journaal kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

medisch journaal

kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

Inhoudsopgave

Jaargang 32 · nummer 3 2003

Editorial

93

Van Jenner naar Liu Juanlun M.J.K. de Kleine

Klinische besprekingen

94 98 103 hoofdredacteur: M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog

107 110

eindredacteur: prof. dr. ir. H.L. Vader, klinisch chemicus

redactie: dr. M.C. Huige, cardioloog prof. dr. S.G. Oei, gynaecoloog M. Poeze, arts-assistent chirurgie dr. R.M.H. Roumen, chirurg dr. J.M.J.I. Salemans, gastro-enteroloog

115

SARS: begin van een lange mars? B.H. Postma, J.D.J. Janssen en J. de Koning Resistentie-ontwikkeling: hoe kunnen wij ons weren? L.H.M. Verhoef MRSA: al 40 jaar een groot succes Nu ook in onze regio? C.M. Verduin Hormonale therapie bij kanker J.J. Keuning PET in de oncologie I.H. Liem Laboratoriumonderzoek van trombofilie F. van der Graaf

Originele artikelen

120

Microbiologische resultaten van 100 abdominale wonden bij electieve open colonchirurgie P.R. Fa-Si-Oen, F. Kroezen, L.H.M. Verhoef en R.M.H. Roumen

Beeldspraak organisatie: dr. M.C. Huige, cardioloog mw. H.H.J.M. de Beer, secretaresse medische staf

redactie-adres: mw. H.H.J.M. de Beer secretariaat medische staf Máxima Medisch Centrum postbus 7777, 5500 MB Veldhoven telefoon 040 888 95 26 fax 040 888 95 29 e-mail: [email protected]

123

Testiculaire microlithiasis: meer dan kalk alleen? C.M.E.S. Tseng

Casuïstiek

125

127

130

133

Hypercoagulabiliteit? Een onopgeloste casus A.H.E. Herbers, F. van der Graaf en A.W.L. van den Wall Bake Pneumomediastinum en subcutaan emfyseem door onbekende oorzaak M. Franssen, J.D.J. Janssen en J.P.G. Weerdenburg Revascularisatie bij chronische mesenteriale ischemie (CMI) F.N.L. Versluijs-Ossewaarde, G. Vreugdenhil, J. Buth en M.R.M. Scheltinga Hypoplasie van de truncus coeliacus; een zeldzame oorzaak van chronisch intestinale ischemie M. Poeze, A.N. van der Linden en W.J. Prakken

Proefschriften

137

Thermische endometrium ablatie M.Y. Bongers

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden overgenomen zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.

druk: Verhagen Grafische Media bv, Veldhoven e-mail: [email protected] internet: www.verhagen.nl

Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

92

Editorial

Van Jenner naar Liu Juanlun Dertig jaar geleden leefde de mens in de geruststellende gedachte dat de strijd tussen hem en zijn microbiologische omgeving in de vorige twee eeuwen voorgoed in zijn voordeel was beslist. De ontdekking van nieuwe microorganismen en nieuwe ziekten door Jenner, Lister, Pasteur en Koch werd gelezen als een roman uit het verleden, uit de tijd van industriële revolutie en de ontwikkeling van de elektriciteit, de telefonie en de auto. De mens was inmiddels meester van zijn omgeving. Nadat hij ook nog zijn eigen genetisch code zou hebben ontrafeld in het begin van het nieuwe millennium, zou hij aan God gelijk zijn. Inmiddels weten we dat het knap moeilijk is je omgeving te ontrafelen, laat staan deze te beheersen, als je er zelf deel van uit maakt. HIV, SARS en multiresistentie zijn virulente begrippen, niet uit de vorige, maar uit deze eeuw. Bent u nog niet overtuigd, lees dan de verhalen over SARS van Postma, Janssen en De Koning, over resistentieontwikkeling van Verhoef en over MRSA van Verduin. Lees over nieuwe bedreigingen en over collega’s die bezweken aan de ziekte die zij bestudeerden, en onderga dezelfde huiver als de lezers uit vorige eeuwen, wanneer zij lazen over de zwarte dood, de tering en de onmogelijkheden om afdoende te ontsmetten. De klinische lessen zijn bij uitstek geschikt om niet-direct betrokken collegae bij te spijkeren in een specialistisch vakgebied. De collegae Keuning, Liem en Van der Graaf hebben ons op achtereenvolgende staflunches al bijgepraat over respectievelijk hormonale therapie bij kanker, over Positron Emissie Tomografie in de oncologie en over het laboratoriumonderzoek van trombofilie. Wanneer u deze artikelen nog eens naleest, kunt u weer even meepraten over de ‘state of the art’ in Máxima Medisch Centrum. Fa-Si-Oen, Kroezen, Verhoef en Roumen toonden bij 100 patiënten die electieve open colonchirurgie ondergingen aan dat van de 48 patiënten met een positieve wondkweek 10 een infectie ontwikkelden en van de 52 met een negatieve wondkweek geen enkele. Hiermee voldeden zij al heel aardig aan de eerste twee postulaten van Koch, die immers vereisen dat bij ziekte een ziekmakend agens moet kunnen worden aangetoond en dat bij nietziekte dat agens afwezig is. Tseng laat in Beeldspraak deze keer zowel fraaie beelden zien als een fraaie bespreking. Casuïstiek is als de advertentierubriek in Arts en Auto: Het laat zien wat er in de wereld te koop is. Nieuwsgierig als we zijn is dat vaak het eerste wat we lezen. Ook nu is er weer een rijk aanbod en voor ieder wat wils: Hypercoagulabiliteit? Een onopgeloste casus van Herbers, Van der Graaf en Van den Wall Bake, Pneumomediastinum en subcutaan emfyseem door onbekende oorzaak van Franssen, Janssen en Weerdenburg, Revascularisatie bij chronische mesenteriale ischemie (CMI) van Versluijs-Ossewaarde, Vreugdenhil, Buth en Scheltinga en Hypoplasie van de truncus coeliacus; een zeldzame oorzaak van chronisch intestinale ischemie van Poeze, Van der Linden en Prakken. Medisch Journaal kent een groot aantal vaste auteurs met een groot oeuvre. Ook in deze editie treft u een aantal van hen aan. De redactie is hen zeer erkentelijk en spoort hen aan om door te gaan. Daarnaast zou de redactie graag zien dat ‘niet-schrijvers’ schrijvers worden. De redactie is er zich van bewust dat het moeite kost om na een dagtaak tijd vrij te maken om te schrijven. Maar achteraf zal blijken dat het de moeite loont. Lonend voor de lezer die bemerkt waar zijn collega in een ander vakgebied mee bezig is en lonend omdat die lezer in korte tijd weer bij is in een gebied waar hij of zij niet zoveel van afweet. Maar vooral lonend voor de auteur zelf, die zijn ervaring zwart op wit en zijn naam vetgedrukt ziet in Medisch Journaal. De overbuurman van de locatie Veldhoven en drukker van Medisch Journaal, Verhagen Grafische Media, maakt er een stijlvol geheel van. Hoe mooi het soms kan worden, zou u moeten zien aan het fraaie proefschrift van Marlies Bongers over de Thermische endometriumablatie. U moet het hier doen met een korte weergave van de inhoud, maar u zou zich niet de kans moeten laten onthouden om ook de fraaie vorm eens te bekijken. Het proefschrift is gedrukt door Verhagen en de lay-out is van Henk Dinnissen, die ook voor Medisch Journaal de lay-out van uw afbeeldingen verzorgt. Het geschrevene van vandaag moet, meer dan in de afgelopen eeuwen, concurreren met vele andere vormen van communicatie. Schrijven is daardoor een vorm van reflectie geworden, waardevol voor de lezer, maar ook waardevol voor de schrijver. Martin de Kleine


93

Klinische besprekingen

SARS: begin van een lange mars? B.H. Postma, arts-microbioloog, J.D.J. Janssen, longarts en J. de Koning, internist-intensivist

Samenvatting In dit artikel wordt aandacht besteed aan de opkomst van SARS in de Zuid-Chinese provincie Guangdong en de verspreiding van de ziekte naar Vietnam, Hong Kong, Singapore en Canada. Naar aanleiding van de jacht op de verwekker, een tot nu toe onbekend type coronavirus, wordt aandacht besteed aan coronavirussen in het algemeen en hun rol in de menselijke en dierlijke pathologie in het bijzonder. De criteria waar een geval van vermoedelijk of waarschijnlijk SARS aan moet voldoen, de omgang met patiënten en patiëntenmateriaal, de laboratoriumdiagnostiek en de behandeling van SARS komen vervolgens aan de orde. De mogelijke bron wordt besproken en de auteurs besluiten met een korte beschouwing over opduikende infectieziekten die overal ter wereld kunnen toeslaan zonder dat men goed op hun komst en de gevolgen daarvan is voorbereid. Inleiding De opkomst en verspreiding van een nieuwe, tot voor kort onbekende infectieziekte, het Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS), veroorzaakt door een tot nu toe eveneens onbekend type coronavirus, maakt nog eens duidelijk dat zich ook in ’ons’ deel van de wereld nieuwe infectieziekten kunnen voordoen. Het idee dat wij op dit gebied alles of bijna alles onder controle zouden hebben, bleek pijnlijk naïef. De angst, al of niet gerechtvaardigd, dat SARS ieder moment, waar ook ter wereld, zou kunnen toeslaan heeft er toe geleid dat dit syndroom meer aandacht heeft gekregen dan het op grond van morbiditeit en mortaliteit lijkt te verdienen. Vergeleken met malaria, darmwormen, hepatitis A en B, tuberculose, HIV en niet te vergeten influenza met jaarlijks 250.000 tot 500.000 doden1 lijkt het allemaal wel mee te vallen. Toch is SARS een ernstige aandoening. Een niet-herkende patiënt kan secundaire gevallen onder het personeel van bijvoorbeeld een intensive care veroorzaken. Daardoor kan het functioneren van vitale afdelingen en daarmee van een heel ziekenhuis volledig worden ontwricht. De economische schade door SARS is bovendien enorm. Draconische maatregelen zoals in China de doodstraf voor mensen die zich niet houden aan de quarantainevoorschriften2 laten zien dat de angst er diep in zit. In dit artikel zal worden ingegaan op het begin van de epidemie en het verloop tot nu toe, de verwekker, het ziektebeeld en de behandeling, voorzorgsmaatregelen en de mogelijke oorsprong.


Een nieuwe infectieziekte SARS is de eerste nieuwe ernstige infectieziekte van de 21ste eeuw. Waarschijnlijk is de epidemie in november 2002 begonnen in de Zuid-Chinese provincie Guangdong. Het begin van de ziekte zal waarschijnlijk een mysterie blijven. Wie was de eerste patiënt? Een kok, een zakenman, een werker in de gezondheidszorg? We weten het niet en waarschijnlijk komen we er ook nooit meer achter. Misschien kozen de plaatselijke autoriteiten aanvankelijk voor een ‘watniet-weet-wat-niet-deert-politiek’, in de hoop dat de nieuwe ziekte vanzelf snel zou uitdoven3. Het snelle en dramatische verloop van de epidemie leidde echter al gauw tot steeds sterkere internationale druk opening van zaken te geven, al is ook nu nog niet duidelijk of het beeld volledig is. Op het moment van schrijven is de SARS-epidemie weliswaar onder controle, maar het virus is natuurlijk niet van de aardbodem verdwenen. Het is heel goed denkbaar dat de ziekte in het najaar terug komt. Wanneer de buitentemperatuur daalt en mensen vaker en langduriger dicht in elkaars nabijheid verkeren wordt de verspreiding van virussen immers vergemakkelijkt. Scenario voor een thriller In het kort verliep de epidemie als volgt. Op 11 november 2002 meldt het Chinese Ministerie van Volksgezondheid 345 gevallen van wat wordt genoemd ‘een zeer atypisch verlopende pneumonie’. In februari 2003 wordt door de WHO de term ‘Severe Acute Respiratory Syndrome’ (SARS) geïntroduceerd. Ook stelt de WHO een definitie op voor verdachte, respectievelijk waarschijnlijke gevallen. Op 13 maart volgt een ‘global alert and surveillance’ en 14 maart een negatief reisadvies voor Guangdong en Hong Kong, een unicum in de geschiedenis van de WHO. Intussen voltrekt zich een scenario dat regelrecht lijkt ontleend aan een medische thriller. In januari infecteert een garnalenverkoper meer dan 90 mensen in drie ziekenhuizen in Guangdong. Hij is de eerste zgn. ’superspreader’, iemand die enorme aantallen virusdeeltjes in zijn omgeving verspreidt. Welk mechanisme hier precies achter zit is overigens nog onbekend. Een van de door hem besmette personen is de 64-jarige arts Liu Juanlun. Hij zal in Hong Kong de indexpatiënt worden: tijdens zijn ééndaags verblijf op de negende verdieping van Hotel Metropole op 21 februari besmet hij daar minstens 16 gasten. Een van hen wordt in Hong Kong het indexgeval in het Princess of Wales Hospital. Anderen nemen het virus mee naar Vietnam

94

en Singapore. Weer een ander reist, terwijl zij al ziek is, naar Toronto, waar zij ‘patiënt nul’ wordt. Merkwaardig genoeg wordt niemand van het hotelpersoneel besmet. In Toronto verspreidt ‘patiënt nul’ het virus massaal op de intensive care. Dat het virus juist in een ziekenhuisomgeving gemakkelijk wordt verspreid kan wellicht worden verklaard door de vele aërosolbevorderende verrichtingen in een ziekenhuis, zoals intubatie, bronchiaaltoilet en het gebruik van vernevelaars. Toen de eerste gevallen zich in Toronto en elders voordeden, wist nog niemand dat in China een nieuwe ziekte was opgedoken die zich snel en gemakkelijk in een ziekenhuis kon verspreiden. Artsen en verpleegkundigen aan het bed van een SARS-patiënt realiseerden zich dus ook niet dat zij onvoldoende beschermd waren. Het gevolg was niet alleen verspreiding door het hele ziekenhuis, maar via bezoekers en mensen met nauwe contacten met ziekenhuispersoneel ook daarbuiten. De jacht op de verwekker Een ernstige infectieziekte die schijnbaar uit het niets opduikt en die zich snel over de wereld dreigt te verspreiden leidt vanzelfsprekend tot een intensieve jacht op de mogelijke verwekker. De WHO droeg tien vooraanstaande virologische laboratoria op alles in het werk te stellen de verwekker te vinden. Diverse verdachten passeerden daarop de revue: een para-influenzavirus, een metapneumovirus en een chlamydiasoort. Bij nader onderzoek vallen ze echter allemaal af. Dan wordt bij twee patiënten uit een groep van 50 die voldoen aan de WHO-criteria voor SARS, een virus geïsoleerd dat behoort tot de familie Coronaviridae4. Door serologisch onderzoek en met een reverse-transcriptase PCR die specifiek is voor dit virus wordt vervolgens bij 45 van de 50 een infectie met dit virus aangetoond. Bij de controlegroep wordt dit niet gevonden. Nader onderzoek toont aan dat het SARS-coronavirus geen grote verwantschap vertoont met de tot nu toe bekende menselijke of dierlijke coronavirussen of torovirus. Voor een definitieve plaatsbepaling in de familie Coronaviridae is echter verder onderzoek nodig, omdat verschillende Coronavirussen die dezelfde gastheer infecteren onderling gemakkelijk genoomfragmenten uitwisselen5. Op 16 april 2003 werd het nieuwe coronavirus officieel erkend als de verwekker van SARS en een maand later toonde Rotterdams onderzoek aan dat het SARS-virus voldoet aan de postulaten van Koch6. Het genus Coronavirus De familie Coronaviridae telt twee soorten: Coronavirus en Torovirus, die morfologisch veel op elkaar lijken. Torovirus is een bekende verwekker van diarree bij varkens en paarden; het blijft hier verder buiten beschouwing. Coronavirus dankt zijn naam aan het karakteristieke aspect van de virusdeeltjes bij elektronenmicroscopisch onderzoek (figuur1): min of meer bolvormig, met een middellijn van 80-160 nm en voorzien van kenmerkende uitstulpingen die de deeltjes op doorsnede het aspect van een kroon (corona) geven. Coronavirussen zijn RNA-virussen met een ongesegmenteerd enkelstrengs genoom van 27-32 kb met positieve polariteit. Dit betekent dat het virale RNA 95

direct als messenger-RNA kan dienen. Zij hebben een uniek replicatiemechanisme en een hoge soorten weefselspecificiteit. In hun gastheren repliceren zij vooral in het epitheel van luchtwegen en darmkanaal en in macrofagen. In de veterinaire geneeskunde stonden coronavirussen al langer bekend als verwekkers van een scala van soms ernstige aandoeningen van groot economisch belang, zoals infectieuze bronchitis bij kippen7 en overdraagbare gastro-enteritis bij varkens8. Van de kant van de menselijke pathologie was de belangstelling voor coronavirussen veel minder. De aandoeningen die werden veroorzaakt door de twee tot nu toe bekende menselijke coronavirussen waren eerder lastig dan ernstig9,10, ook al zijn in de literatuur gevallen van ernstige respiratoire infecties door deze virussen gemeld11. De laboratoriumdiagnostiek verliep bovendien meestal moeizaam. Kweek, in speciale cellen12, duurde lang, en bleef daarom vrijwel beperkt tot researchsituaties. Serologie was wel bruikbaar voor epidemiologisch onderzoek13 maar nauwelijks voor diagnostiek. Een immunofluorescentie op viruscomponenten in cellen afkomstig uit de luchtwegen is ontwikkeld en de reagentia zijn commercieel verkrijgbaar. Een enzym immunoassay (EIA) is wel beschreven maar er bestaat twijfel aan de specificiteit van deze test en de betekenis van de gegevens die ermee zijn verkregen14,15. Elektronenmicroscopie was eigenlijk de enige redelijk snelle en min of meer betrouwbare methode, maar in weinig laboratoria beschikbaar. De opkomst van moleculair-biologische technieken heeft echter ook de laboratoriumdiagnostiek van coronavirusinfecties ingrijpend gewijzigd16,17,18. SARS: het klinische beeld Na een incubatietijd van 2-7 dagen, met een uitloop van 10 dagen, begint de ziekte met een weinig karakteristiek, griepachtig beeld: koorts, algemene malaise, hoofd- en spierpijn, dyspnoea en een droge hoest. In sommige gevallen wordt het klinisch beeld gedomineerd door diarree. De thoraxfoto laat soms nauwelijks afwijkingen zien, in andere gevallen is er sprake van meer of minder uitgebreide infiltratieve pathologie al dan niet met een interstitieel-alveolaire component (figuur 2). Bij laboratoriumonderzoek wordt bij

Figuur 1. Elektronenmicroscopische opname van menselijk coronavirus. Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

Figuur 3. HR-CT-thorax: Bandvormige fibrotische afwijkingen rechts met tractiebronchiëctasieën, omgeven door alveolaire infiltraten; ook links meerdere vlekkige alveolaire afwijkingen.

Figuur 2. Conventionele X-thorax: Perihilair versterkt interstitieel beeld met een massieve alveolaire consolidatie van de rechter onderkwab.

60% van de patiënten een absolute lymfopenie, bij 40 % een leuko- en trombopenie en bij 70% een stijging van het LDH en in de beginfase ook van de transaminasen gezien. De nierfunctie blijft meestal ongestoord. In 80-90% van de gevallen treedt na 6 tot 7 dagen een klinische verbetering in. In een minderheid van de gevallen heeft de ziekte een bifasisch verloop: na een aanvankelijke klinische verbetering ontwikkelt zich na 10 tot 15 dagen een Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) (figuur 3). Er zijn aanwijzingen dat dit bifasisch verloop voor rekening komt van een ‘doorgeschoten’ immuunreactie op het oorzakelijk agens na de seroconversie. De mortaliteit, aanvankelijk geschat op 4-5%, werd door de WHO al snel naar boven bijgesteld tot 9-10% en tegenwoordig gaat men uit van 14-15%. Dit kan worden verklaard door een ‘inhaaleffect’: naarmate zich minder nieuwe gevallen voordoen en relatief meer patiënten overlijden valt de mortaliteit hoger uit. De mortaliteit verschilt bovendien sterk per leeftijdscategorie: tot 24 jaar bedraagt zij minder dan 1%, maar boven 65 jaar meer dan 50%. Dit is deels te verklaren door de leeftijdsafhankelijke prevalentie van comorbiditeit zoals COPD, hart- en vaatziekten of diabetes mellitus. Casus definitie De WHO heeft criteria opgesteld voor ‘verdenking SARS’ en ‘waarschijnlijk SARS’. Van 'verdenking' spreekt men bij patiënten met een rectaal gemeten temperatuur > 38° C, die hoesten en/of dyspnoïsch zijn, die minder dan 10 dagen geleden in nauw contact zijn geweest met een bewezen of een waarschijnlijk geval van SARS of op reis zijn geweest in, dan wel zijn teruggekeerd uit een SARS-gebied. Iemand die voldoet aan bovengenoemde epidemiologische criteria en is overleden aan een onverklaarde respiratoire ziekte geldt eveneens als ‘verdacht voor SARS’. Wanneer tevens op de thoraxfoto een pneumonie of een ARDSbeeld is te zien en uit klinisch materiaal SARS-coronavirus is geïsoleerd spreekt men van ‘waarschijnlijk SARS’. Is iemand overleden aan een onverklaarde respiratoire ziekten en wordt bij obductie een ARDS vastgesteld dan geldt eveneens ‘waarschijnlijk SARS’. Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

Laboratoriumdiagnostiek Deze berust op het aantonen van het SARS-coronavirus in patiëntenmateriaal. PCR op materiaal dat is verkregen door bronchoalveolaire lavage (BAL) vanaf drie dagen na het begin van de ziekte biedt daarbij de grootste trefkans. De opbrengst van PCR op andere klinische materialen zoals keelwat, feces en plasma is laag tot zeer laag. Induceren van sputum voor microbiologisch onderzoek wordt om begrijpelijke redenen ontraden. Materiaal voor PCR moet op een bepaalde manier (‘box in box in box’) worden verzonden naar gespecialiseerde laboratoria die beschikken over de vereiste veiligheidsfaciliteiten. Sputum van (verdachte) SARS-patiënten kan overigens zonder speciale voorzorgen in medisch-microbiologische laboratoria bacteriologisch worden onderzocht. Na drie tot vier weken kan het virus nog in patiëntenmateriaal worden aangetoond. Of de virusconcentratie gedurende deze gehele periode voldoende hoog is voor besmettelijkheid is niet bekend. De overlevingsduur van SARS-coronavirus in patiëntenmateriaal buiten de gastheer is eveneens onderzocht. In urine en feces kan het virus bij kamertemperatuur ten minste 2 dagen overleven, en in diarree-feces, die een hogere pH heeft 4 dagen. In BAL-materiaal kan het bij kamertemperatuur 2 dagen overleven. Zoals alle coronavirussen is ook het SARS-virus gevoelig voor de meest gebruikte detergentia en fixatieven, zoals alcohol, aceton, formaline en fenol. Door verschillende laboratoria is hier onderzoek naar verricht; een tabel waarin de belangrijkste bevindingen hierbij zijn samengevat is te vinden op de website van de WHO. Voorzorgsmaatregelen Volgens de Infectieziektewet is SARS een categorie A-ziekte. Dit betekent dat de arts die een geval vermoedt of vaststelt verplicht is dit te melden aan de GGD. Plaatsing in categorie A geeft aan hoe ernstig de overheid SARS neemt; de enige andere ziekte die na de laatste wetswijziging nog tot categorie A behoort is poliomyelitis. Secundaire gevallen vormen, zeker in een ziekenhuis en helemaal op een intensive care-afdeling, het grootste risico van SARS. Een verdachte patiënt moet daarom in strikte isolatie worden verpleegd volgens WIP-richtlijn 4b, in een kamer met onderdruk. Handhygiëne is van 96

eminent belang, zoals is gebleken uit de secundaire gevallen bij twee kinderen van een intensivist in Toronto, die zelf niet werd geïnfecteerd. Wie deelneemt aan verzorging of behandeling van de patiënt dient een goed afsluitend mondneusmasker type FFP-II/N-95 met een poriëngrootte van < 1 micron en een schort te dragen, alsmede een spatbril voor het geval de patiënt onverwacht gaat hoesten. Behandeling Er is geen oorzakelijke therapie voor SARS; de behandeling is in de eerste plaats ondersteunend. Ribavirine, een middel met een breed werkingsspectrum tegen zowel DNA- als RNA-virussen, bleek, in tegenstelling tot wat aanvankelijk werd verwacht, niet werkzaam en de bijwerkingen zoals hemolyse traden frequent op. Hetzelfde geldt voor het anti-influenzamiddel oseltamivir®. Ook corticosteroïden zijn niet effectief. De gedachte achter hun mogelijke therapeutische bruikbaarheid was dat zij, als krachtige ontstekingsremmers, effectief zouden zijn in de ‘late’ fase van SARS, waarbij wordt vermoed dat een ‘doorgeschoten’ afweerreactie een rol speelt. Studies naar de effectiviteit van interferon α lopen nog. Een vaccin is nog niet beschikbaar, maar wel in ontwikkeling.

mens op mens wordt overgedragen. Nog moeilijker wordt het wanneer een waarschuwing vanuit de beginhaard van de epidemie achterwege blijft. In Vietnam, Hong Kong, Taiwan en Canada stonden de secundaire gevallen al voor de deur voordat iemand wist wat er aan de hand was. Niet iedereen zal er aan denken de reisanamnese goed uit te vragen en niet iedere patiënt herinnert zich significante contacten of gevallen in de omgeving, ook al zijn die er geweest. Wat voor SARS geldt, geldt ook voor andere infectieziekten die gemakkelijk aanleiding geven tot secundaire gevallen. Het doordringen in en verstoren van biotopen waar van alles en nog wat op de loer kan liggen (Marburg- en Ebolavirus!), gecombineerd met intensief wereldwijd vliegverkeer brengt een reëel risico met zich mee gevaarlijke en moeilijk te beteugelen pathogenen te importeren. Een risico waar ook ons land nauwelijks op is voorbereid23. SARS is niet de eerste opduikende infectieziekte en zal ook niet de laatste zijn. Er ligt nog een lange mars voor ons. Literatuur 1. 2. 3.

De bron De oorsprong van het nieuwe coronavirus is nog onbekend. Wel zijn op een markt in Zuid-China 6 civetkatten gevonden19 die besmet bleken met een coronavirus waarvan het RNA voor 80% overeenkomt met dat van het SARS-virus. Over de betekenis van deze waarde lopen de meningen uiteen. Een homologie van 80% lijkt niet sensationeel, maar de eerder genoemde neiging tot onderlinge uitwisseling van genoomfragmenten tussen coronavirussen vraagt om voorzichtigheid bij de interpretatie van deze waarde. De mogelijkheid van een gemeenschappelijke, tot nu toe onbekende bron is met deze vondst daarom allerminst uitgesloten. Het Office Internationale des Epizooties (OIE), een in Parijs gevestigde VN-organisatie die zich onder meer met zoönosen bezig houdt, zegt in een gezamenlijk persbericht met de WHO en de FAO tot nu toe geen aanwijzingen te hebben voor overdracht van het SARS-virus door contact met goederen, producten of dieren die afkomstig zijn uit SARSgebieden20. Voor bioterroristische activiteiten als oorzaak van de SARS-epidemie zijn evenmin aanwijzingen. Dat de SARS-epidemie hiervan het gevolg zou zijn lijkt ook hoogst onwaarschijnlijk21. Voor sommigen lijkt de SARS-epidemie letterlijk een ‘geschenk’ uit de hemel22: op internet is tenminste heel wat te vinden aan theorieën die de oorsprong van SARS buiten de aarde zoeken. Hiervoor ontbreekt ieder bewijs.

4.

Besluit De SARS-epidemie is onder controle, meldde het NOS-journaal van 5 juli jl. Dat is goed nieuws. Maar de ervaring met deze ziekte heeft geleerd dat geen enkel land is voorbereid op de opvang van patiënten met een onbekende infectieziekte met beginsymptomen die weinig karakteristiek zijn, en die gemakkelijk van

18.

97

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

13. 14. 15. 16. 17.

19. 20. 21. 22. 23.

WHO Fact File on Influenza, WHO, Geneve 2003. Persbericht van 15 mei 2003. Parry J. SARS virus identfied, but the disease is still spreading. BMJ 2003; 326: 897. Peiris JSM, Lai ST, Poon LLM et al. Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome. The Lancet on line 8 april 2003. Holmes KV. Coronaviruses. In: Knipe DM, Howlley PM, eds. Fields Virology, 4th edn. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001: 1187-1203. Fouchier Ron AM, Kuiken T, Schutten M et al. Aetiology: Koch’s postulates fulfilled for SARS virus. Nature 2003; 443: 240. Beaudette WB, Hudson CB. Cultivation of the virus of infectious bronchitis. J Am Vet Med Assoc 1937; 990: 51-60. Doyle LP and Hutchings LM. A transmissible gastroenteritis in pigs. J Am Vet Med Assoc 1946; 108: 257-259. Tyrrell DA, Bynoe ML. Cultivation of a novel type of commoncold virus in organ cultures. BMJ 1965; 1: 1467-1470. Hamre D, Procknow JJ. A new virus isolateed from the human respiratory tract. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1966; 121: 190-193. Folz RJ, Elkordy MA. Coronavirus pneumonia following autologous bone marrow transplantation for breast cancer. Chest 1999; 115: 901-905. Kapikia AZ, James HH, Kelly SJ et al. Isolation from man of "avian infectious bronchitis virus-like viruses" (coronaviruses) similar to 229E vrius, with some epidemiological observations. J. Inf. Dis. 1969; 119: 282-290. Makela MJ, Puhnakka T, Ruuskanen O et al. Viruses and bacteria in the etiology of common cold. J. Clin. Microbiol. 1998; 36: 539-542. McNaughton MR, Flowers D, Isaacs D. Diagnosis of human coronavirus infections in children using enzyme-linked immunosorbent assay. J. Med. Virol. 1983; 11: 319-325. Isacs D, Flowerd D, Clarke JR et al. Epidemiology of coronavirus respiratory infections. Arch. Dis Child. 1983; 58:500-503. Myint SH, Harmsen D, Raabe T et al. Characterisaion of a nucleic acid probe fot the diagnosis of human coronavirus 229E infections. J. Med. Virol. 1990; 31: 165-172. Stewart JN, Mounir S, Talbot PJ. Human coronavius gene expression in the brains of multiple sclerosis patients. Virology 1992; 191:502-505. Duckmanton L, Luan B, Devenish J et al. Characterisation of torovirus from human fecal specimens. Virology 1997; 239: 158168. Office International des Epizooties, persbericht van mei 2003. Gezamenlijk persbericht van WHO, FAO en OIE van april 2003. Rottier P in NRC-Handelsblad van 10 mei 2003. Tjaden M. SARS uit de ruimte. Bionieuws 2003; 13: 11. Goudsmit J. Nederland niet voorbereid op virusaanval. NRC-Handelsblad 6 juli 2003.


Resistentie-ontwikkeling: hoe kunnen wij ons weren? L.H.M. Verhoef, arts-microbioloog

Inleiding Naast SARS, vogelpest en bioterreur is er nog een vierde microbiologisch probleem: resistentie-ontwikkeling. Steeds vaker wordt de mens geconfronteerd met micro-organismen die niet meer te bestrijden zijn met de gangbare antimicrobiële middelen waardoor we onze toevlucht moeten nemen tot middelen met meer bijwerkingen, een breder spectrum en een hogere prijs. Sommige infecties zijn al niet of nauwelijks meer te behandelen met als gevolg een toename van morbiditeit en mortaliteit. Met maatregelen ter preventie van verspreiding kan weliswaar veel bereikt worden maar dat betekent veelal leed voor de patiënt (isolatie), een krachttoer voor de medewerker (verkleedpartij) en een financiële aderlating voor het ziekenhuis (opnamestop, bron- en contactonderzoek). Met behulp van moleculair-biologische technieken is in de afgelopen jaren veel inzicht verkregen in de genetische basis van resistentie, resistentiemechanismen en de verspreiding van resistentiegenen. Resistentiegenen bestonden lang voordat wij antibiotica gingen inzetten bij de bestrijding van infectieziekten. De oorsprong van deze genen is nog niet geheel opgehelderd; zij zijn waarschijnlijk afkomstig van bacteriën die antibiotica produceerden maar zelf resistent moesten zijn om te overleven. Een andere mogelijke bron vormen de 'huishoud' -genen, die een belangrijke functie hebben bij het celmetabolisme en kunnen muteren tot resistentiegenen. Vele van deze genen blijken vrij in de natuur voor te komen, zoals in mest en rioolwater, en weer terecht te kunnen komen in bacteriën. Onder selectiedruk van antibiotica, bij mens én dier, vindt verdere verspreiding plaats. Het veelal bredere spectrum van de nieuwere antibiotica zal deze selectiedruk alleen nog maar doen toenemen. Genetische basis Om resistent te kunnen zijn tegen een antibioticum moet een bacterie in het bezit zijn van het juiste resistentiegen op de juiste plaats. Dat kan gebeuren door: 1. Opname van extrachromosomaal DNA uit de omgeving bijvoorbeeld in de vorm van een plasmide. Dit is een stukje dubbelstrengs DNA dat zich in een bacterie zelfstandig kan vermenigvuldigen. Het is meestal via conjugatie overdraagbaar naar andere bacteriën. Overdracht van deze plasmiden wordt mogelijk gemaakt door zogeheten 'sexpili' en beperkt zich meestal tot de eigen soort. Wanneer de speciesbarrière wordt overschreden spreekt men van 'promiscue'. Een plasmide kan meerdere resistentie- of R-factoren bezitten en maakt zodoende de overdracht Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

van gecombineerde resistentie of multiresistentie mogelijk. Naast opname van plasmidaal DNA (conjugatie) kan een bacterie ook vrij DNA opnemen uit de omgeving (transformatie) of via een bacteriofaag in het bezit raken van een resistentiegen (transductie). 2. Door puntmutaties in het bacterie-genoom. Het betreft hier kleine mutaties in een nucleotide-basenpaar. 3. Door hergroepering van grotere DNA-segmenten (transposons en integrons), waarbij DNA-sequenties zich kunnen verplaatsen zowel binnen een chromosoom of plasmide als tussen chromosoom en plasmide. Dergelijke DNA-fragmenten worden ook wel 'jumping genes' genoemd. Inmiddels zijn vele resistentiegenen beschreven zoals mecA, Van-A, Van-B, mefE, erpA, msrC, gynA, cmr, nonA, pmr, etc. etc. Wanneer een bacterie resistent is, zich vermenigvuldigt en vervolgens verspreidt spreekt men van clonale verspreiding. Wanneer verspreiding van resistentie optreedt door overdracht van resistentiegenen, spreekt men van horizontale verspreiding (figuur 1). Door veelvuldig gebruik van antibiotica in het ziekenhuis is daar de selectiedruk hoog en kunnen resistente bacteriën zoals de MRSA zich dáár bij uitstek verspreiden1,2,3. Mechanismen De mechanismen die ten grondslag liggen aan resistentie kunnen onderverdeeld worden in vier typen, te weten:

Figuur 1. A: clonale verspreiding. B, C en D: horizontale verspreiding. Uit: Principles and Practice of Infectious Diseases. Mandell, 5e druk, blz. 237.

98

1. Mutatie van het doeleiwit. Hierdoor verliest het antibioticum zijn aangrijpingspunt. Dat kunnen bijvoorbeeld de ribosomen zijn of een penicilline binding proteïne (PBP). PBP's spelen een rol bij de opbouw van het peptidoglycaan in de celwand. Het antibioticum is dan niet meer in staat om door binding aan dit PBP de celwandsynthese te remmen. 2. Enzymatische afbraak van het antibioticum. De belangrijkste enzymen die hiertoe geproduceerd kunnen worden zijn de ß-lactamasen. Zo zijn er penicillinasen, cefalosporinasen en carbapenemasen die in de afgelopen jaren allemaal schrikbarend in aantal zijn toegenomen. Het meest te vrezen zijn de extended spectrum ß-lactamasen (ESBL) die in staat zijn om praktisch alle ß-lactam-antibiotica af te breken. Klinisch ook van groot belang zijn de aminoglycosid-modificerende enzymen die onze superkillers gentamicine en tobramycine kunnen inactiveren. 3. Verstoring van de permeabiliteit. Door mutatie van porine-eiwitten is het antibioticum niet meer in staat de cel binnen te dringen. Dikwijls maken verschillende groepen van antibiotica gebruik van dezelfde porine-eiwitten zodat de kans op kruisresistentie hier groot is. 4. Efflux. Hierbij wordt het antibioticum met behulp van een pompmechanisme over een spanningsgradiënt de bacterie uitgewerkt. De klinische betekenis van dit mechanisme is vooralsnog niet groot. Efflux alléén leidt wel tot een verminderde gevoeligheid maar meestal niet tot volledige resistentie. Een aantal grampositieve coccen zoals stafylococcen, pneumococcen en enterococcen kunnen door efflux resistent zijn tegen quinolonen als ciprofloxacine. Ook resistentie tegen macroliden (erytromycine, claritromycine) van pneumococcen en groep A-streptococcen kan op efflux berusten4,5,6,7,8. De veestapel Niet alleen het gebruik van antimicrobiële middelen in de humane geneeskunde maar ook het gebruik van deze middelen in de veeteelt is van invloed op onze microflora (figuur 2). Grootschalig gebruik van antibiotica als groeibevorderaar bij slachtvee heeft bijgedragen tot de selectie van resistente bacteriën, waarmee mensen weer besmet raken via de voedselketen. Tijdens de slachtingprocedure raken de karkassen besmet en via niet goed verhit vlees komt deze flora in onze darmen terecht alwaar overdracht van resistentie-genen plaats kan vinden: onze darmen als poel van verderf. Tevens kunnen wij op deze wijze besmet en geïnfecteerd raken door resistente zoönotische pathogenen zoals de verotoxische E.coli, Salmonella en Campylobacter. Het idee achter dergelijke groeibevorderaars is dat door onderdrukking van de darmflora de villi beter in staat zijn het voedsel te absorberen, hetgeen kan resulteren in een gewichtstoename van wel 10% (voedselconversie). Een beruchte groeibevorderaar is het avoparcine dat kruisresistentie vertoont met vancomycine en om die reden vanaf 1998 niet meer is toegelaten. In de EU zal trouwens vanaf 1 januari 2006 een totaal verbod 99

Wij zijn uw leveranciers! Figuur 2. De veestapel.

op het gebruik van antibiotica als groeibevorderaar van kracht worden. Gaat het om gebruik van antibiotica in de therapeutische of preventieve sfeer dan is ook daar veelal sprake van grootschaligheid. Eén kip met een sepsis betekent groepsmedicatie voor tienduizenden kippen. Bij weaning krijgen alle biggen profylaxe om diarree te voorkomen en dat zijn er miljoenen. Zo heeft bijvoorbeeld het gebruik van enrofloxacine bij pluimvee geleid tot resistentie tegen quinolonen van Campylobacter. Richtlijnen voor het gebruik van antibiotica bij dieren zijn noodzakelijk om deze resistentieproblematiek te beheersen9,10,11. Vancomycine Resistente Enterococ (VRE) VRE zijn in de Nederlandse ziekenhuizen vooralsnog een zeldzaamheid, maar worden wel vaker gevonden in de normale populatie. Dat wordt toegeschreven aan het grootschalig gebruik van het aan vancomycine verwante avoparcine in de veeteelt. Inmiddels hebben vele studies uitgewezen dat vee en vleesproducten een belangrijk reservoir van VRE zijn. Een onderzoek onder vegetariërs leverde geen enkele VRE op. In de VS is de situatie andersom. Daar ligt het percentage in de ziekenhuizen hoog, hetgeen wordt toegeschreven aan het hoge vancomycinegebruik bij de bestrijding van MRSA. Het gen dat codeert voor resistentie zetelt op een mobiel DNA-element (Transposon Tn 1546) en kan zijn een VanA-gen waarmee de enterococ resistent is tegen vancomycine en teicoplanine of een VanB-gen waarmee alleen resistentie tegen vancomycine optreedt. Het mechanisme betreft een mutatie van het doeleiwit dat betrokken is bij de celwandsynthese. Behalve de vrees voor infectie (lijnsepsis, wondinfectie, endocarditis) en verspreiding speelt bij VRE ook de vrees dat dit resistentiegen overgedragen wordt naar stafylococcen m.n. de MRSA waarbij vancomycine vaak het laatste redmiddel is. In Máxima Medisch Centrum is nog nooit een VRE gevonden12,13. Methicilline Resistente Staphylococcus Aureus (MRSA) De MRSA viert volgend jaar haar 9e lustrum. De MRSA werd voor het eerst gesignaleerd in 1959, één jaar na de introductie van meticilline, het eerste semiMedisch Journaal, jaargang 32, no. 3

synthetische penicilline. Het resistentiegen is het mecA-gen dat codeert voor het PBP2a, een 'penicilline binding proteïne' met een te lage affiniteit voor (alle) ß-lactam-antibiotica, die daardoor niet meer in staat zijn de celwandsynthese te remmen. Verspreiding geschiedt clonaal, wereldwijd, en nog steeds gaat het om slechts enkele oorspronkelijke stammen. Een MRSA is veelal ook resistent tegen diverse andere groepen van antibiotica zoals de aminoglycosiden, macroliden, etc. dus multiresistent. Veelvuldig gebruik van antibiotica in het ziekenhuis maakt het de MRSA door selectiedruk zo gemakkelijk zich juist daar te verspreiden. In veel buitenlandse ziekenhuizen kan het percentage oplopen tot 50%. (Intensivecare in Londen 80%). In Nederland ligt dat percentage nog onder de 1% en dat proberen we met een 'search and destroy'-beleid zo te houden. Maar hoe lang zal dat nog lukken? Werden tot voor kort de meeste MRSA-stammen geïmporteerd vanuit het buitenland, nu is dat nog maar een klein deel en gevreesd wordt dat ook wij, evenals de ons omringende landen, inmiddels een eigen reservoir hebben opgebouwd. Er wordt al met een schuin oog gekeken naar verpleeghuizen waar vele patiënten verblijven met een predispositie (urinekatheters, ulcera) voor permanent dragerschap. In Máxima Medisch Centrum kwam MRSA tot 2002 sporadisch voor, in 2002/2003 hebben zich echter twee epidemieën voorgedaan14,15,16. produkt hiermee. Penicilline Resistente Streptococcus Pneumoniae (PRSP) Penicillineresistente pneumococcen werden al in 1964 gevonden op Papoea Nieuw Guinea, maar het duurde nog tot 1976 voordat daar voldoende aandacht aan werd besteed. In dat jaar ontstonden in Zuid-Afrika problemen bij de behandeling van kinderen met een meningitis die veroorzaakt werd door een verminderd gevoelige pneumococ. Resistentie-ontwikkeling in een pneumococ is een moeizaam proces; de pneumococ moet hiertoe vele stukjes DNA opnemen uit de omgeving en doet dat vooral in de mondholte waar allerhande commensale streptococcen als leverancier fungeren. De pneumococ gaat via intermediair gevoelig naar resistent en wordt daarna gemakkelijk multiresistent, alsof penicillineresistentie de deur opent voor andere, niet gerelateerde resistenties, zoals tegen macroliden (erytromycine, claritromycine). Eenmaal resistent kan een pneumococ zich razendsnel wereldwijd clonaal verspreiden. In Nederland ligt het percentage multiresistente pneumococcen beneden 2%. In Europa spant Spanje de kroon met meer dan 50%, ook werd daar recentelijk de meest resistente stam ooit geïsoleerd, de Spain14-5cloon. In het Máxima Medisch Centrum worden sporadisch pneumococcen met een verminderde gevoeligheid gevonden bij COPD-patiënten. Wellicht kan vaccinatie het aantal infecties door pneumococcen, dus ook door PRSP, reduceren17,18,19. Resistente Gramnegatieve Staven Het zou iets te ver gaan om hier per species resistentie-ontwikkeling, mechanismen en verspreiding te bespreken. Voor de Enterobacteriaceae zoals E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter is de Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

productie van ß-lactamase het belangrijkste mechanisme. Dat kan zijn chromosomaal en ook plasmidaal. In het ziekenhuis hebben wij het meest te vrezen van de ESBL's, extended spectrum ß-lactamase, waarmee een bacterie (meestal E. coli of Klebsiella) ongevoelig kan worden voor bijna alle penicillines en cefalosporines. ESBL-producerende isolaten zijn dikwijls ook resistent tegen aminoglycosiden (gentamicine, tobramycine), quinolonen (ciprofloxacine) en cotrimoxazole. Bovendien kunnen de genen die voor deze resistenties coderen op één en hetzelfde overdraagbare plasmide zetelen. Selectie van dergelijke multiresistentie plasmiden in een ziekenhuis hangt sterk samen met het vigerende antibioticabeleid (soort, aantal, combinatie van middelen). Naast deze ESBL-producenten zijn er nog de zogeheten "hyperproducers". Deze bacteriën produceren een ß-lactamase en dat in een dusdanige hoeveelheid dat ook zij hiermee resistent kunnen worden tegen de meeste penicillines en cefalosporines. Bacteriën als Enterobacter, Citrobacter en Serratia kunnen die eigenschap vertonen. Pseudomonas vormt een probleem apart; deze heeft namelijk een zeer hoge mutatiefrequentie en kan zodoende tegen welk antibioticum ook, snel resistent worden. Verschillende mechanismen spelen daarbij een rol. Pseudomonas laat zich daarom het beste behandelen met een combinatie van antibiotica tenzij het gaat om een kortdurende therapie. Acinetobacter is bij uitstek een verzamelaar van resistentie- of R-factoren, kan lang in de omgeving persisteren (MRSA-allures) en zo een permanent reservoir van resistentiegenen vormen. In Máxima Medisch Centrum komen we zo af en toe wel een vervelende gramnegatieve staaf tegen; isolerende maatregelen zijn echter zelden noodzakelijk7,8,20,21. Hoe kunnen wij ons weren? Allereerst moeten wij een restrictief antibioticabeleid voeren d.w.z. een strikte indicatie hanteren, een beperkt aantal middelen gebruiken, zo snel mogelijk van breedspectrum naar smalspectrum overstappen en de therapieduur zo kort mogelijk houden. Bekend is dat ziekenhuizen met een formularium voor antimicrobiële middelen minder last van resistentie-ontwikkeling hebben. Voorts kan goede hygiëne de kans op verspreiding van resistente bacteriën of resistentie-genen sterk reduceren, echter op afdelingen met een hoge werkdruk schiet dat altijd maar handenwassen er nog wel eens bij in. Tot voor kort lag de oplossing van het resistentie-probleem in de ontwikkeling van nieuwe antimicrobiële middelen. Op dat front raken we een beetje uitgepraat. De meeste nieuwe middelen zijn afgeleid van reeds bestaande en in de afgelopen 20 jaar zijn slechts twee middelen ontwikkeld met een nieuw werkingsmechanisme nl. het linezolid en het daptomycine. Linezolid behoort tot de oxazolidinonen en is actief tegen grampositieve micro-organismen inclusief MRSA, VRE en PRSP. Dat klinkt/klonk? veelbelovend, maar alhoewel linezolid pas enkele jaren geleden op de markt werd gebracht, is ook tegen dit middel al resistentie ontstaan. 100

expositie

selectie

gevoelige populatie

expansie

resistente clonen

antibioticatherapie

uitbraak, epidemie, pandemie

infectiepreventie

Figuur 3. Resistentie-ontwikkeling en de cruciale rol van antibiotische therapie en infectiepreventie. Uit: Nethmap 2003, RIVM/ SWAB.

Het andere is daptomycine, een lipopeptide antibioticum met ongeveer hetzelfde spectrum als linezolid. Daptomycine is nog niet geregistreerd. Zo zoetjes aan is wel duidelijk geworden dat wij ons bij de bestrijding van infectieziekten minder afhankelijk moeten opstellen van de ontdekking van nieuwe antimicrobiële middelen en dan komen infectiepreventie en hygiëne weer om de hoek kijken (figuur 3). In de afgelopen jaren is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het opzetten van nationale en internationale surveillanceprogramma's zoals ALEXANDER, ECOSENS, PROTEKT, SENTRY, EARSS. Deze moeten inzicht verschaffen in de prevalentie van resistentie, in trends in resistentie-ontwikkeling, in de verspreiding en de besmettingswegen, in de genen en de overdracht van deze genen en tot slot ook in de mechanismen die aan resistentie ten grondslag liggen. Dit alles om nieuwe strategieën te ontwikkelen en nieuwe aangrijpingspunten te vinden voor geneesmiddelen en vaccins. In Nederland is destijds de SWAB opgericht, de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid. Deze stichting is ontstaan uit een gezamenlijk initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, de Vereniging voor Infectieziekten en de Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuisapothekers en heeft ten doel: resistentie-ontwikkeling terug te dringen dan wel te voorkomen door de kwaliteit van het antibioticagebruik te verbeteren. Een antibioticacommissie voor de regio Zuidoost Brabant is in oprichting om te komen tot één regionaal beleid met een goede afstemming op elkaar van 1e-, 2e- en 3e-lijn 22-29.

101

Tot slot In Máxima Medisch Centrum hebben we doorgaans te maken met een goedaardige 'huisflora'. De kunst is dat zo te houden!

Literatuur 1.

Opal SM, Mayer KH, Medeiros AA. Mechanisms of Bacterial Antibiotic Resistance. In: Mandell GL. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livinstone, 2000; 236-253. 2. Séveno NA, Kallifidas D, Smalla K. van Elsas JD, Collard J, Karagouni AD, Wellington EMH. Occurence and reservoirs of antibiotic resistance genes in the environment. Rev Med Microbiol 2002; 13: 15-27. 3. Bennett PM, Howe TGB. Bacterial and Bacteriophage Genetics. In: Collier L. Topley and Wilson's Microbiology and Microbial Infections. 9th ed. London: Arnold, 1998; 231-294. 4. Webber MA, Piddock LJV. The importance of efflux pumps in bacterial antibiotic resistance. J Antimicrob Chemother 2003: 51: 9-11. 5. Munoz Bellido JL, Guirao GY, Zufiaurre NG, Manzanares AA. Efflux-mediated antibiotic resistance in Gram-positive bacteria. Rev Medical Microbiol 2002; 13:1-13. 6. Mims C, Playfair J, Roitt I, Wakelin D, Williams R. Medical Microbiology. 2nd ed. London: Mosby International Limited, 1998; 411-412. 7. Gniadkowski M. Evolution and epidemiology of extended-spectrum ß-lactamases (ESBLs) and ESBL-producing microorganisms. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 597-608. 8. Amyes SGB, Miles RS. Extended-spectrum ß-lactamases: the role of inhibitors in therapy. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 415417. 9. Bosma F, Oord HCA, Schinkel J, Smeets LC, Spijkerman IJB, Wulf M. Abstractboek 9e symposium NVAMM, Voedsel en zoönosen: "Food for thougt" 2002. 10. Taylor DJ. Antimicrobial use in animals and its consequences for human health. Clin Microbiol Infect 1999; 5:119-124.


11. Piddock LJV, Ricci V, Pumbwe L, Everett MJ, Griggs DJ. Fluoroquinolone resistance in Campylobacter species from man and animals: detection of mutations in topoisomerase genes. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 19-26. 12. Chavers LS, Moser SA, Benjamin Jr. WH, Banks SE, Steinhauer JR, Smith AM, Johnson CN, Funkhouser E, Chavers LP, Stamm AM, Waites KB. Vancomycin-resistant enterococci: 15 years and counting. J Hosp Intect 2003; 53: 159-171. 13. Willems RJL. Vancomycineresistente enterococcen: epidemiologie en transmissie van resistentie. Ned Tijdschr Med Microbiol 1999; 1: 5-8. 14. Van Belkum A, Verbrugh H. 40 years of methicillin resistant Staphylococcus aureus. MRSA is here to stay-but it can be controlled. BMJ 2001; 323: 644-645. 15. Boyce JM. Understanding and Controlling Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Infect Control Hosp Epidemiol 2002; 23: 485-487. 16. Wannet WJB, Heck MEOC, Pluister GN, van Kesteren JH, de Neeling AJ, Geubbels ELPE. MRSA in Nederlandse ziekenhuizen. Surveillanceresultaten januari-juni 2001. Infectieziekten bulletin 2001; 9: 310-313. 17. Williams JD. Streptococcus pneumoniae still going strong. Internat J Antimicrob Agents 2002; 20:75. 18. Adam D. Global antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2002;50: Topic T1, 1-5. 19. Pérez-Trallero E, Marimón JM, Gonzalez A, Iglesias L. Spain145 international multiresistant Streptococcus pneumoniae clone resistant to fluoroquinolones and other families of antibiotics. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 715-719.


20. Mahgoub S, Ahmed J, Glatt AE. Completely Resistant Acinetobacter baumanni strains. Infect Control Hosp Epidemiol 2002; 23: 477-479. 21. Wagenvoort JHT, Joosten EJAJ. An outbreak Acinetobacter baumannii that mimics MRSA in its environmental longevity. J Hospit Infect 2002; 52: 226-229. 22. Felmingham D, Feldman C, Hryniewicz W, Klugman K, Kohno S, Low DE, Mendes C, Rodloff AC. Surveillance of resistance in bacteria causing community-acquired respiratory tract infections. Clin Microbiol Infect 2002; 8 (suppl.2):12-42. 23. Finch R. Antibiotic resistance-from pathogen tot disease surveillance. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 317-320. 24. Verbrugh HA. De SWAB krijgt een grotere jas. Ned Tijdschr Med Microbiol 2002; 24: 98. 25. Saizy-Callaert S, Causse R, Furhman C, Le Paih MF, Thébault A, Chouaïd C. Impact of a multidisciplinary approach to the control of antibiotic prescription in a general hospital. J Hospit Infect 2003; 53: 177-182. 26. Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance among medically important bacteria in the Netherlands. NethMap 2003, RIVM/SWAB. 27. Zabransky RJ. Linezolid: The First of a New Class of Antimicrobial Agents. Clin Microbiol Newsletter 2002; 24: 25-30. 28. Thorne GM, AlderJ. Daptomycin: A Novel Lipopeptide Antibiotic. Clin Microbiol Newsletter 2002; 24: 33-39. 29. Dancer SJ, Robb A, Crawford A, Morrison D. Oral streptogramins in the management of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections. J Antimicrobl Chemother 2003; 51: 731-735.

102

MRSA: al 40 jaar een groot succes. Nu ook in onze regio? dr. C.M. Verduin, arts-microbioloog

Samenvatting Staphylococcus aureus is een belangrijke verwekker van infecties, binnen en buiten het ziekenhuis. Vooral de Meticillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA) houdt in Nederland, maar ook daar buiten, de gemoederen bezig. In dit artikel enige achtergronden van deze pathogeen. Dragerschap, verspreiding, microbiologische diagnostiek en de behandeling van MRSA-dragerschap komen aan de orde. Inleiding Meticillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA) is voor bijna iedere ziekenhuismedewerker een bekend, en vaak gevreesd, begrip. In dit artikel worden een aantal achtergronden van deze bacterie besproken, en de gevolgen als ze opduikt in het ziekenhuis. In Máxima Medisch Centrum zijn binnen het afgelopen jaar 2 epidemieën ontdekt en met succes bestreden. Staphylococcus aureus (S. aureus) is een zeer goed aan de mens aangepaste bacterie en de veroorzaker van een indrukwekkend scala aan ziektebeelden. Het is een van de belangrijkste pathogene micro-organismen en vooral ook een belangrijke, zoniet de belangrijkste verwekker van ziekenhuisinfecties. Het grootste deel van deze infecties wordt veroorzaakt door de stam die de patiënt al bij zich droeg, meestal in de neus. De kans op een (wond) infectie is overigens groter bij dragerschap van MRSA dan bij dragerschap van een gevoelig S. aureus1. Bovendien is de kans op een ernstig beloop groter bij bepaalde categorieën patiënten1,2,3. Ondanks een geweldige hoeveelheid onderzoek kennen we nog steeds niet de precieze mechanismen die ten grondslag liggen aan infecties door S. aureus. De interactie tussen gastheer en bacterie blijkt uitermate complex te zijn, en daar komt nog eens bij dat individuen in wisselende mate resistent blijken te zijn tegen kolonisatie en infectie met S. aureus. Waar deze resistentie tegen kolonisatie door veroorzaakt wordt is nog grotendeels onbegrepen. Kolonisatie van de mens vindt vrijwel altijd plaats in het voorste gedeelte van de neus. Daarnaast komt ook frequent dragerschap voor in de darm. De prevalentie van dragerschap is ongeveer 30 procent1, maar het dragerschap onder ziekenhuispersoneel is hoger dan in de gewone populatie. Binnen het ziekenhuis worden vooral intensive care afdelingen getroffen door problemen met MRSA, en de intensive care afdeling is een belangrijk reservoir voor de verspreiding van MRSA door het ziekenhuis, en verder4. Op een Engelse intensive care bleek de enige factor die significant gecorreleerd was aan verspreiding van MRSA op de afdeling een tekort aan personeel te zijn. Een geringe verbetering van de 103

handhygiëne kon deze verspreiding stoppen5. Ook het koppelen van intensive care personeel aan één patiënt en het daarmee reduceren van contacten van het personeel met verschillende patiënten bleek zeer effectief bij het voorkomen van verspreiding van MRSA. Verspreiding De normale, goed gevoelige S. aureus verspreidt zich niet zo gemakkelijk van patiënt tot patiënt, en epidemieën zijn dan ook relatief zeldzaam. Hoe anders is dat bij MRSA; deze weet zich soms in razende vaart te verspreiden. Waarschijnlijk is de antibiotisch druk, dat wil zeggen het gebruik van grote hoeveelheden antibiotica in het ziekenhuis, van groot belang. Door resistentie voor een aantal veel gebruikte antibiotica heeft de MRSA een voordeel ten opzichte van gevoelige bacteriën. Daarnaast lijkt er nog een onbekende factor of factoren verantwoordelijk te zijn voor deze toegenomen besmettelijkheid6. Bovendien is S. aureus, en dus ook MRSA, zeer goed in staat om te overleven onder barre en droge omstandigheden, in vloerbedekking, stof, plafondplaten, enz. Hier kunnen de bacteriën langer dan een jaar in leven blijven. Er zijn dan ook epidemieën beschreven waar na een pauze van meerdere maanden de bacterie weer opdook. Tussen verschillende MRSA-stammen zijn overigens ook grote verschillen in de neiging tot verspreiden. Sommige stammen verspreiden zich niet of nauwelijks, andere stammen kunnen zeer snel een grote epidemie veroorzaken. Deze snelle verspreiders worden epidemische MRSA (e-MRSA) genoemd. Sommige eMRSA hebben zich in korte tijd kunnen verspreiden over grote gebieden, landen en zelfs werelddelen7,8,9. Het staat vast dat MRSA zich zonder maatregelen zeer snel zal verspreiden door het hele ziekenhuis en ook verantwoordelijk zal worden voor een belangrijk deel van de infecties die ontstaan binnen het ziekenhuis. Dat zal ertoe leiden dat bij een belangrijk deel van de patiënten met verdenking op infectie gekozen moet worden voor middelen waar MRSA nog gevoelig voor is. Deze middelen zijn nu nog de glycopeptiden (vancomycine en teicoplanine), en misschien linezolid, een volledig nieuw antibioticum uit de oxazolidinonengroep. Deze middelen zijn minder effectief, duurder en alleen intraveneus (vancomycine en teicoplanine) toe te dienen. Bovendien is er een voortdurend risico dat er resistentie ontstaat tegen deze middelen. Dat is bij MRSA een zeer reëel risico, meticillineresistent betekent vaak multiresistent. Voor een belangrijk deel wordt dit veroorzaakt doordat met het mecA gen (het gen dat verantwoordelijk is voor meticillineresistentie) ook de machinerie meekomt om andere resistentiegenen op te kunnen pikken. Het is dan ook niet verwonderlijk dat er inmiddels MRSA-stammen zijn opgedoken die verminderd geMedisch Journaal, jaargang 32, no. 3

voelig of zelfs volledig resistent zijn voor vancomycine en teicoplanine10,11. Door de celwand dikker te maken kan het grote vancomycinemolecuul (ook teicoplanine is erg groot) niet meer bij het peptidoglycaan komen, waardoor het middel niet meer goed werkt. Peptidoglycaan is een belangrijk onderdeel van de celwand van Grampositieve bacteriën. Daarnaast zijn recent MRSA gevonden die een vancomycineresistentie gen van enterococcen hebben overgenomen, het zogenaamde vanA gen. Dit gen veroorzaakt volledige resistentie voor teicoplanine en vancomycine11 (tabel 1). Het accepteren van MRSA in ziekenhuizen zal uiteindelijk leiden tot meer morbiditeit en mortaliteit en tot hoge kosten voor profylaxe en therapie12,13. Zo liet een Amerikaanse studie uit 1999 liet zien dat de directe kosten van een bacteriëmie met een MRSA drie maal zo hoog waren als die van een bacteriëmie met een gevoelige S. aureus en bovendien dat de opnameduur significant werd verlengd14. Tot nu toe blijkt het Nederlandse beleid kosteneffectief15. Wel is een betere financiering van de financiële schade door MRSAepidemieën van groot belang. Nu draagt de getroffen instelling de kosten volledig. In Nederland zal daarvoor een beter beleid moeten komen16. Ook internationaal blijken er steeds meer landen en ziekenhuizen actie te gaan ondernemen om de MRSA-problematiek onder controle te krijgen. Dit geldt bijvoorbeeld voor de Verenigde Staten, maar ook voor België en Frankrijk. Daarbij wordt de situatie en de aanpak (search and destroy) in Nederland en de Scandinavische landen als voorbeeld gebruikt. De Nederlandse aanpak is gebaseerd op search and destroy: actief zoeken naar verspreiding en introductie en actieve bestrijding van dragerschap en isolatie van MRSA-positieve patiënten en personeel. Deze strategie blijkt de enige effectieve manier te zijn om MRSA buiten de deur te krijgen en te houden, en werkt vooral goed als het dragerschap in de open populatie laag is. Als de toestroom van MRSA-dragers te groot wordt, wordt een effectief beleid lastig. In Nederland is de situatie tot nu toe (2003) gunstig. Dragerschap onder de Nederlandse bevolking is erg laag en de meeste uitbraken zijn terug te voeren op introductie vanuit het buitenland. Wonderlijk genoeg blijkt MRSA onze landgrens maar met moeite te passeren. Ook in onze regio, grenzend aan België, waar dragerschappercentages hoog zijn (20-40% in ziekenhuizen), is MRSA een nog te hanteren probleem. Op langere termijn is de verwachting dat deze situatie zal verslechteren, tenzij, zoals al eerder opgemerkt, de inzichten in de ons omliggende landen gaan leiden tot nieuw, effectief beleid. Microbiologische aspecten Meticillineresistentie wordt altijd veroorzaakt door de aanwezigheid in S. aureus van het chromosomaal mecA gen dat codeert voor een extra eiwit, het zogenaamde penicillin-binding protein, PBP-2A of 2’ (2 accent). Gevoelige S. aureus isolaten beschikken al over 2 tot 4 verschillende pbp-moleculen, MRSA heeft er dus een extra. PBP’s zijn enzymen, transpeptidases, die betrokken zijn bij de opbouw van het peptidoglycaan, een onderdeel van de celwand van de bacterie. Deze eiwitten worden geremd door penicillines, cefalospoMedisch Journaal, jaargang 32, no. 3

Tabel 1. Belangrijke jaartallen op een rij. 1960: introductie van meticilline 1961: eerste melding van MRSA 1980: ongeveer 5% van de Staphylococcus aureus isolaten in Verenigde Staten is MRSA 1991: 30% van de Staphylococcus aureus isolaten in Verenigde Staten is MRSA 1995: incidentie Italië en Spanje 30-35%; Japan en China 60-80%!18 1997: Vancomycine verminderd gevoelige stammen (VISA) ontdekt in Japan 2002: ongeveer 40% van de Staphylococcus aureus isolaten in Verenigde Staten is MRSA 2002: eerste Vancomycine-Resistente Staphylococcus aureus (VRSA) beschreven in VS 2002: incidentie in Nederland kleiner dan 1%

rines en carbapenems, waardoor celdood optreedt. PBP-2A wordt echter niet geremd door deze antibiotica en de bacterie is dus resistent. De regulatie van het mecA gen zorgt in vitro (onder laboratoriumomstandigheden) voor variabele expressie van resistentie: bij sommige stammen brengt maar een klein deel van de cellen het gen tot expressie, bij andere stammen zijn alle cellen resistent voor meticilline. Voor deze variabele expressie zijn vele factoren verantwoordelijk. Met het mecA gen worden ook andere genen opgenomen, waaronder zogenaamde insertiesequenties, die andere ongerelateerde resistentiegenen opnemen en daardoor multiresistentie veroorzaken. In figuur 1 ziet u enkele voorbeelden van de gevoeligheidsbepaling van een MRSA-isolaat in het laboratorium. Vooral de bepaling van de minimaal remmende (inhiberende) concentratie (MRC of MIC) met behulp van E-test© is een snelle en betrouwbare methode. Het accuraat en 'snel' vaststellen van dragerschap en infectie door MRSA en de gevoeligheidsbepaling staan aan de basis van een succesvol MRSA beleid. Om een maximale gevoeligheid te halen door middel van kweek wordt tegenwoordig gebruik gemaakt van een ophopingmedium, waarmee in theorie 1 kolonievormende eenheid kan worden opgespoord. Bovendien wordt door dit medium groei van andere bacteriën, inclusief de gewone -meticillinegevoelige- S. aureus geremd. Na afenting van dit medium worden MRSA-verdachte kolonies geïdentificeerd, en er wordt vastgesteld of de stam meticillineresistent is en beschikt over het PBP2A-molecuul of het mecA gen. Snel is overigens een relatief begrip, het onderzoek kost meerdere dagen (5-7, vooral afhankelijk van de eigenschappen van de MRSA-stam). Hier is winst te halen, maar dat mag uiteraard niet ten koste gaan van de sensitiviteit en specificiteit van de bepaling. Naast het aantonen van MRSA door middel van kweek is het van belang om verschillende isolaten met elkaar te vergelijken. Het maakt immers nogal een verschil of twee isolaten identiek zijn en er dus waarschijnlijk sprake is van overdracht binnen een ziekenhuis, of dat ze van elkaar verschillen en er (nog) geen sprake is van verspreiding. In het eerste geval zullen er grote gevolgen zijn voor de getroffen afdeling(en), in het tweede geval veel minder. Tegenwoordig wordt voor de vergelijking van stammen altijd gebruik gemaakt van genotypische typerings104

Figuur 1. Gevoeligheidsbepaling van een MRSA-isolaat in het laboratorium. Figuur a tot en met c: Gevoeligheidsbepaling met behulp van Etest©: Het gehele oppervlak van een voedingsbodem wordt be-ent met een bacteriestam. Hierna wordt op de voedingsbodem een E-test strip gelegd. In de strip zit een oplopende concentratie van een bepaald antibioticum; als de bacterie gevoelig is voor het antibioticum wordt na een incubatie van 18-24 uur rond deze strip een ellips gevormd, waarbinnen de bacterie geremd is in zijn groei. Op het punt waar de ellips de strip raakt kan de minimaal remmende concentratie (MRC/MIC) worden afgelezen. Hoe hoger het getal, des te resistenter is de bacterie voor dat antibioticum. a. gevoeligheid voor meticilline. Er is geen enkele remming van de groei van de bacterie. De MRC is groter dan 256, de bacterie is resistent als de MRC groter of gelijk aan 16 is. Dit isolaat is dus een MRSA. b. Gevoeligheid voor vancomycine. De ellips is goed zichtbaar. De MRC is 0,5. De stam is gevoelig voor vancomycine als de MRC kleiner of gelijk aan 4 is. c. Gevoeligheid voor mupirocine. De MRC is 0,38. De stam is gevoelig als de MRC kleiner of gelijk is aan 1. d. Gevoeligheid met behulp van papieren schijfjes die geladen zijn met een bepaalde concentratie van een antibioticum. De grootte van de zone om de schijfjes is een maat voor de gevoeligheid. P = penicilline; KF = cefalotine; CN 10 = gentamycine; E 15 = erythromycine; DA 2 = clindamycine; W 1.26 = trimethoprim. Deze stam is volledig resistent voor penicilline, erythromycine en cefalotine; goed gevoelig voor trimethoprim en gentamycine. De stam is ook volledig resistent voor clindamycine waarbij goed zichtbaar is dat de resistentie wordt geïnduceerd door erythromycine. Er is een duidelijke afplatting van de cirkel rondom de clindamycine (pijl 1) en er groeien diverse kolonies binnen de cirkel (pijl 2). Zonder het erythromycine schijfje was deze resistentie voor clindamycine niet vastgesteld.

methodes. Deze moleculair-biologische methodes zijn zeer accuraat en maken het mogelijk om ook op landelijk niveau stammen van hetzelfde type te vervolgen. In Nederland wordt ieder MRSA-isolaat (één per patiënt) getypeerd op het RIVM te Bilthoven. Daarom is er een goed beeld van de verspreiding van verschillende MRSA-types binnen Nederland. In 2002 was er een sterke toename (drie keer verhoogd, naar 1170 isolaten) van het aantal isolaten dat werd aan105

geboden voor typering ten opzichte van de voorafgaande jaren. Ongeveer 30% van deze isolaten waren afkomstig van een epidemie in de regio Rijnmond. Andere factoren die verantwoordelijk lijken te zijn voor deze toename zijn verbeterde kweekmethodieken, consequenter insturen door laboratoria naar het RIVM, maar ook een toename van het aantal epidemieën, een verdubbeling in 2002 ten opzichte van 200117. Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

Behandeling en eradicatie van dragerschap Vaak kan het dragerschap van MRSA worden geëlimineerd. Voorwaarde daarvoor is wel dat er geen wonden (inclusief insteekplaatsen van vaatkatheters) en katheters (zoals vaatkatheters, katheter à demeure, maagsonde) meer aanwezig zijn. Ook eczeem en in mindere mate psoriasis verkleinen de kans op succesvolle behandeling aanzienlijk. Als de MRSA gevoelig is voor mupirocine wordt begonnen met mupirocine neuszalf en zalf voor het perineum en dagelijks wassen met Hibiscrub zeep (ook de haren). Bovendien worden dagelijks de kleding en het beddengoed gewassen op 60°C. Na vijf dagen wordt de behandeling gestopt en wordt er door middel van kweken een aantal keren gecontroleerd of de behandeling succesvol is geweest. In 9 van de 10 gevallen is deze aanpak voldoende om de MRSA kwijt te raken. Een langdurige controle op MRSA-dragerschap is noodzakelijk. In Nederland worden personen na een dragerschapbehandeling zes maanden tot een jaar gecontroleerd op MRSA dragerschap. Mocht de eerste behandeling niet zijn gelukt dan moet worden nagegaan wat de reden van falen is geweest en of een vervolgbehandeling zinvol en mogelijk is. Ook zal dan moeten worden gekeken naar dragerschap bij familieleden en eventueel bij huisdieren. Helaas zijn er weinig gegevens over de effectiviteit van dergelijke behandelingen. Deze behandelingen zullen echter steeds belangrijker gaan worden bij de bestrijding van epidemieën en meer kennis over de effectiviteit is dus noodzakelijk. Literatuur 1. 2. 3.

Kluytmans J., A. van Belkum, H. Verbrugh. Nasal carriage of Staphylococcus aureus: epidemiology, underlying mechanisms and associated risks. Clin Microbiol Rev 1997; 10: 505-520. Doebbeling BN. The epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonisation and infection. J Chemother 1995; 7 Suppl 3: 99-103. Mekontso-Dessap A, Kirsch M, Brun-Buisson C, Loisance D. Poststernotomy mediastinitis due to Staphylococcus aureus: comparison of methicillin-resistant and methicillin-susceptible cases.Clin Infect Dis. 2001; 32: 877-883.


4.

Nicolle L.E., B. Dyck, G. Thompson, et al. Regional dissimination and control of epidemic methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20: 202-204. 5. Grundmann H, S. Hori, B. Winter, A. Tami, D.J. Austin. Risk factors for the transmission of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in an intensive care unit: fitting a model to the data. J Infect Dis 2002; 185: 481-488. 6. Vriens MR, Fluit AC, Troelstra A, Verhoef J, van der Werken C. Is methicillin-resistant Staphylococcus aureus more contagious than methicillin-susceptible S. aureus in a surgical intensive care unit? Infect Control Hosp Epidemiol 2002; 23: 491-449. 7. Moore PC, Lindsay JA. Molecular characterisation of the dominant UK methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains, EMRSA-15 and EMRSA-16. J Med Microbiol 2002; 5: 516-521. 8. Murchan S, Kaufmann ME, Deplano A, et al. Harmonization of pulsed-field gel electrophoresis protocols for epidemiological typing of strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a single approach developed by consensus in 10 European laboratories and its application for tracing the spread of related strains. J Clin Microbiol 2003; 41: 1574-1585. 9. Van Belkum A. Molecular epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains: state of affairs and tomorrow's possibilities. Micr Drug Resist 2000; 6: 173-188. 10. Hiramatsu K. N. Aritaka, H. Hanaki, et al. Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcus aureus heterogeneously resistant to vancomycin. Lancet 1997; 350: 1670-1673. 11. Anonymous. Public health dispatch: vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: Pennsylvania, 2002. MMWR 2002; 51: 902. 12. Engemann J.J., Y. Carmeli, S.E. Cosgrove, et al. Adverse clinical and economic outcomes attributable to methicillin resistance among patients with Staphylococcus aureus surgical site infection. Clin Infect Dis 2003; 36: 592-598. 13. Rubinovitch B., D. Pittet. Screening for methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the endemic hospital: what have we learned? J Hosp Infect 2001; 47: 9-18. 14. Abrahamson M.A., D.J. Sexton. Nosocomial methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus primairy bacteremia: at what cost? Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20: 408-411. 15. Vriens M.R., H.E.M. Blok, A.C. Fluit, et al. Ten years of strict MRSA-policy in a dutch university medical center: what price are we paying. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21: 782-786. 16. Jong de B. H. Verbrugh, Ramp in het ziekenhuis. De effecten van een MRSA-epidemie op de bedrijfsvoering. Medisch Contact 2003; 15: 588-591. 17. Kluytmans J. MRSA in Nederland,: epidemiologie en de herziene richtlijn van de werkgroep infectiepreventie. In: Van den Broek P.J., T.J. Daha, C.M.J.E. Vandenbroucke-Grauls et al. (eds). Boerhaavecommissie. Het Nederlandse MRSA beleid. 2003. 18. Voss A, Doebbeling B. The worldwide prevalence of methicillinresistant Staphylococcus aureus. Int J Antimicrob Agents 1995; 5: 101-106.

106

Hormonale therapie bij kanker dr. J.J. Keuning, internist

Inleiding Het woord hormoon is afkomstig van het Griekse hormaein, wat 'aanzetten' betekent. In het medische jargon staan hormonen voor stoffen, die door klieren met interne secretie worden afgescheiden en een specifiek regulerend effect op de activiteit van bepaalde organen of cellen hebben. Sommige tumoren zijn voor hun groei afhankelijk van (geslachts)hormonen. Voorbeelden zijn mammacarcinoom en prostaatcarcinoom. In dit artikel zal het verder alleen over borstkanker gaan. Epidemiologie Mammacarcinoom is verantwoordelijk voor 30% van alle kwaadaardige ziekten bij vrouwen in Nederland. Ieder jaar worden 10.000 vrouwen boven de leeftijd van 30 jaar door de ziekte getroffen en jaarlijks overlijden 3500 vrouwen aan de ziekte1.

mogelijkheden om dat effect te verminderen: operatieve verwijdering van de betreffende hormoonproducerende organen, medicamenteuze remming van de hormoonproductie en tenslotte blokkering van de hormoonwerking. Reeds in 1896 (!) beschreef de Schotse chirurg Beatson het gunstige effect van het verwijderen van de eierstokken bij vrouwen wier borstkanker inoperabel was2. Pas veel later werd bekend, dat de mogelijkheid van hormonale beïnvloeding samenhing met de aan- of afwezigheid van hormoonreceptoren, een soort antennes. De hormoonreceptoren, waar het bij borstkanker om gaat, zijn de oestrogeenreceptor (ER) en de progesteronreceptor (PgR). Zij bevinden zich in de kern van de cel en zijn betrokken bij de activering van het steroïdhormoonreceptorcomplex. Waarom activering nu eens leidt tot stimulatie en dan weer tot remming van groeifactoren en hun receptoren is een nog niet volledig doorgrond fenomeen. Feit is, dat uitgebreidere stadia en dedifferentiatie van mammacarcinomen gepaard gaan met verlies van receptoractiviteit. Indien zowel ER als PgR positief zijn, is de kans dat een patiënt met mammacarcinoom reageert op hormonale therapie 70%, terwijl dat percentage terugloopt tot minder dan 10% voor hormoonreceptor-negatieve mammacarcinomen. Ook van de overige combinaties zijn die kansen bekend: een negatieve ER geeft tezamen met een positieve PgR een responskans van 40%, terwijl het 'spiegelbeeld' (ER positief, PgR negatief) een kans van 30% oplevert. De PgR lijkt in dit opzicht nog iets belangrijker dan de ER. Andere factoren, die de kans op een gunstige reactie op hormonale therapie vergroten, zijn een eerdere respons op hormonale therapie, een lang ziektevrij interval, de postmenopauze en non-viscerale metastasen in skelet, huid en lymfeklieren, dit in tegenstelling tot viscerale metastasen in pleura, lever en andere ingewanden.

Een jonge vrouw met borstkanker In 1991 onderging mevrouw J.G., die toen 33 jaar was, amputatie van haar rechter borst wegens mammacarcinoom. De hormoonreceptoren waren positief. Alle 18 verwijderde en onderzochte okselklieren bevatten metastasen, veelal met kapseldoorgroei. Ondanks adjuvante chemotherapie met 6 cycli CMF (cyclofosfamide, methotrexaat en 5-fluoro-uracil) presenteerde patiënte zich in 1992 met pleuritis carcinomatosa. Omdat patiënte ondanks de chemotherapie nog menstrueerde, verrichtte de gynaecoloog laparoscopisch een dubbelzijdige ovariëctomie. Hiermee was de ziekte onder controle tot 1994 toen multipele longmetastasen manifest werden. Behandeling met tamoxifen, eenmaal daags 20 mg (40 mg werd niet verdragen), leidde er toe, dat op een X-thorax in 1995 geen longhaarden meer zichtbaar waren. In 1997 was sprake van lymfkliermetastasering in de linker oksel en was de pleuritis carcinomatosa progressief, reden om de tamoxifen te vervangen door medroxyprogesteron. Wegens een voor patiënte onacceptabele gewichtstoename moest dit hormoon in 1998 vervangen worden door anastrozol. In 1999 kreeg patiënte helaas levermetastasen. Behandeling met chemotherapie (cyclofosfamide, doxorubicine en 5-FU) die door patiënte steeds moeilijker verdragen werd, gaf niet veel verbetering. Hormonale therapie met opnieuw medroxyprogesteron leidde tot een tijdelijke stabilisatie. In 2001 werd patiënte bestraald op de 3e thoracale wervel in verband met een dreigende dwarslaesie. In die periode zocht zij haar heil tevens bij alternatieve genezers. In 2002 overleed zij aan progressieve metastasering.

Risicofactoren Langdurige hormonale stimulatie van de onrijpe borstklier verhoogt de kans op het krijgen van borstkanker. Deze situatie doet zich voor bij het krijgen van kinderen op latere leeftijd, kinderloosheid, een menarche onder de 12 jaar, een late menopauze, pilgebruik gedurende meer dan 10 jaar, hormoonsubstitutie met oestrogenen, eerdere benigne mammatumoren en postmenopauzaal overgewicht. Adipeuze vrouwen hebben een 2 tot 3 maal hogere concentratie oestradiol ten opzichte van lichtere vrouwen3. Tenslotte zijn er genetische factoren, die het erfelijk voorkomen van mammacarcinomen bepalen.

Hormonale beïnvloeding van mammacarcinoom Veronderstel, dat een bepaald hormoon een tumorgroei-bevorderend effect heeft, dan zijn er een aantal

Tamoxifen Sinds 1971 wordt het synthetische anti-oestrogeen tamoxifen gebruikt. Het ontleent zijn werkzaamheid


107

aan competitieve binding aan de oestrogeenreceptor, is dus een oestrogeen-antagonist. Tamoxifen werkt echter gedeeltelijk ook als oestrogeen-agonist. Het responspercentage van vrouwen met gemetastaseerde ziekte, behandeld met tamoxifen, bedraagt 16-52. Als adjuvante hormonale therapie geldt een dosering van 20 mg per dag; in geval van gemetastaseerde ziekte wordt zo mogelijk 40 mg daags aangehouden. De metabolieten van tamoxifen zijn zelf ook anti-oestrogenen. Wereldwijd wordt na de chirurgische behandeling van mammacarcinoom standaard gedurende 5 jaar tamoxifen gegeven aan postmenopauzale vrouwen met ER-positief mammacarcinoom zonder metastasen op afstand. Premenopauzale vrouwen krijgen na de operatie vaak eerst adjuvante chemotherapie met castratie als een van de (gunstige) bijwerkingen. Zonodig volgt alsnog laparoscopische, dubbelzijdige ovariëctomie alvorens therapie met tamoxifen te starten. Deze benadering reduceert het overlijdensrisico met ongeveer 25 procent, oftewel een toename van de 10-jaars overleving met 10 procent voor vrouwen met positieve okselklieren en met 5 procent voor vrouwen met negatieve okselklieren4. Tamoxifen heeft een gunstig bijwerkingsprofiel: het zou het immuunsysteem enigermate stimuleren, het verlaagt het risico op osteoporose, op hart- en vaatziekten en op mammacarcinoom in de contralaterale mamma. Als potentieel hinderlijke bijwerkingen moeten genoemd worden: opvliegingen, vaginale afscheiding, trombo-embolieën (1,5%), verhoogde kans op endometriumcarcinoom na langdurig gebruik, oogsymptomen, en depressies. Een neutrale eigenschap in het licht van de indicatie is het behoud van fertiliteit. Flare-up van de tumor Sommige patiënten met gemetastaseerde ziekte krijgen kort na het instellen op hormonale therapie hinderlijke klachten en verschijnselen. Zij hebben dan last van botpijnen, gepaard gaande met klachten ten gevolge van hypercalciëmie (misselijkheid, dorst, obstipatie en sufheid), welke laatste niet verward moet worden met de geestelijke verandering ten gevolge van hersenmetastasen. In geval van skeletmetastasen kan er op de botscan een toename van haarden gezien worden en ook eventuele huidmetastasen kunnen tijdelijk progressief zijn. Hoe hinderlijk die klachten ook zijn, het is geen reden om de hormonale therapie onmiddellijk te staken. Integendeel, zo’n opvlamming van de tumoractiviteit ("flare-up" in slecht Nederlands, oncologisch jargon) voorspelt juist vaak een excellente respons. Meestal verdwijnen de symptomen na 2 à 3 weken vanzelf. Tabel 1. Hormonale middelen bij mammacarcinoom. Tamoxifen (Nolvadex)

Welke hormoontherapie? Er staan de oncoloog nogal wat hormonen ter beschikking (tabel 1). Binnen de groep van de aromataseremmers zijn de laatste jaren veel nieuwe varianten ontwikkeld (tabel 2). Of de nieuwe middelen beter zijn dan tamoxifen en of de ene aromataseremmer superieur is aan de andere vormt momenteel het onderwerp van veel studies. Een van die studies is de ‘ATAC-trial’, waarin anastrozol als adjuvante, hormonale therapie voor postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelige borstkanker wordt vergeleken met tamoxifen en met de combinatie van anastrozol plus tamoxifen5. Een eerste analyse na 3 jaar liet een marginaal statistisch significant verschil zien (p=0,013) voor het risico op tumorrecidief in het voordeel van anastrozol. Critici stellen, dat in verband met een gunstig 'na-ijl effect' gedurende 5 jaar na het stoppen van de eveneens 5 jaar durende adjuvante therapie met tamoxifen een follow-up van tenminste 10 jaar nodig is voor een goede vergelijking6. Na 3 jaar is er wat betreft het overlijdensrisico geen enkel verschil. Wel kwamen in de met anastrozol behandelde groep meer botfracturen voor, maar minder endometriumcarcinoom en trombose vergeleken met tamoxifen. Al met al zijn er nog onvoldoende gegevens om de standaardtherapie met tamoxifen in de adjuvante setting te verlaten, al is anastrozol voor patiënten, die tamoxifen niet kunnen verdragen of een verhoogd risico op trombo-embolieën hebben, een goed alternatief7,8. Er zijn aanwijzingen, dat aromataseremmers voor patiënten met gemetastaseerde ziekte superieur zijn aan tamoxifen7. Nieuwe ontwikkelingen Binding aan ER-downregulators inhibeert de activatiefunctie (AF) van de receptoren AF-1 en AF-2. Tamoxifen remt alleen AF-2, zodat AF-1 actief blijft en er dus een onvolledige rem op tumorgroei is. Fulvestrant remt zowel AF-1 als AF-2 en kan wellicht in de toekomst worden ingezet in geval van resistentie voor tamoxifen. De eerste klinische studies zijn onderweg, maar de resultaten zijn begrijpelijkerwijs nog onrijper dan die van de aromataseremmers. Samenvatting Sommige tumoren zijn voor hun groei afhankelijk van (geslachts)hormonen. Voorbeelden zijn borstkanker en kanker van de prostaat. De mogelijkheid van hormonale beïnvloeding hangt samen met de mate van expressie van hormoonreceptoren, bij mammacarcinoom de oestrogeenreceptor (ER) en de progesteronreceptor (PgR). Tabel 2. Classificatie van aromataseremmers6. Generatie

Sferoïdaal

Non-steroïdaal

Aromataseremmers (zie tabel 2)

Eerste

Medroxyprogesteronacetaat (Megace)

Tweede

formestaan

Gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) Analoga, b.v. gosereline (Zoladex)

fadrozol Rogletimide

Derde

exemestaan (Aromasin)

anastrozol (Arimidex) letrozol (Femara) vorozol

ER- downregulators : fulvestrant

108

aminoglutethimide (Orimeten)


De standaard hormonale therapie bij mammacarcinoom in een vroeg stadium is nog altijd tamoxifen. Nieuwere middelen zijn de aromataseremmers van de 3e generatie (exemestaan, anastrozol, letrozol). Anastrozol is blijkens de voorlopige resultaten van klinische trials een mogelijk alternatief voor tamoxifen, terwijl letrozol voor patiënten met metastasen wellicht de hormonale behandeling van keuze wordt.

Literatuur 1. Dijck JAAM van, Coebergh JWW, Siesling S, Visser O. (editors). Trends of cancer in the Netherlands 1989-1998. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra, 2002.


2. Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases. Lancet 1896; 2: 104-107. 3. McTiernan A, Rajan KB, Tworoger SS et al. Adiposity and sex hormones in postmenopausal breast cancer survivors. J Clin Oncol 2003; 21: 1961-1966. 4. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 351: 1451-1467. 5. ATAC Trialists’ Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002; 359: 2131-2139. 6. Ravdin P. Aromatase inhibitors for the endocrine adjuvant treatment of breast cancer. Lancet 2002; 359: 2126-2127. 7. Smith IE, Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003; 348: 2431-2442. 8. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ et al. Amrican Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2002. J Clin Oncol 2002; 20: 3317-3327.

109

PET in de oncologie I.H. Liem, nucleair geneeskundige

mografie te kunnen maken. Een volledige ring van detectoren heeft als voordeel dat de camera stationair om het te onderzoeken object, c.q. de patiënt staat en dat vele coïncidenties tegelijk worden geregistreerd (figuur 2b). Tegenwoordig bestaat een state-of-the-art PET camera uit meerdere ringen achter elkaar, waarvan elke ring weer uit een groot aantal kristallen is opgebouwd. In totaal worden dan duizenden kristallen gebruikt in een PET camera (figuur 2c). Hierdoor wordt een gezichtsveld van de camera bereikt van 10 tot 15 cm. Dit betekent dat een opname van het hoofd tot en met de bovenbenen in een aantal aansluitende opnamen wordt gemaakt, die dan door de computer tot één geheel worden gereconstrueerd.

Inleiding Positron emissie tomografie (PET) staat de laatste jaren toenemend in de belangstelling. In de oncologie wordt deze diagnostische modaliteit steeds meer routinematig ingezet. Dit artikel legt de basisprincipes uit van de PET en de meest voorkomende toepassingen. Tenslotte wordt ook een toekomstbeeld geschetst met betrekking tot de beschikbaarheid van PET voor onze regio en Máxima Medisch Centrum (MMC) in het bijzonder. Principe PET Positron emissie tomografie (PET) is een beeldvormende techniek die, net als de overige nucleair geneeskundige technieken, gebruik maakt van ioniserende straling. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van zogenaamde positron emitters, dit zijn radio-isotopen die onder uitzending van ß+ deeltjes (positronen) vervallen tot een stabiel element. Deze positronen zijn positief geladen elektronen die in de directe omgeving van het moedermolecuul met een elektron een positronium vormen, waarop vrijwel direct een annihilatie optreedt. Hierbij wordt de massa van de deeltjes omgezet in twee gammafotonen met een hoge energie (511 keV), die precies in tegengestelde richting worden uitgezonden (figuur 1). Deze gammafotonen worden gedetecteerd met behulp van twee camera’s die tegenover elkaar zijn geplaatst en die precies tegelijkertijd een foton waarnemen als een positron tussen deze camera’s in vervalt. Zo’n detectie wordt een coïncidentiedetectie genoemd. Het positron zelf wordt dus niet gedetecteerd (figuur 2a). Een PET camera bestaat uit minstens 2 kristallen die tegenover elkaar zijn gepositioneerd ten opzichte van de patiënt. In het geval van 2 kristallen zullen deze om de patiënt heen moeten draaien teneinde een to-

A

Figuur 1. Schematische weergave van een desintegratie van een 11C molecuul onder uitzending van een positron. Deze annihileert met een elektron, waarbij 2 tegengesteld gerichte gammafotonen vrijkomen.

B

C

Figuur 2. A: Schema van een detectie van de twee gammafotonen vanuit een positron (coïncidentiedetectie). B: Ring van camera’s (kristallen). C: Meerdere ringen van kristallen achter elkaar creëren samen een langer gezichtsveld waardoor een traject van 10-15 cm kan worden gescand.

110


Tabel 1. Overzicht van de radio-isotopen voor PET. Positron-emitters 15O 11C 13N 18F

68Ga 82Rb

T1/2 (min) 2 10 20 110 68 1,3

PET isotopen en radiofarmaca De radio-isotopen die worden toegepast voor PETscintigrafie worden genoemd in tabel 1. De eerste vier isotopen zijn de meest gebruikte voor PET, deze worden alle geproduceerd in een cyclotron. De halfwaardetijden van de isotopen zijn -ook voor nucleair geneeskundige begrippen- erg kort. Voor een isotoop als 18F betekent dit dat voor een patiëntendosis een aanzienlijke extra hoeveelheid activiteit moet worden geleverd omdat deze elke 110 minuten halveert. Voor een nog korter levend isotoop bijvoorbeeld 15O, betekent dit dat het praktisch alleen toepasbaar zal zijn als een PET camera zeer dichtbij een cyclotron is geplaatst, anders is een PET onderzoek niet haalbaar door het snelle verval. Het grote voordeel van de positron emitters is dat deze heel goed zijn te incorporeren in verbindingen die verschillende moleculaire of fysiologische processen kunnen visualiseren zoals 11C in thymidine (DNA synthese), 13N in ammonia, 15O in water (beide voor flowmetingen in bijvoorbeeld hartweefsel of tumoren) en 18F in de-oxyglucose (FDG: glucosebehoefte). Hier ligt het essentiële verschil met de radiologische technieken: de PET techniek geeft -net als de overige nucleair geneeskundige methoden- metabole processen weer in tegenstelling tot de veelal anatomische informatie die radiologische technieken verschaffen. De belangrijkste toepassingen van PET in de praktijk liggen op het gebied van de oncologie, neurologie en de cardiologie, hoewel recent ook aandacht bestaat voor de waarde van PET bij ontstekingsonderzoek1,2. Het voornaamste toepassingsgebied in de PET-praktijk is de oncologie en hierin wordt voornamelijk 18Ffluor-deoxy-glucose (FDG) PET gebruikt. Dit artikel zal verder 18F-FDG PET bij oncologische indicaties behandelen. 18F-FDG

PET Tumorcellen zijn voor hun energiebehoefte sterk afhankelijk van glycolyse en hebben ten opzichte van normale lichaamscellen een verhoogde opname en consumptie van glucose. Tumorcellen hebben een verhoogd aantal glucose transporters (m.n. GLUT-1 en GLUT-3) op de celmembraan. Dit resulteert in een verhoogde accumulatie van FDG. FDG wordt op dezelfde wijze in de cel opgenomen als glucose en evenzo gefosforyleerd. Het dan resulterende molecuul (FDG-6-fosfaat) verschilt zodanig van glucose6-fosfaat dat geen glycolyse volgt, terwijl defosforylering zeer traag verloopt. Binnen de acquisitieduur


Figuur 3. Normale biodistributie van 18F-FDG: v.l.n.r. is de coronale, sagittale en volumeprojectie getoond. De hoge opname in de hersenen, verzamelsysteem van de nieren en de blaas en in geringere mate in het hart, lever, schildklier en de darmen is normaal.

van een normale PET-studie blijft het FDG in de cel aanwezig, de stapeling zal echter wel doorgaan3. Voor de uitvoering van het onderzoek zijn een aantal voorbereidingen noodzakelijk: de patiënt moet minstens zes uur nuchter zijn. Een glucosespiegel hoger dan 10 mmol/l beïnvloedt de biodistributie van het FDG zodanig (veel spierstapeling), dat het onderzoek moet worden uitgesteld. Indien de vraagstelling het halsgebied betreft wordt vaak gekozen om spierrelaxatie te bereiken met diazepam per os voorafgaande aan de toediening van het FDG. Ook deze maatregel tracht een opname in de halsmusculatuur te voorkomen of te beperken omdat dit de beoordeling van halsklieren kan hinderen. Na de injectie van 370 MBq 18F-FDG moet de patiënt een uur lang rustig liggen, weer om spieractiviteit en daardoor spieropname van het FDG te voorkomen. Eén uur na de injectie wordt de opname gemaakt van de schedel tot en met het bekken. Soms worden ook de benen meegescand als de klinische vraagstelling dit vereist (bijvoorbeeld een melanoom op het been). De duur van een PET-scan is ongeveer één uur. Een normale biodistributie van het radiofarmacon ziet u in figuur 3. Beschikbaarheid PET in Nederland en voor het MMC In Nederland zijn drie universitaire PET-centra (Groningen, VUMC Amsterdam en Nijmegen). In Maastricht wordt binnenkort een PET-CT camera geïnstalleerd (in Nederland de eerste). Daarnaast zijn ook enkele algemene ziekenhuizen gestart met PET met een vaste PET-camera; andere ziekenhuizen met een mobiele PET-camera en weer andere verrichten PET onderzoek met behulp van een speciaal aangepaste dubbelkops gammacamera (zgn. coïncidentie-camera). Voor Nederland wordt in 2015 een behoefte aan PETcamera’s berekend van 17-495. Het MMC maakte tot najaar 2002 voornamelijk gebruik van de PET faciliteiten van het VUMC, Amsterdam en het UMCN, Nijmegen. Sindsdien is ook in de regio een aanvang gemaakt met mobiele PET (bij het Catharina ziekenhuis), waarvan voor de meeste van onze patiënten gebruik wordt gemaakt. Het betreft een state-of-the-art PET camera, gehuisvest in een mobiele unit met daarin opgenomen een toedienruimte, waarin de patiënt ook kan blijven liggen tot de opnamen beginnen (figuur 4).

111

Indicaties De indicaties voor18 F-FDG-PET onderzoek zijn vermeld in tabel 2. Ook in deze tabel is weer een tweedeling gemaakt: de eerste groep indicaties is die het meest voorkomt in de praktische uitvoering van PET en over deze is ook uitgebreid gepubliceerd; de overige indicaties zijn zeldzamer. Van een aantal indicaties zullen enkele publicaties worden beschreven en een voorbeeld worden gegeven van een PET onderzoek bij patiënten uit ons ziekenhuis. Longcarcinoom PET wordt bij longpathologie verdacht voor maligniteit routinematig uitgevoerd ter differentiatie tussen benigne en maligne. Lowe vond een sensitiviteit van 98% en een specificiteit van 69% in een groep van 89 patiënten met een long nodus/coin lesion6. In andere studies werden waarden gevonden voor de sensitiveit tussen 82 en 100%, specificiteit tussen 75 en 100% en accuracy tussen 79 en 94%. Beruchte oorzaken voor fout-negatieve bevindingen zijn bronchioalveolaircel-carcinoom en primair carcinoïd in de long. Fout-positieve bevindingen zijn minder zeldzaam en vaak het gevolg van ontstekings- of infectieuze processen (o.a. granulomateuze ontstekingen)7,8,9. Bij longcarcinomen is stadiëring voor zowel mediastinale als afstandsmetastasen een algemeen geaccepteerde indicatie voor PET. Zowel de sensitiviteit als de specificiteit zijn hoger dan van conventionele beeld-

vormende technieken. Van Tinteren vond een lager aantal onnodige thoracotomieën in een groep patiënten die een conventionele stadiëring hadden ondergaan aangevuld met PET in vergelijking met een groep die geen PET had gehad (resp. 21% en 41%)10. Pieterman vond een verbetering van de sensitiviteit en specificiteit door PET voor de mediastinale stadiëring, verder werden bij 11 van de 102 patiënten afstandsmetastasen gevonden met PET die door andere technieken niet waren gedetecteerd11. Een 71-jarige man met een adenocarcinoom in de onderkwab van de rechter long werd vanuit ons ziekenhuis verwezen voor een PET. Deze toonde een sterk pathologische stapeling van het FDG in de tumor in de rechter onderkwab. Verder werden geen aanwijzingen gevonden voor mediastinale of hematogene metastasen (figuur 5). Colorectaalcarcinoom Bij colorectaalcarcinomen wordt PET verricht voor de bepaling van de vitaliteit van tumorrestweefsel of bij verdenking recidief bij conventionele beeldvor-

Tabel 2. Indicaties voor oncologisch PET-onderzoek. longcarcinoom

colorectale carcinomen melanoom lymfomen

mammacarcinoom hoofd-halscarcinoom pancreas-, oesophagus-, testis-, hepatocellulairca. onbekende primaire tumor

stadiëring evaluatie recidief evaluatie solitaire nodus evaluatie respons therapie evaluatie recidief restadiëring bij oplopend CEA (re)stadiëring restadiëring NHL/HL evaluatie recidief evaluatie recidief stadiëring evaluatie recidief (re)stadiëring

Figuur 5. PET van een 71 jarige man met een adenocarcinoom in de rechter onderkwab. Presentatie zoals in figuur 3 met aan de onderzijde een transaxiale coupe. Ter plaatse van de bekende tumor wordt een zeer intense FDG stapeling gezien, passend bij maligniteit. Andere pathologie wordt niet waargenomen: geen mediastinale metastasen of metastasen op afstand.

Figuur 4. PET camera in mobiele uitvoering. Links een afbeelding van de trailer, rechts de PET camera met processing unit. De toedieningsruimte is niet afgebeeld.

112


Figuur 6. PET van een 65-jarige man status na pT3N2M0 coloncarcinoom waarvoor hemicolectomie en chemotherapie. Nu PET i.v.m. oplopend CEA zonder afwijkingen op de CT. De PET toont in de rechter leverkwab een tweetal FDG stapelende haarden die dicht bij elkaar liggen: beeld past bij levermetastasen. Verder geen pathologische stapelingen.

Figuur 7. PET van een 25-jarige man met een melanoom op de rechter bovenarm. Er is een intense hot spot in de rechter oksel passend bij een lymfkliermetastase. Dorsaal in de rechter bovenarm twee matig stapelende haarden rond het litteken, waarschijnlijk reactief. Verder geringe pathologie in de leverhilus. De CT toonde hier geen afwijkingen. Wel waren er longhaarden te zien op de CT die 2 maanden na deze PET werd gemaakt.

ming. In een groep van 155 patiënten met verdenking recidief colorectaal carcinoom werd een hoge sensitiviteit en specificiteit voor PET gevonden (resp. 93% en 98%). De sensitiviteit is hoger dan die van CT: bij 23 van 78 pre-operatieve PET-studies werd tumorweefsel aangetoond dat op CT niet was gezien13. Ook bij een oplopend CEA na behandeling voor een colorectaalcarcinoom is een evaluatie met PET zinvol gebleken. Bij 22 patiënten met een verhoogd CEA na een behandeld colorectaalcarcinoom vond Flanagan een positief voorspellende waarde van 89% (15/17) en een negatief voorspellende waarde van 100% (5/5)14. Verder wordt onder andere bij deze tumoren de voorspellende waarde van PET voor respons op therapie onderzocht15. Een mannelijke MMC-patiënt van 65 jaar werd voor een PET verwezen vanwege een oplopend CEA na een behandeling voor een pT3N2M0 coloncarcinoom. Hij was hiervoor geopereerd en had aanvullend chemotherapie gekregen. De CT van het abdomen liet geen afwijkingen zien. De PET toont een tweetal leverhaarden die dicht tegen elkaar lagen en mogelijk zelfs met elkaar in verbinding stonden (figuur 6).

beoordeelde de klinische waarde van FDG-PET bij 58 patiënten bij wie conventioneel onderzoek onvoldoende zekerheid gaf met betrekking tot de stadiëring. In 57% werd de diagnostiek duidelijker door PET en in 40% was er sprake van een verandering van het medisch beleid. De waarde van PET lijkt vooral bepaald door de beoordeling van het hele lichaam met PET en de superieure specificiteit ten opzichte van conventionele technieken18. Figuur 7 toont een voorbeeld van een FDG-PET studie bij een 25-jarige man met een melanoom op de rechter bovenarm na resectie van de primaire tumor. De opnamen tonen een focale intense stapeling in de axilla die wijst op een lymfkliermetastase.

Melanoom Bij melanomen wordt PET toegepast voor stadiëring met als doel een beslissing te ondersteunen voor een chirurgisch beleid of aan te tonen dat een patiënt vrij van ziekte is bij een hoog risico op een recidief. In een studie met 45 patiënten werden 51 PET onderzoeken verricht. In 33% werd de keuze van behandeling gefaciliteerd door de PET bevindingen. Fout-negatieve bevindingen werden vooral toegeschreven aan kleine longmetastasen en aan hersenmetastasen15. Wong vond bij een enquête onder verwijzers voor PET bij melanoompatiënten dat de stadiëring in 29% veranderde als gevolg van de PET resultaten. De behandelingsstrategie werd zelfs in 53% gewijzigd16. Een meta-analyse vermeldde een gemiddelde sensitiviteit voor recidief melanoom van 90% en een specificiteit van 92%17. Een prospectieve studie van het VUMC Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

Lymfomen en overige indicaties PET blijkt een aanvullende waarde te hebben ten opzichte van conventionele beeldvorming bij lymfomen. Delbeke vond in een groep van 45 patiënten dat in 16% de stadiëring veranderde, wat in 13% leidde tot een verandering in de behandeling19. In een review werd een verandering in stadium beschreven in 10-40%, grote variabele resultaten zijn gemeld met betrekking tot de consequenties voor het medisch beleid20. De waarde van FDG-PET is onderzocht bij vele andere maligne aandoeningen (o.a. mammacarcinoom21, oesofagustumoren22, hoofd-halstumoren23, cervixcarcinoom24 en tumoren van een onbekende origine25) voor stadiëring, maar ook voor beoordeling van recidief of residu tumor en voor een vroege bepaling van de respons op therapie12,26. Toekomst van PET Behalve bij bovengenoemde tumorsoorten wordt de waarde van FDG-PET nog bij talloze andere tumoren onderzocht. De consequenties van PET resultaten voor het medisch beleid zijn al dan niet prospectief bestudeerd en meer prospectieve, gerandomiseerde studies worden verricht. Ook de toepassing van andere radiofarmaca (zie PET isotopen en radiofarmaca) en vooral die van de11 C-verbindingen wordt in nieuwe 113

4.

5. 6.

7. 8.

9. 10. Figuur 8. Schema van een PET-CT combinatie in één gantry. De PET en de CT worden direct na elkaar verricht waarbij de patiënt in precies dezelfde positie ligt. 11.

studies onderzocht. Uitbreiding van indicaties lijkt een reële verwachting. Op technisch gebied zijn er ook ontwikkelingen in de laatste jaren, zoals nieuwe kristallen met een hogere efficiëntie met als gevolg een kortere onderzoeksduur, combinatieapparatuur met PET en CT-scanners in één behuizing (figuur 8), waardoor een PET opname direct voor of na een diagnostische CT wordt verricht. Deze combinatie heeft een aantal grote voordelen: ten eerste worden de twee onderzoeken in een identieke houding van de patiënt verricht waardoor een fusie van de beelden zeer betrouwbaar is. Dit heeft tot gevolg dat hot spots zeer nauwkeurig zijn te lokaliseren waardoor de specificiteit van het PET onderzoek toeneemt. Verder is de verzwakkingcorrectie met behulp van de CT opname veel nauwkeuriger dan de huidige techniek waarbij een uitwendige radioactieve bron wordt gebruikt. Tenslotte is de CT opname veel sneller dan deze huidige methode. Voor ons ziekenhuis wordt ook de mogelijkheid van PET onderzoeken bij het eigen ziekenhuis met een mobiele camera voorbereid. Op langere termijn lijkt een stationaire PET camera die wordt ingezet voor de patiëntenzorg van de regionale ziekenhuizen een logisch vervolg; een PET-CT combinatie heeft dan de absolute voorkeur. Naast de al bestaande toepassingen zal niet alleen klinisch onderzoek met nieuwe radiofarmaca en nieuwe indicatiegebieden, maar ook meer fysisch wetenschappelijk onderzoek plaatsvinden. Een plaatsing van een stationaire PET camera op het TUE-terrein zou in dit geval grote voordelen kunnen hebben vanwege de samenwerking met de TUEfysici en vanwege de nabijheid van het cyclotron dat de toepassing van korter levende isotopen mogelijk maakt.

12. 13.

14.

15. 16.

17.

18.

19.

20. 21. 22.

23.

24. Literatuur 1. 2. 3.

Phelps ME PET: the merging of biology and imaging into molecular imaging. J Nucl Med. 2000; 41: 661-681. Boerman OC, Rennen H, Oyen WJ, Corstens FH. Radiopharmaceuticals to image infection and inflammation. Semin Nucl Med. 2001; 31: 286-295. Blokland JAK, Wiarda KS. Aanbevelingen Nucleaire geneeskunde, 4e druk. Uitgeverij Eburon, 2000.

114

25. 26.

Ruers TJ, Langenhoff BS, Neeleman N, Jager GJ, Strijk S, Wobbes T, Corstens FH, Oyen WJ. Value of positron emission tomography with [F-18]fluorodeoxyglucose in patients with colorectal liver metastases: a prospective study. J Clin Oncol. 2002; 20: 388-395. Comans EF, Smit EF Positronemissietomografie in Nederland: behoefte aan uitbreiding van de capaciteit Ned Tijdschr Geneeskd. 2002; 146: 1817-189. Lowe VJ, Fletcher JW, Gobar L, Lawson M, Kirchner P, Valk P, Karis J, Hubner K, Delbeke D, Heiberg EV, Patz EF, Coleman RE. Prospective investigation of positron emission tomography in lung nodules. J Clin Oncol. 1998;16: 1075-1084. Coleman RE PET in lung cancer. J Nucl Med. 1999;40: 814-820. Higashi K, Ueda Y, Seki H, Yuasa K, Oguchi M, Noguchi T, Taniguchi M, Tonami H, Okimura T, Yamamoto I. Fluorine-18FDG PET imaging is negative in bronchioloalveolar lung carcinoma. J Nucl Med. 1998; 39:1016-1020. Higashi K, Matsunari I, Ueda Y, Ikeda R, Guo J, Oguchi M, Tonami H, Yamamoto I. Value of whole-body FDG PET in management of lung cancer. Ann Nucl Med. 2003;17: 1-14. van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF, van den Bergh JH, Schreurs AJ, Stallaert RA, van Velthoven PC, Comans EF, Diepenhorst FW, Verboom P, van Mourik JC, Postmus PE, Boers M, Teule GJ. Effectiveness of positron emission tomography in the preoperative assessment of patients with suspected non-smallcell lung cancer: the PLUS multicentre randomised trial. Lancet. 2002; 359: 1388-1393. Pieterman RM, van Putten JW, Meuzelaar JJ, Mooyaart EL, Vaalburg W, Koeter GH, Fidler V, Pruim J, Groen HJ. Preoperative staging of non-small-cell lung cancer with positron-emission tomography. N Engl J Med. 2000; 343: 254-261. Kostakoglu L, Goldsmith SJ. 18F-FDG PET evaluation of the response to therapy for lymphoma and for breast, lung, and colorectal carcinoma. J Nucl Med. 2003; 44: 224-239. Valk PE, Abella-Columna E, Haseman MK, Pounds TR, Tesar RD, Myers RW, Greiss HB, Hofer GA. Whole-body PET imaging with [18F]fluorodeoxyglucose in management of recurrent colorectal cancer. Arch Surg. 1999; 134: 503-511. Flanagan FL, Dehdashti F, Ogunbiyi OA, Kodner IJ, Siegel BA Utility of FDG-PET for investigating unexplained plasma CEA elevation in patients with colorectal cancer. Ann Surg. 1998; 227: 319-323. PET scanning with 18F 2-Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose (FDG) in patients with melanoma: Benefits and limitations. NguyenAT, Akhurst T, Larson SM et al. Clin Pos Imag 1999; 2: 93-98. Wong C, Silverman DH, Seltzer M et al The Impact of 2-Deoxy2[18F] Fluoro-D-Glucose Whole Body Positron Emission Tomography for Managing Patients with Melanoma: The Referring Physician's Perspective, Mol imaging and biology 2002; 4: 185-190. Schwimmer J, Essner R, Patel A, Jahan SA, Shepherd JE, Park K, Phelps ME, Czernin J, Gambhir SS A review of the literature for whole-body FDG PET in the management of patients with melanoma Q J Nucl Med. 2000; 44:153-167. Mijnhout GS, Comans EF, Raijmakers P, Hoekstra OS, Teule GJ, Boers M, De Gast GC, Ader HJ Reproducibility and clinical value of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in recurrent melanoma. Nucl Med Commun. 2002; 23: 475-481. Delbeke D, Martin WH, Morgan DS et al. 2-Deoxy-2-[F-18]Fluoro-D-Glucose imaging with positron emission tomography for initial staging of Hodgkin’s diesease and lymphoma. Mol imaging and biology 2002; 4:105-114. Schiepers C, Filmont JE, Czernin J PET for staging of Hodgkin's disease and non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003; 30 Suppl 1: S82-88. Czernin J. FDG-PET in breast cancer: a different view of its clinical usefulness Mol imaging and biology 2002; 4: 35-45. Flanagan FL, Dehdashti F, Siegel BA, Trask DD, Sundaresan SR, Patterson GA, Cooper JD. Staging of esophageal cancer with 18Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography. AJR Am J Roentgenol. 1997; 168: 417-424. Lowe VJ, Kim H, Boyd JH, Eisenbeis JF, Dunphy FR, Fletcher JW. Primary and recurrent early stage laryngeal cancer: preliminary results of 2-[fluorine 18]fluoro-2-deoxy-D-glucose PET imaging Radiology. 1999; 212: 799-802. Grigsby PW, Siegel BA, Dehdashti F. Lymph node staging by positron emission tomography in patients with carcinoma of the cervix. J Clin Oncol. 2001; 19: 3745-3749. Bohuslavizki KH, Klutmann S, Kroger S, Sonnemann U, Buchert R, Werner JA, Mester J, Clausen M. FDG PET detection of unknown primary tumors. J Nucl Med. 2000; 41: 816-822. Spaepen K, Stroobants S, Verhoef G, Mortelmans L. Positron emission tomography with [(18)F]FDG for therapy response monitoring in lymphoma patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003; 30 Suppl 1: S97-S105. Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

Laboratoriumonderzoek van trombofilie dr. F. van der Graaf, klinisch chemicus

Inleiding De term trombofilie werd in 1965 als eerste door Egeberg gebruikt toen hij een associatie aantoonde tussen het voorkomen van veneuze tromboembolie (VTE, diepe veneuze trombose en longembolie) en een deficiëntie van antitrombine bij verschillende leden uit één familie. Trombofilie werd daarna in verschillende publicaties gebruikt voor het aanduiden van afwijkingen in het hemostase mechanisme die predisponeren voor een veneuze tromboembolie. Recent werd ‘trombofilie’ gedefinieerd als het hebben van een aanleg (neiging) om een veneuze tromboembolie te ontwikkelen, als gevolg van predisponerende factoren, die zowel genetisch als verworven of beide zijn bepaald. Verschillende patiënten ontwikkelen een tromboembolie ten gevolge van bekende verworven risicofactoren als immobiliteit, trauma, chirurgische ingrepen, zwangerschap, kraambed, het gebruik van oestrogenen, maligniteit enz. Veneuze tromboembolie komt echter ook frequent voor zonder dat er sprake is van genoemde risicofactoren (idiopathische VTE). Vanaf 1981, maar vooral gedurende het laatste decennium, werd met behulp van laboratoriumonderzoek aangetoond dat verschillende afwijkingen in het stollingsmechanisme, die zowel een aangeboren als verworven oorzaak kunnen hebben, geassocieerd zijn met VTE. Tevens werd aangetoond dat VTE, zoals meerdere ziektebeelden, meestal een multifactorieel gebeuren is, hetgeen betekent dat de kans op het optreden van de ziekte afhankelijk is van het aantal aanwezige predisponerende factoren (genetisch- en omgevingsfactoren) en de mate waarin deze elkaar versterken. De ontdekkingen dat afwijkingen in het stollingsmechanisme geassocieerd zijn met trombofilie hebben ertoe geleid dat frequent en uitvoerig laboratoriumonderzoek wordt aangevraagd bij patiënten waarbij een diepveneuze trombose of longembolie wordt aangetoond. Veel discussie is er echter over de zin of onzin van het laboratorium trombofilieonderzoek. Tot nu toe is vaak niet duidelijk wat de therapeutische consequenties moeten zijn, indien een afwijking wordt aangetoond. Daarnaast bestaat er geen consensus over het feit bij welke patiënten met een VTE het zinvol is laboratorium trombofilieonderzoek in te zetten. Dit artikel geeft een (korte) beschrijving van de belangrijkste trombofilie risicofactoren die door laboratoriumonderzoek kunnen worden aangetoond en van de resultaten van het trombofilieonderzoek uitgevoerd op het laboratorium van MMC locatie Veldhoven gedurende de periode juli 2000 tot juli 2002. Tenslotte zal worden ingegaan op de discussie betreffende de zin of onzin van het trombofilieonderzoek en de mogelijke therapeutische consequenties van gevonden afwijkingen. 115

Genetische trombofilie risicofactoren Antitrombine, proteïne C en Proteïne S zijn betrokken bij de inhibitie van het geactiveerde stollingssysteem. Antitrombine is de remmer van trombine en stollingsfactor Xa. Proteïne C remt de geactiveerde stollingsfactoren Va en VIIIa. Proteïne S speelt als cofactor van proteïne C een belangrijke rol bij de versnelling van dit laatste proces. Een deficiëntie van deze remmers gaat gepaard met een verhoogd risico op VTE. Er is sprake van een heterozygote deficiëntie, indien de concentraties ca. 30-60% van normaal bedragen, voor antitrombine 40-70%. Een homozygote deficiëntie van antitrombine is nooit aangetoond, waarschijnlijk omdat dit niet verenigbaar is met het leven. Een homozygote deficiëntie van proteïne C is zeer zeldzaam (maar werd onlangs aangetoond bij een NICU patiëntje van ons ziekenhuis) en is een zeer ernstig ziektebeeld. De prevalentie in de algemene bevolking, in een populatie met VTE en het relatieve risico op VTE van de heterozygote deficiënties van deze remmers zijn weergegeven in tabel 1. Het overervingspatroon is autosomaal dominant. De interpretatie van een deficiëntie wordt bemoeilijkt door het feit dat allerlei factoren kunnen leiden tot een verworven tekort. Heparinetherapie leidt tot een verbruik van antitrombine (en daardoor tot mogelijk verlaagde waarden), coumarinetherapie resulteert in een forse verlaging van proteïne C en S, omdat de synthese van deze remmers Vitamine K-afhankelijk is. Voor proteïne S geldt bovendien dat zwangerschap en oestrogeen gebruik leiden tot een verlaagde concentratie. Verder geldt dat leverafwijkingen (insufficiëntie) kan leiden tot verminderde synthese en actieve trombose tot een verhoogd verbruik. Het is daarom noodzakelijk een eenmaal gevonden verlaagde waarde minimaal eenmaal te bevestigen, waarbij genoemde factoren zijn uitgesloten. Voor alle drie remmers geldt dat inmiddels vele verschillende mutaties zijn aangetoond die de deficiëntie veroorzaken. Genetische benadering van de diagnostiek is daarom moeilijk. In 1993 werd door Dahlbäck aangetoond dat bij een aanzienlijk deel van patiënten met een idiopatische VTE een resistentie bestond tegen de werking van proteïne C. Hij noemde dit APCR (actief proteïne C resistentie). Een jaar later werd door de Leidse stolgroep aangetoond dat de meest voorkomende oorzaak van proteïne C resistentie een mutatie was in het substraat van proteïne C, Factor Va. De mutatie kreeg daarom de naam factor V Leiden. Deze DNA-mutatie leidt tot een aminozuur substitutie (glutamine i.p.v. arginine) op plaats 506 in het factor V molecuul, één van de 2 plaatsen in het factor Va molecuul die door proteïne C worden ‘geknipt’ en daardoor geïnactiveerd. Door de mutatie wordt de ‘knipplaats’ niet Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

Tabel 1. (Permanente) risicofactoren voor veneuze tromboembolie. Prevalentie Algemene populatie

Relatief risico

VTE populatie Niet geselecteerd

familiair trombofilie

AT-deficiëntie

0,05%

1%

2- 5%

10-20 x

Proteïne C deficiëntie

0,3%

2%

3- 7%

6-10 x

Proteïne S deficiëntie

0,3%

2%

3- 6%

5-10 x

Factor V Leiden (heterozygoot) (Kaukasisch)

3-7%

10-15%

20-40%

4- 8 x

Protrombine mutatie (heterozygoot)

2%

3- 5%

10-15%

2- 5 x

Verhoogd Factor VIII (>150%)

10%

25%

-

5x

Lupus anticoagulans

<1%

<5%

-

10-20 x

Anti cardiolipine

1-5%

10-15%

-

3- 5 x

antistoffen

meer herkend en wordt factor Va Leiden veel langzamer dan ‘normaal factor Va’ geïnactiveerd, hetgeen kan leiden tot een hypercoagulabele toestand. De prevalentie van deze mutatie in heterozygote vorm bleek in de Kaukasische bevolking zeer hoog te zijn (3-7%, tabel 1), echter in de Afrikaans en Aziatische bevolking laag (< 1%). Het relatieve risico voor VTE bedraagt ca. 4-8x voor de heterozygote vorm en 80100x voor de homozygote vorm. Het is daarmee verreweg de meest voorkomende risicofactor voor een VTE (tabel 1). Recent werd ontdekt dat een mutatie in het gen dat codeert voor protrombine, de G20210A mutatie, geassocieerd is met een circa 3-voudig (2-5x) verhoogd risico op VTE. De aanwezigheid van de protrombine mutatie leidt tot gemiddelde hogere protrombine concentraties en waarschijnlijk daardoor tot een verhoogd VTE-risico. Ook deze mutatie komt in de Kaukasische bevolking veel meer voor dan in de Afrikaanse en Aziatische populatie. Verschillende recente publicaties bevestigen dat hoge concentraties van factor VIII (> 150%) geassocieerd zijn met een verhoogd risico op VTE (tabel 1). Daarbij bestaat er een concentratie afhankelijke correlatie met het risico op VTE. Hoge concentraties factor VIII zijn in iedere geval voor een deel genetisch bepaald. Bij de interpretatie dient rekening te worden gehouden met het feit dat factor VIII een acute fase eiwit is; herhaling (in een niet-acute fase situatie) is altijd noodzakelijk, nadat een verhoogde concentratie is gevonden. Defecten in fibrinogeen en plasminogeen geven eveneens een verhoogd tromboserisico, deze erfelijke afwijkingen zijn echter zeer zeldzaam. Verder lijkt voor enkele stollingsfactoren, zoals factor IX en XI, een verhoogde concentratie geassocieerd te zijn met een licht verhoogd risico op VTE. Combinaties van risicofactoren in één patiënt zijn weliswaar niet frequent, maar komen gezien de prevalentie van factor V Leiden (en dus een combinatie van factor V met een andere risicofactor) met enige regelmaat voor. Combinatie van factor V en pilgebruik komt vaak voor en geeft een 20-30 voudig verhoogd risico (jaarlijkse incidentie ca. 0,2-0,3%). Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

Verworven trombofilie risicofactoren Het antifosfolipide syndroom Een van de meest voorkomende verworven risicofactor voor trombofilie is het antifosfolipiden syndroom1. Dit syndroom kenmerkt zich door de aanwezigheid van antifosfolipide antistoffen en een vasculaire trombose (arterieel, veneus of kleinere vaten) of zwangerschapspathologie (habituele abortus bij meer dan 10 weken zwangerschap bij morfologisch normale foetus, premature geboorte bij minder dan 34 weken zwangerschap of 3 of meer spontane abortussen bij minder dan 10 weken zwangerschap). Antifosfolipide antistoffen zijn immuunglobulinen die binden aan fosfolipide oppervlakken of aan eiwitten die binden aan fosfolipiden. De antifosfolipide antistoffen kunnen worden ingedeeld in de volgende subgroepen: het lupus anticoagulans (LAC), anticardiolipine antistoffen en andere zeldzamer antistoffen, waarvan anti β2-glycoproteïne I antistoffen nog het meest voorkomen. Lupus anticoagulans antistoffen worden m.b.v. stoltesten aangetoond, omdat ze een verlenging geven van stoltijden. Anticardiolipine en β2-glycoproteïne I antistoffen worden aangetoond met immunoassays (ELISA’s) die de immunologische reactiviteit meten tegen fosfolipiden of een fosfolipiden bindend eiwit (cardiolipine resp. β2-glycoproteïne I). Het antifosfolipide syndroom kan geassocieerd zijn met andere afwijkingen (auto-immuunziekten of infecties), maar komt vaker als primaire afwijking voor. Vooral bij infecties kan er sprake zijn van het tijdelijk in lage titer voorkomen van antifosfolipide antistoffen. Meestal is er dan geen antifosfolipide syndroom. De antifosfolipide antistoffen worden gevonden bij 1-5% van gezonde, asymptomatische personen (vooral anticardiolipine antistoffen in lage titer). Het is niet duidelijk welk percentage hiervan uiteindelijk een vasculaire trombose of zwangerschapscomplicaties zal doormaken. Het lupus anticoagulans is geassocieerd met een relatief risico van 10-20 voor veneuze trombose (titer afhankelijk). Het relatieve risico van anticardiolipine antistoffen voor VTE bedraagt circa 3-5, waarbij sterk verhoogde IgG anticardiolipine antistoffen (meer dan IgM) het hoogste risico vormen. Bij een niet geselecteerde populatie met een idiopathische 116

VTE wordt bij 10-15% anticardiolipine antistoffen gevonden en bij minder dan 5% LAC. Positieve resultaten voor een LAC of anticardiolipine antistoffen dienen minimaal één keer te worden herhaald, omdat regelmatig tijdelijk (licht) verhoogde concentraties worden gevonden, die niet relevant zijn. Het testen op LAC is moeilijk wanneer een patiënt orale anticoagulantia gebruikt, omdat deze de test voor LAC minder betrouwbaar maken. Wanneer behandelingsconsequenties worden verbonden aan het vinden van antifosfolipide antistoffen dient de test eenmaal per jaar te worden herhaald teneinde een permanente aanwezigheid aan te tonen. Hyperhomocysteïnemie Verhoogde concentraties van homocysteïne zijn een risicofactor voor zowel veneuze als arteriële trombose. Meestal betreft het een milde hyperhomocysteïnemie (lichte verhoging van de nuchtere homocysteïne concentratie) die het gevolg kan zijn van een homozygote expressie van de thermolabiele vorm van het methylenetetrahydrofolate reductase, een enzym dat betrokken is bij het metabolisme van het aminozuur methionine of kan optreden t.g.v. een deficiëntie van foliumzuur, vitamine B12 of B6, die eveneens bij het methionine metabolisme zijn betrokken. Het relatieve risico voor VTE bedraagt circa 2-3. Zeer waarschijnlijk is het risico op VTE concentratie afhankelijk. Bij een ongeselecteerde populatie met een idiopathische VTE wordt bij circa 20% een milde hyperhomocysteïnemie gevonden. Resultaten trombofiliescreening Máxima Medisch Centrum Veldhoven In het vanaf 1998 in het voormalige Sint Joseph ziekenhuis in gebruik zijnde diepe veneuze trombose (DVT-) protocol wordt aangegeven dat onderzoek naar een aantal risicofactoren moet plaatsvinden, indien het optreden van het trombotische incident niet verklaard kan worden door één of meerdere bekende risicofactoren zoals immobilisatie, recente ingrepen en dergelijke en de patiënt jonger is dan 50 jaar, tenzij er sprake is van een positieve familieanamnese voor VTE of een recidief trombose. In het DVT-protocol worden de volgende risicofactoren genoemd waarop getest moet worden: antitrombine, proteïne C en S, Factor V Leiden, LAC en anticardiolipine antistoffen en een methionine belastingstest. Vanaf juli 2001 werd hieraan toegevoegd (in 1998 nog niet bekend) het factor II mutatie onderzoek. Voor de periode juli 2000- juli 2002 werd nagegaan welke afwijkingen werden gevonden m.b.t. de trombofilie risicofactoren aangevraagd in het kader van het DVT-protocol. In deze periode werd bij 181 patiënten het trombofilieonderzoek aangevraagd (door vooral chirurgen, internisten en longartsen). Niet werd nagegaan bij hoeveel patiënten daadwerkelijk sprake was van een VTE. Het trombofilieonderzoek werd vrijwel altijd afgenomen, voordat antistolling (heparine en orale anticoagulantia) werd toegediend. Het voordeel hiervan is dat een door de antistolling veroorzaakte verlaging van antitrombine (heparine), proteïne C en S (coumarines) wordt voorkomen. Een nadeel is dat het onderzoek werd afgenomen tijdens de acute fase van het trombotische incident, zodat een 117

deficiëntie t.g.v. verbruik niet kan worden uitgesloten. Een verlaagde concentratie dient mede om deze reden altijd door herhaling te worden bevestigd (hetgeen bij de uitslag wordt vermeld). Analyse leerde dat 46% van de patiënten waarbij het trombofilieonderzoek werd aangevraagd jonger dan 50 jaar was. Bij 128 patiënten werd geen afwijking gevonden of kon na herhaling een eenmalig gevonden afwijking niet worden bevestigd. Bij 53 patiënten (29%) werden één afwijking (48 patiënten) of meer dan één afwijking (5 patiënten) vastgesteld. 34 maal (bij 33 patiënten) werd een Factor V Leiden of Factor II mutatie vastgesteld. Bij 23 patiënten werden 26 andere afwijkingen (AT-, proteïne C-, S- deficiëntie, LAC en anticardiolipine antistoffen) aangetoond. Bij 5 van deze 23 patiënten werd het afwijkende onderzoek herhaald en bevestigd. Ondanks een verzoek tot herhaling op het rapport werd bij de resterende patiënten de afwijkende factor niet herhaald en dus niet (met zekerheid) bevestigd. Van de 53 patiënten met een afwijking waren 26 jonger (of gelijk aan) en 27 ouder dan 50 jaar. Ook bij de 33 patiënten waarbij een factor V Leiden of Factor II mutatie werd aangetoond werd het onderzoek bij de meeste patiënten niet herhaald. De kans dat de mutatie na herhaling niet wordt bevestigd is echter klein, gezien de aard van de afwijking (DNA-afwijking, alleen door laboratoriumfout of monsterverwisseling een mogelijk onjuist resultaat). In tabel 2 is het aantal en de aard van de verschillende afwijkingen bij de 53 patiënten weergegeven. Uit deze analyse kan geconcludeerd worden dat de gevonden prevalentie van de erfelijke trombofilie afwijkingen redelijk overeenkomt met in de literatuur vermelde gegevens. De in de onderzochte populatie gevonden prevalentie van het antifosfolipiden syndroom is lager dan in de literatuur vermeld. Uit de resultaten blijkt verder dat meer dan de helft van de patiënten, waarbij het trombofilieonderzoek is aangevraagd, ouder is dan 50 jaar. Dit ondanks het DVTprotocol dat stelt dat bij patiënten ouder dan 50 jaar Tabel 2. Gevonden afwijkingen trombofilieonderzoek bij 53 patiënten1 Aard afwijking Antitrombine deficiëntie Proteïne C deficiëntie Proteïne S deficiëntie Factor V Leiden heterozygoot Factor V Leiden homozygoot Factor II mutatie heterozygoot2 Factor II mutatie homozygoot Lupus anticoagulans (LAC) positief dubieus Anticardiolipine antistoffen positief 1

2

Aantal 2 7 7 28 1 5 0 2 3 5

Bij 5 patiënten werd meer dan één afwijking gevonden: 1 patiënt met een Factor V Leiden, LAC en anticardiolipine antistoffen; 1 patiënt met een proteïne C deficiëntie en Factor V Leiden; 1 patiënt met Factor V Leiden, Factor II mutatie en anticardiolipine antistoffen; 2 patiënten met een antitrombine en proteïne C deficiëntie. Analyse van Factor II mutatie werd vanaf juli 2001 in het onderzoek betrokken (uitgevoerd bij 96 patiënten) Zie tekst voor details. Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

het trombofilieonderzoek slechts is geïndiceerd indien er sprake is van een belaste familie anamnese dan wel recidief trombose. Het lijkt niet erg waarschijnlijk dat hiervan sprake was bij meer dan de helft van de patiënten. Teleurstellend is het dat, ondanks het verzoek op het rapport, bij meerdere patiënten een eerste maal gevonden afwijking ter bevestiging niet werd herhaald. Dit is belangrijk om verworven (milde) deficiënties bij AT, proteïne C en S t.g.v. bijvoorbeeld verhoogd gebruik (tijdens het trombotische incident of een tijdelijk voorkomen van anticardiolipine antistoffen of van een dubieus LAC) uit te sluiten. Bovendien kan men zich afvragen welke consequenties de aanvrager verbindt aan het (onbevestigde) resultaat van dit (dure) onderzoek. Consequenties trombofilieonderzoek Omdat de consequenties t.a.v. het beleid bij een patiënt met een trombofilie risicofactor nog steeds onduidelijk zijn, bestaat er veel discussie over de zin of onzin van het uitvoeren van trombofilieonderzoek. Met andere woorden: rechtvaardigt het vinden van een trombofilie risicofactor een aanpassing van de duur of intensiteit van antistollingstherapie na een trombotisch incident, aanpassing van antistollingprofylaxe in risicoverhogende situaties of misschien zelfs familiescreening? Het is duidelijk dat onderzoek naar trombofilie risicofactoren na een eerste VTE zinvol zou zijn, indien daarmee patiënten kunnen worden geïdentificeerd die een duidelijk hoger risico hebben op recidieven en daarom in aanmerking komen voor langduriger antistollingsbehandeling. Theoretisch lijkt het aannemelijk dat patiënten met een trombofilie risicofactor een verhoogd risico voor recidief trombose hebben. Verschillende studies hebben duidelijk aangetoond dat het risico op een recidief trombose bij patiënten met een idiopathische VTE groter is dan bij patiënten met een VTE, waarbij sprake is van een tijdelijke risicofactor, zoals operatieve ingreep, trauma enz (recidief risico < 5%/jaar). M.b.t de trombofilie risicofactoren zijn de meeste studies naar het recidief risico verricht bij patiënten met Factor V Leiden vanwege de relatief hoge prevalentie. Het absolute recidief risico bij patiënten met Factor V Leiden blijkt in de orde van 510% per jaar te liggen. Het recidief risico van patiënten met een idiopathische VTE zonder een erfelijke

afwijking varieert (enorm) in de verschillende onderzoeken van 12% in 2 jaar tot 27% per jaar. Onderzoeken naar het recidief risico bij de andere trombofiliefactoren zijn klein en zeer beperkt en daardoor minder betrouwbaar. Aannemelijk (maar niet overtuigend bewezen) is dat het risico op een recidief VTE bij een AT-deficiëntie, bij meer dan één risicofactor, bij een homozygote Factor V of II mutatie en bij aanwezigheid van een LAC hoger is (≥ 10% per jaar). Op grond van deze bevindingen worden door verschillende onderzoeksgroepen geconcludeerd dat er geen overtuigende bewijzen zijn om de behandeling met orale anticoagulantia na een eerste idiopathische VTE met (of zonder) een aangetoond trombofiliedefect langer dan 6 maanden voort te zetten3. Derhalve achten zij trombofilieonderzoek met dit doel niet noodzakelijk2,3. Andere onderzoekers achten trombofilieonderzoek wel zinvol, omdat het inzicht geeft in de mogelijke oorzaak van de trombose, omdat het patiënten identificeert met ernstiger risicofactoren zoals AT-deficiëntie, homozygote factor V Leiden en II mutaties, gecombineerde trombofilie defecten en aanwezigheid van LAC (langere duur antistolling) en omdat door sommigen familieonderzoek zinvol wordt geacht4. Het verrichten van familieonderzoek is controversieel. In de Nederlandse ICARVS studie werd het jaarlijkse risico op trombose van een drager van de Factor V mutatie geschat op circa 0,5%. Pilgebruik, operatieve ingrepen en zwangerschap (vooral kraambed) gaven een 2-4 voudig verhoogd risico. Men achtte deze risico’s niet hoog genoeg om aanpassing van stollingsprofylaxe en familiescreening te propageren. Italiaanse en Amerikaanse onderzoekscentra denken hier anders over5,6. Conclusie Ondanks het feit dat er geen algemene consensus bestaat over de zin van het onderzoek naar trombofiliedefecten zijn de aanbevelingen bij wie dit onderzoek moet worden verricht redelijk consistent. Meerdere publicaties geven aan dat alleen patiënten met een eerste episode van VTE in aanmerking komen voor trombofilieonderzoek indien er sprake is van een idiopatische VTE (onbegrepen of ‘unprovoked VTE’), waarbij bekende verworven risicofactoren zoals immobiliteit, operatieve ingrepen, trauma enz. en malig-

Tabel 3. Risicogroepen voor recidief VTE en aanbevelingen voor duur behandeling Risicogroep Patiëntenkarakteristiek

recidief risico

duur antistollingstherapiel

laag

< 5%/jaar

3 maanden

< 10%/jaar

6 maanden

circa 10%/jaar

6 maanden

> 12%/jaar

> 6 maanden of levenslang

matig hoog

zeer hoog1

1

2 3

reversibele of tijdelijke risicofactor zoals chirurgische ingreep, trauma, ernstige ziekte Zwakke risicofactor (oestrogenen gebruik, klein trauma, lange afstand reizen) en geen erfelijke of verworven risicofactor Idiopathische VTE (unprovoked) zonder erfelijke of verworven trombofiliedefect Idiopathische VTE met heterozygoot Factor V Leiden of factor II mutatie recidief idiopathische VTE met of zonder trombofiliedefect; idiopathische VTE met AT, proteïne C, S deficiëntie2; homozygoot factor V Leiden, gecombineerde trombofiliedefecten; antifosfolipide syndroom3; maligniteit

Door anderen wordt hieraan toegevoegd: een levensbedreigende VTE (ernstig longembolie) of VTE op ongebruikelijke plaats (arterieel, mesenteriaal, portaal of hepatisch vene trombose). Proteïne C of S deficiëntie wordt bij verschillende andere aanbevelingen in de categorie ‘hoog’ geplaatst (recidief risico <12%, 6 maanden antistolling). Indien sprake is van een antifosfolipide syndroom met aanwezigheid van een LAC moet levenslange antistolling worden overwogen (ieder jaar controle op LAC).


118

niteit met zekerheid zijn uitgesloten. Anderen voegen daar aanvullende criteria aan toe zoals: positieve familieanamnese voor VTE, recidief VTE, trombose op ongebruikelijke plaats bijv. mesenteriaal of cerebrale veneuze trombose) of trombose op jonge leeftijd (meestal wordt ≤ 50 jaar genoemd)7,8. Familieonderzoek wordt zinvol geacht, indien een gevonden afwijking consequenties zal hebben voor het gebruik van orale anticonceptiva, hormonale-oestrogeentherapie, zwangerschap c.q. kraambed of aanpassing van de tromboseprofylaxe zal plaatsvinden bij chirurgische ingrepen. Hirsh heeft een aantal aanbevelingen gepubliceerd over de duur van de antistollingsbehandeling van VTE9. Hij heeft hierbij de patiënten ingedeeld in een aantal risicogroepen. Deze aanbevelingen zijn een redelijke consensus van aanbevelingen uit diverse publicaties en zijn weergegeven in tabel 3.

119

Literatuur 1. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The Antiphospholipid syndrome. N Eng J Med 2002; 346: 752-763. 2. Middeldorp S, Prins MH, Büller HR. Geen indicatie voor trombofilieonderzoek bij patiënten met idiopathische veneuze trombo-embolie en hun familieleden. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: 1047-1051. 3. Greaves M, Baglin T. Laboratory testing for heritable thrombophilia: impact on clinical management of thrombotic disease. British Journal of Haematology 2000; 109: 699-703. 4. Bauer KA. The Thrombophilias: Well-Defined Risk Factors with Uncertain Therapeutic Implications. Ann Intern Med 2001; 135: 367-373. 5. Green D. Genetic hypercoagulability: screening should be an informed choice. Blood 2001; 98: 20. 6. Mannucci PM. Genetic hypercoagulability: prevention suggests testing family members. Blood 2001; 98: 21-22. 7. Carraro P. Guidelines for the Laboratory Investigation of Inherited Thrombophilias. Recommendations for the First Level Clinical Laboratories. Clin Chem Lab Med 2003; 41: 382-391. 8. Tripodi A, Mannucci PM. Laboratory Investigation of Thrombophilia. Clin Chem 2001; 47: 1597-1606. 9. Hirsh J, Lee AYY. How we diagnose and treat deep vein thrombosis. Blood 2002; 99: 3102-3110.


Originele artikelen

Microbiologische resultaten van 100 abdominale wonden bij electieve open colonchirurgie P.R. Fa-Si-Oen en F. Kroezen, chirurgen i.o., L.H.M. Verhoef, arts-microbioloog en dr. R.M.H. Roumen, chirurg

Samenvatting Om de waarde van peroperatieve subcutiskweken aan het eind van electieve colonchirurgie te bepalen werd een prospectieve beschrijvende studie bij 100 patiënten uitgevoerd. Kweken van de subcutis werden gemaakt na het sluiten van de abdominale fascie en vóór het sluiten van de huid. Vervolgens werd bekeken of patiënten een klinisch relevante wondinfectie ontwikkelden. Van de 100 genomen kweken bleken uiteindelijk 52 steriel te zijn. In deze groep ontwikkelde geen enkele patiënt een wondinfectie. Daarentegen ontwikkelden 10 van de 48 patiënten met een positieve peroperatieve kweek uiteindelijk een klinische wondinfectie. De resultaten van de uiteindelijke wondkweken toonden endogene tractus digestivus en nosocomiale pathogene micro-organismen als oorzakelijke verwekkers. Wij concluderen dat het peroperatief afnemen van een subcutane kweek een voorspellende waarde heeft voor het uiteindelijk ontwikkelen van een klinische wondinfectie. Verdere studie moet uitwijzen of specifieke maatregelen in dit verband het aantal klinische wondinfecties kan reduceren. Introductie Het ontstaan van een wondinfectie is een belangrijk klinisch probleem bij de colorectale chirurgie. De gerapporteerde infectiepercentages van laparotomiewonden kunnen variëren van 10 tot 15%1. Naast de mogelijke septische complicaties leiden wondinfecties ook tot een slechtere en vertraagde wondgenezing met een toegenomen frequentie van latere littekenbreuken. Bovendien zijn wondinfecties een belangrijke oorzaak van verlengde opnameduur en daarmee gepaard gaande hogere kosten in de zorg2,3,4. De huidige preventie van postoperatieve wondinfecties bij de electieve open colonchirurgie bestaat uit het profylactisch toedienen van antibiotica. De rol van het preoperatief spoelen van het colon staat momenteel sterk ter discussie5. De antibiotische profylaxe bestaat uit een antimicrobieel regime dat gericht is tegen endogene pathogene darmflora die voornamelijk bestaat uit gram-negatieve en gram-positieve aëroben en anaëroben6. Er bestaat echter weinig literatuur over de rol van de contaminatie van de subcutis aan het eind van de operatie in relatie tot het later ontwikkelen van wondinfecties in een situatie waarbij reeds antibiotische profylaxe heeft plaatsgevonden. Om de dynamiek van wondinfecties bij electieve coMedisch Journaal, jaargang 32, no. 3

lonchirurgie nader te onderzoeken verrichtten wij de huidige prospectieve beschrijvende studie bij 100 patiënten. Patiënten en methoden Tussen oktober 1998 en mei 2000 werden 100 patiënten die electieve open colonchirurgie ondergingen in de studie geïncludeerd. De indicatie voor de electieve chirurgische ingreep was ofwel recidiverende diverticulitis of een colonmaligniteit. Alle patiënten ondergingen een resectie met primaire anastomose zonder het aanleggen van een stoma. Antibiotische profylaxe bestond uit een eenmalige intraveneuze toediening van 2 gram cefuroxim en 1,5 gram metronidazol bij de inleiding van de anesthesie. In het kader van een grotere door de medisch ethische commissie goedgekeurde studie naar de rol van darmlavage (SPONS trial), werden 43 patiënten voor de operatie gespoeld met 4 liter polyethyleen glycol. De overige 57 patiënten werden geopereerd zonder eerdere lavage. Aan het eind van de operatie, na het leggen van de colonnaad en het sluiten van de spierfascie van de musculus rectus abdominis, werd met een kweekstokje een uitstrijkje gemaakt van de subcutane laag. Hierna werd de huid gesloten. Verder vervolg van patiënten op afdeling en polikliniek werd gedaan door chirurgen en assistenten in opleiding, die niet op de hoogte waren van de peroperatief genomen kweken en resultaten daarvan. Het ontstaan van een klinisch relevante wondinfectie werd gedurende opname en na ontslag tot vier weken postoperatief nader gedocumenteerd. Een klinisch relevante infectie werd gedefinieerd als zijnde een wond met evidente pusproductie of -indien duidelijke pus niet aanwezig was- een situatie met tekenen van ontsteking, zoals verhoogde temperatuur, roodheid en pijn van de wond. Indien het om deze reden noodzakelijk werd geacht de wond te openen, werden hiervan separate kweken genomen. Deze kweken werden bewaard in een Stuart medium en werden nader geanalyseerd met verschillende AGAR en McConkey platen bij 37 graden Celsius incubatie voor aërobe bacteriën, terwijl anaërobe incubatie plaatsvond bij 37,6 graden Celsius gedurende twee dagen. Resultaten Per definitie waren alle chirurgische wonden geclassificeerd als 'schoon-gecontamineerd' volgens de daartoe bestaande internationale classificatiesystemen7. 120

Tabel 1. Resultaten van 48 positieve peroperatieve bacteriologische uitstrijkjes genomen bij patiënten die electieve open colonchirurgie ondergingen. Patiënten 1 - 10 ontwikkelden een klinische relevante wondinfectie. Patiënt- Type bacterie nummer 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48

S. viridans, Gram-negatieve spp. E. coli, B. fragilis, B. uniformis. B. fragilis, A. viscosus. S. viridans. B. fragilis. B. fragilis. B. fragilis. Haemol. Streptococcus spp. groep C, Gram-positieve spp. B. fragilis. Gram-positieve spp., Gram-negatieve spp. E. coli, E. faecalis, B. fragilis. Coagulase negatieve Staphylococcus spp., B. fragilis. Peptostreptococcus, E. lentum. Coagulase negatieve Staphylococcus spp. S. viridans, Difteroïd spp., Peptococcus spp. E. coli, Gram-negatieve spp., Gram-positieve spp. E. coli. Lactobacillus spp. S. viridans, A. israeli. B. vulgatus, B. ovatus. B. fragilis. B. fragilis, A. viscosus. E. coli, E. aerogenes. E. coli, B. fragilis. E. coli, E. faecalis. K. pneumoniae, E. coli. Coagulase negatieve Staphylococcus spp., Niet nader gedetermineerde anaëroben. E. coli. B. fragilis, A. israeli, E. lentum. B. megaterium, B. fragilis, A. israeli. B. fragilis. E. coli. E .coli. Haemol. Streptococcus spp. groep C. E. coli, S. bovis. P. mirabilis, E. coli. E. coli. E. coli. Difteroïd spp., B. fragilis, E. lentum. Niet nader gedetermineerde anaëroben. S. maltophilia, E. coli. Gram-negatieve spp., Gram-positieve spp. E. coli, S. viridans, Gram- positieve cocci, E. lentum. Propionibacterium E. coli. Gram-negatieve spp. B. fragilis. B. fragilis., B. buccae, Gram-positieve spp.

De mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten bedroeg 71 jaar met een man/vrouw ratio van 1:1,2. Geen van de patiënten overleed gedurende ziekenhuisopname. Van de 100 peroperatief genomen kweken bleken uiteindelijk 52 steriel te zijn. Van de overige 48 kweken waren 21 positief voor uitsluitend facultatief aërobe bacteriën, 13 voor uitsluitend anaërobe bacteriën, terwijl 14 kweken een combinatie toonden van anaërobe of facultatief aërobe bacteriën. De meest gekweekte micro-organismen binnen de aërobe groep waren E. coli (n=18) en Streptococcus species (n=9). De meest opvallende anaërobe bacterie was de Bacteroides fragilis, aangetroffen in 17 van de positieve kweken (tabel 1). 121

Tabel 2. Bacteriële resultaten van de 10 patiënten met een klinisch relevante wondinfectie. Patiënt- Peroperatief uitstrijkje nummer

Wondinfectie kweek

1 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

S. viridans, Gram-negatieve spp. E. coli, B. fragilis, B. uniformis B. fragilis S. viridans B. fragilis B. fragilis. B. fragilis. Haemol. Streptococcus spp., Gram-positieve spp.

9.

B. fragilis.

ontbreekt ontbreekt P. aeroginosa, E. faecium. S. viridans, E. coli, E. cloacae. E. coli, S. viridans, B. fragilis. E. coli. E. faecalis. P. aeroginosa, E. faecalis. M. morgani, Enterococcus spp., Peptostreptococcus spp., B. capillosus, G. haemolysans. E. coli, M. morgani, E. faecalis, C. albicans, B.fragilis.

10.

Gram-positieve spp., Gram-negatieve spp.

ontbreekt

Bij de 52 patiënten met een steriele peroperatieve uitstrijk ontstonden geen postoperatieve wondinfecties. Tien van de 48 patiënten met een positieve wonduitstrijk ontwikkelden wel een wondinfectie. Alle tien patiënten hadden een positieve kweek voor Bacteroides fragilis, E. coli of Streptococcus species. Bij 7 van de 10 patiënten met een klinisch relevante wondinfectie werd op de afdeling in de postoperatieve setting een kweek afgenomen. Bij drie patiënten werd dit helaas achterwege gelaten. Zes van de zeven kweken toonden micro-organismen die overeenkwamen met de oorspronkelijke peroperatieve uitstrijkjes. Daarnaast waren alle 7 kweken positief voor nosocomiale micro-organismen, zoals Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus viridans, Morganella morganii en Candida albicans (tabel 2). In deze serie werd geen verschil gevonden tussen de gespoelde en niet gespoelde patiënten. Discussie Uit de huidige gegevens blijkt dat in een situatie van systemische antibiotische profylaxe, een peroperatief positieve uitstrijk van de subcutis een sterk voorspellende waarde heeft voor het later ontwikkelen van een klinische wondinfectie. Weliswaar is de positief voorspellende waarde (die rond de 25% ligt) niet hoog, doch deze is nog altijd beduidend informatiever dan de a-priori kans op een wondinfectie die in deze populatie 10% bleek te zijn. Veel belangrijker nog is de bevinding dat de negatief voorspellende waarde 100% is, indien een kweek vlak vóór het sluiten van de wond steriel is. Wondinfecties zijn een frequent voorkomend probleem na buikchirurgie. Hoewel het vaak als een kleine complicatie wordt beschouwd, draagt het toch in belangrijke mate bij aan morbiditeit voor de betrokken patiënt en verlengt het daarmee de opnameduur en dus de totale kosten van de medische zorg2,3,4. In een groep van buikchirurgische ingrepen worden de meeste wondinfecties gezien bij colorectale operaties. Er is gesuggereerd dat bij deze vorm van chirurgie een verhoogde bacteriële contaminatiegraad bestaat vlak vóór het sluiten van de wond in vergelijking met andere abdominale ingrepen. Dit is vooral toe te schrijven aan een verhoogde concentratie van aërobe en anaërobe micro-organismen, - zoals E. coli Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

en Bacteroides fragilis -, die vrijkomen bij het openen van de darmen8,9. In de huidige studie namen wij een kweek van het subcutane vetweefsel na het sluiten van de fascie, omdat uit eerdere studies was gebleken dat deze mogelijk een voorspellende waarde zou kunnen hebben voor het later ontstaan van wondinfecties10,11. De hoeveelheid bacteriën nodig voor het ontwikkelen van een klinische wondinfectie zou 106 kolonievormende eenheden per cc zijn, een getal dat uiteraard kan variëren, afhankelijk van de lokalisatie van de wonden9,12. Hoewel we in de huidige studie de kweken semikwantitatief hebben geanalyseerd, konden wij geen duidelijke relatie vinden tussen de hoeveelheid peroperatief gekweekte bacteriën en het uiteindelijk al of niet ontwikkelen van een klinisch relevante wondinfectie. De gerapporteerde bacteriën die een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van wondinfecties in de colorectale chirurgie zijn vooral van endogene aard, zoals E. coli en Bacteroides fragilis en nosocomiale micro-organismen zoals de Proteus species en Klebsiella species13,14. Ook in de huidige studie troffen wij deze pathogenen aan als belangrijkste veroorzakers van latere infecties. Toch bleken ook de nosocomiale, potentieel pathogene micro-organismen in zes van de zeven gevallen een belangrijke bijdrage te leveren aan de ontstane infecties. Het zou dus kunnen zijn dat een peroperatieve besmetting van de subcutis met colonflora gemakkelijker leidt tot een polymicrobiële infectie, waarbij nosocomiales een rol kunnen gaan spelen. De incidentie van wondinfecties wordt beïnvloed door verschillende aan de operatie gerelateerde factoren zoals: het type operatie, de lengte van de incisie, het perioperatieve bloedverlies, de totale operatieduur, de algehele conditie van de patiënt en de comorbiditeit. Daarnaast spelen ook bacteriologische factoren, zoals de totale bacteriële load, het type pathogenen en tenslotte het gebruik en de timing van antibiotische profylaxe een rol4,9,16. De huidige studie betrof een vrij homogene groep patiënten. Een aantal van bovengenoemde factoren was gestandaardiseerd. Er waren geen immuungecompromitteerde patiënten geïncludeerd, niemand had tevoren systemische antibiotica gebruikt, behoudens de profylaxe, niemand was preoperatief langer dan één dag gehospitaliseerd en patiënten met preoperatieve radiotherapie of chemotherapie waren uitgesloten van deze studie. Het betrof alleen colonresecties boven de peritoneale omslagplooi, zodat rectumresecties waren uitgesloten. Daardoor was ook de spreiding van de operatieduur en het bloedverlies niet groot. Alle patiënten ontvingen dezelfde systemische antibiotische


profylaxe, die op dat moment volgens de richtlijnen bestond uit cefuroxim en metronidazol. In de tijd dat dergelijke systemische profylaxe geen gemeengoed was, bleken peroperatief afgenomen wondkweken de beste voorspellende waarde te hebben ten aanzien van het ontwikkelen van een uiteindelijke wondinfectie15. De huidige gegevens tonen dat het afnemen van een subcutis uitstrijkje aan het eind van de operatie een sterk voorspellende waarde heeft voor het ontstaan van een latere wondinfectie, ook al hebben patiënten systemische antibiotische profylaxe gehad. Door deze bevindingen vragen wij ons af of er wellicht in de toekomst een plaats is voor een gericht therapeutisch antibiotisch regime in die situaties, waarbij een peroperatieve wondkweek -wellicht een soort 'kwiktest'- positief blijkt te zijn voor de aanwezigheid van micro-organismen. Het lijkt ons zinvol om dit in een gerandomiseerde setting nader uit te zoeken.

Literatuur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

Johnston D.Bowel preparation for colorectal surgery. Br J Surg 1987; 74: 553-554. Smith M, Enquist I. A quantative study of the impaired healing resulting from infection. Surg Gynecol Obstet 1967; 125: 965. Tenorio A, Jindrak K. Accelerated healing in infected wounds. Surg Gynecol Obstet 1976; 77: 537-543. Kapur BM. Role of intraoperative wound contamination in postoperative wound infection in laparotomy. Indian J Med Res 1985: 508-513. Platell C, Hall J. What is the role of mechanical bowel preparation in patients undergoing colorectal surgery? Dis Colon Rectum 1998; 41: 875-883. Keighley MRB. Prevention of wound sepsis in gastrointestinal surgery. Br J Surg 1977; 64: 315-318. National Research Counsil, Division of Medical Sciences. Ad hoc Committee of the Committee on Trauma. Post-operative wound infection: the influence of ultraviolet irradiation of the operating room and other factors. Ann Surg ;160: Suppl 1964,1. Raahave D. Bacterial density in laparotomy wounds during gastrointestinal operations. Scand J Gastroent 1976; 37: 135-142. Nandi PL, Soundara Rajan S. Surgical Wound Infection. Hong Kong Med J 1999; 5: 82-86. Kippax PW,Thomas ET. Surgical wound sepsis in a general hospital. Lancet 1966; 2: 1297-1300. Polk HC. Postoperative wound infection: prediction of some responsible organisms. Am J Surg 1973; 126: 592-594. Davidson AIG, Smith G. A bacterial study of the immediate environment of a surgical wound. Br J Surg 1971; 58: 326-333. Cruse PJE. A five year prospective study of 23,648 surgical wounds. Arch Surg 1973; 107: 206-210. Gorbach SL, Bartlett JG. Anaerobic infections. New Eng J Med 1974; 290: 1177-1184. Saksena DS, Block MA. Bacterioidaceae: anaerobic organisms encountered in surgical infections. Surgery 1968; 63: 261-267. Raahave D. New technique for quantative bacteriological sampling of wounds by velvet pads: clinical sampling trial. J Clin Microbiol 1975; 2: 277-280.

122

Beeldspraak

Testiculaire microlithiasis: meer dan kalk alleen? C.M.E.S. Tseng, radioloog

Casus A Een 19-jarige jongeman werd voor een echografisch onderzoek verwezen door de huisarts in verband met een zwelling in de linker testis. Het echografisch beeld links toonde een vergrote, niet-homogene, deels echoarme, deels echorijke testis waarbij de normale anatomische structuur was verstoord (figuur 1). De rechter testis toonde een homogeen weefsel patroon (figuur 2). Wel werden multipele echorijke foci in beide testes waargenomen, wisselend in grootte, maar niet groter dan 1-2 mm in diameter, suggestief voor microcalcificaties zoals deze gezien worden bij testiculaire microlithiasis. Patiënt werd vervolgens verwezen naar de uroloog welke een orchidectomie links verrichtte. Bij pathologisch-anatomisch onderzoek bleek er sprake te zijn van een embryonaalcel carcinoom stadium 2B en testiculaire microlithiasis. Casus B In verband met een IVF verzoek werd een 29-jarige jongeman verwezen voor een echo van de testes door de uroloog. Behoudens een liesbreukcorrectie in 1973 was de voorgeschiedenis blanco. Bij lichamelijk onderzoek waren er geen palpabele afwijkingen. Laboratorium uitslagen en spermiogram waren zonder afwijkingen. Echografisch onderzoek toonde beiderzijds een homogeen aspect van het testisweefsel, behoudens multipele kleine echorijke foci, met nagenoeg een gelijke diameter van 1-2 mm (figuur 3 en 4). Klassieke testiculaire microcalcificaties (TM) zijn ooit eens gedefinieerd als minstens vijf echorijke foci per transducerveld, 1 tot 3 mm groot, te klein om een slagschaduw te geven. De prevalentie wisselt per kli-

Figuur 1 (casus A). Echo linker testis: inhomogene, vergrote testis, zeer suspect voor een maligniteit, met meerdere kleine echorijke foci.


niek en bedraagt tussen de 0,6 – 3,7%. De leeftijd varieert tussen de 10 maanden en 70 jaar. TM komt vaak bilateraal voor. Hoe de getallen in de gezonde populatie liggen is echter niet duidelijk, al toont een recent onderzoek aan dat deze wel eens hoger zouden kunnen liggen dan tot nu toe werd gedacht. Bij een vrij jonge populatie werd een incidentie van 5,6% gevonden. Pathologisch-anatomisch onderzoek toont bij microscopie multipele kleine calcificaties in de tubuli seminiferi, tubulaire atrofie, een afname in diameter van de tubuli en intratubulair débris in 30-40% van de tubuli. De pathogenese is onduidelijk. Er zou sprake zijn van een verhoogde cel-turnover of defecte fagocytose door de Sertoli-cellen. Het is niet duidelijk of de microcalcificaties het gevolg of de oorzaak hiervan zijn. Het lijkt echter geen premaligne conditie te betreffen, zoals bij bepaalde vormen van microkalk in de mamma. De microkalk zou slechts een marker kunnen zijn van abnormaal testisweefsel, aangedaan door een variëteit aan abnormale processen. Testiculaire microlithiasis (TM) kan gezien worden als een aparte entiteit of in combinatie met tal van andere ziektebeelden: kiemcelneoplasma, Klinefelter en Down syndroom, hypogonadisme, cryptorchisme, maldescensus van de testis, mannelijke pseudo-hermafroditisme, in- of subfertiliteit, pulmonale alveolaire microlithiasis en tevens na radiotherapie. De hoge associatie met testistumoren maakt TM een zeer intrigerend onderwerp van onderzoek en speculatie. Tot op de dag van vandaag worden er onderzoeken gepubliceerd die elkaar tegenspreken. Enerzijds blijkt in 20-45% van de testis tumoren ook TM

Figuur 2 (casus A). Echo rechter testis: homogeen echopatroon, behoudens de testiculaire microcalcificaties.

123

Figuur 3 (casus B). Echo rechter testis: multipele echorijke foci, 12 mm in diameter, passend bij testiculaire microlithiasis.

Figuur 4 (casus B). Echo linker testis: multipele echorijke foci, 12 mm in diameter, passend bij testiculaire microlithiasis.

voor te komen. Anderzijds wordt in de meerderheid (90%) van de mensen met TM geen tumor aangetoond. Alhoewel in nieuwere, groter opgezette, prospectieve studies met high-frequency tranducers (7,5-10 MHz) een hogere incidentie van TM wordt gezien en de associatie met testistumoren hoger lijkt, wordt er tijdens follow-up van patiënten met alleen TM zelden een maligniteit gevonden. Tot nu toe zijn er slechts zo’n 15 tot 18 gevallen van 'de novo' tumoren in de gehele literatuur beschreven. Hierbij werd niet altijd gecorrigeerd voor onafhankelijke risicofactoren, zoals bijvoorbeeld cryptorchisme en een testistumor in voorgeschiedenis. Gezien de lage incidentie van 'de novo' tumoren in de groep met alleen TM is het niet duidelijk of het risico inderdaad verhoogd is. Er is hierdoor geen consensus over het te volgen beleid. Zolang het risico niet duidelijk is, vindt men enige vorm van follow-up voor deze patiëntengroep gepast waarbij vaak een jaarlijks echografisch onderzoek wordt verricht en zelfonderzoek wordt geïnstrueerd. Tumormarkers hebben in deze groep geen waarde. Patiënten met een testistumor in de voorgeschiedenis hebben uiteraard te allen tijde recht op een periodieke echografische controle gezien de verhoogde kans op een tumor in de contralaterale testis. Concluderend betreft testiculaire microlithiasis een

niet gebruikelijke bevinding, die echter steeds vaker wordt waargenomen, door de aandacht in de literatuur en de verbeterde echotechnieken. Er een bestaat een complexe associatie met testistumoren en andere entiteiten waarvan sommige op zich al een verhoogd risico geven op een maligniteit. Men dient dus alert te zijn op co-pathologie. Het nut van follow-up bij patiënten met alleen TM blijft discutabel gezien de lage winst die is te verwachten. Een meerwaarde valt te verwachten bij patiënten met onafhankelijke risicofactoren.

124

Literatuur 1. Backus M, Mack L, Middleton W, King B, Winter T III, True L. Testicular microlithiasis: imaging appearances and pathologic correlation. Radiology 1994 ; 192 : 781-785. 2. Peterson AC, Bauman JM, Light DE, McMann LP, Costabile RA. The prevalence of testicular microlithiasis in an asymptomatic population of men 18 to 35 years old. J Urol 2001; 166: 20612064. 3. Middleton WD, Teefey SA, Santillan CS. Testicular Microlithiasis: prospective analysis of prevalence and associated tumor. Radiology 2002; 224: 425-428. 4. Bach AM et al. Testicular Microlithiasis: What is its association with testicular cancer? Radiology 2001; 220: 70-75. 5. Miller FN, Sidhu PS. Does testicular microlithiasis matter? A review. Clin Radiol 2002; 57: 883-890. 6. Bach AM, et al. Is there an increased incidence of contralateral testicular cancer in patients with intratesticular microlithiasis? AJR 2003; 180: 497-500.


Casuïstiek

Hypercoagulabiliteit? Een onopgeloste casus A.H.E. Herbers, internist i.o., dr. F. van der Graaf, klinisch chemicus en dr. A.W.L. van den Wall Bake, internist

Samenvatting Een 54-jarige patiënte presenteerde zich met multiple vasculaire occlusies door het hele lichaam, zowel in het arteriële als in het veneuze vaatstelsel, in het beloop van enkele weken. Ze herstelde uiteindelijk onder behandeling bestaande uit fenprocoumon en carbasalaatcalcium. Hoewel het ziektebeeld van patiënte veel overeenkomsten vertoonde met het antifosfolipidensyndroom, bleek ze deze ziekte niet te hebben. Een oorzaak voor de hypercoagulatie werd ondanks uitgebreide analyse niet gevonden. Ziektegeschiedenis Begin 2002 meldde zich een 54-jarige patiënte op de eerste hulp met sinds vier dagen zwarte ontlasting en misselijkheid. Ze had niet hoeven braken. Ze had pijn in de onderbuik die uitstraalde naar haar rug, was al lang vermoeid en had een gedaalde eetlust. Ze was 1 kg vermagerd over de laatste paar maanden. Er waren geen mictieklachten. Normaal had ze een defecatiepatroon van 1-2 maal per dag, was de ontlasting bruin van kleur met soms een streepje rood bloed erbij, maar geen slijm. Ze had eind 2001 drie maal een zware verkoudheid gehad. Haar voorgeschiedenis vermeldde in 1953 het sluiten van een open ductus Botalli, in 1968 een liesbreukoperatie links en een sectio caesarea, in 1970 een abortus bij 13 weken zwangerschap, in 1983 een sterilisatie, in 1996 het strippen van haar varices, in 1997 een osteosynthese i.v.m. mediale collumfractuur rechts en in 1999 een heupoperatie. Vanwege een verhoogde bloedingsneiging onder oraal anticoagulantia gebruik werd in 1999 uitgebreid stollingsonderzoek verricht, waarbij geen duidelijke M. von Willebrand aangetoond kon worden en er evenmin een gestoorde factor VIII activiteit aanwezig was. Wel had ze toen een geringe trombopenie. Haar hele leven had ze al snel last van blauwe plekken en hevige menstruaties en bloedde ze lang na bij tandheelkundige ingrepen zoals kiesextracties of tandsteen verwijdering. Vrijwel steeds werd er een iets verhoogd lactaatdehydrogenase gevonden, wanneer deze werd onderzocht. Haar beide ouders waren reeds overleden. Haar vader had ooit longembolieën gehad en overleed aan longen hartproblematiek, haar moeder overleed aan alvleesklierkanker. Patiënte was getrouwd en had twee dochters. Een van de twee dochters had meermaals een abortus gehad. Bloedonderzoek op de eerste hulp toonde een normocytaire anemie met Hb 6,5 mmol/l, normaal CRP, leukocyten- en trombocytenaantal, een APTT van 32 seconden en een PT van 11,5 seconden, normale nierfunctie en leverenzymen en een lactaatdehydrogenase van 1015 U/l. 125

Ter analyse van de zwarte ontlasting werd patiënte opgenomen en onderging ze gastroscopie, colonoscopie en enteroclyse. Er werd hierbij geen bloedingsbron gevonden. Aanvullend stollingsonderzoek, in verband met de hemorragische diathese in 1999, was normaal. Hoewel tijdens de opname bij haar geen uitwendig bloedverlies werd geconstateerd, daalde wel haar hemoglobinegehalte naar 5,1 mmol/l, zodat er meerdere bloedtransfusies nodig waren. Ook daalden de trombocyten naar 88 x 109/l. Aanvullende analyse toonde intravasculaire hemolyse aan met een haptoglobine van aanvankelijk < 0,1 g/l en later 0,37 g/l en de aanwezigheid van fragmentocyten (deze varieerden tussen 3 en 8 promille). Tijdens de opname kreeg ze klachten van een ischemisch linker onderbeen, dat daags nadien echter alweer veel warmer aanvoelde. Kort daarop werd ze dyspnoeisch en bleek ze longembolieën te hebben in de rechter bovenkwab en dorsaal in de linker bovenkwab, zodat met antistolling (dalteparine en acenocoumarol) werd gestart. Duplex-onderzoek van de benen toonde geen diepveneuze trombose aan. Een dag na de start van de antistolling kreeg ze een hemiparese links. De MRI van het cerebrum liet multipele, lacunaire infarcten en een groot infarct in de rechter capsula interna zien. Ook kreeg patiënte piekende koorts, die tot in de 39 graden kon oplopen. Alle kweken (bloedkweken en urinekweek) die waren afgenomen, bleven echter steriel en ook antibiotische behandeling met cefuroxim en gentamicine hadden geen effect op de koorts. Nadat patiënte anderhalve week antistolling had gekregen, werd ze weer zeer dyspnoeisch en bleek ze, ondanks de antistolling (die goed ingesteld was: INR op dat moment 3,8 en daarvoor ook steeds boven de 2,5 na het staken van de dalteparine), in het posterobasale gedeelte van linker long weer nieuwe longembolieën te hebben gekregen. Zodoende werd er gestart met heparine i.v.. Patiënte bleef echter flink dyspnoeisch met een lage pO2 waarvoor ze zuurstof toegediend kreeg via een venturimasker. Differentiaal diagnostisch werd gedacht aan een antifosfolipidensyndroom, trombotische trombocytopenische purpura, paroxismale nachtelijke hemoglobulinurie of een maligniteit met diffuse intravasale stolling. Aangezien patiënte steeds verder achteruitging zonder dat daar een goede verklaring voor was, werd besloten haar over te plaatsen naar een academisch ziekenhuis. Aanvullende analyse aldaar toonde dat ze positief was voor het lupus anticoagulans, antistoffen tegen cardiolipine waren negatief en er waren geen aanwijzingen voor paroxismale nachtelijke hemoglobinurie, trombotische trombocytopenische purpura of diffuse intravasale stolling. Er werd de werkdiagnose Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

antifosfolipidensyndroom gesteld en patiënte kreeg als behandeling fenprocoumon en carbasalaatcalcium. Het klinische beloop was voorspoedig. De dyspnoea op basis van longembolisatie c.q. infarcering verdween, evenals de koorts en ze werd ontslagen uit het academische ziekenhuis. Bij de poliklinische controle bleek echter dat er reeds na enkele weken opnieuw een Hb-daling was opgetreden, zonder zichtbaar uitwendig bloedverlies. De analyse die werd verricht toonde een verlaagd ferritine (10 microgram/l), een negatieve Coombs test en een te laag haptoglobine (< 0,10 g/l). Patiënte startte hierop met ijzersuppletie en 60 mg prednison, waarna haar Hb-gehalte binnen drie weken van 4,0 naar 5,4 mmol/l steeg. Inmiddels werd een confirmatietest voor lupus anticoagulans gedaan en deze bleek, ook bij herhaling, negatief. Herhaalde anticardiolipinebepalingen waren eveneens negatief. Ook bleek dat zowel de eerste bepaling van het lupus anticoagulans als ook de bevestigingstest van het lupus anticoagulans destijds in het academisch ziekenhuis negatief waren geweest. Daarom werd het uiterst onwaarschijnlijk dat patiënte het antifosfolipidensyndroom had. De prednison werd gestopt en opnieuw analyse ingezet. Alle bekende hereditaire oorzaken voor hypercoagulabiliteit werden uitgesloten. Differentiaal diagnostisch werd nu gedacht aan een myelodysplastisch syndroom of een maligniteit (met name Non-Hodgkin Lymfoom). Beenmergonderzoek toonde geen afwijkingen. CT van de thorax, het abdomen en het cerebrum gaven geen verdere aanknopingspunten. Beschouwing a. Oorzaken van hypercoagulatie: Hypercoagulatie wil zeggen dat er een verhoogd risico bestaat op het krijgen van trombosen. Dit kan optreden als gevolg van een verworven dan wel een hereditaire oorzaak. Situaties waarin er hypercoagulatie is als gevolg van een verworven oorzaak, zijn: na een operatie, bij een zwangerschap, gebruik van oestrogenen, kanker, myelodysplastisch syndroom, colitis ulcerosa, heparine geïnduceerde trombocytopenie of hyperhomocysteïnemie en in de aanwezigheid van antifosfolipiden antistoffen. Hypercoagulatie als gevolg van een hereditaire afwijking kan optreden in geval van antithrombinedeficiëntie, proteïne C-deficiëntie, proteïne S-deficiëntie, aanwezigheid van factor V Leiden, protrombine gen mutatie, verhoogde aanwezigheid van factor VIII (IX en XI), dysfibrinogenemie en een abnormaal niveau van plasminogeen1. b. Het antifosfolipidensyndroom. Het antifosfolipidensyndroom wordt gekenmerkt door: a. de aanwezigheid van antilichamen gericht tegen fosfolipiden of tegen plasma-eiwitten die binden met fosfolipiden én b. het voorkomen van een vasculaire trombose of zwangerschappathologie. Antifosfolipiden antistoffen kunnen zijn: a. het lupus anticoagulans (LAC, geeft vaak verlengde stollingstijden) b. antistoffen tegen cardiolipine en Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

c. antistoffen tegen bèta2- glycoproteïne. De vasculaire trombose kan veneus of arterieel zijn. De veneuze trombose, vooral diepveneuze trombose van de benen, is de meest voorkomende klinische manifestatie. Arteriële occlusies treden op in de hersenen (CVA of TIA, 50 % van de arteriële occlusies), in de coronaire arteriën (23% van de arteriële occlusies) en in de arteria subclavia, arteria renalis en arteria retinalis2. Onder zwangerschappathologie wordt in dit geval verstaan: habituele abortus bij meer dan 10 weken zwangerschap bij morfologisch normale foetus, premature geboorte bij minder dan 34 weken zwangerschap of drie of meer spontane abortussen bij minder dan 10 weken zwangerschap. Er wordt een onderscheid gemaakt in het primaire antifosfolipidensyndroom, dit zijn patiënten zonder klinisch bewijs van een andere auto-immuunziekte en het secundaire antifosfolipidensyndroom bij patiënten met een auto-immuunziekte, vooral systemische lupus erythematosus. Er zijn geen grote verschillen in de klinische consequenties tussen patiënten met een primair of secundair antifosfolipidensyndroom3. De behandeling van een trombotische gebeurtenis bestaat uit anticoagulantia. Er moet langdurig, zoniet levenslang worden behandeld. Er wordt aanbevolen de aanwezigheid van antifosfolipiden antistoffen jaarlijks te controleren, omdat deze ook tijdelijk kunnen voorkomen in associatie met andere omstandigheden, zoals infecties en kanker. Indien de patiënt niet meer positief blijkt te zijn voor antifosfolipiden antistoffen, kan de behandeling eventueel worden gestopt4,5. De behandeling van patiënten met recidiverende abortussen bestaat uit de gecombineerde toediening van heparine en acetosal tijdens de zwangerschap, waardoor hun kans op een levend geboren baby verbetert6. Bij onze patiënte werden alle (bekende) hereditaire oorzaken en vrijwel alle verworven oorzaken voor hypercoagulabiliteit uitgesloten. Hoewel haar ziektebeeld sterk gelijkt op het antifosfolipidensyndroom, werd ook dit niet aangetoond. Het is onduidelijk waarom ze niet herstelde onder de dalteparine en acenocoumarol die in ons ziekenhuis werden gegeven, maar wel een klinisch gunstig beloop vertoonde na de start van fenprocoumon en carbasalaatcalcium in het academisch ziekenhuis. Ook voor de chronische hemolytische anemie werd geen verklaring gevonden. Het blijft een onopgeloste casus. Literatuur 1. Thomas DP, Roberts HR. Hypercoagulability in Venous and Arterial Thrombosis. Ann Intern Med 1997; 126: 638-644. 2. Levine J, Ware Branch D, Rauch J. The Antiphospholipid Syndrome. N Engl J Med 2002; 346: 752-763. 3. Vianna JL, Khamashta MA, Ordi-Ros J, et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a multicenter study of 114 patients. Am J Med 1994; 96: 3-9. 4. Galli M, Comfurius P, Maassen C, et al. Anticardiolipin antibodies (ACA) directed not to cardiolipin but to a plasma protein cofactor. Lancet 1990; 335: 1544-1547. 5. Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GRV. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engl J Med 1995; 332: 993-997. 6. Clifford K, Rai R, Watson H, Regan L. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Hum Reprod 1994; 9: 1328-1332.

126

Pneumomediastinum door onbekende oorzaak M. Franssen, co-assistent longziekten, J.D.J. Janssen, longarts en J.P.G. Weerdenburg, radioloog

Samenvatting Een jonge vrouw presenteerde zich op de eerste hulp met klachten van hoesten en kortademigheid. De verwijzend huisarts had subcutaan emfyseem in de hals gevoeld. Beeldvormend onderzoek toonde een pneumomediastinum en subcutaan emfyseem in de hals aan, zonder een pneumothorax. Een verbinding tussen het mediastinum en de weke delen kon met uitgebreid aanvullend onderzoek niet worden aangetoond. Omdat er sprake was van een purulente sinubronchitis is het waarschijnlijk dat dit pneumomediastinum is ontstaan door een alveolaire ruptuur ten gevolge van airtrapping. Na behandeling van de luchtweginfectie knapte patiënte op en verdween het subcutane emfyseem en het pneumomediastinum. Aan een pneumomediastinum kan ernstige pathologie ten grondslag liggen en het beeld kan gepaard gaan met ernstige complicaties. Echter zoals in deze casus wordt de oorzaak vaak niet geheel duidelijk en verdwijnt de mediastinale gasophoping zonder verdere gevolgen. Inleiding De aanwezigheid van lucht of een ander gas in het mediastinum noemt men een pneumomediastinum. De meest voorkomende oorzaak is een alveolaire ruptuur waardoor een verbinding ontstaat tussen het longparenchym en het mediastinum1. Een ruptuur kan optreden door toegenomen interalveolaire druk, zoals

1a

bij longfibrose het geval kan zijn. Andere gevallen waarbij de alveolaire druk is verhoogd zijn overmatig braken2, een Valsalva-manoeuvre tijdens partus3, luchtwegobstructie en mechanische ventilatie. In dit artikel beschrijven wij een patiënte met een pneumomediastinum waarvan de oorzaak niet met zekerheid vast te stellen was. Ziektegeschiedenis Patiënt A, een 25-jarige vrouw, presenteerde zich op de eerste hulp op verzoek van de huisarts die subcutaan emfyseem in de hals had gevoeld. Patiënte had de huisarts bezocht in verband met klachten van moeheid, hoesten en kortademigheid. Zij vertelde zich sinds een week grieperig te voelen waarbij zij mogelijk koorts had gehad doch geen koude rillingen. Daarbij had zij keelpijn en hoestte ze toenemend purulent sputum op met enkele malen een spoortje bloed. Verder was zij kortademig, vooral bij inspanning. Zij had een slechte eetlust maar het lichaamsgewicht was stabiel gebleven. Er was geen sprake van recent verblijf in het buitenland. De medische voorgeschiedenis vermeldde een mammareductie in 2000 en een depressieve episode in 2002. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet acuut zieke, hoestende jonge vrouw. De lichaamstemperatuur was 37,9 °C. De farynx was linkszijdig wat rood, het aspect van de tonsillen was rustig. In de hals werd inderdaad beiderzijds een spoortje subcutaan emfyseem

1b

Figuur 1a en 1b. X-thorax: emfyseem zichtbaar langs de linker hartcontour en retrosternaal als donkere belijning.

127


Figuur 2. CT-thorax: mediastinaal emfyseem om het hart.

Figuur 3. CT-hals: subcutaan emfyseem zich uitbreidend rond de grote vaten.

gepalpeerd. Er waren geen vergrote lymfeklieren palpabel. Er waren normale cortonen hoorbaar. Bij auscultatie van de longen hoorden wij vesiculair ademgeruis met in- en expiratoire rhonchi en piepen in alle longvelden. De percussie van de longen was beiderzijds sonoor. In het laboratoriumonderzoek werd een CRP-gehalte gevonden van 225 mg/l bij een leukocytengetal van 7,9 x 109/l. De arteriële bloedgas liet een matige hypoxemie zien. Op de X-thorax werden verspreid wat vlekkige infiltratieve afwijkingen gezien naast mediastinaal en subcutaan emfyseem, zonder pneumothorax (figuur 1a en 1b). De naar aanleiding van dit beeld gemaakte CT-scan van de thorax en de hals toonde uitgebreid subcutaan emfyseem van de hals zich uitbreidend in het mediastinum en retrocruraal (figuur 2 en 3). In het pericard werd geen lucht gezien. Er was geen duidelijke verbinding zichtbaar tussen het subcutaan emfyseem en de trachea of het uitwendige. Verder werden een aantal kleine infiltraatjes basaal in de rechter long gezien en spiegels in de sinus maxillares. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan een fistel tussen luchtweg en weke delen, een anaërobe infectie van de luchtwegen of een alveolaire ruptuur ten gevolge van airtrapping door luchtwegobstructie bij een purulente infectie. Ter analyse van een mogelijke verbinding tussen luchtweg en weke delen werd een bronchoscopie verricht en een slikfoto van de oesophagus met waterig contrast gemaakt: beide onderzoeken leverden geen afwijkingen op; er werd geen letsel of corpus alienum gevonden. Patiënte werd gezien door de KNO-arts die eveneens geen grove afwijkingen kon vaststellen. Er werden bloed- en sputumkweken afgenomen alsmede een neus- en keeluitstrijk. Een anaërobe infectie kon niet worden aangetoond. Concluderend was er een pneumomediastinum met subcutaan emfyseem zonder ernstige onderliggende pathologie. Waarschijnlijk betrof het hier een pneumomediastinum op basis van een alveolaire ruptuur ten gevolge van airtrapping bij een purulente sinu-bronchitis. Patiënte werd behandeld met amoxicilline/clavulaanzuur, neusspoelingen en xylometazoline, waarop zij klinisch verbeterde en het CRP tot 18 mg/l daalde. Een thoraxfoto enkele dagen na opname toonde een afname van het media-

stinaal en subcutaan emfyseem, waarop patiënte werd ontslagen. Drie weken later werd op een controle X-thorax in het geheel geen lucht meer in het mediastinum gezien.


Discussie Zoals hierboven beschreven berust een pneumomediastinum meestal op een alveolaire ruptuur welke kan optreden in verschillende gevallen van toegenomen interalveolaire druk. Waarschijnlijk betrof het hier een pneumomediastinum op basis van een alveolaire ruptuur ten gevolge van airtrapping bij een purulente sinu-bronchitis. Minder vaak wordt een pneumomediastinum veroorzaakt door een verbinding tussen het mediastinum en de bovenste luchtwegen (na tandextractie4, tonsillectomie5, trauma), het maag-darmstelsel (Boerhaave-syndroom, maag- of darmperforatie6), of het uitwendige (na intubatie7, tracheotomie, sternotomie). Ook kunnen anaërobe bacteriën gas produceren in de viscerale ruimte, in dat geval gaat het pneumomediastinum samen met een mediastinitis. Dyspnoe is de voornaamste klacht, maar een pneumomediastinum kan ook symptoomloos optreden. Bij het lichamelijk onderzoek kan Hamman’s sign vastgesteld worden: een krakend of klikkend geluid synchroon aan de hartslag, toenemend bij inspiratie en in linker zijligging. Radiologisch kan een pneumomediastinum worden herkend op de voor-achterwaartse thoraxfoto aan een hyperlucentie langs het hart en de grote bloedvaten. Deze wordt veroorzaakt door een verplaatsing van de pleura naar lateraal. Op de dwarse thoraxfoto wordt retrosternaal maar ook perivasculair deze opheldering gezien. Complicaties van een pneumomediastinum kunnen een pneumothorax en een pneumopericard zijn, hetgeen gepaard kan gaan met hemodynamische instabiliteit. In dat geval is ingrijpen noodzakelijk, in de vorm van een suprasternale incisie ter ontlasting. Afhankelijk van het onderliggend lijden is behandeling aangewezen. Ook bij koorts en verdenking op een mediastinitis is verder onderzoek en behandeling nodig. In principe hoeft een ongecompliceerd pneumomediastinum niet behandeld te worden1. 128

Conclusie In bovenstaande casus presenteerden wij een patiënte met een pneumomediastinum zonder ernstige onderliggende pathologie en complicaties. Zoals beschreven zijn er velerlei verbindingswegen mogelijk waarlangs lucht het mediastinum kan binnendringen met soms ernstige gevolgen. Daarom is uitgebreid aanvullend onderzoek bij een patiënt met een pneumomediastinum altijd aangewezen. In zeldzame gevallen, vooral bij jonge volwassenen, blijft de oorzaak onbekend.

129

Literatuur 1. Demedts M, Dijkman JH, Hilvering C, Postma DS. longziekten. 4e, herziene druk. Assen: Van Gorcum, 1999. blz. 1529-1530. 2. Gorbach JS, Counselman FL, Mendelson MH. Spontaneous pneumomediastinum secondary to hyperemesis gravidarum. J Emerg Med 1997; 15: 639-643. 3. Raley JC, Andrews JI. Spontaneous pneumomediastinum presenting as jaw pain during labor. Obstet Gynecol 2001; 98: 904-906. 4. Davies DE. Pneumomediastinum after dental surgery. Anaesth Intensive Care 2001; 29: 638-641. 5. Marioni G, De Filippis C, Tregnaghi A, Gaio E, Staffieri A. Cervical emphysema and pneumomediastinum after tonsillectomy: it can happen. Otolaryngol Head Neck Surg 2003; 128: 298-300. 6. Nehoda H, Hourmont K. Boerhaave’s syndrom. N Engl J Med 2001; 344: 138-139. 7. Kannan S, Morrow B, Furness G. Tension pneumothorax and pneumomediastinum after nasogastric tube insertion. Anaesthesia 1999; 54: 1012-1013.


Revascularisatie bij chronische mesenteriale ischemie (CMI) F.N.L. Versluijs-Ossewaarde, chirurg i.o., dr. G. Vreugdenhil, internist, dr. J. Buth, chirurg* en dr. M.R.M. Scheltinga, chirurg

Inleiding Chronische mesenteriale ischemie (CMI) is een zeldzaam gediagnosticeerde aandoening, hoewel postmortale studies een hoge prevalentie (6-10%) beschrijven van atherosclerose van de arteria mesenterica1. De klassieke trias bestaat uit postprandiale buikpijn, gewichtsverlies en de aanwezigheid van een bovenbuikssouffle. De buikpijn treed veelal 15-30 minuten na het eten op en is het gevolg van ischemie van maag- en darmstelsel. Gewichtsverlies ontstaat door verminderde calorie-intake uit angst voor buikpijn. Bij lichamelijk onderzoek kan een souffle worden gehoord in de bovenbuik, veelal als uiting van een stenose van de intestinale vaatboom. De presentatie met fors gewichtsverlies is vooral kenmerkend voor ernstig meervatslijden (truncus coeliacus, arteria mesenterica superior en arteria mesenterica inferior). Herzer2 beschreef in 1977 voor het eerst succesvolle chirurgische revascularisaties bij 10 patiënten met CMI. In de chirurgische praktijk worden deze operaties niet vaak uitgevoerd. Minder dan 0,5% van alle perifere vaatreconstructies bestaat uit revascularisatie van de arteria mesenterica1. Hieronder wordt een 55jarige man besproken, die zich bij de internist presenteerde met chronische buikpijn. Na uitgebreide diagnostiek lijkt zijn symptomatologie direct gerelateerd aan zijn vasculaire status. Hij ondergaat een intestinale vasculaire reconstructie met een succesvolle uitkomst. Case report Op de afdeling inwendige geneeskunde wordt een 55jarige man geanalyseerd in verband met chronische buikpijnklachten. Zijn voorgeschiedenis vermeldt een spinale stenose op niveau L3-L5, geringe coronaire insufficiëntie en een stentplaatsing van de iliacale as links gevolgd door aanleggen van een femorofemorale cross-over bij rustpijn (Fontaine III) van het rechter been. Tevens is hij bekend met een myelodysplastisch syndroom, type refractaire anemie. Hiervoor is hij transfusieafhankelijk, waarbij hij ongeveer drie eenheden bloed per twee weken ontvangt. Hij is niet bekend met diabetes mellitus of hypertensie. Wel rookt hij drie pakjes shag per week. Sinds zes maanden heeft hij last van een zeurende buikpijn, die ongeveer 15 minuten na het eten begint. De pijn is voornamelijk gelokaliseerd in de bovenbuik met uitstraling naar de rug en houdt altijd enkele uren aan. Hij vertoont een goede eetlust maar is bang om te eten en te drinken in verband met de pijn. In het afgelopen half jaar is hij 28 kg afgevallen, van * Catharina-ziekenhuis, Eindhoven Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

107,5 naar 79,5 kg. Het defecatiepatroon is wisselend tussen normaal en waterdun. De tractus anamnese vermeldt angina pectorisklachten bij traplopen en een al langer bestaande impotentie. Bij lichamelijk onderzoek wordt een man gezien in een goede hydratietoestand en een gewicht van 79,5 kg bij een lengte van 1,80 m. De bloeddruk bedraagt 130/70 mmHg. Beiderzijds is er een souffle waarneembaar over de arteria carotis. Er zijn normale harttonen met een zachte systolische souffle. Over het abdomen klinkt normale peristaltiek. Een souffle over de abdominale aorta wordt bij eerder lichamelijk onderzoek beschreven, maar wordt nu niet geausculteerd. Er is sprake van een soepele buik met epigastrische drukpijn. Beiderzijds is over de goed palpabele arteria femoralis een souffle te horen. De cross-over is goed voelbaar. Het laboratoriumonderzoek laat normale nieren leverfuncties zien met een normaal cholesterolgehalte. Door de internist wordt o.a. aanvullend gastro- en coloscopisch onderzoek verricht. Behoudens een echografisch geconstateerde splenomegalie, passend bij myelodysplastisch syndroom, worden geen andere afwijkingen gevonden. Onder verdenking van een doorstromingsstoornis wordt duplexonderzoek van de abdominale vaatboom verricht. Deze toont een aantal plaques in de abdominale aorta met een forse snel-

2

4

1

3

5

Figuur 1. Preoperatieve MRA van intestinale vaatboom. 1. ➔ abdominale aorta 2. ➔ truncus coeliacus met stenose 3. ➔ arteria hepatica communis 4. ➔ arteria gastrica sinistra 5. ➔ arteria mesenterica superior met korte occlusie

130

proximaal

5

6

1 2

4 3 distaal

Figuur 2. Peroperatieve afbeelding van vasculaire reconstructie. 1. ➔ suprarenale abdominale aorta 2. ➔ truncus coeliacus met significante stenose 3. ➔ arteria hepatica communis 4. ➔ arteria gastrica sinistra 5. ➔ kunststofprothese reeds aangesloten op aorta, aansluiting op truncus coeliacus volgt nog 6. ➔ veneuze bypass vanaf kunststofprothese naar arteria mesenterica superior

heidsverhoging ter plaatse van de oorsprong van de truncus coeliacus (TC) en de arteria mesenterica superior (AMS). Op een angiografie wordt een matige oorsprongstenose van de TC gezien en komt de AMS vrijwel niet in beeld, wijzend op een ernstige oorsprongstenose. De arteria mesenterica inferior is geoccludeerd. Magnetische Resonantie Angiografie (MRA) bevestigt in grote lijnen dit beeld (figuur 1). De diagnose wordt gesteld op chronische buikpijn op basis van ernstig intestinaal meervatslijden. Er wordt besloten tot revascularisatie van de TC en de AMS via een transabdominale benadering. Een kunststof bypass wordt end-to-side vanaf de suprarenale abdominale aorta end-to-side op de TC gezet. Vervolgens wordt een veneuze bypass vanaf deze constructie end-to-side naar de AMS geleid (figuur 2). Het postoperatief herstel wordt gekenmerkt door forse diarree gedurende enkele dagen. De postprandiale pijn is volledig verdwenen. Nadat postoperatief het gewicht verder gedaald is door de diarree blijkt bij het laatste polikliniekbezoek het gewicht stijgende (77 kg). Een postoperatieve MRA toont een tweetal goed doorgankelijke bypasses (figuur 3a en 3b). Discussie Chronische intestinale ischemie (CMI) ontstaat nagenoeg altijd als gevolg van atherosclerose. Het is een zeldzame aandoening waarbij de diagnose veelal per exclusionem wordt gesteld. Echter, bij deze casus wijzen meerdere anamnestische aspecten in de richting van CMI. De postprandiale pijn gecombineerd met fors gewichtverlies bij een forse roker zijn eerste vingerwijzingen. De voorgeschiedenis bevat meerdere uitingen van gegeneraliseerd vaatlijden (Fontaine III been, angina pectoris, impotentie). Anemie op basis van een myelodysplastisch syndroom kan verergering van de symptomatologie hebben bewerkstelligd. Een bovenbuikssouffle werd in het verleden reeds vastgesteld. Anamnese en lichamelijk onderzoek ondersteunen derhalve de diagnose CMI. Welk aanvullend onderzoek dient te geschieden om CMI nog aannemelijker te maken? Behoudens vaat131

onderzoek met echo-Doppler (Duplex), conventionele angiografie (laterale opnames!), CTA en/of MRA adviseren Kolkman e.a.4 tonometrie. Hierbij wordt gebruik gemaakt van lichamelijke inspanning als provocatie voor ischemie bij patiënten met symptomatisch maagdarmvaatlijden. Bij lichamelijke inspanning neemt de doorbloeding van de tractus digestivus af ten gunste van de skeletspieren. Bij deze patiëntengroep leidt deze provocatie sneller tot mucosale ischemie en een toegenomen intragastrische pCO2. Uit tonometrie blijkt de stijging van het intragastrische pCO2 gerelateerd aan de mate van intestinale doorbloedingsstoornis. Een invasieve behandeling met een Dotterprocedure of een operatie wordt geadviseerd indien de diagnose CMI hoogstwaarschijnlijk is. Doelen van deze ingrepen zijn het wegnemen van de pijn en het voorkomen van progressie van de ziekte welke onbehandeld uiteindelijk zeer vaak zal resulteren in intestinale infarcering5. Bij ernstig gewichtsverlies kan ter voorkoming van een hoge mortaliteit parenterale voeding worden overwogen, mogelijk om patiënt in een betere conditie te krijgen. De meest conservatieve techniek voor de behandeling van CMI is de ballondilatatie6,8. Echter, vroege recidieven bij patiënten die aanvankelijk succesvol waren gedotterd worden frequent gezien. Segerer e.a.9 beschrijven een endovasculaire procedure met stentplaatsing bij een aantal casus. Grote series met lange termijnresultaten van deze techniek zijn nog niet beschreven. Dotterprocedures worden slechts uitgevoerd bij patiënten met een hoog operatierisico of simpele korte stenosen. Indien een Dotterprocedure technisch minder haalbaar of aantrekkelijk lijkt, valt een operatie te overwegen. De centrale vraag is: Welke arteriën moeten gereconstrueerd worden, met andere woorden welke aangedane arteriën dragen bij aan het symptomatisch worden van de ziekte? De meningen hieromtrent zijn verdeeld. Sommige studies leggen de prioriteit bij het reconstrueren van alleen de TC terwijl anderen primair de AMS reconstrueren6. McAfee e.a.7 laten in hun studie van 58 patiënten zien, dat de 5-jaars overleving lijkt toe te nemen met het aantal gereconstrueerde vaten. Echter, dit verschil bereikt geen significantie. Duidelijke richtlijnen over het aantal te reconstrueren vaten lijken er dus niet te bestaan. Wel is duidelijk dat er geen indicatie bestaat om asymptomatische stenosen te attaqueren. De risico’s van afsluiting van de vaten als directe complicatie van de operatie wegen nooit op tegen de voordelen van preventieve reconstructie. De klassieke chirurgische technieken omvatten in eerste instantie de endarteriectomie5,6. Toch wordt hier tegenwoordig niet frequent voor gekozen, aangezien vaak de distale thoracale en de suprarenale abdominale aorta vrijgelegd dienen te worden. Dit kan via een thoracoretroperitoneale benadering, echter het is een relatief lastige procedure met een hoog percentage pulmonale morbiditeit5. Een alternatieve klassieke techniek is de bypasschirurgie. Deze kan worden verricht met veneus of kunststof materiaal. Een nadeel van een veneuze bypass is de neiging tot afknikken. Een ander nadeel is een beperkte bloedflow, namelijk 500 ml per minuut, terwijl deze tussen de 500 en 800 ml per minuut zou moeten zijn6. Veelal zal geMedisch Journaal, jaargang 32, no. 3

1

1

3

3 2 4

2

5

7

4

6 7

6 5

3a Figuur 3a. Postoperatieve MRA. 1. 2. 3. 4.

➔ ➔ ➔ ➔

abdominale aorta gebypasste truncus coeliacus kunststofprothese van aorta naar truncus coeliacus arteria hepatica communis

kozen worden voor een mediane laparotomie met plaatsen van een kunststof bypass welke geïmplanteerd wordt op de (kwalitatief goede) infrarenale aorta. Dit is bekend operatieterrein waarmee het suprarenaal afklemmen vermeden kan worden. Bij ernstige stenosen van de infrarenale aorta kan via het omentum minus na doornemen van de crura en het pre-aortale klierweefsel de suprarenale aorta worden vrij gelegd als donorplek. Vanwege verregaande infrarenale aortastenosering en de eerder aangelegde bypass tussen de beide liesslagaders (zie eerder) werd in deze casus voor de laatstgenoemde optie gekozen. Om de doorgankelijkheid van intestinale bypasses te optimaliseren zijn er volgens Haimovici5 drie basisprincipes die nagevolgd dienen te worden. Ten eerste is het belangrijk om te streven naar implantatie in een aortasegment dat niet door ziekte is aangedaan. Ten tweede is het belangrijk om de graft zo recht mogelijk te positioneren om turbulentie en afknikken te minimaliseren. Tot slot wordt het gebruik van een Dacron prothese geadviseerd, omdat deze nauwelijks tot geen degeneratieve veranderingen vertoont. De resultaten van revascularisatie van de intestinale arteriën gemeld door diverse studies verschillen niet zoveel5,6,7,10. De perioperatieve mortaliteit ligt rond tien procent. Alleen Kieny e.a.10 melden een perioperatieve mortaliteit van 3,5%. Het succespercentage na een follow-up periode tussen de 3,5 en 5 jaar is ongeveer 90 procent terwijl de 5-jaars overleving ongeveer 70% bedraagt. Chronische intestinale ischemie is een diagnose die met behulp van anamnese, lichamelijk onderzoek en


3b Figuur 3b. Postoperatieve 3-dimensionale reconstructie MRA. 5. ➔ arteria gastrica sinistra 6. ➔ arteria mesenterica superior 7. ➔ veneuze bypass van kunststofprothese naar arteria mesenterica superior

aanvullend visualiserende technieken veelal per exclusionem moet worden gesteld. De mate van gewichtverlies is gerelateerd aan de ernst van de ischemie. Chirurgische revascularisatie van de intestinale vaatboom is een goede behandelingsoptie. Literatuur 1.

Foley M.I., Moneta G.L., Abou-Zamzam A.M., et al.. Revascularization of the superior mesenteric artery for treatment of intestinal ischemia. Journal of Vascular Surgery 2000; 37-44. 2. Hertzer N.R., Beven E.G., Humphries A.W.. Chronic intestinal ischemia. Surg Gynecol Obstet 1977; 145: 321-328. 3. Howard TJ, Plaskon LA, Wiebke EA, Wilcox MG, Madura JA. Nonocclusive mesenteric ischemia remains a diagnostic dilemma. Am J Surg 1996; 171: 405-408. 4. Kolkman JJ, Groeneveld AB, Van der Berg FG, Rauwerda JA, Meuwisse SG. Increased gastric PCO2 during exercise is indicative of gastric ischaemia: a tonometric study. Gut 1999; 44: 163167. 5. Haimovici H, Ascer E, Hollier LH, Strandness DE, Towne JB. Surgery of Celiac and Mesenteric Arteries. In: Vascular Surgery. 4th ed. Massachusetts: Blackwell science, 1996; 984-995. 6. Taylor LM, Porter JM. Treatment of chronic visceral ischemia. In: Rutherford RB (eds). Vascular surgery. Philadelphia, Pennsylvania: Saunders company, 1995; 1301-1311. 7. McAfee MK, Cherry KJ Jr, Naessens JM, Pairolero PC, Hallet JW, e.a.. Influence of complete revascularization on chronic mesenteric ischemia. Am J Surg 1992; 164: 220-224. 8. Allen RC, Martin GH, Rees CR, Rivera FJ, Talkington CM e.a.. Mesenteric angioplasty in the treatment of chronic intestinale ischemia. J Vasc Surg 1996; 24: 415-423. 9. Segerer S, Muhlhofer A, Gross M, Kellner W, Spengel FA, Pfeifer K. Angina abdominalis: duplex ultrasound diagnosis and percutaneous revascularization. Vasa 2000; 29: 141-145. 10. Kieny R, Batellier J, Kretz JG. Aortic reimplantation of the superior mesenteric artery for atherosclerotic lesions of the visceral arteries: sixty cases. Ann Vasc Surg 1990; 4: 122-125.

132

Hypoplasie van de truncus coeliacus, een zeldzame oorzaak van chronische intestinale ischemie M. Poeze, chirurg i.o., A.N. van der Linden, radioloog en dr. W.J. Prakken, chirurg

Inleiding Chronische buikpijnklachten worden slechts zelden door verminderde doorbloeding van de inwendige organen veroorzaakt. Intestinale ischemie kan het gevolg zijn van een vernauwing of occlusie van de truncus coeliacus (TC) en/of de arteria mesenterica superior (AMS). Vernauwingen in deze arteriën zijn nagenoeg altijd het gevolg van atherosclerose. Zie voor een bespreking van deze meest voorkomende oorzaak het artikel van Versluijs et al. elders in dit Medisch Journaal. Het klassieke beeld, als eerste beschreven door Councilman in 18941, kenmerkt zich door langdurige buikpijn, met name na de maaltijd (‘post-prandiaal’), gewichtsverlies en af en toe diarree. Aangezien deze klachten zeer algemeen voorkomen en de incidentie van chronisch intestinale ischemie laag is, kan de diagnostiek van deze klinische entiteit problematisch zijn. In deze klinische bespreking zal een zeldzame casus worden gepresenteerd van chronisch intestinale

ischemie veroorzaakt door een hypoplasie van de truncus coeliacus en de aanwezigheid van een ‘coeliacusbandje’, waarbij met name op de diagnostiek van dit beeld wordt ingegaan.

Figuur 1. MRA bij patiënte met een stenose in de truncus coeliacus (TC). Na een poststenotische dilatatie van de a. hepatica communis vertakt de truncus zich in een a. hepatica propria en een a. gastroduodenalis. De a. gastrica sinistra en a. lienalis hebben zich reeds eerder afgesplitst.

Figuur 2. Selectieve angiografie bij patiënte met een stenose in de truncus coeliacus (47° rechts anteroposterieure en 5° craniocaudale opname).


Casus Een 31-jarige vrouw -met overigens een blanco voorgeschiedenis- presenteerde zich met een sinds een half jaar bestaande verergering van haar buikklachten. Zij was al sinds haar puberteit bekend met buikpijn, die altijd geduid was als een spastische darm. Zij had in de laatste maanden acht kilogram aan gewicht verloren. De klachten waren niet klassiek postprandiaal, maar bestonden uit misselijkheid en frequent braken na het eten van kleine hoeveelheden voedsel met een interval van meestal 10-30 minuten. Symptomatische behandeling met cisapride had geen soelaas geboden. Patiënte rookte anderhalf pakje sigaretten per dag en gebruikte matige hoeveelheden alcohol. Bij lichamelijk onderzoek werd een gezonde

133

10,00

2

PrCO2-PaCO2 (kPa)

8,00

6,00

4,00

1

2

1

2,00 PaCO2

PrCO2

Intramucosale pH

0,00 pre-meting 1

pre-meting 2

inspanning

post-meting 1

post-meting 2

Figuur 3. Pre-operatieve inspanningstonometrie. Maagtonometrie gedurende een inspanningstest waarbij gedurende 10 minuten een progressieve inspanning werd geleverd. De abnormale toename tussen de maag CO2 spanning (PrCO2) en die van het arteriële bloed (>0,9 kPa) tijdens de inspanningsfase wijst op bestaan van een hemodynamisch significante stenose.

Figuur 4. Intra-operatieve beeld van patiënte met een stenose in de truncus coeliacus. De stenose zoals pre-operatief gediagnosticeerd in de TC blijkt gedurende de operatieve ingreep gebaseerd te zijn op een hypoplasie. De onderontwikkelde TC (1) is duidelijk te zien voordat deze zich splitst in de verschillende zijtakken (2).

huidincisie 10,0 2

2

klem op

klem af

huid dicht

9,0 8,0 7,0

1

6,0 5,0 4,0

Figuur 5. Intra-operatieve beeld na reconstructie van de truncus coeliacus. Deze opname laat de anatomie zien na reconstructie van de TC door inhechten van een veneuze patch. (1 = aorta, 2 = veneuze patch).

3,0 2,0 PetCO2

1,0

PrCO2

pH

0,0

vrouw gezien met een lengte van 164 cm en gewicht van 57 kg (Body Mass Index (BMI) 21,2). Er was een duidelijke souffle in epigastrio te horen. Laboratoriumonderzoek, gastroscopie en standaard echografie van de buik lieten geen afwijkingen zien. Onder verdenking van intestinale ischemie werd een magnetic resonance angiography (MRA) uitgevoerd die een stenose liet zien beginnend 1 cm distaal van de origo van de TC (figuur 1). Selectieve angiografie van dit vat gaf een ernstige stenose weer met een enigszins afgeronde impressie vanuit ventraal (figuur 2). Bij een echo-Doppler van de TC bleek de stenose >90% te zijn, met een afwijkende bloeddoorstromingssnelheid (‘peak systolic velocity’) van 475 cm/s bij inspiratie en 431 cm/s bij expiratie. De ‘enddiastolic velocity’ was 179 cm/s bij inspiratie en 185 bij expiratie (normaalwaarden; zie diagnostiek). De getallen voor de AMS bleken niet afwijkend. Inspanningstonometrie leverde een maximale regionaal-arteriële pCO2 van 2,0 kPa op (figuur 3). Gezien deze verhoogde Dopplersnelheden werd een klinisch significante stenose van de TC zeer waarschijnlijk geacht. Patiënte onderging een laparotomie, waarbij behalve een stug ligamentum arcuatum (‘coeliacusbandje’) ook een hypoplasie van de truncus coeliacus werd gevonden (figuur 4 en 5). Gezien deze bevindingen werd tot het klieven van het ligament en het uitvoeren van een veneuze verwijdingsplastiek 134

9:00

10:00

10:45

28-01-03

28-01-03

28-01-03

11:10 28-01-03

11:50 28-01-03

Figuur 6. Intra-operatieve maagtonometrie. Maagtonometrie gedurende de operatieve ingreep, waarbij de (reversibele) ischemie en reperfusie fase wordt gevisualiseerd door een toename in de maag PrCO2 ten opzichte van de uitademings (‘end-tidal’) PCO2, die gedurende de ingreep stabiel is. Ook in de arteriële pH zijn geen veranderingen detecteerbaar.

van de truncus besloten. Bij de arteriotomie bleek de wand van de truncus niet verdikt. Gedurende de operatie werd de oxygenatie van het maagslijmvlies bewaakt met tonometrie (figuur 6), waarbij een duidelijke ischemie-reperfusie periode werd waargenomen. Uiteindelijk keerde de pCO2 van het maagslijmvlies terug naar normale waarden. Het postoperatieve beloop was verder ongestoord. Bij poliklinische controle na drie maanden waren de klachten verdwenen. Diagnostiek Angiografie Een selectieve angiografie van de mesenteriale arteriën is de gouden standaard voor het diagnosticeren van stenose en occlusie in de mesenteriale vaten. Voor de planning van de operatieve ingreep geeft dit diagnosticum belangrijke informatie. Echter, uit diagnostische studies blijkt dat significante afwijkingen Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

van de intestinale vaten aanwezig op een bloedvatfoto niet altijd gepaard gaan met symptomen2. De angiografie moet minimaal in twee richtingen worden gemaakt, omdat stenosen van de ostia kunnen worden gemist. Bij het vermoeden van een coeliacus compressiesyndroom moeten tevens opnamen gedurende in- en expiratie worden verricht3. Een compressie van de TC blijkt het beste op de laterale opname gevisualiseerd te kunnen worden. Een selectieve angiografie van de AMS en de arteria mesenteric inferior kan collaterale circulatie naar de truncus in kaart brengen. Echo-Doppler De echo-Doppler is in ervaren handen een belangrijk onderzoeksinstrument bij het vermoeden van een coeliacus compressiesyndroom4. In twee geblindeerde studies die echo-duplex scanning en angiografie vergeleken varieerde de sensitiviteit van eerstgenoemd diagnosticum voor significante stenosen (>70%) van de TC van 70 tot 82% en de specificiteit van 80100%5,6. Criteria voor het aantonen van een hemodynamisch significante stenose van de TC zijn een pieksystolische bloedstroomsnelheid (‘peak systolic velocity’) >200 cm/s en een einddiastolische bloedstroomsnelheid (‘end-diastolic velocity’) >55 cm/s7. Ook hier geeft het verschil tussen inspiratoire en expiratoire waarde extra informatie. Een nadeel van deze techniek is dat er erg veel ervaring nodig is om de splanchnische arteriën te identificeren. In ervaren handen lukt het in 80-95% van de patiënten de TC te visualiseren8. Een nadeel is ook het gebrek aan correlatie tussen de graad van stenose en het klinische beeld. Dit betekent in de praktijk dat bij afwijkende waarden van de echo-Doppler aanvullende diagnostiek geïndiceerd is. Bovendien moeten de patiënten nuchter gemeten worden, aangezien voeding de waarden aanzienlijk beïnvloedt9. Magnetische resonantie angiografie (MRA) Ondanks dat de techniek van MRA nog maar sinds korte tijd beschikbaar is, zijn de resultaten van de MRA ten opzichte van de angiografie goed. In een studie bleek de sensitiviteit 100% en de specificiteit 95% van de MRA bij het aantonen van stenosen in de TC en AMS10. Bovendien kunnen met een MRA niet alleen statische maar ook dynamische gegevens over de splanchnische vaten worden verkregen. Zowel bloedstroomsnelheid (‘flow velocity’) als totale bloedstroomvolume (‘total flow volume’) kunnen worden gemeten. Deze gegevens kunnen, indien voor en na de maaltijd gemeten, informatie verstrekken over het klinische belang van de stenosen. Tonometrie Maag- of darmtonometrie is een relatief nieuwe techniek, waarbij dynamische informatie wordt verkregen over het belang van de stenose. Het principe van tonometrie is gebaseerd op het meten van vrijgekomen CO2 uit het metabolisme, waarbij afname van de doorstroming van het darmslijmvlies tot een toegenomen CO2 productie en daardoor pCO2 leidt11. Deze laatstgenoemde stijging kan gemeten worden door het plaatsen van een katheter met een permeabele ballon in het lumen van de darm of maag. CO2 kan vrij diffunderen tussen de mucosa en de ballon. Door Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

het induceren van een stressrespons (b.v. maaltijd of inspanning) zal bij patiënten met een significante intestinale stenose de pCO2 stijgen, vooral ten opzichte van de arterieel gemeten pCO2 die tijdens inspanning onveranderd blijft. Overigens blijkt een lichamelijke inspanning een beter diagnosticum te zijn voor de aanwezigheid van een stenose dan een maaltijd12. Bij stenosen in de TC en AMS moet de pCO2 in de maag worden gemeten, terwijl pCO2 bij vernauwingen in de AMI in het sigmoïd wordt bepaald. Bespreking De diagnose chronisch intestinale ischemie is moeilijk te stellen gezien het wisselende klinische beeld, de zeer lage frequentie van voorkomen en het ontbreken van een ideale (statische en dynamische) test. Eigenlijk kan de diagnose pas definitief worden bevestigd nadat een operatieve ingreep tot een aanzienlijk verlichting van de klachten heeft geleid. De patiënt in deze casus heeft een niet-klassiek beeld, waarbij een aantal aspecten echter wel zou kunnen passen bij een intra-abdominaal vasculair probleem: het optreden van de klachten na het eten en het bestaan van een souffle bij auscultatie van de buik. Preoperatieve diagnostische mogelijkheden zijn tegenwoordig zeer uitgebreid en dienen duidelijk afwijkende uitslagen te geven voordat tot interventie kan worden overgegaan. De huidige casus laat zien dat afwijkingen in het splanchnische vasculaire traject adequaat kunnen worden aangetoond. Zowel statische testen (MRA, angiografie en echo-duplex) als dynamische testen (echo-duplex en tonometrie) toonden aan dat de aanwezigheid van een anatomische en hemodynamisch belangrijke stenose in dit geval zeer waarschijnlijk was. Bij operatie bleek echter dat bij deze patiënte niet alleen een externe compressie aanwezig was, maar tevens een hypoplasie van de truncus coeliacus. Of het in de praktijk nodig is om de exacte oorzaak te vinden van afwijkende flow in de TC kan ter discussie gesteld worden. De diagnostiek, zoals in deze casus verricht, leidde uiteindelijk wel tot de indicatiestelling voor de operatie. Meerdere auteurs wijzen op het belang van de diagnostiek om uiteindelijk tot interventie te komen13. Deze casus beschrijft een zeldzame oorzaak van het TC compressiesyndroom. Harjola et al. beschreven de eerste casus van een compressie van de TC, waarbij deze werd opgeheven door het doornemen van een 'fibrotisch ganglion van de coeliacus'14. Latere studies wezen op de insnoering van de TC door het ligamentum arcuatum als oorzaak van de ischemie van de darm. Dat hierbij tevens afwijkingen in de ontwikkeling van de arterie konden bestaan, was al langer bekend. In een autopsie studie van Lipshutz et al. bleken 8 van de 83 patiënten met compressie van de TC tevens een slechte ontwikkeling van de TC en zijn aftakkingen te hebben15. Ook deze patiënte had een afwijkend ontwikkelde TC. Tijdens de foetale periode ontspringt de TC in de cervicale regio en migreert hij caudaal tijdens de groei van de foetus. In het algemeen is de oorsprong van de TC meer cranieel gesitueerd bij vrouwen dan bij mannen. Dit kan mogelijk een verklaring zijn voor het voornamelijk voorkomen van dit syndroom bij vrouwen. In het algemeen wordt een hoge oorsprong van de TC gezien als oorzaak van het 135

TC compressiesyndroom, en niet een lage insertie van het diafragma. Opmerkelijk in deze casus was de afwezigheid van intimahyperplasie bij het openen van de TC. Deze intimahyperplasie wordt frequent beschreven bij de aanwezigheid van een externe compressie en wordt gezien als bewijs voor het ontstaan van een vernauwing van de TC door externe druk. Bij deze patiënte bleek echter geen extreme intimahyperplasie aanwezig. Misschien is dit een aanwijzing dat een abnormale ontwikkeling van de TC een grotere rol speelt in de ontwikkeling van het coeliacus compressiesyndroom dan het bestaan van compressie van buitenaf. In 1972 analyseerden Szilagyi et al. 165 gerapporteerde casus en constateerden dat bij een groot deel van de patiënten de toegepaste diagnostiek en therapie niet consistent waren, dat frequent onvoldoende informatie werd gegeven en dat de follow-up duur te kort was16. Bovendien vonden zij in een eigen patiëntengroep ook een hoge frequentie van stenosering in de TC bij patiënten zonder klachten. Reilly et al. zagen dat bij doorneming van het ligamentum arcuatum zonder reconstructie van de TC, 47% van de patiënten verlichting van de klachten op de lange termijn ondervonden, terwijl bij het uitvoeren van een additionele reconstructie van de TC dit percentage opliep tot 79%17. Deze studie gaf aanleiding tot het uitvoeren van een revascularisatie als toevoeging van het alleen doornemen van het ligament. Ook indien na release van het ligamentum arcuatum geen stenose meer lijkt te bestaan, wordt tegenwoordig meestal een reconstructie van de TC geadviseerd18. Een alternatief voor operatieve reconstructie kan bestaan uit een dotterangioplastiek, al of niet gecombineerd met het plaatsen van een stent. Alhoewel goede korte termijn succespercentages worden beschreven, lijkt percutane dilatatie van de TC alleen niet afdoende te zijn19. De combinatie van PTA en stenting blijkt succesvoller (secundary patency rate bij de TC 80%20), maar de procedure kent een complicatie-incidentie van 16%. Angioplastiek dient gereserveerd te worden voor symptomatische patiënten met een zeer hoog operatierisico en een korte levensduur.

plaats vinden. Er is bij het merendeel van de patiënten geen primaire rol weggelegd voor percutane transluminale angioplastiek en stenting bij het coeliacus compressiesyndroom. Literatuur 1. 2.

3. 4. 5.

6. 7. 8. 9.

10.

11. 12.

13. 14. 15. 16.

Conclusies Het coeliacus compressiesyndroom is een zeldzaam beeld, waarbij de diagnostiek uitermate belangrijke informatie kan geven over de aard en de omvang van de afwijking. Een kritische benadering van de diagnostiek is noodzakelijk om bij geschikte patiënten tot een operatieindicatie te komen door inschatting van het klinische belang van de stenosering van de truncus coeliacus. Indien patiënten een operatie ondergaan, zal behalve doorneming van het ligamentum arcuatum ook een reconstructie van de TC moeten

136

17. 18. 19.

20.

Councilman WT. Three cases of occlusion of the superior mesenteric artery. Boston Medical and Surgical Journal 1894; 130: 410415. Roobottom CA, Dubbins PA. Significant disease of the celiac and superior mesenteric arteries in asymptomatic patients; predictive value of Doppler sonography. Am J Roentgenol 1993; 161: 985988. Reuter SR. Accentuation of celiac compression by the median arcuate ligament of the diaphragm during deep expiration. Radiology 1971; 98: 561-564. Nicoloff AD, Williamson WK, Moneta GL, Taylor LM, Porter JM. Duplex ultrasonography in evaluation of splanchnic artery stenosis. Surg Clin N Am 1997; 77: 339-355. Mallek R, Mostbeck GH, Walter RM, Stumpflen A, Helbich T, Tscholakoff D. Duplex Doppler sonography of celiac trunk and superior mesenteric artery: comparison with intra-arterial angiography. J Ultrasound Med 1993; 12: 337-342. Moneta GL, Lee RW, Yeager RA, Taylor LM, Porter JM. Mesenteric duplex scanning: a blinded prospective study. J Vasc Surg 1993; 17: 79-84. van Bockel JH, Geelkerken RH, Wasser MN. Chronic splanchnic ischaemia. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001; 15: 99-119. Moneta GL, Yeager RA, Dalman R, Antonovic R, Hall LD, Porter JM. Duplex ultrasound criteria for diagnosis of splanchnic artery stenosis or occlusion. J Vasc Surg 1991; 14: 511-518. Aliotta A, Pompili M, Rapaccini GL, De Vitis I, Caputo S, Cedrone A, Grattagliano A, Gasbarrini G. Doppler ultrasonographic evaluation of blood flow in the superior mesenteric artery in celiac patients and in healthy controls in fasting conditions and after saccharose ingestion. J Ultrasound Med 1997; 16: 85-91. Meaney JF, Prince MR, Nostrant TT, Stanley JC. Gadoliniumenhanced MR angiography of visceral arteries in patients with suspected chronic mesenteric ischemia. J Magn Reson Imaging. 1997; 7: 171-176. Poeze M, Ramsay G. Monitoring ICU patients: global and regional aspects. Neth J Crit Care 2003 [in press]. Kolkman JJ, Groeneveld AB, van der Berg FG, Rauwerda JA, Meuwissen SG. Increased gastric PCO2 during exercise is indicative of gastric ischaemia: a tonometric study. Gut. 1999 Feb; 44(2): 163-167. Shanley CJ, Ozaki CK, Zelenock GB. Bypass grafting for chronic mesenteric ischemia. Surg Clin N Am 1997; 27: 381-395. Reilly LM, Ammar AD, Stoney RJ, Ehrenfeld WK. Late results following operative repair for celiac artery compression syndrome. J Vasc Surg 1985; 2: 79-91. Lipshutz B. A composite study of the coeliac axis artery. Ann Surg 1917; 65: 159-169. Szilagyi DE, Rian Rl, Elliot JP, Smith RF. The celiac artery compression syndrome: Does it exist? Surgery 1972; 72: 849-863. Reilly LM, Ammar AD, Stoney RJ, Ehrenfeld WK. Late results following operative repair for celiac artery compression syndrome. J Vasc Surg 1985; 2: 79-91. Bech FR. Celiac artery compression syndromes. Surg Clin N Am 1997; 27: 409-424. Faries P, Morrissey NJ, Teodorescu V, Gravereaux EC, Burks JA jr, Carroccio A, Kent KC, Hollier LH, Marin ML. Recent advances in peripheral angioplasty and stenting. Angiology 2002; 53: 617-626. Allen RC, Martin GH, Rees CR, Rivera FJ, Talkington CM, Garrett WV, Smith BL, Pearl GJ, Diamond NG, Lee SP, Thompson JE. Mesenteric angioplasty in the treatment of chronis intestinal ischemia. J Vasc Surg 1996; 24: 415-421.


Proefschriften

Thermische endometrium ablatie samenvatting van het proefschrift: 'Thermal endometrial ablation' dr. M.Y. Bongers, gynaecoloog

Beschouwing en samenvatting De afgelopen decennia is er veel veranderd in de mogelijkheden van behandeling van patiënten met hevig menstrueel bloedverlies. Tot twintig jaar geleden waren de opties van behandeling beperkt tot een medicamenteuze behandeling of een uterusextirpatie. Indien de medicamenteuze behandeling niet afdoende was, teveel bijwerkingen gaf of ongewenst was dan kon de patiënte niets anders geboden worden dan een uterusextirpatie. De ontwikkeling van endometrium ablatiemethoden heeft een veel minder belastende chirurgische ingreep geïntroduceerd. Een endometriumablatie bewerkstelligt een gecontroleerde beschadiging van de basaalmembraan van het endometrium, hetgeen resulteert in een onvermogen van het endometrium om maandelijks onder invloed van hormonale stimulatie aan te groeien. De endometriumablatie is een minimaal invasieve techniek. Theoretisch vormt endometriumablatie een alternatief voor de uterusextirpatie. De eerste generatie endometriumablatietechnieken kenmerkt zich echter door een leercurve. Dit leidde tot de ontwikkeling van een nieuwe generatie endometriumablatie methodes. De ballonablatie was de koploper van de tweede generatie endometriumablatietechnieken die ontwikkeld werd, waarbij ablatie wordt verkregen met een ballon gevuld met heet water (thermische ballon). De ontwikkeling van de endometriumablatie met behulp van bipolaire stroom volgde later. Beide technieken waren veel belovend vanwege de eenvoud, de veiligheid en het gemak waarmee de techniek is aan te leren. De effectiviteit van deze twee ablatietechnieken bleek nog onvoldoende onderzocht. In dit proefschrift worden de resultaten van onderzoek naar de ballonablatie en de bipolaire ablatie ter behandeling van hevige menstruaties weergegeven. Voorafgaand aan de behandeling van het doel van het proefschrift wordt in een overzicht gegeven van de gangbare behandeling van menorragisch bloedverlies. Een goede definitie voor hevige menstruaties is nodig om de behandeling te kunnen beoordelen. Menorragie wordt gedefinieerd als cyclisch hevig menstrueel bloedverlies (> 80 ml per keer) gedurende enkele opeenvolgende cycli. Hetgeen betekent dat intermenstrueel bloedverlies, metrorragisch bloedverlies en andere vormen van abnormaal bloedverlies niet tot deze definitie behoren. De Engelstalige literatuur maakt gebruik van de term dysfunctioneel uterien bloedverlies, deze term wordt in Nederland echter niet geMedisch Journaal, jaargang 32, no. 3

bruikt. Dysfunctioneel uterien bloedverlies is een onderdeel van de term menorragie en houdt in dat er sprake is van een hevige menstruatie zonder dat daar een oorzaak voor aan te wijzen is. Dit impliceert dat er geen anatomische intra-uteriene afwijkingen zijn. Het verdient aanbeveling om de term 'dysfunctioneel uterien bloedverlies' ook in ons land te gebruiken, in analogie aan de Engelstalige literatuur. Tot welke hoogte zijn patiënten bereid om een risico op het falen van endometrium ablatie te accepteren ten behoeve van een minder belastende ingreep ten op zichten van de uterusextirpatie. Om inzicht te krijgen in de voorkeur van patiënten voor de behandeling van dysfunctioneel uterien bloedverlies hebben wij een studie opgezet waarbij de voorkeur van de patiënt voor endometriumablatie en een levonorgestrelhoudend spiraal als alternatief voor een uterusextirpatie ter behandeling van dysfunctioneel uterien bloedverlies werd geïnventariseerd. Het merendeel van de patiënten met dysfunctioneel uterien bloedverlies, die gepland waren een endometriumablaties te ondergaan of een levonorgestrelhoudend spiraal te krijgen waren bereid het risico van 50% kans op falen van de behandeling te aanvaarden om een uterusextirpatie te voorkomen. Deze 50% succeskans van een non-invasieve ingreep lijkt een belangrijke waarde. Bij deze succeskans, zal het merendeel van de vrouwen in de ablatie en spiraal groep kiezen voor deze niet invasieve techniek boven de uterusextirpatie. Wat is de effectiviteit van de ballon ablatie als behandeling van dysfunctioneel uterien bloedverlies ten op zichten van de transcervicale endometriumresectie? Het onderzoek toont aan dat endometriumablatie met de ballon even effectief was als de endometriumresectie (TCRE). Chirurgische interventie, patiënten tevredenheid, aantal dagen van menstruatie, alsmede het percentage amenorroe waren niet significant verschillend in beide groepen. Concluderend is ballonendometriumablatie vergelijkbaar met TCRE als behandeling voor dysfunctioneel uterien bloedverlies, als het gaat om veiligheid, tevredenheid en re-interventie, ondanks een lager percentage amenorroe. Tijdens de fase II studies van de ballonablatie werd de verhittingstijd gevarieerd tussen 6 en 12 minuten. De duur van de verhitting bleek niet gecorreleerd te zijn aan de effectiviteit. Een behandeltijd van 8 mi137

nuten werd vergeleken met een behandeltijd van 16 minuten, er werden echter geen verschillen in tevredenheid en amenorroe gevonden. Welke prognostische factoren bij een ballonablatie bleken van betekenis voor het succespercentage. Bij een jonge vrouw, een lange menstruatie, een uterus in retroversie en een endometriumdikte van meer dan 4 mm is de kans op mislukken van de behandeling significant groter. Een uterus in retroversie is eveneens een prognostische ongunstige factor. Hoewel ook andere studies de uterus in retroflexie als een prognostisch ongunstige factor beschouwen, is de reden voor deze correlatie onduidelijk. Mogelijk bestaat er een temperatuurgradiënt in de ballon, waarbij een hogere temperatuur aan de anterior kant bereikt wordt. De posterior kant van de uterus wordt dan relatief minder verhit. Of dit verschil nog duidelijker is in een uterus die in retroversie ligt, omdat het verhittingselement van de ballon wat meer aan de anterior zijde van de uterus komt te liggen is een vraag die nog beantwoord moet worden. Wat is de waarde van de bipolaire endometriumablatie in vergelijking met de ballonablatie wat betreft amenorroe, tevredenheid, kwaliteit van leven en kosten. Wij verrichtten een geblindeerde RCT tussen deze twee ablatie technieken. De bipolaire radiofrequente weerstand gecontroleerde endometriumablatie (NovaSure® Novacept, Palo Alto, CA, USA) had een significant hoger percentage amenorroe en tevredenheid in vergelijking met de thermische ballon ablatie (ThermaChoice® Gynecare Johnson & Johnson, NJ, USA). Hoewel wij de ballonablatie volgens precies dezelfde procedure hebben verricht als in de eerdere studies, was het percentage amenorroe na de ballon behandeling in deze studie duidelijk lager dan het amenorroe percentage in de eerdere studies. De huidige studie was echter dubbel blind en gerandomiseerd in tegenstelling tot de eerdere prospectieve niet gerandomiseerde studies met de daaraan verbonden methodologische tekortkomingen waaronder de kans van overschatting. Kwaliteit van leven lijsten dragen bij aan de objectieve beoordeling van het succes van de therapeutische mogelijkheden ter behandeling van dysfunctioneel uterien bloedverlies. Wij onderzochten de verandering van kwaliteit van leven in onze vergelijkende studie van de bipolaire endometriumablatie en de

138

thermische ballon ablatie. Wij laten zien dat na beide ablatietechnieken de kwaliteit van leven significant verbeterde. Hoewel, de percentages amenorroe en tevredenheid significant beter waren in de bipolaire groep in vergelijking met de ballon groep, vonden wij 1 jaar na de ingreep geen verschil in kwaliteit van leven tussen de twee groepen. De kosten en de kosteneffectiviteitsanalyse van beide ablatiebehandelingen werden onderzocht. Wij concludeerden dat hoewel de directe kosten van de bipolaire ablatie hoger waren dan van de ballonablatie, na inclusie van de uterusextirpaties, de bipolaire ablatie goedkoper was in vergelijking met de ballonablatie. De kosten uitgedrukt per tevreden patiënt en per patiënt met een amenorroe waren lager in de bipolaire groep ten opzichte van de ballon groep. Toekomstig onderzoek Wij hebben een gerandomiseerd onderzoek verricht waarin de bipolaire endometrium ablatie werd vergeleken met de ballon-endometriumablatie. De followup van deze studie was slechts 1 jaar, hetgeen relatief kort is. Een lange termijn follow-up van onze studie is nodig om definitieve conclusies over de effectiviteit van de bipolaire behandeling en de thermische ballon behandeling te kunnen trekken. De studie naar de voorkeur van patiënten voor een bepaalde behandeling laat zien dat patiënten bereid waren een aanzienlijk deel van het succespercentage van de ingreep op te offeren ten behoeve van een sneller herstel na de ingreep. Het verdient aanbeveling om verder onderzoek naar de voorkeur voor een behandeling te verrichten op het moment dat de keuze voor een behandeling nog niet gemaakt is, maar nadat patiënte uitgebreide voorlichting heeft gehad. Endometrium ablatie heeft inmiddels een duidelijke plaats in de behandeling van dysfunctioneel uterien bloedverlies. De Mirena® is sinds enige tijd geregistreerd in Nederland, en biedt een goed alternatief in de behandeling van dysfunctioneel uterien bloedverlies. Dit betekent dat er behoefte is aan een gerandomiseerde studie waarin de Mirena® vergeleken wordt met endometrium-ablatietechnieken. Aanvullend zal een Nederlandse studie naar het gebruik van de verschillende behandelmogelijkheden van dysfunctioneel uterien bloedverlies inzicht geven in de dagelijkse gynaecologische praktijk.


journaal kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

Recommend Documents