journaal kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

medisch journaal

kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

Inhoudsopgave

Jaargang 33 · nummer 2 2004

Editorial 50

Sprookjes M.J.K. de Kleine

Klinische besprekingen 51

De transobturatortaping bij stressincontinentie, een veelbelovende nieuwe techniek E.L. Nanlohy-Manuhutu, W. J. Levens, P.F.C.M. Braam en W. Zwiers

53

The fading hip ‘Bone Marrow Edema Syndrome’, ‘Transient Osteoporosis of the Hip’ of ‘Avasculaire Necrose’? P.P. Horsting, I.H. Liem, E.I. J. Rasenberg en J.B.A. van Mourik

hoofdredacteur: M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog

Originele artikelen 56

Dubbelzijdige thoracoscopische sympathectomie voor primaire hyperhidrosis en rubeosis in één zitting: eerste ervaringen W.F.M. van Erp en M.A. Cuesta

59

Voorste fascieplastiek voorkomt reherniatie bij grote littekenbreuken M. van de Water, J.A. Charbon en M.R.M. Scheltinga

64

Intraveneuze therapie bij de pasgeborene: een riskante aangelegenheid? R. van Rens, R. Gelissen, M. Schasfoort en P. Andriessen

68

Gebruik van kansschattingen in diagnostische processen in de Verloskunde en Gynaecologie B.W. Mol, B.C. Opmeer, D. Veersema en L.G.M. Mulders

71

Anamnese als belangrijkste instrument bij (onbegrepen) klachten G.M. Lagerwerf en R. van Gent

eindredacteur: prof. dr. ir. H.L. Vader, klinisch chemicus

redactie: J.D.J. Janssen, longarts A.N. van der Linden, radioloog prof. dr. S.G. Oei, gynaecoloog M. Poeze, arts-assistent chirurgie dr. R.M.H. Roumen, chirurg

organisatie: mw. H.H.J.M. de Beer, secretaresse medische staf

Beeldspraak redactie-adres: mw. H.H.J.M. de Beer secretariaat medische staf Máxima Medisch Centrum postbus 7777, 5500 MB Veldhoven telefoon 040 888 95 26 fax 040 888 95 29 e-mail: [email protected]

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden overgenomen zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.

73

Casuïstiek 75

Dunnedarmperforatie door een trichobezoar M.I. Rashaan en R.M.H. Roumen

77

‘Appendicitis’ als zeldzame complicatie van een ventriculoperitoneale shunt B.J. Keulers, M.G. Buimer, C.F. van Oudheusden, W.O. Renier

80

Een bijzondere dubbeltumor: gastro-intestinale stromaceltumor (GIST) ontdekt bij stadiëring van Non-Hodgkin lymfoom A.H.E. Herbers, P. Nooyen en J.J. Keuning

82

Symptomatische epidurale lipomatose door ectopisch Cushing syndroom A.G.L. Bodelier, W. Groeneveld, A.N. van der Linden en H.R. Haak

Proefschriften 85

druk: Verhagen Grafische Media bv, Veldhoven e-mail: [email protected] internet: www.verhagen.nl

Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

Al meer dan 20 jaar een submandibulaire zwelling! K.E. de Kroon, R.M.H. Roumen, J.P.G. Weerdenburg en M.W.P.M. van Beek

Ataxia telangiectasia en Nijmegen breuksyndroom: neurologische, immunologische en genetische aspecten J.A.P. Hiel

Publicaties 90

Máxima Medisch Centrum onderzoek in andere tijdschriften

49

Editorial

Sprookjes ‘Eens, heel lang geleden leefden in een ver land een jonge man en zijn vrouw’. Zo begint het twaalfde sprookje van de gebroeders Grimm over het meisje ‘Rapunzel’. Het is in Nederland een van de minder bekende sprookjes. Dankzij de aandacht van Walt Disney voor dit sprookje is het in de Verenigde Staten bekender. De oerversie komt overigens uit Frankrijk, waar het meisje ‘Peterselie’ heet. Mogelijk wordt het sprookje in Nederland bekender nu de Efteling in 2001 Rapunzel in de collectie heeft opgenomen. Het kinderloze echtpaar uit het sprookje woont naast een heks. Vanuit hun achterraam kunnen zij in de tuin van de heks kijken. De vrouw wordt zwanger en krijgt een onbedwingbare lust naar de rapunzels (een soort spinazie) die in de tuin van de heks groeien. Ze vraagt haar man er een paar voor haar te halen. Hij doet dat, maar wordt bij de tweede keer door de heks betrapt. Ze zegt hem dat hij alle rapunzels uit haar tuin mag hebben, als hij belooft om zijn kind dat binnenkort geboren wordt, aan haar af te staan. Uit angst stemt hij daarmee in. Zodra zijn dochter wordt geboren, haalt de heks haar op. Rapunzel groeit bij haar op. Wanneer ze twaalf jaar wordt, sluit de heks haar op in een toren middenin een bos, zonder deur en trap met alleen een klein raampje bovenin. Ze bezoekt Rapunzel iedere dag. Om bij haar te komen, vraagt ze Rapunzel haar lange goudblonde haar naar beneden te laten zakken, waarlangs ze vervolgens omhoog klimt. Op een dag ziet een jonge prins dit. Hij klimt op dezelfde manier naar Rapunzel in de torenkamer. Wanneer de heks hun relatie ontdekt, verbant ze Rapunzel naar een onherbergzaam oord. De prins springt uit wanhoop uit de toren, wordt blind en doolt jaren rond. Tenslotte vindt hij Rapunzel. Haar tranen vallen op zijn ogen waarna hij weer kan zien. ‘En ze leefden nog lang en gelukkig’. Sprookjes zijn knap vertelde verhalen die boeien omdat ze aansluiten bij wijd verspreide ideeën. Door hun associaties en dubbele bodems brengen ze uiterst effectief hun boodschap. Daarom zouden sprookjes eigenlijk verplichte kost moeten zijn voor elke docent en auteur. Omgekeerd zijn veel ziektebeelden, vooral de meer bijzondere, genoemd naar figuren uit sprookjes. In dit nummer van Medisch Journaal vertellen Rashaan en Roumen waarom een trichobezoar ook wel het Rapunzelsyndroom heet. Ook de andere casuïstische mededelingen lezen als sprookjes: ‘er was eens, hier ver vandaan’, maar de boodschap is meestal dichter bij dan we denken. Keulers, Buimer, Van Oudheusden en Renier presenteren een man die als kind een ventriculoperitoneale shunt kreeg en daar als 24-jarige een bijzondere complicatie van ondervond. Herbers, Nooyen en Keuning beschrijven als eersten in de literatuur een patiënt met een bijzondere dubbeltumor: een nonHodgkin lymfoom en een gastro-intestinale stromacel tumor. De kans dat deze twee tumoren onafhankelijk van elkaar bij eenzelfde patiënt voorkomen is uiterst zeldzaam: een kans van drie op tien miljard. Hoewel de patiënt goed reageerde op de ingestelde therapie is een goede afloop onwaarschijnlijk. De epidurale lipomatose bij het Cushing-syndroom uit de casus van Bodelier, Groeneveld, Van der Linden en Haak is minder zeldzaam. De boodschap is zelfs dat deze lipomatose veel te vaak over het hoofd wordt gezien. Ook de andere auteurs in dit nummer van Medisch Journaal willen hun boodschap kwijt: Nanlohy-Manuhutu, Levens, Braam en Zwiers beschrijven een eenvoudige, maar effectieve nieuwe operatietechniek bij stressincontinentie. Horsting, Liem, Rasenberg en Van Mourik laten de mogelijkheden zien om transiënte osteoporose van de heup te herkennen, waardoor overbehandeling wordt voorkomen. Naast adequate diagnostiek is dan wel kennis van het ziektebeeld en het beloop nodig. De boodschap van Van Erp en Cuesta is dat endoscopische technieken ook voor de toegang tot de thorax bijna onbegrensde mogelijkheden bieden en, mits de beperkingen in acht worden genomen, veilig en minder belastend zijn dan de open methoden. Van de Water, Charbon en Scheltinga onderzochten de resultaten van alle 117 patiënten die in de periode 1996 tot en met 2002 werden geopereerd met een groot littekenbreuk. Zij vergeleken vijf verschillende operatietechnieken en concluderen dat een voorste fascieplastiek het beste een reherniatie voorkomt. Een uitgebreid onderzoek over intraveneuze therapie bij de pasgeborene werd verricht door Van Rens, Gelissen, Schasfoort en Andriessen op de afdeling neonatologie. Dit onderzoek is voor alle patiënten met een infuus van direct, praktisch belang. Subcutaan lopen van een infuus en optreden van thrombophlebitis komen vaak voor en hebben een ander ontstaansmechanisme dan vaak wordt gedacht. Beter inzicht en een aantal relatief simpele maatregelen kunnen leiden tot veel minder morbiditeit. Mol, Opmeer, Veersema en Mulders schrijven over ‘Gebruik van kansschattingen in diagnostische processen in Verloskunde en Gynaecologie’ en zijn hiermee navolgers van het traktaat ‘Van rekeningh in spelen van geluck’ van de wiskundige Huijgens. Voor de zwangere in de meeste sprookjes lonkt niet het geluk, maar het ongeluk. Met moderne diagnostische methoden is tegenwoordig in de zwangerschap, maar ook in andere situaties, de kans op ongeluk goed te schatten. Mol c.s. tonen aan dat deze schattingen nog aanzienlijk kunnen worden verbeterd door betere wiskunde te gebruiken. Lagerwerf en Van Gent wijzen op de anamnese als belangrijkste instrument bij onbegrepen klachten. De kinderarts moet zich door adolescenten geen sprookjes laten vertellen. Traditiegetrouw geven promoverende medewerkers van Máxima Medisch Centrum een korte samenvatting van hun proefschrift. Dit keer is het Hiel die promoveerde op ‘Ataxia teleangiectasia en Nijmegen breuksyndroom: neurologische, immunologische en genetische Aspecten’. Dit nummer van Medisch Journaal wordt afgesloten met een overzicht van artikelen die medewerkers van Máxima Medisch Centrum in de tweede helft van 2003 publiceerden in nationale en internationale tijdschriften. Martin de Kleine Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

50

Klinische besprekingen

De transobturatortaping bij stressincontinentie, een veelbelovende nieuwe techniek E.L. Nanlohy-Manuhutu, dr. W.J. Levens, P.F.C.M. Braam en mr. W. Zwiers, urologen

Inleiding Dertig procent van de vrouwen in Nederland is in meer of mindere mate stressincontinent (urineverlies bij drukverhogende momenten)1,2. Dit urineverlies varieert van enkele druppels per week tot volledige incontinentie. Naast de diverse soorten incontinentieverbanden en de specifieke bekkenbodemfysiotherapie kan operatieve behandeling noodzakelijk zijn. Operatietechnieken Vele door eigennamen gesierde operaties waren er op gericht de verstreken vesico-urethrale hoek, aantoonbaar bij stressincontinentie, te herstellen. Hoofdgedachte was om de blaashals te fixeren zodat het natuurlijke afsluitmechanisme weer op de juiste plaats maximale werking kon hebben. Gouden standaard was tot voor enkele jaren geleden de colposuspensie volgens Burch. Inzicht in de werking van het sluitspiermechanisme van de blaas verlegde de aandacht naar het ondersteunen van de (mid-)urethra. Het sluiten van de urethra geschiedt immers o.a. door contractie van de dwarse urethraspier die de urethra dichtdrukt op een stevige onderlaag (figuur 1). Bij stressincontinentie is deze onderlaag verslapt. Ter ondersteuning van deze onderlaag kan een vaginale lussuspensie worden gedaan waarbij gebruik wordt gemaakt van een kunststof bandje. Het doel is om midurethraal, waar de druk het sterkst moet zijn, opnieuw steun te creëren. Ook deze techniek, in de volksmond bekend als ‘het bandje’, kent diverse varianten. Wij passen sinds twee jaar de zogenaamde Uratape®methode toe, de techniek van de transobturatortape (TOT), een minimaal invasieve procedure en zullen in het hiernavolgende de resultaten evalueren. De patiënten selectie Gedurende 18 maanden werden 50 vrouwen, die zich meldden met incontinentie geëvalueerd door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek, sedimentcontrole, cystoscopie/stresstest en urodynamisch onderzoek. Vijfenveertig patiënten hadden een zuivere stressincontinentie en vijf anamnestisch een vorm van urgeen stressincontinentie. Deze laatste diagnose werd urodynamisch bevestigd. Tien patiënten hadden twee incontinentie-ingrepen in de voorgeschiedenis, vijf patiënten waren reeds eenmaal tevoren geopereerd i.v.m. dezelfde klacht en vijf ondergingen in het verleden een uterusextirpatie. Allen hadden geen noeMedisch Journaal, jaargang 33, no. 2

menswaardige sedimentafwijkingen. Allereerst werden de vrouwen die nog geen gespecialiseerde bekkenbodemtherapie hadden gevolgd, verwezen naar een bekkenbodemfysiotherapeut voor training. Een groot aantal was echter al door de huisarts voor training verwezen, zonder succes. De patiënten werden ingelicht over de operatieprocedure en de postoperatieve fase. Patiënten met een hypotone blaasactiviteit kregen tevens informatie en instructie met betrekking tot zelfkatheterisatie. De vrouwen met een gemengde vorm van urgeen stressincontinentie (motorische overactiviteit van de blaas) kregen eerst anticholinergica om de detrusorinstabiliteit te verminderen. De methode De patiënte ligt in steensnede ligging onder regionale of algehele anesthesie. Perioperatief krijgt zij cefuroxim (Zinacef®), 4500 mg per dag in drie doses en Flagyl, 1500 mg per dag eveneens in drie doses intraveneus. Na uitgebreid vaginaaltoilet wordt een blaaskatheter ingebracht waarna een speculum in de vagina kan worden gepositioneerd. De labia worden gespreid en een incisie van 15 mm wordt gemaakt in het midden van de vaginavoorwand juist onder de plasbuis enkele centimeters verwijderd van de meatus externa. Met de vinger wordt aan beide kanten ruimte gemaakt tot aan het foramen obturatum. In de lies

Figuur 1. Deze figuur toont een schematische, driedimensionale doorsnede van de midurethra, met de patiënt in liggende positie. PS = symphysis pubica; V = vaginale hammock; IP = aanhechtingsplaatsen PUSM (peri urethral striated muscle = intraurethrale dwarsgestreepte spier; CU = crista urethralis; pijltjes = vectorkrachten. Door samentrekking van de voorste musculus pubococcygeus (PCM) wordt V omhoog bewogen (tot elastische uitrekkingsgrens is bereikt) en sluit zo het urethrale lumen S af.

51

dium het matje worden verwijderd i.v.m. pijnklachten en dyspareunie.

Figuur 2. Positie uratape, links en rechts door de foramina obturatoria gehaald, onder de urethra.

worden op ongeveer dezelfde hoogte aan de buitenkant twee kleine incisies gemaakt. Met een speciaal voor deze techniek ontworpen kromme naald wordt door deze incisie het foramen geperforeerd terwijl inwendig de vinger de perforerende naald opvangt en begeleidt naar de vaginale opening. Het bandje is vervaardigd van polypropyleen met een versmald middenstuk waarop een laagje siliconen is aan gebracht voor de urethrale zijde om erosie te voorkomen. Dit bandje wordt nu door het oog van de naald getrokken en links en rechts door het foramen heen gehaald tot net buiten de lies (figuur 2). Nadat gecontroleerd is of er voldoende ruimte is tussen bandje en urethra worden de overtollige uiteinden afgeknipt tot net onder de huid waarna de huid kan worden gesloten met een hechting. Daarna wordt de vaginale wond gesloten. Een vaginale tampon, gedrenkt in oestrogenenzalf wordt ingebracht. Katheter en tampon blijven in situ tot de volgende ochtend. Resultaten De follow-up periode bedroeg gemiddeld ruim 6 maanden met een spreiding van 2 tot 14 maanden. Zesenveertig patiënten waren continent, twee patiënten meldden verbetering te hebben bemerkt zonder volledig droog te zijn en twee patiënten waren nog steeds incontinent. In de direct postoperatieve fase moesten acht patiënten tijdelijk enkele dagen zelfkatheteriseren, daarnaast ontwikkelden acht patiënten een de novo urge-incontinentie waarvoor enige tijd anticholinergica noodzakelijk waren. Vier patiënten kregen een urineweginfectie en één patiënt klaagde over de wondjes in de lies, die overigens een normaal aspect hadden. Bij één vrouw moest in een later sta-

52

Bespreking De vaginale lussuspensie met behulp van de Uratape®methode is een simpele, kortdurende ingreep met veelbelovende resultaten en relatief weinig complicaties. De Leval4 beschreef de postoperatieve complicaties van 107 patiënten die deze operatie hadden ondergaan. De meest voorkomende problemen waren retentie (2,8%), pijn in de liezen (15,9%), pijn in de heupen, mogelijk veroorzaakt door de ligging op de3 operatiekamer (1,9%) en eenmaal een abcesvorming in de lieswond. Er trad geen blaasperforatie op, noch erosie van het bandje door de urethra of vagina. Delorme et al.5. maakten gewag van de eenjaars resultaten van hun patiënten (n=32): 90,6% was continent, 9,4% vond het een verbetering. Ook zij hadden geen blaasperforatie of erosie door urethra of vagina. Hoewel in onze evaluatie de follow-up ook erg kort was kunnen we concluderen dat de Uratape® in de handen van één operateur goede resultaten oplevert (45/50 droog!) met relatief weinig complicaties. Als meest voorkomende postoperatieve klachten worden gevonden: bemoeilijkte mictie tot zelfs retenties en urgency. Goede voorlichting preoperatief is het halve werk en voorkomt frustratie postoperatief. Het matje kan in geval van nood relatief eenvoudig worden verwijderd. Verder onderzoek en langduriger follow-up is noodzakelijk om aan te tonen dat deze methode ook op de langere termijn de continentie kan waarborgen. De operatietechniek kan probleemloos worden toegepast bij adipeuze patiënten; ook voorgaande incontinentieingrepen vormen geen contra-indicatie. Vooralsnog luidt onze conclusie: dankzij deze snelle, eenvoudige techniek met weinig complicaties, schijnt voor onze stressincontinente patiënten achter de wolken nog steeds de zon. Literatuur 1. Kiemeney L.A.L.M, Vandoninck V, Donkers L.H.C, Robertson C, Boyle P, Bemelmans B.L.H. De prevalentie van ongewild urineverlies bij vrouwen en invloed hiervan op de kwaliteit van leven: het Boxmeer-onderzoek. Ned Tijdsch Urol 2002; 2: 49-57. 2. Venema P.L. Het urethrale continentiemechanisme van de vrouw. Ned Tijdsch Urol 2002; 2: 46-48. 3. Stressincontinentie bij de vrouw, richtlijn Ned Ver Urologie 9 mei 2003. 4. De Leval J. Novel surgical technique for the treatment of female stress urinary incontinence: transobturator vaginal tape inside out. Eur Urol 2003; 44: 724-730. 5. Delorme E, Droupy S, De Tayrac R, Delmas V. Transobturatorn tape (Uratape®): A new minimally-invasive procedure to treat female urinary incontinence. Eur Urol 2004; 45: 203-207.


The fading hip ‘Bone Marrow Edema Syndrome’, ‘Transient Osteoporosis of the Hip’ of ‘Avasculaire Necrose’? P.P. Horsting, orthopedisch chirurg i.o., I.H. Liem, nucleair geneeskundige, E.I.J. Rasenberg, radioloog en dr. J.B.A. van Mourik, orthopedisch chirurg

Samenvatting Gepresenteerd wordt de casus van een 43-jarige patiënt met osteogenesis imperfecta en 4 maanden bestaande spontane heupklachten rechts. Bij onderzoek bleken de klachten gerelateerd aan belasting en was er bewegingsbeperking bij functieonderzoek van de heup. Röntgenologisch werd een diffuse demineralisatie aangetoond. Aanvullend beeldvormend onderzoek (botscan, CT en MRI) toonde diffuse oedeemvorming in het caput en collum femoris tot op het niveau van de trochanter minor. Op basis van de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘transient osteoporosis of the hip’ (TOH) is patiënt conservatief behandeld (antiflogistica, belastingsaanpassing, fysiotherapie). In verloop van tien maanden trad spontaan herstel op.

leden reeds uitvoerig beschreven1-5. Bij pathologisch (PA) onderzoek wordt het beeld van oedemateus beenmerg, vetcelnecrose en granulatieweefsel gezien. De trabeculae hebben zowel bij microscopisch als histomorfometrisch onderzoek een voor de leeftijd normale botdichtheid. De trabeculae zijn uitgebreid met osteoïd, en deels met actieve osteoblasten, bedekt. Er is geen zichtbaar toegenomen aantal of activiteit van osteoclasten5-8. De bevindingen bij PA-onderzoek geven geen uitsluitsel omtrent de etiologie9. Op basis van de kliniek (waaronder het ontbreken van risicofactoren voor avasculaire necrose), de resultaten van aanvullend onderzoek en eventueel de resultaten van PA-onderzoek, is dit syndroom af te grenzen van de avasculaire necrose (AVN).

Inleiding TOH is een zelden voorkomende oorzaak van heupklachten. Het is voor het eerst beschreven bij drie zwangeren. Inmiddels blijkt dat het meer voorkomt bij mannen van jongmiddelbare tot middelbare leeftijd1. De klinische symptomen bestaan uit pijn, die continue aanwezig en ten dele belastingsgerelateerd is. Bij lichamelijk onderzoek valt een verminderde beweeglijkheid van de aangedane heup op. Conventioneel röntgenonderzoek laat alleen een opvallende osteopenie zien van caput en collum femoris, zich soms uitbreidend tot intertrochantair. Aan acetabulare zijde zijn doorgaans geen afwijkingen zichtbaar. Een MRI toont op de T1-opnamen een laag signaal en op de T2opnamen een duidelijk diffuus verhoogd signaal van femurkop en collum, passend bij beenmergoedeem. Een driefasen skeletscintigram toont verhoogde activiteit in alle drie fasen, wat duidt op een inflammatoir proces (1e en 2e fase) met betrokkenheid van het skelet (3e fase). De voorbijgaande osteopenie met begeleidende MRI-afwijkingen en verhoogde activiteit op de botscan (concordante afwijkingen) zijn in het ver-

Casus Op onze polikliniek zagen wij op verzoek van de reumatoloog een 43-jarige man met osteogenesis imperfecta en een fractuur van de distale tibia rechts met betrokkenheid van het enkelgewricht in de voorgeschiedenis. Deze fractuur had geresulteerd in een beenlengteverschil ten nadele van rechts. Er bestonden sinds vier maanden pijnklachten in de rechter lies en heup zonder voorafgaand trauma; de klachten namen toe bij belasting. Bij lichamelijk onderzoek zagen we een beenlengteverschil van 2 cm. Flexie-extensie van de heup bedroeg 100°/-10°/0°. De exo- en endorotatie bedroegen 60°/0°, waarbij bij toename van de heupflexie het bovenbeen exoroteerde. Röntgenonderzoek toonde een diffuse demineralisatie van het rechter caput en collum femoris tot het niveau van de trochanter minor zonder duidelijke traumatische afwijkingen (figuur 1). Aanvullend onderzoek werd verricht; een drie fasen skeletscan was positief in alle drie fasen met een evident pathologische derde fase van heupkop tot trochanter minor (figuur 2a en 2b). CT-scan toonde intacte botcontouren en osteopenie. a

Figuur 1. AP röntgenfoto van het bekken van patiënt met opvallende osteopenie aan de rechter heup (links op de foto). Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

b

Figuur 2a. Skeletscintigram van anterieur van patiënt met in de derde fase duidelijke activiteitstoename in de rechter femurkop en trochantercomplex. Figuur 2b. Skeletscintigram van posterieur waarbij de activiteitstoename aan de rechter zijde in de derde fase eveneens goed zichtbaar is.

53

a

b

Figuur 3a en 3b. CT-scan op twee niveaus door de femurkoppen waarbij een opvallende osteopenie en verdunning van de cortex zichtbaar is aan de rechter zijde.

a

b

Figuur 4a. MRI-heupen (T1 TSE opname): Verspreide hypo-intensiteit ter plaatse van femurkop/-collum en trochanterniveau rechts.

Figuur 4b. MRI-heupen (T2 TSE + SPIR opname): Vrij diffuse hyperintensiteit van femurkop/-collum en trochanterniveau rechts. Geen dubbellijn contour. Mede gezien figuur 4 a past het beeld bij beenmergoedeem.

Er was geen fractuur zichtbaar (figuur 3 a en 3 b). Een MRI toonde een diffuus oedeemsignaal in heupkop, collum en trochantermassief. Ook hier werden intacte contouren, en geen aanwijzingen voor een dubbele lijncontour (figuur 4 a en 4 b) gezien. Op basis van deze gegevens werd de waarschijnlijkheidsdiagnose gesteld op TOH. Patiënt werd conservatief behandeld; belasting op geleide van de pijn, initieel onbelast. Er werden antiflogistica voorgeschreven en adviezen gegeven voor langdurige fysiotherapie. Patiënt werd poliklinisch vervolgd met herhaling van het röntgenonderzoek. Bijna een jaar na aanvang van het ziektebeeld was zowel de kliniek als het röntgenbeeld verbeterd (figuur 5).

De etiologie van dit syndroom is niet eenduidig vastgesteld. Ten tijde van de eerste beschrijvingen van dit ziektebeeld werd gedacht aan een overeenkomst met Sudeckse dystrofie2,10. De overeenkomsten in kliniek en aanvullend onderzoek alsmede de bevindingen bij PA-onderzoek wijzen nu meer op een ‘common pathway’ met een avasculaire necrose (AVN) van een deel van de heupkop5-8. Een stoornis in de stollingscascade wordt gepostuleerd als medeveroorzaker. Berger beschrijft een familiaal ‘bone marrow edema syndrome’ (BMES) bij verhoogde serumspiegels van lipoproteïne(a) met normale plasminogeen activator inhibitor spiegels11. Hofmann et al. geven evenals Plenk et al., Koo et al. en Kim et al. aan dat er een overeenkomstig ontstaansmechanisme bestaat7,8,12,13. De theorie dat er een hypoxie-drempelwaarde voor bot is, wordt niet door allen onderschreven. De klinische presentatie en de bevindingen bij aanvullend onderzoek zijn verschillend tussen TOH en AVN (tabel 2). Het BMES lijkt een variant van TOH te zijn, echter er zijn röntgenologisch geen tekenen van osteopenie3,9. Het radiologisch grootste verschil tussen TOH en AVN is de afwezigheid van een dubbellijn teken (double lign sign) op de MRI bij de eerste. In de vroege fase van AVN is er slechts been-

Bespreking TOH is een weinig voorkomende oorzaak van pijn in de heupregio. Het ziektebeeld wordt onder verschillende benamingen in de literatuur genoemd en is ook bij andere gewrichten beschreven (tabel 1). Over de incidentie zijn geen gegevens bekend, de man vrouw verhouding is ongeveer 3 – 4:1. Bij mannen komt het voor in de leeftijdsgroep van 40 - 60 jaar, bij vrouwen met name in het derde trimester van de zwangerschap.

Tabel 1 BENAMINGEN SYNDROOM Transient osteoporosis of the hip Transient bone marrow (o)edema syndrome Bone marrow (o)edema syndrome Reflex sympathetic dystrophy syndrome Stage 0 osteonecrosis of the femoral head Figuur 5. Röntgenfoto 11 maanden na eerste polikliniekbezoek waarbij in vergelijking met figuur 1 een afname van de osteopenie en toename van beenbalkjes in femurkop en trochantermassief zichtbaar is.

54

Regional migratory osteoporosis Hip algodystrophy


mergoedeem, zonder dubbellijn teken. Bij skeletscintigrafie is in geval van TOH géén zgn. cold spot beschreven. Radiologisch lijkt er geen continuüm te bestaan tussen TOH en AVN13. Bij PA-onderzoek zijn er zowel overeenkomsten als verschillen tussen TOH en AVN gezien. Over het algemeen wordt een verhoogd watergehalte vastgesteld met gefragmenteerde vetcellen (pro AVN). Er bestaat een duidelijke fibroblastenproliferatie met fibreuze matrix en vaatingroei. Sporadisch wordt een lege osteocytlacune gezien (contra AVN). Uitgebreide osteoïdafzetting op de trabeculae met hierop actieve osteoblasten en minimale osteoclastenactiviteit wordt regelmatig beschreven6-9. Koo et al. beschrijven de PA-bevindingen (zevenmaal stadium 2 en driemaal stadium 3 volgens Arlet14) van patiënten met gedocumenteerde risicofactoren voor AVN. Bij de patiënten ontwikkelt zich in de followup van ruim vier jaar geen AVN na een decompressie12. Plenk et al. hebben met behulp van densitometrie vastgesteld dat geen sprake is van osteoporose hoewel dat röntgenologisch wel zo lijkt te zijn8. Er is een significante verlaging van het hydroxy-apatiet gehalte met een herverdeling van mineralen naar het ondergemineraliseerde bot. Dit, in combinatie met overmatig aanwezig osteoïd, verklaart het osteopene aspect bij röntgenonderzoek. De behandeling van TOH is conservatief, bestaat uit antiflogistica en beperkte belasting en heeft een goedaardig beloop. Indien geen verbetering in het klachtenpatroon optreedt kan een ‘core decompression’ worden overwogen. Bij deze procedure wordt één boorkanaal gemaakt vanuit lateraal door de cortex tot in het collum femoris. Er is dan de mogelijkheid een biopsie te verrichten. Door openen van de mergholte wordt de intramedullaire druk verlaagd, waardoor de pijnklachten binnen enkele uren verdwijnen5,15. Het argument om een decompressie te verrichten om voortschrijding van het proces tot een AVN te voorkomen lijkt niet gegrond4,9,12. In de beschikbare literatuur is geen duidelijke toename te zien van het aantal collum femoris fracturen. Waarschijnlijk speelt de beperkte belastbaarheid hier een preventieve rol. Conclusie De etiologie van TOH is nog niet geheel duidelijk. Er blijken overeenkomsten, maar ook verschillen met AVN. Spraakverwarring ontstaat doordat in de literatuur verschillende definities en omschrijvingen naast elkaar worden gebruikt. Wij gebruiken de omschrijvingen van Hayes et al.9. Op grond van de kliniek en het beloop van deze casus, de afwezigheid van risicofactoren voor AVN en de bevindingen bij aanvullende


Tabel 2

TOH

Onderzoek Röntgen

Botscan

Functie -

Caput femoris + Oedeem +++

BMES Functie AVN

Mineralisatie -

MRI

Mineralisatie = Caput femoris + Oedeem +++

Functie -/= Mineralisatie = Caput femoris - Oedeem + (+)

-: afgenomen, =: normaal, +: toegenomen, ++: sterk toegenomen, +++: zeer sterk toegenomen

beeldvormende diagnostiek menen wij dat bij deze patiënt sprake is geweest van TOH. Voor een adequate behandeling alsmede het voorkomen van overbehandeling is, behoudens aanvullende diagnostiek, kennis van het ziektebeeld en het beloop van belang. Literatuur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

8. 9.

10. 11. 12. 13. 14.

15.

Curtiss PH, Kincaid WE. Transitory demineralization of the hip in pregnancy. J Bone Joint Surg (Am) 1959; 41: 1327. Resnick D, Niwayama G. Ch 51: Osteoporosis. In: Diagnosis of Bone and Joint Disorders. 3rd edition, vol. 4. Philadelphia: W.B. Saunders company 1995: 1797-1812. Resnick D, Kang HS. Ch. 15: Pelvis and hip. In: Internal derangements of joints. Emphasis on MRI imaging. Philadelphia: W.B. Saunders company 1997: 510-520. Wilson AJ, Murph WA, Hardy DC et al. Transient osteoporosis: transient bone marrow edema. Radiology 1988; 167: 757-760. Krause R, Glas K, Schulz A et al. Das transitorische Knochenmarködemsyndrom der Hüfte. Z Orthop 2002; 140: 286-296. Von Kramer J, Hofmann S, Engel A et al. Hüftkopfnekrose und Knochenmarksödemsyndrom in der Schwangerschaft. Fortschr Röntgenstr 1993; 159: 126-131. Hofmann S, Engel A, Neuhold A et al. Bone-marrow oedema syndrome and transient osteoporosis of the hip. An MRI-controlled study of treatment by core decompression. J Bone Joint Surg (Br) 1993; 75: 210-216. Plenk Jr H, Hofman S, Eschberger J et al. Histomorphology and bone morphometry of the bone marrow edema syndrome of the hip. Clin Orthop 1997; 334: 73-84. Hayes CW, Conway WF, Daniel WW. MR imaging of bone marrow edema pattern: transient osteoporosis, transient bone marrow edema syndrome or osteonecrosis. Radiographics 1993; 13: 10011011. Lesquesne M. Transient osteoporosis of the hip: a nontraumatic variety of Südeck’s atrophy. Ann Rheum Dis 1968; 27: 463-471. Berger CE, Kluger R, Urban M et al. Elevated levels of lipoprotein(a) in familial bone marrow edema syndrome of the hip. Clin Orthop 2000; 377: 126-131. Koo KH, Jeong ST, Jones Jr JP. Borderline necrosis of the femoral head. Clin Orthop 1999; 358: 158-165. Kim YM, Oh HC, Kim HJ. The pattern of bone marrow oedema on MRI in osteonecrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg (Br) 2000; 82: 837-841. Arlet J, Durroux R, Fauchier C et al. Histopathology of the nontraumatic necrosis of the femoral head: topographic and evaluative aspect. In Arlet J, Ficat RP, Hungerford DS (eds), Bone Circulation. Baltimore, Williams & Wilkins 1984: 296-305. Tan TXL, Dardani M, Neal DJ et al. Atypical findings of discordant bone scan and radiographs in transient osteoporosis of the hip: case report and review of the literature. Clinical Nuclear Medicine 1998; 23: 160-162.

55

Originele artikelen

Dubbelzijdige thoracoscopische sympathectomie voor primaire hyperhidrosis en rubeosis in één zitting: eerste ervaringen dr. W.F.M. van Erp en prof. dr. M.A. Cuesta*, chirurgen

Inleiding De Zweedse arts Jacobaeus verrichtte in 1910 de eerste thoracoscopie, onder locaal anesthesie. Hij bracht een trocart in om de pleuraholte te bereiken en met een cystoscoop werd deze ruimte geïnspecteerd. De belangrijkste thoracoscopische ingreep was pleurolyse: het losmaken van adhesies bij longtuberculose om vervolgens een pneumothorax op te wekken. Thoracoscopie werd gedurende vele jaren vooral door longartsen uitgevoerd voor diagnostiek, o.a. het nemen van een naaldbiopsie bij interstitiële longziekten, en het achterlaten van gejodeerde talk bij recidiverende pneumothorax. In navolging van de stormachtige ontwikkelingen van de laparoscopie eind tachtiger en negentiger jaren van de twintigste eeuw wordt de thoraxholte intussen ook videoscopisch benaderd, nu onder algehele anesthesie. Deze verbeteringen hebben geleid tot een toegenomen interesse voor thoracoscopische sympathectomie, een methode die veilig en goed uitvoerbaar is2,5,9. Voordelen t.o.v. de thoracotomie zijn: minder morbiditeit, minder wondpijn, de thoraxwand blijft intact en het litteken blijft beperkt tot enige (3-5) wondjes van 0,3 tot 1,2 cm. Er is nauwelijks bloedverlies en een snel herstel is mogelijk. Vooral voor de patiënt met slechte longfunctie en verminderde weerstand zijn de voordelen groot. Het ziekenhuisverblijf is relatief kort en de ingreep is kostenbesparend. Nadeel is dat de mogelijkheid van palpatie beperkt is en bij optreden van complicaties, zoals bijvoorbeeld bloeding, is de thoraxholte onbereikbaar. In een dergelijke situatie is conversie naar thoracotomie een wijs besluit.

Hyperhidrosis kan primair zijn of secundair aan centrale of perifere neurologische ziektebeelden of een uiting van bijvoorbeeld hyperthyroïdie of chromocytoom8. Primaire (idiopathische of essentiële) hyperhidrosis is hoofdzakelijk gelokaliseerd aan de handpalmen, voeten, oksels en het gelaat in verschillende combinaties. Hyperhidrosis kan worden opgewekt door emotionele, thermische en pijnprikkels. Soms is er geen aanwijsbare stimulus. Hyperhidrosis kan gepaard gaan met blozen (rubeosis), vooral bij emotionele stimuli8. De diagnose wordt hoofdzakelijk op grond van anamnese gesteld. Patiënten In 2002 en 2003 werd bij drie patiënten een bilaterale thoracoscopische sympathectomie uitgevoerd. Het betrof drie vrouwen: 30, 35 en 35 jaar oud. De eerste patiënte had als belangrijkste klacht rubeosis (flush, rode vlekken op hoofd en in hals), bij de andere twee patiënten stond hyperhidrosis palmaris en axillaris op de voorgrond. Techniek De patiënt wordt onder algehele anesthesie in buikligging gepositioneerd. Hierbij wordt een thoracale kyfose bereikt evenals vergroting van de intercostale ruimtes (figuur 1). De schouders worden maximaal geabduceerd en de armen worden bij de elleboog 90o gebogen. De scapulae worden hierbij gelateraliseerd. Distaal van de caudale scapulapunt wordt een Veressnaald in de pleuraholte gebracht via de zesde intercostale ruimte. Om een pneumothorax te verkrijgen wordt CO2-gas geïnsuffleerd tot een druk is bereikt

Indicatie De belangrijkste indicaties voor thoracale sympathectomie zijn hyperhidrosis en rubeosis, vasculaire aandoeningen (o.a. ziekte van Raynaud), chronische pancreatitis, reflex sympathische dystrofie en het congenitaal verlengde QT-syndroom10. Hyperhidrosis Onder hyperhidrosis verstaat men overmatig transpireren zonder verband met de fysiologische behoefte. *Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

Figuur 1. Ligging van de patiënt. 1. thoracoscoop, 2 en 3 trocars voor instrumenten.

56

Figuur 2. Plaatsing van trocars.

Figuur 4. Sympathicus-specimen.

Figuur 3. Nervus sympathicus thoracalis (T2 en T3).

Figuur 5. Drains door middelste troicartopening.

van 4 mm Hg. Dan wordt een 5-mm trocart ingebracht juist onder de scapulapunt en vervolgens worden twee 3-mm trocarts ingebracht, vanaf de scapulapunt naar craniaal, resp. in de vierde en tweede intercostale ruimte (figuur 2). Een 300-thoracoscoop wordt in de 5-mm trocart ingebracht en de thoracale sympathicus komt dan duidelijk in zicht (figuur 3). Met een klemmetje en een schaartje worden de pleura geopend en de thoracale ganglia T2-4 vrijgelegd, waarna de zijtakken scherp worden doorgenomen. De thoracale ganglia T2-4 worden en-bloc verwijderd (figuur 4). Het gebruik van een coagulator wordt vermeden ter voorkoming van het syndroom van Horner. Indien rubeosis de indicatie is, wordt ook het onderste derde gedeelte van het ganglion stellatum met een schaartje verwijderd. Beiderzijds wordt een dunne thoraxdrain achtergelaten, waaraan wordt gezogen met een kracht van 10 cm H2O (figuur 5). Na enige uren wordt een X-thorax gemaakt en wanneer de longen goed aanliggen worden de drains verwijderd en kan de patiënt dezelfde dag het ziekenhuis verlaten.

Subcutaan emfyseem of segmentale atelectase werd niet waargenomen.

Resultaten De resultaten waren goed. De oorspronkelijke klachten waren bij alle patiënten verdwenen. Bij de eerste patiënte (rubeosis) was er een randpneumothorax gedurende één dag. Zij verliet het ziekenhuis twee dagen na de ingreep. Wel trad z.g. compensatoire hyperhidrosis op bij de patiënten met als indicatie hyperhidrosis. Na ongeveer vier maanden waren deze klachten verdwenen. 57

Discussie De incidentie van primaire hyperhidrosis bedraagt op het westelijk halfrond 0,6-1%. In de subtropen en tropen lijkt de incidentie van primaire hyperhidrosis hoger7,11. De aandoening kan reeds op kinderleeftijd ontstaan, in de adolescentie of op volwassen leeftijd. De meeste patiënten zijn vrouwen in het tweede of derde levensdecennium8. Genetische factoren zijn aangetoond12. Hyperhidrosis uit zich globaal in 25% der gevallen palmair, 20% axillair en 53% zowel palmair als axillair, terwijl plantaire hyperhidrosis 45% der gevallen bedraagt2. Hyperhidrosis en rubeosis kunnen voor de betrokkene een ernstige handicap vormen, zowel fysiek, psychisch als sociaal. De medicinale behandeling van primaire hyperhidrosis is niet effectief. Chirurgische sympathectomie heeft goede resultaten2,5,9. Er zijn diverse benaderingen voor thoracale sympathectomie beschreven (anterieur, lateraal of axillair), waarbij de nervus sympathicus door middel van resectie of diathermie wordt behandeld. Bij de laterale benadering beweegt de long naar medioventraal, bij de anterieure benadering beweegt de long naar caudaal, waarbij de nervus sympathicus deels uit het gezichtsveld verdwijnt. Met een longretractor wordt de long dan uit het gezichtsveld gehouden. Deze benaderingen geschieden enkelzijdig of dubbelzijdig in twee sessies. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

Bij de posterieure benadering4 komt de nervus sympathicus goed in beeld. Deze procedure kan dubbelzijdig in dezelfde zitting worden uitgevoerd. Bovendien hoeft bij de posterieure benadering geen gescheiden ventilatie op één long te geschieden, zodat ventilatie kan worden uitgevoerd via een enkellumen tube. Het toepassen van een enkellumen tube is minder traumatisch dan van een dubbellumen tube en veroorzaakt minder morbiditeit. Bij de thoracoscopische benadering is het vóórkomen van twee complicaties van de thoracale sympathectomie onveranderd: het syndroom van Horner en de compensatoire hyperhidrosis. Het syndroom van Horner (ptosis, miosis, enophthalmus) kan optreden als gevolg van beschadiging van het ganglion stellatum, vooral bij gebruik van elektrocoagulatie, maar is ook beschreven na het verwijderen van de ganglia T2 en T31. Het syndroom van Horner kan van tijdelijke aard zijn (0-23%) of permanent (0-6%)1. De belangrijkste bijwerking betreft compensatoire hyperhidrosis. Dit verschijnsel manifesteert zich als transpireren of een klam gevoel op andere plaatsen (borst, buik, bovenbenen). Deze verschijnselen verdwijnen meestal na enige maanden. Bij uitzondering kan juist versterking van de hyperhidrosis optreden. Verondersteld wordt, dat het compensatoire mechanisme is gerelateerd aan de uitgebreidheid van de sympathectomie5. Diverse auteurs5,9 beschrijven goede resultaten bij de behandeling van primaire hyperhidrosis met beperkte verwijdering van de thoracale ganglia. Hyndman en Wolkin6 pleitten reeds in 1942 voor het verwijderen van uitsluitend het tweede thoracale ganglion, maar deze suggestie werd niet overgenomen. Singh13 beschrijft goede resultaten bij verwijdering van alleen het tweede ganglion, Bonjer3 verwijdert het derde thoracale ganglion en terwijl Kux9 en Ahn1 adviseren om het onderste derde deel van het ganglion stellatum tot en met het vierde ganglion te verwijderen. Het verwijderen van het onderste derde deel van het ganglion stellatum is van belang bij rubeosis en het vierde ganglion wordt geadviseerd te verwijderen bij axillaire hyperhidrosis.


Het vermijden van diathermie wordt geadviseerd omdat gebruik hiervan de uitgebreidheid van de sympathectomie naar caudaal en craniaal effectief doet toenemen door coagulatieve necrose5,13. De sympathectomie kan ook scherp met een schaartje worden uitgevoerd. Een positieve bijwerking kan zijn het verdwijnen van plantaire hyperhidrosis13. Conclusie Hoewel het aantal door ons uitgevoerde ingrepen nog beperkt is, mag, mede op grond van de bevindingen in de literatuur, worden gesteld dat dubbelzijdige thoracoscopische sympathectomie goed uitvoerbaar is en tot goed resultaat leidt. Deze techniek is patiëntvriendelijk en kent weinig bijwerkingen, die bovendien deels zijn te vermijden. Literatuur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Ahn SS, Wieslander CK, Ro KM. Current developments in thoracoscopic sympathectomy. Ann Vasc Surg 2000; 14: 415-420. Alric P, Branchereau P, Berthet J-P, Léger P et al. Video-assisted thoracoscopic sympathectomy for palmar hyperhidrosis: results in 102 cases. Ann Vasc Surg 2002; 16: 708-713. Bonjer HJ, Hamming JF, Bois NAJJ du, Urk H van. Advantages of limited thoracoscopic sympathectomy. Surg Endosc 1996; 10: 721-723. Haan J de, Mackaay AJC, Cuesta MA, Rauwerda JA. Posterior approach for the simultaneous, bilateral thoracoscopic sympathectomy. J Am Coll Surg 2001; 192: 418-420. Hederman WP. Endoscopic sympathectomy. Br J Surg 1993; 80: 687-688. Hyndman OR, Wolkin J. Sympathectomy of the upper extremity. Evidence that only the second dorsal ganglion need be removed for complete sympathectomy. Arch Surg 1942; 45: 145-155. Johnson JP, Patel NP. Uniportal and biportal endoscopic thoracic sympathectomy. Neurosurgery 2002; 51 (suppl 2): 79-83. Julius AJ, Mourik JC van. Transaxillaire thoracale sympatectomie ter behandeling van primaire hyperhidrosis en rubeosis. Ned Tijdschr Geneesk 1985; 129: 1042-1045. Kux M. Thoracic endoscopic sympathectomy in palmar and axillary hyperhidrosis. Arch Surg 1978; 113: 264-266. Li J, Wang L, Wang J. Video-assisted thoracoscopic sympathectomy for congenital long QT-syndromes. PACE 2003; 26: 870-873. Lin T-S, Kuo S-J, Chou M-C. Uniportal endoscopic thoracic sympathectomy for treatment of palmar and axillary hyperhidrosis: analysis of 2000 cases. Neurosurgery 2002; 51(suppl 2): 84-87. Ro KM, Cantor RM, Lange KL, Ahn SS. Palmar hyperhidrosis: evidence of genetic transmission. J Vasc Surg 2002; 35: 382-386. Singh B, Shaik AS, Moodley J et al. Limited thoracoscopic ganglionectomy for primary hyperhidrosis. J Vasc Surg 2002; 40: 5053.

58

Voorste fascieplastiek voorkomt reherniatie bij grote littekenbreuken M. van de Water, co-assistent, J.A. Charbon en dr. M.R.M. Scheltinga, chirurgen

Samenvatting In dit retrospectieve onderzoek worden vijf verschillende operatietechnieken voor de behandeling van grote littekenbreuken (>10 cm) vergeleken. De populatie bestaat uit 115 patiënten die in de periode 1996 tot en met 2002 werden geopereerd in Máxima Medisch Centrum, Veldhoven. De patiënten worden vergeleken wat betreft cardiovasculaire en pulmonaire voorgeschiedenis, risicofactoren als obesitas en infecties, complicaties na de operatie, recidiefpercentage en klachten op de lange termijn. Ook wordt gekeken of de hoogte van de Body Mass Index (BMI) de kans op reherniatie vergroot. Uit de resultaten komt naar voren dat deze patiënten een veelal uitgebreide voorgeschiedenis en een aanzienlijk aantal risicofactoren hebben. De voorste fascieplastiek heeft een significant lager percentage recidieven vergeleken met andere operatietechnieken. De mate van obesitas vergroot de kans op reherniatie. Inleiding Littekenbreuken ontstaan meestal na grote buikoperaties, waaronder aneurysmacorrecties of Hartmannprocedures bij coloncarcinoom (11 tot 20 procent1-3). Zij zijn het gevolg van verlies van integriteit van het litteken4. Dit verlies kan een gevolg zijn van verminderde wondgenezing (bijvoorbeeld diabetes mellitus), wondinfect of van inadequate hechtingstechniek. Bij een te geringe stevigheid van het litteken kan een deel van de buikinhoud zoals darm omgeven door een breukzak naar buiten uitstulpen, slechts bedekt door subcutaan weefsel en huid. De breukpoorten kunnen strangulatie veroorzaken (in 2% van de gevallen)5, waarna ischemie, necrose en uiteindelijk perforatie van organen kunnen optreden. Littekenbreuken kunnen variëren in grootte, waarbij een ‘grote breuk’ vaak een breukpoort van meer dan 10 cm heeft. Veelal kan in deze gevallen niet primair gesloten worden en moet met behulp van speciale kunstgrepen ruimte worden gewonnen om de buikwand toch sufficiënt te krijgen. Niet zelden wordt dan een kunststof matje ter versteviging van de buikwand geïmplanteerd. Grote littekenbreuken hebben een aanzienlijke kans op een recidief: ‘reherniatie’6. Behalve het ongemak voor de patiënt wordt het dan nog moeilijker om de breuk definitief te herstellen. Het is in de literatuur onduidelijk welke operatietechniek het minste risico op reherniatie geeft en het voor de patiënt meest acceptabele cosmetische resultaat oplevert met de minste klachten. 59

Doel van dit retrospectieve onderzoek is het vergelijken van verschillende operatietechnieken voor de behandeling van grote littekenbreuken: 1 ‘Voorste fascieplastiek’(VFP)7-9, 2 ‘Components separation technique volgens Ramirez’10,11 (Ramirez), 3 ‘Onlay Marlex’ (Onlay), 4 ‘Marlex’ 5 Restgroep van diverse (combinaties van) andere operatietechnieken (Rest). Patiënten en Methoden De patiëntenpopulatie bestond uit alle patiënten die in de periode van 1996 tot en met 2002 in Maxima Medisch Centrum, Veldhoven werden geopereerd aan een grote littekenbreuk. In totaal werden in deze periode 346 littekenbreukoperaties uitgevoerd, waarvan 117 maal het een grote littekenbreuk betrof (>10 cm). Van elke patiënt werden gegevens uit het medisch dossier genoteerd over voorgeschiedenis, risicofactoren, anamnese, lichamelijk onderzoek, operatietechniek, complicaties en reherniatie op korte en lange termijn. De grootte van de littekenbreuk werd ingeschat op basis van het preoperatieve lichamelijk onderzoek en de peroperatieve bevindingen. Deze patiënten werden aan de hand van de betreffende operatietechniek in één van de vijf onderzoeksgroepen ingedeeld. Alle patiënten werden telefonisch benaderd of ze deel wilden nemen aan het na-onderzoek en werden uitgenodigd op de polikliniek om een vragenlijst te beantwoorden en lichamelijk onderzoek te ondergaan. Naast recidieven werd ook gelet op klachten die patiënten eventueel nog hadden als pijn, een stijf of star gevoel, gevoelloosheid van de buikhuid en het cosmetische resultaat. Tenslotte werd aan patiënten gevraagd naar tevredenheid met de operatie in zijn totaliteit. Van de 117 patiënten bleken vijf door andere oorzaken in de follow-up periode te zijn overleden. Van de 112 voor onderzoek in aanmerking komende patiënten werden 58 poliklinisch onderzocht, werden van 38 telefonisch de gegevens genoteerd en werd 11 maal per post de ingevulde vragenlijst opgestuurd (response rate 107/112 = 96%). Drie patiënten werden niet bereikt en twee patiënten weigerden deelname (4%). Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van de Chikwadraattoets.


Operatietechnieken 1. VFP (figuur 1): Bij deze operatie wordt de voorste rectusfascie een stuk van de rand van de breukpoort af ingesneden (A) en richting breukpoort vanaf de rectusspier losgeprepareerd. Aan de tegenoverliggende zijde van de breukpoort wordt hetzelfde gedaan (A’). Hierna worden deze flappen fascie omgeklapt en aan elkaar gehecht. Tenslotte wordt over dit geheel een kunststof matje (meestal Marlex) gepositioneerd. 2. Ramirez (figuur 2): Bij deze techniek wordt aan weerskanten van de musculus rectus abdominis een longitudinale incisie gemaakt, waardoor de aanhechting van de musculus obliquus externus wordt losgemaakt (A) en derhalve naar lateraal ‘afglijdt’ (B). Doordat de musculus rectus hierdoor minder ‘beteugeld’ wordt, kan deze 5-10 cm richting midline getrokken worden (C), waardoor ook zeer grote fasciedefecten gesloten kunnen worden. 3. Onlay Marlex12,13 (figuur 3): Bij deze techniek wordt de fascie primair gesloten en vervolgens verstevigd met behulp van een Marlex matje, welke op (onlay) de fascie wordt gehecht. 4. Marlex (figuur 4): Bij deze techniek wordt de fascie zelf niet gesloten, maar wordt een Marlex matje over het fasciedefect gelegd en rondom aan de fascie vastgehecht. Hierbij wordt altijd geprobeerd peritoneum of omentum onder het matje te positioneren, zodat het matje niet in aanraking komt met darmlissen.

Figuur 1. Voorste fascieplastiek (VFP).

5. Restgroep: De restgroep bevat patiënten die op diverse andere wijzen geopereerd zijn, bijvoorbeeld met behulp van een onlay techniek waarbij een matje van een ander materiaal dan Marlex wordt gebruikt, of een techniek waarbij alleen primair de fascie wordt gesloten. Resultaten Van de 115 patiënten ondergingen er 28 een operatie met een VFP, 15 werden behandeld volgens Ramirez, 19 patiënten kregen een Onlay Marlex matje, bij 30 patiënten werd het fasciedefect met behulp van een Marlex matje gesloten en de overige 23 werden op een andere manier geopereerd (Restgroep). De verschillende groepen verschilden niet significant qua leeftijd en geslacht. De gemiddelde follow-upduur was vergelijkbaar voor de gehele patiëntengroep. VFP-groep: 32 ± 23 maanden, Ramirez: 32 ± 10 maanden, Onlaygroep: 52 ± 26 maanden, Marlexgroep: 57 ± 26 maanden en de Restgroep: 42 ± 23 maanden (p>0,05). De totale onderzoekspopulatie had gemiddeld 2,3 maal eerder een buikoperatie ondergaan. In de verschillende groepen was dit aantal 2,7 ± 1 in de VFPgroep, 2,3 ± 4 in de Ramirezgroep, 2,1 ± 2 in de Onlaygroep, 2,0 ± 2 in de Marlexgroep en 2,0 ± 2 in de Restgroep (p>0,05). Een groot aantal van deze patiënten vertoonde een cardiovasculaire of pulmonaire voorgeschiedenis op het moment van operatie. In de VFP-groep en in de Onlaygroep was het aantal patiënten met pulmonaire problemen en medicatie significant groter dan in de andere groepen (p<0,05) (figuur 5). Ook hadden veel van deze patiënten risicofactoren voor het krijgen van een littekenbreuk of het ontwikkelen van een recidief. Een groot deel van deze patiënten vertoonde obesitas, wat te zien is aan de gemiddelde BMI (Body Mass Index; normaalwaarde: 20-25). De gemiddelde BMI van de totale patiëntengroep was 29; VFPgroep: 28, Ramirezgroep: 27, Onlaygroep: 31, Marlexgroep: 29 en Restgroep: 29 (p>0,05). Het aantal patiënten met wonddehiscentie in de voorgeschiedenis was in de Ramirezgroep duidelijk groter dan in de Onlay-, Marlex- en de Restgroep (p<0,01). Verdere risicofactoren varieerden van ziekten als Diabetes Mellitus en COPD tot roken en complicaties na vorige operaties (figuur 6).

Figuur 3. Onlay Marlex.

Figuur 2. Ramirez plastiek. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

Figuur 4. Marlex.

60

Een andere belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van een recidief littekenbreuk is de grootte van de geopereerde littekenbreuk. In de VFP-groep was de gemiddelde lengte van de breukpoort 16 cm (± 2), in de Ramirezgroep was deze 17 (± 3), in de Onlaygroep 13 (± 3), in de Marlexgroep 13 (± 2) en in de restgroep 11 (± 2) (p>0,05). Van de 115 patiënten had 70% (n=81) een ongecompliceerd direct postoperatief beloop. Bij 30% van de patiënten werden wel complicaties genoteerd: in twaalf gevallen ontstond er een wondinfectie en vijfmaal werd een hematoom gezien. Beide groepen werden met conservatieve behandeling bestreden (antibiotica, bedrust). In vijftien gevallen werd een seroom geconstateerd, dat met succes conservatief werd behandeld. Verder kregen vijf patiënten last van huidnecrose, waarvoor in drie gevallen een necrotectomie noodzakelijk was. Eén patiënt had als complicatie een darmperforatie, vier patiënten kregen postoperatief een ileusbeeld (conservatief behandeld) en twee patiënten ontwikkelden een sepsis (waarvoor antibiotica). Deze complicaties laten geen significante groepsverschillen zien (figuur 7). Bij twee patiënten uit de Restgroep bij wie een Gore-Tex matje werd ingebracht moest echter het matje worden verwijderd als gevolg van persisterende oncontroleerbare ontstekingen. In totaal kreeg 31,3% (n=36) van de patiënten een recidief littekenbreuk. In de VFP-groep kreeg slechts

3,6% (n=1) een recidief. Dit was significant minder dan in de andere groepen (gemiddeld 42 ± 9%, p<0,001) (figuur 8). Bij patiënten met obesitas blijkt de kans op een recidief recht evenredig te zijn met de mate van overgewicht (p<0,05). Hoe hoger de BMI, hoe hoger het recidiefpercentage (tabel 1). Een aantal patiënten rapporteerde nog klachten van het litteken zoals pijn, een star gevoel of juist gevoelloosheid. Patiënten in de VFP-groep en de Ramirezgroep bleken significant meer last van een star gevoel te hebben dan de patiënten in de Onlay-, Marlex- en Restgroep (p<0,05). Qua gevoelloosheid en pijn verschilden de groepen onderling niet significant (p>0,05) (figuur 9). Gemiddeld waren de patiënten uiteindelijk redelijk tevreden met hoe hun litteken eruit zag en met de operatie in zijn totaliteit. Het cosmetische resultaat waardeerden zij op een schaal van 1-10 met een 6,8 en de operatie in totaliteit met een 7,2. De verdeling over de verschillende groepen was als volgt: in de VFP-groep waardeerden patiënten het cosmetische resultaat met een 7,0 en de operatie in totaliteit met een 7,6. In de Ramirezgroep gaven de patiënten respectievelijk een 6,1 en een 7,3 en de Onlaygroep een 6,9 en een 7,1. In de Marlexgroep een 6,9 en een 7,0 en in de restgroep een 6,9 en een 7,0 (p>0,05).

Percentage patiënten

VFP Ramirez Onlay Marlex Rest

cardiovasculaire pulmonaire cardiovasculaire voorgeschiedenis voorgeschiedenis medicatie

pulmonaire medicatie

hypertensie

dyspnoe


*=p < 0,05 vs Ramirez, Marlex en Rest


pijnstilling geen

Figuur 5. Cardiovasculaire en pulmonaire voorgeschiedenis.

infectie

hematoom

seroom

necrose necrotomie perforatie

ileus

sepsis

Platzbauch

Figuur 7. Complicaties na littekenbreukoperatie.




*=p < 0,01 vs andere groepen

wel recidief geen recidief

*=p < 0,001 vs andere groepen obesitas

wonddehiscentie infectie/sepsis in in voorgeschiedenis voorgeschiedenis

roken

COPD

Diabetes Mellitus steroidgebruik

Figuur 6. Risicofactoren voor het krijgen van een littekenbreuk of een recidief.

61

VFP

Ramirez

Onlay

Marlex

Rest

Figuur 8. Recidiefpercentages.


Tabel 1. Recidiefpercentage per BMI-groep *=p < 0,01 vs andere groepen

groep 2 BMI 25-30

groep 3 BMI > 30

19

30

42

Discussie Littekenbreuken vormen kwantitatief een belangrijk probleem in de gezondheidszorg. In Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven, worden bijvoorbeeld ongeveer 50 littekenbreukoperaties per jaar verricht, waarbij het jaarlijks ± 20 maal een grote littekenbreuk betreft (>10 cm). Patiënten die een grote littekenbreuk krijgen zijn meestal geen patiënten met een blanco voorgeschiedenis. Zoals ook Anthony et al.14 vonden, betreft het veelal patiënten met een uitgebreide voorgeschiedenis waaronder vaak cardiopulmonale problemen. In de Ramirezgroep is het percentage patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis ongeveer 60%. Naast een belaste voorgeschiedenis hebben de meeste patiënten behoorlijk wat risicofactoren voor het krijgen van een littekenbreuk en zeker ook voor het ontwikkelen van een recidief. Bijvoorbeeld, bij meer dan 60% van de patiënten is sprake van obesitas en een aanzienlijk aantal heeft bij een vorige operatie één of meerdere complicaties gehad, zoals wondinfectie. Hierdoor kan een littekenbreukoperatie bij deze patiënten aanzienlijke problemen met zich mee brengen in de zin van direct postoperatieve complicaties en recidieven. Door de retrospectieve aard van dit onderzoek is hierbij wel het risico van selectiebias aanwezig. Echter, de meeste van de direct postoperatieve complicaties, die in alle vijf groepen bij 30% tot 40% van de patiënten optraden, werden met succes conservatief behandeld. Dit betekent dat bij deze patiëntengroep, met een uitgebreide voorgeschiedenis en aanzienlijke risicofactoren voor het ontwikkelen van een littekenbreuk en reherniatie, de operatietechniek niet significant lijkt bij te dragen aan de direct postoperatieve complicaties. Op de lange termijn is de belangrijkste complicatie reherniatie. Hierbij blijkt de VFP-groep het significant beter te doen dan de andere groepen, met een reherniatierisico van slechts 3,6%. In de Ramirez-groep is dit reherniatierisico het grootst (53%). Een verklaring voor dit gegeven zou kunnen liggen in het feit dat er bij deze techniek geen matjes worden ingehecht. Er zijn meerdere aanwijzingen voorhanden dat matjes bij grote littekenbreuken een lager reherniatierisico met zich meebrengen15-19. Verschillende onderzoekers hebben geprobeerd om patiëntgerelateerde factoren te vinden die de kans op reherniatie vergroten. Hesselink et al.20 en Van der Linden en Van Vroonhoven21 vonden geen risicofactoren die de kans op reherniatie vergrootten. In overeenstemming met wat Anthony et al.14 vonden, volgt uit ons onderzoek dat alleen obesitas als patiëntgerelateerde factor de kans op reherniatie significant vergroot. Opvallend is dat er ook geen verschil is in star gevoel tussen de VFP-groep waarbij wel een matje ingehecht werd en de Ramirezgroep waarbij geen matje ingehecht werd. Dit suggereert dat het subjectieve gevoel Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2



groep 1 BMI < 25

star gevoel

gevoelloosheid

pijn

veel pijn

Figuur 9. Klachten op lange termijn.

van starheid bij patiënten niet erger wordt door extra littekenweefsel bij eventuele matjes, terwijl dit wel te verwachten zou zijn. De belangrijkste conclusies uit deze studie zijn: 1. Patiënten met een grote littekenbreuk die werden geopereerd met behulp van de voorste fascieplastiek vertonen significant minder risico op reherniatie en 2. De mate van obesitas vergroot de kans op reherniatie. Literatuur 1. 2. 3.

4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

15.

Mudge M, Hughes LE. Incisional hernia: a 10 year prospective study of incidence and attitudes. Br J Surg. 1985; 72: 70-71. Lewis RT, Wiegand FM Natural history of vertical abdominal parietal closure: Prolene versus Dexon. Can J Surg. 1989; 32: 196-200. Sugerman HJ, Kellum JM Jr, Reines HD, DeMaria EJ, Newsome HH, Lowry JW. Greater risk of incisional hernia with morbidly obese than steroid-dependent patients and low recurrence with prefascial polypropylene mesh. Am J Surg. 1996; 171: 80-84. Flament JB, Rives J. Major incisional Hernia. In: Chevrel JP. Hernias and surgery of the abdominal wall. Berlin: SpringerVerlag, 1987; 129-158. Read RC, Yoder G. Recent trends in the management of incisional herniation. Arch Surg. 1989; 124: 485-488. Klinge U, Klosterhalfen B, Müller M, Schumpelick V. Foreign body reaction to meshes used for the repair of abdominal wall hernias. Eur J Surg 1999; 165: 665-673. Chevrel JP. Traitement des grandes éventrations médianes par plastie en paletot et prothèse. Nouv Presse Med 1979; 8: 695-696. Browse NL, Hurst P. Repair of long, large midline incisional hernias using reflected flaps of anterior rectus sheath reinforced with Marlex mesh. Am J Surg 1979; 138: 738-739. DeFranzo AJ, Kingman GJ, Sterchi JM, Marks MW, Thorne MT. Rectus turnover flaps for reconstruction of large midline abdominal wall defects. Ann Plast Surg 1996; 37: 18-23. Ramirez OM, Ko MJ, Dellon AL. ‘Components separation’ method for closure of abdominal wall defects: an anatomic and clinical study. Plast Reconstr Surg 1990; 86: 519-526. Ewart CJ, Lankford AB, Gamboa MG. Successful closure of abdominal wall hernias using the components separation technique. Ann Plast Surg 2003; 50(3): 269-73. Molloy RG, Moran KT, Waldron RP, et al. Massive incisional hernia: abdominal wall replacement with Marlex mesh. Br J Surg 1991; 78: 242-244. Liakakos T, Karanikas I, Panagiotidis H, Dendrinos S. Use of Marlex mesh in the repair of recurrent incisional hernia. Br J Surg 1994; 81: 248-249. Anthony T, Bergen PC, Kim LT, Henderson M, Fahey T, Rege RV, Turnage RH. Factors affecting recurrence following incisional herniorrhaphy. World J Surg. 2000; 24(1): 95-100; discussion 101. Rives J, Pire JC, Flament JB, Convers G. Traitement des large éventrations. Minerva Chir. 1977; 32: 749-756.

62

16. Rives J, Pire JC, Flament JB, Palot JP, Body C. Le traitement des grandes éventrations. Nouvelles indications thérapeutiques à propos de 322 cas. Chirurgie 1985; 111(3): 215-225. 17. Rives J, Pire JC, Palot JP, Flament JB. Major incisional hernias. In: Chevrel JP. Hernias and surgery of the abdominal wall. Berlin: Springer-Verlag, 1987: 116-144. 18. Stoppa RE. The treatment of complicated groin and incisional hernias. World J. Surg 1989; 13: 545-554.

63

19. Flament JB, Palot JP. Prosthesis and major incisional hernias. In: Bendavid R, ed. Prosthesis and abdominal wall hernias. Austin: Landes Biomedical Publishers, 1994. 20. Hesselink VJ, Luijendijk RW, de Wilt JHW, et al.. An evaluation of risk factors in incisional hernia recurrence. Surg Gynecol Obstet 1993; 176: 228-234. 21. Van der Linden FT, van Vroonhoven TJ. Long-term results after surgical correction of incisional hernia. Neth J Surg. 1988; 40: 127-129.


Intraveneuze therapie bij de pasgeborene: een riskante aangelegenheid? R. van Rens, NICU verpleegkundig specialist, R. Gelissen, NICU verpleegkundige, M. Schasfoort, medisch technoloog en P. Andriessen, kinderarts-neonatoloog.

Inleiding Intraveneuze toediening van vocht en medicatie is de meest gebruikte vorm van therapie in de neonatale intensive care-unit1,2. Extravasatie van vocht en medicatie door vaatocclusie, leidend tot weefselbeschadiging en necrose van (sub)cutaan weefsel, is een veel voorkomende complicatie van intraveneuze therapie in de neonatologie3. Naar schatting ontstaat bij 80% van de infusen een vorm van flebitis2 en treedt bij 25% extravasatie op4. Een relatieve hoge drukopbouw en dientengevolge tragere alarmeringsfunctie van infuuspompen, die zijn ontwikkeld voor en afgestemd op volwassenen, speelt hierin mogelijk een etiologische rol. Een tragere (druk)alarmering kan bij occlusie namelijk leiden tot een vertraging in het herkennen van extravasatie en het ontstaan een grotere hoeveelheid extravasaal vocht. Uit onderzoek blijkt dat chemische en mechanische prikkels in eerste instantie leiden tot vaatspasme van het geïnfundeerde bloedvat4. Het bloedvat raakt hierdoor langzaam maar zeker steeds meer vernauwd. Pas in tweede instantie volgt er een volledige afsluiting. De druk in het bloedvat wordt zo hoog dat de infuusvloeistof niet meer door het bloedvat zelf kan stromen en een andere uitweg zoekt. Hierdoor dilateert de insteekplaats en zal de infuusvloeistof (hypertone glucoseoplossing, parenterale voeding of medicatie) in het omringende subcutane weefsel penetreren. Aminozuuroplossingen, calcium en natriumbicarbonaat zetten zich af in het omliggende weefsel en veroorzaken ernstige weefselschade en necrose plekken (figuur 1). Door druk op de stamper van de spuit wordt vloeistof in de infuuslijn geïnfundeerd. De uitgeoefende druk

Figuur 1. Necroseplek ter plaatse van rechter onderbeen bij een preterm geboren kind van 28 weken. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

op de stamper is begrensd door een bovendrukwaarde, die meestal de alarmgrens wordt genoemd. Indien de druk in het toedieningssysteem deze alarmgrens overstijgt, b.v. door vernauwing van het bloedvat of een occlusie van de katheterlijn, treedt alarmering op. De alarmgrens wordt vooraf bepaald door de gebruiker en wordt veelal niet meer aangepast aan de individuele omstandigheden. De alarmgrens bedraagt bij de huidige infuuspompen op de afdeling Neonatologie van Máxima Medisch Centrum 375 mmHg. In een enquête verricht onder zuigelingenafdelingen in de omliggende ziekenhuizen in Noord-Brabant en NoordLimburg, varieerde de waarde van de alarmgrens tussen de 250 mmHg en 750 mmHg. Een goede onderbouwing voor de hoogte van de alarmgrens is niet voorhanden. Echter een relatief hoog ingestelde alarmgrens in combinatie met een relatief lage infuussnelheid, zoals toegepast binnen de neonatologie, leidt tot een aanzienlijk tijdsverlies tussen het moment waarop een occlusie ontstaat en het uiteindelijke moment waarop de infuuspomp stopt met de infusietherapie als de alarmgrens wordt bereikt. In veel gevallen wordt de extravasatie bij inspectie opgemerkt en wordt de ingestelde alarmgrens niet eens bereikt. Inmiddels heeft de extravasatie van vocht wel plaatsgevonden en aanleiding gegeven tot weefselschade. De aanleiding van het onderzoek was het selecteren van een optimale infuuspomp voor onze patiëntenpopulatie in de neonatale intensive care unit, omdat de huidige infuuspompen aan vervanging toe waren. Het doel van het onderzoek was het meten van het drukverloop in bloedvat en infuuslijn vóór, tijdens en na het ontstaan van een gesimuleerde occlusie in een experimentele opstelling en het vergelijken van de eigenschappen van de diverse commercieel verkrijgbare infuuspompen.

Figuur 2. Schematisch weergave van een 1-spuit systeem, waarbij de occlusie veroorzaakt wordt dicht bij de katheter van het toedieningssysteem. Na opheffen van de occlusie wordt de bolus uit de katheter opgevangen en met behulp van een micro weegschaal gemeten.

64

Materiaal en methoden In het eerste deel van het onderzoek werd de tijd gemeten tussen gesimuleerde occlusie en alarmering bij het gebruik van een enkel spuitsysteem als functie van spuitvolume (infuusspuiten van 20, respectievelijk 60 ml) en loopsnelheid (snelheid 0,5 respectievelijk 5 ml/uur). In figuur 2 wordt dit geïllustreerd. Het volume dat, als bolus, vrijkwam na het opheffen van de occlusie werd gemeten met behulp van een microweegschaal. In het tweede deel van het onderzoek werden vijf verschillende merken infuuspompen (Orchestra van Fresenius, Perfusor FM van Braun, Omnifuse van Graseby, Asena CC van Alaris en Terufusion STC526 van Terumo) vergeleken in een experimentele opstelling waarbij een intraveneuze therapie werd gesimuleerd bestaande uit drie componenten (glucose, vetoplossing en aminozuuroplossing), vergelijkbaar met de routinetoediening van parenterale voeding bij prematuur geboren kinderen van ongeveer 1000 gram. De alarmgrens van alle infuuspompen tijdens de proefopstelling werd ingesteld op 300 mmHg. De totale registratie duur per experiment bedroeg maximaal 36 min. In de proefopstelling werden drie infuuspompen van hetzelfde merk horizontaal boven elkaar op een standaard geplaatst met een onderling hoogteverschil van 20 cm (figuur 3). Drie infuuspompen van hetzelfde merk vormden via drie infuuslijnen en het kranenblok één toedieningssysteem dat eindigde in een gemeenschappelijke katheter. De infuussystemen werden uitgemeten op dezelfde lengte en in een verwarmde couveuse van 33 graden Celsius gelegd. De betreffende couveuse werd op een vaste hoogte ingesteld. De infuussnelheden van het toedieningssysteem bedroegen respectievelijk 2,5 ml/uur (bovenste infuuspomp), 1,6 ml/uur (middelste infuuspomp) en 0,3 ml/uur (onderste infuuspomp). De druk werd in de katheter gemeten door middel van een DTX ™ Plus Transducer (sampling rate 1 Hz) ter plaatse van de bovenste infuuspomp, middelste infuuspomp en onderste infuuspomp en in de gemeenschappelijke katheter. Occlusie werd bewerkstelligd door het afsluiten van de gemeenschappelijke katheter (figuur 4).

Figuur 3. In de experimentele opstelling, zoals zichtbaar op de foto werden drie infuuspompen van hetzelfde merk boven elkaar op een standaard geplaatst met een onderling hoogte verschil van 20 cm. Drie infuuspompen van hetzelfde merk vormden via drie infuuslijnen en het kranenblok één toedieningssysteem dat eindigde in een gemeenschappelijke katheter. De infuussystemen zijn uitgemeten op dezelfde lengte en in een verwarmde couveuse van 33 graden Celsius gelegd. De betreffende couveuse werd op een vaste, standaard hoogte ingesteld.

De experimenten werden (per merk infuuspomp) in drievoud uitgevoerd. De resultaten werden uitgedrukt als gemiddelde ± SD en worden weergegeven in tabel 2. Het tijdverschil (seconden) tussen de start van de infusie therapie en de eerste druppel aan het eind van de gemeenschappelijke katheter dat aangeeft aan dat het infuussysteem op druk is, wordt gerepresenteerd door ∆t1. De 2e kolom (∆t2) laat het tijdverschil (minuten) dat ontstaat tussen het moment van occlusie en het optreden van het eerste alarm zien. Het tijdverschil (minuten) dat gemeten wordt tussen het moment van opheffen van de alarmerende infuuspomp en het optreden van het tweede alarm, wordt gerepresenteerd door ∆t3. Het automatische drukverval c.q. drukafbouw, nadat de bovendruk grens (300 mmHg) bereikt was, wordt voorgesteld door ∆P. De mate van drukverval werd gebruikt als een maat voor intravasale vermenging van de verschillende infuusvloeistoffen.

Figuur 4. De infuussnelheid van het toedieningssysteem bedroeg respectievelijk 2,5 ml/uur (bovenste infuuspomp), 1,6 ml/uur (middelste infuuspomp) en 0,3 ml/uur (onderste infuuspomp). De druk werd in de katheter gemeten door middel van een DTX ™ Plus Transducer (sampling rate 1 Hz) ter plaatse van de bovenste infuuspomp, middelste infuuspomp en onderste infuuspomp en in de gemeenschappelijke katheter. Occlusie werd bewerkstelligd door het afsluiten van de gemeenschappelijke katheter.

65


Tabel 1. Relatie tussen volume van de spuitpompen, infuussnelheid, drukopbouw en drukalarmering en vorming van een vloeistofbolus. De tabel laat zien dat alarmeringsfunctie sterk afhangt van infuussnelheid en volume van de spuit. Bij het gebruik van 60 ml spuiten komt 0.6 ml vloeistof vrij na opheffen van de occlusie, bij een 20 ml spuit 0,3 ml.

Resultaten Tabel 1 laat het tijdsverschil zien in alarmering en vrij te komen hoeveelheid vloeistof na opheffen van de occlusie bij een enkel spuitsysteem bij gebruik van spuiten met verschillende volumes (20 of 60 ml) en infuussnelheden. Alarmering treedt eerder op bij een hoge infuussnelheid en bij gebruik van een infuusspuit met kleiner volume. De tijdsduur waarbij het (drie infuuspompen) systeem op druk werd gebracht varieerde tussen 23 en 443 sec. In alle experimenten alarmeerde de middelste infuuspomp als eerste, waarbij de tijdsduur varieerde tussen 9 en 22 minuten. Na het stopzetten van de eerstalarmerende pomp (de middelste infuuspomp) alarmeerde de onderste infuuspomp van Alaris Asena CC in tweede instantie. Bij de Perfusor FM van Braun, de Omnifuse van Graseby en bij de Terfusion van Fresenius alarmeerden in tweede instantie de bovenste spuitenpomp. Ook hierin varieerde de tijdsduur aanzienlijk tussen 1 en 14 minuten. Bij de Terumo infuuspomp trad binnen de totale registratietijd geen tweede alarmering op. Het drukverval dat ontstond ten gevolge van de afbouw van de druk, na het bereiken van de alarmgrens, varieerde van 35 mmHg tot 114 mmHg. Een relatief laag drukverval gaf aan dat er weinig intravasale vermenging optrad. De resultaten worden getoond in tabel 2.

systeem

volume spuit (ml)

infuussnelheid (ml/uur)

tijdstip alarm (min)

volume bolus (ml)

1 spuit

60

stand 0,5

93

0,6 + 0,2

1 spuit

20

stand 0,5

39

0,3 + 0,1

1 spuit

60

stand 5

8

0,6 + 0,2

1 spuit

20

stand 5

1

0+0

kage in het omliggende weefsel tot gevolg4. Waarschijnlijk is de heersende druk in het gelaedeerde vat en subcutis relatief laag. Indien gebruik gemaakt wordt van een (te) hoge alarmgrens van een infuuspomp zal er een aanzienlijke tijdsvertraging optreden. Goede monitoring van de oplopende druk en vroegtijdige alarmering zijn dan ook essentieel om er voor te zorgen dat er zo weinig mogelijk vocht extravasaal komt en de weefselbeschadiging wordt voorkomen. Het eerste deel van het onderzoek laat zien dat bij een lage infuussnelheid het volume van de spuit (20 of 60 ml) van groot belang is voor de alarmeringsfunctie. Bij een lage infuussnelheid, zoals gebruikelijk bij de toepassing van medicaties als inotropica, sedativa, pijnstilling en spierverslapping, treedt na occlusie eerder alarmering op bij gebruik van een infuusspuit met een klein volume dan bij een infuusspuit met een groot volume5 (tabel 1). Het is dus van belang om bij langzaam lopende infusen infuuspompen te gebruiken met een zo klein mogelijk volume. Na opheffen van de occlusie komt bij grotere pompen een ongeveer twee keer zo groot volume vocht vrij in de vorm van een bolus. Deze bolus heeft zich in het infuussysteem opgehoopt onder invloed van de opgelopen druk. Deze bevindingen worden door andere auteurs bevestigd6. Ook op grond van deze bevinding is het raadzaam om bij langzaam lopende infusen infuuspompen te gebruiken met een zo klein mogelijk volume.

Discussie Complicaties als gevolg van infuustherapie zijn een veel voorkomend probleem. Zo treedt bij 80% van intensive care patiënten (volwassenen, kinderen, en zuigelingen) flebitis op. Extravasatie met een vorm van subcutaan weefselbeschadiging komt naar schatting bij 25% van de patiënten voor2. Opvallend is dat uit onderzoek blijkt dat een groot deel van de professionals (verpleegkundigen en artsen) zich niet bewust is van het mechanisme dat extravasatie veroorzaakt4. In het algemeen wordt gedacht dat extravasatie wordt veroorzaakt doordat de canule van de infuusnaald buiten het aangeprikte bloedvat ligt2. Uit onderzoek blijkt echter dat niet zozeer dislocatie van de canule een rol speelt bij de etiologie van complicaties, maar dat chemische en mechanische prikkels leiden tot vaatspasme van het geïnfundeerde bloedvat met lek-

Tabel 2. Resultaten van de eigenschappen van vijf commercieel verkrijgbare spuitpompen in een driecomponenten proefopstelling. ∆t1(sec) 1e Druppel

∆t2(min) 1e Alarm

∆t3(min) 2e Alarm

∆P(mmHg)

Terumo Terefusion

443 ± 49

17 ± 3

Fresenius Orchestra

23 ± 3

21 ± 2

8±2 (bovenste infuuspomp)

97 ± 19

Braun Perfusor FM

36 ± 2

9±0

3±0 (bovenste infuuspomp)

36 ± 3

Graseby Omnifuse

32 ± 4

22 ± 1

14 ± 0 (bovenste infuuspomp)

114 ± 1

Alaris Asena CC

38 ± 5

17 ± 1

1±1 (onderste infuuspomp)

35 ± 7

Merk en Type

∆t1 representeert het tijdverschil in seconden tussen de start van de infusietherapie en de eerste druppel aan het eind van de gemeenschappelijke katheter en geeft aan dat het infuussysteem op druk is. ∆t2 is het tijdverschil in minuten dat ontstaat tussen het moment van occlusie en het optreden van het eerste alarm. ∆t3 is het tijdverschil in minuten dat gemeten wordt tussen het moment van opheffen van de alarmerende infuuspomp en het optreden van het tweede alarm. ∆P stelt het automatische drukverval c.q. de drukafbouw voor, nadat de bovendruk grens (300 mm Hg) is bereikt. De mate van drukverval is gebruikt als een maat voor intravasale vermenging van de verschillende infuusvloeistoffen. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

66

In het tweede deel van het onderzoek werden verschillende merken infuuspompen vergeleken. Hierbij werden aanzienlijke tijdsverschillen gemeten in drukopbouw, drukverloop en alarmeringsfunctie (tabel 2). Bij vier van de vijf infuuspompen was het systeem binnen één minuut op druk gebracht. Na occlusie reageerde de alarmeringsfunctie van Braun sneller (9 minuten) dan de andere infuuspompen (17 tot 22 minuten). Een pomp met een snelle alarmering verdient de voorkeur. Bij de experimenten hebben wij de alarmgrens willen aansluiten bij de situatie zoals in de praktijk wordt gebruikt. Uit de enquête bleek de alarmgrens op ongeveer 300 mmHg te staan. Experimenteel in vitro onderzoek adviseert een bovendruk grens voor perifere infusen van circa 100 mmHg en voor centrale katheters tussen 200 - 250 mmHg1,6,8. In een pilot studie, verricht bij enkele te vroeg geboren zuigelingen, bleek de intravasaal gemeten druk, in een recent aangeprikt bloedvat, te variëren tussen de 5 en 25 mmHg. Er was geen verschil waarneembaar tussen verschillende soorten katheters (24-27 Gauge). Voor zowel de perifere- als de centrale katheters adviseren wij vooralsnog, op grond van de ervaring in deze beperkte groep patiënten, om na inbrengen van een katheter, de heersende druk te meten om vervolgens de alarmgrens individueel in te stellen op 50 mmHg boven de gemiddeld heersende druk. Verscheidene pompsystemen (Alaris en Graseby) zijn uitgevoerd met een zogenoemde inline drukmeetsysteem7. Hiermee kan veel nauwkeuriger druk gemeten worden dan drukmeting op de infuuspomp zelf (Terumo, Braun, Fresenius). Bij de laatste methode wordt drukmeting mede beïnvloed door de compliance van de spuit, het rubber van de stamper en de mechanische compliance van de infuuspomp zelf. Een ‘intelligent’ systeem is dan noodzakelijk om de benodigde kracht van iedere spuit opnieuw te berekenen en toe te passen8. Inline drukmeting maakt dit echter onnodig. Inline drukmeting maakt het mogelijk dat de alarmgrens wordt ingesteld vanaf 1 mmHg en dat wordt geanticipeerd op infusieproblemen. Moderne pompen kunnen na het bereiken van de alarmgrens, automatisch de opgebouwde druk in het systeem afbouwen. Dit is nodig omdat anders na het opnieuw openen van infuuskraantjes een grote bolus infuusvloeistof met kracht het vat inspuit. Hierdoor ontstaat niet alleen mechanische beschadiging van de vaatwand, maar treedt ook intravasale vermenging van vloeistoffen op9. Intravasale vermenging van de onderlinge componenten kan neerslag veroorzaken in het toedieningssysteem. Onze experimenten laten zien dat er aanzienlijke verschillen in automatische drukafbouw bestaan bij de verschillende merken infuuspompen. De minste intravasale vermenging trad

67

op bij de infuuspompen van Braun en Alaris. De relatief lage druk afbouw bij de Alaris en de Braun suggereren dat bij gebruik van deze systemen minder intravasale vermenging optreedt. Overigens hebben wij geen verder onderzoek verricht naar intravasale vermenging van de verschillende infuusvloeistoffen. Ook hebben wij geen onderzoek verricht naar het effect van hevelwerking10. De verschillende hoogtes tussen de infuuspompen en de insteekplaats bij het kind, veroorzaken een verschillende massa- en energiebalans in de infuuslijnen. Dit betekent dat de vloeistoffen in de opgaande infuuslijnen meer voorwaartse (duw) energie nodig hebben dan in de dalende infuuslijnen. Deze dalende infuuslijnen ‘trekken’ zelfs bij laag ingestelde infuussnelheden infuusvloeistof uit het systeem (wet van Bernouilli). Conclusie Bij een relatief lage infuussnelheid is het van belang te kiezen voor de kleinst mogelijke spuit. De Asena CC van Alaris en de Perfusor FM van Braun laten in de (veel gebruikte NICU) drie-componenten-opstelling de snelste alarmering en minste intravasale vermenging zien. Inline drukmeting heeft meerwaarde voor infuustherapie doordat het continu de heersende intravasale druk laat zien. Het is de verwachting dat monitoring van inline druk het aantal complicaties, zoals weefselbeschadiging en necrose van (sub)cutaan weefsel, in frequentie en ernst kan doen afnemen. Om deze redenen is gekozen voor de Asena CC van Alaris. Inline drukmeting, gebruikersgemak, medicatie protocollen en trendbewaking maken de infusie therapie een stuk inzichtelijker voor de professional op de NICU van Máxima Medisch Centrum. Literatuur 1.

Dep. Of Nursing. CNE 7019 Instrument assisted IV site management. Health and Siences Television Network and American Journal of Nursing Company. 2. Millam D. Managing complications of i.v. therapy (continuing education credit). Nursing 1988; 18: 34-43. 3. Workman B. Peripheral intravenous therapy management. Nurs Stand 1999; 14: 53-60. 4. Haynes S. Infusion phlebitis and extravasation. Prof Nurse 1989; 5: 160-161. 5. Dugger B. Peripheral dopamine infusions: are they worth the risk of infiltration? J Intraven Nurs 1997; 20: 95-99. 6. Butterfield B. Monitoring and Detection of IV line occlusions. Research Fellow. Alaris Medical Systems 1-3. 7. Guy B, Pons J. The important role of effective infusion pressure monitoring in ensuring safe IV therapy for neonates in intensive care. IVINSIGHTS. Hôspital Edouard-Herriot, Lyon, France. 8. de Wilde R. Concentratiemeting aan een multi infusiesysteem. Technologie in de gezondheidszorg 2001; 5: 20-21. 9. Laheij N, van der Plas A. Er kan veel mis gaan bij parallelgebruik van infuuspompen. Technologie in de gezondheidszorg 2000; 2: 20 - 21. 10. Douglas G. Pressure trend monitoring in peripheral IV sites. White Paper on Clinical Issues. Alaris Medical Systems 1-6.


Gebruik van kansschattingen in diagnostische processen in de Verloskunde en Gynaecologie dr. B.W. Mol, gynaecoloog, dr. B.C. Opmeer, psycholoog*, D. Veersema en dr. L.G.M. Mulders, gynaecologen

Samenvatting In de geneeskunde wordt in diagnostische processen veelal gewerkt met testen met vaste afkapwaarden. Deze conventionele deterministische benadering leidt tot relatief meer fout-positieve en fout-negatieve diagnostiek, en daaruit voortvloeiend suboptimale behandeling, additionele schade door onnodig testen en extra kosten. In de verloskunde en gynaecologie bestaan hier talloze voorbeelden van, zoals de diagnostiek van een extra-uteriene zwangerschap, de kans op endometriumcarcinoom bij postmenopauzaal bloedverlies, de diagnostiek van tubapathologie bij onvervulde kinderwens, de predictie van longhypoplasie bij immatuur gebroken vliezen en de screening op zwangerschapsdiabetes. In deze gebieden werken nationale en internationale richtlijnen vaak met vaste afkapwaarden, daarmee voorbijgaand aan het feit dat voorafkansen voor een bepaalde ziekte sterk af kunnen wijken van het gemiddelde. Bovendien wordt veelal continue testinformatie met deze afkapwaarden aanzienlijk gereduceerd tot ofwel een positief ofwel een negatief testresultaat. Het gebruik van het theorema van Bayes maakt calculatie van patiëntspecifieke achterafkansen vanuit de voorafkans en de bij voorkeur continue testuitslag mogelijk. Zo’n werkwijze wordt al gehanteerd bij de screening voor het Down syndroom, waarbij de achterafkans wel optimaal wordt berekend op basis van maternale leeftijd, serumscreening en echoscopie. De achtergrond van deze problematiek wordt besproken. Vervolgens wordt een onderzoeksvoorstel toegelicht, dat in de komende vijf jaar in het kader van het NWO-subsidie programma zal worden uitgevoerd. Het voorgestelde onderzoek betreft de ontwikkeling, evaluatie en implementatie van probabilistische in plaats van de traditionele deterministische diagnostische regels. Voor een aantal diagnostische problemen zal een probabilistisch diagnostisch model worden ontwikkeld, gebaseerd op klinische data. Behalve naar de klinische (gezondheids) uitkomsten zal ook worden gekeken naar praktische aspecten van implementatie van probabilistische beslisregels (computerprogramma’s) en acceptatie van deze werkwijze door patiënten en artsen. Inleiding Het doel van diagnostiek is het aantonen of uitsluiten van ziekte. Het diagnostisch proces begint met de *Afdeling Klinische Epidemiologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederland. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

hoofdklacht van de patiënt. Bij deze hoofdklacht hoort in feite een a-priori kans die een patiënt heeft op een bepaalde ziekte. Vervolgens kan door het stellen van gerichte vragen in de anamnese en het verrichten van een lichamelijk onderzoek de kans op ziekte beter ingeschat worden. Soms is na anamnese en lichamelijk onderzoek al met grote zekerheid vast te stellen of een patiënte een bepaalde ziekte wel of niet heeft. In deze gevallen is aanvullende diagnostiek niet nodig, maar kan een behandeling gestart worden of de patiënte gerustgesteld worden, afhankelijk van de aan- of afwezigheid van ziekte. Vaak echter geven anamnese en lichamelijk onderzoek onvoldoende zekerheid om een beleid te kunnen bepalen, en is aanvullend onderzoek nodig. Het kan hierbij gaan om laboratorium onderzoek, beeldvormend onderzoek of om functietesten. Het is opmerkelijk dat bij aanvullend onderzoek vaak geen rekening wordt gehouden met de informatie verkregen bij anamnese en lichamelijk onderzoek. De uitslag van het aanvullende onderzoek wordt geïnterpreteerd als een entiteit op zich, zonder dat rekening gehouden wordt met de eerdere inschatting van de kans op ziekte op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek. Gebruik makend van de regel van Bayes kan in veel gevallen door combinatie met eerder verkregen informatie de kans op ziekte nauwkeuriger worden geschat dan op basis van alleen de uitslag van het aanvullend onderzoek. Binnen het vakgebied Gynaecologie en Verloskunde zijn van deze situatie talrijke voorbeelden te geven. Bij een vrouw met postmenopauzaal bloedverlies bijvoorbeeld wordt op basis van endometriumdiktemeting bij transvaginale echoscopie een inschatting verkregen van de kans op endometriumcarcinoom. Indien de endometriumdikte 4 mm of minder is, wordt de kans op endometriumcarcinoom zo laag geacht dat vervolgonderzoek niet geïndiceerd is. Bij een endometriumdikte boven de 4 mm is vervolgonderzoek wel geïndiceerd, maar bij deze beslissing wordt geen rekening gehouden met verschillen in voorafkans op deze ziekte1. Talrijke observationele studies hebben echter aangetoond dat veel factoren, of beter gezegd indicatoren, van invloed zijn op de kans op de aanwezigheid van een endometriumcarcinoom. Zo is de kans op endometriumcarcinoom verhoogd bij mensen met diabetes, hypertensie of overgewicht2. Aan de andere kant komt endometriumcarcinoom relatief minder vaak voor bij vrouwen die nog slechts korte tijd postmenopauzaal zijn.

68

Andere voorbeelden waarbij gegevens uit de voorgeschiedenis niet worden meegenomen zijn het gebruik van het CA-125 als test voor een maligniteit van het ovarium bij een adnexal mass, het gebruik van de chlamydia-antistoftiter bij de kans op tubapathologie bij vrouwen met onvervulde kinderwens en de interpretatie van de cor-thorax ratio of thoraxomvangbuikomvang ratio bij zwangeren met immatuur gebroken vliezen waarbij de foetus risico heeft op longhypoplasie. Interessant is dat bij een beperkt aantal diagnostische strategieën binnen het vakgebied Gynaecologie en Verloskunde wel informatie uit de anamnese wordt gebruikt. Een voorbeeld hiervan is het gebruik van de a-priori kans op een baby met het syndroom van Down bij de prenatale screening. Het voorbeeld van prenatale screening. Traditioneel wordt screening op syndroom van Down in Nederland uitgevoerd aan de hand van de maternale leeftijd. Als een zwangere vrouw 36 jaar of ouder is heeft zij op basis van haar leeftijd een verhoogd risico op het syndroom van Down ten opzichte van vrouwen die jonger zijn. Op grond hiervan stelt de richtlijn dat aan alle vrouwen die bij 18 weken zwangerschap 36 jaar of ouder zijn invasieve prenatale diagnostiek dient te worden aangeboden in de vorm van aan vruchtwaterpunctie of vlokkentest. Sinds enkele decennia is echter bekend dat de kans op het syndroom van Down op basis van de maternale leeftijd (het zogenaamde leeftijdsrisico) genuanceerd kan worden met bloedonderzoek bij de moeder, waarbij een drietal serum markers bepaald kunnen worden, te weten alfafoetoproteïne, ongeconjugeerd oestriol (uE3), en de vrije ß subunit van humaan choriongonadotrofine (fß-hCG). De concentratie van deze drie ‘markers’ is bij vrouwen met een baby met Down syndroom gemiddeld genomen iets afwijkend van de concentratie van deze ‘markers’ bij vrouwen met een baby met een normaal chromosoompatroon. Indien een vrouw deze stoffen in haar zwangerschap laat bepalen (met de zogenaamde ‘triple test’), kan een kansschatting worden verkregen voor de aanwezigheid van het syndroom van Down op basis van haar leeftijd en de verschillende bloedbepalingen3. Het gebruik van het theorema van Bayes maakt calculatie van patiëntspecifieke achterafkans vanuit de voorafkans mogelijk4. Omdat er sprake is van volstrekte onafhankelijkheid tussen de maternale leeftijd en de serumbepalingen kunnen de kansen die voortvloeien uit verschillende bepalingen met elkaar vermenigvuldigd worden. Een jonge vrouw heeft een lagere a-priori kans dan een relatief oudere vrouw, waardoor zij bij dezelfde waarden uit de triple test, ook een lagere a posteriori kans heeft op een Down syndroom. Naast de triple test zijn sinds een aantal jaren ook andere niet-invasieve kansschattende testen beschikbaar voor de screening voor syndroom van Down. Het gaat hierbij onder andere om de nekplooimeting (nuchal translucency meting) en om eerste trimester serummarkers5. Ten aanzien van de nekplooimeting is een positieve correlatie aangetoond met de kans op Down syndroom: hoe dikker de echoscopisch gemeten nekplooi, hoe groter de kans op Down syndroom. Bij een gelijke nekplooidikte heeft een vrouw van 40 69

jaar een beduidend hogere kans op een aangedaan kind dan een vrouw van 25 jaar. Het elegante van het gebruik van kansschattingen bij de screening voor syndroom van Down is dat optimaal gebruikt wordt gemaakt van de beschikbare informatie: eerst wordt een voorafkans geschat, vervolgens wordt de achterafkans berekend uit de voorafkans in combinatie met de testuitslag. Buiten het terrein van de prenatale screening wordt de methodiek van het berekenen van achterafkansen in formele zin weinig toegepast in het vakgebied van de gynaecologie en verloskunde. Ten aanzien van het schatten van de kans op de aanwezigheid van endometriumcarcinoom bij vrouwen met postmenopauzaal bloedverlies wordt zoals hierboven gesteld een afkapwaarde van 4 mm gehanteerd. Bij ‘verdikt’ endometrium (i.e. 5 mm of dikker) wordt zonder rekening te houden met de voorafkans invasieve vervolgdiagnostiek geadviseerd. Het is echter bekend dat bijvoorbeeld bij vrouwen met diabetes mellitus, bij adipeuze vrouwen en bij vrouwen die langere tijd postmenopauzaal zijn, de kans op endometriumcarcinoom verhoogd is ten opzichte van vrouwen die deze kenmerken niet hebben. Toch wordt, althans in de richtlijnen van de beroepsvereniging, deze informatie niet gebruikt bij het bepalen van het beleid. De kans op longhypoplasie bij immatuur gebroken vliezen Een ander klinisch voorbeeld betreft de kans op longhypoplasie bij immatuur gebroken vliezen. Aanwezigheid van vruchtwater is een essentiële voorwaarde voor de ontwikkeling van de foetale longen. Indien de vliezen voor een zwangerschapsduur van 26 weken breken bestaat de kans op longhypoplasie. Bij counseling van patiënten met immatuur gebroken vliezen wordt in veel gevallen de cor-thorax ratio of de thoraxomvang-buikomvang ratio gemeten. Indien de omvang van het hart relatief groot is ten opzichte van de grootte van de thorax of indien de omvang van de thorax relatief klein is ten opzichte van de omvang van de buik (de klokvormige thorax of het echoscopische champagnekurkfenomeen) zou dit indicatief zijn voor de aanwezigheid van longhypoplasie6. Vaak wordt deze maat gebruikt bij de counseling van patiënten met immatuur gebroken vliezen, waarbij een thoraxomvang-buikomvang ratio < 0,80 indicatief zou zijn voor longhypoplasie. Bij het stellen van de diagnose wordt vaak geen rekening gehouden met andere factoren. De kans op hypoplasie wordt groter naarmate de vliezen eerder breken. Vergani rapporteerde in 1994 over factoren die deze kans beïnvloeden7. Hij vond dat twee factoren sterk van invloed waren, te weten de zwangerschapsduur ten tijde van het breken van de vliezen en de aanwezigheid van oligo- of anhydramnion in de periode tussen breken van de vliezen en geboorte van het kind. De invloed van deze factoren op de kans op longhypoplasie is zo groot dat ze in de achterafkans veel meer wegen dan de cor-thorax ratio of thoraxomvang-buikomvang ratio sec. Toch is bij patiëntenbesprekingen het belang dat aan de thoraxomvang-buikomvang ratio gehecht wordt groter dan aan de andere factoren. Een poging de kans op longhypoplasie te kwantificeren op basis van de beschikbare informatie wordt al helemaal niet Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

ondernomen, zeker ook omdat geschikte predictiemodellen voor deze diagnose ontbreken. De bovenstaande twee voorbeelden van de screening voor syndroom van Down en antenatale kansschatting voor de aanwezigheid van longhypoplasie laten zien dat in de hedendaagse geneeskunde op twee manieren met kansen wordt omgegaan. Bij screening voor het syndroom van Down wordt de kans met behulp van rekenmodellen formeel geschat aan de hand van de leeftijd van de vrouw en de testuitslagen. Bij de predictie van longhypoplasie wordt echter geen gebruik maakt van zulke rekenmodellen, en wordt het beleid bepaald op basis van de inschatting die de arts maakt op basis van persoonlijke expertise. Dit contrast heeft geleid tot een onderzoeksvoorstel getiteld: ‘Use of probabilistic diagnosis in Obstetrics and Gynecology’. In dit voorstel, inmiddels gehonoreerd in de VIDI-ronde van het NWO subsidieprogramma ‘VENI, VIDI, VICI’, wordt gekeken of in een diagnostisch proces met gebruik van kansschattingen diagnostische winst is te boeken ten opzichte van een klassiek diagnostisch proces, waarbij een testuitslag als een opzichzelfstaand resultaat wordt geïnterpreteerd met gebruikmaking van vaste afkapwaarden voor de definitie van een normale en een abnormale test. Indien blijkt dat gebruik van kansschattingen inderdaad tot diagnostische winst kan leiden -en dus gezondheidswinst en meer optimale zorg- is het vervolgens de vraag op welke wijze artsen die kans met de patiënt dienen te communiceren. Artsen moeten zich afvragen of de patiënt met deze kans om kan gaan, of dat een absoluut advies de voorkeur heeft8. Aan de hand van een viertal voorbeelden uit de verloskunde en gynaecologie, te weten endometriumdikte voor het uitsluiten van endometriumcarcinoom bij postmenopauzaal bloedverlies, de chlamydia antistoftiter bij de kansschatting op tubapathologie bij kinderwens, het serum ß-hCG voor de diagnostiek van een EUG en de screening voor diabetes gravida-


rum zal deze problematiek verder worden uitgewerkt. Het voorgestelde onderzoek betreft de ontwikkeling, evaluatie en implementatie van probabilistische in plaats van de traditionele deterministische beslisregels. Voor de genoemde diagnostische problemen wordt een probabilistisch diagnostisch model ontwikkeld gebaseerd op klinische data. Behalve naar klinische (gezondheids) uitkomsten zal ook gekeken worden naar praktische aspecten van implementatie van probabilistische beslisregels (computerprogramma’s) en acceptatie van deze werkwijze door patiënten en artsen. Het theoretisch gedeelte van dit onderzoek zal uitgevoerd worden op de afdeling Klinische Epidemiologie van het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. Het klinisch-praktische gedeelte zal uitgevoerd worden in een zestal ziekenhuizen, waaronder Máxima Medisch Centrum. Literatuur 1. Richtlijn postmenopauzaal bloedverlies. NVOG 2003. 2. Van Doorn HC, Dijkhuizen FPHLJ, Kruitwagen R, Heintz APM, Kooi GS, Mol BWJ. Transvaginal sonography is less accurate in women with postmenopausal bleeding in the presence of diabetes and obesity. Obstet Gynaecol. In press. 3. Standpunt serumscreening naar Neuraal buis defect en Downsyndroom. NVOG. Februari 1997 (http://www.nvog.nl/files/06_ serumscr_neuraal_def_down.pdf 4. Feinstein AR. The architecture of clinical research. WB Saunders company. Philadelphia, 1985. 5. Standpunt nuchal translucency. NVOG. Januari 2000. (http:// www.nvog.nl/files/10_nuchal_translucency.pdf) 6. Yoshimura S, Masuzaki H, Gotoh H, Fukuda H, Ishimaru T. Ultrasonographic prediction of lethal pulmonary hypoplasia: comparison of eight different ultrasonographic parameters. Am J Obstet Gynecol. 1996;175:477-483. 7. Vergani P, Ghidini A, Locatelli A, Cavallone M, Ciarla I, Cappellini A, Lapinski RH. Risk factors for pulmonary hypoplasia in second-trimester premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol. 1994;170:1359-1364. 8. Opmeer BC, de Borgie CAJM, Bossuyt PMM Treatment tradeoffs & preferences: final report HTA methodology; Health Care Efficiency Research Programme ZonMw; grant 945-10-016.

70

Anamnese als belangrijkste instrument bij onbegrepen klachten G.M. Lagerwerf, kinderarts i.o. en R. van Gent, kinderarts

Samenvatting Een dertienjarige jongen, op bezoek in het ziekenhuis, presenteert zich met hevige spierkrampen in de nek. Aanvankelijk zijn de klachten onbegrepen, maar na herhaalde en uitgebreide anamnese en onderzoek wordt de diagnose acute dystonie op basis van haloperidolingestie gesteld. Deze casus illustreert het belang van een zorgvuldige anamnese, vooral als intoxicatie een rol speelt. Ziektegeschiedenis Patiënt A, een dertienjarige jongen, komt in het ziekenhuis op bezoek bij zijn pasgeboren broertje. Plots krijgt hij kramp in de nek waarbij hij zijn hoofd gebogen houdt. De stand van het hoofd is moeilijk te corrigeren. Daarnaast wordt zijn rechter mondhoek onwillekeurig opzij getrokken en transpireert hij hevig. Uit de anamnese blijkt dat hij de vorige dag een soortgelijke aanval heeft gehad. Hij nam toen twee tabletten kinderparacetamol en de volgende ochtend leken de klachten over te zijn. De tractusanamnese levert geen aanvullende informatie. Er werd expliciet gevraagd naar ingenomen medicijnen, maar hij zou geen medicatie hebben gebruikt. Bij algemeen lichamelijk onderzoek wordt een hevig transpirerende jongen gezien. De romp wordt geforceerd in een scheefstand gehouden en het hoofd in een torticollisstand, met extreme lateroflexie van het hoofd naar rechts. Verder heeft hij een afhangende rechter mondhoek. Algemeen intern onderzoek is niet afwijkend. Afgezien van de eerder beschreven afwijkingen is het oriënterend neurologisch onderzoek normaal. Tijdens dit lichamelijk onderzoek lijkt het een stuk beter te gaan: er is geen kramp meer en ook de afhangende mondhoek is niet meer te zien. Ook oriënterend laboratoriumonderzoek naar elektrolyten en creatine kinase laat geen sterk afwijkende waarden zien. Echter, na ongeveer een kwartier treden er weer korte aanvallen op die elkaar steeds sneller lijken op te volgen. Tijdens de meest hevige aanval bestaat er een extreme dorsiflexie van het hoofd waardoor er een partiele obstructie van de larynx lijkt te ontstaan. De lumbale wervelkolom wordt in extreme lordose gehouden en de armen en handen in krampachtige flexie. Omdat de oorzaak van de aanvallen nog niet duidelijk is, wordt de jongen ter observatie opgenomen. Differentiaal diagnostisch wordt gedacht aan hyperventilatie, intoxicatie, dystonie, spierspasmen, een intracerebraal proces, elektrolytstoornissen en conversie. Op de afdeling wordt een tweede anamnese afge71

nomen. Hierbij vertelt de jongen voor het weekend nog weed te hebben gerookt. Hoewel herhaaldelijk en op verschillende manieren wordt gevraagd of hij nog andere middelen heeft gebruikt, ontkent hij dit. Uit het partusverslag van het pasgeboren broertje blijkt echter dat de moeder haloperidol en temazepam heeft gebruikt tijdens de zwangerschap. Door de verpleegkundige wordt daar nogmaals de nadruk op gelegd. Uiteindelijk bekent de jongen 1 tablet van 1 mg haloperidol te hebben ingenomen. Tijdens de, inmiddels vierde, anamnese door de geconsulteerde neuroloog blijkt dat hij mogelijk meer dan één tablet heeft ingenomen. Uiteindelijk wordt de diagnose gesteld op (sub)acute dystonie op basis van haloperidolingestie. Dystonie is een bekende bijwerking van Haloperidol5. Meestal dooft een dystonische reactie vanzelf uit na stoppen van ingestie. Zoniet, dan kunnen spierrelaxantia of anticholinergica als symptoombestrijding worden gegeven6. Intoxicatie met Haloperidol kan bij kleine hoeveelheden al klachten geven. De dosering in deze casus is vrij hoog voor kinderen5. In deze casus wordt Biperideen (Akineton®) voorgeschreven om de symptomen te bestrijden en de volgende dag verlaat de jongen zonder restverschijnselen het ziekenhuis. Discussie Bij kinderen bestaat er een groter risico op intoxicatie, onder andere door onvoldoende ouderlijk toezicht3. Hoewel intoxicatie door (psychotrope) farmaca niet een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit bij kinderen is, moet bij onbegrepen klachten altijd een intoxicatie worden overwogen4. Een goede en betrouwbare anamnese kan dan leiden tot een juiste diagnose. Normaliter wordt pas na een systematische anamnese en gericht lichamelijk onderzoek, aanvullend onderzoek verricht1. Echter bij intoxicatie blijkt de anamnese vaak onbetrouwbaar en wordt pas na herhaalde anamnese door verschillende personen en een juiste benadering per leeftijdsgroep het gewenste resultaat behaald. Valkuilen Op de kinderleeftijd is de anamnese moeilijker dan bij volwassenen. De eerste anamnese is een kennismaking met patiënt en ouders en geeft een algemene indruk over de sociale omgeving van de patiënt: bijvoorbeeld hoe de klachten beleefd worden en hoe er in het gezin met de klachten wordt omgegaan. Door observatie tijdens deze eerste anamnese kan al een indruk verkregen worden van de spanningen die er heersen (bijvoorbeeld tussen ouders en kind) en van Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

de algemene toestand van het kind1,2. De manier waarop een arts de anamnese afneemt zal afgestemd moeten worden op de leeftijd van het kind. Per leeftijdscategorie zijn er verschillende valkuilen. Het nadeel van een anamnese bij een jong kind is dat deze vaak incompleet en inaccuraat is, waardoor men is aangewezen op een heteroanamnese. Gevoelige onderwerpen kunnen niet altijd aan de orde gesteld worden in aanwezigheid van het kind. Beter is dan om de ouders op een later tijdstip nog apart te spreken om hiaten in de anamnese op te vullen. Als ouders de symptomen van het kind vertellen, nemen ze vaak eigen veronderstellingen en gevoelens in hun verhaal op. Bij het afnemen van de heteroanamnese bij ouders heeft het stellen van open vragen vaak het beste resultaat2. Op de basisschoolleeftijd is het kind een groot gedeelte van de dag niet onder directe observatie van zijn ouders. Hierdoor zal het afnemen van een heteroanamnese bij de ouders minder resultaat opleveren. Echter deze kinderen kunnen zelf een goede beschrijving van de klachten geven7. Soms is het zelfs beter als de ouders niet bij het gesprek aanwezig zijn, bijvoorbeeld wanneer het kind bang is voor straf2. Simpele open vragen zijn dan dé manier om kinderen op hun gemak te stellen en om zoveel mogelijk informatie uit de anamnese te halen. Pubers zijn vaak heel zelfstandige personen. En hoewel de puber zelf het woord kan doen is de anamnese vaak niet betrouwbaar, bijvoorbeeld in geval van ‘stoer doen’, schaamte of zich afzetten tegen (ouder-


lijk) gezag. Hoewel zij volwassen willen lijken, reageren zij niet altijd op een volwassen manier. Confrontatie leidt bij deze groep vaak tot terugtrekken in stilte. Daarnaast zijn gevoelens vaak minder goed bespreekbaar met volwassenen2. Een heteroanamnese (bijv. van ouders, omstanders of vrienden) levert dan meer informatie op. Conclusie Bij onbegrepen klachten moet de mogelijkheid van een intoxicatie worden overwogen. Het meerdere keren afnemen van een zorgvuldige anamnese is hiervoor het beste diagnostische middel. Vooral heteroen sociale anamnese zijn hierbij van groot belang. Voor een optimaal resultaat zal de anamnesetechniek aangepast moeten worden aan de leeftijd van de patiënt. Literatuur 1. Van de Brande JL, Heymans HSA, Monnens LAH. Kindergeneeskunde. 3e geheel herziene druk Maarssen: ELSEVIER/Bunge, 1998: 33-37. 2. Bates B. Physical Examination and History Taking. 6th ed. Philadelphia: J.B. Lippincott Company, 1995: 20-23. 3. Lifshitz M, Gavrilov V. Acute poisoning in children. Isr Med Assoc J 2000; 2: 504-506. 4. Greenblatt DJ, Allen MD, Koch-Weser J, Shader RL. Accidental poisoning with psychotropic drugs in children. Am J Dis Child 1976; 130: 507-511. 5. Anonymus. Haloperidol: Drug information. UpToDate®; 2004. 6. Anonymus. Hyperkinetic movement disorders – Dystonia. UpToDate®; 2004. 7. Guyatt GH, Juniper EF, Griffith LE, Feeny DH, Ferrie PJ. Children and adult perceptions of childhood asthma. Pediatrics 1997; 99: 165-168.

72

Beeldspraak

Al meer dan 20 jaar een submandibulaire zwelling! K.E. de Kroon, chirurg i.o., dr. R.M.H. Roumen, chirurg, J.P.G. Weerdenburg, radioloog en M.W.P.M. van Beek, patholoog

Een 91-jarige zeer vitale man werd door de plastisch chirurg in verband met een al 20 jaar bestaande zwelling onder de rechter kaakhoek naar de heelkunde verwezen (figuur 1). De laatste jaren was de zwelling iets in grootte toegenomen. Bovendien begon hij hinder te krijgen van de negatieve reacties van zijn naaste omgeving wegens het ontsierende karakter van het gezwel. Vooral om deze laatste reden werd om verwijdering verzocht. De voorgeschiedenis vermeldde geen bijzonderheden. Bij lichamelijk onderzoek zagen we een grote, gelobde tumor onder de rechter kaakhoek los van de huid, maar vast aan de diepere structuren. Intraoraal werden geen afwijkingen vastgesteld. Er waren geen tekenen van zenuwschade. De klinische differentiaal diagnose was: speekselklierneoplasma, een reuze atheroomcyste, dan wel weke-delen tumor. Een lymfoom leek minder waarschijnlijk. Aanvullend onderzoek in de vorm van een MRI toonde een grote submandibulaire tumor van ruim 7 bij 10 cm (figuur 2a en b). Ingroei in andere structuren was niet goed te beoordelen in verband met bewegingsartefacten aangezien patiënt niet goed stil kon liggen. Er volgde een histologische punctie die het beeld van een benigne basaaladenoom liet zien, een monomorfe variant van het pleiomorf adenoom. Op voorhand werd met de patiënt afgesproken een zenuwsparende, cosmetische chirurgische excisie te verrichten, waarbij radicaliteit niet nagestreefd zou worden, om mutilatie te voorkomen. Peroperatief bleek de tumor behoorlijk in de omgeving ingegroeid te zijn en kon de in de laesie verlopende ramus ner-

vus mandibularis (VII) gespaard blijven. Postoperatief deden zich geen complicaties voor en de man was zelf tevreden over het resultaat. De definitieve histologie toonde evenwel dat er sprake was van een adenoïd cysteus carcinoom (ACC), waarschijnlijk ontstaan in een pleiomorf adenoom. In overleg binnen de oncologiecommissie werd afgesproken om van verdere mutilerende therapieën (radicale chirurgie c.q. radiotherapie) af te zien.

Figuur 1.

Figuur 2b. Transversale T2 gewogen opname.

73

Figuur 2a. Coronale T1 gewogen opname (bewegingsonscherpte): grote gelobde tumor submandibulair rechts reikend tot in de parapharyngeale ruimte met verdringing van de pharynx.


Ondanks de relatief benigne klinische presentatie (> 20 jaar aanwezig, weinig groei) en de benigne histologische punctie-uitslag, bleek er kennelijk toch sprake van een maligne proces. Het adenoïd cystisch carcinoom is een maligniteit die vooral voorkomt in de hoofd- en halsregio en met name in de speekselklieren. Het is een langzaam groeiende tumor, die gemakkelijk het nabijgelegen zenuwweefsel infiltreert. Een ACC kan metastaseren, waarbij de longen een predilectieplaats vormen. Dergelijke metastasen hoe-


ven niet perse gepaard te gaan met een kortere overlevingsperiode. Er zijn patiënten die ruim 10 jaar leven met longmetastasen. Indien er ossale of viscerale metastasen zijn, overlijden de patiënten vaak binnen afzienbare tijd. De behandeling van het ACC bestaat uit radicale chirurgische resectie, waarna veelal locoregionale radiotherapie toegevoegd wordt. Bij onze patiënt is gezien zijn hoge leeftijd en verzoek tot beperking van morbiditeit afgezien van verdere agressieve behandelingsstrategieën.

74

Casuïstiek

Dunnedarmperforatie door een trichobezoar: het Rapunzelsyndroom M.I. Rashaan, chirurg i.o. en dr. R.M.H.Roumen, chirurg

Casus Een angstige elfjarige jongen werd elders opgenomen in verband met gedurende twee dagen bestaande acute buikpijn, braken, anorexie, koorts en constipatie. Het laatste jaar toonde hij verminderde eetlust en was hij al ongeveer 8 kg afgevallen. Lichamelijk onderzoek toonde een gevoelige, opgezette buik met lichte defense musculaire. Bij auscultatie werd abnormaal verhoogde peristaltiek gehoord. Bij rectaal toucher werd een lege ampulla recti gevonden. Het laboratorium onderzoek liet naast een anemie tevens leukocytose zien. De staande en liggende buikoverzichtsfoto’s toonden vochtspiegels in de dunne darm en vrij lucht onder het diafragma. Er volgde een exploratieve laparotomie. Hierbij werden uitgezette dunne darmlissen gezien met een perforatie in het proximale jejunum, ongeveer 40 cm distaal van het ligament van Treitz. Bovendien werd een harde massa gevoeld in de maag, het duodenum en het jejunum. Op de plaats van de perforatie kwam wat haar naar buiten. Er werd besloten tot gastrotomie, duodenotomie en jejunostomie. Een stinkende witte massa bestaande uit haar en wol (een trichobezoar) werd verwijderd (figuur 1). Er vond een kleine dunnedarmresectie plaats. Postoperatief herstelde de jongen zonder complicaties. De retrospectieve heteroanamnese leerde dat de jongen, die niet mentaal geretardeerd was en geen ernstige psychologische problemen had gehad, gedurende het laatste jaar bekend was met vage buikpijn, met misselijkheid, braakneiging en algemene malaise. De bloedarmoede werd geduid als ijzergebreksanemie.

Figuur 1. De trichobezoar peroperatief: een ‘afgietsel’ van maag, duodenum en proximale dunne darm.

75

Verdere navraag leerde dat hij gedurende de laatste zes jaar de gewoonte had om het haar uit de kam van zijn moeder en vier zusters te eten evenals de wol van diverse dekens. De Bezoar De term bezoar komt uit het Arabisch (badzehr) of uit het Perzisch (panzer)1. Beide betekenen antidotum of tegengif. Door de Hindoes werd in de 12e eeuw voor Christus een bezoar gebruikt als antidotum tegen slangen en ook voor de behandeling van duizeligheid, epileptische insulten, melancholia en zelfs voor de behandeling van de zwarte pest1. De medische definitie is: een bezoar bestaat uit onverteerbare voorwerpen of materialen die zich als een prop bevinden in het maagdarmkanaal. Er bestaan diverse vormen van bezoar: - De trichobezoar, die ontstaat door het eten van haar (trichofagie)1,3,5 of ten gevolge van trichotillomanie (het uittrekken en eten van het eigen haar)2. - De lactobezoar, die bestaat uit onverteerde melk en voorkomt bij zuigelingen8. - De phytobezoar, die ontstaat door het eten van onverteerbare groente en fruitvezels. Dit beeld kan worden gezien bij patiënten die een (partiële) maagresectie met vagotomie hebben ondergaan. - Voorts zijn nog beschreven de zogenaamde cotonbezoar1 en de plastic bezoar. Het Rapunzelsyndroom In zeldzame gevallen kan de bezoar zich vanuit de maag als een staart uitbreiden tot in het jejunum: het zogenaamde Rapunzelsyndroom1,3,4. Dit is genoemd naar het sprookje van Rapunzel van de gebroeders Grimm. In dit sprookje maakt de lange haarvlecht van het in een toren gevangen meisje Rapunzel het mogelijk dat haar bevriende prins naar boven kan klimmen en haar komt bevrijden. Trichobezoars zijn gerapporteerd bij leeftijden variërend van 1 tot 56 jaar, maar worden het meeste gezien in de leeftijdscategorie tussen 15-20 jaar. Negentig procent van de patiënten is van het vrouwelijke geslacht1,9. Bij ongeveer 10% is sprake van een psychiatrische afwijking of mentale retardatie1. Zuigelingen en jonge kinderen krijgen een bezoar door het eten van haar of wol van dekens of eiwitrijk materiaal zoals persimmonzaden6. De grootte van een bezoar is afhankelijk van de duur van het innameprobleem en het tijdstip waarop de patiënt met zijn klachten komt. De verschijnselen van een trichobezoar zijn: een vol Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

gevoel na het eten, intermitterend braken zonder galbijmenging, buikpijnklachten, gewichtsverlies, waarbij soms een palpabele abdominale massa kan worden waargenomen. Bij kinderen met een mentale retardatie of psychische problemen kan een bezoar de oorzaak zijn van chronische, vaak onbegrepen buikpijnklachten leidend tot ernstige complicaties. Maag-darmbloeding zijn bij 6% van de patiënten beschreven, terwijl darmobstructies of een perforatie bij 5-10% voorkomt. Andere beschreven verschijnselen zijn maagzweren en invaginaties10. Diagnostiek De diagnose is afhankelijk van het klinische en radiologische beeld. Een buikoverzichtsfoto kan een normaal beeld tonen van maag en darmen met een normaal luchtpatroon, maar ook een intraluminale gestippelde massa door de omgevende luchtbellen. Echografie kan een hyperechoïsche intraluminale maagmassa tonen met een heterogeen echobeeld. Bij gastroscopie kan eenvoudig de haarbal in de maag worden gezien. Bij gastrointestinaal röntgencontrastonderzoek kunnen vullingdefecten van maag en dunne darm worden gezien (figuur 2). Therapie Behandeling kan niet-operatief zijn en bestaan uit dieetadviezen, enzymatische preparaten zoals papaïne, acetylcystine, cellulase of nasogastrische cola-lavage7. Andere niet-chirurgische benaderingen zijn: endoscopische fragmentatie en verwijdering, endoscopisch geleide, elektrohydraulische lithotripsie en lasertherapie5. In de regel wordt voor een trichobezoar chirurgische verwijdering aanbevolen door middel van een enterostomie of darmresectie. Bij het Rapunzelsyndroom zijn multiple enterotomieën noodzakelijk en is het noodzakelijk de rest van de darmen te inspecteren om een eventueel resterend bezoar uit te sluiten. Om recidief of herhaling te voorkomen is een multidisciplinaire behandeling door chirurg, kinderarts en psycholoog gewenst. Samenvatting Een elfjarige jongen niet bekend met mentale retardatie of psychische problemen, kreeg na dat hij al een jaar chronische buikklachten had, plotseling een ileus en darmperforatie. Dit bleek te berusten op een tri-


Figuur 2. Een röntgencontrast opname met een vullingsdefect in de maag.

chobezoar in maag- en duodenum: het zogenaamde Rapunzelsyndroom. Als mogelijke reden voor de habituele trichofagie wordt de lage sociaal-economische situatie genoemd. Literatuur 1.

Chintamani, Durkhure R., Singh JP, Singhal V. Cotton bezoar-a rare cause of intestinal obstruction. BMC Surg 2003; 3: 5. 2. De Raymaecker DMJ, Van Leeuwen HMP, Oranje AP, Peereboom-Wynia JDR, Vuzevski VD. Trichotillomanie op de kinderleeftijd, een multidisciplinaire diagnose. JDR Journal for Drug therapy and Research 1985;10,2: 563- 568. 3. Ramadan N, Pandya NA and Bhaduri B. A Rapunzel with a difference. Arch Dis Child 2003; 88: 264. 4. Kaspar A, Deeg KH, Meister R. Rapunzel syndrome, an rare form of intestinal trichobezoar. Klin Padiatr 1999; 211: 420-422. 5. Sundaram B, Selvarajan N, Somu S, Kamalanathan AN. Images in paediatrics: Trichobezoar. BMJ 2003; 88: 378. 6. Kuo JY, Mo LR, Tsai CC, Chou CY, Lin RC, Chang KK. Nonoperative treatment of gastric bezoars using electrohydraulic lithotripsy. Endoscopy 1999; 31: 386-388. 7. Ladas SD, Triantafyllou K, Tzathas C, Tassios P, Rokkas T, Raptis S. Gastric phytobezoars may be treated by nasogastric Coca-Cola lavage. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 801803. 8. Gittelman MA, Racardio J, Gonzalez del Rey J. Radiological case of the month. Arch Pediatr Adolesc Med 1999; 153: 541-542. 9. Drewes AJ, Scheurer CD. Een verstandelijk gehandicapt meisje met progressief braken. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147: 2173. 10. KA Lynch, PG Feola, E Guenther. Gastric trichobezoar: an important cause of abdominal pain presenting to the pediatric emergency departement. Pediatr Emerg Care 2003; 19: 343-347.

76

‘Appendicitis’ als zeldzame complicatie van een ventriculoperitoneale shunt B.J. Keulers, chirurg i.o., M.G. Buimer chirurg i.o.*, C.F. van Oudheusden, poortarts**, prof.dr. W.O. Renier, neuroloog***

Samenvatting In dit artikel wordt een casus gepresenteerd van een vierentwintigjarige man met een zeldzame en late complicatie van een losgelaten, niet functionele ventriculoperitoneale shunt, waarbij het distale deel van de shunt om de appendix was gesnoerd. De patiënt presenteerde zich met een acute buik die onmiddellijk chirurgisch ingrijpen noodzakelijk maakte. Review van de literatuur laat zien dat de aanwezigheid van een shunt in de buik veel abdominale complicaties kan veroorzaken. Om dergelijke complicaties te voorkomen zou het abdominale deel van een losgelaten, niet functionele shunt verwijderd moeten worden. Laparoscopie blijkt hiervoor een eenvoudige en veilige ingreep te zijn. Inleiding Het plaatsen van een ventriculoperitoneale shunt (VPS) is momenteel de aangewezen behandeling bij kinderen met een obstructieve hydrocephalus. De peritoneale ruimte is een geschikte plaats om de liquor af te voeren; resorptie van liquor is snel en efficiënt. Het risico van een obstructie van de shunt is klein en nergens in het lichaam is het mogelijk zoveel extra lengte aan shunt te plaatsen. In vergelijking met een ventriculoatriale shunt zijn operaties ter verlenging van het distale deel minder frequent noodzakelijk1. De aanwezigheid van een VPS in de peritoneale ruimte kan leiden tot verscheidene complicaties. Obstructie van de shunt is de meest voorkomende complicatie, gevolgd door infectie. Daarnaast worden ook shunt disconnectie, darmobstructie, darmperforatie, ascites, liquor pseudo-cyste, hernia inguinalis en peritonitis in de literatuur beschreven. Het percentage abdominale complicaties, gerelateerd aan de aanwezigheid van een VPS, varieert van 5% tot 47%2-8. In dit artikel zal een casus worden beschreven waarbij een late en opmerkelijke abdominale complicatie van een VPS optreedt, die zich presenteerde als een acute buik. Het doel van dit artikel is om mogelijke complicaties van een losgelaten, niet functionele VPS te illustreren.

één jaar werd bij hem een hydrocephalus vastgesteld veroorzaakt door een aquaeductusstenose. Vanwege ernstig verhoogde intracraniële druk lag hij acht dagen in coma. Op de zevende dag was een ventriculoatriale shunt geïmplanteerd. Na deze procedure herstelde de patiënt snel met als enige complicatie blindheid van zijn linkeroog. Op achtjarige leeftijd werd vanwege groei en mogelijke disfunctie de ventriculoatriale shunt vervangen door een ventriculoperitoneale shunt (VPS). Tot zijn achttiende jaar werden jaarlijks controles verricht. Na een trauma op 23-jarige leeftijd werd, vanwege persisterende hoofdpijn, een CT-scan verricht. Beide ventrikels bleken niet vergroot en er waren geen tekenen van verhoogde intracraniële druk. Door middel van röntgenfoto`s van schedel, thorax en abdomen ontdekte de neuroloog dat er een disconnectie was van de shunt en dat deze waarschijnlijk niet meer functioneerde. Verder bleek dat het distale deel van de VPS volledig was afgezakt tot in de peritoneale ruimte (figuur 1, 2). Indertijd werd geen actie ondernomen om de shunt te verwijderen uit de peritoneale ruimte. In de jaren daarop was de enige relevante medische klacht onverklaarbare buikpijn. Tweemaal bezocht de patiënt hiervoor de EHBO, maar er werd geen oorzaak gevonden voor de klachten. Tijdens een vakantie werd patiënt ziek na een maaltijd in een lokaal restaurant. Er bestond een diffuse buikpijn en patiënt had diarree zonder slijm of bloed. Zijn temperatuur was normaal. Een geraadpleegde

Casus Aan u wordt gepresenteerd de medische geschiedenis van een vierentwintigjarige man. Op de leeftijd van * chirurg i.o., Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen ** poortarts, Ziekenhuis Bernhoven, locatie Veghel *** hoogleraar neurologie, afdeling kinderneurologie, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen

77

Figuur 1. Laterale schedel opname toont het proximale deel van de VPS. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

Figuur 2. Staande opname van het abdomen waarop het distale, losgelaten deel van de VPS zichtbaar is in de peritoneale ruimte.

arts diagnosticeerde een gastro-enteritis en gaf dieetadviezen mee aan de patiënt. Na een dag verdween de diarree, maar de buikpijn verhevigde. De pijn was nu diffuus gelokaliseerd in de onderbuik. Er waren geen tekenen van peritoneale prikkeling. Gedurende de derde nacht werd de pijn snel erger. Deze was nu gelokaliseerd ter plaatse van de rechter fossa iliaca. Op verdenking van een acute buik werd de patiënt naar een lokaal ziekenhuis gebracht. In de kliniek waren er duidelijke tekenen van peritonitis. Er was een leukocytose (15 x 109) met een temperatuur van 37,8°C. Onmiddellijk chirurgisch ingrijpen was noodzakelijk. Er werd een laparotomie verricht ter hoogte van Mc Burney. Lokaal was het peritoneum verdikt en er was uitgebreide fibrose zichtbaar. Het was moeilijk om de appendix vermiformis te vinden, daarom was het noodzakelijk de incisie te vergroten. De appendix vermiformis was ongeveer vijftien centimeter lang. De VPS had zich om de basis van de appendix gesnoerd. Het distale deel van de appendix was sterk hyperemisch, de vorm van de shunt stond in de appendix gedrukt en was omgeven door fibrotisch weefsel. De bloedvoorziening van de appendix leek afgesnoerd door de VPS. De appendix was niet geperforeerd. Het losse, distale tweederde deel van de VPS werd samen met de appendix volledig verwijderd. Na drie dagen kon patiënt probleemloos het ziekenhuis verlaten. Discussie Een ventriculoperitoneale shunt (VPS) wordt voornamelijk gebruikt bij de behandeling van kinderen met een obstructieve hydrocephalus. Gebruik van de VPS gaat echter gepaard met verscheidene complicaties. Meest voorkomend is shuntobstructie, gevolgd door infectie. De eerste beschrijvingen van darmperforaties als gevolg van een shunt werden in 1966 beschreven door Wilson en Bertran9-10. Zeldzame abdominale complicaties kunnen tot jaren na implantatie van een VPS optreden. In deze case report wordt een complicatie gepresenMedisch Journaal, jaargang 33, no. 2

teerd die nog niet eerder is beschreven. Strangulatie van de appendix door een VPS is alleen mogelijk indien het distale deel van de shunt losraakt en volledig naar de peritoneale ruimte migreert. Als het distale deel van de losgelaten shunt in situ wordt gelaten, kan dit verscheidene complicaties geven. Deze complicaties zijn vergelijkbaar met die van een functionele, niet losgelaten shunt. Voorbeelden hiervan zijn darm/blaasperforatie, darmstrangulatie, infectie, fibrose en ascites11. Spontane darmperforatie is een zeldzame complicatie van een VPS en treedt slechts bij 0,01% tot 0,07% van de patiënten op8. Sathyanarayana et al. publiceerden een case report waarin zij een darmperforatie beschreven bij een 42-jarige man11. Het distale deel van de shunt kwam via de anus naar buiten zonder dat er tekenen van peritonitis of infectie aanwezig waren. In hun review vonden ze 45 casussen met een spontane darmperforatie, hiervan bleek 42% asymptomatisch en minder dan 25% van de patiënten had tekenen van peritonitis. Vanwege het hoge mortaliteitscijfer van deze gevaarlijke complicatie is een hoge graad van verdenking echter essentieel11. Tekenen van een abdominale infectie bij patiënten met een VPS en daardoor ontstane darmperforatie zijn meestal afwezig vanwege fibrotische inkapseling die de shunt aan de darmwand vasthecht. Hierdoor wordt voorkomen dat darminhoud in de peritoneale ruimte terechtkomt4,11. In de differentiaaldiagnose van patiënten met een acute buik en een VPS moet altijd een shuntinfectie overwogen worden. Reynolds et al. rapporteerden 19 casussen waarin patiënten met een shuntinfectie zich presenteerden als een acute appendicitis5. Allen zouden een niet noodzakelijke laparotomie hebben ondergaan als de chirurg niet op de hoogte was geweest van het feit dat een shuntinfectie sterk kan lijken op een appendicitis acuta3,5,6,16,17. Een klassieke shuntinfectie kan ook non-specifieke symptomen geven zoals koorts, misselijkheid, overgeven en malaise. Als daarnaast de shunt niet meer functioneert, kunnen er ook neurologische tekenen zijn van verhoogde intracraniële druk zoals papiloedeem, lethargie en geïrriteerdheid. De geadviseerde behandeling bij een shuntinfectie is externalisatie van de shunt. Terugplaatsing dient pas te gebeuren na intensieve antibioticatherapie5. In 40% tot 60% van de gevallen kan een coagulase-negatieve stafylokok gekweekt worden, meestal de Staphylococcus epidermidis13. Verwijderen van een niet functionele shunt is een relatief eenvoudige en veilige procedure. Enkele decennia geleden was het nodig een laparotomie te verrichten om de shunt te verwijderen. Naast het ongemak van een grotere incisie en langere hospitalisatieduur vanwege postoperatieve pijn en complicaties, bestond er een groter gevaar op het ontstaan van adhesies en daarmee samenhangende complicaties2,14. Tegenwoordig kan een shunt met behulp van laparoscopie worden verwijderd. Deze minimale invasieve ingreep verkleint de kans op peritoneale adhesies en fibrosering, waardoor een maximaal absorberend oppervlak behouden blijft2,10,14,15. Hirano et al. beschreven drie casus waarbij niet functionele shunts in de peritoneale ruimte late en ernstige complicaties ver78

oorzaakten. De shunts werden met behulp van laparoscopie zonder complicaties verwijderd, in minder dan vijftien minuten10. Onze casus illustreert dat shunts in de abdominale ruimte late en ernstige complicaties kunnen veroorzaken. Laparoscopische verwijdering van de ventriculoperitoneale shunt is een eenvoudige, veilige en snelle procedure. Conclusie Een losgelaten, niet functionerende shunt dient zo spoedig mogelijk laparoscopisch verwijderd te worden uit de abdominale ruimte om complicaties te voorkomen.

6. 7

8. 9. 10.

11.

Literatuur 1. 2.

3. 4. 5.

79

Robertson JS, Maraqa MI, Jenett B. Ventriculoperitoneal shunting for hydrocephalus. Br Med J 1973; 2: 289-292. Esposito C, Porreca A, Gangemi M, Garipoli V, De Pasquale M. The use of laparoscopy in the diagnosis and treatment of abdominal complications of ventriculo-peritoneal shunts in children. Pediatr Surg Int 1998; 13: 352-354. Häussler B, Menardi G, Hausberger K, Hager J. Ventriculoperitoneal shunt infection and appendicitis in children. Eur J Pediatr Surg 2001; 11 Suppl 1: s55-56. Rush DS, Walsh JW, Belin RP, Pulito AR. Ventricular sepsis and abdominally related complications in children with cerebrospinal fluid shunts. Surgery 1985; 21: 420-427. Reynolds M, Sherman JO, Mclone DG. Ventriculoperitoneal shunt infection masquerading as an acute surgical abdomen. J Pediatr Surg 1983; 18: 951-954.

12. 13. 14. 15. 16. 17.

Hadani M, Findler G, Muggia-Sullam M, Sahar A. Acute appendicitis in children with a ventriculoperitoneal shunt. Surg Neurol 1982; 18: 69-71. Agha FP, Amendola MA, Shirazi KK, Amendola BE, Chandler WF. Abdominal complications of ventriculoperitoneal shunts with emphasis on the role of imaging methods. Surg Gynecol Obstet 1983; 156: 473-478. Snow RB, Lavyne MH, Fraser RA. Colonic perforation by ventriculoperitoneal shunts. Surg Neurol 1986; 25: 173-177. Aschoff A, Kremer P, Hashemi B. The scientific history of hydrocephalus and its treatment. Neurosurg Rev 1999; 22: 67-93, discussion: 94-95. Hirano Y, Sasajima H, Minuera K, Itoh Y, Ohta T, Hanyu N, et al. Laparoscopic retrieval of a dislocated ventriculoperitoneal shunt catheter : report of three cases and review of the literature. No Shinkei Geka (Neurological Surgery) 1997; 25: 629-633. Sathyanarayana S, Wylen EL, Baskaya MK, Nanda A. Spontaneous bowel perforation after ventriculoperitoneal shunt surgery: case report and review of 45 cases. Surg Neurol 2000; 54: 388396. Leibrock L, Baker R, Uematsu S. Simulated acute appendicitis secondary to ventriculoperitoneal shunt. Surg Neurol 1976; 5: 105-107. George R, Leibrock L, Epstein M. Long-term analysis of cerebrospinal fluid shunt infections: A 25-year experience. J Neurosurg 1979; 51: 804. Guzinski GM, Meyer WJ, Loeser JD. Laparoscopic retrieval of disconnected ventriculoperitoneal shunt catheters. Report of four cases. J Neurosurg 1982; 56: 587-589. Tanaka J, Kikuchi K, Sasajima H, Koyama K. Laparoscopic retrieval of disconnected ventriculoperitoneal shunt catheters: report of two cases. Surg Laparosc Endosc 1995; 5: 263-266. Pumberger W, Lobl M, Geissler W. Appendicitis in children with a ventriculoperitoneal shunt. Pediatr Neurosurg 1998; 28: 21-26. Vernet O, Rilliet B. Late complications of ventriculoatrial or ventriculoperitoneal shunts. Lancet 2001; 358: 1569-1570.


Een bijzondere dubbeltumor: gastro-intestinale stromaceltumor (GIST) ontdekt bij stadiëring van Non-Hodgkin lymfoom A.H.E. Herbers, internist i.o., dr. P. T.G.A. Nooyen, patholoog* en dr. J.J. Keuning, internist

Samenvatting Bij stadiëringsonderzoek voor een Non-Hodgkin lymfoom (NHL) wordt bij een 74-jarige man een gastro-intestinale stromacel tumor (GIST) in de maag gevonden. GIST is een zeldzame tumor, die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van oppervlakteantigeen c-kit (CD 117). C-kit is niet alleen van belang voor de diagnostiek, maar biedt ook een aanknopingspunt voor de behandeling van GIST. De behandeling bestaat uit een partiële of totale maagresectie of, indien de tumor inoperabel is of gemetastaseerd, uit medicamenteuze therapie met imatinib. Imatinib remt de oncogene tyrosinekinase activiteit van c-kit. Het tegelijkertijd voorkomen van NHL en GIST is uitzonderlijk. Wanneer men de kans op het tegelijkertijd voorkomen zou benaderen, uitgaande van de onafhankelijke kansen van iedere tumor afzonderlijk, zou de incidentie 3 per 10 miljard inwoners bedragen. Ziektegeschiedenis Een 74-jarige man werd in verband met lymfadenopathie, jeuk en gewichtsverlies poliklinisch onderzocht. Sinds vier maanden was hij toenemend moe en had hij jeuk en forse zwellingen na insectenbeten. Ondanks goede eetlust was hij 5 kg afgevallen in één maand. Hij had geen koorts of nachtzweten gehad en ook geen maag- of buikpijn. Bij lichamelijk onderzoek werd een niet-zieke man gezien met een gewicht van 75 kg bij een lengte van 1,78 m en een normale pols en bloeddruk. Achter de M. sternocleidomastoideus was een vergrote klier van 1,4 cm voelbaar en in de linker oksel bevond zich een palpabele klier van 2 cm doorsnede. Verder werden er geen afwijkingen bij het lichamelijk onderzoek geconstateerd. Laboratoriumonderzoek toonde: BSE 4 mm na 1 uur, CRP < 8 mg/l, Hb 5,7 mmol/L (normochroom, normocytair), leukocyten 5,6 x109/L met een normale differentiatie, trombocyten 249 x109/L, albumine 33 g/l en ferritine 6 microgram/L. Glucose, mineralen, leverenzymen, LDH, bilirubine, TSH, Vit B12 en folaat waren normaal en er waren geen paraproteïnen aanwezig. Cytologisch beenmergonderzoek liet afwijkende lymfocyten zien, passend bij een Non-Hodgkin lymfoom en histologisch beenmergonderzoek toonde een nodulaire tot nagenoeg diffuse beenmerginfiltratie van een kleincellig B-cel Non-Hodgkin lymfoom. Histologisch onderzoek van de lymfeklier achter de * Laboratorium voor Pathologische Anatomie, Stichting PAMM Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

M. sternocleidomastoideus deed een Non-Hodgkin lymfoom van het CLL type vermoeden, waarbij CD 20 en CD 5 positief waren; CD 23 was echter niet duidelijk positief, wat ongewoon was. Bij aanvullend moleculair onderzoek werd echter als enige afwijking een monoklonale herrangschikking van de Ig genen vastgesteld met karyotype 47, XY, +12, typisch voor het Non-Hodgkin lymfoom van het CLL- type. Op de CT-thorax werden pathologische lymfomen axillair en mediastinaal gezien, en meerdere verkalkte longhaardjes, vermoedelijk granulomata. De CT-scan van het abdomen toonde ter hoogte van de curvatura minor een grote weke delen massa (figuur 1a en b). In verband met deze CT uitslag volgde een gastroscopie, waarbij er hoog in de maag een tumor werd gezien, differentiaal diagnostisch een gastro-intestinale stromaceltumor (GIST) of een lymfoom. Pathologisch onderzoek van de maagbiopten toonde een mesenchymale tumor met kenmerken van een GIST, waarbij immunohistochemie aankleuring voor NSE, CD 39, CD 34 en CD 117 in het cytoplasma van de abnormale cellen aantoonde. Aanvullend werd een PET (positron emission tomography)-scan gemaakt (in het Universitair Medisch Centrum Erasmus). Deze toonde een verhoogde activiteit, passend bij een maligne proces ter hoogte van de maagstreek en een verhoogde opname ter hoogte van mediastinum, rechter hilus en axillair, passend bij lymfomen. Concluderend bleek de patiënt dus twee tumoren te hebben: een Non-Hodgkin lymfoom van het CLL type (lage maligniteitsgraad) stadium IVA en een GIST in de maag. De GIST werd behandeld met imatinib; van maagresectie werd afgezien omwille van hoge morbiditeit, gezien de aanwezigheid van het Non-Hodgkin lymfoom en de leeftijd van patiënt. Voor het Non-Hodgkin lymfoom werd, gezien de lage maligniteitsgraad, besloten een expectatief beleid te voeren. Een maand na het starten van de therapie met imatinib toonde de PET-scan afname van de pathologische stapeling ter hoogte van de maagstreek. Beschouwing Non-Hodgkin lymfomen vormen een heterogene groep van maligniteiten die afkomstig zijn van het lymforeticulair systeem. De incidentie in de leeftijdscategorie boven 60 jaar is 20 per miljoen inwoners per jaar. Het Non-Hodgkin lymfoom van het CLL type maakt ongeveer 7% uit van alle Non-Hodgkin lymfomen. Meestal treedt het op bij mensen van middelbare of oudere leeftijd, die zich presenteren met een asymptomatische gegeneraliseerde lymfadenopathie. De behandeling is vaak afwachtend gedurende 80

a

b

Figuur 1 a en b: CT abdomen toonde de gastro-intestinale stromaceltumor.

drie of vier jaar en de gemiddelde overleving bedraagt 8 tot 10 jaar1,2. De gastro-intestinale stromacel tumor (GIST) is een zeldzame tumor, die maar 0,1 tot 3 % van alle gastrointestinale tumoren uitmaakt. Het is echter wel de meest voorkomende mesenchymale tumor in de tractus digestivus3, 4. Aangezien ‘GIST’ als diagnose pas enkele jaren bestaat zijn er nog geen gepubliceerde incidentiegegevens. De huidige inschatting is dat de incidentie in Nederland 16 per miljoen inwoners per jaar is5. De tumor komt vooral voor in maag (50%) en dunne darm (30%), maar soms ook in colon, rectum, oesophagus, mesenterium of omentum5, 6. Men vindt de tumor bij mensen van middelbare of hogere leeftijd (leeftijd tussen de 40 - 80 jaar) en meer bij mannen dan bij vrouwen6. Patiënten met een GIST presenteren zich vaak met vage abdominale pijn, een gastro-intestinale bloeding, koorts, nachtzweten en gewichtsverlies. Deze tumor kan worden geïdentificeerd door de aanwezigheid van de oppervlakte- antigenen CD 34 (in 70% van de gevallen aanwezig) en c-kit (in meer dan 90% aanwezig)6. Het membraaneiwit c-kit is niet alleen van belang voor de diagnostiek, maar vormt ook een aanknopingspunt in de behandeling. In de meerderheid van de gevallen wordt het c-kit voornamelijk geactiveerd door c-kit mutaties. Deze mutaties geven aanleiding tot de persisterende groei en overleving van de tumor7. Niet alle gastro-intestinale stromaceltumoren zijn maligne. Van kwaadaardigheid is sprake in geval van levermetastasen of peritonitis sarcomatosa, maar ook tumoren met een grootte van meer dan 10 cm en meer dan 5 mitosen per high-power field worden als maligne beschouwd. Het maligne karakter van een GIST is moeilijk in te schatten: sommige laaggradige kleine tumoren die compleet worden verwijderd geven zelden aanleiding tot nieuwe problemen, terwijl andere iets grotere, maar ook benigne uitziende tumoren na excisie toch lokaal recidiveren en metastaseren naar de lever7. De vijfjaarsoverleving voor patiënten met een gastrointestinale stromaceltumor lijkt in belangrijke mate afhankelijk van de mitotische activiteit en het histologische subtype. Hierbij speelt c-kit mutatie en activatie een belangrijke rol4.

81

De behandeling van keus is excisie. In geval van een GIST in de maag komt dat neer op een totale of partiële maagresectie. Indien de tumor echter inoperabel is of wanneer er metastasen op afstand zijn, kan worden behandeld met imatinib. Imatinib remt de oncogene tyrosinekinase-activiteit van c-kit4, 8-10. Tachtig procent van de gastro-intestinale stromaceltumoren reageert op behandeling met imatinib, maar de responseduur is (nog) onbekend7, 10. Voor het imatinibtijdperk bedroeg de vijf-jaars overleving voor patiënten met een gastro-intestinale tumor slechts 40%4. De incidentie van het gelijktijdig voorkomen van Non-Hodgkin lymfoom en GIST is onbekend. Wanneer men een benadering maakt uitgaande van de onafhankelijke kansen op beide tumoren zou deze incidentie 3 per 10 miljard inwoners per jaar bedragen. Dit is dus een bijzondere dubbeltumor, die zover wij hebben kunnen nagaan, nog niet eerder werd beschreven. Literatuur 1.

De Vita VT, Canellos GP. The lymphomas. Semin in Hematol 1999; 36(No 4), suppl 7: 84-94. 2. Cerny T, Gilessen S. Advances in the treatment of NonHodgkin’s Lymphoma. Ann of Oncol 2002; 13, suppl 4: 211-216. 3. Joensuu H, Fletcher C, Dimitryevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Management of malignant gastrointestinal stromal tumours. Lancet Oncol 2002; 3: 655-664. 4. Singer S et al. Prognostic value of KIT mutation type, mitotic activity, and histologic subtype in gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2002; 20: 3898-3905. 5. Gelderblom H, Hogedoorn PCW, Van der Graaf WTA, Verweij J. Imatinib, een specifieke tyrosinekinaseremmer, voor de behandeling van patiënten met een gastro-intestinale stromaceltumor. Ned Tijdschr geneeskd 2003; 147: 2051-2055. 6. Heinrich MC, Blanke CD, Druker BJ, Corless CL. Inhibition of KIT tyrosine kinase activity: a novel molecular approach to the treatment of KIT-positive malignancies. J Clin Oncol 2002; 20: 1692-1703. 7. Judasloon I. Gastrointestinal stromal tumours (GIST): biology and treatment. Ann Oncol 2002: 287-289. 8. Van Oosterom AT et al. Update of phase I study of imatinib (st 1571) in advanced soft tissue sarcomas and gastrointestinal stromal tumors: a report of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group; Eur. J. Cancer 2002; 38, suppl 15: 583-587. 9. Demetri GD. Identification and treatment of chemoresistant inoperable or metastatic GIST: experience with the selective tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate (ST 1571); Eur J Cancer 2002; 38, suppl 5: 552-559. 10. Demetri GD. Targeting the molecular pathophysiology of gastrointestinal stromal tumors with imatinib. Mechanisms, successes and challenges to rational drug development. Hematol Oncol Clin North Am 2002; 16: 1115-1124. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

Symptomatische epidurale lipomatose door ectopisch Cushing syndroom A.G.L. Bodelier, internist i.o., W. Groeneveld, neuroloog, A.N. van der Linden, radioloog en dr. H.R. Haak, internist- endocrinoloog

Samenvatting Symptomatische epidurale lipomatose kan optreden bij het syndroom van Cushing en bij langdurig corticosteroïdgebruik. Deze casus beschrijft een ernstige vorm gerelateerd aan het ectopisch Cushing syndroom. De prognose is na adequate behandeling meestal goed. De pathogenese is niet geheel opgehelderd, waarschijnlijk treedt er hypertrofie op van het reeds aanwezige epidurale vet. Mogelijk dat aansturing via het autonome zenuwstelsel hierin een centrale rol speelt. Vaak treedt er een delay in diagnosestelling op, zeker bij patiënten die steroïden gebruiken. De belangrijkste klachten zijn lage rugpijn en neurologische symptomen veroorzaakt door myelumcompressie. Bij de ernstige symptomatische vormen berust de therapie op chirurgische debulking van het vet. De milde vormen kunnen ook conservatief behandeld worden. Het is goed mogelijk dat epidurale lipomatose (in asymptomatische vorm) veel frequenter voorkomt dan wij denken. Inleiding Epidurale lipomatose is een excessieve ophoping van vet in het spinale kanaal. Dit kan resulteren in compressie van zenuwstructuren. Epidurale lipomatose kan optreden bij langdurig glucocorticoïd gebruik. In de literatuur zijn hierover meer dan 50 case reports gepubliceerd. Het is veel minder vaak beschreven in relatie tot de endogene vorm van corticosteroïd exces: het Cushing syndroom. Noël et al. publiceerden in 1992 een casus van een 35-jarige patiënt met epidurale lipomatose veroorzaakt door een bijniertumor1. Een soortgelijke casus werd in 2001 beschreven door Dumont et al.2. In 1999 verscheen de eerste publicatie over epidurale lipomatose in relatie tot het ectopisch Cushing syndroom3. Wij presenteren de tweede patiënt met symptomatische epidurale lipomatose veroorzaakt door het ectopisch Cushing syndroom en geven een review van de literatuur. Casus Een 30-jarige man presenteerde zich op onze polikliniek met hypertensie en hypokaliëmie. Zijn klachten bestonden uit polydipsie en progressief oedeem aan de onderste extremiteiten en in het gelaat. Zijn gewicht was stabiel. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-acuut zieke man met een moonface en buffalo hump, een uitgebreide papulomateuze dermatose op de romp en centripetale obesitas. Het linker bovenkwadrant van het abdomen was pijnlijk bij palpatie. De bloeddruk was licht verhoogd met 140/100 Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

mmHg. De diagnose syndroom van Cushing werd vermoed. Gezien het snelle beloop en de pijnlijke linker bovenbuik werd gedacht aan een bijniercarcinoom. Simultaan aan laboratoriumdiagnostiek werd een CT-scan van het abdomen verricht, waarbij normale tot licht vergrote bijnieren werden gezien maar geen bijniertumor. Routine bloedonderzoek liet een hyperglykemie zien van 16,7 mmol/l en een verlaagde kaliumspiegel van 3,3 mmol/l. Serumcortisol gemeten om 15.00 uur was 2,34 nmol/l, plasma ACTH was 71 pmol/l (normaal 1,5-9). 24 Uurs cortisolexcretie in de urine was fors verhoogd met 20.0079 nmol. Na toediening van 7 mg dexamethason i.v. werd suppressie van cortisol en ACTH gezien. Biochemisch paste het beeld bij een hypofysaire Cushing, maar op grond van het klinisch beeld behoorde een ectopische Cushing ook nog tot de mogelijkheden. MRI van het hypofysegebied liet een diffuus vergrote hypofyse zien zonder aanwijzingen voor een ruimte-innemend proces. Om definitief onderscheid te kunnen maken tussen centrale dan wel ectopische Cushing werd sinus petrosus sampling verricht. Voor en na toediening van CRH werd geen gradiënt in de ACTH concentratie gezien tussen centraal en perifeer, hetgeen ectopische ACTH productie zeer suspect maakte. Somatostatine receptor scintigrafie liet pathologische stapeling zien ventraal in het bovenste mediastinum. CT-onderzoek van de thorax toonde daar een ruimte- innemend proces. Na fijnenaald biopsie werd de diagnose thymuscarcinoom gesteld. Tijdens de diagnostische work-up ontwikkelde onze patiënt snel progressieve neurologische uitvalsverschijnselen leidend tot een partiële dwarslaesie. Er ontstond een parese graad 4 van de onderste extremiteiten en sensibiliteitsstoornissen onder niveau Th 3-4. MRI-onderzoek van de wervelkolom liet uitgebreide peridurale lipomatose van Th 1 tot 10 zien met myelumcompressie en een diffuus osteoporotisch skelet met compressiefractuur van Th 10 (figuur 1 en 2). Chirurgische decompressie via laminectomie met excisie van het epidurale vet werd overwogen, maar het risico op postoperatieve wervelkolom instabiliteit door de uitgebreide osteoporose en dus kans op verdere beschadiging van het ruggenmerg werd te groot geacht. Patiënt werd behandeld met ketoconazol in een maximale dosering van 2dd 600 mg en metopiron in een maximale dosering van 2dd 750 mg. De cortisolspiegels normaliseerden binnen anderhalve maand. De antihypertensieve medicatie en insuline dosering konden worden gereduceerd en uiteindelijk gestaakt. 82

Figuur 1. Transversale T1 opname. Pijl geeft epidurale vetophoping aan.

Figuur 2. Sagittale T1 opname. Pijl geeft epidurale lipomatose van Th 1-10 aan met compressie van het myelum, verder diffuse osteoporose.

Figuur 3. Transversale T1 opname. Evidente afname hoeveelheid vet.

Figuur 4. Sagittale T1 opname. Verminderde vetophoping, liquorruimte weer duidelijk zichtbaar.

Vanwege bijnierinsufficiëntie door suppressie van de endogene ACTH-productie was suppletie van glucocorticoïden noodzakelijk. In deze periode trad geen klinische verbetering van de neurologische verschijnselen op, maar ook geen verdere verslechtering. De ACTH-producerende tumor in het bovenste mediastinum werd verwijderd via sternotomie en werd geclassificeerd als atypisch carcinoïd. Postoperatief werd adjuvante radiotherapie gegeven. In de loop van de volgende drie maanden trad significante verbetering van zijn neurologische klachten op en werd hij wederom goed mobiel. Na zes maanden liep hij zonder hulpmiddelen en fietste hij weer naar zijn werk. Controle MRI van de wervelkolom na een half jaar liet evidente afname van de hoeveelheid epiduraal vet zien (figuur 3 en 4).

gen4,5. Ook idiopathische lipomatose is beschreven, meestal bij patiënten met forse obesitas6. De frequentie van pathologische vetophoping in het spinale kanaal is niet bekend. De pathogenese van deze in potentie bedreigende aandoening is niet geheel bekend. Waarschijnlijk treedt er als reactie op de exces aan steroïden hypertrofie op van preëxistente vetcellen in het epidurale kanaal4. Centripetale obesitas bij het syndroom van Cushing wordt op vergelijkbare manier verklaard. Recente ontwikkelingen tonen aan dat vetweefsel meer is dan een opslagplaats voor triglyceriden. Vetweefsel heeft metabole en endocriene functies en produceert diverse hormonen. Ongeveer tien jaar geleden werd leptine ontdekt, een hormoon dat onder andere een functie heeft bij de adaptatie van het organisme tijdens vasten. Ook weten we nu dat vetweefsel geïnnerveerd wordt via het autonome zenuwstelsel. Zowel het sympathische als parasympathische systeem heeft verbindingen vanuit de hypothalamus naar vetweefsel. Sympathische stimulatie leidt tot lipolyse, parasympathische stimulatie tot lipogenese. De intraabdominale en subcutane vetcompartimenten worden separaat aangestuurd vanuit het centrale zenuwstel-

Discussie Pathologische groei van epiduraal vet wordt zowel met de iatrogene vorm als met de endogene vorm van het syndroom van Cushing geassocieerd. De overgrote meerderheid van de publicaties bericht over epidurale lipomatose geassocieerd met langdurig gebruik van corticosteroïden voor diverse aandoenin83


sel. De adipocyt wordt via dit neuro-endocriene circuit gereguleerd en is waarschijnlijk een neuronanatomisch substraat voor vetdistributie in het lichaam7,8. De groei van epiduraal vet zou dus verklaard kunnen worden door directe stimulatie door cortisol of door indirecte stimulatie via het autonome zenuwstelsel. De diagnose epidurale lipomatose wordt vaak pas laat gesteld. De initiële symptomen zijn vaak aspecifiek en lichte myelumcompressie kan gemakkelijk worden gemaskeerd of miskend door bijwerkingen van glucocorticoïdtherapie zoals myopathie en osteoporose2,5. (De lagere incidentie bij de endogene vorm van het syndroom van Cushing komt mogelijk doordat hoge cortisolwaarden sneller klachten geven en dus in een eerder stadium ontdekt worden, voordat accumulatie van vet in het spinale kanaal ontstaat8). Compressie van zenuwstructuren veroorzaakt klachten die passen bij myelopathie en radiculopathie. Vaak is lage rugpijn aanwezig. De thoracale en lumbale wervelkolom zijn het meest frequent aangedaan5. De beste visualisatietechniek is MRI. Het voordeel van MRI boven CT is dat ook andere laesies die mogelijk betrokken kunnen zijn bij de symptomen van de patiënt, zoals een vertebrale compressiefractuur of degeneratieve afwijkingen, duidelijk zichtbaar zijn2. De traditionele behandeling voor patiënten met ernstige neurologische uitvalsverschijnselen en progressieve symptomen is chirurgische decompressie via laminectomie met debulking van het epidurale vet5. In de meerderheid van de beschreven casus trad partiële of complete verbetering van klachten op. Correctie van een eventuele onderliggende endocrinopathie is uiteraard noodzakelijk. Conservatieve behandeling zoals reductie van de dosering corticosteroïden of gewichtsverlies is ook succesvol gebleken in milde en niet progressieve gevallen4,9.


Het is van belang te weten dat lipomatose bij het endogene en exogene Cushing syndroom ook epiduraal gelokaliseerd kan zijn en leidt tot ernstige symptomen. Het is mogelijk dat epidurale lipomatose veel vaker voorkomt. Wellicht moeten patiënten die chronisch corticosteroïden gebruiken en patiënten met het syndroom van Cushing hierop gescreend worden, zeker wanneer klachten bestaan die kunnen passen bij epidurale lipomatose. Literatuur 1.

Noël P, Pepersack T, Vanbinst A, Allé JL. Spinal epidural lipomatosis in Cushing’s syndrome secondary to an adrenal tumor. Neurology 1992; 42: 1250-1251. 2. Dumont- Fischer D, Rat AC, Saidenberg N, Laurent S, Cohen R, Boissier MC. Spinal epidural lipomatosis revealing endogenous Cushing’s syndrome. Joint Bone Spine 2002; 69: 222-225. 3. Koch CA, Doppman JL, Watson JC, Patronas NJ, Niemann LK. Spinal epidural lipomatosis in patient with the ectopic corticotropin syndrome. N Engl J Med 1999; 341: 1399-1400. 4. Haddad SF, Hitchon PW, Godersky JC. Idiopathic and glucocorticoid-induced spinal epidural lipomatosis. J. Neurosurgery 1991; 74: 38-42. 5. Zenntner J, Buchbender K, Vahlensieck M. Spinal epidural lipomatosis as a complication of prolonged corticosteroid therapy. J. Neurosurg Sci 1995; 39: 81-85. 6. Benamou PH, Hilliquin P, Chemla N, Chevrot A, Cormier C, Menkès CJ. Epidural lipomatosis not induced by corticosteroid therapy. Rev. Rhum 1996; 63: 207-212. 7. Fliers E, Romijn JA, Sauerwein HP, Kalsbeek A, Kreier F, Buijs RM. Vetweefsel: een geïnnerveerde endocriene klier. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146: 1976-1979. 8. Kreier F, Yilmaz A, Kalsbeek A, Romijn JA, Sauerwein HP, Fliers E, Buijs RM. Hypothesis: Shifting the equilibrium from activity to food leads to autonomic unbalance and the metabolic syndrome. Diabetes 2003; 52: 2652-2656. 9. Sivakamur K, Sheinart K, Lidov M, Cohen B. Symptomatic spinal epidural lipomatosis in a patient with Cushing’s disease. Neurology 1995; 45: 2281-2283. 10. Chapman PH, Martuza RL, Poletti CE, Karchmer AW. Symptomatic spinal epidural lipomatosis associated with Cushing’s syndrome. Neurosurgery 1981; 8: 724-727.

84

Proefschriften

Ataxia telangiectasia en Nijmegen breuksyndroom: neurologische, immunologische en genetische aspecten dr. J.A.P. Hiel, neuroloog

Ataxia telangiectasia en Nijmegen breuksyndroom zijn aandoeningen veroorzaakt door een stoornis in het DNA-reparatiemechanisme (DNA repair). Alvorens nader in te gaan op deze twee ziektebeelden wordt eerst een korte uiteenzetting gegeven over DNA-structuur, DNA-dubbelstrengsbreuken met herstelmechanismen en DNA-reparatieziekten (DNA repair ziekten). DNA structuur DNA, desoxyribonucleïnezuur, is een lineair polymeer macromolecuul. Het heeft een dubbele helixstructuur van twee polynucleotideketens. Een nucleotide bestaat uit een purine- of pyrimidinebase (stikstofbase), een pentosesuiker en een fosfaatgroep. De belangrijkste eigenschap van de dubbele helix is de specifieke paring van de basen. Er zijn slechts twee complementaire baseparen: A-T (adenine- thymine) en C-G (cytosine– guanine). Het DNA bevat de genetische code voor de eiwitten. Eiwitketens bestaan uit variabele ketens, die zijn opgebouwd uit twintig verschillende aminozuren. Het totale aantal en de volgorde van de aminozuren bepalen de karakteristiek van het eiwit. Een combinatie van drie opeenvolgende nucleotiden (triplet of codon) herbergt de code voor een aminozuur. DNA-dubbelstrengsbreuken (DSBs) en herstelmechanismen Beschadiging van het DNA kan zowel door exogene als door endogene oorzaken ontstaan. Voorbeelden van exogene oorzaken zijn blootstelling aan ioniserende straling en chemische stoffen. Endogene oorzaken kunnen zijn de aanwezigheid van vrije zuurstofradicalen en resten van koolwaterstofverbindingen, producten die ontstaan als bijproducten van de normale stofwisseling. Van de diverse vormen van DNA-schade wordt de DNA-dubbelstrengsbreuk (DSB) beschouwd als een van de meest gevaarlijke (figuur 1). Een dergelijke breuk kan betekenen dat een gen wegvalt of dat de controle over een gen wegvalt. Dit heeft als gevolg instabiliteit van het genoom met degeneratie van cellen of celdood1,2. DNA-dubbelstrengsbreuken zijn vaak het gevolg van straling en chemotoxines. Ze vormen echter ook een normaal onderdeel van fysiologische processen, zoals bij de meiosis voor het initiëren van recombinatie (voor de genetische variatie van de geslachtscellen) 85

en bij de vorming van het immuunsysteem voor de formatie van het uitgebreide repertoire aan B- en Tcel antigeen receptoren. Bij dit laatste proces worden wisselend combinaties van gensegmenten gemaakt via DNA- herschikkingprocessen (V(D)J = variable division joining)1-4. DNA-dubbelstrengsbreuken kunnen op twee manieren worden hersteld: door homologe recombinatie en door niet-homologe eindverbinding. Bij deze mechanismen zijn talrijke DNA- reparatie-enzymen betrokken. Bij de homologe recombinatie wordt een overeenkomstig chromosoom gebruikt als een matrijs om

Figuur 1. DNA dubbelstrengsbreuk. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

de schade te herstellen. Bij niet-homologe eindverbinding worden de brokstukken simpelweg aan elkaar bevestigd (figuur 2). Homologe recombinatie is een zeer precies herstelmechanisme, vergelijkbaar met een legpuzzel waarbij de stukjes exact op de plaats vallen1-4. Niet-homologe eindverbinding is een veel grovere methode waarbij gemakkelijk fouten kunnen optreden. De meeste van deze fouten zijn echter onschuldig. Algemeen wordt aangenomen dat bij zoogdieren, inclusief de mens, DNA-dubbelstrengsbreuken overwegend worden gerepareerd door niet-homologe eindverbinding. Bij de vorming van de geslachtscellen worden tijdens de cross-over vele stukjes DNA geknipt en weer hersteld. Dit herstel verloopt door homologe recombinatie. Dit is begrijpelijk aangezien bij dit proces geen fouten geoorloofd zijn. DNA-reparatie ziekten (DNA repair ziekten) De laatste jaren staat DNA-reparatie (DNA repair) erg in de belangstelling. Over de manier waarop cellen hun DNA repareren is steeds meer bekend geworden. Tot dusverre zijn al meer dan 125 genen geïdentificeerd die betrokken zijn bij DNA repair5,6. Het mechanisme van DNA repair wordt gewoonlijk geassocieerd met oncologische aandoeningen, aangezien begrijpelijk is dat stoornissen in DNA repair kunnen leiden tot kanker. Veel minder bekend is dat het mechanisme ook een rol kan spelen bij neurologische aandoeningen. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat DNA repair betrokken is bij het ontwikkelen en instandhouden van het zenuwstelsel7.In het proefschrift wordt hierop nader ingegaan. Voorbeelden van ziekten die geassocieerd worden met genetische defecten in DNA repair, de zogeheten DNA repair ziekten, zijn: Bloom syndroom, xeroderma pigmentosa, Fanconi anemie, ataxia telangiectasia, Nijmegen breuksyndroom, Cockayne syndroom en Werner syndroom. Deze aandoeningen vertonen klinische en celbiologische overeenkomsten, maar zijn genetisch verschillend8. Twee DNA repair ziekten die duidelijke neurologische verschijnselen vertonen zijn ataxia telangiectasia en Nijmegen breuksyndroom (figuur 3). Deze ziektebeelden zijn daarom gekozen als onderwerp van dit proefschrift.

sieve multisysteem aandoening, die zich gewoonlijk openbaart rondom het tweede levensjaar. De ziekte wordt gekarakteriseerd door een progressieve cerebellaire ataxia, oculocutane telangiectasieën, verhoogd serum alfafoetoproteïne, immunodeficiëntie verhoogde gevoeligheid voor ioniserende straling, chromosomale instabiliteit (met name chromosoom 7 en 14) en predispositie voor kanker9,10. Naast cerebellaire ataxie komen ook andere neurologische verschijnselen voor, met name choreoathetose, oculomotore dyspraxie, polyneuropathie en spinale spieratrofie9,10. Het gen dat verantwoordelijk is voor AT, namelijk ATM (ATmutated), is gelegen op chromosoom 11q2223 en codeert voor het eiwit ATM kinase (ATM). Wereldwijd zijn al meer dan 300 verschillende ziekteveroorzakende mutaties geïdentificeerd11,12. De ziekte komt voor bij alle rassen en op alle continenten. De incidentie wordt geschat op 1 op de 40.00080.000 geboorten. Ongeveer 0,5-1% van de wereldbevolking is drager van de ziekte. Momenteel zijn in Nederland 27 families bekend met AT. Er is tot op heden geen curatieve therapie voor AT. Alle therapie is symptomatisch. De meeste patiënten overlijden tussen het 20e en 30e levensjaar door chronische infecties en/of maligniteit9,10. Functie van ATM-kinase ATM-kinase of kortweg ATM, het defecte eiwit bij de ziekte AT, is verwant aan de Pl3-kinases. Pl3-kinases zijn betrokken bij de controle van de celcyclus en het in stand houden van het genoom. ATM speelt een centrale rol bij het signaaltransductieproces geïnduceerd door DNA-dubbelstrengsbreuken en regisseert een responsmechanisme via diverse ‘downstream’ eiwitten, die betrokken zijn bij cel cyclus checkpoint regulering, apoptosis en DNA repair. Belangrijke ‘downstream’ eiwitten zijn het tumor suppressor eiwit p53, het checkpoint protein kinase Chk2, het borstkanker genproduct Brca1 en het Nijmegen breuksyndroom genproduct NBS1 (nibrin). De laatste functioneert in een complex met de DNA

Ataxia telangiectasia (AT) Ataxia telangiectasia (AT), ook wel Louis-Bar syndroom genoemd, is een zeldzame autosomaal reces-

Figuur 2. DNA dubbelstrengsbreuken kunnen worden gerepareerd door homologe recombinatie en niet-homologe eindverbinding (bewerkt naar Gennery et al. 20001). Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

Figuur 3. DNA dubbelstrengsbreuken. Respons mechanismen en consequenties bij incorrecte reparatie. Ataxia telangiectasia en Nijmegen breuksyndroom vertonen een onjuiste, inaccurate respons (bewerkt naar van Gent et al. 20012).

86

repair eiwitten human meiotic recombination11 (hMre11) en human Rad50 (hRad50) (figuur 4)13-14. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat ATM betrokken is bij het DNA repair mechanisme homologe recombinatie14. Naast de specifieke rol bij de signaalrespons aangaande DNA-dubbelstrengsbreuken speelt ATM waarschijnlijk ook een rol bij het handhaven van de cellulaire homeostase. Er is steeds meer bewijs voor een toegenomen oxidatieve stress bij afwezigheid van ATM15,16. In muizenmodel blijkt ATM in alle weefsels tot expressie te komen, met name in regio’s met hoge proliferatieve activiteit zoals thymus en milt. Van het genproduct ATM is aangetoond dat dit in het zenuwstelsel van de mens met name tot expressie komt in de Purkinje-cellen. De expressie is het meest uitgesproken in de late prenatale periode en vroege postnatale periode. Daarna neemt de expressie wat af, maar blijft nadrukkelijk aanwezig tot op oudere leeftijd17,18. Dit suggereert een belangrijke rol voor ATM bij de ontwikkeling en vooral het instandhouden van het cerebellum (figuur 5). Het eiwit bevindt zich voornamelijk in de kern van de cel, maar wordt ook waargenomen in het cytoplasma. In normale cellen zal DNA-schade aanleiding geven tot vertraging of stilzetten van de DNA-synthese met als gevolg facilitering van DNA-herstel. In geval van overmatige schade zal de keuze echter worden gemaakt voor inductie van apoptosis (geprogrammeerde celdood), waardoor voorkomen wordt dat gedegenereerde cellen overleven. ATM speelt dus een belang-

Figuur 4. Centrale rol van ATM in het signaaltransductieproces geïnduceerd door DNA dubbelstrengsbreuken. Belangrijke downstream eiwitten zijn p53 and NBS1 (nibrin). NBS1 functioneert in een complex met de DNA reparatie eiwitten hMRE11 (human meiotic recombination 11) and hRAD50 (human RAD50). ATM kan de DNA synthese vertragen of stilzetten met daardoor facilitering van DNA reparatie of de keuze maken van apoptose als reparatie niet mogelijk is (bewerkt naar van Gent et al. 2002). De celcyclus bevat een korte fase van celdeling, de M fase (mitosis) en een langere interfase. De Interfase kan worden verdeeld in S fase (DNA synthese), G1 fase (gap tussen M fase en S fase) and G2 fase (gap tussen S fase and M fase).

87

rijke rol bij de keuze tussen overleven door DNA repair en terminatie door apoptosis (figuur 4)19. Deficiëntie van ATM-kinase verstoort dit normale mechanisme waardoor ernstige ontregelingen kunnen worden verwacht, met name in weefsels met hoge proliferatieve capaciteit. In dat kader zijn immunodeficiëntie en predispositie voor kanker bij AT goed voorstelbaar (figuur 3). Ook goed te begrijpen is dat postmitotische cellen, zoals neuronen, in het centrale zenuwstelsel meer kwetsbaar zijn in geval van disfunctionerende repair mechanismen20,21. Het is echter nog steeds onduidelijk waarom met name Purkinjecellen van het cerebellum en voorhoorncellen in het ruggenmerg specifiek zijn aangedaan bij AT. Klassiek en variant fenotype In de algemene klinische praktijk is het belangrijk om te realiseren dat AT niet altijd het klassieke fenotype vertoont. Zoals we hebben aangetoond bij vier patiënten, drie broers en een niet verwante vrouwelijke patiënt, kan de ziekte zich ook pas presenteren op volwassen leeftijd en is zelfs cerebellaire ataxie niet altijd manifest aanwezig. Oculaire telangiectasieën kunnen weinig uitgesproken zijn. Een rusttremor en spinale spieratrofie kunnen het beeld domineren Immuniteit en stralengevoeligheid kunnen vrijwel normaal zijn22,23 Het klassieke fenotype van AT is gewoonlijk het gevolg van grote deleties en inserties, splice-site mutaties en nonsense mutaties die leiden tot volledige ontregeling en inactivering van de eiwitstructuur. Mildere fenotypes worden meestal toegeschreven aan missense mutaties of kleine inframe inserties en deleties24,25. Echter, zoals we hebben aangetoond bij een Nederlandse familie (broer en zus), kunnen missense mutaties zeker ook resulteren in het klassieke phenotype26. Het voorkomen van variant AT-patiënten met mildere fenotypes, kan worden verklaard door enige resthoeveelheid/activiteit van het ATM-eiwit27,28. Bij onze vier patiënten, die nauwelijks cerebellaire verschijnselen vertoonden, werd inderdaad enige resthoeveelheid van het ATM-eiwit gevonden. De activiteit van het eiwit gemeten aan de p53 response was vrijwel normaal. De patiënten bleken compound heterozygoten. De drie broers hadden twee missense mutaties, de vrouwelijke patiënt had een missense mutatie en daarnaast een splice-site mutatie23. De bevinding van de normale p53 respons in de genoemde patiënten is interessant aangezien dit in overeenstemming is met de veronderstelde neuroprotectieve rol van p53 betreffende het cerebellum, zoals gerapporteerd in dierstudies29,30.

Figuur 5. Hypothese betreffende functie van ATM en nibrin in het centrale zenuwstelsel. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

Diagnostiek Als AT wordt vermoed, verdient het sterke aanbeveling alfafoetoproteïne in het bloed te bepalen. Het vinden van een verhoogde waarde van minimaal twee standaarddeviaties boven het gemiddelde bij patiënten ouder dan 8 maanden is vrijwel pathognomonisch voor de ziekte. Bij het vinden van een verhoogd alfafoetoproteïne zijn additionele onderzoekingen in de zin van immunologische en cytogenetische studies geïndiceerd. De diagnose kan worden bevestigd door DNA-studies. Nijmegen breuksyndroom Nijmegen breuksyndroom is een zeer zeldzame ziekte, gekenmerkt door microcefalie met relatief behouden intelligentie, een typisch aangezicht met wat terugwijkend voorhoofd, lange neus en terugwijkende onderkin. Andere kenmerken zijn immunodeficiëntie chromosomale instabiliteit (met name van chromosoom 7 en 14), stralengevoeligheid en sterk verhoogde gevoeligheid voor kanker. Daarnaast worden bij de aandoening frequent huidafwijkingen gezien, met name café au lait vlekken en vitiligo. Andere afwijkingen die worden gezien zijn diverse congenitale malformaties, vooral clinodactylie en syndactylie. De ziekte is vernoemd naar de plaats Nijmegen omdat daar de eerste patiënt werd beschreven31. NBS is lange tijd beschouwd als een variant van ataxia telangiectasia vanwege sterke overeenkomsten op celbiologisch niveau. Het genetisch defect bleek echter totaal verschillend. Het gen, NBS1, is gelegen op chromosoom 8q21 en codeert voor het eiwit nibrin31-34. Op dit moment zijn in de wereld ongeveer 100 patiënten geïdentificeerd. De gegevens van deze patiënten worden bijgehouden in het NBS-register te Nijmegen. De meeste patiënten zijn afkomstig uit OostEuropa, met name uit Polen. Het merendeel van de patiënten heeft als mutatie een 5bp deletie, 657661delACAAA. Deze mutatie heeft een duidelijk ‘founder’-effect, gezien het frequent voorkomen in een geografisch verwante populatie34. Aangezien uit dierstudies is gebleken dat NBS1 knock out muizen niet levensvatbaar zijn, lijkt het waarschijnlijk dat de beschreven NBS1 mutaties bij de mens geen nulmutaties zijn en er nog enige restactiviteit van het eiwit aanwezig is35,36. In de literatuur zijn vier patiënten met het NBS fenotype gerapporteerd bij wie geen NBS1 mutatie is geïdentificeerd en sprake is van een normale expressie van het eiwit nibrin. Bij deze patiënten is NBS1 dus blijkbaar niet betrokken. Een en ander is zeer suggestief voor de aanwezigheid van een ander gen, een ‘NBS1-like’ gen37,38. Er is geen curatieve therapie voor NBS. Elke vorm van therapie is ondersteunend. De meeste patiënten overlijden op kinderleeftijd aan een infectie of maligniteit34. Functie van nibrin (NBS1) Nibrin, ook wel NBS1 of p95 genoemd, functioneert in een complex met de DNA repair eiwitten hMRe11 en hRad50. Het complex werkt waarschijnlijk als een soort sensor van DNA-schade en speelt een rol bij herstel. Het is aangetoond dat het complex zich nestelt bij DSBs en daar blijft tot de breuken zijn hersteld39-42. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

Nibrin is betrokken bij de DNA-reparatiemechanismen niet-homologe eindverbinding en homologe recombinatie43. In de afwezigheid van nibrin worden DNA-breuken niet efficiënt gerepareerd. Dit is een verklaring voor de immunodeficiëntie, stralengevoeligheid en verhoogde gevoeligheid voor kanker in NBS. Het expressiepatroon van het gen NBS1 is bestudeerd bij muizen en heeft aangetoond dat NBS1 evenals ATM tot expressie komt in alle weefsels, maar dat deze expressie vooral uitgesproken is tijdens de cellulaire proliferatiefase. Dit suggereert dat NBS1/nibrin vooral een rol speelt in de (vroege) ontwikkeling (figuur 5). De microcefalie, faciale dysmorfie en diverse andere congenitale malformaties zijn compatibel met deze hypothese17,34-36,44,45. Betreffende de microcefalie wordt de mogelijke rol van NBS1 in de corticogenese ondersteund door onze neuropathologische studie van de eerstbeschreven NBS patiënt (patiënt 1 in het NBS register). Er werden bij de neuropathologische analyse geen aanwijzingen gevonden voor secundaire degeneratie of necrose, wat een genetische oorzaak voor de microcefalie zeer aannemelijk maakt. De belangrijkste bevinding was een vereenvoudigd gyraal patroon ten gevolge van een verminderd aantal tertiaire gyri. Het aantal neuronen was duidelijk verminderd. Een en ander kan zeer wel samenhangen met een stoornis in de proliferatie en/of ongecontroleerde apoptosis, zoals reeds is aangetoond bij diverse andere DNA repair genen44,45. Voorts zijn er aanwijzingen dat nibrin een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van het immuunsysteem34. Bij de ontwikkeling van het immuunsysteem (cellulair en humoraal) is sprake van V(D)J-recombinatie (zie eerder). V(D)J-recombinatie wordt bij de verdere ontwikkeling van de immunoglobulines gevolgd door class switch recombinatie. Class switch recombinatie is een gereguleerd proces van DNA deletie (waarbij bijvoorbeeld ‘geswitched’ wordt van IgM naar IgA of van IgM naar IgG). Het is aangetoond dat het hMre11/hrad50/nibrin complex en histone γ-H2AX, een andere sensor van DNA schade, zich nestelen in de buurt van DSBs geïnduceerd door V(D)J recombinatie, waarbij ze zich richten op de Tcel receptor locus46-48. Bij class switch recombinatie spelen het hMre11/ hrad50/nibrin complex en histone γ-H2AX ook een rol. Ze vormen foci bij de Ch-regio (immunoglobulin heavy chain constant region). Deze gegevens suggereren dat betreffende de cellulaire immuniteit nibrin betrokken is bij de ontwikkeling van de T-cell receptor en betreffende de humorale immuniteit bij class switching46-48. Bij Nijmegen breuksyndroom is dit mechanisme verstoord, hetgeen de aanwezigheid van deficiënties van CD4+ en CD3+ cellen, alsook die van IgA en IgG (bij normaal IgM)kan verklaren. Variant fenotype Symptomen en verschijnselen bij NBS kunnen variabel zijn. Atypisch fenotypes met milde klinische verschijnselen zoals bij ataxia telangiectasia, zijn niet beschreven, behoudens één patiënt. Deze patiënt met een NBS1 mutatie heeft merkwaardigerwijze geen microcefalie maar wel een congenitale hartziekte49. 88

Een duidelijke genotype-fenotype relatie is niet aanwezig bij NBS. Diagnostiek De diagnostiek van Nijmegen breuksyndroom is verre van eenvoudig. In tegenstelling tot AT is er geen screeningstest beschikbaar. De diagnose moet worden overwogen als er sprake is van microcefalie met relatief intacte intelligentie en een typisch gelaat met terugwijkend voorhoofd, lange neus en terugwijkende onderkin. Een praktische aanpak bij verdenking op NBS is het verrichten van immunologische en cytogenetische studies. Indien IgA en/of IgG deficiëntie en afwijkingen van chromosoom 7 en 14 (inversies en translocaties) worden gevonden, zijn DNA studies geïndiceerd. Ataxia telangiectasia en Nijmegen breuksyndroom: functionele verbindingen tussen ATM en nibrin De overeenkomsten tussen AT en NBS, zoals immunodeficiëntie, stralengevoeligheid en predispositie voor kanker, suggereren sterk het bestaan van functionele verbindingen tussen ATM en nibrin. Diverse onderzoeken hebben dit ook aangetoond. Zo

89

is gebleken dat bij DSBs het hMre11/hRad50/nibrin complex wordt geactiveerd door ATM en dat deze activatie nodig is voor de cellen om hun DNA-synthese af te remmen en DNA-herstel te laten plaatsvinden50-51. Interessant in dit kader en ook sterk ondersteunend voor de aanname dat ATM en het nibrin/hMRE11/ hRad50 complex in een zelfde pathway functioneren, is de op ataxia telangiectasia- gelijkende ziekte (ataxia-telangiectasia-like disorder, ATLD). Bij deze aandoening is, net zoals bij AT, sprake van een progressieve ataxie, doch ontbreken telangiectasieën. De cellulaire verschijnselen zijn zoals die gevonden worden bij AT en NBS. Het genetisch defect is echter geen mutatie in het ATM gen, maar in het hMre11 gen52. Literatuur De bij deze samenvatting behorende literaturrlijst is bij de auteur opvraagbaar. Electronische versie proefschrift is te vinden op: http://www.kun.nl/ubn/ http://webdoc.ubn.kun.nl/mono/h/hiel_j/ataxteann.pdf


Publicaties

Máxima Medisch Centrum onderzoek in andere tijdschriften Deze rubriek is samengesteld uit artikelen die aan de redactie zijn toegezonden door medewerkers van Máxima Medisch Centrum. Deze artikelen verschenen in andere tijdschriften dan het Medisch Journaal. De redactie behoudt zich het recht voor om per artikel steeds een kleine samenvatting van de inhoud te vermelden. Onderstaand overzicht betreft artikelen verschenen in de tweede helft van 2003.

Diagnostiek en behandeling van ‘community-acquired’ pneumonie (CAP) Aleva RW, Boersma WG, Cox AL, Van Haren EHJ, Schreurs AJM, Wijnands WJA, Dekhuizen PNR Richtlijn van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose. 2003. Binnen de gezondheidszorg vormen EBRO-richtlijnen een leidraad voor de zorgprofessional voor preventieve, diagnostische, therapeutische en organisatorische procedures. EBRO-richtlijnen hebben een professionele en een maatschappelijke betekenis en zijn bedoeld om: 1. de kwaliteit van zorgverlening te verbeteren 2. de klinische besluitvorming te ondersteunen 3. de diversiteit in handelen te verminderen 4. het inzicht in het professioneel handelen te verhogen. De Nederlandse EBRO-richtlijn Diagnostiek en behandeling van ‘community-acquired’-pneumonie (CAP) is opgesteld op initiatief van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) in het kader van het programma ‘Ontwikkelen en implementeren van medisch-specialistische richtlijnen’ van de Orde van Medisch Specialisten. De term EBRO (Evidence Based Richtlijnontwikkeling) is ontstaan als uitvloeisel van de Meerjarenafspraken met het ministerie van VWS uit 1998. Hierin is vastgelegd dat de ontwikkeling van richtlijnen gebaseerd is op de beschikbare ‘evidence’ die systematisch is gezocht en gewaardeerd volgens de principes van de ‘evidence-based medicine’. EBRO-richtlijnen worden volgens deze specifieke methodiek ontwikkeld. Community-acquired pneumonie (CAP) is een veel voorkomende infectieziekte met een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. In deze richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van CAP’, ontworpen voor de tweedelijnsgezondheidszorg, worden epidemiologische, pathofysiologische en klinische aspecten van CAP behandeld. Ook komen diagnostische procedures, overwegingen bij de keuze van antibiotische therapie en preventieve maatregelen aan de orde, en waar mogelijk worden deze van wetenschappelijk bewijs voorzien. Adviezen voor de algemene praktijk zijn in het document opgenomen.

Short-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase deficiency: Studies in a large family adding to the complexity of the Disorder Bok LA, Vreken P, Wijburg FA, Wanders RJA, Duran M, e.a. Pediatrics 2003; 112: 1152-1155. Short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie is een stofwisselingsstoornis van korte keten vetzuren die nog niet geheel begrepen wordt. Wij beschrijven een casus van een jongen met SCAD en doen verslag van een uitvoerig familie onderzoek. De indexpatiënt, zesde kind van gezonde consanguine Turkse ouders, was prematuur geboren (29 weken, 930 gram; =P5) nadat de moeder een HELLP syndroom had ontwikkeld. Tijdens de neonaMedisch Journaal, jaargang 33, no. 2

tale periode deden zich geen hypoglycemieën voor. Op de leeftijd van twee maanden werd een geconjugeerde persisterende hyperbilirubinemie geconstateerd met hepatosplenomegalie, waarvoor uitvoerig onderzoek werd ingezet. Een verhoogde ethylmalonzuurspiegel in urine werd gemeten, hetgeen aanleiding was voor verder onderzoek. Het C4-carnitine was verhoogd en de SCAD activiteit in fibroblasten en lymfocyten was verlaagd. DNA analyse liet een homozygote 1138C>T inactiverende mutatie zien. Achteraf werd een verhoogde C4-carnitine gemeten in de Guthriekaart. Familieonderzoek liet een gezonde familie zien. Een sib had een homozygote mutatie en drie andere sib’s een heterozygote mutatie, de vader was dubbel heterozygoot met het 625G>A polymorphisme. Biochemisch onderzoek liet een goede correlatie zien tussen mutatie, rest- enzymactiviteit en urine EMA en plasma C4 spiegels. Geen van de familie leden was echter klinisch ernstig aangedaan. Concluderend: een homozygote inactiverende SCAD mutatie hoeft niet perse tot klinische verschijnselen te leiden, zoals naar voren komt in de literatuur. SCAD is een complex klinisch beeld. Neonatale screening is mogelijk. Verder onderzoek naar de klinische gevolgen van mutaties in het SCAD-gen zijn noodzakelijk.

Cost-effectiveness of the use of transvaginal sonography in the evaluation of postmenopausal bleeding Dijkhuizen FP, Mol BW, Brölmann HA, Heintz AP Maturitas. 2003; 45: 275-282. Wij verrichtten een besliskundige analyse waarin we de levensverwachting en de kosten van vier strategieën voor de evaluatie van postmenopauzaal bloedverlies vergeleken: (I) transvaginale echoscopie TVE, (II) TVE en endometriumbiopsie, (III) TVE en hysteroscopie, (IV) endometriumbiopsie. In strategieën waarin TVE verricht werd, werden de berekeningen uitgevoerd voor drie verschillende afkapwaarden van de endometriumdikte te weten 3, 6 en 9 mm dubbele dikte. Afwachtend beleid, dat wil zeggen geen diagnostiek of behandeling, werd beschouwd als de referentiestrategie waarmee de andere vier strategieën werden vergeleken. Data werden verkregen van gepubliceerde literatuur. In uitvoerige sensitiviteitsanalyse varieerden we de leeftijd van patiënten, prevalentie van endometriumcarcinoom, atypische hyperplasiekosten, alsmede verdiscontering van kosten in de toekomst. De strategieën met endometriumbiopsie en de strategie met TVE gevolgd door endometriumbiopsie in het geval van een verdikt endometrium waren de meest kosteneffectieve strategieën. De strategie die startte met endometriumbiopsie was het meest kosteneffectief indien de preventie van endometriumcarcinoom voor de diagnostische work-up boven de 15% was. De strategie met TVE en endometriumbiopsie was de meest kosteneffectieve strategie voor vrouwen waarbij de prevalentie van endometriumcarcinoom lager was. In deze strategieën resulteerde het gebruik van afkapwaarden van 9 mm in de laagste kosten per gewonnen levensjaar. Wij concluderen dat transvaginale echoscopie een waardevolle test is bij vrouwen met postmenopauzaal bloedverlies waarin de prevalentie van endometriumcarcinoom lager is dan 15%.

90

Cost-effectiveness of transvaginal sonography and saline infused sonography in the evaluation of menorrhagia Dijkhuizen FP, Mol BW, Bongers MY, Brölmann HA, Heintz AP Int J Gynaecol Obstet. 2003; 83: 45-52. Wij verrichtten een besliskundige analyse waarin we percentage succesvol behandelde patiënten en de kosten vergelijken van zes strategieën voor de evaluatie van menorragie: (0) hormonale behandeling, (1) behandeling van alle patiënten met ballonablatie, (II) transvaginale echoscopie (TVE) en therapeutische hysteroscopie, (III) TVE, saline infused sonography (SIS) en therapeutische hysteroscopie, (IV) SIS en therapeutische hysteroscopie, (V) diagnostische hysteroscopie en therapeutische hysteroscopie. Hormonale behandeling werd beschouwd als de referentiestrategie waarmee de andere vijf strategieën werden vergeleken. Gegevens werden verkregen uit de gepubliceerde literatuur. Om de robuustheid van onze resultaten te evalueren verrichtten we uitgebreide sensitiviteitsanalyse, waarin we de sensitiviteit en specifiteit van TVE en hysteroscopie varieerden, alsmede de prevalentie van intracavitaire afwijkingen en kosten van TVE en SIS. Strategieën IV en V waren voor het hoogste aantal patiënten het meest succesvol. In termen van kosteneffectiviteit was SIS superieur ten opzichte van onmiddellijke diagnostische hysteroscopie voor alle patiënten. Strategieën die startten met echoscopie waren minder effectief, dan strategieën die startten met SIS. Wij stellen dat de SIS de diagnostische procedure van eerste keuze is, bij de evaluatie van vrouwen die klachten hebben van menorragisch bloedverlies.

The VO2-overshoot at the onset of constant-load exercise exercise in elite cyclists: an undescribed phenomenon Hoogeveen AR en Keizer HA J Exerc Physiol 2003, 4, 34-41. In dit artikel wordt een nieuw fenomeen besproken dat optreedt bij het begin van een steady-state belasting. Er is een initiële korte stijging (overshoot) met een maximum na 50-100 seconden met nadien een daling van de zuurstofopname naar de steady-state waarde. Om dit te beschrijven en te analyseren ondergingen vijftien manlijke topwielrenners een inspanningtest met een constante submaximale belasting op een fiets ergometer. De gasuitwisseling en volumina werden gemeten met een spiro-oxymeter. Het 5seconden gemiddelden werden geanalyseerd met een 6e graads polynoom. De gemiddelde VO2 tijdens steady-state was 3320 ± 128 ml.min-1 De gemiddelde maximale waarde van de polynoom aan het begin van de inspanning was 3528 ± 144 ml.min-1. Deze waarde werd bereikt na gemiddeld 76.9 ± 13.0 s (range 65-90 s) na het starten van de inspanning. Drie atleten lieten geen overshoot beeld zien en hierbij was de curve mono- exponentieel. De mogelijke fysiologische mechanismen van de VO2 overshoot zijn divers maar onzeker. Een mogelijk switch-on mechanisme wordt in dit artikel besproken. De bevindingen van dit onderzoek stellen de eerder beschreven klassieke mono- en bi- exponentiële VO2 kinetiek modellen ter discussie.

Safety of thiopurines in the treatment of inflammatory bowel disease De Jong DJ, Derijks LJJ, Naber, AH, Hooymans PM, Mulder CJ Scand J Gastroenterol Suppl 2003; 239: 69-72. Thiopurines zijn bewezen effectief bij inflammatoire darmziekten (IBD). Hun toepasbaarheid wordt echter beperkt door het optreden van toxiciteit. In dit literatuuroverzicht worden thiopurinemetabolisme, effectiviteit en toxiciteit belicht. In klinische studies is tot 15% van alle patiënten genoodzaakt voortijdig 6-mercaptopurine (6-MP) of pro-drug azathioprine (AZA) gebruik te staken als gevolg van bijwerkingen. Deze neveneffecten kunnen worden onderverdeeld in dosisonafhankelijke,

91

idiosyncratische reacties en dosis gerelateerde, farmacologisch verklaarbare toxiciteit. Voorbeelden van dosisonafhankelijke bijwerkingen zijn rash, koorts, diarree en pancreatitis. De meest voorkomende dosisafhankelijke bijwerkingen zijn misselijkheid, algehele malaise en myelotoxiciteit. Bovendien kan al dan niet dosisafhankelijke hepatoxiciteit optreden. Recente inzichten bij IBD-patiënten met thiopurines hebben geleid tot diverse strategieën om het risico op toxiciteit in te perken. Het meten van metabolietspiegels (therapeutic drug monitoring, TDM) is zo’n methode. Een andere manier is het door middel van genotypering opsporen van zogenaamde ‘poor intermediate metabolisers’ voor het enzym thiopurine S-methyl transferase (TPMT), een belangrijk enzym in het thiopurinemetabolisme. De klinische relevantie van deze methode is echter nog omstreden. Tot slot wordt sinds kort ervaring opgedaan met een derde thiopurine, 6-thioguanine (6-TG), die veel directer dan AZA of 6-MP leidt tot de vermoedelijk werkzame metabolieten, de 6-thioguaninenucleotiden (6-TGN). Thiopurines kunnen mogelijk veiliger en effectiever worden ingezet bij IBD door gebruik te maken van nieuwe strategieën. De meerwaarde hiervan moet nog worden bewezen.

PCR detection of Neisseria Meningitidis in the intraocular fluid of a patient with endogenous endophthalmitis but without associated meningitis Kerkhoff FT, Van der Zee A, Bergmans AMC, Rothova A Ophthalmology 2003; 110: 2134-2136. Wij presenteren in dit case report een 16 jarige patiënt die wordt doorverwezen door een oogarts elders i.v.m. een zeer heftige unilaterale uveitis. Patiënt vermeldde dat hij in de week voordat het oog rood en pijnlijk werd, keelontsteking had. Naast de algemene uveitis screening werd een voorste oogkamerpunctie verricht. Het materiaal werd onderzocht middels PCR op HSV, VZV, Toxoplasma en middels een universele 16S rRNA probe werd getest op bacterieel DNA. Er bleek bacterieel DNA in de VOK te zitten en met een specifieke probe werd een Neisseria Menigitidis aangetoond. Dit is later bevestigd door de kweek van het restant oogvocht. Neurologisch onderzoek liet geen afwijkingen zien. Patiënt werd behandeld met antibiotica. Uiteindelijke visus was 1,0. Een endogene endopthalmie is een zeldzame vorm van uveitis die veelal geassocieerd is met verminderde immuniteit, intraveneuze behandeling of drugsgebruik. De meest frequente oorzaak van een endogene endophthalmie is candida. In series uit het verleden van epidemieën van meningokokken meningitis werd in ongeveer 6% een meningokokken endophthalmie gediagnosticeerd. Een meningokokken endophthalmie zonder meningitis is zeer zeldzaam. Dit is de vierde patiënt waarbij een endogene Neisseria Menigitidis endophthalmitis wordt gediagnosticeerd zonder meningitis. Het bijzondere van deze casus is dat door de universele bacteriële PCR er een snelle diagnose voorhanden was en snel met antibiotica gestart kon worden. Dit heeft tot gevolg gehad dat de volledige visus behouden is gebleven, dit in tegenstelling tot de andere drie beschreven patiënten waarbij de ogen zijn geëindigd in hypotonie zonder lichtperceptie.

Development and evaluation of a follow-up assessment of preterm infants at five years of age De Kleine MJK, Den Ouden AL, Kollée LAA, Nijhuis-van der Sanden MWG, Sondaar M, Van Kessel-Feddema BJM, Knuijt S, Van Baar AL, Ilsen A, Breur-Pieterse B, Briët JM, Brand R, Verloove-Vanhorick SP Arch Dis Child 2003;88:870-875. Lange-termijn follow-up van zeer vroeg geboren kinderen die op korte termijn geen handicaps hebben, laat een hoge frequentie zien van ontwikkelingstoornissen zien. Daarom ontwikkelden en valideerden wij een onderzoeksinstrument dat kinderartsen in staat zou moeten stellen om vóór de schoolleefftijd vast te stellen welke zeer-vroeggeboren kinderen ontwikkelingstoornissen hebben, die een belemmering zouden kunnen vormen voor een normaal leven. Dit onderzoeksinstrument werd gevalideerd met behulp van een set gestandaardiseerde en genormeerde testen voor de ontwikkelingsdomeinen gezondheid, motoriek, cognitie en gedrag. Medisch Journaal, jaargang 33, no. 2

Het onderzoek werd uitgevoerd in drie neonatale intensive care afdelingen in Nederland onder 431 zeer prematuur geboren kinderen, gemiddelde zwangerschapsduur 30,2 weken (SD 2,0), gemiddeld geboortegewicht 1276 gram (SD 332) op de leeftijd van vijf jaar. Kinderen met een ernstige handicap werden uitgesloten. Het pediatrische onderzoeksinstrument classificeerde 67% als optimaal en 33% als niet-optimaal. Van de niet-optimale kinderen was 60% tevoren als zodanig onderkend. De set gestandaardiseerde en genormeerde testen voor de ontwikkelingsdomeinen gezondheid, motoriek, cognitie en gedrag identificeerde nog eens 30% met lichte motorische, cognitieve of gedragsproblemen die belangrijk zouden kunnen zijn voor hun latere ontwikkeling. Het onderzoeksinstrument had a specificiteit van 88% (CI 83-93%), een sensitiviteit van 48% (CI 42-58%), a positief voorspellende waarde van 85% (CI 78-91) en een negatief voorspellende waarde van 55% (CI 49-61%). Conclusie: Zelfs na een gestandaardiseerd en uitgebreid onderzoek zien kinderartsen stoornissen in de cognitieve, motorische ontwikkeling en het gedrag over het hoofd. Lange-termijn follow-up studies van veel te vroeg geboren kinderen, waarin niet gebruik wordt gemaakt van gestandaardiseerde en genormeerde testen voor de beoordeling van meerdere ontwikkelingsdomeinen, in het bijzondere het fijn-motorische domein, onderschatten de prevalentie van ontwikkelingsstoornissen bij deze kinderen op latere leeftijd.

Improved survival of patients with rectal cancer since 1980: A population-based study Martijn H, Voogd AC, Van de Poll – Franse LV, Repelaer van Driel OJ, Rutten HJT, Coebergh JWW Eur J Cancer 2003; 39: 2073-2079. In de laatste twintig jaar zijn de protocollen voor de behandeling van primaire rectumcarcinomen op het gebied van chirurgie en radiotherapie ingrijpend gewijzigd. De effecten hiervan op de toegepaste behandeling en op de overleving werden beoordeeld. In Zuidoost Nederland werden tussen 1980 en 2000 in totaal 3635 patiënten met een rectumcarcinoom behandeld. Tussen 1980 en 1989 onderging 62% alleen chirurgie, hetgeen afnam tot 42% tussen 1995 en 2000. De combinatie van radiotherapie met chirurgie steeg echter van 26% naar 40%. Postoperatieve radiotherapie nam af van 25% tot 1%, terwijl preoperatieve radiotherapie toenam van 1% naar 35%. Patiënten ouder dan 75 jaar werden minder vaak met radiotherapie behandeld. Na correctie voor diverse variabelen bleek het relatieve risico voor overlijden voor de perioden 1980-1989 en 1995-2000 voor patiënten jonger dan 60 jaar (RR 0.45) en van 60-75 jaar (RR 0.62) duidelijk te zijn verbeterd. Dit werd niet gezien bij patiënten ouder dan 75 jaar. Omdat geen veranderingen in tumorstadium bij presentatie werden gezien, moet de verklaring voor de verbeterde behandelingsresultaten waarschijnlijk worden gevonden in het toepassen van preoperatieve radiotherapie, het invoeren van de totale mesorectale excisie en de toegenomen superspecialisatie bij chirurgen.

Anticoagulant and aspirin prophylaxis for preventing thromboembolism after major gynaecological surgery Oates-Whitehead RM, D’Angelo A, Mol BW Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD003679. Review. Het risico op diepveneuze trombose in de gynaecologische chirurgie varieert van 7 tot 45%. De incidentie van fatale longembolie wordt geschat op bijna 1% in deze groep vrouwen. Medicamenteuze interventie is een mogelijke profylaxe voor de preventie van longembolieën bij vrouwen die grote gynaecologische chirurgische operaties ondergaan. Mogelijke medicamenten zijn ongefractioneerd heparine (low-dose en individuele dosis), laag moleculair gewicht heparine, heparinoïde en warfarine. Het doel van deze review was om de effectiviteit van warfarine, heparine en aspirine bij de preventie van trombo-embolische complicaties na grote gynaecologische chirurgie te evalueren.


Wij doorzochten het Cochrane Menstrual Disorders en Subfertility group trials register (15 augustus 2003), het Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (Cochrane Library issue 2, 2003), MEDLINE (1966 tot april 2003), EMBASE (1985 tot april 2003), en CINAHL (1982 tot april 2003). Referenties van relevante artikelen werden opgezocht en zonodig werden individuele auteurs gecontacteerd. Daarnaast benaderden wij experts uit het veld voor ongepubliceerd werk. Gerandomiseerde trials waarin heparine, warfarine of aspirine voor de preventie van trombo-embolische complicaties na grote gynaecologische chirurgie geëvalueerd wordt, waren geschikt voor inclusie. Er werden 33 studies geïdentificeerd in de initiële zoekactie. Na methodologische beoordeling voldeden slechts 8 van deze studies aan de inclusiecriteria. Data extractie en beoordeling van kwaliteit werd verricht door twee reviewers. Vervolgens werd meta-analyse uitgevoerd door odds ratios te berekenen in het geval van dichotome data of een gewogen gemiddeld verschil voor continue data. Wij gebruikten hiervoor een random-effects model. Meta-analyse van heparine versus placebo rapporteerde een statistisch significante afname van het aantal DVT’s in zowel de totale groep vrouwen (inclusief degenen met en zonder maligniteit) (odds ratio 0,30, 95% CI 0,12 tot 0,76) als de subgroep van vrouwen met een maligniteit. (odds ratio 0,30, 95% CI 0,10 tot 0,89). Er was geen significant verschil in de incidentie van het optreden van longembolieën. Orale warfarine reduceerde het risico op DVT in vergelijking met placebo bij alle vrouwen (odds ratio 0,22, 95% betrouwbaarheids interval 0,06 tot 0,86) en bij vrouwen met een maligniteit (odds ratio 0,18, 95% betrouwbaarheidsinterval 0,04 tot 0,87). Meta-analyses met betrekking tot ongefractioneerd heparine en laag moleculair gewicht heparine toonden geen statistische significante verschillen in een van de vergelijkingen. Er waren geen studies die aspirine alleen vergeleken met placebo, heparine of warfarine. Er is een statistische significante toename van hematomen op de injectieplaats bij gebruik van heparine ten opzichte van placebo (odds ratio 0.30, 95% betrouwbaarheidsinterval 0,10 tot 0,89). Conclusie van de reviewers: Vrouwen die grote gynaecologische chirurgie ondergaan en die geen contraindicaties hebben voor antistolling moeten trombose profylaxe krijgen. De beschikbare evidentie suggereert dat ongefractioneerd heparine en laag moleculair gewicht heparine even effectief zijn in de preventie van diepveneuze trombose. De enige trial die beschikbaar is suggereert dat warfarine even effectief is als ongefractioneerd heparine. Er is geen bewijs dat warfarine, heparine of aspirine indecentie van longembolieën reduceren.

Detection, treatment, and outcome of isolated supraclavicular recurrence in 42 patients with invasive breast carcinoma Van der Sangen MJ, Coebergh JW, Roumen RM, Rutten HJ, Vreugdenhil G, Voogd AC Cancer 2003; 98:11-17. Er bestaat nog steeds controverse over de vraag of patiënten met mammacarcinoom, bij wie geïsoleerde supraclaviculaire recidiefziekte wordt vastgesteld, moeten worden beschouwd als patiënten met gedissemineerde, dus de stadium IV ziekte, of dienen te worden gezien als hebbende een locoregionaal recidief waarbij agressieve behandeling kan leiden tot curatie. De auteurs beschrijven de resultaten van een groep van 42 patiënten bij wie een dergelijk geïsoleerd supraclaviculair recidief werd vastgesteld. Het betrof hier gegevens verzameld via het documentatieproject van het Integraal Kankercentrum Zuid (KZ), waarbij 4669 patiënten met mammacarcinoom tussen 1984 en 1994 werden vervolgd. Veertien patiënten waren na een gemiddelde periode van 5 tot 8 jaar follow-up nog steeds in leven zonder tekenen van gedissemineerde ziekte. Het blijft weliswaar een diagnose met een slechte prognose, doch uitgebreide bestraling op het bedoelde supraclaviculaire gebied heeft een belangrijke bijdrage aan de behandeling en dus de ziektevrije overleving op termijn.

92

Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development: a 3-year followup study

The effect of clinical characteristics on the lecithin/ sphingomyelin ratio and lamellar body count: a cross-sectional study

Pop VJ, Brouwers EP, Vader HL, Vulsma T, van Baar AL, de Vijlder J

Wijnberger LD, de Kleine M, Voorbij HA, Arabin B, van de Leur JJ, Bruinse HW, Visser GH, Bossuyt PM, Mol BW

Clin Endocrinol (Oxf). 2003; 59: 280-281.

J Matern Fetal Neonatal Med. 2003; 14: 373-382.

Het effect van een maternale hypothyroxinemie in het begin van de zwangerschap in relatie tot het verloop van de fT4 tijdens de zwangerschap op de ontwikkeling van het kind werd in beeld gebracht. Hiertoe werd de schildklierfunctie (fT4 en TSH) van de moeder bepaald bij 12, 24 en 32 weken zwangerschap. De mentale en motorische functie van de kinderen werd hiertoe op de leeftijd van 1 en 2 jaar bepaald. Het bleek dat maternale hypothyroxinemie een onafhankelijke factor is voor vertraging in de ontwikkeling van het kind. Wanneer de fT4 concentraties bij vrouwen, die vroeg in de zwangerschap hypothyroxinemisch zijn, echter gedurende de zwangerschap stijgen, blijkt er geen sprake van een negatieve beïnvloeding op de ontwikkeling van het kind.

Het doel van deze studie was het bestuderen van de veranderingen van de lecithine/sphingomyeline (L/S) ratio en van de lamellar body count (LBC) tijdens de zwangerschap en om het effect van patiëntkarakteristieken op deze metingen te bepalen. Wij bekeken retrospectief vruchtwatermonsters voor de beoordeling van foetale longrijpheid in opeenvolgende patiënten tussen januari 1996 en december 2000. Het effect van antenatale toediening van glucocorticoïden, de aanwezigheid van diabetes mellitus, foetale groeivertraging en de hoeveelheid vruchtwater op de L/S ratio en de LBC werd bekeken. Vervolgens werden normaal curves geconstrueerd door de L/S ratio en LBC te relateren aan de zwangerschapsduur van patiënten die bevielen van een kindje zonder respiratoir distress syndroom (RDS). Data van de literatuur werden toegevoegd aan deze curves. Van de 334 geïncludeerde vrouwen ontwikkelden 64 kinderen (19%) RDS. De LBC was lager bij vrouwen met een polyhydramnion (p = 0,04), maar niet afwijkend bij vrouwen met een oligohydramnion. Toediening van glucocorticosteroïden, de aanwezigheid van diabetes en foetale groeivertraging had geen invloed op de L/S ratio en de LBC. De mediane L/S ratio in zwangerschappen waarbij de baby geen RDS kreeg toonde een constante toename vanaf een zwangerschapsduur van 28 weken. De mediane LBC nam langzaam toe tussen 28 en 32 weken om daarna sneller te stijgen. Wij concluderen dat de hoeveelheid vruchtwater de LBC maar niet de L/S ratio beïnvloedt. Omdat de L/S ratio en de LBC toenemen met de duur van de zwangerschap moeten verschillen in zwangerschapsduur meegenomen worden bij de interpretatie van deze tests voor foetale longrijpheid.

Diagnose in beeld (154). Een man met bloedbraken en gas in de aorta Saers SJ, Scheltinga MR Ned Tijdschr Geneeskd. 2003; 147: 1686. Een man presenteert zich met bloedbraken, collapsneiging en melaena. Bij lichamelijk onderzoek wordt een aneurysma vermoed. Echter, CT-scans laten een extreem zeldzaam, pathognomonisch beeld van een primaire aorta-enterale fistel zien: gasbellen in de aorta. De behandeling is chirurgisch, waarbij de fistel wordt ontkoppeld en het enterale defect gesloten. Vervolgens wordt een buisprothese geïmplanteerd. Bij een selecte groep van patiënten is het inbrengen van een endovasculaire prothese als ‘damage control’ een aantrekkelijke optie.

Hemoglobin in Samples with Leukocytosis Can Be Measured on ABL 700 Series Blood Gas Analyzers Scharnhorst V, Laar PJ van de, Vader HL Clin Chem 2003; 49: 2107-2108. Het is gebruikmakend van moderne geautomatiseerde hematologieanalyzers vaak niet goed mogelijk om de hemoglobineconcentratie te bepalen in bloedmonsters waarin zich veel leukocyten bevinden. Met name bij leukocytenaantallen hoger dan 50 x 109 /l treedt een sterke interferentie op. Veel laboratoria maken in voorkomende gevallen gebruik van de manuele hemiglobinecyanidemethode om toch nauwkeurig de hemoglobineconcentratie te kunnen bepalen. Dit is echter een relatief arbeidsintensieve techniek. De auteurs beschrijven een geautomatiseerde techniek, gebruik makend van een bloedgasanalyzer, waarmee de hemoglobineconcentratie nauwkeurig kan worden bepaald in monsters met een hoog leukocytengetal.

93


journaal kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

Recommend Documents