journaal kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

medisch journaal

kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

Inhoudsopgave

Jaargang 34 · nummer 3 2005

Editorial 96

Veilig leren lezen M.J.K. de Kleine

Column 97

Visie op supervisie S.G. Oei

Klinische besprekingen

hoofdredacteur: M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog

98

Beslissingen rond het levenseinde van pasgeborenen M.J. van Ledden-Klok en M.J.K. de Kleine

101

Physical Activity Meter. Valide bij kinderen? J.M.A.J. Meewis, R. van Gent en G. Schep

Originele artikelen 105

Klinisch-chemische diagnostiek van een SubArachnoïdale Bloeding (SAB): een nieuw protocol met verbeterde specificiteit bij gelijkblijvende sensitiviteit J.J. Apperloo, F. van der Graaf, P.L.I. Dellemijn en H.L. Vader

113

Spoelen of niet spoelen? Resultaten van een gerandomiseerde studie naar het nut van preoperatief mechanisch laveren bij electieve open colonchirurgie P. Fa-Si-Oen, R.M.H. Roumen, J. Buitenweg, C.J.H. van der Velde, D. van Geldere, H. Putter, Ch. Verwaest, L.H.M. Verhoef, J.W.D. de Waard, D.J. Dingeman Swank, A. D’Hoore en F.A.A.M. Croiset van Uchelen

118

Chronische appendicitis? P.E.N. Hoek, E.A. Kouwenhoven, O.J. Repelaer van Driel en W.F.M. van Erp

120

Preventie van plotse hartdood in sport: de Lausanne aanbevelingen N. Liem en J. Hoogsteen

eindredacteur: dr. P.H.M. Kuijper, klinisch chemicus

redactie: J.D.J. Janssen, longarts prof.dr. S.G. Oei, gynaecoloog dr. O.J. Repelaer van Driel, chirurg dr. R.M.H. Roumen, chirurg dr. R.J.A.M. Verbunt, cardioloog dr. A.W.L. van den Wall Bake, internist

organisatie: mw. H.H.J.M. de Beer, secretaresse medische staf

redactie-adres: mw. H.H.J.M. de Beer secretariaat medische staf Máxima Medisch Centrum postbus 7777, 5500 MB Veldhoven telefoon 040 888 95 26 fax 040 888 95 29 e-mail: [email protected]

Beeldspraak 124

Een man met een forse zwelling op de handrug C.L. Broekhuysen en R.M.H. Roumen

Casuïstiek 125

Tertiaire hyperparathyroïdie als gevolg van terminale nierinsufficiëntie B.J. Keulers, M.G. Buimer, F.A.A.M. Croiset van Uchelen, P.P.G. Gerlag en H.L.M. Pasmans

129

Een Epstein Barr Virus-infectie; een dodelijke aandoening?! Een patiënt met hemofagocytair syndroom Y. Foolen, P.G.G. Gerlag, J.J. Keuning, P.H.M. Kuijper, L.H.M. Verhoef en R. Willemze

Proefschriften Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden overgenomen zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.

druk: Verhagen Grafische Media bv, Veldhoven e-mail: [email protected] internet: www.verhagen.nl

Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

132

Thiopurines bij inflammatoire darmziekten, nieuwe strategieën voor optimalisering van farmacotherapie L.J.J. Derijks

137

Prevention of short- and long-term complications in dialysis patients; The role of predilution on-line hemofiltration C.H. Beerenhout

139

Diagnostic procedures in breast cancer A.M. Bosch

95

Editorial

Veilig leren lezen De methode waarmee veel kinderen in Nederland leren lezen heet: veilig leren lezen. Heel gestructureerd wordt aan kinderen geleerd dat een woord bestaat uit klanken, dat die klanken door grafische tekens worden weergeven en dat je nieuwe woorden kunt maken en lezen door klanken opnieuw met elkaar te verbinden. Niet alleen klinkers hebben klanken, maar ook medeklinkers of combinaties van medeklinkers. Ze beginnen met structuurwoorden die bestaan uit afzonderlijke klanken zoals ‘mmm aaa nnn’ en ‘rrr oooo sss’. In een voor volwassenen onbegrijpelijk snel tempo worden deze klanken uitgebreid en ontstaat een schat aan woorden en begrippen. In het speciaal onderwijs wordt deze methode ook gebruikt, maar wordt de begeleiding uitgebreid. Leren lezen is dus het verbinden van klanken aan schrift. Lezen is het verbinden van klanken of schrift - want op een bepaald moment vallen klank en schrift samen - aan begrippen. Literatuur is het op een zodanige manier met elkaar verbinden van grafische tekens, klanken, begrippen en beelden dat ze met elkaar in harmonie zijn. Idealiter leert een kind nieuwe tekens, klanken en begrippen tegelijkertijd. Daarom is niet alleen leren lezen, maar zijn ook samen lezen en voorlezen belangrijk. Om dit te stimuleren organiseert de Stichting Lezen (www.lezen.nl) nationale voorleeskampioenschappen onder scholieren. In 2005 was Shady El Shafiy uit Haren (Gr.) de beste van de 70.000 deelnemende kinderen en werd zij Nederlands Voorleeskampioen 2005. Een groot deel van de jong volwassenen tussen 20 en 40 jaar leest niet of vrijwel niet. Informatie wordt opgedaan in beeldvorm via de televisie. Speciaal voor deze mensen komt de NRC met een ochtendeditie op tabloid formaat, in een ultieme poging hen toch nog aan het lezen te krijgen. Vanwaar nu deze inleiding. Wel, u begint zometeen vast te lezen met het gemakkelijk leesbare en hoogst actuele artikel van Liem en Hoogsteen over plotse hartdood van sporters of met het korte artikel van Van Ledden-Klok en de Kleine over beslissingen rond het levenseinde van pasgeborenen op onze eigen NICU. Deze onderwerpen roepen emotionele beelden op en lenen zich ook goed voor tv-uitzendingen. Maar Medisch Journaal bevat dit keer ook een aantal ‘stevige’ artikelen, goed geschreven en over belangrijke onderwerpen, een uitdaging om te lezen: Apperloo, van der Graaf, Dellemijn en Vader laten aan de hand van de diagnostiek van subarachnoidale bloeding zien dat de laboratoriumuitslag die u op uw bureau krijgt niet alleen maar afhankelijk is van wat uw patiënt mankeert, maar ook van principiële achtergronden, omstandigheden van de test en de a-priori kans op afwijkingen in de betreffende populatie. Ook de samenvatting van het stevige proefschrift van apotheker Derijks moet u lezen, omdat in de nabije toekomst de keuze van een farmacologische behandeling sterk afhankelijk gaat worden van de genetische make-up van uw patiënt. Beschouw de tijd die u in beide artikelen steekt als investering voor de toekomst. Het artikel van Fa-Si-Oen et al. is de laatste uit de serie van zijn proefschrift over preoperatieve darmlavage. De lezers van de vorige artikelen zullen ook dit laatste niet willen missen. Zijn uiteindelijke conclusie is duidelijk: darmlavage doen we omdat we het gewend zijn, niet omdat het nut heeft. Ook Hoek, Kouwenhoven, Repelaer van Driel en van Erp maken korte metten met het verleden: een appendectomie kan ook effect hebben als je het niet echt verwacht. Casuïstiek laat, met de bescheidenheid van de kleinst mogelijk serie, een glimp van de waarheid zien, terwijl de grote gerandomiseerde blinde trials op zijn best een benadering van de werkelijkheid geven. In de casuïstiek van Keulers, Buimer, Croiset van Uchelen, Gerlag en Pasmans over tertiaire hyperparathyroïdie als gevolg van terminale nierinsufficiëntie en van Foolen, Gerlag, Keuning, Kuijper, Verhoef en Willemze over het hemofagocytair syndroom bij een EBV-infectie is het al niet anders. Al jaren langer dan de NRC heeft Medisch Journaal zijn eigen tabloid: beeldspraak, zowel voor lezers als beelddenkers. Broekhuijsen en Roumen tonen een man met een forse zwelling op de handrug. Beerenhout heeft weinig beelden nodig om ‘glashelder’ te zeggen wat de belangrijkste bevindingen zijn op het gebied van de dialyse die zijn verwoord in zijn proefschrift. In haar proefschrift beschrijft Bosch juist het belang van (echografische en microscopische) beelden bij de diagnostiek van mammacarcinoom. De klinische les van Meewis, van Gent en Schep tenslotte, over lopend onderzoek in Máxima Medisch Centrum naar de meting van activiteit bij kinderen, leert ons dat het spelen van kinderen een activiteit is die zich moeilijk in een tweedimensioneel vlak laat vangen. Dat wist u natuurlijk wel, maar het stelde de onderzoekers voor bijzondere problemen. Leren lezen, leren spelen, leren leven, achteraf is het een prachtige tijd. Martin de Kleine


96

Column

Visie op supervisie Eén van de lastigste dingen die je moet leren na afronding van de specialistenopleiding is het geven van supervisie aan arts-assistenten. Tijdens de opleiding is het al moeilijk genoeg om alle kneepjes van het vak onder de knie te krijgen. Daarna blijkt het nog moeilijker te zijn om die kneepjes over te brengen op jonge leergierige collega’s. Terwijl het zweet op je voorhoofd staat moet je lijdzaam toezien hoe die risicovolle ingreep door een pasbeginnende dokter wordt gedaan. De neiging bestaat al snel om het heft letterlijk in eigen hand te nemen. Er is altijd wel een plausibele reden te verzinnen om de operatie over te nemen. Wijs de jonge dokter op zijn of haar ernstige tekortkomingen in de voorbereiding, de onhandige manier waarop zij haar scalpel hanteert of op zijn gebrekkige anatomische kennis en het is voor iedereen logisch dat de operatie door u wordt overgenomen. Ook het OK-personeel zal u dankbaar zijn, want de ingreep is sneller klaar. Of de patiënten u dankbaar moeten zijn is echter de vraag. Opleiden is supervisie geven. Maar wat is er eigenlijk bekend over supervisie geven in de medische wereld? Wat is het doel van supervisie? Hoe kan worden vastgesteld of supervisie nuttig is en is dit ooit onderzocht? Zijn er theoretische of empirische modellen voor supervisie ontwikkeld, welke kwaliteiten en vaardigheden dienen opleiders hiervoor te hebben en hoe moeten zij deze aanleren? Op deze vragen hebben Kilminster en Jolly antwoorden proberen te vinden in de wetenschappelijke literatuur. Supervisie kan gedefinieerd worden als het bewaken, begeleiden en terugkoppelen van persoonlijke, professionele en educatieve zaken die betrekking hebben op de zorg die door dokters wordt gegeven aan patiënten. De meeste theoretische modellen over supervisie komen uit de psychosociale vakgebieden. In deze modellen wordt de nadruk gelegd op de noodzaak dat de supervisie goed aansluit op het ervarings- en trainingsniveau van de leerling. Reflectie door de leerling op het eigen handelen neemt hierbij een centrale plaats in, hoewel daarbij de kanttekening moet worden gemaakt dat een beginnende leerling meer baat heeft bij richting krijgen dan bij reflectie. Het uiteindelijke doel van supervisie is het verbeteren van de zorg voor de patiënt. McKee en Black hebben bewezen dat slechte supervisie in de heelkunde, anesthesie, spoedeisende hulp en verloskunde geassocieerd is met meer sterfgevallen. In vijf Harvard Teaching Hospitals is de invloed van supervisie op de kwaliteit van zorg onderzocht door onder andere de patiënttevredenheid te meten. Uit dit gerandomiseerde onderzoek bleek dat de voordelen van supervisie evident zijn, ongeacht het ervaringsniveau van de arts-assistent of het spoedeisende karakter van de casus. In ander onderzoek is vastgesteld dat arts-assistenten die direct worden geobserveerd tijdens klinische werkzaamheden nieuwe vaardigheden sneller verwerven dan assistenten die niet direct worden geobserveerd. Een effectieve supervisor dient naast vakkundig en didactisch, vooral begripvol, ondersteunend en respectvol te zijn. De ideale supervisor geeft de arts-assistent verantwoordelijkheid over de zorg voor de patiënt, gelegenheid om medische handelingen uit te voeren en directe terugkoppeling op het functioneren. Goede supervisiemomenten worden gevonden tijdens het begeleiden van klinisch werk, het gezamenlijk oplossen van problemen en het koppelen van theorie aan praktijk. Hoe goed de momenten echter ook worden gekozen, de kwaliteit van de relatie tussen supervisor en assistent blijkt de belangrijkste factor te zijn voor effectieve supervisie. Hoewel nog niet op alle vragen over supervisie in de medische praktijk in de literatuur een antwoord gevonden kan worden, moge uit bovenstaande duidelijk worden dat goede supervisie een centrale plaats dient in te nemen bij de opleiding van medische professionals. Dus, hoe verleidelijk het soms ook kan zijn om het mes zelf ter hand te nemen, het is beter om de jonge arts niet te snel zijn scalpel te ontfutselen. Het is beter voor de kwaliteit van de opleiding èn de patiëntenzorg om de jonge collega goed en geduldig te superviseren. Tijd mag daarbij geen probleem zijn. Er is aangetoond dat er met goede supervisie minder overbodige onderzoeken worden gedaan, waardoor tijd kan worden terugverdiend. Maar bovenal moet het duidelijk zijn dat er in een topklinisch opleidingsziekenhuis altijd voldoende tijd moet zijn voor supervisie. Dus laat die zweetdruppeltjes maar even op het voorhoofd parelen. Uiteindelijk maken we allemaal juweeltjes van die jonge dokters.

Guid Oei, medisch manager Leerhuis


97

Klinische besprekingen

Beslissingen rond het levenseinde van pasgeborenen M.J. van Ledden-Klok, aios kindergeneeskunde en dr. M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog

Inleiding Er is recent veel aandacht geweest in vakliteratuur en media voor levensbeëindiging bij pasgeborenen, door publicatie van Groningse kinderartsen over het Groningse protocol en door hun openheid over pasgeborenen bij wie levensbeëindigend handelen werd toegepast1,2,3. Ook in politieke en juridische kringen is voor dit onderwerp (hernieuwde) belangstelling. Er worden in Nederland ongeveer 200.000 kinderen per jaar geboren, 1000 kinderen overlijden in het eerste levensjaar. In veel gevallen gaat hier een zogenaamde ‘end of life-beslissing’ aan vooraf. Er zijn verschillende soorten beslissingen mogelijk. Soms is het onderscheid maar moeilijk te maken en spelen verschillende type beslissingen bij dezelfde patiënt een rol. Een bruikbare classificatie maakt onderscheid tussen kinderen die overlijden ondanks maximale therapie (categorie 1), kinderen bij wie de behandeling wordt gestaakt omdat ze op termijn zullen overlijden (categorie 2), kinderen met een beperkte levensverwachting bij wie verlichting van het lijden prevaleert boven verlenging van het leven (categorie 3) en kinderen die zo uitzichtloos lijden dat beëindiging van het leven de enige manier is om het lijden te beëindigen (categorie 4) (tabel 1)1,4. De in tabel 1 genoemde categorieën kunnen worden bekeken vanuit medisch en juridisch oogpunt. Medisch gezien gaat het over medisch kansloos handelen tegenover medisch zinloos handelen. Medisch kansloos is daarbij gedefinieerd als het naar medisch inzicht geen kans hebben te overleven, met overlijden op korte of langere termijn tot gevolg5. Medisch zinloos handelen is lastiger te definiëren. Er zijn hiervoor in de diverse rapporten verschillende criteria opgesteld, die alle een subjectief karakter hebben. Zo omschrijft Leenen het begrip medisch zinloos in het Handboek Gezondheidsrecht als handelen dat niet bijdraagt aan het oplossen van het medisch probleem, waarbij de te gebruiken middelen niet in redelijke verhouding staan tot het doel en een bepaald minimumniveau niet meer kan worden bereikt6. Vanuit juridisch oogpunt moet er een onderscheid gemaakt worden tussen natuurlijke en niet-natuurlijke dood. Er is duidelijk een grijs gebied aanwezig bij de beslissingen die vallen in categorie 3 (tabel 1). Sinds 2002 is de huidige euthanasiewet van kracht. Levensbeëindiging bij pasgeborenen valt daar niet onder en wordt juridisch beschouwd als moord met voorbedachte rade. De huidige praktijk is dat in geval van melding van niet-natuurlijke dood de arts de zaak aan de gemeentelijke lijkschouwer meldt, die vervol98

gens de zaak ter beoordeling aanbiedt aan de Officier van Justitie. Deze beslist of er wordt vervolgd. De praktijk van de afgelopen jaren is dat al deze zaken worden geseponeerd. Er is al decennialang aandacht voor het probleem. Zo bracht de Gezondheidsraad in 1975 het advies ‘Euthanasie bij pasgeborenen’ uit. In 1992 verscheen het rapport ‘Doen en Laten in de neonatologie’ in opdracht van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde7. In 1997 werd het rapport ‘Toetsing als spiegel van de medische praktijk’ geschreven in opdracht van het ministerie van VWS5. Vanuit diverse kanten is een dringende aanbeveling gekomen om een multidisciplinaire toetsingscommissie in te stellen, waarbij melding uit het directe circuit van het strafrecht wordt gehaald. Tot op heden is deze commissie er echter nog niet gekomen. Recent is het eerder genoemde Groningse protocol in het nieuws gekomen, een protocol opgesteld door het Academisch Ziekenhuis in Groningen1. Dit protocol vertoont grote overeenkomsten met de zorgvuldigheidseisen die ook in het rapport ‘Toetsing als spiegel’ zijn beschreven. Dit protocol heeft geleid tot hernieuwde aandacht voor het probleem. Ook de buitenlandse media hebben hier – niet altijd op subtiele wijze – aandacht aan besteed. Zowel in 1995 als in 2001 zijn de Nederlandse cijfers over ‘end of life-beslissingen’ bij kinderen in het eerste levensjaar in The Lancet gepubliceerd8,9. Daaruit kwam beide keren naar voren dat er een dergelijke beslissing was genomen bij ruim 60% van de overleden pasgeborenen. Toediening van medicijnen om discomfort te verlichten, met levensverkorting als geaccepteerde bijwerking, bij kinderen zonder intensive care behandeling (categorie 3) was bij 3% het geval. Actieve levensbeëindiging (categorie 4) was bij 1% van de kinderen toegepast. Tabel 1. Classificatie van beslissingen rond het levenseinde, ontleend aan het Groningse protocol2 en Provoost V categorie 1 Overlijden op korte termijn zeker ondanks maximale therapie (geen ‘end of life-beslissing’) 2 Beslissing tot staken intensive care behandeling gezien sombere prognose op korte dan wel lange termijn met of zonder palliatieve sedatie 3 Toediening van medicatie bij kinderen zonder op dat moment intensive care behandeling ter verlichting van discomfort, waarbij bijwerking van levensverkorting geaccepteerd wordt 4 Beslissing tot actief levensbeëindigend handelen. Patiënt blijft ook zonder intensieve behandeling in leven maar er is sprake van ernstig en uitzichtloos lijden


Wij vroegen ons af op welke wijze de beslissingen rond het levenseinde op de Neonatale Intensive Care Unit (NICU) in Veldhoven tot stand zijn gekomen. Daarvoor is retrospectief gekeken naar alle kinderen die in de periode 1997-2003 zijn overleden op de NICU. Methode Tussen 1997 en 2003 zijn van de op de NICU opgenomen kinderen 163 overleden (zo’n 10% van het totaal aantal opgenomen kinderen, in overeenstemming met de landelijke mortaliteitscijfers). 121 Kinderen overleden tijdens de NICU-opname, 42 kinderen in een latere fase elders. Niet meegerekend zijn daarbij de kinderen die op de verloskamer overleden zijn zonder NICU-opname. Via statusonderzoek zijn gegevens over de periode rond het overlijden verzameld. Daarbij is gekeken naar geslacht, leeftijd bij overlijden, zwangerschapstermijn, geboortegewicht, onderliggende aandoeningen, palliatieve medicatie die is gebruikt, dosering van deze medicatie, co-medicatie ten tijde van overlijden, tijd die verliep tussen het nemen van de beslissing en het overlijden van het kind. Op basis van de eerder genoemde classificatie van beslissingen rond het levenseinde (tabel 1) werden de gemaakte beslissingen ingedeeld.

Karakteristieken Het merendeel van de overleden kinderen waren jongetjes; het is inderdaad bekend dat deze meer kans op overlijden hebben dan pasgeboren meisjes (figuur 1). Er waren twee pieken in zwangerschapstermijn in relatie tot het overlijden: immaturen en à terme pasgeborenen, overeenkomend met de bifasische verdeling van de populatie die op een NICU wordt opgenomen (figuur 2). De meeste kinderen overleden in de eerste levensweek (figuur 3). Resultaten Bij 20% van de kinderen die overleden werd geen ‘end of life’ beslissing genomen, d.w.z. dat zij tot het einde toe volledig werden behandeld. Bij 77% van de kinderen die overleden werd de beslissing tot staken van de intensieve behandeling genomen op basis van de sombere toekomstverwachting op korte en lange termijn (categorie 2 beslissing). Hierbij was dus sprake van een medisch kansloze situatie (figuur 4). Slechts bij 3% van de kinderen werd zoveel medicatie gegeven om het discomfort te bestrijden dat met de mogelijkheid van levensverkorting ernstig rekening moest worden gehouden (categorie 3 beslissing). Actieve levensbeëindiging werd niet toegepast.

Figuur 1. Populatie (n=121) ingedeeld naar geslacht.

Figuur 2. Populatie (n=121) ingedeeld naar zwangerschapsduur in weken.

Figuur 3. Populatie (n=121) ingedeeld naar leeftijd bij overlijden.

Figuur 4. Populatie (n=121) ingedeeld naar categorie beslissing rondom levenseinde (vlgs. Provoost et al.).


99

tiënten op de IC afhankelijk zijn van levensverlengende behandeling. Als die wordt gestaakt overlijdt de patiënt. Palliatie is nodig om dat overlijden te laten gebeuren zonder onnodig lijden. Uit de literatuur blijkt dat actieve levensbeëindiging vooral buiten de IC en vooral in een latere levensfase voor komt. De door Verhagen et al. beschreven 22 gevallen van actieve levensbeëindiging in Nederland betreffen bijvoorbeeld allemaal patiënten met zeer ernstige spina bifida2. Het Groninger protocol heeft benadrukt dat ook in deze gevallen openheid gewenst is. Figuur 5. Palliatie toegediend bij de patiënten die overleden op de NICU van MMC in de jaren 1997 – 2003 (n=121)

Aan 61% van de patiënten werden opiaten en/of benzodiazepinen toegediend. In drie gevallen werd in de terminale fase een spierverslapper gegeven aan een kind dat langdurig aan het gaspen was (figuur 5). De dosering van de palliatieve medicatie was bij 38% van de patiënten onvoldoende gedocumenteerd. Bespreking Ook op onze afdeling gaat aan het levenseinde meestal een medische beslissing vooraf. De verhouding van de diverse beslissingen wijkt iets af van wat in de Nederlandse IC’s gebruikelijk is; Categorie 3 beslissingen komen wat minder voor en categorie 4 beslissingen komen helemaal niet voor. Het onvoldoende gedocumenteerd zijn van de palliatieve medicatie zou erop kunnen wijzen dat ook de neonatologen van Máxima Medisch Centrum vinden dat ze in het grijze overgangsgebied tussen categorie 2 en 3 werken. Over de positie van het gebruik van spierverslappers is in Nederland geen duidelijkheid. Sommigen beschouwen dit als inherent aan een goede stervensbegeleiding, anderen als een vorm van actieve levensbeëindiging. Wij hebben dit ingedeeld als een categorie 3 beslissing. Het lage aantal categorie 3 en 4 beslissingen op IC’s als de onze, is een afspiegeling van het feit dat pa-

100

Conclusie Aan het overlijden van een pasgeborene gaat meestal een medische beslissing vooraf. Op een NICU is dat vrijwel altijd het staken van de behandeling, gevolgd door een adequate palliatie. Zowel uit de literatuur als uit ons onderzoek blijkt dat actieve levensbeëindiging vaker buiten dan binnen een NICU voor komt. Uit het gebruik van palliatieve medicijnen en de onvoldoende documentatie blijkt dat het grijze gebied groter is dan nodig en wenselijk. Literatuur 1.

Protocol actieve levensbeëindiging bij pasgeborenen met een ernstige aandoening (het Groningse protocol). 2. Verhagen AAE, Sol JJ et al. Actieve levensbeëindiging bij pasgeborenen in Nederland; analyse van alle 22 meldingen uit 1997‘04. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149:183-188. 3. Verhagen AAE, Sauer PJJ.The Groningen Protocol – euthanasia in severely ill newborns. N Engl J Med 2005; 352: 959-962. 4. Provoost V, Deliens L et al. A classification of end-of-life decisions in neonates and infants, Acta Paediatr 2004;93: 301-305. 5. Rapport Toetsing als Spiegel van de medische praktijk. Ministerie van VWS. Rijswijk, 1997. 6. Leenen HJJ. Handboek gezondheidsrecht. Houten: Bohn Stafleu van Loghem, 2004. 7. Rapport ‘Doen en Laten’. NVK, Utrecht, 1992. 8. Van der Heide A, Van der Maas PJ et al. Medical end-of-life decisions made for neonates and infants in the Netherlands. Lancet 1997; 350: 251-255. 9. Vrakking AM, Van der Heide A et al. Medical end-of-life decisions made for neonates and infants in the Netherlands, 19952001. Lancet 2005; 365 (9467): 1329-1331. 10. Fetter WPF, Van Leeuwen E. Levensbeëindigend handelen in de neonatologie. Tijdschr Kindergeneeskd 2003; 71: 168-169.


Physical Activity Meter. Valide bij kinderen? J.M.A.J. Meewis, bewegingswetenschapper en fysiotherapeut, dr. G. Schep, sportarts en R. van Gent, kinderarts

Samenvatting De Physical Activity Meter (PAM) meet de versnelling die tot stand komt door lichaamsbeweging in één vlak en kan hierdoor voor een bepaalde tijdseenheid aangeven hoeveel een persoon bewogen heeft. Het doel van dit onderzoek is beoordelen of de PAM een valide meetinstrument is om het energieverbruik bij kinderen mee vast te stellen. Dit werd gedaan door middel van een laboratorium- en een veldtest. Daarnaast werd de interinstrument betrouwbaarheid vastgesteld. Zeventien kinderen (tussen de zeven en tien jaar, met een gemiddelde leeftijd van 8,9 en een standaarddeviatie van 0,9 jaar) namen deel aan dit onderzoek. Dat hield in dat ze een loop-, een fietsen een circuittest aflegden, hierbij droegen ze één PAM rechts en één PAM links aan de broekrand. Bovendien droegen ze gedurende de testen een mobiel ergospirometrie apparaat, dat de zuurstofopname meet. Door middel van de resultaten die afkomstig waren van beide apparaten konden de validiteit en de interinstrument betrouwbaarheid worden beoordeeld. De correlaties tussen de PAM waarde en de zuurstofopname varieerden van r = 0,107 tot r = 0,739 voor de looptest, van r = 0,002 tot r = 0,558 voor de fietstest en van r = 0,009 tot r = 0,720 voor de veldtest. De interinstrument betrouwbaarheid voor de looptest, de fietstest en de veldtest varieerden van 0,800 tot 0,972, van 0,303 tot 0,377 en van 0,963 tot 0,673. Geconcludeerd kan worden dat de PAM een lage tot gemiddelde validiteit en een hoge interinstrument betrouwbaarheid heeft, als voorspeller van het energieverbruik tijdens verschillende loop- en fietssnelheden en tijdens typische kinderactiviteiten. Ondanks deze uitkomst kan de PAM waardevol zijn als beoordelaar van de hoeveelheid en intensiteit van bewegen op een dag.

dat, lichamelijke inactiviteit zich tijdens de kindertijd continueert gedurende de rest van het leven, een rol in het beantwoorden van de vraag waarom voldoende beweging voor kinderen van belang is. Om bovengenoemde redenen is het belangrijk onderzoek te doen naar de bewegingsactiviteiten in het dagelijkse leven van kinderen. De mogelijkheden hiervoor zijn echter beperkt omdat de meetinstrumenten die kunnen worden gebruikt niet altijd valide en betrouwbaar zijn. Bovendien zijn de bewegingspatronen en de bewegingsvormen van kinderen variabel en onvoorspelbaar, waardoor er andere eisen aan het meetinstrument worden gesteld dan bij volwassenen. Wanneer er een meetinstrument zou zijn, dat objectief kan vaststellen hoeveel een kind gedurende een bepaalde tijdseenheid beweegt, kunnen veel wetenschappelijke vragen worden opgelost. Hoewel ieder meetinstrument voor- en nadelen heeft, zijn er een aantal die de bewegingsactiviteit van een kind kunnen weergeven. Eén van de meetinstrumenten die kan meten hoeveel een kind beweegt, is de accelerometer. Tijdens een aantal studies is getracht dit meetinstrument te valideren in laboratoriumsituaties. Een nadeel hiervan is dat de metingen veelal op een loopband of fietsergometer worden uitgevoerd. Hoewel lopen en fietsen veel in het dagelijkse bewegingspatroon van kinderen voorkomen, zijn er ook veel spelactiviteiten met rotaties en sprongen, die dan niet geregistreerd worden. Het meetinstrument zou dus ook getest moeten worden in situaties waarin het dagelijkse leven wordt nagebootst. Het doel van dit onderzoek was het valideren van een bewegingsmeter, de Physical Activity Meter, bij kinderen in de leeftijd van zeven tot en met tien jaar (figuur 1). De metingen werden gedaan in laboratoriumomstandigheden (fietsergometer en een loopband) én in een spelsituatie. De resultaten werden

Inleiding Onze moderne levensstijl heeft gezorgd voor een geleidelijke verandering van het activiteitenpatroon in Nederland. Slechts 20% van de kinderen in de leeftijd van 8-12 jaar beweegt voldoende. Om deze cijfers positief te beïnvloeden zijn de laatste jaren verschillende campagnes gestart met het doel kinderen te stimuleren tot meer bewegen. Regelmatig lichamelijke activiteit is belangrijk voor de gezondheid en de ontwikkeling van kinderen. Inactiviteit is zelfs een risicofactor voor het ontstaan van verschillende aandoeningen en ziektes, zoals harten vaatziekten, diabetes mellitus type 2, osteoporose en depressiviteit. Bovendien brengt onvoldoende bewegen verschillende risicofactoren met zich mee zoals overgewicht, hoge bloeddruk en glucose-intolerantie. Als laatste speelt het feit

Figuur 1. Physical Activity Meter (PAM) bewegingsmeter.


101

vergeleken met de metingen van een mobiel ergospirometrie apparaat, de gouden standaard voor het meten van het energieverbruik. Tijdens het onderzoek werd ook gekeken of de PAM het energieverbruik bij kinderen nauwkeurig meet. De hoofdvraagstelling van dit onderzoek luidde: Is de PAM-bewegingsmeter een valide meetinstrument om het energieverbruik bij kinderen in de leeftijd van zeven tot en met tien jaar te meten? Een subvraagstelling van het onderzoek was: Hoe groot is de interinstrument betrouwbaarheid van de PAM bewegingsmeter?

deel van het circuit. Als alle 5 de onderdelen waren afgelegd volgde er een herstelcircuit gedurende 5 minuten. Het herstelcircuit was minder explosief en bestond uit huppelen, lopen, door hoepels lopen en over een verhoging springen. Na die 5 minuten begon de proefpersoon weer bij het eerste onderdeel. In totaal werd het circuit drie keer afgelegd. De circuitvorm benadert de dagelijkse spelsituatie van kinderen. De betrouwbaarheid van de PAM bewegingsmeter werd bepaald door de proefpersonen één PAM meter links en één PAM meter rechts te laten dragen en de resultaten met elkaar te vergelijken.

Patiënten, apparatuur en methode Het onderzoek is gestart in Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven. De onderzoekspopulatie bestond uit gezonde kinderen in de leeftijd van 7 tot en met 10 jaar. De proefpersonen werden in eerste instantie benaderd via atletiekvereniging G.V.A.C. in Veldhoven. Aangezien de respons erg laag was, is in tweede instantie gekozen om kinderen van collega’s in Máxima Medisch Centrum te benaderen. Uiteindelijk participeerden er 8 mannelijke en 9 vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek. De gemiddelde leeftijd was 8,9 jaar (s.d. 1,0) (tabel 1). De mate van activiteit werd gemeten met de Physical Activity Meter (PAM) type AM101, dit is een kleine (58x43x12 mm), lichtgewicht (28 gram) uniaxiale accelerometer. Gegevens werden uitgelezen met de Palm m515, dit is een handcomputer, die gedurende het onderzoek door middel van een verbindingskabel aan de PAM gekoppeld was. Via de Palm werden de gegevens van de PAM na afloop van het onderzoek getransporteerd naar de computer. Ademhalingsgasanalyse werd gedaan met behulp van de Oxycon Mobile, een mobiel ergospirometrie apparaat. Tijdens het testen vond er een continue respiratoire gasanalyse plaats. Het testen vond op twee tijdstippen plaats. De eerste keer werd een looptest en een fietstest gedaan. De looptest hield in dat de proefpersoon 5 minuten liep met een snelheid van 3,5 kilometer per uur (km/u). De VO2 in de laatste minuut gold (bij alle loopsnelheden) als energieverbruik in steady state. In het tweede blok van 5 minuten werd gelopen met een snelheid van 5,1 km/u. In het laatste blok werd gelopen met een snelheid van 7,5 km/u. Na deze 15 minuten had de proefpersoon ongeveer 45 minuten pauze. Vervolgens vond de fietstest plaats; gedurende 5 minuten werd gefietst met een inspanning van 15 watt/minuut. De trapfrequentie lag rond de 60/minuut. De VO2 in de laatste minuut gold als het energieverbruik in steady state. Hierna werd elke minuut het wattage opgehoogd met 15 watt totdat 75% van de maximale hartfrequentie was bereikt. De maximale hartfrequentie bedraagt 208 - 0,7 (leeftijd). Daarna werd nog 5 minuten met deze hartfrequentie gefietst. De VO2 in de laatste minuut gold als het energieverbruik in steady state. De tweede keer werd een circuitvorm afgelegd. Er waren 5 verschillende onderdelen (hinkelen, springen/ rennen/roteren, springen/rennen, rennen/bukken en rennen/koppen) in het circuit, die elk 30 seconden duurden. Na ieder onderdeel volgde een pauze van 90 seconden, er werd dan gelopen. Na die 90 seconden ging de proefpersoon verder met het volgende onder-

Analyse Pearson correlatiecoëfficiënten werden berekend om de relatie te bepalen tussen de zuurstofopname uit de ergospirometrie en de PAM waarde. Spearman’s rho correlatie coëfficiënten werden berekend om het verband te bepalen tussen de rangorde in zuurstofopname en de rangopname in PAM waarde, met andere woorden, de proefpersoon met de hoogste zuurstofopname heeft ook de hoogste PAM score. De correlaties worden als significant beschouwd indien de pwaarde kleiner is dan 0,05. Om de interinstrument betrouwbaarheid te beoordelen is Cronbach’s alpha berekend. De statische analyses worden uitgevoerd met behulp van SPSS (versie 11,5).

102

Resultaten De testprocedure was goed uitvoerbaar voor alle kinderen, er waren twee uitvallers wegens logistieke Tabel 1. Gegevens proefpersonen, gemiddelde (SD)

Leeftijd Gewicht Lengte

Jongens (n = 8)

Meisjes ( n = 9)

Totaal (n = 17)

8,6 (1,060) 33,5 (6,524) 140,9 (8,271)

91 (0.927) 31,8 (7,084) 142 (9,759)

8,9 (0,992) 32,6 (6,671) 141,5 (8,825)

Tabel 2. Resultaten van de looptest Lopen

Gemiddelde O2counts opname

Pearson Spearman’s Cronbach’s r rho alpha

PAM A 3,5 km/u PAM B 3,5 km/u

21,220

652

0,359

0,356

28,048

652

0,184

0,185


39,880

806

0,107

0,134

54,336

806

0,236

0,301


79,799

1122

0,500

0,484

94,750

1122

0,553*

0,457

PAM A hele test PAM B hele test

46,220

854

0,738**

0,739**

58,233

854

0,730**

0,708**

0,810

0,800

0,917

0,972

* p<0,05 ** p<0,01 PAM A is de PAM meter aan de linkerheup. PAM B is de PAM meter aan de rechter heup. Het aantal counts is een directe maat voor de aktiviteit. O2 opname in ml per minuut. Pearson en Spearman’s rho: correlatie tussen O2 opname en PAM. Cronbach’s alpha: correlatie tussen PAM A en B. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

problemen. Zoals verwacht werden de geringste activiteit en de laagste zuurstofopname gemeten bij lopen met een snelheid van 3,5 km/uur (tabel 2) en fietsen met een belasting van 15 watt (tabel 3). Met behulp van het gemiddelde en de standaarddeviatie van de PAM-waarde enerzijds en het gemiddelde en de standaarddeviatie van de zuurstofopname anderzijds zijn voor ieder onderdeel van elke test correlaties (Pearson product moment en Spearman’s rho) berekend. In tabel 2, 3 en 4 staan de resultaten van de loop-, fietstest en het circuit. De correlaties van de afzondelijke oefeningen van het circuit staan in dit artikel niet vermeld. Discussie In tegenstelling tot eerder uitgevoerde studies zijn de gevonden correlaties laag tot gemiddeld in dit onderzoek. Er zijn een aantal factoren die hierbij een rol hebben gespeeld, deze zullen hier besproken worden. In de studie van Sprenger et al. werd de PAM bij volwassenen in totaliteit als valide beoordeeld. Er werd gedurende dat onderzoek alleen het lopen getest en beoordeeld, voor volwassenen één van de meest voorkomende lichaamsactiviteiten. Kinderen hebben echter een ander bewegingspatroon dan volwassenen, zij kunnen niet met elkaar vergeleken worden. Het is dus noodzakelijk onderzoek te doen naar activiteiten, die typisch zijn voor kinderen in de vorm van een veldstudie. Volgens Eston et al. en volgens Sirard et al. ontlokken laboratoriumstudies hogere correlatiecoëfficiënten dan veldstudies. Bovendien geldt dit ook voor studies waarin volwassenen worden getest. Dit zijn echter heel algemene factoren, die weliswaar een rol zullen hebben gespeeld maar niet de doorslag zullen hebben gegeven in het eindoordeel. Hieronder zullen voor ieder testonderdeel, aan de hand van gevonden resultaten van dit onderzoek, de verschillen en overeenkomsten met andere studies bediscussieerd worden. Bij het lopen met een snelheid van 3,5 km/u én 5,1 km/u is de correlatie van de PAM-waarde met de zuurstofopname laag tot gemiddeld. Bij het lopen met een snelheid van 7,5 km/u is de correlatie tussen de PAM-waarde met de zuurstofopname gemiddeld tot hoog en er is een trend tot significantie/significantie. Uit verschillende vergelijkbare onderzoeken blijkt dat de correlatie tussen accelerometer en zuurstofopname hoger wordt naarmate de intensiteit hoger wordt, echter ook de lagere snelheden correleren gemiddeld tot goed met de zuurstofopname in deze onderzoeken. In dit onderzoek zijn de lage correlaties waarschijnlijk voor een deel te wijten aan de kleine populatie. In overeenstemming met andere onderzoeken zijn de gevonden correlaties, tussen alle fietstesten en de zuurstofopname, allen erg laag tot gemiddeld te noemen. Deze lage correlaties kunnen verklaard worden doordat een accelerometer de verticale versnelling/ vertraging meet. De verticale versnelling is bij fietsen niet groot doordat het bovenlichaam relatief stil is en de benen het werk doen. De PAM wordt bevestigd aan de broekrand, hierdoor is de gemeten versnelling niet in verhouding met de werkelijke toename in energieverbruik. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

In geen van de eerder gedane studies zijn vergelijkbare activiteiten gedaan zoals de oefeningen gedurende het circuit. In de studie van Eston et al. worden wel ongereguleerde spelactiviteiten zoals tikkertje, tekenen en huppelen/springen gemeten. Er wordt een hoge correlatie gemeten. In de studie van Eisenmann et al. zijn activiteiten (bowlen, basketballen), die door iets oudere kinderen worden uitgevoerd, gemeten. Ook hier worden hoge correlaties berekend. Een factor die ook hier invloed kan hebben gehad op de lage correlaties is de kleine populatie. De populatie op zich is al klein, maar gedurende het circuit programma was er ook uitval. Naarmate het circuit langer duurde hoe groter de uitval. Bij oefening 15 is er bijvoorbeeld maar van 10 proefpersonen de zuurstofopname bekend. Deze uitval kan ontstaan door het niet goed functioneren van zowel de PAM als de mobiele ergospirometer. Als dit zich bij de PAM voordeed, had dat vooral te maken met de beperkte capaciteit van de accu van de Palm handcomputer. De mobiele ergospirometer, die als gouden standaard wordt beschouwd en waarvan dus verwacht wordt Tabel 3. Resultaten fietstest Fietsen



PAM A 15 Watt PAM B 15 Watt

24,467

623

0,031

0,138

21,383

623

0,558*

0,178

PAM A 75% hf PAM B 75% hf

29,928

1023

0,408

0,235

25,142

1023

0,086

0,002

PAM A hele test PAM B hele test

27,213

823

0,258

0,218

23,263

823

0,058

0,167

0,303

0,377

0,351

* p<0,05 Voor indices zie legenda tabel 2. HF = maximaal bereikbare hartfrequentie. Tabel 4. Resultaten circuit Circuit



PAM A serie 1 PAM B serie 1

44,033

836

0,391

0,330

46,816

836

0,584*

0,503*


46,208

904

0,075

0,077

48,915

904

0,335

0,357


48,496

930

0,083

0,212

50,824

930

0,037

0,017

PAM A hele circuit PAM B hele circuit

45,923

833

0,173

0,182

48,530

833

0,480

0,455

0,864

0,839

0,832

0,814

* p<0,05 Voor indices zie legenda tabel 2

103

dat het een valide en betrouwbaar meetinstrument is, functioneert echter ook niet altijd even goed. Deze onbetrouwbaarheid heeft een zeker zo groot aandeel in het aantal uitvallers gedurende het circuit. Dit heeft waarschijnlijk te maken met de relatief nieuwe mogelijkheid om gasanalyses mobiel uit te voeren, waardoor enige kinderziekten nog overwonnen moeten worden. Ook speelt het feit dat de PAM maar in één vlak meet een rol. Hierdoor worden rotaties en andere bewegingen van het bovenlichaam niet geregistreerd. Deze bewegingen komen echter frequent voor in het spontane, ongeorganiseerde bewegingspatroon van kinderen. Deze factor kan voor een deel de lage correlaties verklaren tussen de PAM en de zuurstofopname, echter niet waarom in andere studies hogere correlaties bestaan tussen activiteiten typisch voor kinderen en de accelerometer die wordt getest. De interinstrument betrouwbaarheid is tijdens de looptest en het circuit hoog, echter gedurende de fietstest is dat niet het geval. Dit kan eveneens te maken hebben met de plaats van bevestigen. Als één PAM meer mediaal geplaatst is dan de andere meet hij een ander punt vanaf de middenlijn. De bedoeling is dat ze op hetzelfde punt meten aangezien er aangenomen wordt dat het kind symmetrisch beweegt. Omdat niemand helemaal symmetrisch beweegt, de één meer dan de ander kan ook dit onnauwkeurigheden opleveren. Vooral kinderen, die het aan het einde van de test zwaar kregen gingen ongecontroleerd bewegen.

104

Conclusie De resultaten van dit onderzoek suggereren dat de PAM accelerometer een lage tot gemiddelde validiteit en een hoge interinstrument betrouwbaarheid heeft, als voorspeller van het energieverbruik bij kinderen in de leeftijd van 7 tot en met 10 jaar. De hoofdvraagstelling van het onderzoek, of de PAM-bewegingsmeter een valide meetinstrument is om het energieverbruik bij kinderen in de leeftijd van zeven tot en met tien jaar mee te meten, moet naar aanleiding van deze resultaten negatief beantwoord worden. De resultaten laten echter wel zien dat met behulp van de PAM redelijk beoordeeld kan worden hoeveel en met welke intensiteit er gedurende een dag bewogen is. Dit kan echter niet gemakkelijk vertaald worden in energieverbruik. De subvraagstelling van het onderzoek, of er een hoge interinstrument betrouwbaarheid van de PAM bewegingsmeter is, kan bevestigd worden voor de looptest en voor het circuit. Het is aan te bevelen verder onderzoek te doen naar de validiteit van dit meetinstrument en bewegingen die minder betrouwbaar gemeten kunnen worden verder in kaart te brengen. Daarnaast is de gemeten populatie nog te klein om definitieve conclusies te kunnen trekken. Literatuur Een lijst met referenties kan op verzoek electronisch beschikbaar worden gesteld; [email protected].


Originele artikelen

Klinisch-chemische diagnostiek van een SubArachnoïdale Bloeding (SAB): een nieuw protocol met verbeterde specificiteit bij gelijkblijvende sensitiviteit dr. J.J. Apperloo, klinisch chemicus i.o., dr. F. van der Graaf, klinisch chemicus, dr. P.L.I. Dellemijn, neuroloog en prof.dr.ir. H.L. Vader, klinisch chemicus

Samenvatting De laboratoriumanalyse op bloedpigmenten in liquor cerebrospinalis (liquor c.s.) speelt een sleutelrol in de diagnose van een subarachnoïdale bloeding (SAB) bij patiënten die hiervan op klinische gronden verdacht worden, maar een negatieve craniale CT-scan laten zien. Recent literatuur onderzoek liet zien dat analyse van liquor c.s. weliswaar de gewenste hoge sensitiviteit heeft, maar een zeer lage specificiteit en positief voorspellende waarde, hetgeen de diagnostische bruikbaarheid sterk beperkt. Wij hebben beoogd een verbeterd laboratoriumprotocol te ontwerpen en evalueren, dat tegemoet komt aan de wens van een betere specificiteit zonder in te boeten aan sensitiviteit. Dit heeft geresulteerd in een kwantitatieve procedure, waarin een zogenaamde bili-excess concentratie wordt bepaald, die het verschil weergeeft tussen de gemeten bilirubineconcentratie en een maximaal verwachte concentratie, ervan uitgaand dat serum bilirubine gekoppeld aan albumine de bloed-liquor barrière passeert. Hierin blijkt het essentieel te zijn om rekening te houden met de propagatie van analytische fouten in de afzonderlijke analyses. Voor deze procedure is een betrouwbare en reproduceerbare analysemethode voor bilirubine in liquor c.s. vereist. Hiertoe hebben we de aanbevolen procedure, die gebaseerd is op het absorptiespectrum van de liquor c.s., vergeleken met eerste afgeleide spectroscopie, waarbij de laatste veruit superieur blijkt te zijn. In het bijzonder blijkt een goede spectrofotometrische kalibratiemethode cruciaal te zijn, en nogal wat valkuilen te kennen. In een onderzoekspopulatie (n = 93) van patiënten met en zonder verdenking op een SAB (n = 33 en n = 60, respectievelijk) hebben we het nieuwe protocol geëvalueerd en we vinden een sterk verbeterde specificiteit (100%; 95%BI: 95,7-100%)) in vergelijking met de aanbevolen methode (83%; 95%BI: 73,6-90,6%) bij gelijkblijvende sensitiviteit (100%; 95%BI: 66,4100%). Introductie Bij peracute hoofdpijn met misselijkheid en braken bestaat er een klinische verdenking op een subarachnoïdale bloeding (SAB). Het neurologisch onderzoek Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

kan volledig normaal zijn, doch ook evidente afwijkingen tonen zoals coma, meningeale prikkeling en pathologische reflexen. Een CT-scan van de hersenen in het acute stadium kan de diagnose SAB bevestigen. Rond 1990 lieten de resultaten van de Cooperative Aneurysm Study zien dat de diagnostische sensitiviteit van een CT-scan afneemt van ongeveer 92% op de dag van de bloeding tot 58% op dag vijf.1 De sensitiviteit van hedendaagse CT-scanners is dankzij resolutie verhogende technieken aanzienlijk verbeterd (binnen 24 uur na de bloeding ≥ 97,5%)2,3, maar met name bij een patiënt die zich enkele dagen na het ontstaan van een peracute hoofdpijn presenteert is het verwerpen van de diagnose SAB bij een normale CTscan niet meer betrouwbaar. Bij een klinische verdenking op een SAB en een negatieve CT-scan is de clinicus afhankelijk van de laboratoriumanalyse op bloedpigmenten in de liquor c.s. om hiermee de diagnose SAB te kunnen bevestigen of verwerpen. Bij het verwerpen van de diagnose volgt geen nadere diagnostiek. Indien laboratoriumonderzoek de diagnose SAB bevestigt, betekent dit voor de patiënt nadere, soms risicovolle diagnostiek en behandeling bij een aanmerkelijk slechtere prognose. Een SAB ontstaat doorgaans door een lekkend intracraniaal aneurysma4, maar kan ook van een schedeltrauma of uit de perimesencefale venenplexus afkomstig zijn. Vrij snel na de SAB komt oxyhemoglobine (OxyHb) vrij in liquor c.s. door lysis van de aanwezige erytrocyten in het eiwitarme milieu, en dit wordt omgezet in bilirubine. Het bilirubine in liquor c.s., dat in deze context wordt gezien als de meest essentiële marker5-8, bereikt 24-48 uur na de SAB een maximale concentratie, en kan wel 2-4 weken na de bloeding verhoogd blijven9. Het initiële bloedverlies van een zogeheten warning leak kan voorafgaan aan een tweede, vaak catastrofaal incident10. Bij een gemiste SAB wordt het risico op ‘re-bleeding’ binnen de eerste maand geschat op 30-40%3,11,12. Daarom is het van belang om dit snel en met hoge sensitiviteit (geen fout negatieven) te diagnosticeren. Aan de andere kant zijn een hoge specificiteit en positief voorspellende waarde wenselijk, omdat onnodige angiografie, een procedure die geassocieerd is met 105

een risico op blijvend neurologische letsel van ongeveer 1%3,13, dient te worden vermeden. Omdat de incidentie van een SAB in een CT-negatieve populatie laag is, gaat een slechts geringe afname in specificiteit gepaard met een sterke afname in de positief voorspellende waarde. Een verhoogde liquor c.s. bilirubineconcentratie, bepaald met spectrofotometrie, wordt beschouwd als de meest sensitieve marker om een SAB te diagnosticeren. Recent werd echter door Gunawardena et al. aanbevolen dat patiënten, die enkel verhoogde OxyHb concentraties laten zien, ook baat hebben bij angiografisch vervolgonderzoek, mits er sprake is van een sterke verdenking14. Bovendien werd, gebaseerd op een kleine subgroep patiënten, aanbevolen dat patiënten met methemoglobine in liquor c.s. ook verder onderzocht dienen te worden. Dit alles was gebaseerd op een studie bij 463 CT-negatieve patiënten met verdenking op een SAB. Recent werd meerdere malen het gebrek aan sensitiviteit benadrukt wanneer slechts visuele inspectie van liquor c.s. op xanthochromie plaatsvindt15,16. Verbazend genoeg, blijkt dit nog steeds in veel klinieken te gebeuren. Wood et al. bepaalden sensitiviteit en specificiteit van liquor c.s. spectrofotometrie in patiënten (n = 253) met SAB-verdachte symptomen, maar een normale craniale CT-scan3. De gevonden sensitiviteit was 100%, specificiteit 75,2% en de positief voorspellende waarde slechts 3,3%. Ze concludeerden dat de lage specificiteit en PPV de diagnostische waarde van liquor c.s. spectrofotometrie sterk beperken. Dit werd deels toegeschreven aan het relatief frequent optreden van traumatische puncties. Incidenties van 19,4%3 en 15,6%17 werden gerapporteerd. Wij zijn van mening, dat een belangrijke bijdrage aan de lage specificiteit van de bilirubineanalyse in liquor c.s. wordt geleverd door het feit dat de concentratie van bilirubine in liquor c.s. sterk geassocieerd is met de concentraties van bilirubine in serum en albumine in liquor c.s. Met andere woorden, hoge liquor c.s. bilirubineconcentraties worden ook gevonden in afwezigheid van intracraniale bloedingen bij verhoogde liquor c.s. albumineconcentraties (bloed-liquor barrière dysfunctie) of verhoogde serum bilirubineconcentraties (hemolyse en/of leverdysfunctie).

Eerder al werd het concept ‘bili-excess’ gepostuleerd18, dat gebaseerd is op de aanname dat bilirubine gekoppeld aan albumine de bloed-liquor barrière passeert, hetgeen leidt tot gelijke bilirubine / albumine ratio’s in beide media (plasma en liquor c.s.). Als er meer bilirubine in de liquor c.s. aanwezig is dan verwacht (dus als een hogere ratio in liquor c.s. wordt gevonden), zou dit op een SAB kunnen duiden. In de gemodificeerde bili-excess variant die wij hier presenteren, wordt de relevantie van het rekening houden met de propagatie van analytische fouten in de afzonderlijke analyses bekeken. In dit concept dient de bepaling van de liquor c.s. bilirubineconcentratie een hoge nauwkeurigheid en reproduceerbaarheid te hebben, en optimaal zijn afgestemd op de meting van de bilirubineconcentratie in serum, waarvoor een juiste kalibratieprocedure essentieel is. Er blijken nogal wat valkuilen te bestaan, waarmee rekening dient te worden gehouden. In dit kader wordt een vergelijking gemaakt tussen de aanbevolen NBAprocedure (net bilirubin absorbance; modificatie van Chalmer)6,19,20 en eerste afgeleide spectroscopie. Het uiteindelijke door ons opgestelde protocol is geëvalueerd in een reeks liquor c.s. monsters (n = 93) van patiënten met en zonder klinische verdenking op een SAB (n = 33 en n = 60, respectievelijk). Materialen and methoden Totaal bilirubine in serum werd bepaald op een Modular analyzer (Roche Diagnostics, Almere) via een assay gebaseerd op de diazoreactie. Albumine in serum en liquor c.s. werden bepaald op een Integra analyzer (Roche Diagnostics, Almere) met een immunoassay. Voor liquor c.s. spectrofotometrie werd een Perkin-Elmer Lambda 25 gebruikt, uitgerust met software om eerste afgeleide spectra te berekenen (UV WINLAB). Een eerste afgeleide spectrum geeft de richtingscoëfficiënt (∆Abs / ∆λ) van het absorptiespectrum weer als functie van de golflengte (λ). De concentraties van bilirubine en OxyHb in liquor c.s. alsmede de eventuele aanwezigheid van methemoglobine (MetHb) werden met behulp van het eerste afgeleide spectrum vastgesteld. De waarde van de eerste afgeleide bij 586 nm en de maximum eerste afgeleide tussen 480 en 500 nm werden, respectievelijk, als maat voor de concentratie

Figuur 1. Absorptie spectrum (A) en eerste afgeleide spectrum (B) van een liquor c.s. monster van een patiënt met een SAB. Pijlen in het eerste afgeleide spectrum geven de posities aan waarmee de verschillende parameters worden bepaald (480-500 nm: bilirubine; 586 nm: OxyHb; 690 nm: correctie voor troebeling; 410-430 nm: mogelijke aanwezigheid van MetHb).

106


OxyHb en bilirubine in liquor c.s. genomen (figuur 1). Het feit dat voor bilirubine geen vaste golflengte wordt gebruikt hangt samen met de waargenomen verschuivingen van de piekpositie afhankelijk van de gedetailleerde eigenschappen van het medium, waarbij de piekhoogte nagenoeg onveranderlijk lijkt te zijn. Wat OxyHb betreft, beschouwen we de algemeen gebruikte absorptie bij 415 nm als een onjuiste maat voor de concentratie. Deze absorptie wordt aanzienlijk beïnvloed door zowel troebeling als door de aanwezigheid van bilirubine: de extinctie van bilirubine bij 415 nm is ongeveer de helft van de maximale extinctie bij ongeveer 460 nm. Dit impliceert dat als de bilirubineconcentratie verhoogd is, zelfs in afwezigheid van OxyHb, een verhoogde absorptie bij 415 nm wordt waargenomen. In plaats daarvan gebruiken we de eerste afgeleide piek bij 586 nm om de OxyHb concentratie in µmol/l te bepalen. Bij 586 nm vindt geen interferentie door OxyHb plaats, in tegenstelling tot de piek met hogere intensiteit bij 426 nm. De intensiteit van de eerste afgeleide bij 586 nm is nog steeds ruim voldoende om nauwkeurige concentraties te kunnen bepalen. Correctie voor interferentie In het eerste afgeleide spectrum wordt een correctie voor troebeling uitgevoerd door de waarde bij 690 nm af te trekken van zowel de waarde bij 586 nm als van de piekwaarde tussen 480 en 500 nm. Daarnaast wordt de piekwaarde tussen 480 en 500 nm gecorrigeerd voor een kleine, maar relevante interferentie door OxyHb door middel van een golflengte-afhankelijke factor, die de eerste afgeleide waarde van OxyHb bij de bilirubine-piek tussen 480 en 500 nm weergeeft als fractie van de waarde bij 586 nm. Kalibratie van de spectrofotometer Er zijn conversiefactoren nodig om micromolaire concentraties voor zowel OxyHb als bilirubine te verkrijgen uit de eerste afgeleide waarden. De conversiefactor voor OxyHb (van 122 [µM×nm]) volgt uit de wet van Lambert-Beer, de molaire extinctiecoëfficiënt van OxyHb, en de numerieke relatie tussen de eerste afgeleide bij 586 nm en de absorptie bij 415 nm. De conversiefactor voor bilirubine moet ervoor zorgen dat de concentratie van bilirubine in liquor c.s. (bepaald met de spectrofotometer) optimaal is afgestemd op de concentratie van bilirubine in serum (bepaald op de Modular met een geheel andere techniek, die niet gevoelig genoeg is om de lage liquor c.s. concentraties te bepalen). Het serum van volwassenen mag niet gebruikt worden voor directe spectroscopie, omdat de aanwezigheid van carotenen en andere pigmenten kunnen leiden tot vals verhoogde absorpties op de ‘bilirubine-positie’. Het serum van pasgeborenen bevat nog geen carotenen, en kan hiervoor dus wel gebruikt worden. Kleine hoeveelheden neonataal serum (met Modular bilirubineconcentraties variërend van 80-130 µmol/l) werden toegevoegd aan verschillende media (50 µl in 1,5 ml). Conversiefactoren relateerden de (gecorrigeerde) eerste afgeleide piekhoogten aan de Modularconcentratie. Daarnaast werd een bilirubine ‘standaard referentie materiaal’ (SRM) meegenomen; dit bleek zeer grote matrixeffecten te vertonen wat betreft de molaire exMedisch Journaal, jaargang 34, no. 3

tinctie (met name afhankelijk van pH en eiwitconcentratie). Een zoektocht naar een te standaardiseren medium, dat zo representatief mogelijk is voor een gemiddeld liquor c.s. monster, leverde een oplossing van 400 à 500 mg/l CeAlb in fosfaat-gebufferd fysiologisch zout. CeAlb (Sanquin, Amsterdam) is een infusievloeistof voor intraveneus gebruik, die ~200 g/l eiwit bevat waarvan ≥ 95% albumine. Dit bleek tevens het enige geteste medium te zijn waarin humaan (neonataal) materiaal en het bilirubine SRM zich identiek gedroegen. Conversiefactoren van 89,0±0,5 [µM×(AU)-1×nm] (gemiddelde±SEM) voor neonataal bilirubine en 88,0±0,5 [µM×(AU)-1×nm] (gemiddelde ±SEM) voor bilirubine referentiemateriaal werden gevonden. Wij hebben in onze verdere studie een factor van 89 [µM×(AU)-1×nm] gebruikt. Methemoglobine (MetHb) Hoewel niet veel vóórkomend, kan de mogelijke aanwezigheid van MetHb vastgesteld worden door de piekpositie tussen 410 en 430 nm in het eerste afgeleide spectrum te bepalen. De piekpositie voor OxyHb ligt bij ~426 nm, die voor MetHb bij ~415 nm (figuur 2). De molaire extincties zijn nagenoeg gelijk. Deze gegevens werden vastgesteld door spectra van OxyHb-oplossingen te vergelijken met die van humaan MetHb (Sigma). Wanneer een eerste afgeleide piekhoogte > 0,008 AU/nm wordt gevonden bij een golflengte < 420 nm, is mogelijk MetHb aanwezig. Verdere aanknopingspunten voor de aanwezigheid zijn dan: 1. De ratio van piekwaarden bij lage golflengte (tussen 410 en 430 nm) en hogere golflengte (~586 nm) is ongeveer 5:1 voor OxyHb, maar significant hoger voor MetHb (>40:1) (inset figuur 2). 2. Afhankelijk van de concentratie MetHb, kan een additionele kleine piek bij ~645 nm worden gedetecteerd, die niet aanwezig is bij OxyHb (figuur 2, pijl in inset). Gebruikt protocol Liquor c.s. monsters werden binnen een uur na afname gecentrifugeerd, waarna scheiding van cellen en supernatant plaatsvond. Liquor c.s. (supernatant) absorptiespectra werden opgenomen van 700-350 nm (met dubbel gedestilleerd water als blanco) (figuur 1a), waarna

Figuur 2. Eerste afgeleide spectra van gelijke concentraties OxyHb (onderbroken lijn) en MetHb (ononderbroken lijn). De ingevoegde figuur laat een vergroting van het hoge-golflengtegebied zien; de pijl geeft een unieke MetHb-piek bij ~645 nm aan.

107

het eerste afgeleide spectrum werd berekend (figuur 1b). Hierin werden de waarden bij 690 nm en 586 nm, en de maximum waarden tussen 480-500 nm en tussen 410-430 nm afgelezen met een verticale cursorlijn (op ~0,5 nm nauwkeurig). Concentraties van bilirubine in serum, en albumine in serum en liquor c.s. werden bepaald op Modular en Integra. Vervolgens werden zowel gecorrigeerde OxyHb- en bilirubineconcentraties berekend als de bili-excess concentratie. Resultaten en discussie Spectroscopische beschouwingen We hebben kritisch gekeken naar de procedure ter vaststelling van de ‘NBA’ (net bilirubin absorbance) bij 476 nm. Hierbij wordt handmatig een basislijn getrokken naar voorschrift van Chalmers6,19,20. Bilirubine standaard referentie materiaal (SRM) werd gebruikt als maat voor de bilirubineconcentratie. Superpositie van individuele spectra, gevolgd door bepaling van de NBA, laat zien dat de NBA de bilirubineconcentratie steeds sterker onderschat met toenemende concentraties OxyHb (figuur 3). Dit kan worden toegeschreven aan het feit dat de basislijn-waarde bij 476 nm groter is dan de ‘werkelijke’ OxyHb absorptie bij die golflengte. Het gebrek aan nauwkeurigheid wordt bevestigd wanneer twee ‘echte’ liquor c.s. monsters in ogenschouw worden genomen. Hierbij gaan we ervan uit dat de eerste afgeleide methode zoals boven beschreven de bilirubine en OxyHb concentraties met grote nauwkeurigheid bepaalt. De NBA waarde van patiënt 87 (figuur 1a) is 0,023 AU bij een (met eerste afgeleide spectroscopie bepaalde) bilirubineconcentratie van 0,86 µmol/l en een OxyHb concentratie van 0,25 µmol/l. Hieruit kan worden berekend dat de aanbevolen NBA afkapgrens van 0,007 AU overeenkomt met een bilirubineconcentratie van 0,26 µmol/l. In een ander liquor c.s. monster (patiënt 86), was de NBA 0,061 AU, terwijl bilirubine en OxyHb concentraties werden berekend van 1,76 µmol/l en 0,02 µmol/l. In deze situatie met een veel lagere OxyHb concentratie, komt een NBA van 0,007 AU overeen

Figuur 3. Absorptiespectra van oplossingen van bilirubine standaard referentie materiaal (onderbroken lijn; concentratie 0,2 µmol/l) en OxyHb (gestippelde lijn; concentratie 0,1 µmol/l). De ononderbroken lijn toont de superpositie van beide spectra. Een ‘handmatige’ basislijn is getekend volgens Chalmer’s procedure20, en de ‘NBA’ is aangegeven d.m.v. de pijl bij 476 nm (‘X’). De ingevoegde figuur laat de waarde van X zien verkregen door superpositie van 0.2 µmol/l bilirubine met verschillende concentraties OxyHb bij 476 nm. Hogere concentraties OxyHb leiden tot sterkere onderschattingen van de bilirubineconcentratie.

108

met een aanzienlijk lagere bilirubineconcentratie van 0,20 µmol/l. Daarnaast stelden Viljoen et al. de slechte reproduceerbaarheid van de NBA-procedure –met een handmatig te construeren basislijn– aan de orde21. Zij lieten zien, dat in het concentratie gebied van de voorgestelde afkapwaarde van 0,007 AU, zelfs de ‘within-operator’ imprecisie erg groot is (gemiddelde CV 19%). De bijdrage van de spectrofotometer aan deze slechte reproduceerbaarheid was verwaarloosbaar (d.w.z., identieke spectra werden verkregen wanneer deze bij herhaling werden bepaald). Het voordeel van het gebruik van eerste afgeleide spectroscopie is dat –in tegenstelling tot absorptiespectroscopie– de banden van OxyHb en bilirubine elkaar minder overlappen (figuur 1)22. Tevens kan nauwkeuriger en gemakkelijker worden gecorrigeerd voor (aspecifieke) troebeling. Verondersteld wordt, dat troebeling aanleiding geeft tot een min of meer inverse lineaire afhankelijkheid van de golflengte (figuur 1a), zeker bij de langere golflengtes (> ongeveer 450 nm). Dit geeft aanleiding tot een constante eerste afgeleide waarde (figuur 1b), die afgetrokken kan worden van de eerste afgeleide waarden bij 586 nm (OxyHb) en de eerste afgeleide piekwaarde tussen 480 en 500 nm (bilirubine). Theoretische beschouwingen In ‘normale situaties’ (geen SAB of andere bron van bloed in de liquor c.s.) wordt aangenomen dat bilirubine de bloed-liquor barrière voornamelijk gebonden aan albumine passeert, wat impliceert dat in beide media de bilirubine / albumine ratio gelijk is. Dit betekent, dat we een schatting kunnen maken van de liquor c.s. bilirubineconcentratie volgens:

(vergelijking 1) Bij een SAB wordt verondersteld dat de gemeten [bilirubine]liquor (die dan grotendeels afkomstig is van de directe omzetting vanuit OxyHb, en dus niet vergezeld gaat van een verhoogde albumine concentratie) significant groter is dan de concentratie geschat op basis van vergelijking 1. Er dient echter ook rekening gehouden te worden met de analytische imprecisie van de afzonderlijke analyses (BS, AL en AS) om statistisch verantwoorde conclusies te trekken. Terwijl ‘within-run’ en ‘withinday’ imprecisie op moderne klinische chemie-apparatuur nagenoeg verwaarloosbaar zijn, dienen effecten van de ‘between-day’ imprecisie worden verdisconteerd. Deze werden ontleend aan de interne kwaliteitscontrole resultaten op ‘representatieve’ niveaus over een periode van een jaar. De ‘resultante’ CV voor de geschatte [bilirubine]liquor (‘∆BL/BL’) kan bepaald worden uit de afzonderlijke CV’s voor BS, AL en AS (‘∆BS/BS’, ‘∆AL/AL’ en ‘∆AS/AS’, respectievelijk) via een formule voor propagatie van fouten bij vermenigvuldigingen en delingen23: (vergelijking 2)


Dit leverde een resultante CV (‘∆BL/BL’) voor de geschatte [bilirubine]liquor van 0,09. Een verschil tussen de geschatte en de gemeten [bilirubine]liquor is statistisch significant als het relatieve verschil tussen beide waarden meer is dan {2,8 × CV(BL)} = 0,25 24,25. Hierbij gaan we we er, net als Viljoen21, van uit dat de analytische imprecisie van de spectrofotometrische bepaling van [bilirubine]liquor verwaarloosbaar is (d.w.z., herhaalde metingen geven identieke resultaten). We introduceren de term ‘liquor c.s. bilirubine limiet’ (LBL) voor [bilirubine]liquor, die voor iedere individuele patiënt gedefinieerd is als: (vergelijking 3) Tenslotte is de bili-excess gelijk aan het verschil tussen de spectroscopisch bepaalde [bilirubine]liquor en de LBL. Theoretisch zou de bili-excess ≤ 0 µmol/l moeten zijn wanneer er geen sprake is van een SAB. Onze bili-excess is een gemodificeerde variant van de eerder geïntroduceerde bili-excess18, die geen rekening hield met de propagatie van analytische fouten. Om dit concept op juiste wijze te gebruiken, dienen de bepalingen van bilirubine in serum op Modular (of andere analyzer) en die van bilirubine in liquor c.s. via directe spectroscopie goed op elkaar afgestemd te zijn (en uiteraard geldt dit ook voor de bepalingen van albumine in serum en liquor c.s.). Dit wordt gerealiseerd door gebruik te maken van de procedure zoals beschreven in de materialen en methoden sectie. Referentiewaarden oxyhemoglobine In 150 liquor c.s. monsters van patiënten zonder verdenking op een SAB, hebben we -deels retrospectiefeen bovenste referentielimiet vastgesteld volgens de procedure die beschreven wordt in de materialen en methoden sectie (figuur 4). De 99e percentiel waarde (bepaald met een non-parametrische methode) werd vastgesteld op 0,08 µmol/l, waarboven we OxyHb concentraties als verhoogd beschouwen. Het gedetecteerde OxyHb kan deels toegeschreven worden aan de introductie van kleine aantallen erytrocyten in liquor c.s. tijdens de punctie, gevolgd door cel-lysis.

Figuur 4. Bepaling van OxyHb referentiewaarden (in µmol/l) in liquor c.s.monsters van 150 SAB-negatieve patiënten (volgens de procedure beschreven in de materialen en methoden-sectie). Traumatische puncties zijn niet meegenomen. De 99e percentiel waarde (bepaald met een non-parametrische methode) is 0,08 µmol/l. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

Puncties die evident traumatisch waren, zijn buiten beschouwing gelaten in de analyse. Er werden echter ook lage concentraties OxyHb gevonden in een aantal liquor c.s. samples waarin geen enkele erytrocyt gezien werd onder de microscoop. We weten niet of dit OxyHb afkomstig is van de kleine hoeveelheid die circuleert in bloed t.g.v. afbraak van oude erytrocyten (passage van de bloed-liquor barrière gekoppeld aan haptoglobine?) of van een aspecifieke introductie van erytrocyten in liquor c.s. -voorafgaand aan de punctiedie locaal de bloed-liquor barrière kunnen penetreren op (ontstekings-)plaatsen met een verminderde integriteit. Hoewel de diagnostische waarde van een verhoogde [OxyHb]liquor inferieur is aan een verhoogde [bilirubine]liquor, dient een enkel verhoogde [OxyHb] liquor niet genegeerd te worden, omdat het kan duiden op een recente SAB (< 12 uur geleden). In dergelijke situaties is de interpretatie sterk afhankelijk van de klinische verdenking op een SAB14. Evaluatie van het voorgestelde protocol en vaststelling van bruikbare referentiewaarden We hebben ons protocol geëvalueerd in een reeks liquor c.s. monsters (n = 93) afkomstig van patiënten met en zonder klinische verdenking op een SAB (n = 33 en n = 60, respectievelijk). Tijdens een periode van enkele maanden, hebben we ons SAB protocol ‘losgelaten’ op alle liquor c.s. samples die op het laboratorium arriveerden, ongeacht de indicatie van de liquor c.s. punctie. De resultaten zijn samengevat in figuur 5A. In geval van een klinische verdenking op een SAB, wordt er in onze kliniek minimaal 24 uur na aanvang van de klachten met de liquor c.s. punctie gewacht om ‘verzekerd’ te zijn van een -ten minste gedeeltelijke- conversie van OxyHb in bilirubine. Patiënten 1-55 hebben geen verdenking op een SAB (uiteenlopende diagnoses / indicaties, zoals polyneuropathie, MS en andere demyeliniserende ziekten, meningitis, amnesie, ataxie, CVA, neuroborreliose, visusstoornissen); bij patiënten 56-84 maakte een (CT-negatieve) SAB deel uit van de DD, maar de klinische verdenking was laag en een SAB werd uitgesloten op basis van liquor c.s. analyse en/of MRIMRA; voor patiënten 85-93 werd een SAB of andere intracraniale bloeding bevestigd (CT-negatief, behalve patiënten 91 en 92). De grote ‘handicap’ bij de evaluatie van ons protocol is dat er geen ‘gouden standaard’ bestaat om een SAB definitief vast te stellen in geval van CT-negativiteit. Afgezien van het feit dat het, gezien het morbiditeitsrisico3,13, onethisch zou zijn om patiënten zonder of met lage verdenking op een SAB tóch aan angiografie te onderwerpen, worden bij angiografie ook ongeruptuurde aneurysma’s gedetecteerd, welke met een prevalentie van 1-5% in de algemene populatie vóórkomen26. Deze zijn niet te onderscheiden van geruptuurde aneurysma’s, en het behandelen hiervan is zeer controversieel. Derhalve levert een groep patiënten waarbij er geen enkele verdenking op een SAB is (patiënten 1-55) essentiële informatie om het bili-excess concept te valideren. We veronderstelden daarbij dat geen van de diagnoses op één of andere manier zou interfereren met de introductie van erytrocyten in de liquor c.s., hetgeen aanleiding zou kunnen geven tot een ‘foutief verhoogde’ bili-excess concentratie. 109

Hoewel in theorie de afwezigheid van een SAB geassocieerd zou moeten zijn met bili-excess ≤ 0 µmol/l, dient een ‘geschikte’ bovenste referentiegrens te worden vastgesteld. Uit figuur 5 blijkt, dat de groep met lage verdenking (patiënt 56-84) zich identiek gedraagt aan de groep zonder verdenking (patiënt 1-55), wat de lage waarschijnlijkheid van een SAB bevestigt voor patiënt 56-84. We hebben deze twee groepen samen gebruikt om referentiewaarden voor de bili-excess vast te stellen (figuur 6). De ‘staart’ in de negatieve bili-excess range veroorzaakt een afwijking van een normale verdeling. Daarom hebben we in een parametrische analyse van referentiewaarden biliexcess concentraties < -0,03 µmol/l geëxcludeerd. Dit leverde een 99e percentiel waarde van 0,11 µmol/l (95%BI: 0,099-0,125). Gebaseerd op deze waarnemingen hebben we een flow-diagram (figuur 7) samengesteld, waarvan de bijbehorende conclusies in tabel 1 staan. De keus van een bili-excess bovengrens van 0,11 µmol/l impliceert een specificiteit van 100% (95%BI: 95,7-100%) in onze studiepopulatie. Wanneer in plaats van de bili-excess gebruik wordt gemaakt van een ‘ongecorrigeerde’ [bilirubine]liquor en de aanbevolen bovengrens van 0,20 µmol/l, wordt een specificiteit van slechts 83% (95%BI: 73,690,6%) berekend. In beide gevallen is de sensitiviteit 100% (met echter een breed 95% betrouwbaarheidsinterval van 66,4-100%, ten gevolge van de kleine

populatie SAB-positieven). Het gebruik van bili-excess betekent dus een significante verbetering. Terwijl de ‘ongecorrigeerde’ [bilirubine]liquor waarden van de SAB-positieve en de SAB-negatieve groep in onze studiepopulatie elkaar overlappen, bestaat er een forse ‘gap’ van 0,6 µmol/l in de bili-excess concentraties tussen beide groepen. Dit doet de vraag rijzen of de gekozen bili-excess afkapgrens, die in de huidige populatie net voldoende is om een specificiteit van 100% te verkrijgen, niet wat verhoogd zou kunnen worden. Dit zou echter ten koste kunnen gaan van de sensitiviteit om met name kleine bloedingen te diagnosticeren. In onze populatie ging de ‘kleinste bloeding’ vergezeld van een bili-excess concentratie van 0,71 µmol/l, terwijl O’Connell bloedingen (met angiografisch bevestigde aneurysma’s) rapporteerde met liquor c.s. bilirubineconcentraties van <0,2 µmol/l 7. Gezien het feit, dat de gemiddelde ‘normale’ bilirubineconcentratie in liquor c.s. (bij niet afwijkende [bilirubine]serum en [albumine]liquor) 0,10 µmol/l bedraagt, hetgeen vastgesteld werd in een subgroep van patiënten 1-83, achten wij het waarschijnlijk dat bij kleine SAB’s bili-excess concentraties de bovengrens van 0,11 µmol/l slechts in geringe mate zullen overschrijden. Een extra bijdrage aan de specificiteit wordt bovendien nog geleverd door in het protocol ook de liquor c.s. OxyHb concentratie in ogenschouw te nemen.

Figuur 5. (a) Overzicht van [bilirubine]liquor (gevulde driehoekjes) en bili-excess (open driehoekjes) voor alle patiënten, primair gesorteerd op bili-excess en vervolgens op [bilirubine]liquor. Voor patiënten 1-55 was er geen verdenking op een SAB; voor patiënten 56-84 stond een SAB (met lage prioriteit) in de DD, maar werd uitgesloten; voor patiënten 85-93 werd een SAB (of andere vorm van intracraniale bloeding) aangetoond. (b) Vergroting van figuur a om de toepasbaarheid te laten zien van een bovengrens van 0,11 µmol/l voor bili-excess en de algemeen gehanteerde bovengrens van 0,20 µmol/l voor [bilirubine]liquor.

Figuur 6. Bili-excess waarden voor de totale SAB-negatieve referentiepopulatie (patiënten 3-85). Voor de duidelijkheid zijn patiënten 1 en 2 weggelaten (zie tekst). De 99e percentiel waarde (bepaald met een parametrische methode) is 0,11 µmol/l (95%BI: 0,099-0,125).

110

Figuur 7. Flowdiagram SAB-protocol. Zie tevens tabel 1. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

Omdat een niet verhoogde OxyHb concentratie binnen enkele dagen na een bloeding hoogst onwaarschijnlijk is, wordt in het hypothetische geval van een licht verhoogde bili-excess concentratie, die niet vergezeld gaat van een verhoogde OxyHb concentratie, de conclusie van een ‘kritische noot’ voorzien (conclusie C in figuur 7 en tabel 1). Het is duidelijk dat er over het algemeen wat meer bilirubine in liquor c.s. aanwezig is, dan wij aanvankelijk verwacht hadden (namelijk een bili-excess ≤ 0 µmol/l). Hiervoor hebben we geen sluitende verklaring. Het zou kunnen samenhangen met het feit dat ook OxyHb concentraties tot 0,1 µmol/l gevonden worden die niet gecorreleerd blijken te zijn met de aanwezigheid van erytrocyten. Dit OxyHb zou, in ieder geval gedeeltelijk, de oorsprong van de waargenomen bili-excess waarden kunnen vormen. Gemiddeld zijn de micromolaire concentraties OxyHb in liquor c.s. lager dan de bili-excess concentraties. Deze concentraties mogen direct met elkaar vergeleken worden, omdat de OxyHb concentratie naar het aantal ‘enkele’ tetrapyrrool ringen verwijst, die equimolair worden omgezet in bilirubine. Gebaseerd op het tijdsverloop van de concentraties van OxyHb en bilirubine in liquor c.s. na een SAB9, lijkt het redelijk om te veronderstellen dat de halfwaardetijd van bilirubine groter is dan die van OxyHb. Theoretisch zouden ook verschillende halfwaardetijden voor bilirubine en albumine in liquor c.s. de gevonden bili-excess waarden kunnen verklaren. Daarnaast kan niet uitgesloten worden, dat de ‘werkelijke’ bili-excess enigszins overschat wordt ten gevolge van een afwijkende molaire extinctiecoëfficiënt van het ‘vrije’ liquor c.s. bilirubine, dat direct gevormd wordt uit OxyHb en waarschijnlijk niet aan albumine in liquor c.s. gekoppeld wordt, waar de ‘beschikbaarheid’ aanzienlijk minder is dan in serum. Bij een ‘artificiële bloeding’ door traumatische puncties blijven bili-excess waarden binnen het referentiegebied (patiëntnummers 2, 3, 15, 18, 21, 27, 34, 46, 49, 52, 58, 63 en 77). De in onze studiepopulatie waargenomen incidentie van traumatische puncties van 14,0% correspondeert goed met gerapporteerde incidenties van 19,4%3 en 15,6%17. Terwijl traumatische puncties in de literatuur worden benoemd als belangrijke oorzaak van fout-positieve resultaten3,17, corrigeert de bili-excess dus ‘netjes’ voor de intro-

ductie van serum bilirubine (met gelijktijdige introductie van serum albumine) in liquor c.s.. Wél worden in dergelijke gevallen af en toe wat verhoogde OxyHb concentraties gevonden, doordat er enige mate van in-vitro lysis van de erytrocyten optreedt (voor patiëntnummers 3, 18, 52 en 58 werden verhoogde OxyHb concentraties van 0,35, 0,14, 0,22 en 0,30 µmol/l gemeten; voor de overige patientnummers werden concentraties tussen 0,00 en 0,08 µmol/l gemeten). Door er zorg voor te dragen dat de liquor c.s. monsters met minimale vertraging op het laboratorium arriveren, waar direct spectrofotometrische analyse van (na centrifugatie verkregen supernatant van) liquor c.s. plaatsvindt, kan deze lysis tot een minimum worden beperkt. In geval van meningitiden (en andere oorzaken van een hoge permeabiliteit van de bloed-liquor barrière, zich uitend in een hoge tot zeer hoge [albumine]liquor) worden hoge tot zeer hoge [bilirubine]liquor waarden gevonden. Deze worden door gebruik te maken van de bili-excess concentratie onderscheiden van een SAB (zie figuur 5: de hoge [bilirubine]liquor waarden in de groep van patiënt 1-55). We hebben gekeken of een correctie voor de propagatie van analytische fouten, ofwel het kijken naar een statistisch significant verschil tussen de berekende en gemeten bilirubineconcentraties, praktische meerwaarde heeft t.o.v. de ‘oude’ bili-excess, die dit negeert. Figuur 8 laat zien dat met name in situaties met aanzienlijk verhoogde [albumine]liquor waarden (bijvoorbeeld patiënten 3, 5, 7, 8, 50), de ‘oude’ en ‘nieuwe’ bili-excess discrepanties laten zien ten gunste van de ‘nieuwe’ procedure. In dergelijke situaties beïnvloeden relatief kleine fouten in de hoge liquor c.s. albumine concentratie de bili-excess aanzienlijk. Het is duidelijk, dat correctie voor relatief grote maximale fouten in ‘extreme situaties’ de werkelijke bili-excess kan onderschatten (dus leidt tot negatieve bili-excess concentraties). Voorheen werd in ons laboratorium gewerkt met een ongecorrigeerde bili-excess waarbij dezelfde referentielimiet van 0,11 µmol/l werd gebruikt. Dit was de hoogst vastgestelde waarde in een groep van 25 SAB-negatieve patiënten. Bij gebruik van deze grenswaarde voor een ‘ongecorrigeerde’ bili-excess (waarin nu [bilirubine]liquor en [bilirubine]serum optimaal op elkaar zijn afgestemd, wat eerder niet het geval was) wordt in onze studie-

Tabel 1. Conclusies behorend bij het flowdiagram van figuur 7.

A B

C

D E

Conclusie In dit liquor c.s. monster valt bili-excess binnen het referentiegebied (≤ 0.11 µmol/l); een SAB wordt niet waarschijnlijk geacht. In dit liquor c.s. monster valt bili-excess binnen het referentiegebied (≤ 0.11 µmol/l); op grond hiervan lijkt een SAB niet waarschijnlijk. De verhoogde OxyHb-concentratie zou kunnen passen bij een traumatische punctie met enige in-vitro hemolyse, maar sluit ook een recente bloeding (< 12 uur geleden) niet uit. In dit liquor c.s. monster is bili-excess verhoogd (> 0.11 µmol/l), wat duidt op een mogelijke SAB. Echter, de niet verhoogde OxyHb concentratie is in tegenspraak met een SAB minder dan een paar dagen geleden. Bij een sterke klinische verdenking wordt angiografisch vervolgonderzoek aangeraden. In dit liquor c.s. monster zijn zowel bili-excess als de OxyHb concentratie verhoogd (> 0,11 en > 0.08 µmol/l, respectievelijk); een SAB wordt waarschijnlijk geacht. In dit liquor c.s. monster is methemoglobine aanwezig; dit kan duiden op een SAB dan wel een andere bron van bloed in de liquorruimte.


Figuur 8. Vergelijking van de ‘nieuwe’ bili-excess (die rekening houdt met de propagatie van analytische fouten in de afzonderlijke in het concept gebruikte analyses), en de ‘oude’ bili-excess18 die de analytische imprecisie negeert.

111

populatie een specificiteit van ‘slechts’ 91% (95%BI: 82,1-95,8%) verkregen. Deze is significant lager dan de specificiteit die verkregen wordt met de ‘nieuwe’, gecorrigeerde bili-excess (zie boven). Omdat veel neurologische condities met een SAB in de DD gepaard gaan met bloed-liquor barrière stoornissen, achten wij de correctie voor analytische fouten zeer waardevol. Een aanname van het protocol is, dat er sprake is van een min of meer ‘steady state’ tussen plasma en liquor c.s. (hoewel ‘steady state’ in feite een misleidende uitdrukking is als het gaat om de dynamiek van productie en absorptie van liquor c.s.). Als er sprake is van sterk fluctuerende of snel stijgende serum bilirubineconcentraties, zal een ‘evenwicht’ over de bloed-liquor barrière (nog) niet ingesteld zijn. Dit zal leiden tot aanzienlijk negatieve bili-excess waarden met overigens (sterk) verhoogde liquor c.s. bilirubineconcentraties. Dit is bijvoorbeeld het geval in patiënt 1 ([bilirubine]serum = 26 µmol/l; [bilirubine]liquor = 0.75 µmol/l; bili-excess = -0,57 µmol/l) en patiënt 2 (bilirubine]serum = 32 µmol/l; [bilirubine]liquor = 0.30 µmol/l; bili-excess = -0,22 µmol/l). Bij patiënt 1 was enkele dagen voorafgaand aan de liquor c.s. punctie nog een normale serum bilirubineconcentratie aanwezig (voor patiënt 2 zijn deze gegevens onbekend). Anderszins kan ook een rol spelen dat bij deze patiënten een relatief hoge fractie geconjugeerd bilirubine aanwezig is. Geconjugeerd bilirubine is beter wateroplosbaar dan ongeconjugeerd bilirubine, en zal dus in mindere mate aan albumine gekoppeld de bloed-liquor barrière passeren. Het is ons niet bekend of eiwit-ongebonden geconjugeerd bilirubine al dan niet de bloed-liquor barrière kan passeren. In geval van ernstige (geconjugeerde) hyperbilirubinemieën lijkt een liquor c.s. bilirubine analyse derhalve moeilijk interpreteerbaar; theoretisch zou een (sterk) negatieve bili-excess een (kleine) bloeding kunnen maskeren. In dergelijke (zeldzame) gevallen, zouden wij adviseren om op basis van de klinische verdenking te beslissen of direct angiografie dient te worden uitgevoerd. Mogelijk kan in een liquor c.s. monster wél de OxyHb concentratie bijdragen aan bevestiging van de diagnose.

112

Conclusies Het SAB-protocol heeft een aantal significante verbeteringen ondergaan. Door een bili-excess concentratie te berekenen in plaats van een ‘ongecorrigeerde’ liquor c.s. bilirubineconcentratie te meten, waarbij rekening wordt gehouden met de propagatie van analytische fouten in de individuele analyses, wordt in onze studiepopulatie een grote verbetering in specificiteit waargenomen. Wanneer als afkapgrens voor de bili-excess concentratie de 99e percentielwaarde van 0,11 µmol/l bepaald in een SAB-negatieve populatie wordt gebruikt (n = 84; 95%BI: 0,099-0,125), impliceert dit een specificiteit van 100% (95%BI: 95,7100%). Bij gebruik van de ‘ongecorrigeerde’ bilirubineconcentratie in liquor c.s., zoals aanbevolen in de literatuur, wordt daarentegen een specificiteit van slechts 83% (95%BI: 73,6-90,6%) waargenomen, gebruikmakend van de algemeen gehanteerde afkapgrens van 0,20 µmol/l. Deze lage specificiteit hangt samen met het feit, dat hoge liquor c.s. albumine en/of serum bilirubineconcentraties leiden tot fors verhoogde liquor c.s. bilirubineconcentraties (‘passend bij een SAB’), waarvoor in de bili-excess gecorrigeerd wordt. In beide gevallen is de sensitiviteit in onze studie-populatie 100% (95%BI: 66,4-100%). Voor het bili-excess concept is een zeer nauwkeurige en reproduceerbare bepaling van de liquor c.s. bilirubineconcentratie nodig. Absorptiespectroscopie bleek duidelijk inferieur te zijn aan eerste afgeleide spectroscopie. We hebben de bepaling van de bilirubineconcentratie geoptimaliseerd, en in het bijzonder aandacht besteed aan een juiste kalibratiemethode om de liquor c.s. en serum bilirubineconcentraties optimaal op elkaar af te stemmen. Dankwoord Graag willen we alle analisten van het laboratorium bedanken voor de vele extra uitvoeringen van het SAB-protocol. Een bijzonder woord van dank geldt voor Olga Hendriks voor praktische ondersteuning bij de lastige ‘factor-bepalingen’ en onze ‘bilirubine-expert’ Riejan Kuylaars-van Gansewinkel voor zeer waardevolle discussies. Literatuur Een lijst met referenties kan op verzoek electronisch beschikbaar worden gesteld; [email protected].


Spoelen of niet spoelen? Resultaten van een gerandomiseerde studie naar het nut van preoperatief mechanisch laveren bij electieve open colonchirurgie P. Fa-Si-Oen, chirurg, dr. R.M.H. Roumen, chirurg, J. Buitenweg, destijds co-assistent*, prof.dr. C.J.H. van de Velde, chirurg*, dr. D. van Geldere, chirurg**, dr. H. Putter, statisticus*, dr. Ch. Verwaest, intensivist***, L.H.M. Verhoef, arts-microbioloog****, dr. J.W.D. de Waard, chirurg*****, dr. D.J. Dingeman Swank, chirurg******, A. D’Hoore, chirurg***, dr. F.A.A.M. Croiset van Uchelen, chirurg

Samenvatting Het mechanisch schoonspoelen of laveren van het gehele colon als voorbereiding bij electieve colonchirurgie is in veel chirurgische klinieken nog steeds gemeengoed. De waarde van deze handeling staat echter ter discussie. Om het nut van het mechanisch laveren van het colon bij electieve chirurgie te onderzoeken, werd een gerandomiseerde multicenter trial opgezet waarbij 250 patiënten werden verdeeld in een groep die preoperatief met 4 liter polyethyleen glycol werd gespoeld (PEG), en een groep die tot aan de operatie normaal mocht eten (NL). De primaire uitkomstmaten waren wondinfectie, bacteriële resultaten van peroperatief genomen kweken van de subcutis en het optreden van naadlekkage. Resultaten: in de PEG-groep (n=125) werden 9 wondinfecties gezien (7,2%) en 7 naadlekkages (5,6%), in vergelijking met 7 wondinfecties (5,6%) (p=0,61) en 6 naadlekkages (4,8%) (p=0,67) in de zogenaamde NL-groep. De bacteriële resultaten toonden in 52% steriele kweken van de subcutis bij de PEG-groep in vergelijking tot 63% steriele kweken in de NL-groep (p=0,11). We concluderen dat in de huidige studie geen enkel verschil met betrekking tot welke uitkomstparameter dan ook kon worden aangetoond ten voordele van de groep die mechanisch was gelaveerd. Aangezien er geen additionele toegevoegde waarde is van een dergelijke invasieve handeling, stellen wij vast dat er dan ook geen ‘evidence based’ argumentatie bestaat om deze, voor patiënten toch relatief onvriendelijke behandeling, bij electieve open colonchirurgie voort te zetten. Inleiding In de meeste chirurgische klinieken wordt het spoelen van de dikke darm als voorbereiding voor electieve open colonchirurgie nog steeds als standaard handeling beschouwd. Sinds de publicaties van Nichols en Condon heeft de gedachte post gevat dat dit zou lei* afd. medische statistiek, Universitair Medisch Centrum, Leiden ** afd. heelkunde Isala Klinieken, locatie Weezenlanden, Zwolle *** afd. intensive care Universiteitsziekenhuis Gasthuisberg, Leuven (B) *** afd. heelkunde Universiteitsziekenhuis Gasthuisberg, Leuven (B) **** laboratorium voor medische microbiologie, Stichting PAMM, Veldhoven ***** afd. heelkunde, Westfries Gasthuis, Hoorn ****** afd. heelkunde, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

den tot reductie van het optreden van het aantal wondinfecties en naadlekkages bij colorectale chirurgie(1-5). In het verre verleden werden patiënten een hele dag gespoeld met vele liters al of niet osmotische agentia om mechanisch het colon schoon te krijgen. Later heeft het gebruik van polyethyleen glycol en sodiumpicosulfaat en sodiumfosfaat zijn intrede gedaan. Ook deze laatste agentia kunnen diverse osmotische veranderingen, vooral bij oudere patiënten teweeg brengen, waardoor o.a. de hospitalisatieduur kan toenemen. Op grond van dierstudies is gebleken dat verschillende van dergelijke substanties aanleiding kunnen geven tot beschadiging van het colonslijmvlies en op die manier zouden kunnen bijdragen tot een verminderde genezing van darmnaden6-10. Inmiddels zijn diverse al of niet gerandomiseerde trials uitgevoerd die aantonen dat er eigenlijk geen toegevoegd gunstig effect is van deze mechanische lavage bij electieve colorectale chirurgie, temeer daar tegenwoordig adequate systemische antibiotica profylaxe wordt toegepast11-16. Inmiddels zijn er al verschillende meta-analyses verschenen die op hun beurt eveneens tonen dat er feitelijk geen toegevoegde waarde is van mechanische darmvoorbereiding11,17,18. Omdat in diverse trials verschillende patiëntengroepen zijn bestudeerd, zoals zowel colonchirurgie als rectumchirurgie, en diverse trials zeer kleine patiëntenaantallen inhielden, hebben wij de huidige studie opgezet. Hierbij werden uitsluitend patiënten bestudeerd bij wie colonresecties plaatsvonden met een intraperitoneaal aangelegde anastomose, waarbij dus patiënten met rectale ingrepen werden geëxcludeerd. Patiënten en methoden Tussen 1 oktober 1998 en 1 oktober 2002 werden in totaal 250 patiënten die gepland stonden voor electieve open colonchirurgie in deze studie geïncludeerd. Patiënten die eerder reeds radiotherapie en/of chemotherapie hadden ondergaan, patiënten met idiopathische inflammatoire darmaandoeningen, dan wel met obstructieve tumoren en diegenen die een spoedlaparotomie ondergingen, werden geëxcludeerd. Daarnaast werden patiënten geëxcludeerd die mechanische darmvoorbereiding hadden gehad gedurende de laatste week voor de chirurgische ingreep. Alle chirurgische procedures, variërend van een hemicolectomie rechts tot sigmoïdresectie, werden geïncludeerd, derhalve werden ileocecaalresecties en rectumresecties uitgesloten. 113

De operatieve procedures werden uitgevoerd via een mediane laparotomie, waarbij de colonresecties werden gedaan voor, ofwel een primaire maligniteit ofwel voor recidiverende diverticulitis. Eveneens konden de procedures waarbij het opheffen van een zogenaamde Hartmann procedure (opheffen van een eindstandig colostoma met aanleggen van een intraperitoneale naad) worden geïncludeerd. De colonnaden werden aangelegd afhankelijk van de voorkeur van de betrokken chirurgen. Tijdens de operatie werden geen additionele irrigaties met antibiotica uitgevoerd. Aan deze studie deden vijf centra mee, waarbij patiënten werden gerandomiseerd in ofwel het innemen van vier liter polyethyleen glycol (de PEG-groep), ofwel het toestaan tot tien uur voor aanvang van de chirurgie normaal te eten, zonder verdere aanvullende colon laverende maatregelen (NL-groep). Randomisatie werd uitgevoerd in een centraal bureau waarbij dit werd gebaseerd op permutatie-eenheden van 8 stuks met stratificatie per centrum. Alle patiënten kregen preoperatief antibioticaprofylaxe met behulp van 2 gram cefazoline en 1,5 gram metronidazol, of gentamicine 240 mg en metronidazol 1,5 gram een half uur voor aanvang van de chirurgie. Semi-kwantitatieve bacteriële kweken ten behoeve van aërobe en anaërobe culturen werden tijdens de operatie genomen van de subcutis, vlak na het sluiten van de abdominale fascie. Deze kweken werden geïncubeerd in een Stuart medium naast gebruikmaking van bloedagar, McConkey, CNA-agar (colistine en nalidixine zuur) en streptococcus selectieve supplementen. De incubatie vond plaats bij 37° Celsius gedurende 48 uur. De micro-organismen werden op standaard laboratorium wijze geïdentificeerd (VITEK, API, MICROSCAN). De trial werd zowel per ziekenhuis als landelijk getoetst door diverse medisch-ethische commissies. De primaire uitkomstparameter waren wondinfectie, de bacteriologische resultaten van peroperatief genomen kweken van de subcutis en het optreden van naadlekkage. Wondinfectie werd gedefinieerd als een klinisch significante infectie van huid of subcutis waarvoor de wond moest worden geopend. Van de subcutis werden voor het sluiten van de huid semikwantitatieve bacteriële kweken genomen. Naadlekkage werd gedefinieerd als een klinisch relevante complicatie indien dit leidde tot een relaparotomie en als een subklinische complicatie indien dit werd bevestigd met behulp van nadere beeldvorming en verder conservatief werd behandeld. Secundaire uitkomstparameters waren de duur van de ileus, de totale ziekenhuisopname en het aantal uitgevoerde relaparotomieën. De duur van de ileus werd gedefinieerd als het aantal dagen postoperatief, voordat er klinisch evidente darmactiviteit kon worden waargenomen, zoals de productie van flatus en ontlasting, en totdat orale intake van voeding weer mogelijk was. De totale ziekenhuisopname werd gedefinieerd als het aantal vanaf de dag van operatie tot aan ontslag. Follow-up vond plaats tot drie maanden na ontslag, waarbij diverse chirurgen en assistenten in opleiding in de poliklinische setting betrokken waren, zonder 114

dat zij op de hoogte waren van de randomisatieprocedure. Statistische analyses Per patiënt werd een documentatie bijgehouden die centraal geregistreerd en ingevoerd werd in een database (Excel voor Windows) en later geanalyseerd met behulp van SPSS statistische software (versie 9.0 voor Windows, SPSS, Chicago). Vergelijking van verschillende frequenties tussen de twee behandelingsgroepen werd gedaan met behulp van de Pearson’s chiquadraat toets. Voor vergelijking van diverse continue uitkomstvariabelen werd gebruik gemaakt van Student t-test, indien de variabelen normaal verdeeld waren en voor non-parametrische variabelen werd gebruik gemaakt van een Mann-Whitney U-test. Resultaten werden in kwantitatieve zin gerapporteerd als gemiddelde (+/-SD) voor normaal verdeelde variabelen en als mediaan met spreiding voor non-parametrische variabelen. Een tweezijdige P-waarde van 0,05 werd beschouwd als zijnde statistisch significant. Steekproefgrootte werd berekend met behulp van een alfa van 0,05 en een bèta van 0,10. Om een verschil in wondinfectie te detecteren waarbij uitgegaan zou kunnen worden van een halvering van de incidentie van 12 naar 6%, zouden in beide groepen 472 patiënten nodig geweest zijn. Aangezien in een eerdere studie door ons werd aangetoond dat het nemen van een bacteriële kweek van de subcutis een goede voorspeller zou zijn voor het uiteindelijk ontwikkelen van wondinfectie20 werd uitgegaan van een verwacht verschil tussen beide groepen ten aanzien van deze bacteriële kweken van 20% (van 50 naar 30% steriele kweken). Op deze wijze zouden voor beide groepen 121 patiënten noodzakelijk zijn. Indien uitgegaan zou worden van de primaire uitkomstparameter naadlekkage, waarbij een reductie van 10 naar 5% zou worden nagestreefd, zouden in beide groepen 577 patiënten noodzakelijk zijn geweest. Op grond van bovenstaande aannames, is besloten een interim-analyse te doen nadat 250 patiënten waren geïncludeerd. Bij een dergelijk aantal patiënten zou waarschijnlijk op basis van de op dat moment aanwezig resultaten van de bacteriële kweken, reeds een beslissing kunnen worden genomen of het zinvol was de trial ten aanzien van de primaire uitkomstparameters verder voort te zetten of niet. Resultaten In totaal werden 250 patiënten geïncludeerd, in beide groepen 125. Er was sprake van een zogenaamde ‘intention to treat’ zonder exclusie postoperatief. In beide groepen waren de verschillende antibiotische profylaxe regimes gelijk verdeeld. Drie patiënten overleden gedurende de ziekenhuisopname (2 in de PEG-groep en 1 in de NL-groep), ten gevolge van comorbiditeit vooral van cardiovasculaire aard. Tabel 1 toont de diverse karakteristieken van de operatieve procedures. De zogenaamde tumorverdeling, afhankelijk van het T-stadium volgens de TNM-classificatie, was zodanig dat hogere en dus klinisch wat slechtere T-stadia werden gezien in de NL-groep. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

Tabel 2 toont dat de parameters operatieduur en bloedverlies tijdens de operatie tussen beide groepen niet verschillend waren. In de PEG-groep werden 9 wondinfecties gezien, tegenover 7 wondinfecties in de NL-groep. Helaas waren op het moment van analyse bij slechts 185 patiënten de resultaten van de bacteriële subcutiskweken bekend (90 in de PEG-groep en 95 in de NL-groep). Analyse toonde dat er 52% steriele subcutiskweken in de PEG-groep waren, tegenover 63% steriele kweken in de NL-groep (p = 0,11, tabel 3), hetgeen een trend is ten faveure van de NL-groep. Wondinfecties werden uitsluitend waargenomen bij patiënten die een positieve peroperatieve kweek hadden, hetgeen in overeenstemming is met onze eerdere bevindingen dat een dergelijke kweek een sterke predictieve waarde heeft ten aanzien van de verdere uitkomst in relatie tot wondinfectie20. In de PEG-groep ontstond bij 6 patiënten een klinisch relevante naadlekkage en bij 1 een subklinische naadlekkage, terwijl dit in de NL-groep bij 6 patiënten klinisch relevant plaatsvond. We konden geen verschil ontdekken in het optreden van wondinfecties of naadlekkage bij patiënten die enerzijds linkszijdig dan wel rechtszijdig een colectomie hadden ondergaan, noch werd enig verschil aangetoond tussen handgelegde of mechanische staplernaden. Postoperatieve ileus was in beide groepen vergelijkbaar (5 dagen in de PEG-groep en 4,7 dagen in de NL-groep). De mediane ziekenhuisopnameduur was respectievelijk 10 dagen in de PEG-groep en 9 dagen in de NLgroep. In de NL-groep werden 11 patiënten een of meerdere keren gereopereerd, terwijl bij 13 patiënten in de PEG-groep een of meerdere relaparotomieën moesten worden uitgevoerd (tabel 4). Discussie In de huidige studie kon geen significant verschil worden aangetoond tussen het optreden van wondinfecties noch naadlekkage bij patiënten die wel of geen mechanische darmvoorbereiding hadden gehad met behulp van polyethyleen glycol. Een zogenaamde statistische type 2 fout (power van de studie door te kleine aantallen onvoldoende) is onwaarschijnlijk, omdat er een duidelijke trend was ten voordele van de patiënten bij wie mechanische darmvoorbereiding achterwege was gelaten ten aanzien van het al of niet steriel zijn van de bacteriële subcutis kweekt. Dit betekent o.i. dat het verbeteren van de power van deze studie door een veel groter aantal patiënten verder te includeren, de uiteindelijke conclusie niet zou hebben veranderd. We toonden namelijk aan dat meer positieve kweken van de subcutis werden gevonden bij patiënten die juist mechanische darmvoorbereiding hadden gehad, wat een indicatie is van bacteriële contaminatie die uiteindelijk kan leiden tot een wondinfectie. In een eerdere studie hebben we aangetoond dat de aanwezigheid van een negatieve subcutiskweek een zeer sterke negatieve predictieve waarde heeft ten aanzien van de parameter wondinfectie20. De huidige studie bevestigt dus de resultaten van eerdere studies ten aanzien van het wel of niet spoelen van patiënten voor electieve colorectale chirurgie. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

Tabel 1. Enkele demografische data van de onderzochte patiëntengroepen PEG Leeftijd Mediaan (spreiding)

NL

P-waarde

68,3 (27,7-86,5) 70,7 (28,8-89,0)

Sekse Aantal (%) Man Vrouw Indicatie tot operatie Aantal (%) Diverticulitis Colon maligniteit Anders Operateur Aantal (%) Stafchirurg Assistent i.o.

0,38 0,80

58 (46) 67 (54)

56 (45) 69 (55)

19 (15,2) 90 (72,0) 16 (12,8)

23 (18,4) 92 (73,6) 10 ( 8,0)

52 (41,6) 73 (58,4)

62 (49,6) 63 (50,4)

0,41

0,20

PEG = Patiënten die polyethyleen glycol preoperatief kregen; NL = Non-lavage groep. Tabel 2. Enkele operatiegerelateerde data van de onderzochte patiëntengroepen Operatie parameters

PEG

Type operatie Aantal (%) Hemicolectomie rechts Transversum resectie Hemicolectomie links Sigmoïd resectie Additionele procedures Type anastomose Aantal (%) Handnaad Staple-naad Operatie duur (minuten) Mediaan (spreiding) Bloedverlies (ml.) Mediaan (spreiding) Tumor distributie PT stadium Aantal (%) T1 T2 T3 T4

NL

P-waarde 0,54

65 3 10 41 6

(52,4) ( 2,4) ( 8,1) (33,1) ( 4,8)

53 3 10 54 5

(42,1) ( 2,4) ( 7,9) (42,9) ( 4,0) 0,81

116 (92,8) 9 ( 7,2) 95 (48-400)

115 (92,0) 10 ( 8,0) 120 (33-240)

0,28

300 (0-2300)

300 ( 0-1650)

0,12 0,04*

28 20 39 3

(31,1) (22,2) (43,3) ( 3,3)

17 19 44 12

(18,5) (20,7) (47,8) (13,0)

PEG = Patiënten die polyethyleen glycol preoperatief kregen; NL = Non-lavage groep. TNM = Internationale tumor-nodus-metastase classificatie voor colorectale kanker. * = significant verschillend Tabel 3. Primaire en secundaire uitkomstmaten

Naadlekkage Aantal (%) Wondinfectie Aantal (%) Naadlekkage en Wondinfectie (%) Steriele kweek Aantal (%) Ileus duur (dgn) gem (+/-SD) Opname duur Mediaan (spreiding) Patiënten met één of meer relaparotomieën Aantal (%)

PEG

NL

P-waarde

Relatief Risico (95% C.I)

7 (5,6)

6 (4,8)

0,78

9 (7,2)

7 (5,6)

0,61

3 (2,4)

2 (1,6)

0,65

0,86 (0,30-2,48) 0,78 (0,30-2,02) 0,67 (0,11-3,92)

49 (52)

57 (63)

0,11

5,0 (2,7)

4,7(1,7)

0,25

10 (2-221)

9 (4-55)

0,97

13 (10,4)

11 (8,8)

0,51

PEG = Patiënten die polyethyleen glycol preoperatief kregen; NL = Non-lavage groep.

115

Een van de eerste studies met betrekking tot dit onderwerp werd uitgevoerd door Irving en Scrimgemour bij 72 patiënten die zowel electieve als spoed colorectale ingrepen ondergingen, waarbij mechanische darmvoorbereiding achterwege was gelaten21. In deze heterogene groep patiënten ontstonden geen naadlekkages en was het wondinfectie percentage 8,3%, hetgeen uitstekend te noemen is. In deze centrale publicatie van Irving werd vastgesteld dat het achterwege laten van mechanische darmreiniging de chirurg niet voor grote problemen stelt, op het moment dat de darm moet worden geopend en eventuele feces manueel verwijderd. Dit is ook de ervaring van de betrokken chirurgen bij de huidige studie. Mansvelt c.s. presenteerden in 1992 een studie bij een opeenvolgende serie van 189 patiënten die een electieve colectomie ondergingen zonder verdere darmvoorbereiding met een percentage naadlekkage van 0% en een wondinfectie percentage van 2,6%22. Hetzelfde werd getoond in een studie van Van Geldere et al. bij 250 patiënten met een naadlekkage percentage van 1,2% en een wondinfectie percentage van 2,8%23. Hoewel dit resultaten betreffen van een enkel centrum en een enkele chirurg, waarbij uiteraard selectie heeft plaatsgevonden en de ervaring van een betrokken chirurg een grote rol kan spelen, tonen deze gegevens wel dat uitstekende resultaten te behalen zijn indien mechanische darmvoorbereiding achterwege wordt gelaten. De laatste decennia zijn diverse gecontroleerde trials uitgevoerd om de kwestie van het nut van het al of niet spoelen van patiënten verder uit te zoeken. De trials van Santos, Brownson, Burke, Miettinen en Zmora12-14,17,18 tonen allemaal dat mechanische darmvoorbereiding niet leidt tot gunstigere resultaten voor de betrokken patiënten en dat er feitelijk soms meer nadeel in de gespoelde patiënten aantoonbaar was. Platell heeft hierop een meta-analyse uitgevoerd, waarbij de conclusie eveneens was dat er een geen additionele waarde was van preoperatieve darmlavage bij electieve colorectale chirurgie. Kritiek op dit soort studies en meta-analyses is dat alle afzonderlijke studies zelf een te lage power hebben door inclusie van te kleine aantallen patiënten in beide onderzoeksarmen. Zeer recente meta-analyses van Slim et al, waarbij de data van onze huidige studie zijn meegenomen, en Bucher et al tonen inmiddels dat er nu zoveel data bekend zijn dat juist een significant hoger aantal naadlekkages kan worden gevonden in de zogenaamde gespoelde groep in vergelijking tot diegenen die geen mechanische darmlavage hebben gehad24,25. Ook andere eindpunten, waaronder wondinfectie, waren ten faveure van de niet voorbereide patiëntengroepen. In onze studie hebben we geprobeerd de selectie van patiënten te vermijden door alleen diegenen te includeren bij wie een intraperitoneale anastomose werd aangelegd. Het feit dat het percentage naadlekkage bij de zogenaamde low anterior resecties veel hoger is dan bij de intraperitoneale colectomieën, heeft bij deze overweging een belangrijke rol gespeeld26-28. Het probleem van statistische power blijft in onze studie bestaan. We moeten ons wel realiseren dat in dit tijdperk van zogenaamd ‘evidence based’ geneeskunde en het nog steeds geldende principe van ‘pri116

mum non nocere’ het aan de voorstanders van een invasieve handeling is om aan te tonen dat een dergelijke handeling voordeel oplevert. Indien een dergelijke handeling, zoals het spoelen van patiënten op basis van level 5 evidence in het verleden, gemeengoed is geworden, is het voor degenen die willen aantonen dat een dergelijke handeling niet zinvol is, in statistische zin uitermate moeilijk om met een power analyse vast te stellen hoe groot de groepen zouden moeten zijn om verschillen of het uitblijven daarvan vast te stellen. Indien er namelijk geen werkelijk verschil bestaat tussen twee interventiegroepen, is strikt genomen een oneindig grote steekproef nodig om dit aan te tonen. Op grond van het feit dat al na 250 patiënten (met slechts 185 kweekresultaten), er geen verschil tussen beide groepen aantoonbaar was en de trend ten faveure van de NL-groep was, hebben we besloten om na deze analyse niet verder te includeren. We zijn van mening dat de huidige trial die uitgevoerd is in 5 verschillende centra, waaronder 2 opleidingsziekenhuizen, representatief mag worden genoemd voor de gemiddelde chirurgische populatie in Nederland. Het percentage naadlekkage in de huidige studie was rond de 5% in beide groepen, hetgeen vergelijkbaar is met eerdere gepubliceerde percentages, waarbij in diverse heterogene groepen de percentages variëren van 0 tot 15%, doch gemiddeld rond de 5% liggen11,21,29-34. Hetzelfde geldt voor het percentage wondinfecties dat in onze studie rond de 6% lag. In een eerdere review ten aanzien van wondinfectie na electieve open colonchirurgie werd een percentage van 11% gerapporteerd35. De resultaten van de semi-kwantitatieve bacteriële kweken van de subcutis, genomen aan het eind van de operatie net na het sluiten van de abdominale fascie zijn opmerkelijk. Ze tonen een trend naar een hogere incidentie van bacteriële contaminatie in de groep patiënten die mechanische darmvoorbereiding hebben gehad. Voor zover wij weten is dit de eerste studie die de impact van een dergelijke darmvoorbereiding op de bacteriële flora aantoont. Dit subcutane kweek argument vinden we belangrijk omdat juist in het verleden is gesuggereerd dat het verminderen van de bacteriële lading van het colon een belangrijke reden zou moeten zijn om mechanische darmvoorbereiding bij electieve open colonchirurgie uit te voeren. Ook andere parameters, zoals ileus, aantal relaparotomieën, hospitalisatieduur etc. waren tussen beide groepen niet verschillend. Het enige verschil, doch ook ten faveure van de NLgroep, was het feit dat meer patiënten met een hoger tumorstadium konden worden aangetroffen in de NLgroep. Voorheen is gesuggereerd dat het achterlaten van fecaalmateriaal in een te opereren colon een risico is voor disruptie van de vers aangelegde naad en dat dit nadelig is voor manipulatie van de darm tijdens de operatie36,37. Om deze reden hebben wij patiënten met ernstige obstructieve tumoren geëxcludeerd. Van belang is wel dat diverse chirurgen vastgesteld hebben dat het omgaan met vastere faecale massa gedurende de operatie feitelijk prettiger is, dan een situatie waarbij na het openen van de darm ongecontroleerd een beetje liquide materiaal het operatieterrein kan instromen. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

Het gebruik van polyethyleen glycol als lavage middel heeft in de huidige studie geen voordeel opgeleverd. Daar staat tegenover dat er verschillende studies bekend zijn die wel negatieve effecten van een dergelijke lavage aantonen. Dierstudies tonen dat het colonslijmvlies kan worden beschadigd wanneer het wordt behandeld met polyethyleen glycol, terwijl het gebruik van sodiumfosfaat kan leiden tot afteuze laesies in humaan colonweefsel en zelfs kan leiden tot fout positieve bevindingen tijdens coloscopie38-41. Men denkt dat dergelijke directe schade het gevolg is van verschuiving in de vochthuishouding en inflammatoire reacties in de darmmucosa, waarbij oxidatieve stress en het ontbreken van korte-keten-vetzuren een belangrijke rol kunnen spelen. Deze korte-keten-vetzuren, die in normale feces aanwezig zijn, spelen waarschijnlijk een cruciale rol bij de energieleverantie en de homeostase van de colon mucosacellen. Deprivatie van dergelijke korte-keten-vetzuren leidt meestal tot beschadiging van de mucosa, die op zijn beurt natuurlijk een belangrijke barrière kan zijn tegen bacteriële translocatie, juist in die fase dat het colon het meest kwetsbaar is, namelijk tijdens de operatie42-45. Tot slot moet ook worden vastgesteld dat mechanische darmvoorbereiding onprettig is voor de patiënt. Hoewel de diverse producten van een bepaald smaakje zijn voorzien, worden ze nog steeds als onaangenaam geclassificeerd en zijn braken en buikpijn


geregeld optredende bijwerkingen46,47. Mechanische darmlavage legt bovendien een belangrijk beslag op de verpleegkundige staf die zich moet bezig houden met het controleren van de patiënten die gelaveerd worden. In sommige centra is het zelfs de gewoonte om patiënten hiervoor een dag eerder op te nemen. We concluderen dan ook dat de huidige multicenter gerandomiseerde trial geen positief effect kan aantonen van het preoperatief mechanisch voorbereiden van de dikke darm met behulp van polyethyleen glycol bij patiënten die electieve open colonchirurgie ondergaan. Het leidt niet tot vermindering van naadlekkages of wondinfecties. Daarom moet deze invasieve handeling, die potentieel negatieve bijwerkingen heeft, uit de chirurgische praktijk verdwijnen. Dankbetuiging De auteurs bedanken Elma Klein-Kranenbarg en het team van het zogenaamde datacentrum van het Universitair Medisch Centrum Leiden voor hun hulp bij uitvoering van deze trial. Bronvermelding Dit artikel is gepubliceerd in Dis Colon Rectum 2005; 48: 1509-1516. Literatuur Een lijst met referenties kan op verzoek electronisch beschikbaar worden gesteld; [email protected]

117

Chronische appendicitis? P.E.N. Hoek, aios chirurgie, E.A. Kouwenhoven, fellow chirurg*, dr. O.J. Repelaer van Driel en dr. W.F.M. van Erp, chirurgen

Inleiding In tegenstelling tot een duidelijk omlijnd klinisch ziektebeeld en een pathologisch substraat bij acute appendicitis, is chronische (recidiverende) appendicitis een ziektebeeld dat in nevelen gehuld gaat. Terwijl in de eerste helft van de vorige eeuw 1/3 deel van alle appendectomieën werd verricht voor chronische appendicitis1, is heden ten dage het bestaan van het ziektebeeld chronisch appendicitis controversieel. Patiënten worden verdacht van chronische appendicitis als er sprake is van lange tijd continue pijn rechts onder in de buik, waarvoor geen andere oorzaak wordt gevonden. Wanneer er bij pathologisch onderzoek van de appendix fibrose met obliteratie van het lumen en aanwezigheid van eosinofiele granulocyten wordt geconstateerd, dan pleit dit voor een chronische ontsteking2. Echter, in diverse retrospectieve studies is de relatie tussen de klinische diagnose, het pathologisch substraat en het beoogde therapeutisch effect niet aangetoond als gevolg van een incomplete studieopzet3,4,11. Steeds werd slechts de relatie tussen 2 van bovengenoemde 3 parameters onderzocht. Slechts enkele kleine, eveneens retrospectieve, studies hebben zowel de klinische diagnose, als de pathologische afwijkingen en het postoperatief herstel getoetst2,5,12,13. Niettemin is ook de waarde van deze studies beperkt omdat de klinische diagnose werd bepaald op basis van de pathologisch-anatomisch bevinding ‘chronische ontsteking' en het herstel, met als gevolg een patiëntenselectie. Het doel van het huidige onderzoek was het aantonen van een relatie tussen chronische pijnklachten rechts onder in de buik, (chronische) ontsteking van de appendix en het postoperatief herstel, teneinde het ziektebeeld duidelijk te omschrijven. Patiënten en methoden In Máxima Medisch Centrum locatie Eindhoven werden in de periode 1990 tot 2001 39 patiënten geopereerd onder de klinische diagnose chronische appendicitis. Chronische appendicitis werd vermoed bij patiënten die continu pijn hadden gedurende ten minste 3 maanden9. Bij het ontbreken van andere pathologie, preoperatief of tijdens diagnostische laparoscopie, werd de appendix laparoscopisch verwijderd. De resultaten van deze ingreep werden retrospectief beoordeeld aan de hand van statusonderzoek en telefonische enquête. Parameters waren demografie, duur van de klachten, microscopisch onderzoek van de appendix en postoperatief herstel. Exclusie vond plaats op basis van de volgende criteria: 1. peroperatief stellen van een andere diagnose; 2. lost-to-follow-up of incomplete follow-up. * momenteel Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch

118

Resultaten Van de 39 patiënten zijn er 34 geïncludeerd. Van de vijf geëxcludeerde patiënten bleek peroperatief bij twee patiënten een andere diagnose te bestaan en drie patiënten waren lost-to-follow-up. De man-vrouw verdeling was 9:25 met een mediane leeftijd van 25 jaar (7-65). De duur van de klachten varieerden van 3 tot 312 weken met een mediaan van 16 weken. Bij microscopische beoordeling van de appendix door de patholoog bleken 18 appendices tekenen van chronische ontsteking te hebben, waarbij acht een uitgesproken fibrosering toonden (tabel 1). Zestien appendices toonden geen afwijkingen. Na appendectomie waren 15 van de 18 patiënten met een chronisch ontstoken appendix klachtenvrij (83%); 3 hielden klachten. Na het verwijderen van een appendix sana waren 10 van de 16 patiënten (63%) klachtenvrij. Discussie Uit ons huidige onderzoek blijkt dat voor het klinische ziektebeeld chronische appendicitis slechts in de helft van de gevallen een pathologisch substraat kan worden aangetoond. Ondanks dat er typische pathologische afwijkingen bestaan bij chronische appendicitis zoals fibrose met obliteratie van het lumen, blijkt het vooralsnog niet mogelijk deze patiënten op klinische gronden te selecteren. Ook anderen tonen aan dat chronische pijn rechts onder in de buik niet zonder meer toegeschreven kan worden aan een histologisch te bevestigen chronische ontsteking van de appendix; zij vinden in 12 tot 40% van de patiënten een normale appendix2-4. Meer opmerkelijk is echter dat de status van de appendix niet van invloed lijkt op het succes van de ingreep: driekwart van de patiënten heeft baat bij een appendectomie, ook na het verwijderen van een appendix sana. De discussie spitst zich toe op de vraag wat feitelijk voor de uitkomstmaat de gouden standaard zou moeten zijn: een histologisch positieve bevinding of een klachtenvrije patiënt? Terwijl uit diverse retrospectieve studies blijkt dat het verwijderen van een appendix met chronische ontsteking veelal tot klachtenreductie leidt, is informatie over het verwijderen van een appendix sana bij patiënten verdacht voor chronisch appendicitis nauwelijks gedocumenteerd. Met de huidige inzichten en literatuurgegevens is er geen Tabel 1. Microscopische beoordeling appendix

Klachten na appendectomie

klachtenvrij na appendectomie

sana (n=16)

6

10

ontstoken (n=18)

3

15


somatisch bewijs om deze onverwachte bevinding te staven. Het psychologische c.q. placebo-effect van de operatie sec zou mogelijk een verklaring kunnen zijn. Op grond van de literatuur mag men stellen dat een placebo-effect bij ongeveer 30% van de patiënten een significante rol zou kunnen spelen (6-8). Om ondubbelzinnig vast te stellen wat de waarde is van het verwijderen van de appendix bij patiënten met chronische pijn in de rechter onderbuik is een prospectief gerandomiseerd dubbel-blind onderzoek nodig, waarbij patiënten gerandomiseerd worden in alleen een laparoscopie of een laparoscopische appendectomie. Een dergelijke studie is in 1994 in Maxima Medisch Centrum locatie Veldhoven opgestart10. De resultaten van deze 11-jaar durende trial zullen binnenkort bekend gemaakt worden, omdat zeer recent de inclusie van patiënten is afgerond. Samenvatting Samenvattend stellen wij dat hoewel een histologisch substraat in bijna de helft van de gevallen ontbreekt, toch ongeveer driekwart van de patiënten met pijnklachten rechts onder in de buik e causa ignota na zorgvuldige selectie baat hebben bij een appendectomie.


Literatuur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Colllins DC. A study of 50,000 specimens of the human vermiform appendix. Surg Gynecol Obstet 1955; 101: 437-445. Grossman EB. Chronic appendicitis, Surg Gynecol Obstet 1978; 146: 596-598. Crabbe MM, Norwood SM, Robertson HD, Silva JS. recurrent and chronic appendicits. Surg Gynecol obstet 1986; 163: 11-13. Abatso Elective interval appendectomy for recurrent right lower quandrant pain. Should the asymptomatic patient have surgery? IMJ Ill Med J 1972; 142: 131-133. Butch Recurrent appendicitis:fact not fallacy. Postgrad Med 54 1973: 132-137. Alvarado A. A practical score for the early diagnosis of acute appendicitis. Ann Emerg Med 1986; 15: 557-564. Savrin RA. Chronic and recurrent appendicitis. Arch Surg 1979; 137: 355-357. Alvarez WC. When should one operate for chronic appendicitis? JAMA 1940; 114: 1301-1306. Mussack T, Schmidbauer 's, Nerlich A, Schmidt W, Hallfeldt KK. Chronic appendicitis as a independent entity. Chirurg 2002: 73; 710-715. Groenendijk RPR, Bruyninckx CMA, de Wildt MJAM, Roumen RMH. Chronische en recidiverende appendicitis: de stand van zaken. Ned Tijdschr Heelk 1998; 7: 148-151. Barber MD, McLaren J,Rainey JB. Recurrent appendicitis. Br J Surg 1997; 84: 110-112. Falk S, Schutze U, Guth H, Stutte HJ. Chronic recurrent appendicitis. A clinicopathologic study of 47 cases. Eur J Pediatr Surg 1991; 1: 277-281. Mattei P, Sola JP, Yeo CJ. Chronic and recurrent appendicitis are uncommon entities often misdiagnosed. J Am Coll Surg 1994; 178: 385-389.

119

Preventie van plotse hartdood in sport: de Lausanne aanbevelingen N. Liem, aios sportgeneeskunde en dr. J. Hoogsteen, cardioloog

Pheidippides. So, when Persia was dust, all cried, "To Acropolis! Run, Pheidippides, one race more! the meed is thy due! Athens is saved, thank Pan, go shout!" He flung down his shield Ran like fire once more: and the space twixt the fennel-field And Athens was stubble again, a field which a fire runs through, Till in he broke: "Rejoice, we conquer!" Like wine through clay, Joy in his blood bursting his heart, he died - the bliss! Robert Browning, 1879

Inleiding Het gedicht van R. Browning beschrijft de Griekse mythe van Pheidippides. Pheidippides is de eerst beschreven casus van plotse dood in de geschiedenis en dateert reeds van 490 v. Chr. De soldaat Pheidippides (figuur 1) stierf nadat hij van het slagveld in de omgeving van Marathon naar Athene was gelopen om de overwinning van de Grieken op de Perzen over te brengen. Aangekomen bracht hij de gedenkwaardige boodschap "Niké" (=overwinning) over waarna hij in elkaar stortte en overleed. Plotse dood van ogenschijnlijk gezonde jonge sporters is een zeldzame gebeurtenis die altijd veel aandacht krijgt in de media. In december 2004 heeft het Internationaal Olympisch Comité een bijeenkomst belegd van experts op het gebied van plotse dood en sport. Een van de auteurs (JH) was deelnemer aan deze bijeenkomst. Deze bijeenkomst heeft geleid tot een aantal aanbevelingen om de kans op plotse hartdood te reduceren, de zogenaamde Lausanne aanbevelingen (bijlage 1). Inmiddels hebben diverse bonden en overkoepelende organisaties deze aanbevelingen omarmd en wordt er gewerkt aan een protocol voor het uitvoeren van gezondheidstesten en sportkeuringen. Epidemiologie De incidentie van plotse dood bij sporters wordt in de literatuur wisselend opgegeven. Amerikaanse onderzoeken spraken lange tijd over 1 op de 200.000 atleten1. De overgrote meerderheid, 90%, van de plotse doden wordt veroorzaakt door een ritmestoornis als gevolg van cardiale afwijkingen zoals hypertrofische cardiomyopathie en coronaire anomalieën1. Tien procent van de plotse doden kent niet cardiale oorzaken zoals astma, oververhitting, vaatproblemen (o.a. een geruptureerd aneurysma), maar ook aan doping gerelateerde oorzaken mogen niet onvermeld blijven. Deze Amerikaanse onderzoeken betreffen enkel de overledenen van wie de doodsoorzaak met zekerheid door obductie is vastgesteld2. In 2003 berichtte de Italiaanse onderzoeksgroep van Corrado et al. over een incidentie van plotse dood ten 120

Figuur 1. Pheidippides

gevolge van een willekeurige doodsoorzaak bij jongere sporters van 2,3 per 100.000 persoonsjaren, waarvan 2,6 bij mannen en 1,1 bij vrouwen3. Het relatief risico voor sporters op plotse dood ten gevolgen van een willekeurige oorzaak is ten opzichte van niet sporters significant groter, namelijk 2,5 met een betrouwbaarheidsinterval van 1,8-3,43. Opvallend is het grote verschil tussen mannen en vrouwen. De incidentie van plotse hartdood was bij mannen veel groter dan bij vrouwen en bij mannen was het verschil tussen sporters en niet-sporters groot. Bij vrouwen was de incidentie van plotse hartdood lager dan bij mannen en er werd bij hen geen verschil gezien tussen sporters en niet-sporters. De verschillen worden verklaard door enerzijds een grotere sportparticipatie van mannen en anderzijds intensievere sportbeoefening door mannen3,4. De verschillen in incidenties tussen de Amerikaanse en de Italiaanse onderzoeken, hebben diverse oorzaken. Het Amerikaanse onderzoek heeft een andere opzet dan het Italiaanse. De Amerikaanse opzet is een case-finding, retrospectief onderzoek terwijl het Italiaanse onderzoek een prospectief cohortonderzoek is3,5. Er is ook een verschil in populatie. Amerika kent een grote populatie aan Afro-Amerikaanse atleten van wie bekend is dat zij een genetische predispositie hebben voor hypertrofische cardiomyopathie4. Tenslotte kent Italië een bij wet verplichte sportkeuring, een 12-afleidingen ECG incluis4. Zowel de Italiaanse als Amerikaanse cijfers zijn naar alle waarschijnlijkheid een onderschatting van het werkelijke risico. Ten eerste heeft de onderschatting voor een groot deel te maken met de onbekendheid van pathologen met het onderwerp ‘plotse dood bij sporters’; subtiele afwijkingen worden hierdoor eenvoudig gemist. Een aantal belangrijke oorzaken van plotse hartdood wordt namelijk niet gekenmerkt door macroscopisch belangrijke afwijkingen en wordt daarom gemist bij obductie. Ten tweede wordt niet bij iedere overleden jonge sporter de relatie gelegd met plotse hartdood. Ten derde ontbreekt het aan een waterdicht registratiesysteem voor plotse hartdoden op jonge leeftijd3,4. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

Oorzaak Het risico op plotse dood bij jonge sporters ten gevolge van een cardiovasculaire oorzaak is, vergeleken met niet-sportende leeftijdgenoten, 2,8 keer zo groot3. De plotse dood bij deze groep wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door de ‘silent cardiovascular diseases’: cardiomyopathie, prematuur coronarialijden en anomalieën van het beloop van coronairarteriën3. De belangrijkste oorzaak voor plotse hartdood in de Verenigde Staten is de hypertrofische cardiomyopathie6,7. Uit echografisch onderzoek van Maron in 1995 is gebleken dat 1:500 jongeren een hypertrofische cardiomyopathie heeft8. Minder voorkomend zijn andere cardiale aandoeningen als de ziekte van Marfan, anomalieën van de coronair arteriën, aritmogene rechterventrikel-cardiomyopathie en myocarditis (figuur 2)6,9-11. In Italië bleken de belangrijkste oorzaken voor plotse hartdood aritmogene rechterventrikel-cardiomyopathie en prematuur coronarialijden te zijn3. Sporten was hierbij niet de oorzaak maar wel de trigger tot plotse hartdood ten gevolge van levensbedreigende aritmieën3. Uit onderzoek van Maron et al.9 bleek dat er een grove leeftijdsgrens te trekken was met betrekking tot de oorzaken van plotse hartdood. Bij sporters ouder dan 35 jaar betrof het in 80% coronaire hartziekten gerelateerd aan atherosclerose, bij sporters jonger dan 35 jaar betrof het voor bijna 40% mensen een hypertrofische cardiomyopathie (figuur 2)9-11. Door een genetische predispositie van Afro-Amerikanen komt in de Amerikaanse populatie hypertrofische cardiomyopathie als oorzaak van plotse hartdood vaker voor dan in Italië. Bovendien worden met de bestaande screeningsprotocollen in Italië sporters met een hypertrofische cardiomyopathie eerder gediagnosticeerd en uitgesloten van competitieve sport3.

Figuur 2. Oorzaken van plotse hart dood bij jonge competitieve atleten. Coronary anomalies: afwijkingen in het verloop van de coronair arteriën; 앖 cardiac mass: toegenomen gewicht van de hartspier; Ruptured Ao: inscheuren (“dissectie”) van de aorta; Tunneled LAD: aberant verloop van de ramus descendens anterior van de linker coronair arterie; AS: aortaklep stenose; dilated C-M: gedilateerde cardiomyopathie; ARVD: aritmogene rechter ventrikel dysplasie; MVP: mitralisklep prolaps; CAD: coronaria lijden; HCM: hypertrofische cardiomyopathie1. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

Screeningsprotocollen Italië en de Verenigde Staten kennen verschillende screeningsprotocollen. Het Amerikaanse protocol gaat uit van anamnese en familiegeschiedenis, in combinatie met het lichamelijk onderzoek. In dit protocol is een ECG niet standaard opgenomen. Het al dan niet laten maken van een ECG is de beslissing van de keurend arts1. In het Amerikaans screeningsprotocol is men er vanuit gegaan dat een ECG niet kosteneffectief zou zijn voor het screenen van grote populaties. Hierbij werd gekeken naar de specifieke Amerikaanse situatie waarbij elke universiteit zijn eigen medische staf heeft die meestal maar beperkte middelen heeft voor zijn sporters1. Het ECG kent bovendien een lage specificiteit voor coronaire afwijkingen op jonge leeftijd1. Het ECG heeft echter een hoge specificiteit voor de diagnose bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie. Bij hen is het ECG afwijkend in tenminste 95% van de gevallen9,11,12. Hypertrofische cardiomyopathie geldt als de belangrijkste oorzaak van plotse hartdood bij jonge sporters (figuur 2). Mede hierom is in Italië wel een ECG opgenomen in het standaard screeningsprotocol3. In 1996 berichtte the American Hearth Association dat het screenen van atleten voor sportparticipatie is te verantwoorden op medische en ethische gronden. De European Society of Cardiology gaf enige tijd later een zelfde communiqué uit. De European Society of Cardiology ging hierbij uit van belangrijke Italiaanse studies en opgedane ervaring met het screenen op plotse hartdood. Eén van de hoekstenen in de screening was het gebruik van een standaard 12-afleidingen ECG. De belangrijkste cardiale afwijkingen die een risico vormen op plotse hartdood bij sporters komen hiermee voor een groot deel (tot meer dan 95% bij hypertrofische cardiomyopathie) aan het licht. In december 2004 is het Internationaal Olympisch Comité met een advies gekomen in het rapport genaamd ‘Sudden Cardiovascular Death in Sport, Lausanne recommendations’ (bijlage 1). In navolging hiervan is de European Society of Cardiology begin 2005 met een voorstel gekomen voor een stroomdiagram (figuur 3). De Lausanne aanbevelingen zijn hierin verwerkt13. Nationale richtlijnen vanuit de overheid zijn op dit moment in Nederland ontoereikend. Slechts voor enkele risicosporten is een keuring verplicht. De komende maanden onderzoekt de werkgroep ‘Cardiovasculaire screening en sport’ onder auspiciën van de Vereniging voor Sportgeneeskunde (VSG) en de Nederlands Vereniging voor Cardiologie (NVVC) hoe het protocol in de Nederlandse praktijk effectief en efficiënt kan worden geïntroduceerd14. Dit zal geschieden in overleg met sportbonden, verzekeraars en het ministerie van VWS. Het protocol vergt een intensieve samenwerking tussen sportartsen werkzaam bij de Sport Medische Instellingen (SMI) en (sport)cardiologen. Bespreking Na een aantal dodelijke incidenten is in de sportwereld het besef gegroeid dat sporten gezond maar niet altijd zonder risico is. Grote overkoepelende 121

sportorganisaties zoals het Internationaal Olympisch Comité en de Fédération Internationale de Football Association (FIFA) hebben vervolgens het voortouw genomen om dit risico te reduceren. De aanbevelingen zijn geen garantie dat plotse hartdood niet meer voor zal komen, maar vormen wel een goede handreiking om het risico zo klein mogelijk te maken. Recent is in het nieuws gebracht dat in 2006 bij het WK voetbal in Duitsland de FIFA een screening voor alle deelnemers verplicht stelt. In eigen land heeft het NOC*NSF recentelijk een screening aanbevolen voor Olympische sporters en deelnemers aan Europese- en Wereldkampioenschappen, de zogenaamde A en B sporters15. Het zal moeilijk zijn om alle actieve sporters te screenen vanwege de financiële consequenties. Een precompetitieve screening wordt nog niet door elke ziektekostenverzekeraar vergoed. Voor meer informatie omtrent vergoedingen kan men de internet site van het Sport Medisch Adviescentrum Zuid Oost Brabant raadplegen (www.sma-cardiosport.nl /link:kosten). Ten tijde van het schrijven van dit artikel bleek alweer hoe actueel dit onderwerp is. Opnieuw is de wereld geschokt door het overlijden van jonge sporters. In de afgelopen zomer overleden de Italiaanse wielrenner Alessio Galetti (15 juni 2005) op de leeftijd van 37 jaar, tijdens een wedstrijd bij het beklimmen van een berg in Spanje, en de Portugese voetballer Hugo Cunha (25 juni 2005) terwijl hij aan het voetballen was met een aantal vrienden. In de Neder-

landse hardloopwereld overleden dit jaar (14 mei 2005) twee atleten tijdens een hardloopwedstrijd in IJsselstein. Conclusie Sporten is een gezonde bezigheid voor het merendeel van de mensen. Een minderheid heeft echter cardiovasculaire beperkingen die het risico van een plotse hartdood vergroten. Het verrichten van een sportkeuring voorafgaand aan competitieve sportbeoefening, als beschreven in dit artikel, heeft tot doel het risico op plotse hartdood te beperken. Literatuur 1.

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

9.

10. 11. 12. 13.

Figuur 3. Stroomdiagram illustratie van voorstel tot screeningsprotocol voor jonge sporters (<35 jaar). Het initiële protocol is een medisch onderzoek incluis algemene voorgeschiedenis, persoonlijke anamnese, familie-anamnese. Bij lichamelijk onderzoek wordt ook de bloeddruk gemeten en een ECG gemaakt. Bij afwijkingen volgen aanvullende onderzoeken op indicatie in eerste instantie de niet invasieve onderzoeken: signal-averaged ECG (SA ECG), echo cor (van het hart), 24 uurs Holter monitoring en MRI. In tweede instantie kunnen invasieve onderzoeken als coronair angiogram (CAG), afnemen van biopten en/of elektrofysiologisch (EFO) onderzoek geïndiceerd zijn13.

122

14. 15.

Maron BJ, Thompson PD, Puffer JC, McGrew CA, et al.. Cardiovascular preparticipational screening of competitive athletes. A statement for health professionals from the sudden cardiac death committee (clinical cardiology) and congenital cardiac defects committee (cardiovascular disease in the young). American Heart Association. Circulation 1996; 94: 850-856. Epstein S, Maron BJ. Sudden death and the competitive athlete: perspectives on preparticipation screening studies. J Amm Coll Cardiol 1986; 7: 220-230. Corrado D, Basso C, Rizzoli G, Schiavon M, Thiene G. Does sports activity enhance the risk of sudden death in adolescents and young adults? JACC 2003; 42: 1959-1963. Willams, R and Chen, A. Editorial comment. Identifying athletes at risk for sudden death. JACC 2003; 42: 1964-1966. Fuller CM, McNulty CM, Spring DA, Arger KM, et al. Prospective screening of 5,615 high school athletes for risk of sudden cardiac death. Med Sci Sports Exerc 1997; 29: 1131-1138. Maron, B. Sudden death in young athletes. N Eng J Med 2003; 349: 1064-1075. Maron, B, Carney KP, Lever HM, Lewis JF, et al.. Relationship of race to sudden cardiac death in competitive athletes with hypertrophic cardiomyopathie. JACC 2003; 41: 974-980. Maron BJ, Gardin JM, Flack JM, Gidding SS, Kurosaki TT, Bild DE. Prevalence of Hypertrophic Cardiomyopathy in a General Population of Young Adults - Echocardiographic Analysis of 4111 Subjects in the CARDIA Study. Circulation 1995; 92: 785789. Maron BJ, Shirani J, Poliac JC, Mathenge R, Roberts WC, Mueller FO. Sudden death in young competitive athletes. Clinical, demographic, and pathological profiles. JAMA 1996; 276: 199-204. Zipes DP, Wellens HJJ. Sudden cardiac death. Circulation 1998; 98: 2334-2351. Firoozi S, Sharma S, McKenna WJ. Risk of competitive sport in young atletes with heart disease. Heart 2003; 89: 710-714. Maron B. Hypertrofic cardiomyopathy: a systematic review. JAMA 2002; 287: 1308-20. Corrado D, Pelliccia A, Bjornstad HH, Vanhees L, Biffi A, et al.. Study Group of Sport Cardiology of the Working Group of Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology and the Working Group of Myocardial and Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology. Cardiovascular pre-participation screening of young competitive athletes for prevention of sudden death: proposal for a common European protocol. Consensus statement of the study group of sport cardiology of the working group of cardiac rehabilitation and exercise physiology and the working group of myocardial and pericardial diseases of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 516-524. Persbericht VSG. Acute hartdood bij sporten voorkomen door screening. Bilthoven, 25 mei 2005. Persbericht NOC*NSF. Medisch topsportpakket voor A en B sporters. Arnhem, 29 juni 2005.


Bijlage 1


123

Beeldspraak

Een man met een forse zwelling op de handrug C.L. Broekhuysen, aios chirurgie en dr. R.M.H. Roumen, chirurg

Een 81-jarige man werd verwezen naar de polikliniek chirurgie wegens een tweejaar bestaande, langzaam progressieve, pijnloze zwelling op zijn linker handrug. Bij lichamelijk onderzoek werden twee subcutane met elkaar verbonden week-elastische zwellingen gezien: een van 6 x 7 cm en een van 2 x 3 cm (figuur 1). De functie van de hand was ongestoord en de overige gewrichten vertoonden geen afwijkingen. Differentiaaldiagnostisch werd aanvankelijk gedacht aan een fors lipoom of weke-delentumor. Echografisch onderzoek toonde twee grote weke-delen massa’s waarbij de extensorpezen door de massa’s vrijelijk konden bewegen. Bij een conventionele röntgenfoto van de hand (figuur 2) werd ernstige arthrose in diverse gewrichten gezien. Een aanvullende MRI (figuur 3) toonde forse erosieve afwijkingen van de carpalia met aan de dorsale zijde wandstandige aankleurende vochtcollecties rondom de strekpezen, passend bij een uitgebreide tenosynovitis. Wij concludeerden dat het beeld paste bij artritis van de handwortel met tenosynovitis en pannusvorming. Patiënt werd ter consultatie doorverwezen naar de reumatoloog. Voor een definitieve diagnose zou nader histologisch onderzoek noodzakelijk zijn. Gezien de broze gezondheid en het ontbreken van klachten werd afgezien van verdere diagnostiek en behandeling. Tenosynovitis is een ontsteking van de binnenlaag van

de peesschede (synovium). Veelal presenteert zich dit als een elastische zwelling rondom pees en peesscheden van polsen, handen en voeten. Het gewricht dat door de aangedane pees wordt verzorgd, is vaak stijf en gevoelig. Het gebied is mogelijk warmer en soms is een krakend gevoel of geluid aanwezig. De meest voorkomende oorzaken van tenosynovitis zijn o.a. overbelasting, trauma, infectie, reuma of artritis. Indien erosieve afwijkingen van de carpalia aangetoond zijn is reumatoïde artritis de meest waarschijnlijke oorzaak. Naast voorlichting aan de patiënt over de aandoening is behandeling met antireumatica mogelijk. Handchirurgisch ingrijpen is een optie voor die patiënten die functionele klachten hebben, bijvoorbeeld door een peesruptuur ten gevolge van de tenosynovitis en/of toenemende gewrichtsdestructie. Diagnose: Geïsoleerde tenosynovitis bij reumatoïde artritis van de hand.

Figuur 2. MRI: Erosieve afwijkingen van de carpalia, radius, ulna en metacarpalia. Aan de dorsale zijde van distale carpalia uitgebreide vochtcollecties rondom de pezen, passend bij tenosynovitis.

Figuur 1. Conventionele röntgenopname van de hand: Ernstige arthrose in het grondgewricht van de 1estraal, carpalia en polsgewricht.

124

Figuur 3. Klinisch beeld: Tweetal weekelastische zwellingen op de linker handrug.


Casuïstiek

Tertiaire hyperparathyroïdie als gevolg van terminale nierinsufficiëntie B.J. Keulers, aios chirurgie, M.G. Buimer, aios chirurgie*, dr. F.A.A.M. Croiset van Uchelen, chirurg, dr. P.P.G. Gerlag, internist en H.L.M. Pasmans, radioloog

Samenvatting In dit artikel wordt een patiënt gepresenteerd met een tertiaire hyperparathyroïdie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie. Peroperatief werd zes bijschildklieren aangetroffen, die uiteindelijk succesvol werden verwijderd. De beste methode om hyperplastische bijschildklieren aan te tonen is een MIBI-scan gecombineerd met een CT- of MRIscan. Over de chirurgische behandeling bestaat nog geen consensus. Nieuwe methoden, zoals minimaal invasieve adenectomy (MIA), lijken veelbelovend. Inleiding Dit artikel beschrijft een casus van een dialysepatiënt die een hyperparathyroïdie ontwikkelde als gevolg van haar terminale nierinsufficiëntie. De casus is interessant omdat er een zestal bijschildklieren werden gevonden, hetgeen een relatief zeldzame bevinding is. De casus vormt eveneens een handvat bij de bespreking van het verschijnsel (tertiaire) hyperparathyreoïdie met aandacht voor symptomen, diagnostiek en de chirurgische behandeling van dit probleem. Ziektegeschiedenis Een 44-jarige vrouw had sinds 1978 recidiverende urineweginfecties. Deze resulteerden in een terminale nierinsufficiëntie op basis van chronische interstitiële nefritis waarvoor dialyse noodzakelijk was. De dialyse werd in 2001 gestart. In 2002 maakte zij een myocardinfarct door. Het verdere beloop was ongecompliceerd tot halverwege 2003. Zij presenteerde zich op de poli van de internist met sinds langere tijd progressieve pruritis-klachten, voornamelijk aan de armen. Daarbij was ze vaker moe en had meer dorst dan normaal. Bij lichamelijk onderzoek werden, buiten roodheid en excoriaties op beide armen, geen afwijkingen gevonden. Het bloedonderzoek toonde een verhoogd PTH (120 pmol/L N:1,2-5,2), calcium (2,8 mmol; N:2,25-2,60) en fosfaat (2,79 mmol; N:0,85-1,45). Er bleek sprake van een ernstige hyperparathyreoïdie waarop aanvullend onderzoek naar de bijschildklieren werd verricht. Tijdens echografie van de hals werden rechts en links twee vergrote bij* afdeling heelkunde UMC Sint Radboud, Nijmegen Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

schildklieren gezien (figuur 1). Een CT-scan van de hals liet vier bijschildklieren zien variërend van 0,7 tot 1,9 cm (figuur 2a en b). Een MIBI-scan ((99m)Tc-sestamibi scan) werd niet verricht. De patiënte werd verwezen naar de chirurg die besloot over te gaan tot een parathyroïdectomie. Tijdens de ingreep werden links van de schildklier drie bijschildklieren gevonden. Bij exploratie van de rechterzijde werden twee bijschildklieren gevonden. Tevens werd hier nog een verdachte zwelling gezien. Na vriescoupe onderzoek van deze laatste zwelling bleek het inderdaad te gaan om normaal schildklierweefsel. Alle vijf de bijschildklieren werden verwijderd. Een deel van een bijschildklier werd geprepareerd in kleine stukjes en intra-musculair in de rechter onderarm geïmplanteerd. Pathologisch onderzoek liet vijf bijschildklieren zien met hyperplasie zonder aanwijzingen voor een maligniteit. Postoperatief was het herstel ongecompliceerd. Na de operatie bleven haar klachten echter onveranderd. Na analyse bleek dat haar PTH nog steeds verhoogd was (100-120 pmol/L). Dit betekende dat zij nog steeds een forse tertiaire hyperparathyroïdie had. Nadere analyse werd ingezet met behulp van

Figuur 1. Echoarme, ovaalvormige, solide structuur direct dorsaal van de rechter schildklierkwab, verdacht voor een bijschildklier. In totaal werden vier van zulke laesies echografisch gelokaliseerd.

125

een CT en MIBI-scan. Op de CT werd een structuur gezien van 1,13 bij 0,92 cm, net onder de rechter schildklierkwab, verdacht voor een bijschildklier (figuur 3a en b). Deze afwijking werd achteraf ook al op de eerdere CT gezien. In tegenspraak tot de CT-scan werd op de MIBI-scan geen stapeling in hals of rechter arm gezien (figuur 4). Er volgde een reëxploratie waarbij alsnog een 6e bijschildklier werd gevonden. Het herstel was probleemloos. Na de ingreep was het PTH genormaliseerd, wel trad een hypokaliëmie op die werd behandeld met intraveneus calcium en extra calcium in de spoelvloeistof van de dialyse. Bij ontslag na deze tweede ingreep was het calcium genormaliseerd en de jeuk verdwenen. Beschouwing Bijschildklieren hebben een belangrijke taak in de calciumhuishouding van het lichaam. Calcium is van belang bij meerdere intracellulaire processen, zoals spiercontractie, zenuwgeleiding, hormoonproductie en coagulatie. De bijschildklier beschermt het lichaam tegen lage calciumspiegels. Door afgifte van het parathyroïdhormoon (PTH) wordt calcium gereabsorbeerd in de nier en gemobiliseerd vanuit het bot. Tevens maakt de nier 1,25dihydroxycholecalciferol, dat door de lever omgezet wordt in vitamine D. Vitamine D stimuleert onder andere de calciumopname in de darmen. De productie van 1,25-dihydroxycholecalciferol daalt bij nierfalen. Een verhoogde activiteit van de bijschildklier veroorzaakt in eerste instantie een hypercalciëmie. Zowel een verhoogd als verlaagd calcium verstoort verschillende processen in het lichaam. Een te hoge calciumresorptie vanuit het bot leidt bijvoorbeeld tot osteomalacie.

Bij deze patiënt was er sprake van een verhoogd calcium, een verhoogd fosfaat en een sterk verhoogd PTH. Deze combinatie doet denken aan een hyperparathyroïdie. Een secundaire hyperparathyroïdie ontstaat als een chronische hypocalciëmie, bijvoorbeeld door nierinsufficiëntie of chronische malabsorptiesyndromen, de bijschildklier stimuleert tot afgifte van PTH. PTH secretie is omgekeerd evenredig met de calciumspiegel in het bloed. Hypercalciëmie, of soms normocalciëmie, ontstaat nadat de hyperparathyroïdie zich ontwikkeld heeft. De gevoeligheid van de bijschildklier voor calcium neemt af door hyperplasie en elevatie van het calcium ‘setpoint’ volgt. Bij een voortschrijdende nierinsufficiëntie ontstaat een hyperfosfatemie door fosfaatretentie in de nieren, hetgeen tot gevolg heeft dat de serumconcentratie van geïoniseerd calcium daalt. Deze hypocalciëmie veroorzaakt vervolgens een toename van de serum PTH-spiegel, die weer zorgt voor een stijging van de calciumconcentratie in het serum. Men spreekt van een tertiaire hyperparathyroïdie als er sprake is van autonome hypersecretie van PTH onafhankelijk van het serum calcium. Oftewel, de bijschildklier geeft PTH af zonder dat de calciumspiegel hier invloed op heeft. Deze situatie ontstaat veelal na een chronische secundaire hyperparathyroïdie. Er is dan sprake van een verhoogd calcium, fosfaat en PTH. De vermoeidheidsklachten bij de besproken patiënte zijn waarschijnlijk een gevolg van de hyperparathyroïdie. Algemene malaise is een klacht die veel voorkomt bij hyperparathyroïdie en meestal goed reageert op therapie die de calciumspiegel doet dalen16. Pruritus is een symptoom dat vaak gezien

a

a

b

b

Figuur 2. (a) Postcontrast Computer Tomografie (msct) opnames in axiale en coronale richting op het niveau van de schildklieronderpool tonen aan weerszijden van de proximale oesophagus toegevoegd weefsel. (b) Op een van de axiale opname enkele sneden hierboven werden nog twee andere soortgelijke structuren aangetoond. Gezien de bekende hyperparathyroïdie kunnen deze passen bijschildklieradenomen.

126

Figuur 3. (a) Postoperatieve Computer Tomografie (msct) opnames na intraveneus-contrast in axiale en coronale richting tonen dorsaal van de rechter schildklierkwab een voor bijschildklier verdachte ovaalvormige laesie (b). Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

wordt bij mensen met een verslechterende nierfunctie en is meestal therapieresistent. Er is nog geen verband aangetoond tussen pruritus en een secundaire hyperparathyreoïdie1. De ernst van de pruritus blijkt uit onderzoek niet gerelateerd aan de hoogte van het serum PTH2. Wanneer het calciumfosfaatproduct boven een bepaalde waarde (4,5) uitkomt, slaat dit neer in de weke delen, bijvoorbeeld de huid, en veroorzaakt zo heftige jeuk. Bij de beschreven patiënte was het calcium-fosfaatproduct door therapieontrouw meestal boven de 4,5, deze waarde is hoog genoeg om neerslag in de huid te kunnen veroorzaken. Het is belangrijk tertiaire hyperparathyroïdie te behandelen, zodat toekomstige complicaties worden voorkomen. Voorbeelden hiervan zijn: afwijkingen van het centrale zenuwstelsel, spierzwakte, cardiale afwijkingen, shock, arteriosclerose en ossale afwijkingen (osteitis fibrosa) met botpijnen, osteoporose en verkalking van weke delen (gewrichtskapsel, arteriën en huid). Uitzonderlijk aan deze casus is dat er een zestal bijschildklieren was. Dit komt bij 0,5% van de patiënten voor. Meestal zijn er 4 bijschildklieren (64%), in enkele gevallen 3 (20%) of 5 (6%)8. Van der Harst onderzocht de sensitiviteit van diverse onderzoeksmodaliteiten bij mensen met een (primaire) hyperparathyreoïdie. Dit leverde de volgende sensitiviteit op bij unifocale ziekte: (99m) Tc-sestamibi scan (MIBI) 85%, CT 67%, thalliumtechnetium distractiescintigraphie 65% en echografie 56%. De verschillende methoden nemen aanzienlijk in sensitiviteit af bij multinodulaire ziekte. Een combinatie van de bovenstaande onderzoeken kan de sensitiviteit sterk verhogen20. Distractiescintigrafie (MIBI) levert in combinatie met CTscan een sensitiviteit van 95,7% op en een positief voorspellende waarde van 95% bij het lokaliseren van adenomen in de bijschildklier17. Combinatie van de MIBI-scan met een MRI geeft een sensiti-

Figuur 4. Postoperatieve Tc-99m sestamibi scintigrafie na excisie van in totaal vijf bijschildklieradenomen toont ondanks de persisterende hormonale activiteit geen radioactieve stapeling. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

viteit van 92-98%22. Echografie met een MIBIscan levert een lage sensitiviteit op van 78%, maar de specificiteit is bijna 100%18. De positron emissie tomografie (PET) wordt zelden toegepast, maar lijkt in onderzoeksverband een geschikte methode19. Deze testresultaten hebben betrekking op de beeldvorming van adenomen bij een primaire hyperparathyroïdie. Hyperplasie (secundare of tertiare hyperparathyroïdie) is moeilijk te diagnosticeren, Meerdere studies geven aan dat de waarde van de MIBI-scan bij hyperplasie beperkt is, in combinatie met MRI, CT of echo kan de sensitiviteit 40-84% zijn21, 24. In diverse studies verschilt de sensitiviteit per onderzoeksmodaliteit aanzienlijk. Waarschijnlijk wordt dit verklaard door relatief kleine onderzoekspopulaties. Wat wel in vrijwel alle studies naar voren komt is dat de waarde van een enkel onderzoek meestal beperkt is en dat de combinatie van een MIBI-scan met een CT of MRI resulteert in een acceptabele sensitiviteit en positief voorspellende waarde. Factoren die beeldvormend onderzoek beperken zijn multinodulaire ziekte, hyperplasie, recidief van de ziekte, patiënten met nierfalen en noduli of hyperplastische klieren kleiner dan 500 mg (deze zijn aanzienlijk lastiger te diagnosticeren). De behandeling van een hyperparathyroïdie is afhankelijk van de ernst en progressie van de klachten. Tevens is de hoogte van het serumcalcium van belang. Omdat bij deze patiënte een symptomatische en progressieve hyperparathyroïdie aanwezig was, is geadviseerd dit operatief te behandelen. Vrijwel elke dialysepatiënt krijgt een hyperparathyroïdie. Indien deze niet reageert op medicijnen (fosfaatbinders, calcitriol, calciumsupplementen, dialyse) of als de aandoening progressief is, bestaat er een indicatie voor operatief ingrijpen7. Er kan gekozen worden voor een subtotale parathyroïdectomie of een totale met of zonder autograft-implantatie. Bij het gebruik van een autograft wordt een deel van de bijschildklier elders in het lichaam geïmplanteerd om daar als bijschildklier te blijven functioneren. Een autograft kan worden geïmplanteerd in de spierbuik van de sternocleidomastoideus of in een spier in de onderarm. Tevens bestaat de mogelijkheid om een deel te cryopreserveren om later een hypoparathyreoïdie te corrigeren. Echter uit onderzoek van Tominaga blijkt dat bij 728 patiënten met een autotransplantaat, deze niet eenmaal nodig was6. Tevens bleek uit dit onderzoek dat totale hyperparathyroïdectomie met autograft een zeer veilige en effectieve ingreep is met een zeer lage recidiefkans. Wagner adviseerde een totale parathyreoïdectomie met autograft als ingreep van eerste keus na een vergelijkende gerandomiseerde studie bij 40 mensen met een secundaire hyperparathyreoïdie9. De kans op een reoperatie is groter bij een subtotale excisie, tevens is een reoperatie eenvoudiger als er een auto-transplantaat in de arm zit en de kans dat de symptomen verdwijnen is groter bij een totale parathyreoïdectomie. Hierbij is uiteraard van belang dat de autograft gemarkeerd wordt. 127

Gasparri et al. vond echter bij een onderzoek onder 446 patiënten een gelijke afname in symptomen bij subtotale parathyreoïdectomie vergeleken met totale parathyreoïdectomie met autograft. Omdat bij laatst genoemde ingreep de kans op een hypoparathyreoïdie groter is en de ingreep uitgebreider, met grotere kans op complicaties, adviseerde hij een subtotale ingreep10. Is er sprake van een primaire hyperparathyroïdie met een (of enkele) adenomen dan zijn minimaal invasieve methoden beschikbaar. Smit en Van Vroonhoven beschreven een techniek die zeer geschikt lijkt te zijn voor solitaire adenomen (vooral bij primaire hyperparathyroïdie). Zij adviseren een minimaal invasieve adenectomie (MIA). Als preoperatief het adenoom goed kan worden gelokaliseerd en er een solitaire nodus is, is adenotectomie via een mini incisie een goede optie met een goed resultaat. Dit bleek mogelijk te zijn bij 71% van de patiënten (78 van 110)11,12. Deze benadering bespaart veel patiënten een totale exploratie van de hals met bijkomende complicaties. Van Vroonhoven beschrijft tevens een protocol waarbij solitaire adenomen via MIA geopereerd worden. Daalt peri- of post-operatief het PTH niet voldoende of wordt het adenoom niet gevonden, dan dient een totale halsexploratie te volgen. In een groep van 100 personen werd dit protocol toegepast. Achtennegentig patiënten werden succesvol behandeld, waaronder 28 patiënten met een primaire, totale halsexploratie. Van de initieel geplande MIA’s werden 6 geconverteerd naar een totale halsexploratie13. Een MIA is dus een optie bij een primaire hyperparathyroïdie gebaseerd op een of enkele adenomen. Bij een secundaire of tertiaire hyperparathyroïdie dient een totale halsexploratie plaats te vinden met het (sub)totaal verwijderen van alle bijschildklieren. Enkele onderzoekers zijn van mening dat het ook mogelijk is om enkel de hyperplastische klieren te verwijderen en dus geen (sub)totale thyroïdectomie te verrichten. Het recidiefpercentage zou laag zijn (6%)25. Hiervoor is men wel afhankelijk van goede beeldvorming. Het is mogelijk om met behulp van technetium 99-sestamibi een radioactief geleide parathyreoïdectomie uit te voeren. Met behulp van een gammaprobe kan per-operatief het adenoom worden gelokaliseerd. Nichol vond met deze methode bij 100% van de patiënten (n=23) het adenoom. Tevens bleken de operatieduur en opnametijd significant verkort te zijn14. Deze methode kan ook worden gecombineerd met de MIA. Het lokaliseren van bijschildklieren met een gammaprobe is theoretisch ook mogelijk bij een totale halsexploratie in verband met een secundaire of tertiaire hyperparathyroïdie, hierdoor kunnen hyperplastische klieren gelokaliseerd worden. Echter minder actieve klie-

128

ren zullen mogelijk een verzwakt of geen signaal geven. Per-operatief kan het PTH bepaald worden. Een daling van 50% is een sterke aanwijzing dat het adenoom succesvol is verwijderd. Deze bepaling is vooral geschikt bij een primaire hyperparathyroïdie, met een succespercentage van 97,5%. Bij secundaire hyperparathyroïdie is het (mogelijk) minder betrouwbaar doordat kleine delen bijschildklier, die minder actief zijn, gemist kunnen worden. Het effect van deze achtergebleven delen is niet bekend, maar een blijvende normocalciëmie kan niet worden gegarandeerd15. Bij 60-80% van de patiënten met een hyperparathyroïdie geeft een operatie binnen drie maanden een vermindering van de symptomen en normalisatie van het serum calcium. Dit is aanzienlijk hoger dan met medicamenteuze therapie3,4. Het recidiefpercentage ligt tussen 3,7 en 6% en is afhankelijk van gemiste bijschildklieren tijdens de operatie. Tevens kan hyperplasie van de autograft recidieven veroorzaken5. Conclusie Er is een verstandige keuze gemaakt om deze patiënte operatief te behandelen. De kans op succes is groter, het geeft vermindering van de symptomen en het voorkomt ernstige complicaties in de toekomst. De klachten van de patiënte (jeuk en moeheid) waren postoperatief verdwenen. Er is weinig bekend over de beeldvorming van bijschildklieren bij secundaire en tertiaire hyperparathyroïdie. Bij een primaire hyperparathyroïdie is het van belang om het bewuste adenoom (of adenomen) te kunnen lokaliseren, om de diagnose te stellen en een minimaal invasieve adenectomie te kunnen overwegen. Beeldvorming bij een secundaire dan wel tertiaire hyperparathyroïdie is van minder belang, maar ook minder goed mogelijk door de lagere sensitiviteit van de diverse beeldvormende onderzoeken. De diagnose moet worden gesteld op basis van anamnese en laboratoriumonderzoek. Bij een dergelijke diagnose zal de chirurg alle (of subtotaal) bijschildklieren moeten verwijderen en dus een totale exploratie van de hals moeten verrichten. Aanvullend beeldvormend onderzoek kan wel duidelijk maken of er meer dan vier bijschildklieren zijn en of er bijschildklieren op een anatomisch afwijkende plaats (ectopisch) liggen, bijvoorbeeld in het mediastinum. De hoogste sensitiviteit wordt dan bereikt door een MIBIscan met een CT of MRI te combineren. Literatuur Een lijst met referenties kan op verzoek electronisch beschikbaar worden gesteld; [email protected].


Een Epstein Barr Virus-infectie; een dodelijke aandoening?! Een patiënt met hemofagocytair syndroom Y. Foolen, aios interne geneeskunde, dr. P.G.G. Gerlag en dr. J.J. Keuning, internisten, dr. P.H.M. Kuijper, klinisch chemicus, L.H.M. Verhoef, arts-microbioloog*, prof dr. R. Willemze, hematoloog**

Inleiding Een Epstein Barr virus-infectie wordt doorgaans beschouwd als een vrij onschuldige aandoening. Dat er ten gevolge van deze, relatief vaak voorkomende infectie, in zeldzame gevallen toch zeer ernstige complicaties kunnen optreden, bewijst wel de volgende casus. Ziektegeschiedenis Een 53-jarige man had sinds twee dagen geelzucht bemerkt. Hij vertelde al zes weken niet lekker te zijn: hij had thuis klachten van koorts tot 40° C, algemene malaise en productief hoesten. Tevens was hij 15 kg afgevallen, zonder klachten van braken of diarree. In verband met verdenking op een luchtweginfectie werd hij behandeld met doxycycline. Wegens het uitblijven van effect werd overgegaan op Augmentin per os. Er werd een sinusfoto gemaakt; deze toonde een sinusitis links. Hierop werd gestart met Ofloxacine. Een dag na het starten van dit laatste antibioticum werd patiënt zieker en bovendien icterisch. Hij gebruikte geen andere medicatie, was niet recent in het buitenland geweest en had nog nooit een bloedtransfusie gehad. De alcoholintake was 2-3 eenheden per dag. De verdere voorgeschiedenis vermeldde een milde COPD en een periode in 1988 waarin hij ook twee maanden erg ziek was geweest zonder aantoonbare oorzaak. Bij lichamelijk onderzoek werd een licht verwarde, icterische man gezien. Zijn bloeddruk was liggend 105/70 mmHg en zittend 70/50 mmHg, zijn pols 68/min regulair, zijn temperatuur 39,9 °C. Zijn lengte was 1,70 m en zijn gewicht 88 kg. Het abdomen was soepel, er waren geen abnormale weerstanden en zijn lever en milt waren niet vergroot. Laboratoriumonderzoek: CRP 55 mg/l, Hb 9,2 mmol/l, Ht 0,43 l/l, MCV 86 fl, leukocyten 1,4 x 109/l, waarvan 4% staafkernige granulocyten, 96% segmentkernige granulocyten, normoblasten 4 per 100 leukocyten, trombocyten 19 x 109/l, enkele grote trombocyten. APTT 24 sec, PT 10,7 sec, glucose 7,8 mmol/l, natrium 128 mmol/l, kalium 4,0 mmol/l, kreatinine 94 µmol/l, albumine 31,3 mmol/l, Alkalisch Fosfatase 320 U/l, gamma-GT 392 U/l, ASAT 900 U/l, ALAT * Laboratorium voor medische microbiologie, Stichting PAMM **Leids Universitair Medisch Centrum Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

305 U/l, LD 1455 U/l, bilirubine 174 µmol/l, bilirubine geconjugeerd 130 µmol/l. Urine: albumine sterk positief, 200 erytrocyten/µl, veel grofkorrelige gepigmenteerde cylinders. Bloedkweken bleven steriel, virale screening op onder andere humaan immunodeficiëntievirus, cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus en hepatitis was negatief. Wel werd een positieve EBV (Epstein Barr Virus)IgG (VCA) gevonden, naast een negatieve EBV-IgM (VCA) en een negatieve EBV-IgG (EBNA), passend bij eerder doorgemaakte EBV-infectie. In het beenmergpreparaat waren een actieve erytropoiese en trombopoiese zichtbaar, en verder zeer veel actieve macrofagen met vacuolen en fagocytose van trombocyten, erytrocyten en andere cellen (hemofagocytose; figuur 1). De CT van de thorax en het abdomen toonde slechts een lichte splenomegalie. Wij kwamen tot de conclusie dat patiënt een hemofagocyterende lymfohistiocytose (HLH) moest hebben. In verband met snelle klinische achteruitgang en verslechterende functie van de lever bij dit zeer zeldzame ziektebeeld, werd patiënt overgeplaatst naar het Academisch Ziekenhuis Leiden. Hier werd de ‘viral load’ voor EBV bepaald; deze was log 4,4 (sterk verhoogd). Ook IgG voor Herpes Simplex en CMV waren positief. In het beenmerg werd opnieuw hemofagocytose gezien. Er werd gestart met aciclovir, intraveneus immunoglobuline en dexamethason. Behandeling met etoposide was op dat moment niet mogelijk gezien het sterk verhoogde bilirubine (399 µmol/l). In verband met koorts en respiratoire insufficiëntie op basis van een aspiratiepneumonie werd patiënt overgeplaatst naar de afdeling Intensive Care en beademd. De bloedkweek was positief voor Enterococcus Faecalis, in verband waarmee werd gestart met amoxicilline. Bij lichamelijk onderzoek op de IC werden wijde, lichtstijve pupillen gezien. Er bleek een forse bloeding in de basale gangliën rechts te zijn, met hydrocephalus. In overleg met de familie werd de behandeling gestopt en patiënt overleed dezelfde dag. Hemofagocyterende LymfoHistiocytose Hemofagocyterende lymfohistiocytose (HLH) is een zeer zeldzame aandoening met een geschatte inciden129

tie van 1,2/miljoen/jaar, meest bij kinderen jonger dan 18 maanden1. Onderscheid wordt gemaakt tussen de FHL (autosomaal recessieve familiare hemofagocyterende lymfohistiocytose) en het VAHS (viral associated hemophagocytic syndrome). Dit laatste is geassocieerd met tal van virale aandoeningen, waaronder Epstein Barr virus, Cytomegalovirus, Herpes simplex, Varicella Zoster virus en HIV2. HLH is tevens beschreven als complicatie bij tal van bacteriële infecties en auto-immuunziekten zoals lupus erythematodes, reumatoïde artritis en sarcoïdose3. Het centrale pathofysiologische probleem is dysfunctie van diverse cytokines (interferon-gamma, TNF-alfa en interleukines). Dit resulteert in ongecontroleerde ophoping van geactiveerde T-lymfocyten en normale histiocyten (macrofagen) in lymfeklieren, milt, lever en beenmerg4,5. Verder hebben verschillende onderzoeksgroepen een verminderde of defecte functie van natural-killer (NK) cellen aangetoond. Dit is geassocieerd met een verminderde productie van het poriënvormende eiwit perforine6. Dit eiwit maakt deel uit van het ‘membrane attack complex’, dat zorgt voor vorming van transmembraankanalen. Deze kanalen verstoren de integriteit van de celmembraan, en cellysis is hiervan het gevolg. Een derde mechanisme is defecte apoptose door verlaagde spontane activatie van caspase-3-gerelateerde enzymen in geactiveerde lymfocyten7. Ophoping van actieve T-lymfocyten en histiocyten veroorzaakt hemofagocytose van trombocyten, erytrocyten en leukocyten en hun voorlopers (figuur 1). Dit proces heeft uitgebreide beschadiging van de beschreven organen tot gevolg en kan zelfs leiden tot leverfalen en coma. De belangrijkste bevindingen bij verdenking op een HLH zijn: koorts, splenomegalie, cytopenie in ten minste twee cellijnen, hypertriglyceridemie en/of hypofibrinogenemie en hemofagocytose aangetoond in beenmerg of in een lymfeklierbiopt. Additionele bevindingen kunnen zijn: een serum ferritine boven de 500 µgram/l, verminderde tot afwezige NK-cel activiteit en een CD-25 (soluble IL-2 receptor) boven de 2400 U/L.

Behandeling Bij patiënten met het vermoeden op HLH verdient het aanbeveling direct te starten met behandeling volgens het HLH-94 protocol, opgesteld door de Histiocyte Society8. Dit bestaat uit inductietherapie met dexamethason en etoposide, gevolgd door continue toediening van cyclosporine, samen met dexamethason-pulse therapie en etoposide gedurende een jaar. Deze medicamenteuze therapie, gevolgd door allogene beenmergtransplantatie, biedt de beste kans op overleving. Gezien eerdere ervaringen waarbij een groot aantal patiënten vroegtijdig kwam te overlijden als gevolg van een bacteriële- of schimmelinfectie, wordt tegenwoordig vanaf dag 1 ook profylactisch gestart met cotrimoxazol en fluconazol. Prognose Voor de introductie van het HLH-94 protocol had deze aandoening een zeer slechte prognose met een overleving van minder dan 10%. Sinds de invoering van deze behandeling is de kans op genezing gestegen naar ongeveer 60% 9. Hierbij moet worden opgemerkt dat de prognose van familiaire HLH aanzienlijk minder goed is dan die van EBV-geassocieerde HLH. Een recent gepubliceerde studie waarin 78 patiënten met EBV-HLH gemiddeld 43 [range 1-122] maanden werden vervolgd, toonde een overlevingspercentage van 75,6. Van deze patiënten had inmiddels 15,4% een allogene stamceltransplantatie ondergaan. Beschouwing Met onze patiënt is het dus niet goed afgelopen. Nadat de diagnose was gesteld werd gezien de ernst van het ziektebeeld en de noodzaak tot intensieve therapie overleg gepleegd met een hematologisch centrum. Het LUMC was bereid patiënt over te nemen. In Leiden werd de definitieve diagnose gesteld: hemofagocyterende lymfohistiocytose op basis van Epstein Barr Virus-infectie, gecompliceerd door subacuut leverfalen. In zeldzame gevallen, zoals deze patiënt, kan een solitair positieve EBV-IgG (VCA) ook wijzen op een acute infectie waarbij de EBV-IgM

Figuur 1. Uitstrijkpreparaat van een beenmergaspiraat. (a) 500 x vergroting. In dit cluster van cellen zijn de macrofagen/histiocyten (1) goed zichtbaar. Normaal komen deze cellen slechts sporadisch in een beenmergaspiraat voor. Niet afwijkend is de aanwezigheid van vetcelvacuolen (2) in het cluster. Verder zijn aan de buitenranden normale erytroblasten (3) en neutrofiele granulocyten (4) zichtbaar. Tussen en in de macrofagen valt het op dat de meeste cellen kapot en onherkenbaar zijn (5). (b) 1000 x vergroting. Duidelijk voorbeeld van hematofagocytose. In deze cel zijn diverse elementen herkenbaar; celkern (1), groot aantal erythrocyten (2), enkele bloedplaatjes (3) en een celkern van wat eens een lymfocyt of erytroblast is geweest (4). Naast deze histiocyt zijn twee ronde erytroblasten en een kapotte cel zichtbaar.

130


respons ontbreekt. Een PCR voor de bepaling van de virale load kan in zo’n geval uitsluitsel geven. In Leiden werd een PCR verricht, met als resultaat een sterk verhoogde viral load voor EBV, passend bij hemofagocyterende lymfohistiocytose. Een PCR wordt alleen in specifieke gevallen verricht; de onbekendheid met HLH heeft er toe geleid dat het belang van deze bepaling ons pas op een later moment duidelijk is geworden. Patiënt was toen reeds overgeplaatst. De volledige behandeling volgens het HLH94-protocol was, vanwege het vergevorderde stadium waarin de ziekte zich bevond op het moment van diagnose, niet meer mogelijk. Of patiënt deze ziekte had overleefd wanneer hij wel de volledige behandeling had gekregen blijft natuurlijk een vraag, maar uit onderzoek is wel gebleken dat hij in dat geval een grotere kans zou hebben gehad. Gezien deze ervaring verdient het in onze ogen aanbeveling om bij patiënten met een anamnese passend bij een virale infectie, in combinatie met pancytopenie en ernstige leverfunctiestoornissen direct beenmergonderzoek te doen. Bij aanwijzingen voor een hemofagocytair syndroom moet ons inziens onverwijld worden gestart met behandeling volgens het HLH94-protocol. Bij complicaties, zoals leverfalen, moet contact gezocht worden met een gespecialiseerd centrum, maar nogmaals: de snelheid waarmee de therapie wordt ingesteld heeft de hoogste prioriteit.


Achteraf gezien is de ernst van de situatie te laat onderkend. Dit is grotendeels te wijten aan onbekendheid met deze zeer zeldzame aandoening.

Literatuur 1. Henter JI, Elinder G, Ost A. Diagnostic guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. The FHL study group of the Histiocyte Society. Semin Oncol 1991; 18: 29-33. 2. McClain K, Gehrz R, Grierson H et al.. Virus-associated histiocytic proliferations in children. Frequent association with Epstein Barr Virus and congenital or aquired immunodeficiencies. Am J Pediatr Hematol Oncol 1998; 10:196-205. 3. Risdall D, Brunning RD, Hernandez JI, Gordon JH. Bacteria-associated hemophagocytic syndrome. Cancer 1984; 54:2968-2972. 4. Dhote R, Simon J, Papo T et al.. Reactive hemophagocytic symdrome in adult systemic disease: report of 26 cases and literature review. Arthritis Rheum 2003; 49: 633-639. 5. Henter JI, Elinder G, Sodor O et al.. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 1991; 78: 2918-2922. 6. Osugi Y, Hara J, Tagawa S et al.. Cytokine production regulating Th1 and Th2 cytokines in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 1997; 89: 4100-4103. 7. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F et al.. Perforine gene defects in familial hemphagocytic lymphohistiocytosis. Science 1999; 286: 1957-1959. 8. Fadeel B, Orrenius FL, Henter JI. Introduction of apoptosis and caspase activation in cells obtained from FHL patients. B J Haematol 1999; 106: 406-415. 9. Imashuku S et al.. Longitudinal follow-up of patients with Epstein Barr Virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica 2004; 89: 183-188.

131

Proefschriften

Thiopurines bij inflammatoire darmziekten, nieuwe strategieën voor optimalisering van farmacotherapie samenvatting van het proefschrift: Thiopurines in inflammatory bowel disease New strategies for optimization of pharmacotherapy dr. L.J.J. Derijks, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog

Inleiding De thiopurines azathioprine (AZA) en 6-mercaptopurine (6-MP) worden veelvuldig toegepast bij de behandeling van inflammatoire darmziekten (IBD). Deze immunosuppressiva worden ingezet voor zowel het induceren van remissie als de onderhoudsbehandeling van de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC) indien er onvoldoende respons is op mesalazine (-analogen) of wanneer er sprake is van corticosteroïdresistentie of -afhankelijkheid. In de klinische praktijk blijkt echter dat een derde van alle IBD-patiënten die thiopurines gebruiken, geen baat heeft bij deze middelen en dat een vijfde van diezelfde groep patiënten ze als gevolg van ernstige geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen niet verdraagt. Deze omvangrijke groep van thiopurineresistente en -intolerante patiënten was tot voor kort overgeleverd aan alternatieve therapieën of chirurgie. De afgelopen decennia is de kennis over thiopurinefarmacologie en farmacogenetica fors toegenomen, hetgeen heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe strategieën voor optimalisatie van de farmacotherapie van IBD. Deze strategieën omvatten therapeutic drug monitoring (TDM) van thiopurinemetabolieten, het genotyperen van cruciale enzymen in het metabolisme van de thiopurines en de toepassing van 6-thioguanine (6-TG) als zodanig. Het onderzoek dat in het kader van dit proefschrift is uitgevoerd heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van deze strategieën. Algemene introductie Het proefschrift begint met een inleidend overzicht, waaronder een ‘state of the art’ review over de toepassing van thiopurines bij IBD. Daarbij wordt ingegaan op hun effectiviteit en toxiciteit, de farmacologie, farmacogenetische aspecten, interacties met andere geneesmiddelen en worden nieuwe strategieën om de thiopurines beter en veiliger te kunnen inzetten besproken. Effectiviteit en toxiciteit AZA en 6-MP zijn effectieve geneesmiddelen voor zowel de inductie van remissie als het behoud daarvan 132

bij CD en UC, waarbij ze bij CD net wat effectiever lijken te zijn. Daarnaast voorkomen beide middelen exacerbaties van CD na een chirurgische ingreep en zijn ze in combinatie met andere immunosuppressiva effectief gebleken bij perianale fistels. Een bijkomend voordeel van het inzetten van de thiopurines is bovendien hun corticosteroïdsparend effect, waardoor de ernst en het aantal corticosteroïdgerelateerde bijwerkingen sterk kan worden teruggedrongen. De bijwerkingen van de thiopurines kunnen worden onderverdeeld in dosisgerelateerde, farmacologisch goed verklaarbare bijwerkingen (type A) en dosisonafhankelijke overgevoeligheidsreacties (type B). Type A bijwerkingen treden dikwijls in een later stadium op, worden grotendeels in verband gebracht met de vorming van potentieel toxische metabolieten en omvatten onder andere algehele malaise en misselijkheid, infectieuze complicaties, hepatitis en beenmergdepressie. Type B bijwerkingen daarentegen treden veelal binnen 3 tot 4 weken na start op en resulteren in immunogerelateerde symptomen zoals koorts, huiduitslag en gewrichtspijn. Farmacologie Thiopurines zijn prodrugs die voor hun immunosuppressieve werking moeten worden omgezet in actieve metabolieten (figuur 1). AZA wordt snel en non-enzymatisch omgezet in 6-MP dat vervolgens intracellulair via een complex metabolisme door diverse enzymen wordt omgezet in onder andere de 6-thioguaninenucleotiden (6-TGN) en de 6-methylmercaptopurine-ribonucleotiden (6-MMPR). De farmacologische werking van de thiopurines is slechts ten dele opgehelderd, maar wordt vooralsnog grotendeels toegeschreven aan de 6-TGN. Deze metabolieten vertonen sterke gelijkenis met de purinebase guanine en worden als zodanig ingebouwd in leukocyt-DNA, resulterend in cytotoxiciteit en immunosuppressie. Daarnaast remt één van de 6-TGN, 6-thioguaninetrifosfaat (6-TGTP), Rac-1, hetgeen uiteindelijk apoptose van de T-cel tot gevolg heeft. Tenslotte dragen ook de 6-MMPR bij aan het immunosuppressieve effect door remming van de de novo purinesynthese. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

Farmacogenetica Belangrijke enzymen in het thiopurinemetabolisme zijn thiopurine S-methyltransferase (TPMT), xanthineoxidase (XO), hypofosforibosyltransferase (HPRT) en inosinetrifosfaatpyrofosfatase (ITPase). Interindividuele variaties in therapeutische respons en toxiciteit kunnen deels worden verklaard door de variabele vorming van actieve metabolieten als gevolg van genetische polymorfismen in de genen die coderen voor deze enzymen. Een van de meest onderzochte genetische polymorfismen is dat van TPMT, waarvoor duidelijk is aangetoond dat patiënten met mutant allelen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van leukopenie. Interacties Geneesmiddelen die het thiopurine metabolisme beïnvloeden kunnen interacties geven met thiopurines. Zo wordt TPMT activiteit geremd door de aminosalicylaten (5-ASA), acetylsalicylzuur en furosemide en inhibeert allopurinol XO. In geval van laatst genoemde interactie is een reductie van de thiopurinedosering een absolute noodzaak. Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van andere immunosuppressiva vanwege een potentieel synergistisch effect. Nieuwe strategieën In de laatste jaren zijn diverse strategieën ontwikkeld om de farmacotherapie van IBD met thiopurines te optimaliseren: het meten van metabolietspiegels (TDM), geno- of fenotypering van cruciale enzymen in thiopurinemetabolisme en het toepassen van 6-TG als zodanig.

In een van de eerste studies op het gebied van TDM werd aangetoond dat 6-TGN en 6-MMPR spiegels correleren met respectievelijk effectiviteit en toxiciteit. In een andere studie werden vervolgens referentiewaarden voorgesteld: de kans op therapeutisch effect nam toe met een 6-TGN spiegel >235 picomol/8x108 rode bloedcel (RBC), terwijl hepatotoxiciteit werd geassocieerd met een 6-MMPR spiegel >5700 picomol/8x108 RBC. In een subpopulatie met leukopenie werd een 6-TGN spiegel van 490 picomol/8x108 RBC gemeten. Sindsdien zijn er een groot aantal publicaties verschenen over spiegelmetingen van metabolieten met nogal tegenstrijdige resultaten. De discussie over de klinische toepasbaarheid van TDM van thiopurines bij IBD populaties wordt mede gevoed door gebrek aan farmacokinetische data. Genotyperen is een andere veelbelovende manier om de kans op toxiciteit van thiopurines te verminderen. Patiënten met één of twee mutant TPMT-allelen hebben TPMT met een verlaagde enzymactiviteit, resulterend in hogere 6-TGN spiegels en een verhoogd risico op het ontwikkelen van leukopenie. Er wordt daarom ook wel geadviseerd patiënten met heterozygote allelen 50% van de normale thiopurine startdosering te geven en patiënten met homozygote mutantallelen maximaal 10% of helemaal geen thiopurine. Toch is het nog niet duidelijk of, en zo ja op welk moment, TPMT genotyperen klinisch relevant is, omdat er ook op dit gebied tegenstrijdige onderzoeksresultaten gepubliceerd zijn. Genotyperen lijkt zinvol vóór aanvang van thiopurinetherapie, maar de meerwaarde lijkt beperkt bij reeds ingestelde patiënten.

Figuur 1. AZA, azathioprine; 6-MP, 6-mercaptopurine; 6-MMP, 6-methylmercaptopurine; 6-TUA, 6-thiourinezuur; 6-TIMP, 6-thioinosinemonofosfaat; 6-MTIMP, 6-methylthioinosinemonofosfaat; 6-MTIDP, 6-methylthioinosinedifosfaat; 6-MTITP, 6-methylthioinosinetrifosfaat; 6-MMPR, 6-methylmercaptopurineribonucleotiden; 6-TIDP, 6-thioinosinedifosfaat; 6-TITP, 6-thioinosinetrifosfaat; 6-TXMP, 6-thioxanthosinemonofosfaat; 6-TGMP, 6-thioguaninemonofosfaat; 6-TGDP, 6-thioguaninedifosfaat; 6-TGTP, 6-thioguaninetrifosfaat; 6-TGN, 6-thioguaninenucleotiden; 6-MTGMP, 6-methylthioguaninemonofosfaat; 6-TG, 6-thioguanine; 6-MTG, 6-methylthioguanine; XO, xanthine oxidase; TPMT, thiopurine S-methyltranseferase; ITPase, inosinetrifosfaatpyrofosfatase; HPRT, hypoxanthinefosforibosyltransferase; IMPD, inosinemonofosfaatdehydrogenase; GMPS, guanosinemonofosfaatsynthetase; MPK, monofosfaatkinase; DPK, difosfaatkinase. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

133

Ook het ITPase-gen (ITPA) lijkt een interessante kandidaat voor genotypering. Recentelijk werd in een kleinschalige studie correlatie aangetoond tussen een ITPA C94A mutatie en AZA gerelateerde bijwerkingen zoals griepachtige symptomen, rash en pancreatitis. In een ander onderzoek konden deze resultaten echter niet worden gereproduceerd. Er is daarom behoefte aan onderzoek met een groot cohort van IBDpatiënten die thiopurines gebruiken, om de onduidelijkheden met betrekking tot het genotyperen van TPMT en ITPA op te helderen. Weer een andere strategie om AZA of 6-MP gerelateerde toxiciteit te reduceren of het therapeutisch effect te verbeteren is het toepassen van 6-TG, een thiopurine die via één enkele stap wordt omgezet in de actieve 6-TGN en tot voor kort alleen gebruikt voor diverse vormen van leukemie. In een kleinschalige pilotstudie werd 6-TG succesvol ingezet bij zogenaamde ultramethyleerders, patiënten die op AZA of 6-MP ondanks dosisverhogingen geen adequate 6-TGN spiegels ontwikkelen, maar wel toxische 6-MMPR spiegels. Hoewel 6-TGN spiegels na 6-TG gebruik een factor 9 hoger waren vergeleken met 6-MP, ondervond geen enkele patiënt myelotoxiciteit. Theoretisch lijkt 6-TG ook een interessante optie in geval van AZA of 6-MP intolerantie, omdat het aantal potentieel toxische metabolieten sterk gereduceerd is. Voordat 6-TG buiten studieverband in de klinische praktijk kan worden ingezet bij IBD, moeten belangrijke onderwerpen als korte- en langetermijn veiligheid, effectiviteit en de betekenis van hoge 6-TGN spiegels gedurende langere tijd zorgvuldig worden bestudeerd. Therapeutic drug monitoring Farmacokinetiek 6-mercaptopurine In het tweede gedeelte van het proefschrift wordt onderzoek naar de klinische relevantie van metabolietspiegelmetingen gepresenteerd. Als eerste wordt een studie beschreven waarin de farmacokinetiek van 6MP prospectief is bestudeerd bij 30 IBD-patiënten. Metabolietspiegels werden bepaald 0, 1, 2, 4 en 8 weken na start van 50 mg 6-MP eenmaal daags ‘s avonds. Primaire eindpunten van deze studie waren RBC 6-TGN en 6-MMPR spiegels. Secundaire eindpunten waren de correlatie van deze spiegels met respectievelijk 6-MP dosering (in mg/kg), TPMT genotype, hematologische-, hepatische- en pancreatische parameters. Een Crohn’s disease activity index (CDAI) werd meegenomen als maat voor effectiviteit bij CDpatiënten, terwijl voor UC-patiënten een TrueloveWitts disease activity index (TWDAI) werd bepaald. Steady state spiegels voor zowel 6-TGN als 6-MMR werden bereikt na 4 weken, hetgeen een halfwaardetijd van ongeveer 5 dagen impliceert voor beide metabolieten. Voor 6-TGN was dit reeds bekend, voor 6MMPR nog niet. Gemiddelde steady state spiegels waren 368 picomol/8x108 RBC (CI95%: 284-452) voor 6-TGN en 2837 picomol/8x108 RBC (CI95%: 2101-3537) voor 6-MMPR. Er werd een grote interindividuele variabiliteit in steady state metabolietspiegels waargenomen: deze varieerden 7-voudig voor 6-TGN en zelfs 16-voudig voor 6-MMPR. 6-TGN en 6-MMPR spiegels correleerden noch met de 6-MP dosering (in mg/kg), noch met elkaar. In ons cohort werd één patiënt met homozygote TPMT mutant134

allelen (*3A/*3A) geïdentificeerd en 4 patiënten met heterozygote TPMT allelen (2 maal *1/*3A en 2 maal *1/*3C). Er werd een correlatie gevonden tussen TPMT genotype en de 6-TGN spiegel en patiënten met TPMT mutant allelen hadden een relatief risico van 12,0 (CI95%:1,7-92,3) op het ontwikkelen van leukopenie. Vier patiënten ontwikkelden een leukopenie in de studieperiode, waarbij deze het snelst optrad (na 1 week) en het meest uitgesproken was bij de patiënt met homozygote TPMT mutant-allelen. Twee patiënten met heterozygote TPMT mutant-allelen en één patiënt met wildtype TPMT allelen kregen eveneens leukopenie na respectievelijk 2, 4 en 8 weken. Alle patiënten bij wie op den duur leukopenie ontstond, hadden na 1 week reeds een 6-TGN spiegel van tenminste 300 picomol/8x108 RBC. Drie patiënten ontwikkelden een pancreatitis en 1 patiënt ondervond hepatotoxiciteit van 6-MP, maar er werd geen correlatie gevonden met de 6-MMPR spiegel. Hoewel de studie hier niet voor ontworpen was, kon er een duidelijk verband worden aangetoond tussen 6TGN spiegels enerzijds en effectiviteit anderzijds: 83% van de patiënten met actieve ziekte bij aanvang en remissie na 8 weken hadden 6-TGN spiegels boven de voorgestelde therapeutisch ondergrens van 235 picomol/8x108 RBC, terwijl 75% van de patiënten die geen klinische progressie maakten 6-TGN spiegels onder deze waarde had. Deze studie toonde aan dat bij IBD-patiënten die 6-MP gebruiken, de spreiding in metabolietspiegels groot is, hetgeen niet pleit voor het doseren in mg/kg zoals tot op de dag van vandaag gebruikelijk is. Daarnaast liet deze studie zien dat TPMT genotypering en vooral TDM een nuttig instrument kunnen zijn om de farmacotherapie van IBD met thiopurines te optimaliseren. Case-reports Vervolgens wordt een vijftal case-reports gepresenteerd die het nut dat TDM kan hebben ter begeleiding van thiopurinetherapie van IBD, duidelijk illustreren. Casus 1 laat een patiënt met actieve linkszijdige UC zien die geen aantoonbare metabolietspiegels had en dus therapie-ontrouw bleek. De tweede casus beschrijft een ultramethyleerder die na een 6-MP dosisophoging van 50 naar 100 mg een hoge 6-MMPR spiegel (8686 picomol/8x108 RBC) ontwikkelde en als gevolg daarvan levertoxiciteit. Na staken van 6MP en overzetting op 6-TG daalden de 6-MMPR spiegels en normaliseerden de leverenzymwaarden. De patiënt uit de derde casus had reeds na 1 week een verhoogde 6-TGN spiegel (425 picomol/8x108 RBC) en bleek na TPMT genotypering iemand met heterozygote TPMT allelen (*1/*3A). Na halvering van de 6-MP dosis tot 25 mg/dag was de steady state 6-TGN spiegel acceptabel (417 picomol/8x108 RBC). De patiënt uit de vierde casus had na 1 week 6-MP 50 mg een extreem hoge 6-TGN spiegel van 1284 picomol/8x108 RBC en belandde met ernstige leukopenie en sepsis op de intensive care. TPMT genotypering wees uit dat deze patiënt homozygote mutant-allelen (*3A/*3A) had. Casus 5 is een zeer zeldzame: deze patiënt ontwikkelde 7 weken na start van 6-MP als gevolg van een extreem hoge TPMT activiteit een torenhoge 6-MMPR spiegel van maar liefst 57000 picomol/8x108 RBC, hetgeen uiteindelijk resulteerde Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

in een lang aanhoudende pancytopenie. 6-MMPR spiegels van deze hoogte waren tot dan toe nog niet in de literatuur beschreven. Bovendien is het interessant dat deze spiegels niet in hepatotoxiciteit, doch myelotoxiciteit resulteerden. Genotyperen TPMT en ITPA genotypering In het derde gedeelte wordt de meerwaarde van genotyperen onderzocht. Hier wordt een retrospectieve studie beschreven waarin 262 met AZA behandelde IBD-patiënten werden gegenotypeerd voor TPMT (*2/*3A/*3B/*3C) en ITPA (C94A/IVS2+A21C), waarna beide genotypes werden gecorreleerd met het optreden van leukopenie en hepatotoxiciteit. Van de 262 patiënten bezaten 238 patiënten wildtype TPMT allelen (90,8%), hadden 23 patiënten heterozygote alellen (8,8%) en werd één patiënt met homozygote mutant-allelen (0,4%) geïdentificeerd. Voor ITPA C94A werden er 29 patiënten met heterozygote allelen (11,2%) en één patiënt met homozygote mutant allelen (0,4%) geïdentificeerd, voor ITPA IVS2+A21C waren dat er respectievelijk 4 (1,5%) en 55 (21,0%). Leukopenie trad op bij 4,6% van de behandelde patiënten. Mutant allelfrequenties van ITPA C94A en TPMT waren significant hoger in het cohort met leukopenie vergeleken met de patiënten zonder leukopenie: 16,6% en 5,4% respectievelijk voor ITPA en 20,8% en 4,0% respectievelijk voor TPMT. Zowel ITPA C94A als TPMT mutaties voorspelden leukopenie met een odds ratio van 3,5 (CI95%: 1,1-11,0) voor ITPA en 6,3 (CI95%: 2,1-18,6) voor TPMT. ITPA IVS2+A21C genotype was niet geassocieerd met het optreden van leukopenie. Hepatotoxiciteit trad op bij 4,2% van de patiënten. Geen van de onderzochte genotypes was geassocieerd met het optreden van hepatotoxiciteit. Het is onomstotelijk bewezen dat patiënten met homozygote TPMT mutant allelen een vroege, ernstige leukopenie zullen ervaren indien ze worden behandeld met standaard AZA doseringen, zoals ook bij de homozygote patiënt uit ons IBD-cohort het geval bleek. TPMT geno- of fenotypering voor start van thiopurinetherapie is vooralsnog de enige manier om deze hoogrisico patiënten aan te wijzen. Hoewel ook bij patiënten met heterozygote TPMT allelen een verhoogd risico op leukopenie bestaat, is de correlatie met TPMT genotype minder uitgesproken. TPMT heterozygositeit is slechts een van de vele risicofactoren, waartoe ook co-medicatie (geneesmiddelen die interfereren met het thiopurinemetabolisme of zelf ook immunosuppressief werken) en virale infecties behoren. Daarnaast leidt het hebben van één TPMT mutant allel niet altijd tot het ontwikkelen van leukopenie. Ondanks de aangetoonde correlatie met leukopenie, is de meerwaarde van ITPA genotypering beperkt; de enige patiënt met homozygote mutant allelen voor ITPA C94A ontwikkelde namelijk geen leukopenie in de studieperiode. Deze bevinding ondersteunt dan ook niet de hypothese, dat ITPA geïnduceerde leukopenie een dosis- of metabolietspiegelgerelateerd fenomeen is. Periodieke hematologische labcontroles lijken vooralsnog toereikend om ITPA geïnduceerde leukopenie te voorkomen. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

6-Thioguanine Farmacokinetiek 6-thioguanine Het vierde deel beschrijft een drietal studies over de toepassing van 6-TG bij IBD. Als eerste wordt dieper ingegaan op de farmacokinetiek van 6-TG. In beschreven prospectieve farmacokinetische studie werden metabolietspiegels bepaald 0, 1, 2, 4 en 8 weken na start van 20 mg 6-TG eenmaal daags ’s avonds bij 28 IBD-patiënten. Het primaire eindpunt van deze studie was de RBC 6-TGN spiegel, het secundaire eindpunt was de correlatie van deze spiegel met respectievelijk 6-TG dosering (in mg/kg), TPMT genotype, hematologische-, hepatische- en pancreatische parameters. Een Crohn’s disease activity index (CDAI) werd meegenomen als maat voor effectiviteit bij CD-patiënten, voor UC-patiënten werd een TrueloveWitts disease activity index (TWDAI) bepaald. Steady state 6-TGN spiegels werden bereikt na 4 weken, hetgeen ook voor van 6-TG afkomstige 6-TGN een halfwaardetijd van ongeveer 5 dagen impliceert. De gemiddelde steady state 6-TGN spiegel was 856 picomol/8x108 RBC (CI95%:715-997). Er was een grote interindividuele variabiliteit in metabolietspiegels op alle tijdstippen: deze varieerden 5-voudig. Dit is weliswaar een minder grote interindividuele variatie dan aangetoond bij AZA en 6-MP gebruikers, maar desalniettemin substantieel. Voorafgaand aan de studie werd een minder grote variatie in 6-TGN spiegels verwacht, omdat 6-TG in tegenstelling tot AZA en 6-MP slechts in één stap wordt omgezet in de actieve 6-TGN. 6-TGN spiegels correleerden niet met de 6-TG dosering (in mg/kg), hetgeen niet pleit voor doseren in mg/kg van 6-TG bij IBD. Hoewel de 6TGN spiegels op 6-TG aanzienlijk hoger waren in vergelijking met AZA of 6-MP, ontwikkelde geen enkele patiënt uit ons cohort myelotoxiciteit. In een andere studie werd hiervoor een verklaring gevonden: hoewel 6-TGN spiegels na 6-TG gebruik hoger waren dan na 6-MP gebruik in de erythrocyt, was dit niet het geval in het gewenste doelweefsel, de leukocyt. Er trad noch hepatotoxiciteit, noch pancreatitis op in de studiepopulatie, hoewel één patiënt tijdelijk verhoogde amylase- en lipasewaarden had zonder klinische symptomen. Er kon dan ook geen correlatie worden aangetoond tussen 6-TGN spiegels enerzijds en myelotoxiciteit, hepatotoxiciteit of pancreatitis anderzijds. Vier patiënten (14%) ondervonden bijwerkingen van dien aard dat 6-TG therapie gestaakt moest worden. De relatie tussen 6-TG en toxiciteit kon worden vastgesteld bij één patiënt en was op zijn minst waarschijnlijk bij 2 patiënten. Er werd geen verband gevonden tussen 6-TGN spiegels en de effectiviteit van de 6-TG bij IBD. Dit is in tegenspraak met de onlangs voorgestelde therapeutische ondergrens van 1300 picomol/8x108 RBC. Deze studie toonde aan dat ook bij IBD-patiënten die 6-TG gebruiken, de spreiding in metabolietspiegels groot is, hetgeen niet pleit voor het doseren in mg/kg. Hoewel geen correlatie tussen metabolietspiegels en toxiciteit of effectiviteit kon worden aangetoond, lijkt het raadzaam om regulier 6-TGN spiegels te bepalen om extreem hoge waarden en de nog onbekende gevolgen daarvan te voorkomen, totdat meer veiligheidsdata beschikbaar zijn.

135

Kortetermijn veiligheid 6-thioguanine Vervolgens wordt een open, prospectieve multicenter studie naar de kortetermijn veiligheid van 6-TG bij IBD gepresenteerd. Tweeëndertig AZA of 6-MP intolerante IBD-patiënten werden behandeld met 6-TG in een dosering van 20 mg (n=19) of 40 mg (n=13). Veiligheidsdata werden verzameld tot 8 weken na start van 6-TG. Het primaire eindpunt was de tolerantie van 6-TG. Zesentwintig (81%) van de 32 patiënten verdroegen 6-TG gedurende de eerste 8 weken, daar waar AZA of 6-MP in dezelfde periode niet verdragen werd. Zes patiënten (19%) staakten farmacotherapie met 6-TG door het optreden van bijwerkingen. Bij 3 van de 6 patiënten was het gelegde verband tussen 6-TG gebruik en opgetreden toxiciteit plausibel. De gemiddelde steady state 6-TGN spiegels waren significant hoger op een dosering van 40 mg/dag (1621 picomol/8x108 RBC) dan op 20 mg/dag (937 picomol/ 8x108 RBC). Ondanks de hoge 6-TGN spiegels ontwikkelde niemand myelotoxiciteit. Ook trad er geen klinisch relevante hepatotoxiciteit of pancreatitis op, zelfs niet bij de patiënten waarbij dit wel optrad na AZA of 6-MP gebruik. Deze studie liet zien dat 6-TG een interessante optie lijkt in geval van AZA of 6-MP intolerantie omdat het merendeel van de patiënten deze thiopurine wel verdraagt. Deze resultaten moedigden dan ook aan tot verder, langduriger veiligheidsonderzoek naar de toepassing van 6-TG bij IBD. Langetermijn veiligheid 6-thioguanine De studie die hierop volgde is een retrospectieve databaseanalyse, waarin het merendeel van de Nederlandse IBD-patiënten die tot dan toe werden behandeld met 6-TG was opgenomen. Hierbij werd de tolerantie en het veiligheidsprofiel van 6-TG gedurende 1 jaar onderzocht bij 95 IBD-patiënten. De volgende gegevens werden in de database opgenomen: demografische gegevens, medicatiehistorie, indicatie voor 6-TG, eventuele thiopurine-intolerantie, co-medicatie, hematologische parameters, leverenzymwaarden en TPMT genotype. Vijfenzeventig (79%) van de patiënten uit de database verdroegen 6-TG gedurende tenminste 1 jaar. Twintig (21%) van de 95 patiënten staakten 6-TG gebruik als gevolg van bijwerkingen binnen 1 jaar na start. Tot deze bijwerkingen behoorden onder andere maagdarmklachten (31%), algehele malaise (15%), hepatotoxiciteit (15%), myelotoxiciteit (4%), pancreatitis (4%) en allergische reacties (4%). De gemiddelde absolute 6-TG startdosering was 24,6 mg/dag (range: 20-40 mg) terwijl de relatieve dosering 0,37 mg/kg/ dag bedroeg. Hoewel de studie hier niet voor was ontworpen, kon de effectiviteit van 6-TG volgens de weliswaar redelijk subjectieve Global Physician Score worden bepaald bij 85% van de patiënten uit de database: 73% van de patiënten deed het beter dan daarvoor, 23% hetzelfde en 6% slechter. Bij 63% van de patiënten was een steady state 6-TGN spiegel bepaald en deze bedroeg gemiddeld 540 (range: 0-1404) picomol/8x108 RBC. Bij 54% van de patiënten werd het TPMT genotype bepaald, onder wie 2 patiënten met heterozygote TPMT allelen (*1/*3A en *1/*3C) welke beide intolerant bleken voor 6-TG. Een daar136

van ontwikkelde leukopenie, terwijl de ander juist hepatotoxiciteit ondervond. Ook deze studie toonde aan dat 6-TG een interessante optie is in geval van AZA of 6-MP intolerantie. Het merendeel van de patiënten verdroeg 6-TG gedurende tenminste 1 jaar en de bijwerkingen die optraden in de intolerante groep waren reversibel na staken van 6-TG. Gedurende de uitvoering van deze studie werd door een andere onderzoeksgroep een hoge incidentie van nodulaire regeneratieve hyperplasie (NRH) van de lever gemeld bij IBD-patiënten die behandeld werden met 6-TG: NRH werd waargenomen bij 76% van alle patiënten met verhoogde leverenzymwaarden. NRH is een serieuze complicatie die ook in verband wordt gebracht met AZA en 6-MP en een frequente oorzaak is van portale hypertensie. Na publicatie van dit verontrustende bericht werd bij 54% van de patiënten uit onze database een echografie van het abdomen uitgevoerd en werden bij één patiënt aanwijzingen voor portale hypertensie gevonden aangeduid door een vergrote milt. Een echografie van het abdomen is echter niet de gouden standaard bij het diagnosticeren van 6-TG geïnduceerde NRH en onderschat wellicht de werkelijke incidentie. Gemeten steady state 6TGN spiegels uit ons IBD-cohort waren ruim een factor 2 lager dan die gemeten in het cohort met de hoge NRH-incidentie hetgeen impliceert dat 6-TG geïnduceerde NRH mogelijk een spiegelgerelateerd fenomeen is. Deze hypothese verdient dan ook nader onderzoek gebaseerd op histologisch verkregen incidentiecijfers. Slotbeschouwing In het laatste deel van het proefschrift zijn tenslotte alle conclusies en toekomstperspectieven nog eens op een rijtje gezet. TDM en TPMT genotypering zijn bruikbare instrumenten om de farmacotherapie van IBD met thiopurines te individualiseren. Indien TPMT genotypering plaatsvindt vóór start van behandeling, worden patiënten met homozygote mutant allelen geïdentificeerd en kan vroege, ernstige myelosuppressie worden voorkomen. Bovendien kunnen bij patiënten met heterozygote allelen tijdig extra voorzorgsmaatregelen plaatsvinden zoals een dosisreductie en een frequentere bloedbeeldcontrole. Vervolgens kan TDM de thiopurinedosering optimaliseren op grond van metabolietspiegels, waardoor het risico op geneesmiddelgerelateerde toxiciteit wordt verminderd en de kans op effectiviteit vergroot. Daarnaast is TDM zinvol wanneer therapie-ontrouw wordt vermoed. ITPA genotypering kan myelotoxiciteit zonder aanwijsbare oorzaak mogelijk helpen te verklaren. Toch is het duidelijk dat noch TDM, noch TPMT of ITPA genotypering frequente bloedbeeld controle ooit zal kunnen vervangen, omdat ook myelotoxicteit optreedt bij patiënten met wild-type TPMT en ITPA genotype met metabolietspiegels in het voorgestelde referentiegebied. In geval van AZA of 6-MP intolerantie blijft 6-TG een interessante optie. In de nabije toekomst zal echter meer kennis moeten worden vergaard over de potentiële hepatotoxiciteit en effectiviteit van 6-TG voordat dit geneesmiddel buiten studieverband kan worden ingezet bij IBD of in zijn geheel moet worden verlaten. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

Preventie van korte en lange termijn complicaties bij dialysepatiënten De rol van predilutie on-line hemofiltratie Samenvatting van het proefschrift: Prevention of short- and long-term complications in dialysis patients; The role of predilution on-line hemofiltration dr. C.H. Beerenhout, internist-nefroloog

Patiënten met eindstadium nierfalen zijn afhankelijk van nierfunctie-vervangende therapie. Grofweg is deze onder te verdelen in hemodialyse, peritoneaal dialyse en niertransplantatie. Hemodialyse is ondermeer ontwikkeld door de Nederlander dr. Kolff medio jaren 40 van de vorige eeuw te Kampen. Aanvankelijk was het alleen een therapie voor acuut, voorbijgaand nierfalen, later ook voor chronische behandelingen. Het basisprincipe van hemodialyse is diffusie, verplaatsing van deeltjes over een half doorlaatbare membraan op geleide van een concentratieverschil. Vanuit het bloed van de patiënt gaan de afvalstoffen via de kunstnier over in het dialysaat. Tevens kan er door middel van drukverschil over het membraan overmatig vocht worden verwijderd. Het doel van de dialysebehandeling is om het ‘milieu interne’ van de patiënt te corrigeren, zich wel realiserende dat deze behandeling niet vergelijkbaar is met een normale nierfunctie; integendeel. Ondanks het feit dat er de afgelopen decennia enorm veel progressie is geboekt aangaande de hemodialysetechnieken geeft deze veel complicaties zowel op de korte als op de langere termijn. Voor wat betreft de korte-termijn-complicaties is dat vooral de problematiek van lage bloeddruk tijdens de dialysebehandeling (intradialytische hypotensie). Dit kan ertoe bijdragen dat patiënten niet al hun overmatig vocht tijdens de dialysebehandeling kwijt kunnen raken. De gevolgen van intradialytische hypotensie op korte termijn zijn krampen en klachten van algehele malaise, op de langere termijn heeft de chronische overvulling zijn effecten. Veel onderzoek is gedaan naar de verklaring voor intradialytische hypotensie en daaruit voortvloeiende de mogelijkheden om dit fenomeen op te vangen dan wel te voorkomen. Energietransfer van de patiënt naar de dialyseapparatuur en omgekeerd blijkt hierin een belangrijke rol te spelen. De gedachte is dat door contact tussen bloed van de patiënt, kunstmateriaal van de dialyseapparatuur (kunstnier, infuusslangen) en het dialysaat zelf energie wordt gegenereerd. Als gevolg hiervan treedt er vaatverwijding centraal in de patiënt op wat leidt tot een bloeddrukdaling, terwijl vaatvernauwing tijdens een dialysebehandeling fysiologisch is. Door het verlagen van de temperatuur van het gebruikte dialyMedisch Journaal, jaargang 34, no. 3

saat kan er een negatieve energiebalans worden bereikt, met andere woorden er treedt energieverlies op van de patiënt naar het dialysesysteem. Uit diverse onderzoeken blijkt dat dit een gunstig effect heeft op de bloeddruk tijdens dialysebehandelingen, met minder optreden van intradialytische hypotensie als gevolg. Complicaties op langere termijn zijn harten vaatziekten, ondervoeding en infecties. In de populatie dialysepatiënten is het voorkomen van sterfte en ziekte sterk verhoogd vergeleken met een populatie met dezelfde leeftijd en geslacht. Het overgrote deel van deze sterfte en ziekte wordt veroorzaakt door harten vaatziekten: ondermeer hoge bloeddruk, hartinfarcten en hartfalen. Deze problematiek heeft een aantal oorzaken: deels de zogenaamde klassieke risicofactoren als geslacht, leeftijd, rook- en andere leefgewoonten. Maar ook ligt de oorzaak bij onderliggende ziekten, waarbij diabetes mellitus en algeheel vaatlijden er uitspringen. Het nierfalen op zich en de behandeling hiervan blijkt echter ook een rol te spelen bij het verhoogde voorkomen van harten vaatziekten. Gaan we verder in op het nierfalen zelf, dan blijkt dat een deel van de problematiek al optreedt in de fase voorafgaande aan de dialysebehandeling. Een groot aantal factoren wordt hiervoor verantwoordelijk gesteld, onder andere een verstoorde calcium- en fosfaatbalans. Maar ook een groot aantal andere bestanddelen uit het bloed, dat bij patiënten met nierproblematiek in hogere concentraties wordt aangetroffen, speelt een rol. Deze bestanddelen worden door de normale nier uit het bloed gezuiverd, maar niet door de dialysebehandeling. Het handelt hierbij om de zogenaamde middelgrote en grote moleculen. In tegenstelling tot de kleinere moleculen, zoals ureum en kreatinine, worden deze moleculen minder of zelfs geheel niet uit het bloed gezuiverd. De gedachte is dat deze middelgrote en grote moleculen deels verantwoordelijk zijn voor de korte en lange termijn complicaties bij dialysepatiënten. Deze grotere moleculen zouden kunnen worden verwijderd door membranen te gebruiken met grotere poriën, echter het nadeel hiervan is dat andere bestanddelen vanuit het dialysaat weer de patiënt in kunnen gaan. De mogelijkheid van convectieve klaring om deze grotere 137

moleculen te verwijderen werd verder ontwikkeld. Convectie is het verwijderen van bestanddelen met behulp van een drukverschil over een membraan. Door dit drukverschil wordt vloeistof uit de patiënt verwijderd en daarmee ook de daarin opgeloste bestanddelen. Niet het concentratieverschil, zoals bij diffusie, maar de hoeveelheid verwijderde vloeistof bepaalt de klaring van de bestanddelen. Het spreekt voor zich dat de verwijderde vloeistof moet worden vervangen door ‘zuivere’ substitutie vloeistoffen. De substitutie vloeistof kan gegeven worden vóór de kunstnier, dat wil zeggen voordat er vocht is onttrokken aan de patiënt, dit heet predilutie. Ook kan de substitutievloeistof worden toegediend nadat het vocht is onttrokken aan de patiënt, dan handelt het om postdilutie. Deze vorm van ‘hemodialyse’ middels convectie wordt hemofiltratie genoemd, en is medio jaren 70 verder ontwikkeld door ondermeer Henderson en Quellhorst. Aanvankelijk werden er zeer fraaie resultaten mee bereikt, wel was dit een kostbare behandeling. Het kostbare zat in de noodzaak tot het gebruik van steriele substitutie vloeistoffen, 40 tot 80 liter per behandeling, en het gebruik van extra grote kunstnieren. Parallel aan de ontwikkeling van de hemofiltratie werden er meerdere veranderingen doorgevoerd in de conventionele dialysebehandeling, waardoor er betere resultaten werden bereikt. Hierdoor raakte de behandeling middels hemofiltratie op de achtergrond, mede door de hogere kostprijs van de behandeling. Eind jaren 90 werd het echter mogelijk om met extra filtratietechnieken substitutie-vloeistoffen te bereiden uit dialysaat. Hierdoor werd het mogelijk om grote hoeveelheden substitutie-vloeistoffen te bereiden tegen lagere kostprijs. Het bereiden van substitutie vloeistoffen op deze wijze wordt ook wel ‘on-line’ genoemd. De eerste ervaringen met de on-line hemofiltratie technieken, ondermeer van de Italiaanse groep van Altieri, waren opnieuw hoopgevend. Beschreven werd een betere hemodynamiek tijdens de dialysebehandeling, minder klachten en een verbetering van kwaliteit van leven. Het belangrijkste nadeel van deze studies was dat het hier om cross-over studies gaat en niet om gerandomiseerde studies. Besloten werd tot het opzetten van een gerandomiseerde studie tussen standaard hemodialyse, volgens de huidige standaarden, en predilutie hemofiltratie, gebruik makend van on-line substitutie vloeistoffen.

138

De hypothese was dat predilutie hemofiltratie een verbetering gaf ten aanzien van bloeddrukregulatie, voedingsconditie en kwaliteit van leven in vergelijking met standaard hemodialyse. Dit onderzoek werd uitgevoerd op de dialyseafdelingen van Vie Curi te Venlo en van het Academisch Ziekenhuis te Maastricht. Veertig patiënten werden geïncludeerd en gerandomiseerd over de twee groepen, gedurende een jaar werden beide groepen intensief gevolgd. Al snel bleek een belangrijk probleem bij prospectieve studies bij dialysepatiënten, de uitval op relatief korte termijn te zijn. Dit trad zelfs op in deze op voorhand als stabiel geclassificeerde groep. Het bleek dat in de hemofiltratiegroep er een duidelijke afname was in de concentratie middelgrote moleculen. Er werd hiervan echter geen effect gezien op bloeddruk en, als afgeleide hiervan, de dikte van de hartspier (linkerventrikel massa). Mogelijk dat hier de korte observatie periode van een jaar een factor is, daarnaast is er al bekend dat veel structurele veranderingen al optreden in de fase voorafgaand aan de dialyse, het chronische nierfalen. Wel werd er een lichte verbetering in voedingsconditie gevonden ten faveure van de hemofiltratiegroep. Tevens werd er een verbetering gevonden in de kwaliteit van leven in de hemofiltratiegroep, deze was minimaal edoch wel significant. Geconcludeerd werd dat er een duidelijke afname is in de concentratie van middelgrote moleculen, zoals te verwachten, tijdens hemofiltratie. Echter dit leidde niet tot spectaculaire veranderingen op klinische parameters, dit in tegenstelling tot eerdere studies. Grootste nadelen van de huidige studie waren het hoge uitvalspercentage en de korte observatieperiode. Verdere studies blijken noodzakelijk voor de definitieve plaatsbepaling van hemofiltratietechnieken. Op dit moment loopt er een landelijke studie naar de effecten van hemodiafiltratie, een combinatie van hemodialyse en hemofiltratie, mogelijk dat hier andere uitkomsten worden beschreven. Daarnaast is er de laatste jaren steeds meer aandacht voor meer continue technieken bij chronisch nierfalen, denk aan nachtelijke thuisdialyse dan wel aan nachtdialyse in het centrum. Als allerlaatste valt nog te noemen de verdere ontwikkeling van draagbare kunstnieren, die zorgen voor een 24uurs dialyse. Met dit laatste kan een droom van de al eerder genoemde dr. Kolff in vervulling komen.


Diagnostische modaliteiten bij de verdenking op borstkanker Samenvatting proefschrift: Diagnostic procedures in breast cancer dr. A.M. Bosch, aios chirurgie

Het mammacarcinoom is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen in Nederland. Jaarlijks wordt bij ruim 11.000 vrouwen een mammacarcinoom vastgesteld. Eén op de 9 vrouwen krijgt op een bepaald moment gedurende haar leven een mammacarcinoom. Behalve het levensbedreigende aspect, heeft het mammacarcinoom een sterke emotionele impact op de vrouw, mede door de soms mutilerende chirurgische ingrepen die nodig zijn om de ziekte te behandelen. Huisartsen en specialisten moeten een mammalaesie en andere mammagerelateerde klachten evenals een verhoogd risico op een mammacarcinoom onderkennen en de juiste diagnostiek (laten) uitvoeren. Gangbare onderzoeken van de mammae zijn het lichamelijk onderzoek en beeldvorming. De radioloog, verantwoordelijk voor deze beeldvorming, heeft meerdere technieken ter beschikking om mammaweefsel af te beelden. Algemeen toegepast worden het röntgenonderzoek en het echografisch onderzoek. Voor een definitieve diagnose is naast lichamelijk onderzoek en beeldvorming ook cytologie en/of histologie nodig van een mammalaesie. De chirurg, radioloog of patholoog verkrijgt met een dunne (21 Gauge) of dikke (14 Gauge) naald een representatief monster van een afwijkend gebied uit de mamma. De patholoog beoordeelt dit na kleuringen onder de microscoop. Ieder diagnostisch onderzoek heeft zijn foutpositieve en foutnegatieve uitslagen. Hierdoor komt het voor dat tot het moment van chirurgische behandeling van een verdachte afwijking in de mamma het niet duidelijk is of het een benigne dan wel maligne laesie betreft. De chirurg heeft dan tot taak met een operatieve ingreep weefsel te verkrijgen en dit door de patholoog te laten onderzoeken om een definitieve uitslag te krijgen. In het proefschrift wordt beschreven dat een juiste pre-operatieve diagnose ook een betere behandeling tot gevolg heeft. In een groep van 400 niet-palpabele mammalaesies, waarvan 208 maligne, bleek bij 77 laesies de maligne diagnose pre-operatief bij de chirurg bekend te zijn. In die gevallen was drie keer zo vaak de laesie bij de eerste operatieve ingreep volledig verwijderd en was minder vaak een ablatio mammae noodzakelijk. Pre-operatief een juiste diagnose stellen, betekent ook de precieze afmetingen van de tumor bepalen. De grootte van een mammacarcinoom bepaalt mede de prognose en heeft consequenties voor de behandeling. Er werd onderzocht hoe de grootte van een Medisch Journaal, jaargang 34, no. 3

mammacarcinoom pre-operatief het meest nauwkeurig bepaald kan worden: met het lichamelijk onderzoek, het mammogram of met de echografie. De maximale afmeting van 105 maligne mamma tumoren zijn hiervoor gemeten bij zowel het lichamelijk onderzoek, het mammogram als het echografisch onderzoek. Deze resultaten werden vergeleken met de afmetingen die de patholoog had bepaald, nadat de tumor chirurgisch was verwijderd. De echografische metingen bleken daarbij significant beter overeen te komen met de bevindingen bij pathologisch anatomisch onderzoek, dan de metingen bij lichamelijk onderzoek en mammografie. Algemeen kan gezegd worden dat de werkelijk maximale diameter van een mammatumor gelijk is aan de echografische diameter – 3mm. Het proefschrift presenteert verder de resultaten van een prospectief onderzoek uitgevoerd in het Academisch Ziekenhuis Maastricht tussen oktober 1999 en augustus 2000. Het doel van deze studie was het bepalen van de diagnostische waarde van het echografisch onderzoek van de mammae als aanvulling op het lichamelijk en het mammografisch onderzoek bij het vaststellen van het mammacarcinoom. In 3835 mammae van 2020 opeenvolgende poliklinische patiënten die door huisarts of specialist (ook via het nationaal bevolkingsonderzoek) doorverwezen werden voor diagnostisch beeldvormend onderzoek, werd lichamelijk onderzoek van de mammae, mammografie en echografie uitgevoerd. Alle onderzoeken werden gescoord op een 5-punts schaal met oplopende graad van verdenking op een mammacarcinoom: 1 = normaal, 2 = benigne, 3 = onzeker benigne, 4 = verdacht maligne en 5 = zeker maligne. De pathologisch anatomische uitslagen van puncties, naaldbiopsieën en chirurgische excisies gedurende de opvolgende 12 maanden na het initiële onderzoek werden gebruikt als referentie voor de aanwezigheid van een mammacarcinoom. In totaal werd 129 mammacarcinomen gevonden in 127 patiënten (127/2020 = 6,3% prevalentie). Echografisch onderzoek detecteerde 8 extra mammacarcinomen en zorgde voor een correcte aanpassing van 332 verdachte afwijkingen bij lichamelijk onderzoek en mammografie in een benigne einddiagnose. Statistisch onderzoek toonde aan dat meer mammalaesies correct werden gekenmerkt, wanneer resultaten van de echografie werden toegevoegd aan die van het lichamelijk onderzoek en de mammografie. Dit 139

effect was het duidelijkst bij patiënten die verwezen werden met een palpabele afwijking of met een afwijking die werd vastgesteld op het screenings-mammogram van het nationale bevolkingsonderzoek. Aangezien het echografisch onderzoek een onderzoeker afhankelijke testmodaliteit is, werd de ‘interonderzoeker’ overeenkomst van het echografisch onderzoek van de mamma bepaald. Met de ‘interonderzoeker’ overeenkomst wordt de overeenkomst dan wel variatie bedoeld die ontstaat in testuitslagen als twee of meer onderzoekers onafhankelijk van elkaar dezelfde mamma echografisch onderzoeken. Bij het echografisch onderzoek gaat het dan om de combinatie van zowel het uitvoeren van het echografisch onderzoek, als het interpreteren van de verkregen beelden om zo uiteindelijk te komen tot een waarschijnlijkheidsoordeel over het al dan niet aanwezig zijn van een maligne afwijking. Bij 58 patiënten met een indicatie voor mammografie werden 113 mammae door drie onafhankelijke echografisten onderzocht. Ondanks het feit dat de ervaring van deze drie echografisten verschilde, was de ‘inter-onderzoek’ overeenkomst aanzienlijk en de variatie gering. Uit de eerder beschreven onderzoeksgroep (2020 onderzochte mensen) zijn van alle palpabele afwijkingen (n=258) de resultaten vergeleken van enerzijds het pre-operatief verkregen materiaal (cytologisch (n=241) en/of histologisch (n=70)) en anderzijds het histologisch onderzoek van het operatief verkregen weefsel (n=190) en/of 12 maanden opvolgen van de patiënt. Dit om een indruk te krijgen van de noodzaak van de, voor de patiënt belastende, pre-operatieve diagnostiek. Het cytologisch onderzoek was inadequaat in 17% van de gevallen. In combinatie met lichamelijk onderzoek en beeldvorming (triple diagnostiek) waren er geen inadequate testresultaten. Het aantal inadequate uitslagen van het histologisch dikke naaldbiopt was 3 (6%). Statistisch onderzoek

140

van de groepen met of zonder cytologisch dan wel histologisch onderzoek toonde geen verschil in correct vaststellen van het mammacarcinoom. Het was ook niet mogelijk factoren uit anamnese, lichamelijk onderzoek of beeldvorming te bepalen die bij voorbaat konden voorspellen dat het cytologisch onderzoek achterwege gelaten kon worden en direct het histologisch naaldbiopt uitgevoerd moest worden. Nader onderzoek is nodig om te bepalen of het cytologisch onderzoek, dan wel het histologisch naaldbiopt achterwege gelaten kan worden uit diagnostische- en/of kosteneffectiviteitoverwegingen. Tevens werd aangetoond dat het verkrijgen van histologische dikke naaldbiopten ten behoeve van preoperatief onderzoek het beste onder beeldgeleide (röntgen dan wel echografie) verkregen kan worden. 267 palpabele mammalaesies ondergingen een histologisch dikke naaldbiopt (209 beeldvorminggeleid en 58 zonder hulp van beeldvorming). De keuze van de methode (wel of niet beeldvorminggeleid) werd met name bepaald door de logistiek (wachttijden). De mammalaesies die zonder beeldgeleiding waren gebiopteerd hadden gemiddeld een grotere diameter. Ook bij de grotere tumoren was de ‘blind’ uitgevoerde dikke naaldbiopsie minder nauwkeurig dan het histologisch dikke naaldbiopt uitgevoerd op geleide van beeldvorming. Hieruit kan geconcludeerd worden dat een specialist zich niet moet laten verleiden tot het pre-operatief verkrijgen van histologie van een mammalaesie zonder gebruik te maken van beeldvorming. Mede uit de resultaten van de verschillende studies die in dit proefschrift worden beschreven, blijkt dat de diagnostiek van het mammacarcinoom een complexe multidisciplinaire aangelegenheid is die toegewijde artsen nodig hebben om voortdurend het optimale diagnostische traject voor de individuele patiënt te bepalen en uit te voeren.


journaal kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

Recommend Documents