journaal kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

medisch journaal

kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

Inhoudsopgave

Jaargang 35 · nummer 1 2006

Editorial 2 Het rijk alleen M.J.K. de Kleine Column 3 Opleiden in de periferie S.G. Oei Klinische besprekingen 4 Vogelgriep: Uit de lucht gegrepen? B.H. Postma en C. Verduin

hoofdredacteur: M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog

eindredacteur: dr. P.H.M. Kuijper, klinisch chemicus

redactie: J.D.J. Janssen, longarts M.R. Nijziel, internist prof.dr. S.G. Oei, gynaecoloog dr. O.J. Repelaer van Driel, chirurg dr. R.M.H. Roumen, chirurg dr. R.J.A.M. Verbunt, cardioloog dr. A.W.L. van den Wall Bake, internist

organisatie: mw. H.H.J.M. de Beer, secretaresse medische staf

redactiebureau: mw. H.H.J.M. de Beer secretariaat medische staf Máxima Medisch Centrum postbus 7777, 5500 MB Veldhoven telefoon 040 888 95 26 fax 040 888 95 29 e-mail: [email protected]

Originele artikelen 9 Natuurlijke dood en niet-natuurlijke dood in de zin van de Wet op de Lijkbezorging: gebrek aan kennis bij huisartsen en specialisten L.M. Keeris, N.C.A.M. Lachmann, M. Panchoe en M.R. Nijziel 13

Over de grenzen van levensvatbaarheid M.J.K. de Kleine

17

Testevaluatie-onderzoek in de voortplantingsgeneeskunde: gebruik van STARD (standards for the reporting of diagnostic accuracy) S.F.P.J. Coppus, F. van der Veen, P.M.M. Bossuyt en B.W.J. Mol

22

Spectraal analyse van de beat-to-beat foetale hartfrequentie ter bepaling van de foetale sympathicus en parasympathicus activiteit tijdens de baring J.O.E.H. van Laar, R. Vullings, C.H.L. Peters, B. Vermeulen, P.F.F. Wijn en S.G. Oei

26

Nieuwe ontwikkelingen bij het oriënterend medisch onderzoek van buitenlandse adoptiekinderen J.C.G. Coolen, S.T.H. Bontemps, W.E. Tjon A Ten, J.C. Mulder en R.A.A. Pelleboer

29

Preoperatief verminderde eetlust en voedingstoestand hangen samen met een langere periode van onvoldoende voedselinname na een grote buikoperatie J. Nieuwhof, R. Lindeboom, O. Repelaer van Driel, M. Scheltinga

34

Extranodale tumorgroei in relatie tot het aantal positieve okselklieren bij mammacarcinoompatiënten G.P. Kuijt, L.V. van de Poll-Franse, R.M.H. Roumen, M.W.P.M. van Beek en A.C. Voogd

Beeldspraak 39 Multipel Myeloom: soms is één blik in de microscoop voldoende P.H.M. Kuijper en J.J. Keuning Casuïstiek 41 Wat is de rol van rituximab bij de behandeling van chronische refractaire idiopatische trombocytopenische purpura, case report van drie patiënten W.B.C. Stevens en G. Vreugdenhil

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden overgenomen zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.

druk: Verhagen Grafische Media bv, Veldhoven e-mail: [email protected] internet: www.verhagen.nl

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

44

Bilaterale liespijn na een rotte kies B.J. Keulers, R.M.H. Roumen, M.J. Keulers, L.A.S. Vandermeeren en J.P.H. Bekke

46

Aneurysma van de arteria poplitea: Meerdere gezichten maar goed behandelbaar A.W. Malyar, M.R.M. Scheltinga, J.A. Charbon en H.L.M. Pasmans

Proefschriften 50 Reflux mechanisms in Gerd: Analysis of the role of transient lower esophageal sphincter relaxations J.W.A. Straathof

1

Editorial

Het rijk alleen Het aviaire influenza A H5N1 virus is in grote delen van de wereld aangetoond bij watervogels, pluimvee en bij enkele mensen. Het is vooral gevaarlijk voor vogels. Wereldwijd zijn er enkele tientallen mensen aan overleden, een aantal dat is te verwaarlozen in vergelijking met de honderdduizenden die elk jaar aan de humane influenzavirussen overlijden. Toch spreekt het nieuws consequent van ‘het voor mensen gevaarlijke H5N1 virus’ en worden de voor mensen echt gevaarlijke, andere influenzavirussen geruststellend ‘griep‘ genoemd. Het is dus tijd het artikel van de collega’s Postma en Verduin over vogelgriep te lezen. De angst voor eigen hachje wordt vergroot door het ontbreken van een adequate behandeling van vogelgriep bij mensen. Het meest werkzame middel, oseltamir, is niet voor iedereen beschikbaar en verkort in influenzaepidemieën de ziekte met maar één dag. Wanneer na een antigene shift vogelgriep zowel voor mensen gevaarlijk blijft als gemakkelijk onder mensen wordt verspreid, zullen wij bij een grote vogelgriepepidemie in het rijke westen, voordat we bezwijken, gedurende één dag ‘het rijk alleen hebben’; een geruststellende gedachte. Omdat in Nederland griep een seizoensgebonden ziekte is, zult u dit voorjaar en zomer nog wel tijd van leven hebben. U moet uw tijd maar goed gebruiken en ook de andere artikelen in deze aflevering van Medisch Journaal lezen: Keeris, Lachmann, Panchoe en Nijziel testen onze kennis over het verschil tussen natuurlijke en niet-natuurlijke dood in de zin van de Wet op de Lijkbezorging. Omdat ze inmiddels wel weten dat wij ons hierin vaak en gemakkelijk vergissen, spijkeren ze onze kennis in een moeite een beetje bij. De Kleine schrijft over waar ongeveer de behandelgrens ligt aan het begin van het leven. Vrolijker zult u worden van artikelen over nieuwe mogelijkheden in de verloskunde: Coppus, van der Veen, Bossuyt en Mol schrijven over de kwaliteit van rapportage van diagnostisch en prognostisch evaluatieonderzoek in de voortplantingsgeneeskunde en Van Laar, Vullings, Peters, Vermeulen, Wijn en Oei over de spectraalanalyse van de foetale hartfrequentie tijdens de baring. Medisch Journaal heeft soms artikelen die tegen de stroom in lijken in te gaan en die daardoor uw aandacht scherp en uw belangstelling breed houden: In een tijd dat immigratie veel en adoptie vrijwel niet wordt besproken, vragen Coolen, Bontemps, Tjon A Ten, Mulder en Pelleboer uw aandacht voor nieuwe ontwikkelingen bij het oriënterend medisch onderzoek van buitenlandse adoptiekinderen en wanneer iedereen praat over adipositas, schrijven Nieuwhof, Lindeboom, Repelaer van Driel en Scheltinga over de samenhang tussen preoperatief verminderde eetlust en verminderde voedingstoestand en de duur van onvoldoende voedselinname postoperatief. Met behulp van het uitgebreide materiaal van het Integraal Kankercentrum Zuid (IKZ) vergeleken Kuijt, van de Poll-Franse, Roumen, van Beek en Voogd klinische en pathologische eigenschappen van patiënten met borstkanker en maar één positieve lymfeklier met patiënten met twee of meer positieve klieren. Zij wilden nagaan of zij een subpopulatie zouden kunnen onderscheiden bij wie complete okselklierdissectie niet nodig zou zijn. Over de cruciale relatie tussen lymfekliermetastase en prognose werd door deze groep auteurs al eerder gepubliceerd, zowel in Medisch Journaal als in de internationale literatuur. Ook nu zijn hun bevindingen de moeite van het lezen waard. De beeldspraak van Kuijper en Keuning heeft geen woorden nodig. De beschrijving van de rol van rituximab bij de behandeling van chronische refractaire idiopathische trombocytopenische purpura, geadstrueerd aan drie patiënten, door Stevens en Vreugdenhil, is eerder een ‘origineel artikel’ dan ‘casuïstiek’, maar de auteurs zelf noemen hun bijdrage bescheiden ‘casuïstiek’. Hetzelfde geldt voor de beschrijving van het aneurysma van de arteria poplitea door Malyare, Scheltinga, Charbon en Pasmans. ‘Bilaterale liespijn na een rotte kies’ van Keulers, Roumen, Keulers, Vandermeeren en Bekke is casuïstiek in de strakke betekenis van één enkele, zeer zeldzame en zeer bijzondere casus, waarvan je tijdens het lezen bijna denkt ‘dit houd ik niet voor mogelijk’. Er verschijnen in Máxima Medisch Centrum zoveel proefschriften dat in elk nummer wel weer een nieuw wordt besproken. Dit keer het proefschrift van Straathof over refluxmechanismen bij gastro-oesophageale refluxziekte. Als U Medisch Journaal uit hebt, bent u er weer van overtuigd dat een dagje ‘het rijk alleen’ de moeite waard is. Martin de Kleine, hoofdredacteur.

2

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Column

Opleiden in de periferie Het opleiden van artsen is voorbehouden aan de universiteit. Dit geldt echter alleen voor de preklinische fase. Het opdoen van praktijkervaring kan zowel universitair als perifeer plaatsvinden. Aangezien het onderwijsklimaat van invloed is op wat mensen leren is het een relevante vraag om aan co-assistenten te vragen waar zij het onderwijsklimaat als beste ervaren: in de academie, zoals je zou verwachten, of in de periferie. In 2003 en 2004 is in drie Nederlandse universiteitsklinieken en drie perifere klinieken een onderzoek onder 90 co-assistenten gedaan waarbij naar de mening is gevraagd betreffende het onderwijsklimaat1. Hiervoor is de gevalideerde Postgraduate Hospital Education Environment Measure (PHEEM) uit Dundee gebruikt. De PHEEM meet drie aspecten van het klinisch onderwijsklimaat: het onderwijs zelf, de mogelijkheid tot autonoom functioneren en de sociale ondersteuning. Uit de resultaten bleek dat de co-assistenten alle drie aspecten van het klinische onderwijsklimaat hoger waardeerden in de periferie dan in de academie. Is dit een verrassend resultaat? Eigenlijk niet. Iedereen kan zich uit zijn eigen co-schappen nog herinneren dat het de kunst was om zoveel mogelijk co-schappen in de periferie te doen. Het was algemeen bekend dat je in de periferie veel meer mocht doen dan in de academie. De afstand tot de opleider was niet alleen in psychisch maar ook in fysiek opzicht soms groot. Ik heb meegemaakt dat de professor tijdens de visite nooit rechtstreeks de vraag stelde aan de co-assistent, maar dat altijd deed via zijn chef de kliniek. Die speelde de vraag door aan de oudste arts-assistent. Via de jongste arts-assistent kwam de vraag vervolgens bij de senior co-assistent en tenslotte bij de junior co-assistent terecht die helemaal achterin de rij stond. Op het moment dat die een antwoord had bedacht was de professor al weer bij het volgende bed. Het onderwijs was in de academie te vaak bijzaak. Ook uit onderzoek in Australië blijkt dat opleidingsziekenhuizen een effectiever opleidingsklimaat hebben dan grotere universitaire centra. Gelukkig wordt tegenwoordig aan de universiteit veel meer aandacht geschonken aan onderwijs. Toch blijken ook vandaag de dag nog co-assistenten de periferie beter te waarderen. Dat is een compliment voor de perifere opleiders,die ondanks alle drukte in staat blijken voldoende tijd te vinden om de co-assistenten te begeleiden op hun eerste schreden in het medische vak. Niet alleen voor de basisartsopleiding, ook voor de meeste specialistenopleidingen geldt dat de opleiding grotendeels in het universitaire centrum plaatsvindt. Dezelfde onderzoeksgroep heeft ook een onderzoek verricht onder 248 arts-assistenten in opleiding tot gynaecoloog (AGIO’s) en 197 jonge gynaecologen. Aan deze beide groepen is gevraagd waar zij hun kennis en vaardigheden hadden opgedaan. Zowel de AGIO’s als de gynaecologen gaven aan dat zij zowel hun huidige kennis als vaardigheden meer in de periferie hadden opgedaan dan in de academie. Deze uitkomsten zijn opvallend. Vooral het feit dat niet alleen meer vaardigheid, maar ook meer kennis wordt opgedaan in de periferie kan verrassend worden genoemd. In de academie zit namelijk de kennis, de topreferente zorg en werken de medisch specialisten met een onderwijstaak. In de periferie zouden de specialisten alleen maar oog hebben voor de productie. Deze vooroordelen worden gelogenstraft door dit onderzoek. Het perifere ziekenhuis is een ideale omgeving om zowel basisartsen als medisch specialisten op te leiden. Dit komt wellicht door het grotere aanbod aan ‘gewone’ patiënten en de kortere afstand tussen opleider en leerling. Professionalisering van het medisch onderwijs zal hier nog verder in bijdragen, hoewel er voor moet worden gewaakt dat de spontane overdracht van kennis hier niet mee verloren gaat. Want blijkbaar doen we het nog niet zo slecht in de periferie. Guid Oei, medisch manager leerhuis

Literatuur 1. Boor K, Scheele F, Brölmann HAM, van der Schoot JThM, van der Velden LFJ, Dörr PJ. Academie of periferie? Waardering door de leerling. Tijdschrift voor Medisch Onderwijs. 2005; 24: 87-94.

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

3

Klinische besprekingen

Vogelgriep: uit de lucht gegrepen? B.H. Postma en dr. C.M Verduin, artsen-microbioloog*

Samenvatting In Zuidoost Azië is vorig jaar opnieuw een hoogpathogeen vogelinfluenzavirus van het subtype A/H5N1 opgedoken. Deskundigen sluiten niet uit dat dit virus vroeg of laat ook gemakkelijk van mens op mens overdraagbaar wordt en zo een pandemie met misschien tientallen miljoenen slachtoffers kan veroorzaken. Dit vooruitzicht heeft over de hele wereld grote ongerustheid gewekt en is ook in ons land aanleiding geweest voorzorgen te treffen. In dit artikel wordt eerst iets gezegd over influenzavirussen, hun natuurlijk reservoir en het ontstaan van pandemieën. De pandemieën van de afgelopen honderd jaar, vooral die van 1918, en de ervaringen met SARS komen kort ter sprake. De mogelijke rol van trekvogels bij de verspreiding van het H5N1 subtype komt eveneens aan de orde. Daarna wordt ingegaan op de mogelijke gevolgen van een H5N1-pandemie voor de maatschappij in het algemeen en de gezondheidszorg in het bijzonder, met speciale aandacht voor de situatie in Nederlandse ziekenhuizen, het gebruik van antivirale middelen en vaccins en de benodigde inzet van mensen en middelen. Influenzavirussen Influenzavirussen zijn enkelstrengs RNA-virussen die behoren tot de familie myxoviridae, zo genoemd vanwege hun vermogen te reageren met mucine, een mucoproteïne op het oppervlak van rode bloedcellen. Het zijn bolvormige deeltjes met een middellijn van ongeveer 100 nm, omgeven door een lipoproteïnemembraan. Het virusdeeltje bevat een nucleocapside met daarin het genoom en een endogeen RNA-polymerase. Het genoom is opgedeeld in een aantal segmenten. Er zijn drie typen influenzavirussen: A, B en C. Alleen A en B zijn klinisch van betekenis. Alle typen hebben op hun membraan twee belangrijke antigenen: hemagglutinine (H) en neuraminidase (N). Bij influenza A kunnen 15 verschillende typen hemagglutinine en 9 verschillende typen neuraminidase voorkomen (telkens één van beide), waardoor 135 subtypen kunnen worden onderscheiden. Watervogels zijn het natuurlijk reservoir van al deze subtypen. Meestal zijn zij symptoomloze dragers, die echter wel grote aantallen virussen met hun ontlasting kunnen uitscheiden. Dit maakt hen tot een belangrijke bron van potentieel pandemische influenza A virussen. Influenza B en C kennen geen subtypen. Via het hemagglutinine kan het virus zich aan een

* Laboratorium voor Medische Microbiologie, Stichting PAMM

4

specifieke receptor op de membraan van de gastheercel hechten. De structuur van het hemagglutinine bepaalt de mate van affiniteit voor deze receptor. Het enzym neuraminidase maakt nieuwe virusdeeltjes los van een geïnfecteerde cel. De neuraminidaseremmers oseltamivir (Tamiflu®) en zanamivir (Relenza®) belemmeren dit. Drift en shift Alle drie typen influenzavirus kunnen kleine veranderingen in hun hemagglutinine en/of neuraminidase ondergaan. Zulke kleine veranderingen, die antigene drift worden genoemd, ontstaan door puntmutaties in de betreffende genen. Deze antigene drift treedt voortdurend op, zodat het influenza A virus telkens verandert en ieder jaar opnieuw ziekte kan veroorzaken. Bij influenza A kan behalve antigene drift ook antigene shift voorkomen. Daarbij ontstaat een virus met een geheel ander type H en/of N. Dit is niet het gevolg van puntmutaties maar van herschikking (‘reassortment’) van de genoomsegmenten. Hoewel alle influenzavirussen een gesegmenteerd genoom hebben, wordt reassortment alleen gezien bij influenza A virus. Reassortment kan zich voordoen wanneer een gastheercel gelijktijdig door twee verschillende influenza A subtypen wordt geïnfecteerd, bijvoorbeeld een H5N1 vogelinfluenzavirus en een H1N1 menselijk influenzavirus. Dan kan een influenza A H5N1 virus ontstaan dat de virulentie en mortaliteit van het vogelinfluenzavirus (20-60%) combineert met de gemakkelijke overdraagbaarheid van mens op mens van het menselijke virus. Het varken, speciaal het Zuidoost Aziatische varken, is het belangrijkste ‘mengvat’, maar reassortment is in principe mogelijk in cellen van iedere gastheer, de mens inbegrepen. Het immuunsysteem zal anders reageren op een virus dat antigene drift heeft ondergaan dan op een dat antigene shift heeft ondergaan. Het eerste wordt nog altijd, zij het iets minder goed, herkend door het immuunsysteem wanneer dat eerder in aanraking is geweest met het uitgangsvirus; er zal dan snel een afweerreactie op gang komen, al is die misschien niet optimaal. Het tweede is volkomen nieuw voor het immuunsysteem. Een snelle respons blijft dan uit, en een infectie zal ernstiger verlopen. Antigene shift is een van de twee manieren waarop een potentieel pandemisch virus kan opduiken. De andere is rechtstreekse overgang van een dierlijk influenzavirus op de mens. Voor een pandemie is, behalve besmetting en ziek worden van de mens, ook gemakkelijke verspreiding van mens op mens via een aërosol vereist. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Angst voor een pandemie I had a little bird, It’s name was Enza. I opened the window, And in-flu-enza. Kinderrijmpje (1918) De grootste influenzapandemie tot nu toe was de pandemie van 1918-1919, veroorzaakt door een A/H1N1 subtype. Waar dit virus vandaan kwam is nog altijd een mysterie1. Onderzoek heeft uitgewezen dat het òf rechtstreeks van vogels op de mens is overgegaan òf zich eerst geleidelijk in een ander zoogdier heeft aangepast. De eerste mogelijkheid wordt het meest waarschijnlijk geacht2,3. De pandemie van 1918 onderscheidde zich op drie punten van andere pandemieën: een uitzonderlijk hoge mortaliteit: >2,5% tegenover <0,1% bij een ‘gewone’ pandemie; een verloop in drie golven waarvan de tweede de ernstigste was en een afwijkende leeftijdsverdeling van de slachtoffers: behalve in de gebruikelijke groepen van kinderen en ouderen vielen er opmerkelijk veel in de leeftijdsgroep van 15-45 jaar1. Veel patiënten stierven snel onder een ernstig longbeeld, zeer waarschijnlijk een uiting van een ‘cytokinenstorm’ als reactie van het immuunsysteem op het virus4. Eenzelfde fenomeen is waargenomen bij SARS en wordt nu gezien bij H5N1-patiënten. De angst bestaat dan ook dat wat in 1918/1919 is gebeurd zich nu met het H5N1-virus gaat herhalen. Of die angst terecht is, is nog onderwerp van discussie. Het influenza A/H5N1 subtype is niet alleen zeer pathogeen voor vogels maar ook voor mensen. Ondanks talloze intensieve contacten tussen pluimvee en mensen hebben zich tot nu toe relatief weinig gevallen bij de mens voorgedaan. Van efficiënte overdracht van vogel op mens is dus nog geen sprake en overdracht van mens op mens is tot op heden niet aangetoond. Sommige onderzoekers zijn daarom van mening dat àls dit A/H5N1 subtype naar de mens kon overspringen dit allang zou zijn gebeurd. Anderen achten die mogelijkheid nog onverminderd aanwezig, omdat H5N1-isolaten inmiddels een aanzienlijke antigene drift vertonen. Dit kan er toe leiden dat de sprong van vogel naar mens en vervolgens efficiënte overdracht van mens op mens voor het virus gemakkelijker wordt. 2002-2003: de lessen van SARS SARS verspreidde zich snel: binnen 24 uur vanuit China naar zes landen en binnen enkele maanden naar 30 landen op zes continenten. Onder het grote publiek ontstond veel angst en onrust. SARS was een nieuwe ziekte waaraan relatief veel patiënten stierven. Toen het aanvankelijk maar niet scheen te lukken de epidemie tot staan te brengen namen angst en onrust verder toe, niet in de laatste plaats omdat velen het gevoel hadden dat de Chinese autoriteiten meer wisten dan zij kwijt wilden. Maar de quarantainemaatregelen hebben gewerkt en de epidemie is tot staan gebracht. De angst dat SARS tot een wereldwijde epidemie met miljoenen doden zou leiden is achteraf onterecht gebleken. Maar het zou onverantwoord zijn nu te denken dat vogelinfluenza de volMedisch Journaal, jaargang 35, no. 1

gende ramp is die wel wordt voorspeld maar niet komt. Isolatie- en quarantainemaatregelen waren bij SARS effectief omdat die ziekte een lagere overdraagbaarheid heeft dan influenza en de maximale virusuitscheiding pas op gang kwam als de patiënt al ziek was. Influenza is veel besmettelijker en veel virusdeeltjes worden al in de prodromale fase uitgescheiden. De maatregelen die SARS tot staan brachten zullen daarom bij influenza onvoldoende zijn. Bovendien zijn draconische maatregelen op het gebied van de volksgezondheid wellicht gemakkelijker op te leggen en te handhaven in China dan in de Verenigde Staten of West-Europa. Bij de volgende epidemie hebben we biologisch en geografisch misschien minder geluk5. Vogeltrek Over de rol van trekvogels bij de verspreiding van aviaire influenza zijn de meningen verdeeld. De discussie gaat vooral over de vraag of besmette vogels de trek kunnen volbrengen en of pluimvee door trekvogels kan worden besmet. Dat besmette vogels hun tocht kunnen volbrengen is zeker niet uit te sluiten en pluimvee hoeft niet direct met trekvogels in contact te komen om te worden besmet; dat kan ook via uitwerpselen. De verspreiding van het virus van Zuidoost Azië naar delen van Aziatisch Rusland, Kazakstan, Turkije en Roemenië is moeilijk te verklaren zonder aan te nemen dat trekvogels hierbij een rol hebben gespeeld. Voor ons land betekent dit dat vogels die in het voorjaar op Nederland aanvliegen, in Afrika of het Midden-Oosten in contact kunnen zijn geweest met geïnfecteerde vogels die een meer oostelijke route hebben gevolgd. Surveillance van wilde vogels op het dragen van influenza A/H5 subtypen is dan ook van groot belang om tijdig maatregelen tegen verdere verspreiding te kunnen nemen6. Nu, over een jaar, of over tien jaar Osterholm beschreef drie scenario’s voor de gevolgen van een H5N1 pandemie, afhankelijk van het begin: nu, over een jaar of over tien jaar7. Wanneer zich vandaag in enkele grote steden in Zuidoost Azië een H5N1-uitbraak met efficiënte overdracht van mens op mens en een mortaliteit van 5% voordoet zou dit direct zeer grote gevolgen hebben voor alle sectoren van de samenleving. Kort gezegd: de wereldeconomie zou praktisch tot stilstand komen en alles wat tot nu toe nationaal en internationaal aan maatregelen en voorzorgen is genomen zou vrijwel geen effect hebben. Proberen buiten schot te blijven totdat de pandemie is uitgeraasd is vrijwel het enige dat er op zit. Wanneer de pandemie over een jaar losbreekt is het nu de hoogste tijd nationaal en internationaal in actie te komen. Daarmee is recent een bescheiden begin gemaakt op een internationale bijeenkomst in Beijing. Als binnen een jaar een vaccin beschikbaar is zou dit een grotere rol kunnen spelen, mits distributie en toediening zijn verzekerd. Bedrijven en instellingen dienen draaiboeken te hebben over hoe te handelen als de pandemie uitbreekt. Ethische problemen kunnen daarbij beter tevoren en in alle openheid worden aangepakt dan in een crisissituatie. Als we nog tien jaar tijd hebben voordat het A/H5N1 of een ander pandemisch influenzavirus met hoge mortaliteit toeslaat, 5

zou men tegen die tijd in staat moeten zijn binnen enkele maanden na ontdekking van een dergelijk virus een vaccin op wereldschaal beschikbaar te hebben. Dit mogelijk te maken zou topprioriteit voor de landen van de G-8 moeten zijn. Het uiteindelijke doel zou de ontwikkeling van een vaccin moeten zijn dat tegen alle potentieel pandemische subtypen effectief is en in korte tijd waar ook ter wereld kan worden gebruikt. Antivirale middelen Tegen influenza A zijn twee soorten middelen effectief: remmers van de virusontmanteling en de penetratie in de gastheercel (amantadine en rimantadine) en de neuraminidaseremmers oseltamivir (Tamiflu™) en zanamivir (Relenza™). Amantadine en rimantadine induceren snel resistentie, soms al na drie dagen behandeling. Sommige H5N1-isolaten zijn al resistent gebleken tegen deze middelen. Eerder gebruik op grote schaal, onder andere in de pluimveesector, heeft hiertoe bijgedragen. Bovendien hebben de middelen nogal wat bijwerkingen. Bij influenza door een A/H5N1 subtype komen zij daarom niet in aanmerking,8,9. Oseltamivir remt het vrijkomen van nieuwe virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen. Het is werkzaam tegen H5N1, kan oraal worden toegediend en heeft relatief weinig bijwerkingen. Resistentie is beschreven, maar speelt tot nu toe nauwelijks een rol. In een vroeg stadium toegediend kan het de ziekteduur met 24 tot 36 uur bekorten. Sommige deskundigen achten het dan ook zinvol voorraden oseltamivir aan te leggen10. Anderen zijn daarvan minder overtuigd11. Oseltamivir werkt profylactisch zolang het wordt ingenomen, maar er zijn geen aanwijzingen dat het de mortaliteit beïnvloedt. Iets korter ziek zijn is dan niet meer dan een marginaal voordeel. Oseltamivir is dus zeker geen wondermiddel. Het Geneesmiddelenbulletin is niet onder de indruk van de effecten van oseltamivir, zeker niet als het gaat om het voorkomen van complicaties in de meest bedreigde groepen. Als het gebruik van oseltamivir explosief toeneemt, wat bij een pandemie heel goed denkbaar is, zullen vaker bijwerkingen worden gezien. Toenemend gebruik bevordert bovendien de ontwikkeling van resistentie. Het zou jammer zijn wanneer de opgebouwde voorraad hierdoor veel minder goed bruikbaar wordt. Van profylactische verstrekking van oseltamivir in geval van een pandemie zal in elk geval geen sprake zijn. Voorraden antivirale middelen aanleggen staat niet op zichzelf. Het betekent ook afspraken maken over beheer en distributie: wie krijgt het middel wel, wie niet en waarom? Triage is hier het grote probleem, wat ook geldt voor de toegang tot voorzieningen als intensive care en beademing als de behoefte daaraan de beschikbaarheid overtreft. Vaccins Een vaccin tegen subtype A/H5N1 voor gebruik bij pluimvee is al vier jaar beschikbaar en onlangs heeft China aangekondigd al zijn 14 miljard stuks pluimvee te willen vaccineren. Vaccinatie kan echter leiden tot verspreiding van het virus van geïnfecteerde maar nog asymptomatische dieren naar niet-geïnfecteerde dieren en vaccineerders kunnen het virus van een besmet bedrijf naar een niet-besmet overbrengen. De 6

WHO geeft daarom de voorkeur aan ruimen. Dat laatste betekent dat pluimveehouders schadeloos gesteld moeten worden. De Indonesische regering heeft al gezegd daarvoor geen geld te hebben12. Voor mensen is nog geen vaccin tegen H5N1 en of dit er op korte termijn komt is de vraag. Influenzavaccins worden nog altijd bereid door enten van een geschikte virusstam op bebroede kippeneieren. Zelfs als het allemaal goed gaat duurt dit minstens een half jaar. Celkweek op hondenniercellen is een andere mogelijkheid, maar de tijdwinst is niet spectaculair. Wel geeft deze methode minder afval en minder kans op verontreiniging, maar als dit gebeurt is meteen de inhoud van een hele fermentor onbruikbaar. Fundamenteel andere methoden zoals DNA-vaccins zijn nog toekomstmuziek. Betekenis voor Maxima Medisch Centrum Als ziekenhuis dienen we voorbereid te zijn op 2 scenario’s: 1. een patiënt met een griepachtig ziektebeeld uit een gebied waar vogelgriep voorkomt meldt zich bij het ziekenhuis, en er is sprake geweest van een (mogelijk) contact met zieke vogels en/of patiënten. 2. Er is sprake van efficiënte mens-op-mens overdracht van het virus en het ziekenhuis wordt geconfronteerd met meerdere patiënten (pandemie). In het eerste geval zal er gekozen worden voor opname op een geschikte isolatiekamer met sluis en luchtbeheersing. De patiënt zal verpleegd worden in strikte isolatie met gebruikmaking van een daarvoor geschikt gezichtsmasker (FFP-2). Hiervoor wordt een protocol opgesteld, dat sterk zal lijken op het protocol dat destijds gold voor de opname van een potentiële SARS-patiënt. In dit protocol wordt aan diverse aspecten, zoals verantwoordelijkheden, communicatie (intern en extern), isolatievoorschrift, schoonmaak en behandelopties aandacht gegeven. In het tweede geval zal het probleem veel groter zijn en zijn er veel onzekere factoren. Te noemen zijn: is er een vaccin, is er voldoende antivirale therapie beschikbaar, hoe virulent en besmettelijk is het virus. Bovendien is onduidelijk om hoeveel patiënten het zal gaan. Om een zo optimaal mogelijk functionerende zorg te kunnen garanderen als er een pandemie van influenza gaande is, wordt een speciaal draaiboek samengesteld, dat onderdeel gaat uitmaken van het rampenopvangplan (ROP) van het ziekenhuis. In het geval van een influenzapandemie is het niet ondenkbaar dat we te maken krijgen met een ware ramp, met als belangrijkste bijzonderheden de lange duur van de ramp (2-4 maanden), een grote toeloop van patiënten, een aanzienlijke uitval van eigen personeel, een groot gebrek aan IC- en beademingscapaciteit en mogelijk zeer veel doden. Dit alles in een ontwrichte samenleving. Mocht ons dit overkomen dan zal er onder zeer moeilijke en vaak suboptimale omstandigheden zeer langdurig moeten worden gewerkt. Om ons hier goed op voor te bereiden zal tenminste voor de start van de epidemie een aantal zaken duidelijk moeten zijn. Wie is eindverantwoordelijk, hoe gaan we de toeloop controleren, hoe beschermen we patiënten die al zijn opgenomen en nog geen griep hebben. Waar gaan we de Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Figuur 1. Schermafdruk van Flusurg2.0 waarin een aantal aannames, zoals geformuleerd door de experts van het Centers for Disease Control, worden getoond.

Figuur 2. Schermafdruk van Flusurg2.0 waarin feitelijke getallen van de locale situatie dienen te worden ingevuld. Stap 1: Als voorbeeld voor de adherentie van Máxima Medisch Centrum zijn de demografische gegevens van de gemeente Eindhoven, verdeeld over de leeftijdscategorieën, ingevuld. Stap 2: Het aantal (IC-)bedden, de personele bezetting en het aantal beademingsmachines (‘ventilators’) van Máxima Medisch Centrum zijn ingevuld. Stap 3: De duur van de epidemie (‘duration’) is geschat op12 weken. Het percentage van de bevolking dat klinische verschijnselen van influenza zal vertonen (‘attack rate’) is geschat op 35%.

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

7

grieppatiënten opnemen. Wie doet de triage en hoe zorgen we ervoor dat dit gedurende vele weken op een goede manier plaatsvindt. Dit draaiboek zal zeer goed moeten aansluiten op de plannen en draaiboeken van de overheid en de ons omringende ziekenhuizen. In Nederland is er al veel gedaan om zo goed mogelijk te kunnen reageren op een pandemie van influenza A. Informatie hierover kan worden gevonden op diverse websites, waaronder die van de landelijke coördinatiestructuur infectieziektebestrijding (www.infectieziekten.info), de World Health Organisation (WHO) en het Amerikaanse Center for Disease Control (CDC). Via de website van het CDC (www.cdc.gov) is een programma (Flusurg2.0) beschikbaar waarmee een globale schatting kan worden gemaakt van de gevolgen van een pandemie voor het ziekenhuis. In figuur 1 tot en met 4 wordt stapsgewijs geïllustreerd, door middel van schermafdrukken, hoe het programma Flusurg2.0 werkt. Uitgaande van een aantal aannames gedaan door de epidemiologen van het CDC is duidelijk dat de impact bij een dergelijk scenario enorm zal zijn.

Literatuur

a.

b.

1.

Taubenberger JK, Morens DM. 1918 Influenza: the mother of all pandemics. Emerging Infectious Diseases 2006; 12: 15-22 2. Reid AH, Fanning TG, Janczewski TA, Taubenberger JK. Characterization of the 1918 ‘Spanish Flu’ influenza virus neuraminidase gene. PNAS 2000; 97: 6785-6790 3. Taubenberger JK, Reid AH, Lourens LM, Wang R, Jin G, Fanning TG. Characterisation of the 1918 influenza virus polymerase genes. Nature 2005; 437: 795-795. 4. Guan Y, Poon LLM, Ellis TM, Lim W, Lipatow AS et al. H5N1 influenza: a protean pandemic threat. PNAS 2004; 101: 1856-1861. 5. Watts G. The monster at our door: the global threat of avian flu. BMJ 2005; 331: 1275. 6. Nieuwsbrief Influenza Surveillance 2005/06, jaargang 14 nummer 1, 10 januari 2006. 7. Osterholm MT. Preparing for the next pandemic. Foreign Affairs 2005; 84: 24-37. 8. Moscona A. Neuraminidase Inhibitors for Influenza. NEJM 2005; 353: 1363-1373. 9. Bright RA, Medina M-j, Xu XY, et al. Incidence of amantadine resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern. Lancet 2005; 366: 1175-1181. 10. Sheldon T. Bird flu poses no immediate threat to Europe, leading virologist claims. BMJ 2005; 331: 981. 11. Cole A. Experts question wisdom of stockpiling oseltamivir. BMJ 2005; 331: 1041. 12. Parry J. Vaccination poultry against avian flu is contributing to spread. BMJ 2005; 331: 1223.

c.

Figuur 3. (a.) Uitgaande van de data uit figuur 1 en 2 wordt door het softwareprogramma een schatting gegeven van het totaal aantal ziekenhuisopnames (‘total hospital admissions’) en doden (‘total deaths’). Hierbij wordt onderscheid gemaakt in drie scenario’s; het meest waarschijnlijke, minimale en maximale scenario. (b. en c.) Tevens wordt een schatting gemaakt van het aantal opnames (‘admissions’) per week gedurende de 12 wekendurende pandemie.

Figuur 4. Schatting van de gevolgen en benodigdheden uitgaande van het meest waarschijnlijke scenario zoals deze worden gepresenteerd door het softwareprogramma Flusurg2.0. Achtereenvolgens worden de volgende items beschreven: - het aantal nieuwe ziekenhuisopnames per week en per dag – totaal aantal influenzapatiënten in het ziekenhuis en het percentage ziekenhuisbedden dat daarvoor nodig is - totaal aantal influenzapatiënten op de IC en het percentage ten opzichte van het thans beschikbare aantal - totaal aantal beademingsapparaten dat nodig is en het percentage ten opzichte van het thans beschikbare aantal – totaal aantal sterfgevallen ten gevolgen van de pandemie en het aantal sterfgevallen in het ziekenhuis. Hierbij wordt uitgegaan van een gemiddeld verblijf van een patiënt in het ziekenhuis van 5 dagen. Hierdoor is het aantal nieuwe opnames per week hoger dan het totaal aantal influenzapatiënten in het ziekenhuis in diezelfde week.

8

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Originele artikelen

Natuurlijke dood en niet-natuurlijke dood in de zin van de Wet op de Lijkbezorging: gebrek aan kennis bij huisartsen en specialisten L.M. Keeris, aios inwendige geneeskunde / forensisch geneeskundige, N.C.A.M. Lachmann en M. Panchoe, sociaal geneeskundigen* en M.R. Nijziel, internist

Samenvatting Het doel van het onderzoek was het toetsen van de toepassing van de begrippen natuurlijke dood en nietnatuurlijke dood in de zin van de Wet op de Lijkbezorging bij huisartsen, medisch specialisten en sociaal geneeskundigen. 171 artsen kregen 10 casusbeschrijvingen voorgelegd en moesten beoordelen of het een natuurlijke dood of niet-natuurlijke dood betrof. De totale respons was 80%. Huisartsen en medisch specialisten scoren significant slechter dan sociaal geneeskundigen en geven vaker onterecht een verklaring van natuurlijke dood af. Correctie voor leeftijd, geslacht en het jaar van artsexamen heeft hierop geen invloed. Huisartsen met forensisch geneeskundige ervaring scoren niet beter dan huisartsen zonder forensische ervaring. De begrippen natuurlijke dood en niet-natuurlijke dood zijn onvoldoende bekend bij met name huisartsen en medisch specialisten. De resultaten van dit onderzoek geven aanleiding de huidige scholing in de begrippen natuurlijke dood en niet-natuurlijke dood in de medische opleiding essentieel te verbeteren. Inleiding De begrippen natuurlijke dood en niet-natuurlijke dood, zoals beschreven in de Wet op de Lijkbezorging van 1991 hebben betrekking op de oorzaak van de dood1,2. Het zijn termen die alleen hanteerbaar zijn als men ze in het juiste juridische kader plaatst. Medisch gezien is sterven altijd natuurlijk. Juridisch gezien gaat het bij een niet-natuurlijke dood om nietnatuurlijke invloeden die de oorzaak waren van een gevolgenreeks die tot de dood leidde. De begrippen natuurlijke dood en niet-natuurlijke dood zijn niet altijd duidelijk bij de behandelend arts. Het niet goed hanteren van de juiste definities van natuurlijke dood en niet-natuurlijke dood kan leiden tot onduidelijkheden, verwarring en ongewenste (juridische) situaties. Indien een behandelend arts overtuigd is van een natuurlijk overlijden dient deze twee verklaringen van overlijden in te vullen: het A-formulier ten behoeve van de burgerlijke stand en het B-formulier ten behoeve van de registratie van de doodsoorzaak. Beide verklaringen horen bij elkaar en moeten door één en dezelfde persoon worden verstrekt: de arts die de lijkschouw heeft verricht. Vóór het invullen van de over* GGD West-Veluwe/Gelderse Vallei, afdeling algemene gezondheidszorg, Ede Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

lijdensformulieren moet de behandelend arts echter stil staan bij de vraag of het overlijden een natuurlijke dood of een niet-natuurlijke dood betrof3. In geval van twijfel over een natuurlijke dood, of indien er sprake is van een niet-natuurlijke dood, kan de behandelend arts conform de Wet op de Lijkbezorging géén overlijdensformulieren invullen en dient deze ‘onverwijld’ de gemeentelijk lijkschouwer (forensisch geneeskundige) te waarschuwen. De afhandeling berust vervolgens verder bij de gemeentelijk lijkschouwer4. Uit het voorgaande blijkt dat een goede bekendheid met de begrippen natuurlijke dood en niet-natuurlijke dood voor de behandelend arts een vereiste is. Het invullen van het B-formulier is in Nederland meerdere malen onderzocht5-9. Het invullen van het A-formulier heeft veel minder aandacht gekregen. Onze studie tracht inzicht te krijgen in de bekendheid en adequate toepassing van de begrippen natuurlijke dood en nietnatuurlijke dood bij huisartsen, medisch specialisten en sociaal geneeskundigen. Methoden Binnen het werkgebied van één van de auteurs werden alle huisartsen aangeschreven voor deelname aan het onderzoek. In een perifere kliniek binnen het werkgebied van een andere auteur werden alle medisch specialisten aangeschreven. Via een aselecte steekproef uit het Geneeskundig Adresboek werden landelijk sociaal geneeskundigen met forensisch geneeskundige taken aangeschreven. Alle artsen werden schriftelijk benaderd. Drie weken na het versturen van de eerste brief werd een herinneringsbrief verstuurd en na 5 weken werden de non-respondenten telefonisch benaderd. Zij kregen een vragenlijst met algemene vragen betreffende leeftijd, geslacht, jaar van behalen artsexamen en forensisch geneeskundige ervaring of opleiding. Tevens kregen zij een tiental casus voorgelegd. Van iedere casus werd gevraagd aan te geven of het een natuurlijke dood of een nietnatuurlijke dood betrof of dat men het antwoord schuldig moest blijven (‘weet niet’). De tien casusbeschrijvingen zijn gebaseerd op realistische overlijdensgevallen. Drie beschrijvingen zijn overgenomen uit het GHI bulletin betreffende de Wet op de Lijkbezorging1. Zeven casusbeschrijvingen zijn gebaseerd op eigen ervaring van de auteurs of fictief. De informatie in de casusbeschrijvingen voorzag in relevante informatie ter beoordeling van een natuurlijke- of 9

niet-natuurlijke dood. Om te komen tot een ‘gouden standaard’ zijn de casus beoordeeld door drie experts in het veld: prof. dr. B.A.J. Cohen†, hoogleraar forensische geneeskunde, drs. F. Buijze, voormalig voorzitter van het forensisch medisch genootschap en mr. E. Th. Wesselius, officier van justitie. Zij kregen ieder afzonderlijk de casusbeschrijvingen voorgelegd. Als basis voor de juiste antwoorden is de Wet op de Lijkbezorging door hen naar de letter geïnterpreteerd10. Hun antwoorden kwamen geheel overeen. Dit is als gouden standaard beschouwd. De via de vragenlijsten verkregen gegevens werden statistisch geanalyseerd. De uitkomsten werden getoetst op significantie door het vergelijken van 95%betrouwbaarheidsintervallen. Eventuele confounders zijn gecorrigeerd met behulp van directe standaardisatie. Casusbeschrijvingen Casus 1: Een man maakt een wandeling door de natuur. Als donderslag bij heldere hemel begint het te onweren en wordt de man dodelijk getroffen door een bliksemschicht. Casus 2: Mevrouw Jansen valt thuis bij de nachtelijke toiletgang en breekt haar heup. Zij wordt opgenomen en geopereerd. Aanvankelijk herstelt zij goed maar er ontstaan complicaties. Hieraan overlijdt zij zes weken later. Casus 3: Een patiënt, bekend met levercirrose en portale hypertensie bij chronische alcoholabusus, overlijdt door een hypovolemische shock ten gevolge van bloedende oesofagusvarices. Casus 4: Door een storing in een kerncentrale komt er radioactief materiaal vrij. Werknemer Pieterse ontwikkelt hierdoor een beenmergdepressie. Hij krijgt een tonsillitis, wordt septisch en komt te overlijden. Casus 5: Een patiënt met Morbus Crohn ondergaat een X-colon om een vermoedelijke stenose in kaart te brengen. De patiënt raakt in een anafylactische shock en overlijdt. Casus 6: Een vitale oude man valt met de fiets en breekt zijn heup. Hij wordt geopereerd en valt van de ene complicatie in de andere. Hij gaat achteruit en kan niet meer naar huis. In het verpleeghuis overlijdt hij 1 jaar later. Casus 7: Een oudere dame overlijdt door verstikking in een stuk vlees. Zij is bekend met slikklachten die zij heeft overgehouden van een CVA twee jaar eerder. Casus 8: Wegens passageklachten ondergaat een patiënt een slikfoto. Hierbij verslikt hij zich en loopt een aspiratiepneumonie op. Hieraan overlijdt de patiënt. Casus 9: Een jonge vrouw overlijdt door een ruiterembolie bij een trombosebeen. Het betreft een comateuze patiënte, met blanco medische voorgeschiedenis, die zeven dagen eerder is opgenomen met een ernstige intoxicatie. Casus 10: Bij een uitbehandelde patiënt met een gemetastaseerd bronchuscarcinoom wordt wegens progressieve pijn en dyspnoe gestart met een morfinepomp. De pomp wordt op geleide van de pijn- en dyspnoeklachten opgehoogd met de intentie het lijden te bestrijden. Het mogelijk sneller overlijden door de morfinepomp wordt met de familie besproken. Enkele uren na het starten van de morfinepomp overlijdt de patiënt. 10

Alvorens verder te lezen verzoeken wij een ieder voor zichzelf van bovenstaande casusbeschrijvingen aan te geven of het een natuurlijke of een niet-natuurlijke dood betreft. De correcte antwoorden zullen in het navolgende besproken worden. Resultaten Respons Er werden 171 artsen aangeschreven (60 huisartsen, 69 medisch specialisten en 42 sociaal geneeskundigen). In totaal werden 137 vragenlijsten en antwoorden terug ontvangen. Dit is een totale respons van 80 %. De respons van de medisch specialisten bedroeg 58%. Uit de telefonische gesprekken met de nonrespondenten bleek tijdgebrek de reden te zijn om niet mee te doen aan het onderzoek. Met uitzondering van de cardiologen is door alle specialismen gereageerd (tabel 1). De sociaal geneeskundigen waren gemiddeld jonger, recenter afgestudeerd en bijna de helft van hen was vrouw. Forensisch geneeskundige ervaring was vrijwel alleen bij huisartsen en sociaal geneeskundigen aanwezig (tabel 2). Antwoorden op de casus en resultaten beroepsgroepen In de Wet op de Lijkbezorging is een natuurlijke dood ieder overlijden dat het gevolg is van uitsluitend een spontane ziekte en/of ouderdom. Tabel 1. Respons per medisch specialisme (aantallen) specialisme

aangeschreven

respons

anesthesiologie cardiologie chirurgie dermatologie gynaecologie interne geneeskunde kindergeneeskunde klinische geriatrie kno-heelkunde longziekten neurochirurgie neurologie oogheelkunde orthopedie pathologie psychiatrie radiologie reumatologie revalidatiegeneeskunde urologie

4 3 6 3 5 8 4 3 3 2 1 4 3 4 3 4 5 1 1 2

2 0 2 1 4 5 4 2 2 1 1 1 1 4 3 3 1 1 1 1

totaal

69

40

Tabel 2. Respons en kenmerken van de respondenten van de drie beroepsgroepen

respons leeftijd (jaren) geslacht m/v (%) jaren na artsexamen forensische ervaring (%) forensische opleiding (%)

huisartsen

medisch specialisten

sociaal geneeskundigen

57/60 (95%) 44 ± 6 84 / 16 17 ± 7 37 0

40/69 (58%) 47 ± 7 78 / 22 20 ± 8 3 3

40/42 (95%) 40 ± 7 52 / 48 12 ± 7 83 30

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Een niet-natuurlijke dood is ieder overlijden dat (mede) het gevolg is van uitwendig (fysisch of chemisch) geweld, ook wanneer dit niet door menselijk toedoen is veroorzaakt, alsmede overlijden waarbij sprake is van opzet of schuld1,12. Hieronder volgen de beoordelingen per casus. Casus 1: Het betreft een niet-natuurlijke dood door beschadiging of letsel van buitenaf door fysisch geweld (onweer). De meerderheid van zowel huisartsen, medische specialisten als sociaal geneeskundigen heeft deze casus goed beantwoord. Casus 2: Vanwege het mechanische geweld van buitenaf resulterend in een heupfractuur met overlijden ten gevolge van complicaties betreft het een nietnatuurlijke dood. De meerderheid van de huisartsen en medisch specialisten geeft hier onterecht een verklaring van natuurlijke dood af. De sociaal geneeskundigen beoordelen deze casus juist. Casus 3: Overlijden ten gevolge van ziekte veroorzaakt door een chronische intoxicatie (alcohol) wordt niet gezien als chemisch geweld van buitenaf en is volgens de wet een natuurlijke dood. Deze casus is door bijna alle respondenten juist beoordeeld. Casus 4: Het betreft hier zonder twijfel beschadiging van buitenaf door fysisch (nucleair) geweld. Bij complicaties hiervan tot de dood leidend gaat het om een niet-natuurlijke dood. Ook deze casus wordt door een ruime meerderheid van de beroepsgroepen correct beoordeeld. Casus 5: Overlijden door een complicatie bij een juist geïndiceerde en technisch juist uitgevoerde diagnostische ingreep is een natuurlijke dood. Driekwart van de huisartsen en medisch specialisten en de helft van de sociaal geneeskundigen zou hier geen verklaring van natuurlijke dood afgeven. Casus 6: Ook hier gaat het net als in casus 2 om mechanisch geweld van buitenaf resulterend in een heupfractuur waarvan de complicaties, nu een jaar later, leiden tot de dood. Gezien de oorzaak-gevolgrelatie betreft het ook hier een niet-natuurlijke dood. De wet stelt geen maximale termijn tussen de oorzaak, het trauma, en het uiteindelijke gevolg, het overlijden. Vrijwel alle huisartsen en medisch specialisten zouden hier onterecht een verklaring van natuurlijke dood afgeven. Tabel 3. Percentage goede antwoorden per casus per beroepsgroep en gemiddelde percentage goede antwoorden in % (* p <0,05 tussen huisartsen en sociaal geneeskundigen, ** p <0,05 tussen medisch specialisten en sociaal geneeskundigen) casus

huisartsen

medisch specialisten

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

79 26* 98 60* 14* 7* 37 33 42 63

68* 35** 97 83 23 5** 33 30 48 58

95* 65*/** 95 93* 45* 33*/** 53 38 68 73

gemiddeld

46*

48**

66*/**

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

sociaal geneeskundigen

Casus 7: Mechanische obstructie van buitenaf (vlees) resulterend in verstikking betreft een niet-natuurlijke dood. Meer dan de helft van de huisartsen en medisch specialisten zou ook hier onterecht een verklaring van natuurlijke dood afgeven. De sociaal geneeskundigen scoren beter. Casus 8: Evenals in casus 5 gaat het hier om dood door een complicatie bij een juist geïndiceerde en technisch juist uitgevoerde diagnostische ingreep, derhalve een natuurlijke dood. Ongeveer een derde in alle beroepsgroepen beoordeelt dit juist. De meerderheid denkt echter aan een niet-natuurlijke dood. Casus 9: Het betreft een niet-natuurlijke dood door complicaties volgend op chemisch geweld van buiten af (acute intoxicatie). De helft van de huisartsen en medisch specialisten geeft opnieuw onterecht een verklaring van natuurlijke dood af. Ruim tweederde van de sociaal geneeskundigen beoordeelt de casus juist. Casus 10: Palliatieve therapie ter bestrijding van dyspnoe en pijn met mogelijk vervroegd overlijden als bijwerking en niet als beoogd doel is een natuurlijke dood. Deze casus is door een meerderheid van alle beroepsgroepen correct beantwoord. Tabel 3 geeft het percentage goede antwoorden per casus en het gemiddelde percentage goede antwoorden per beroepsgroep. Huisartsen (46% goed) en medisch specialisten (48% goed) scoren significant slechter dan sociaal geneeskundigen (66% goed). Correctie voor leeftijd, geslacht en het jaar van artsexamen heeft hierop geen invloed. Huisartsen met forensisch geneeskundige ervaring scoren niet beter dan huisartsen zonder forensische ervaring. Sociaal geneeskundigen met forensisch geneeskundige ervaring scoren wel veel beter (71% goed) dan sociaal geneeskundigen zonder deze ervaring (39% goed). Discussie Uit het onderzoek blijkt dat de begrippen natuurlijke dood en niet-natuurlijke dood onvoldoende duidelijk zijn bij huisartsen, medisch specialisten en in mindere mate bij sociaal geneeskundigen. Tevens blijken deze begrippen niet voor alle artsen dezelfde betekenis te hebben. Huisartsen en medisch specialisten geven vaak onterecht een verklaring van natuurlijke dood af daar waar raadpleging van een forensisch geneeskundige juist was geweest. Gezien de grootte van het onderzoek en de uitstekende respons zijn de resultaten en bevindingen representatief en indicatief voor de huidige situatie in ons land. Opvallend is dat door huisartsen en medisch specialisten factoren van buitenaf welke tot de dood geleid hebben als natuurlijke dood worden aangemerkt. Zo betreffen casus 2 en 6 sterfgevallen ten gevolge van complicaties van een traumatische collumfractuur. Onderling vergeleken laten beide casussen een significant verschil in beantwoording zien. Overlijden na meer dan 1 jaar wordt nog nauwelijks als een nietnatuurlijke dood gezien. Dit lijkt logisch en menselijkerwijs te verklaren als er sprake is van een spontane val met een collumfractuur als gevolg. De zaak wordt al delicater als de patiënt is aangereden door een auto en een jaar later ten gevolge van de complicaties overlijdt. En het wordt nog gecompliceerder als de betreffende bestuurder van de auto gedronken heeft. 11

Overleg met een forensische geneeskundige kan duidelijkheid scheppen. Overlijden door een complicatie bij een juist geïndiceerde en technisch juist uitgevoerde diagnostische ingreep is een natuurlijke dood. Vaak wordt dit naar blijkt uit de antwoorden op de vragen 5 en 8 als nietnatuurlijke dood afgegeven. Overleg met een forensisch geneeskundige zal na ruggespraak leiden tot het afgeven van een verklaring van natuurlijke dood. Palliatieve sedatie met als doel het lijden te verlichten met mogelijk vervroegd overlijden als bijwerking en niet als beoogd doel wordt gezien als een natuurlijke dood. Er is inmiddels ook jurisprudentie over dit essentiële onderdeel van een (vaak oncologische) behandeling waarin dit standpunt bevestigd wordt13. Het niet goed hanteren van de juiste definities van natuurlijke dood en niet-natuurlijke dood kan leiden tot problemen14. Er blijkt nauwelijks overleg tussen huisartsen en medisch specialisten enerzijds en forensisch geneeskundigen anderzijds. Vaak is de forensisch geneeskundige een onbekende. Het lijkt zinvol dit overleg te structureren en bevorderen. Blijft de vraag of gezien dit onderzoek de Wet op de Lijkbezorging aansluit bij de praktijk. Er wordt geopteerd de wet niet naar de letter maar naar het doel te interpreteren10. Het lijkt echter verstandig als behandelend arts niet op de stoel van de wetgever te gaan zitten. Bij enige twijfel is overleg met de forensisch geneeskundige gewenst. Deze kan na horen van de behandelend arts besluiten alsnog een verklaring van natuurlijke dood af te geven. In de huidige medische opleiding is weinig tot geen aandacht voor het invullen van de overlijdensformulieren15. De resultaten van dit onderzoek geven aanleiding de huidige scholing in de begrippen natuurlijke dood en niet-natuurlijke dood in de medische opleiding essentieel te verbeteren. Hiermee kan bereikt worden dat de begrippen natuurlijke en niet-natuurlijke dood voor iedere arts hetzelfde betekenen. Daardoor kunnen onduidelijkheden, verwarring en ongewenste (juridische) situaties worden voorkomen16.

12

Dankwoord Met dank aan prof. dr. B.A.J. Cohen†, drs. F. Buijze en mr. E. Th. Wesselius voor hun zeer waardevolle inbreng bij de totstandkoming van de ‘gouden standaard’ van de gehanteerde vragenlijst in dit onderzoek. Tevens dank aan mw. dr. W.A.H.J. van Stiphout, sociaal-geneeskundige en epidemiologe, voor haar hulp bij de analyse van de resultaten.

Literatuur 1.

2. 3. 4. 5. 6. 7.

8. 9. 10. 11.

12. 13. 14. 15.

16.

GHI Bulletin. Informatie met betrekking tot de Wet op de Lijkbezorging. Rijswijk: Geneeskundig Hoofdinspecteur van de Volksgezondheid, 1991 Berkemeier BL. De nieuwe Wet op de lijkbezorging. Ned For Tijdschr 1991; 10: 11-13. Gevers JKM. De nieuwe wetgeving inzake lijkbezorging. Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135: 1925-1927. Cremers HTP. Lijkschouw en de gemeentelijk lijkschouwer. MODUS 1993; 2: 26-27. Westendorp RGJ. Leren van de doden. Tijdschr Soc Gezondheidsz 1996; 74: 301-302. Mackenbach JP, Snels lAK, Friden-Kill LM. Diabetes mellitus als doodsoorzaak. Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135: 1492-1496. Broer J, Mackenbach JP, Bijlsma F, Meyboom-de Jong B. Regionale verschillen in aangifte van hartvaatziekten als doodsoorzaak. Tijdschr Soc Gezondheidsz 1996; 74: 312-319. Hoogendoom D. Het formulier voor de verklaring van de doodsoorzaak. Ned Tijdschr Geneeskd 1985; 129: 1429-1432. Bonte JTP, Friden LM, van den Berg JWH. De statistiek van de doodsoorzaken. Ned Tijdschr Geneeskd 1985: 129: 1421-1429. Cremers HTP. Wet op de lijkbezorging veranderd. Over letter en doel van de wet. Medisch Contact 1991; 46: 1263-1264. Daen AG, Daen JA, Burton AH, Dicker RC. Epi Info, Version 5: a word processing, database and statistic program for epidemiology on microcomputers. Stone Mountain, Ga.:USD, 1990. Wesselius ET, Klein Leugemors H. Overlijden door medische ingrepen. Ned For Tijdschr 1986; 5: 9-11. Schuurmans C.S. Gevaarlijk terrein. Grijs gebied tussen euthanasie en palliatieve sedatie minimaliseren. MC 2004; 59: 1787-1790. Melchior M. In de cel wegens verlichten van lijden. MC 2004; 59: 1854-1856. Reijnders UJL, Das C, Soethoudt MBM, Van der Wal G. Artsen herkennen niet-natuurlijke dood onvoldoende. MC 1999; 54: 1704-1707. Das C, Van der Wal G. Onduidelijke rol van de gemeentelijk lijkschouwer en de behandelend arts bij natuurlijk en niet-natuurlijk overlijden in Nederland. Ned Tijdschr Geneesknd 2001; 145: 1810-1814.

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Over de grenzen van levensvatbaarheid dr. M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog

Inleiding Recent is in Nederland de discussie over het wel of niet behandelen van zeer zieke en zeer immature pasgeborenen opnieuw opgelaaid1. In dit artikel zal besproken worden wat de te verwachten prognose is bij kinderen die worden geboren na een zeer korte zwangerschapsduur en hoe artsen en ouders tot een afweging kunnen komen om wel of niet te gaan behandelen. Er wordt niet ingegaan op de prognose van kinderen met ernstige aangeboren afwijkingen. Historie Zuigelingensterfte, de sterfte in het eerste levensjaar per 1000 levendgeborenen, is een belangrijke indicator van de volksgezondheid. Tot ver in de 19e eeuw stierf 20% van de kinderen voor hun eerste verjaardag. In de 20e eeuw daalde deze sterk door betere socio-economische voorzieningen, kleinere gezinnen, betere hygiëne, vaccinaties en de ontwikkeling van antibiotica (figuur 1)2. De daling door de betere socio-economische omstandigheden staat bekend als de grote epidemiologische transitie, de daling door gericht medisch ingrijpen als de kleine epidemiologische transitie3. De neonatale sterfte, de sterfte in de eerste 28 levensdagen, bleef lang hoog, vooral door sterfte ten gevolge van vroeggeboorte en aangeboren afwijkingen. Pas toen technische vooruitgang intubatie en beademing mogelijk maakte begon ook de sterfte door vroeggeboorte te dalen. Ontwikkelingen in de kinderchirurgie hebben er voor gezorgd dat recent tenslotte ook de overleving van kinderen met aangeboren afwijkingen spectaculair is gestegen. 180

De ontwikkeling van beademingsapparaten werd gestimuleerd door een aantal grote poliomyelitisepidemieën in de jaren vijftig. Deze kinderen met polio werden beademd met negatieve druk, met de zogenaamde ijzeren long (figuur 2)4. Langdurige intubatie en beademing werden pas mogelijk toen de rubber tubes werden vervangen door kunststof tubes en speciale beademingsapparaten voor kleine kinderen beschikbaar kwamen. Een van de eerste beademingsapparaten in Nederland was de Amsterdam Infant Ventilator, ontwikkeld door de anesthesist Keuskamp en aanvankelijk gebouwd voor kleine proefdieren5. In Amsterdam werden hiermee in 1965 de eerste te vroeg geboren kinderen met respiratoir distress syndroom (RDS) beademd, maar omdat deze allemaal overleden, werden in 1966 geen kinderen beademd; in 1967 werd, nu met meer succes, opnieuw begonnen. Omdat deze behandeling alleen in de academische ziekenhuizen werd uitgevoerd ontstond, als vanzelf, een regionalisatie van de neonatale zorg. De sterfte van te vroeg geboren kinderen bleef hoog, vooral door RDS, dat wordt veroorzaakt door een tekort aan surfactant. Bij kinderen die wegens RDS moesten worden beademd was de overleving in 19671976 onder de 1000 gram 0%, bij een geboortegewicht van 1000-2500 gram 35% en ≥ 2500 gram 36%6. Pas na de komst, rond 1990, van kunstmatig

per 1000

160 140 120 100 80 60 40 20 0 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Zuigelingen Neonataal

Foetaal (28+) Perinataal (28+)

Figuur 1. Zuigelingensterfte, neonatale sterfte en perinatale sterfte per 1000 geborenen, 1900-2002. Bron: Garssen J, van der Meulen A. Ontwikkelingen rond de perinatale sterfte. In: CBS: Bevolkingstrends. Statistisch kwartaalblad over de demografie van Nederland. 2004, Jaargang 52 - 3e kwartaal 2004: 15-31. Heerlen/ Voorburg: CBS 2004. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Figuur 2. Foto uit 1938 van vier kinderen met poliomyelitis anterior acuta, beademd met negatieve druk in een ‘ijzeren long’. Bron: Rosen FS. N Engl J Med 2004; 351: 1481-1483.

13

surfactant, gewonnen uit varkens- of runderlong, was ook dit ziektebeeld goed te behandelen. In een aantal gerandomiseerde klinische trials bleek de sterfte bij gebruik van surfactant te dalen van 21% naar 14%, een daling van 33%7. Uit een vergelijking tussen Nederlandse gegevens van 1983, vóór het gebruik van surfactant en 1993, na introductie van het gebruik van surfactant, blijkt dat de sterfte in die tien jaar in vrijwel elke zwangerschapsweek met 40% is gedaald8. Beschikbare data Door de sterke daling van de sterfte kunnen kinderen na een steeds kortere zwangerschapsduur in leven worden gehouden. Bij welke zwangerschapsduur ligt nu de grens van de levensvatbaarheid? De meeste studies publiceren uitkomsten van geselecteerde populaties, meestal de patiënten die op een NICU zijn opgenomen. Aangezien de meerderheid van de patiënten overlijdt vlak voor, tijdens of kort na de geboorte geven deze getallen een veel te optimistisch beeld. Recent zijn enkele grotere studies uitgevoerd, die uitgaan van alle levend- en doodgeboren kinderen. Dit zijn de EPIcure studie uit het Verenigd Koninkrijk en Ierland9-12, de EPIbel studie uit België13, de EPIpage studie uit Frankrijk14 en de Mosaic studie uit acht Europese regio’s15. Uit de geaccumuleerde data van de eerste drie studies blijkt dat de overleving bij 22 weken incidenteel is, bij 23 weken 3%, bij 24 weken 14%, bij 25 weken 29% en bij 26 weken 56% van de levend- en doodgeboren kinderen; berekend op het aantal op een NICU opgenomen kinderen zijn de overlevingspercentages respectievelijk 17%, 35%, 55% en 74% (tabel 1). De overleving langer dan 28 dagen na een zwangerschapsduur van 25 weken was in 2001 in Nederland 24% (figuur 3)16. Uit de Mosaic studie blijkt dat in diverse regio’s in Europa, waarvan bekend is dat daar een zeer actief perinataal beleid wordt gevoerd, de overleving 10% is bij 22 en 23 weken, 30-40% bij 24 weken en 50% bij 25 weken. Naar aanleiding van deze gegevens is in Nederland de discussie over het wel of niet behandelen van deze zeer jonge kinderen onlangs weer opgelaaid. Van Goudoever wees in zijn inaugurele rede in Rotterdam erop dat de prognose niet alleen afhangt van de zwangerschapsduur, maar ook van andere factoren zoals geboortegewicht, geslacht, beleid voor de geboorte, conditie bij de geboorte en het al of niet ontstaan van intracraniële bloedingen en hypoxisch-ischemische schade van de hersenen na de geboorte17. Dit heeft ertoe geleid dat in november 2005 door de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en een werkgroep van de

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie een gewijzigd protocol is opgesteld (tabel 2)18. De veranderingen hierin zijn dat verwijzen naar een centrum niet meer optioneel is bij een dreigende geboorte bij 24 weken maar geïndiceerd, dat bij 25 weken de pasgeborene wordt behandeld tenzij hij in slechte conditie is (dit was in het vorig protocol niet behandelen tenzij de patiënt in een heel goede conditie was) en dat ook bij 26 weken bij de geboorte kan worden afgezien van behandeling wanneer de prognose zeer slecht is (dit was: altijd behandelen). Het protocol is dus vooral gewijzigd omdat de overleving in de ons omringende landen van kinderen geboren na een zwangerschapsduur van 24-25 weken hoger is dan in Nederland en niet omdat aangetoond zou zijn dat de prognose wat betreft het aantal handicaps op langere termijn voor kinderen geboren na een zeer korte zwangerschapsduur zou zijn verbeterd. Korte- termijngevolgen De korte-termijngevolgen voor kinderen geboren na een zwangerschapsduur van 24-25 weken worden gekenmerkt door een langdurige opname op de neonatale intensive care. Op de neonatale IC van het Máxima Medisch Centrum werden in 1997-2004 42 kinderen opgenomen na een zwangerschapsduur van ≤25 weken. De sterfte was 40%, de mediane opname duur van de patiënten die in leven bleven 42 dagen (spreiding 9-64) en de mediane beademingsduur 17 dagen (range 0-32). Van de 25 overlevende kinderen maakte tijdens opname 44% een sepsis door, had 48% een maand na de geboorte bronchopulmonale dysplasie (BPD) en werd tijdens de opname bij 32% prematurenretinopathie (ROP) vastgesteld. Zesendertig procent had een intracraniële bloeding graad 1 of 2, waarvan wordt aangenomen dat deze het risico op ontwikkelingsstoornissen niet verder verhoogt. Opvallend was dat bij de overlevenden geen graad 3 en 4 bloedingen, die wel gepaard gaan met ontwikkelingsstoornissen, werden gezien. De kinderen met deze ernstiger bloedingen overleden, gedeeltelijk omdat op grond van deze bloedingen de behandeling werd gestaakt, gedeeltelijk omdat deze bloedingen rechtstreeks de oorzaak van overlijden waren.

Tabel 1. Geaccumuleerde data van drie prospectieve cohort studies, EPIcure (Verenigd Koninkrijk en Ierland), EPIbel (België) en EPIpage (Frankrijk). *De data van 26 weken zijn alleen afkomstig uit Epibel en Epipage Zwangerschapsduur Levend- en doodgeboren Levend geboren Opname NICU Levend ontslagen Levend ontslagen % geboorte Levend ontslagen % opname

14

23 wk

24 wk

977 289 150 26 3% 17%

949 489 379 132 14% 35%

25 wk 26 wk* 1033 633 541 295 29% 55%

478 305 286 194 41% 68%

Figuur 3. Aantal (de getallen weergegeven in de kolommen) en percentages doodgeboren, na de geboorte overleden en in leven gebleven (gedurende minstens 28 dagen) kinderen, levend- en doodgeboren in 2001 in Nederland na een zwangerschapsduur van respectievelijk 22-23, 24, 25 en 26-27 weken. Bron: Stichting Perinatale Registratie Nederland. Perinatale zorg in Nederland 2001. Bilthoven 2005. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Van de 811 opgenomen kinderen in de EPIcure studie werden 314 (39%) levend ontslagen. Van hen overleden 6 kinderen alsnog in de eerste 30 levensmaanden. Van de levend ontslagen kinderen had op de à terme datum 14,1% cysten in het parenchym, 3,4% een hydrocephalus, 14,6% ROP waarvoor behandeling nodig was en 50% een zodanige BPD dat ze afhankelijk waren van extra zuurstof. Vijfenveertig procent had deze markers ernstige morbiditeit in enkelvoud, 15% in tweevoud en 2% in drievoud. Lange-termijngevolgen Op de leeftijd van 30 maanden was in de EPIcure studie het gemiddelde gewicht 1,19 standaarddeviatie (SD)(p=0,42), de gemiddelde lengte 0,70 SD (p=0,11) en de gemiddelde schedelomtrek 1,40 SD (p=0,03) te laag. Vergeleken met de à terme leeftijd toonde het gewicht wel inhaalgroei, maar was de SD van de schedelomtrek verder gedaald. De ouders van 33% van de kinderen rapporteerden voedingsproblemen. Bij onderzoek van de psychomotore ontwikkeling toonde 19% een cerebrale parese (CP). Ernstige motorische stoornissen in een of meerdere functionele domeinen (niet kunnen lopen, zitten, handen gebruiken of het hoofd rechtop houden) kwam voor bij 10% van de kinderen. Deze kinderen hadden daarbij ook een CP. Risicofactoren voor het optreden van een CP waren: mannelijk geslacht, geboorte buiten een cen-

trum en transport direct na de geboorte, afwijkende echobevindingen van de hersenen bij ontslag en langer dan een week steroïden. Risicofactoren voor het optreden van ernstige motorische stoornissen waren: transport na de geboorte, longbloeding, steroïden en een ernstige afwijking op de echo van de hersenen. Op de leeftijd van 6 jaar had 49% van de jongens en 32% van de meisjes een verstandelijke ontwikkelingsscore die 2 SD lager was dan het gemiddelde. Tweeëntwintig procent had een ernstige, 24% een matig ernstige en 34% een milde handicap. Omdat de milde handicaps vaak multipel voorkomen en niet worden gecompenseerd door betere prestaties in andere domeinen heeft een groot deel van deze kinderen (50%) ernstige schoolproblemen19. Gebruik voor artsen en aanstaande ouders Naarmate de prognose minder gunstig is, is des te belangrijker dat de beslissing om wel of niet te behandelen in goed overleg tussen ouders en behandelaars wordt genomen. In tabel 3 is geschematiseerd samengevat wat een zwangere die bevalt bij 24-25 weken kan verwachten: Het aantal te behandelen (number to treat, NTT) kinderen om één kind zonder handicap te krijgen is 20, waarbij 2 kinderen worden geschaad als we handicap wel en overlijden niet als schade beschouwen en een lichte handicap als neutraal beschouwen. Voor ouders sluit een andere voorstelling

Tabel 2. Nederlands beleid bij extreme vroeggeboorte, november 200518. De cursieve tekst is in 2005 veranderd. Zwangerschapsduur

Antepartum verwijzing

Antenale steroïden

Sectio caesarea

Neonatale behandeling verloskamer

<240/7 wk

Neen

Neen

Alleen op maternale indicatie

Palliatieve zorg

240/7 - 246/7 wk

Ja

Overwegen

Alleen op maternale indicatie

Paliatieve zorg, tenzij

250/7 - 256/7 wk

Ja

Ja

Zelden op foetale indicatie

Ja, tenzij

Ja

Ja

Ja, tenzij

Ja, tenzij

≥260/7

wk

Tabel 3. Geaccumuleerde en geschematiseerde data over mortaliteit van kinderen geboren na een zwangerschapsduur van 24 en 25 weken afkomstig van drie prospectieve studies uit het Verenigd Koninkrijk en Ierland (EPIcure), België (EPIbel) en Frankrijk (Epipage). De gegevens over de ontwikkeling van handicaps zijn afkomstig van de EPIcure studie en gecorrigeerd voor het percentage ‘lost to follow-up’.

Levend-en doodgeboren

24 wk

25 wk

24+ 25 wk NTT

100%

100%

100%

Levend geboren

52%

61%

57%

Opname NICU

40%

52%

46%

10

Levend ontslagen % geboorte

14%

29%

22%

5

Levend ontslagen % opname

35%

Follow- up

73

Ernstige en matig ernstige handicap % ontslagen % geboorte

37 51% 8%

58 40% 11%

95

Milde handicap % ontslagen % geboorte

26 36% 6%

51 35% 10%

77

Geen handicap (% opname) % opname % geboorte

10 14% 2%

35 24% 7%

45

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

55% 144

20

46% 217

10%

7%

4%

2

2

1

Tabel 4. Definities van handicap op de leeftijd van 6 jaar bij kinderen geboren na 23-25 weken12. Ernstige handicaps: afhankelijk van verzorgers Spastisch, waardoor niet kunnen lopen, zitten, handen gebruiken, geen hoofdbalans. IQ < - 3sd. Blind Doof Niet kunnen communiceren via praten. Matig ernstige handicaps: waarschijnlijk wel zelfstandig in de maatschappij functionerend Spastisch, maar wel (moeilijk) kunnen lopen. Spastisch, maar wel handen kunnen gebruiken. IQ tussen -3 SD en -2 SD Horen met gehoorapparaat Slecht kunnen zien; geen volledige correctie met bril. Spraaktaal niet op niveau voor de leeftijd, wel communicatie mogelijk Epilepsie Hydrocephalus met drain Milde handicap: minimale beperking van functioneren in de maatschappij Neurologische afwijking, maar geen beperking van de sociale functie IQ tussen -1SD en -1 SD Gehoorstoornis, geen gehoorapparaat nodig Bril nodig Scheelzien

15

misschien beter aan bij ons binair denken20. Met een actief beleid hebben de ouders een kans van 1/2 dat hun kind levend op een NICU wordt opgenomen. Het heeft vervolgens weer en kans van 1/2 dat het levend wordt ontslagen (samen dus 1/2 x 1/2 = 1/4). Als het blijft leven heeft het een kans van 1/5 dat het géén handicap krijgt, een kans van 2/5 dat het een lichte handicap krijgt en een kans van 2/5 dat het een zeer ernstige of matig ernstige handicap krijgt. Wat ‘handicap’ in medische zin betekent kan aan de ouders worden uitgelegd aan de hand van de definities uit tabel 4. Hierin wordt zowel gebruik gemaakt van de oude WHO definities die waren gebaseerd op functie (‘wat kan de patiënt wel en wat niet’) als op de nieuwe WHO definities die zijn gebaseerd op ‘participatie’ in de maatschappij. Aan de ouders zelf is de zware taak om te bepalen wat handicap voor hen en hun gezin betekent en welke consequenties zij daar aan willen verbinden. Het antwoord op de vraag wie uiteindelijk beslist is niet zo gemakkelijk te geven als het lijkt. Volgens de WGBO geeft de patiënt wel of niet toestemming voor zijn behandeling. Bij minderjarigen en wilsonbekwame mensen komt, binnen bepaalde beperkingen, deze rol toe aan de wettelijke vertegenwoordiger. In de praktijk blijkt het advies van de arts vaak doorslaggevend. In een vergelijkend onderzoek in zeven Europese landen (Engeland, Zweden, Nederland, Frankrijk, Duitsland, Spanje en Italië) bleek dat de directe betrokkenheid van de ouders in het nemen van deze beslissingen varieerde van 89% in Engeland tot 19% in Italië (Nederland 50%). Alleen in 11% van de Engelse NICU’s waren de ouders volledig verantwoordelijk voor de beslissingen21. Het beslissingsproces zal in meerdere stappen verlopen. De eerste stap gaat over wel of niet in leven blijven. De tweede stap gaat over de kans op handicap, gegeven het feit dat hun kind in leven blijft. De meeste ouders zullen gaan rekenen met de kansen op ernstige, lichte of geen handicap van 2:2:1. Een in de literatuur niet verder besproken probleem is dat niet alleen de kansen op overleving, maar ook de kansen op handicap afhankelijk zijn van het obstetrische beleid voor en tijdens de geboorte (afwachtend of actief) en de beslissingen in de verloskamer om wel of niet (langdurig) te reanimeren. De weinige beschikbare data wijzen erop dat bij toenemen van de intensiteit van het obstetrisch handelen op de grenzen van het leven de sterfte daalt en de incidentie van handicaps stijgt22-28. Ongeacht de keuze van de ouders houdt de maatschappij de verplichting haar uiterste best te doen deze kinderen ook daadwerkelijk te laten participeren.

4. 5. 6.

7.

8.

9. 10.

11.

12. 13. 14. 15.

16. 17. 18. 19. 20. 21.

22. 23.

24. 25.

Literatuur 1. 2.

3.

16

Walther FJ. Withholding treatment, withdrawing treatment, and palliative care in the neonatal intensive care unit. Early Hum Dev 2005; 81: 965-972. Garssen J, van der Meulen A. Ontwikkelingen rond de perinatale sterfte. In: CBS: Bevolkingstrends. Statistisch kwartaalblad over de demografie van Nederland. 2004, Jaargang 52 - 3e kwartaal 2004: 15-31. Heerlen/Voorburg: CBS 2004. Van der Veen WJ. De kleine epidemiologische transitie: verdere daling van de zuigelingensterfte door medische interventie rond zwangerschap en bevalling, maar geen daling van handicaps op de kinderleeftijd. Ned Tijdschr Geneesk 2003; 147: 378-381.

26.

27. 28.

Rosen FS. Isolation of poliovirus--John Enders and the Nobel Prize. N Engl J Med 2004; 351: 1481-1483. Keuskamp DH. [Intermittent pressure respiration in small children and infants with a modified Ayres built-in-T device.] Anaesthesist 1963; 12: 7-12. De Kleine MJK, Peters GJM, Deen L, Koppe JG. Behandelingsresultaten bij 951 pasgeborenen met IRDS, speciaal met betrekking tot kunstmatige beademing in de periode 1967 t/m 1981. Tijdschr Kindergeneesk 1984; 52: 71-81. Soll RF. Synthetic surfactant for respiratory distress syndrome in preterm infants (Cochrane Review). The Cochrane Database Syst Rev 2005 Issue 4. http://www.cochrane.org/reviews/en/ab001149. html. De Kleine MJK, den Ouden AL, Kollée LAA, Ilsen A, van Wassenaer AG, Brand R, Verloove-Vanhorick SP. Lower mortality but higher neonatal morbidity over a decade in very preterm infants. Paediatric and Perinatal Epidemiology 2006. submitted Wood NS, Marlow N, Costeloe K, Gibson AT Wilkinson AR. Neurological and developmental disability after extremely preterm birth. N Engl J Med 2000; 343: 378-384. Wood NS, Costeloe K, Gibson AT, Hennessy EM, Marlow N, Wilkinson AR, EPIcure study group. The EPIcure study: growthy and associated problems in children born at 25 weeks of gestational age or less. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003; 88: F492-500. Wood NS, Costeloe K, Gibson AT, Marlow N, Wilkinson AR, EPIcure study group. The EPIcure study: associations and antecedents of neurological and developmental disability at 30 monts of age following extremely preterm birth. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90: F134-140. Marlow N, Wolke D, Bracewell MA, Samara M. Neurologic and developmental disability at six years of age after extremely preterm birth. N Engl J Med 2005; 352: 9 19. Vanhaesebrouck P, Allegaert K, Bottu j, Debauche C, et al. The EPIbel study: Outcomes to discharge from hospital for extremely preterm infants in Belgium. Pediatrics 2004; 114: 663-675. Larroque B, Kaminski M, Dehan M, Andre M, et al. Survival of very preterm infants: Epipage, a population based cohort study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; 89: F139-144. Zeitlin J, Papiernik E, Breart G, Draper E, Kollee L; MOSAIC Research Group. Presentation of the European project models of organising access to intensive care for very preterm births in Europe (MOSAIC) using European diversity to explore models for the care of very preterm babies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 118: 272-274. Stichting Perinatale Registratie Nederland. Perinatale zorg in Nederland 2001. Bilthoven 2005. Van Goudoever JB. Te klein om te kiezen. Inaugurele rede. Erasmus MC 2005. NVK. htpp://www.nvk.pedianet.nl. De Kleine MJK. Follow up assessment of very preterm infants at five years of age. Thesis. Leiden University. Veldhoven: Verhagen 2005. Tijmstra TJ, Bajema C. 'Je zult die ene maar zijn'; risicobeleving en keuzegedrag rond medische technologie. Ned Tijdschr Geneesk 1990; 134;1884-5. Cuttini M, Rebagliato M, Bortoli M, Hansen G, de Leeuw R et al. Parental visiting, communication, and participation in ethical decisions: a comparison of neonatal unit policies in Europe. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 81: F84–F91. Blair E. Trends in cerebral palsy. Indian J Pediatr. 2001; 68: 433438. Hagberg B, Hagberg G, Beckung E, Uvebrant P. Changing panorama of cerebral palsy in Sweden. VIII. Prevalence and origin in the birth year period 1991-94. Acta Paediatr 2001; 90: 271-277. Wichers MJ, van der Schouw YT, Moons KG, Stam HJ, van Nieuwenhuizen O. Prevalence of cerebral palsy in The Netherlands (1977-1988). Eur J Epidemiol 2001; 17: 527-532. Pharoah PO, Platt MJ, Cooke T. The changing epidemiology of cerebral palsy. Arch Dis Child Fetal Neonat Ed 1996; 75: F16973. Paneth N, Kiely JL, Stein Z, Susser M. Cerebral palsy and newborn care. III: Estimated prevalence rates of cerebral palsy under differing rates of mortality and impairment of low-birthweight infants. Dev Med Child Neurol 1981; 23: 801-806. Stanley FJ. Cerebral palsy trends. Implications for perinatal care. Acta Ob Gynecol Scand 1994; 73: 5-9. De Kleine MJK, den Ouden AL, Kollée LAA, van Baar AL, Nijhuis-van der Sanden MWG, Ilsen A, Brand R, Verloove-Vanhorick SP. Outcome of perinatal care for very preterm infants at five years of age; a comparison between 1983 and 1993. Paediatric and Perinatal Epidemiology 2006. submitted. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Testevaluatie-onderzoek in de voortplantingsgeneeskunde: gebruik van STARD (standards for the reporting of diagnostic accuracy) S.F.P.J. Coppus, anios gynaecologie*/**, prof. dr. F. van der Veen, gynaecoloog***, prof. dr. P.M.M. Bossuyt, epidemioloog** en dr. B.W.J. Mol, gynaecoloog, epidemioloog*/***

Inleiding Diagnostiek is volop in beweging: nieuwe testen worden geïntroduceerd en bestaande testen worden voortdurend aangepast en verbeterd. Evaluatie van de diagnostische accuratesse van deze testen in het aantonen dan wel uitsluiten van ziekte is daarom van groot belang, omdat op basis van deze resultaten een beslissing genomen kan worden welke testen zinvol zijn om uit te voeren en welke niet. Een probleem bij diagnostisch evaluatieonderzoek is dat methodologische richtlijnen voor het verrichten van dergelijk onderzoek langzamer tot stand zijn gekomen dan die voor evaluatie van therapeutische interventies. Dit komt mede door het feit dat diagnostisch evaluatieonderzoek minder rechttoe rechtaan is dan therapeutisch onderzoek, waar onderzoek door middel van gerandomiseerde, gecontroleerde studies de standaardmethode voor het evalueren van effectiviteit geworden is. In de laatste tien jaar is echter meer empirisch bewijs beschikbaar gekomen dat laat zien dat specifieke studiekenmerken van diagnostische studies geassocieerd zijn met bias. En die bias leidt tot een verminderde toepasbaarheid van de studieresultaten in de dagelijkse praktijk. Er zijn verschillende bedreigingen voor de interne en externe validiteit van diagnostisch evaluatieonderzoek. Een onderzoek naar diagnostische artikelen gepubliceerd in vier grote medische tijdschriften tussen 1978 en 1993 liet zien dat de methodologische kwaliteit van dergelijk onderzoek matig was. Informatie over essentiële onderdelen wat betreft de opzet, uitvoering en analyse van deze studies werd vaak niet voldoende gerapporteerd1. In 1999 lieten Lijmer en collegae zien dat veel diagnostische accuratessestudies methodologische tekortkomingen bevatten, die leidden tot een overschatting van de accuratesse van de diagnostische test2. Daarnaast kunnen veel onderdelen in opzet en uitvoering van dergelijke studies tot bias en variatie leiden. De best gedocumenteerde effecten zijn gevonden voor demografische karakteristieken, ziekteprevalentie en ziekte-ernst, partiële verificatiebias, blindering, en waarnemer- en testvariatie en -reproduceerbaarheid3. * Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven ** Klinische Epidemiologie en Biostatistiek, Academisch Medisch Centrum Amsterdam *** Center for Reproductive Medicine, Academisch Medisch Centrum Amsterdam Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

In de voortplantingsgeneeskunde worden testen uitgevoerd met als doel het aantonen of uitsluiten van ziekte, zoals bijvoorbeeld tubapathologie of endometriose, of met het doel een bepaalde klinische uitkomst als ovariële respons of zwangerschap te voorspellen. In het diagnostische accuratessedesign in engere zin wordt een test die potentieel beter is dan de referentiestandaard vergeleken met deze referentiestandaard wat betreft zijn prestatie om de aan- of afwezigheid van ziekte aan te tonen. Deze vergelijking gebeurt mede in de zin van minder bijwerkingen, minder kosten of minder belasting voor de patiënt. In predictieve studies worden testresultaten gecombineerd met een klinisch relevante uitkomstmaat en worden parameters berekend ten aanzien van het predictieve vermogen van de test. Bij gebruik van een test in een prognostische setting kunnen de data ook in een 2x2 tabel geplaatst worden. Hieruit kunnen dan accuratesseparameters zoals sensitiviteit, specificiteit, likelyhood-ratio’s, oppervlak onder de receiver operating characteristic (ROC) curve, diagnostische oddsratio’s en voorspellende waarden worden berekend. In een dergelijke situatie is het beter te spreken van prognostische accuratesse in plaats van diagnostische accuratesse, omdat op het moment van testen de ziekte nog niet aanwezig is, maar de uitkomst nog moet worden geobserveerd. Om de resultaten van diagnostisch evaluatieonderzoek goed te kunnen interpreteren moeten de opzet, uitvoering en data-analyse helder zijn beschreven, zodat de lezer de interne validiteit en de generaliseerbaarheid van de resultaten kan beoordelen. Dit kan alleen als een manuscript deze zaken duidelijk en helder formuleert. In de laatste jaren zijn hiervoor op andere onderzoeksterreinen al richtlijnen voor gepubliceerd. Voor gerandomiseerde studies is in 1996 het CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) gepubliceerd4 en in gereviseerde vorm in 2001 nogmaals verschenen. Voor meta-analyses zijn QUOROM (Quality of Reporting of Meta-analysis) en MOOSE (Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology) beschikbaar6-7. Voor diagnostisch evaluatieonderzoek is door een groep van internationale wetenschappers en uitgevers het STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy) -initiatief ontwikkeld met als doel de kwaliteit van rapportage van diagnostisch evaluatieonderzoek te verbeteren. STARD bevat een checklist met 25 items en een prototypisch stroomdiagram dat lezers 17

in staat stelt om het potentieel aan bias en de generaliseerbaarheid van de gerapporteerde studie te beoordelen. In januari 2003 werden de STARD-criteria voor het eerst simultaan in acht medische tijdschriften gepubliceerd (American Journal of Clinical Pathology, Annals of Internal Medicine, British Medical Journal, Clinical Chemistry, Clinical Biochemistry, Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, The Lancet and Radiology) samen met een begeleidend artikel in Clinical Chemistry dat uitleg bevatte over de betreffende items en de achterliggende rationale. Sindsdien is het gepubliceerd in verschillende andere tijdschriften en het gebruik ervan aangemoedigd door onder andere American Radiology, Britisch Journal of Obstetrics and Gynaecology, Clinical Radiology, Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, Gynecologic Oncology, JAMA, Annals of Clinical Microbiology10-15. Het is onbekend hoe auteurs van diagnostisch en prognostisch evaluatieonderzoek in de voortplantingsgeneeskunde zich houden aan de STARD-criteria en of de invoering ervan in ons vakgebied heeft geleid tot een verbetering van de kwaliteit van rapportage. Daarom verrichtten wij een systematische literatuurstudie waarin de kwaliteit van rapportage van dergelijke studies gepubliceerd in 1999 en 2004 in Fertility and Sterility en Human Reproduction werd beoordeeld.

sche accuratesse’. Een getrainde reviewer beoordeelde alle artikelen, waarvan een tweede reviewer een onafhankelijke steekproef van twintig procent scoorde om accuratesse van de beoordeling te waarborgen. De 25 items van STARD kunnen worden onderverdeeld in items betreffende formulering van de onderzoeksvraag, geïncludeerde patiënten, testmethoden, referentiestandaard, statistische methoden en de rapportage van resultaten en conclusies (tabel 1). Voor elk item van STARD werd het totaal aantal artikelen dat alle criteria van een bepaald item rapporteerde opgeteld. Aan ieder item werd een gelijk gewicht toebedeeld. Het totaal aantal gerapporteerde STARDitems werd berekend door het aantal gerapporteerde items bij elkaar op te tellen (0-25 punten mogelijk). Een hoger aantal betekent dus een betere kwaliteit van rapportage en visa versa. Zes items werden onderverdeeld in zowel de index- als referentietest. Derhalve werd een onderscheid tussen deze categorieën gemaakt en voor adequate rapportage van beiden werd een half punt toegekend. Het gemiddelde, de spreiding, en de standaarddeviatie van het totale aantal gerapporteerde STARD-items werd berekend. Met een ongepaarde tweezijdige t-test voor onafhankelijke steekproeven werd getest voor een significante verbetering van rapportage, waarbij een p<0,05 als significant werd gezien.

Materialen en methoden Wij verrichtten een systematische literatuurstudie in alle edities van Fertility and Sterility en Human Reproduction gepubliceerd in 1999 en 2004 naar studies die rapporteerden over diagnostische of prognostische testevaluatie. In Pubmed werd geselecteerd op tijdschrift en op publicatiejaar. Deze search werd vervolgens teruggebracht tot menselijk onderzoek en artikelen met een beschikbare samenvatting. Hierna werden alle gerandomiseerde klinische studies, metaanalyses, brieven, redactionele commentaren, richtlijnen en reviews geëxcludeerd met de ‘search limit options’ van Pubmed. Hierna werden alle overgebleven artikelen gescreend voor inclusie aan de hand van titel en samenvatting. Uiteindelijk werden alleen studies geïncludeerd die rapporteerden over primair diagnostisch of prognostisch evaluatieonderzoek. Diagnostische accuratesse studies werden gedefinieerd als studies waarin de performance van een test in het aantonen dan wel uitsluiten van ziekte werd vergeleken met een referentietest. Prognostische accuratesse studies werden gedefinieerd als studies waarin een test werd verricht om een uitkomst in kunstmatige voortplanting (zoals het ovarieel hyperstimulatie syndroom, ovariële respons of zwangerschap) te voorspellen. Alle studies werden beoordeeld op hun kwaliteit van rapportage volgens de STARD-criteria. Een gestandaardiseerd scoringsformulier werd gebruikt dat was ontwikkeld bij de afdeling Klinische Epidemiologie en Biostatistiek in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam voor gebruik in een systematisch onderzoek naar de kwaliteit van rapportage van diagnostische accuratessestudies in de grote klinische tijdschriften16. Voor het doel van onze studie werden de woorden ‘diagnostische accuratesse’ breder toegepast en derhalve gelezen als ‘diagnostische/prognosti-

Resultaten In totaal werden 2.127 artikelen in 1999 en 2004 gepubliceerd in bovengenoemde bladen. Na beperken van het aantal ‘hits’ zoals beschreven in de methodesectie, werden de resterende 1.457 artikelen beoordeeld voor inclusie. Hiervan waren 51 studies (3,5%) prognostisch of diagnostisch evaluatieonderzoek17-67. Achtentwintig studies verschenen in Fertility and Sterility en drieëntwintig in Human Reproduction. In 1999 verschenen 24 studies en bedroeg het gemiddelde aantal gerapporteerde items 12,1 (SD 3,3), range 6,5-20. In 2004 waren deze waarden 12,4 (SD 3,2) met een range van 7-17,5 (figuur 1). Het gemiddelde

18

Figuur 1. Mediaan, interkwartielen en de spreiding van accuraat gerapporteerde STARD-items in 1999 en 2004. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Tabel 1. Rapportage van STARD-items in 51 publicaties van diagnostisch en prognostisch evaluatieonderzoek, gepubliceerd in 1999 en 2004. Categorie en Itemnummer Titel/samenvatting 1. Maak het artikel herkenbaar als een verslag van een onderzoek naar diagnostische accuratesse (gebruik bij voorkeur de MESH-term ‘sensitiviteit en specificiteit’) Inleiding 2. Omschrijf het doel van het onderzoek en benoem de onderzoeksvragen, zoals het bepalen van de diagnostische accuratesse of het vergelijken van de diagnostische accuratesse tussen tests of tussen groepen patiënten Methode 3. Beschrijf de onderzoeksgroep: geef de in- en exclusiecriteria, en locatie waar de gegevens verzameld werden. 4. Beschrijf de manier waarop patiënten werden ingesloten: werden deelnemers ingesloten op basis van bepaalde klachten of op grond van eerdere testuitslagen of op basis van het feit dat zij de indextest en/of referentiestandaard hadden ondergaan? 5. Beschrijf eventuele verdere vormen van selectie: vormden de deelnemers een aaneengesloten reeks van personen zoals gedefiniëerd item 3 en 4? Zo niet, hoe werd er verder geselecteerd? 6. Beschrijf het proces van dataverzameling: werd de verzameling van gegevens voorbereid voordat de indextest en de referentiestandaard werden uitgevoerd (prospectieve studie) of daarna (retrospectieve studie)? 7. Omschrijf de referentiestandaard en motiveer deze keuze. 8. Beschrijf technische specificaties voor de gebruikte tests, zoals wanneer en hoe tests werden uitgevoerd, of geef referenties voor de indextest en referentiestandaard. a) voor de indextest b) voor de referentiestandaard 9. Beschrijf de definitie en motivering voor de eenheden, afkapwaarden en en categorieën voor de resultaten van de indextest en de referentiestandaard. a) voor de indextest b) voor de referentiestandaard 10. Beschrijf het aantal, de achtergrond en ervaring van de personen die de indextest en de referentiestandaard uitvoerden en beoordeelden. a) voor de indextest b) voor de referentiestandaard 11. Geef informatie over blindering van de beoordelaars van de indextest en de referentiestandaard voor de uitslag van de andere tests; geef aan welke andere klinische informatie zij tot hun beschikking hadden bij de beoordeling. a) voor de indextest b) voor de referentiestandaard 12. Beschrijf statistische methoden voor het uitrekenen en vergelijken van maten van diagnostische accuratesse en de methoden om statistische onzerkerheid aan te geven (bijv. 95% betrouwbaarheidsintervallen) 13. Beschrijf de methoden voor het berekenen van de reproduceerbaarheid van de indextest en referentiestandaard. a) voor de indextest b) voor de referentiestandaard Resultaten 14. Beschrijf de studieperiode, met de datum van insluiten van de eerste en laatste deelnemer. 15. Beschrijf de demografische en klinische kenmerken van de onderzoeksgroep (waaronder leeftijd, geslacht, ernst van de symptomen, comorbiditeit, huidige behandelingen, verwijscentra) 16. Geef aan of alle deelnemers die konden worden geïncludeerd ook de indextest en de referentiestandaard hebben ondergaan. Noem de eventuele redenen waarom deelnemers niet de indextest, niet de referentiestandaard of geen van beiden hebben ondergaan (een stroomdiagram wordt sterk aanbevolen). 17. Geef het tijdsinterval tussen de indextest en de referentiestandaard en de eventuele daarbinnen toegepaste behandelingen. 18. Beschrijf de ernst van de ziekte bij personen met de ziekte; beschrijf andere diagnosen in de groep zonder die ziekte. 19. Geef een kruistabel met de resultaten van de indextest (inclusief onduidelijke en ontbrekende uitslagen) en die van de referentiestandaard; geef voor tests met een continue uitslag de respectievelijke verdelingen, opgesplitst naar de uitslag van de referentiestandaard. 20. Beschrijf eventuele bijwerkingen van de indextest en de referentiestandaard. 21. Geef schattingen van de maten van diagnostische accuratesse en hun statistische onzekerheid (bijvoorbeeld 95% betrouwbaarheidsintervallen) 22. Geef aan hoe onduidelijke testuitslagen, ontbrekende uitslagen en uitbijters werden behandeld in de analyse. 23. Geef aan of en hoe maten van diagnostische accuratesse varieerden tussen groepen van deelnemers, tussen beoordelaars of tussen centra, indien van toepassing. 24. Geef schattingen van de reproduceerbaarheid van indextest en referentiestandaard, indien van toepassing. a) voor de indextest b) voor de referentiestandaard Beschouwing 25. Bediscussieer de klinische toepasbaarheid van de resultaten van het onderzoek.

1999 (n=24)

2004 (n=27)

7 (29)

5 (19)*

21 (88)

22 (81)

17 (71)

17 (63)

20 (83)

26 (96)

15 (63)

21 (78)

(79) 10 (42)

23 (85) 14 (52)

23 (96) 16 (67)

24 (89) 15 (59)

16 (67) 16 (67)

25 (93) 21 (78)

6 (25) 2 ( 8)

5 (19) 2 ( 7)

10 (42) 4 (17)

7 (26) 6 (22)

2 ( 8)

3 (11)

14 (62) 5 (27)

13 (48) 1 ( 4)

14 (58)

22 (81)

16 (67)

19 (70)

19 (89)

19 (70)

16 (67)

17 (63)

9 (38)

9 (33)

16 (67) 0 ( 0)

12 (44) 1 ( 4)

2 ( 8)

6 (22)

1 ( 4)

4 (15)

4 (17)

6 (22)

8 (33) 0

6 (22) 0

22 (92)

26 (96)

*Getallen zijn aantal artikelen. Percentages zijn vermeld tussen haakjes. 1999: gemiddelde STARD score, 12,0 ± 3,3; spreiding 6,5-20. 2004: gemiddelde STARD score, 12,4 ± 3,2; spreiding 7-17,5 Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

19

verschil tussen beide jaren was een niet statistisch significant 0,3 punten (p=0,7). Analyse op het niveau van de individueel items werd niet verricht. In beide jaren rapporteerde minder dan de helft van de studies (11/24 en 13/27) adequaat meer dan 50% van de items (STARD score ≥ 12,5), terwijl het best rapporterende artikel 80% (1999) en 70% (2004) van de items rapporteerde (STARD scores van 20 en 17,5). Rapportage van individuele items toonde een brede spreiding (0-96%), zoals te zien in tabel 1. Hoewel we item 1 breder interpreteerden (waarbij ‘diagnostisch’ ook als ‘prognostisch’ kon worden gelezen), was de herkenbaarheid van diagnostisch en prognostisch evaluatieonderzoek zeer matig; slechts 29% en 19% van de auteurs maakte hun studie ook als zodanig herkenbaar op de manier zoals die door de STARD-commissie wordt aanbevolen. De onderzoeksvraag werd duidelijk aangegeven in meer dan 80% van de studies, met een duidelijke beschrijving van de test, referentiestandaard en ziektebeeld of uitkomst van interesse. De methodeparagraaf miste een gedetailleerde beschrijving van de patiëntpopulatie in 30-40% van de studies. Van de 16 items in de methodeparagraaf item 8, 9, 10, 11 en 13 tweemaal geteld, voor de index -en referentietest afzonderlijk- werden er in 1999 slechts drie in meer dan 75% van de artikelen gerapporteerd, een aantal dat toenam tot zes in 2004. De betreffende items beslaan rekrutering van de deelnemers, selectie van deelnemers, data verzameling, beschrijving van de indextest en definiëring van eenheden en afkapwaarden van de indextest en referentiestandaard (items 4, 5, 6, 8a, 9a en 9b). De referentiestandaard of uitkomst van interesse en de achtergrond hiervoor werden in 52% gerapporteerd. Informatie over de indextest werd in het algemeen beter gerapporteerd dan die over de referentiestandaard (items 813 en 24). In het bijzonder informatie over de training van en het aantal waarnemers die index- en referentiestandaard evalueerden werd slechts in een minderheid van de studies vermeld. Dit gold tevens voor blindering. In 2004 werden methoden voor het berekenen van indices van accuratesse, zoals sensitiviteit, specificiteit, likelihoodratio’s, voorspellende waardes en ROC-curves in slechts 3 studies vermeld. Dit waren tevens de studies die een statistische methode gebruikten om onzekerheid te kwantificeren, in alle gevallen 95% betrouwbaarheidsintervallen. Accuratesse parameters en de bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen werden gerapporteerd in nog eens drie artikelen. Studies uit 1999 rapporteerden vaker waarden als sensitiviteit en specificiteit, echter, omdat STARD ook betrouwbaarheidsintervallen noodzakelijk acht, voldeden niet meer dan 2 artikelen in dat jaar aan item 12. De studiepopulatie waarin testen werden uitgevoerd werd in 1999 adequaat opgeschreven in 71% en in 2004 in 63% van de rapporten. Van de 11 items in de resultatensectie werden de klinische en demografische kenmerken van de studiepopulatie en het tijdsinterval tussen index- en referentietest in meer dan 60% van de studies vermeld. Een stroomdiagram, dat sterk wordt aanbevolen door de STARD-commissie, werd in slechts drie van de 51 artikelen gebruikt.

20

Discussie De resultaten van deze studie laten zien dat de kwaliteit van rapportage in diagnostisch en prognostisch evaluatieonderzoek slecht tot matig is. Voor beide publicatiejaren rapporteerde meer dan 50% van de studies minder dan de helft van de STARD-items. Beschrijving van de studiepopulatie vindt plaats in 60-70% van de studies. Hoewel dit een redelijk percentage lijkt, is dit naar onze mening zorgwekkend, daar een gebrek aan volledige beschrijving hiervan de generaliseerbaarheid van de resultaten benadeeld. Er bestaat empirisch bewijs dat dit manco de test accuratesse overschat2. Indexering van artikelen als diagnostische studies voldeed in slechts een minderheid van de gevallen aan STARD. Dit vormt een probleem om de volgende reden: met de toename van diagnostische metaanalyses zijn elektronische databases een onmisbaar instrument geworden om dergelijke studies te achterhalen. Om de vondst van hun diagnostische studie te bevorderen, wordt auteurs aangeraden om hun studie ook als zodanig herkenbaar te maken. STARD adviseert het gebruik van de term ‘diagnostische accuratesse’ in de titel of samenvatting van een dergelijke studie. De MESH term ‘Sensitivity and Specificity’ wordt ook aangeraden. Verschillende studies hebben echter laten zien dat een zoekactie met deze term niet alle accuratesse studies achterhaalt, en gelijktijdig vele studies ten onrechte als zodanig aanmerkt68-69. Identificatie in de titel of samenvatting valt daarom te prefereren. In deze studie beoordeelden we alleen de kwaliteit van rapportage, niet de methodologische kwaliteit of de mate van bias in een studie. Bijvoorbeeld, als een studie rapporteerde dat de index- en referentietest niet geblindeerd beoordeeld werden, dan voldeed de studie aan item 11 van de STARD lijst. Echter, dit is een mogelijke methodologische tekortkoming, afhankelijk van de mate van subjectiviteit bij het interpreteren van beide testen. Goede rapportage echter geeft de lezer de mogelijkheid om de mate van bias in een studie juist te kunnen beoordelen. De QUADAS lijst, welke items betreffende bias in diagnostische accuratesse studies bevat, is de specifieke checklist die kan worden gebruikt om de mate van bias in te schatten. QUADAS werd ontwikkeld voor gebruik in metaanalyses van diagnostisch evaluatieonderzoek70. Betrouwbaarheidheidsintervallen, welke van belang zijn om de betrouwbaarheid van de schattingen van accuratesse te kunnen inzien, werden slechts in acht studies gerapporteerd. Het is opmerkelijk dat in onderzoek naar effectiviteit van therapie betrouwbaarheidsintervallen gemeengoed zijn geworden, terwijl deze vele malen minder worden gerapporteerd in diagnostisch onderzoek. Een review toonde aan dat deze in slechts 50% van de zestien onderzochte diagnostische studies, gepubliceerd in de BMJ in de tweejarige periode van 1996-1997, werden gebruikt71. In onze studie was dit percentage veel lager met een gebruik van betrouwbaarheidsintervallen in slechts 16% van de studies. Als we deze resultaten afzetten tegen data over de kwaliteit van rapportage in andere takken van de geneeskunde, dan blijkt dat in de voortplantingsgenees-

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

kunde de standaard zeer vergelijkbaar is. Recent werd een studie verricht naar de kwaliteit van rapportage van diagnostisch evaluatieonderzoek gepubliceerd in het jaar 2000 in tijdschriften die dergelijk onderzoek regelmatig publiceren en een impactfactor van 4 of hoger hadden. Hieruit bleek dat gemiddeld 11,9 STARD items per studie werden gerapporteerd. Slechts 41% van de studies rapporteerde meer dan 50% van de items16. In de oogheelkunde voldeed 44% van de 16 diagnostische studies gepubliceerd in de vijf toonaangevende bladen in 2002 aan meer dan de helft van de STARD-criteria72. Voor gerandomiseerde studies is het aangetoond dat de introductie van een richtlijn hoe deze studies te rapporteren heeft geleid tot een verbeterde rapportage. Studies gepubliceerd in tijdschriften die het gebruik van CONSORT stimuleerden toonden een grotere vooruitgang in kwaliteit van rapportage dan tijdschriften die dat niet deden73. Een recente studie leverde extra bewijs voor het nut van het gebruik van checklists. Zo ging de rapportage in artikelen gepubliceerd in Clinical Chemistry - een tijdschrift dat een voorloper van STARD al sinds 1996 gebruikt - sterker vooruit tussen 1996 en 2002 dan Clinical Chemistry and Laboratory Medicine- een tijdschrift dat het gebruik van een dergelijke lijst niet gebruikte74. Onze studie kon een significante verbetering in de 1999-2004 vóór-en-ná-meting niet aantonen. Een mogelijke verklaring hiervoor kan zijn dat de zogenaamde ‘peer-review-tijd’ -de tijd die verstrijkt tussen het versturen van een artikel en de uiteindelijke acceptatie voor publicatie- auteurs nog niet toestond om hun rapport aan de hand van de STARD-richtlijn te schrijven. Een andere mogelijkheid hiervoor kan zijn dat auteurs, reviewers en uitgevers minder bekend zijn met deze checklist dan met andere zoals CONSORT. Mogelijke beperkingen van onze studie zijn het beperkte aantal artikelen dat kon worden geïncludeerd, en het feit dat we STARD ook op prognostisch eva-

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

luatieonderzoek hebben toegepast. Wat betreft de eerste beperking besloten we alleen studies vanaf januari 2004 te bekijken en geen studies uit 2003, juist om het effect van de bovengenoemde ‘peer-review-time’ te beperken. Dit beperkte uiteraard het aantal studies. Ten aanzien van de tweede beperking denken we dat het gerechtvaardigd is om STARD ook voor prognostische studies toe te passen, omdat in de voortplantingsgeneeskunde deze studies een opmerkelijke gelijkenis met diagnostisch evaluatieonderzoek vertonen. Voor de evaluatie van een prognostische test is het net zo belangrijk als voor een diagnostische test om de studieopzet, deelnemers, stroom van patiënten door het onderzoek, statistische onzekerheid, definitie van uitkomst en de achtergrond hiervan, reproduceerbaarheid van testresultaten e.d. te rapporteren. Concluderend laat deze studie zien dat de kwaliteit van diagnostisch en prognostisch evaluatieonderzoek in de voortplantingsgeneeskunde vergelijkbaar is met die in andere takken van de geneeskunde. Er kan echter, ook binnen de voortplantingsgeneeskunde, nog veel worden verbeterd. Auteurs, reviewers, uitgevers en lezers dienen op de hoogte te zijn van de STARDcriteria voor diagnostisch evaluatieonderzoek. Wij zouden er dan ook voor willen pleiten dat STARD strikt wordt nageleefd. Dankbetuiging De auteurs bedanken dr. Nynke Smidt, van het Instituut voor onderzoek in Extramurale Geneeskunde van het Universitair Medisch Centrum VU Amsterdam, en dr. Anne Rutjes, van de afdeling Klinische Epidemiologie en Biostatistiek van het Academisch Medisch Centrum Amsterdam, voor het beschikbaar stellen van het STARD-scoringsformulier. Vermelding Dit artikel is geaccepteerd voor publicatie in Fertility and Sterility Literatuur Een lijst met referenties kan op verzoek elektronisch beschikbaar worden gesteld; [email protected]

21

Spectraalanalyse van de beat-to-beat foetale hartslagfrequentie ter bepaling van de foetale sympathicus- en parasympathicusactiviteit tijdens de baring J.O.E.H. van Laar, anios gynaecologie, ir. R. Vullings, PhD klinisch fysica, ir. C.H.L. Peters, klinisch fysicus i.o., ir. B. Vermeulen, medisch technicus, prof. dr. ir. P.F.F. Wijn, klinisch fysicus en prof. dr. S.G. Oei, gynaecoloog

Inleiding Een van de grootste problemen in de obstetrie is het gebrek aan betrouwbare methoden van foetale bewaking. De huidige methode van foetale bewaking, het cardiotocogram (CTG), een meting van de foetale hartslagfrequentie in combinatie met de weeën activiteit, heeft een aantal nadelen. Op de eerste plaats is, omdat de data worden geïnterpreteerd door de obstetricus op basis van patroonherkenning, de inter- en intra-observer variabiliteit hoog1. Ten tweede is, ondanks dat het CTG goed in staat is een normale foetale conditie te voorspellen, de positief voorspellende waarde van een abnormaal CTG voor foetale acidose laag (rond 30%)2. Door de hoge sensitiviteit maar de lage specificiteit van het CTG is het dan ook niet verwonderlijk dat de invoering van de CTG-registratie heeft geleid tot een toename van het aantal kunstverlossingen zonder een duidelijke afname van de perinatale morbiditeit en mortaliteit3. Studies hebben uitgewezen dat computer gestuurde CTG-interpretatie de inter- en intra-observer variabiliteit kan reduceren, echter zonder verbetering van de diagnostisch voorspellende waarde4. Durante partu kan het foetale ECG, gemeten met behulp van een schedelelektrode op het hoofd van de foetus, aanvullende informatie over de foetale conditie geven aan de hand van afwijkingen van de ECGgolfvormen en -intervallen. Zo zijn bijvoorbeeld STsegment veranderingen, stijgingen van de T/QRSratio en veranderingen in de PR/RR-interval ratio beschreven bij foetale nood5-7. Tijdens de baring kan bij gebroken vliezen en voldoende ontsluiting tevens een microbloedonderzoek (MBO) worden verricht. Hierbij wordt een capillaire pH bepaald uit een druppel bloed van de foetus na een kleine incisie in het voorliggend deel. Hiermee kan men acidose vaststellen en afhankelijk van de pH zo nodig een kunstverlossing uitvoeren. Antepartum is de foetale hartslagfrequentie, gemeten door middel van echo-Doppler, een van de weinige, bruikbare foetale signalen die non-invasief kunnen worden gemeten ter bewaking van hoog-risicozwangerschappen. In dit stadium is aanvullende diagnostiek door middel van MBO of foetaal ECG-registratie niet mogelijk, terwijl juist preterme CTG-registraties vaak moeilijk te beoordelen zijn, ook voor het begin van de baring. Dit kan leiden tot iatrogene vroegge22

boorte met alle mogelijke nadelige gevolgen van prematuriteit. In Máxima Medisch Centrum wordt in samenwerking met de Technische Universiteit Eindhoven onderzoek verricht naar nieuwe, betere methoden van foetale bewaking, die non-invasief zijn en niet alleen durante partu maar ook antepartum kunnen worden gebruikt. Aanvullende informatie kan worden verkregen door middel van spectraalanalyse van de foetale hartslag. Dit kan non-invasief worden gemeten via plakelektroden op de buikwand van de moeder. Het spectrum van de hartslagfrequentie bevat informatie over de activiteit van het autonome zenuwstelsel. Op deze manier geeft spectraalanalyse indirect informatie over de fysiologische omstandigheden waarin de foetus zich bevindt en dus over de foetale conditie. Om het spectrum echter nauwkeurig te kunnen berekenen moet de foetale hartslagfrequentie beat-to-beat worden bepaald8. Spectraalanalyse bepaalt de energie in bepaalde frequentiebanden van de hartslagfrequentie-variabiliteit. De laagfrequente band (0,04-0,15 Hz) komt overeen met de baroreceptorreflexactiviteit en is sympathisch en parasympathisch gestuurd en de hoogfrequente band (0,4-1,5 Hz) is geassocieerd met ademhaling- en parasympathicusactiviteit9. Het eerste doel van deze studie was om een nieuw ontwikkeld algoritme, dat de foetale hartslagfrequentie op non-invasieve wijze bepaalt uit foetaal ECG, te vergelijken met de foetale hartslagfrequentie gemeten met een schedelelektrode. Het tweede doel was om de activiteit van het foetale sympathische en parasympathische zenuwstelsel, in relatie tot de weeënactiviteit, zichtbaar te maken tijdens de baring, door middel van spectraal analyse. De bevindingen bij de eerste patiënten die op deze wijze gemeten zijn, worden in dit artikel beschreven. Patiënten en methode De metingen werden verricht in de verloskamers van Máxima Medisch Centrum in Veldhoven, een derdelijns perinatologisch centrum. Voor inclusie in de studie kwamen patiënten in aanmerking met een ongecompliceerde graviditeit die zwanger waren van een eenling in hoofdligging. Metingen werden verricht tijdens de ontsluitingsfase bij een termijn tussen 37 Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

en 42 weken. Aan patiënten werd voor deelname aan het onderzoek informed consent gevraagd. Het onderzoek was goedgekeurd door de medisch-ethische toetsingscommissie (METC) van het ziekenhuis. Methoden De registraties werden verkregen met behulp van het TMS/Porti-systeem. Metingen werden uitgevoerd door gebruik te maken van 15 elektroden, 13 gepositioneerd op de buikwand van de moeder volgens de configuratie zoals zichtbaar in figuur 1, één elektrode op de rechter enkel als een grondelektrode en één op de rechter schouder, voor maternale ECG meting (figuur 1). Een nieuw algoritme is ontwikkeld om de foetale hartslagfrequentie beat-to-beat te berekenen uit de registraties. Dit algoritme werkt in zes stappen. Eerst wordt het maternale ECG geschat door gebruik te maken van een methode genaamd ‘segmentational adaptive averaging’. Het maternale ECG-signaal wordt van het abdominale signaal afgetrokken. Daarna selecteert het algoritme de vier signalen waarin de foetale component het meest duidelijk aanwezig is en gebruikt het deze signalen voor verdere berekeningen. Deze vier signalen worden lineair gecombineerd om de signaal/ruis-verhouding van het foetale signaal te vergroten. De foetale R-pieken worden vervolgens gedetecteerd door gebruik te maken van een piekdetectie-algoritme. Gebaseerd op de positie van deze R pieken kan de beat-to-beat foetale hartslagfrequentie worden berekend. Door de reductie van het aantal elektroden in de berekening zijn de berekeningstijden aanzienlijk verlaagd en is het door dit algoritme mogelijk de foetale hartslagfrequentie ‘online’ te volgen. De foetale hartslagfrequentie is tevens gemeten met behulp van een ‘directe’ schedelelektrode. De uteruscontracties zijn geregistreerd met een tocotransducer of met een intra-uteriene druklijn. De metingen zijn gecontinueerd gedurende 20 tot 30 minuten tijdens de ontsluitingsfase van de baring.

Figuur 1. De configuratie van de elektroden zoals geplaatst op de buikwand van de moeder. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Aangezien de foetale hartslagfrequentie zeer snel fluctueert als gevolg van een onrijp autonoom zenuwstelsel werd de spectrale energie bepaald door middel van ‘customized spectral band’ analyse. Deze techniek is minder gevoelig voor hartslagsignalen die niet stationair zijn. Voor pasgeborenen is deze methode gevalideerd door deze te vergelijken met de conventionele fast Fourier-analyse10. De sympathicus en de parasympathicus activiteit werden bepaald door de spectrale energie te berekenen in de laagfrequente band (0,04-0,15 Hz) en de hoogfrequente band (0,4-1,5 Hz). Resultaten Er werden metingen verricht bij twee patiënten tijdens de ontsluitingsfase van de baring. Een willekeurig bepaalde periode van 1000 seconden werd geanalyseerd. Beide patiënten waren in de 39ste zwangerschapsweek. De bevalling verliep ongecompliceerd. Er werd een dochter geboren van 3230 gram met Apgarscores van 9 en 9 en een pH in de arteria umbilicalis van 7,19 en er werd een zoon geboren van 3030 gram met Apgarscores van 8 en 9 en een pH in de arteria umbilicalis van 7,23. De hartslagfrequenties berekend uit de abdominale registraties zijn uitgezet tegen de hartslagfrequenties bepaald uit het direct gemeten ECG. In figuur 2 is de correlatie grafiek zichtbaar. Er bleek een uitstekende correlatie tussen beide methoden met een correlatiecoëfficiënt van 0,996. Beide bevatten 2256 foetale hartfrequenties in een periode van 1000 seconden. In figuur 3 en 4 zijn weergegeven van boven naar beneden: 1. De foetale hartslagfrequentie gemeten met abdominale elektroden en geanalyseerd met het nieuw ontwikkelde algoritme, 2. De uterusactiviteit, 3. De spectrale energie in de laag frequente band (0,04-0,15 Hz), 4. De spectrale energie in de hoog frequente band (0,4-1,5 Hz).

Figuur 2. Correlatie tussen de indirect gemeten foetale hartslagfrequentie en de hartslagfrequentie bepaald met een schedelelektrode.

23

Figuur 3. Resultaten van patiënt A. fHR: foetale hartfrequentie, UEMG: uterus activiteit, LF: laagfrequente band, HF: hoogfrequente band.

Figuur 4. Resultaten patiënt B. fHR: foetale hartfrequentie, UEMG: uterus activiteit, LF: laagfrequente band, HF: hoogfrequente band.

De energie in de laagfrequente band neemt bij beide patiënten toe tijdens en na de uteruscontracties. De spectrale energie in de hoogfrequente band is gering (figuur 3 en 4).

nog geen vagale prikkeling door compressie van het caput plaatsvindt, op het moment van meting, tijdens de eerste fase van de baring. Het zou interessant zijn om tijdens de uitdrijvingsfase de hoogfrequente energie te meten om vast te stellen of er dan wel een toename van de vagale activiteit is door indaling van de foetus. Eerdere studies over spectraalanalyse en foetale nood hebben aangetoond dat de energie in de laagfrequente band afneemt indien foetale hypoxemie dan wel acidose optreedt12-15. Deze resultaten passen bij onze studie, die laat zien dat een gezonde foetus bij normale stress reageert met een toename van de energie in de laagfrequente band. Waarschijnlijk is een foetus die lijdt aan hypoxemie of acidose niet meer in staat adequaat te reageren op stress, door decompensatie van het circulatoire systeem.

Discussie De informatie verkregen met behulp van elektroden is superieur aan de eerder beschreven echo-Doppler metingen11,12. De abdominale metingen met behulp van elektroden zijn minder gevoelig voor bewegingen. Hierdoor is het signaal vrijwel continu zonder perioden die interpolatie behoeven, zoals vaak het geval is bij ultrageluidmetingen. Spectraalanalyse, toegepast op metingen met abdominale elektroden is daardoor betrouwbaarder dan de tot op heden gebruikte echo Doppler methode. De abdominale metingen geven extra informatie vergeleken met de ultrageluidmetingen over de vorm van het foetale ECG complex. Bovendien voegen de elektrische registraties geen energie toe aan het foetale en maternale lichaam. Dit onderzoek laat zien dat spectraalanalyse van de hartslagfrequentie beter in staat is veranderingen in de fysiologische status van de foetus zichtbaar te maken dan de foetale hartslagfrequentie alleen. Er zijn nauwelijks veranderingen te zien in de hartslagfrequentie tijdens de uteruscontracties, terwijl er wel veranderingen in de spectrale energie in de verschillende frequentiebanden zichtbaar zijn. De resultaten maken duidelijk dat het nieuwe algoritme in staat is op non-invasieve wijze dezelfde informatie te verschaffen als een directe, invasieve CTG-registratie. Door spectraalanalyse wordt de energie in de laag- en in de hoogfrequente band zichtbaar gemaakt. De lagere absolute waarde van de hoogfrequente band past bij het immature, parasympathische zenuwstelsel van de foetus. Er werd een toename gezien in de spectrale energie in de laagfrequente band tijdens en na de uteruscontracties. Dit betekent dat er een relatieve stijging is van de sympathicus activiteit bij een gezonde foetus, wat zou kunnen passen bij toegenomen stress als reactie op uteruscontracties. De hoogfrequente band reageert bij de gezonde à terme foetus tijdens de ontsluitingsfase niet of nauwelijks op uteruscontracties. Dit zou betekenen dat er 24

Conclusie Deze eerste resultaten laten zien dat ons nieuwe algoritme en de ‘customised spectral band’ analyse in staat zijn om tijdens de baring de beat-to-beat foetale hartslagfrequentie en de foetale sympathicus en parasympathicus activiteit non-invasief te bepalen. Verder onderzoek zal worden gedaan om de klinische toepasbaarheid te bepalen van spectraalanalyse met betrekking tot het voorspellen van foetale nood. Om dit doel te bereiken zal de verandering in energie van de afzonderlijke spectrale banden in gezonde en acidotische foetus moeten worden vergeleken. Zo kunnen de afkapwaarden voor obstetrisch handelen worden bepaald.

Literatuur 1. 2. 3. 4. 5.

Nielsen PV, Stigsby B, Nickelsen C, Nim J. Intra- and interobserver variability in the assessment of intrapartum cardiotocograms. Acta Obstet Gynecol Scand 1987; 66: 421-424. Spencer JA. Clinical overview of cardiotocography. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100: 4-7. Banta HD, Thacker SB. Assessing the costs and benefits of electronic fetal monitoring. Obstet Gynecol Surv 1979; 34: 627-642. Dawes GS, Moulden M, Redman CW. The advantages of computerized fetal heart rate analysis. J Perinat Med 1991; 19: 39-45. Amer-Wåhlin I, Hellsten C, Noren H, et al. Cardiotocography only versus cardiotocography plus ST analysis of fetal electrocardiogram for intrapartum fetal monitoring: a Swedish randomised controlled trial. Lancet 2001; 358: 534-538. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

6.

Norén H, Amer-Wåhlin I, Hagberg H, et al. Fetal electrocardiography in labor and neonatal outcome: Data from the Swedish randomized controlled trial on intrapartum fetal monitoring. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 183 –192. 7. Reed NN, Mohajer MP, Sahota DS, James DK, Symonds EM. The potential impact of PR interval analysis of the fetal electrocardiogram (FECG) on intrapartum fetal monitoring. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996; 68: 87-92. 8. Peters CHL, ten Broeke EDM, Andriessen P, Vermeulen B, Berendsen RCM, Wijn PFF, Oei SG. Beat-to-beat detection of fetal heart rate: Doppler ultrasound cardiotocography compared to direct ECG cardiotocography in time and frequency domain. Physiol Meas 2004; 25: 585-593. 9. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Circ Electrophysiol 1996; 93: 1043-1065. 10. de Beer NAM, Andriessen P, Berendsen RCM, Oei SG, Wijn PFF, Bambang Oetomo S. Customized spectral band analysis compared with conventional Fourier analysis of heart rate variability in neonates. Physiol Meas 2004; 25: 1385-1395.

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

11. Kimura Y, Okamura K, Watanabe T, Yaegashi N, Uehara S, Yajima A. Time-frequency analysis of fetal heartbeat fluctuation using wavelet transform. Am J Pysiol 1998; 275: H1993-H1999. 12. Ohta T, Okamura K, Kimura Y, Suzuki T, Watanabe T, Yasui T, Yaegashi N, Yajima A. Alteration in the Low-Frequency Domain in Power Spectral Analysis of Fetal Heart Beat Fluctuations. Fetal Diagn Ther 1999; 14: 92-97. 13. Rantonen T, Ekholm E, Siira S, Metsala T, Leino R, Ekblad U, Valimaki I. Periodic spectral components of fetal heart rate variability reflect the changes in cord arterial base deficit values: a preliminary report. Early human development 2001; 60: 233-238. 14. Chung DY, Sim YB, Park KT, Yi SH, Shin JC, Kim SP. Spectral analysis of fetal heart rate variability as a predictor of intrapartum fetal distress. Int J Gynecol Obstet 2001; 73: 109-116. 15. Siira SM, Ojala TH, Vahlberg TJ, Jalonen JO, Valimaki IA, Rosen KG, Ekholm EM. Marked fetal acidosis and specific changes in power spectrum analysis of fetal heart rate variability recorded during the last hour of labour. Br J Obstet Gynaecol 2005; 112: 418-423.

25

Nieuwe ontwikkelingen bij het oriënterend medisch onderzoek van buitenlandse adoptiekinderen J.C.G. Coolen, co-assistent kindergeneeskunde, S.T.H. Bontemps*, aios kindergeneeskunde, dr. W.E. Tjon A Ten, dr. J.C. Mulder** en R.A.A. Pelleboer*, kinderartsen

Samenvatting Jaarlijks worden meer dan 1000 buitenlandse adoptiekinderen kort na aankomst in Nederland medisch gescreend volgens een protocol dat opgesteld is door Sorgedrager in 1988. Om te inventariseren of het protocol nog up-to-date is of veranderingen behoeft, zijn de gegevens van 259 onderzochte adoptiekinderen uit drie centra in Nederland (Catharina–ziekenhuis Eindhoven, Maxima Medisch Centrum Veldhoven en Ziekenhuis Rijnstate Arnhem) retrospectief geëvalueerd. Ruim 70% van de kinderen bleek een afwijking van enigerlei aard te hebben. Anemie en infecties van de huid, de luchtwegen en de darmen kwamen vaak voor. Nieuw was het aantal zogenaamde ‘special needs’ kinderen, kinderen waarvan de ouders van te voren op de hoogte zijn van een aanwezige lichamelijke of mentale handicap. De vaccinatiegegevens bleken, vooral onder Chinese kinderen, vaak onbetrouwbaar. Ondanks het feit dat er een verschuiving in adoptielanden heeft plaatsgevonden, komt de gevonden pathologie goed overeen met de bevindingen in 1988. Het onderzoeksprotocol voldoet dan ook nog goed. Slecht enkele aanpassingen worden voorgesteld. Inleiding Jaarlijks worden ruim 1000 buitenlandse kinderen geadopteerd uit meer dan 60 landen1. In 1988 werd een protocol opgesteld voor het oriënterend medisch onderzoek van adoptiekinderen2. Dit protocol werd aangepast in 20003. Het omvat anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek. Screening bij aankomst in Nederland is in het belang van het kind, maar ook van de omgeving2. De meest voorkomende aandoeningen die bij de screening worden gevonden zijn infecties, anemie, incomplete immunisaties, emotionele en gedragsproblemen en onduidelijkheid over de kalenderleeftijd2-5. Meestal is er weinig bekend over de voorgeschiedenis van het kind, en kan aan de compleetheid en betrouwbaarheid van de meegebrachte gegevens worden getwijfeld. Daartegenover staat dat de adoptieorganisaties en ook de adoptielanden zelf voortdurend bezig zijn om de adoptieprocedure te verbeteren. * **

Catharina-ziekenhuis, Eindhoven Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem

26

Gezien het bovenstaande en omdat kinderen nu uit andere adoptielanden afkomstig zijn dan vroeger dient het protocol dan ook regelmatig te worden getoetst op zijn bruikbaarheid en moet het zonodig worden aangepast. Methode In drie verschillende centra, Máxima Medisch Centrum Veldhoven, Catharina-ziekenhuis Eindhoven en Rijnstate Ziekenhuis Arnhem, werden alle gegevens van de gescreende adoptiekinderen in de periode 2001-2004 verzameld. Kinderen van wie geen compleet dossier beschikbaar was, werden niet meegenomen in de studie. De gegevens van de drie centra werden gebundeld. De screening in elk centrum was meestal uitgevoerd door één arts. Resultaten In totaal werden 259 kinderen geïncludeerd; 78 jongens (30%) en 181 meisjes (70%). De meeste kinderen (57%) waren afkomstig uit China (tabel 1). De gemiddelde tijdsduur tussen aankomst en screening was 17 dagen. De gemiddelde leeftijd van de adoptiekinderen was 1 jaar en 6 maanden. Ruim 70% van de kinderen vertoonde één of meerdere afwijkingen bij de eerste screening. Luchtweginfecties, huidafwijkingen en darminfecties werden frequent gevonden (tabel 2 en 3). Op KNO gebied waren er voornamelijk rhinitiden, op oogheelkundig gebied voornamelijk strabismus en op dermatologisch gebied eczeem, littekens en scabiës. Bij 15 (6%) kinderen werd een souffle over het hart gehoord. Bij twee kinderen was er een ASD/VSD; bij één kind Tabel 1. Het aantal adoptiekinderen naar land van herkomst Land van herkomst China Colombia Haïti India Azië overig Zuid/Midden Amerika Afrika Europa USA

Aantal

%

147 36 15 7 19 16 17 1 1

57 14 6 3 7 6 7 0,4 0,4

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Discussie Kinderartsen nemen deel aan de zorg voor adoptiekinderen op verschillende niveaus: pre-adoptieve counseling en het uitvoeren van een oriënterend medisch screeningsonderzoek van de kinderen na aan-

komst in Nederland6. De meeste kinderen zijn gezond, zelfs degenen die een ‘high-risk’geschiedenis hebben7,8. Veel kinderen krijgen incomplete informatie mee. Dit komt omdat veel kinderen in meerdere tehuizen hebben gewoond en/of in pleeggezinnen. Een recente trend bij adoptie is, naast een stijgend aantal transraciale adopties, een toenemend aantal adopties van zogenaamde ‘special needs’ kinderen. Dit zijn kinderen van wie de adoptieouders vóór de adoptie weten dat zij een (ernstige) lichamelijke, dan wel mentale afwijking hebben. De kinderarts kan helpen bij de problematiek door naar geschikte hulpgroepen te verwijzen en (speciale) informatie te verschaffen8. Het is opmerkelijk dat ondanks het groeiend aantal ‘special needs’ kinderen, er toch slechts 16 (6%) kinderen waren met een ontwikkelingsachterstand. Dit was niet meer dan in eerdere onderzoeken werd gevonden9. In totaal werd er bij 70% van de adoptiekinderen een afwijking van enigerlei aard gevonden (bij het lichamelijk onderzoek, in het laboratorium of bij aanvullend onderzoek). Sorgedrager9 noemt in zijn artikel een percentage van 60% en Hostetter10 een percentage van 57%. Hoewel deze auteurs mogelijk een afwijking anders dan in dit onderzoek hebben gedefinieerd, had een aanzienlijk aantal kinderen een aandoening, die behandeling of verdere diagnostiek behoefde en die mogelijk (op de langere termijn) consequenties zou kunnen hebben voor het kind en zijn omgeving. Adoptiekinderen komen vaak uit een milieu met minder goede hygiëne. Ook is de voeding minder goed en is het vaccinatiebeleid onbetrouwbaar. Dit heeft tot gevolg dat er bij adoptiekinderen aandoeningen worden gezien die bij Nederlandse kinderen niet of minder vaak worden gevonden zoals scabiës, rachitis en hepatitis B. Schulpen conludeerde in 2001 dat de vaccinatiegegevens uit China niet betrouwbaar zijn11. Naar aanleiding hiervan wordt er in verschillende ziekenhuizen een ander beleid gevoerd. In sommige centra worden kinderen (alsnog) volledig gevaccineerd vanuit het oogpunt dat dit geen kwaad kan. In andere centra wordt eerst gescreend op antistoffen tegen DTP. Ook in onze studie bleken (Chinese) vaccinatiegegevens niet altijd betrouwbaar. Om voor de toekomst meer inzicht hierin te krijgen, heeft de Werkgroep Adoptie van de Sectie Tropische Kindergeneeskunde geadviseerd bij Chinese adoptiekinderen de antistoftiters te bepalen en als deze bekend zijn een vaccinatieadvies te geven.

Tabel 2. Overzicht verdeling afwijkingen bij screening

Tabel 3. Afwijkingen in het laboratorium

was dit al van tevoren bekend. Hepato(spleno)megalie werd bij 11 kinderen (4%) gediagnosticeerd. Bij geen van de kinderen had dit klinische consequenties. Drie kinderen (1%) hadden een opvallend bolle buik. Allen waren geobstipeerd. Bij 24 kinderen (9%) waren er afwijkingen in het bewegingsapparaat (genua varua, syndactylie en hyper- of hypotonie). Zes kinderen (2,3%) werden verdacht van rachitis. Eén werd hiervoor behandeld. Zestien kinderen waren psychomotorisch geretardeerd. Er waren acht ’special needs’ kinderen (3,1%). Dit zijn kinderen van wie al van te voren bekend is dat ze een lichamelijke afwijking hebben. Vier hadden een schisis, drie een ledemaatafwijking en één een VSD. De gevonden laboratorium afwijkingen staan vermeld in tabel 3. Bij 14% van de kinderen werd een anemie gevonden. Als afkappunten voor het hemoglobine-gehalte werden genomen: 6,0 mmol/l bij kinderen met een leeftijd beneden drie maanden, 6,5 mmol/l bij kinderen van 3 maanden tot 7 jaar en 7,0 mmol/l bij kinderen ouder dan 7 jaar. Bij 3% (20% van de kinderen met een anemie) werd een heterozygote α- of β-thalassemie of sikkelcelziekte (HbS-trait) gevonden. De frequent gevonden eosinofilie kon worden verklaard door de aanwezigheid van een worminfectie of een atopische aanleg. Schildklierdisfunctie en leverfunctiestoornissen waren bij controle in alle gevallen genormaliseerd. In de feces werd bij 22 kinderen (8,5%) een Giardia Lamblia gevonden, bij 6% een Trichuris Trichiura en bij 5% SSC (Salmonella, Shigella of Campylobacter). Er waren geen kinderen met HIV of lues. Vier kinderen hadden een chronische actieve hepatitis B-infectie, een kind had hepatitis A en een kind hepatitis C. Elf procent had een positieve Helicobacter pylori serologie. Een thorax foto werd in 165 gevallen verricht. In zes gevallen werd een infiltraat gezien, bij een kind bleek dit te berusten op TBC die al behandeld werd. De vaccinatiestatus van 66 Chinese kinderen werd gecontroleerd. Bij 58% waren de antistof titers voor DTP (Difterie, Tetanus, Polio) marginaal of onvoldoende beschermend.

Afwijking

Aantal

%

Labafwijking

36 11 113 15 11 14 24 16 10 6 8

14 4 44 6 4 5 9 6 4 2,3 3,1

Hemoglobine Eosinofilie Verhoogde transaminasen TSH ↑/fT4↓ Urineweginfectie Faeces: Worminfecties/Bacteriële infecties HIV Lues Hepatitis doorgemaakt + drager Helicobacter pylori serologie positief

KNO Oog Dermatologie Cardiologie Pulmonologie Abdomen Bewegingsapparaat Psycho Motore Retardatie Uitwendig genitaal Rachitis Special Needs

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Aantal

%

37 15 37 24 9 68 0 0 14 27

14 5,8 14 9,3 3,5 26 0 0 5,4 11

TSH = Thyroïd Stimulerend Hormoon, fT4 = vrije T4

27

Ondanks het feit dat er een verschuiving van adoptielanden is opgetreden: Sri Lanka en Korea als belangrijkste adoptie landen twintig jaar geleden versus China en Colombia nu, komt de gevonden pathologie goed overeen met de bevindingen van Sorgedrager in 19882. Een nadeel van deze studie is echter dat zij retrospectief is. Het was daardoor niet altijd duidelijk wat de kinderarts als ‘afwijkend’ definieerde en in de dossiers ontbraken soms gegevens. Een andere beperking van de studie is het relatief kleine aantal kinderen dat werd geïncludeerd. Het doel van deze studie was echter om globaal te inventariseren of het huidige protocol, zoals gepubliceerd in het Werkboek Importziekten bij Kinderen, aangepast moet worden en om trends in de pathologie op te sporen. Geconcludeerd kan worden dat het protocol nog steeds goed voldoet. Enkele zaken dienen slechts aangepast te worden. Aangezien de vaccinatiegegevens van Chinese adoptiekinderen vaak onbetrouwbaar zijn dient men bij deze kinderen de antistof titers te bepalen. Ten behoeve van de uniformiteit worden alle kinderen jonger dan 1 jaar gescreend op PKU, CHT en AGS door middel van het hielprikkaartje en kinderen ouder dan 1 jaar alleen op indicatie. Aangezien de opsporing van TBC een aandachtspunt is voor de vreemdelingenpolitie en de GGD, moet een X-thorax worden gemaakt bij een positief BCG litteken en klinische afwijkingen. Daarnaast moet een Mantoux worden gezet als het BCG litteken afwezig is.

28

Screening op Hepatitis B en C wordt, gezien de behandelingsmogelijkheden van dragers, gecontinueerd. Screening op Helicobacter Pylori en Yersinia vindt alleen plaats bij klachten. Literatuur 1. 2.

www.cbs.nl. Sorgedrager N. Orienterend medisch onderzoek en groeistudie van buitenlandse adoptiekinderen. Cicero; Proefschrift, Groningen, 1988. 3. Sorgedrager N, Schulpen TWJ. Buitenlandse adoptiekinderen. In: Werkboek Importziekten bij Kinderen. Ed: De Meer K, Tjon A Ten WE, Wolf BHM. VU Uitgeverij, Amsterdam 2000: 39-47. 4. Polman HA, Sorgedrager N, Huismans JS, Tamminga RYJ. Een retrospectief onderzoek naar de gezondheidstoestand, voedingstoestand en groei van interraciaal geadopteerde kinderen in Nederland. Tijdschr Kindergeneeskd 1984; 52: 3-9. 5. Jenitsa JA, Chapman D. Medical problems of foreign-born adopted children. Am J Dis Child 1987; 141: 298-302. 6. Miller LC. Adoption. In: Oski’s Pediatrics. Principles and Practice, 3rd ed, (ed) McMillan JA, DeAngelis CD, et al, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia 1999: 835. 7. Brand AE, Brinich PM. Behavior problems and mental health contacts in adopted, foster, and nonadopted children. J Child Psychol Psychiatry 1999; 40: 1221. 8. Haberkern RC. Adoption: new tasks for the pediatrician. Pediatr Rev 1988; 10: 155. 9. Sorgedrager N, Schulpen TWJl. Gezondheidstoestand van in het buitenland geboren adoptiekinderen in Nederland. Tijdschr Kindergeneeskd 1996; 64: 29-34. 10. Hostetter MK, Iverson S, Thomas W, Mc Kenzie D, Dole K, Johnson DE. Medical evaluation of internationally adopted children. N Eng J Med 1991; 325: 479-485. 11. Schulpen TWJ, van Seventer AH, Rümke HC, van Loon AM. Immunisation status of children adopted from China. The Lancet 2001; 358: 2131-2132.

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Preoperatief verminderde eetlust en voedingstoestand hangen samen met een langere periode van onvoldoende voedselinname na een grote buikoperatie J. Nieuwhof, diëtist, dr. R. Lindeboom, epidemioloog*, dr. O.J. Repelaer van Driel en dr. M.R.M. Scheltinga, chirurgen

Samenvatting Onvoldoende voedselinname in de postoperatieve fase kan leiden tot een vertraagd en/of suboptimaal herstel. Dit onderzoek richt zich op de identificatie van preoperatieve kenmerken die gerelateerd zijn aan een langere periode van onvoldoende postoperatieve voedselinname. Vijfenvijftig opeenvolgende patiënten met een geplande colorectale operatie werden geanalyseerd. De postoperatieve voedselinname werd bepaald aan de hand van eetdagboeken. De samenhang tussen preoperatieve kenmerken en de duur van onvoldoende postoperatieve voedselinname werd beoordeeld. Van de patiënten haalde 35% tijdens de gehele opname niet het niveau van 60% van de berekende optimale hoeveelheid eiwit- en energie-inname. Gemiddeld haalden de patiënten hun berekende voedingsbehoefte op de achtste dag. Patiënten die hun berekende voedselinname niet haalden hadden gemiddeld een langere opnameduur, gedurende een kortere periode een maaghevel en eerder vloeibare en normale voeding ten opzichte van patiënten die hun berekende voedselinname wel haalden tijdens opname. Preoperatief verslechterde voedingstoestand en verminderde eetlust bleken geassocieerd met een langere periode van onvoldoende voedselinname na de operatieve ingreep. Conclusie is dan ook dat bij patiënten die bij opname al een verminderde voedingstoestand of een verminderde eetlust hebben, postoperatieve bijvoeding geïndiceerd is. Inleiding Ondervoeding is bij de chirurgische patiënt in Nederland een veel voorkomend probleem. Bij opname is 25-40% van de patiënten ondervoed en deze cijfers lopen tijdens de opname op1,2. Ondervoeding heeft een nadelig effect op het postoperatieve herstelproces omdat eiwit- en glycogeenvoorraden worden aangewend om in de energiebehoefte te voorzien. Hierdoor kan een aanzienlijke afbraak van spierweefsel optreden. Het verlies aan dit weefseleiwit leidt tot verlies van functie van actief levend weefsel. Indien het eiwitverlies niet wordt tegengegaan kan dit leiden tot een verminderde wondgenezing, decubitus, meer postoperatieve complicaties en orgaanfalen met de daaraan gerelateerde mortaliteit3,4.

Ondanks huidige inzichten die toegepast worden in de zogenaamde fast-track programma’s5 bestaat het postoperatieve voedingsbeleid bij colorectale operaties nog veelal uit een over meerdere dagen verspreid opklimschema, bijv. slokje water, (helder) vloeibaar, licht verteerbaar. Veelal wordt een periode van 7 tot 10 dagen aangehouden om het niveau van normale voeding te bereiken, voordat wordt overgegaan op sondevoeding of parenterale voeding. Bij personen die preoperatief ondervoed zijn zou deze periode 5 tot 7 dagen na de operatie zijn5,6. Om ondervoeding te voorkomen dient, afhankelijk van lengte, gewicht, leeftijd, geslacht en ziektetoeslag voor lichamelijke stress, verhoogde verliezen, koorts en dergelijke, tenminste 60% van de optimale energie- en eiwitbehoefte te worden ingenomen6. Suppletie via (sonde)voeding binnen 4 tot 24 uur na de operatie bij patiënten met verhoogd risico op ondervoeding kan leiden tot een kortere ziekenhuisverblijfsduur, minder complicaties en afname van behandelkosten1,7-8. Methoden van screening op bestaande of dreigende ondervoeding, zoals de Short Nutritional Assessment Questionnaire (SNAQ) of de Malnutrition Universal Screening Tool (MUST) worden in toenemende mate toegepast9,10. Betreffende voorspellers van onvoldoende voedselinname tijdens de postoperatieve periode, waardoor ondervoeding kan ontstaan of verergeren, is nog niet veel bekend. Dit onderzoek richt zich op de identificatie van preoperatieve kenmerken van patiënten met een geplande colorectale operatie die mogelijk gerelateerd zijn aan een langere periode van onvoldoende voedselinname in de postoperatieve fase. Patiënten De onderzoeksgroep bestond uit patiënten die voor een geplande colorectale operatie werden opgenomen op de afdeling Algemene Chirurgie van Máxima Medisch Centrum. Exclusiecriteria waren: postoperatief intensive care verblijf langer dan één dag, slechtziendheid, analfabetisme, dementie en het gebruik van vroeg postoperatieve bijvoeding (binnen 48 uur) d.m.v. sondevoeding of totale parenterale voeding. Alle patiënten verleenden mondeling toestemming tot deelname aan het onderzoek. In overleg met de Medisch Ethische ToetsingsCommissie werd geen schriftelijke informed consent gevraagd.

* afdeling klinische epidemiologie en biostatistiek, AMC, Amsterdam Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

29

Methoden De onderzoeker/diëtist benaderde de patiënten op de dag van opname voor deelname aan het onderzoek. Diverse pre- en postoperatieve gegevens werden prospectief verzameld gedurende de gehele ziekenhuisopname. De preoperatieve gegevens werden op de dag van opname nagevraagd bij de patiënt en zonodig aangevuld met gegevens uit het medisch of verpleegkundig dossier. Deze gegevens omvatten: persoonsgegevens zoals leeftijd en geslacht, anthropometrische gegevens zoals lengte, gewicht, Body Mass Index (BMI) en voedingstoestand, evenals gegevens omtrent diagnose, eetlust, comorbiditeit en soort operatie. Een verslechterde voedingstoestand werd gedefinieerd als een gewichtsverlies van 5% in de afgelopen maand of 10% in het afgelopen half jaar. De eetlust werd beoordeeld door de patiënt zelf over de periode van enkele weken voorafgaand aan de operatie (goed-verminderd-slecht). De postoperatieve gegevens werden prospectief door de onderzoeker/diëtist verzameld vanuit het medisch en verpleegkundig dossier. Deze gegevens omvatten: medische gegevens zoals aanwezigheid van een maaghevel, dag van eerste ontlasting en gebruik van peristaltiek bevorderende medicatie (zoals metoclopramide en lactulose).

N = 80

N = 3; weigerden deelname

N = 9; >1 postoperatief op IC of bijvoeding

N = 5; te belastend of verward

N = 2; overleden

N = 6; overplaatsing

N = 55; ingesloten Figuur 1. Redenen van uitval

30

Tevens werden voedingsgegevens zoals toegestane voeding en voedselinname verzameld. De postoperatieve voedselinname werd bepaald door een geautomatiseerde berekening van door de patiënt ingevulde eetdagboeken. De patiënt vulde het eetdagboek in vanaf het moment dat hij of zij mocht starten met orale, vloeibare voeding. De onderzoeker/diëtist bezocht de patiënt postoperatief enkele keren per week gedurende de gehele opname om de eetdagboeken te bespreken en bij onduidelijkheden aan te vullen. Gedurende de postoperatieve periode waarin alleen heldere dranken gedronken mochten worden, hoefden de patiënten geen eetdagboek in te vullen. Voldoende voedselinname werd gedefinieerd als een eiwit- en energie-inname van ≥60% van de berekende dagelijks benodigde optimale hoeveelheid. Indien de patiënt deze hoeveelheid tijdens opname niet bereikte, werd het aantal opnamedagen gehanteerd voor de berekening van de dagen van onvoldoende voedselinname. Statistische analyse en steekproefgrootte Een verschil van twee dagen van onvoldoende voedselinname tussen twee subgroepen (met een getalsverhouding van gemiddeld 1:3 op het te beoordelen kenmerk) werd als klinisch relevant beschouwd. Uitgaande van een standaard deviatie van 2,5, een tweezijdige toets met betrouwbaarheid van 90% (p = 0,10), en een power van 80% waren 56 patiënten voor dit onderzoek nodig. Descriptieve statistiek werd gebruikt voor het samenvatten van de kenmerken van de onderzoeksgroep. De sterkte van het verband tussen preoperatieve kenmerken enerzijds en aantal dagen onvoldoende voedselinname anderzijds werden getoetst met ongepaarde t-toetsen of een verdelingsvrije variant daarvan bij niet normaal verdeelde data. In verband met de relatief kleine steekproef was een volledig multivariate analyse niet mogelijk. Lineaire regressie analyse werd toegepast voor het onderzoeken van de invloed van individuele patiëntenkenmerken waarvan het klinisch aannemelijk was dat deze verstorend werkten op de univariaat geobserveerde verbanden. Resultaten Tachtig patiënten die gepland stonden voor een colorectale operatie zijn benaderd om deel te nemen aan het onderzoek. Uiteindelijk waren de gegevens van 55 patiënten beschikbaar voor analyse (figuur 1). De preoperatieve kenmerken van de patiëntengroep staan vermeld in tabel 1. Bij ongeveer een derde van de patiënten was de voedingstoestand verminderd of slecht. Meer dan een kwart van de patiënten had preoperatief een verminderde eetlust. Bij driekwart van de patiënten was er sprake van maligniteiten, bij de rest bleek het onderliggende ziektebeeld een ontsteking bij Morbus Crohn of een diverticulitis. Zesendertig patiënten (65%) haalden het berekende criterium van 60% van de berekende optimale eiwiten energie behoefte tijdens opname. 19 patiënten (35%) verlieten het ziekenhuis met een voedselinname minder dan 60% van de berekende behoefte. De gehele groep, inclusief de groep die de behoefte niet haalde tijdens opname, deed er gemiddeld acht dagen over om 60% van de berekende energie- en eiwitbehoefte Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

te gebruiken. De groep patiënten die tijdens de opname de berekende hoeveelheid wel haalden bereikte dit criterium in gemiddeld zes dagen. Tabel 2 toont postoperatieve kenmerken van de gehele groep en de subgroepen die wel en niet voldoende voedselinname behaald hebben. De gemiddelde opnameduur van de gehele groep was dertien dagen. Gemiddeld hadden de patiënten drie dagen een maaghevel. Op gemiddeld de vierde dag na de operatie mochten de patiënten starten met vloeibare voeding, op gemiddeld de vijfde tot zesde dag mochten de patiënten weer normale voeding gebruiken. Gemiddeld duurde het drie dagen voordat de patiënt weer ontlasting kreeg. Vierentwintig patiënten (44%) kregen op enig moment van hun opname peristaltiek bevorderende medicatie. Negentien patiënten (35%) kregen tijdens de eerste drie dagen na de operatie deze medicatie. Patiënten die hun berekende voedselinname niet haalden hadden gemiddeld een langere opname duur (14 vs. 11 dagen) en een kortere periode een maaghevel (2,4 versus 3,3 dag), en kregen eerder vloeibare orale (3,5 vs. 4,2 dag) en normale vaste voeding (4,8 vs. 6,1 dag). Al deze verschillen waren, voornamelijk door de kleine aantallen, niet statistisch significant. Het gemiddeld aantal dagen onvoldoende voedselinname postoperatief bij de verschillende preoperatieve kenmerken staat vermeld in tabel 3. Een preoperatief verslechterde voedingstoestand en een verminderde eetlust bleken significant samen te hangen met een langere periode van onvoldoende voedselinname. Patiënten die preoperatief een verslechterde voedingsTabel 1. Kenmerken bij opname (n=55) aantal patiënten

(%) gemiddelde (SD) Kenmerk 66,3

(11,3)

Geslacht

Soort operatie Hemicolectomie Sigmoïdresectie Rectumresectie Low anterior resectie Ileocaecaleresectie

29 26

(53) (47)

11 17 8 15 4

(20) (31) (15) (27) ( 7)

41 13

(75) (25)

8 47

(15) (85)

8 47

(15) (85)

Maligniteit Ja Nee Comorbide aandoening2 Ja Nee

Discussie Patiënten die preoperatief al in een verminderde of slechte voedingstoestand verkeerden en/of een verminderde eetlust hadden bleken postoperatief een langere periode nodig te hebben om de minimale benodigde inname (60% van optimale energie- en eiwitbehoefte) te behalen tijdens de opname. Gemiddeld was dit verschil twee dagen. Zowel voedingstoestand als verminderde eetlust zijn ook onderdeel van de SNAQ10 en de MUST9, twee bekende screeninginstrumenten om ondervoeding vast te stellen. Tevens bleek ook mannelijk geslacht geassocieerd met een verlengde periode van onvoldoende intake, ook na multivariate correctie. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen of het hier om een toevalsbevinding gaat. Er waren postoperatief enkele verschillen tussen de groep die voldoende voedselinname behaalde (n=36) versus de groep die dit niet behaalde (n=19). Bij de Tabel 2. Postoperatieve kenmerken in relatie tot het wel (n=36) of niet (n=19) halen van voldoende voedselinname gedurende opname*

Leeftijd in jaren Man Vrouw

toestand hadden deden er gemiddeld twee dagen langer over om 60% van de berekende behoefte te halen dan patiënten met een goede preoperatieve voedingstoestand (9,1 versus 7,1 dagen, p=0,02). Voor patiënten die preoperatief een verminderde eetlust hadden, was dit verschil eveneens twee dagen (p=0,02). Dit waren veelal dezelfde patiënten. Daarnaast bleek dat mannen er gemiddeld één dag langer over doen dan vrouwen (8,3 versus 7,2 dagen, p=0,02). Na multivariate correctie voor preoperatieve eetlust en voedingstoestand bleek dit verschil nog steeds aanwezig (1,5 dag verschil, p=0,047).

Roker

Opnameduur (dagen) Totaal Voldoende inname gehaald Voldoende inname niet gehaald Aanwezigheid van maaghevel (dagen) Totaal Voldoende inname gehaald Voldoende inname niet gehaald Dag van start orale vloeibare voeding Totaal Voldoende inname gehaald Voldoende inname niet gehaald Dag van start orale normale voeding Totaal Voldoende inname gehaald Voldoende inname niet gehaald Dag van 1e ontlasting Totaal Voldoende inname gehaald Voldoende inname niet gehaald Kenmerk

Ja Nee BMI in kg/m2 Verminderde eetlust preoperatief Ja Nee

25,5 15 40

(27) (73)

Voedingstoestand Goed 38 Verminderd /Slecht 17

(69) (31)

(3,6)

Gebruik peristaltiek bevorderende medicatie tijdens opname Totaal Voldoende inname gehaald Voldoende inname niet gehaald Gebruik peristaltiek bevorderende medicatie tijdens 1e drie dagen Totaal Voldoende inname gehaald Voldoende inname niet gehaald

gemiddelde

(SD)

13 11 14

(6,9) (2,8) (8,1)

3,0 3,3 2,4

(2,5) (2,9) (1,3)

4,0 4,2 3,5

(1,6) (1,7) (1,5)

5,6 6,1 4,8

(3,0) (3,5) (1,5)

3,2 3,3 2,9

(2,0) (2,2) (1,5)

Aantal patiënten

(% van 55 patiënten)

24 16 8

(44) (29) (15)

19 9 10

(35) (16) (19)

1) niet bekend bij één patiënt 2) diabetes, pancreatitis of nierlijden

* Wisselende aantallen patiënten doordat gegevens niet bij alle patiënten konden worden achterhaald.

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

31

groep die het niet haalde werd eerder de maaghevel verwijderd en met normale vaste voeding begonnen. Dit heeft mogelijk te maken met alertheid op voeding door verpleging en artsen. De reden van het vervolgens niet behalen van de energie- en eiwitbehoefte dient verder onderzocht te worden. Wellicht werd de voeding door het eerder verwijderen van de maaghevel minder goed verdragen. Een tweede verschil was dat mensen die de voedingsbehoefte wel haalden, gemiddeld drie dagen korter in het ziekenhuis verbleven, twee dagen onder het gemiddelde voor de gehele groep. Dit ondersteunt de bevindingen van recent uitgevoerd onderzoek in Nederland waaruit blijkt dat bijvoeding van hoogrisico patiënten geïdentificeerd met de SNAQ het aantal verpleegdagen met 1 dag bekort11. Ook onderzoek buiten Nederland laat zien dat aanvulling door postoperatieve sondevoeding bij risicopatiënten geassocieerd is met een verlaging van ondermeer de opnameduur8,12-13. Risicopatiënten die preoperatief worden opgemerkt door voedingsscreening met behulp van de SNAQ of de MUST kunnen daarom baat hebben bij voedingsondersteuning in de vorm van bijvoeding tijdens de eerste dagen na de operatie. Aangezien de maag na een operatie het laatst op gang komt, biedt het plaatsen van een voedingssonde voorbij de pylorus tijdens de operatie de mogelijkheid om deze patiënten in de vroege postoperatieve Tabel 3. Preoperatieve kenmerken in relatie tot het gemiddeld aantal dagen van onvoldoende voedselinname postoperatief (N=55) Kenmerk

aantal patiënten

aantal dagen P-waarde1 onvoldoende inname gemiddeld (SD)

Leeftijd >75 ≤75

14 41

8,0 (3,1) 7,5 (2,7)

0,66

Man Vrouw

28 27

8,3 (3,4) 7,2 (2,2)

0,02

>25 kg/m2 ≤25 kg/m2

28 26

7,7 (3,2) 7,8 (2,7)

0,91

Goed Slecht

38 17

7,1 (2,7) 9,1 (2,9)

0,02

Verminderde eetlust preoperatief Ja 15 Nee 40

9,2 (3,0) 7,2 (2,7)

0,02

Geslacht

BMI

Voedingstoestand

Maligniteit Ja Nee

41 13

8,1 (2,9) 6,9 (2,7)

0,83

Comorbide aandoening Ja Nee

8 47

6,9 (1,1) 7,7 (3,1)

0,36

Ja Nee

8 47

7,8 (2,9) 7,7 (2,9)

0,91

Veldhoven Eindhoven

44 11

7,9 (2,8) 7,2 (3,4)

0,44

Roker

Locatie

1) ongepaarde T-test of Mann-Whitney U

32

fase enteraal te voeden12. Het preoperatief plaatsen van een self-propelling jejunumsonde door een verpleegkundige op de verpleegafdeling kan een praktische oplossing bieden indien het plaatsen op de operatiekamer niet haalbaar is. Er zijn mogelijkheden ter verbetering van de voedselinname van de gehele groep patiënten die een colorectale operatie ondergaan. De patiënten in deze studie bereikten na gemiddeld acht dagen 60% van de berekende energie- en eiwitbehoefte. Terwijl alle patiënten gemiddeld drie dagen na de ingreep een goed functionerend maagdarmkanaal hadden (de maaghevel was verwijderd en de patiënt had ontlasting), werd pas op de vierde tot de zesde dag normale voeding gegeven. Patiënten zijn geneigd de eerste dagen voorzichtig aan te doen met eten, hebben nog niet veel eetlust, hebben veel pijn of zijn misselijk, waardoor de voedselinname verminderd is. Daarnaast lijken verpleegkundigen en artsen vaak geen noodzaak te zien om sneller op te klimmen. Dit komt voort uit gewoonte, maar ook uit angst voor postoperatieve misselijkheid, braken en naadlekkages. Artsen lijken terughoudend in het starten van invasievere methoden van voedseltoediening zoals sondevoeding, zelfs na een week van onvoldoende inname. Het lijkt belangrijker dát de patiënt eet dan wát de patiënt daadwerkelijk binnen krijgt. Voor de praktijk is het wenselijk te concretiseren op grond van welke criteria maaghevels verwijderd kunnen worden. Nu lijkt dit te gebeuren op basis van hevelproductie; bij verminderde productie wordt de maaghevel afgeklemd en indien de patiënt niet misselijk wordt, kan de hevel verwijderd worden. Duidelijke afspraken hierover - zoals het geprotocolleerd afklemmen van de maaghevel bij een bepaalde hoeveelheid hevelproductie- zouden het wellicht mogelijk maken dat de hevels eerder verwijderd kunnen worden en de patiënt dus eerder kan gaan eten. Langdurige opklimschema’s zouden hierbij vermeden kunnen worden. In onze onderzoeksgroep kreeg de patiënt binnen twee á drie dagen na het starten van orale voeding weer normale voeding. Echter, doordat men eerst drie dagen een maaghevel had, werd de postoperatieve voedselinname toch enkele dagen vertraagd ten opzichte van de fast-track programma’s5. In onze onderzoeksgroep bleek slechts 44% van de patiënten peristaltiek bevorderende medicatie te krijgen gedurende enig moment van de opname en 35% tijdens de eerste drie dagen na de operatie. Veelvuldiger gebruik van prokinetica tijdens de eerste dagen na de operatie kan mogelijk het optreden van postoperatieve misselijkheid of braken verminderen, waardoor maaghevels mogelijk eerder kunnen worden verwijderd en orale voeding wellicht beter wordt verdragen. De soort anesthesie en postoperatieve pijnbestrijding kunnen hier ook een rol in spelen9,13,14. Een tekortkoming van dit onderzoek was dat de onderzoeksgroep te klein was (55 patiënten) om een volledig multivariate analyse uit te voeren. Daardoor was het niet mogelijk de onafhankelijke samenhang tussen de preoperatieve kenmerken en een postoperatief verlengde duur van onvoldoende voedselinname te beoordelen. Waar aannemelijk, werd gecorrigeerd voor de verstorende invloed van patiëntenkenmerken op de geobserveerde samenhang. Hoewel sommige Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

resultaten van dit explorerende onderzoek overeenkomen met wat anderen vonden, bijvoorbeeld de relatie tussen voedingstoestand en opnameduur, moeten deze met enige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Uit dit onderzoek kan worden geconcludeerd dat twee eenvoudig te verkrijgen parameters, die ook aanwezig zijn in de bekende screeninginstrumenten voor ondervoeding, te gebruiken zijn om een verlengde periode van onvoldoende voedselinname na de operatie te voorspellen. Bij patiënten die bij opname reeds een verminderde voedingstoestand of een verminderde eetlust hebben, is postoperatieve bijvoeding geïndiceerd. Het is wenselijk criteria vast te leggen op basis waarvan maaghevels kunnen worden verwijderd. Het veelvuldiger gebruik van prokinetica kan er mogelijk voor zorgen dat orale voeding beter wordt verdragen.

3. 4. 5. 6. 7.

8. 9. 10.

11.

Literatuur 12. 1. 2.

McWhirter JP, Pennington CR. Incidence and recognition of malnutrition in hospital. BMJ 1994; 308: 945-948. Postma B, Wesdorp RIC. Depletie of ondervoeding in het ziekenhuis, Voeding en gezondheid. Stasse-Wolthuis M, Douwes AC. Bohn Stafleu van Loghum 1993: 1-9.

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

13. 14.

Sauerwein HP, Romijn JA, Soeters PB, Kunstmatige voeding bij door ziekte veranderde stofwisseling. 2e druk, Maarssen, Elsevier/ Bunge, 1998. Stratton RJ, Green CJ, Elia M. Disease-related malnutrition: an evidence-based approach to treatment. Chapter 3: Consequences of disease-related malnutrition. CAB International 2003. Wilmore DW, Kehlet H. Recent advances: Management of patients in fast track surgery. BMJ 2001; 322; 473-476. Neumayer LA, Smout RJ, Horn HG, Horn SD. Early and sufficient feeding reduces length of stay and charges in surgical patients. J Surg Res 2001; 95: 73-77. Jolliet P, Pichard C, Biolo G, Chiolero R, Grimble G, Leverve X, Nitenberg G, Novak I, Planas M, Preiser JC, Roth E, Schols AM, Wernerman J. Enteral nutrition in intensive care patients: a practical approach. Intensive Care Med 1998; 24: 848-859. Bisgaard T, Kehlet H. Early oral feeding after elective abdominal surgery – What are the issues? Nutrition 2002; 18: 944-948. Malnutrition Advisory Group. The ‘MUST’ report, nutritional screening of adults: a multidisciplinary responsibility 2003. Kruizenga HM, Seidell JC, de Vet HCW, Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MAE. Development and validation of a hospital screening tool for malnutrition: the short nutritional assessment questionnaire (SNAQ©). Cl Nutr 2005; 24, 75-82. Kruizenga HM, Van Tulder MW, Seidell JC, Thijs A, Ader HJ, Van Bokhorst-de van der Schueren MA. Effectiveness and costeffectiveness of early screening and treatment of malnourished patients. Am J Clin Nutr 2005; 82: 1082-1089. Bowling T. Does disorder of gastrointestinal motility affect food intake in the post-surgical patient? Proc Nutr Soc 1994; 53: 151-157. Oudemans - van Straaten H. Maatregelen ter bevordering van maagontlediging bij enterale voeding. NtvIC 2003; 6: 18-27. Holte K, Kehlet H. Postoperative ileus, a preventable event. Br J Surg 2000; 87; 1480-1493.

33

Extranodale tumorgroei in relatie tot het aantal positieve okselklieren bij mammacarcinoompatiënten G.P. Kuijt, aios chirurgie, dr. L.V. van de Poll-Franse, epidemioloog*, dr. R.M.H. Roumen, chirurg, M.W.P.M. van Beek, patholoog**, dr. A.C. Voogd, epidemioloog*/***

Samenvatting Het doel van deze studie was om vast te stellen of een subgroep van patiënten met borstkanker en slechts één positieve okselklier kan worden gedefinieerd bij wie een aanvullende complete okselklierdissectie zou kunnen worden vermeden. Gebruikmakend van het documentatieproject van het IKZ Eindhoven vergeleken wij de klinisch-pathologische parameters van 489 patiënten met uitsluitend één positieve okselklier met die van 817 patiënten met meer dan één positieve okselklier na een complete okselklierdissectie. Patiënten bij wie een schildwachtklierprocedure was uitgevoerd werden uitgesloten van deze studie. Tumorgrootte boven de 1 cm, het vinden van meer dan 15 lymfeklieren bij histopathologische bewerking, lymfkliermetastase groter dan 2 mm, extranodale uitbreiding en betrokkenheid van de okseltop zijn onafhankelijk geassocieerd met de aanwezigheid van meer dan één lymfekliermetastase. Wij concluderen dat het niet mogelijk is, om een groep te identificeren bij wie een complete okselklierdissectie veilig achterwege kan worden gelaten. Echter, de aanwezigheid van een tumor kleiner dan één cm, de aanwezigheid van een micrometastase en vooral de afwezigheid van extranodale uitbreiding in een lymfeklier zijn onafhankelijk geassocieerd met de aanwezigheid van slechts één positieve okselklier. Inleiding De aanwezigheid van lymfogene metastasering bij het mammacarcinoom speelt nog steeds een belangrijke rol bij het bepalen van de prognose en de indicatie voor het verdere therapeutisch beleid. Tot voor kort was het de gewoonte om bij mammacarcinoom een complete okselklierdissectie uit te voeren. Deze operatie wordt standaard uitgevoerd door het verwijderen van zoveel mogelijk klieren binnen een gegeven anatomisch gebied (laterale mamma-uitloper, musculi pectorales, musculus serratus anterior, musculus latissimus dorsi en vena axillaris). De morbiditeit ten gevolge van deze ingreep is echter behoorlijk, waarbij problemen als lymfoedeem, sensibiliteitsveranderingen, pijn en verminderde functie op de voorgrond staan1,2. * Integraal Kankercentrum Zuid, Eindhoven ** Laboratorium voor Pathologie en Anatomie, Stichting PAMM, Eindhoven *** Capaciteitsgroep Epidemiologie, Universiteit Maastricht

34

De laatste jaren heeft deze complete okselklierdissectie plaats gemaakt voor het ‘schildwachtklierconcept’. De schildwachtklier is per definitie de eerste klier waarop de tumor haar lymfogene drainage heeft. Deze klier, die met behulp van een lymfescintigrafie en Patent Blue kan worden gevonden, wordt chirurgisch verwijderd en door de patholoog nader geanalyseerd. Indien de schildwachtklier geen metastase bevat, dan is het inmiddels gemeengoed om geen verdere okselingreep uit te voeren. Dit betekent dat de morbiditeit van een complete okselklierdissectie voor deze patiënten achterwege blijft. Indien er wel microscopische metastasering in de schildwachtklier is aangetoond, dan is het noodzakelijk om alsnog in tweede instantie een complete okselklierdissectie uit te voeren. Afhankelijk van de methode van het histologisch bewerken van deze schildwachtklieren, blijkt dat 21 tot 100% van de patiënten die een aanvullende complete okselklierdissectie ondergaan, verder geen additionele positieve klieren in het totale restpreparaat blijken te hebben3,4. Anders gezegd: bij deze patiënten was de schildwachtklier de enige positieve klier. Retrospectief zou men dan kunnen stellen dat het doen van een complete okselklierdissectie bij deze patiënten geen aanvullende waarde heeft gehad. Het zou daarom van belang kunnen zijn om prognostische factoren te definiëren, waarmee dergelijke patiënten, bij wie de schildwachtklier de enige positieve klier is, gedetermineerd kunnen worden. Sinds 1984 heeft het documentatieproject van het IKZ het exacte aantal onderzochte okselklieren en de daarbij behorende positieve klieren bij patiënten met een mammacarcinoom vastgelegd. Binnen deze groep patiënten bevindt zich een groep waarbij slechts één klier positief is. Theoretisch gezien zou men kunnen aannemen dat deze ene positieve klier feitelijk de schildwachtklier zou zijn geweest, indien deze procedure onder ideale omstandigheden bij deze patiënten was uitgevoerd. Dit zou men dan als de groep patiënten kunnen zien bij wie de schildwachtklier de enige positieve klier in het complete okseldissectiepreparaat is geweest. In de huidige studie vergelijken wij de klinische en pathologische karakteristieken van patiënten met slechts één positieve lymfklier met de groep waarbij meer dan één positieve lymfklier is gevonden. Wij hopen zo te komen tot een definitie van prognostische factoren die voorspellend zijn voor de totale axillaire status van deze borstkankerpatiënten. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Methode Het documentatieproject van het IKZ in de regio Eindhoven omvat een populatie van bijna 2 miljoen inwoners in zuidoost Nederland (14% van de Nederlandse populatie). De gegevens werden verzameld met behulp van de histologierapportages, verzorgd door 10 pathologen in drie verschillende laboratoria in de regio, en van de statussen uit acht regionale ziekenhuizen en een afdeling radiotherapie. In de periode van 1984 tot 2000 is de diagnose invasief mammacarcinoom gesteld bij 9627 patiënten. Van deze patiënten waren er 3143 (33%) die één of meer positieve okselklieren hadden, aangetoond met behulp van Hematoxyline & Eosinekleuring (H&E) bij een of twee doorsneden door de klieren. Van deze groep werden 476 patiënten uitgesloten omdat slechts minder dan zes klieren in de complete okseldissectie werden teruggevonden. Dit wordt beschouwd als een insufficiënte opbrengst van deze procedure. Bij negen patiënten kon de lymfklierstatus niet meer worden achterhaald. Het schildwachtklierprotocol excludeert patiënten bij wie in de klinische setting pathologische of palpabele okselklieren worden aangetoond, evenals patiënten bij wie de tumor groter is dan 5 cm. Om vergelijking met de oorspronkelijke patiëntengroep mogelijk te houden werden dergelijke patiënten eveneens geëxcludeerd. Het betrof hier 946 patiënten met palpabele axillaire klieren en 282 patiënten met tumoren groter dan 5 cm. De 124 patiënten bij wie reeds een schildwachtklierprocedure gedurende deze periode had plaatsgevonden, werden eveneens geëxcludeerd. Aldus bleven 1306 patiënten over om te bestuderen, waarbij 489 patiënten één positieve klier hadden. Deze zouden beschouwd kunnen worden als de groep bij wie met een theoretisch uitgevoerde schildwachtklierprocedure dit de enige metastasebevattende klier zou zijn geweest. Deze groep werd vervolgens vergeleken met 817 patiënten bij wie meer dan één positieve klier in het complete okselklierdissectie preparaat werden aangetroffen. De data werden geanalyseerd met SAS (versie 8,02 SAS Institute Inc.Cary North Carolina, USA). Een pwaarde <0,05 werd als significantiegrens aangenomen. Verschillen tussen groepen werden getoetst met behulp van de Chi-kwadraat test. Om de voorspellende waarde van verschillende parameters te bestuderen werden uni- en multivariate, logistische regressie analyses uitgevoerd ten aanzien van de variabelen: leeftijd, periode van diagnose, tumorlocatie, histologisch type, tumorgrootte, tumorgradering, lymfovasculaire invasie, oestrogeenreceptorstatus, progesteronreceptorstatus, aantal onderzochte lymfklieren, aantal positieve lymfklieren, grootte van de metastase (<= of >2 mm), extranodale uitbreiding en positieve okseltop. Variabelen die in de univariate analyse significant waren, werden ook gebruikt in de multivariate analyse. Leeftijd werd als co-variabele in deze laatste analyse meegenomen.

Tabel 1. Verschillen in patiënt- en tumorkarakteristieken naar aantal positieve okselklieren (N=1306) één positieve lymfeklier N=489 Karakteristiek

N

(%)

N

(%)

Leeftijd (jr) <50 50-69 70+

156 249 84

32 51 17

288 371 158

35 45 19

0,15

Periode van diagnose 1984-1988 1989-1993 1994-1998 1999-2001

127 129 199 34

26 26 41 7

188 252 321 56

23 31 39 7

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

pwaarde

0,34

248 109 122

52 23 25

446 167 190

56 21 24

0,59

395 72

81 15

639 156

78 19

19 3

4 1

20 2

2 0

51 194 170 69

11 40 35 14

38 311 295 161

5 39 37 20

0,001

27 102 74

13 50 36

27 139 128

9 47 44

0,23

Lymfovasculaire invasie4 Nee 128 Ja 18

88 12

196 31

86 14

0,9

291 100

74 26

501 177

74 26

0,85

212 102

68 32

346 203

63 37

0,18

35 37 18 9

270 267 145 135

33 33 18 17

0,004

100

– 440 377

54 46

–

10

12

1

<0,0001

79 21

358 457

44 56

<0,0001

97 3

574 230

71 29

<0,0001

Tumorplaats1 Lateraal Mediaal/Centraal Overlappend Histologisch type Ductaal Lobulair Medullair/tubulair/ mucineus Niet nader bepaald Tumorgrootte (cm)2 0,1-1,0 1,1-2,0 2,1-3,0 > 3,0

0,08

Tumorgraad3 1 2 3

Oestrogeenreceptor5 Positief Negatief Progesteronreceptor6 Positief Negatief

Aantal lymfeklieren onderzocht 6-9 170 10-12 183 13-15 90 >15 46 Aantal positieve klieren 1 489 2-3 – >3 – Grootte metastase Micro

50

Extranodale tumoruitbreiding7 Nee 384 Ja 103 Okseltop Nee Ja 1 2 3

Resultaten Tabel 1 toont de resultaten van de vergelijking tussen de patiënten met één positieve klier en de groep met meer dan één positieve klier met behulp van de Chikwadraat toets. De volgende karakteristieken bleken

meer dan één Chipositieve lymfeklier kwaN=817 draat

4 5 6 7 8

positief?8 466 13

Tumorlocatie ontbrekend bij 24 patiënten Tumorgrootte ontbrekend bij 14 patiënten Tumorgraad ontbrekend bij 809 patiënten Lymfovasculaire invasie ontbrekend bij 933 patiënten Progesteronreceptor ontbrekend bij 443 patiënten Oestrogeenreceptor ontbrekend bij 237 patiënten Informatie met betrekking tot extranodale uitbreiding ontbrekend bij 4 patiënten Informatie met betrekking tot positieve okseltop ontbrekend bij 23 patiënten

35

Tabel 2. Resultaten van uni- en multivariate regressie analyse Univariaat Karakteristiek

Multivariaat (n=1266)*

OR

95% CI

OR

95% CI

Leeftijd (jr) <50 50-69 70+

1,0 0,8 1,0

(0,6-1,0) (0,7-1,4)

1,0 0,8 0,9

(0,6-1,0) (0,6-1,3)

Periode van diagnose 1984-1988 1989-1993 1994-1998 1999-2001

1,0 1,3 1,1 1,1

(1,0-1,8) (0,8-1,5) (0,7-1,8)

Tumorlocatie1 Lateraal Mediaal/Centraal Overlappend

1,0 0,9 0,9

(0,6-1,1) (0,7-1,1)

1,0 1,9 1,9 2,4

(1,1-3,2) (1,1-3,2) (1,3-4,2)

Histologisch type Ductaal Lobulair Medullair/tubulair/ mucineus Niet nader bepaald

1,0 1,3

(1,0-1,8)

0,7 0,4

(0,3-1,2) (0,1-2,5)

Tumorgrootte (cm)2 0,1-1,0 1,1-2,0 2,1-3,0 > 3,0

1,0 2,2 2,3 3,1

(1,4-3,4) (1,5-3,7) (1,8-5,1)

Tumorgraad3 1 2 3

1,0 1,4 1,7

(0,8-2,5) (0,9-3,2)

Lymfovasculaire invasie4 Nee 1,0 Ja 1,1

(0,6-2,1)

Oestrogeenreceptor5 Negatief Positief

1,0 0,9

(0,7-1,3)

1,0 0,8

(0,6-1,1)

Progesteronreceptor6 Negatief Positief

Aantal lymfklieren onderzocht 6-9 1,0 10-12 0,9 13-15 1,0 >15 1,8

(0,7-1,2) (0,7-1,4) (1,3-2,7)

1,0 1,0 1,0 2,0

(0,7-1,3) (0,7-1,5) (1,3-3,1)

Micrometastase Nee Ja

1,0 0,1

(0,1-0,2)

1,0 0,2

(0,1-0,5)

Extranodale uitbreiding7 Nee 1,0 Ja 4,8

(3,7-6,2)

1,0 3,3

(2,5-4,4)

Okseltop positief8 Nee Ja

(8,1-25,4)

1,0 9,1

(5,1-16,3)

1,0 14,4

CI = betrouwbaarheidsinterval; OR = Gdds ratio * Inclusief leeftijd, grootte, aantal klieren onderzocht, micrometastase, extranodale uitbreiding, okseltop positief, 1 Tumorlocatie ontbrekend bij 24 patiënten 2 Tumorgrootte ontbrekend bij 14 patiënten 3 Tumorgraad ontbrekend bij 809 patiënten 4 Lymfovasculaire invasie ontbrekend bij 933 patiënten 5 Progesteronreceptor ontbrekend bij 443 patiënten 6 Oestrogeenreceptor ontbrekend bij 237 patiënten 7 Informatie met betrekking tot extranodale uitbreiding ontbrekend bij 4 patiënten 8 Informatie met betrekking tot positieve okseltop ontbrekend bij 23 patiënten

36

significant verschillend: tumorgrootte, aantal onderzochte klieren, micrometastase <= 2 mm, extranodale uitbreiding en aanwezigheid van een positieve okseltopklier. Geen verschil tussen deze beide groepen werd aangetoond voor de factoren leeftijd, periode van diagnose, locatie van de primaire tumor of histologisch type. Bij de interpretatie van de variabelen met betrekking tot gradering, lymfovasculaire invasie en oestrogeenen progesteronreceptorstatus, was geen goede conclusie mogelijk wegens teveel ontbrekende waarden. Nochtans toonde analyse van de gegevens die wel beschikbaar waren betreffende laatst genoemde data geen statistisch significant verschil. Zowel uni- als multivariate analyse (tabel 2) toont dat grotere tumoren, een hoger aantal onderzochte lymfklieren, extranodale uitbreiding en de aanwezigheid van een positieve okseltop, onafhankelijke factoren zijn die geassocieerd zijn met de aanwezigheid van meer dan één positieve klier in het complete okseldissectieprepaat. Omgekeerd bleek het vinden van een micrometastase geassocieerd te zijn met een kleinere kans op de aanwezigheid van meer dan één positieve klier in de oksel. Discussie Sinds de introductie van de schildwachtklierprocedure zijn er vele studies geweest die geprobeerd hebben een groep patiënten met een positieve schildwachtklier te definiëren bij wie in de aanvullende complete okselklierdissectie geen andere aangetaste klieren meer worden gevonden en bij wie het dus veilig zou zijn om deze operatie met meer morbiditeit achterwege te laten. Degnim et al.4 verrichtten een meta-analyse van elf studies waarbij zij aantoonden dat de aanwezigheid van een van de volgende vijf karakteristieken de kans op het vinden van een metastase in de overige, zogenaamde niet-schildwachtklieren in het aanvullende okseldissectiepreparaat, groter was dan een factor 2: 1. de aanwezigheid van een metastase in de schildwachtklier groter dan 2 mm, 2. de aanwezigheid van extranodale uitbreiding in de schildwachtklier, 3. primaire tumorgrootte groter dan 2 cm, 4. meer dan 1 positieve schildwachtklier, en 5. lymfovasculaire invasie aanwezig in de primaire tumor. Recent is door Van Zee et al.5 een zogenaamd nomogram ontwikkeld met behulp waarvan het mogelijk blijkt de kans op het vinden van additionele lymfkliermetastasen te berekenen. Dit is gebaseerd op de volgende negen criteria: tumorgrootte, histologisch type en gradering van de tumor, lymfovasculaire invasie, multifocaliteit, oestrogeenreceptorstatus, methode van het vinden van de schildwachtkliermetastase (met H&E of immunohistochemie), het aantal positieve schildwachtklieren en het aantal negatieve schildwachtklieren. Uit onze gegevens blijkt dat de aanwezigheid van een tumor groter dan 1 cm de kans op het vinden van meer dan één positieve klier in de oksel met een factor 1,9 vergroot. Dit komt overeen met eerdere preschildwachtklierstudies6 alsmede de studies van zowel Degnim als Van Zee4,5. Het wordt bovendien bevestigd in een recent gepubliceerde grotere studie7. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Het wordt steeds duidelijker dat het klinisch significante afkappunt voor de aanwezigheid van metastasen in een klier lager moet liggen dan het traditionele gekozen punt van 2 mm. Tot vóór de invoering van de schildwachtklierbiopsie werden lymfklieren uitsluitend onderzocht met behulp van H&E kleuringen waarbij een of twee secties door de grootste diameter van de klier werden genomen. In de 5e editie van de American Joint Committee on Cancer (AJCC TNM classificatie) worden laesies die niet groter zijn dan 2 mm in de grootste dimensie, als micrometastase gedefinieerd en geclassificeerd als pN1a8. In die uitgave werd in een voetnoot vastgesteld dat patiënten met pN1a in prognostisch opzicht gelijkgesteld konden worden aan patiënten met pN0. In eerdere uitgaven van de AJCC TNM classificatie werden patiënten met micrometastatische ziekte gewoon als pN0 geclassificeerd. In een studie die wij eveneens met behulp van het Eindhovense IKZ-documentatieproject bij meer dan 10.000 patiënten hebben beschreven, blijkt nu achteraf de aanwezigheid van pN1a micrometastatische okselklieraantasting wel degelijk prognostisch significant te zijn9. In de 6e editie van de AJCC TNM classificatie heeft men deze kleinere metastase verder onderverdeeld10. Micrometastasen worden nu gedefinieerd als kleiner dan 2 mm, maar groter dan 0,2 mm. Geïsoleerde tumorcellen, losse cellen of celklompjes kleiner dan 0,2 mm worden submicrometastasen genoemd en deze kunnen, indien zij solitair zijn, worden beschouwd als pN0. Het AJCC beschouwt de zogenaamde H&E kleuringtechnieken nog steeds als gouden standaard en adviseert dat alle micrometastasen welke worden gevonden met behulp van immunohistochemische technieken verder moeten worden bevestigd met deze H&E kleuringen. De klinische relevantie van het vinden van een dergelijke submicrometastatische activiteit in een schildwachtklier moet nog in toekomstige analyses verder worden uitgewerkt. Het is dan ook van belang dat we vaststellen dat het vinden van micrometastasen in de huidige studie (tabel 2) niet zondermeer geëxtrapoleerd mag worden naar de setting waarin we tegenwoordig met de schildwachtklierprocedure werken. Zowel de uni- als multivariate analyse tonen dat de aanwezigheid van extranodale uitbreiding een zeer sterke en onafhankelijke factor is die geassocieerd is met het vinden van verdere aangetaste okselklieren. De pathologen uit de regio definieerden extranodale uitbreiding als elke doorbreking van het lymfklierkapsel door de tumor, waarbij cellen buiten dit kapsel komen te liggen. Het klinische belang van deze bevinding werd voor het eerst beschreven door Fischer et al.11 die een significante correlatie aantoonden tussen de aanwezigheid van extranodale uitbreiding en het vinden van meer dan drie positieve klieren. Dit is later in diverse andere studies bevestigd12-18. In een analyse door Stitzenberg et al.19 waarbij positieve schildwachtklieren nader werden geanalyseerd, bleek dat 78% van de patiënten met extranodale uitbreiding ook zogenaamde niet schildwachtklier-aantasting hadden, terwijl slechts 29% van de patiënten Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

zonder extranodale uitbreiding overige niet-schildwachtklier-aantasting bleken te hebben. In pathofysiologisch opzicht zullen tumorcellen vanuit het mammacarcinoom lymfogeen metastaseren zodanig dat deze cellen eerst verschijnen in de zogenaamde randsinus20. Biologische agressiviteit c.q. invasiecapaciteit van deze cellen zal bepalen of zij het merg van deze lymfklier kunnen penetreren en uiteindelijk kunnen uitgroeien in de cortex waardoor verdringing van het parenchym optreedt. Indien dit proces voortschrijdt, zal uiteindelijk een doorbraak van het kapsel plaatsvinden, zodat er sprake is van extranodale uitbreiding. Dit proces van uitgroei wordt in de lymfklier tegengewerkt door de respons van de klier zelf op de antigeniciteit van de aanwezige tumorcellen. Het is dan ook intuïtief logisch dat, indien een mammacarcinoom agressief genoeg is om de lymfeklierafweer te doorbreken en te leiden tot extranodale uitgroei, een dergelijk invasief carcinoom ook agressief genoeg is om te leiden tot aantasting van overige axillaire klieren. Op grond hiervan en de gegevens uit de huidige studie mag men concluderen dat de aanwezigheid van extranodale uitbreiding een zeer relevante prognostische factor is. Hoewel het vinden van een positieve okselklier uiterst significant bleek, is de klinische relevantie, met name in de setting van een schildwachtklierprocedure onduidelijk. Het is de ervaring dat de schildwachtklier meestal vóór in de oksel, op de grens van de musculus pectoralis major, wordt gevonden (level I) en niet infraclaviculair hoog in de okseltop (level III). Uit een recente studie waarin de lymfedrainagepatronen bij mammacarcinoom nader worden beschreven, blijkt dat ongeveer 11% van de tumoren ook naar de infraclaviculaire regio draineert, waarbij minder dan 2% uitsluitend naar deze regio gaat21. Dit komt overeen met onze bevinding waarbij de okseltop de locatie was van de enige metastase bevattende lymfklier bij slechts 13 van de 479 patiënten (2,7%). In het algemeen zal de okseltop zich met metastasen vullen als lagere echelonklieren reeds met metastasen zijn ingenomen. Dit betekent praktisch dat een okseltop pas dan positief is als eerst andere lagere klieren zijn aangetast. Daarom is het vinden van een positieve okseltop weliswaar statistisch significant, maar niet klinisch relevant bij de extrapolatie van de huidige data naar het schildwachtkliertijdperk. We komen tot de conclusie dat bij de vergelijking van mammacarcinoompatiënten met één versus meer dan één positieve lymfklier in het okselklierpreparaat het niet goed mogelijk blijkt om een groep te definiëren bij wie men veilig een complete dissectie achterwege kan laten. Omgekeerd bleek wel dat er een sterke associatie bestaat tussen het vinden van extranodale uitbreiding en de aanwezigheid van meer positieve okselklieren. Dit gegeven is klinisch relevant indien we dit vertalen naar het schildwachtkliertijdperk. Indien bij een schildwachtklier sprake is van extranodale uitbreiding dan is de kans op het vinden van additioneel positieve okselklieren uitermate groot. Dit betekent dan ook dat deze patiënten altijd een aanvullende okseldissectie zouden moeten ondergaan. Bronvermelding Dit artikel verscheen in Eur J Surg Oncol: 2006; 32: 139-142.

37

Literatuur 1.

Ververs JM, Roumen RM, Vingerhoets AJ, Vreugdenhil G, Coebergh JW, Crommelin MA, Luiten EJ, Repelaer van Driel OJ, Schijven M, Wissing JC, Voogd AC: Risk, severity and predictors of physical and psychological morbidity after axillary lymph node dissection for breast cancer. Eur J Cancer. 2001; 37: 991-999. 2. Schijven MP, Vingerhoets AJ, Rutten HJ, Nieuwenhuijzen GA, Roumen RM, van Bussel ME, Voogd AC. Comparison of morbidity between axillary lymph node dissection and sentinel node biopsy. Eur J Surg Oncol. 2003; 29: 341-350. 3. Cserni G, Gregori D, Merletti F, Sapino A, Mano MP, Ponti A, Sandrucci S, Baltás B, Bussolati G: Meta-analysis of non-sentinel node metastases associated with micrometastatic sentinel nodes in breast cancer. Br J Surg. 2004; 91: 1245-1252. 4. Degnim AC, Griffith KA, Sabel MS, Hayes DF, Cimmino VM, Diehl KM, Lucas PC, Snyder ML, Chang AE, Newman LA: Clinicopathologic Features of Metastasis in Nonsentinel Lymph Nodes of Breast Carcinoma Patients: A Meta-analysis. Cancer 2003; 98: 2307-2315. 5. Van Zee KJ, Manasseh DM, Bevilacqua JL, Boolbol SK, Fey JV, Tan LK, Borgen PI, Cody HS 3rd, Kattan MW: A Normogram for Predicting the Likelihood of Additional Nodal Metastases in Breast Cancer Patients With a Positive Sentinel Node Biopsy. Ann Surg Oncol. 2003; 10: 1140-1151. 6. Carter CL, Allen C, Henson DE: Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24,740 breast cancer cases. Cancer. 1989; 63: 181-187. 7. Viale G, Zurrida S, Maiorano E, Mazzarol G, Pruneri G, Paganelli G, Maisonneuve P, Veronesi U: Predicting the status of axillary sentinel lymph nodes in 4351 patients with invasive breast carcinoma treated in a single institution. Cancer. 2005; 103: 492-500. 8. Flemming ID, Cooper JS, Henson DE: A.J.C.C. Cancer Staging Manual. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997: 174. 9. Kuijt GP, Voogd AC, van de Poll-Franse LV, Scheijmans LJEE, van Beek MWPM, Roumen RMH. The prognostic significance of axillary lymph node micrometastases in breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 2005; 31:500–505. 10. Singletary SE, Allred C, Ashley P, Bassett LW, Berry D, Bland KI, Borgen PI, Clark G, Edge SB, Hayes DF, Hughes LL, Hutter RV, Morrow M, Page DL, Recht A, Theriault RL, Thor A, Weaver DL, Wieand HS, Greene FL: Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 3628-3636.

38

11. Fisher ER, Gregorio RM, Redmond C, Kim WS, Fisher B. Pathologic findings from the national surgical adjuvant breast project (Protocol no. 4). Part III. The significance of extranodal extension of axillary metastases. Am J Clin Pathol 1976; 65: 439–444. 12. Donegan WL, Stine SB, Samter TG. Implications of extracapsular nodal metastases for treatment and prognosis of breast cancer. Cancer 1993; 72: 778–782. 13. Leonard C, Corkill M, Tompkin J, Zhen B, Waitz D, Norton L, et al. Are axillary recurrence and overall survival affected by axillary extranodal tumor extension in breast cancer? Implications for radiation therapy J Clin Oncol 1995; 13: 47–53. 14. Pierce LJ, Oberman HA, Strawderman MH, Lichter AS. Microscopic extracapsular extension in the axilla: is this an indication for axillary radiotherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 33: 253–259. 15. Fisher BJ, Perera FE, Cooke AL, Opeitum A, Dar AR, Venkatesan VM,et al. Extracapsular axillary node extension in patients receiving adjuvant systemic therapy: an indication for radiotherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 38: 551–559. 16. Vicini FA, Horwitz EM, Lacerna MD, Brown DM, White J, Dmuchowski CF, et al. The role of regional nodal irradiation in the management of patients with early-stage breast cancer treated with breast-conserving therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: 1069–1076. 17. Mignano JE, Zahurak ML, Chakravarthy A, Piantadosi S, Dooley WC, Gage I. Significance of axillary lymph node extranodal soft tissue extension and indications for postmastectomy irradiation. Cancer 1999; 86: 1258–1262. 18. Hetelekidis S, Schnitt SJ, Silver B, Manola J, Bornstein BA, Nixon AJ, et al. The significance of extracapsular extension of axillary lymph node metastases in early-stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 31–34. 19. Stitzenberg KB, Meyer AA, Stern SL, Cance WG, Calvo BF, Klauber-DeMore N, et al. Extracapsular extension of the sentinel lymph node metastasis: a predictor of nonsentinel node tumor burden. Ann Surg 2003; 237: 607–612. 20. Ioachim HL, Ratech H. Ioachim’s lymph node pathology. 3rd ed; 2002; p. 539 [see also p. 558]. 21. Estourgie SH, Nieweg OE, Valde´s Olmos RA, Rutgers EJTh, Kroon BBR. Lymphatic drainage patterns from the breast. Ann Surg 2004; 239: 232–237.

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Beeldspraak

Multipel Myeloom: soms is één blik in de microscoop voldoende dr. P.H.M. Kuijper, klinisch chemicus en dr. J.J. Keuning, internist

Een 49-jarige man werd opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde in verband met hevige pijn in de ribben en de rug. Daarnaast was patiënt toenemend moe en had hij last van obstipatie. Bij lichamelijk onderzoek werd een bleke, niet acuut zieke man gezien. Laboratoriumonderzoek leverde in eerste instantie een normocytaire anemie (Hb 4,1 mmol/l) met een trombocytenconcentratie van 152 x 109/l en leukocyten van 8,2 x 106/l met een normale differentiatie op. De bezinking was sterk verhoogd met 142 mm na een uur terwijl het CRP normaal was. Er werd een opvallend hoog totaal eiwit (123 g/l) gemeten met een laag albumine van 28 g/l. Verder was er biochemisch sprake van een nierfunctiestoornis (kreatinine 438 micromol/l) en hypercalciëmie (3,7 mmol/l). De leverenzymen waren niet verhoogd. Cytologie: In het uitstrijkpreparaat van het perifere bloed werden geen afwijkende cellen aangetroffen, maar wel een duidelijke geldrolvorming van de erytrocyten (figuur 1a). Dit fenomeen wordt veroorzaakt door een hoge eiwitconcentratie in het bloed, zoals die kan optreden bij een acute fase reactie en paraproteïnemie. Vooral grote eiwitten zoals fibrinogeen en immuunglobulinen veroorzaken een daling van de oppervlaktelading van erytrocyten. Hierdoor kunnen ze op karakteristieke wijze agglutineren. In de beenmergpreparaten werd gekeken naar de oorzaak van een gestoorde hematopoëse. Macroscopisch was al zichtbaar dat er een zeer sterke blauwe kleuring optrad (figuur 2). Dit wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van veel beenmergbrokjes, cellen en/of eiwitten. Microscopisch onderzoek liet inderdaad een celrijk beenmerg zien met een fulminante woekering van plasmacellen (70 - 90%) (figuur 1b). Normaal zijn plasmacellen slechts in een laag percentage aanwezig (<2%). Deze cellen vertoonden morfologisch verschillende afwijkingen; bijvoorbeeld cellen met 2 kernen, uitgewaaierd ruim cytoplasma of centraal gelegen kernen (figuur 1c). Zowel de erytropoëse, myelopoëse als de trombopoëse waren duidelijk onderdrukt. In het plasma werd een forse monoclonale immunoglobuline fractie type IgA-kappa gevonden van 74,6 g/l (referentie waarde: 0,7 - 3,5 g/l) (figuur 3). β2-Microglobuline, dat vaak wordt gebruikt als follow-up marker bij de ziekte van Kahler was sterk verhoogd. Met deze bevindingen kon de diagnose Morbus Kahler met zekerheid worden gesteld. Zo voldeed de patiënt ruimschoots aan de criteria van een M. Kahler zoals beschreven in WHO-criteria en de CBO-richtlijn Monoklonale gammopathie (tabel 1). Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

a

b

c

Figuur 1. (a) Geldrolvorming in perifeer bloed. De erytrocyten vertonen een ordening in rijtjes (kleuring volgens Giemsa, 500x vergroting). (b) Ernstige plasmocytose in beenmerg. Er zijn patholo→). Sporadisch zijn gische dubbelkernige plasmacellen aanwezig (→ nog neutrofielen en erytroblasten aanwezig. Opvallend is verder de blauwe/paarse vlekkerige kleuring van de achtergrond passend bij een hoog eiwit gehalte (kleuring volgens Giemsa, 500x vergroting). (c) Pathologische plasmacellen. De rose-paarse kleur van de buitenste cytoplasmarand is typisch voor IgA-producerende plasmacellen. Door dit kenmerk worden deze cellen Flaming Cells genoemd. Naast de kleur is ook de grote hoeveelheid cytoplasma en de grillige vorm afwijkend. Duidelijk is de perinucleaire hof zicht→); dit bevat het endoplasmatisch reticulum waar eiwitbaar (→ translatie plaatsvindt (kleuring volgens Giemsa, 1000x vergroting).

39

Tabel 1.

a

Morbus Kahler Major criteria 1. Plasmocytoom (weefselbiopt) 2. >30% Plasmacellen in beenmerg 3. M-proteïne >35 g/l indien IgG; >20 g/l bij IgA of >1g lichte ketens in 24-uurs urine bij afwezigheid van amyloïdose Minor criteria 1. Plasmacellen in beenmerg tussen 10 en 30% 2. M-proteïne: IgG< 35 g/l; IgA< 20 g/l; BJ< 1 g/24 uur 3. Lytische bothaarden Diagnose kan worden gesteld bij: Tenminste één major en tenminste één minor criterium of drie minor criteria.

b Figuur 2. Macroscopisch beeld van preparaten met beenmergaspiraat. (a) Normaal beenmerg. (b) Beenmerg van een patiënt met ernstige vorm van M. Kahler.

Figuur 3. Eiwitelectroforese van een gezonde controle en de patiënt. ‘IgA’ geeft de hoogte aan van het IgA-immuunglobuline. ‘IgG’ geeft de zone aan waar normaal IgG-immuunglobuline zich bevindt. Bij de patiënt is er sprake van een toegenomen IgA-fractie en een hypogammaglobulinemie. Bij aanvullend onderzoek is aangetoond dat het gaat om monoklonaal IgA-kappa.

Röntgenologisch onderzoek van het skelet liet diverse ophelderingen en laesies zien die zouden kunnen passen bij Kahlerhaarden. Deze bevonden zich in de humerus, in het acromion, in de laterale clavicula en in de schedel. De CT-scan bevestigde het osteolytische karakter van de haarden.

40

Om de diagnose te bevestigen en de plasmacellen verder te typeren werd immunofenotypering op beenmerg uitgevoerd. Deze techniek maakt het mogelijk om de monoclonaliteit van plasmacellen aan te tonen. Vooral bij licht verhoogde percentages plasmacellen is het onderscheid tussen een reactieve verhoging en een plasmaceldyscrasie moeilijk te maken. Membraanmarkers van plasmacellen werden ingezet en bevestigden de diagnose: CD38, CD138 en lichte keten kappa - lambda ratio. ‘Cluster of differentiation’ (CD) staat voor een cluster van antigenen, meestal op een membraanmolecuul, waartegen specifieke antistoffen zijn gemaakt. Recent onderzoek richt zich op het verkrijgen van nieuwe prognostische membraanmarkers voor de ziekte van Kahler. Een mogelijke kandidaat is CD27, een merker die een lagere expressie zou hebben op sneldelende maligne plasmacellen. Therapie: Patiënt werd behandeld met ruime vochttoediening en intraveneus APD in verband met de hypercalciëmie en nierfunctiestoornis. Hij kreeg bloedtransfusies in verband met de anemie. Daarnaast werd een behandeling gestart met vincristine, doxorubicine en dexamethason (VAD-kuren). Ongeveer één week na de start van deze chemotherapie ging de patiënt in redelijke conditie met ontslag. Het arsenaal van therapieën dat ter beschikking staat voor de behandeling van de ziekte van Kahler wordt steeds groter. Of dit in de nabije toekomst zal leiden tot curatieve behandeling valt te bezien. Toch lijkt Morbus Kahler langzaam te verschuiven van een acuut levensbedreigende naar een chronische ziekte. Diagnose: Morbus Kahler stadium III B.

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Casuïstiek

Wat is de rol van rituximab bij de behandeling van chronische refractaire idiopatische trombocytopenische purpura, case report van drie patiënten W.B.C. Stevens, aios inwendige geneeskunde en dr. G. Vreugdenhil, internist

Samenvatting Patiënten met idiopatische trombocytopenische purpura (ITP) worden initieel behandeld met corticosteroïden en indien geen remissie ontstaat, is splenectomie vaak de tweede lijnstherapie. Ondanks deze therapie zijn er ongeveer 20-30% chronische refractaire ITP patiënten. Voor deze patiënten is er geen standaardbehandeling voorhanden. Het monoklonale antilichaam anti-CD20, rituximab, is een van de mogelijke behandelopties. We beschrijven hier drie patiënten met chronische refractaire ITP die behandeld zijn met rituximab (375 mg/m2 wekelijks gedurende 4 weken) in Maxima Medisch Centrum (MMC) Veldhoven. Introductie Idiopatische trombocytopenische purpura (ITP) wordt gekenmerkt door een laag aantal trombocyten en mucocutane bloedingen. De pathogenese is nog niet geheel ontrafeld. Bekend is dat er trombocyt-specifieke antilichamen zijn die, nadat ze binden aan trombocytenantigenen, zorgen voor een versnelde afbraak van de trombocyten in het mononucleaire fagocytensysteem, voornamelijk de milt1,2. Ook blijken de antilichamen de aanmaak van trombocyten door megakaryocyten te verstoren3. De diagnose ITP mag worden gesteld nadat alle andere oorzaken voor trombocytopenie zijn uitgesloten. De diagnostiek bestaat uit anamnese, bevindingen bij lichamelijk onderzoek, en kenmerken van het bloedbeeld en perifere bloeduitstrijkje zoals beschreven in de richtlijnen van de Amerikaanse Society voor Hematologie (ASH) en het Britse Comité voor Hematologie Standaarden (BCSH)4-6. Bij mensen ouder dan 60 jaar wordt een beenmergpunctie aangeraden. De behandeling van ITP is er op gericht om ernstige bloedingen te voorkomen en niet om het trombocytenaantal te normaliseren. De respons wordt onderverdeeld in partiële response (trombocyten tussen 50150 x 109/l) en complete response (trombocyten >150 x 109/l). De eerstelijnsbehandeling van ITP bestaat uit steroïden, tenzij er een contra-indicatie bestaat4-6. Er zijn diverse behandelschema’s met betrekking tot steroïden, zoals 1 mg/kg prednison per dag gedurende 3 weken met een afbouwschema of 40 mg dexamethason gedurende 4 dagen om de 4 weken7. Bij recidief Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

ITP wordt gekozen voor herhaling van de corticosteroïdbehandeling dan wel voor splenectomie. Ondanks deze therapieën ontwikkelt ongeveer 20-30% van de patiënten refractaire chronische ITP1. Een standaardtherapie voor deze groep patiënten is er niet8. Rituximab, anti-CD20-monoclonaal antilichaam, is tot nu toe geregistreerd voor behandeling van laaggradige B-cel non-Hodgkin lymfoom. Rituximab bindt specifiek aan CD20-antigen presenterende B-cellen. In vitro studies tonen de inductie van complement afhankelijke cytotoxiciteit en apoptose van de B-cellen. Door het B-cel aantal te verminderen wordt ook de productie van autospecifike antilichamen tegen trombocyten verminderd. Na een infusie met rituximab zijn de B-cellen 4-9 maanden ondetecteerbaar. Het werkingsmechanisme en de milde toxiciteit van het middel hebben er toe geleid dat rituximab in experimentele setting voor ITP wordt gebruikt9-13. Hieronder vermelden we de drie refractaire ITP-patiënten die in MMC, Veldhoven behandeld zijn met rituximab. Casus 1 Patiënt A, een 50-jarige man, werd in augustus 1994 verwezen in verband met petechiën en hematomen. Zijn voorgeschiedenis vermeldde coxartrose sinds 1992. Hij had geen andere tekenen van hematomen, petechiën of hemorragische diathese, zoals epistaxis, hematurie of gastro-intestinale bloedingen, of systemische klachten, zoals koorts, moeheid of gewichtsverlies. Bij lichamelijk onderzoek werd een obese, vitale man gezien met multipele hematomen en petechiën op armen en benen, zonder palpabele lever, milt of lymfeklieren. Hij had een trombopenie van 13 x 109/l met verder een normaal bloedbeeld en differentiatie en bij onderzoek een normaal beenmerg, de antilichamen tegen trombocyten waren positief. De diagnose ITP werd gesteld en hij werd initieel behandeld met orale prednison (1 mg/kg/dg) gedurende 6 weken. De dosis werd afgebouwd in verband met een goede respons van het aantal trombocyten tot 100 x 109/l. De partiële remissie duurde 10 maanden. Patiënt ontwikkelde tijdens de behandeling een steroïdgeïnduceerde diabetes mellitus, waarvoor orale medicatie (glibenclamide) werd gestart. Toen de trombocyten daalden tot 12 x 109/l, werd er gestart met tweedelijnstherapie, een maandelijkse stootkuur dexamethason 40 mg/dg gedurende 4 dagen. Na de derde 41

cyclus was hij in complete remissie (trombocyten >150 x 109/l) gedurende 1,5 jaar. Daarna volgden frequente recidieven, met een matige en kortdurende respons op dexamethason. Daarom werd in 1998 een splenectomie verricht. Vier maanden na de splenectomie had hij een recidief ITP. Door middel van CT en nucleair onderzoek werd een bijmilt uitgesloten. Tot augustus 2002 maakte patiënt multipele, ernstige, asymptomatische recidieven door, met steeds een goede, maar kortdurende respons op behandeling met dexamethason. Tevens had hij last van bijwerkingen in de vorm van gewichtstoename, slapeloosheid en ontregelde diabetes mellitus. In augustus 2002 kreeg hij rituximab (375 mg/m2 wekelijks gedurende 4 weken). Na de tweede infusie ontstond er al een complete remissie. Deze keer duurde de remissie 1,5 jaar. In verband met een recidief werd er eenmalig een kuur immunoglobuline (0,4 g/kg/dg gedurende 5 dagen) gegeven. Daarop kwam patiënt kortdurend in remissie, maar hij kreeg na een maand weer een recidief. Vervolgens heeft hij tweemaaldaags rituximab gekregen en is hij sindsdien 10 maanden in remissie. Casus 2 Patiënte B, een 57-jarige vrouw, werd in augustus 2003 opgenomen in verband met trombopenie en spontane hematomen. Haar voorgeschiedenis vermeldde een appendicitis in 1958, sterilisatie in 1979 en liposuctie in 2003. Ze had geen andere hemorragische diatheseklachten of systemische klachten. Bij lichamelijk onderzoek werd een vitale, niet-zieke vrouw gezien met multipele hematomen op romp en armen en petechiën op onderbenen beiderzijds. Bij onderzoek waren lever, milt en lymfeklieren niet palpabel. Ze had een trombopenie <5 x 109/l, met een normaal bloedbeeld, differentiatie en beenmergonderzoek. De diagnose ITP werd gesteld en er werd initieel gestart met dexamethason stootkuur. Hierop stegen de trombocyten maar minimaal tot 18 x 109/l. In verband met zeer snelle daling van de trombocyten kreeg ze tot tweemaal toe trombocytensuspensie met matige opbrengst en werd er een maand na de dexamethason gestart met immunoglobuline infuus 0,4 g/kg gedurende 5 dagen. Hierop stegen de trombocyten naar 69 x 109/l. Twee weken na de behandeling waren de trombocyten gedaald tot 8 x 109/l, ondanks onderhoudsdosering prednison. In verband met refractaire ITP werd besloten om patiënte te behandelen met rituximab. Ze kreeg in totaal viermaal 375mg/m2 rituximab, waarbij geen meetbaar effect optrad. Zes maanden na het stellen van de diagnose ITP onderging zij een splenectomie met voorafgaande aan de operatie een immunoglobuline infuus. Postoperatief ontwikkelde ze een partiële remissie met trombocytenwaarden van 48 x 109/l. Sinds de splenectomie is ze niet meer afhankelijk van therapie. Casus 3 Patiënte C, een 58-jarige vrouw, werd in januari 2004 in verband met refractaire ITP door haar internist verwezen met de vraag of rituximab een behandeloptie voor haar zou zijn. Haar voorgeschiedenis vermeldde steroïdresistente ITP, waarvoor in 1977 splenectomie en sinds december 2003 een recidief ITP, waarvoor werd gestart met prednison 1,5 mg/kg/dg (100mg/dg) 42

en waarop in eerste instantie een fraaie stijging van het trombocytengetal werd gezien. Bij het afbouwen van de prednison tot 70 mg/dg daalde het trombocytengetal en ondanks het weer verhogen van de prednison naar 100 mg/dg bleven de trombocyten doordalen tot 9 x 109/l, zonder hemorragische diathese of systemische klachten. Zij werd verwezen naar onze polikliniek met de vraagstelling of rituximab een optie was. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke vrouw met Cushing-habitus, enkele petechiën verspreid over het lichaam en geen pathologische lymfomen. In het laboratoriumonderzoek werden sterk fluctuerende trombocyten aantallen gevonden variërend tussen 12 x 109/l en 59 x 109/l; de antistoffen tegen trombocytenantilichamen waren positief en virusserologie bleef negatief. Overige laboratoriumwaarden waren normaal. In april 2004 werd er gestart met 4-wekelijkse kuren rituximab 375mg/ m2. Er werd geen duidelijke respons gezien. Aangezien de enige voor de hand liggende behandeling thans bestaat uit cytostatica en omdat patiënte geen klachten van hemorragische diathese heeft is er besloten voorlopig een expectatief beleid te voeren. Discussie Patiënt A, reeds eerder beschreven9, kreeg tot tweemaal toe een complete remissie na behandeling met rituximab, met een responsduur van maximaal 1,5 jaar. Dit komt overeen met de gegevens van Stasi et al. Zij beschrijven dat 50% van de patiënten die na een door rituximab geïnduceerd remissie een terugval krijgen weer een response ontwikkelen na behandeling met rituximab10. De overige twee patiënten hadden geen respons na de rituximab. Patiënte B onderging vervolgens een splenectomie, waarna ze tot op heden in partiële remissie is. Bij patiënte C werd voor een afwachtend beleid gekozen, omdat de vervolgbehandeling bestaat uit cytostatica en patiënte tot op heden weinig complicaties heeft van het lage trombocytengetal. In de literatuur wordt bij 50-55% van de patiënten behandeld met rituximab een partiële of complete remissie beschreven10-13. In totaal laten 5065% van de patiënten een respons zien waardoor het bloedingrisico vermindert en er tijdelijk geen behandeling nodig is. Onze ervaring laat bij 33% van de patiënten een complete remissie zien en bij 67% zijn de trombocyten dusdanig gestegen dat de bloedingneiging beperkt is. De huidige resultaten met rituximab zijn veelbelovend. De gemiddelde responsduur is 12 maanden (1-27 maanden)10-13. Onze ervaring is dat de complete remissie minimaal 10 maanden aanhoudt. De drie casus die hier zijn beschreven laten geen bijwerkingen zien. In de literatuur worden wel bijwerkingen beschreven, maar die zijn meestal mild en van voorbijgaande aard. Uit de drie casus blijkt dat de plaats van rituximab binnen het behandeltraject van ITP nog niet duidelijk is. Patiënten A en C kregen het na splenectomie en bij patiënte B werd het voor splenectomie gegeven. De behandelresultaten zijn variërend van complete respons tot minimale respons. Gezien het kleine aantal patiënten kunnen er aan de behandeluitkomsten die wij hebben gezien, geen conclusies worden verbonden. De rol en plaats van riMedisch Journaal, jaargang 35, no. 1

tuximab bij de behandeling van ITP patiënten is niet duidelijk. De stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON), is het voorjaar van 2005 gestart met een onderzoek naar de waarde en plaats van rituximab bij de behandeling van refractaire ITP (HOVON 64 ITP). In dit landelijke onderzoek, wordt ook een databank opgezet waarin van alle ITP patiënten in Nederland bloed en beenmerg wordt opgeslagen om te kijken of er met genetisch onderzoek aanwijzingen kunnen worden gevonden voor nieuwe therapiemogelijkheden en of er misschien voorspellende factoren zijn voor behandelingsuitkomsten.

5. 6. 7. 8. 9. 10.

Literatuur 11. 1. 2. 3. 4.

Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002; 346: 995-1008. McMillan R. The pathogenesis of chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 2000; 37(suppl 1): 5-9. McMillan R, Wang L, Tomer A, et al. Suppression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients with chronic ITP. Blood 2004; 103: 1364-1369. British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Guidelines in the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children an in pregnancy. Br J Haematol 2003; 120: 574-596.

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

12. 13.

George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88: 3-40. Diagnosis and treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura: recommendations of the American Society of Hematology. Ann Intern Med 1997; 126: 319-326. Borst F, Keuning JJ, van Hylsteijn H, et al. High-dose dexamethasone as a first- and second-line treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults. Ann Hematol 2004; 83:764-768. George JN, Kojouri K, Perdue JJ, et al. Management of patients with chronic, refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 2000; 37: 290-298. Riksen NP, Keuning JJ, Vreugdenhil G. Rituximab in the treatment of relapsing idiopathic thrombocytopenic purpura. Neth J Med 2003; 61: 262-265. Stasi R, Pafano A, Stipa E, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 98: 952-957. Stasi R, Stipa E, Forte V, et al. Variable patterns of response to rituximab treatment in adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2002; 99: 3872-3873. Zaja F, Vianelli N, Sperotto A, et al. The B-cell compartment as the selective target for the treatment of immune thrombopenias. Haematol 2003; 88: 538-546. Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S, et al. The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2004; 125: 232-239.

43

Bilaterale liespijn na een rotte kies B.J. Keulers, aios chirurgie, dr. R.M.H. Roumen, chirurg, M.J. Keulers, anios gynaecologie*, L.A.S. Vandermeeren, aios chirurgie en dr. J.P.H. Bekke, kaakchirurg

Casus Een 58-jarige man presenteerde zich op de neurologie afdeling met progressieve bilaterale liespijn. Hij was niet in staat om zijn benen te heffen en had al enkele dagen koorts, hierbij was hij misselijkheid en had obstipatie klachten. Bij lichamelijk onderzoek werden geen neurologische afwijkingen gevonden. Wel had de patiënt een geprikkelde onderbuik en drukpijn ter hoogte van de symfyse en liezen. Er was geen aanwijzing voor een beklemde liesbreuk. Bloedonderzoek liet een verhoogd C-reactief proteïne zien (285 mg/l). Verder was er sprake van een leukocytose van 14 x 109 /l. Er werd een CT-abdomen verricht waarbij geen retroperitoneale abcessen werden gezien. Gezien de geprikkelde buik werd een exploratie laparotomie verricht. Hierbij werden geen afwijkingen gevonden die de koorts en ernstige pijn konden verklaren. Na deze operatie bleef hij een verhoogde temperatuur houden en de pijn in de liezen nam toe. Een echografie liet verder geen afwijkingen van het heupgewricht zien die konden passen bij een artritis. Er waren geen afwijkingen te zien van de musculatuur van het bovenbeen, de lies regio of de nieren. Op verdenking van een sacro-ileitis dan wel een discitis werd een botscan verricht, welke een hot spot liet zien op het os pubis. Op de tweede postoperatieve dag werd de bloedkweek positief voor een Staphylococcus aureus en werd flucloxacilline i.v. gestart. Om een oorzaak te vinden van de bacteriemie werd ook een echo cor gemaakt. Deze liet geen aanwijzingen zien voor een endocarditis. Op de 4e dag na opname was er nog steeds geen focus voor de infectie gevonden. Daarom werd een MRI van het bekkengebied verricht. Op deze MRI waren bilaterale abcessen in de adductor spieren te zien met enige infiltratie van de symfyse (figuur 1). Om het focus van deze infectie te vinden werd verder onderzoek ingezet. Hierbij vonden we een rotte kies met een abces in de kaak. Op een orthopantomogram van de kaak werd een necrose gezien van de mandibula (figuur 2). Er werd besloten patiënt opnieuw te opereren. De rotte kies werd getrokken en de abcessen werden via een incisie beiderzijds gedraineerd. De wonden werden open gelaten en dagelijks gespoeld. Een kweek van het pus uit de adductor abcessen was positief voor een Staphylococcus aureus. Het pus uit de kaak liet echter geen Staphylococcus aureus zien. Er was een mengcultuur aanwezig, mogelijk doordat de patiënt al enkele dagen flucloxacilline i.v. had gekregen.

Waarschijnlijk is de infectie van de kaak en kies de oorzaak geweest van een bacteriemie met een Staphylococcus aureus. Dit heeft gezorgd voor een septische symfysitis wat weer heeft geleid tot een bilaterale adductoren pyomyositis. Unilaterale liespijn met koorts kan worden veroorzaak door intra-abdominale infecties of geïncarcereerde hernia’s (inguinaal, femoraal, obturator), gewrichtsinfecties, spierabcessen na injecties, sacro-ileitis of discitis, welke zorgen voor een psoasabces. Bilaterale abcessen van de adductor spieren zijn nog niet eerder beschreven in de literatuur. Wel zijn bilaterale abcessen van de musculus psoas beschreven, deze waren secundair ontstaan na een spondylodiscitis in een immuun gecompromitteerde vrouw1. Bilaterale liespijn kan ontstaan na een trauma of een osteitis van het os pubis, maar deze entiteiten presenteren zich zonder koorts2. Een septische arthritis wordt frequent veroorzaakt door een hematogene verspreiding van een Staphylococcus aureus en een pyomyositis kan ontstaan door hiervan uit een locale

* Jeroen Bosch Ziekenhuis, locatie Groot Ziekengasthuis, ’s-Hertogenbosch

Figuur 2. Orthopantografie, de kaak laat locale botdestructie zien aan de rechter zijde.

44

Figuur 1. MRI, bilaterale abcessen in de adductorspieren met enige infiltratie van de symfyse.

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

spreiding3. Een pyomyositis van het bekken is berucht omdat de klachten kunnen lijken op een acuut abdomen4. In een vroeg stadium van een pyomyositis zal op de CT geen afwijking te zien zijn, echter een MRI kan zeer behulpzaam zijn in het stellen van de diagnose5. Bronvermelding Dit artikel verscheen in de Lancet 2005; 366: 94.

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Literatuur 1. Dudler J, Balague F, Waldburger M. Bilateral primary brucellar psoas abscess. Br J Rheumatol 1994; 33: 988-890. 2. Andrews SK, Carek PJ. Osteitis pubis: a diagnosis for the family physician. J Am Board Fam Pract 1998; 11: 291-295. 3. Ross JJ, Hu LT. Septic arthritis of the pubic symphysis: review of 100 cases. Medicine Baltimore 2003; 82: 340-345. 4. Back SA, O'Neill T, Fishbein G, Gwinup G. A case of group B streptococcal pyomyositis. Rev Infect Dis 1990; 12: 784-787. 5. Soler R, Rodriguez E, Aguilera C, Fernandez R. Magnetic resonance imaging of pyomyositis in 43 cases. Eur J Radiol 2000; 35: 59-64.

45

Aneurysma van de arteria poplitea: meerdere gezichten maar goed behandelbaar A.W. Malyar, co-assistent chirurgie, dr. M.R.M. Scheltinga en J.A. Charbon, chirurgen en H.L.M. Pasmans, radioloog

Samenvatting Aneurysmavorming van de arteria poplitea (AAP) of knieslagader komt met regelmaat voor en is een locale uiting van gegeneraliseerd dilaterend vaatlijden. Het aneurysma kan een gevarieerd symptomencomplex geven, waaronder pijn door druk of een ruptuur, of veneuze trombose (door verdringing van de knieader). Echter, het meest gevreesd is een emboliserend knie-aneurysma dat bij presentatie al meerdere onderbeensslagaders (asymptomatisch) heeft laten dichtslibben. Na occlusie van het laatste crurale vat wordt een dergelijk aneurysma plots ‘symptomatisch’ met soms desastreuze gevolgen. Anamnese, lichamelijk onderzoek, diagnostiek en behandeling van het AAP worden na presentatie van een drietal casus besproken. Een AAP dat symptomatisch is, moet altijd chirurgisch worden behandeld, zeker bij een grootte van >3 cm. Ook het AAP dat subjectief zonder klachten is, maar bij onderzoek als embolisatiebron fungeert (bijvoorbeeld zoals blijkt uit afwezige voetpulsaties), behoeft vanuit preventief oogpunt een chirurgische correctie met een bypass. De resultaten van bypasschirurgie in deze patiëntengroep zijn goed. Inleiding De a. poplitea (knieslagader) is van alle perifere vaten het meest frequent aangedaan door aneurysmavorming1. Een aneurysma van de a. poplitea (AAP) kent verschillende presentatievormen, waarbij primair onderscheid wordt gemaakt tussen de symptomatische en de asymptomatische vorm1,3,7. Symptomatologie van het AAP kan zich onder meer uiten in versleping van stolsels naar het onderbeen (embolisatie). Een snelle behandeling door trombolyse en/of chirurgische correctie is in deze gevallen geïndiceerd ter voorkoming van irreversibele complicaties1-4,7. Ook over de chirurgische behandeling van het ‘verdringende’ AAP (veneuze trombose door dichtdrukken van knieader of uitstralende pijn door druk op nerveuze structuren) bestaat weinig controverse. Echter, soort en timing van behandeling van een asymptomatische AAP is wel onderwerp van discussie. Aneurysmagrootte en mate van trombosevorming zijn belangrijke criteria voor preventieve behandeling van een asymptomatische AAP5,7,8. Hoewel er weinig twijfel bestaat om een AAP van 3 cm of groter profylactisch te opereren1,2,5, kunnen er ook bij een kleiner AAP wel degelijk aanwijzingen zijn dat invasieve therapie noodzakelijk is. 46

De vorm waarin een AAP zich manifesteert is veelal onvoorspelbaar. Aan de hand van de volgende casus wordt getracht het wispelturige karakter van het AAP te belichten. Casus Patiënt A is een 75-jarige man die sinds twee dagen klaagde over acuut ontstane, continue, krampende pijn in de linker kuitregio. Tevens had hij op de dag van opname een rare zwelling in de linker knieholte opgemerkt, welke doorliep tot bovenaan de kuit. Elf jaar tevoren had hij een infragenuale femoro-popliteale bypass rechts ontvangen in verband met een AAP; sindsdien had hij zich aan controle onttrokken. Bij lichamelijk onderzoek werd een vitale man gezien. In de linker knieholte werd een pulserende massa in de knieholte en kuit aangetroffen. Het onderbeen was normaal van kleur en temperatuur. Aan de voet werden de a. dorsalis pedis (ADP) en a. tibialis posterior (ATP) normaal gevoeld. Onder de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘symptomatisch AAP’ werd ECHO/Doppleronderzoek (Duplex) vervaardigd, wat een aneurysma met een maximale doorsnede van 31 mm liet zien. Bij aanvullend angiografisch onderzoek van het abdomen werd ook een buikaorta-aneurysma (AAA) van 77 mm doorsnede geconstateerd. Bij spoedoperatie werd een trombus buiten het vat gevonden wat pleit voor het bestaan van een ruptuur. De arteria poplitea werd onder en boven het aneurysma onderbonden en door een veneuze infragenuaal aangesloten femoropopliteale bypass overbrugd. Direct postoperatief waren de pulsaties aan ADP en ATP conform de preoperatieve situatie goed voelbaar. Het postoperatieve beloop werd gecompliceerd door een mild myocardinfarct waarvoor succesvolle conservatieve therapie werd ingesteld. Twee weken postoperatief was de enkelarmindex beiderzijds normaal (Re: 1,1 Li: 1,2; normaal >1). Drie maanden later werd bij patiënt met succes een endovasculaire behandeling voor zijn abdominale aneurysma uitgevoerd. Ruim drie jaar postoperatief was patiënt klachtenvrij en onbeperkt in zijn loopafstand. Een arteriële Duplex laat een goede flow door de bypass zien. Patiënt B is een 50-jarige man die sinds een maand klaagde over progressieve inspanningsafhankelijke pijn in de rechter onderbeen. Ook gaf hij een slapend en koud gevoel aan in de rechter voet. Zijn voorgeschiedenis vermeldde een diepveneuze trombose van het femoropopliteale traject aan dezelfde zijde. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Bij lichamelijk onderzoek werd een vitale man gezien met een diffuus gezwollen en cyanotisch verkleurd onderbeen. De omvang van het aangedane been was op kuitnivo 3,5 cm groter dan de andere zijde. De rechter voet imponeerde ischemisch en had een sterk vertraagde ‘capillary refill’. Bij palpatie was de rechter liesarterie krachtig voelbaar, distaal hiervan werden geen pulsaties meer gevoeld. De teendruk was onmeetbaar laag, passend bij een arteriële vaatafsluiting. Duplexonderzoek van de veneuze vaatboom was zonder afwijkingen, er waren met name geen tekenen meer van de eerder doorgemaakte veneuze trombose. Echter, de distale a. poplitea bleek wel geoccludeerd. Het outflowtraject was marginaal met alleen een kort stukje distale a. fibularis, waarbij de voetarcus onzichtbaar bleek. Het gehele beeld pastte bij een volledig dichtgeslibd en opgestold onderbeentraject. De waarschijnlijkheidsdiagnose ‘emboliserend AAP’ werd gesteld. In eerste instantie werd getracht het geoccludeerde outflowtraject middels intra-arteriële trombolyse te desobstrueren, hetgeen blijkens controle angiografie onvoldoende lukte. De volgende dag werd gekozen voor een chirurgische ingreep door het aanleggen van een femorocrurale bypass naar de a. fibularis. Na snelle bypassocclusie volgden meerdere chirurgische trombectomieën, maar de bypass occludeerde evenzovaak. Gezien het slecht functionerende outflowtraject werd na drie pogingen afgezien van verdere reconstructies en werd het natuurlijke beloop afgewacht. Vier maanden later werd vanwege onduldbare pijn en progressief gangreen een onderbeensamputatie verricht. De stompgenezing was per primam. Vijf jaar later is patiënt volledig onafhankelijk en kan hij zijn beroep als leraar normaal uitvoeren. Hij heeft met zijn onderbeenprothese een onbeperkte actieradius en fietst en tennist regelmatig. Patiënt C is een 62-jarige man die met progressieve pijnklachten van zijn linkerbeen zijn huisarts bezocht. Deze voelde een zwelling in de linker knieholte en liet onder verdenking van een ruptuur van m. biceps femoris een echo vervaardigen, waarop een getromboseerd AAP van 55 mm werd gezien. Bij poliklinische presentatie vermeldde hij geringe locale pijnklachten, maar zijn actieradius was onbeperkt. Bij lichamelijk onderzoek bleek een forse en pulserende zwelling in de linker knieholte palpabel en werden pulsaties van de ADP en ATP op de voet gevonden. Aanvullend vaatonderzoek toonde een verlaagde E/A index (rust: 0,68, inspanning 0,43). Bij digitale subtractieangiografie werd een occlusie van de a. poplitea gezien met uitgebreide collateraalvorming en normale crurale vaten. Gezien het milde klachtenpatroon werd voor een ‘watchfull-waiting’ beleid gekozen. Negen maanden nadien bemerkte patiënt een verergering van de mechanische knieholteklachten. Bij hernieuwd onderzoek was het AAP tot 100 mm gegroeid. Een infragenuale veneuze bypassoperatie werd uitgevoerd waarbij tevens het AAP werd onderbonden. Postoperatief waren de ADP en ATP krachtig voelbaar. Ruim twee jaar na de behandeling is patiënt volledig klachtenvrij. Discussie Het aneurysma van de arteria poplitea (AAP) is vanwege zijn oppervlakkige ligging het vroegst ontdekte Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

aneurysma van de perifere circulatie. Zo werd reeds 200 jaar voor Christus een knieslagaderaneurysma door Antyllus beschreven1,10. Er bestaat verwarring over de definitie van een AAP. Zo wordt gesproken van een AAP indien de diameter van de arteria poplitea >2 cm bedraagt, of 1,5 maal groter is dan meer proximale delen van het vat1. Echter, andere auteurs spreken al van een AAP indien de diameter > 0,7 cm bedraagt2. In navolging van de definitie van een aneurysmatisch verworden infrarenale aorta (> 1,5 maal de normale diameter = aneurysma), lijkt het logisch om bij een normale a. popliteale diameter van 4-5 mm laatstgenoemde definitie (>0,7 cm) van een AAP te hanteren. Een AAP is, net als het infrarenale aneurysma van de aorta (AAA), een ziektebeeld van de ouderdom. De incidentie stijgt met de leeftijd en vertoont een piek rond het leeftijdsinterval 60-70 jaar1-3,6. Het treft, net als het AAA, vaker mannen dan vrouwen1-3. De precieze frequentie van het AAP is niet bekend, maar wordt geschat op 4-5 per jaar in een vaatchirurgisch centrum. Tevens is er de afgelopen jaren een toename van de incidentie te bespeuren door toegenomen levensverwachting, betere gezondheidseducatie en meer verfijnde vasculaire beeldvorming1,3. De oorzaak van het ontwikkelen van een AAP is multifactorieel. Naast genetische factoren (sekse) zijn vaatwandschade door gegeneraliseerde atherosclerose, diabetes mellitus en roken de belangrijkste oorzaken1,2,6. Tevens spelen mechanische stressfactoren zoals hypertensie en turbulente bloedflow bij aftakkingen een, waarschijnlijk beperkte, rol1,2,6. Het AAP komt in 50-70% van de gevallen bilateraal voor1-3,6. Ook is een sterke relatie aangetoond tussen de aanwezigheid van een AAP en een AAA. Bijvoorbeeld, individuen met een AAA hebben in 6-14% van de gevallen ook een AAP1,3. Omgekeerd ligt het percentage nog hoger, want AAP-patiënten blijken in 30-50% van de gevallen tevens een AAA te herbergen1-3,6. Opvallend genoeg blijkt de kans op een AAA zelfs nog groter indien het AAP bilateraal voorkomt, zoals ook bij patiënt A werd gezien2. Wat is nu de klinische consequentie van al deze epidemiologische wetenswaardigheden? Het AAP moet beschouwd worden als een uiting van een onderliggende dilaterend vaatlijden, als een goed zichtbare ‘top van de ijsberg’. Deze wetenschap dwingt een behandelaar in geval van een aangetroffen AAP actief, in eerste instantie door lichamelijk onderzoek en bij twijfel met behulp van CT-angiografie, naar andere aneurysmatische locaties te zoeken. Een AAP kan zich op diverse manieren manifesteren. Een substantieel deel (29-45%) wordt ontdekt wanneer ze nog asymptomatisch zijn1-4,7. Echter, ieder jaar wordt een kwart van deze asymptomatische AAP’s toch symptomatisch en leidend tot artsenbezoek1,5. Dit percentage ligt veel hoger (68%) indien het asymptomatische AAP poliklinisch volgens een ‘watchfull-waiting’ schema wordt vervolgd. Een AAP kent verschillende klinische presentatievormen. Claudicatioklachten zijn veruit het meest voorkomend (40%), gevolgd door acute ischemie (30%) of chronische weefselischemie (20%). De symptomatologie kan ruwweg in drie categorieën worden verdeeld. Ten eerste kunnen symptomen ontstaan door herhaaldelijke embolisatie van trombusma47

teriaal in het outflowtraject, te weten de crurale en pedale vaatboom. Ruim eenderde van de AAP’s vertoont bij beeldvorming enige mate van trombusvorming2-5,7. Occlusie van één enkel cruraal vat geeft slechts zelden symptomen van claudicatio, waardoor de patiënt in deze fase zich niet meldt. Echter, de lawines van stolsels kunnen continueren, waardoor ook een tweede en zelfs het laatste crurale vat verstopt raakt. De patiënt wordt meestal dan pas claudicatio of rustpijn gewaar. Acute chirurgische therapie bij een bedreigd been of ernstige rustpijn door embolisatie in de aanwezigheid van een popliteaal aneurysma is veelal onsuccesvol, zoals ook bleek bij onze patiënt B. Immers, het openblijven van een in de acute fase aangelegde bypass wordt grotendeels bepaald door een openstaand outflowtraject, hetgeen in de voorafgaande maanden juist geleidelijk asymptomatisch was dichtgeslibd. Amputatiepercentages tot 67% zijn in het verleden bij deze vorm van symptomatische AAP’s gerapporteerd1. Deze teleurstellende cijfers dwingen een clinicus om zeer kritisch om te gaan met een ‘zogenaamd’ asymptomatisch AAP. Altijd moeten bij zo’n patiënt op zijn minst de voetarteriën worden gepalpeerd. Ook moeten de tenen en voetzolen op tekenen van reeds opgetreden embolisatie worden gechecked. De afwezigheid van een of beide voetpulsaties, zelfs bij afwezigheid van claudicatio, is een dwingende indicatie voor het bepalen van de E/A index en teendrukken. Waarschijnlijk moet er in deze gevallen altijd visualiserend

Figuur 1. Echografisch beeld van een patiënt met een rupturerend popliteaal aneurysma van ruim 4,5 cm met uitgebreide wandstandige trombusmassa en hematoom buiten de wand.

48

onderzoek (Seldingerangiografie, Magnetische Resonantie Angiografie of CTAngiografie) worden verricht gevolgd door een operatie. Bij de tweede vorm van presentatie verraadt de AAP zich door een ruptuur in de vaatwand, hetgeen in ongeveer 4-6% van de gevallen optreedt1-4,7. Figuur 1 laat een echo-afbeelding van een ruptuur zien. Vaak is er in retrospectie bij deze patiënten geleidelijk meer pijn in de knieholte ontstaan. De resultaten van chirurgisch ingrijpen zijn in deze situatie veelal beter, aangezien het outflowtraject meestal minder is aangedaan dan in eerdergenoemde situatie. Een derde vorm van presentatie wordt bepaald door verdringing van belendende structuren door het zich geleidelijk uitdijende AAP. De nervus ischiadicus en zijn zijtakken kunnen worden gecomprimeerd met pijn, sensibiliteitsveranderingen en klapvoet tot gevolg (10%)4,7. Ook kan de begeleidende vena poplitea worden gecomprimeerd, met diepveneuze trombose als consequentie (7%). Bij patiënt B moet in retrospectie de doorgemaakte veneuze trombose mogelijk ook in het kader van een AAP worden gezien. Bij iedere patiënt met een doorgemaakte veneuze trombose moet derhalve palpatie van de kniearterie worden verricht ter uitsluiting van een AAP. Ook moet tijdens Duplexonderzoek bij verdenking op diepveneuze trombose door de vaatlaborant worden gekeken naar de diameter van de a. poplitea. Het moge duidelijk zijn dat het AAP in vele gedaantes voor het voetlicht kan treden. Zijn verschijningsvorm bepaalt de behandeling in grote mate. Bijvoorbeeld, verlies van motoriek en/of sensibiliteit van het aangedane been is altijd een indicatie tot spoedoperatie, waarbij het outflowtraject eventueel door een ‘angiografie op tafel’ kan worden beoordeeld. Peroperatief kunnen zonodig trombolytica -zoals eenmalig 250.000 I.U. urokinase- intra-arterieel worden gegeven. Daarentegen geeft een ruptuur of acute ischemie in de aanwezigheid van een AAP geeft de behandelaar nog wel enige uren tijd om een spoedangiografie te laten verrichten, waarbij de radioloog van te voren moet worden geïnformeerd over de optie van eventuele trombolyse. Er is bij de behandeling van het AAP hoogstwaarschijnlijk geen plaats voor dotteren (risico op ruptuur, versleping van de trombus) of het aanbrengen van een ‘stent’ (dicht bij bewegend gewricht, waardoor kans op stentbreuk). Figuur 2 laat een typisch angiografisch beeld van dilaterend vaatlijden van de knieslagader zien. Het kronkelige verloop is karakteristiek. Figuur 3 laat een CT-scan ter hoogte van de knie van dezelfde patiënt zien. Opvallend is de grote hoeveelheid trombus, met slechts een klein gebied van flow. Een getromboseerd aneurysma reageert het beste op trombolyse indien het acute moment van trombosering niet langer dan twee weken is geleden en het aneurysma kleiner is dan 3 cm. Het blijkt dat bypasschirurgie succesvoller is als het gestolde AAP en een deels gestold outflow-traject door preoperatieve trombolyse wordt voorbehandeld. Tevens kan door een goede visualisatie van de onderbeensslagaders een optimale operatieplanning worden gerealiseerd. Trombolyse als monotherapie bij een AAP is symptoombestrijding en onvoldoende, omdat de oorzaak onbehandeld blijft. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

b a

Figuur 3. CT-angiografie van dezelfde patiënt. Een fors aneurysma met een enorme trombusschil (a) wordt gezien, met slechts een klein lumen (b).

Figuur 2. Seldingerangiografie van hetzelfde popliteale aneurysma (pijl). Dit onderzoek wordt alleen verricht ter beoordeling van het outflowtraject. Aangezien alleen stromend bloed wordt afgebeeld, lijkt het aneurysma slechts klein en onbeduidend. Zie ook tekst bij figuur 3.

Figuur 4. Digitale opname tijdens het aanleggen van een veneuze bypass bij deze patiënt. Let op het vrijkomen van losliggende trombusmassa na opening van het verwijde vat.

Indien de indicatie tot operatie is vastgesteld, verdient een autologe, veneuze, omgekeerde, infragenuale bypass de voorkeur. Figuur 4 laat de bevindingen tijdens de aanleg van zo’n bypass zien. De zeer grote trombus in het geopende aneurysma is duidelijk zichtbaar. Afhankelijk van dilatatie van de rest van het femorale traject kan de proximale anastomose in de lies of supragenuaal worden aangelegd. Het lijkt logisch om de popliteale arterie boven en onder het AAP te onderbinden. Dit zou het aneurysma als embolisatiebron uitschakelen en de kans op groei en ruptuur verminderen. Echter, uit recent onderzoek blijkt dat 33% van de geligeerde AAP´s desondanks nog flow vertoont, waarvan de helft met expansieve groei, waarschijnlijk als gevolg van niet geligeerde collateralen11.

Literatuur

Conclusie Een aneurysma van de arteria poplitea (AAP) moet door anamnese, lichamelijk onderzoek, vaatlaboratoriumonderzoek (EAI, Duplex, teendrukken), aangevuld met angiografische visualisatie, in kaart worden gebracht. Bij de beslissing om chirurgisch in te grijpen door middel van een bypass spelen levensverwachting, vitaliteit, beschikbaarheid van autologe graft, de afwezigheid van de ADP en ATP, de aanwezigheid van trombus en een diameter van >2 cm alle een belangrijke rol. Ieder symptomatisch AAP moet met spoed worden geëvalueerd en spoedig worden geopereerd.

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

1.

Dawson I, Sie RB, van Bockel H. Atherosclerotic popliteal aneurysm. Br J Surg 1997; 84: 293-299. 2. Martelli E, Ippoliti A, Ventoruzzo G. Popliteal artery aneurysms. Factors associated with tromboembolism and graft failure. Int Angiol 2004; 23(1): 54-65. 3. Wright LB, Matchett WJ, Cruz CP. Popliteal artery disease: Diagnosis and treatment. Radiographics 2004; 24: 467-479. 4. Sie RB, Dawson I, van Baalen JM, Schutze Kool LJ, van Bockel JH. Ruptured popliteal artery aneurysm. An insidious complication. Eur J Vasc Endovasc Surg 1997; 13: 432-438. 5. Galland RB, Magee TR. Management of popliteal aneurysm. Br J Surg 2002; 89: 1382-1385. 6. Aulivola B, Hamdan AD, Hile CN, Sheahan MG. Popliteal artery aneurysms: a comparison of outcomes in elective versus emergent repair. J Vasc Surg 2004; 39: 1171-1176. 7. Ascher E, Markevich N, Schutzer RW, Kallakuri S, Jacob T. Small popliteal artery aneurysms: Are they clinically significant? J Vasc Surg 2003; 37: 755-760. 8. Dawson I, Sie RB, van Baalen JM, van Bockel JH. Asymptomatic popliteal aneurysm: elective operations versus conservative follow-up. Br J Surg 1994; 81: 1504-1507. 9. Dawson I, van Bockel JH, Brand R, Terpstra JL. Popliteal artery aneurysms. Long-term follow-up of aneurysmal disease and results of surgical treatment. J Vasc Surg 1991; 13: 398-407. 10. Friedman SG, Friedman MS. Matas, Antyllus, and endoaneurysmorrhaphy. Surgery 1989; 105: 761-173. 11. Kirkpatrick UJ, McWilliams RG, Brennan MJ, Gilling/Smith GL, Harris PL. Late complications after ligation and bypass for popliteal aneurysm. Br J Surg. 2004; 91: 174-177.

49

Proefschriften

Reflux mechanismen in gastro-oesofageale refluxziekte: analyse van de rol van spontane onderste slokdarmsfincter relaxaties Samenvatting van het proefschrift: reflux mechanisms in GERD analysis of the role of transient lower esophageal sphincter relaxations dr. J.W.A. Straathof, maag-darm-leverarts

Introductie Zuurbranden door gastro-oesofageale reflux van zure maaginhoud is een van de meest voorkomende gastrointestinale symptomen in de algehele populatie. In de afgelopen decennia is er meer kennis verkregen over de mechanismen die zure reflux veroorzaken. Gastrooesofageale reflux wordt nu beschouwd als een motiliteitsstoornis. De belangrijkste barrière voor reflux is de hoge drukzone op de gastro-oesofageale overgang (figuur 1). Deze druk wordt opgebouwd door de onderste slokdarmsfincter en het crus van het diafragma. Een hernia diaphragmatica scheidt deze drukmomenten, waardoor het synergistische effect verloren gaat. De onderste slokdarmsfincter kan haar druk verlagen (relaxatie) tot het niveau van intragastrische druk. Korte, slikgeïnduceerde relaxaties ontstaan bij ingestie van vloeibare of vaste voeding. Langdurige relaxaties van de onderste slokdarmsfincter zonder invloed van slikken worden spontane ofwel transiënte, onderste slokdarmsfincter relaxaties (TLESR) genoemd. De onderste slokdarmsfincter wordt gereguleerd door zowel neurale als hormonale mechanismen maar vooral neurale factoren zijn belangrijk voor het stimuleren van TLESR. Resultaten Het proefschrift beschrijft de rol van de transiënte onderste slokdarmsfincter relaxaties in gastro-oesofageale refluxziekte. TLESR en andere mechanismen van zure reflux zijn bestudeerd in gezonde vrijwilligers, patiënten met refluxziekte en patiënten na antirefluxchirurgie. Gastro-oesofageale refluxziekte Mechanismen van zure reflux werden in 114 patiënten met refluxziekte en 30 gezonde vrijwilligers (controle groep) bestudeerd. De basale, nuchtere frequentie van TLESR was niet significant verschillend tussen patiënten met of zonder reflux-oesofagitis in vergelijking met controle groep (range 2,1- 3,8 TLESR/h). De postprandiale frequentie van TLESR nam significant meer toe in de controle groep (2,8 tot 6,1 TLESR/h) in vergelijking met patiënten met ernstige refluxoesofagitis (2,1 tot 3,3 TLESR/uur). Na een maaltijd hebben patiënten met een refluxziekte 50

met een lage sfincterdruk een significant lager aantal TLESR in vergelijking met de controles en in vergelijking met patiënten met een gemiddelde en hoge onderste slokdarmsfincter rustdruk. TLESR is het belangrijkste mechanisme van reflux in gezonde vrijwilligers (82%). In patiënten met refluxziekte is het mechanismen waarop reflux plaats vindt afhankelijk van de onderste slokdarmsfincter (LES) rustdruk. In patiënten met refluxziekte die een hoge onderste slokdarmsfincter rustdruk hebben is het belangrijkste mechanisme van reflux TLESR (72%). In patiënten met een lage onderste slokdarmsfincter rustdruk treedt gastro-oesofageale reflux ook op tijdens TLESR (34%). Maar het belangrijkste gedeelte van de refluxepisodes vindt plaats tijdens een lage/afwezige rustdruk. Wij hebben hieruit vier conclusies getrokken. Ten eerste verschilt, in patiënten met refluxziekte, de frequentie van TLESR onder nuchtere condities niet significant van de controle groep; na de maaltijd ligt de frequentie zelfs significant lager. Ten tweede zijn in patiënten met refluxziekte significant meer TLESR geassocieerd met reflux. Ten derde blijkt dat in patiënten met refluxziekte TLESR de belangrijkste mechanismen van reflux zijn, waarbij twee subtypen te onderscheiden zijn (TLESR dominant versus incompetente onderste slokdarmsfincter). En ten vierde bepaalt de onderste slokdarmsfincterdruk en niet de hernia diaphragmatica of de endoscopische graad van oesofagitis het refluxmechanisme.

Figuur 1. Gastro-oesofageale overgang Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Lucht opboeren en barostat Distensie van de proximale maag is een sterke stimulus voor TLESR. We hebben het optreden van TLESR en gastro-oesofageale reflux van gas (opboeren van lucht) bestudeerd na een gestandaardiseerde acute rek van de proximale maag, met behulp van luchtinsufflatie van de maag bij een controle groep, bij patiënten met refluxziekte en bij patiënten na antirefluxchirurgie. Distensie van de proximale maag provoceerde TLESR. Maar patiënten met refluxziekte (3,1 TLESR/20 min) verschillen niet van de controle groep (3,5 TLESR/20 min). Bij patiënten na anti-refluxchirurgie is de frequentie van TLESR (1,8 TLESR/20 min) significant lager. Het belangrijkste mechanisme waardoor lucht wordt opgeboerd is een TLESR (50-60%). Na anti-refluxchirurgie heeft ongeveer de helft van de patiënten symptomen van dysfagie in het dagelijkse leven. Het blijkt dat intragastrische insufflatie van lucht een verstoorde capaciteit tot opboeren van lucht laat zien in tweederde van deze patiënten. De barostattechniek is gebruikt om continue distensie van de proximale maag te bestuderen door middel van een intragastrisch opblaasbaar, plastic zakje. Distensie van de proximale maag verhoogt de frequentie van transiënte relaxaties (2,1-3,5 TLESR/15min). Er ontstaat echter een adaptatie na 15 minuten. In de tweede periode van 15 minuten is de frequentie te vergelijken met de basale periode. De frequentie van TLESR gedurende de distensie van de proximale maag is gerelateerd aan de druk en de ‘wall tension’ en niet zozeer aan het volume van de intragastrische ballonzak. Neurogastroenterologie De gastrointestinale peptiden en neurotransmitters functioneren als boodschappermoleculen in de tractus digestivus. De invloed van verschillende peptiden op de onderste slokdarmsfincterfunctie werd bestudeerd. Gastrine-17 verlaagt de onderste slokdarmsfincter rustdruk wanneer het wordt geïnfundeerd in fysiologische hoeveelheden, zoals gezien is bij postprandiale plasmaspiegels. Gastrine-17 had geen invloed op TLESR, hoewel gastrine de gastro-oesofageale zure reflux deed toenemen (20 versus 55 refluxepisodes). Tevens was het percentage van TLESR geassocieerd met reflux toegenomen (20 versus 61%). Somatostatine heeft in de gezonde vrijwilligers, onder nuchtere omstandigheden, geen effect op de onderste slokdarmsfincter rustdruk, noch op de TLESR-frequentie (2,1 versus 3,3 TLESR/uur). Gedurende een somatostatine-infuus trad er geen daling van de onderste slokdarmsfincter rustdruk op zoals er normaal gesproken wel wordt gezien, maar de onderste slokdarmsfincterdruk nam langzaam toe. Na de maaltijd nam de frequentie TLESR toe (2,6 versus 4,3 TLESR/uur). Somatostatine voorkwam echter niet alleen de postprandiale daling van onderste slokdarmsfincter rustdruk, maar ook de postprandiale toename van de TLESR-frequentie. Van bombesine ofwel gastrine releasing peptide is bekend dat het de onderste slokdarmsfincter rustdruk doet toenemen bij gezonde vrijwilligers. We hebben het effect bestudeerd van bombesine op de onderste slokdarmsfincter rustdruk en op het effect TLESR. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

Ook bij patiënten met refluxziekte en patiënten na anti-refluxchirurgie gaf bombesine een significante toename van de onderste slokdarmsfincter rustdruk. Een belangrijke bevinding was dat gedurende bombesine-gestimuleerde condities van de onderste slokdarmsfincter nog steeds complete sfincterrelaxaties konden plaats vinden. De frequentie van TLESR werd niet beïnvloed door bombesine, niet onder nuchtere condities en ook niet na distensie van de proximale maag met lucht. Het effect van intraveneus L-arginine als stikstofoxide (NO)-donor op de karakteristieken van de onderste slokdarmsfincter werd onderzocht. Inname van een koolhydraat- en vetrijke maaltijd doet de frequentie van TLESR significant toenemen (2,7 tot 4,5 TLESR/uur). Intraveneuze L-arginine toediening resulteert in een toename van de plasmaspiegels van L-citrulline, welke een indicator is voor een toegenomen NO-productie. L-arginine had echter geen significante invloed op de onderste slokdarmsfincter rustdruk, de TLESR of de motiliteit van de tubulaire slokdarm, zowel onder nuchtere als postprandiale condities. Sphinctometer versus sleeve manometrie Er zijn verschillende technieken om sfincterdrukken te meten. Een nieuwe sphinctometer werd vergeleken met de klassieke water-geperfundeerde sleeve. Onderste slokdarmsfincter rustdruk en sfincterrelaxaties, vertoonden bij meting door de sphinctometer identieke patronen als bij meting door de sleeve. Wel bleek dat de sphinctometer-output significant lager was dan de output van de sleeve. Bij gezonde vrijwilligers met een normale onderste slokdarmsfincter rustdruk registreert de sphinctometer TLESR met vergelijkbare resultaten in vergelijking met de sleeve. Echter, wanneer de onderste slokdarmsfincter rustdruk laag is, blijkt het werkelijke aantal TLESR door de sphinctometer te worden onderschat. Wanneer de criteria voor de sphinctometer worden aangepast resulteert dit in een verbetering van de herkenning van TLESR. Met deze nieuwe criteria blijkt dat meer dan 90% van de TLESR die met de sleeve worden herkend ook kunnen worden geclassificeerd met de sphinctometer. Aan de andere kant werden TLESR ook gemist door de sleeveregistratie, terwijl ze duidelijk zichtbaar waren op de sphinctometerregistratie. Daarom lijkt het dat de sleeve niet langer aangehouden kan worden als de gouden standaard voor TLESR-registratie. We bestudeerden karakteristieken van de onderste slokdarmsfincter bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met refluxziekte gedurende ambulante registratie met de sphinctometer. We lieten zien dat er een dag- nachtritme van de onderste slokdarmsfincter rustdruk bestaat met verhoogde rustdruk gedurende de liggende ofwel slaapperiode. De frequentie van TLESR is toegenomen na de maaltijd en afgenomen gedurende de periode in liggende positie. Bij gezonde vrijwilligers en patiënten met refluxziekte werden TLESR herkend als het belangrijkste mechanisme van de reflux (71 versus 51 %). Wij konden daarom concluderen dat de sphinctometer als lichtgewicht manometrie registratieapparaat meer aandacht verdient en een rol kan spelen in de evaluatie van onderste slok51

darmsfincterkarakteristieken, met name onder ambulante omstandigheden. Wel moet worden aangemerkt dat de sphinctometer niet het ideale instrument is om de absolute onderste slokdarmsfincterdruk te meten. Laparoscopische Nissen fundoplicatie Chirurgische behandeling heeft een plaats bij therapieresistente patiënten en bij correctie van een hernia diaphragmatica. De effecten van laparoscopische Nissen-fundoplicatie werd bestudeerd in een prospectieve studie. De laparoscopische Nissen-fundoplicatie verhoogt significant de onderste slokdarmsfincter rustdruk (13 tot 22 mmHg) en reduceert significant de frequentie van TLESR (nuchter: 2,5 tot 0,6 TLESR/uur; postprandiaal: 4,0 tot 1,3 TLESR/uur). De laparoscopische Nissen-fundoplicatie vermindert significant de blootstelling van de slokdarm aan zuur en reduceert de mechanismen van reflux. Echter de belangrijkste motiliteitskarakteristieken van de onderste slokdarmsfincter blijven bestaan. Discussie Het doel van dit proefschrift was om de rol van de TLESR te bestuderen in gastro-oesofageale refluxziekte. Inname van een maaltijd doet de frequentie van TLESR toenemen. Distensie van de proximale maag speelt een belangrijke rol in deze postprandiale toename van de frequentie van TLESR, omdat distensie van het proximale deel van de maag met lucht en distensie met een intragastrische ballon beide een significante toename geven van het aantal TLESR. Gastro-intestinale peptiden en neurotransmitters zoals gastrine, somatostatine, bombesine en L-arginine hebben geen invloed op de frequentie van TLESR. Echter deze peptiden konden wel de onderste slokdarmsfincter rustdruk beïnvloeden. Intraveneuze toediening van gastrine verlaagde de sfincterdruk bij postprandiale plasmaspiegels. Somatostatine onderdrukt de postprandiale afname van onderste slokdarmsfincter rustdruk en bombesine geeft een toename van onderste slokdarmsfincter rustdruk. Een belangrijke bevinding was dat TLESR nog steeds kunnen plaatsvinden gedurende een door bombesine gestimuleerde, verhoogde onderste slokdarmsfincter rustdruk. Deze bevindingen suggereren dat TLESR onafhankelijk van onderste slokdarmsfincter rustdruk ontstaan. Bij de gezonde vrijwilligers blijkt dat TLESR de belangrijkste mechanismen van reflux zijn, zoals dat ook het geval is bij patiënten met refluxziekte met een normale of hoog-normale onderste slokdarmsfincter rustdruk. Maar bij patiënten met een lage rustdruk is de frequentie van TLESR significant lager en zure reflux blijkt in deze patiënten door andere mechanismen dan TLESR op te treden. Deze bevindingen suggereren dat de mechanismen van de reflux afhankelijk zijn van de onderste slokdarmsfincter rustdruk. Daarom is de onderste slokdarmsfincter rustdruk een belangrijke indicator voor het refluxtype en de refluxmechanismen. Verschillende typen refluxers lijken te bestaan, patiënten met reflux gedurende TLESR en patiënten met een incompetente gastrooesofageale overgang. Het middel van keuze in de behandeling van gastrooesofageale reflux is een maagzuurremmend geneesmiddel zoals de protonpompremmer. De zure maag52

inhoud wordt hierbij in belangrijke mate beïnvloed. Echter de slokdarmmotiliteit wordt niet beïnvloed. TLESR zijn door anti-refluxchirurgie (laparoscopische Nissen-fundoplicatie) effectief onderdrukt. Antirefluxchirurgie vermindert de blootstelling van zuur aan de slokdarm en verminderd het aantal symptomen van refluxziekte. Het optreden van TLESR na anti-refluxchirurgie is belangrijk voor het behoud van de mogelijkheid tot het opboeren van intragastrische opgehoopte lucht. Ten tweede zou de onmogelijkheid tot complete relaxatie van de onderste slokdarmsfincter kunnen resulteren in dysfagie. We hebben patiënten met reflux bestudeerd voor en na anti-refluxchirurgie. Het is belangrijk om de motiliteit van de tubulaire slokdarm te meten voor een chirurgische behandeling. Door het meten van de slokdarm rustdruk is het mogelijk om verschillende types refluxers te onderscheiden. Aan patiënten met refluxziekte kan op deze manier maatwerk worden gegeven, enerzijds medicamenteuze therapie, anderzijds chirurgische of endoscopische interventie. Momenteel worden endoscopische anti-refluxprocedures vaker uitgevoerd. De eerste rapportages laten zien dat refluxsymptomen afnemen en dat er minder afhankelijkheid is van een protonpompremmer. Het effect van de endoscopische anti-refluxprocedure op de onderste slokdarmsfincter karakteristieken zoals TLESR en sfincterrustdruk moet worden geëvalueerd en worden vergeleken met de resultaten van de laparoscopische anti-refluxchirurgie. Ambulante meting van de motiliteit van de tubulaire slokdarm laat alleen maar geringe verschillen zien in amplitude en duur van de peristaltische slokdarmcontracties bij patiënten met ernstige refluxziekte. Gedetailleerde informatie tijdens een zure refluxepisode toont een afname van de frequentie van peristaltische contracties en contractiegolven bij patiënten met ernstige reflux om de slokdarm te klaren van zure inhoud. Met het gebruik maken van de sphinctometer tijdens ambulante registratie is er een dag- nachtritme te zien van zowel de TLESR als de onderste slokdarmsfincter rustdruk. Gedurende een liggende, nachtelijke periode is de TLESR frequentie lager in vergelijking met de periode overdag. Het meten van de slokdarm en de onderste slokdarmsfincter motiliteit is behulpzaam bij het bestuderen van molitiliteitsstoornissen en de gevolgen van interventies zoals chirurgische of endoscopische antirefluxprocedures. Concluderend hebben we de motiliteit van de slokdarm bestudeerd, met name TLESR en onderste slokdarmsfincter rustdruk bij gezonde controles, bij patiënten met refluxziekte en bij patiënten na laparoscopische Nissen-fundoplicatie. De onderzoeken hebben geresulteerd in een betere kennis van de functie van de slokdarm en de gastro-oesofageale overgang als barrière voor gastro-oesofageale reflux. TLESR zijn spontane relaxaties van de onderste slokdarmsfincter, welke kunnen worden gestimuleerd door distensie van de proximale maag. TLESR kunnen worden onderdrukt, maar afwezigheid of ernstige onderdrukking van deze complete relaxaties kunnen de veiligheidsklepfunctie van de onderste slokdarmsfincter negatief beïnvloeden. Dit is het opboeren van overtollige intragastrische lucht. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1