale wervelkolom, sacrum, bekken, anus, rectum of tractus urogenitalis. Vaak echter kan de oorzaak niet worden achterhaald en wordt gesproken van idiopathische coccygodynie. Diverse therapieën voor coccygodynie zijn beschreven, zoals het gebruik van NSAID’s, fysiotherapie, lokale injecties, manuele behandeling of coccygectomie1-4. Het nut van het chirurgisch verwijderen van het os coccygis vanwege coccygodynie wordt echter door velen betwijfeld. Tevens is het onvoldoende duidelijk of deze ingreep op lange termijn effectief blijft. Het doel van het huidige onderzoek is het beschrijven van de lange termijn resultaten van coccygectomie vanwege coccygodynie. Patiënten en methoden De medische dossiers van patiënten die tussen 1980 en 2000 in het voormalige Sint Joseph ziekenhuis te Veldhoven (thans Máxima Medisch Centrum, locatie Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

Veldhoven) een coccygectomie wegens coccygodynie ondergingen (n=34) werden bestudeerd. Deze patiënten werden geëvalueerd met behulp van een gestandaardiseerde vragenlijst, lichamelijk onderzoek en röntgenanalyse. Negen patiënten bleken niet beschikbaar voor follow-up (ontraceerbaar n=7, overleden n=1, weigering n=1). Derhalve waren 25 patiënten (19 vrouwen en 6 mannen) beschikbaar voor followup. De coccygectomie werd verricht in buikligging, onder locoregionale of algehele anesthesie, via een verticale incisie over het os coccygis. Het os coccygis werd losgemaakt van het omgevende weefsel, in het sacrococcygeale gewricht doorgenomen en verwijderd (figuur 1). Met behulp van een knabbeltang werden de scherpe botranden bijgewerkt, waarna subcutis en huid primair werden gesloten. De meeste patiënten waren postoperatief enkele dagen opgenomen, enkele patiënten werden behandeld via dagopname. Resultaten De gemiddelde follow-up duur bedroeg 12 jaar (spreiding 4 - 22 jaar). De duur van het begin van de klachten tot aan de coccygectomie bedroeg gemiddeld 18 maanden (spreiding 4 - 48 maanden) en de mediane leeftijd ten tijde van de ingreep bedroeg 37 jaar (spreiding 19-55 jaar). Anamnestisch bleek er sprake te zijn van pijn bij zitten, bukken en soms ook bij liggen. Bij 17 patiënten (68%) waren de klachten ontstaan ten gevolge van een trauma, 6 patiënten (24%) hadden een idiopathische coccygodynie en twee patiënten hadden een postoperatieve coccygody-

Figuur 1. Deze afbeelding toont het verwijderen van het os coccygis. De patiënt ligt in buikligging. Met een osteotoom wordt het os coccygis losgemaakt door het sacrococcygeale gewricht.

115

Figuur 2a. De röntgenfoto toont de situatie vóór coccygectomie. Er is een duidelijke hoekstand van het os coccygis na een fractuur door val op het stuitje.

Figuur 2b. De röntgenfoto toont de situatie na coccygectomie.

nie, ontstaan respectievelijk na een uterusoperatie en een ingreep wegens sinus pilonidalis. Bij lichamelijk onderzoek was er altijd drukpijn over het os coccygis en bij enkele patiënten tevens hypermobiliteit. Alle patiënten waren eerst conservatief behandeld met NSAID’s, fysiotherapie en in de meeste gevallen ook lokale injecties met bupivacaïne (Marcaïne®) en triamcinolon (kenacort®). Bij 80% van de patiënten (n=20) bleken de klachten na de coccygectomie binnen enkele maanden sterk verbeterd of geheel verdwenen, veelal reeds binnen enkele weken na de ingreep. Vijf patiënten echter hadden weinig tot geen vermindering van de klachten na de operatie, hoewel bij één patiënt de klachten uiteindelijk verdwenen na een behandeling met acupunctuur. Eén patiënt had persisterende klachten na de operatie en bij röntgencontrole een forse rest van het os coccygis, waarvoor een re-resectie werd verricht. Na deze resectie werd de patiënt klachtenvrij. Derhalve hadden uiteindelijk 22 patiënten (88%) een goed lange termijn resultaat van de ingreep. De overige drie patiënten, die weinig tot geen verbetering ondervonden na de coccygectomie, waren allen bekend met chronische lage rugklachten. Deze chronische lage rugklachten persisteerden na de coccygectomie. In de groep van patiënten die goed reageerden op de coccygectomie kwamen anamnestisch geen chronische lage rugklachten voor. Postoperatief trad tweemaal een wondinfectie op, die met eenvoudige conservatieve maatregelen genas. Eenmaal trad fistelvorming op, waarvoor een operatie noodzakelijk was. Preoperatieve röntgenfoto’s waren beschikbaar voor 16 van de 25 patiënten. Twee patiënten hadden rönt-

genologisch een abnormale hoekstand van het os coccygis (figuur 2a en 2b) en éénmaal werd een fractuur met dislocatie gezien. De overige 13 röntgenfoto`s toonden geen afwijkingen aan het os coccygis. Van 21 patiënten waren röntgenfoto`s beschikbaar bij follow-up. Vier maal waren er scherpe botcontouren zichtbaar, hoewel al deze patiënten geen klachten hadden. De overige 17 röntgenfoto`s toonden geen afwijkingen, behoudens uiteraard de status na resectie van het os coccygis.

116

Discussie In de praktijk wordt een groot aantal therapieën voor coccygodynie toegepast. Deze grote verscheidenheid aan therapieën reflecteert de onduidelijkheid die er nog altijd bestaat rondom de etiologie en behandeling van coccygodynie. Met name in de oudere literatuur wordt coccygodynie nogal eens beschreven als een psychogene entiteit. In diverse latere onderzoeken kon er echter geen relatie worden aangetoond tussen coccygodynie en psychische aandoeningen5-7. Coccygodynie komt ongeveer vijfmaal vaker voor bij vrouwen dan bij mannen8. Mogelijk speelt een verschil in anatomie tussen mannen en vrouwen hierbij een rol. Bij vrouwen is het os coccygis meer prononcerend, zodat het kwetsbaarder is voor trauma. Hoewel er is gezocht naar een relatie tussen oorzaak van coccygodynie en resultaten van coccygectomie, zijn daar geen eenduidige antwoorden op te vinden1,9,10. Ook studies naar röntgenologische vorm, luxatie of hypermobiliteit van het os coccygis leverden geen aanwijzingen op voor enige relatie met het uiteindelijke resultaat van coccygectomie3,5. Maigne et al. meenden echter wel een relatie te zien tussen Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

coccygodynie en luxatie dan wel hypermobiliteit van het os coccygis11. De bevindingen van het huidige retrospectieve onderzoek tonen dat coccygectomie vanwege coccygodynie kan leiden tot een goed resultaat. Bij een followup van gemiddeld 12 jaar had 88 % van de patiënten (n=22) helemaal geen of slechts lichte restklachten na langdurig zitten. Er bestond geen verschil in resultaten van de ingreep tussen de groepen met traumatische of idiopathische origine van de coccygodynie. De enige drie patiënten met persisterende coccygodynie na de coccygectomie waren zij die bekend waren met lage rugklachten. Slechte resultaten van coccygectomie bij chronische lage rugklachten werden al eerder beschreven12,13, hoewel sommige auteurs deze aandoening niet als een specifieke contra-indicatie voor deze ingreep beoordeelden5. Uit de literatuur blijken de resultaten van coccygectomie moeilijk te vergelijken te zijn met die van conservatieve therapie, aangezien alle patiënten die een coccygectomie hebben ondergaan van tevoren reeds conservatief zijn behandeld. Succespercentages van coccygectomie variëren van 60 tot 80%5,7,12. Veelal is de ingreep minder succesvol bij idiopathische coccygodynie, terwijl dat in ons onderzoek niet kon worden aangetoond (5 van de 6 gunstig = 85%). Manuele behandeling, zoals beschreven in de studie van Maigne4, was slechts bij 25% van de patiënten effectief. In een studie van Wray et al. was bij 19% van de patiënten behandeling met injecties met of zonder manipulatie niet succesvol en volgde tenslotte coccygectomie1. Een goed resultaat werd gezien bij 91% van deze patiënten. Derhalve lijkt coccygectomie een goede behandeling voor coccygodynie welke niet of slechts tijdelijk reageert op conservatieve behandeling. Bij patiënten met lage rugklachten adviseren wij om terughoudend te zijn met deze chirurgische behandeling. Conclusie Coccygodynie blijkt in de praktijk een klacht waar


patiënten over het algemeen lange tijd mee rondlopen. Conservatieve therapie is in eerste instantie aangewezen, in de vorm van NSAID's, fysiotherapie en locale injecties. Indien na conservatieve therapie geen verbetering of slechts tijdelijke vermindering van de klachten ontstaat, kan worden overgegaan tot coccygectomie. De resultaten hiervan zijn zeer bevredigend en leiden tot een goed resultaat bij 88% van de patiënten. Hierbij hoeft geen onderscheid gemaakt te worden tussen traumatische of idiopatische coccygodynie. Deze ingreep moet echter worden afgeraden bij patiënten die tevens kampen met chronische lage rugklachten. Literatuur 1. 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

12 13

Wray CC, Easom S, Hoskinson J. Coccydynia: aetiology and treatment. JBJS 1991; 73-B: 335-338. Wesselmann U, Burnett AL, Heinberg LJ. The urogenital and rectal pain syndromes. Pain 1997; 73: 269-294. Key JA. Operative treatment of coccygodynia. JBJS 1937; 19:759-764. Maigne JY, Chatellier G. Comparison of three manual coccygodynia treatments: a pilot study. Spine 2001; 26: E479-484. Postacchini F, Massobrio M. Idiopathic coccygodynia; Analysis of fifty-one operative cases and a radiographic study of the normal coccyx. JBJS1983; 65-A: 1116-1124. Wray AR, Templeton J. Coccygectomy; a review of thirty-seven cases. Ulster Med J 1982; 51: 121-124. Pyper JB. Excision of the coccyx for coccygodynia; a study of the results of twenty-eight cases. JBJS 1957; 39-B: 733-737. Thiele GH. Coccygodynia. Dis Colon Rectum 1963; 6: 422-436. Hellberg S, Strange-Vognsen HH. Coccygodynia treated by resection of the coccyx. Acta Orthop Scand 1990; 61: 463-465. Grosso NP, Van Dam BE. Total coccygectomy for the relief of coccygodynia: a retrospective review. J Spinal Disorders 1995; 8: 328-330. Maigne JY, Tamalet B. Standardized radiologic protocol for the study of common coccygodynia and characteristics of the lesions observed in the sitting position: Clinical elements differentiating luxation, hypermobility, and normal mobility. Spine 1996; 21: 2588-2593. Bayne O, Bateman JE, Cameron HU. The influence of etiology on the results of coccygectomy Clin Orthop 1984; 190: 266-272. Zayer M. Coccygodynia. Ulster Med J 1996; 65: 58-60.

117

Interferentie door Icodextrine bij POC-glucosemetingen dr. J.J. Apperloo, klinisch chemicus i.o., M. Breurken, M.M.J. Damen, L.M. Dekkers, N.H.M. Smulders en M.A.A. van Vlimmeren, studenten Biomedische Technologie* en prof. dr. ir. H.L. Vader, klinisch chemicus

Samenvatting Een belangrijk deel van de dialysepatiënten verkiest peritoneaaldialyse boven hemodialyse. Bij een deel van de peritoneaaldialysepatiënten wordt icodextrine, een glucosepolymeer, als osmotisch agens aan de dialysevloeistof toegevoegd, omdat dit langer dan glucose een osmotische gradiënt over het peritoneum kan handhaven en derhalve een langere dialyseduur mogelijk maakt. Het blijkt echter dat een deel van het icodextrine via het lymfestelsel in de bloedbaan terechtkomt, waar het wordt gehydrolyseerd tot onder andere maltose en maltotriose. Deze glucose-oligomeren hopen zich op in het bloed en blijken in een aantal POC (point-of-care) glucosemeters aanleiding te geven tot significante overschattingen van de glucosewaarde met mogelijk dramatische gevolgen. Dit effect is voor een serie POC-glucosemeters bestudeerd, zowel door het bloed van peritoneaaldialysepatiënten te analyseren, als door in-vitro te kijken naar de kwantitatieve effecten van (commercieel) maltose en maltotriose: voornamelijk de POC-meters die gebruik maken van bacterieel geproduceerd glucosedehydrogenase lijken glucosespecificiteit te ontberen.

makkelijken2,3. Dit probleem kan worden ondervangen door gebruik te maken van een glucosepolymeer, icodextrine. Deze stof passeert, in tegenstelling tot 'monomeer' glucose, het buikvlies niet of nauwelijks, waardoor een osmotische gradiënt langer gehandhaafd kan blijven en de ultrafiltratieduur verlengd kan worden. Het blijkt echter dat via een andere route, namelijk het lymfestelsel, toch een significant deel (~20 - 35 %) van het icodextrine in de bloedbaan terecht komt3. Daar wordt het gehydrolyseerd tot oligosachariden zoals maltose, maltotriose en maltotetraose4. Omdat er in de circulatie niet voldoende van het enzym maltase aanwezig is om deze metabolieten verder af te breken, hopen ze zich op. In de literatuur wordt een aantal casussen beschreven (waarvan één hieronder wordt gepresenteerd), waaruit blijkt dat de aanwezigheid van icodextrine metabolieten (glucoseoligomeren) in sommige POC glucosemeters aanleiding kan geven tot foutief verhoogde glucose-uitslagen2,3,5,6.

* Technische Universiteit Eindhoven

Casus2 Een 76-jarige man, type 2 diabeet, presenteerde zich op de spoedeisende hulp met een geschiedenis van vier dagen algehele malaise en ademnood. Op de dag van presentatie ontwikkelde hij een hoest, waarbij hij wit sputum produceerde. Zijn glycemische controle (met behulp van insuline) was de laatste paar dagen moeizaam verlopen. Hij vermeldde al vier jaar peritoneaaldialyse te ondergaan, waarvan het laatste jaar met behulp van icodextrine. Zijn temperatuur bij presentatie was 37,2 ºC, pols 85 slagen/minuut, bloeddruk 160/80 mmHg en O2-saturatie 94%. De druk in de vena jugularis was verhoogd en aan de basis van beide longen was een knappend geruis te horen. Zijn glucosewaarde, bepaald met een POC-glucosemeter, was 17 mmol/l. Als diagnose werd een thoracale infectie gesteld en de patiënt werd overgedragen aan een ander ziekenhuis. Tijdens het transport verminderde zijn bewustzijn, begon hij te zweten en werd zijn spraak onduidelijk. Bij aankomst kreeg hij een ernstige convulsie. Een POC-glucosebepaling liet een waarde van 15,4 mmol/l zien. Hij kreeg diazepam toegediend en de aanval verminderde. De patiënt kreeg antibiotica toegediend en insuline volgens een glijdende schaal. Kort daarna bleek de in het laboratorium bepaalde veneuze glucosewaarde in hetzelfde monster slechts 1,2 mmol/l te zijn! De patiënt herstelde gelukkig goed na intraveneuze glucosetoediening, waarbij op een gegeven moment de laboratorium-glucosewaarde 5,5 mmol/l was, terwijl drie verschillende


118

Inleiding De incidentie van Diabetes Mellitus, vooral type 2, is de afgelopen decennia aanzienlijk toegenomen en deze trend lijkt zich nog steeds voort te zetten, hetgeen grotendeels samen lijkt te hangen met de -zorgwekkende- huidige westerse levensstijl1. Een veel voorkomende complicatie van Diabetes Mellitus is nierfalen, wat in een laat stadium onontkoombaar leidt tot nierdialyse. Een belangrijk deel van de patiënten met 'end stage renal disease' (ESRD) verkiest peritoneaaldialyse boven hemodialyse. Bij peritoneaaldialyse fungeert het buikvlies (peritoneum) als een filter, waarlangs overtollig water en afvalstoffen uit de circulatie worden verwijderd. Deze worden 'aangetrokken' door een 'schoon' dialysaat, dat in de buikholte wordt aangebracht en na de dialyseprocedure weer wordt verwijderd. Normaal gesproken bevat de peritoneaaldialysevloeistof glucose als osmotisch agens, wat het passeren van watermoleculen over het peritoneum mogelijk maakt. Het blijkt echter dat bij sommige patiënten, vooral bij degenen die al gedurende een langere periode peritoneaaldialyse ondergaan, het osmotisch effect van glucose snel verloren gaat door structurele veranderingen in het peritoneum, die de ongewenste passage van glucose verge-

Experimenten De gebruikte POC-glucosemeters en laboratoriummethoden zijn weergegeven in tabel 1. Allereerst is een 'in-vivo' experiment uitgevoerd. Hierbij werd het glucosegehalte van gemengd natriumfluoride (NaF) bloed van tien peritoneaaldialysepatiënten op een aantal POC-meters (weergegeven met een asterisk (*) in tabel 1) én met behulp van de laboratoriummethode (L) bepaald, waarbij alle bepalingen in duplo werden uitgevoerd. Van deze tien patiënten werden er vijf zónder en vijf mét icodextrine gedialyseerd ('NI-patiënten' (niet-icodextrine gebruikend) versus 'I-patiënten' (icodextrine-gebruikend)). Ten behoeve van een betere onderlinge vergelijkbaarheid van de uitslagen, werd per POC-meter met behulp van de resultaten van de NI-patiënten een genormaliseerde relatieve uitslag ten opzichte van de laboratoriummethode (L) bepaald. Om vervolgens het al dan niet optreden van interferentie te kunnen vaststellen, diende rekening gehouden te worden met de reproduceerbaarheid van iedere POC-meter. Met behulp van de resultaten van de NI-patiënten werd hiertoe een ± 2SD gebied vastgesteld, waarbinnen interferentie uitgesloten, en waarbuiten interferentie aannemelijk werd geacht. Een aantal meters bleek in het bloed van de I-patiënten een significante overschatting van de glucoseconcentratie te geven door de vermoedelijke interferentie van de icodextrinemetabolieten, waarbij uiteraard geen uitspraak kon worden gedaan over de aard en hoeveelheid van de oligosachariden die dit effect bewerkstelligen. In een tweede experiment werd dit effect vervolgens kwantitatief geanalyseerd. Vanuit de diabetesverpleegkundigen bleek er interesse te zijn om in dit experiment naast de initieel geteste meters ook een aantal meters mee te nemen die recent op de markt zijn gebracht dan wel 'populair' zijn onder diabetici (tabel 1). Er werden 'pools' gemaakt van gemengd heparine bloed. Aan 800 µl poolbloed werden kleine hoeveelheden (10, 20, 40 en 60 µl) van een 'stockoplossing' (i.e., 0,10 g/ml maltose en maltotriose in fysiologische zoutoplossing) toegevoegd. De gebruikte maltose en

POC-apparaatjes uitslagen lieten zien van 14 mmol/l, 15,6 mmol/l, en 16,8 mmol/l, respectievelijk. De sterk positieve interferentie op de glucosemeting in deze POC-apparaatjes vindt zijn oorsprong in de aanwezigheid van metabolieten van icodextrine in het bloed van deze peritoneaaldialysepatiënt, en duidt op onvoldoende glucosespecificiteit. Het moge duidelijk zijn, dat het baseren van de therapie op de uitslagen van dergelijke glucosemeters zeer dramatisch gevolgen kan hebben! Doel van dit project Uit de literatuur blijkt dat dit fenomeen niet onbekend is2,3,5,6, maar er bestaat geen duidelijkheid over het feit welke glucosemeters gevoelig zijn voor interferentie en in welke mate. Een doel van dit project is geweest om vast te stellen of peritoneaaldialysepatiënten van Máxima Medisch Centrum (MMC) mogelijk ook hinder zouden kunnen ondervinden van deze kwalijke effecten. Zowel de door MMC-patiënten veel gebruikte POC-glucosemeters als de laboratoriummethoden zijn 'onder de loep genomen'. Omdat er diverse (enzymatische) bepalingsmethoden gebruikt worden in de verschillende glucosemeters, hoopten we een verband aan te kunnen tonen tussen de gebruikte methode en het al dan niet optreden van interferentie door icodextrinemetabolieten. De beoogde intentie hierbij was uiteraard om, in samenwerking met de diabetes- en dialyseverpleegkundigen, diabetische peritoneaaldialysepatiënten goed te kunnen adviseren bij de aanschaf van POC-glucosemeters, die in groten getale op de markt te verkrijgen zijn. In de literatuur ontbreekt eenduidigheid over de kwantitatieve mate van interferentie: de hierboven weergegeven casus2 laat foutieve verhogingen van wel 15 mmol/l zien, terwijl daarentegen elders gepresenteerde in-vitro experimenten gebaseerd op 'maximaal haalbare in-vivo concentraties' van de icodextrinemetabolieten aanzienlijk minder sterke effecten suggereren7,8. Derhalve hebben wij ook de effecten van de metabolieten maltose en maltotriose afzónderlijk op de verschillende glucosemeters kwantitatief in kaart proberen te brengen.

Tabel 1. Karakteristieken van de geteste POC-glucosemeters (GDO = glucose-dye-oxydoreductase; GDH = glucose dehydrogenase; GOD = glucose oxidase; HK = hexokinase; FMD = fotometrische detectie; ECD = electrochemische detectie). NB. In veel gevallen worden meerdere enzymen gebruikt in het gehele proces; het hier genoemde enzym is datgene dat direct met glucose reageert. De met een asterisk (*) gemarkeerde meters zijn tevens in het in-vivo experiment gebruikt. Apparaat

Code

Firma

Enzym

Detectie

Bijzonderheden

Accucheck Compact *

A

Roche

GDO

FMD

'labmeter' MMC-E

Accucheck Sensor Comfort (nieuw model)

B

Roche

GDH

ECD

Accucheck Sensor Comfort (oud model) *

C

Roche

GDH

ECD

Ascensia Contour

D

Bayer

GDH

ECD

Ascensia Breeze

E

Bayer

GOD

ECD

Freestyle

F

Disetronic

GDH

ECD…

Glucocard Memory 2 *

G

Menarini

GOD

ECD

Glucotouch *

H

Lifescan

GOD

FMD

One touch ultra *

I

Lifescan

GOD

ECD

Precision Xtra *

J

Abbott

GDH

ECD

Modular

K

Roche

HK

FMD

Labmethode MMC-E&V (veneus plasma)

Vitros *

L

Ortho

GOD

FMD

Labmethode MMC-V (veneus plasma)

119

'huismeter' MMC-V


maltotriose waren afkomstig van de firma Merck. Van iedere aldus verkregen eindoplossing werd de glucoseconcentratie op alle apparaten minimaal in duplo bepaald en vergeleken met de glucoseconcentratie van poolbloed waaraan equivalente hoeveelheden fysiologische zoutoplossing waren toegevoegd. Het verschil hiertussen werd geïnterpreteerd als het glucoseverhogend effect dat toe te schrijven is aan het toegevoegde malto(trio)se. Resultaten Kwalitatief in-vivo experiment: In dit experiment is gekeken naar de glucosewaarden van vijf icodextrine gebruikende patiënten ('I-patiënten') verkregen op de diverse glucosemeters (tabel 1) en met behulp van labmethode (L). De laboratoriummethode is onderhevig aan dagelijkse kwaliteitscontroles om de juistheid en reproduceerbaarheid te waarborgen en kan derhalve in dit experiment als 'gouden standaard' beschouwd worden. Daarnaast zijn, dienend als 'referentie', glucosewaarden bepaald in het bloed van vijf niet-icodextrine gebruikende patiënten ('NI-patiënten'), waarin interferentie door icodextrinemetabolieten per definitie is uitgesloten. De absolute uitslagen voor iedere patiënt op alle meters zijn weergegeven in tabel 2. Het geobserveerde verschil in glucosewaarden (NI-patiënten) tussen de verschillende glucosemeters hangt samen met uiteenlopende calibratieprocedures, met het feit of de meters volbloed- dan wel plasma-gecalibreerd zijn, en met de reproduceerbaarheid van de meters. Ten behoeve van een betere onderlinge vergelijkbaarheid van de uitslagen, is per POC-meter een genormaliseerde relatieve uitslag ten opzichte van de labo-

Figuur 1. Geplotte genormaliseerde glucoseresultaten van het invivo experiment. Patiënten 1 t/m 5 gebruiken géén icodextrine, 6 t/m 10 wél. Voor iedere POC-meter geldt, dat waarden die buiten het ± 2*SD interval vallen, beschouwd kunnen worden als significant foutief verhoogd, m.a.w., hier is sprake van interferentie door icodextrine metabolieten. Dit is duidelijk zichtbaar voor meters A en C. Het ± 2*SD interval is hier arbitrair weergegeven voor meter H.

ratoriummethode bepaald (tabel 2). Hiertoe is de relatieve uitslag gedeeld door een 'normalisatiewaarde' (NW): dit is de gemiddelde relatieve uitslag van de NI-patiënten ten opzichte van de laboratoriummethode (L). Tevens is voor de interpretatie van het al dan niet optreden van interferentie rekening gehouden met de reproduceerbaarheid van iedere POC-meter: hiertoe is, wederom betreffende de NI-patiënten, de standaard-

Tabel 2. Glucose-uitslagen in gemengd NaF-bloed van tien peritoneaaldialysepatiënten. Patiënten 1 t/m 5 gebruiken géén icodextrine, patiënten 6 t/m 10 wél. Per POC-meter is eerst de ongecorrigeerde glucose-uitslag (duplo-gemiddelde) weergegeven, en daarachter tussen haakjes de genormaliseerde relatieve uitslag ten opzichte van de laboratoriummethode; ten behoeve van een betere onderlinge vergelijkbaarheid, is hierbij de relatieve uitslag gedeeld door een 'normalisatiewaarde' (NW): dit is de gemiddelde relatieve uitslag van patiënten 1 t/m 5 ten opzichte van de laboratoriummethode (L). Tevens dient voor de interpretatie van het al dan niet optreden van interferentie rekening gehouden te worden met de reproduceerbaarheid van iedere POC-meter: hiertoe is, wederom betreffende patiënten 1 t/m 5, de standaarddeviatie van de afwijkingen van de genormaliseerde waarden (ten opzichte van 1) berekend; wanneer de genormaliseerde uitslag groter is dan {1 + 2SD}, de 'maximale waarde' (MW), is er sprake van significante interferentie. Deze waarden zijn cursief weergegeven. Patiënt

Ongecorrigeerde en genormaliseerde (relatieve) glucose-uitslagen (duplo-gemiddelden) A C G H

I

1

5,2

(1,04)

4,4

(1,03)

4,9

(1,08)

3,0

(1,00)

5,8

(1,09)

5,0

(1,02)

4,5

2

7,0

(1,01)

5,9

(1,01)

6,5

(1,04)

4,6

(1,11)

7,4

(1,01)

7,2

(1,07)

6,1

3

4,9

(1,01)

4,2

(1,02)

3,9

(0,90)

2,8

(0,94)

4,5

(0,88)

4,5

(0,94)

4,3

4

4,0

(1,02)

3,3

(0,97)

3,4

(0,95)

2,0

(0,84)

4,2

(1,00)

3,9

(1,01)

3,5

5

5,9

(0,92)

5,3

(0,96)

6,0

(1,04)

4,3

(1,10)

7,0

(1,02)

6,0

(0,96)

5,7

6

6,7

(1,00)

5,6

(0,98)

5,8

(0,97)

4,1

(1,01)

6,4

(0,90)

6,0

(0,92)

5,9

7

22,2

(1,08)

22,3

(1,28)

19,5

(1,06)

11,9

(0,96)

20,8

(0,96)

16,5

(0,82)

18,2

8

8,8

(1,44)

8,1

(1,55)

4,6

(0,83)

4,3

(1,15)

5,3

(0,81)

5,3

(0,88)

5,5

9

10,8

(1,74)

10,0

(1,89)

5,0

(0,90)

3,9

(1,05)

5,8

(0,89)

5,8

(0,96)

5,5

10

11,3

(1,54)

12,2

(1,95)

7,0

(1,06)

5,1

(1,16)

8,2

(1,06)

7,4

(1,04)

6,5

J

NW

1,13

0,96

1,01

0,68

1,19

1,10

MW

1,08

1,06

1,14

1,20

1,13

1,09


L

120

deviatie van de afwijkingen van de genormaliseerde waarden (ten opzichte van 1) berekend; wanneer de genormaliseerde uitslag groter is dan {1 + 2SD}, de 'maximale waarde' (MW), kan worden gesteld dat er sprake is van significante interferentie. De genormaliseerde uitslagen zijn weergegeven in figuur 1. Omwille van de duidelijkheid zijn de ± 2SD grenzen voor slechts één meter afgebeeld (en wel voor de meter met de slechtste reproduceerbaarheid). Als verwacht schommelen de resultaten van de NI-patiënten binnen hun vastgestelde ± 2SD gebieden rondom 1, maar in de groep I-patiënten is op twee meters, de Accucheck Compact (A) en de Accucheck Sensor Comfort (C), duidelijk sprake van positieve interferentie door icodextrinemetabolieten: een aantal van de gemeten glucosewaarden is significant foutief verhoogd. Kwantitatief in-vitro experiment: In dit experiment is de malto(trio)se interferentie op alle meters vastgesteld als functie van de concentratie toegevoegd malto(trio)se. De eindconcentraties van de verschillende oplossingen staan vermeld in tabel 3. De gemeten 'glucose'-concentratie is steeds gecorrigeerd voor de glucosewaarde van het overeenkomstige natieve bloedmonster (zónder toegevoegd malto(trio)se). De resterende 'glucose'-concentratie is dus enkel toe te schrijven aan een effect van het toegevoegde malto(trio)se. De aldus verkregen resultaten zijn verzameld in tabel 3 en gevisualiseerd in figuur 2 en 3. Hierin is duidelijk zichtbaar, dat meters A, B, C, D en F sterk foutief verhoogde glucosewaarden laten zien in aanwezigheid van de icodextrinemetabolieten; deze meters zijn dus niet specifiek voor glucose. De overige meters (én de laboratoriummethode!) ondervinden geen hinder van dit effect. Hierbij moet opgemerkt worden dat de kleine toename die in deze gevallen gezien wordt, samenhangt met het feit dat tijdens de duur van het experiment zo'n 2 à 3 % van de malto(trio)se in-vitro gehydrolyseerd blijkt te worden, zowel in de stockoplossing als in bloed. Deze kleine toename mag dus verwaarloosd worden. Het

Figuur 2. Verhoging van de 'glucose'-concentratie ten gevolge van interferentie door maltose. Het effect van interferentie is duidelijk zichtbaar in meters A, B, C, D en F; volledige specificiteit voor glucose ontbreekt. De overige meters ondervinden geen hinder van dit effect. De minimale verhogingen die gezien worden bij hoge maltoseconcentraties in deze meters (zie tabel 3) zijn volledig toe te schrijven aan de geringe mate van hydrolyse die in-vitro heeft plaatsgevonden tijdens de duur van het experiment.

121

effect kan gekwantificeerd worden door een rechte lijn (y = helling * x) te fitten door de gemeten glucosewaarden als functie van de concentratie malto(trio)se. De verschillende hellingwaarden staan in tabel 3. De helling geeft de molaire toename van de 'glucose'concentratie per mol toegevoegd malto(trio)se weer. Een helling dichtbij 0 betekent dat er geen sprake is van interferentie door de icodextrinemetabolieten. De hellingen voor meters A, B, C, D en F, die voor maltose allemaal rondom de waarde 1 liggen, impliceren dat de interferentie zeer groot is (NB: deze meters zijn allemaal volbloed-gecalibreerd; de resultaten zijn dus goed onderling vergelijkbaar): blijkbaar is maltose net zo herkenbaar als substraat voor het betreffende enzym als glucose! In een aantal gevallen is de storing zelfs méér dan equimolair. Met andere woorden, 1 mol maltose wordt 'gezien' als méér dan 1 mol glucose. Dit valt uiteraard te rationaliseren door het feit dat maltose een dimeer van glucose is. De helling voor maltose is in alle gevallen wat groter dan die voor maltotriose; blijkbaar 'past' het trimeer maltotriose iets minder goed in de active site van het enzym. Opvallend is, dat geen van de meters die gebaseerd zijn op glucose oxidase hinder ondervindt van interferentie. Vooral glucose dehydrogenase lijkt specificiteitproblemen te hebben, al rijst dan natuurlijk de vraag waarom er ook op glucose dehydrogenase gebaseerde meters zijn die níet gestoord worden door de glucose-oligomeren. Ook bij het enzym glucosedye-oxydoreductase, dat alleen in de Accucheck Compact gebruikt wordt, ontbreekt specificiteit. Discussie en conclusies Het gebruikte patiëntenmateriaal bij het in-vivo experiment is gemengd natriumfluoride bloed; fluoride zorgt voor remming van de glycolyse in de bloedcellen. Als dit niet toegevoegd zou worden, gaat het glucoseverbruik door de cellen in-vitro nog verder, en worden foutief verlaagde glucosewaarden gevonden. Het gebruik van dit NaF-bloed biedt 'logistieke' voor-

Figuur 3. Verhoging van de 'glucose'-concentratie ten gevolge van interferentie door maltotriose. Net als bij maltose, is er duidelijk sprake van interferentie in de meters A, B, C, D en F, en ontbreekt het bij de overige meters; de effecten zijn hier enigszins minder sterk dan bij maltose (zie ook tabel 3); waarschijnlijk is de maltotriose-conformatie iets minder compatibel met de 'active site' van het enzym.


maal haalbare' in-vivo concentratie bij icodextrinegebruik6,7. Dit impliceert een foutieve glucoseverhoging van maximaal enkele mmol/l, hetgeen in tegenspraak lijkt met de hierboven gerapporteerde casus2. Daarentegen lijkt een ruwe schatting van de foutieve glucoseverhoging bij de I-patiënten van het in-vivo experiment ongeveer 3-5 mmol/l te bedragen, maar mogelijk worden deze uitslagen beïnvloed door het gebruik van NaF-bloed. Behalve het feit dat de interferentie ongeveer equimolair (of zelfs meer) is met de in het bloed aanwezige hoeveelheden maltose, maltotriose en wellicht hogere oligomeren, zijn er teveel variabelen in het spel om voor een individuele patiënt iets te kunnen voorspellen over de hoeveelheid metabolieten die daadwerkelijk aanwezig is na peritoneaaldialyse. Waarschijnlijk spelen hierbij factoren als de totale dialysetijd, de hoeveelheid icodextrine in het dialysaat en de hoeveelheid die via de lymfestroom aan de buikholte weet te ontsnappen, de tijd verstreken na het dialyseren en wellicht de interindividuele variaties in concentratie maltase een rol. Het is moeilijk om een ondubbelzinnige conclusie te trekken wat betreft het verband tussen het in de meter gebruikte enzym en interferentie met icodextrine metabolieten. Wel is opvallend, dat geen van de bestudeerde meters, die glucoseoxidase (GOD) als enzym bevatten, last heeft van interferentie. Glucosedehydrogenase (GDH) daarentegen is in bijna alle gevallen gevoelig voor interferentie, met echter meter J als uitzondering. Het enzym glucose-dye-oxydoreductase (GDO) komt slechts in één meter voor en ontbeert daarin specificiteit. Bij navraag meldt de firma Roche dat in hun POC-meters (A, B en C) bacterieel geproduceerde recombinante enzymen gebruikt worden (GDO en GDH, respectievelijk) die niet specifiek (genoeg) voor glucose zijn en dat een specifieker GDH in ontwikkeling is. Ook de GDH's in de Bayer meter (D) en Disetronic meter (F) zijn in bacteriën geproduceerd, net als overigens het wél specifieke GDH in de Abbott meter (J); wellicht produceren de verschillende bacteriën verschillende iso-

delen, maar het is mogelijk dat fluoride ook een remmend effect heeft op bepaalde gebruikte enzymen in een aantal glucosemeters. De meters zijn ook niet voor gebruik van dit materiaal gevalideerd. Dit is niet in detail uitgezocht, maar gezien de acceptabele overeenkomsten in algemene trends tussen de bepalingen in dit materiaal (betreffende de 'controlegroep' van niet-icodextrine gebruikers) met de laboratoriummethode, die goed geëvalueerd is met betrekking tot het gebruik van natrium-fluoride plasma, en de POC-glucosemeters, lijkt het gebruik van gemengd NaF bloed geoorloofd. Wél is de reproduceerbaarheid betreffende de duplo's (niet weergegeven in de tabellen!) significant minder dan -zoals later blijkt- in gemengd heparinebloed. De uitslagen van dit experiment kunnen zodoende slechts kwalitatief geïnterpreteerd worden, maar geven zelfs in dit minimale aantal patiënten wél aan, dat in-vivo interferentie door icodextrinemetabolieten een reëel probleem vormt bij de glucosebepaling op POC-meters. Dit probleem zal voornamelijk tot uiting kunnen komen bij een subgroep van peritoneaaldialysepatiënten, de diabeten, die thuis dagelijks met behulp van een POC-meter hun glucoseconcentratie bepalen. Deze subgroep patiënten zal overigens naar verwachting de komende jaren wél een stijgende trend laten zien in aantal1. Maar ook meer in het algemeen is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van POC-meters op ziekenhuisafdelingen (spoedeisende hulp!) en in huisartspraktijken bij algemene controles van de bloedglucosewaarden van peritoneeldialysepatiënten. In het tweede (in-vitro) experiment wordt in plaats van NaF-bloed gebruik gemaakt van heparinebloed, waarvoor de meters in het algemeen wél expliciet gevalideerd zijn. Opvallend is, dat de duplo's in dit materiaal onmiskenbaar beter zijn. Het afleiden van kwantitatieve conclusies is derhalve in dit experiment gerechtvaardigd. Volgens de literatuur zouden de laagst toegepaste maltose- en maltotrioseconcentraties in dit experiment (tabel 3) ongeveer overeenkomen met de 'maxi-

Tabel 3. Verkregen resultaten op de verschillende glucosemeters in gemengd heparinebloed 'gespiked' met malto(trio)se, waarvan de eindconcentraties weergegeven zijn. Onderstaande 'glucose'-concentraties zijn het verschil tussen de gemiddelde (van de in duplo of triplo) gemeten glucosewaarde mét en die zónder toegevoegd maltose of maltotriose (i.e., 'gespiked' met een equivalente hoeveelheid fysiologische zoutoplossing). Met andere woorden, zij representeren puur het 'glucoseverhogend' effect van de toevoeging. Wanneer de 'glucose'-waarden op de y-as worden uitgezet tegen de malto(trio)se concentraties op de x-as, kan hierdoor een rechte lijn gefit worden (y = helling * x); de helling geeft de molaire 'glucose' verhoging per mol malto(trio)se weer. De cursief gedrukte getallen impliceren significante interferentie.

Maltose [mmol/l]

Maltotriose [mmol/l]

3,43

Gemeten 'glucose' [mmol/l] A B C D 5,1

4,3

4,3

E

F

G

H

I

J

5,0

-0,3

4,3

0,0

0,6

0,3

-0,4

K

L

6,78

8,7

7,7

8,1

9,5

0,5

6,6

0,1

0,8

0,7

0,2

0,5

0,8

13,24

15,9

16,0

16,9

21,2

0,8

11,5

0,8

1,2

1,2

1,1

0,8

1,1

19,40

20,7

22,9

24,1

27,5

1,7

16,3

1,4

1,6

1,2

0,6

1,1

1,5

0,06

0,07

0,05

0,06

0,05

0,06

Helling

1,13

1,19

1,25

1,47

0,08

0,85

2,44

2,5

2,0

2,3

4,83

5,1

4,4

5,1

2,5

0,4

2,3

0,1

0,5

0,1

-0,4

5,1

-0,2

4,0

-0,3

0,4

0,1

0,2

0,5

0,4

9,43

9,3

9,3

9,4

11,8

0,2

8,0

0,2

0,6

0,6

1,1

0,3

0,5

13,81

12,5

12,1

13,2

17,2

0,3

11,8

0,2

0,5

0,4

0,6

0,2

0,7

0,01

0,02

0,01

0,002

-0,004

0,05

Helling


0,94

0,97

0,91

1,23

0,02

0,83

122

vormen van glucosedehydrogenase met verschillende specificiteiten, leidend tot bijvoorbeeld, een gemakkelijker toegankelijke active site. In de bijsluiters van de betreffende meters wordt overigens wel melding gemaakt van het optreden van overschattingen van glucosewaarden bij gebruik van icodextrine in de peritoneaaldialysevloeistof, zij het erg summier: het wordt min of meer onder één noemer gebracht met storende effecten door bijvoorbeeld zeer hoge concentraties vitamine C. Dialyse- en diabetesverpleegkundigen hebben in dezen een belangrijke taak in het voorlichten van de betreffende patiënten over het belang van dit fenomeen! Dankwoord De auteurs bedanken mevrouw G.F.A.M. Hovens en mevrouw H. van Vroenhoven, diabetesverpleegkundigen, voor het verschaffen van de glucosemeters en de benodigde strips en mevrouw K. Moret, dialyseverpleegkundige, voor haar rol in het 'in-vivo' onderdeel van het onderzoek.

123

Literatuur 1. King H, Aubert RE, Herman WH, Global burden of diabetes. 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes care. 1998; 21: 1414-1431. 2. Riley SG, Chess J, Donovan KL, Williams JD. Spurious hyperglycaemia and icodextrin in peritoneal dialysis fluid. BMJ 2003; 327: 608-609. 3. Oyibo SO, Pritchard GM, McLay L, James E, Laing I, Gokal R, Boulton AJM. Blood glucose overestimation in diabetic patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis for end-stage renal disease. Diabet Med 2002; 19: 693. 4. De Waart DR et al.. Icodextrin degradation products in spent dialysate of CAPD patients and the rat, and its relation with dialysate osmolality. Perit Dial Int 2001; 21: 269-274. 5. Mehmet S, Quan G, Thomas S, Goldsmith D. Important causes of hypoglycaemia in patients with diabetes on peritoneal dialysis. Diabet Med 2001; 18: 679-682. 6. Wens R et al.. A previously undescribed side effect of icodextrin: Overestimation of glycemia by glucose analysers. Perit Dial Int 1998; 18: 603-609. 7. Janssen W, Harff G, Caers M, Schellekens A. Positive interference of icodextrin metabolites in some enzymatic glucose methods. Clin Chem 1998; 44: 2379-2380. 8. Davies DS. Kinetics of icodextrin. Perit Dial Int 1994; 14 (Suppl 2): S45-50.


Beeldspraak

Hypothenar Hammersyndroom dr. M.R. Scheltinga, chirurg en H.L.M. Pasmans, radioloog

Een 51-jarige timmerman presenteert zich met een sinds enige jaren progressieve koude linker (dominante) hand. Er zijn behalve nicotinegebruik (minstens 20 sigaretten per dag) geen risicofactoren voor atherosclerose. Hij gebruikt in zijn werk zijn hand met regelmaat als een 'hamer'. Bij lichamelijk onderzoek blijkt de doorbloeding van de vingers van de linker hand goed, maar de arteria ulnaris is in tegenstelling tot de arteria radialis niet voelbaar. De gehele hand voelt koeler aan in vergelijking met de andere hand. Aanvullende drukmetingen van de arm en de hand laten geen afwijkingen zien. Onder de diagnose hypothenar hammersyndroom wordt een angiografie vervaardigd (figuur 1a en 1b). Patiënt krijgt het advies mee om zijn hand tijdens werk zo veel mogelijk te sparen en bij lage temperaturen met een handschoen te beschermen. Tevens werd een trombocytenaggregatieremmer voorgeschreven (acetylsalicyzuur). Het verdere beloop was ongestoord. Het hypothenar hammersyndroom wordt anamnestisch gekenmerkt door het veelvuldig krachtig 'slaan' met de ulnaire zijde van de hand ('hameren') dan wel het intensief hanteren van zwaar trillende instrumen-

1a

ten ('boren'). De arteria ulnaris wordt bij deze activiteiten herhaaldelijk tegen ossale structuren van de middenhand (os hamatum) geslagen waardoor arteriële beschadiging optreedt. Dit kan leiden tot locale aneurysmavorming met versleping van trombusmateriaal naar de digitale arteriën, dan wel totale trombosering van de arteria ulnaris zoals in dit geval. Angiografisch is karakteristiek dat de bloedvaten van de arm tot aan het polsgewricht zonder afwijkingen zijn. Meer distaal hiervan worden soms meerdere arteriële segmentocclusies danwel locale verwijdingen in de arterie gezien. De digitale arteriën zijn vaak door trombose niet meer visualiseerbaar. De behandeling bestaat uit het voorschrijven van leef- en werkregels zoals werkaanpassing, stoppen met roken en vermijden van lage temperaturen en het geven van trombocytenaggregatieremmers. Bij diepe ischemie is soms een vasculaire reconstructie met een veneus interponaat geïndiceerd. Recent is geopperd dat dit ziektebeeld vooral optreedt bij patiënten met 'fibromusculaire dysplasie'. Differentiaal diagnosen zijn: atherosclerose, Raynaud fenomeen, connective tissue disease en emboliserend vaatlijden.

1b

Figuur 1a en 1b. Dsa-angiografie van de hand (1a) met en (1b) zonder digitale subtractie. Deze toont een korte segmentale occlusie van de arteria ulnaris op de voor een hypothenar hammersyndroom typische lokalisatie tussen het distale deel van het carpale ligament en de passage door de aponeurose palmaris, daar waar de arterie door zijn oppervlakkige verloop direct naast de hamulus hamatum het meest kwetsbaar is.

124


Casuïstiek

Ernstig HELLP syndroom in de eerste helft van de zwangerschap S.F.P.J. Coppus, agnio gynaecologie, dr. F.M.C. Delemarre, gynaecoloog* en prof. dr. S.G. Oei, gynaecoloog

Samenvatting Het HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) -syndroom is een zeer ernstige obstetrische aandoening die meestal laat in de zwangerschap optreedt. Een casus wordt beschreven van een patiënte die zich in de 19e week van de zwangerschap met bovenbuikklachten presenteerde. Na zorgvuldig uitsluiten van andere differentiaaldiagnostische oorzaken kan het HELLP-syndroom als oorzaak aangeduid worden. Luxerende factoren werden niet gevonden. Voor zover wij weten betreft het de eerste beschrijving in de literatuur van een HELLP-syndroom bij deze zeer vroege zwangerschapstermijn. Introductie Het HELLP-syndroom is een zeer ernstige aandoening in de zwangerschap. Het treedt meestal op laat in het tweede trimester, in het derde trimester of in de eerste dagen postpartum, en is geassocieerd met ernstige maternale morbiditeit1. In de literatuur wordt het HELLP-syndroom vroeg in het tweede trimester alleen beschreven in relatie met andere aandoeningen, zoals foetale triploïdie en het maternale antifosfolipiden syndroom2-6. Wij presenteren een casus waarin een HELLP-syndroom in de eerste helft van de zwangerschap geïsoleerd optrad. Casus Een 31-jarige primigravida meldde zich bij een zwangerschapsduur van 19 5/7 week in een ziekenhuis elders met pijn rechts in de bovenbuik. Patiënte was bekend met preëxistente hypertensie waarvoor zij behandeld werd met α-methyldopa 3dd 250 mg. Bij lichamelijk onderzoek was er een hypertensie met diastolische bloeddrukken tussen de 90 en 100 mm Hg. Laboratoriumonderzoek toonde de volgende afwijkende waarden: Hb 6,4 mmol/l (normaal: 7,5-10,0 mmol/l), ASAT 123 U/l (normaal 0-40 U/l), ALAT 117 U/l (normaal 0-40 U/l), LDH 553 U/l (normaal 0450 U/l). Het trombocyten aantal was 118x109/l (normaal 150-400x109/l). Er was een geactiveerde stolling met D-dimeren 5,80 mg/l (normaal 0-0,5 mg/l) en fibrinogeen 7,4 g/l (normaal 1,9-3,8 g/l). Er was geen proteïnurie. Bij echoscopisch onderzoek werd een eenlingzwangerschap zonder congenitale afwijkingen gezien met een groei conform de 25e percentiel. Er was normaal vruchtwater. Een echo-Doppler werd vervaardigd welke een positieve einddiastoli* Elkerliek Ziekenhuis, Helmond Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

sche flow met een verhoogde pulsatility index van de a. umbilicalis liet zien. Patiënte werd opgenomen en haar antihypertensieve medicatie verhoogd naar 3dd 500 mg α-methyldopa. Een echo van de bovenbuik liet geen grote afwijkingen zien, met uitzondering van een beginnende focale steatosis. Tijdens opname normaliseerde haar tensie maar herhaald bloedonderzoek liet een verergering van leverfunctiestoornissen zien tot de volgende maximale waarden: ASAT 252 U/l, ALAT 228 U/l, LDH 1063 U/l. Het trombocyten aantal daalde verder tot 59x109/l. In een perifere bloeduitstrijk werden sporadisch fragmentocyten gezien. Andere aandoeningen die een HELLP-syndroom kunnen imiteren werden uitgesloten: totaal bilirubine, alkalische fosfatase, gamma-GT, amylase en ammoniak waren normaal. Er waren geen antitrombocytenantistoffen aantoonbaar, hetgeen immuun trombocytopenische purpura (ITP) excludeerde. Met behulp van serologisch onderzoek konden actieve cytomegalie, Ebstein-Barr, HIV en Hepatitis A, B en C- virusinfectie worden uitgesloten. Een onderliggend antifosfolipidensyndroom was onaannemelijk, daar geen lupus anticoagulans of anticardiolipine-antistoffen werden aangetroffen. Omdat een laag foliumzuurgehalte een HELLP-syndroom kan imiteren7 werden foliumzuur en vitamine B concentraties bepaald. Deze waren beide normaal. Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) werden uitgesloten door de Von Willebrand cleaving protease-activiteit te bepalen8-9, welke 65% bedroeg. In het plasma van twintig gezonde bloeddonoren (controlegroep) was de Von Willebrand factor cleaving protease 60-140%. Dit alles overwegend was de werkdiagnose een zeer vroeg HELLP-syndroom. Bij een zwangerschapsduur van 203/7 week werd patiënte naar ons ziekenhuis overgeplaatst. Foetale groei was toen conform de 10e percentiel, met een einddiastolische nul-flow van de arteria umbilicalis bij Doppler-onderzoek. Laboratoriumuitslagen bleven stabiel. De bloeddrukken bleven hoog waarop de orale antihypertensieve medicatie werd uitgebreid en opgehoogd. Tijdens opname ontwikkelde patiënte geen proteïnurie, het trombocyten aantal steeg en de leverfuncties normaliseerden. Patiënte werd ontslagen en poliklinisch gecontroleerd. Herhaald echoscopisch onderzoek onthulde een ernstige foetale groeivertraging (<< p2,3) met een geschat kindsgewicht van 440 gram. Echo-Doppler liet einddiastolisch een retrograde bloeddoorstroming van de a. umbilicalis zien met compensatoir toegenomen 125

flow in de a. cerebri media, hetgeen wijst op redistributie van de foetale circulatie ter compensatie van een slechte foetoplacentaire perfusie. Een cardiotocogram (CTG) bij 27 weken ter registratie van de foetale conditie liet een deceleratief patroon zien zonder basislijn variabiliteit. De hoeveelheid vruchtwater leek echter nog normaal. Na overleg met de neonatologen werd, gezien de groeirestrictie, besloten om niet te interveniëren op foetale indicatie vóór een amenorroeduur van 29 weken. Tevens werd besloten tot chromosomaal onderzoek van de foetus. Het is bekend dat chromosomale afwijkingen vaker voorkomen bij ernstige groeivertraging. Een amnionpunctie vond plaats en de uitslag hiervan was normaal mannelijk karyotype. Bij 275/7 weken werd een intra-uteriene vruchtdood geconstateerd. Na intraveneuze infusie met sulproston (Nalador®) beviel zij van een levenloze zoon met een geboortegewicht van 480 gram. Bij histopathologisch onderzoek van de placenta werd een normaal ontwikkelde placenta gezien met tekenen van diffuse ischemie en multipele kleine infarcten. Toestemming voor obductie werd niet verkregen. Discussie Wij beschrijven hier een HELLP-syndroom met spontane regressie dat zich in de 19e week van de zwangerschap presenteerde. De placenta was als gevolg van dit syndroom zwaar beschadigd hetgeen een ernstige intra-uteriene groeirestrictie en daaropvolgend intra-uterien overlijden veroorzaakte. Symptomatologie, klinische bevindingen en laboratoriumafwijkingen bij vrouwen met een HELLP-syndroom komen gedeeltelijk overeen met een aantal andere interne, chirurgische en obstetrische aandoeningen10. De belangrijkste zijn acute fatty liver of pregnancy (AFLP), Trombotische Trombocytopenische Purpura (TTP), hemolytisch uremisch syndroom (HUS), immuun trombocytopenische purpura (ITP), systemische lupus erythematosus (SLE), antifosfolipiden syndroom (APS), cholecystitis, virale hepatitis en acute pancreatitis. Deze casus illustreert het belang van het zorgvuldig uitwerken van deze differentiaaldiagnose om tot de juiste diagnose te komen. In deze casus werd geen luxerende factor gevonden die het zeer vroege optreden van een HELLP-syndroom bij deze patiënt kan verklaren. Voor zover ons bekend is dit de eerste beschrijving van een HELLP-syndroom zo vroeg in het tweede trimester. Preëclampsie is vooral een ziekte van de tweede helft van de zwangerschap. Er zijn verscheidene verklaringen mogelijk dat men preëclampsie vroeger in de zwangerschap ziet optreden. Ten eerste is het ziektebeeld duidelijker omschreven waardoor het beter wordt herkend. Ten tweede krijgen vrouwen op latere leeftijd kinderen, waardoor de kans op preëclampsie toeneemt. Ten derde zouden vrouwen vatbaarder kunnen zijn geworden voor preëclampsie. Voor deze laatste veronderstelling is het nodig om in de pathofysiologie van preëclampsie te duiken. De centrale rol van de placenta bij de pathogenese is onbetwist. Onvoldoende trofoblast invasie predisponeert voor het ontwikkelen van preëclampsie en het HELLP syndroom. De afgelopen jaren is veel onderzoek verricht naar de rol van het afweersysteem tijdens de zwan126

gerschap in het algemeen en preëclampsie in het bijzonder11. In normale zwangerschappen overheersen op het foeto-maternale grensvlak anti-inflammatoire Th-2 cytokinen, zoals interleukine (IL)-4, IL-6 en IL10. Men neemt aan dat voor een normale ontwikkeling van de zwangerschap de productie van inflammatoire Th-1 cytokinen, zoals IL-2, tumor necrosis factor-α en interferon-γ wordt onderdrukt12-14. Een ander mechanisme waardoor de trofoblast aan een aanval van maternale immuuncellen kan ontkomen is door de expressie van apoptose inducerende liganden. Inductie van apoptose door Fas ligand (FasL) is waargenomen in de syncytiotrofoblast, de villeuze en de extra-villeuze cytotrofoblast15. Dit suggereert dat FasL expressie op de trofoblast een mechanisme zou kunnen zijn dat de trofoblast tegen geactiveerde leukocyten beschermt. Tijdens de implantatie is apoptose ook belangrijk voor het remodelleren van de maternale decidua en de invasie van het zich ontwikkelende embryo. In het eerste trimester is de trofoblast relatief resistent tegen apoptose. Bij zwangerschappen die worden gecompliceerd door preëclampsie of intra-uteriene groeirestrictie is er een toename van apoptose in het eerste trimester hetgeen vergezeld gaat van een insufficiënte trofoblastinvasie. Recent is gesteld dat apoptose niet het eind van het verhaal is, maar dat het opruimen van de apoptotische cellichamen eveneens een kritische stap is in de homeostase16,17. Hierdoor wordt voorkomen dat de antigene intracellulaire inhoud vrijkomt, waardoor weefselschade met als gevolg een ontstekings- of immuunreactie kan ontstaan. In het normale placentabed bevinden zich grote aantallen granulocyten die een belangrijke functie hebben bij het opruimen van de apoptotische cellen. Macrofagen hebben daarnaast nog een andere belangrijke functie aangezien zij cytokinen produceren die van invloed zijn op de lokale processen. Ook een ander onderdeel van het aspecifieke natuurlijke afweersysteem, het complementsysteem, is tijdens de zwangerschap actiever. Tijdens de zwangerschap wordt de specifieke, verworven immuunrespons onderdrukt, terwijl het aspecifieke, natuurlijke afweersysteem juist wordt gestimuleerd. De activatie van het aspecifieke afweersysteem dient wellicht ter compensatie van de verminderde T cel activiteit om de zwangere vrouw voldoende bescherming te bieden tegen infectieziekten. Recent is door Redman geopperd dat preëclampsie ontstaat door een maternale systemische inflammatoire reactie18. Apoptotische cellen van de placenta zouden de ontstekingsreactie onderhouden. Dit roept de vraag op of preëclampsie niet gewoon een doorgeschoten aspecifieke immuunrespons van het afweersysteem is. De centrale rol van het immuunsysteem bij de oorzaak van het preëclampsie/HELLP syndroom kan wellicht verklaren dat preëclampsie vroeger in de zwangerschap kan op treden. Aangezien de specifieke immuunrespons steeds vaker gestoord wordt door nieuwe virusinfecties zal de aspecifieke afweer steeds belangrijker worden om de zwangere vrouw toch voldoende bescherming te bieden. Een reeds vroeg in de zwangerschap sterk geactiveerde aspecifieke afweer zal echter ook vaker kunnen ontaarden in preëclampsie. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

Literatuur 1.

2.

3.

4. 5. 6.

7.

Sibai BM, Ramadan MK, Usta I, Salama M, Mercer BM, Friedman SA. Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 1000-1006. Craig K, Pinette MG, Blackstone J, Chard R, Cartin A. Highly abnormal maternal inhibin and beta-human chorionic gonadotropin levels along with severe HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome at 17 weeks' gestation with triploidy. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 737-739. A case of partial mole and atypical type I triploidy associated with severe HELLP syndrome at 18 weeks' gestation. Stefos T, Plachouras N, Mari G, Cosmi E, Lolis D. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20: 403-404. HELLP syndrome in the 21st week of pregnancy in mosaic trisomy 9. Reister F, Heyl W, Emmerich D, Hermanns B, Rath W. Zentralbl Gynakol 1996; 118: 669-672. McMahon LP, Smith J. The HELLP syndrome at 16 weeks gestation: possible association with the antiphospholipid syndrome. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1997; 37: 313-314. Severe syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets (HELLP) in the 18th week of pregnancy associated with the antiphospholipid-antibody syndrome. Karam K, Trovic J, Sandset P, Hordnes K. Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82: 679680. Severe folate deficiency masquerading as the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets. Walker SP, Wein P, Ihle BU. Obstet Gynecol 1997; 90: 655-657.


8.

9. 10. 11. 12. 13.

14. 15. 16. 17.

Von Willebrand factor-cleaving protease in trombotic trombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA, Brenner B, Krause M, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1578-1584. Deficient activity of von Willebrand factor-cleaving protease in trombotic trombocytopenic purpura. Furlan M. Expert Rev Cardiovasc Ther 2003; 1: 243-255. Sibai M. Diagnosis, controversies, and management of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count. Obstet Gynecol 2004;103: 981-991. Oei SG. De immunologische paradox van zwangerschap. Ned Tijdsch Obstet Gynaecol 2004; 117: 92-94. Veenstra van Nieuwenhoven AL, Heineman MJ, Faas MM. The immunology of successful pregnancy. Human Reproduction Update 2003; 9: 347-357. Kanellopoulos-Langevin C, Caucheteux SM, Verbeke P, Ojcius DM. Tolerance of the fetus by the maternal immune system: role of inflammatory mediators at the feto-maternal interface. Reprod Biol Endocrinol 2003; 1: 121. Micheva-Nilsson L. Pregnancy and gamma/delta cells: taking on the hard questions. Reprod Biol Endocrinol 2003; 1: 120. Mor G, Abrahams VM. Potential role of macrophages as immunoregulators of pregnancy. Reprod Biol Endocrinol 2003; 1: 119. Abrahams VM, Straszewski-Chavez SL, Guller S, Mor G. First trimester trophoblast cells secrete Fas ligand which induces immune cell apoptosis. Mol Hum Reprod 2004; 10: 55-63. Redman CW, Sargent IL. Preeclampsia, the placenta and the maternal systemic inflammatory response: a review. Placenta 2003; 24:Suppl A: S21-27.

127

Proefschriften

Cardiologische aspecten van duursportatleten dr. J. Hoogsteen, cardioloog

Het doel van het promotie onderzoek was om bepaalde aspecten van het sporthart aan een nadere studie te onderwerpen. De fysiologische cardiovasculaire effecten van systematische training en de morfologische aanpassing zijn beschreven in het eerst hoofdstuk van dit proefschrift. In hoofdstuk 2 is de myocardiale adaptatie in verschillende duursporten beschreven. In dit onderzoek werd de linker ventrikeladaptatie in drie groepen goed getrainde duursportatleten bestaande uit wielrenners, marathonlopers en triatleten bestudeerd. Vijfentwintig marathonlopers, 21 triatleten en 38 wielrenners ondergingen standaardechocardiografie en Dopplerechocardiografie. Wielrenners hadden in vergelijking met marathonlopers een significant grotere linker ventrikel eind diastolische diameter (gecorrigeerd voor het lichaamsoppervlak 31,6 ± 3,0 versus 30,0 ±2,0 mm/m2, p < 0,05). Geen verschil werd gevonden tussen wielrenners en triatleten. Tussen de marathonlopers en triatleten was de linker ventrikelmassa significant verschillend (253,6 ± 63,7 versus 322,0 ± 62,1 g, p < 0,005). Ook tussen marathonlopers en wielrenners was dit verschil significant (253,6 ± 63,7 versus 314,2 ± 79,2 g, p < 0,005). De systolische wandspanning was significant verschillend tussen marathonlopers en triatleten (88,4 ± 11,7 versus 78,9 ± 11,0 g/cm2, p < 0,05). Vergeleken met marathonlopers was de deceleratietijd van de E-top significant verschillend van die van de triatleten en wielrenners (151,7 ± 10,1 versus 175,9 ± 25 en 173,6 ± 22,7 ms, p < 0,005 voor beide groepen). Isovolumetrische relaxatietijd tussen marathonlopers en triatleten was significant verschillend (73,6 ± 8,9 versus 83,0 ± 12,6 ms, p < 0,005) ook tussen marathonlopers en wielrenners was dit verschil significant (73,6 ± 8,9 versus 79,5 ± 0,8 ms, p < 0,05). Samenvattend is er sprake van een sportspecifieke linkerventrikeladaptatie bij duursportatleten waarbij het hart van een triatleet en het hart van een wielrenner significant verschillen van het hart van een marathonloper. In hoofdstuk 3 is een follow-uponderzoek gepresenteerd waarbij de invloed van wielrennen op het hart gedurende vijfjaar werd bestudeerd. Wielrennen is de enige sport waarbij zowel het aërobe als het anaërobe systeem zijn getraind om gedurende lange periode op het maximum niveau te presteren. Het is niet duidelijk hoe de respons is van jonge elite atleten op deze zware isotone en isometrische belasting gedurende een aantal jaren. Gedurende een periode van vijfjaar zijn zesenveertig 17-jarige wielrenners jaarlijks onderzocht. Antropometrische gegevens, medische voor128

geschiedenis en sportdagboek, ECG, Dopplerechocardiografie, en inspanningstesten werden jaarlijks verzameld en uitgevoerd. De resultaten van dit onderzoek lieten zien dat de minimale hartfrequentie en het PR interval op het elektrocardiogram gedurende de onderzoeksperiode duidelijk veranderden. (65,2 ± 12,6 versus 57,4 ± 10,0 slagen/min (p < 0,005) en 149,8 ± 21,5 versus 160,6 ± 18,7 ms (p < 0,05). Aan het begin van het onderzoek was er een duidelijke relatie tussen de elektrocardiografische linker ventrikelhypertrofie en de echocardiografisch gemeten linkerventrikelmassa-index, maar deze relatie was er niet met echocardiografisch gemeten linkerventrikel einddiastolische diameter. Gedurende de 5-jaars studieperiode nam de linker ventrikelmassa significant toe (252,8 ± 60,9 naar 280,1 ± 61,4 g (p < 0,05). De relatieve wanddikte liet duidelijk remodeling zien van de ventrikels. Aan het begin van het onderzoek en na vijfjaar follow-up waren excentrische en concentrische remodeling aanwezig in een minderheid van de wielrenners, terwijl het intermediaire type van remodeling aanwezig was in 31 (67%) respectievelijk 36 (78%) wielrenners. Functionele cardiale veranderingen, waaronder slagvolume in rust, namen gedurende de studie significant af (105,4 ± 29,2 versus 94,7 ± 20,1 ml, p < 0,05), terwijl het aërobe vermogen, maximale zuurstofopname en zuurstofpols significant toenamen. (350,4 ± 42,2 versus 381,9 ± 55,8 watt, p < 0,005, 60,8 ± 7,4 versus 64,9 ± 8,0 ml/kg/min, p < 0,05 en 20,8 ± 3,6 versus 24,5 ± 3,4 ml/hartslag, p < 0,005 respectievelijk). De toename in slagvolume bij inspanning was bij de oudere wielrenners meer uitgesproken aanwezig dan bij de jongere wielrenners. We concludeerden dat de training en competitie in het wielrennen verschillende cardiale adaptaties initiëren, zoals veranderingen in de AV geleiding, linkerventrikelmorfologie en linkerventrikelfunctie. In deze korte observatieperiode hebben zware trainingen en competitie, zoals bij wielrennen, geen pathologische cardiale veranderingen geïnitieerd op jonge leeftijd. Linker atrium- en ventrikeldimensies bij zeer goed getrainde wielrenners waren het onderwerp van het onderzoek in hoofdstuk 4. In dit onderzoek werd de linker ventrikelremodeling bij actieve wielrenners bestudeerd. Een groep van zeer goed getrainde 17 jarige wielrenners (± 0,2 jaar, groep I, n=66) en een groep van 29-jarige wielrenners (± 2,6 jaar, groep II, n=35) ondergingen een echocardiografisch onderzoek. De data van groep I en II werden vergeleken met de normaalwaarden van een groep ongetrainde individuen, zoals die in de literatuur zijn beschreven. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

De linkeratriumdimensie en linkerventrikel einddiastolische dimensie waren in groep II significant groter vergeleken met waarden in groep I, (44 ± 5 versus 36 ± 4 mm, p < 0,005 en 61 ± 5 versus 54 ± 6 mm, p < 0,005 respectievelijk). Ook de linkerventrikelmassa was significant groter in groep II, vergeleken met groep I (321 ± 77 versus 246 ± 59 g, p < 0,005). De systolische wandspanning liet een omgekeerde relatie zien: 104 ± 42 g/cm2 in groep I versus 83 ± 14 g/cm2 in groep II (p < 0,005). De vroege vullingfase van de linker ventrikelinflow was significant hoger in de beide groepen atleten vergeleken met de normaalwaarden van ongetrainden. De late vullingfase, de E-top was bij de atleten in groep I en II significant verschillend van de E-top van normaal ongetrainden (groep I 0,87 m/s ± 0,17 versus 0,71 m/s ± 0,14, p < 0,005 en groep II 0,82 m/s ± 0,17 versus 0,71 m/s ± 0,14, p < 0,05). De A-top en de E/A ratio waren in groep I en II niet significant verschillend. In deze studie hebben we geconcludeerd dat het proces van remodeling van linker atrium en linker ventrikel al vroeg bij een atleet is waar te nemen. Zeventienjarige atleten hebben al een significant vergroot linker atrium, linker ventrikel en linker ventrikel massa vergeleken met de normaalwaarden van ongetrainden zoals die beschreven zijn in de literatuur. Bij de atleet gaat het proces van remodeling door tijdens zijn actieve periode. Bij meer dan 60% van de atleten (in beide groepen) was een intermediaire vorm van hypertrofie waar te nemen. De diastolische functie van de linker ventrikel bleef tijdens de actieve periode van de atleet normaal. Atriumfibrillatie bij duursportatleten, een negenjarige follow-up onderzoek, werd gepresenteerd in hoofdstuk 5. Het doel van deze studie was om meer inzicht te verkrijgen in ontstaanswijze en beloop van atriumfibrilleren bij duursport atleten. Bij atleten is atriumfibrilleren een belangrijke veroorzaker van symptomen en heeft het een negatieve invloed op de prestatie. In de literatuur wordt het beloop van deze aritmie bij duursportatleten nauwelijks gerapporteerd. Met een speciaal opgestelde vragenlijst werden in 1993 en in 2002 symptomen en invloed van het autonome zenuwstelsel op het ontstaan van atriumfibrilleren geëvalueerd bij 30 goed getrainde duursportatleten. In 1993 waren er 30 mannelijke duursportatleten met paroxismaal atriumfibrilleren met een gemiddelde leeftijd van 48,1 ± 7,8 jaar; 3 atleten (10%) hadden tevens een paroxysmale atriumflutter. Tijdens de follow-up zijn 3 atleten overleden. Bij 15 (50%) van de atleten was in 2002 het paroxismaal atriumfibrilleren nog aanwezig. Bij 5 atleten (17%) was er in 2002 sprake van een chronisch atriumfibrilleren en 7 atleten (23%) hadden geen atriumfibrilleren meer. In 1993 ontstond het atriumfibrilleren tijdens een relatief lage trainingsintensiteit vergeleken met de maximale trainingsintensiteit; dit verschil was significant (11 ± 7 versus 8 ± 4 uur/week, p < 0,05). De eerste aanval van het adrenerg geïnduceerde paroxismaal atrium-fibrilleren werd meer gezien bij de jongere atleet (p < 0,005). Het vagaal geïnduceerde paroxismaal atriumfibrilleren werd relatief meer waargenomen bij de oudere atleet (p < 0,05). Bij 10 atleten (38%) kwam paroxismale atriumfibrilleren in de familie voor. Concluderend kwam er in dit onderzoek Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

naar voren dat paroxismaal atriumfibrilleren bij een klein gedeelte van de duursportatleten asymptomatisch was en dat bij de helft van de duursport atleten een stabiel beloop was waar te nemen. Bij een minderheid van deze groep duursportatleten was er een progressie naar chronisch atriumfibrilleren. In hoofdstuk 6 waren de klinische eigenschappen en het risico van plotse hartdood bij rechterventrikeldysplasie onderwerp van discussie. Twee professionele duursportatleten met plotse dood en de diagnostiek van deze cardiomyopathie zijn in dit hoofdstuk beschreven. Aritmogene rechter ventrikeldysplasie (ARVD) is een cardiomyopathie met een zeer wisselende tijdsafhankelijke, klinische symptomatologie. De klinische symptomatologie is afhankelijk van de graad van penetratie van deze ziekte. Er bestaan twee histologische vormen een lipomateuze en een fibrolipomateuze vorm. De aanwezigheid van ritmestoornissen bij ARVD is een belangrijke risicofactor van plotse dood bij atleten. Van de twee atleten met ARVD die plots waren overleden was één atleet zonder symptomen en één atleet had polymorfe, ventriculaire ritmestoornissen. Bij beide atleten was er een vetinfiltratie in zowel de rechter als de linker ventrikel. Bij één atleet was er tevens een vetinfiltratie van het atrium en waren er tekenen van myocarditis. Door de ontwikkelingen op het gebied van de MRI in de laatste jaren is voor de cardiale MRI een belangrijke rol weg gelegd in de diagnostiek bij patiënten met ARVD. Ventriculaire ritmestoornissen en plotse dood werden besproken in hoofdstuk 7. Elektrocardiografische afwijkingen en premature ventriculaire contracties komen bij atleten algemeen voor en zijn meestal benigne. Echter het beloop bij goed getrainde atleten met frequente en complexe ventriculaire aritmie is niet duidelijk. Ook is de voorspellende waarde van verschillende onderzoeken in deze subgroep van atleten niet bekend. Zesenveertig zeer goed getrainde duursportatleten met ventriculaire ritmestoornissen (45 mannelijke atleten, leeftijd 31 jaar) werden gedurende 4,7 jaar gevolgd. Tachtig procent van de atleten waren wielrenners. Hypertrofische cardiomyopathie of afwijkingen in de coronair vaten was in < 5% aanwezig. Tachtig procent van de ritmestoornissen hadden een linkerbundeltakblock morfologie. De betrokkenheid van de rechter ventrikel bij de ritmestoornis was duidelijk in 59% van de atleten en suggestief in 30%. Achttien atleten ontwikkelden een 'major arrhythmic event' (plotse dood in 9, allen wielrenners). Zij waren significant jonger vergeleken met de atleten zonder 'event' (mediaan 23 j v 38 j; p = 0,01). De prognose kon niet worden voorspeld door symptomatologie, niet-invasieve evaluatie van de aritmie of morfologische bevindingen bij het begin van het onderzoek. Alleen de inductie van een 'sustained' kamertachycardie of VF tijdens elektrofysiologisch onderzoek was significant gerelateerd aan de prognose (RR 3,4; p = 0,02). Focale aritmie had een significante betere prognose dan re-entry aritmie (p < 0,02). Het mechanisme van de aritmie kon maar in 22 gevallen (48%) worden opgespoord. We concludeerden dat complexe ventriculaire aritmieën bij duursportatleten niet noodzakelijkerwijs een benigne bevinding inhoudt. Voor de evaluatie van het risico is een elektrofysiologisch onder129

zoek geïndiceerd voor zowel de inductie als de identificatie van het aritmogene mechanisme. Bij duursportatleten met ritmestoornissen is er een hoge prevalentie van structurele en aritmogene betrokkenheid van de rechter ventrikel. Het schijnt dat de duursport zelf gerelateerd is aan de ontwikkeling en progressie van het onderliggende, aritmogene substraat. In hoofdstuk 8 werden de aanbevelingen en cardiologische evaluatie van atleten met aritmieën beschreven. Het screenen van alle atleten op die structurele hartafwijkingen, die een risicofactor inhouden voor plotse hartdood, is niet uitvoerbaar en daarom niet te adviseren. Praktisch gezien moet de arts een selectie maken om de beste protectie na te streven voor de individuele atleet. De arts moet rekening houden met de leeftijd gebonden distributie van oorzaken van plotse hart dood. Een goede anamnese, toegespitst op borstklachten, dyspnoe, duizeligheid, hartkloppingen en moeheid niet passend bij het niveau van de inspanning kunnen suggestief zijn voor een onderliggende hartafwijking. Met behulp van een lichamelijk onderzoek lukt het soms om atleten met afwijkingen met risico op plotse hart dood te identificeren. De aanbevelingen zijn gemaakt voor cardiologen om te helpen bij de selectie en de beoordeling van geschiktheid van asymptomatische en symptomatische atleten voor de competitieve sport. De cardioloog

130

moet zich er van bewust zijn dat sommige ritmestoornissen benigne zijn, maar ook een eerste teken kunnen zijn van een onderliggende hartziekte. Ze moeten zich realiseren wat het gedrag is van een ritmestoornis tijdens de sportbeoefening, dat de bradyof tachyaritmie niet verenigbaar is met een bepaalde sportprestatie en een onacceptabel risico in zou kunnen houden voor de atleet zelf of voor anderen. Een ogenschijnlijk onschuldige aritmie kan een voorloper zijn van een gevaarlijke aritmie. Bij een presyncope, syncope of een plotse dood in de anamnese is verdere evaluatie geïndiceerd. Een en ander gebeurt vaker in de aanwezigheid van een onderliggende hartziekte. Plotse dood in de familie anamnese is zeer behulpzaam bij de identificatie van risicoatleten. Om de geschiktheid voor competitieve sport te beoordelen in geval van asymptomatische en symptomatische atleten kan de aritmie-evaluatie in drie niveaus worden opgedeeld. Bij het inschatten van geschiktheid voor competitieve sport moet de cardioloog rekening houden met de leeftijd, het sportniveau van de atleet en de cardiovasculaire belasting van diverse sporten. Een protocol voor asymptomatische atleten (alle leeftijden), een protocol voor symptomatische atleten jonger dan 35 jaar en een protocol voor symptomatische atleten ouder dan 35 jaar werden in dit hoofdstuk besproken.


Hepatosplanchnische disfunctie bij patiënten met sepsis en meervoudig orgaanfalen: het belang van perfusie en inflammatoire stoornissen dr. M. Poeze, chirurg i.o.

Patiënten met sepsis en meervoudig orgaanfalen (MOF), die op een intensive care (IC) moeten worden opgenomen, hebben een verhoogde kans om te sterven. Een schatting geeft aan dat wereldwijd per dag 1400 mensen op een intensive care overlijden ten gevolge van sepsis en MOF1. De incidentie van sepsis in Nederland wordt geschat op 13,6 per 1000 ziekenhuisopnames2 en 25-30% van alle patiënten die op een IC worden opgenomen, hadden of ontwikkelden sepsis gedurende de opname3-5. In Nederland overlijden ieder jaar ongeveer 3500 patiënten aan de gevolgen van sepsis en MOF. Ondanks recente reductie van de mortaliteit geassocieerd met sepsis en MOF6-8 is het begrip van de pathofysiologische mechanismen slechts beperkt. Alhoewel uit dierexperimenteel onderzoek een aantal etiologische factoren naar voren komt, is het voor de clinicus, die voor de patiënt met sepsis en MOF moet zorgen, nog niet duidelijk of deze factoren ook bij de mens aanwezig zijn en of ze ook belangrijk zijn bij het ontstaan van sepsis en MOF. Dit proefschrift onderzocht twee pathofysiologische kenmerken, waarvan wordt gedacht dat het belangrijk is bij sepsis en MOF: a. hemodynamische stoornissen en b. de inflammatoire respons. Specifiek werd gekeken naar de rol van hepatosplanchnische perfusiestoornissen en stoornissen in de inflammatoire reactie bij patiënten met sepsis en MOF. Niet alleen stoornissen in de globale lichaamsperfusie wordt gezien als oorzaak van het ontstaan van MOF, maar specifiek ook stoornissen in de perfusie van lever en darmen leiden frequent tot het ontstaan van MOF door de heftige inflammatoire reacties die vanuit deze organen geïnitieerd worden. Een van de studies toonde aan dat intensivisten het met de huidige methodes9 moeilijk vinden om deze perfusiestoornissen te detecteren. Eerder onderzoek toonde dat intensivisten bij een meerderheid van de patiënten niet een correcte schatting van de ernst van deze hemodynamische stoornissen kon geven10,11. Met deze observaties in gedachten werden een aantal studievraagstellingen geformuleerd: 1. Voorspelt het meten van de globale perfusie met behulp van de Doppler bij hoogrisico chirurgische patiënten de prognose beter, dan standaard gebruikte hemodynamische parameters? 2. Reduceert het verbeteren van de globale perfusie bij hoogrisico chirurgische patiënten de mortaliteit? 3. Voorspelt het meten van de hepatosplanchnische perfusie bij patiënten met sepsis en MOF de progMedisch Journaal, jaargang 33, no. 3

nose beter dan het meten van de globale perfusie? 4. Is het meten van de D-lactaat concentratie als hepatosplanchnische parameter geschikt voor het opsporen van intestinale ischemie bij hoogrisico chirurgische patiënten en bij patiënten met sepsis en MOF? 5. Voorspelt het pre-operatief meten van hepatosplanchnische perfusie de post-operatieve prognose bij hoogrisico chirurgische patiënten? 6. Gaat een toegenomen inflammatoire reactie in het hepatosplanchnische gebied aan het ontstaan van MOF vooraf en is deze reactie gerelateerd aan stoornissen in de hepatosplanchnische perfusie bij hoogrisico chirurgische patiënten? 7. Verbetert de behandeling van de inflammatoire reactie de hepatosplanchnische perfusie tijdens experimentele sepsis en MOF? Globale hemodynamische monitoring Globale hemodynamische monitoring, waarbij gebruik gemaakt wordt van een Swan-Ganz of centraal veneuze katheter, is de meest frequent gebruikte methode om hoogrisico chirurgische patiënten en patiënten met sepsis en MOF te bewaken of te monitoren. Er is echter een aantal redenen om andere monitoringtechnieken te onderzoeken. Weliswaar zijn deze invasieve technieken gerelateerd aan een aantal ernstige complicaties12 en voorts worden in een aantal studies de validiteit van deze methoden om perfusie adequaat te meten in twijfel getrokken13,14. Alhoewel evidente hemodynamische stoornissen (bijv. lage bloeddruk) adequaat kunnen worden bewaakt met deze technieken, kunnen meer occulte stoornissen in de perfusie frequent onopgemerkt blijven15. Het gebruik van minder invasieve methoden, zoals de Doppler ultrasonografie en de bio-impedantie, zouden het aantal kathetergerelateerde complicaties kunnen reduceren. De validiteit van deze methoden om perfusiestoornissen te detecteren bij hoogrisico chirurgische patiënten is echter nog onbekend. In één van de studies van het proefschrift werd met behulp van de transoesofageale Doppler aangetoond dat deze accuraat het ontstaan van postoperatieve complicaties kan voorspellen in ogenschijnlijk hemodynamisch stabiele hoogrisico chirurgische patiënten ('positive likelihood' = 4,9). Het niet herkennen van een hemodynamische verslechtering bij meting van de standaard hemodynamische monitoringparameters of het falen om de met behulp van Doppler herkende hemodynamische verslechtering te corrigeren, blijkt een postoperatieve complicatie adequaat te voorspellen. 131

Een aantal studies heeft aangetoond dat correctie van de middels Doppler gedetecteerde hemodynamische afwijkingen de complicatiefrequentie na hoogrisico chirurgie kan reduceren16,17. Andere studies hebben gesuggereerd dat de Doppler ultrasonografie de Swan-Ganzmetingen kan vervangen als bewakingstechniek bij hoogrisico chirurgische patiënten18, hoewel geen gerandomiseerde trials zijn verricht waarbij beide methoden werden vergeleken. De reden van het verschil tussen deze technieken om occulte hemodynamische stoornissen te detecteren, kan verklaard worden uit het verschil in type parameter dat gemeten wordt. Clinici die de standaardmethoden en SwanGanz gerelateerde parameters gebruiken zijn vooral gericht op drukgerelateerde parameters. Onze studie toonde evenwel aan dat zowel bij hoogrisico chirurgische patiënten als bij patiënten met sepsis en MOF met behulp van volumegerelateerde parameters de prognose beter kan worden voorspeld. Het is waarschijnlijk dat verandering in perfusie of het volume bijdragen aan het ontstaan van postoperatieve complicaties. Patiënten die electieve operaties ondergaan worden gedurende ongeveer 4-10 uur nuchter gehouden. Tevens zorgt de ziekte waarvoor de patiënt wordt geopereerd er vaak voor dat de bestaande hypovolemie nog verergerd wordt door nausea, vomitus en anorexie. Tenslotte is er vaak aanzienlijk veel vochtverlies gedurende de operatie. Al deze factoren dragen bij aan een verhoogd risico op hypoperfusie voorafgaand aan en gedurende de operatie. Ten gevolge van compensatoire mechanismen zal deze hypoperfusie vaak geen effect hebben op de bloeddruk van deze patiënten. Daarom is het bij deze hemodynamische stoornissen vaak beter om de volumegerelateerde parameters in plaats van drukgerelateerde parameters te meten. Globale hemodynamische optimalisatie Ongecorrigeerde en ongemerkte hemodynamische stoornissen zijn klaarblijkelijk gerelateerd aan een toegenomen complicatiefrequentie. Al in eerdere studies werden bij hoogrisico chirurgische patiënten hemodynamische optimalisatietechnieken gebruikt om de prognose te verbeteren19-21. In onze studie werd dopexamine in twee doseringen gebruikt om hiermee de perfusie (zuurstoftoevoer) te verbeteren. Ondanks dat dopexamine inderdaad de zuurstoftoevoer kon verbeteren had dit geen invloed op de overleving. In een eerdere studie met dopexamine vond men wel een toegenomen overlevingspercentage gedurende hoogrisico abdominale chirurgie21. Ook Wilson et al. vonden een afgenomen complicatie- en sterftepercentage bij hoogrisico chirurgische patiënten, die behandeld werden met dopexamine of noradrenaline22. Het concept van de behandeling gericht op het verhogen van de peri-operatieve zuurstoftoevoer is gebaseerd op klinische en pathofysiologische achtergronden. Een operatie verhoogt het metabole verbruik en indien het lichaam hier niet op kan reageren middels een toename van de cardiac output en daarmee de zuurstoftoevoer, verhoogt dit het risico van een inadequate perfusie en daarmee orgaandysfunctie23. Het belang van beperkte fysiologische reserves werd al eerder aangetoond bij patiënten met een lage aërobe capaciteit tijdens een preoperatieve inspanningstest24. 132

Deze was gerelateerd aan een toegenomen postoperatieve morbiditeit en mortaliteit. Bovendien lijkt het dat preventie van verminderde perfusie meer effect zal hebben dan herstel van de afgenomen perfusie nadat de orgaanschade reeds is opgetreden. Dopexamine is een relatief nieuw synthetisch dopaminederivaat en is een sterke beta2-agonist, een zwakke beta1-agonist en een dopaminerge agonist. Het effect van dopexamine is voornamelijk gericht op vasodilatatie en 'afterload' reductie, waarbij een zekere mate van selectiviteit voor de darmcirculatie wordt genoemd25. Dopexamine werd gebruikt in alle drie de bovengenoemde optimalisatiestudies. Er was echter een aantal verschillen in de opzet van deze studies. De studie in het huidige proefschrift gebruikte twee vaste doseringen, terwijl in de andere twee studies de doseringen dopexamine werden getitreerd. Bovendien was de gemiddelde dosering in deze twee studies lager. Voorgaande studies hebben reeds op het belang van het titreren van de dosering van de vaso-actieve medicatie bij de individuele patiënt gewezen26. Hoogrisico chirurgische patiënten met veel comorbiditeit tolereren hogere doses inotropica niet op eenzelfde wijze als patiënten zonder deze comorbiditeit. Eén studie vond inderdaad een toegenomen mortaliteit bij het gebruik van hogere doseringen dobutamine bij patiënten met septische shock27. Een andere factor die kan bijdragen aan het verschil tussen de studies is de basismortaliteit in de placebogroepen. De andere twee studies vonden een sterftepercentage van 20-30% in de placebogroepen, die teruggebracht werd tot onder de 10% in de geoptimaliseerde groepen. De mortaliteit in de placebogroep in de studie in dit proefschrift was 13%, terwijl patiënten die 0,5 µg/kg/min dopexamine kregen een mortaliteit van 5% hadden. Dit zou mogelijk kunnen betekenen dat bij patiënten met een lage a-priori sterftekans de effecten van de optimalisatie minder significant zullen zijn. Een meta-analyse in dit proefschrift toonde aan dat een significante reductie van mortaliteit alleen in die studies gevonden werd, waarbij de basismortaliteit rond de 20% lag. In de meta-analyse werd een reductie van de totale mortaliteit gevonden van 15% naar 6,5%. In een posthoc analyse van de gegevens in de hier beschreven dopexamine optimalisatiestudie werd een significante reductie van de mortaliteit gevonden bij patiënten die een spoedoperatie moesten ondergaan met een a-priori overlijdensrisico van 29%. Er zijn dus een aantal condities waaraan moet worden voldaan voordat peri-operatieve optimalisatie effectief kan zijn. De timing van de interventie lijkt hierin essentieel te zijn28. Hepatosplanchnische hemodynamische monitoring Alhoewel het hepatosplanchnische orgaansysteem aanvankelijk niet belangrijk werd geacht, heeft experimenteel onderzoek aangetoond dat een dysfunctie van de hepatosplanchnische hemodynamiek en inflammatie een belangrijke rol spelen tijdens sepsis en MOF. Uit diverse onderzoeken blijkt dat abnormaal functioneren van de hepatosplanchnische organen een belangrijke indicator is voor de aanwezigheid van occulte hemodynamische afwijkingen tijdens sepsis en MOF29,30. Een aantal technieken zijn recent ontwikMedisch Journaal, jaargang 33, no. 3

keld om deze afwijkingen in de hepatosplanchnische hemodynamiek en functioneren te detecteren. In een van de onderzoeken in dit proefschrift werd een prospectieve vergelijking van een aantal van deze technieken beschreven, waarbij zowel globale en regionale hemodynamische parameters werden vergeleken. In dit onderzoek bleek de monitoring van het hepatosplanchnische perfusie en functie superieur ten opzichte van het monitoren van de standaard globale hemodynamische parameters. In een studie van Edouard et al. bleek een abnormale splanchnicusperfusie te kunnen ontstaan, terwijl de globale perfusie binnen de normaalwaarden lag. In deze studie werd hypovolemie bij gezonde vrijwilligers gesimuleerd door de toepassing van negatieve druk op de onderste extremiteiten29. Bij traumapatiënten was er een persisterend hoge mortaliteit aanwezig, indien verbetering van de globale perfusie niet gepaard ging met correctie van de maag pHi, een maat voor hepatosplanchnische functie30,31. Deze pHi wordt gemeten in de mucosa van maag of darmslijmvlies (dit itt. tot de intraluminale pH meting) en wordt berekend uit het bepaalde pCO2. Deze pCO2 is onder andere afhankelijk van de perfusie van het darmslijmvlies. Het gebied onder de 'receiver operator characteristic' (ROC) curve in de studie van Maynard et al. en de studie zoals in dit proefschrift beschreven, waren vergelijkbaar en lagen beide rond de 0,75 (max=1,0)32. Dit betekent dat deze techniek adequaat de sterfte van een hoogrisico chirurgische patiënt kan voorspellen. Verder werd in dit proefschrift het meten van het Dlactaat in het plasma geëvalueerd. De aandoening Dlactaat acidose werd voor het eerst beschreven bij patiënten met een 'short-bowel' syndroom33. Vervolgens hebben Murray et al. aangetoond dat bij patiënten met een acute mesenteriale trombose het D-lactaat in het plasma toenam34. De in dit proefschrift beschreven studie bewijst dat ook darmischemie die ontstaat na operatie aan een geruptureerd aneurysma abdominalis een toename van de D-lactaatconcentratie kan induceren. D-lactaat wordt gevormd tijdens koolhydraat malabsorptie in de dunne darm waardoor een teveel aan koolhydraten worden aangeboden aan de dikke darm, die vervolgens door darmbacteriën in Len D-lactaat wordt gefermenteerd. Ten gevolge van een veel lager metabolisme van D-lactaat, accumuleert alleen de D-isomeer. D-lactaat wordt waarschijnlijk door d-2-hydroxy-aciddehydrogenase gemetaboliseerd, terwijl vroeger gedacht werd dat mensen het D-lactaat niet konden metaboliseren. Dit gebeurt echter veel langzamer dan de afbraak van het L-lactaat door de lever. De concentratie van het Dlactaat in het plasma ontstaat ten gevolge van een disbalans tussen productie en afbraak. Dit betekent ook dat het D-lactaat gevonden kan worden tijdens aandoeningen, waarbij de darmischemie niet absoluut is, zoals eerder gedacht. Verhoogde Dlactaat concentraties werden ook gevonden tijdens experimentele condities, zoals pancreatitis en ernstige brandwonden35. In een andere studie bij preterme neonaten was het D-lactaat tijdelijk verhoogd na de geboorte36. Onze laatste studie naar het D-lactaat probeerde een relatie te leggen tussen de D-lactaatconcentratie en het niveau van splanchnicusoxygenatie, zoals gemeten met behulp van tonometrie. Hierbij Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

werd een significante correlatie tussen de D-lactaatconcentratie en de maag pCO2 gevonden bij patiënten met sepsis en MOF. Andere technieken om de hepatosplanchnische functie en perfusie gedurende sepsis en MOF te monitoren werden ook geëvalueerd. De techniek van het monitoren van de intramucosale pCO2 en pHi heeft reeds veel aandacht gekregen, waarbij een sterke associatie werd gevonden tussen deze parameters en de prognose in verschillende patiëntpopulaties. Hoogrisico chirurgische patiënten tijdens abdominale37, vasculaire38 en cardiale chirurgische ingrepen hadden een verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij een toegenomen post-operatieve pCO2 of verlaagde pHi. Onze studie toonde aan dat ook de pre-operatief gemeten pHi de post-operatieve mortaliteit en morbiditeit kan voorspellen. Blijkbaar hebben sommige patiënten reeds preoperatief een verstoorde perfusie in het hepatosplanchnische gebied. Dit zou belangrijke consequenties kunnen hebben voor de klinische praktijk. Interessant hierbij was dat bij die patiënten waarbij perioperatief de abnormale preoperatieve pHi niet gecorrigeerd kon worden, een toegenomen risico op het ontwikkelen van MOF hadden. Kirton et al. toonden aan dat traumapatiënten die gedurende de IC opname niet een normale pHi konden bereiken een groot risico hadden op het ontwikkelen van MOF en op overlijden40. Het gebrek aan reactiviteit van het vasculaire systeem op interventies gedurende sepsis, wordt 'vasoplegie' of vasomotore dysfunctie genoemd. Men denkt dat het een cruciale rol speelt in de ontwikkeling van orgaanfalen41-45. Het optreden van deze vasoplegie en de ernst ervan wordt beïnvloed door verschillende factoren. Een van de belangrijkste kenmerken van deze verstoorde vasculaire reactiviteit gedurende sepsis en MOF is een ontregelde inflammatoire reactie. Verschillende experimentele en klinische studies toonden aan dat modulatie van deze inflammatoire reactie, het ontstaan en de ernst van orgaanfalen kon beïnvloeden. Dit leidt tot de vraag of deze inflammatoire reactie ook in de hepatosplanchnische organen bij mensen kon worden gedetecteerd. Douzinas et al. vonden dat bij patiënten met evident MOF tengevolge van sepsis de hepatosplanchnische organen een belangrijke producent van inflammatoire mediatoren zijn. Andere vragen in dit proefschrift waren: a. is een dergelijk regionale inflammatoire reactie aanwezig bij hoogrisico chirurgische patiënten en is dit gerelateerd aan het later optreden van MOF en b. is deze inflammatoire reactie gerelateerd aan andere parameters van hepatosplanchnische perfusie. In onze studies konden we aantonen dat voordat orgaanfalen zich ontwikkelde, de hepatosplanchnische organen een verergerde inflammatoire reactie vertoonden. Of deze respons causaal gerelateerd is aan het ontstaan van orgaanfalen zal nog bepaald moeten worden. Het primaire doel van deze inflammatoire reactie van de darm en lever is het compartimentaliseren van de schadelijke stimulus. Een overweldigende stimulus of falend compensatoir mechanisme kan een 'overstroming' van inflammatoire mediatoren naar de systemische circulatie veroorzaken. Het gegeven dat inhibitie van de inflammatoire reactie ef133

fect heeft op het aantal patiënten met MOF en de ernst ervan, kan een aanwijzing zijn voor een dergelijke causale reactie47. Aangezien meting van een dergelijke hepatosplanchnische inflammatoire reactie in de praktijk moeilijk is, werd in een andere studie deze reactie geprobeerd te relateren aan metingen van de hepatosplanchnische perfusie. In deze studie werd een toegenomen hepatosplanchnische productie van inflammatoire mediatoren gecorreleerd aan een toegenomen perfusie en toegenomen pCO2 productie van het maagslijmvlies. Een gestoorde inflammatoire reactie wordt dus begeleid door een verstoorde hepatosplanchnische perfusie. Hepatosplanchnische hemodynamische optimalisatie Als de hepatosplanchnische perfusie en inflammatie een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van orgaanfalen na hoogrisico chirurgie en gedurende sepsis, kan de vraag gesteld worden of het mogelijk is deze hepatosplanchnische reactie te beïnvloeden en daarmee het ontstaan van orgaanfalen te voorkomen. Een van de belangrijkste inflammatoire mediatoren is stikstof-mono-oxide (NO), een zuurstofradicaal, die tijdens sepsis in grote hoeveelheden geproduceerd wordt. Wanneer NO in fysiologische hoeveelheden geproduceerd wordt, door expressie van het enzym NO synthetase (NOS) type 1 en 3, is het een belangrijke mediator die betrokken is bij adequaat functioneren van organen, bijvoorbeeld als regulator van de perfusie van het darmslijmvlies. Toegenomen productie van NO gedurende sepsis, door expressie van het enzym NOS-2, induceert de kenmerkende hypotensie en toegenomen vasculaire permeabiliteit van sepsis. Toegenomen NO concentratie worden ook gerelateerd aan een toegenomen mucosaschade van de darm na ethanolstimulus48. Andere studies toonden aan dat reductie van de NO productie schadelijk is gedurende sepsis49-52 door een reductie van de hepatosplanchnische perfusie en functie. Dus, modulatie van de NO productie is als model gebruikt om de interactie tussen perfusie en inflammatie gedurende sepsis en MOF te bestuderen. In onze dierexperimentele studies vonden we dat door inhibitie van de NO synthese de hepatosplanchnische metabole functie verslechterde en het sterftepercentage aan sepsis en MOF toenam. Een aantal hypothesen kan geformuleerd worden waarom inhibitie van de NO synthese nadelig is gedurende sepsis

134

en MOF. Eén hypothese is dat sepsis tot een toename in de NOS-2 geïnduceerde NO synthese leidt om hiermee de perfusie te verbeteren tijdens de toegenomen metabole behoeften. Tevens wordt gedurende sepsis de NOS-1+3 geïnduceerde NO productie verminderd, waarmee als hypothese de toename van NOS-2 expressie een compensatoire reactie zou kunnen zijn. Door inhibitie van de NOS-2 wordt de NO productie dermate gereduceerd dat de perfusie naar de hepatosplanchnische organen vermindert. Tijdens onze tweede experimentele studie werd infusie van L-arginine als NO donor gebruikt om deze reductie in NOS-1+3 geïnduceerde NO productie te verminderen. De infusie van L-arginine verbeterde de hepatosplanchnische perfusie en metabolisme. Resultaten uit de literatuur suggereren dat arginine suppletie voordelig kan zijn53. In een pilot studie hebben we aangetoond dat het arginine niveau tijdens sepsis inderdaad verlaagd is ten gevolge van een afgenomen arginine de novo synthese54. De conclusies uit de studies van dit proefschrift benadrukken het belang van een adequate monitoring van de globale hemodynamiek bij hoogrisico chirurgische patiënten en benadrukken het gebruik van optimalisatietechnieken om bij deze patiënten het ontstaan van MOF te verminderen. Bij het meten van de globale hemodynamiek moet de bewaking zich meer op volume/flowgerelateerde parameters richten dan op drukgerelateerde parameters. Bovendien lijkt monitoring van de globale hemodynamiek bij patiënten waarbij reeds sepsis en MOF is opgetreden niet meer voldoende om hiermee een adequate voorspelling te doen over het overlijdensrisico. Hier zullen andere monitoringtechnieken, gebaseerd op het meten van de hepatosplanchnische perfusie en functie, nodig zijn. Deze stoornissen in hepatosplanchnische orgaanperfusie en functie spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling en progressie van MOF. Therapie gericht op de inflammatoire reactie gedurende sepsis en MOF door modulatie van de NO productie kan deze hepatosplanchnische perfusie en daarmee de orgaanfunctie beïnvloeden. Literatuur De bij deze samenvatting behorende literatuurlijst is bij de auteur opvraagbaar.


Diagnostisch Toets Overleg Kwaliteit en doelmatigheid van aanvullend diagnostisch onderzoek door huisartsen Verbetering via feedback, nascholing en groepsgewijze intercollegiale toetsing dr. W.H.J.M. Verstappen, huisarts, coördinator SDCW*

Een belangrijke taak van het 'oude' MICK (Medisch Integratie Centrum Kempenland) was het geven van feedback over de diagnostiek die huisartsen lieten verrichten in het Sint Joseph Ziekenhuis, Veldhoven. In het kader daarvan sloten we aan op een kwaliteitsproject dat uitgevoerd werd door het Centre of Quality of Care Research van de Universiteit van Maastricht. Het project werd gesubsidieerd door het College voor Zorgverzekeringen. Onder supervisie van prof. Richard Grol en prof. Jeremy Grimshaw (University of Ottawa) heb ik dit promotieonderzoek uitgevoerd o.a. in het adherentiegebied van Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven. We richtten ons op het diagnostisch aanvraaggedrag van huisartsen: het klinisch handelen van huisartsen met betrekking tot het aanvragen van aanvullend diagnostisch onderzoek, op het gebied van laboratorium, beeldvormend en functie onderzoek. In vele Westerse landen, inclusief Nederland, vragen huisartsen steeds meer diagnostische testen aan, terwijl volgens de evidence-based richtlijnen een belangrijk deel daarvan overbodig is. Het proefschrift besteedt verder aandacht aan de grote interdoktervariatie tussen huisartsen wat betreft het diagnostisch aanvraaggedrag. Een systematisch literatuurreview voor de Cocchrane Collaboration behandelt de effecten van strategieën om het aanvraaggedrag van artsen te beïnvloeden. Om het aanvraaggedrag van huisartsen te verbeteren, dus het realiseren dat meer aanvragen volgens bestaande richtlijnen worden aangevraagd, werd op systematische wijze een innovatieve strategie ontwikkeld, genaamd het: Diagnostisch Toets Overleg (DTO). We kozen voor de naam DTO vanwege het FTO (Farmaco Therapeutisch Overleg), een inmiddels jarenlang bekende overlegvorm binnen huisartsenland waarin het voorschrijfgedrag van huis-

artsen centraal staat. Het DTO was een meervoudige strategie bestaande uit een combinatie van persoonlijke, grafische en vergelijkende feedback rapporten, richtlijnen verspreiding en intercollegiale toetsingsbijeenkomsten. De vergelijking van het aanvraaggedrag van de individuele huisarts met zijn collega's uit de HAGRO en uit de regio was een belangrijk kenmerk van de schriftelijke feedback rapporten. De belangrijke kenmerken van de intercollegiale toetsingsbijeenkomsten waren de open bespreking van de feedback rapporten in tweetallen aan het begin van de bijeenkomsten, discussies over de nationale richtlijnen en het maken van individuele en groepsvoornemens op het gebied van aanvullende diagnostiek. De strategie had een continu karakter omdat het belangrijk was te evalueren of individuele en groepsvoornemens inderdaad leidden tot daadwerkelijke veranderingen van het aanvraaggedrag. De meeste aandacht ging uit naar de effecten van deze nieuwe strategie op het klinisch aanvraaggedrag van huisartsen en op de kosten en kostenbesparingen die deze interventie met zich mee bracht. Deze effecten en kosteneffecten werden door middel van een gerandomiseerde studie onderzocht in een grote huisartsenpopulatie van ongeveer driehonderd huisartsen, samenwerkend in 40 huisartsengroepen (HAGRO's) in vijf regio's in Nederland. HAGRO's vormen een bestaande structuur in de Nederlandse eerstelijns gezondheidszorg. De coördinatie van de strategie, feedback en de supervisie, organisatie van de toetsingsgroepen lag bij de verschillende diagnostische centra. Een diagnostisch centrum is een instituut, dat meestal verbonden is aan een ziekenhuis en waar huisartsen laboratorium, beeldvormend en functie onderzoek kunnen aanvragen zonder hun patiënten te ver-

Tabel 1. Klinische problemen en bijbehorende testen. Vetgedrukt staan de volgens de richtlijnen irrationele testen Klinisch probleem/testen Arm I

Klinisch probleem/testen Arm II

A1 Cardiovasculaire klachten en aandoeningen Cholesterol, HDL,TG,Na, K, kreatinine, ureum (inspannings-) ECG,

B1 COPD/Asthma Phadiatop, X-schouder, X-heup, X-knie, totaal IgE, X-thorax

A2 Bovenbuikklachten ALAT, γ-GT, ASAT, LDH, amylase, bilirubine, alkalisch fosfatase, ECHO-bovenbuik

B2 Vage klachten/ moeheid BSE, Hb, Ht, MCV, MCHC, MCH, TSH, monospot, aantal leucocyten

A3 Onderbuikklachten PSA, CRP, coloninloop, ECHO-onderbuik, IVP, sigmoidoscopie

B3 Degeneratieve gewrichtsafwijkingen BSE, urinezuur, reumafactoren, X-lumbale wervelkolom, X-cervicale wervel kolom

* St. Diagnostiek en Consultatie Weert

135


2200

I.

2000

Schriftelijke feedback + intercollegiale toetsing over klinische problemen A1, A2 en A3 (blinde controle voor B1, B2, B3)

1800 1600 1400

Huisartsengroepen

Randomisatie

II. Schriftelijke feedback + intercollegiale toetsing over klinische problemen B1, B2 en B3 (blinde controle voor A1, A2, A3)

1200 1000 III. Schriftelijke feedback klinische problemen A1, A2, A3

800 600

N=

63

58

Helmond

49

41

Sittard Nijmegen

54

Bennekom

Figuur 1. Variatie in diagnostisch aanvraaggedrag van 229 huisartsen in vijf regio's. Op de Y-as staat het gemiddeld aantal aanvragen per huisarts voor 1997. De grafiek laat zien dat de huisartsen uit de regio Veldhoven, samen met de regio Sittard, tot de 'veelaanvragers' horen. De 'error bars' geven het 95%-betrouwbaarheidsinterval aan om het gemiddelde en laten zien dat die verschillen significant zijn, hetgeen bijvoorbeeld wil zeggen dat huisartsen in onze regio significant meer aanvragen dan de huisartsen in Helmond. Verder is aan de lengte van de error bar te zien dat de variatie in onze regio duidelijk groter is dan de 3 andere regio's waar minder wordt aangevraagd.

wijzen. Ongeveer een kwart van de ziekenhuizen in Nederland heeft momenteel een dergelijk diagnostisch centrum, zoals in Máxima Medisch Centrum (MMC) SmáSH. Het geven van feedback aan adherente huisartsen over hun aanvraaggedrag is een van de taken van de medisch coördinator van het diagnostisch centrum. Interdoktervariatie en aanvraaggedrag Een belangrijk aandachtspunt was de variatie in het diagnostisch aanvraaggedrag tussen huisartsen. We enquêteerden de 300 deelnemende huisartsen. De huisartsen uit regio rondom MMC locatie Veldhoven vroegen duidelijk meer aan dan huisartsen in de andere deelnemende regio's (figuur 1). Voor de duidelijkheid ook de aanvraaggegevens uit het Diagnostisch Centrum Eindhoven werden meegenomen. Professionele en contextgerelateerde determinanten die deze variatie zouden kunnen verklaren werden onderzocht. Daarvoor werd een cross-sectionele analyse gedaan van de som van 19 laboratorium en 8 beeldvormende onderzoeken, verzameld in de vijf diagnostische centra in 19971,2. De samenstelling van de onderzoekspopulatie maakte analyses op een drietal niveaus mogelijk: huisarts/praktijk niveau, HAGROniveau en regio. In een multivariate, multilevel analyse werden deze aanvraagdata gekoppeld aan gegevens uit een enquête onder de deelnemende huisartsen over hun professionele houding ten opzichte van het aanvragen van diagnostische onderzoeken en met contextgerelateerde gegevens zoals het praktijktype of de ervaring met feedback vanuit een diagnostisch centrum. Tweehonderd negenentwintig huisartsen konden uiteindelijk in deze studie worden ingesloten. De respons op de enquête was 97%. Het totale aantal testen per huisarts per jaar was 998 (P25-P75: 663 tot 1500), met grote verschillen tussen de vijf regio's. Op Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

Figuur 2. Studie opzet

Veldhoven

professioneel niveau was 'actieve betrokkenheid bij het maken van richtlijnen' (ja/nee ) en op praktijk niveau 'groepspraktijk' (vergeleken met solo- of duopraktijken) en op regionaal niveau 'meer dan 1 jaar ervaring met het probleemgeoriënteerd laboratoriumformulier' (ja/nee), geassocieerd met respectievelijk 27%, 18% en 41% minder aanvragen. De conclusie luidt dat behalve de professionele determinanten, ook ander contextgerelateerde determinanten van invloed zijn op het aanvraaggedrag. Toekomstige studies zullen rekening moeten houden met locale en regionale factoren. Effecten en kosteneffecten van het DTO De DTO-strategie werd geëvalueerd in een multicentre gerandomiseerd experiment met een gebalanceerd, incompleet blockdesign (figuur 2 en tabel 1)3,4. De primaire uitkomstmaat was het aantal testen dat een huisarts aanvroeg per half jaar voor drie verschillende klinische beelden. De studiepopulatie voor deze evaluatie bestond uit 26 HAGRO's. Arm I bestond uit 13 groepen die de totale interventie (feedback, richtlijnen en intercollegiale toetsing) kregen over testen behorende bij de drie klinische beelden cardiovasculaire ziekten, bovenbuikklachten en onderbuikklachten. Arm II bestond uit 14 HAGRO's die dezelfde interventie ondergingen met betrekking tot testen behorend tot drie andere klinische beelden COPD/astma, vage klachten en degeneratieve gewrichtsafwijkingen. Van alle deelnemende huisartsen werden de aantallen testen van alle zes klinische beelden gemonitored. De huisartsen uit de ene arm waren blind voor het feit dat de andere groep dezelfde interventie onderging maar met betrekking tot drie andere klinische beelden, en fungeerden daarmee als controle arm van elkaar. Volgens de bestaande nationale, evidence-based richtlijnen werd een daling van het totaal aantal testen waarop werd geïntervenieerd en een daling per klinisch beeld opgevat als een verbetering van de kwaliteit van het aanvraaggedrag. Verder werden een aantal 'overbodige' testen gedefinieerd die volgens de richtlijnen niet meer door huisartsen hoefden te worden aangevraagd. Covariantie analyses lieten zien dat voor huisartsen in arm I de daling in aantallen testen voor de klinische beelden cardiovasculaire ziekten, bovenbuikklachten en onderbuikklachten per huisarts per half jaar gemiddeld 67 meer was dan voor huisartsen in arm II (p=0,01). Van huisartsen in arm II daalde het aantal testen voor de klinische beelden 136

COPD/astma, vage klachten en degeneratieve gewrichtsafwijkingen met 22 meer dan voor huisartsen in arm I maar die verandering was niet significant (p=0,22). Ook de overbodige testen daalden in beide armen, hoewel die daling voor de huisartsen in arm II niet significant was. De conclusie was dat de nieuwe strategie, die zich richtte op het gebruik van richtlijnen en sociale interactie en feedback tussen huisartsen, een effectief kwaliteitsinstrument kan zijn om het aanvraaggedrag van huisartsen te verbeteren. Verder onderzochten we de meerwaarde van de richtlijnen en intercollegiale toetsing op het gebied van de verbetering van het diagnostisch aanvraaggedrag, vergeleken met klassieke feedback5. Hiervoor vergeleken we arm I met arm III (figuur 2). Volgens de richtlijnen kon een absolute daling van het aantal testen worden opgevat als kwaliteitsverbetering. De totale strategie werd in 13 groepen met 85 huisartsen uitgevoerd (arm I), terwijl de feedback strategie in 14 groepen met 109 HAGRO's werd gedaan (arm III). Deze huisartsen kregen alleen schriftelijke feedback over drie dezelfde klinische beelden (cardiovasculaire ziekten, bovenbuikklachten en onderbuikklachten), waarover de huisartsen in arm I de DTO-strategie ondergingen. Covariantie analyses lieten een significante daling van gemiddeld 51 testen per huisarts zien vergeleken met de feedback arm (arm III). Vijf 'overbodige' testen voor het klinisch beeld bovenbuikklachten gaven een significante gemiddelde daling van 13 testen meer per huisarts per half jaar dan bij de huisartsen die alleen feedback kregen. De interdoktervariatie daalde meer in de arm die de totale interventie kreeg dan in de feedback arm. Vergeleken met het alleen maar toezenden van feedbackrapporten, verbeterde de DTO-strategie het aanvraaggedrag van huisartsen duidelijk meer en meer consistent. Dat betekent dat toetsing en feedback effectiever zijn als ze geïntegreerd zijn in een interactieve en educatieve omgeving. Belangrijk aandachtsgebieden waren ook de kosten en opbrengsten van een dergelijke kwaliteitsbevorderende strategie. Lopende kosten, ontwikkelingskosten en researchkosten werden vastgesteld6. Per huisarts in de totale interventie arm (arm I) kostte de nieuwe strategie € 92,70 per half jaar, en in de feedback arm (arm III) waren de kosten voor de feedback strategie € 17,10 per huisarts per half jaar. Covariantie analyses met de gemiddelde kostenreductie per huisarts als onafhankelijke variabele en de gemiddelde kosten per huisarts bij de nulmeting en de regio als onafhankelijk variabele, gaven een significante hogere kostenreductie van € 144,-- per huisarts per half jaar voor de totale interventie arm vergeleken met de feedback arm (p=0,001). In het raamwerk behoren ook nietgeldelijke voordelen meegenomen te worden. De conclusie was dat de DTO-strategie een waardevol kwaliteitsinstrument is en dat bovendien de kosten en kostenreducties van deze nieuwe strategie het wenselijk maken deze op grotere schaal te implementeren. Procesevaluatie van het DTO Het is ook belangrijk om het gebruik en de toepasbaarheid van de DTO-strategie te evalueren. Dat de137

den we met behulp van een prospectieve procesevaluatie tijdens de interventieperiode van twee jaar7. Alle 193 huisartsen van arm I en II kregen de geplande 1158 feedbackrapporten. Gegevens van 156 toetsingsbijeenkomsten gaven een opkomstpercentage van 81 % in het eerste jaar (95% BI: 77%-85%) en 73% (95%BI: 68%-77%) in het tweede jaar. De drie belangrijkste elementen van de toetsingsbijeenkomsten: in het begin een paarsgewijze bespreking van de rapporten, relateren van het aanvraaggedrag aan de richtlijnen en het maken van individuele en groepsvoornemens werden in beide jaren voldoende uitgevoerd. In het eerste jaar gaven de huisartsen de totale strategie een 7,55 (95% BI: 7,46-7,64) op een 10puntsschaal en 7,51 (95% BI: 7,30-7,74). Het DTO bleek implementabel in de dagelijkse praktijk en lijkt goed inpasbaar in locale en regionale nascholings- en toetsingsprogramma's. Natuurlijk is de DTO-strategie niet de ultieme oplossing om het aanvraaggedrag van huisartsen blijvend te verbeteren. Waarschijnlijk zijn ook andere strategieën mogelijk en nodig. Toch concluderen we dat het ontwikkeld kwaliteitssysteem het diagnostisch aanvraaggedrag van huisartsen op een effectieve, kostenefficiënte en, in de dagelijkse praktijk toepasbare manier, kan verbeteren. Deze strategie kan zeker ook gebruikt worden voor andere vormen van intercollegiale toetsing bijvoorbeeld van verwijscijfers of prescriptiecijfers. Niet alleen huisartsen kunnen er hun voordeel doen mee doen, ook andere samenwerkende professionals kunnen (elementen uit) deze methode toepassen. Ik ben ervan overtuigd dat ook binnen maatschappen dit soort strategieën kunnen leiden tot een meer uniform diagnostisch en ook therapeutisch beleid en de strategie komt tegemoet aan de terechte wens naar een meer transparante gezondheidszorg. Een bredere invoering van het DTO wordt aanbevolen en het DTO is inmiddels in de regio ZuidoostBrabant een vast aanbod in de deskundigheidsbevordering die de District Huisartsen Vereniging ( DHVZuidoost Brabant) haar huisartsen aanbiedt. Literatuur 1. Verstappen W, Ter Riet G, Dubois WI(†) et al Variation in test ordering behaviour of general practitioners: professional or contextrelated factors? Fam Pract 2004; 21: 387-395. 2. Verstappen W, Ter Riet G, Weijden T van der et al. Variation in requests for imaging investigations by GPs. J Health Serv Res Policy. In Press. 3. Verstappen, W, Weijden T van der, Sijbrandij J et al. Effect of a practice-based strategy on test ordering performance of primary care physicians: a randomized trial. JAMA 2003; 289: 2407-2412. 4. Verstappen W, Ter Riet G, Weijden T van der et al. Block designs in quality improvement research enable control for the Hawthorne effect. J Clin Epidemiol. In Press. 5. Verstappen W, Weijden T van der, Dubois WI (†) et al. Improving test ordering in primary care: the added value of a small group quality improvement strategy over classic feedback only. A multicenter randomized trial. Ann Fam Med. In Press. 6. Verstappen W, Weijden, T van der, Merode G van et al. Comparing cost effects of two quality strategies to improve test ordering in primary care. A randomized trial. Int J Qual Health Care. In Press. 7. Verstappen W, Weijden T van der, Dubois WI (†) et al. Lessons learnt from applying an innovative small group quality improvement strategy to improve test ordering in general practice. Quality in Primary Care 2004; 12: 79-85. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3

journaal kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

Recommend Documents