Universiteit van Amsterdam Januari 2014

4536

Begeleider: Huib van Dis Klinische Neuropsychologie Afdeling Psychologie Universiteit van Amsterdam

Januari 2014

1

Inhoud

Abstract

……………………………………………………………………………….3

Schade versus Baat van Statines.

……………………………………………………….4

De Werking van Cholesterol

……………………………………………………….7

De Werking van Cholesterolverlagers Indicaties

……………………………………………….8

……………………………………………………………………………...11

Bijwerkingen

……………………………………………………………………...14

Somatische bijwerkingen Psychologische bijwerkingen

...................................................................................15 .......................................................................15

Mogelijke psychologische gevolgen van somatische bijwerkingen Gevolgen van een psychologische bijwerking Het Kwaad van Overdiagnose

...........16

...............................................17

……………………………………………………...18

De Rol van de Farmaceutische Industrie ……………………………………………...22 Het Bepalen van de Adverse Drug Reaction Conclusie en Discussie Literatuurlijst

……………………………………...26

……………………………………………………………...28

……………………………………………………………………...34

Bijlage 1

……………………………………………………………………………...41

Bijlage 2

……………………………………………………………………………...44

2

Abstract Statines zijn de meest gebruikte cholesterolverlagers in Nederland. De somatische bijwerkingen zijn de laatste jaren beter bekend geworden, psychologische bijwerkingen worden recentelijk pas duidelijk. Gezien vele patiënten levenslang statines gebruiken is het essentieel te onderzoeken welke psychologische neveneffecten kunnen optreden en in hoeverre er dan baat is bij het gebruik van een statine. Daarom staat de vraag van schade versus baat van statines centraal in deze these. Om deze vraag te beantwoorden wordt eerst een korte inleiding gegeven van verschillende aspecten die met cholesterolverlagers te maken hebben, namelijk wat is cholesterol, wat doen cholesterolverlagers, wat zijn de tot nu toe bekende psychologische bijwerkingen, wie is de patiënt die een statine krijgt voorgeschreven, de rol van overdiagnose en de rol van de farmaceutische industrie. Uit deze these komen argumenten naar voren dat het gebruik van statines tot nu toe met name baat geeft bij patiënten met een zeer hoog cholesterolgehalte en bij hen mogelijk de levenskwaliteit verbetert. De overige patiënten hebben over het algemeen geen direct voordeel van het nemen van een statine. Bovendien is er sprake van overdiagnoses bij een groep patiënten, onder andere omdat de criteria voor indicatie zijn verlaagd. Deze groep patiënten hebben dan geen baat maar wel schade door bijvoorbeeld de bijwerkingen. Gezien de toename van rapportage van psychologische bijwerkingen is het belangrijk er zeker van te zijn dat er geen sprake is van overdiagnose. Concluderend kan worden gesteld dat statines vooral baat hebben bij een zeer hoog cholesterolgehalte. Voor de overige patiënten is het zaak overdiagnose te beperken.

3

Schade versus Baat van Statines

De eerste cholesterolverlager is in 1977 voorgeschreven aan een Japanse vrouw met familiare hypercholesterolemie (Lyons & Harbinson, 2009). 35 Jaar later is de groep van cholesterolverlagers gestegen tot de 9e plaats in de top tien van meest gebruikte medicatie in Nederland (Pernambuco, 2012). Dit komt in 2012 overeen met 1.831.869 miljoen gebruikers waarvan statines de meest gebruikte cholesterolverlagers zijn (GIP/College voor zorgverzekeringen, 2013). De meest gebruikte statine, simvastatine, staat op de derde positie in de top 100 van geneesmiddelen gebaseerd op aantal gebruikende patiënten in 2012 (GIP/College voor zorgverzekeringen, 2013). Kennelijk is het gebruik van statines zeer hoog. Dit maakt ook de vraag naar informatie over wat statines doen nog dringender. Meer dan 90% van de cholesterolverlagers wordt voorgeschreven door huisartsen (GIP/College voor zorgverzekeringen 2012, 2013). Helaas zijn dit geen specialisten op het gebied van cholesterol. Zij zijn echter wel degenen die goede informatie moeten geven aan de patiënt over wat een cholesterolverlager, een statine, precies doet. Geneesmiddelen kennen over het algemeen zowel somatische als psychologische bijwerkingen, zo ook de statines. Een aantal voorkomende klachten onder statinegebruikers, onder andere simvastatine, zijn bloedneuzen, hoesten, hematomen, kaalheid, uitgebreide vochtophoping, eczeem, overmatig zweten, hepatitis, buikpijn, constipatie, misselijkheid, wazig gezichtsvermogen, gewrichtspijn, spierpijn, rhabdomyolyse, spierspasmen en vermoeidheid (Lareb/ Nederlands bijwerkingen centrum, opgehaald op 26 september 2013). Spiervergiftiging blijkt de meest voorkomende somatische bijwerking van statines te zijn (Antons, Williams, PharmD, Baker, Phillips, 2006). Hoewel van de statines sinds 1980 somatische bijwerkingen bekend zijn, beginnen psychologische klachten bij statine gebruik recentelijk serieuze bekendheid te krijgen (Endo, 2008). Zo blijkt dat statines kunnen leiden tot geheugenverlies, depressie, slaapstoornissen (Wagstaff, Mitton, Arvik, & Doraiswamy, 2003). Ook gewelddadig of agressief gedrag is waargenomen bij 4

statinegebruik (Engelberg, 1992) (Zie bijlage 1 voor een uitgebreid overzicht van de mogelijke bijwerkingen per cholesterolverlager uit de bijsluiters). Aangezien de psychologische klachten nu pas als serieuze bijwerkingen worden beschouwd, zijn er veel patiënten die deze bijwerkingen niet kennen maar hier wellicht wel last van hebben. Ten aanzien van het profijt van een statine zou de voordeel/nadeel ratio opnieuw gedetermineerd moeten worden. Bij het vaststellen van een voordeel/nadeel ratio vindt onder andere een afweging plaats over hoeveel voor- en nadelen een geneesmiddel heeft en hoe ernstig de bijwerkingen zijn. In sommige situaties kan het voorkomen dat één nadeel te zwaar tegen de voordelen opweegt. Een voorbeeld van een zwaar wegend nadeel is de mortaliteit. In 2001 is een statine, Cerivastatine, wereldwijd niet meer toegestaan nadat een bijwerking van deze statine tot 52 doden leek te hebben geleid (Furberg & Pitt, 2001). In het geval van deze statine woog dit nadeel te zwaar en richtte het meer schade aan dan baat bracht voor patiënten. In datzelfde jaar zijn de overige statines op de markt onderzocht of zij dezelfde 'fatale' bijwerking hebben als Cerivastatine. Onderzoekers hebben toen geconcludeerd dat bij het slikken van Cerivastatine de risico op mortaliteit vele malen groter was in vergelijking met de andere statines (Furberg & Pitt, 2001). 12 Jaar later weet de maatschappij meer over de andere statines. Deze worden tot op heden nog steeds als veilig beschouwd. Met de opkomst van het bekend worden van de psychologische bijwerkingen van statines moet echter de invloed op de kwaliteit van leven opnieuw vastgesteld worden. Uit onderzoek blijkt namelijk dat het gebruik van statines de kwaliteit van leven niet verbetert bij gebruikers met een lichte tot redelijk verhoogde cholesterolgehalte in vergelijking met placebo gebruikers (Muldoon et al., 2004). Geen verbetering sluit een verslechtering echter nog niet uit. Onder 0,1-1% van de statinegebruikers komen slaapstoornissen voor (zie bijlage) (Farmacotherapeutisch Kompas, 2013). Een slaapstoornis zoals ernstige insomnia heeft wel degelijk een negatieve invloed op de kwaliteit van leven (Zadeh & Begum, 2011). In de database van het Nederlands Bijwerkingen Centrum (Lareb) zijn er aanwijzingen dat depressie ook een bijwerking

5

kan zijn (zie bijlage). Depressie heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van leven waarbij de ernst van de depressie meespeelt in hoe de vermindering van kwaliteit van leven ervaren wordt (Silva Lima & Almeida Fleck, 2007). Hieruit blijkt dat psychologische bijwerkingen de kwaliteit van leven kan benadelen, een factor dat zwaar meeweegt in het vaststellen van de voordeel/nadeel ratio. Deze psychologische bijwerkingen van statines zijn echter signalen. Zij zijn nog lang niet volledig onderzocht en daardoor worden “psychologische bijwerkingen nog onvolvoldoende meegewogen in het bepalen van het netto profijt van deze geneessmiddelen” (H. van Dis, personal communication, oktober, 2013). Deze psychologische bijwerkingen kunnen echter wel doorslaggevend zijn in de voordeel/nadeel discussie als men geen baat ervaart, vooral als ook nog de kans bestaat dat er nog meer onbekende psychologische symptomen zijn. De bekendheid van psychologische bijwerkingen is gering. Klinisch werkzame psychologen zouden op de hoogte moeten zijn van deze psychologische bijwerkingen aangezien er in 2012 bijna 2 miljoen statine gebruikers waren. Psychologen zijn naast andere zorgverleners bij uitstek degenen die zouden kunnen helpen bij het signaleren van de psychologische klachten. Bovendien zou het een rol moeten spelen in differentiaaldiagnostiek. Rekening houdend met deze overwegingen zal naar de tot nog toe bekende bijwerkingen gekeken moeten worden bij het beantwoorden van de vraag die centraal in deze these staat, de schade versus baat van statines. Er wordt weinig onderzoek naar de psychologische bijwerkingen gedaan. Bovendien is dit niet het primaire belang van farmaceutische bedrijven. Farmaceutische bedrijven ontwikkelen geneesmiddelen en hebben dan het minste belang bij het bekendmaken van psychologische bijwerkingen gezien de verkoop en winst prioriteit hebben. Tevens speelt het probleem overdiagnose een grote rol in deze discussie gezien het feit dat overgediagnosticeerde ‘gezonde’ patiënten minder of meer bijwerkingen kunnen ervaren dan echte patiënten. De mate van overdiagnose en de rol van de farmaceutische industrie zal dan ook in deze

6

these besproken worden. Allereerst is het van belang te weten wat cholesterol is, waar cholesterolverlagers voor dienen en belangrijker nog, voor wie cholesterolverlagers nuttig zijn. De psychologische bijwerkingen zullen hierna behandeld worden wat op basis van Lareb bekend is. Vervolgens zullen de overdiagnose en farmaceutische industrie aan bod komen. Tot slot zullen methodologische methodes besproken worden die ondersteuning bieden bij de beslissing of een bijwerking werkelijk door een geneesmiddel wordt veroorzaakt.

De Werking van Cholesterol Cholesterol is een vetstof, oftewel lipide, dat in het lichaam niet oplosbaar is in water. Deze vetstof is essentieel in het lichaam omdat een belangrijk deel wordt gebruikt voor de vorming van het celmembraan (Schuit, 2000). Hiernaast is cholesterol een precursor in de synthese van galzouten, corticosteroïden, geslachtshormonen zoals oestrogeen en testosteron en vitamine D (Schuit, 2000). Een vermindering van cholesterol lijkt in eerste instantie een potentieel gevaar voor het welzijn van het lichaam. Cholesterol wordt normaliter het meest door het lichaam zelf aangemaakt in de lever (Kastelein & Defesche, 2006). Hiernaast krijgt de mens cholesterol ook binnen door voeding. Om de cholesterol te kunnen vervoeren in het lichaam is een mechanisme nodig dat ervoor zorgt dat de cholesterol kan oplossen in de waterige substantie van bloed. Dit doet cholesterol door zich vast te binden aan een eiwitdrager in het bloed, een lipoproteïne (Kastelein & Defesche, 2006). Door middel van de lipoproteïne kan het cholesterol door het bloed vervoerd worden naar de plaats waar het functioneel is. Lipoproteïnen kennen een bepaalde dichtheid, dit is de mate waarin zij vetdeeltjes met zich mee kunnen dragen. Aan de hand van de dichtheid worden de lipoproteïnen in drie hoofdcategorieën onderscheiden, namelijk de Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL), LowDensity-Lipoprotein (LDL), High-Density-Lipoprotein (HDL) (Kastelein & Defesche, 2006). Van het totaal cholesterol bindt 75% zich aan LDL-deeltjes, 20% aan HDL-deeltjes en 5% aan VLDLdeeltjes. In het lichaam zorgen de LDL-deeltjes voor de toevoer van cholesterol en de HDL-deeltjes 7

voor de afvoer. Doordat de HDL-deeltjes meer cholesterol met zich mee kunnen dragen zijn er meer LDL-deeltjes dan HDL-deeltjes in het lichaam werkzaam waardoor de LDL-deeltjes meestal voor de problematisch hoge cholesterolgehaltes zorgen (Kastelein & Defesche, 2006). Een hoog aantal HDL-deeltjes wordt over het algemeen positief gezien; deze zijn effectief in het afvoeren van overtollige cholesterol naar de lever. Een verhoogd LDL-gehalte wordt juist geassocieerd met een verhoogde kans op hart- en vaatziekten, omdat LDL-deeltjes aan de vaatwanden kunnen blijven plakken waardoor de vaatwanden kunnen vernauwen (Kastelein & Defesche, 2006). Vernauwingen blokkeren een optimale bloeddoorstroming en kunnen uiteindelijk leiden tot hartproblemen zoals een hartinfarct (Kastelein & Defesche, 2006). Bij het meten van het cholesterolgehalte wordt er gekeken naar het totaal aantal cholesterol in millimol per liter in het bloed. Als in het bloed een waarde hoger dan 5.0 mmol/l wordt aangetroffen, spreekt men van een verhoogd cholesterolgehalte dat kan variëren van licht naar ernstig verhoogd (Blokstra, Van Dis, & Verschuren, 2012). Om de invloed van cholesterol op de kans op hart- en vaatziekten zo laag mogelijk te houden is het verstandig het cholesterolgehalte periodiek te meten. Met behulp van deze waarde en externe factoren als roken, voeding, alcohol en beweging samen met interne factoren als de bloeddruk, lichaamssamenstelling, geslacht, leeftijd, erfelijkheid en diabetes, kan het 10-jaars risico bepaald worden (Blokstra, Van Dis, & Verschuren, 2012). Het 10-jaars risico is de kans dat een persoon binnen 10 jaar hart- en vaatziekten ontwikkeld. Zodra dit risico de 10% procent overstijgt, zijn preventieve maatregelen noodzakelijk (Blokstra, Van Dis, & Verschuren, 2012). Welke preventieve maatregelen getroffen kunnen worden zal in de volgende paragraaf besproken worden.

De Werking van de Cholesterolverlager Het voorschrijven van cholesterolverlagers valt onder de preventieve maatregelen voor een te hoge cholesterol. De groep cholesterolverlagers kan onderverdeeld worden in verschillende 8

soorten, namelijk de statines, fibraten, nicotinezuur, galzuurbindende harsen, ezetimibe en omega-3vetzuur (Farmacotherapeutisch Kompas, 2013). Ondanks deze vele opties adviseert de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP, 2013) alleen het gebruik van statines aan omdat deze groep geneesmiddelen het meest effectief lijkt te zijn in de verlaging van het risico op hart- en vaatziekten. De overige cholesterolverlagers worden alleen voorgeschreven in combinatie met statines. Cholesterolverlagers hebben verschillende werkingsmechanismen. Om dit goed weer te geven zullen deze per groep, met uitzondering van de statines, besproken worden zoals ze in Farmacotherapeutisch Kompas (2013) omschreven zijn. Statines zijn effectief in het verlagen van de LDL-deeltjes. In de levercellen verlagen ze het HMG-CoA-enzym en zetten deze om in een inactieve vorm (Stancu & Sima, 2001). Dit enzym kan dan niet de HMG-CoA-stof omzetten waardoor het eindproduct, cholesterol, niet gevormd kan worden. Hierdoor heeft het lichaam minder intracellulaire cholesterol. LDL-receptoren in levercellen ontvangen dit als een signaal dat er meer LDL-deeltjes opgenomen moeten worden om het tekort aan cholesterol binnen de cel te compenseren. Dit heeft tot gevolg dat er minder LDLdeeltjes in het bloed zullen circuleren derhalve een lagere totale cholesterolgehalte (Stancu & Sima, 2001). Fibraten zorgen voor een vertraging in de samenstelling van VLDL-lipoproteïnen en bevorderen daarbij de afbouw van VLDL-deeltjes. In dit proces worden dan vaak ook de HDLdeeltjes vermeerderd. Gezien de HDL-deeltjes en VLDL-deeltjes slechts een kwart van het totaal cholesterol vormen, hebben de fibraten niet zo’n hoge efficiëntie als de statines. De galzuurbindende harsen zijn bindmiddeldelen die galzuren in de darmen door chloride vervangt waardoor het lichaam minder galzuren bevat. Hierdoor stimuleren de levercellen de expressietoename en aanmaak van LDL-receptoren zodat meer cholesterol gebruikt kan worden voor de ontwikkeling van galzuren. Doordat LDL-deeltjes fors cholesterol opnemen, ontstaat een

9

nieuwe balans in lipoproteïnen waarbij het aantal LDL-deeltjes verlaagd is. De galzuurbindende harsen verlagen hiermee zo’n 10% van het totale cholesterolgehalte in vergelijking met ervoor. Ezetimibe is een geneesmiddel dat de cholesterolopname in de dunne darm belemmert. Hierdoor wordt minder externe cholesterol in het lichaam opgenomen en wordt meer gebruik gemaakt van cholesterol dat in het lichaam wordt aangemaakt. Dit verlaagt het aantal LDL-deeltjes aangezien er minder cholesterol is om te vervoeren en tevens verhoogt dit de HDL-deeltjes omdat het lichaam meer aangewezen is op het gebruik en hergebruik van interne cholesterol. Omega-3-vetzuur zijn vetzuren die uit visolie gewonnen worden en in het lichaam er voor zorgt dat er minder vetten in het lever aangemaakt worden. Als laatste kunnen ook nicotinezuren gebruikt worden dat het omzetproces van VLDL-deeltjes versneld. Hiernaast zorgt het ook voor minder beschikbare vrije vetzuren voor de lever. Gezien het feit dat statines het meest effectief blijken in het verlagen van de cholesterolgehalte, zijn het de meest voorgeschreven cholesterolverlagers in Nederland, zie Tabel 1 (GIP/College voor zorgverzekeringen 2013, en KNMP, 2013). Tabel 1. De statines die in Nederland worden voorgeschreven met merknaam, fabrikant wanneer ze beschikbaar werden en hoeveel gebruikers er in 2012 waren (Bron: GIP/College voor zorgverzekeringen 2013, 2013 en KNMP, 2013). Statines

Merknaam

Fabrikant

Op de markt sinds

Aantal gebruikers 2012

Simvastatine

Zocor®

Merck Sharp & Dohme

1988

1043000

Atorvastatine

Lipitor®

Pfizer

1997

383120

Rosuvastatine

Crestor®

AstraZeneca

2002

209460

Pravastatine

Selektine®

Bristol-Myers Squibb

1990

170460

Fluvastatine

Lescol®

Novartis Pharma

1994

21487

Totaal

1827527

In de afgelopen 10 jaar is het gebruik van cholesterolverlagers gestegen van 777 duizend naar 1.8 miljoen (GIP/College voor zorgverzekeringen 2012, 2013). Hiervoor zijn verschillende redenen denkbaar (Walley, Folino-Gallo, Schwabe, & Van Ganse, 2004). Allereerst is het mogelijk

10

door de toegenomen kennis in de effectiviteit van statines waardoor het gebruik ervan ook toegenomen is. Hiernaast is het mogelijk dat het nationaal aanpakbeleid middels richtlijnen zodanig veranderd is dat men nu een agressievere methode toepast dan eerder waardoor sneller medicatie wordt voorgeschreven. Tevens zijn reclamecampagnes nu steeds meer gericht op gezonde voeding en hoe zij het beste hun middelen kunnen verkopen. Een duidelijk voorbeeld van een bedrijf die hier mee bezig is, is Becel van Unilever. Met slagzinnen als ‘gezond eten voor je hart’ of ‘bij het koken, bakken en roerbakken helpt Becel Keuken de geur en smaak van uw favoriete gerechten uit te laten komen en het is ook nog eens goed voor uw hart’, zetten zij zich in de markt neer als een onschadelijk product waarvan je met een gerust hart heel veel van zou mogen eten (http://www.verlaagcholesterol.nl/). Zo hebben zij ook Becel pro.activ, een soort boter met plantensterolen dat het cholesterol 7-10% verlaagt na 2-3 weken (http://www.verlaagcholesterol.nl/). Door deze reclamecampagnes is er meer aandacht gekomen voor de nadelen van een hoge cholesterolgehalte en zijn er wellicht ook meer gevallen met een hoge cholesterolgehalte ontdekt doordat mensen zich hebben laten testen. Door de stijging in aantal patiënten die statines voorgeschreven krijgen is het voor huisartsen essentieel te weten wanneer een statine voorgeschreven moet worden. Een gedetailleerde richtlijn is opgesteld zodat situaties herkend worden waarin een patiënt baat zal hebben bij medicatie. Door deze handleiding is in principe het voorschrijven van statines mogelijk zonder supervisie van een specialist. De methoden die gehanteerd worden in de handleiding zullen in de volgende paragraaf besproken worden.

Indicaties Cholesterolverlagers kunnen voorgeschreven worden aan patiënten van primaire of secundaire interventie (Farmacotherapeutisch Kompas, 2013). Patiënten die onder de primaire preventie richtlijnen vallen hebben geen geschiedenis in hart- en vaatproblemen. Patiënten in de 11

secundaire preventie groep hebben wel hart- en vaatproblemen of hebben een extra verhoogd risico op ernstige hart- en vaatproblemen. Voor deze laatste groep zijn afzonderlijke richtlijnen opgesteld bij aanwezigheid van hart- en vaatziekten of diabetes mellitus type 2. De richtlijnen gehanteerd door huisartsen en specialisten kunnen verschillen door gebruik van minimaal variërende richtlijnen. Bij afwijking in indicatie wordt naast de richtlijn weergegeven door het Farmacotherapeutisch Kompas ook de richtlijn van Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) beschreven. Hart- en vaatziekte patiënten met een LDL-waarde van boven de 2.5mmol/l wordt de dagelijkse gebruik van een statine voorgeschreven. Dit is besloten op basis van de resultaten van de Heart Protection study waar uit bleek dat een dagelijkse inname van 40mg simvastatine, de kans op beroertes, hartaanvallen en revascularisatie met circa 33% verminderd (Collins, Armitage, Parish, Sleight, & Peto, 2002). Doordat de kans op een eerste ernstige hartprobleem verlaagd is, verminderd dit automatisch de kans op volgende mogelijke hartproblemen. Bij hart- en vaatziekte patiënten met een LDL-waarde lager dan 2.5mmol/l kan ook een statine overwogen worden als de risicokans op hartproblemen hoog is door onder andere overgewicht, eindorgaanschade of het veel voorkomen van hartproblemen in naaste familie (Farmacotherapeutisch Kompas, 2013 & Het Nederlands Huisartsen Genootschap, 2012). Diabetes mellitus type 2 patiënten hebben het probleem dat hun vaatstelsel sneller achteruit gaat dan bij gezonde mensen (Ho, Paultre, & Mosca, 2003). Hierdoor ontwikkelen zij eerder atherosclerose hetgeen de kans op het overlijden door hartproblemen zo’n twee tot vier maal vergroot in vergelijking met mensen zonder diabetes mellitus type 2. Door deze hoge kans wordt aanbevolen een statine te gebruiken bij een LDL-waarde hoger dan 2.5mmol/l. Mocht de patiënt een LDL-waarde lager dan 2.5mmol/l hebben maar nog aan andere risicoverhogende disfuncties lijden, dan wordt het gebruik van een statine aanbevolen (Farmacotherapeutisch Kompas, 2013). Het NHG maakt bij patiënten met diabetes mellitus (type 1 en type 2) tevens onderscheid in de leeftijd als een overweging gemaakt moet worden in het al dan niet voorschrijven van medicatie. Bij diabetes

12

mellitus type 2 patiënten boven de 50 jaar overstijgt het 10-jaars risico de 20% waardoor medicatie geadviseerd wordt zodra de LDL-waarde de 2.5mmol/l overstijgt (Het Nederlands Huisartsen Genootschap, 2012). Patiënten onder de 40 jaar moeten een 10-jaarsrisico tussen de 10 en 20% hebben naast het hebben van factoren die risicoverhogend zijn eer zij medicatie voorgeschreven krijgen (Het Nederlands Huisartsen Genootschap, 2012). Bij mensen zonder hart- en vaatziekten of diabetes mellitus type 2 kan aan de hand van de SCORE-risicofunctie een profiel opgemaakt worden waaruit afgeleid wordt hoe hoog het 10-jaars risico is van de patiënt (Farmacotherapeutisch Kompas, 2013). In de SCORE-risicofunctie worden het geslacht, leeftijd, systolische bloeddruk, roken en totaalcholesterol/HDLratio meegenomen. Overstijgt de uitkomst de 10% op een 10-jaars risico, dan wordt gekeken hoeveel baat een persoon zal hebben bij een behandeling. Motivatie, levensverwachting en overige risicofactoren worden meegewogen in deze berekening (Farmacotherapeutisch Kompas, 2013). Het NHG stelt een risicoprofiel als daar vraag of aanleiding naar is bij de patiënt. Hiernaast dient een huisarts een risicoprofiel op te stellen als bepaalde aspecten van de patiënt bekend zijn, namelijk patiënt is 50 jaar of ouder en rookt, patiënt bezit een totale cholesterolgehalte hoger dan 6.5mmol/l, patiënt heeft een systolische bloeddruk hoger dan 140 mmHg of patiënt krijgt al cholesterol- of hypertensieverlagende middelen voorgeschreven (Het Nederlands Huisartsen Genootschap, 2012). Aan de hand van het uitkomende risicoprofiel kan besloten worden of het wel of niet voorschrijven van cholesterolverlagende middelen nodig is voor de risicovermindering op hart- en vaatziekten. Patiënten gediagnosticeerd met familiaire hyperlipidemie hebben een erfelijk aangelegde verhoogde cholesterol of triglyceridengehalte (McCrindle, 2003). Voor het behandelen van familiaire hyperlipidemie worden statines aangeraden. Dit kan in combinatie met galzuurbindende harsen of nicotinezuren (McCrindle, 2003). Hiernaast meent het NHG dat de bekendheid van familiaire hyperlipidemie bij de patiënt de overweging vergemakkelijkt om leefstijlwijzigingen toe te passen (Het Nederlands Huisartsen Genootschap, 2012). Tevens is het bruikbaar in de

13

informatievoorziening over het risico op hart- en vaatziekten. Familiaire hypercholesterolemie is een erfelijke aandoening waarbij men last heeft van een continue hoog cholesterolgehalte. Voor de behandeling van familiaire hypercholesterolemie pleiten sommige onderzoekers voor een zo vroeg mogelijke behandeling (Steinberg, 2010). Dit komt doordat uit voorgaand onderzoek een gen is ontdekt, de PCSK9, die de LDL-waarde reguleert in het lichaam (Cohen, Boerwinkle, Mosley, Hobbs, 2006). Personen met een gemuteerde PCSK9 dat de LDL-waarde laag houdt, blijken dan ook een hoge kans te hebben op een leven zonder hart- of vaatziekten (McPherson & Kavaslar, 2007). Uit deze bevindingen kan opgemaakt worden dat men met familiaire hypercholesterolemie baat zouden kunnen hebben bij een medicamenteuze behandeling die op zeer jonge leeftijd start. Naast medicamenteuze behandeling is het raadzaam leefstijladviezen toe te passen bij patiënten met hart- of vaatziekten, diabetes mellitus type 2, of een 10jaarsrisico van 5% of meer. Bij deze patiënten is het fundamenteel dat men niet rookt, een speciaal dieet wordt gevolgd en men meer lichaamsbeweging doet (Farmacotherapeutisch Kompas, 2013). Het is belangrijk leefstijlwijzigingen toe te passen gezien een medicijn in optimale omstandigheden moet kunnen functioneren. Bij het optreden van een bijwerking is het dan ook essentieel te kunnen onderscheiden of het komt door het medicijn of door de fysieke/mentale toestand van de patiënt. Een bijwerking kan echter ook optreden door het medicijn zonder dat de patiënt zich hiervan bewust is. De kans op een dergelijke situatie is het hoogst bij een psychologische bijwerking gezien deze het minst onderzocht zijn. De volgende paragraaf zal dan ook voornamelijk de psychologische bijwerkingen van statines uitlichten om hiervoor meer aandacht te creëren.

Bijwerkingen Het Nederlands Bijwerkingen Centrum (Lareb) registreert alle bijwerkingen die zijn doorgegeven door patiënten en zorgverleners. Zo zijn ook alle bijwerkingen geregistreerd die 14

gemeld zijn bij statinegebruik. De bijwerkingen van statines zijn voornamelijk somatisch van aard. Er zijn echter ook psychologische bijwerkingen gemeld die de levenskwaliteit van de patiënt kunnen beïnvloeden. Allereerst zullen de somatische bijwerkingen besproken, vervolgens de psychologische.

Somatische bijwerkingen Onder de somatische bijwerkingen wordt spierpijn het meest als bijwerking genoemd met 1021 meldingen (Lareb/ Nederlands bijwerkingen centrum, z.j.). Hiernaast zijn er nog 744 overige meldingen die weliswaar minder voorkomen maar waarvan sommige, zoals het krijgen van een hartaanval, ernstiger zijn dan de meest voorkomende. Tot nu toe zijn er 15 bijwerkingen die meer dan 100 keer zijn gemeld. Deze worden weergegeven in Tabel 2. Tabel 2 De meest voorkomende categorieën van somatische bijwerkingen met daarin de somatische bijwerking waarachter het aantal incidenten staat genoteerd en onderaan de kolom het totaal aantal incidenten binnen een categorie.

Totaal

Huid en onderhuid

Lichaam algemeen

Romp

Spieren, gewrichten en bindweefsel

Kaalheid (164)

Vermoeidheid (259)

Misselijkheid (133)

Myalgie (1021)

Jeuk (149)

Hoofdpijn (210)

Buikpijn (105)

Atralgie (218)

Paresthesie (126)

Duizeligheid (175)

Kortademigheid (104)

Rhabdomyolyse (129)

Uitslag (103)

Therapeutisch respons onverwacht bij geneesmiddelen-substitutie (170)

542

639

Spierzwakte (127)

342

1150

Psychologische bijwerkingen Gezien psychiatrische syndromen weinig gerapporteerd worden moet men in de databasis van het Lareb vooral kijken naar de aangegeven symptomen. Tegenover 757 soorten somatische bijwerkingen zijn er 52 soorten psychologische bijwerkingen geregistreerd door het Lareb. Een 15

overzicht is weergegeven in bijlage 2 in Tabel 4 en Tabel 5 (Lareb/ Nederlands bijwerkingen centrum, opgehaald op 26 september 2013). Onder de psychologische bijwerkingen komen slaapproblemen met 278 meldingen voor, deze en de overige meest voorkomende categorieën zijn weergegeven in Tabel 3. Hieronder vallen insomnia, abnormale dromen, slaperigheid, slaapstoornissen, doorslaapstoornis, slaapwandelen en nachtmerries. Tabel 3 De meest voorkomende categorieën van psychologische bijwerkingen met daarin de psychologische bijwerking waarachter het aantal incidenten staat genoteerd en onderaan de kolom het totaal aantal incidenten binnen een categorie. Slaap gerelateerde problemen

Depressie gerelateerde problemen

Geheugen gerelateerde problemen

Cognitieve problemen

Insomnia (143)

Depressie (75)

Geheugen vermindering (51)

Aandachtsstoornis (35)

Slaapstoornissen (46)

Depressieve stemming (30)

Amnesie (36)

Bradyfrenie (4)

Slaperigheid (38)

Zelfmoord gedachte (18)

Dementie (3)

Spraakstoornis (4)

Nachtmerries (33)

Major depression (2)

Globale amnesie (2)

Cognitieve achteruitgang (3)

Abnormale dromen (16)

Symptoom van depressie (1)

Flashback (1)

Denken gestoord (2)

Doorslaapstoornis (1)

Geslaagde suïcide (1)

Apraxie (1)

Slaapwandelen (1)

Zelfmoordpoging (1)

Cognitieve aandoening (1) Dysphemia (1)

Totaal

278

128

93

51

Naast slaapproblemen is te zien dat de volgende klachten meer dan 10 keer gemeld zijn bij statinegebruik, namelijk geheugenklachten, lichte tot zware depressie, aandachtsstoornis, anorexie, lusteloosheid, zelfmoordgedachtes, agitatie, stemmingswisselingen, angstigheid, hallucinaties, rusteloosheid en een verminderd libido (Tabel 3 en Bijlage 2, Lareb/ Nederlands bijwerkingen centrum, opgehaald op 26 september 2013).

Mogelijke psychologische gevolgen van een somatische bijwerking Uit onderzoek blijkt dat het langdurig lijden aan een somatische bijwerking kan leiden tot psychologische problemen. Zo is uit een onderzoek naar voren gekomen dat adolescenten die 16

minstens één keer per week hoofdpijn hebben, significant vaker angst en depressie symptomen vertonen dan adolescenten met minder dan één keer per week hoofdpijn (Fichtol & Larsson, 2002). Tevens blijkt angstigheid vaak onder patiënten met duizeligheid voor te komen (Yardley, 1994). Patiënten die last hebben van kaalheid hebben een hogere kans op depressie en angstigheid in vergelijking met mensen zonder kaalheid (Williamson, Gonzalez, & Finlay, 2001, aangehaald in Cartwright, Endean, & Porter, 2009). Hiernaast blijkt dat vrouwelijke patiënten met kaalheid ook een lagere levenskwaliteit rapporteren dan kalende mannen waarbij voornamelijk vrije tijdsactiviteiten en persoonlijke relaties negatief aangetast worden (Cartwright, Endean, Porter, 2009). Uit deze onderzoeken blijkt dat somatische symptomen wel degelijk tot psychologische consequenties kunnen leiden. Het is dan ook in het belang van de patiënt dat er rekening gehouden wordt met mogelijke psychologische gevolgen en men hierover zo goed mogelijk geïnformeerd wordt.

Gevolgen van een psychologische bijwerking De 19 meest voorkomende psychologische symptomen zijn symptomen die zich over het algemeen over een relatief lange periode ontwikkelen. Een korte behandeling zal dan niet voldoende zijn om de klacht te doen verdwijnen. Depressie bijvoorbeeld kan op verschillende manieren behandeld worden waaronder het gebruik van antidepressiva. Voor een optimale verbetering wordt geadviseerd de antidepressiva in ieder geval zes tot negen maanden te gebruiken (Fonds Psychische Gezondheid, 2013). Uit dit voorbeeld blijkt dat het hebben van een psychologisch symptoom tot langdurigere problemen kan leiden dan het hebben van buikpijn, jeuk of uitslag die vrijwel onmiddellijk kunnen stoppen bij het staken van de behandeling met statines. Hiernaast kan een psychologisch symptoom wellicht meer schade aanrichten gedurende een levensloop dan somatische symptomen gezien het feit dat deze langer kunnen bestaan alvorens de patiënt of zorgverlener deze bijwerking signaleert. Hoe langer het duurt voor een psychologisch symptoom wordt ontdekt, hoe

17

meer tijd erover heen is gegaan dit probleem aan te pakken waardoor de schade groter is. Psychologen zouden meer aandacht alerter moeten zijn over de link tussen statines en psychologische bijwerkingen. Dat betekent educatie, want deze bijwerkingen zijn nog niet zo bekend. Sommige bijwerkingen zullen snel verdwijnen, andere vergen meer begeleiding. Als men dan al een tijd met een psychologisch symptoom kampt is de hulp van een psycholoog vrijwel noodzakelijk om efficiënt van het probleem af te komen. Deze nasleep van psychologische symptomen en/of behandelingen maakt de overweging tot het nemen van een statine zwaarder gezien de aangerichte schade hoger kan zijn dan het ervaren voordeel. Het onderkennen van psychologische bijwerkingen is dus noodzakelijk. Uit deze paragraaf blijkt dat statines wel degelijk psychologische gevolgen teweeg kunnen brengen waar men niet gelijk vanaf is bij het stoppen van de statine. Bovendien dient men rekening te houden met het ‘probleem’ dat voor het voorschrijven van medicatie geen specialist nodig is. Hierdoor worden patiënten weliswaar sneller geholpen. Echter, het betekent ook dat de kans groter is dat een ‘potentiële patiënt’ voorgeschreven krijgt van de huisarts terwijl deze de medicatie misschien nog niet of helemaal niet nodig heeft. Deze situaties waarin er sprake is van onterechte diagnose, c.q. overdiagnose, zijn van groot belang in de discussie kwaad versus baat van statines aangezien men in dit geval geen baat heeft bij het nemen van deze medicatie, maar kan het wel heel schadelijk zijn voor het welzijn. Hierdoor zal overdiagnose in de volgende paragraaf besproken worden. Het Kwaad van Overdiagnose Overdiagnose is een probleem dat recentelijk in brede zin wordt onderkend (Welch, Schwartz, & Woloshin, 2011). Bij de behandeling van hypercholesterolemie komt dit probleem duidelijk naar voren. In Nederland komt hypercholesterolemie onder zo’n 12% van de mannelijke en 4% van de vrouwelijke bevolking voor in de leeftijdsgroep van 30-39 jaar in het jaar 2010 (Blokstra et al., 2011). In 1997 waren dit nog 8% en 3%. Tussen 1997 en 2010 zijn dus het aantal 18

patiënten die gediagnosticeerd zijn met hypercholesterolemie gestegen zonder dat hier een duidelijke oorzaak voor te vinden is. Al deze patiënten maken daardoor gebruik van levenslange medicatie om ervoor te zorgen dat de cholesterolwaarde onder een bepaalde grens blijft. Desondanks lijkt het erop dat 80% van de totale groep mensen met een bijna normale cholesterolwaarde onterecht gediagnosticeerd zijn met hypercholesterolemie terwijl deze groep vanaf de diagnose levenslang medicatie slikt (Moynihan, Doust, & Henry, 2012). Een overdiagnose kan tot stand gekomen zijn op verschillende manieren, namelijk door de verbetering van de technologie waardoor de sensitiviteit van tests nauwkeuriger wordt bij patiënten met symptomen, screening bij patiënten zonder symptomen en tot slot door een verbreding van de definitie van de ziekte (Moynihan, Doust, & Henry, 2012). Bij screening bij een patiënt zonder symptomen kan het voorkomen dat het screeningsprogramma een ziekte detecteert die bij de patiënt niet tot symptomen, last of een vroege dood zullen leiden. Als de sensitiviteit van een test aangescherpt wordt en de test een ziekte aangeeft bij patiënten met symptomen, kan dit gebeuren doordat de test wellicht te scherp is afgesteld. Een patiënt kan dan wel symptomen hebben, maar in zo’n lichte mate hebben dat dit geen negatieve invloed heeft op de kwaliteit van leven. De verbreding van de definitie van de ziekte houdt in dat er bijvoorbeeld meer symptomen toegevoegd worden waardoor men al eerder aan een ziekte kan voldoen. Dit is bijvoorbeeld aan de orde als men vóór de verbreding van criteria niet aan genoeg symptomen lijdt om gediagnosticeerd te worden, maar na de verbreding wel. De farmaceutische industrie heeft hier voordeel aan aangezien er dan meer patiënten zijn die medicatie nodig zullen hebben. Tevens kan de definitie verbreedt worden door de cut-off score te verlagen (Welch, Schwartz, & Woloshin, 2011). In 1998 is naar aanleiding van The Air Force/Texas Coronary Artherosclerosis Prevention Study de grenswaarde voor afwijkend cholesterol van 13.3mmol/dl (240mg/dl) naar 11.1mmol/dl (200mg/dl) verlaagd. Door deze verlaging hadden 42 miljoen mensen plots een te hoge cholesterolgehalte die behandeld moest worden. Dit hoge getal is te verklaren door het feit dat er meer mensen bestaan die in de categorie tussen 11.1 en 13.3mmol/dl

19

vallen dan mensen die een hogere cholesterolgehalte bevatten van 13.3mmol/dl (Welch, Schwartz, & Woloshin, 2011). Hiervan is een illustratie hieronder weergegeven (Figuur 1).

Figuur 1. Illustratie van hoeveel mensen ‘nieuwe’ patiënten zijn geworden bij het verlagen van de cut-off score (Welch, Schwartz, & Woloshin, 2010). Bovendien blijkt men met een bijna normale cholesterolgehalte minder baat te hebben bij een medicamenteuze behandeling dan de patiënten met een hoge cholesterolgehalte (Welch, Schwartz, & Woloshin, 2011). Hierdoor zijn de bijwerkingen van groter belang voor de bijna normale cholesterolgehalte patiënten omdat zij het minst baat zullen hebben bij een medicamenteuze behandeling (Schwartz & Woloshin, 1999). De gevolgen van zo’n overdiagnose betekent voor de maatschappij een absurde onnodige uitgave aan behandelingen en geneesmiddelen (Moynihan, Doust, & Henry, 2012). Hiernaast zorgt het voor minder geld voor het behandelen van andere serieuze ziektes en minder tijd voor het behandelen van de echte patiënten (Schwartz & Woloshin, 1999). Bovendien is voor de overgediagnosticeerde patiënt de diagnose een label, een verandering

20

van levensstijl, het ondergaan van allerlei nodeloze tests, het slikken van overbodige medicatie en wellicht ook onnodige zorgkosten (Moynihan, Doust, & Henry, 2012). Er zijn een aantal methodologische problemen die meespelen in het constateren van een overdiagnose, namelijk de subjectiviteit van een diagnose, de afhankelijkheid van commissieleden van panels, welk risico, 10-jaars of levens, gehanteerd moet worden en de baat bij patiënten met een licht verhoogd cholesterolgehalte. De diagnosestelling is altijd in enige mate subjectief gezien niet alle huisartsen dezelfde interessegebieden delen en daarmee ook niet over dezelfde kennis bezitten. Een mogelijke bijdrage aan de vermindering van overdiagnose is artsen bijscholen en blijven informeren over het laatste nieuws omtrent hypercholesterolemie. Hiermee beschikken alle huisartsen over dezelfde hoeveelheid aan informatie waardoor de diagnosestelling objectiever zal zijn. De diagnose is dan betrouwbaarder. Hiernaast is het essentieel er zeker van te zijn dat commissieleden van panels onafhankelijk zijn van farmaceutische bedrijven (Moynihan, 2011). Tevens zou het raadzaam kunnen zijn om niet te kijken naar een 10-jaars risico, maar naar een levensrisico. Uit voorgaand onderzoek is namelijk gebleken dat een levensrisico wel nauwkeuriger zou kunnen zijn dan een 10-jaarsrisico (Lloyd et al., 2003, aangehaald in Steinberg, 2010). In dit onderzoek hadden mannen van 40 een totale cholesterolgehalte tussen de 11.1 en 13.3mmol/dl en een 5% 10-jaarsrisico tegenover 43% levensrisico. Deze 43% levensrisico indiceert dat 43% van deze mannen hoogstwaarschijnlijk zal overlijden aan hartproblemen (Lloyd et al., 2003, aangehaald in Steinberg, 2010). Een levensrisico hanteert dus een andere nauwkeurigheid waaruit blijkt dat 57% waarschijnlijk niet zal overlijden aan hartproblemen. Aldus dient met meer voorzichtigheid gekeken te worden naar welke personen werkelijk medicatie nodig hebben om onnodig medicatiegebruik te voorkomen. Een andere mogelijke strategie tegen overdiagnose is een proeffase instellen bij patiënten die

21

slechts een licht verhoogde cholesterolgehalte hebben. Deze patiënten hebben namelijk niet veel voordeel aan het slikken van medicatie in vergelijking met patiënten met een hoge cholesterolgehalte (Welch, Schwartz, & Woloshin, 2011). Een proeffase kan dan dienen als een periode waarin de patiënt met behulp van leefstijlwijzigingen het cholesterolgehalte op normaal niveau probeert te krijgen. Bij slagen kan dan overwogen worden of een officiële diagnose werkelijk nodig is en daarmee ook medicatie. Genoemde opties zijn voorbeelden die toegepast kunnen worden ter voorkoming van de overdiagnose bij hypercholesterolemie. Eerder is kort genoemd dat de farmaceutische industrie belang heeft bij overdiagnostisering daar het een toename in gebruik van geneesmiddelen met zich meebrengt. Een manier om overdiagnose tegen te gaan is dus ook het tegengaan van strategieën die farmaceutische bedrijven hebben om medicatiegebruik te promoten. Dit kan bijvoorbeeld door strengere maatregelen op te stellen waarover precies geadverteerd mag worden en in ieder geval artsen over deze strategieën te informeren. Het doel van de farmaceutische industrie is ten slotte wel het zwaarder doen lijken van de voordelen tegenover de nadelen van een geneesmiddel dat zij produceren. Wat en hoe de farmaceutische industrie dit precies doet zal in de volgende paragraaf centraal staan.

De Rol van de Farmaceutische Industrie De Farmaceutische industrie gebruikt vele middelen zoals adverteren om hun doelen te behalen. Al sinds de laatste jaren van 1950 wordt geadverteerd voor geneesmiddelen die geproduceerd zijn door farmaceutische bedrijven (Gagnon & Lexchin, 2008). Sinds deze tijd is het aantal advertenties alleen maar vermeerderd aangezien het aantal geneesmiddelen sinds die tijd ook is gegroeid. Reclame maken voor een nieuw geneesmiddel kent verschillende strategieën en tactieken. Problemen worden namelijk vergroot, zoals een probleem maken van het proces dat natuurlijk is bij het ouder worden, problemen uit persoonlijke of sociale moeilijkheden, uit risico’s 22

ziektes maken en de ziekteprevalentie groter doen lijken dan het werkelijk is (Moynihan, Heath, & Henry, 2002). Een voorbeeld van de eerste tactiek, een aspect van het verouderingsproces als een probleem doen lijken, is het kaal worden. Kaal worden is een natuurlijk proces waar sommige mensen eerder last van hebben dan anderen. Het is echter geen medisch probleem, derhalve ook geen afwijking. Desondanks wordt dit door menigeen wel als een probleem ervaren door alle media aandacht die in de afgelopen jaren is gegeven aan het kalingsproces. Farmaceutische bedrijven mogen dan weliswaar niet adverteren voor het gebruik van een geneesmiddel die het verlies van haar zou vertragen, wel kan een bedrijf aandacht werpen op ‘het probleem’ door teksten als ‘Verliest u haar? Bezoek dan uw dokter’ (Moynihan, Heath, & Henry, 2002). Persoonlijke of sociale moeilijkheden kunnen leiden tot medische problemen, dit hoeft echter niet. Desalniettemin maakt bijvoorbeeld fabrikant Roche hier gebruik van door van een sociaal/persoonlijk probleem als verlegenheid een heus medisch probleem te maken, namelijk een sociale fobie (Moynihan, Heath, & Henry, 2002). Sociale fobie werd in 1980 nog beschouwd als een specifieke fobie dat niet verstorend werkte in het dagelijks leven (Scholing & Emmelkamp, 1995). Nu wordt dit wel anders gezien en dat komt mede door alle aandacht sinds 1997 met behulp van deze farmaceutische fabrikant. Roche heeft in 1997 een antidepressiva ontwikkeld dat volgens dit bedrijf goed zou kunnen helpen tegen sociale fobie. Naar aanleiding hiervan heeft Roche symposia en conferenties georganiseerd om men te informeren over de ernst van een sociale fobie. Hiermee is vanzelfsprekend ook de verkoop van de antidepressiva dat zo goed zou werken tegen sociale fobie gestegen (Moynihan, Heath, & Henry, 2002). Risico’s of milde symptomen laten lijken op een serieuze aandoening is ook een mogelijke tactiek om medicatie te promoten. Dit is een tactiek toepasbaar op hypercholesterolemie. Het hebben van een hoge cholesterol is een factor dat het risico op het hebben van hart- en vaatziekten vergroot, het is echter geen ziekte op zich. Desondanks bestaan er wel allerlei geneesmiddelen om het

23

cholesterolgehalte te verlagen waardoor hypercholesterolemie zelf gezien wordt als een ziekte dat behandeld moet worden en niet als een factor dat onder controle gehouden moet worden om toekomstige ziektes proberen te kunnen voorkomen. Een geval van ziekteprevalentie groter doen laten voorkomen dan het is, is bijvoorbeeld terug te zien in een reclame voor erectiele disfunctie in Australië (Moynihan, Heath, & Henry, 2002). In de reclame stond aangegeven dat erectiele disfunctie onder 39% procent van de mannen voorkomt die een huisarts bezoekt. Dit zou gebaseerd zijn op een vragenlijst ingevuld door alle mannen die de huisarts in de tijd ervoor bezocht hadden. Hierbij werd niet vermeldt dat de gemiddelde leeftijd van de mannen van de vragenlijst 71 jaar was en dat als een man zelden last er van had dit ook meegerekend werd. Bovendien werd niet vermeld dat deze reclame bekostigd werd door de farmaceutische fabrikant die ook Viagra produceert. Uit vervolgonderzoek bleek toen dat alleen 3% van de mannen van in de 40 problemen ermee hadden tegenover 64% van mannen in de 70 (Pinnock, Stapleton, & Marshall, 1999). Getallen in reclames hoeven dus niet de realiteit te representeren maar kunnen wel een type geneesmiddel bekender maken. Hierdoor moet met voorzichtigheid naar reclamegetallen gekeken worden. Reclameuitingen voor geneesmiddelen worden dus op zo’n manier aangepakt dat men niet doorheeft dat het uiteindelijke doel van die reclame het kopen van een geneesmiddel is. Uit onderzoek blijkt dat farmaceutische bedrijven gemiddeld twee keer zoveel geld uitgeven aan reclames en promoten dan aan onderzoek en ontwikkeling (Gagnon & Lexchin, 2008). Daarbij is ook naar voren gekomen dat de nieuwe medicatie vaak weinig verschilt van de voorgaande (Light & Lexchin, 2012). Hier komt bij dat de klinische voordelen van het nieuwe geneesmiddel vaak minimaal tot niet te vinden zijn bij zo’n 85-90% van de nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld sinds 1995 (Motola, et al., 2006). Desondanks blijven farmaceutische bedrijven medicatie verkopen doordat er zoveel geld gestoken wordt in reclames en promotie waarbij de media verhalen ontvangen en verspreiden die zorgen voor angst voor de ‘ziekte’ en aandacht voor ‘de behandeling’

24

(Moynihan, Heath, & Henry, 2002). Hiernaast, om de overtuiging voor het geneesmiddel te versterken, zetten farmaceutische bedrijven adviescommissies op die zorgen dat ‘onafhankelijke experts’ en ‘patiënten’ het verhaal ondersteunen waardoor de media zal schrijven over de doorbraak van het nieuwe geneesmiddel (Moynihan, Heath, & Henry, 2002). Aan de andere kant investeren farmaceutische bedrijven door de ‘innovatie crisis’ (Light & Lexchin, 2012). De innovatie crisis is een fenomeen dat in 2000 gestart zou zijn en houdt in dat farmaceutische bedrijven moeite hebben met het bedenken van vernieuwende medicatie. Een onderzoeker stelt echter dat farmaceutische bedrijven al 60 jaar een continue levering hebben van innovatieve medicatie (Munos, 2009, aangehaald in Light & Lexchin, 2012). Anderzijds heeft de biotechnologie geen problemen gehad met het ontwikkelen en goedkeuren van nieuwe moleculaire entiteiten (Hopkins, Martin, Nightingale, Kraft, & Mahdi, 2007). Deze ‘innovatie crisis’ lijkt dus een innovatieve manier om geld te krijgen voor ‘onderzoeksdoeleinden’. Uit deze paragraaf blijkt dat de farmaceutische industrie veel moeite doet om geneesmiddelen te verkopen. Hierbij is het zeer ongunstig als een geneesmiddel veel bekende nadelige bijwerkingen heeft waardoor men het niet zou willen gebruiken. Bovendien komt het voor dat de gegeven informatie door farmaceutische bedrijven niet altijd volledig genoeg is om een goed oordeel te vellen over het profijt van een geneesmiddel. In de toekomst moet de rol van de farmaceutische industrie meegenomen worden in het afwegen van de voor- tegen de nadelen van een geneesmiddel. Naast de rol van de farmaceutische industrie is het ook belangrijk mee te nemen welke methode toegepast wordt in het vaststellen van een causaal verband tussen geneesmiddel en bijwerking. Een interactie-effect of een toevallige associatie tussen geneesmiddel en bijwerking kunnen het beeld van een geneesmiddel onnodig verslechteren als er verder geen aantoonbare causale negatieve effecten zijn. Hoe men het best kan concluderen dat een bijwerking werkelijk door een geneesmiddel wordt veroorzaakt zal besproken worden in de volgende paragraaf.

25

Het Bepalen van de Adverse Drug Reaction Het Nederlands Bijwerkingen Centrum (Lareb) verwerkt en analyseert alle meldingen van bijwerkingen bij het gebruik van een bepaald geneesmiddel. Deze meldingen kunnen door apothekers, artsen, patiënt of andere zorgverlener aangegeven worden. Het probleem van de melding is echter dat de relatie, causaal of correlationeel, tussen de bijwerking en geneesmiddel onbekend is. Hiernaast kan één bijwerking in combinatie met één geneesmiddel in één melding vermeldt worden. Als een geneesmiddel meerdere bijwerkingen geeft moet dit dus in meerdere meldingen aangegeven worden. Een bijwerking overkomt overigens niet alle patiënten en niet alle bijwerkingen die voorkomen worden gemeld. Het optreden van een bijwerking kan onder een enkele casus, spontane voorval of door biologische plausibiliteit komen. Het Lareb heeft een team in dienst om alle binnenkomende meldingen te bekijken en te categoriseren. De analyse van bijwerkingen gaat gepaard met een aparte methodologische aanpak. Een negatieve bijwerking van een geneesmiddel wordt in de literatuur omschreven als een Adverse Drug Reaction (ADR). De ADR is de ongewilde reactie op een geneesmiddel zonder overmatig gebruik en binnen een bepaalde tijdsperiode. De ADR moet gezien worden als een gevolg van het gebruik van een geneesmiddel. Het geneesmiddel is hierin dus een veroorzaker. Het kost te veel tijd en geld om bij elke melding te bekijken of het gaat om een ADR. Daarom zijn verscheidene kwantitatieve statistische methodes ontwikkeld om de waarschijnlijkheid van een ADR aan te tonen. De bekendste hiervan zijn de Bayesian methode of de disproportionaliteitsmeting (Lin et al., 2012). De Bayesian methode probeert een ADR te detecteren door de sterkte van een associatie tussen een geneesmiddel en een mogelijke reactie te bepalen (Lin et al., 2012). Zodra deze associatie een drempelwaarde overschrijdt is het aannemelijk dat het geneesmiddel de reactie veroorzaakt. De disproportionaliteit meting kent drie meest gebruikte methodes namelijk, de Proportional Reporting Ratio (PRR), Reporting Odds Ratio (ROR) en de MHRA (Lin et al., 2012). Al deze disproportionaliteitsmethodes gaan uit van het principe dat een ADR door een geneesmiddel wordt

26

veroorzaakt als deze ADR geen sterkere associatie heeft met een ander geneesmiddel in het systeem (Montastruc, Sommet, Bagheri, & Lapeyre-Mestre, 2011). Deze methodes worden beschouwd als kostenbesparend en leidend tot snel resultaat in vergelijking tot klinisch onderzoek naar bijwerkingen (Montastruc, Sommet, Bagheri, & Lapeyre-Mestre, 2011). Bij het bepalen van een ADR kunnen dus verschillende kwantitatieve methodes gebruikt worden. Deze methodes kunnen echter niet als kwalitatief gezien worden maar als een manier om toevallige associaties, zoals spontane voorvallen, eruit te filteren zodat de causale associaties, waaronder de biologische plausibiliteitsgevallen en casuïstiek, nader bekeken kunnen worden door een specialist op dit gebied (Egberts, Meyboom, & Puijenbroek, 2002). Op het moment wordt door het Lareb de ROR disproportionaliteitsmeting als methode gebruikt voor het signaleren van een ADR (Puijenbroek et al., 2002). Deze is gekozen op basis van het kunnen corrigeren op covariaten. De BCPNN van de Bayesian methode, PRR en ROR testen namelijk nagenoeg gelijk op sensitiviteit, specificiteit, vals positief en vals negatief op basis van de gegevens in het Lareb (Puijenbroek et al., 2002). Dit gaat echter alleen op voor de bijwerkingen die meer dan vier keer gemeld zijn. Voor de bijwerkingen die minder dan vier keer zijn gemeld, geldt dat een disproportionaliteitsmeting tekort schiet omdat er dan te weinig informatie beschikbaar kan zijn voor het kunnen uitvoeren van de berekening. Een aanvullende berekening zoals de BCPNN is dan noodzakelijk. Het gebruik van alleen de BCPNN wordt afgeraden omdat deze de positieve ADR minder positief maakt en de negatieve ADR minder negatief bij minder dan vier meldingen (Puijenbroek et al., 2002). De besproken methodes voor het berekenen van een ADR hebben dus positieve en negatieve kanten waarom men deze wel of niet zou moeten toepassen. Het gebruik van één methode kan dan ook geen definitieve uitspraak bieden over het wel of niet voorkomen van een ADR. Voor een zo volledig mogelijke beslissing of er sprake is van een ADR is het dan ook het meest raadzaam verschillende methodes toe te passen en de resultaten daarvan te unificeren tot één resultaat (Montastruc, Sommet, Bagheri, & Lapeyre-Mestre, 2011). Zo is men er ook zeker van dat alle

27

spontane voorvallen niet meewegen in de berekeningen en het uitsluitend de biologische plausibiliteitsgevallen en casuïstiek betreft. Dit zal voor de meest weloverwogen conclusie zorgen.

Conclusie en Discussie Het gebruik van cholesterolverlagers kent heel veel mogelijke bijwerkingen waarbij andere beïnvloedende factoren een rol spelen. Hiernaast gaat het gebruik van cholesterolverlagers gepaard met leefstijlwijzigingen. Discussie over het gebruik van cholesterolverlagers neemt nog geen eenduidige positieve of negatieve richting aan waardoor een objectieve beeldvorming niet gemakkelijk wordt. Ook is de invloed van de farmaceutische industrie zeer aanwezig in de informatie gegeven over een geneesmiddel hetgeen objectiviteit in de weg staat. Om deze problemen op te lossen en meer eenduidigheid te krijgen is het essentieel het probleem van overdiagnose aan te pakken. Zodra mensen die geen medicatie nodig hebben deze ook niet meer slikken, ontstaat een ander beeld over mogelijke bijwerkingen, voordelen en gevolgen. Op basis hiervan zou men wellicht dan kunnen zien voor welke patient een cholesterolverlager baat heeft. Statines geven niet voor iedereen een gewenst effect. Naar voren is gekomen dat mensen die geen hoog cholesterolgehalte hebben minder baat hebben bij een medicamenteuze behandeling en ook geen verbetering in de kwaliteit van leven kent door het nemen van statines in vergelijking met gezonde mensen (Welch, Schwartz, & Woloshin, 2011; Muldoon et al., 2004). Hieruit kan geconcludeerd worden dat het voorschrijven van statines alleen effectief geacht kunnen worden bij mensen die een hoog cholesterol hebben. Mensen met een cholesterol lager dan de 'hoge' grens zouden eventueel getest kunnen worden op een levensrisico dat indiceert of het verstandig is medicatie te gebruiken. Hierdoor worden dan ook de overgediagnosticeerde mensen eruit gefilterd aangezien deze een laag levensrisico zouden moeten hebben. Verder zijn er ook geen langdurige onderzoeken van 10 jaar of langer in deze these aangehaald naar de effecten van statines omdat deze er nog niet zijn. Hierdoor dient men wel voorzichtig te blijven met het gebruik van deze 28

geneesmiddelen. Patiënten die statines gebruiken hebben hierdoor hoogstwaarschijnlijk profijt van een regelmatige controle gezien er bijwerkingen kunnen ontstaan waar men nog niet veel vanaf weet. Hiernaast zijn er nu psychologische bijwerkingen bekend, waarvan mogelijk is dat de patiënt deze niet in verband brengt met het statinegebruik. Het moet ook ter discussie worden gesteld dat bijwerkingen ook voorkomen bij overgediagnosticeerde patiënten. Zoals eerder genoemd hebben cholesterolverlagers vele verschillende bijwerkingen. Tevens is naar voren gekomen dat zo’n 80% van de cholesterolverlagergebruikers overgediagnosticeerd is (Moynihan, Doust, & Henry, 2012). Het zou niet vreemd zijn als dan de meeste patiënten met bijwerkingen de patiënten met de overdiagnose zijn. Overgediagnosticeerde mensen geloven werkelijk patiënten te zijn en krijgen ook door de arts de medicatie voorgeschreven voor een medicatiebehoevend patiënt. Een persoon dat een geneesmiddel slikt dat overbodig is kan mogelijk een bijwerking eerder ontwikkelen of een bijwerking sterker ervaren aangezien de patiënt geen profijt heeft van het geneesmiddel (Welch, Schwartz, & Woloshin, 2011). Dit kan namelijk komen doordat men het cholesterolgehalte verlaagt terwijl dit niet nodig is. Wellicht bereikt het cholesterolgehalte dan een niveau dat kan leiden tot psychologische of somatische consequenties. Een ander punt van discussie is dat alle medicatie en behandeling gericht is op het verlagen van cholesterol. Helaas is hierbij dus geen rekening gehouden wat voor gevolgen een te lage cholesterolgehalte heeft. Zo blijkt uit onderzoek een U-verband te zijn gevonden tussen het LDLgehalte en zware depressie bij mannen en is een trend gevonden tussen een laag HDL-gehalte en zware depressie bij vrouwen (Tedders et al., 2011). Niet alleen depressie blijkt voor te komen met een lage cholesterolgehalte, ook antisociale persoonlijkheidsveranderingen bij mensen onder de 30 en agressief gedrag komt vaker voor in vergelijking met men met een normaal cholesterolgehalte (Vikkunen, 1979). Zo wordt ook het hebben van een periodieke explosieve stoornis significant vaker gevonden samen met een lage cholesterolgehalte dan met een normaal cholesterolgehalte

29

(Vikkunnen, 1983). Het is ook niet vreemd dat het verlagen van cholesterol deze effecten tot gevolg heeft gezien het feit dat uit onderzoek gebleken is dat cholesterol zo belangrijk voor een normaal functioneren van de hersenen is, dat het onafhankelijk van het lichaamscholesterol ontwikkeld wordt en daarvoor cholesterol uit de bloed-hersenbarrière haalt (Schreurs, 2010). Een verlaging van het cholesterolgehalte kan dus ook voor verlaging van cholesterol in de hersenen zorgen wat mogelijkerwijs negatief invloed heeft op hersenactiviteiten. Het is dan ook plausibel dat men last krijgt van psychologische veranderingen en zo mogelijk ook een achteruitgang waarneemt in cognitieve functies als leren en geheugen (Schreurs, 2010). Het verlagen van cholesterolgehaltes kan dus serieuze gevolgen hebben voor de patiënt waar deze misschien niet over is geïnformeerd en dus ook niet verwacht. Dientengevolge is meer onderzoek nodig naar de potentiële risico’s van lage cholesterol aangezien een psychologische verandering als genoemd ook niet wenselijk is als men de kwaliteit van leven wil verbeteren. Wellicht kan een ondergrens vastgesteld worden die gehanteerd kan worden zodat cholesterollevels niet te laag raken. Een andere tegenwerping in de schade versus baat van statines discussie is dat elk onderzoek een tegenonderzoek heeft. Bij de zoektocht naar informatie over bijwerkingen van cholesterolverlagers, heeft elk onderzoek dat een bijwerking aantoont ook een onderzoek dat deze bijwerking tegenspreekt. Zodoende is het niet eenvoudig een objectief beeld te krijgen van wat wel overduidelijk een bijwerking is en wat niet. Het afgaan op meldingen van bijwerkingen zoals vermeldt wordt in het Farmacotherapeutisch Kompas of Lareb kent enige onbetrouwbaarheid omdat men deze bijwerkingen kent door zelf-rapportage, oftewel meldingen van patiënten. Al in 1989 is een onderzoek uitgevoerd naar de correlatie tussen de diagnose van een zelf-rapportage test en die van een professioneel persoon (Hyler et al., 1989). Hieruit bleek dat de correlaties tussen de diagnoses zwak was waardoor de validiteit van de diagnoses in twijfel getrokken wordt. Hierbij wordt ook de betrouwbaarheid getroffen aangezien men niet met zekerheid kan zeggen dat testresultaten gereproduceerd kunnen worden als de test niet meet wat het zou moeten meten.

30

Diagnoses gebaseerd op zelf-rapportage hoeven dus niet de realiteit te representeren. Zo kan een bijwerking gemeld door een patiënt dus ook niet te maken hoeven hebben met het nemen van een bepaald geneesmiddel. Uit later onderzoek is een tegenstrijdig resultaat gebleken dat artsen juist wel mogen uitgaan van betekenisvolle resultaten weergegeven door zelf-rapportages (Sandvik, Diener, & Seidlitz, 1993). Naar aanleiding van deze tegenstrijdig resultaten is er geen eenduidige uitspraak mogelijk over of zelf-rapportages wel of niet betrouwbaar zijn. Dit heeft tot gevolg dat bijwerkingen aangegeven door patiënten met voorzichtigheid geïnterpreteerd moeten worden. Tot slot moet in deze these rekening gehouden worden met wat nog niet gepubliceerd is over cholesterolverlagers. Bijwerkingen gemeld door patiënten zijn dus nog onderhevig aan onzekerheden, waardoor het de vraag blijft of de bijwerking wel te maken heeft met het nemen van dat bepaalde geneemiddel. De farmaceutische industrie maakt sterk gebruik van deze onzekerheid om de medicatie te blijven promoten. Deze industrie heeft er namelijk baat bij dat ernstige bijwerkingen in twijfel getrokken kunnen worden omdat er dan mensen zijn die het geneesmiddel zullen blijven gebruiken. Zekerheid is immers niet bevestigd. Hiernaast is het voor de farmaceutische industrie belangrijk welke onderzoeken wel of niet gepubliceerd worden. Onderzoek dat het gebruik van een geneesmiddel geproduceerd door het farmaceutisch bedrijf ondersteund, is gunstiger dan een onderzoek waarbij alle nadelen of niet-significante resultaten vermeld worden. Studies die vanwege de grootte van het effect of de richting van de resultaten niet gepubliceerd worden, vallen dan ook onder de publication bias (Guyatt et al., 2011). De publication bias kan ervoor zorgen dat vele onderzoeken met negatieve uitkomsten niet gepubliceerd worden waardoor het lijkt alsof onderzoeken met een positieve uitkomst veel meer voorkomen. Ook onderzoeken met niet-significante resultaten worden eerder afgewezen voor publicatie. Hierbij helpt ook niet dat onderzoeken met positieve uitkomsten gemiddeld na 4 tot 5 jaar gepubliceerd blijken te worden in tegenstelling tot 6-8 jaar gemiddelde publicatie wachttijd voor onderzoeken met negatieve uitkomsten (Guyatt et al., 2011). Dit laatste fenomeen zorgt voor een tijdelijk voordeel voor

31

onderzoeken met positieve uitkomsten. Hieruit kan afgeleid worden dat veel onderzoek naar cholesterolverlagers misschien nog gepubliceerd moet worden of afgewezen voor publicatie is. Hierdoor lijkt het erop dat onderzoek nu wellicht positiever tegenover cholesterolverlagers staat doordat negatief onderzoek nog niet vaak genoeg gepubliceerd is. Er zijn wel mogelijkheden om de publication bias tegen te gaan, namelijk door het gebruiken van funnel plots, tests voor asymetrie of tests voor het meten van het aantal verwachte significante onderzoeken onder plausibele assumpties (Guyatt et al., 2011). Tot nu toe worden funnel plots het meest toegepast gezien het statistisch gemak. Een funnel plot weergeeft alle tests in de vorm van een normaal verdeling. Als deze normaal verdeling scheef is of asymmetrisch, dan duidt dit op het ontbreken van onderzoeken. Helaas zijn meerdere interpretaties mogelijk zoals een werkelijk groot effect in kleinere studies of dat onderzoekslimitaties tot een groot effect leiden, al zijn deze waarschijnlijk niet generaliseerbaar naar de realiteit (Guyatt et al., 2011). Desondanks kan men dus niet alleen vertrouwen op de uitkomst van een funnel plot. Raadzaam is de funnel plot te gebruiken als indicatie en vervolgens het resultaat te bevestigen met behulp van asymmetrische tests of tests voor significantie onder plausibele assumpties. Al met al blijkt uit deze these dat op het gebied van statines nog veel onderzocht moet worden. Op het moment lijken alleen patiënten met een hoog cholesterol baat te hebben bij medicatie terwijl iedereen die een bepaalde cholesterolgrens passeert medicatie wordt voorgeschreven. Dit is problematisch gezien statines zowel psychologische als somatische bijwerkingen kennen. Helaas is het systeem nog zo dat cholesterolverlagers door de huisarts voorgeschreven kunnen worden zonder dat daar een specialist bij komt kijken. Doordat een second opinion niet noodzakelijk is, is de kans op een overdiagnose groter. Dit is voor de farmaceutische industrie gunstig maar voor de patiënt zeer kwalijk gezien naast de bijwerkingen men nu ook een label heeft. Om dit te voorkomen is het naast een 10-jaarsrisico ook verstandig een levensrisico te berekenen gezien men niet altijd fatale hartproblemen zal ontwikkelen door cholesterol. De

32

berekening van een levensrisico reduceert dan ook de groep overgediagnosticeerde patiënten wat weliswaar voor de farmaceutische niet gunstig is, maar voor de patiënt zeker wel. Door de vermindering aan overgediagnosticeerde patiënten kan het voordeel/nadeel ratio opnieuw vastgesteld worden waarbij rekening gehouden moet worden met de tamelijk recent bekende psychologische bijwerkingen. Zodra deze factoren toegepast zijn is een nauwkeurigere profiel te schetsen hoeveel baat een persoon zal hebben bij het gebruiken van een statine.

33

Literatuur

Antons, K. A., Williams, C. D., Baker, S. K., & Phillips, P. S. (2006) geciteerd door Kiortsis, D. N., Filippatos, T. D., Mikhailidis, D. P., Elisaf, M. S., & Liberopoulos, E. N. (2007). Statinassociated adverse effects beyond muscle and liver toxicity. Artherosclerosis, 195, 7-16. Baigent, C., Keech, A., Kearney, P. M., Blackwell, L., Buck, G., Pollicino, C., et al. (2005). Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: Prospective meta-analysis of data from 90056

participants in 14 randomised trials of statins. The Lancet, 366, 1267-1278.

Blokstra, A., Van Dis, I., & Verschuren, W. M. M. (2012). Cholesterol en hart- en vaatziekten. Uitgave van de Hartstichting, PZ96. Opgehaald op 25 september 2013, van http://webshop.hartstichting.nl/Producten/Producten.aspx?CatID=63&pID=2590 Blokstra, A., Vissink, P., Venmans, L. M. A. J., Holleman, P., Van der Schouw, Y. T., Smit, H. A. (2011). Nederland de Maat Genomen, 2009-2010. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, 260152001, 1-27. Cartwright, T., Endean, N., & Porter, A. (2009). Illness perceptions, coping and quality of life in patients with alopecia. Britisch Journal of Dermatology, 160, 1034-1039. Cohen, J. C., Boerwinkle, E., Mosley, T. H., Hobbs, H. H. (2006), aangehaald in McPherson, R., & Kavaslar, N. (2007). Statins for primary prevention of coronary artery disease. The Lancet, 369, 1078 Collins, R., Armitage, J., Parish, S., Sleigh, P., & Peto, R. (2003). MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: A randomised placebo-controlled trial. The Lancet, 361, 2005-2016. De Smet, E., Mensink, R. P., & Plat, J. (2012). Effects of plant sterols and stanols on intestinal cholesterol metabolism: Suggested mechanisms from past to present. Molecular Nutrition and Food Research, 56, 1058-1072.

34

Dubljević, V. (2013). Prohibition or coffee shops: Regulation of amphetamine and methylphenidate for enhancement use by healthy adults. The American journal of Bioethics, 13, 23-33. Efron, D., Jarman, F., & Barker, M. (1997). Side effects of methylphenidate and dexamphetamine in children with attention deficit hyperactivity disorder: A double-blind, crossover trial. Pediatrics, 100, 662-666. Egberts, A. C. G., Meyboom, R. H. B., & Puijenbroek, E. P. (2002). Use of measures of disproportionality in pharmacovigilance. Drug Safety, 25, 453-458. Endo, A. (2008) geciteerd door Lyons, K. S., & Harbinson, M. (2009). Statins: In the beginning. The Journal of the Royal Rollege of Physicians of Edinburgh, 39, 362-364. Engelberg, H. (1992). Low serum cholesterol and suicide. The Lancet, 339, 727-729. Farmacotherapeutisch kompas (2013). Lipideverlagende middelen. Opgehaald op 25 september 2013, van http://www.fk.cvz.nl/inleidendeteksten/i/inl%20lipidenverlagende %20middelen.asp Fichtol, A., & Larsson, B. (2002). Psychosocial impcat of headache and comorbidity with other pains among Swedish school adolescents. Headache, 42, 766-775. Fonds Psychische Gezondheid (2013). Pillen: Antidepressiva. Opgehaald op 21 oktober 2013, van http://www.psychischegezondheid.nl/page/184/pillen-antidepressiva.html Furberg, C. D., & Pitt, B. (2001). Withdrawal of cerivastatin from the world market. Current Controlled Trials Cardiovascular Medicine, 2, 205-207. Gagnon, M. A., & Lexchin, J. (2008). The cost of pushing pills: A new estimate of pharmaceutical promotion expenditures in the United States. PLoS Medicine, 5, 29-33. Gip/College voor zorgverzekeringen 2013 (2013). Het aantal gebruikers van cholesterolverlagers, 2002-2012. Opgehaald op 27 september 2013, van http://www.gipdatabank.nl/databank.asp? tabel=85_cho&infoType=g&geg=gebr&label=00-totaal&item=bijlage Golomd, B. A., Criqui, M. H., White, H., Dimsdale, J. E. (2004). Conceptual foundations of the

35

UCSD statin study. Archives of Internal Medicine, 164, 153-162. Guyatta, G. H., Oxmanc, A. D., Montorid, V., Vist, G., Kunze, R., Brozeka, J., et al. (2011). GRADE guidelines: 5. Rating the quality of evidencedpublication bias. Journal of Clinical Epidemiology, 64, 1277-1282. Ho, J. E., Paultre, F., & Mosca, L. (2003). Is diabetes mellitus a cardiovascular disease risk equivalent for fatal stroke in women?: Data from the women's pooling project. Stroke, 34, 2812-2816. Hopkins, M. M., Martin, P. A., Nightingale, P., Kraft, A., & Mahdi, S. (2007), aangehaald in Light, D. W., & Lexchin, J. R. (2012). Pharmaceutical research and development: What do we get for all that money? BMJ Publishing Group, 345, 1-5. Hyler, S. E., Rieder, R. O., Williams, J. B. W., Spitzer, R. L., Lyons, M., & Hendler, J. (1989). A Comparison of Clinical and Self-Report Diagnoses of DSM-III Personality Disorders in 552 Patients. Comprehensive Psychiatry, 30, 170-178. Kastelein, J. J. P., & Defesche, J. C. (2006). Cholesterol, zorg dat je goed zit. Koog aan de zaan: VBK media. Lareb/ Nederlands bijwerkingen centrum (z.j.). Simvastatine. Opgehaald op 26 september 2013, van http://www.Lareb.nl/Databank/Zoek-op-geneesmiddel.aspx. Light, D. W., & Lexchin, J. R. (2012). Pharmaceutical research and development: What do we get for all that money? BMJ Publishing Group, 345, 1-5. Lin, W. Y., Li, H. Y., Du, J. W., Feng, W. Y., Lo, C. F., & Soo, V. W. (2012). iADRs: Towards online adverse drug reaction analysis. SpringerPlus, 1, 1-16. Lyons, K. S., & Harbinson, M. (2009). Statins: In the beginning. The Journal of the Royal Rollege of Physicians of Edinburgh, 39, 362-364. Maag, Lever en Darm Stichting (z.j.). Prikkelbare Darm Syndroom. Opgehaald op 26 september 2013, van http://www.mlds.nl/ziekten/38/pds-prikkelbare-darm-syndroom/behandeling/

36

McCrindle, B. W. (2003). Drug therapy of hyperlipidemia. Progress in Pediatric Cardiology, 17, 141-150. McPherson, R., & Kavaslar, N. (2007). Statins for primary prevention of coronary artery disease. The Lancet, 369, 1078 Montastruc, J. L, Sommet, A., Bagheri, H., & Lapeyre-Mestre, M. (2011). Benefits and strengths of the disproportionality analysis for identification of adverse drug reactions in a pharmacovigilance database. British Journal of Clinical Pharmacology, 72, 905-908. Motola, D., DePonti, F., Poluzzi, E., Martini, N., Rossi, P., Silvani, M. C., et al. (2006), aangehaald in Light, D. W., & Lexchin, J. R. (2012). Pharmaceutical research and development: What do we get for all that money? BMJ Publishing Group, 345, 1-5. Moynihan, R. (2011), aangehaald in Moynihan, R., Doust, J., Henry, D. (2012). Preventing overdiagnosis: How to stop harming the healthy. BMJ Publishing Group, 344, 1-6. Moynihan, R., Doust, J., Henry, D. (2012). Preventing overdiagnosis: How to stop harming the healthy. BMJ Publishing Group, 344, 1-6. Moynihan, R., Heath, I., Henry, D. (2002). Selling sickness: The pharmaceutical industry and disease mongering. BMJ Publishing Group, 324, 886-891. Munos, B. (2009), aangehaald in Light, D. W., & Lexchin, J. R. (2012). Pharmaceutical research and development: What do we get for all that money? BMJ Publishing Group, 345, 1-5. Muldoon, M. F., Ryan, C. M., Sereika, S. M., Flory, J. D., & Manuck, S. B. (2004). Randomized trial of the effects of simvastatin on cognitive functioning in hypercholesterolemic adults. The American journal of Medicine, 117, 823-829. Nederlands Huisartsen Genootschap (2012). Cardiovasculair risicomanagement. Huisarts Wet, 55, 14-28. Pernambuco (2012). Top 100 meest gebruikte geneesmiddelen in Nederland. Opgehaald op 25 september 2013, van http://mens-en-gezondheid.infonu.nl/diversen/95588-top-100-meest-

37

gebruikte-geneesmiddelen-in-nederland.html Pinnock, C., Stapleton, A., & Marshall, V. (1999), aangehaald in Moynihan, R., Heath, I., Henry, D. (2002). Selling sickness: The pharmaceutical industry and disease mongering. BMJ Publishing Group, 324, 886-891. Puijenbroek, E. P., Bate, A., Leufkens, H. G. M., Lindquist, M., Orres, R., & Egberts, A. C. G. (2002). A comparison of measures of disproportionality for signal detection in spontaneous reporting systems for adverse drug reactions. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 11, 3-10. Pyörälä, K., Pedersen, T. R., Kjekshus, J., Faergeman, O., Olsson, A. G., Thorgeirsson. G., et al. (1997). Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. Diabetes Care, 20, 614-620. Sandvik, E., Diener, E., Seidlitz, L. (1993). Subjective well-being: The convergence and stability of self-report and non-self-report measures. Journal of Personality, 61, 317-342. Scholing, H. A., & Emmelkamp, P. M. G. (1995). Sociale fobie (pp. 10). Houten [etc]: Bohn Stafleu van Loghum Schuit, F. (2000). Medische biochemie: Moleculaire benadering van de geneeskunde (pp. 622-625). Houten [etc]: Bohn stafleu van Loghum. Schreurs, B. G. (2010). The effects of cholesterol on learning and memory. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 34, 1366-1379. Schwartz, L. M., & Woloshin, S. (1999). Changing disease defintions: Implications for disease prevalence. Effective Clinical Practice, 2, 76-85. Silva Lima, A. F. B., & Almeida Fleck, M. P. (2007). Subsyndromal depression: An impact on quality of life? Journal of Affective Disorders, 100, 163-169. Stancu, C., & Sima, A. (2001). Statins: Mechanism of action and effects. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 5, 378-387.

38

Steinberg, D. (2010). Earlier intervention in the management of hypercholesterolemia. Journal of the American College of Cardiology, 56, 627-629. Tedders, S. H., Fokong, K. D., McKenzie, L. E., Wesley, C., Yu, L., & Zhang, J. (2011). Low cholesterol is associated with depression aming US household population. Journal of affective disorders, 135, 115-121. Tuccori, M., Lapi, F., Testi, A., Coli, D., Moretti, U., Vannacci, A., et al. (2008). Statin-associated psychiatric adverse events. Drug Safety, 31, 115-1123. Vikkunen, M. (1979), aangehaald in Engelberg, H. (1992). Low serum cholesterol and suicide. The Lancet, 339, 727-729. Vikkunen, M. (1983), aangehaald in Engelberg, H. (1992). Low serum cholesterol and suicide. The Lancet, 339, 727-729. Wagstaff, L. R., Mitton, M. W., Arvik, B. M., & Doraiswamy, P. M. (2003) geciteerd door Muldoon, M. F., Ryan, C. M., Sereika, S. M., Flory, J. D., & Manuck, S. B. (2004). Randomized trial of the effects of simvastatin on cognitive functioning in hypercholesterolemic adults. The American journal of Medicine, 117, 823-829. Walley, T., Folino-Gallo, P., Schwabe, U., & Van Ganse, E. (2004). Variations and increase in use of statins across Europe: Data from administrative databases. BMJ Publishing Group, 328, 385-386. Welch, H. G., Schwartz, L. M., & Woloshin, S. (2010). Changing the rules. Opgehaald op 27 september 2013, van http://dartmed.dartmouth.edu/winter10/html/changing_the_rules.php Welch, H. G., Schwartz, L. M., & Woloshin, S. (2011). Overdiagnosed: Making people sick in the pursuit of health. Boston, MA: Beacon Press. Yardley, L. (1994), aangehaald in Maskell, F., Chiarelli, P., & Isles, R. (2006). Dizziness after traumatic brain injury: Overview and measurement in the clinical setting. Brain Injury, 20, 293-305.

39

Zadeh, S. S., Begum, K. (2011). Association between insomnia and quality of life: An exploratory study among software engineers. Applied Research Quality of Life, 6, 335-347.

40

Bijlage 1 De gegevens van de volgende tabellen zijn gebaseerd op informatie van het Farmacotherapeutisch Kompas (2013) voor de prevalentiecategorieen soms 0.1 – 1% en vaak 110%. Er wordt geen informatie weergegeven op welke groep de percentages van de bijwerkingen gebaseerd zijn. Statines Voor simvastatine zijn nog geen bijwerkingen in soms tot vaak gemeld.

atorvastatine

Soms 0.1-1%

Vaak 1-10%

psychisch: nachtmerries, slapeloosheid.

Somatisch: Misselijkheid, obstipatie, flatulentie, diarree, dyspepsie. Hoofdpijn. Hyperglykemie. Allergische reacties. Nasofaryngitis, faryngolaryngeale pijn, neusbloedingen. Pijn in extremiteiten, rug, spieren en gewrichten, spierspasmen, zwelling in gewrichten

Somatisch: Duizeligheid, paresthesie, hypesthesie, amnesie, smaakstoornissen, tinnitus, visusstoornissen.. Alopecia, huiduitslag, pruritus, urticaria. Hepatitis, pancreatitis, buikpijn, braken, oprispingen. Vermoeide spieren, spierzwakte. Malaise, pijn in de borstkas, perifeer oedeem, vermoeidheid, koorts. Hypoglykemie, gewichtstoename, anorexie pravastatine

Somatisch: dyspepsie, buikpijn, misselijkheid, braken, obstipatie, diarree, flatulentie. Duizeligheid, hoofdpijn, slaapstoornissen, visusstoornissen, vermoeidheid. Abnormaal urineren, seksueel disfunctioneren. Huiduitslag, pruritus, urticaria, (hoofd)haarafwijkingen (incl. alopecia)

rosuvastatine

Somatisch: pruritus, huiduitslag, urticaria

Somatisch: hoofdpijn, duizeligheid. Ontwikkeling diabetes mellitus (bij aanwezigheid van risicofactoren voor diabetes). Spierpijn, gevoel van zwakte. Obstipatie, misselijkheid, buikpijn Somatisch: dyspepsie, misselijkheid, buikpijn, hoofdpijn en slapeloosheid. Verhoogde ASAT/ALAT (soms tot > 3× ULN), verhoogd CPK in het bloed (soms tot > 5× ULN)

fluvastatine

Fibraten: bezafibraat, ciprofibraat, gemfibrozil en fenofibraat. Voor Ciprofibraat zijn geen bijwerkingen in soms tot zeer vaak gemeld. Soms 0.1-1% bezafribraat

Vaak 1-10%

Zeer vaak >10%

Somatisch: Somatisch: verlies van overgevoeligheidsreacties , eetlust duizeligheid, hoofdpijn, een vol gevoel in de maag, misselijkheid, buikpijn, dyspepsie, obstipatie, diarree. Cholestase. Jeuk, urticaria, huiduitslag,

41

fotosensibilisatie, alopecia. Spierzwakte, spierpijn, kramp in de spieren. Acuut nierfalen. Erectiele disfunctie. Verhoogde creatinine fosfokinase bloedspiegel, verhoogde creatinine bloedspiegel, verhoogde of verlaagde alkaline fosfatase, verhoogd aantal bloedplaatjes, verlaagd hemoglobine, verlaagd hematocriet, verlaagd aantal witte bloedcellen, verhoogd transaminase, verlaagd gammaglutamyl transferase. gemfibrozil

Somatisch: atriumfibrilleren

fenofibraat, alleen voorgeschreven psychisch: in combinatie met pravastatine Slaapstoornissen: slapeloosheid, nachtmerries Somatisch: overgevoeligheidsreacties. Obesitas, verergering van diabetes mellitus. . (Draai)duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie. Hartkloppingen. Trombo– embolie. Visusstoornissen. Jeuk, urticaria. Spieraandoeningen zoals spierpijn, gewrichtspijn, spierspasmen, spierzwakte, myositis, pijn in extremiteiten. Asthenie, vermoeidheid, influenza– achtige ziekte. Seksuele disfunctie. Abnormale urinelozing. Leverpijn, cholelithiasis, nierfalen, pancreatitis. Verhoogde bloedwaarden van gamma– glutamyltransferase, creatinekinase, creatinine, cholesterol, triglyceriden, LDL. Verandering in creatinineklaring. Verhoging van het lichaamsgewicht

Somatisch: hoofdpijn, vermoeidheid, (draai– )duizeligheid. Buikpijn, obstipatie, diarree, flatulentie, misselijkheid, braken. Eczeem, huiduitslag.

Somatisch: dyspepsie

Somatisch: opgezette buik, buikpijn, obstipatie, diarree, droge mond, dyspepsie, oprispingen, flatulentie, misselijkheid, braken. Verhoogde transaminasenwaarden

Galzuurbindende harsen: colestyramine en colesevelam Soms 0.1-1%

Vaak 1-10%

Zeer vaak >10%

42

colestyramine

Somatisch: misselijkheid, braken, zuurbranden, oprispingen, flatulentie, steatorroe en diarree; hypoprotrombinemie, deficiëntie van de vetoplosbare vitaminen (A, D, E en K) en van foliumzuur; osteoporose en daling van het serumcalcium; irritatie van de huid, tong en perianaal gebied. Gezien het HCl-gehalte kan hyperchloremische acidose optreden, vooral bij jongere en lichtere patiënten

Somatisch: obstipatie

colesevelam

Somatisch: myalgie. Slikstoornis. Verhoging serumtransaminase

Somatisch: dyspepsie, Somatisch: obstipatie, misselijkheid, braken, flatulentie abdominale distensie, buikpijn, diarree. Hoofdpijn. Serumtriglyceridenconcentratie verhoogd

Ezetimibe Soms 0.1-1% ezetimibe

Vaak 1-10%

Somatisch: Hoest. Dyspepsie, reflux, Somatisch: buikpijn, diarree, misselijkheid, verminderde eetlust. winderigheid. Vermoeidheid Artralgie, spierspasmen, nekpijn. Opvliegers, hypertensie, pijn op de borst. Verhoogd ALAT en/of ASAT, bloed-CPK en γ-GT

Omega-3-vetzuur

Omega-3-vetzuur

Soms 0.1-1%

Vaak 1-10%

Somatisch: buikpijn, gastritis, gastro-enteritis, gastro–intestinale afwijkingen. Duizeligheid, smaakstoornis. Hypersensitiviteit.

Somatisch: dyspepsie, misselijkheid

Nicotinezuur: acipimox en xantinolnicotinaat Soms 0.1-1%

Vaak 1-10%

Zeer vaak >10%

acipimox

Somatisch: anafylactische reactie, angio-oedeem, bronchospasme. Misselijkheid. Huiduitslag, erytheem, jeuk. Malaise

Somatisch: bovenbuikpijn. Urticaria. Asthenie.

Somatisch: hoofdpijn. Voorbijgaande roodheid van het gezicht en de hals. Dyspepsie

xantinolnicotinaat --> De Commissie adviseert op farmacotherapeutische gronden xantinolnicotinaat niet voor te schrijven.

Somatisch: hypotensie

43

Bijlage 2. Tabel 4: 6 Van de 12 categorieën voor psychologische bijwerkingen van statines met in de kolommen de bijwerking met daarachter, tussen haakjes, het aantal incidenten (Lareb/ Nederlands bijwerkingen centrum, z.j.). Slaap gerelateerde problemen Insomnia (143)

Slaapstoornissen (46) Slaperigheid (38) Nacht-merries (33)

Totaal

Geheugen gerelateerde problemen Geheugen verminde-ring (51) Amnesie (36)

Cognitieve problemen

Gedragsproblemen

Stemmingsproblemen

Emotie problemen

Aandachtsstoornis (35)

Lusteloos (13)

Agitatie (18)

Apathie (8)

Bradyfrenie (4)

Rusteloosheid (12)

Agressie (7)

Dementie (3)

Spraak-stoornis (4) Cognitieve achteruitgang (3)

Abnormaal gedrag (2) Verwaarlozing van persoonlijke uiterlijk (1)

Stemming veranderd/ gewisseld (12) Prikkelbaarheid (6) Euforische stemming (1)

Vlakke stemming (1)

Woede-aanval (1)

38

20

Globale amnesie (2)

Abnormale dromen (16) Doorslaapstoornis (1) Slaapwandelen (1)

Flashback (1)

278

93

Denken gestoord (2) Apraxie (1) Cognitieve aandoening (1) Dysphemia (1) 51

28

Emotionele stoornis (2) Affectie labiliteit (2)

Tabel 5 6 Van de 12 categorieën voor psychologische bijwerkingen van statines met in de kolommen de bijwerking met daarachter, tussen haakjes, het aantal incidenten (Lareb/ Nederlands bijwerkingen centrum, z.j.). Depressie gerelateerde problemen

Verwarring gerelateerde problemen

Seksuele dysfuncties

Angst-achtige problemen

Depressie (75)

Verwarde toestand (10)

Verminderde libido (31)

Angst (28)

Depressieve stemming (30)

Hallucinatie (9)

Libido-verlies (4)

Spanning (6)

Psychoti-sche stoornis (4)

Zelfmoord gedachte (18)

Desoriëntatie (4)

Voortijdige ejaculatie (4)

Zenuwachtigheid (3)

Major depression (2) Symptoom van depressie (1) Geslaagde suïcide (1) Zelfmoord-

Derealisatie (3)

Anorgasmie (1)

Paniekaanval/reactie (2) Paniekstoornis (1)

Persoonlijkheidsstoornis (2) Anorexie (1)

Hallucinatie visueel (3) Waan (3)

Psychische en persoonlijkheidsproblemen Psychische stoornis (6)

Problemen in sociale omstandigheden Activiteiten van dagelijks leven verminderd (3) Verminderde rijbekwaam-heid (2) Looponbekwaamheid (1)

Delirium (1)

44

poging (1)

Totaal

128

Waanstoornis achtervolgingstype (1) 34

40

40

13

6

45