journaal kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

medisch journaal

kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

Inhoudsopgave

Jaargang 34 · nummer 1 2005

Editorials 2

Voorjaarsmoe M.J.K. de Kleine

Column 3

Leerhuis in de steigers S.G. Oei

Klinische besprekingen 4

hoofdredacteur: M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog

Originele artikelen 9

Melanoommetastasen in de dunnedarm als oorzaak van anemie of obstructieklachten R.M.H. Roumen en J.P.G. Weerdenburg

12

Procedure voor prolaps en hemorroïden; Ervaringen uit Máxima Medisch Centrum C.E.J. Sloots, M. Poeze, F.A.A.M. Croiset van Uchelen en O.J. Repelaer van Driel

16

De diagnostische mogelijkheden van spiro-ergometrisch onderzoek bij patiënten met een verdenking op een mitochondriële myopathie A.R. Hoogeveen

19

In-vitro volumeberekening met behulp van driedimensionale echoscopie N.A.C. Smeets, N. Dvinskikh, J. van den Tillaart, P.F.F. Wijn en S.G. Oei

22

Partiële abruptio placentae: een lastige diagnose M.T.P.G. Verhulsdonk en S.G. Oei

eindredacteur: dr. P.H.M. Kuijper, klinisch chemicus

redactie: J.D.J. Janssen, longarts prof.dr. S.G. Oei, gynaecoloog dr. O.J. Repelaer van Driel, chirurg dr. R.M.H. Roumen, chirurg dr. R.J.A.M. Verbunt, cardioloog dr. A.W.L. van den Wall Bake, internist

organisatie: mw. H.H.J.M. de Beer, secretaresse medische staf

De lange termijn prognostische waarde van micrometastasen (pN1a) na complete okselklierdissectie wegens mammacarcinoom G.P. Kuijt, A.C. Voogd, L.V. van de Poll-Franse, L.J.E.E. Scheijmans, M.W.P.M. van Beek en R.M.H. Roumen

Beeldspraak Hernia diaphragmatica redactie-adres: mw. H.H.J.M. de Beer secretariaat medische staf Máxima Medisch Centrum postbus 7777, 5500 MB Veldhoven telefoon 040 888 95 26 fax 040 888 95 29 e-mail: [email protected]

26

I. Antenatale problematiek L.G.M. Mulders, gynaecoloog

27

II. Neonatale problematiek R. van Gent, kinderarts en E.I.J. Rasenberg, radioloog

28

III. Volwassen en verworven problematiek R.M.H. Roumen, F.A.A.M. Croiset van Uchelen en J.P.G. Weerdenburg

Casuïstiek

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden overgenomen zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.

30

Slikken of stikken. Een levensbedreigende complicatie van sondevoeding via een maagsonde H.J.J. van der Steeg, H.L.M. Pasmans, J.P. van Akkeren en J. de Koning

33

Lymfangioleiomyomatose B. Weijters, S.J.M. Mol, J.D.J. Janssen en G. van Lijnschoten

36

Kamerritmestoornissen met een goede prognose R.W.J.H. Weijers, R.J.A.M. Verbunt en R.F. Visser

Proefschriften druk: Verhagen Grafische Media bv, Veldhoven e-mail: [email protected] internet: www.verhagen.nl

Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

39

Diffusion Tensor Imaging for the detection of hypoxic-ischemic injury in newborns C. van Pul

42

Follow up assessment of very preterm infants at five years of age M.J.K. de Kleine

1

Editorial

Voorjaarsmoe “Bijna ieder mens voelt zich wel eens moe of zelfs uitgeput. Meestal weet men hoe dat komt en gaat het vanzelf over.” Dit zijn de inleidende woorden van het Rapport van de Gezondheidsraad over de huidige stand van de wetenschap met betrekking tot het chronische-vermoeidheidssyndroom (CVS). Toon Hermans zong het op zijn manier: “Pa is moe, moe is moe, iedereen is moe.” De Gezondheidsraad moet hebben geweten dat hij zich op glad ijs ging begeven en voor- en tegenstanders, gelovigen en ongelovigen over zich heen zou krijgen. Niet alleen beslaat het rapport 124 dichtbedrukte bladzijden, 350 literatuurreferenties en de mening van 4 patiëntengroeperingen, ook in de inleiding houdt de Gezondheidsraad nogal wat slagen om de arm. Tevergeefs, want nog nooit in het bestaan van de Raad is het advies zo snel door de minister in de wind geslagen; de patiëntenorganisaties hebben er geen boodschap aan en voor- en tegenstanders van het ziektebeeld bakkeleien ongehinderd voort; om moe van te worden. Wat iedereen graag wil is wat Hoogeveen in dit nummer van Medisch Journaal laat zien: een diagnostische test die onmiskenbaar en reproduceerbaar laat zien dat er iets aan de hand is. Bij een patiënt bij wie de diagnose chronische-vermoeidheidsyndroom was gesteld tonen zij aan dat deze een ‘echte‘ ziekte heeft, namelijk chronische vermoeidheid tengevolge van het ontbreken van zuurstofopname door de spiercel door een mitochondriale aandoening. De casus laat zich lezen als een ‘whodunit’, maar de zeldzaamheid van deze aandoening maakt dat het gebruik bij CVS wel beperkt zal blijven. Ook de andere artikelen in Medisch Journaal behandelen zeer actuele onderwerpen: Kuijt, Voogd, Van de PollFranse, Scheijmans, Van Beek en Roumen beschrijven ‘De lange-termijn prognostische waarde van micrometastasen (pN1a) na complete okselklierdissectie wegens mammacarcinoom’. Minder tot de publieke verbeelding sprekend, maar wel van groot dagelijks belang is de verbeterde chirurgische techniek om hemorroïden te behandelen die door Sloots, Poeze, Croiset van Uchelen en Repelaer van Driel wordt beschreven en die door de laatste twee sinds vijf jaar in Máxima Medisch Centrum wordt toegepast. High tech is de driedimensionale echoscopie. Als ik als kinderarts de driedimensionale beelden van het ongeboren kind zie, dan denk ik dat ik mijn patiënt al onder handbereik heb. Niettemin moeten nog veel vragen worden opgelost voordat deze techniek nuttig kan worden gebruikt. Smeets, Dvinskikh, Van den Tillaart, Wijn en Oei laten zien dat met een verbluffend simpele onderzoeksopzet een aantal van de vragen die deze high tech methode met zich meebrengt kan worden opgelost. Verhulsdonk en Oei waarschuwen overigens in hun artikel ‘Abruptio placentae en de beperkte waarde van echodiagnostiek’ dat echoscopie geen panacee is, of het nu één-, twee- of driedimensionaal is. De rubriek Beeldspraak herbergt dit keer een drieluik: De verschijningsvorm van hernia van het diafragma voor de geboorte (Mulders), in de neonatale periode (Van Gent en Rasenberg) en op de volwassen leeftijd (Roumen, Croiset van Uchelen en Weerdenburg). Veiligheid is binnen en buiten het ziekenhuis een uiterst actueel onderwerp. Naarmate ons leven veiliger wordt, neemt onze aandacht voor kleine risico’s toe. Dit wordt ook wel de veiligheidsparadox genoemd. Nu grote ingrepen veiliger zijn dan ooit, komt de nadruk meer en meer te liggen op het veiligheidsrisico van kleine ingrepen. Dit is een goede zaak omdat het aantal medische ingrepen in dagbehandeling in het ziekenhuis en het aantal medische handelingen buiten het ziekenhuis sterk toenemen. Van der Steeg, Pasmans, van Akkeren en de Koning vragen daarom aandacht voor levensbedreigende complicaties van sondevoeding. Uit de jaaroverzichten van de commissie Meldingen Incidenten Patiëntenzorg blijkt dat veel fouten en ongelukken voortkomen uit het ontbreken van of het niet goed nakomen van protocollen. De auteurs laten zien dat ook een lege artis uitgevoerde handeling (in hedendaags jargon betekent dat een volgens het protocol uitgevoerde handeling) tot complicaties kan leiden en dat dus soms de handeling en het protocol zelf voor verbetering vatbaar zijn. Concreet pleiten zij ervoor om bij patiënten met een afwijkende slik- of hoestreflex de juiste ligging van de ingebrachte maagsonde niet, zoals nu gebruikelijk met klinisch onderzoek maar met röntgenonderzoek te bevestigen. Lymfangioleiomyomatose is een zeldzaam voorkomende proliferatie van interstitiële gladde spiercellen. Weijters, Mol, Janssen en van Lijnschoten stelden de diagnose bij twee patiënten en geven een zorgvuldige beschrijving van dit ziektebeeld. Het komt maar zelden voor dat wij als artsen na het stellen van de diagnose een goede boodschap hebben voor onze patiënten. Weijers, Verbunt en Visser beschrijven een patiënt met idiopathische kamertachycardieën uit de uitstroombaan van de rechter hartkamer. Deze patiënten hebben een goede prognose; behandeling is niet altijd nodig en mocht de symptomatologie daartoe aanleiding geven dan zijn er meerdere medicamenteuze en nietmedicamenteuze therapeutische mogelijkheden. Met zo’n boodschap kun je bij je patiënt aankomen. Vermoeidheid die het gevolg is van voortdurende inspanning is per definitie geen CVS. De vermoeidheid van de promovendi Van Pul en De Kleine heeft dus een goede prognose nu hun proefschrift is verschenen. Zij weten hoe het komt en het gaat vanzelf over. Hetzelfde geldt voor uw voorjaarsmoeheid. Dus: aan de slag. Lezen !! dr. Martin de Kleine Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

2

Column

Leerhuis in de steigers Het Máxima Medisch Centrum behoort sinds anderhalfjaar tot de Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen (STZ). Dit zijn 19 grote ziekenhuizen die zich profileren als de ‘teaching hospitals’. De nadruk in de STZ ziekenhuizen ligt op de medische opleidingen, maar daarnaast is er ook veel aandacht voor de verpleegkundige en paramedische opleidingen en de nieuwe beroepen in de gezondheidszorg. De toenemende zorgvraag is één van de oorzaken dat het onderwijs in de gezondheidszorg zo in de belangstelling staat. In 2001 heeft het Capaciteitsorgaan berekend dat er 68% meer medici opgeleid zouden moeten worden. Als gevolg hiervan is het aantal medische studenten dat per jaar wordt opgeleid met 1.000 toegenomen tot 2.400 per jaar. Er is een drastische aanpassing van het medisch onderwijs noodzakelijk om deze enorme toestroom aan medische studenten de komende jaren goed onderricht te geven. De universitaire medische centra zijn nauwelijks in staat om de preklinische vakken te onderwijzen, laat staan dat ze de capaciteit hebben om de studenten voldoende klinische praktijkervaring op te laten doen. De STZ ziekenhuizen zien het als een uitdaging om de medische studenten een kwalitatief hoogstaande klinische opleiding te geven. De co-schappen zullen in deze ziekenhuizen op professionele wijze gaan worden begeleid door een team van geschoolde specialisten. Het opleidingsklimaat in de STZ ziekenhuizen wordt gestimuleerd door de oprichting van leerhuizen. Ook in het MMC is vorig jaar een start gemaakt met de oprichting van een leerhuis. Onder leiding van Jos Wijnands als organisatorisch manager en ondergetekende als medisch manager hebben de afgelopen maanden vijf werkgroepen hard gewerkt om tot een visie te komen hoe het Leerhuis in het MMC moet worden vorm gegeven. Deze werkgroepen zijn: medische opleidingen, wetenschapsbureau, initiële beroepsopleiding en bijscholing, beheer en ondersteuning en kenniscentrum. Deze visie zal de komende periode gaan worden vertaald in een structuur die de basis zal vormen van het leerhuis in het MMC. De visie van het Leerhuis met betrekking tot wetenschappelijk onderzoek behelst het belang van een goede samenwerking met de Technische Universiteit Eindhoven (TU/e) en de Universiteit van Maastricht. De mogelijkheid om medische en technische onderzoekers op gemeenschappelijke onderwerpen te laten afstuderen en promoveren is uniek in Nederland. De synergie die hierdoor wordt bereikt verschaft het MMC een belangrijke plaats binnen het medisch onderzoek in Nederland, zonder dat medische faculteiten zich hierdoor beconcurreerd hoeven te voelen. Met bovenstaande in het achterhoofd richt de hoofdonderzoekslijn van het wetenschappelijk onderzoek in het MMC zich op klinisch onderzoek met een hoog technologisch gehalte. Binnen de hoofdonderzoekslijn zijn thema’s gedefinieerd. Hierbij is gestreefd naar onderwerpen die specialisme overstijgend zijn en die aansluiten bij onderzoek dat nu reeds verricht wordt in het MMC: 1. Modelvorming in de circulatie 2. Minimaal-invasieve chirurgie 3. Innovatieve beeldvormende technieken 4. Signal processing and analysis systems 5. Klinisch evaluatie onderzoek Het Medisch Journaal is zeer stimulerend voor het wetenschappelijk klimaat in het MMC. Jonge onderzoekers worden aangespoord om te publiceren en in de meeste gevallen volgt na een publicatie in Medisch Journaal een internationale publicatie. Bovendien zorgen de wekelijkse staflunches voor een goede overdracht van de onderzoeksresultaten, waardoor specialisme overstijgende discussies worden gevoerd die waardevol zijn voor verder onderzoek. Medisch Journaal zal in het Leerhuis dan ook een belangrijke rol krijgen om de wetenschappelijke ambitie van het MMC vorm te geven. De bouwplannen van het leerhuis zijn gemaakt. Het fundament is gelegd. Het Leerhuis staat in de steigers! prof.dr. Guid Oei, medisch manager Leerhuis MMC

3


Klinische besprekingen

De lange termijn prognostische waarde van micrometastasen (pN1a) na complete okselklierdissectie wegens mammacarcinoom G.P. Kuijt, chirurg i.o., dr. A.C. Voogd, epidemioloog */**, dr. L.V. van de Poll-Franse, epidemioloog *, L.J.E.E. Scheijmans, radiotherapeut-oncoloog ***, M.W.P.M. van Beek, patholoog****, dr. R.M.H. Roumen, chirurg

Inleiding Hoewel de kennis over het biologisch gedrag van borstkanker de afgelopen decennia sterk is gegroeid, blijft de lymfklierstatus een van de belangrijkste prognostische factoren. Bovendien is de aanwezigheid van lymfkliermetastasering, naast de grootte van de tumor en de differentiatiegraad, de belangrijkste reden om systemische adjuvante therapie te adviseren. Detectie van lymfkliermetastasen bij patiënten met mammacarcinoom is sterk afhankelijk van de methode die gebruikt wordt om werkelijk aanwezige microscopische uitzaaiingen te vinden. Volgens de meest gebruikte en conventionele techniek wordt de lymfklier eerst gekleurd door middel van hematoxyline en eosine (H&E), waarna een of twee doorsneden door de grootste diameter van de lymfklier worden genomen. Met behulp van deze techniek worden micrometastasen door de American Joint Committee on Cancer (AJCC) gedefinieerd als laesies niet groter dan 2 mm in de doorsnede. In de vijfde editie van het AJCC Cancer Staging boekje werden deze geclassificeerd als zogenaamd pN1a. In een voetnoot werd toentertijd echter toegevoegd dat de prognose van patiënten geclassificeerd als pN1a zou zijn te beschouwen als gelijk aan die van patiënten zonder aangetaste lymfklieren, de zogenaamde classificatie pN0. In eerdere edities van dit classificatie- en stageringsboek werden micrometastasen zelfs ondergebracht onder de pN0 classificatie. Recent zijn de technieken om de lymfklieren intensiever te onderzoeken toegenomen, onder andere door het uitvoeren van meer secties op de lymfklieren en het kleuren door middel van verschillende immunohistochemische (IH) technieken. Met de ontwikkeling van de zogenaamde sentinel node of schildwachtklierprocedure is het dan ook mogelijk geworden om één klier – in tegenstelling tot een heel pakket klieren – intensiever na te kijken. Logischerwijs heeft dit geresulteerd in het frequenter waarnemen van micrometastasering. Het is echter onduidelijk wat de prognose van deze minutieuze bevindingen is, omdat de ouderwetse prognostische indicatoren zijn gebaseerd op de resultaten die zijn *

Integraal Kankercentrum Zuid, Eindhoven Capaciteitsgroep Epidemiologie, Universiteit Maastricht dr. Bernard Verbeeten Instituut, Tilburg **** Stichting Laboratoria voor Pathologische Anatomie en Medische Microbiologie (Stichting PAMM), Eindhoven **

***


behaald met behulp van de traditionele H&E techniek. Totdat de klinische consequenties van deze sensitieve onderzoekstechnieken duidelijk zijn, moeten we ons dus neerleggen bij de beschikbare gegevens van de meer conventionele technieken. Binnen dit bestaande debat met betrekking tot de prognostische waarde van micrometastasering in okselklieren bij mammacarcinoom willen wij de resultaten van bijna 25 jaar follow-up uit onze eigen regio beschrijven. Methoden In een populatie van meer dan 10.000 patiënten met mammacarcinoom troffen wij 179 patiënten aan bij wie door middel van H&E onderzoek micrometastasering was vastgesteld. Deze patiënten vergeleken wij met 4.377 patiënten zonder okselkliermetastasering én met 640 patiënten bij wie slechts één positieve (macrometastase) lymfklier was aangetoond. Patiëntengegevens waren afkomstig van de kankerregistratie van het Integraal Kankercentrum Zuid (IKZ). De registratie beslaat de regio Zuidoost Noord-Brabant en Noord Limburg, een gebied met bijna een miljoen inwoners (6% van de Nederlandse populatie). De gegevens werden verkregen uit de pathologierapporten, verzameld door tien pathologen in drie verschillende laboratoria in de regio, aangevuld met informatie uit de medische statussen van acht algemene ziekenhuizen en één afdeling radiotherapie. Tussen 1 januari 1975 en 31 december 1997 werd de diagnose mammacarcinoom bij 10.111 patiënten vastgesteld. Patiënten werden volgens de toenmalige richtlijnen (1978) behandeld. Er volgde een complete okselklierdissectie (OKD), waarbij de klieren werden bewerkt met H&E kleuring, nadat ze waren doorgesneden op één niveau. Alle patiënten werden naar stadium ingedeeld volgens de TNM classificatie (UICC). 1.193 Patiënten werden geëxcludeerd vanwege ontbrekende gegevens over het postoperatieve tumorstadium en 1.869 vanwege tumorinvasie van de thoraxwand of de huid, vanwege het bestaan van een zogenaamd inflammatoir carcinoom (T4 classificatie) of vanwege klinische tekenen van afstandsmetastasen. Hierdoor resteerden 7.049 patiënten met mammacarcinoom stadium I (T1 N0 M0), IIA (T1 N12 M0), IIB (T3 N0 M0, T2 N1 M0) of III A (T3 N1 M0; T1-3 N2 M0). In deze groep hadden 4.377 patiënten geen lymfklier4

metastasen (pN0), terwijl 133 patiënten uitsluitend een micrometastase hadden kleiner dan 2 mm (pN1a). Deze groep van 133 patiënten werd uitgebreid met een groep van 46 patiënten afkomstig uit het westelijk deel van de IKZ-regio die volgens dezelfde behandelingsrichtlijnen waren behandeld en bij wie de diagnose plaatsvond na 1987. Tot aan 1984 waren de gegevens met betrekking tot het exacte aantal positieve klieren niet beschikbaar. Tussen 1 januari 1984 en 31 december 1997 werd bij 640 nieuwe patiënten mammacarcinoom vastgesteld, bij wie slechts één positieve klier werd gevonden waarbij de metastase groter was dan 2 mm. De resterende 1.899 patiënten met meer dan één positieve klier werden buiten het bestek van deze studie gehouden. Uiteindelijk waren dus drie groepen patiënten aanwezig voor een nadere analyse: 4.377 patiënten zonder axillaire metastasen (pN0-groep), 179 patiënten met een micrometastase kleiner dan 2 mm (pN1a-groep) en 640 patiënten met één positieve klier met een macrometastase groter dan 2 mm (pN1-groep). De follow-up van de patiënten werd gecompleteerd tot april 2002. Overlevingsanalyses ten aanzien van de prognose van de patiënten werden uitgevoerd met behulp van de ‘life table’ methode. De prognose van verschillende subgroepen werd vergeleken met behulp van de logrank test. Multivariate analyse werd uitgevoerd met behulp van een Cox proportional hazards analyse, waarbij werd gecorrigeerd voor effecten van leeftijd en tumorgrootte. Dezelfde analyse werd ook uitgevoerd na exclusie van patiënten die systemische adjuvante therapie hadden ontvangen om

het vertroebelend effect van deze variabelen te kunnen onderzoeken. Tevens vond stratificatie naar leeftijdsgroep (boven en onder 50 jaar) plaats. Hazard ratio’s (HR), welke te interpreteren zijn als relatieve risico’s, werden berekend met 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% BI). Resultaten Algemene karakteristieken van de studiepopulatie, uitgesplitst naar lymfklierstatus staan weergegeven in tabel 1. Er bestond geen significant verband tussen de leeftijd en de aanwezigheid van micrometastasen (pN1a). Wel hadden patiënten met micrometastasen grotere tumoren dan patiënten die geen kliermetastase hadden (p = 0,0001). Tussen de patiënten in de pN1a- en pN1-groep werd geen verschil in tumorgrootte waargenomen (p = 0,67). De verdeling van de histologische typen van de mammatumoren verschilde niet tussen de drie groepen. In de pN0-groep kreeg 2% van de patiënten systemische aanvullende therapie, ten opzichte van 51% in de pN1a-groep en 75% in de pN1-groep. Informatie met betrekking tot gradering van de tumoren ontbrak bij 72% van de patiënten. Bij de patiënten bij wie dit gegeven wel bekend was, bleek er geen verschil te bestaan ten aanzien van de verdeling van dit tumorkenmerk over de verschillende patiëntengroepen. De totale overleving van patiënten met micrometastasen (pN1a) was slechter dan van patiënten die geen kliermetastasen hadden (pN0), maar het verschil was niet significant (p = 0,13). De 10-jaars overlevingspercentages waren 69% voor de pN0-groep, 61.9% voor de pN1a-groep en 59.5% voor de pN1-groep (figuur 1). Na restrictie van de analyse tot de patiën-

Tabel 1. Algemene demografische gegevens ten tijde van de diagnose van de primaire tumor volgens de pathologische klierstatus (n=5196). Pathologische klierstatus (pN) pN0 (N=179) Karakteristiek

PN1a (N=4377)

pN1 (N=640)

P-waarde

N

(%)

N

(%)

N

(%)

1312 2143 922

(30) (49) (21)

75 81 23

(41) (45) (14)

215 316 109

(34) (49) (17)

0,0005

120 647 419

(10) (55) (35)

8 16 14

(21) (42) (37)

18 124 99

(7) (51) (41)

0,052

Pathologische tumorgrootte, pT pT1 pT2 pT3

2724 1557 96

(62) (36) (2)

86 84 9

(48) (47) (5)

299 317 24

(47) (50) (4)

<0,0001

Histologisch type # Ductaal Lobulair of gemengd Mucineus Tubulair Medullair

3493 528 107 135 45

(81) (12) (2) (3) (1)

144 22 1 4 6

(81) (12) (1) (2) (3)

509 102 3 15 6

(80) (16) (<1) (2) (1)

0,0008

Adjuvante systeemtherapie CT HT CT+HT None

52 60 2 4263

(1) (1) (0) (97)

45 45 2 87

(25) (25) (1) (49)

189 294 2 155

(30) (46) (0) (24)

<0,0001

Leeftijd <50 50-69 70+ Tumorgradering Goed (I) Matig (II) Slecht (II)

*

pN1: metastase >2 mm in een lymfklier; CT: chemotherapie; HT: hormonale therapie * 3731 ontbrekende gegevens; # 76 ontbrekende gegevens

5


Figuur 1. Totale overleving naar pathologische klierstatus voor alle patiënten.

Figuur 2. Totale overleving naar pathologische klierstatus voor patiënten zonder adjuvante systemische therapie.

ten die geen systemische adjuvante therapie hadden gehad, bleek dat de totale overleving wel significant slechter was voor de pN1a-groep in vergelijking met de pN0-groep (p = 0,019). Er werd echter geen significant verschil gezien tussen de pN1a-groep en de pN1-groep (p = 0,13). De 10-jaars overlevingscijfers waren respectievelijk 69,7%, 56,1% en 44,3% (figuur 2). Een multivariate analyse voor de totale onderzoekspopulatie toonde dat de patiënten met micrometastatische ziekte een significante verhoogde sterftekans hadden in vergelijking met de patiënten wier klieren negatief waren (hazard ratio 1,32; 95% BI 1,03-1,69) (tabel 2). Ook een afzonderlijke multivariate analyse voor de patiëntengroep die geen systemische adjuvante therapie had ontvangen liet zien dat het risico om te overlijden significant hoger was voor de pN1a-groep dan voor de pN0-groep (HR= 1,55; 95% BI 1,11-2,06). Een multivariate analyse na stratificatie voor leeftijd, waarbij de pN1a-groep werd vergeleken met de pN0-groep, resulteerde in een hazard ratio van 1,45 (95% BI 0,95-2,21) voor patiënten onder de 50 jaar en een hazard ratio van 1,23 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,91-1,68) voor de groep boven de 50 jaar (tabel 3).

mammacarcinoom toont dat het een controversieel onderwerp blijft. De vroege studies toonden aanvankelijk geen prognostisch nadeel, wat er toe heeft geleid dat binnen de TNM classificatie deze bevinding als pN01 wordt beschouwd. Dergelijke studies waren echter te klein (vaak minder dan 100 patiënten) en hadden een korte follow-up (vaak korter dan 5 jaar)2. Het vinden van metastasen in de lymfklieren is direct afhankelijk van de methode die men daarvoor gebruikt. Bij de conventionele onderzoekingstechniek worden H&E kleuringen gebruikt op één of twee doorsneden door de grootste diameter van de lymfklier. Omdat een bepaald percentage van de patiënten, die aanvankelijk als lymfklier-negatief werden geclassificeerd, later toch afstandsmetastasen ontwikkelt, is het toepassen van seriële doorsneden en immunohistochemische kleuringen in toenemende mate gepropageerd. IH-kleuringen kunnen veel kleinere micrometastasen en zelfs geïsoleerde tumorcellen aantonen. Introductie van het schildwachtklierprincipe heeft het mogelijk gemaakt om een klier serieel te bewerken en de IH-kleuringen in de dagelijkse praktijk toe te passen. Het voordeel van deze techniek is dat de patholoog zich kan focussen op een of twee klieren en deze intensief kan evalueren. In 1997 werd een review gepubliceerd waaruit blijkt dat micrometastasen, die worden gevonden bij seriële bewerking en IH-kleuringen op complete okseldissectie preparaten, een duidelijk overlevingsnadeel opleverden3. Occulte metastasen - toentertijd gedefinieerd als metastasen die werden gemist in de klassieke pathologische analyses - werden gedetecteerd bij 9 tot 33% van de oorspronkelijk pN0 geclassificeerde patiënten, afhankelijk van het interval waarop de seriële secties plaatsvonden. In een meer recent overzicht komen Tjan-Heijnen et al. tot andere conclusies. Zij onderzochten de resultaten van acht studies met een follow-up langer dan vijf jaar, waarbij meer dan 100 patiënten met een micrometastase (gedefinieerd als kleiner dan 2 mm) werden bestudeerd. Op grond van hun analyse werd geconcludeerd dat geïsoleerde tumorcellen en kleine micrometastasen niet relevant zijn voor de prognose4.

Discussie De huidige studie toont, op basis van een grote populatie en 25 jaar klinische gegevens, dat borstkankerpatiënten met micrometastasen gedetecteerd met H&E kleuring (zonder verdere seriële bewerkingen of immunohistochemische kleuringen) een slechtere prognose hebben dan patiënten die op grond van een dergelijke techniek zijn toegerekend aan de kliernegatieve groep. De prognose is beter dan van de patiëntengroep met zogenaamde macrometastatische ziekte in één lymfklier. Dit prognostische effect van micrometastatische ziekte bleek sterker aanwezig te zijn bij patiënten die geen systemische adjuvante therapie hadden gehad. In de meeste studies die tot op heden hierover zijn verschenen, werden patiënten met en zonder systemische adjuvante therapie niet apart geanalyseerd. De literatuur ten aanzien van de prognose van micrometastasen in de okselklieren bij Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

6

Inmiddels zijn de moderne technieken zo ver gevorderd dat het mogelijk is om één enkele maligne cel binnen een lymfklier te identificeren, echter zonder dat de vraag beantwoord is wat de klinische relevantie daarvan is. Om dit te beantwoorden is een grote hoeveelheid data nodig die nader zou moeten worden bestudeerd om uit te kunnen maken wat de klinische relevantie van micrometastasen van welke grote dan ook en zelfs geïsoleerde tumorcellen feitelijk is. Om dit nader te kunnen evalueren heeft het American Joint Committee on Cancer (AJCC) in de nieuwste editie een micrometastase gedefinieerd als zijnde groter dan 0,2 mm en niet groter dan 2 mm in diameter. De definitie van geïsoleerde tumorcellen staat voor losse cellen of celclusters gezamenlijk niet groter dan 0,2 mm. Men denkt dat de prognose hiervan kan worden beschouwd als gelijk aan de kliernegatieve patiëntengroep. Volgens het AJCC is lichtmicroscopisch onderzoek met de H&E kleuring nog steeds de gouden standaard, waarbij wordt aanbevolen om alle metastasen die worden gevonden met IH-technieken te bevestigen met een H&E kleuring. Om de veranderingen in de klinische praktijkvoering nader te omschrijven adviseert men om de beschrijving ‘(i)’ voor immunohistochemie en ‘(mol)’ voor moleculaire technieken toe te voegen in die gevallen waarbij deze sensitievere technieken gebruikt worden voor het vinden van micrometastasen5. Analyse van toekomstige data zullen mogelijk een antwoord geven op de vraag of submicrometastatische ziekte klinisch relevant is. De interpretatie van de gegevens van onze studie wordt bemoeilijkt door verschillende factoren. Het is duidelijk dat het hier een patiëntengroep betreft uit het ‘pre-sentinel node

tijdperk’ en dat alle patiënten een complete okselklierdissectie ondergingen. Seriële doorsneden van de lymfklieren was geen standaard procedure in die tijd. Daarom zullen soms micrometastasen niet zijn gedetecteerd en zijn mogelijk patiënten ten onrechte geclassificeerd als kliernegatief. We denken echter dat het aandeel van deze patiëntengroep met ongedetecteerde micrometastasen te klein is om een significant effect te hebben op de totale overleving van de grote groep kliernegatieve patiënten. Indien er toch een misclassificatie heeft plaatsgevonden, moet het werkelijke verschil in totale overleving tussen de pN0 en de pN1a groep feitelijk groter zijn geweest. Aan de andere kant is het natuurlijk ook mogelijk geweest dat misclassificatie heeft plaatsgevonden, resulterend in een onjuiste TNM-stagering waardoor de pN1groep wellicht toch ook patiënten bevat met micrometastatische (pN1a) ziekte. Dit betekent dat de totale overleving van de N1-groep dus (door deze stadiummigratie) zou kunnen zijn verbeterd. Het deel van patiënten met micrometastatische ziekte ten opzichte van totale N0 groep was in onze serie 4,1%, hetgeen lager is dan het percentage dat is gemeld in andere studies. Zo melden Fisher et al. 8% micrometastasen, bij analyse van hun totale postoperatieve studiegegevens hoewel dit slechts 21 patiënten betrof6. Hoe het ook zij, onze gegevens tonen de situatie zoals die zich in de dagelijkse klinische praktijk in de regionale ziekenhuizen heeft afgespeeld. Interpretatie van onze gegevens wordt verder gecompliceerd door het ontbreken van informatie over tumorgradering, hetgeen in die tijd niet standaard werd gedaan. Indien we de prognose van patiënten met negatieve lymfklieren vergelijken met die met een micrometastase,

Tabel 2. Resultaten van multivariate analyse voor totale overleving van alle patiënten en van patiënten zonder adjuvante systemische behandeling. Karakteristieken

Leeftijd (per jaar toename) PT pT2+pT3 vs, pT1 PN pN1a vs. pN0 pN1 vs. pN0 pN1 vs. pN1a

Alle patiënten (N=5196)

Patiënten zonder systeem therapie (N=4504)

HR

95% BI

p-waarde

HR

95% BI

p-waarde

1,04

(1,04-1,05)

<0,0001

1,04

(1,04-1,05)

<0,0001

1,41

(1,29-1,55)

<0,0001

1,37

(1,24-1,52)

<0,0001

1,32 1,34 1,02

(1,03-1,69) (1,17-1,54) (0,77-1,34)

0,029 <0,0001 0,909

1,51 1,91 1,27

(1,11-2,06) (1,54-2,37) (0,87-1,83)

0,009 <0,0001 0,212

HR: hazard ratio; 95% BI: 95% betrouwbaarheidsinterval; pN1: metastase >2 mm in een lymfklier Tabel 3. Resultaten van multivariate analyse voor totale overleving voor patiënten <50 en >50 jaar. Karakteristieken

Leeftijd (per jaar toename) PT pT2+pT3 vs. pT1 PN pN1a vs. pN0 pN1 vs. pN0 pN1 vs. pN1a

Leeftijd <50 (N=1602)

Leeftijd >50 (N=3593)

HR

95% BI

p-waarde

HR

95% CI

p-waarde

0,99

(0,97-1,00)

0,112

1,06

(1,06-1,07)

<0,0001

1,51

(1,24-1,83)

<0,0001

1,37

(1,23-1,52)

<0,0001

1,45 1,36 0,94

(0,95-2,21) (1,02-1,80) (0,58-1,52)

0,089 0,034 0,798

1,23 1,36 1,10

(0,91-1,68) (1,16-1,59) (0,79-1,54)

0,183 0,0002 0,583

HR: hazard ratio; 95% BI: 95% betrouwbaarheidsinterval; pN1: metastase >2 mm in een lymfklier

7


dan zou tumorgradering in dit opzicht een effect kunnen hebben, waarbij het zo zou kunnen zijn dat de patiënten met micrometastasen vaker een slechtere gradering hebben. Uit de analyse van de patiënten bij wie deze graderinggegevens wel aanwezig waren, bleek dat een dergelijk verschil niet kon worden geobserveerd. Dit maakt het uiterst onwaarschijnlijk dat correctie voor tumorgradering in een multivariate analyse enig effect op het resultaat zou hebben gehad. De patiëntenaantallen in onze studie zijn te klein om conclusies te trekken ten aanzien van het effect van de systemische adjuvante therapie bij patiënten in de N1a-groep. Het is natuurlijk wel interessant dat de helft (51%) van de patiënten uit deze groep daadwerkelijk adjuvante therapie ontving in een tijd waarbij dit niet als standaard werd geadviseerd. Misschien werd het toen wel gebaseerd op andere prognostische factoren die de klinische beslissing verder hebben beïnvloed. Interessant in dit opzicht is de bevinding van de meta-analyse van de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group die concludeert dat het relatieve effect van systemische adjuvante therapie onafhankelijk is van de axillaire lymfklierstatus7. Het is natuurlijk wel zo dat het absolute voordeel groter zou zijn bij de patiënten met slechtere prognose, dan bij patiënten met een betere prognose. De ongunstige prognose van micrometastatische ziekte in de hierboven beschreven setting maakt van dit gegeven een zinvolle indicator voor het gebruik van systemische adjuvante therapie. Uiteraard dienen deze data gelegd te worden naast de andere karakteristieken van de primaire tumor (grootte en differentiatiegraad). De bevinding dat het prognostische effect van een micrometastase gelijk was voor patiënten boven en onder de 50 jaar is in tegenspraak met de studie van Cote et al.. In die studie werd aangetoond dat micrometastasering vooral een slechtere prognostische factor is in de groep van de postmenopauzale patiënten8. Met introductie van de schildwachtklierprocedure is seriële sectie voor de meeste pathologen een routineprocedure geworden, waarbij IH werd toegevoegd aan de H&E kleuringstechniek. De nieuwe benaderingswijze met de schildwachtklierprocedure zal er dus toe leiden dat vaker micrometastatische ziekte wordt gediagnosticeerd. In het verleden zouden, door het gebruik van enkel de conventionele H&E kleuringen bij een complete okselklier-


dissectie, deze micrometastasen vaker ongedetecteerd zijn gebleven. De prognose van de tegenwoordige patiëntengroep zal dan ook beter zijn dan van degenen die we hier in de huidige serie met micrometastasen (pN1a) beschrijven. Volgens ons bestaat er namelijk een soort lineaire correlatie tussen de grootte van de (micro)metastase en de uiteindelijke overleving. De klinische relevantie van het vinden van micrometastasering in het huidige schildwachtkliertijdperk zal in de toekomst volgens ons worden aangetoond. Echter, totdat resultaten van dergelijke grotere studies beschikbaar komen, zal men zich moeten baseren op alle huidige beschikbare gegevens op grond waarvan patiënten met micrometastasen dienen te worden behandeld. We zijn dan ook van mening dat op basis van deze studie kan worden geconcludeerd dat het vinden van een micrometastase kleiner dan 2 mm in een lymfklier van een patiënte met mammacarcinoom klinisch relevant is en een overweging dient te zijn om systemische adjuvante behandeling te adviseren. Literatuur 1. American Joint Committee on Cancer. Cancer Staging Manual. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997: 174. 2. Gray RJ, Cox CE, Reintgen DS. Importance of Missed Axillary Micrometastases in Breast Cancer Patients. The Breast Journal 2001; 7: 303-307. 3. Dowlatshahi K, Fan M, Snider HC, Habib FA. Lymph node micrometastases from breast carcinoma. Reviewing the dilemma. Cancer 1997; 80: 1188-97. 4. Tjan-Heijnen VCG, Bult P, de Widt-Levert LM, Ruers TJ, Beex LVAM. Micro-metastases in axillary lymph nodes: an increasing classification and treatment dilemma in breast cancer due to the introduction of the sentinel lymph node procedure. Breast Cancer Res Treat 2001; 70: 81-88. 5. Singletary SE, Allred C, Ashley P, Bassett LW, Berry D, Bland KI, Borgen PI, Clark G, Edge SB, Hayes DF, Hughes LL, Hutter RV, Morrow M, Page DL, Recht A, Theriault RL, Thor A, Weaver DL, Wieand HS, Greene FL. Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 3628-3636. 6. Fisher ER, Palekar A, Rochette H, Redmond C, Fisher B. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (Protocol No. 4). V. Significance of Axillary Nodal Micro- and Macrometastases. Cancer 1978; 42: 3032-2038. 7. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 352: 930-942. 8. Cote RJ, Peterson HF, Chaiwun B, Gelber RD, Goldhirsch A, Castiglione-Gertsch M, Gusterson B, Neville AM, for the International Breast cancer Study Group. Role of immunohistochemical detection of lymph-node metastases in management of breast cancer. Lancet 1999; 354: 896-900.

8

Originele artikelen

Melanoommetastasen in de dunne darm als oorzaak van anemie of obstructieklachten dr. R.M.H. Roumen, chirurg en J.P.G. Weerdenburg, radioloog

Samenvatting Een patiënt presenteerde zich met buikklachten en anemie. De obstructie en het bloedverlies bleken te berusten op metastasering van een melanoom naar de tractus digestivus. Bij deze patiënt was eenvoudige dunne darmresectie mogelijk wegens een solitaire metastase. Het melanoom metastaseert van alle kankersoorten het meest frequent naar de proximale tractus digestivus. Veelal waargenomen symptomen zijn buikpijn, gastro-intestinaal bloedverlies en obstructie. Chirurgische resectie is de behandeling van keuze. Hoewel meestal palliatief, is een dergelijke ingreep soms curatief en leidt tot verbetering van de overleving. Inleiding De incidentie van melanoom is de laatste decennia fors toegenomen. Van de totale incidentie van kanker maakt het melanoom 3% uit en jaarlijkse sterfte in Nederland ten gevolge van een melanoom bedraagt 0,3%1. Voor patiënten met een melanoom is chirurgische resectie -ongeacht het stadium- nog steeds de enige curatieve optie. Het melanoom heeft een opvallende voorkeur om naar de proximale tractus digestivus te metastaseren2,3,4. De volgende ziektegeschiedenis illustreert dit.

Figuur 1. Enteroclyse: zichtbare tumoruitsparing in een ileumlis in het bekken. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

Casus Een 72-jarige man werd op de afdeling heelkunde opgenomen wegens toenemende buikpijn bij een steeds moeizamere stoelgang. Bovendien bestond er verminderde eetlust met braakneiging. Laboratoriumonderzoek toonde als enige bijzonderheid een Hbwaarde van 6,7 mmol/l. De voorgeschiedenis vermeldde een appendectomie in het verre verleden, terwijl een half jaar eerder de diagnose melanoom van het behaarde hoofd was vastgesteld. Het betrof toen een melanoom met een Breslowdikte 3,1 mm / Clark IV, dat met een marge van 2 cm werd geëxcideerd. Het defect werd gesloten met een huidtransplantaat. Een jaar later werd een lokaal recidief vastgesteld. Dit werd wederom verwijderd en met een huidtransplantaat gesloten. In verband met de krappe resectiemarges (0,3 mm) werd de man nabestraald door middel van 8 MeV elektronen met 18 x 3 Gray in vier weken. Bij opname werd differentiaal diagnostisch gedacht aan een strengileus, dan wel een obstructie ten gevolge van een neoplasma. In eerste instantie werd een conservatief beleid gevoerd. Toen de klachten na het herstarten van voedselinname weer recidiveerden, volgde beeldvormend onderzoek met een enteroclyse (figuur 1) en een CT scan (figuur 2) van het abdomen.

Figuur 2. CT abdomen: intraluminaal tumorproces in een ileumlis.

9

Figuur 3. Dunne darm bij exploratieve laparotomie.

Figuur 4. De intraluminale tumor na opening overlangs van het resectiepreparaat.

Hierop werd het beeld van een intraluminaal proces gezien dat leidde tot een bijna volledige obstructie. Bij exploratieve laparotomie werd een solitaire tumor in het ileum gevonden met een prestenotische dilatatie. Er vond een eenvoudige dunnedarmresectie plaats (figuur 3 en 4). Het postoperatieve herstel was voorspoedig. Het histologisch onderzoek toonde een metastase van het maligne melanoom. Follow-up tot een half jaar later toont dat hij geen recidief of andere klachten heeft. Het Hb-gehalte is weer genormaliseerd.

contrast, eventueel gecombineerd met lucht per sonde, onder doorlichting in verschillende tempi ingespoten, waarbij soms met milde compressie van buitenaf een goed beeld van de verschillende dunne darmlissen kan ontstaan. Een CT scan geeft bij verdenking op een melanoommetastase informatie over de uitgebreidheid van het proces, eventuele intussusceptie of mesenteriale c.q. omentale metastasering8. Beide beeldvormende onderzoeken hebben samen echter toch noch een beperkte sensitiviteit van ongeveer 70%4. Een nieuwe ontwikkeling is de CT-enteroclyse welke de voordelen van beide methoden combineert en een meerwaarde lijkt te hebben ten opzichte van beide onderzoeksmodaliteiten apart. Endoscopisch onderzoek is van beperkte waarde, maar wel veelal noodzakelijk in het kader van de differentiaaldiagnose van bloedverlies uit de bovenste tractus digestivus3. De behandeling is chirurgisch. Ook al is het veelal niet mogelijk de patiënt metastasenvrij te krijgen, dan nog biedt resectie van de obstruerende of bloedende tumor de beste palliatie. In de serie van Agrawal (n=68) was meer dan 90% van de patiënten postoperatief klachtenvrij geworden3. Een aantal grotere series toonde een significant overlevingsvoordeel voor de geopereerde patiënten3,5,6,7. De actuariële vijfjaarsoverleving die is gerapporteerd, ligt rond de 20%3,5. Prognostisch gunstige factoren zijn: een lang ziektevrij interval tussen de diagnose primair melanoom en de manifestatie van de metastase, de aanwezigheid van een solitaire laesie en de mogelijkheid tot complete resectie9. Ook is een duidelijk verband aangetoond tussen de hoogte van het preoperatief gemeten serum LDH en de uiteindelijke overleving3. Het serum LDH gehalte is een prognostisch onafhankelijke factor, zoals bij vele andere maligniteiten, en hangt niet noodzakelijkerwijs samen met de aanwezigheid van levermetastasen. De hoogte van het LDH zegt eerder iets over de totale tumormassa en de groeisnelheid en necrosevorming van de tumor3,10. Wij concluderen dat bij patiënten met een melanoom in de voorgeschiedenis en vage buikklachten, al of niet gecombineerd met anemie, gedacht moet worden aan de mogelijkheid van intestinale metastasering. Chirurgische resectie is dan de enige en beste behandeling, waarbij dan in sommige situaties de mogelijkheid bestaat de patiënt te cureren.

Beschouwing Bij post mortem onderzoek van patiënten met een gemetastaseerd melanoom (stadium IV) wordt in 40 tot 60% tumorlokalisatie in de tractus digestivus vastgesteld4,5. Toch wordt de diagnose metastase van een melanoom in of naar de tractus digestivus gedurende het leven slechts bij maximaal 4 tot 5% van de patiënten gesteld4,5,6. Van alle kankersoorten metastaseert het melanoom het meest frequent naar de tractus digestivus, met een typische voorkeur voor de proximale dunne darm2,3,4. In een serie van bijna 8000 melanoompatiënten werd deze entiteit bij 0,9% van de patiënten waargenomen3. In kleinere series lopen deze percentages op tot 3,6 en 4,7% van de behandelde patiënten5,6. De meest voorkomende klachten en symptomen zijn: anemie, occult of evident bloedverlies per anum, buikpijn, misselijkheid met braakneiging, ileus (ten gevolge van obstructie of intussusceptie), een palpabele abdominale massa, perforatie en tenslotte gewichtsverlies van meer dan 5 kg3,5,7. Indien op grond van de anamnese en het lichamelijk onderzoek een melanoommetastase in de tractus digestivus wordt verwacht, zijn een enteroclyse en CTscan of combinatie van beide de beeldvormende technieken (CT enteroclyse) van keus. Een enteroclyse heeft de grootste sensitiviteit om een intraluminale massa te ontdekken. Overigens betreft het hier meestal een polypeuze laesie, zoals bij onze patiënt4. Men dient zich het verschil tussen een dunnedarm passagefoto en een enteroclyse goed te realiseren. Een dunnedarm passagefoto is een relatief statisch onderzoek, waarbij een aantal overzichtsfoto’s gemaakt worden na het drinken van een bariumoplossing. Bij de meer dynamische enteroclyse wordt 10


Literatuur 1. 2. 3. 4.

5. 6.

Tweede Herziening Consensus Melanoom van de Huid. Richtlijn CBO / Nederlandse Melanoom Werkgroep. 1997. Wilson BG, Anderson JR. Malignant melanoma involving the small bowel. Postgrad Med J 1986; 62: 355-357. Agrawal S, Yao TJ, Coit DG. Surgery for melanoma metastatic to the gastrointestinal tract. Ann Surg Oncol 1999: 6: 336-344. Bender GN, Maglinte DD, McLarney JH, Rex D, Kelvin FM. Malignant melanoma: patterns of metastasis to the small bowel, reliability of imaging studies, and clinical relevance. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2392-2400. Klaase JM, Kroon BB. Surgery for melanoma metastatic to the gastrointestinal tract. Br J Surg 1990; 77: 60-61. Panagiotou I, Brountzos EN, Bafaloukos D, Stoupis C, Brestas P, Kelekis DA. Malignant melanoma metastatic to the gastrointestinal tract. Melanoma Res 2002; 12: 169-173.


7.

Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, Ross MI, Guinee VF, Balch CM. Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg 2001; 25: 750-758. 8. McDermott VG, Low VH, Keogan MT, Lawrence JA, Paulson EK. Malignant melanoma metastatic to the gastrointestinal tract. AJR Am J Roentgenol 1996; 166: 809-813. 9. Coit DG. Role of surgery for metastatic malignant melanoma: a review. Semin Surg Oncol 1993; 9: 239-245. 10. Eton O, Legha SS, Moon TE, Buzaid AC, Papadopoulos NE, Plager C, Burgess AM, Bedikian AY, Ring S, Dong Q, Glassman AB, Balch CM, Benjamin RS. Prognostic factors for survival of patients treated systemically for disseminated melanoma. J Clin Oncol 1998; 16: 1103-1111.

11

Procedure voor Prolaps en Hemorroïden; Ervaringen uit Máxima Medisch Centrum dr. C.E.J. Sloots en dr. M. Poeze, chirurgen i.o., dr. F.A.A.M. Croiset van Uchelen en dr. O.J. Repelaer van Driel, chirurgen

Samenvatting In 1998 is een nieuwe methode voor de behandeling van prolaberende hemorroïden geïntroduceerd: Procedure for Prolapsectomy and Hemorrhoidopexy (PPH) ofwel de zogenaamde Longo-methode. Deze methode maakt gebruik van een circulaire stapler, die via de anus wordt ingebracht en op de overgang rectum naar anus circulair een reepje slijmvlies en submucosa weghaalt waarmee de plexus haemorrhoidalis wordt onderbonden en de prolaberende hemorroïden worden gereponeerd. Met deze methode werden vanaf mei 2000 tot juli 2003 103 patiënten (waarvan 35 mannen) geopereerd, 50 in Eindhoven en 53 in Veldhoven. Gemiddelde leeftijd was 51 jaar (range 24-82). Patiënten presenteerden zich in 60% van de gevallen met bloedverlies, in 39% met prolapsklachten, in 10% met jeuk, en in 4% met pijn; bij alle patiënten waren graad 3 of 4 prolaberende hemorroïden gezien. Bij 56 patiënten was er al een rubberbandligatie verricht, bij 9 patiënten een chirurgische hemorroïdectomie, bij 1 een rectocele-correctie, bij 1 een subtotale colectomie en bij 1 een poliepexcisie. Mediane duur van de operatie was 22 (range 9-75) minuten. Directe complicaties werden gezien bij 28 patiënten (27%) bestaande uit nabloeding bij 12, waarvoor doorsteking op de operatiekamer, heftige pijn bij 13, urineretentie bij 2, en bij 1 patiënt rectumperforatie met abcesvorming. De mediane follow-up bedroeg 15 (range 1-75) maanden. Postoperatief hadden 83 (80%) patiënten geen klachten meer van hemorroïden. Van de 20 patiënten met klachten en recidief werden 11 (10%) patiënten opnieuw geopereerd, een klassieke hemorroïdectomie bij 8, een tweede PPH bij 1 en rubberbandligatie bij 2. Bovendien werden bij 7 patiënten nog asymptomatische resthemorroïden gezien. Twee patiënten bleken een rectumprolaps te hebben, waarvoor uiteindelijk een Ripstein rectopexie en een sigmoïdresectie werd uitgevoerd. Aanhoudend anaal bloedverlies uit de staplerrij werd poliklinisch gemeld door 5 patiënten. Zeventien patiënten hadden urge klachten of soiling (vochtverlies uit de anus) en 5 patiënten hadden aanhoudende pijn tot 6 maanden na de operatie. Conclusie: Hemorroïdectomie met behulp van de circulaire stapler is een nieuwe techniek voor de behandeling van prolaberende hemorroïden die in onze serie leidde tot 80% succes. De behandeling kan gepaard gaan met complicaties zoals nabloeding, pijn en urge-incontinentie. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

Introductie Hemorroïden zijn een frequent voorkomend anorectaal probleem. Zij ontstaan door het verslechteren van het ondersteunende bindweefsel (ligamenten van Treitz) rond de vasculaire kussens in het anale kanaal met als gevolg veneuze distensie, erosie, bloeding, thrombose of prolaps. Oorzaken hiervan zijn onder andere erfelijkheid, leeftijd, anale sfincter tonus, dieet, werk, obstipatie en zwangerschap. Hemorroïden worden ingedeeld naar locatie en mate van prolaps. Eerste graad hemorroïden prolaberen niet, tweede graad prolaberen onder de linea dentata, echter reponeren spontaan, derde graad prolaberen naar buiten het anale kanaal en reponeren spontaan, vierde graad blijven buiten het anale kanaal geprolabeerd. Klachten kunnen bestaan uit bloeding, pijn, gevoel dat er iets zit, slijmverlies, jeuk en soiling (vochtverlies uit de anus). De diagnose wordt gesteld met lichamelijk onderzoek en proctoscopie. De behandeling is aanvankelijk conservatief en bestaat uit stoelgangadvies, hygiëne, dieetadvies en laxeren. Verder worden er vele soorten zalven voorgeschreven; de werkzaamheid van deze middelen is nooit aangetoond. Vele chirurgische behandelingen zijn beschreven, waarvan de meest voorkomende de rubberbandligatie. Helaas zijn grote graad 3 en graad 4 hemorroïden niet geschikt voor rubberbandligatie vanwege de pijnklachten en de vele sessies die nodig zijn. De chirurgische hemorroïdectomie bestaat uit het doorsteken en excideren van de hemorroïden. Er bestaan verschillende technieken om dit te verrichten met uiteenlopende resultaten. Tot voor kort was dit de enige techniek om graad 3 tot 4 hemorroïden en anusprolaps te behandelen1. De nieuwe behandeling is de Procedure for Prolapsectomy and Hemorrhoidopexy (PPH) ofwel de Longo procedure2. Deze bestaat uit een circulair gestapelde naad net boven het anale kanaal om de plexus hemorroïdalis te onderbinden, het geprolabeerde slijmvlies omhoog te halen en de anale kussens te reponeren. Deze methode wordt geïndiceerd bij graad 3 en 4 hemorroïden. Sinds vijfjaar is deze techniek door de proctologische chirurgen (Croiset van Uchelen en Repelaer van Driel) in Máxima Medisch Centrum gebruikt. De resultaten van de behandeling worden weergegeven in onderstaande studie. Patiënten en Methoden Vanaf mei 2000 tot juli 2003 werden 103 patiënten 12

(waarvan 35 mannen, 34%) geopereerd, 50 in Eindhoven en 53 in Veldhoven. De gemiddelde leeftijd was 51 jaar (range 24-82). Bij 56 patiënten waren de hemorroïden eerder behandeld met rubberbandligatie, tot in een enkel geval in tien sessies. Bij negen patiënten werd eerder een chirurgische hemorroïdectomie verricht. Overige proctologische ingrepen bestonden uit een rectocele correctie bij één patiënt, een subtotale colectomie bij een andere patiënt en in één geval poliepexcisie. De klachten waarmee de patiënten zich presenteerden bestonden uit bloedverlies per anum in 60% van de gevallen, prolapsgevoel in 39%, jeuk in 10% en pijn in 4%. Bij alle patiënten waren prolaberende hemorroïden gezien, graad 3 (spontaan reponerend n=39) of graad 4 (niet spontaan reponerend n=64). Operatietechniek: Patiënten worden voorbereid met een klysma. Ligging is in lithotripsiepositie of knipmespositie afhankelijk van de voorkeur van de operateur. De operatie vindt bij voorkeur onder spinale anesthesie plaats voor maximale relaxatie van de bekkenbodemspieren. Er wordt gebruik gemaakt van een PPH-stapler (Ethicon Endo-Surgery, figuur 1a). Het anoderm wordt opgetrokken en gefixeerd met drie hechtingen aan een

doorzichtig speculum. Hierdoor wordt de anale dilatator ingebracht. Dit reponeert de anusprolaps. Dan wordt een speciale, gekalibreerde anoscoop ingebracht met aan één zijde een uitsparing om hierdoor een tabakszaknaad aan te leggen (figuur 1b). Op 5 cm boven de linea dentata wordt een circulaire tabakszaknaad aangelegd in de mucosa en submucosa van het rectum, waarbij de muscularis en de vagina gespaard blijven (figuur 1c). Dan wordt de circulaire stapler ingebracht met het aambeeld voorbij de tabakszaknaad. De draden van de tabakszaknaad worden om de as geknoopt en aangehaald (figuur 1d). Vervolgens wordt de stapler aangedraaid, vooraf en na het afvuren, wordt 30 seconden aangehouden voor hemostase, en de stapler wordt verwijderd. Hierbij ontstaat een circulaire muco-mucosale naad, 2 cm boven de linea dentata. De uitgestanste doughnuts worden gecontroleerd. Postoperatief worden laxeermiddelen (lactulose) voorgeschreven, evenals pijnstilling in de vorm van paracetamol in combinatie met een N.S.A.I.D. De operatie vindt plaats in dagbehandeling. De patiënten werden poliklinisch gevolgd door klachtenevaluatie en lichamelijk onderzoek. Bij aanhoudende of recidief klachten vond proctoscopie plaats.

Figuur 1a. Er wordt gebruik gemaakt van een PPH-endo-stapler (Ethicon Endo-Surgery).

Figuur 1b. De anusprolaps wordt gereponeerd met een dilatator. Met een speciale gekalibreerde anoscoop wordt een tabakszaknaad aangelegd.

Figuur 1c. Op 5 cm boven de linea dentata wordt een circulaire tabakszaknaad aangelegd in de mucosa en submucosa van het rectum.

Figuur 1d. De circulaire stapler wordt ingebracht met het aambeeld voorbij de tabakszaknaad. De draden van de tabakszaknaad worden om de as geknoopt en aangehaald. Vervolgens wordt de stapler aangedraaid en afgevuurd.

13


Resultaten De operatie duurde mediaan 22 (range 9-75) minuten. Directe complicaties werden gezien bij 28 patiënten (27%). In verband met een directe nabloeding was doorsteking op de operatiekamer nodig bij 12 patiënten (11%). Bij 13 patiënten (13%) werd extra pijnstilling voorgeschreven of was een verlengde opname in verband met heftige pijn noodzakelijk. Bij twee patiënten was het nodig na de operatie een urinekatheter in te brengen in verband met een retentieblaas. Bij één patiënt werd de procedure gecompliceerd door sacrale abcesvorming op basis van een perforatie van het rectum, waarvoor diverse drainage procedures en het aanleggen van een ontlastend stoma werd verricht. Follow-up was mediaan 15 (range 1-75) maanden. Postoperatief hadden 83 (80%) patiënten geen klachten meer van hemorroïden. Van de 20 patiënten met recidief klachten zijn 11 (10%) patiënten gereopereerd; 8 ondergingen een klassieke hemorroïdectomie, bij één patiënt werd een tweede PPH verricht en bij twee patiënten een rubberbandligatie. Bovendien werden bij zeven patiënten nog asymptomatische resthemorroïden beschreven bij poliklinische controle. Twee patiënten uit deze serie bleken uiteindelijk een rectumprolaps te hebben, waarvoor een Ripstein rectopexie en een sigmoïdresectie werden verricht. Bij 9 patiënten werden in tweede instantie huidflarden (marisken) weggehaald. Aanhoudend minimaal anaal bloedverlies uit de staplerrij werd gemeld door 5 patiënten en werd geverifieerd met proctoscopie. Vijf patiënten vermeldden poliklinisch dat ze aanhoudende anale pijn hielden sinds de operatie; bij één patiënt was dit op basis van een fissura ani, bij één op basis van prostatitis die verdween met antibiotische behandeling, één patiënt had een fors verhoogde sfincterspanning in combinatie met psychosomatische klachten en bij 2 patiënten kon geen oorzaak voor de pijn worden gevonden. Functionele bekkenbodemklachten werden gepresenteerd door 17 patiënten (16%); 6 patiënten klaagden over urge klachten en 2 hadden een loos aandranggevoel, 5 patiënten bemerkten soiling (vieze broeken), 2 patiënten hadden een verhoogde defecatiefrequentie, 1 patiënt had incontinentieklachten bij diarree en bij 1 werd er een descensus perinei gevonden. Deze klachten werden op termijn minder met ondersteuning in de vorm van dieetmaatregelen en biofeedbacktraining (bekkenbodemtherapie). Discussie Hemorroïden zijn een frequent voorkomend anorectaal probleem. Zij kunnen vervelende klachten geven, zoals bloedverlies, pijn, gevoel dat er iets zit, slijmverlies, jeuk en soiling. Behandeling is aanvankelijk conservatief met stoelgangadvies, hygiëne, dieetadvies en laxeren. Voor graad 3 en 4 hemorroïden (prolaberend) zijn deze adviezen vaak onvoldoende. Vele chirurgische behandelingen zijn beschreven. Rubberbandligatie (RBL) is de meest toegepaste behandeling, vooral bij graad 2 en kleine graad 3 hemorroïden. Deze behandeling heeft een lage complicatie frequentie (<2%), die voornamelijk uit trombose, pijn, anale sepsis of bloeding bestaat. Helaas zijn grote graad 3 en graad 4 hemorroïden niet geschikt voor RBL vanwege de pijnklachten en de vele sessies Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

die nodig zijn. Andere procedures zoals de Lord's procedure (oprekken van de anus tot 4 vingers) is verlaten vanwege problemen zoals incontinentie op de lange termijn. Sclerotherapie kan worden gebruikt bij de behandeling van eerste en tweede graads hemorroïden. Dit kan echter leiden tot ernstige complicaties. Infrarood coagulatie werkt goed bij kleine graad 1, 2 en 3 hemorroïden, maar geeft onvoldoende resultaat bij grote prolaberende hemorroïden. De chirurgische hemorroïdectomie bestaat uit het doorsteken en excideren van de hemorroïden. Er zijn verschillende technieken om dit te verrichten met uiteenlopende resultaten. Als belangrijkste korte termijn complicaties worden urineretentie (in 20%) en bloeding (in 5%) vermeld, waarbij op langere termijn fissura ani, anale stenose, recidief of incontinentie (in 1%) worden gerapporteerd. Bij een zeer groot percentage patiënten staat de postoperatieve pijn op de voorgrond1. Een nieuwe behandeling is de Procedure for Prolapsectomy and Hemorroidopexy (PPH) ofwel de Longo procedure2. Deze bestaat uit een circulair gestapelde naad net boven het anale kanaal om de plexus haemorrhoidalis te onderbinden, het geprolabeerde slijmvlies omhoog te halen en de anale kussens te reponeren. Deze methode wordt geïndiceerd bij graad 3 en 4 hemorroïden. Voordelen die van deze techniek worden vermeld, zijn een vermindering van de postoperatieve pijn, een korter ziekenhuisverblijf en een snellere werkhervatting. In onze serie zijn bij 80% van de geopereerde patiënten de klachten van hemorroïden zoals bloedverlies, het gevoel dat er iets uit de anus komt en jeuk over. Van de 20% met restklachten heeft de helft alsnog een klassieke hemorroïdectomie ondergaan. Deze resultaten zijn vergelijkbaar met de in de literatuur gepresenteerde series3-8. Vooral graad 4 hemorroïden neigen naar recidiefvorming, mede door de beperkte resectiemogelijkheid met de PPH-stapler. Inmiddels is er een nieuwe PPH-stapler ontwikkeld. De sluittechniek hiervan verloopt sneller en de stapler comprimeert het weefsel beter waardoor een verbeterde hemostase op de staplelijn verkregen wordt. Aangezien het om dun weefsel gaat (mucosa) in dit sterk gevasculeerde gebied, blijft het advies om de staplelijn altijd te controleren op bloedingen. Na een PPH-procedure kan het nodig zijn om overgebleven marisken en huidfibromen te reseceren als deze de patiënt tot last zijn1,4,7. Directe complicaties bestaan uit nabloeding en pijn. In verband met een directe nabloeding was doorsteking op de operatiekamer nodig bij 11% in de gepresenteerde serie. Nabloeding wordt in de literatuur gerapporteerd variërend van incidenteel4 tot 12%1. In onze serie werd bij 13% van de patiënten extra pijnstilling voorgeschreven of was een verlengde opname in verband met heftige pijn nodig. Slechts vijf patiënten hadden aanhoudende pijn, van wie 2 patiënten zonder evidente reden. Persisterende pijn was voor de St. Mark’s Hospital, London een reden om te stoppen met een studie naar de PPH-techniek, omdat 5 van de 22 patiënten aanhoudende pijn hielden zonder dat aanvullende diagnostiek (waaronder anorectale manometrie en echografie) afwijkende resultaten opleverden9. Een dergelijk hoog percentage wordt niet in onze serie gevonden. Hoewel pijn een belangrijk punt 14

van aandacht blijft, lijkt de pijn minder te zijn dan na een klassieke hemorroidectomie1,4-6,8. In onze serie bevond zich één patiënt bij wie een rectumperforatie tijdens de procedure leidde tot sacrale abcesvorming, waarvoor diverse drainageprocedures en het aanleggen van een ontlastend stoma werden verricht. Deze dramatische complicatie is al eerder beschreven, waarbij een ernstige infectie in het kleine bekken leidde tot intensive care opname en het aanleggen van een stoma10,11. Van belang is dan ook om tijdens de procedure bij het aanleggen van de tabakszaknaad er op te letten alleen de mucosa en submucosa van het rectum te hechten en vóór het afvuren van de stapler bij vrouwen een vaginaal toucher te verrichten ter uitsluiting van het fixeren van de vagina-achterwand in de stapler. Functionele bekkenbodemklachten werden gepresenteerd bij 16%. Deze klachten verdwenen na een half jaar, geholpen met dieetmaatregelen en bekkenbodemtherapie met biofeedback. In de literatuur wordt bekkenbodemdysfunctie beschreven als complicatie na een PPH5,7. Echter, er wordt geen significant verschil gevonden in bekkenbodemfunctie gemeten met anale manometrie en rectale compliantie voor en na PPH5. Wel is er bij histologische controle van het resectiepreparaat circulair en longitudinaal spierweefsel aangetroffen, hetgeen mogelijk een oorzaak voor de verandering in defecatie-aandrang en rectale sensibiliteit kan zijn5. In hoeverre het gebruik van de 33mm dilatator leidt tot sfincterschade en dientengevolge incontinentie is onbekend. Wel kan het gebruik van anale spreiders de sfincterfunctie benadelen12. Bij patiënten die reeds klachten hebben van incontinentie of sfincterschade zou hierom voorzichtigheid moeten worden betracht bij het gebruik van de PPH-stapler13. Hemorroïdectomie met behulp van de circulaire stapler is een nieuwe techniek voor de behandeling van prolaberende hemorroïden, in onze serie leidend tot

15

een in 80% succesvolle behandeling. De postoperatieve complicaties zoals nabloeding, pijn en urgeincontinentie, die gepaard gaan met deze procedure, blijven een niet te onderschatten probleem.

Literatuur 1. 2.

3.

4. 5. 6. 7.

8. 9. 10. 11. 12. 13.

Sardinha TC, Corman ML. Hemorrhoids. Surg Clin N Am 2002; 86: 1153-1167. Longo A. The treatment of hemorroidal disease by reduction of mucosa and hemorroidal prolapse with a circular suturing device: a new procedure. Proceedings of the 6th World Congress of Endoscopic Surgery. Rome 1998: 777-790. Rowsell M, Bello M, Hemingway DM. Circumferential mucosectomy (stapled hemorrhoidectomy) versus conventional haemorrhoidectomy: a randomised controlled trial. Lancet 2000; 355: 779-781. Correa-Rovelo JM, Tellez O, Obregon L, Miranda-Gomez A, Moran S. Stapled rectal mucosectomy vs. closed hemorrhoidectomy. Dis Colon Rectum 2002; 45: 1367-1375. Wilson MS, Pope V, Doran HE, Fearn SJ, Brough WA. Objective comparison of stapled anopexy and open hemorrhoidectomy. Dis Colon Rectum 2002; 45: 1437-1444. Ortiz H, Marzo J, Armendiz P. Randomized clinical trial of stapled haemorrhoidopexy versus conventional diathermy haemorrhoidectomy. B J Surg 2002; 89: 1376-1381. Smyth EF, Baker RP, Wilken BJ, Hartley JE, White TJ, Monson JRT. Stapled versus excision haemorrhoidectomy: long-term follow up of a randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 14371438. Mehigan B, Monson J, Hartley J. Stapling procedure for hemorrhoids versus Milligan-Morgan haemorrhoidectomy: randomised controlled trial. Lancet 2000; 355: 782-785. Cheetham MJ, Mortensen NJ, Nystrom PO, Kamm MA, Phillips RK. Persistent pain and faecal urgency after stapled haemorrhoidectomy. Lancet 2000; 356: 730-733. Roos P. Haemorrhoid surgery revised. Lancet 2000; 355: 1648. Molloy R, Kingsmore D. Life treathening pelvic sepsis after stapled haemorrhoidectomy. Lancet 2000; 355: 810. Van Tets WF, Kuijpers JHC, Tran K, Mollen R, Van Goor H. Influence of Parks’ anal retractor on anal sphinctor pressures. Dis Colon Rectum 1997; 40: 1042-1045. Corman ML et al. Stapled haemorrhoidopexy: a consensus position paper by an international working party – indications, contraindications and technique. Colorectal Dis 2003; 5: 304-310.


De diagnostische mogelijkheden van spiroergometrisch onderzoek bij patiënten met een verdenking op een mitochondriële myopathie dr. A.R. Hoogeveen, sportarts

Samenvatting Dit artikel illustreert aan de hand van een patiëntbespreking de diagnostische mogelijkheden van spiroergometrisch onderzoek bij patiënten met een verdenking op een mitochondriële myopathie. Spiro-ergometrisch onderzoek bij een patiënte met een mitochondriële myopathie laat een opvallend afwijkende zuurstofpols zien. De vlakke zuurstofpols past bij een volledig gestoorde oxidatieve capaciteit van de skeletspieren. Het verloop van de zuurstofpols bij een patiënt met een mitochondriële myopathie is niet eerder in de literatuur beschreven. De zuurstofpols lijkt een potentiële indicator voor een myopathie en kan mogelijk als non-invasieve voorscreening dienen bij patiënten met onbegrepen inspanningsintolerantie. Inleiding Moeheid, kortademigheid en een beperkte inspanningscapaciteit zijn vaak voorkomende klachten van patiënten in de eerste en tweede lijn. Slechts in een beperkt aantal gevallen kan tot een duidelijke diagnose worden gekomen. Het chronisch vermoeidheidsyndroom is vaak een diagnose per exclusionem. Soms zijn de klachten echter gebaseerd op een zeldzaam beeld, zoals bijvoorbeeld een mitochondriële myopathie. In dit artikel wordt een patiënte gepresenteerd met vermoeidheidsklachten op basis van een mitochondriële myopathie. De aandoening van deze patiënte was eerder gediagnosticeerd als een chronisch vermoeidheidsyndroom. De mogelijkheden van spiroergometrisch onderzoek bij de verdenking op een mitochondriële myopathie worden in dit artikel geïllustreerd. Casus Patiënte is een 52-jarige vrouw. Zij presenteerde zich op eigen initiatief. De voorgeschiedenis vermeldt een hypertensie waarvoor patiënte behandeld wordt met een ACE-remmer. Verder is zij op 43-jarige leeftijd een aantal weken opgenomen geweest in verband met een depressie. Sedert acht jaar is zij bekend met de diagnose myalgische encephalomyopathy ME (internist). Patiënte was reeds neurologisch geëvalueerd zonder dat dit een diagnose opleverde. Oriënterend bloedonderzoek liet bij herhaling geen afwijkingen zien. De hoofdklacht was een sinds vele jaren aanwezige vermoeidheid. Er was een inspanningsintolerantie waarbij zij reeds bij geringe inspanningen een snelle hartslag voelde. Soms voelde ze spierpijn na Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

inspanningen en activiteiten zoals het optillen van een kind. Zij had de moeheid reeds geaccepteerd en een manier gevonden om daarmee om te gaan, maar haar hulpvraag betrof haar twijfel aan de vage diagnose ME. Bij lichamelijk onderzoek had patiënte een normaal postuur, een lengte van 159 cm bij een gewicht van 53 kg en een bloeddruk van 150/90 mmHg. Bij auscultatie van hart en longen werden geen afwijkingen vastgesteld. Het bewegingsapparaat liet een matige spierontwikkeling zien, passend bij een fysiek weinig actieve levenswijze, maar geen opvallende beperkingen. Er waren goede perifere pulsaties en oriënterend neurologisch onderzoek liet geen afwijkingen zien. Om de subjectieve inspanningsintolerantie te kwantificeren en een mogelijke beperking te kwalificeren, werd besloten tot spiro-ergometrisch onderzoek (Oxycon alpha, Jaeger BeNeLux BV, Nederland). Bespreking van het spiro-ergometrisch onderzoek Patiënte werd door middel van een fietstest belast met een oplopend protocol van 10 watt per minuut. De stopreden was algehele vermoeidheid. De maximale bloeddruk was 160/80 mmHg, de maximale hartfrequentie bedroeg 167 slagen per minuut. Het elektrocardiogram was normaal en liet bij inspanning geen ritmestoornissen of veranderingen van het ST-T segment zien. Het maximale vermogen was 65 W (voorspeld: >120 W); de maximale zuurstofopname 21 ml/min/kg (voorspeld: >28 ml/min/kg). Bij een normaal expiratoir volume was er een zeer ruime ademreserve van 62% (voorspeld: 15-30%). De dode ruimteventilatie en de ademefficiëntie gedurende de test waren volledig normaal. De arteriële bloedgas bij inspanning liet een pO2 zien van 98 mmHg met een berekend alveolair-arterieel pO2 verschil van 17 mmHg (normaal <30 mmHg). De CK waarde na 5 uur inspanning was 232 u/l, het lactaat bij maximale inspanning 3,7 mmol/l. In figuur 1 is het verloop van de zuurstofpols te zien. De zuurstofpols is de hoeveelheid zuurstof die per hartslag wordt rondgepompt. De zuurstofpols is gebaseerd op de wet van Fick, die reeds in 1870 stelde dat de zuurstofopname gelijk is aan het product van het hartminutenvolume en de zuurstofextractie1 (formule 1). De zuurstofpols van patiënte vertoont nauwelijks een stijging tijdens de inspanning, terwijl een normale zuurstofpols tot het einde van de inspanning oploopt. Ter vergelijk is een normaal verloop van de zuurstofpols bij een gezonde 50-jarige vrouw te zien 16

Figuur 1. De zuurstofpols van beschreven patiënte toont een vrijwel vlak verloop.

Figuur 2. De zuurstofpols van een gezonde matig getrainde 50-jarige dame. Tot halfweg de inspanning is er een duidelijke stijging die zich daarna in mindere mate doorzet tot het eind van de inspanning.

in figuur 2. Niet eerder werd in een serie van meer dan 2500 spiro-ergometrische onderzoeken een dergelijk afwijkend verloop van de zuurstofpols in ons laboratorium waargenomen. De zuurstofextractie kan worden beïnvloed door pulmonale problematiek met serieuze diffusieproblemen. Hierdoor kan er ook een afvlakking zijn van de zuurstofpols. De normale ademefficiëntie, de normale arteriële bloedgassen en het daaruit berekende normale alveolair-arterieel pO2 verschil maakten dit echter niet aannemelijk.

Het spierbiopt uit de musculus vastus lateralis toonde bij herhaling een complex I deficiëntie die minder dan 40% van de ondergrens bedroeg. Complex I heeft een essentiële functie bij de oxidatieve fosforylering in de mitochondriën (zie verder). Hierdoor wordt de oxidatie van brandstoffen en de productie van energie in de vorm van adenosine-triphosphaat (ATP) ernstig gestoord. Een gevolg daarvan is een onvermogen om inspanningen lang vol te houden.

Aanvullend onderzoek Aangezien een vlakke zuurstofpols ook kan passen bij hartfalen1,2, werd ter uitsluiting hiervan de cardioloog gevraagd een echo-Doppler onderzoek te verrichten. In rust werd een volkomen normale linkerkamerfunctie waargenomen, zodat er een sterke verdenking rees op een zuurstofopnameprobleem in de spier zelf. Patiënte werd onderworpen aan een overwegend aëroob trainingsprogramma van zes weken, dat moeizaam werd doorlopen. Patiënte klaagde over een zeer matig herstel na de inspanningen, met een zeer moe gevoel in de getrainde spiergroepen. De fietstest werd herhaald om het trainingsprogramma te evalueren. De bevindingen waren nagenoeg identiek; er was geen enkele verbetering van de maximale zuurstofopname en de zuurstofpols verliep opnieuw volledig vlak. Hierop werd besloten patiënte te verwijzen naar een universitair centrum voor het nemen van een spierbiopt op verdenking van een myopathie. Formule I VO2 = CO * (CaO2 - CVO2) (= wet van Fick) VO2 = HR * SV * (CaO2 - CVO2) Zuurstofpols = VO2 / HR = SV * (CaO2 - CVO2) zuurstofpols: de relatie tussen de zuurstofpols enerzijds en het slagvolume en de zuurstofextractie (CaO2 - CVO2) in de weefsels anderzijds. e.e.a. volgens Wasserman1 Verklaring CaO2 = hoeveelheid O2 in het arteriële bloed (ml O2/L bloed) CVO2 = hoeveelheid O2 in centraal veneuze bloed CO = cardiac output SV =slagvolume HR = hartfrequentie VO2 = zuurstofopname

17

Bespreking De laatste decennia zijn vele patiënten beschreven met een stoornis in de mitochondriële energievoorziening van de cel3,4. Deze defecten worden mitochondriële myopathieën genoemd en worden gedefinieerd als een spierziekte gekarakteriseerd door structureel afwijkende mitochondriën en / of abnormaal functionerende mitochondriën. De oorzaak is een erfelijk of gemuteerd DNA defect5. De incidentie is onbekend maar wordt op minder dan 0,05% geschat4. De mogelijkheid dat deze incidentie wordt onderschat is reëel, omdat bovengenoemde casus illustreert hoe moeilijk het is het klinische beeld van ME te onderscheiden. Mitochondriën spelen als productie-eenheden van energie een essentiële rol bij het functioneren van cellen. In de spiercellen vereist de contractie veel energie. Deze energie wordt in de vorm van ATP via twee routes in de spiercel aangemaakt: via de glycolyse in het cytoplasma van de cel en via de oxidatieve fosforylering in de mitochondriën1,6. De energievoorziening kan gestoord worden door een defect in het transport over het mitochondriële membraan, in het oxidatieproces zelf, in een van de complexen van de ademhalingsketen en in de energieconservering6. Bij mitochondriële myopathieën zijn er grote variaties in de klinische expressie. Frequent voorkomende klinische symptomen zijn: spierzwakte, inspanningsintolerantie en depressie. Classificatie vindt onder andere plaats op basis van het biochemisch defect. De diagnostiek van een mitochondriële myopathie is niet makkelijk7,8. Een EMG is vaak normaal7, in tegenstelling tot myopathieën met een andere aetiologie (toxisch, spierdystrofie, metabool, infectieus, inflammatoir). Een metabole voorscreening wordt in de literatuur aanbevolen bij verdachte patiënten8. De bepaling van lactaat, pyruvaat en alanine in bloed en van lactaat, aminozuren en organische zuren in de urine Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

biedt een mogelijkheid om patiënten te selecteren bij wie nadere biochemische diagnostiek is geïndiceerd. De lactaat / pyruvaat ratio is verhoogd bij ernstige stoornissen in één of meer complexen van de ademhalingsketen. Normale lactaatgehalten sluiten een mitochondriële myopathie echter niet uit7,8. De uiteindelijke diagnose wordt gesteld door meting van de oxidatieve capaciteit van de mitochondriële ademhalingsketen en bepaling van de activiteit van enzymen van de ademhalingsketen in een spierbiopt. Er is tot op heden geen specifieke behandeling, alleen een ondersteunende9. De overweging was om bovenstaande patiënte op empirische gronden te onderwerpen aan een krachttrainingprogramma. De ATP wordt hierbij geleverd door de fosfaatvoorraden en de glycolyse in de celcytosol. Helaas heeft patiënte hiervan afgezien, omdat zij dit fysiek en psychisch niet kon opbrengen. Het is opmerkelijk dat in de literatuur de rol van spiro-ergometrisch onderzoek als diagnosticum niet of nauwelijks is belicht. Spiro-ergometrisch onderzoek reflecteert zeer nauwkeurig het oxidatieve metabolisme in de spier en is dus theoretisch een goed diagnosticum voor een dysfunctie van de aërobe energielevering. Slechts enkele auteurs wijzen op deze diagnostische mogelijkheid en geven aan dat patiënten met een mitochondriële myopathie bepaalde kenmerken hebben tijdens spiro-ergometrisch onderzoek10. Genoemde indicatoren voor een myopathie zijn een lage zuurstofopname en een lage anaërobe drempel. Deze parameters zijn echter niet specifiek en passen bij vele andere beelden. Het merkwaardige beloop van de zuurstofpols bij deze patiënte werd niet in de literatuur teruggevonden. Deze indicator is mogelijk specifieker voor een patiënt met een mitochondriële myopathie, maar is misschien ook indicatief voor myopathieën met een andere aetiologie (toxisch, spierdystrofie, metabool, infectieus, inflammatoir).


Besluit Het klachtenpatroon van beschreven patiënte past bij vele aandoeningen. Om iedereen met vermoeidheidklachten aan een inspanningsonderzoek te onderwerpen is ondoenlijk. Dit artikel laat echter wel de diagnostische mogelijkheden van dit onderzoek zien. Het uitsluiten van andere, meer voor de hand liggende cardiale, pulmonale, interne en neurologische oorzaken, is essentieel. Spiro-ergometrisch onderzoek kan dan worden overwogen indien: het beeld een langer beloop heeft, als inspanningsintolerantie een component is van de klachten, én als er geen positief effect van training is. Een goed uitgevoerd spiro-ergometrisch onderzoek met een zorgvuldige registratie van de zuurstofpols kan dan als non-invasieve voorscreening dienen bij deze groep patiënten. Literatuur 1.

Wasserman K. Principles of exercise testing and interpretation. Lea & Febiger, USA, 1995: 83 en 120. 2. Koike A, Itoh H, Doi M, Taniguchi K, Marumo F, Umehara I, Hiroe M. Beat-to-beat evaluation of cardiac function during recovery from upright bicycle exercise in patients with coronary artery disease. Am Heart J 1990; 120(2): 316-323. 3. Schmiedel J, Jackson S, Schafer J, Reichmann H. Mitochondrial cytopathies. J Neurol 2003; 250(3): 267-277. 4. Emery AEH. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases - a world survey. Neuromuscular disorders 1991; 1: 19-29. 5. Shoffner JM. Maternal inheritance and the evaluation of oxidative phosphorylation diseases. Lancet 1996; 348: 1283-1288. 6. Smeitink J, Van den Heuvel L. Human complex I in health and disease. Am J Hum Genet 1999; 64:1501-1510. 7. Kamieniecka Z. Myopathies with abnormal mitochondria. A clinical, histological, and electrophysiological study. Acta Neurol Scand 1977; 55: 57-75. 8. Heuvel van den LP, Trijbels JMF, Janssen AJM, Smeitink JAM De klinisch-chemische diagnostiek van mitochondriële encephalomyopathieën. Ned Tijdschr Klin Chem 2000; 25: 27-30. 9. Dimauro S, Mancuso M, Naini A. Mitochondrial encephalomyopathies: therapeutic approach. Ann N Y Acad Sci 2004; 1011: 232-245. 10. Sperfeld A, Vietzke G, Kleber FX, Ludolph AC. Spiroergometry in diagnosis of mitochondrial diseases. Nervenarzt 1999; 70(2): 155-161.

18

In-vitro volumeberekening met behulp van driedimensionale echoscopie N.A.C. Smeets, gynaecoloog i.o., N. Dvinskikh, studente technische natuurkunde* en ir. J. van den Tillaart, klinisch fysicus i.o., prof. dr. ir. P.F.F. Wijn, klinisch fysicus en prof. dr. S.G. Oei, gynaecoloog

Samenvatting Driedimensionale echoscopie neemt toe in populariteit. De klinische relevantie van driedimensionale echoscopie voor de verloskunde is echter niet bewezen. Wij veronderstellen dat de mogelijkheid van volumemetingen een meerwaarde zal opleveren voor de klinische praktijk. De standaard gebruikte handmatige methode is bewerkelijk en afhankelijk van de ervaring van de onderzoeker. Het is gelukt een semigeautomatiseerde methode voor volumeberekeningen te ontwikkelen. Deze methode is reproduceerbaar en lijkt betrouwbaar. In dit artikel worden de resultaten besproken van een pilotstudy. Inleiding De laatste jaren is de driedimensionale echoscopie in de obstetrie duidelijk in opmars. De klinische meerwaarde van driedimensionale echoscopie boven tweedimensionale echoscopie in de gynaecologie en verloskunde staat echter nog niet vast. Met behulp van de driedimensionale echoscopie is het mogelijk om volumemetingen te verrichten. Daarom zijn we een project gestart in de gynaecologie en verloskunde, waarin we op zoek gaan naar de klinische relevantie van volumemetingen. Momenteel worden de volumemetingen verricht met behulp van een door de fabrikant meegeleverd programma VOCAL® (virtual organ computer aided analysis) (Kretz, Wenen, Oostenrijk), dit is een handmatige procedure die tijdrovend is en een vaste hand vereist. Uit de literatuur blijkt dat de handmatige driedimensionale volumemeting in-vitro betrouwbaar is en dat deze op zijn minst vergelijkbaar is met de conventionele tweedimensionale echoscopie1-6,9. Invoering in de dagelijkse praktijk heeft tot nu nog niet plaatsvonden. In het verleden bleek een eerder ontwikkelde semiautomatische methode voor endoscopische echoscopische volumemetingen veelbelovend8. In een gezamenlijk onderzoeksproject met de Technische Universiteit Eindhoven is een nieuwe semi-automatische methode ontwikkeld voor de volumemeting van verschillende objecten in 3D ultrageluid beelden. De betrouwbaarheid en reproduceerbaarheid van de semiautomatische methode is in-vitro onderzocht met behulp van een ultrageluid fantoom en vergeleken met de handmatige methode. In dit artikel bespreken we onze eerste resultaten. Indien de resultaten van deze pilotstudy positief zijn, zullen grotere onderzoeken worden uitgevoerd in-vitro en in-vivo.

* Technische Universiteit, Eindhoven

19

Materiaal en methode Voor het in-vitro model hebben we gebruik gemaakt van een ultrageluid fantoom, welke uit een kunststof bak met een metalen frame (afmetingen: 20 x 20 x 30 cm) bestaat. Deze kunststof bak werd gevuld met water, waarna er twee objecten in werden geplaatst. Van beide objecten werd met behulp van de Kretz Voluson 730 (figuur 1) een volumescan gemaakt. Door drie onderzoekers werd van een ballon gevuld met 20 ml water en een kunststof blokje met een volume van 15 ml (figuur 2) vijftien maal het volume bepaald met behulp van het software programma VOCAL® (figuur 3). Ook werd van beide objecten het volume berekend met behulp van een door ons zelf ontwikkelde

Figuur 1. Kretz Voluson 730.

a

b

Figuur 2. Driedimensionaal beeld van de gemeten objecten. (a) blok met een inhoud van 15 ml. (b) ballon met een inhoud van 20 ml. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

methode met behulp van het software pakket Mathematica (Wolfram Research Inc, Illinois, USA). Het volumebeeld werd versterkt en als driedimensionale matrix bewerkt met behulp van twee verschillende non-linear enhancement technieken om de ruis in het beeld te verminderen. Het 3D ultrageluid beeld werd geoptimaliseerd door het gebied van interesse homogener te maken en de belangrijkste grenzen tussen de objecten aan te scherpen door berekening van de beeldgradiënt (figuur 4). Hierna werden de gewenste objecten gesegmenteerd met twee verschillende segmentatie technieken: iso-intensiteitscontoursegmentatie en rand-focussegmentatie. Als resultante werd een set van coördinaten in drie dimensies verkregen die beschrijven waar de objecten zich in de volumebox bevinden. Indien de vorm van het object lijkt op een bol of ellipsoïd, kan een pasvorm worden gevonden en het volume worden berekend (figuur 5). Met be-

hulp van edge detection is het ook mogelijk, vanaf het middelpunt van het object, de coördinaten van de grens tussen twee verschillende grijswaarden te berekenen (figuur 6). Resultaten In figuur 7 en 8 zijn de gegevens van de metingen door de drie onderzoekers weergegeven. Onderzoeker 1 heeft ervaring met echoscopie en met het programma VOCAL®, onderzoeker 2 heeft weinig echoscopie-ervaring, maar wel ervaring met het programma VOCAL®, onderzoeker 3 heeft ervaring met echoscopie, maar weinig ervaring met het programma VOCAL®. De resultaten van de handmatige en de semi-automatische methode zijn weergegeven in tabel 1 en 2. Bij de meting van de transsone bolvormige structuur wordt met de handmatige meting een procentuele meetfout gevonden variërend van 1,0% voor de onderzoeker die ervaring heeft met het VOCAL® programma tot 7,1% voor de onderzoeker met weinig

a

b Figuur 3. Het verkregen volume berekend door middel van de handmatige methode met het programma VOCAL®.

Figuur 4. (a) links oorspronkelijke beeld, rechts gradiënt van oorspronkelijke beeld; (b) links beeld na beeldbewerking, rechts gradiënt van dit beeld.

a

a

b

b

Figuur 5. Iso-intensiteit: (a) de voxels met de geselecteerde grijswaarde. (b) de hieruit berekende ellipsoïd.

Figuur 6. Randdetectie: (a) de voxels met een bepaalde afstand van tot het middelpunt. (b) de berekende ellipsoïd.

Figuur 7. Transsone ballon met een inhoud van 20 ml.

Figuur 8. Echodens blokje met een inhoud van 15 ml.


20

Tabel 1. Ballon met een inhoud van 20 ml. Resultaten onderzoeker 1, 2 en 3. De semi-automatische methode is 4.

Tabel 2. Blok met een inhoud van 15 ml. Resultaten onderzoeker 1, 2 en 3. De semi-automatische methode is 4.

Onderzoeker

Gemiddelde (spreiding) (ml)

Absolute meetfout (ml)

Procentuele meetfout (%)

Onderzoeker

Gemiddelde (spreiding) (ml)

Absolute meetfout (ml)

Procentuele meetfout (%)

1 2 3 4

20,1 (19,7-20,6) 20,7 (19,3-20,4) 21,4 (19,8-23,6) 19,4

0,2 0,8 1,4 0,6

1,0 4,2 7,1 3,0

1 2 3 4

15,2 (14,6-15,6) 17,0 (14,2-17,9) 18,5 (14,2-20,1) 15,6

0,3 2,0 3,5 0,1

2,1 4,0 23,1 0,6

ervaring met 3D volumemetingen. De semi-automatische methode heeft een procentuele meetfout van 3,0%. De procentuele meetfout van de ervaren onderzoeker is bij de meting van het echodense blokje 2,1% en van de onervaren onderzoeker 23,1%. De semi-automatische methode heeft een procentuele meetfout van 0,6%. Beschouwing Onze eerste resultaten geven aan dat het mogelijk lijkt om in een nagebootste situatie van een foetus in een met vruchtwater gevulde baarmoeder redelijk betrouwbare volumemetingen te verrichten met een meetfout van enkele procenten. Voor de handmatige methode geldt dat ervaring met het programma de meetfout verkleint. De meetfout van de semi-automatische methode lijkt in de orde te liggen van de handmatige methode met als voordeel dat er geen leercurve is en de reproduceerbaarheid optimaal is. Deze pilotstudy geeft aan dat het de moeite waard is om een groter onderzoek op te zetten waarin de betrouwbaarheid en reproduceerbaarheid van echoscopische 3D volumemetingen zal worden onderzocht. Er zullen meer vormen van verschillende grootte worden onderzocht door een grotere groep echoscopisten die allen geblindeerd zullen worden voor het oorspronkelijke volume en de resultaten van de metingen. Het berekenen van het volume van een ellipsoïde vorm is reeds nu betrouwbaar, voor andere nietellipsoïde vormen is het huidige software pakket van Mathematica nog niet in staat om volumemetingen te verrichten. Een vorm die niet ellipsoïd is, kan worden opgevat als een sferische vorm met behulp van spherical harmonics. We verwachten dat het met Mathematica op korte termijn ook mogelijk is het volume van deze structuren te berekenen.

21

Conclusie De handmatige volumeberekening, met behulp van het programma VOCAL®, is een tijdrovende en bewerkelijke methode en de betrouwbaarheid van deze methode lijkt afhankelijk te zijn van de ervaring van de echoscopist met handmatige volumemetingen. Semigeautomatiseerde volumeberekening blijkt mogelijk te zijn. In een vervolgonderzoek zal worden onderzocht of de semi-automatische methode een goed en betrouwbaar alternatief is voor de handmatige methode. Literatuur 1. Riccabona M, Nelson TR, Pretorius DH, Davidson TE. Distance and volume measurement using three-dimensional ultrasonography. J Ultrasound Med 1995; 14: 881-886. 2. Riccabona M, Nelson TR, Pretorius DH. Three-dimensional ultrasound: accuracy of distance and volume measurements. Ultrasound Obstet Gynecol 1996; 7: 429-434. 3. Riccabona M, Nelson TR, Pretorius DH, Davidson TE. In vivo threedimensional sonographic measurement of organ volume: validation in the urinary bladder. J Ultrasound Med 1996; 15: 627-632. 4. Hashimoto S, Goto H, Hirooka Y, Itoh A, Ishiguro Y, Kojima S, Hirai T, Hayakawa T, Naitoh Y. An evaluation of three-dimensional ultrsonography for the measurement of gallbladder volume. Am J Gastroenterol 1999; 94: 3492-3496. 5. Wong J, Gerscovich EO, Cronan, Seibert JA. Accuracy and precision of in-vitro volumetric measurements by three-dimensional sonography. Invest Radiol 1995; 31: 26-29. 6. Hosli IM, Tercanli S, Herman A, Kretschmann M, Holzgreve W. In-vitro volume measurement by three-dimensional ultrasound: comparison of two different systems. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11:17-22. 7. De Odorico I, Spaulding KA, Pretorius DH, Lev-Toaff AS, Bailey TB, Nelson TR. Normal splenic volumes estimated using three-dimensional ultrasonography. J. Ultrasound Med 1999; 18: 231-236. 8. Yoshino J, Nakazawa S, Inui K, Wakabayshi T, Okushima K, Kobayashi T, Nakamura S, Watanabe S, Asakura N. Volume measurements using tissue characterization of three-dimensional endoscopic ultrasonographic images. Endocopy 2000; 32: 624-629. 9. Barry CD, Allott CP, John NW, Mellor PM, Arandel PA, Thomson DS, Waterton JC. Three-dimensional freehand ultrasound: image reconstruction and volume analysis. Ultrasound Med Biol 1997; 23: 1209-1224.


Partiële abruptio placentae: een lastige diagnose M.T.P.G. Verhulsdonk, agnio gynaecologie en prof. dr. S.G. Oei, gynaecoloog

Samenvatting Abruptio placentae is een zeer ernstige complicatie van de zwangerschap en is een belangrijke oorzaak van zowel maternale als foetale morbiditeit en mortaliteit. Een casus wordt beschreven van een patiënte in de 29e week van de zwangerschap met het klinisch beeld verdacht voor een abruptio placentae. Een abruptio kan zich uiterst gevarieerd presenteren en de predisponerende factoren zijn talrijk. De waarde van echoscopie met betrekking tot de diagnostiek van abruptio zal aan de orde komen. Zowel acute behandeling als expectatief beleid kunnen in geval van partiële abruptie gerechtvaardigd zijn. Introductie Abruptio placentae is een niet vaak voorkomende, maar ernstige complicatie van zwangerschap. Het compliceert ongeveer 1 tot 2% van alle zwangerschappen en blijft een significante oorzaak van zowel maternale als foetale morbiditeit en mortaliteit, waaronder prematuriteit, hypoxie, intra-uteriene groeivertraging en intra-uteriene vruchtdood. De term ‘solutio’, het ‘oplossen’ van de placenta, wordt in de literatuur niet meer gebruikt. Abruptio wordt gedefinieerd als een vroegtijdige of à terme separatie van de placenta van de uterus. De loslating van het onderliggende maternale oppervlak kan zowel arterieel als veneus van oorsprong zijn. Abruptio is een belangrijke oorzaak van derde trimester bloedingen. De incidentie reikt van 5,9 – 6,9 per 1000 eenling geboorten en bedraagt 12,2 per 1000 tweelinggeboorten. De perinatale mortaliteit bij abruptio is 119 per 1000 geboorten en dus hoog vergeleken met 8,2 per 1000 fysiologische geboorten1,2,3. Wij presenteren een casus met klinisch verdacht beeld voor een abruptio placentae. Casus Een 28-jarige gravida 2 para 1, met een zwangerschapsduur van 29 6/7 weken, werd vanuit een ander ziekenhuis naar Máxima Medisch Centrum Veldhoven overgeplaatst in verband met vaginaal bloedverlies in het 3e trimester. De obstetrische voorgeschiedenis vermeldde een secundaire sectio caesarea in verband met niet vorderende ontsluiting bij foetale nood. De algemeen medische voorgeschiedenis was blanco. Elders was patiënte opgenomen in verband met eenmalig vaginaal bloedverlies van 300 ml. Echter de volgende dag kreeg patiënte aanvalsgewijs buikpijn, zeurend van karakter met opnieuw 300 ml vaginaal bloedverlies. Gezien de termijn, recidief vaginaal bloedverlies en het beeld van een contractiele uterus werd patiënte antepartum overgeplaatst naar onze locatie. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

Bij aankomst was patiënte hemodynamisch stabiel. Laboratoriumonderzoek: Hb: 6,8 mmol/l, Ht: 0,32 mmol/l, APTT: 26 sec., PT: 9,8 sec., Fibrinogeen: 3,5 g/l, D-dimeer: 1,87 mg/l, trombocyten: 270 x109/l, cardiotocogram (CTG) goed acceleratief zonder deceleraties met één contractie van de uterus per 5 minuten. Echoscopisch onderzoek toonde een foetus in onvolkomen stuitligging met een groei conform de amenorroeduur met een normale hoeveelheid vruchtwater. Figuur 1 toont echoscopie gericht op de placenta. Het beeld was in eerste instantie verdacht voor partiële abruptie, waarvoor werd gestart met expectatief beleid, Celestone en continue CTG registratie. Tijdens opname bleef patiënte contractiel bij een soepele buik. Ze behield minimaal vaginaal bloedverlies. De volgende nacht kwam zij spontaan in partu bij een amenorroeduur van 30 weken, waarbij in stuitligging een zoon werd geboren met een gewicht van 1570 gram en een Apgar-score van 5 na 1 minuut en 8 na 5 minuten. De pH van het navelstrengbloed was 7,22 arterieel en 7,30 veneus. Het kind werd opgenomen op de NICU. Het neonatale beloop werd gecompliceerd door respiratoir distress syndroom en een open ductus Botalli. Patiënte was postpartum hemodynamisch stabiel. Inspectie van de placenta post partum toonde geen beeld van een abruptio. Echoscopisch onderzoek van de uterus toonde een corpus uteri met een diffuus verspreide sterke vaattekening.

Figuur 1. Echoscopie bij amenorroeduur 29 6/7 weken, placenta links in de fundus met verdenking op een retroplacentair georganiseerd hematoom.

22

Beschouwing De klassieke placentaire abruptie werd voor het eerst beschreven in 1775 door Edward Rigby. Deze werd gedefinieerd als een bloeding in de decidua basalis, ontstaan in abnormale kleine uteriene, arteriële vezels. Het hematoom dat ontstaat kan klein en selflimiting zijn of bloedt door en baant zich een weg door de deciduaallagen heen. Op deze manier kan zelfs een grote bloeding retroplacentair gelokaliseerd blijven en geen vaginaal bloedverlies veroorzaken1,4,5. Hoewel de precieze oorzaak van placentaire abruptie tot op heden onduidelijk blijft, spitst de meeste literatuur zich toe op pathofysiologische vasculaire veranderingen in de placenta. Verhoogde kwetsbaarheid van vaten met stoornissen in de placentatie vroeg in de zwangerschap en afwezigheid van fysiologische trofoblastveranderingen spelen een belangrijke rol. Dit kan resulteren in verminderde placentaire flow en een disfunctionele respons op vasoactieve substanties, waardoor vezels gevoelig worden voor ischemie en er een verhoogde kans op abruptie ontstaat. Een bijzondere vorm van abruptie is die met episodisch of chronisch bloedverlies4,5. Dit wordt vaak benoemd als perifere placentaire separatie, marginale sinus-abruptie of chronische abruptie. De pathofysiologie is hierbij anders dan bij de klassieke vorm. De oorsprong van de bloeding treedt hierbij op binnen de perifere placentaire venen en is niet arterieel van oorsprong zoals bij de klassieke vorm. De grootste risico’s van perifere, placentaire separatie zijn prematuur gebroken vliezen en geboorte van de foetus. Door een randbloeding worden de vliezen weggedrukt van de decidua, hierdoor blijven deze verstoken van voedingsstoffen, treedt necrose op en breken de vliezen voortijdig. Risicofactoren Een aantal onvermijdelijke en vermijdelijke risicofactoren is gedestilleerd vanuit een variëteit aan epidemiologische retrospectieve en prospectieve cohort onderzoeken6,7 (tabel 1). Ananth et al.6 vonden een relatief risico van 3,8 van placentaire abruptie bij patiënten met pre-eclampsie ten opzichte van een relatief risico van 2,8 bij chronische hypertensie met milde pre-eclampsie. Geen verhoogd risico werd gevonden bij geïsoleerde hypertensie. In deze studie werden eveneens de variabelen leeftijd en pariteit onderzocht en werd bij patiënten met een eerste pariteit in de leeftijdsklasse van jonger dan 25 jaar een iets hoger risico gevonden op abruptie dan in de leeftijdsklasse 25 tot en met 29 jaar. Het risico neemt toe bij toenemende pariteit voor Tabel 1. Risicofactoren voor het optreden van abruptio placentae6,7 niet-vermijdbaar:

vermijdbaar:

chronische hypertensie / pre-eclampsie relatief risico: 2.8 versus 3.8

roken; dosisrespons elke 10 sigaretten → 20% risicostijging

maternale leeftijd/pariteit

roken en pre-eclampsie

meerlingzwangerschap

maternaal cocaïne gebruik

maternale trombofilie

23

de leeftijd van 30 jaar. Tweelinggraviditeit geeft ten opzichte van eenlinggraviditeit een tweemaal verhoogd risico door verhoogde kans op utero-placentaire ondervulling door grotere uitzetting van de uterus bij meerlinggraviditeit. Trombofilie binnen factor V Leiden, proteïne C/S- en antitrombine III-deficiëntie compliceren de zwangerschap door verhoogde kans op trombose in het placentaire oppervlak aan de maternale zijde met als gevolg vroegtijdige separatie van de placenta. Maternaal serum alfafoetoproteïne is vanaf een graviditeit van zes weken door transplacentaire passage aantoonbaar in maternaal serum met verhoogde concentratie in het tweede trimester. Dit impliceert stoornissen in de placentatie, waardoor het als marker kan worden gebruikt voor identificatie van risicogroepen. Elke tien sigaretten per dag verhogen het risico op abruptie met 20%. Preconceptioneel roken van één jaar verhoogt de kans op abruptie tijdens de graviditeit met 40%. Cocaïne veroorzaakt door zijn vasoconstrictieve eigenschappen een dosis-effect-relatie ten aanzien van risico op abruptie. Diagnostiek: anamnese en lichamelijk onderzoek De klinische presentatie van abruptie is uiterst gevarieerd, van gering vaginaal bloedverlies tot een grote hoeveelheid vaginaal bloedverlies met diffuse intravasale stolling en intra-uteriene vruchtdood1,8. De klassieke vorm presenteert zich met vaginaal bloedverlies, rugpijn en een hypertone uterus die niet relaxeert en eventueel spontaan gebroken vliezen. Het CTG kan hierbij een foetale hartactie tonen met tachycardie of deceleraties eindigend in een bradycardie. Meestal is het beeld veel milder en wordt een mengvorm gezien van het bovenstaande, eventueel zonder vaginaal bloedverlies. Het klinisch beeld, inspectie van de placenta post partum waarbij een delle aan de maternale zijde zichtbaar kan zijn, CTG en echoscopie gericht op intacte foetale hartactie kunnen leiden tot de diagnose abruptie. Echter de snelle geboorte van de placenta voorafgaande aan de foetus of zeer ruime stolsels voorafgaand aan de geboorte van de placenta kunnen eveneens een aanwijzing voor een abruptie zijn. De waarde van echoscopie met betrekking tot diagnosticering van abruptio placentae Echoscopische bevindingen bij hemorragie zijn zeer variabel9-12. Bij abruptie treedt een serie van hemorragische gebeurtenissen op, waarbij vers bloed in de richting van de retroplacentaire ruimte migreert, een hematoom vormt en oplost. Het echoscopisch beeld wordt gevormd door vers bloed, waardoor een combinatie van een hyper- en hypo-echogeen beeld ontstaat. Bij het oplossen van het hematoom ontstaat uiteindelijk een echovrij gebied (figuur 2a en 2b). Echoscopische beeldvorming heeft een rol bij het lokaliseren van het hematoom9-12. Subchoriale hematomen, gelokaliseerd tussen het myometrium en placentaire membranen, treden het meest frequent op bij een amenorroeduur <20 weken. Deze hebben niet per definitie consequenties. De retroplacentaire hematomen, gelegen tussen placenta en myometrium, zijn prognostisch significant geassocieerd met intrauteriene groeirestrictie en vruchtdood. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

a

b

Figuur 211. H is hematoom, P is placenta. (a) eerste 0-48 uur hyper-echogeen gebied hematoom ten opzichte van placenta; vervolgens iso-echogeen 3-7 dagen hematoom ten opzichte van placenta. (b) hypo-echogeen na 1-2 weken hematoom ten opzichte van placenta; vervolgens na 2 weken echovrij.

Met betrekking tot echoscopische kwantificering van het hematoom9-12 bestaat vanuit de literatuur speciale interesse voor de placentaire hemorragie waarbij het percentage placentaire abruptie significant gecorreleerd is aan het volume bloedverlies. Een abruptie van >50% met een volume van >50 ml verhoogt significant de perinatale mortaliteit. De echodiagnostiek is onbetrouwbaar omdat zij veel te weinig gevallen diagnosticeert8-12 (figuur 3). In de studie van Glantz et al.9 werden 150 patiënten echoscopisch gevolgd en werd het resultaat bekeken bij geboren worden van de placenta. Bij 11% werd echoscopisch een abruptio gevonden en in werkelijkheid bij 21% met een sensitiviteit van 24% en specificiteit van 96%. Behandeling De evaluatie van elk klinisch scenario dient gebaseerd te zijn op de mate van abruptie en op de maternale en foetale status8,12-15. Hierbij kan onderverdeling plaats vinden in absolute en partiële abruptie10. Indien er sprake is van absolute abruptie met positieve foetale hartactie wordt in het algemeen een spoed sectio caesarea nagestreefd om de foetus te redden. Als de patiënte in partu is en voldoende progressie optreedt kan een vaginale partus worden nagestreefd. Indien er sprake is van een partiële abruptie bij ernstige preterme termijn worden in verschillende studies expectatief beleid nagestreefd met en zonder tocolyticum6-10. Expectatief omdat vroeggeboorte in het 2e en 3e trimester verhoogde perinatale morbiditeit en mortaliteit inhoudt wegens intra-uteriene groeivertraging en anemieën. Towers et al. 2 analyseerden in hun retrospectieve studie van 131 patiënten het effect van tocolyse met magnesiumsulfaat. Van de 95 patiënten die tocolyse kregen toegediend kwam 75% pas na 48 uur in partu, in tegenstelling tot de controle groep van wie 25% binnen 24 uur in partu kwam. Dit uitstel heeft een Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

gunstig effect op mortaliteit en morbiditeit omdat rijping van de longen kan worden verkregen door de inwerking van glucocorticoïden gedurende 48 uur. Prognose Bij een volgende partus treedt een recidief abruptio op in 10,2%. De herhalingskans voor een derde abruptie bij patiënten met tweemaal een abruptie in de voorgeschiedenis is ongeveer 50%2,3. Bijzonder blijkt het percentage sectio caesarea in een volgende zwangerschap van 32,1%1 zelfs bij afwezigheid van re-abruptio placentae. Preventief handelen, waarbij risico’s geminimaliseerd worden door tijdig ingrijpen, zou hierbij een belangrijke rol kunnen spelen.

Figuur 3. M is misdiagnose, P is placenta. Echoscopie bij een amenorroeduur van 31 weken toont een solide massa anterior op het myometrium aan de rand van de placenta, verdacht voor chorioangioom11. Bij de geboorte bleek dit een partiële abruptio placentae te zijn.

24

Conclusie Placentaire abruptie blijft een ernstige complicatie van de zwangerschap met ernstige consequenties voor foetale en maternale morbiditeit en mortaliteit. Diagnostiek vindt vooral plaats op grond van het klinisch beeld. De rol van echo is beperkt door de lage sensitiviteit. Echo is wel belangrijk om andere diagnosen uit te sluiten en om hematoom te stagieren. Behandeling van partiële abruptie kan expectatief zijn, met of zonder tocolyticum. Een volgende graviditeit met een abruptie in de voorgeschiedenis dient te worden begeleid door nauwkeurige controle in de tweede lijn.

4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

Literatuur 12. 1. 2. 3.

25

Hladky K, Yankowitz J, Hansen WF. Placental Abruption. Obstetrical and Gynecological Survey 2002; 57: 299-304. Towers CV, Pircon RA, Heppard M. Is tocolysis safe in the management of third trimester bleeding? Am J Obstet Gynecol 1990; 180: 1572-1577. Rasmussen S, Irgense L, Bergsjo P, Dalakar K. The effect on the likelihood of further pregnancy of placental abruption and the rate of its recurrence. Br J Obstet Gynecol 1997; 104: 1292-1295.

13. 14. 15.

Eskes TKAB. Abruptio placentae. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 75: 63-70. Harris BA. Peripheral placental separation. Obstet Gynecol 1988; 43: 577-581. Ananth CV, Berkowitz GS, Savitz DA, Lapinski RH. Influence of hypertensive disorders and cigarette smoking on placental abruption. Br J Obstet Gynaecol 1999; 93: 622-628. Misra D. et al. Risk factor profiles of placental abruption: Heterogeneous etiologies. J Clin Epidemiol 1999; 52: 453-461. Richtlijn NVOG. Bloedverlies in de tweede helft van de zwangerschap. 2001; 35. Glantz C, Purnell L. Clinical utility of sonography in the diagnosis and treatment of placental abruption. J Ultrasound Med 2002; 21: 837-840. Harris RD, Alexander RD. Ultrasound of placenta and umbilical cord. In: Callen PW. Ultrasonography in Obstetrics and Gynecology 2000; 4th ed.: 597-625. Nyberg D, Cyr DR, Mack LA, Wilson DA, Shuman WP. Sonographic Spectrum of Placental Abruption Am J Roentgenology 1987; 148: 161-164. Combs CA, Nyberg DA, Mack LA, Smith JR, Benedetti TJ. Expectant management after sonographic diagnosis of placental abruption. Am J Perinatol 1992; 9: 170-174. Sholl JS. Abruptio placentae:Clinical management in nonacute cases. Am J Obstet Gynecol 1987; 52: 40-51. Käregärd M, Gennser G. Incidence and recurrence rate of abruptio placentae in Sweden. Obstet Gynecol 1986; 67: 523-528. Knab DR. Abruptio Placentae:An assesment of the time and method of delivery. Obstet Gynecol 1987; 52:625-629.


Beeldspraak

Hernia diaphragmatica I. Antenatale problematiek dr. L.G.M. Mulders, gynaecoloog

De congenitale hernia diaphragmatica (CHD) is een simpel defect in het diafragma, dat echter kan leiden tot zeer ernstige en zelfs letale longhypoplasie. Meestal is er sprake van een linkszijdig defect, waarbij de maag al dan niet met darmen en (een gedeelte van de) lever in de thorax hernieert, en dientengevolge het foetale hart verplaatst naar de rechter thoraxhelft (figuur 1). De foetus met herniatie van de lever en dientengevolge een klein longvolume (longoppervlakte/hoofdomtrek (LHR) ratio < 1), waarbij de diagnose tevens vroeg in de zwangerschap is gesteld (amenorroe < 25 weken), heeft een zeer slechte tot infauste prognosis quoad vitam. Dit ondanks optimale postnatale zorg zoals Extra Corporele Membraan Oxygenatie (ECMO) therapie. Op basis hiervan zijn deze foetussen derhalve op theoretische gronden kandidaten voor intrauteriene therapie. Er is inmiddels toenemend experimenteel bewijs (zowel dierexperimenteel als ook in de humane situatie) dat tijdelijke occlusie van de trachea de groei van de long in gang zet, hoewel de optimale duur van de tracheaocclusie tijdens de zwangerschap vooralsnog onduidelijk is. Harrison et al. vergeleken in een niet-gerandomiseerde studie de uitkomst van foetussen in de slechte prognose groep, die op drie manieren werden behandeld: groep 1 (n=13): standaard postnatale zorg (geen intrauteriene interventie), groep 2 (n=13): foetale tracheaocclusie via open hysterotomie en groep 3 (n=8): foetoscopische tracheaocclusie (FETO) zonder hysterotomie. De neonatale overlevingspercentages waren 38% in groep 1, 15% in groep 2 en 75% in groep 3. Deze veelbelovende uitkomst heeft inmiddels in de USA geleid tot een gerandomiseerde trial om de FETO te vergelijken met de standaard optimale postnatale zorg. Recent werden de Europese resultaten gepubliceerd door Deprest et al.; het betrof hier 21 foetussen die aan de criteria voldeden en een minimaal invasieve, reversibele FETO met een ballon ondergingen. In alle 21 casus kon een ballon worden ingebracht, de mediane operatieduur was 20 minuten (range: 5-54) bij een mediane zwangerschapsduur tijdens de ingreep van 26 weken (range 25-33). Echoscopie liet een verbetering van de LHR zien van een mediane waarde van 0,7 (range: 0,4-0,9) vóór FETO naar 1,8 (range: 1,1-2,9) binnen twee weken na de ingreep. De mediane zwangerschapsduur bij de partus was 34 weken (range: 27-38), waarbij 17 (77,3%) kinderen werden geboren > 32 weken. Negen pasgeborenen overleden t.g.v. longhypoplasie, 10 van 12 overlevende kinderen, die allen op één na uitgebreide chirurgie moesten ondergaan (met inhechten van een patch) overleefden Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

met een normale ontwikkeling (mediane follow-up: 18 maanden, range 6-25). Overleving in de eerste groep van tien foetussen (1e gedeelte van de studie) was 30%, terwijl deze 63,6% bedroeg in de tweede groep van 11 foetussen (2e gedeelte van de studie). Dit was mogelijk gerelateerd aan een verandering van het beleid tijdens de studie, namelijk het tijdstip in de zwangerschap waarop de FETO plaats vond (in de tweede groep in het tweede trimester in plaats van het derde trimester) en het tijdstip van verwijderen van de ballon (prenatale periode in plaats van intrapartaal). In dezelfde periode weigerden 17 echtparen die allen zwanger waren van een foetus met CHD met eerder genoemde criteria, FETO; vijf echtparen kozen voor een zwangerschapsafbreking, 12 kozen voor een afwachtend beleid met optimale postnatale zorg; alle kinderen werden levend geboren, 11 daarvan overleden in de neonatale periode ten gevolge van longhypoplasie; slechts één overleefde (8,3%). Bovenstaande wijst op het belang van kwalitatief goed echoscopisch onderzoek (vroeg) in de zwangerschap ten einde ook die congenitale afwijkingen op te sporen die met de huidige medische ontwikkelingen meer en meer toegankelijk worden voor prenatale, intra-uteriene therapie.

Figuur 1. Echoscopie van de foetale thorax: transversale doorsnede met ovale transoniteit (maag (a)) in de linker thoraxhelft, een stukje van de foetale lever (b) (2,17 (1) x 1,17 (2) cm) rechts naast de wervelkolom en verplaatsing van het foetale hart (c) naar de rechter thoraxhelft.

26

II. Neonatale problematiek R. van Gent, kinderarts en E.I.J. Rasenberg, radioloog

Het belangrijkste aandachtspunt bij de neonatale opvang van een pasgeborene met een congenitale hernia diaphragmatica is een goede oxygenatie met zo laag mogelijke beademingsdrukken. De long aan de aangedane zijde is hypoplastisch, waardoor de ventilatie is verminderd (figuur 2). Hypoxie en een gecombineerde respiratoire en metabole acidose leiden uiteindelijk tot een pulmonale hypertensie. De ernst van de pulmonale hypoplasie en de afwijkingen in het pulmonale vaatbed hebben de meeste invloed op de prognose. De beste voorspellers van de uitkomst op lange termijn zijn de Apgar-score na vijf minuten en het geboortegewicht. Door een afwijkende ontwikkeling van het pulmonale arteriële vaatbed is de pulmonale weerstand bijna altijd verhoogd. Het vermoeden op een pulmonale hypertensie kan bevestigd worden met pre- en postductale saturatiemetingen en een echografie van het hart. Er is geen bewijs dat behandeling met NO-toediening via de beademing om de weerstand van het pulmonale vaatbed te verlagen, nuttig is. Alhoewel ECMO behandeling van de hypoxie en de pulmonale hypertensie op korte termijn de prognose verbetert, blijft de lange termijn prognose met betrekking tot mortaliteit en morbiditeit onduidelijk. De afgelopen jaren is de overleving van kinderen gestegen tot 75%, echter de morbiditeit van de overlevende kinderen is hoog. Deze morbiditeit uit zich in chronische longproblemen, gastro-oesofageale refluxziekte, voedingsproblemen en psychomotorische retardatie. Chirurgische correctie vindt plaats als de

27

pulmonale vaatweerstand voldoende is gedaald en beademing met lage drukken mogelijk is. Vroege chirurgie geeft geen verbeterde gaswisseling, maar juist een hypercapnie en een slechtere compliantie van de thorax.

Figuur 2. X-thorax van a terme pasgeborene met antenataal gediagnosticeerde hernia diaphragmatica en direct post partum respiratoire insufficiëntie en intubatie. X-thorax toont het volgende: darmlissen en (mogelijk) ook de maag herkenbaar ter plaatse van linker thoraxhelft (ondiepe positie maagsonde ter plaatse van distale slokdarm). Het hart c.q. thymus worden verdrongen naar rechts.


III. Volwassen en verworven problematiek dr. R.M.H. Roumen en dr. F.A.A.M. Croiset van Uchelen, chirurgen en J.P.G. Weerdenburg, radioloog

Een 46-jarige man bezocht de gastro-enteroloog wegens buikklachten. Hij had snel een vol gevoel na eten, was regelmatig misselijk en kortademig bij inspanning. Beeldvormend onderzoek toonde dat zowel de maag als het colon voor een deel naar intrathoracaal rechts waren geherniëerd (figuur 3, 4 en 5). Bij laparotomie konden zowel de maag als het colon gemakkelijk worden gereponeerd in de buikholte. Daarna resteerde een groot para-oesofageaal gat (figuur 6), dat gereefd werd en met een kunststofmatje verstevigd. Het postoperatieve beloop was ongecompliceerd. Het duurde toch nog enige maanden voordat de eerder genoemde klachten waren verdwenen.

Daar waar de oesophagus door het diafragma heen gaat kan herniatie van intra-abdominale organen ontstaan. Er bestaan drie typen hernia hiatus oesophagei, te weten: Type I, de zogenaamde ‘sliding hernia’, waarbij de gastro-oesofageale overgang zich in de thorax heeft verplaatst en de hoek tussen slokdarm en maag feitelijk is verdwenen, waardoor een pathologische gastro-oesofageale reflux (met dus kans op refluxoesofagitis) ontstaat. Type II, de zogenaamde para-oesofageale hernia, waarbij de gastro-oesofageale overgang (de hoek van HIS) op zijn oorspronkelijke plaats onder diafragma is blijven liggen en een deel van de maag, mogelijk met andere intra-abdominale organen zoals het colon, herniëert tot boven het diafragma. Type III, een combinatie van type I en II. De meest voor de hand liggende herniatieplaats betreft die naar de linker thoraxhelft, hoewel, zoals blijkt uit onze casus, ook naar rechts mogelijk is. Bij de sliding hernia staan vooral symptomen als zuurbranden met regurgitatie en bovenbuikklachten op de voorgrond. De para-oesofageale hernia is berucht om de mogelijkheid tot incarceratie van de breukinhoud, waardoor patiënten zich soms met acute klachten melden. Indien er voor type I (sliding hernia) een operatie-indicatie bestaat, dan wordt hiervoor een fundoplicatie volgens Nissen inclusief gastropexie uitgevoerd. Alleen patiënten met klachten op

Figuur 3. Een X-thorax (a = vooraanzicht en b = zijaanzicht) toont luchthoudende darmstructuren rechts intrathoracaal.

Figuur 4. Op een X-colon inloopfoto is een herniatie van de flexura hepatica en een deel van het colon transversum in de thoraxholte waarneembaar.


28

Figuur 5. Een thoraco-abdominale CT-scan (a = coronale reconstructie en b = sagittale reconstructie) laat een deel van het colon plus mesenteriaal vet zien dat via het diafragmadefect naar rechts intrathoracaal hernieert.

basis van een para-oesofageale hernia dienen volgens de huidige inzichten te worden geopereerd. Hierbij wordt dan de breukinhoud gereponeerd, de crurae aan het diafragma gereefd en tevens een gastropexie uitgevoerd. Een fundoplicatie is hierbij niet nodig. Ter versteviging van de gereefde spier adviseren wij het inhechten van een Goretex kunststofmatje. Overigens kan er ook een herniatie optreden door andere defecten in het diafragma, die geen relatie hebben met de oesofagusdoorgang. Te denken valt aan bijvoorbeeld de congenitale vormen, zoals de (linkszijdige) herniatie door het zogenaamde foramen van Bochdalek. Ook kan een traumatische diafragmaruptuur tot intrathoracale herniatie van buikorganen leiden (Medisch Journaal 2004; 33: 27-31). Figuur 6. Peroperatieve situatie van de hernia diaphragmatica. De pijl geeft de ruime doorgang aan waardoor lever, maag en colon rechts de thorax in hernieerden.

29


Casuïstiek

Slikken of stikken Een levensbedreigende complicatie van sondevoeding via een maagsonde H.J.J. van der Steeg, chirurg i.o., H.L.M. Pasmans, radioloog, J.P. van Akkeren en J. de Koning, internist-intensivisten

Samenvatting Jaarlijks worden er in Máxima Medisch Centrum, lokatie Veldhoven, ongeveer 2000 maagsondes ingebracht. Dit inbrengen is niet zonder risico. Wij presenteren twee ziektegeschiedenissen, waarin de desastreuze gevolgen van een verkeerd geplaatste maagsonde worden getoond. In de praktijk blijkt dat vooral patiënten met een afwijkende sliken/of hoestreflex, als gevolg van bijvoorbeeld langdurige beademing, een doorgemaakt CVA, of de aanwezigheid van een tracheostoma, een verhoogd risico hebben op het verkeerd geplaatst krijgen van een maagsonde. De auteurs adviseren bij patiënten met een afwijkende sliken /of hoestreflex de juiste ligging van de ingebrachte maagsonde niet met klinisch onderzoek maar met een röntgenonderzoek te bevestigen. Inleiding Jaarlijks worden er in Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven, ongeveer 2000 maagsondes ingebracht. Het opvoeren van een maagsonde is niet zonder risico. Hierbij moet onder andere worden gedacht aan letsel door het opschuiven van de sonde, aspiratierisico en verkeerde plaatsing in de longen. Slechts zeer zelden wordt er in dit ziekenhuis melding gemaakt van complicaties van een verkeerd geplaatste maagsonde. Hierbij zal zeker onderrapportage een rol spelen. In de volgende twee ziektegeschiedenissen rapporteren wij de desastreuze gevolgen van een endotracheaal/ intrabronchiaal gelegen maagsonde.

Figuur 1. Normale thoraxopname met een goed geplaatste maagsonde met de tip in de maagfundus. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

Ziektegeschiedenis Casus A. Een 51-jarige vrouw werd op een maandagochtend op de Spoed Eisende Hulp (SEH) gezien onder verdenking van een asthma cardiale. Zij was volgens haar echtgenoot sinds zondagavond in toenemende mate dyspnoïsch geworden. Zondagochtend was patiënte op eigen verzoek uit het ziekenhuis ontslagen, nadat zij een dag eerder in verband met een wegraking e.c.i. was opgenomen. Een thoraxfoto die voor ontslag werd gemaakt toonde geen bijzonderheden. Een maagsonde lag in goede positie (figuur 1). De voorgeschiedenis vermeldde een hartstilstand buiten het ziekenhuis een half jaar eerder. Na reanimatie werd patiënte destijds opgenomen op de afdeling intensive care. Haar verblijf werd gecompliceerd door gastro-intestinale ischemie, waarvoor verschillende partiële darmresecties noodzakelijk waren. Multipele abdominale abcessen ontstonden, welke voor chirurgische noch radiologische drainage toegankelijk waren. Tevens ontwikkelde zich een dunne darmfistel. Neurologisch herstelde patiënte uiteindelijk volledig. Bij ontslag, na maandenlange antibiotische behandeling, was patiënte afhankelijk van sondevoeding. Op de SEH werd nu een ondervoede, moribunde, zeer dyspnoïsche vrouw gezien. Patiënte was perifeer en centraal cyanotisch. Een maagsonde was aanwezig. De bloeddruk was 80/50 mmHg, hartslag 170 slagen per minuut, regulair, Glasgow Coma Scale E4M6V2, de perifeer gemeten zuurstofsaturatie was 76% bij toediening van 15 liter zuurstof via een nonrebreathing mask. Bij auscultatie van de longen werd beiderzijds basaal verminderd ademgeruis gehoord, met forse expiratoire rhonchi. Crepitaties werden niet gehoord. Een thoraxfoto toonde uitgebreide infiltratieve, alveolaire longconsolidatie beiderzijds, rechts meer dan links. Een overvullingscomponent werd niet gezien. Wel viel de positie van de maagsonde op: deze lag met de tip in de rechter long (figuur 2). Voordat kon worden overgegaan tot intubatie, werd patiënte bradycard, waarbij geen pols meer voelbaar was. Zij werd vervolgens gedurende 15 minuten gereanimeerd en na toediening van enkele giften adrenaline en atropine werd een sinusritme met output verkregen. Na reanimatie werd patiënte in diep comateuze toestand (E1M1Vtube, afwezige stamreflexen) opgenomen op de afdeling intensive care. Zij werd gedurende 24 uur behandeld volgens het post30

resuscitatieprotocol. Patiënte moest op de buik worden beademd om een adequate oxygenatie te verkrijgen. Zij herstelde spoedig. Zij detubeerde zichzelf na vier dagen en kon na drie weken naar huis ontslagen worden. Uit nadere informatie verkregen van de echtgenoot bleek het volgende. De avond voor opname was bij het uitkleden de maagsonde, die in het ziekenhuis was ingebracht, uitgevallen. Deze werd opnieuw ingebracht door de thuiszorg. De ligging werd, volgens de echtgenoot, niet gecontroleerd. Een uur na het inbrengen werd patiënte kortademig en vermoeid, waarop zij is gaan slapen. Enkele uren later, nadat 400 ml sondevoeding was ingelopen, trof echtgenoot patiënte in slechte toestand aan, waarbij dyspnoe en verminderde aanspreekbaarheid op de voorgrond stonden. Hierop werd de huisarts geconsulteerd. Deze stuurde patiënte in, na de suggestie te hebben gedaan, dat de start van de sondevoeding en het ontstaan van de klachten gerelateerd konden zijn. In de ambulance meende men echter dat er sprake was van een asthma cardiale. Zij werd behandeld met 100 mg furosemide i.v., 5 mg morfine i.v. en zuurstof. Casus B. Een 68-jarige man lag opgenomen op de afdeling intensive care in verband met respiratoire insufficiëntie op basis van een mengbeeld van een

asthma cardiale en een pneumonie met atelectase van de linker onderkwab. De voorgeschiedenis vermeldde een cerebro-vasculair accident (CVA) 14 jaar geleden, hypertensie en coronarialijden. Patiënt had enkele weken eerder een coronary artery bypassgraft (CABG) ondergaan, welke in het postoperatieve beloop werd gecompliceerd door atriumfibrilleren, en opnieuw een CVA. Het IC beloop was moeizaam. Zijn beperkte linkerventrikelfunctie en een slecht functionerend linker hemidiafragma als gevolg van de recente CABG speelden daarbij een grote rol. Er werd besloten bij patiënt een tracheostoma aan te leggen. Direct na die ingreep werd de maagsonde door een ervaren arts via de neus opgevoerd. Nadien werd de ligging met insufflatie en auscultatie door een tweetal ervaren ICverpleegkundigen gecontroleerd. Allen waren overtuigd van de juiste ligging. Toen patiënt na een uur hypertensief werd en onbegrepen saturatiedalingen kreeg, werd ter controle een X-thorax gemaakt (figuur 3). De maagsonde lag opgevoerd in de linker long. Op het moment van diagnose was ongeveer 60 ml sondevoeding ingelopen. Patiënt heeft geen blijvende hinder van de complicatie ondervonden. Figuur 4 toont een opname van dezelfde patiënt enkele weken later: ditmaal werd op een andere afdeling door ervaren verpleegkundigen een maagsonde ingebracht en nadien werd de positie met auscultatie gecontroleerd. Opnieuw was men van een juiste ligging overtuigd. In de loop van de volgende uren ontwikkelde patiënt opnieuw een respiratoire insufficiëntie ten gevolge van toediening van sondevoeding via de verkeerd geplaatste maagsonde. Patiënt werd geïntubeerd en werd als gevolg van deze complicatie een week op de afdeling intensive care behandeld. Tijdens de opname werd besloten tot het plaatsen van een Percutane Endoscopische Gastrostomie (PEG)catheter.

Figuur 2. Thoraxopname met uitgebreide, alveolaire longconsolidatie beiderzijds in de ondervelden (R>L), suspect voor infiltraat of aspiratie. Geen aanwijzingen voor longstuwing. De maagsonde ligt met de tip in het onderveld van de rechter long.

Figuur 3. Thoraxopname met de maagsonde gepositioneerd diep in linker longbasis. Tevens alveolaire longconsolidatie vooral links basaal.

31

Figuur 4. Thoraxopname bij dezelfde patiënt enkele weken later toont wederom een verkeerd geplaatste maagsonde, ditmaal ter hoogte van de rechter longbasis. Tevens lichte hoogstand van de linker diafragmakoepel. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

Beschouwing Zoals gemeld, worden er in Máxima Medisch Centrum, lokatie Veldhoven, jaarlijks ongeveer 2000 maagsondes ingebracht. In de praktijk wordt de ligging van de sonde gecontroleerd door het opzuigen van maagsap. Daarnaast worden doorgaans enkele tientallen milliliters lucht geïnsuffleerd, terwijl ter hoogte van de longen en in epigastrio door auscultatie wordt geluisterd naar het ontsnappen van lucht. De ligging van de sonde zou zich verraden door het borrelende geluid in epigastrio. Deze algemeen geaccepteerde en gangbare controles op de ligging van een maagsonde blijken, zoals bovengenoemde casus B toont, artsen en verpleegkundigen echter een schijnzekerheid te verschaffen. Beide methoden geven geen absolute zekerheid over de juiste positie van de maagsonde1,2. Maagsap kan immers uit de long komen indien vooraf is geaspireerd en het geluid van luchtinsufflatie kan op een verraderlijke wijze worden voortgeleid. Daarnaast is bekend dat het achterwege blijven van een hoestreflex bij het opvoeren van de maagsonde, geenszins uitsluit dat de maagsonde in de trachea wordt opgevoerd. Dit geldt vooral voor patiënten na een cerebrovasculair accident3. Bovendien kan langdurige beademing of de aanwezigheid van een tracheacanule de sliken hoestreflex veranderen. Tenslotte blijkt, zoals beschreven in casus B, dat ook een opgeblazen


cuff van een tube of tracheacanule geen absolute bescherming biedt tegen endotracheaal plaatsen van een maagsonde. Bij alle patiënten waar recent een maagsonde is ingebracht en die na het starten van de sondevoeding dyspnoeklachten of andere acute verschijnselen krijgen moet worden gedacht aan endotracheale ligging van de sonde. In dat geval dient de sondevoeding direct gestopt te worden. Röntgenologisch onderzoek kan daarna snel zekerheid bieden over de ligging van de sonde. Wij adviseren bij patiënten met een afwijkende sliken /of hoestreflex (bijvoorbeeld als gevolg van een CVA of de aanwezigheid van een tube of tracheacanule) de juiste ligging van de ingebrachte maagsonde niet met klinisch onderzoek maar met een röntgenonderzoek te bevestigen. Literatuur 1. Rassias AJ, Ball PA, Corwin HL. A prospective study of tracheopulmonary complications associated with the placement of narrowbore enteral feeding tubes. Crit Care 1998; 2: 25-28. 2. Neumann MJ, Meyer CT, Dutton JL, Smith R. Hold the X-ray: aspirate pH and auscultation prove enteral tube placement. J Clin Gastroenterol 1995; 20: 293-295. 3. Dziewas R, Schilling M, Konrad C, Stögbauer F, Lüdemann P. Placing nasogastric tubes in stroke patients with dysphagia: efficiency and tolerability of the reflex placement. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 1429-1431.

32

Lymfangioleiomyomatose B. Weijters arts-assistent n.i.o., S.J.M. Mol en J.D.J. Janssen, longartsen en dr. G. van Lijnschoten, patholoog

Samenvatting Lymfangioleiomyomatose (LAM) is een zeldzame aandoening, die enkel voorkomt bij vrouwen en dan vooral premenopauzaal. De ziekte wordt gekarakteriseerd door proliferatie van interstitiële gladde spiercellen. Als gevolg hiervan vindt cystevorming plaats. In dit artikel beschrijven wij twee patiënten met deze ziekte. De klachten waarmee zij zich presenteren zijn verschillend, maar vormen wel de meest voorkomende bij deze ziekte. Behandeling bestaat uit progestagenen, hoewel een significant effect nooit is vastgesteld. Voor de symptomatische behandeling gebruikt men beta-mimetica. De 10-jaarsoverleving van patiënten met deze aandoening varieert van 40-80% in vroegere studies tot 91% in een recente studie in Groot-Brittannië1. Casuïstiek Patiënt A. Een 52-jarige vrouw presenteerde zich op de spoedeisende hulp met thoracale pijn en dyspnoe. De voorgeschiedenis van deze gravida 0 vermeldt: icterus in 1959, een uterusmyoom in 1988, een hysterectomie in 1993 en een pneumonie links in 1999. De tractus anamnese en familiale anamnese waren niet bijdragend. Zij rookte niet en nam geen medicatie. Opvallend was dat deze vrouw 4 maanden eerder een spontane pneumothorax had gehad. Patiënte klaagde over een drukgevoel op de borst en kortademigheid sinds één dag. Zij herkende deze klachten van de vorige pneumothorax. Voorheen had

zij nooit enige pulmunologische klachten gehad. Zij was niet kortademig bij inspanning en zij was ook niet astmatisch. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet zieke dame, RR 140/75 mmHg, pols 70 slagen per minuut, zuurstofsaturatie 99%. De harttonen waren normaal zonder souffle. Bij longauscultatie was er verminderd ademgeruis over het rechter bovenveld. Op de röntgenfoto werd een pneumothorax van de rechter longtop van circa 3 cm gezien. Tevens waren blebs en bullae zichtbaar in het rechter onderveld, die niet aanwezig waren op röntgenbeelden bij de eerste pneumothorax. Patiënte werd opgenomen en conservatief behandeld. Na een dag namen de klachten echter toe en op de röntgenfoto bleek dat de pneumothorax was toegenomen, waarop een thoraxdrain werd geplaatst. Vervolgens werd een thoracoscopische bullectomie van de rechter boven- en onderkwab uitgevoerd. Patiënte herstelde hierna redelijk vlot en kon binnen één week Máxima Medisch Centrum verlaten. Analyse door de patholoog van de gereseceerde bulla wees uit dat het ging om een cyste met een fijne wand, waarvan het histologisch beeld past bij LAM. Naar aanleiding van deze diagnose werd een CTthorax met HR-coupes gemaakt. Zoals zichtbaar in figuur 1a waren er, diffuus verspreid over beide longvelden, afgeronde cysteuze laesies met een fijne wand aanwezig. In de follow-up werd met de aandoening geassocieerde angiolipoom van de nieren echografisch uitgesloten.

b a Figuur 1. HRCT-coupes van patiënt A en patiënt B. Karakteristiek zijn de fijnwandige cysten. Opvallend is het verschil tussen beiden. (a) Bij patiënt A zien we relatief grote cysten, die beperkt in aantal zijn en buiten 2 pneumothoraxen geen klachten geven. (b) De talloze kleinere cysten, die het grootste gedeelte van het longparenchym innemen bij patiënt B resulteren in een ernstige beperking van de longfunctie. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

33

a

b

Figuur 2. Histologische coupes van lymfangioleiomyomatose bij longbiopten van patiënte A. (a) Zichtbaar is de abnormale proliferatie van de gladde spiercellen. Deze prolifererende cellen worden gevonden in de wand van cysten, rondom lymfevaten en zorgen daar voor obstructie. (HE kleuring overzicht 10x10). (b) Naast het feit dat deze cellen positief aankleuren voor ‘smooth muscle actine’ (niet weergegeven) zijn ook de oestrogeenreceptoren positief bij deze geprolifereerde cellen. (Bruine kernkleuring 40x10 vergroot).

Patiënt B. Een 41-jarige vrouw presenteerde zich met een progressieve verslechtering van haar conditie op de polikliniek. Net als patiënte A was zij gravida 0. Zij rookte niet en had een blanco medische voorgeschiedenis. Zij werd de laatste maanden snel benauwd bij inspanning en bij temperatuurswisselingen. Het longfunctieonderzoek was opvallend gestoord en paste bij beginnend emphysema pulmonum. Haar vitale capaciteit bedroeg 3500 cc en de één-secondewaarde was 1600 cc (10% omkeerbaar met spasmolytica) bij een voorspelde waarde van resp. 3360 cc en 2840 cc. In de bodybox was de luchtwegweerstand ruim tweemaal de norm en ook de residuele capaciteit was met 70% toegenomen, passend bij hyperinflatie en airtrapping. De diffusiecapaciteit bedroeg 45% van voorspeld. Patiënt reageerde niet op behandeling met salbutamol en beclometason per inhalatie, noch op een prednisolon stootkuur, en haar longfunctie verslechterde verder in het volgende anderhalf jaar. Omdat het hier ging om een snel progressief emfyseem bij een relatief jonge vrouw werd nadere diagnostiek verricht. Bij analyse met behulp van een CT-thorax was een opvallend beeld met talloze emfyseemblaasjes zichtbaar, zoals weergegeven in figuur 1b. Bronchoscopisch werden perifere biopten genomen en histologisch onderzoek concludeerde dat de afwijkingen pasten bij LAM. Van behandeling met progestagenen al dan niet in combinatie met dubbelzijdige ovariëctomie werd door patiënte afgezien. Wel werd gestart met terbutaline, ipratropium en celestone. Haar klinische status bleef echter langzaam achteruitgaan met een halvering van haar spirometrische gegevens en met ernstige invaliditeit en zuurstofafhankelijkheid tot gevolg. Bij een controle CT-thorax werd toevallig vocht in de buikholte gezien. Nadere analyse wees uit dat het hierbij ging om chyleuze ascites. De klinische betekenis van deze ascites, die past binnen het beeld van LAM, was onduidelijk en werd ook niet behandeld. Pathologie en kliniek van LAM Lymfangioleiomyomatose is een zeldzame aandoening die voorkomt bij 1 / 373.000 vrouwen tussen 1665 jaar. De ziekte ontstaat door proliferatie van interstitiële gladde spiercellen in de luchtwegen zoals beschreven in figuur 2. Door een ventielmechanisme 34

vindt een uitzetting van het distale segment plaats wat resulteert in cystevorming. De ziekte komt enkel voor bij vrouwen en treedt in meer dan 70% van de gevallen premenopausaal op. Meestal presenteert de ziekte zich, zoals bij bovenstaande beschreven patiënten, met een spontane pneumothorax of met dyspnoe bij een emfysemateus/obstructief beeld. In het laatste geval wordt de ziekte soms gemist en verkeerd geclassificeerd als astma, emfyseem of chronische bronchitis. Minder vaak voorkomende complicaties van de ziekte zijn chylothorax of chyloperitoneum, die kunnen ontstaan door obstructie van lymfevaten1,2,4. LAM kan ook optreden als onderdeel van tubereuze sclerose, een erfelijke neurocutane ziekte, die verschillende orgaansystemen kan aantasten. Men ziet benigne angiomyolipomen in de hersenen, de nieren en de huid. De afwijkingen die hierbij in de long kunnen optreden zijn niet te onderscheiden van LAM. Wanneer er sprake is van een positieve familiale anamnese of wanneer er klinische verdenking is, is verder genetisch onderzoek aangewezen. Screening op renale angiolipomen wordt geadviseerd aangezien deze in de helft van de gevallen aantoonbaar zijn1. Behandeling De ziekte treedt voornamelijk premenopausaal op en verergert tijdens de zwangerschap. Daarom wordt aangenomen dat oestrogeen een centrale rol speelt in de pathofysiologie. Anti-oestrogeen behandeling gebeurt dan ook in de meeste gevallen met progestagenen. Verschillende studies hebben echter nooit een duidelijke respons kunnen aantonen. Alternatieven zijn ovariëctomie, tamoxifen of LHRH-analogen1,3. Symptomatische behandeling met beta-mimetica kan bruikbaar zijn bij obstructieve klachten. In het eindstadium van de ziekte resteert longtransplantatie als enige optie. Prognose Schattingen van de 10-jaarsoverleving varieerden aanvankelijk tussen 40% en 79%. Een recente cohortanalyse in Groot-Brittannië, die de volledige LAMpopulatie in kaart bracht, noteerde een overleving van ongeveer 90% wat een opmerkelijk gunstigere prognose is1. Een verklaring hiervoor ligt in het feit dat oudere studies gebiast werden door ernstigere geMedisch Journaal, jaargang 34, no. 1

vallen. Het is mogelijk dat de minder progressieve vormen meer herkend zijn door betere diagnostiek, waar zij voorheen als emfyseem bestempeld werden. Hoewel anti-oestrogeen behandeling geen significant bewezen effect bezit kan een betere symptomatische behandeling de overleving hebben verbeterd. Prognostische ongunstige determinanten voor overleving zijn vroege presentatie, slechte longfunctie bij het vaststellen van de ziekte, snelle verslechtering, zwangerschap en toediening van oestrogenen. Histopathologisch meer uitgesproken cysteuze afwijkingen hebben een slechtere prognose dan een beeld met voornamelijk gladde spierproliferatie. Lange afstandsvluchten hebben een licht verhoogd risico op pneumothorax en worden daarom afgeraden bij respiratoire klachten, een doorgemaakte pneumothorax en bij uitgebreide cysteuze afwijkingen. Opvolging van de pulmonologische status gebeurt door middel van CTscan en longfunctieonderzoek1,3. Discussie Patiënt A was een postmenopauzale dame, die behalve de twee pneumothoraxen geen pulmonologi-


sche klachten had. Er werd dan ook geen verdere behandeling gestart. Achteruitgang van haar longfunctie is mogelijk, maar zij heeft een relatief gunstige prognose. Het ziektebeeld van patiënte B is progressiever en op relatief jonge leeftijd is er al ernstige invalidering. Patiënte B wenste geen behandeling met oestrogenen en/of ovariëctomie. Zoals eerder vermeld is een duidelijk effect van dergelijke behandeling nooit aangetoond en het is dus de vraag of verslechtering afgeremd had kunnen worden. Beide patiënten worden poliklinisch gevolgd met regelmatig longfunctieonderzoek en een CT-thorax.

Literatuur 1. Johnson SR, Tattersfield AE. Clinical experience of lymphangioleiomyomatosis in the UK. Thorax 2000; 55: 1052-1057. 2. Crausman RS, King TE. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis. www.uptdol.com 3. Glassberg MK. Lymphangioleiomyomatosis. Clin Chest Med 2004; 25: 573-582. 4. Johnson SR, Whale CI, Hubbard RB, Lewis SA, Tattersfield AE. Survival and disease progression in UK patients with lymphangioleiomyomatosis. Thorax 2004; 59: 800-803.

35

Kamerritmestoornissen met een goede prognose R.W.J.H. Weijers, assistent n.i.o., dr. R.J.A.M. Verbunt en dr. R.F. Visser, cardiologen

Inleiding Kamerritmestoornissen (kamertachycardieën of kamerfibrilleren) zijn meestal een uiting van een ernstige onderliggende hartziekte en zijn dan geassocieerd met een slechte prognose en een verhoogde kans op een plotse hartdood. Kamerritmestoornissen optredend bij een acuut myocardinfarct zijn vrijwel altijd omineus en kamerfibrilleren is fataal tenzij er snel gedefibrilleerd wordt. Het optreden van kamertachycardieën bij een slechte functie van de linker hartkamer (bijvoorbeeld na een eerder doorgemaakt hartinfarct) impliceert een verhoogde kans op plotse hartdood. Ter preventie hiervan kan de patiënt behandeld worden met een implanteerbare defibrillator (ICD). Minder frequente hartaandoeningen waarbij kamertachycardieën (met een ongunstige prognose) kunnen optreden zijn hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechter kamerdysplasie, het lange QT-tijd syndroom en het Brugadasyndroom. Bij deze laatste twee ziektebeelden is er geen onderliggende structurele hartafwijking aantoonbaar, maar bestaat er een stoornis in de ionkanalen. Kamertachycardieën kunnen echter ook optreden bij patiënten die geen acuut hartinfarct of structurele

hartafwijking hebben, en die evenmin een lang QTtijd syndroom of Brugadasyndroom hebben. Bij deze idiopathische kamertachycardieën is de prognose in tegenstelling tot die van vrijwel alle andere kamertachycardieën gunstig en niet verschillend van die van personen zonder deze ritmestoornissen1. Casus Op de spoedeisende hulp meldde zich een 56-jarige man na te zijn ingestuurd door zijn huisarts vanwege duizeligheidsklachten. Zijn cardiovasculaire voorgeschiedenis was blanco. Behoudens milde hypertensie waren er geen andere risicofactoren voor coronarialijden. Hij bemerkte de dag voor opname tijdens het lesgeven dat hij bij het opstaan uit de stoel en het lopen naar het bord wat duizelig werd. Reden voor hem om het die middag wat rustiger aan te doen. Tijdens het naar huis fietsen had hij overigens geen klachten meer. ‘s Avonds na het eten tijdens het opstaan uit zijn stoel werd hij echter opnieuw duizelig, dit keer met vlekken voor de ogen waarbij hij door zijn benen zakte en tegen de stoel aan viel. Hij raakte niet geheel buiten bewustzijn. Hierna verdwenen de klachten vrijwel onmiddellijk. Nadien had hij geen klachten

Figuur 1. 12-afleidingen electrocardiogram bij opname.

36


meer, maar hij consulteerde de volgende ochtend toch voor de zekerheid zijn huisarts. Deze maakte een ECG waarop een breedcomplextachycardie te zien was, overigens zonder dat patiënt hierbij klachten had. Hierop werd hij ingestuurd naar ons ziekenhuis. Bij aankomst op de spoedeisende hulp was hij, evenals gedurende de rest van de opname, klachtenvrij. Bij lichamelijk onderzoek werd een bloeddruk gevonden van 140/70 mmHg. Over het hart werden normale harttonen gehoord zonder souffles. Over de longen was normaal vesiculair ademgeruis zonder bijgeluiden te horen. Het verdere lichamelijk onderzoek was ook niet afwijkend. Figuur 1 laat zijn ECG bij opname zien. Hierop is een sinusritme van 90 slagen per minuut te zien met normale QRS complexen, en een korte kamertachycardie van tien slagen met een frequentie van 148 per minuut en enkele geïsoleerde kamerextrasystolen. De elektrische hartas van deze extrasystolen is naar beneden gericht. Verder hebben de complexen een morfologie als van een compleet linkerbundeltakblok (LBTB). De elektrische hartas en de LBTB morfologie van de extrasystolen wijzen in de richting van de uitstroombaan van de rechter hartkamer als focus van de kamertachycardie. Deze kamerritmestoornissen werden bij patiënt tijdens verdere ritmeobservatie veelvuldig waargenomen (figuur 2). Het aanvullend laboratoriumonderzoek bij deze patiënt was normaal, met name waren er geen aanwijzingen voor doorgemaakte celnecrose. Bij echocardiografie werden geen structurele hartafwijkingen gevonden. Structuur en functie van de linker en rechter hartkamer waren normaal. Bij coronair-angiografie werd een normale coronair-anatomie gevonden. Tijdens fietsergometrie verdwenen de kamertachycardieën niet. Op basis van het ontbreken van structurele hartafwijkingen en de elektrocardiografische morfologie van de kamerextrasystolen werd de diagnose idiopathische kamertachycardie, afkomstig uit de uitstroombaan van de rechter hartkamer, gesteld. Meer specifiek: repetitive monomorphic ventricular tachycardia2. Patiënt werd aanvankelijk behandeld met een bètablokker, later werd een calciumantagonist (verapamil) toegevoegd. Bij telemetrische observatie werden vervolgens geen kamertachycardieën meer geregistreerd. Ook bij een herhaalde inspanningstest op de fietsergometer werden alleen nog maar geïsoleerde extrasystolen en enkele doubletten gezien. Gezien

de goede prognose van deze ritmestoornis werd behandeling met een implanteerbare defibrillator (ICD) niet noodzakelijk geacht. Bespreking Idiopathische kamertachycardieën Idiopathische kamertachycardie is een verzamelnaam voor kamertachycardieën zonder aantoonbare structurele hartafwijkingen en zonder elektrocardiografische kenmerken van het lange QT-tijd syndroom of het Brugadasyndroom3. In ongeveer 80 procent van deze gevallen is de kamertachycardie afkomstig uit de rechter hartkamer, meestal de uitstroombaan. Negentig procent van deze kamertachycardieën uit de uitstroombaan van de rechter hartkamer is het gevolg van door cyclisch-AMP gemedieerde, getriggerde activiteit uit een aritmogeen focus4. Deze kamertachycardieën kunnen typisch worden beëindigd door adenosine, maar ook door bètablokkade en calciumantagonisten. Er wordt onderscheid gemaakt tussen twee verschillende vormen. De eerste vorm wordt door inspanning uitgelokt en is vaak aanhoudend (> 30 seconden durend), terwijl de tweede vorm niet inspanningsafhankelijk is en kortdurend is (korte series van kamerextrasystolen onderbroken door sinusslagen). Tussen deze vormen bestaat ook overlap. Bovengenoemde patiënt had de tweede vorm. Deze ritmestoornis komt evenveel bij mannen voor als bij vrouwen. Tachtig procent van de patiënten presenteert zich met klachten van hartkloppingen en vijftig procent heeft last van duizeligheid. Tien procent heeft syncopes1. De prognose van deze aandoening is, zoals eerder gemeld, goed en niet verschillend van die van personen zonder deze ritmestoornissen en met een structureel normaal hart7. Het onderliggende pathofysiologische proces is waarschijnlijk niet progressief en de tachycardieën zijn daarom ook geen uiting van een (nog) verborgen cardiomyopathie. Gezien de goede prognose is het niet noodzakelijk patiënten te behandelen als deze klachtenvrij zijn. De beslissing om al dan niet te behandelen is dan ook afhankelijk van de symptomatologie van patiënt (hartkloppingen, duizeligheid en syncope). Er zijn zowel medicamenteuze als niet-medicamenteuze behandelopties. Eerste keuze medicamenteuze therapie is meestal een bètablokker al dan niet in combinatie met een calciumantagonist als verapamil. De effectiviteit van deze middelen afzonderlijk ligt tussen de 30 en

Figuur 2. Repetitive Monomorphic VT. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

37

50 procent5,6; bij de combinatie van een bètablokker en een calciumantagonist zou er een synergistisch effect bestaan. Ook middelen als sotalol en flecaïnide zijn opties, waarbij het eerste middel het meest effectief lijkt (ongeveer 50 procent)6. Is deze medicatie niet effectief en zijn de symptomen invaliderend dan is het ook mogelijk een katheterablatie uit te voeren, waarbij het aritmogene focus in de rechter hartkamer met behulp van een elektrode katheter wordt opgezocht via transveneuze benadering en vervolgens wordt weggebrand (geableerd) door middel van een ablatiekatheter. Hierbij wordt gebruik gemaakt van radiofrequente energie. Aangezien er bij deze kamertachycardieën meestal sprake is van een discreet, goed omschreven focus op een goed toegankelijke plaats is deze ritmestoornis bij uitstek geschikt voor ablatie1. Een succespercentage van ongeveer 90% wordt dan ook beschreven door groepen met veel ervaring. Conclusie Samenvattend is de prognose van idiopathische kamertachycardieën uit de uitstroombaan van de rechter hartkamer in tegenstelling tot andere typen kamertachycardieën goed. Behandeling is niet altijd nodig en

mocht de symptomatologie daartoe aanleiding geven dan zijn er meerdere medicamenteuze en niet-medicamenteuze therapeutische mogelijkheden. Literatuur 1. Lerman BB, Stein KM, Markowitz SM, et al. Ventricular tachycardia in patients with structurally normal hearts. In Zipes DP, Jalife J: Cardiac electrophysiology: from cell to bedside. Philadelphia: WB Saunders Company, 2004; 668-682. 2. Buxton AE, Marchlinsk FE, Doherty JU, et al. Repetitive, monomorphic ventricular tachycardia: Clinical and electrophysiologic characteristics in patients with and patients without organic heart disease. Am J Cardiol 1984; 54: 997-1002. 3. Lerman BB, Stein KM, Markowitz SM. Idiopathic right ventricular outflow tract tachycardia: A clinical approach. Pacing Clin Electrophysiology 1996; 19: 2120-2137. 4. Lerman BB, Stein K, Engelstein ED, et al. Mechanism of repetitive momomorphic ventricular tachycardia. Circulation 1995; 92: 421-429. 5. Mont L, Seixas T, Brugada P, et al. Clinical and electrophysiologic characteristics of exercise-related idiopathic ventricular tachycardia. Am J Cardiol 1991; 68: 897-900. 6. Gill JS, Mehta D, Ward DE, Camm AJ. Efficacy of flecainide, sotalol and verapamil in the treatment of right ventricular tachycardia in patients without overt cardiac abnormality. Br Heart J 1992; 68: 392-397. 7. Goy JJ, Tauxe F, Fromer M, et al. Ten-years follow-up of 20 patients with idiopathic ventricular tachycardia. Pacing Clin Electrophysiol 1990; 13: 1142-1147.

Literatuur. Samenvatting proefschrift dr. ir. C. van Pul, klinisch fysicus i.o. 1. Volpe JJ. Neurology of the newborn, 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders company, 1995. 2. Baird AE, Warach S. Magnetic resonance imaging of acute stroke. J Cereb Blood Flow Metab 1998;18: 583-609. 3. Mori S, van Zijl PC. Fiber tracking: principles and strategies. NMR Biomed 2002; 15: 468-480. 4. Talairach J, Tournoux P. Referentially Oriented Cerebral MRI Anatomy, 1st edition. Stuttgart: Thieme Verlag 1993.

38

5. Vlaardingerbroek MT, Boer den JA, Magnetic Resonance Imaging. Berlin: Springer-Verlag, 1999 (first edition 1996). 6. Vilanova A, Berenschot G, Pul van C. DTI Visualization with streamsurfaces and evenly-spaced volume seeding. Eurographics/ IEEE TCVG VisSym 2004; 173-182. 7. Cowan F. Outcome after intrapartum asphyxia in term infants. Semin Neonatol 2000; 5:127-140.


Proefschriften

Samenvatting van het proefschrift

Diffusion Tensor Imaging for the detection of hypoxic-ischemic injury in newborns dr. ir. C. van Pul, klinisch fysicus i.o.

Detecteren van hersenschade bij pasgeborenen Hersenschade bij pasgeborenen kan worden veroorzaakt door een periode waarin een tekort aan zuurstof en voedingsstoffen (hypoxische ischemie) is opgetreden. Dit kan zijn ontstaan als gevolg van complicaties tijdens de bevalling, bijvoorbeeld door het disfunctioneren van de placenta. Het patroon en de uitgebreidheid van de hersenschade bepalen de (neurologische) gevolgen voor de ontwikkeling van de pasgeborene. Het detecteren van deze schade in een vroeg stadium is essentieel voor de ontwikkeling van strategieën om permanente hersenschade te beperken en voor de prognose van de neurologische ontwikkeling. Magnetic Resonance Imaging (MRI) wordt op het moment beschouwd als de meest bruikbare techniek om de uitgebreidheid van de schade te visualiseren1. Recentelijk heeft Diffusion Weighted Imaging (DWI) aandacht gekregen, aangezien het met deze techniek mogelijk lijkt om ischemische schade vroegtijdig te detecteren2. Het contrast in DWI wordt bepaald door de diffusie van watermoleculen in een weefsel. Ischemie resulteert in zichtbare veranderingen in DWI beelden minimaal twee tot drie uren voordat veranderingen zichtbaar worden op conventionele MRI beelden2. De weefselstructuur bepaalt de diffusierichting van de watermoleculen. Door diffusie te meten in minimaal zes richtingen kan informatie over de voorkeursrichting van de diffunderende watermoleculen worden verkregen. Deze methode wordt Diffusion Tensor Imaging (DTI) genoemd. De diffusie-informatie kan worden gebruikt om de witte stof banen in de hersenen te visualiseren. Doel van het onderzoek Het onderzoek beschreven in het proefschrift heeft zich geconcentreerd op de toepassing van Diffusion Tensor Imaging (DTI) voor de detectie van hypoxischischemische hersenschade bij pasgeborenen. In het eerste deel worden de ontwikkeling, implementatie

Figuur 1. Vrije diffusie (a). Isotrope gehinderde diffusie (b). Anisotrope gehinderde diffusie in parallelle bundels (c). Anisotrope gehinderde diffusie in kruisende bundels (d). Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

en visualisatie van de DTI techniek besproken. Vervolgens zijn de haalbaarheid en de toegevoegde waarde van DTI voor het detecteren van hersenschade bij pasgeborenen onderzocht. Diffusie Moleculen zijn voortdurend in beweging (Brownse beweging) en verplaatsen zich door de ruimte door botsingen met andere moleculen. Dit wordt diffusie genoemd. De mate van diffusie kan worden uitgedrukt in een diffusiecoëfficiënt. Een watermolecuul in een omgeving van watermoleculen kan alleen maar botsen met de andere watermoleculen, dit wordt vrije diffusie genoemd (figuur 1a). Als een watermolecuul in een weefsel diffundeert, botst het niet alleen met andere watermoleculen, maar ook met celonderdelen, celmembranen, andere (macro-) moleculen, etc. Daarom wordt in deze situatie gesproken over gehinderde diffusie. Als het molecuul in alle richtingen evenveel wordt gehinderd, wordt het (gehinderde) isotrope diffusie genoemd (figuur 1b). Als het in één richting meer wordt gehinderd dan in een andere richting wordt van anisotrope diffusie gesproken (figuur 1c). In deze situatie is er een voorkeur voor diffusie in één richting; deze voorkeursrichting geeft dan richtingsinformatie over de onderliggende weefselstructuur, zoals bijvoorbeeld witte stof structuren in de hersenen. Als twee witte stof structuren kruisen (figuur 1d), dan is er niet meer één duidelijke voorkeursrichting te onderscheiden; er is dan sprake van planaire diffusie in een vlak. Diffusion Weighted Imaging en ADC-map Door de MRI opname gevoelig te maken voor diffusie kan de diffusiecoëfficiënt worden berekend in ieder voxel (3D pixel). Omdat deze diffusiecoëfficiënt ook informatie over het weefsel bevat, wordt het de schijnbare diffusiecoëfficiënt, ‘Apparent Diffusion Coefficient’ (ADC), genoemd. De ADC is gevoelig voor pathofysiologische veranderingen, zoals bijvoorbeeld celzwelling. Ischemie resulteert in een verlaging van de ADC tot ca. 50% van de initiële waarde. Deze ADC verlaging treedt op na een beroerte bij volwassenen minimaal twee tot drie uren voordat veranderingen zichtbaar worden op conventionele MRI beelden2. Ook bij pasgeborenen wordt in de eerste dagen na het optreden van hypoxischischemische hersenschade een sterke verlaging van de ADC waargenomen, zoals getoond in figuur 2. Deze pasgeborene heeft een groot infarct in de linker hemi39

sfeer, zichtbaar op de conventionele beelden (T1- en T2-gewogen opnames, respectievelijk figuur 2a en 2b). Het infarct is duidelijk herkenbaar aan het verhoogde signaal op het DWI beeld (figuur 2c). De bijbehorende kwantitatieve ADC-map laat in hetzelfde gebied een verlaagde diffusie zien (figuur 2d). Diffusion Tensor Imaging en visualisatie Door diffusie te meten in minimaal zes richtingen kan de richtingsinformatie in ieder voxel worden verkregen door de diffusietensor (een wiskundige matrix notatie) te berekenen, vandaar de naam Diffusion Tensor Imaging (DTI). Verschillende methoden om de complexe DTI informatie te visualiseren zijn gebruikt en/of ontwikkeld in dit onderzoek, waaronder het anisotropie indexbeeld en fibertracking. Een anisotropie index geeft een verhouding aan tussen de mate van diffusie in de verschillende richtingen. Hoe hoger deze index, hoe sterker de voorkeur voor diffusie in één richting. Deze anisotropie index is vooral hoog in de witte stof banen in de hersenen. Fibertracking is een 3D visualisatietechniek die de onderliggende weefselstructuur (zoals gedefinieerd door de diffusie tensor) reconstrueert3: in ieder voxel van een 3D opname wordt de voorkeursrichting bepaald. Als aangrenzende voxels een gelijke voorkeursrichting hebben kunnen deze worden verbonden door gebruik te maken van een algoritme. Een software programma dat deze visualisatie mogelijk maakt is ontwikkeld in samenwerking met de Image Analysis groep van de Technische Universiteit Eindhoven. Deze techniek kan worden gebruikt om de witte stof banen in de hersenen te visualiseren in 3D. Een voorbeeld van fibertracking is getoond in figuur 3 in een pasgeborene die een MRI scan had waar (gelukkig) geen afwijkingen op te zien waren. Een paar witte stof banen, zoals beschreven in de bekende anatomie atlassen4, zijn duidelijk herkenbaar: de corona

radiata (CR), het cingulum (Ci), de fornix (FX) en het corpus callosum (CC). Het kwantificeren en visualiseren van DTI wordt bemoeilijkt door verschillende factoren, waaronder ruis en artefacten. Bovendien is de DTI techniek gebaseerd op een aantal aannames over de onderliggende weefselstructuur, waarvan de geldigheid in detail besproken wordt in het proefschrift. Ondanks alle beperkingen is DTI de eerste beschikbare methode om niet-invasief de diffusie te meten in vivo. De richtingsinformatie weerspiegelt voornamelijk de onderliggende (micro) weefselstructuur. DTI implementatie in de klinische praktijk Om DTI in de klinische praktijk te kunnen gebruiken is een snelle afbeeldingtechniek noodzakelijk. We hebben twee technieken vergeleken: de ultrasnelle single-shot DWI-EPI (18 ‘plakken’ (opnames) in 1 minuut) en de veel langzamere multi-shot DWI-EPI (18 plakken in 5 minuten). Beide technieken hebben last van artefacten5: singleshot EPI vertoont vaak distorsie en zogenaamde N/2-ghosting artefacten, terwijl de multi-shot EPI gevoelig is voor bewegingsartefacten (figuur 4). Artefacten kunnen leiden tot misinterpretatie van de beelden, omdat zij kunnen resulteren in lokale ADC afwijkingen. Dit maakt de meting onbruikbaar voor kwantitatieve ADC evaluatie. Wij hebben geobserveerd dat de patronen van voorkomen van artefacten verschillen tussen pasgeborenen en volwassenen. Pasgeborenen bewegen vaker dan volwassenen tijdens het scannen, wat resulteert in meer bewegingsartefacten in de multi-shot techniek. Daar staat tegenover dat distorsie in de singleshot opnames minder storend is bij pasgeborenen. Echter het meest opvallend is dat in de hersenen van pasgeborenen minder N/2-ghosting artefacten worden waargenomen in de single-shot beelden. Dit zou kunnen worden veroorzaakt door verschillen in beweging van het hersenvocht en geleidbaarheid tussen pasgeborenen en volwassenen. Daarom wordt de voorkeur gegeven aan single-shot EPI voor het afbeelden van diffusie in de hersenen van pasgeborenen. Veranderingen in diffusie na ischemie De veranderingen na ischemie worden gekarakteriseerd door een grote afname van diffusie (figuur 2). Deze signaalveranderingen hangen echter af van de tijd tussen het optreden van symptomen en het maken van de MRI opname. Bij volwassenen en in dierexpe-

Figuur 2. Conventionele T1- (a) en T2-gewogen opname (b) van een pasgeborene met een groot infarct in de linker hemisfeer (aangegeven met de pijlen). Diffusie-gewogen opname (c) en bijbehorende kwantitatieve ADC-map (d) van dezelfde pasgeborene.

40

Figuur 3. Fiber tracking in een pasgeborene, gezien vanuit een gezichtspunt schuin van voren. CR = corona radiata, Ci = cingulum, FX = fornix (FX) en CC = corpus callosum. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

rimentele modellen is dit tijdsverloop al beter bekend2, maar voor pasgeborenen zijn nog maar weinig gegevens beschikbaar. In onze studie blijkt dat bij pasgeborenen de diffusie verlaagd blijft in de eerste tien dagen na optreden van de hypoxisch-ischemische schade. Daar staat tegenover dat de anisotropie, die direct na ischemie verhoogd is, in de volgende tien dagen weer afneemt naar normaal. De anisotropie veranderingen worden bepaald door veranderingen in diffusie loodrecht op de witte stof banen, wat veroorzaakt zou kunnen worden door veranderingen in membraan- en myeline-integriteit. De extra informatie die de diffusierichtingsinformatie geeft over het weefsel kan worden gebruikt om de pathologie en de ontwikkeling van weefselschade in de tijd te bestuderen. Fibertracking bij pasgeborenen Bij pasgeborenen zijn de hersenen minder ver ontwikkeld dan bij volwassenen1. Een aantal witte stof banen is nauwelijks gemyeliniseerd. Hierdoor is de voorkeursrichting van de diffunderende watermoleculen moeilijker te bepalen dan bij volwassen. Toch kan fibertracking ook bij pasgeborenen worden gebruikt om de witte stof banen in de hersenen te visualiseren. Wij hebben hiervoor een nieuwe methode ontwikkeld. In de meeste studies wordt fibertracking gestart in een gebied van interesse dat door de gebruiker wordt gedefinieerd. Dit vereist voorkennis over de structuur in de dataset. Aangezien bij pasgeborenen niet bekend is welke structuren kunnen worden gevisualiseerd met fibertracking, hebben wij een gebruikersonafhankelijke ‘volume tracing’ methode geïntroduceerd6. Met deze techniek kunnen een aantal witte stof banen al bij geboorte worden gevisualiseerd, waaronder de corona radiata, het corpus callosum en de fornix (figuur 3).

Figuur 4. Typische artefacten in de ADC-map bij het gebruik van snelle imaging technieken. Patiënt 1: geen artefact in de multi-shot opname (a) en distorsie artefact frontaal in de single-shot opname (b). Patiënt 2: bewegingsartefact in de multi-shot opname dat in de ADC-map als zwarte band verschijnt (c, pijl) en zogenaamd ‘N/2-ghosting artefact’ in de single-shot opname, een herhaling van het originele beeld met een lagere intensiteit (d, pijl). Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

Bovendien worden bij pasgeborenen met hypoxischischemische hersenschade veranderde patronen van witte stof banen gezien in vergelijking met de patronen bij pasgeborenen met een normale MRI. Vooral de witte stof banen van de corona radiata zijn aangetast, wat overeenkomt met het vaker voorkomen van (ernstige) motorische problemen bij deze pasgeborenen7. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of de gedetecteerde pathologie van de witte stof baan correleert met de neurologische en motorische ontwikkeling van het kind. Dierexperimenteel model en computer simulaties Om de DTI informatie beter te kunnen bestuderen is een dierexperimenteel model ontwikkeld om verschillende veranderingen in een weefsel en het effect daarvan op de diffusie parameters te onderzoeken. De precieze oorzaak voor de ADC-daling na ischemie tot ca 50% van zijn initiële waarde is nog altijd niet bekend. Verschillende theorieën zijn hiervoor opgesteld, waarbij de theorie dat door celzwelling de diffusie sterk wordt gehinderd een van de meest gangbare is. Het model om de ADC-daling na ischemie te onderzoeken bestaat uit hippocampusplakjes van een pasgeboren rat, welke in leven worden gehouden in een perfusiesysteem dat de plakjes van zuurstof en voedingsstoffen voorziet. Deze plakjes kunnen worden blootgesteld aan osmotische veranderingen, die celzwelling induceren, en zuurstof- en glucosedeprivatie, die ischemie simuleren. Veranderingen in de diffusie eigenschappen van deze plakjes ten gevolge van de perturbaties zijn gemeten met een 4,7 Tesla experimentele opstelling in het MR laboratorium van de Technische Universiteit Eindhoven. Wij hebben aangetoond dat de ADC veranderingen ten gevolge van osmotische perturbaties kleiner zijn dan de ADC veranderingen na zuurstof- en glucosedeprivatie. Daarom concluderen we dat de forse ADC verlaging na ischemia niet volledig kan worden verklaard door celzwelling. Dit betekent dat in ischemisch weefsel additionele veranderingen plaatsvinden die een significante bijdrage aan de ADC verlaging leveren. Wij beschouwen veranderingen in de intracellulaire diffusiecoëfficiënt als de meest waarschijnlijke verklaring. Dit hebben we verder onderzocht m.b.v. computersimulaties, waarbij kan worden geconcludeerd dat celzwelling alleen niet de grote ADC verlaging kan veroorzaken en dat veranderingen in de intracellulaire diffusiecoëfficiënt een belangrijke ADC verlaging tot gevolg hebben. Conclusie Diffusion Tensor Imaging is mogelijk in de hersenen van pasgeborenen, ondanks alle beperkingen van de techniek en de lagere myelinisatiegraad van de hersenen. De techniek lijkt nuttig te zijn om hypoxischischemische schade in pasgeborenen te detecteren en om veranderingen in de hersenen door rijping van de witte stof te volgen, waarvoor fibertracking een bruikbare methode is. Mocht U na lezen van deze korte samenvatting meer over dit onderwerp willen weten dan kunt U contact opnemen met Carola van Pul, e-mail: C.vanPul@ mmc.nl Literatuur zie pagina 38.

41

Follow-uponderzoek van veel te vroeg geboren kinderen op de leeftijd van vijf jaar samenvatting van het proefschrift Follow up assessment of very preterm infants at five years of age dr. M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog

Inleiding Neonatale intensieve zorg is begonnen in de jaren ‘60 toen technologische ontwikkelingen het mogelijk maakten om te vroeg geboren (zwangerschapsduur < 37 weken) kinderen met respiratoir distress syndroom kunstmatig te beademen. Tussen 1960 en 1980 namen daardoor de overlevingskansen van te vroeg geboren kinderen aanzienlijk toe. De overleving van veel te vroeg geboren (zwangerschapsduur < 32 weken) kinderen is in de jaren ’80 en ‘90 toegenomen. Follow-up van deze kinderen gedurende de eerste twee jaren van het leven laat bij 10 - 20% chronische longziekten en handicaps zien, zoals spasticiteit, ernstige achterstand in psychomotore ontwikkeling en ernstige stoornissen van het gehoor en het gezichtsvermogen. Wij hebben een redelijk begrip van de relaties tussen de problemen rond de geboorte en ernstige stoornissen in de ontwikkeling. Lange-termijn follow-up van veel te vroeg geboren kinderen tot aan de schoolleeftijd laat een nog hogere frequentie van ontwikkelingsstoornissen zien. Deze stoornissen betreffen de visus, het gehoor, de motoriek, de cognitie, het leren op school en het gedrag. Op het moment van ontslag uit het ziekenhuis is de uitkomst van het individuele kind op lange termijn moeilijk voorspelbaar. Op de leeftijd van twee jaar zijn de grote handicaps meestal wel duidelijk. De diagnose milde motorische stoornissen, leerproblemen en/of gedragsstoornissen wordt meestal pas tijdens de schoolleeftijd gesteld. Daarom is langetermijn follow-up van deze kinderen nodig. Dergelijke lange-termijn follow-upprogramma’s dienen drie doelen: 1. het ontdekken van ontwikkelingsstoornissen bij het individuele kind waarvoor interventie nodig is, 2. het evalueren van de perinatale behandeling en 3. het bijdragen aan de wetenschappelijke kennis over de relatie tussen schade in de perinatale periode en een afwijkende ontwikkeling later. Herkenning van deze relaties zal moeten leiden tot primaire preventie. In Nederland wordt de overgrote meerderheid van de veel te vroeg geboren kinderen behandeld in een van de tien centra voor perinatale intensieve zorg. Na behandeling worden de overlevende kinderen terug verwezen naar hun ‘eigen’ ziekenhuis voor verdere neonatale behandeling en voor nazorg in de eerste

42

levensmaanden. In de eerste levensjaren komen deze kinderen een aantal keren terug in het centrum van hun initiële behandeling voor het vaststellen van de follow-upgegevens. Hoewel de perinatale behandeling in de tien perinatale centra vergelijkbaar is, varieert de postneonatale zorg in ons land en zijn de follow-upprogramma’s niet gestandaardiseerd. Om deze redenen ontwikkelde de Werkgroep Landelijke Neonatale Follow-up van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde een gestandaardiseerd follow-upprogramma, dat zowel nazorg in het eerste levensjaar, als gestandaardiseerde multidisciplinair follow-up in de daaropvolgende jaren zou moeten verzorgen voor alle veel te vroeg geboren kinderen in Nederland. De werkgroep berekende de kosten van een dergelijk follow-upprogramma op een bedrag equivalent aan de kosten van één IC-dag. Een dergelijk programma is kostbaar. Daarom wordt in het eerste deel van dit proefschrift de ontwikkeling en validatie van een geïntegreerd kinderartsenonderzoek beschreven. Met dit onderzoek zouden kinderartsen in staat moeten zijn om, binnen één uur en vóór de leeftijd van zes jaar, vast te stellen bij welke veel te vroeg geboren kinderen ontwikkelingsstoornissen zijn ontstaan die een belemmering zouden kunnen vormen voor een normale scholing en een normaal leven. Wij veronderstelden dat een kinderarts, met behulp van een dergelijk gestructureerd en gestandaardiseerd onderzoek, 80% van de veel te vroeg geboren kinderen met een ontwikkelingsstoornis van de gezondheid, de motoriek, de spraak en taal en/of het gedrag zou kunnen herkennen. Wij veronderstelden ook dat hij meer moeite zou hebben met het onderkennen van stoornissen in de cognitie. In het tweede deel van dit proefschrift wordt het verband tussen veranderingen in perinatale zorg tussen 1983 en 1993 enerzijds en korte- en lange-termijn uitkomst, zowel mortaliteit als morbiditeit, anderzijds beschreven. Wij veronderstelden dat de verbeterde neonatale zorg voor veel te vroeg geboren kinderen niet alleen zou hebben geleid tot toegenomen overleving, maar ook tot een verbeterde lange-termijn uitkomst. Dat wil zeggen dat, berekend op het aantal levendgeborenen, een hoger percentage gezonde kinderen in leven zou blijven en het percentage kinderen met een gestoorde ontwikkeling niet zou toenemen.


Deel I. Ontwikkeling en validatie van een kinderartsenonderzoek. Het onderzoek bestond uit drie opeenvolgende stappen: een vragenlijst voor de ouders, een gestandaardiseerd onderzoek door een kinderarts (samen het kinderartsenonderzoek genoemd) en een batterij van gestandaardiseerde en gevalideerde, domeinspecifieke testen voor de ontwikkeling van motoriek, cognitie, spraak en taal en gedrag: de movement Assessment Battery for Children (movement ABC), de gereviseerde Amsterdam KinderIntelligentieTest (RAKIT), in een van de drie deelnemende centra uitgebreide spraaktaaltesten, en de volledige Child Behavior CheckList (CBCL). Elke stap had tot doel om kinderen met zeker een ontwikkelingsstoornis, kinderen met mogelijk een ontwikkelingsstoornis en kinderen zonder een ontwikkelingsstoornis te selecteren. Kinderen met een zekere of mogelijke stoornis zouden de volgende stap moeten ondergaan zo nodig leidend tot domeingerichte behandeling; kinderen zonder stoornis zouden moeten worden gelabeld als ‘optimaal‘ en worden ontslagen van verdere follow-up. Het kinderartsenonderzoek werd beschouwd als een diagnostische test in een populatie met een hoog apriori risico op ontwikkelingsstoornissen. Een dergelijke test zou een hoge sensitiviteit moeten hebben omdat geen kinderen mogen worden gemist. Een hoge specificiteit zou een te lang voortgezette controle moeten voorkomen, maar was van minder groot belang. De waarde van dit onderzoek werd bepaald door het kinderartsenonderzoek te vergelijken met de derde stap, een gouden standaard bestaande uit movement ABC, RAKIT en CBCL. De vragenlijst ging in op de volgende domeinen: sociaal-economische status, algemene gezondheid, visuele en auditieve functies, motorische ontwikkeling, cognitieve ontwikkeling, spraaktaal en gedrag. De sociale status van het kind werd vastgesteld met behulp van vragen over de samenstelling van het gezin, het aantal broertjes en zusjes en vragen over beroep en scholing van beide ouders. De algemene gezondheid werd vastgesteld met behulp van vragen over de medische consumptie (het aantal bezoeken aan een polikliniek, het aantal ziekenhuisopnamen, het aantal operaties, het aantal diagnostische testen), somatische symptomen op het gebied van KNO, ademhaling, maagdarmsysteem en centrale zenuwstelsel, en met behulp van vragen over het gebruik van medicijnen. De visuele en auditieve functies werden vastgesteld met behulp van vragen over het gehoor met of zonder hulpmiddelen en over de visus met en zonder bril. De cognitieve ontwikkeling werd vastgesteld met behulp van vragen over de schoolprestaties, leerproblemen en de noodzaak van ‘remedial teaching’ of speciaal onderwijs. Gedragsproblemen werden vastgesteld met een korte gedragsvragenlijst, die bestond uit die 15 vragen uit de Child Behavior Checklist (CBCL) waarvan uit voorgaand onderzoek was gebleken dat deze het meest discrimineerden tussen normale kinderen en kinderen die waren verwezen naar psychologische of psychiatrische hulpdiensten in de algemene populatie. Het onderzoek door de kinderarts startte met een controle op de volledigheid van de antwoorden op de enquête en een door de antwoorden gestuurde uitMedisch Journaal, jaargang 34, no. 1

breiding van de anamnese. Vervolgens werden de lengte, het gewicht, de schedelgroei en de bloeddruk gemeten. Hierna volgde een lichamelijk onderzoek. Het neurologisch functioneren werd door de kinderarts vastgesteld met behulp van het onderzoek volgens Touwen. Dit onderzoek bestaat uit 40 items die betrekking hebben op de tonus, reflexen, spierkracht, onwillekeurige bewegingen, houding, balans, coördinatie en grove motorische vaardigheden. De kinderen werden geclassificeerd in de volgende drie categorieën: normaal (geen neurologische afwijking), minor neurological dysfunction (MND, afwijkingen zonder invloed op houding of het bewegen) en spasticiteit (cerebral palsy, waaronder werd verstaan: neurologische afwijkingen met daarbij afwijkende houding of beweging). De Denver OntwikkelingsSchalen (DOS; in het Amerikaans: Denver Development Screening Test, DDST) werden gebruikt om de neuromotorische en cognitieve functies vast te stellen. De DOS bestaat uit 105 items die zijn geclusterd in vier groepen: motorische functie, taal, adaptatie en sociaal gedrag. Elk testitem heeft een afbreekpunt op een leeftijd waarop 90% van de kinderen in staat is om dit item uit te voeren. Per leeftijdscategorie wordt een deel van de 105 testitems gebruikt. Elk van de vier domeinen wordt gescoord als abnormaal wanneer het kind twee of meer vertragingen ten opzichte van de ‘90% grens’ laat zien, zonder compensatie in hetzelfde domein. Een kind wordt vervolgens geclassificeerd als ‘at risk’ wanneer één domein is vertraagd en als abnormaal als twee domeinen zijn vertraagd. De taal werd onderzocht met een bij de leeftijd passende TaalScreeningsTest, ontwikkeld en gevalideerd door Gerritsen. Deze test bestaat uit 39 items, die betrekking hebben op het woordgebruik, begrip, geheugen, productie van taal, gebruik van meervoud en voorzetsels en op de verstaanbaarheid. Een normale score is ≤ 17, ‘at risk’ is tussen 18 en 25 en abnormaal is ≥ 25, tot een maximum score van 52. Alle resultaten van het kinderartsenonderzoek werden vervolgens samengevat in een eindbeoordeling voor elk van de volgende vier domeinen: neuromotore ontwikkeling, cognitieve ontwikkeling, taalontwikkeling en gedrag, en in een uiteindelijke beoordeling ‘optimaal’ (alle domeinen normaal), ‘at risk’ (verder onderzoek nodig) of ‘abnormaal’ (behandeling nodig of reeds behandeld in een of meerdere domeinen). Validatie instrumenten De gecombineerde resultaten van het kinderartsenonderzoek werden gevalideerd tegen een gecombineerde set van gestandaardiseerde testen voor motorische ontwikkeling, cognitie, inclusief taalontwikkeling, en gedrag. Deze set bestond uit de movement ABC, de RAKIT en de volledige CBCL. Getrainde kinderfysiotherapeuten en kinderpsychologen voerden deze testen uit. Zij waren blind voor de bevindingen van het onderzoek van de kinderarts. De movement ABC duurde 45 minuten en de RAKIT één uur; de CBCL werd thuis ingevuld. De movement ABC doet een uitspraak over het motorisch functioneren in het dagelijks leven. Hoe hoger de score, hoe slechter de prestatie. Totaalscores ≤ 10,5 (15e percentiel) worden beschouwd als nor43

maal, van 11,0 tot 17,0 (5e percentiel) als ‘at risk’ en > 17,0 als abnormaal. De RAKIT is genormeerd voor Nederlandse kinderen tussen vier en zeven jaar. Kinderen met een score tussen -2 en -1 S.D. worden beschouwd als ‘at risk’, kinderen onder -2 S.D. als ‘abnormaal’. De CBCL is een gestandaardiseerde maat voor gedrag van het kind, ontwikkeld door Achenbach en voor Nederlandse kinderen genormaliseerd door Verhulst. Totaalscores ≤ 59 worden beschouwd als normaal, van 60 tot en met 63 als overgangsgebied en ≥ 64 als gedragsstoornis. Wanneer alle drie testen een normaal resultaat gaven, was de uiteindelijke conclusie ‘optimaal’, wanneer één of meer van de drie testen een uitslag ‘at risk’ gaf was de uiteindelijke conclusie ‘at risk’ en wanneer één of meer van de drie testen een uitslag abnormaal gaf was de uiteindelijke conclusie ‘abnormaal’. Populatie De studiepopulatie bestond uit kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram, behandeld in één van de drie participerende NICU’s en inmiddels vijf jaar oud. Vanwege logistieke redenen varieerden de inclusieperioden enigszins: van 1 oktober 1992 tot 15 juni 1994 in het Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, van 15 november 1992 tot 1 januari 1994 in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam en van 1 januari 1993 tot 1 januari 1995 in Máxima Medisch Centrum, Veldhoven. Gedurende deze perioden werden 764 kinderen opgenomen op de drie NICU’s. Van hen stierven 131 (17%) vóór de leeftijd van vijf jaar. Ook werden 46 patiënten met een zwangerschapsduur van minder dan 30 weken en behandeld in het AMC van het vergelijkende onderzoek uitgesloten omdat zij deelnamen aan een andere studie. Eenentwintig kinderen met bekende ernstige spasticiteit, blindheid, ernstige mentale retardatie, chromosomale afwijkingen of een ernstige stofwisselingsstoornis werden uitgesloten omdat van tevoren duidelijk was dat deze kinderen de testen niet zouden kunnen volbrengen. Als gevolg hiervan bleven 566 kinderen beschikbaar voor de studie. Van de 566 beschikbare kinderen werden 135 (23,9%) niet onderzocht wegens diverse redenen. Taalproblemen speelden een belangrijke rol. De non-respons was 65% bij kinderen van niet-Nederlands sprekende ouders en 19% van wel Nederlands sprekende gezinnen (p <0,01). Van de 431 geteste kinderen volbrachten 395 kinderen alle onderdelen van het kinderartsenonderzoek, de movement ABC, de IQ-test en de CBCL. De gemiddelde zwangerschapsduur (30,2 (SD 2,0) weken) en het gemiddelde geboortegewicht (1267 (SD 332) gram) lagen relatief hoog vergeleken met de meeste follow-upstudies uit de jaren ‘90. Dit geeft aan dat door het niet onderzoeken van een aantal kinderen onder de 30 weken uit één van de drie participerende ziekenhuizen een selectiebias was ontstaan in de richting van een relatief gunstige populatie. Er was geen verschil in perinatale gegevens tussen onderzochte en niet-onderzochte kinderen met uitzondering van meerlingen (36% van de onderzochte versus 21% van de niet-onderzochte kinderen. 44

Resultaten van het kinderartsenonderzoek Bij 412 kinderen was een volledig kinderartsenonderzoek uitgevoerd. De vragenlijst gaf informatie over het individuele kind en bespaarde tijd in de volgende stap. Het kinderartsenonderzoek nam gemiddeld één uur in beslag, variërend van minder dan 50 minuten voor kinderen met een normale ontwikkeling tot meer dan 70 minuten voor kinderen met meerdere ontwikkelingsstoornissen. De meeste kinderen hadden plezier in de verschillende onderdelen van het onderzoek en de ouders waren zeer tevreden met het uitgebreide onderzoek. De kinderartsen hadden het idee dat het onderzoek hen prima in staat stelde de ontwikkeling van deze vijfjarige kinderen te schatten. De kinderartsen classificeerden 275 (67%) kinderen als ‘optimaal’, 58 (14%) als ‘at risk’ en 79 (19%) als ‘abnormaal’. Van de 137 kinderen die waren geclassificeerd als ‘at risk of abnormaal’ waren er 82 (60%) van tevoren nog niet als zodanig geïdentificeerd bij eerdere follow-uponderzoeken. Van de kinderen met afwijkende resultaten op een van de standaardtesten werd door het onderzoek slechts 48% opgemerkt. De meerderheid van hen had motorische problemen, gedragsproblemen of een combinatie van beide; een minderheid had cognitieve problemen. Van de gestandaardiseerde testen classificeerde de movement ABC 56%, de IQ test 78% en de CBCL 77% als normaal. De gecombineerde resultaten van deze drie standaardonderzoeken gaven aan dat er significant meer kinderen met ontwikkelingsstoornissen waren dan door het kinderartsenonderzoek was vastgesteld. Wanneer de standaardtesten werden gecombineerd scoorden 167 kinderen (43,3%) ‘optimaal’ op alle testen, 134 (34,7%) op twee testen, 61 (15,8%) op één test en 24 (6,2%) op geen van de testen. De specificiteit (88%) en positief voorspellende waarde (85%) van het kinderartsenonderzoek waren adequaat, maar veel kinderen met een ontwikkelingsstoornis werden niet geïdentificeerd, hetgeen resulteerde in een sensitiviteit van 48% en een negatief voorspellende waarde van 50%. Wij concludeerden dat het gestructureerde kinderartsenonderzoek niet voldeed als een eenvoudige screening van vijfjarige kinderen om onderscheid te maken tussen kinderen met een normale ontwikkeling en kinderen die verder moesten worden onderzocht. Follow-upstudies die niet bestaan uit gedetailleerde en gestandaardiseerde testen voor meerdere domeinen onderschatten daarom de ontwikkelingsproblemen bij kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram. Deze onderschatting is er mogelijk ook de oorzaak van dat de incidentie van ontwikkelingsstoornissen met het toenemen van de leeftijd schijnbaar toeneemt. Er is blijkbaar geen simpele manier om kinderen die extra hulp nodig hebben te identificeren en er is geen simpele manier om de uitkomst van neonatale intensieve zorg te evalueren. Omdat motorische stoornissen zowel het meest voorkwamen als het meest werden gemist, analyseerden wij vervolgens de relaties tussen het kinderartsenonderzoek, het onderzoek volgens Touwen, de DOS en de movement ABC. Wij analyseerden ook de relaMedisch Journaal, jaargang 34, no. 1

ties tussen het kinderartsenonderzoek, de DOS, de TaalScreeningsTest en de IQ test en tussen de TaalScreeningsTest en formele taaltesten. Motorisch ontwikkeling In het individuele kind is de functionele motorische capaciteit niet een geïsoleerde gebeurtenis, maar een keten van processen die uitgaat van fysieke vaardigheden en mogelijkheden en die wordt gestuurd door vele processen in het centrale zenuwstelsel. Wanneer wij bij kinderen doelgerichte motorische activiteiten bestuderen, kijken wij naar het resultaat van deze keten van processen. Daarom kunnen motorisch stoornissen zowel fysieke als neurologische, visuele, cognitieve of gedragsmatige oorzaken hebben. Het belangrijkste doel van een screeningsonderzoek is niet om de relaties met deze domeinen te ontdekken, maar om vast te stellen of de kwaliteit en kwantiteit van de motorische vaardigheid voldoende is voor de leeftijd. Wanneer een afwijkende score wordt gevonden is een meer gedetailleerd, multidisciplinair onderzoek nodig om de samenhang met bovengenoemde factoren te ontrafelen. De meeste kinderartsen gebruiken een neurologisch onderzoek, dat de integriteit van het neurologische systeem vast stelt, om een motorisch ontwikkelingsprobleem te ontdekken. Wij vergeleken daarom het neurologisch onderzoek volgens Touwen met de movement ABC. De movement ABC geeft een indicatie van het motorisch functioneren in het dagelijkse leven. De movement ABC wordt wereldwijd veel gebruikt om stoornissen in de coördinatie van de motoriek vast te stellen bij kinderen met diverse ontwikkelingsproblemen, maar ook in follow-upstudies van te vroeg geboren kinderen. Met behulp van de movement ABC vonden we in onze populatie veel te vroeg geboren kinderen zonder zeer ernstige handicaps ernstige motorische stoornissen bij 22% en lichte motorische stoornissen bij 21,5%. Dit is respectievelijk vier- en tweemaal de incidentie in een normale populatie. Diverse andere auteurs vonden ernstige motorisch stoornissen in 2030% van alle veel te vroeg geboren kinderen en 5055% als ook de lichte motorische stoornissen werden meegenomen. De iets lagere incidentie die wij vonden kan worden verklaard doordat wij de 3% meest gehandicapte kinderen in onze studie hebben uitgesloten. Vergelijking van het neurologisch onderzoek door de kinderarts met de movement ABC liet zien dat kinderartsen, zelfs als zij speciaal zijn getraind, niet goed in staat zijn motorische ontwikkelingsstoornissen te ontdekken. Kinderartsen zijn waarschijnlijk vooringenomen door hun kennis van de indrukwekkende perinatale problemen van hun patiënten en de opluchting dat de ontwikkeling toch beter verloopt dan zij hadden gedacht. Zij zijn misschien ook vooringenomen omdat zij zelden gezonde kinderen onderzoeken en daarom gemakkelijk lichte motorische stoornissen over het hoofd zien. Tenslotte kan het kinderartsenonderzoek subjectief zijn omdat het onderzoek geen rigide structuur kent voor het afnemen, de beschikbare tijd per item en het scoren en optellen van de resultaten. Wij konden de sensitiviteit van het onderzoek verbeteren van 0,19 naar 0,62 door het beMedisch Journaal, jaargang 34, no. 1

staande algoritme om te zetten in een gecomputeriseerd algoritme. Vergelijking van het Touwen onderzoek, de DOS en de movement ABC laat zien deze onderzoeken verschillende aspecten van de motorische ontwikkeling testen. Het onderzoek volgens Touwen richt zich op de neurologische ontwikkeling, de DOS op de ontwikkeling in het algemeen en de movement ABC op de functionele motorisch ontwikkeling. De movement ABC test het motorisch functioneren van alledag, hetgeen betekent dat het de vaardigheden test die kinderen op school nodig hebben. Marlow en medewerkers publiceerden in een longitudinale studie dat een slechte prestatie op de movement ABC op de leeftijd van zes jaar voorspellend was voor latere schoolproblemen en gaven aan dat de lange-termijn ontwikkeling bij deze kinderen mogelijk gevaar liep. Ook Diamond toonde aan dat er een nauwe relatie is tussen de motorische en verstandelijke ontwikkeling. Wij vonden dat 64% van de kinderen met een niet-optimale movement ABC al problemen had op school. Wij veronderstellen dat er bij deze kinderen concentratie- en aandachtsproblemen aanwezig zijn en dat de leercapaciteit is verminderd. Omdat de movement ABC breed is geaccepteerd en relatief goedkoop is uit te voeren, adviseren wij de movement ABC te gebruiken voor het onderzoeken en vastleggen van de motorische functie van kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram op de leeftijd van vijf jaar. Anderzijds vonden wij ook bij dertien kinderen met een optimale movement ABC een onmiskenbare spastische parese. Deze kinderen hadden blijkbaar geleerd om goed te functioneren, ondanks enkele beperkingen van hun neurologische systeem. Daardoor konden zij voldoen aan de nauwkeurigheid en de snelheid die de movement ABC vereist. Om deze kinderen te detecteren moet een standaard neurologisch onderzoek deel uit maken van het follow-up-onderzoek op de leeftijd van vijf jaar. Deze kinderen vormen in de praktijk geen probleem. Ze kunnen worden verwezen voor verder onderzoek, maar het is alleen nodig om hen te blijven vervolgen om te kijken of zij inderdaad nieuwe motorische taken even vaardig leren als hun leeftijdsgenoten. Voor de evaluatie van perinatale zorg is de detectie van deze cerebral palsy als marker van perinatale schade wel essentieel. Voor vroegtijdige onderkenning van kinderen die extra hulp nodig hebben én voor evaluatie van de perinatale zorg moet zowel de movement ABC als een standaard neurologisch onderzoek deel uit maken van de systematische follow-up van kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram. Cognitie (verstandelijke ontwikkeling) Dit deel van het onderzoek had als doel te evalueren of het met een onderzoek door de kinderarts mogelijk is om die te vroeg geboren kinderen te identificeren die op de leeftijd van vijf jaar moeten worden verwezen naar een kinderpsycholoog voor een uitgebreide 45

analyse van de cognitie. Wij vergeleken het oordeel van een kinderarts, gebaseerd op een vragenlijst voor de ouders, de indruk die het kind maakte tijdens het onderzoek, de DOS en de TaalScreeningsTest met de resultaten van de geReviseeerde Amsterdamse KinderIntelligentie test (RAKIT) bij 368 kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram. De sensitiviteit van het oordeel van de kinderarts over de cognitie (sensitiviteit 0,34) en van de DOS onderdelen (sensitiviteit 0,18 – 0,36) was laag en gaf een onderschatting van de werkelijke behoefte aan verwijzing voor verder uitgebreid onderzoek. De complete DOS (sensitiviteit 0,72) en schoolprestaties voldeden nog het best. Kinderartsen gebruiken vaak de taalontwikkeling als een indicator van de verstandelijke vermogens, maar de sensitiviteit van de TaalScreeningsTest was laag (sensitiviteit 0,55). Uit de studie van de spraaktaalontwikkeling blijkt dat de voorspellende waarde van de TaalScreeningsTest voor de detectie van spraaktaalstoornissen kan worden verbeterd door de grenswaarde voor het onderscheid tussen normale en nietnormale spraaktaalontwikkeling te verlagen van 18 naar 17. Wij hebben niet geanalyseerd of dat ook geldt voor de beoordeling van de cognitie. Schoolprestaties zijn blijkbaar een goede indicator voor het verstandelijk functioneren. De beslissing om te vroeg geboren kinderen te verwijzen voor verdere, uitgebreide evaluatie zou kunnen worden gebaseerd op de schoolprestaties in groep 2 van het basisonderwijs. Deze informatie is gemakkelijk en zonder kosten te verkrijgen. Als echter het doel is om schoolproblemen vroegtijdig te bestrijden of zelfs te voorkomen is het te laat om een kind pas te verwijzen als het al problemen heeft. Omdat 37% van deze kinderen al extra begeleiding of remedial teaching hebben of zijn blijven zitten, raden wij aan om uiterlijk op vijfjarige leeftijd al deze kinderen te testen met een formele intelligentietest. Schoolproblemen bij kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram moeten serieus worden genomen. Deze kinderen moeten worden verwezen voor een uitgebreide intelligentietest. Gezien de hoge incidentie van leerproblemen is het nog beter om niet te wachten totdat deze zich voordoen, maar een gevalideerde intelligentietest deel uit te laten maken van de systematische follow-up van kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram op vijfjarige leeftijd. De gegevens uit dit hoofdstuk werden ook gebruikt om het IQ op de leeftijd van vijf jaar te beschrijven van een populatie kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram. Wij maten het IQ in 454 van de 566 beschikbare kinderen. Het gemiddelde IQ was 96,6 (S.D. 16,4); 78% van de kinderen had een IQ in de normale range, 16% tussen -1 en -2 S.D. en 6% onder -2 S.D. Wij hadden 21 kinderen van onderzoek

46

uitgesloten vanwege ernstige handicaps. Als we aannemen dat deze 21 een IQ < -2 S.D. hadden, dan had 75% van de kinderen een normaal IQ, 15% tussen -1 en -2 S.D. en 10% onder -2 S.D.. Diverse studies vinden bij kinderen met een geboortegewicht <1500 gram een gemiddeld IQ dat 7-15 punten (0,5 - 1 S.D.) lager is dan van controlekinderen en bij kinderen met een geboortegewicht <1500 gram zonder grote neurologische stoornissen een gemiddeld IQ dat 7-10 punten lager is dan controlekinderen. De meeste studies vinden IQ’s < -2 S.D. bij 10-20% van alle kinderen met een geboortegewicht < 1500 gram, vergeleken met verwachte frequentie van 2,3% in een normale populatie. Diverse auteurs hebben laten zien dat non-responders minder gunstige uitkomstresultaten hebben dan responders. De respons in ons onderzoek was 72% van de beschikbare kinderen. De perinatale factoren verschilden niet tussen de onderzochte en niet-onderzochte kinderen, met uitzondering van een lagere incidentie van meerlingen in de niet-onderzochte groep. Door de selectiebias en de non-respons wordt in onze studie het gemiddelde IQ misschien iets te hoog geschat, maar overigens is deze schatting in overeenstemming met de gegevens uit de literatuur. IQ -metingen geven vaak een iets te hoog IQ weer door het Flynn-effect. Flynn heeft aangetoond dat het IQ ongeveer 0,3 punten per jaar toeneemt. De RAKIT was gestandaardiseerd in 1984. Met een jaarlijkse toename van 0,3 punten zou het gemiddelde IQ in de huidige populatie wel eens 105 kunnen zijn in plaats van 100. Bovendien geven IQ testen bij kinderen met concentratiestoornissen mogelijk een overschatting van de cognitie in de dagelijkse situatie, omdat de taken die de kinderen tijdens de test moeten uitvoeren gestructureerd en ééndimensionaal zijn en worden afgenomen in een één op één situatie met de tester, zonder storingen van buiten af. Spraak en taal Spraak en taal zijn belangrijke gebieden van de kinderlijke ontwikkeling. Daarom was een taalscreeningstest opgenomen in het kinderartsenonderzoek. Om deze taalscreeningstest te valideren in onze groep te vroeg geboren kinderen werden de resultaten van de taalscreeningstest afgenomen door de kinderarts vergeleken met de resultaten van een gestandaardiseerde volledige spraaktaaltest, afgenomen door een professionele spraaktaaltherapeute. Het doel was te onderzoeken hoe efficiënt en nauwkeurig de taalscreeningstest vaststelt welke te vroeg geboren kinderen een taalachterstand hebben. Op grond van het aantal fouten in de test werden de kinderen geclassificeerd in de groepen ‘normaal’ (≤ 17 fouten), ‘licht vertraagd’ (18-25 fouten) of ‘ernstig vertraagd’ (≥ 26 fouten). Wanneer licht en ernstig vertraagd werden samengenomen (≥ 18 fouten), was de sensitiviteit 62% en de specificiteit 95%. De sensitiviteit kon worden verhoogd tot 79% wanneer ≥ 17 fouten als afwijkend werd beschouwd; de specificiteit daalde daarbij tot 94%. De specificiteit kon vervolgens worden verbeterd door enkele vragen uit de vragenlijst in het oordeel te betrekken.


De taalscreeningstest is een uitstekend screeningsinstrument om spraaktaalstoornissen te ontdekken bij vijfjarige kinderen die zijn geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram, onder voorwaarde dat het afkappunt wordt verlaagd van 18 naar 17 fouten. We adviseren deze screeningstest op te nemen in de follow-up van deze kinderen op de leeftijd van vijf jaar. Deel II. Vergelijking van perinatale zorg in 1983 en 1993 en de gevolgen op korte en lange termijn Wij vergeleken twee geografisch bepaalde populaties met een tijdsverloop van tien jaar. Door socio-economische veranderingen steeg in deze periode de moederlijke leeftijd. Deze hogere leeftijd leidde, gedeeltelijk via medische stimulering van de vruchtbaarheid, tot een toename van de frequentie meerlingen en vroeggeboorten. Ondanks deze ongunstige factoren vonden wij een daling van de sterfte in elke zwangerschapsweek van ongeveer 40%. Richardson en medewerkers hebben gesuggereerd dat eenderde van deze verbetering het gevolg is van een betere conditie op het moment van opname op de afdeling neonatologie en tweederde het gevolg van effectievere neonatale zorg. Onze bevindingen suggereren dat niet één specifieke factor, maar veeleer verbeteringen van talloze aspecten van obstetrische en neonatale zorg, inclusief prenataal transport, vroegtijdige sectio Caesarea, systematische toediening van steroïden voor de geboorte en vooral het gebruik van surfactant deze verbetering tot stand heeft gebracht. De verbeterde overleving ging niet gepaard met een daling van de incidentie (berekend over de overlevenden) van intraventriculaire en periventriculaire bloedingen; de incidentie van bronchopulmonaire dysplasie nam zelfs toe. Bij het bestuderen van de lange-termijn uitkomst in deze twee populaties vonden wij bij de overlevenden op de leeftijd van vijf jaar een toename van ernstige cerebral palsy van 6,3% naar 12,3%. Deze bevinding is alarmerend. Hagberg vond in Zweden een toename van de incidentie van cerebral palsy in de jaren ’70 en suggereerde een relatie met de sterk toegenomen overleving van kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 37 weken. Het lijkt erop dat de geschiedenis zich nu herhaalt in de groep kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken. In de multivariate analyse was het risico op spasticiteit in 1983 verhoogd bij jongetjes en in 1993 na lage Apgarscores, na intraventriculaire en periventriculaire bloedingen en na gebruik van dexamethason voor bronchopulmonaire dysplasie. Verdere analyse van onze data laat zien dat dit effect vooral, maar niet uitsluitend, optreedt in de kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 28 weken. Wij beschikken niet over gegevens over het IQ van kinderen geboren in 1983 en kunnen daarom geen uitspraak doen over verschillen in cognitie. Er waren evenwel geen verschillen in schoolresultaten tussen kinderen geboren in 1983 en 1993. Respectievelijk 11,9% en 9,8% (verschil niet significant) volgden speciaal onderwijs. De incidentie van gedragsprobleMedisch Journaal, jaargang 34, no. 1

men was in beide cohorten het dubbele van de frequentie in een normale populatie, maar veranderde niet. Omdat de frequentie van stoornissen in motoriek, cognitie en gedrag in de overlevende kinderen gelijk bleef en het percentage overlevende kinderen is toegenomen terwijl ook de incidentie van vroeggeboorte is toegenomen, is het aantal kinderen met problemen op het gebied van motoriek, cognitie en gedrag sterk toegenomen. We moeten er rekening mee houden dat ook de behoefte aan voorzieningen voor deze kinderen zal toenemen. De incidentie van visuele problemen en scheelzien nam duidelijk af. Wij nemen aan dat dit komt door de introductie van continue, transcutane monitoring van de zuurstofsaturatie in het bloed. Conclusie Tegelijk met de verbetering van de overleving van kinderen geboren na een zeer korte zwangerschapsduur (<32 weken) en/of met een zeer laag geboortegewicht (<1500 gram) nam het besef toe dat niet al deze kinderen overleven zonder nadelige gevolgen. De verwachting was dat dergelijke problemen tijdelijke bijwerkingen waren en zouden verbeteren met het toenemen van kennis, kunde en ervaring in de neonatale zorg. De gegevens uit dit proefschrift laten zien dat de frequentie van stoornissen en handicaps onveranderd hoog blijft, met de gunstige uitzondering van visusproblemen. Factoren die verantwoordelijk zijn voor een afname van de sterfte zoals antenatale steroïden, kunstmatige beademing en surfactant zorgen niet voor een daling van de incidentie van ontwikkelingsproblemen in de kinderen die overleven. Het gebruik van dexamethason na de geboorte is een ernstige extra risicofactor voor het ontstaan van ontwikkelingsstoornissen. Ernstige ontwikkelingsstoornissen worden meestal al op de leeftijd van twee jaar gediagnosticeerd. Lichte motorische stoornissen, leerproblemen en gedragsproblemen die interfereren met het verwerven van alledaagse vaardigheden en het normale leren worden meestal pas op de schoolleeftijd ontdekt. Wanneer met het toenemen van de leeftijd de eisen die de maatschappij stelt aan het individu toenemen, nemen de problemen nog verder toe. Geïsoleerd kunnen deze problemen nog wel meevallen, maar in combinatie en zonder compensatie in andere domeinen vormen ze een levenslange belasting. Daarom is langdurige follow-up en begeleiding van deze kinderen nodig. Kinderartsen die kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken en/of met een geboortegewicht < 1500 gram onderzoeken met technieken die berusten op het onderzoek volgens Touwen, de Denver Ontwikkelingsschalen (DOS) en een verkorte CBCL zien een aantal kinderen met motorische ontwikkelingsstoornissen, leer- en gedragsstoornissen over het hoofd. Omdat de movement ABC een nauwkeurig en wijd verbreid instrument is om motorische ontwikkelingsstoornissen op te sporen moet de movement ABC op de leeftijd van vijf jaar opgenomen worden in het follow-uponderzoek van kinderen die zijn geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken of met een geboortegewicht < 1500 gram. Om alle 47

neurologische problemen op te sporen is ook een gestandaardiseerd neurologisch onderzoek nodig. Leerproblemen op school zijn in deze groep kinderen een alarmteken van cognitieve problemen en vormen een indicatie voor verwijzing van het betreffende kind naar een psycholoog voor uitgebreid onderzoek. Het schooljaar overdoen is geen goede oplossing. Gezien de hoge incidentie van leerproblemen is het zelfs aan te bevelen om de schoolproblemen voor te zijn en een gestandaardiseerd onderzoek van de cognitie van alle kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken of met een geboortegewicht < 1500 gram op te nemen in het follow-uponderzoek op vijfjarige leeftijd (vóór school groep drie). Omdat meer dan de helft van alle kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken of met een geboortegewicht < 1500 gram ontwikkelingsproblemen heeft, is routine onderzoek van al deze kinderen noodzakelijk. De te gebruiken testen moeten alle domeinen van de ontwikkeling onderzoeken, moeten een rigide structuur hebben zowel wat betreft het uit-

48

voeren van de test als van het berekenen van de testresultaten. Onderzoek door een kinderarts die zich in een normale poliklinische setting een algemeen oordeel vormt is onvoldoende. Follow-up studies die niet dergelijke gedetailleerde testen van meerdere domeinen bevatten overschatten de uitkomst van perinatale intensive care. Er is geen simpele manier om kinderen te identificeren die extra zorg nodig hebben en er is geen simpele manier om neonatale intensive care goed te evalueren. Het in dit proefschrift beschreven onderzoek hield zich bezig met de problemen die vaak ontstaan bij kinderen geboren na een zwangerschapsduur < 32 weken of met een geboortegewicht < 1500. Het liet evenwel ook zien dat moderne intensive care het leven redt van veel kinderen die veel te vroeg of veel te klein zijn geboren en dat velen van hen opgroeien zonder enig probleem. Hoewel moderne neonatale zorg niet in staat is alle te vroeg of te klein geboren kinderen intact in leven te houden is zij zeker de moeite waard.


journaal kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

Recommend Documents