MOTESZ MAGAZIN TUDOMÁNYOS, SZAKMAPOLITIKAI ÉS INFORMÁCIÓS FOLYÓIRAT

M OTESZ MAGAZIN TUDOMÁNYOS, SZAKMAPOLITIKAI ÉS INFORMÁCIÓS FOLYÓIRAT

● FELGYORSUL AZ ÁGAZAT ÁTALAKÍTÁSA

CSÖKKENTIK AZ INDOKOLATLAN VIZSGÁLATOKAT, DÍJAZZÁK A MINÕSÉGI MUNKÁT ● A MOTESZ A NÉGY NEMZETI PROGRAM KOORDINÁTORA... ● A JUBILEUMI REHA HUNGARY ÉS TANULSÁGAI ● ATHEROSCLEROSIS 2006 ● TÁJÉKOZTATÁS AZ ORVOSSZÖVETSÉGEK EURÓPAI

FÓRUMÁRÓL

2006/2

internet: www.motesz.hu

a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége hivatalos lapja

MOTESZ

40 éves

Tartalom Felgyorsul az ágazat átalakítása Csökkentik az indokolatlan vizsgálatokat, díjazzák a minõségi munkát (Nógrádi Tóth Erzsébet) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2 A MOTESZ a négy nemzeti program koordinátora… (Dr. Koplányi Mária) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4 A szív és érrendszeri betegségek megelõzésének és gyógyításának nemzeti programja (összefoglalás, rövid kivonat) (Dr. Kiss István) . . . . .6 A jubileumi REHA Hungary és tanulságai (Dr. Katona Ferenc, Dr. Hegedûs Lajos) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8 Három a gondolat (Dr. Császár Albert) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14 Az endothel dysfunkció jelentõsége (Dr. Préda István) . . . . . . . . . . . . . .21 Az atherothrombosis szemlélete (Dr. Késmárky Gábor, Dr. Horváth Beáta, Dr. Tóth Kálmán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Az albuminuria és az elõrehaladott glikációs végtermék-receptor (RAGE) szerepe az atherosclerosis kialakulásában (Dr. Wittmann István) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 A lipidek kapcsolata az atherosclerosissal (Dr. Ábel Tatjána) . . . . . . . . .37 Az ideális célértéken túlmutató statin hatások (Dr. Zámolyi Károly) . . . .40 A nem-sztatin lipidcsökkentõ terápia (Dr. Reiber István) . . . . . . . . . . . .46 A PPAR rendszer szerepe az atherosclerosisban (Dr. Cseh Károly) . . . . .49 Az antihypertenziv szerek pleiotrop hatásai (Dr. Kékes Ede) . . . . . . . . .54 Derek M. Fine: Pharmacological therapy of lupus nephritis (A lupus nephritis gyógyszeres kezelése) (Dr. Brúgos Boglárka) . . . . . . .61 Myasthenia gravis (Dr. Varga Edina Tímea) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63 Élete a tudomány mûvelésében telik (Krasznai Éva) . . . . . . . . . . . . . . .66

Alapító fõszerkesztõ: Dr. Szabó Zoltán egyetemi tanár Fõszerkesztõ: Dr. Vécsei László egyetemi tanár Felelõs szerkesztõ: Krasznai Éva Szerkesztõ: Mezei Judit Szerkesztõ Bizottság tagjai: Dr. Balogh Sándor Dr. Csaba Károly Dr. Császár Albert Dr. Ertl Tibor Dr. Hajnal Ferenc Dr. Kiss István Dr. Magyar Kálmán Dr. Oberfrank Ferenc Dr. Somogyi Anikó Dr. Temesi Alfréda Tudományos Tanácsadó Testület tagjai: Dr. Bánóczy Jolán Dr. Bodó Miklós Dr. Doszpod József Dr. Janecskó Mária Dr. Kiss József Dr. Medve László Dr. Mészáros Tamás Dr. Mikola István Dr. Nékám Kristóf Dr. Paragh György Dr. Paulin Ferenc Dr. Riesz Tamás Dr. Simon Zsolt Dr. Sótonyi Péter Dr. Süveges Ildikó Dr. Szegedi János Dr. Szemere György Kiadja, és terjeszti: Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége (MOTESZ)

Az ETT tevékenysége 2005-ben (Dr. Mandl József) . . . . . . . . . . . . . . . .70

Szerkesztõség címe: 1051 Budapest, Nádor u. 36. Tel.: 312-3807, 311-6687 Fax: 383-7918 E-mail: [email protected] Internet: www.motesz.hu

Tájékoztatás az Orvosszövetségek Európai Fórumáról (Dr. Magyar Kálmán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73

Felelõs Kiadó: Dr. Szalma Béla fõigazgató

Beszámoló a UEMS Specialist Section és a Management Council üléseirõl (Dr. Ertl Tibor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75

Elõfizetés a kiadó címén

A tudományos közlés és a szabadalmazás az orvosbiológiai innováció során (Oberfrank Ferenc és Török Ferenc) . . . . . . . . . . . . . . . . .68

Nagyobb szerep kellene a szakmai felelõsség terén (Krasznai Éva) . . . .76 A MOTESZ és a MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda által szervezett kongresszusok 2006. második félév . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77 Levelezõ rovat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80

Címlap: Atheroma képe intrakoronáriás ultrahanggal (Nissen, S. AM. J. Cardiol. 2005,96:61F)

Hirdetésfelvétel: Szalma Szilárd Telefon: 332-4556, 311-6687 Fax: 383-7918 E-mail: [email protected] Szedés, tördelés, tipográfiai terv, nyomás: Innova-Print 1027 Budapest, Fõ u. 68. Telefon/Fax: 201-7083 MOTESZ Magazin 2006. ISSN 1216-7533 Minden jog fenntartva!

1

MOTESZ

magazin

40 éves

Felgyorsul az ágazat átalakítása

Csökkentik az indokolatlan vizsgálatokat, díjazzák a minõségi munkát

N

em vonnak ki pénzt az egészségügybõl, ám a jövõben csak azok a kórházak láthatják el a betegeket, amelyeknél megvannak a gyógyítás feltételei – állítja Molnár Lajos. Az új egészségügyi miniszter szerint felgyorsul a reform, amelyben számít az egészségügyi dolgozók támogatására. Úgy érzi, a MOTESZ-szel nagyon jó kapcsolata lesz. – Sokaknak okozott meglepetést, hogy a kormányalakításkor nem a szocialisták, hanem az SZDSZ kapta meg az egészségügyet, s, hogy Ön lett a tárca vezetõje. Ugyanis amíg néhány elõdje kompromisszumkészségérõl volt ismert, Önt konfrontatív személyiségnek tartják. – Feleslegesen nem, de a betegek érdekében akár a lobbikkal is konfrontálódom. Rossz egyezségre nem vagyok hajlandó, de minden olyan kompromisszumot megkötök, ami jó a betegeknek, s hatékonnyá teszi a gyógyítást. – A június közepén tartott balatonõszödi kormányülésen döntöttek arról, hogy a korábbitól eltérõen elõrehozzák az egészségbiztosítás reformját. Miért? Mi történt a háttérben? – A miniszterek elkészítették azt a menetrendet, hogy mit és milyen ütemben kívánnak megcsinálni a következõ négy évben, illetve már az idén. Ennek alapján kiderült, hogy lehetõség van a nagyrendszerek reformjának felgyorsítására. Ha gyorsabbak vagyunk, azzal a betegek nyernek. – Konkrétan milyen döntést hozott a kormány? Mi változik jövõre? – Most készül a kormányelõterjesztés, amit szakmai vitára bocsátunk, s az év végén lezárunk. Akkor dõl el, hogy milyen biztosítási modellt választunk, majd megkezdjük a jogalkotás elõkészületeit, így jövõre már az átalakításhoz szükséges törvényeket is megalkothatja a parlament. Gyakorlatilag a kormányprogramban leírtakat valósítjuk meg.

2

– A kormányprogram inkább csupán keretet ad a változáshoz. Ám tény, hogy a biztosítási rendszerben jelentõs az eltérés a koalíciós pártok véleményében. Az MSZP a szolidaritási elvû, egységes biztosító híve, míg az SZDSZ a több-biztosítási rendszert preferálja. – Az SZDSZ javaslata is a szolidaritásra épül, de a több biztosítós rendszerrel hangsúlyosan támogatja a versenyt is. Természetesen örülnék, ha ez valósulna meg, mert meggyõzõdésem, hogy a betegeknek és az orvosoknak ez a jó. De ez nem az én, és nem az SZDSZ, hanem a kormány és a kormányt alakító pártok döntése lesz. – Ezek szerint még nincs eldöntve, hogy milyen biztosítási rendszer lesz Magyarországon? – Az dõlt el, hogy olyan rendszert kell kialakítani, ahol a betegek szabadabbak, nagyobb biztonságban érezhetik magukat és minõségi szolgáltatást kapnak. Meggyõzõdésem, hogy ehhez a több biztosítós rendszer kell, de ezt be kell bizonyítanunk. Olyan helyzetet kell teremteni, hogy a kormány az év végén dönteni tudjon. – Mit gondol, megkapja ehhez az MSZP politikusainak támogatását? Úgy hallani, többen közülük nem értenek egyet az egységes biztosító feldarabolásával.

– Teljes mértékben érzem a támogatást. Idéznék egy közelmúltban megjelent közvélemény-kutatásból, ami szerint a magyar társadalom többsége – ez a kormánypártokhoz tartozók véleményét is tükrözi – olyan biztosítási rendszert szeretne, amelyikben a beteg választani tud, kire bízza a pénzét. Egyébként azt érzem, hogy az SZDSZ erõs politikai támogatottságot ad a kormánynak és nekem is, és azt is, hogy az MSZP is támogatja a kormány reformjait. – Ha a nagyobb reformdöntések még váratnak is magukra, júliustól, az egészségügyi szakma nem kis felháborodására, komoly változtatások történtek az ágazatban. A Magyar Kórházszövetség szerint a finanszírozás változással havi 4-4,5 milliárd forintot vonnak el a gyógyító intézményektõl. – Ahol szakmailag magasabb szintû és fontos munkát végeznek, megemeljük a gyógyítási díjakat, de ahol nincsenek meg például a speciális rehabilitáció feltételei, mégis azt jelentik az OEP-nek, s ez az ellenõrzésnél kiderül, alacsonyabb díjat, vagy semmit nem kapnak. Tudomásul kell venni a kórházaknak, hogy a beteget nem elég hazaküldeni az intézménybõl, ki is kell jelenteni õt. S azt is, hogy ha csak egy napig kell kórházban lennie, ne számoljanak el négy napos kezelést a biztosítónál. Ez a többi kórházzal szemben nem tisztességes. – Tervezik-e a betegek által fizetendõ vizitdíj bevezetését? Most is van, csak hálapénznek hívják. Feketén, ellenõrizhetetlenül, adózatlanul. Ezen változtatunk. Azt mondjuk, hogy valódi biztosítás kell, aminek megvannak a szabályai. A mostani szolgáltatásokért egyébként nem vezetünk be vizitdíjat. Olyan intézkedéseket tervezünk, amelyek az indokolatlan vizsgálatokat csökkentik, amelyek egy része abból fakad, hogy az orvosok fölöslegesen küldözgetik a betegeket, másik része pedig a betegek elégedetlenségébõl, ami miatt több vizsgálatra is elmennek.

magazin

MOTESZ

40 éves

– Ezek szerint szabályozzák a betegutakat, s aki attól eltér, annak fizetnie kell? – Errõl nincs még döntés. Szakértõk dolgoznak a vizitdíj típusú rendszeren, amelyben az orvos-beteg találkozásnak lenne egy hivatalosan megállapított díja, de elképzelhetõnek tartják azt is, hogy a megszabott betegúttól való eltérés esetében kell csak fizetnie a betegnek. Lehet, hogy a kettõ kombinációját vezetjük be. A szakértõi anyagok hamarosan a kormány elé kerülnek. – Sor kerül-e az egészségügyi intézményrendszer átalakítására, s mi a terve a jelenleg minisztériumhoz tartozó országos intézetekkel? – Az országos intézetek döntõ többségének komoly szerepe van a betegségek megelõzésében, a gyógyításban és a rehabilitációban. Ezeket a szakmai értékeket nem engedem sérülni. Más kérdés, hogy jó-e a jelenlegi mûködési forma. Általában igaz valamennyi egészségügyi intézményre, hogy jobb lenne, ha szabadabb gazdálkodásra lehetõséget teremtõ formákban, s nem költségvetési intézményként mûködjenek. Még akkor is, ha ez nem jár tulajdonosváltással. A gazdasági társaság kezeli az áfa-, az amortizáció gondját, és rugalmasabb gazdálkodást, munkaerõ alkalmazást tesz lehetõvé. Minden feltétel adott ehhez, csak abba kellene hagyni a privatizáció ellenes demagógiát. – Önök állítólag havi 250 millió forintos megtakarításra számítanak abból, hogy az OEP megszûntetné a szakorvos hiánnyal mûködõ kórházak finanszírozását. – Nem fogjuk tovább tétlenül nézni, hogy azok az intézmények, amelyekben nincsenek meg a gyógyítás feltételei, ellássák a beteget. Ez életveszélyes a beteg számára. Onkológiai betegeket például csak ott fogadjanak, ahol szakorvosok vannak és megfelelõek a technikai feltételek. – Egyik nyilatkozatában említette a tisztiorvosi hálózat szerepének megerõsítését. – Az Országos Tisztifõorvosi Hivatal fontos szakmai pillére lesz az egészségügynek. Az országos tisztifõorvos javaslata alapján változta-

tunk a gyógyítás minimumfeltételein. Megalakítjuk a biztosításfelügyeletet, amely ellenõrzi, hogy olyan szolgáltatást nyújtanak-e az intézményekben, amilyen jár a betegnek, és ezt nyilvánosságra is hozzuk. Ez egyébként így van az európai országok többségében is. – Megfelelõnek tartja-e a medikusképzést, az ország orvosellátottságát? – Úgy gondolom, hogy nem orvoshiány, hanem aránytalanság van Magyarországon. Budapesten négyszer annyi orvos van, mint az európai átlag, Borsodban és Szabolcsban pedig nem éri el azt. Az sem biztos, hogy minden szakorvosi diploma megszerzését az államnak kell támogatni. Ahol például sebészre vagy szülészre van szükség, ott képeztessen az intézmény szakorvost. Viszont az államnak nagyobb figyelmet kell fordítania a hiányszakmákra, például a patológusok, onkológusok, aneszteziológusok képzésére. – Ön is úgy gondolja, hogy kevés a háziorvos? Úgy tudom hetven-nyolcvan körzet betöltetlen. Ez semmivel sem több, mint öt-tíz évvel ezelõtt volt. Az a baj, hogy az üres körzetek a hátrányos régiókban vannak, ezért finanszírozási eszközökkel fogjuk segíteni, hogy érdemes legyen ott dolgozni a doktoroknak, ennek rendszerét ez év végéig kidolgozzuk. – A fiatal orvosok egy része úgy érzi, nincs jövõ itthon a számára, sokan elhagyják az országot. – Tudomásom szerint négyszázan mentek el. Húsz-harminc évvel ezelõtt hétszáz-nyolcszáz orvos dolgozott külföldön, ahogyan én is. Ezt szerencsés dolognak tartom, mert szakmai tapasztalatot, biztos nyelvismeretet szerezhettem, magasabb jövedelemhez jutottam. Olyan rendszert kell kialakítani, hogy az orvosaink hazajöjjenek, ahogy én is tettem, és tapasztalataikkal a magyar betegek gyógyulását segítsék. – A kormány döntött a felsõoktatásban a fejlesztési részhozzájárulásról. Vonatkozik ez a medikusképzésre is? – Igen, hiszen az orvostudományi egyetemek is a felsõoktatási intézményrendszerhez tartoznak.

– Munkájában mennyire kíván támaszkodni az egészségügyi érdekképviseletekre? – Úgy gondolom, hogy a MOTESZszel nagyon jó lesz a kapcsolatom. A kamarával is kezdeményeztem az új viszony kialakítását. Egy dolgot tudomásul kell venni: a kamara, mint köztestület nem folytathat politikai tevékenységet. A kormánypártoknak a koalíció megkötésekor elhatározott szándéka volt, hogy felül kell vizsgálni a kötelezõ orvosi kamarai tagságot. Ezt meg fogjuk tenni. Olyan erõs lesz a kamara, amennyire azt az orvosok, s nem amennyire a politikusok akarják. – Régóta napirenden van a rendezetlen ügyeletek gondja. A kamara számítása szerint 40 milliárd forint ügyeleti díjjal tartoznak a kórházak a doktoroknak. – A kormánynak nincs kifizetetlen ügyeleti tartozása, azt a munkáltatónak kell rendeznie. A bíróság arról döntött, hogy az ügyelet munkaidõnek számít, annak díjazásáról nem. Megítélésem szerint Magyarországon háromszor annyian ügyelnek, mint a szomszédos Ausztriában. Ezen a jövõben változtatnunk kell. – Vezetõcsere történt a szaktárcánál. – Igen. A minisztert helyettesítõ államtitkár Horváth Ágnes közgazdasági szakokleveles orvos, elõzõleg a veresegyházi Misszió Egészségügyi Központ vezetõje volt. Az egészségpolitikával Rapi Katalin államtitkár, a Szent László Kórház fõigazgatója foglalkozik majd. A jogalkotást, szabályozást pedig Kovácsy Zsombor államtitkár fogja össze, õ az Igazságügyi Minisztériumban dolgozott ezt megelõzõleg. – Hallott-e arról, hogy a politikához közel állók fogadásokat kötnek: melyik kormánytag bukik bele elsõnek a reformba? – Én négy évet vállaltam, és ezt végigcsinálom úgy, hogy a kormány és a két koalíciós párt teljes egységben támogatja a reformot és az egészségügyi minisztert, s remélem, hogy a betegek és az egészségügyben dolgozók is támogatni fogják. Nógrádi Tóth Erzsébet

3

MOTESZ

magazin

40 éves

A MOTESZ a négy nemzeti program koordinátora… Elõzmények

A

magyar egészségügy helyzetérõl néhány évvel ezelõtt készített felmérés megállapította, hogy az egészségügy szegény, igazságtalan és nem eléggé biztonságos. A helyzeten való változtatást az egészségügyi tárca olyan szakmai programokkal látta célszerûnek, amelyek a fõbb prioritások mentén legalább tíz évi idõszakra meghatározzák a fejlesztés irányait. Ennek jegyében az elmúlt év folyamán három alapvetõ területen készült szakmai program: a sürgõsségi ellátás fejlesztése – az esélyegyenlõség területén ebben kellett a leggyorsabban lépni –, amelynek gyakorlati megvalósítása már el is indult. A következõ nagy terület a „Csecsemõ és Gyermekegészségügyi Nemzeti Program” volt, hiszen ahhoz, hogy egészségesebb lakosság legyen, a felkészülést már csecsemõkorban el kell kezdeni. E program gyakorlati megvalósítása szintén elindult. A harmadik nagy terület a „Nemzeti Rákellenes Program” volt, melynek kiemelt jelentõségét a nemzetközi összehasonlításokban a legrosszabb statisztikai mutatóink is igazolták.

Szakmai összefogás E három program ismeretében a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége (MOTESZ) – az érintett szakmai társaságokkal közösen – 2006. elején kezdeményezte egy negyedik program létrejöttét, amelynek rendkívüli fontosságát az a statisztikai adatokkal alátámasztott szomorú tény igazolta, hogy Magyarországon a halálozás több mint 50%-a szív és érrendszeri betegségek következménye. A szakma elengedhetetlenül fontosnak ítélte, hogy a legnagyobb megbetegedési és a legnagyobb halálozási

4

statisztikai adatokat adó betegségcsoportra létrejöjjön egy átfogó olyan szakmai program, amely ernyõszerûen számos szakmai területet foglal egybe és meghatározza a fõbb irányokat. Már a programvázlat bemutatása fogadókészségre talált Rácz Jenõ Miniszter Úr részérõl, aki egyetértett azzal, hogy a szív és érrendszeri betegségek megelõzésével és gyógyításával kapcsolatban létrehozandó program különö-

sen idõszerû, és fontos. Ugyanakkor elismerte azt is, hogy sürgõsen kell cselekedni, meg kell találni a II. Nemzeti Fejlesztési Tervhez való kapcsolódási pontokat, hiszen megfelelõ források nélkül nem lehet megvalósítani a programokat. Ezt követõen – immár miniszteri megbízó levél birtokában – elkezdõdött a programalkotás. Rendkívül feszített tempóban, 14 szakmai társaság és számos országos intézet

magazin

MOTESZ

40 éves

szakembereinek összefogásával végzett munka és konszenzus eredményeképpen létrejött a SZÍV ÉS ÉRRENDSZERI BETEGSÉGEK MEGELÕZÉSÉNEK ÉS GYÓGYÍTÁSÁNAK NEMZETI PROGRAMJA, amelyet Gyurcsány Ferenc miniszterelnök úr 2006. március 23-án, a Bajcsy-Zsilinszky Kórház új szárnyának átadása alkalmából rendezett ünnepi összejövetel alkalmával jelentett be és hirdetett meg. 2006. március 25-én, a MOTESZ Pro Medicina Kongresszusán a szakmai közönség részletesen megismerkedhetett a Programmal, amelynek alapvetõ célja, hogy a részt vevõ szakmák integrált tudásával történjen a megelõzés, a kockázatcsökkentés, az

egészségmegõrzés, a gyógyítás és a rehabilitáció a program által felölelt betegségcsoportokban. A Kongreszszuson a Miniszter hivatalosan átadta a MOTESZ-nek a Nemzeti Program végrehajtására vonatkozó megbízást. Április 18-án megalakult a „Szív és Érrendszeri Nemzeti Program” 70 fõs Programtanácsa az érintett szakmai társaságok szakemberei, szakmai kollégiumok vezetõi, országos intézetek és kormányzati szervek, valamint civil szervezetek képviselõinek részvételével. A Programtanács meghatározta és elfogadta Ügyrendjét, és megkezdõdött a Program alprogramjainak részletes kidolgozása, a II. Nemzeti Fejlesztési

Tervhez történõ kapcsolódás megfelelõ pontjainak megfogalmazása, a párhuzamosan készülõ más programok (stroke, diabetes) integrálása.

Nemzeti Programok együtt A Programtanács alakuló ülésén még egy kivételes bejelentés hangzott el, amely a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetségének életében egyedülálló, rendkívül megtisztelõ és felelõsségteljes megbízatást jelent. Megállapítva azt, hogy a Nemzeti Programok sikeres végrehajtása feltételezi és igényli a különbözõ szakterületek munkájának öszszehangolását, a Sürgõsségi Betegellátás Fejlesztésének Programja, a Nemzeti Rákellenes Program, a Csecsemõ és Gyermekegészségügyi Nemzeti Program, valamint a Szív és Érrendszeri Betegségek Megelõzésének és Gyógyításának Nemzeti Programja szakmai koordinációjával összefüggõ feladatok ellátására a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége kapott felkérést. Az Egészségügyi Miniszter erre vonatkozó levelét Dr. Sótonyi Péter professzor úr, a MOTESZ elnöke vette át. Ez a megbízatás mindannyiunkkal szemben kötelezettséget támaszt: a közösen meghatározott és elfogadott célkitûzések végrehajtása, teljesítése érdekében mindenkor lelkiismeretes és hatékony munkát, korrekt, konszenzusra törekvõ, segítõ párbeszédet és együttmûködést kíván.

Szakembertõl a szakembereknek A Szív és Érrendszeri Betegségek Megelõzésének és Gyógyításának Nemzeti Programja – az Egészségügyi Minisztérium megbízásából – a MOTESZ kiadásában jelent meg, s addig is, míg nem jut el minden orvosi rendelõbe, kórházba, az ÁNTSZ és az OEP minden érintett munkatársához, az alábbi rövid összefoglaló nyújt tájékoztatást a program legfontosabb megállapításairól és célkitûzéseirõl. Dr. Koplányi Mária a MOTESZ fõigazgató-helyettese

5

MOTESZ

magazin

40 éves

A szív és érrendszeri betegségek megelõzésének és gyógyításának nemzeti programja (összefoglalás, rövid kivonat) Az érelmeszesedés folyamata az érfalak sérülése, a koleszterin lerakódása, az elmeszesedés, az érátmérõ szûkülése és az endothel károsodása. Az ér elzáródása bekövetkezhet hirtelen (pl. szívizomelhalás), gyakoribb azonban a lassú, folyamatos szûkülés, az ér által ellátott szövet oxigén hiánya, a tartós szervkárosodás kialakulása. Az érelmeszesedés hátterében számos olyan kockázati tényezõ áll, amely a folyamatot megindíthatja, annak mértékét súlyosbíthatja, illetve az állapotot fenntarthatja. A betegségek kialakulása pedig attól függ, hogy mely szerv érrendszerében jelentkezik a legkifejezettebben ez az érelmeszesedés. A szív és érrendszeri betegségek a szív, az agy, a perifériás erek, valamint a vese betegségeit jelentik. A szív és érrendszeri kockázati tényezõk között pedig a magasvérnyomás, a cukorbetegség, az elhízás, a zsíranyagcsere-zavar, az egészségtelen táplálkozás, a mozgás-szegénység, a dohányzás, az alkoholizmus és a kábítószer fogyasztás áll. Legalább 2,5 millió embernek van magasvérnyomása, legalább 1 millió embernek cukorbetegsége és a magyar lakosság legalább 30%-a túlsúlyos. Egyszerre 200.000 ember szenved stroke-ban és mintegy 500.000 gondozásra szoruló vesebeteg van ma Magyarországon. A dohányzás és alkoholfogyasztás mértékében a nemzetközi kimutatások elõkelõ helyezettjei vagyunk. Mindezek következtében Magyarországon az elveszett egészséges (minõségi) életévek száma 7-9 év között van. A kockázatok és a betegségek nagymértékû elõfordulása eredményezi, hogy hazánkban az emberek több mint fele (52%-a) szív és érrendszeri betegségben hal meg és a gyógykezelések fele is erre a területre összpontosul. A szívinfarktusban meghaltak száma ugyan csökkent, de a szívelégte-

6

lenségben szenvedõ betegek száma nõtt. Jelentõsen nõtt a stroke száma, pedig az elérhetõ és gyors beavatkozással ez a szám csökkenthetõ lenne, a megfelelõ rehabilitációval pedig a társadalmi és családi terhek mérsékelhetõek. Emelkedett a perifériás érbetegek és a krónikus veseelégtelenségben szenvedõk száma is. Az elhízás, a dohányzás és az alkoholizmus már „népbetegség” Magyarországon, jelentõsen súlyosbítja a helyzetet és növeli a szív és érrendszeri betegek számát. Ugyanakkor a cukorbetegség és a zsíranyagcsere betegség megfelelõ kezelése illetve kialakulásának megelõzése, késleltetése nagymértékben csökkentheti a szív és érrendszeri betegségek kialakulását is. Az elhízott, dohányzó esetleg érbeteg anya kis súllyal született újszülöttje szinte biztosan elhízott, magasvérnyomásban szenvedõ, stroke-ot kapó fiatal felnõtt lesz. Az anya egészségesebbé tétele, a kissúllyal születõ újszülöttek számának csökkentése az egészségesebb felnõtt emberek számának növekedését jelentheti Magyarországon is. Figyelembe véve azt is, hogy a kockázatok sohasem egyedüliek és a szervkárosodások is halmozottan jelentkeznek a szív és érrendszeri

betegségek ellátása, a kockázatok csökkentése olyan komplex feladat, amely több mint egy tucat orvosi szakterület tevékenységét igényli. A nemzetközi szakmai gyakorlatnak megfelelõen hazánkban is egyre több kezdeményezés született a szív és érrendszeri betegségek komplex ellátására, amely a közösen készített és elfogadott szakmai irányelvekben testesült meg. 2003-ban elõször, majd 2005 novemberében másodszor történt meg Magyarországon, hogy a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége (MOTESZ) a Magyar Atherosclerosis Társaság kezdeményezésére Konszenzus Konferenciát rendezett, ahol 14 szakmaitudományos társaság egyezett meg a szív és érrendszeri kockázatok értékelésében és a veszélyeztetett állapotú betegek kezelésének és gondozásának elveiben (II. Terápiás Konszenzus Konferencia). A szakmai összefogás és interdiszciplináris konszenzus létrehozásának eredményességére alapozva kezdeményezte a MOTESZ Elnöksége és alkotta meg az Egészségügyi Minisztérium támogatásával „A szív és érrendszeri betegségek megelõzésének és gyógyításának nemzeti programját”.

A nõk és a férfiak összes halálozási gyakoriságának összehasonlítása az Európai Uniós országokkal (1970-2004 között)

magazin

MOTESZ

40 éves

A kezdeményezés azon alapult, hogy – társadalmi közmegegyezés nélkül nem lehet megelõzni, illetve csökkenteni a szív és érrendszeri elváltozások okozta halálozást és betegség gyakoriságot, – a civil társadalom az egészségmegõrzés letéteményese, ezért az egészségfejlesztés szükséges lépéseit csak a civil társadalom képes megtenni – szakmai együttmûködéssel, – szükséges az érintett szakmák tudatos integrációja és az integrációhoz tartozó strukturális és szervezeti változások megvalósítása a jövõbeli eredményhez, – a jelen helyzetben a már halmozott kockázattal rendelkezõ, illetve megbetegedetteknél elsõsorban a rehabilitáció és a gondozás kiterjesztése eredményezhet értékelhetõ változást. A kezdeményezés hátterében természetesen az a törekvés is állt, hogy a „II. Nemzeti Fejlesztési Tervben” a szív és érrendszeri betegségek megelõzésének és gyógyításának programja „Az Egészséges Társadalom Komplex Program” részeként szerepeljen és ezzel e terület megfelelõ szintû kormányzati és Európai Uniós támogatási lehetõséghez juthasson a szakmai és strukturális átalakításokhoz és elõrelépésekhez. A Nemzeti Program összefoglalja a szív és érrendszeri kockázati tényezõk hatását, a betegségek gyakoriságát és az ezekkel kapcsolatos magyarországi halálozást. Áttekinti az egészségügy helyzetét és leírja a fejlesztés kiemelt szempontjainak tervét. Összefoglalja az eddigi nemzetközi tapasztalatokat, amelyek egyegy tartományban, régióban, vagy országban mutatják be a szív és érrendszeri betegségek és kockázatok csökkentésére készített programok eredményét. A Nemzeti Program koncepciója a lehetséges megoldásokról és a szakmailag szükséges tennivalókról szól, és a megvalósítás lehetõségeit 10 pontos célrendszerben, és az ezekhez tartozó 45 megfogalmazott feladatban foglalja össze. A feladatok között kiemelt helyen áll az egészségfejlesztés, a koc-

A Program felépítése

kázat és betegség megelõzés, amelyekhez a társadalmi közmegegyezés kell és a Népegészségügyi Programmal együttmûködve kerül megvalósításra. Kiemelt helyet kapott a betegségmegelõzés a szûrési programokkal, amelyek döntõ mértékben az alapellátásban történnek. A szívbetegséget (kardiológia), agyérbetegséget (vaszkuláris neurológia), perifériás érbetegséget (angiológia), vesebetegséget (nefrológia), a magasvérnyomás betegséget (hypertonologia), a cukorbetegséget (diabetologia), zsíranyagcsere betegséget (lipidologia), az elhízást (obesitologia) kezelõ szakmák, valamint a táplálkozástudomány, a sporttudomány, a rehabilitációs tudományok (pl. gyógytorna, logopédia, ápolástudomány) és a megelõzõ szülészet foglalkozik elsõsorban a szív és érrendszeri betegségekkel. E szakmák közös adatbázissal, integrált szakmai és szervezeti együttmûködéssel és a késõbbiekben egy helyre csoportosítással jelentik a megvalósuló Érrendszeri Központokat. E Központok a Nemzeti Program szakmai megvalósításának bázisai lesznek és a betegellátás esélyegyenlõségét,

minõségét növelik. A program részeként valósulna meg a sürgõsségi ellátás, szakellátás és kistérségi közösségi központok, egészségcentrumok szakmai integrálása, szervezeti strukturális elhelyezése, létrehozása a reformálódó ellátó rendszerben. Hasonlóképpen az epidemiológiai tevékenység és a civil szervezetek kapcsolódása is e pontokon történne. A Programban kiemelt hangsúlyt kapott a rehabilitáció és gondozás-ápolás kérdése, amely az éppen most betegeknek jelent nagyon fontos megoldási lehetõségeket. Ennek a területnek a fejlesztéséhez is a civil társadalom aktív részvétele és a szakmai-szervezeti átalakítás szükséges. Nem elhanyagolható szempont a program szakmai felügyeletet, tényeken alapuló orvoslást biztosító része, amely az ÁNTSZ szakmai felügyeletén keresztül valósulna meg a Program integráns részeként. Mindezek a Program alapvetõ célját szolgálják, mely a szív és érrendszeri megbetegedés és halálozás megelõzését és csökkentését tûzte ki feladatul Magyarországon. Dr. Kiss István a Programtanács elnöke, a MOTESZ alelnöke

7

MOTESZ

magazin

40 éves

A jubileumi REHA Hungary és tanulságai Ahogy az orvos látja ...

A

REHA Hungary 2006 Rehabilitációs Konferencia és az Esélyegyenlõség Napja idén új helyszínen, a Jövõ Házában (a volt Millenáris Park területén) került megrendezésre. Az új helyszín szélesebb programok szervezését tette lehetõvé annak ellenére, hogy az elmúlt évek gyakorlatától eltérõen idén csak két napig tartott a rendezvény. A 10. REHA Hungary bebizonyította, hogy a rehabilitációval kapcsolatos tennivalókat csak közösen lehet tervezni és megoldani. A REHA Hungary eredeti célkitûzése is az volt, hogy találkozót, nyilvános fórumot teremtsen azok között, akik a rehabilitációval szakmai szempontból foglalkoznak, és akiknek rehabilitációs kezelésre, támogatásra van szükségük. Idõvel a prevenció is a REHA perspektívájába került. Az eredeti célkitûzés a közös, nyilvános platform létesítésére csak fokozatosan sikerült és valójában akkor ért célhoz, amikor a szakkiállítás és konferencia elõkészítése és rendezése is kollektívan történt a MOTESZ, a MEOSZ és a Magyar Rehabilitációs Társaság között, más intézményekkel együttesen. A közös szervezés teremtette meg azt a lehetõséget, hogy a rendezvényen sok ezer olyan látogató vegyen részt, akik egyéni és csoportos érdeke is ilyen rendezvény látogatása. Már az elmúlt évben, de különösképpen idén feltûnõ volt, milyen sok fogyatékossággal élõ ember vette magának a fáradtságot ahhoz, hogy eljöjjön a REHA-ra, és itt töltse a pénteki és szombati napot. A MOTESZ önmaga a REHA szakmai részét biztosította eddigi tapasztalatai alapján, miközben a látogatók szervezését elsõsorban a MEOSZ vállalta magára. Így azt mondhatjuk, hogy a jubileumi rendezvény a

8

jövõ számára is tanulságul szolgálhat, és igazolhatja a közös rendezés hatékony voltát.

Szakmapolitikai kerekasztal A szakmapolitikai kerekasztal eredetileg is kísérleti módszert jelentett annak érdekében, hogy azok a kormányfõhatóságok, amelyeket a rehabilitációs programok megvalósításában fontosnak tartottunk, képet kapjanak azokról a célkitûzésekrõl lehetõleg konkrét formában, amelyek nélkül orvosi, szociálpolitikai, pszichológiai rehabilitáció nem lehet eredményes. Így évek óta igyekeztünk a hallgatósággal együtt nyilvános kerekasztalhoz hívni az Ijúsági, Családügyi, Szociális és Esélyegyenlõségi Minisztérium, az Egészségügyi Minisztérium, az Oktatási Minisztérium, a Foglalkoztatáspolitikai és Munkaügyi Minisztérium, valamint az Országos Egészségbiztosítási Pénztár, és Budapest Fõváros Önkormányzatának képviselõit, akiktõl a fogyatékossággal élõ emberek és rehabilitációjuk jelene, jövõje függ. A szaktárcák nem ritkán vezetõikkel képviselték a rehabilitáció iránti ér-

zékenységüket, felkarolva azokat az aktuális tennivalókat, amelyek elõre vihették a közös ügyet. Az idei REHA-n a kormányalakítás ugyan nem tette könnyûvé a kerekasztal kialakítását, azonban az egészségügyi, az esélyegyenlõségi, az informatikai és a munkaügyi tárca, az OEP és a fõvárosi önkormányzat képviselõi sikerre vitték a rehabilitáció jövõjérõl szóló nyilvános megbeszélést. Ugyanakkor a gyógypedagógiai és gyógypedagógus képzés, a gyógytornász képzés vezetõi, az újjávarázsolt Országos Rehabilitációs Intézet vezetõje is felhívták a vitában a figyelmet azokra a fontos célkitûzésekre, amelyek megvalósítása a közel- és távoljövõben nélkülözhetetlen, beleértve a legfõbb hiányosságok csökkentését. Rehabilitációs program, fogyatékosságügyi program nem juthat sikerre szakemberek nélkül, márpedig mind a graduális orvosképzésben, mind a gyógypedagógusok és gyógytornászok elhelyezkedési problémáiban megoldáskeresés szükséges, különben a célok végrehajtása szakszemélyzet hiányában problematikussá válhat. A kerekasztalon is nyilvánvaló lett, hogy csak az egészségügyi és szociál-

Az elõzõ évekhez hasonlóan a szakmapolitikai kerekasztallal nyílt meg a jubileumi REHA Hungary

magazin

MOTESZ

40 éves

politikai programok kooperatív megvalósítása lehet eredményes, különben szétesik a rehabilitációra vonatkozó fejlesztés. A kerakasztalon elhangzottakat javaslatok formájában a MOTESZ az érdekeltek felé továbbítani fogja, és igyekszik megtenni a magáét a javaslatok megvalósításának támogatásában.

A szakkiállítás és látogatói A szakkiállítások bemutatói és ismereteket nyújtó elõadásai idén is számos érdeklõdõt vonzottak. Továbbra is sikerként könyvelhetõek el a már korábban is népszerû prevenciós blokkok, melyeket idén elõször már 12 témában szerveztek. A blokkok legnépszerûbb részei idén is – a szakmailag hiteles tanácsadás mellett – az ingyenesen igénybe vehetõ szûrések voltak. A már tavaly is biztosított allergiaszûrésen, vércukormérésen, szemészeti- és hallásvizsgálatokon túl idén fogászati vizsgálatokon, koleszterinszûrésen és vérnyomásmérésen is részt vehettek az érdeklõdõk, valamint a pénteki napon egy onkológiai szûrõbusz is látogatható volt a park szabadterén. Ezek a részlegek, blokkok egyúttal arra is felhívták a figyelmet, hogyan lehet az egészségre fordított rendszeres figyelemmel egyes kórfolyamatokat megelõzni, vagy korai felismeréssel kezelésbe venni, megszün-

Sok látogatót vonzott a szakkiállítás

tetni. A szakkiállításon számos cég mutatta be és ismertette azokat a termékeket, amelyekkel a mindennapi élet minõsége kedvezõ módon befolyásolható.

Szakmai programok Idén elõször kerültek interdiszciplináris fórumok, illetve orvosi pontszerzõ továbbképzések a REHA Hungary szakmai programjába. A négy téma köré csoportosított elõadásokat (sürgõsségi betegellátás, inkontinencia, mobilitás eszközei, fogászati góc) több mint 400 orvos kísérte figyelemmel a helyszínen. Az orvosoknak szóló elõadásokon túl a Magyar Gyógytornász Társaság szervezésében már hagyományosnak mondható gyógytornász továbbképzés idén is megrendezésre került, míg elsõ alkalommal jelent meg a REHA-n az ÉFOÉSZ által szervezett Támogató Szolgálatos Konferencia, melyet a szervezõk és a résztvevõk is rendkívül sikeresnek ítéltek. A pénteki szakmai programot a hazai és külföldi sürgõsségi betegellátási rendszereket összehasonlító elõadások nyitották, melyeket az inkontinenciáról szóló blokk követett. Országunkban is több százezer inkontinens személy él, aki megpróbál együtt élni a vizelési vagy székelési inkontinenciával, nem utolsósorban

azért, mert szégyelli ezt a problémát. Több órás tanfolyamot tartottak elsõsorban háziorvosok részére az inkontinenciával kapcsolatos tennivalókról. Az idei REHA Hungary komplexitását mi sem jellemezte jobban, minthogy ekkor jelent meg a MEDICINA Könyvkiadó inkontinenciáról szóló új könyve azoknak a szerzõknek a közremûködésével, akik az elõadásokat is tartották. Mindehhez járult a TENA Alapítvány nagy méretû kiállítóhelye, amelyen még arra is lehetõség volt, hogy szakemberek népszerû elõadásokat tartsanak, és olyan helység is rendelkezésre állt, ahol inkontinenciával kapcsolatos intim tanácsadást is biztosítani lehetett. Fontos elõadások ismertették a mozgássérültek életvitelét támogató gyógyászati segédeszközök alkalmazását és elõnyeit. Ez a tanfolyamszerû elõadássorozat is elsõsorban azt a célt szolgálta, hogy életminõség javulást érhessünk el a szakszerûbben, célszerûbben használható eszközökkel. A fogászati góc okozta megbetegedésekrõl szóló elõadások a szombati napon telt ház elõtt zajlottak.

Az ismeretterjesztés módszerei Az idei REHA ezen a téren is elsõsorban azokra a standokra támaszkodhatott, amelyet a különbözõ szaktárcák és intézmények tartottak fenn. A „Fogadó Óra” keretében kihelyezett ügyfélszolgálatként mûködõ standok között idén elõször tekinthették meg az érdeklõdõk az Ifjúsági, Családügyi, Szociális és Esélyegyenlõségi Minisztériumét is, a már az elõzõ években is színvonalas megjelenést produkáló munkaügyi, fõvárosi, egészségbiztosítói, valamint egészségügyi mellett. A kihelyezett ügyfélszolgálat lényege, hogy az érdeklõdõk egy helyen kaphassanak felvilágosítást oktatási, álláskeresési, rokkantosítási, jogosultsági kérdésekben. Egyes, a nagyközönség számára szervezett elõadássorozatok annak ellenére sem voltak látogatottak, hogy igen gyakori problémák megoldásának lehetõségeivel kecsegtet-

9

magazin

MOTESZ

40 éves

tek. Ilyen volt például az újszülöttek hallási és látási károsodásainak korai felismerésérõl és kezelésérõl szóló „Gyermekszekció”. Az eredményt azonban mégis biztosította az elõadók egymás közti színvonalas szakmai megbeszélése, amelynek eredményeképpen számos szakmai javaslat született. Ezek a javaslatok nagymértékben elõsegíthetik a REHA további munkáját. Népszerû volt ugyanakkor az alternatív gyógymódok keretében szervezett Hagyományos Kínai Orvoslás blokk.

Perspektívák Az idei rendezvény kerekasztalán is arról volt szó, miképpen lehetne elõreívelõen tervezni az egészségügyi és szociálpolitikai rehabilitáció közös jövõjét. Ez pozitívan válaszolta meg azt a kérdést, érdemes-e 10 év tapasztalatai alapján a rehabilitációs szakkiállítást és konferenciát folytatni? Az eredményeket elsõsor-

ban akkor biztosíthatjuk, ha ez a rendezvény a fogyatékossággal élõ emberek sajátja lesz. A REHA róluk szól, az õ életminõségük javítása a szakkiállítás és a szakkonferencia közös célja. Továbbra is elõ kell segítenünk, hogy a rehabilitációval foglalkozó szakemberek és tanítványai, orvosok, pszichológusok, gyógytornászok, gyógypedagógusok, ápolók is átérezzék milyen jelentõsége van annak, hogyha nemcsak egészségügyi és szociális intézményeken belül találkozhatnak fogyatékossággal élõ emberekkel és problémáikkal. A REHA Hungary a gyógypedagógiai és gyógytornászoktatás szerves részévé is válhat. Ehhez olyan programokra van szükség, amelyeket az oktatási intézmények is sajátjuknak könyvelhetnek el. Azok a sportesemények és kulturális rendezvények, amelyek az idei REHA-n is megjelentek, tanulságként szolgálhatnak azok számára, akik hivatása az orvosi, illetve a szociálpolitikai rehabilitáció lesz. Másik fontos kérdés annak elérése, hogy a rendezvényen

egészségesek, fõleg fiatalok is részt vegyenek, és megismerkedhessenek a velük egy társadalomban élõ, fogyatékossággal élõ emberekkel. Nincs olyan nyilvános rendezvény, amelyen ilyen sok szempont érvényesülhetne, ám a rehabilitáció komplex feladatokat igényel. Épp az összetettség jellemzi. Éppen ezért a REHA Hungary perspektívája is a komplexitás, az összetettség nyilvánvalóvá tétele, ismertetése, még akkor is, ha ez éppen az egymásra utaltság miatt nem könynyû feladat. A REHA szervezõi és tervezõi eddig is ezt az összetettséget igyekeztek érvényesíteni a szakkiállításon és a konferenciákon, a jövõben még további tényezõk is látótérbe kerülnek, illetve már látótérbe kerültek, amelyek a szervezést nehezebbé, bonyolultabbá, ám eredmény elérésekor hálásabbá is tehetik. Dr. Katona Ferenc a Szervezõ Bizottság elnöke a MOTESZ Rehabilitációs Bizottságának elnöke

... és ahogy a MEOSZ elnöke látja

A

z idei rendezvény több szempontból is jubileumi program volt, hiszen ez volt a 10. REHA Hungary, a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége (MOTESZ) idén 40 éves, a rendezvény keretei közt ünnepelte a társszervezõ Mozgáskorlátozottak Egyesületeinek Országos Szövetsége (MEOSZ) és a rendezésben szintén közremûködõ Értelmi Fogyatékosok és Segítõik Érdekvédelmi Szövetsége (ÉFOÉSZ) a megalakulásának 25. évfordulóját. Az évfordulók egyben sok területen forduló pontot is hoztak a REHA tekintetében, mert sikerült jó néhány, a korábbi években elõforduló hiányosságon, kellemetlenségen változtatni.

Sok szempontból nagyon jó választás volt a helyszín, különösen a következõkre tekintettel: • Tágas, alapvetõen akadálymentesen és kényelmesen bejárható épületek, terek, amelyek a mozgásszabadság érzetét adták azoknak is, akik számára a mozgás lehetõsége ma még nem természetes érzés, hanem külön értékelendõ szempont. • Kulturált, jó mûszaki színvonalú épületek, szép, esztétikus környezet, amely méltó elhelyezést tudott biztosítani a kiállításoknak, a szakmai programoknak és a szórakoztató programoknak egyaránt. • „Nyitott” létesítmény, amely a REHA programok közben is mûködött bármely látogató számára, akik az integráció, a mindennapi együttélés élményét adták a fogyatékos embereknek, ugyanakkor õk maguk

is átélhették az együttélés természetes érzését. • Jól megközelíthetõ, a környezetében is önálló programokat biztosító belvárosi helyszín, amely a REHA programjain kívül más lehetõségeket is biztosított a látogatóknak, különösen a vidékrõl a fõvárosba érkezõ embereknek. A korábbi évekhez képest lényegesen magasabb volt a segédeszközöket, rehabilitációs eszközöket kiállítók száma, gazdagabb, szélesebb, változatosabb kínálattal jelentek meg, bemutatták az európai termékszínvonalat, néhány esetben már a nagy európai rehabilitációs kiállítások hangulata is érezhetõ volt. A kerekasztal résztvevõi és érdeklõdõi közt jelentõs számban jelentek meg az egyes minisztériumok, hatóságok vezetõ tisztségviselõi – köztük államtitkárok, helyettes

11

MOTESZ

magazin

40 éves

államtitkárok, fõosztályvezetõk és egyéb, a fogyatékos emberek ügyére hatással bíró munkatársak, bár kétségtelen, hogy a kerekasztal igazi hasznosságát jelentõsen befolyásolta a speciális, „kormány nélküli” állapot. Jelentõs érdeklõdést váltottak ki a prevenciós és szûrõprogramok, de sok látogatót vonzottak az egyes információs lehetõségek, így a minisztériumok, illetve más szervezetek programjait, lehetõségeit bemutató kiállítások, szolgálatok is. A rendezvény közönsége a fogyatékos embereken, a velük foglalkozó szakembereken kívül, a helyszín egyéb programjait (pl. Csodák Palotája, stb.) látogató emberekkel is bõvült, akik érdeklõdtek a REHA szakmai és szórakoztató programjai iránt is, így a REHA talán elõször érte el azt a célt, hogy az érintett rétegeken kívül a „kívülállók” is megismerjék azt a sajátos világot, amely a hétköznapokban gyakran rejtve marad. Sajnálatos, hogy az igazán magas színvonalú egészségügyi, szakmai elõadások kevés „laikus” érdeklõdõt vonzottak, de az egészségügyi és a szociális ellátásban dolgozó szakember résztvevõk száma is lehetett volna lényegesen magasabb, így igazán fontos információk nem jutottak el az intézményekben dolgozó szakemberek jelentõs tömegei számára. Ebben a körben sajnos a

Nagy érdeklõdés kísérte a szabadtéri koncerteket

REHA Hungary ez ideig még nem vívott ki a szakmai színvonalának megfelelõ rangot. Ugyancsak nem sikerült még a rendezvényre „csábítani” az egészségügy és a szociális ellátó rendszerek jövendõ szakembereit, akik a képzõ intézményekben folytatott tanulmányaikat igen fontos gyakorlati ismeretekkel egészíthetnék ki egy ilyen rendezvényen. Kevésbe voltak sikeresek a sport jellegû programok, amelyek nem vonzottak elég érdeklõdõt. Különösen az idõsebb korosztály maradt ki a szabadidõs, szórakoztató sport jel-

A Fogadóban a szakmai és a nagyközönségnek szóló programok is helyet kaptak

12

legû tevékenységekbõl is, ebben nyilván része volt a nem eléggé célzott szervezésnek is. A rendezvény „pörgésére” jó hatással volt az, hogy ez alkalommal két napos volt, így nem voltak „üresjáratok”, kihasználatlan idõszakok. Ismét bebizonyosodott, hogy jó gondolat a REHA Hungary és az Esélyegyenlõségi Nap közös rendezése, hiszen így jó arányok alakíthatók ki a szakmai és a szórakoztató rendezvények közt, ugyanakkor igen jelentõs számú vidéki látogatót is vonz a közös rendezvény. Ez alkalommal is több mint ötezer látogató vett részt a különbözõ programokon, amely a hazai rendezvények sorában igazi nagyrendezvénynyé tette a REHA Hungary-t. Összességében a mérleg mindenképpen pozitív. Köszönet mindazoknak akik tettek és folyamatosan tesznek azért, hogy a fogyatékos emberek társadalmi beilleszkedését ez a rendezvény is segíthesse. Természetesen kell a szervezõknek tanulságokat levonni – ez néhány nappal a rendezvényt követõen már meg is történt – azonban az nem kétséges, hogy ezt az utat folytatni kell és folytatni érdemes. Dr. Hegedûs Lajos a Szervezõ Bizottság társelnöke a MEOSZ és a FESZT elnöke

MOTESZ

magazin

40 éves

Három a gondolat A napjainkban megalkotott és elindított Szív- és Érrendszeri Nemzeti Program megalkotásában a MOTESZ-nek óriási szerepe van. Nem véletlen, hogy a Magazin tartalma is igyekszik követni az eseményeket, azaz a szív- és érrendszeri betegségekhez tartozó atherosclerosis témakörének tárgyalása is helyet kap. Bevezetésként általában a blokkban szereplõ cikkek témakörének felsorolása, egy-egy mondattal történõ felvezetése szokott elõfordulni. Formabontóan nem kívánok ezen az úton járni, hiszen a témakört alkotó cikkek címei nagyon jól jelzik, hogy mirõl is van bennük szó, és véleményem szerint megfelelõen érdekfeszítõek is. Saját mondanivalóm okán szeretnék viszont három témakört említeni, amelyek forrongó kérdéskört jelentenek. Az LDL-koleszterin célértékek elérési gyakorlatát, az egyszerû rizikóbesorolás lényegét, az antilipidémiás terápiás profil milyenségét, valamint a metabolikus szindróma definíciójának egyszerûsítését érinteném. Dr. Császár Albert Országos Gyógyintézeti Központ Belgyógyászati Osztály, Budapest

Rizikóbecslés – praktikusan z antilipidémiás kezelés megkezA dése elõtt tisztázandó az illetõ kardiovaszkuláris veszélyeztetettsége. A jelenleg rendelkezésre álló rizikóbecslõ módszerek (Framingham, SCORE, PROCAM) nagyon hasznosak az epidemiológiai felmérés, a tudományos megközelítés és a komplex megítélés szempontjából. Kevésbé bizonyultak viszont célszerûnek a hétköznapi életben, ahol az adatok bevitelére, ill. táblázatok böngészésére általában csekély idõ áll rendelkezésre. Ennek alapján egy jóval egyszerûbb, a praxis számára a rendelésen bármikor alkalmazható, egyszerû definícióra lenne szükség. Mindez nem kérdõjelezi meg az elõbbiekben említett módszerek létjogosultságát. A rizikóbecslés során a veszélyeztetett, vagy igen veszélyeztetett kardiovaszkuláris állapotot lényegében könynyû meghatározni, hiszen definitív érrendszeri esemény, vagy tünet áll a háttérben (1. táblázat). Az igazi nehézséget az ilyen elõzményekkel nem rendelkezõ, lényegesen nagyobb esetszámú populáció jelenti, ahol a különbözõ rizikófaktorok feltérképezése, súlyosságuk szerinti rendezése alapján tudunk részben a leendõ kar-

14

diovaszkuláris események (Framingham), részben a kardiovaszkuláris halálozás valószínûsége szerint (SCORE) távlatilag nyilatkozni. Ez az a pont, amikor az egyszerûsítésnek jelentõsége lenne, és a mielõbbi intervenció szempontjából egy másik elfogadott lehetõség, a fennálló rizikófaktorok számának egyszerû meghatározása (lásd 1. táblázat) elõnyt jelenthet. Ezzel a gondolattal többen is nem állunk egyedül, hiszen például Chistie Ballantyne (www.apollolipids.org), a texasi Baylor College of Medicine egyik prominens vezetõje napjainkban ugyanezt az eljárást hangsúlyozta. Tehát kettõ vagy három rizikófaktor fennállása esetén joggal állapítható meg a közepesfokú kardiovaszkuláris veszélyeztetettség és az ehhez kapcsolódó koleszterin célértékek elérésének szükségessége. Az említett bonyolultabb rizikóbecslõ programok gyakorlatban lévõ csekély mértékû hasznosíthatóságát jól jelzi a Magyarországon végzett CÉL-program, ahol ezek széleskörû rendelkezésre állása ellenére a betegek csekély hányada érte el a kívánt célértéket a statinkezelés során. Hasonlóképpen mérsékelt eredményeket mutatott fel az EUROSPIRE I-II,

valamint REALITY vizsgálat is. A sikertelenség okait elemezvén megállapítható volt, hogy az orvosok nagy része az adott koleszterinértékhez képest alacsony kezdõdózist alkalmazott, és a késõbbiekben a dózis változtatása, titrálása nem következett be, jóllehet történt kontrollvizsgálat. Ennek alapján két következtetés vonható le: 1) a kezdõdózis illesztése rendkívül fontos, 2) jóval gyakoribb kontrollvizsgálatok szükségesek, amelyek kapcsán várható, hogy a céldózisra való törekvés érvényesülni fog. Nem véletlen, hogy az elmúlt években két nemzetközi vizsgálat (ACTFAST, ATGOAL), valamint egy hazai (SIMVA-GOAL) is a megfelelõ kezdõdózis választásának ajánlásából indult ki, és ennek kapcsán az elõbbi fejezetben említett intervenciós vizsgálatokhoz képest igen kiemelkedõ, a célértékeket 70-80%-ban elérõ eredményesség volt dokumentálható. A kiindulási koleszterinértékhez illesztett kezdõdózis ajánlás (2. táblázat), ill. a két-három havonta történõ kontrollvizsgálatok szükségességének hangsúlyozása tehát egyértelmûen növeli a terápia effektivitását.

Közelebb az LDL-koleszterin célértékhez – dózis titrálás statinváltás vagy kombinációs kezelés A célszerû kezdõdózis megválasztása után a következõ feladat a kontrollvizsgálat (lehetõleg 3-4 havonta) elvégzése, amelynek kapcsán szembesülhetünk azzal, hogy még nem értük el a célértéket. Ekkor vetõdik fel az a kérdés, hogy hogyan tovább? A rendelkezésre álló lehetõségek alapján titráljuk fölfelé a statindózist, váltsunk egy erõsebb hatású statinra vagy kombináljuk a statint? 1. A statin monoterápiában a dózistitrálás egyértelmûen nagyobb effektivitást jelent, hiszen ismert a dózishatás összefüggés. Régóta él az a dogma a szakmai köztudatban, amely szerint a statindózis duplázása az LDL-t 7%-kal, az összko-

magazin

MOTESZ

40 éves

leszterin-szintet 5%-kal csökkenti. Számos bizonyíték van arra vonatkozólag, hogy ez a szabály nem mindig érvényes és sokszor ennél erõteljesebb hatásosság is észlelhetõ. Nyilvánvaló, hogy a kiindulási érték, az egyéni variáció és a diéta jelentõs különbségeket hozhat létre. A statinok nagy dózisának biztonságossága atorvastatin és fluvastatin esetében többszörösen igazolt. 2. A statin dózisok emelésével tehát igen jelentõs LDL-koleszterin csökkenés érhetõ el, igény szerint akár 40-60% is, valamint az is egyértelmû, hogy a kevésbé hatásos statinokról az erõteljesebbekre (atorvastatin, rosuvastatin) történõ átállás hasonló cél – LDL-C eredményeket hoz. A hatékonyabb statin éppen a magas %-os LDL-C csökkentés miatt hatékonyabb. A valós igény a dózisemelés vagy a statinváltás során az, hogy az LDL-C csökkentõ hatékonyság eléri-e majd a szükséges 50%-os mértéket, amelynél már plakk regressziót figyeltek meg, de csak statinkezeléssel! Az atorvastatin és a rosuvastatin esetében már intrakoronáriás ultrahanggal (IVUS) bizonyították az atherómás plakkok regresszióját! 3. Fontos dilemma a monoterápiáról a kombinációs kezelésre történõ váltás, amelynek szükségessége kettõs lehet: a) a feltitrált monoterápia sikertelensége az LDL-célérték elérése szempontjából, b) a statin monoterápia során bizonyos (kialakult vagy felléphetõ) mellékhatások kiküszöbölése, azaz biztonságossági és tolerálhatósági problémák. Felvetõdik ugyanakkor, hogy a statin dózisának alacsonyan tartása, csökkentése – amely a fibráttal vagy az ezetimibbel való kombinációs kezelés elõírása és egyben feltétele –, jelent-e valamilyen hátrányt is a betegnek, hiszen tudjuk, hogy a statinoknak kifejezett az LDL-koleszterin csökkentésen túl jelentkezõ, ú.n. pleiotropiás, vagy nem-lipid hatása. Elméletileg a közepes statin dózishoz adandó ezetimib jelenthetné a pleiotropiás aktivitás megõrzését, azonban a kombináció bevezetésekor kis statindózis ajánlott. A fibrát kom-

bináció esetében viszont más a helyzet, mert a fibrátok rendelkeznek nem-lipid hatásokkal. A három terápiás módosítás közötti választás függ az alapbetegségtõl és a lipid-és nem-lipid hatások szükségességének mérlegelésétõl. A klinikai vizsgálatokban igazolt hatékonyság, azaz evidencia hátterében mindkét statin tulajdonság szerepet kapott, különösen a nagy dózisok esetén. Figyelembe veendõ a választás során az adott terápia eredményességére vonatkozó evidenciák mérlege is. A statinok vonatkozásában igen sok klinikai szituációra rendelkezünk a hatékonyság bizonyítékaival, a fibrátokat tekintve szerényebbek és az ezetimib-statin kombináció esetében hiányoznak az evidenciák a klinikai végpontokra vonatkozóan. Az utóbbi évek elemzéseibõl kiderült, hogy pleiotropiás hatás rendkívül lényeges eleme a statinok eredményességének. A nem-statin vizsgálatok (LRTPC, POSCH) során a kezelés megkezdése után 7-9 évvel jelentkezett a kardiovaszkuláris mortalitás csökkenése. Az atorvastatint nagydózisban alkalmazó vizsgálatoknál (MIRACL, PROVE-IT, REVERSAL) egy igen gyors, az LDL-koleszterintõl részben független hatásosság észlelhetõ. Ma már tudjuk, hogy az akut koronária szindrómában adott nagydózisú statin jelentõs kardiovaszkuláris kockázatot csökkentõ haszonnal jár. Mindemellett a statinok pleiotropiát kétségbe vonó metaanalízis is létezik, amely azonban nagyon csekélyszámú vizsgálatot ölel fel. Pleiotropiás hatással rendelkeznek még a fibrátok is, míg az ezetimib erre vonatkozó adatai neutrálisak. A pleiotropia objektív megközelítését jelenti, ha in vivo mérésekkel nézzük az endotel funkcióváltozásokat. Az ezt vizsgáló eljárás, az áramlás mediált dilatáció (FMD) eredményei szerint a statinkezelés hatására egyértelmûen javul az endotel állapota, amely függetleníthetõ az LDL-csökkenésétõl hatástól. Az ezetimib esetében in vivo is megjelenõ bizonyos pleiotropiás hatást azonban kizárja az a tény, hogy több vizsgálat szerint is az ezetimib nem fokozta az FMD értékeket, sem önmagában, sem statinnal kombinálva!

A statinok pleiotropiás hatása tehát a súlyos állapotban lévõ és fokozott thrombotikus veszélynek kitett betegek (akut koronária szindróma, ISZB, diabétesz, stroke) esetében – éppen a rendkívül szükséges mielõbbi hatásosságot tekintve – kiemelkedõ jelentõségû. Ugyanakkor a statin + ezetimib kombinációban átlagosan elérhetõ további átlagos 15% (esetenként 25%) LDL-koleszterin csökkentés hasznos lehet a közepes kockázatú és egyben hosszútávú kezelési tervet igénylõ betegek esetében, hiszen ismert, hogy 4-5 év alatt a koleszterin redukció hatása érvényesül, így a közepes rizikókategóriába tartozó egyéneknél egy logikus alternatívát jelent. Külön érdemes szót ejteni a diabéteszben észlelhetõ diszlipidémia kezelésérõl, az irányelvek ezzel is foglalkoznak. Ebben az esetben is egyértelmû az LDL koleszterin szint csökkentésének prioritása, amely a csekély emelkedés miatt (atherogén diszlipidemia, határérték koleszterin eltéréssel) általában alacsony statin dózissal megoldható. Amennyiben nem sikerül elérni a célértéket, a dózisemelés mellett szóba jön a kombináció, amelynél viszont a fibrátok az elsõdleges választandó szerek, mivel a sajátos diszlipidémia domináns jellemzõje az emelkedett triglicerid szint és az alacsony HDL érték, azaz a fibrát fõhatás célpontjai. Nem szabad megfeledkezni ugyanis arról, hogy általában nem az alig emelkedett LDL szint jelent veszélyt, hanem a denz, rendkívül atherogén LDL altípus dominanciája, amelynek koncentrációja nem csökken a teljes LDL szint mérséklõdésének arányában. Ennek oka, hogy az emelkedett triglicerid koncentráció folytán képzõdik sok denz LDL. Tehát a kiegészítõ oki kezelés ilyen esetben a triglicerid csökkentése! A kombináció mellett szóló másik érv, a mellékhatások kiküszöbölése nem látszik igazán valósnak, hiszen a közepes és nagy statindózisokkal végzett elemzések kapcsán a rhabdomyolysis és a májkárosodás veszélye csekély. Az atorvastatin dózisát 10-rõl 80 mg-ra emelve a nem-fatalis myopathia elõfordulása 0,2%-ról mindöszsze 1,2%-ra emelkedett (98,8%-ánál csak haszon jelentkezett!).

15

MOTESZ

magazin

40 éves

Az egyik legújabb irodalmi összefoglaló úgy foglal állást, hogy a kardiovaszkuláris betegségek LDL-koleszterin szintet érintõ kezelését statinterápiával kell kezdeni, majd a célérték el nem érése esetén dózisemelés, vagy erõsebb hatású statinra való átállás javasolt elsõsorban, míg ennek eredménytelenségét követõen jön szóba a kombinációs kezelési forma. A fentiekben leírtak alapján azonban mindehhez nagyon lényeges hozzáfûzni, hogy a rizikóstátusz alapján is szükséges differenciálnunk, azaz nagy rizikónál a statin monoterápia jóval elõnyösebbnek látszik, továbbá ismételten szeretnénk hangsúlyozni a kezdõ dózis megfelelõ megválasztásának és a gyakori kontrollvizsgálatok elvégzésének szükségességét.

Metabolikus (inflammatorikus) obesitas – a metabolikus szindróma gyakorlati hasznosságú definíciója A metabolikus szindróma (MS) definíciója körül napjainkban igen jelentõs vihar észlelhetõ. A 2005-ben az Amerikai Diabétesz Társaság (ADA) és a hasonló európai szervezet (EASD) közösen megfogalmazott állásfoglalásában megkérdõjelezte a MS alkalmazásának szükségességét. Véleményük szerint a MS egyes alkotóelemeinek kombinálódása nem jelent nagyobb kardiovaszkuláris kockázatot, mint az egyes alkotóelemek kockázata együttesen. Ugyanebben az évben jelent meg az Amerikai Kardiológus Társaság (AHA) és a Nemzeti Kardiológiai, Pulmonológiai és Haematológiai Intézet (NHLBI) közös állásfoglalása, amely a korábbi ATP-III-as állásfoglalást aktualizálta, azaz egy-két ponton módosította és megerõsítette az abban foglaltakat. Hozzá tartozik az igazsághoz, hogy ez utóbbi állásfoglalás már nyomdában volt, amikor a diabetológusok részérõl a kérdõjelek közlésre kerültek, tehát ez nem válaszként született. Az ATP-III állásfoglalást aktualizáló, döntõen kardiológusokból álló két társaság a késõbbiekben több fórumon is kritikával illette az ADA/EASD nézeteit. Kifejtették, hogy jelenleg a multifaktoriális rizikóbecslés korszakát él-

16

jük, amelynek teljesen megfelel a MS alkalmazása, ugyanakkor a kardiovaszkuláris orvoslás szemszögébõl elfogadhatatlan az egyes rizikófaktorok izoláltan történõ elemzése és kezelése. A különbözõ nézetek kialakulásának részben az is alapja, hogy nem tudott pontosan, milyen kórélettani folyamatok az elsõdleges szerepûek a kórkép kialakulását tekintve. Általában az abdominális obesitas és az inzulinrezisztenciát tartják a kórkép legjellegzetesebb és legmeghatározóbb elemének. Az emellett szereplõ hypertonia és lipideltérések általában másodlagos szerepet kapnak. A definíció tisztázása fontos lenne, hiszen a szakma által megfogalmazott és igényelt, a populációk összehasonlítását célzó vizsgálatok, ill. a szindróma konkrét jelentõségét megítélõ intervenciós prospektív vizsgálatok kivitelezése szempontjából elengedhetetlen a közös definíció alkalmazása. Az egyszerûsítésre való törekvésre utal a 2005. évi IDF-definíció (International Diabetes Federation), amely felvállalja az abdominális obesitas perdöntõ és meghatározó szerepét, és ehhez rendel még két rizikófaktort, amely így együttesen (3 rizikótényezõ) jellemzi a szindrómát. Kétségtelen a legfontosabb kérdés, hogy abban legyen konszenzus, hogy mit is tekintünk kiindulási pontnak. Az abdominális obesitas és az inzulinrezisztencia, mint a két fõ jellemvonás különválasztása véleményünk szerint a leglényegesebb. Ennek az a magyarázata, hogy amennyiben az inzulin rezisztencia fennáll, akkor már a cukoranyagcsere háztartás zavarával állunk szemben, hiszen ennek jelentõs százalékában IGT vagy 2es típusú diabetes mellitus alakul ki. A 2-es típusú diabetes elõszele, avagy definitív fennállása alapvetõen más szituációt eredményez, hiszen egy olyan ismert rizikóstátusszal van dolgunk, amely többszörös kardiovaszkuláris veszélyeztetettséget jelent. Ezzel szemben a diabetes jelenléte nélkül lévõ metabolikus szindróma még nem képvisel négyszerötször nagyobb veszélyeztetettséget, de mindenféleképpen emelkedett kardiovaszkuláris rizikóval kell számolnunk. Rendkívül fontosnak tûnik fel, hogy – jóllehet a metabolikus szindróma egyik fontos komponense, vagy következménye lehet – a cukorháztartás zavarai

esetén egy más dimenziójú kórképrõl van szó. Ilyettén a metabolikus szindróma diagnózisának felállítása és diagnosztizálása a még nem diabéteszes, de részben erre hajlamosító, részben pedig a kardiovaszkuláris események kialakulásának veszélyét hordozó rizikóstátusz szempontjából lényeges. Ennek megfelelõen az abdominális obesitas mellett még két, nem a cukorháztartásra vonatkozó rizikófaktor fennállásáról lenne célszerû beszélni! Ha az elõbbi gondolatmenetet elfogadva számításba vesszük, milyen rizikótényezõk maradnak meg, akkor a trigliceridszint emelkedés, az alacsony HDL-koleszterinérték és a hypertonia szerepével kell számolnunk. Az atherogén diszlipidémiát jellemzi az emelkedett triglicerid az alacsony HDL-koleszterin koncentráció, amelyek az esetek döntõ hányadában együttesen vannak jelen, és emellett a kicsi denz LDL-koleszterin dominanciája figyelhetõ még meg. Fontos tudni, hogy az alacsony HDL-koleszterin és a denz LDL-koleszterin oka a hypertrigliceridémia. Az atherogén diszlipidémiát tehát egy entitásnak kell értenünk, ami azt jelenti, hogy önálló rizikófaktort, homogén tényezõt reprezentál. Ennek alapján az obesitas, az atherogén diszlipidémia és a hypertonia hármas együttese alkotná a metabolikus szindrómát. Az atherogén diszlipidémia pedig jellemezhetõ akár az alacsony HDL-koleszterin, akár az emelkedett triglicerid értékkel, amely opcionális választást jelentene. Hazai felmérések szerint az 50-60 éves populációban a férfiaknál 41,0%, a nõknél 36,5% a MS (IDF) elõfordulása, míg az életkor standardizáció szerint az átlagnépességre vonatkoztatva az arány 14,9% és 8,4% (Blood Pressure, 15:101-106, 2006). Az obesitasról tudnunk kell, hogy igazán akkor jelent kardiovaszkuláris szempontból veszélyeztetett állapotot, ha mellette egyéb metabolikus eltérések is észlelhetõk. A WISE-vizsgálat egyértelmûen rámutatott arra, hogy minden BMI tartományban a diszmetabolikus állapot megduplázza a koronáriabetegség veszélyeztetettségét, így közel 50%-os nagyságú lehet. Tehát nem minden obesitas jelent fokozott kardiovaszkuláris rizikót. Hasonlóképpen nem minden obesitas

MOTESZ

magazin

40 éves

esetén emelkedett a CRP szint sem. A „metabolikus”, vagy „inflammatorikus” obesitas az igazi veszély! A hétköznapi élet szempontjából a definíciók sokasága zavarólag hat. A Magyar Diabetes Társaság állásfoglalása még az 1998-as WHO kritériumokon nyugszik. Az IDF, az ADA és az EASD javasolják, hogy legyen nemzeti állásfoglalás, javaslat és felmérés. Véleményük szerint célszerû lenne bevezetni a „metabolikus obesitas” fogalmát, amely az említett 3 tényezõt foglalja magában, és lényegében megfelel mind az IDF, mind pedig az ATP-III követelményrendszerének, tehát összehasonlítási alapot jelenthet. Ugyanakkor lehetõvé tenné, hogy hazánkban egy egységes alkalmazás révén összehasonlítható felmérések szülessenek, és elterjedjen a metabolikus szindróma diagnózisának szükségessége és kezelése. A metabolikus szindróma alapvetõ okának az abdominális obesitas látszik. Az oki terápiát az obesitas csökkentése jelentené, azonban ez a feladat látszik jelenleg a legnehezebb-

nek. Régóta alkalmazott és kétségtelen jelentõs mellékhatások nélküli, jól bevált két gyógyszer, a Sibut-ramin és Xenical, hasonlóképpen a több országban már kipróbált rimonabant vegyület révén hosszútávon 3-5 kg-os testsúlycsökkenés érhetõ el. Tény, hogy ez a mérsékelt siker is több esetben a vércukor és lipidháztartás javulását eredményezi. Jelentõsebb probléma viszont, hogy mi történik a gyógyszer abbahagyásakor, ill. nehezen megválaszolható kérdés az is, hogy mennyi ideig érdemes szedni ezeket a gyógyszereket. A természetes úton történõ kalóriaszegény táplálkozással kapcsolatban azonban látszik valamilyen használhatóbb eredmény. A MEDLINE-ban történt 29 vizsgálat analízise alapján a „kifejezetten alacsony kalóriatartalmú diéta” (<800 kal/nap) hatásosságát elemezték. A „drasztikus” terápiát átlagban 5 hónapig alkalmazták, amelynek hatására több mint 20 kg-os átlagfogyás történt, majd elsõsorban mozgásterápiával igyekeztek megakadályozni a testsúly „vissza”-gyarapodását. A prog-

ram sikeres volt, hiszen átlagban 5 év után a kiindulási értékekhez képest 7 kg-os testsúlycsökkenés megmaradt, amely meghaladja a gyógyszerrel elért sikereket. Az eredmények két szempontból figyelemre méltóak: 1) Az igen erõteljes, átlagban 6 hónapos testsúlycsökkentés úgy látszik hosszútávon elõnyöket jelenthet, szemben a korábban vallott fokozatos, havi egymásfél kilós csökkenéssel szemben, 2) a fizikai aktivitás fokozása és hangsúlyozása elsõsorban a testsúlycsökkenés fenntartásában kapott új jelentõséget. A természetes „lehetõségek kiaknázásának” itt említett sikere mindenképpen figyelemre méltó. Levelezési cím: Dr. Császár Albert egyetemi tanár, az atherosclerosis témakör koordinátora Országos Gyógyintézeti Központ Belgyógyászati Osztály 1135 Budapest, Szabolcs u. 33-35. Tel: 329-4630 Fax: 329-1206 E-mail: [email protected]

1. táblázat

2. táblázat

magazin

MOTESZ

40 éves

Az endothel dysfunkció jelentõsége Dr. Préda István

Országos Gyógyintézeti Központ Kardiovaszkuláris Centrum és Semmelweis Egyetem Kardiológiai Tanszék, Budapest

S

zámos kísérletes és humán megfigyelés vezetett az atherosclerosis kialakulásának „sértési válasz” (response-toinjury) elméletéhez (1), mely már eredetileg is az endothel integritásának elvesztését (denudációját) jelölte meg a folyamat elsõ lépésének. Az elmélet újabb megfogalmazása a denudáció helyett az endothel dysfunkció fogalmát helyezi elõtérbe (2), azonban mindkét formulában a kifejlõdõ atherosclerosis minden fázisa egy krónikus gyulladásos folyamat különbözõ lépéseiként írható le. Amenynyiben a gyulladásos jelek intenzitása nem csökken és a folyamat kiterjedt, morfológiailag is komplikált atherosclerotikus lesió alakul ki. Az endotheliális dysfunkció kialakulásának lehetséges okai magukba foglalják az atherosclerosis valamennyi ismert rizikófaktorát. Az endothel dysfunkció és atherosclerosis rizikótényezõi

– – – – – –

Emelkedett LDL cholesterin Dohányzás Hypertonia betegség Diabetes mellitus Genetikai (örökletes) tényezõk Emelkedett plasma homocystein szint – Obesitás – Fizikai aktivitás hiánya.

Függetlenül a kiváltó októl, vagy az okok kombinációitól, az artériákon, így a szív subepicardiális erein kialakuló atherosclerosis a verõerek egységes és jellegzetes szövettani struktúrát tartalmazó válasza (3, 4). Az endothel károsodás okozta dysfunkció, az erek

belfelületének a normális homeostasis fenntartásában szerepet játszó számos folyamat zavarát eredményezi, kóros ellenregulációs eltéréseket involvál. A sértésre adott válasz fokozza a leukocyták és thrombocyták endothel kötõdését, valamint növeli endothel permeabilitását. Az endothel sérülés másik fontos válasza, hogy az endothel belsõ anticoaguláns sajátosságát a procoaguláns irányba tolja el, vasoactív molekulák, cytokinek és növekedési faktorok indukcióját hozza létre. Fontos, hogy a gyulladásos folyamat nem ellensúlyozza a folyamat létrehozásáért felelõs rizikótényezõ alaphatását; a gyulladásos folyamat stimulálja a media simaizomsejtjeinek migrációját és szaporodását, és a migrációs – proliferációs area és a gyulladásos felület egybeolvadása létrehozza az úgynevezett „átmeneti léziót”. A folyamat további lépése, hogy az artéria fala – a fokozatos dialatáció kompenzálásaként – megvastagodik, mégpedig olymódon, hogy az eredeti arteriás lumen fennmarad (5), azaz „remodelálódik”. Ami az érfalban található gyulladásos sejteket illeti az atherogenezis különbözõ fázisaiban granulocyták csak ritkán fordulnak elõ (6), ezzel ellentétben a gyulladásos folymatot monocyták és ebbõl kifejlõdõ macrophag sejtek, illetve ezek egy altípusa, a Tlymphocyta sejt jellemzi amelyik a betegség lefolyásának minden fázisában megtalálható (7, 8). A folyamatos gyulladás eredménye a macrophag sejtek és lymphocyták felszaporodása. Mindkét sejtes elem a véráramból lép be az intimába, aktivációjuk hydrolytikus enzimek felszabadulását eredményezi, fokozza a cytokinek, chemokinek és növekedési faktorok kibocsájtását (9), ami további károsodást, akár focális necrosist hoz létre. Késõbbi következmény, hogy a mononuclearis sejtek, valamint a

simaizomsejtek további migrációja és proliferációja újabb strukturális átalakulást eredményez; a lézió lumen felöli oldalán kialakul egy fibrózus fedõréteg „cap”, mely alatt a cholesterin észterekben és szöveti faktorokban gazdag, necrotikus képlékeny mag, „core” helyezkedik el. Az ilyen alakzatot „elõrehaladott”, vagy „összetett” léziónak nevezzük, mely egyben a plaque instabilitásának is feltétele, azaz a heveny coronaria szindrómák (instabil angina, szívizom infarctus, hirtelen halál) szövettani szubsztrátuma. A subepicardiális arteriára ható falfeszülés – mely a circumferenciális erõk fizikai törvénye szerint – a „fibrózus fedõréteg” az eredeti intimával szomszédos részein, azaz az arteriát már jelentõsen szûkítõ lézió „könyökén” a legnagyobb, nem képes tovább kompenzálni a falfeszülést, és betör az ér lumenébe (1. ábra).

Az endothel sejtek, monocyták és T-sejtek interakciói A szív arteriás rendszerének elágazásai, bifurkációi és kanyarulatai haemodynamikai szempontból kitüntetett helyek, mivel itt az endothelre ható nyíró erõ (shear stress) csökkent mértékben érvényesül, ugyanakkor az erekben az örvényáramlás fokozott. Ezeken a kitüntetett helyeken specifikus molekulák képzõdnek, amelyek a monocyták és T-sejtek kötõdéséért, migrációjáért és akkumulációjáért felelõsek. Ezek az adhesiós molekulák, melyek egyben a glycoconjugátumok és integrinek receptorai, a monocytákon és T sejteken találhatók (10). Ide sorolható számos selectin, az intracelluláris adhesiós molekulák (iCAM) és a vasculáris sejt adhesiós molekulák (vCAM). Hangsúlyozandó, hogy az

21

MOTESZ

magazin

40 éves

1. ábra. Instabil atheroscleroticus plaque sémás ábrázolása áramlás jellege, azaz, a shear stress és a turbulencia az arteriás érmeder adott helyén alacsony vagy magas mértékû, meghatározó a génexpressió szempontjából. Például az iCAM-1, a trombocyta derivált növekedési faktor, vagy az endotheliális sejt-szöveti faktor expreszsziója a shear stress csökkenésével növekszik (1). A monocyták és T-sejtek endotheliumhoz történõ kötõdése – mint az atheroscleroticus lesio egy korai, de jellegzetes mozzanata – a sejt adhesiós molekulák up-regulációja miatt elsõsorban ezeken a változó nyíró erõket és turbulenciát jelzõ helyeken történik meg. A folyamat következõ jól definiálható lépése a habos-sejtek kialakulása, azaz az endothelen történõ lipoidlerakodás kezdeti lépése. A habos sejtek és endothel-lipoidréteg kialakulásában a chemokinek, illetve a chemotaxis okozta macrophag akkumuláció játszik fontos szerepet. A folyamat a monocyták és T-sejtek felületén történt upregulációt követõen selectineket, integrineket különbözõ adhesiós mulekulákat, így immunglobulinokat, valamint chemoattractív molekulákat kötnek meg (11). Ezek a ligand-receptor interakciók a mononucleáris sejtek további aktivációs stimulusát jelentik, fokozzák a lokális sejt proliferációt és fokozzák a lésio környezetében kialakuló gyulladásos választ.

22

A specifikus molekulák egy újonnan megismert formája a disintegrinek csoportja, amelyeket metalloproteináz-szerû, vagy disintegrin szerû, „cysteinben gazdag” (MDCs) molekuláknak is neveznek, és amelyek egyaránt megtalálhatók az endotheliumon a sima izom sejtekben és a macrophagokban. Ezek a transmembrán proteinek, melyek extracelluláris segmentumukban metalloproteináz aminiosav szekvenciát tartalmaznak, részt vesznek a sejtek interakciójában és olyan sejteket aktiválnak, melyek közül egy, – a tumor necrosis faktor-α – (TNFα) szerepét már jobban ismerjük. Ezek a sejtek egészséges arteriákban nem találhatók meg, kizárólag a már atherosclerotikus folyamat résztvevõi. A disintegrinek a shedding (apoptoticus folyamat) résztvevõi, ezért jelenlétük az atherosclerosisra, vagy más gyulladásra fokozott rizikójú betegek kiszûrésében bírhat jelentõséggel (12).

Monocyták és immunitás A monocyta sejt, mely valamennyi szövetben a macrophagok elõalakja az atherogenezis valmennyi fázisában jelen van. A monocyta-derivált macrophagok „bekebelezõ” és egyben antigén képzõ sejtek; cytokineket, chemokineket, növekedési faktorokat, metalloproteinázokat

és más hydrolítikus enzimeket termelnek. Jelenlétük és túlélésük modulátoroktól (macrophag-telep stimuláló faktor, granulocyta-macrophag telep stimulációs faktor) is függ. Bizonyos körülmények között fokozott apoptózis lép fel a macrophagokban és az elõrehaladott atrherosclerotikus plaque necrotikus (puha) magjának kialakításában játszik szerepet. Korábban az atherosclerotikus lesio kialakításában csupán a simaizomsejteknek tulajdonítottunk meghatározó szerepet, azonban a monocyta-derivált macrophagok és T-sejtek valószínûleg hasonlóan fontos szereppel bírnak. A macrophagok azon képessége, hogy cytokineket termelnek, így például az interleukin-1 (IL-1), transformáló növekedési faktor-β (TNF-β), metalloproteinázok, növekedési faktorok, valószínûleg meghatározó jellegûek úgy a sejtkárosodás, mint a reparációs folyamatok, azaz az atherosclerotikus folyamat kialakulása és a plaque fejlõdése szempontjából. Az aktivált macrophagok további sajátossága, hogy II. típusú hisztokompatibilitási antigéneket bocsájtanak ki, mint a HLA-DR, ami lehetõvé teszi, hogy a T-lymphocyták ellen antigént termeljenek (13). Mindezek ismeretében nem meglepõ, hogy a sejt-közvetített immunválasz az atherogenezis egyik fontos eleme, hiszen mind a CD4 és CD8 sejtek az atherosclerotikus lesió kialakulásának valamennyi fázisában jelen vannak. A simaizom sejtek felületükön szintén tartalmaznak HLA II. típusú molekulákat, mint ahogy T-sejtek ellenes antigénjeik is ismertek (14). Ezek közül az egyik az oxidált-LDL molekula, melyet a macrophagok termelnek (15). A hõ-shock protein-60-nak (HSP-60) szintén szerepe van az autoimmun folyamatban (16), mint ahogy errõl hazai szerzõk is beszámoltak (17). A CD-40 immunregulátor molekulát macrophagok, T-sejtek, maga az endothelium és simaizom in vivo is exresszálja (18) igazolva a folyamat immunológiai sajátosságait.

magazin

MOTESZ

40 éves

Az endothel funkció károsodásának klinikai vizsgáló módszerei Az endothel dysfunkció vazokonstrikcióhoz, fokozott thrombozis készséghez és a simaizomsejtek profilerációjához vezet. Az endothel funkció mérésére a klinikai vizsgálatokban a különbözõ farmakológiai, vagy fiziológiai tesztek hatására létrejövõ vazodilatáció mértékét használjuk. Az alkalmazott teszttõl függõen a kialakult vasodilatáció lehet az endothel mûködéstõl függõ, azaz endothel dependens, vagy független, endothel independens (19, 20, 21). Endothel dependens vasodilatációt váltanak ki a receptorokon ható anyagok (pl. acethylcholin, bradykinin) és az endothelre ható shear stress. Endothel independens vasodilatációt okoznak az exogén NO donorok, illetve a közvetlenül a simaizomsejtre ható szerek, plédául nitroglycerin, nitroprusszid-Na, vagy papaverin.

Klinikai vizsgáló módszerek 1. Az arteria brachiális áramlásfüggõ „flow mediált vasodilatáció” (FMD) vizsgálata Folyamatos hullámú (CW) Doppler vizsgálat alkalmas az arteria brachiális reprodukálható, nagy felbontású ábrázolására (22, 23). A módszer lényege, hogy ép endothel mellett az áramlás fokozódása az érben értágulatot vált ki. Ez az úgynevezett flow mediált dilatáció (FMD). Az arterosclerosis, a rizikófaktorok, azaz az endothel dysfunkció, valamint idõsebb életkor mellett csökken az FMD értéke. Az áramlásfüggõ dilatáció hátterében elsõsorban a fokozott shear stress és megnövekedett endogén NO kibocsájtás áll, azonban a dilatációban más tényezõk, így a vasodilatátor és vasoconstriktor tényezõk egyensúlya, valamint az érfal tágulékonysága (compliance) is szerepet játszik (10). Épp ezért az

2. ábra. Az arteria brachiális flow mediált dilatáció (FMD) és nitrát mediált dilatáció (NMD) mérésére szolgáló protokoll FMD nem csak az endothel funkció, hanem a komplex vasculáris készenléti állapot jelzõje. Magát a vizsgálatot standardizált körülmények között végezzük, azaz éhgyomorra, fél órás pihenést követõen, és a vizsgált személy a mérést megelõzõen kávét, teát, antioxidánsokat nem fogyaszthat, nem dohányozhat (2. ábra). A beteg karját vérnyomásmérõ mandzsettával a systolés vérnyomást minimálisan 50 Hgmm-el meghaladó értékkel leszorítjuk, majd 4,5 perc múlva a nyomást hirtelen felengedjük. A leszorítás elõtt rögzítjük az arteria brachiális hossz-irányú metszetét, majd a felengedés elõtt 30 sec-el ismét elkezdjük az UH kép rögzítését, amit a mandzsetta deflaciója után minimálisan még 2 percig folytatunk. Az áramlás megindulását követõ shear stress fokozódás az arteria brachiális dilatációjában mérhetõ változást okoz, melyet a kiindulási átmérõ százalékokban kifejezett változása jellemez. A dilatáció mértéke ép viszonyok között meghaladja az eredeti átmérõ 5%át. Amennyiben ez az érték kevesebb, vagy az áramlás újraindulására az átmérõ csökken, endothel dysfunkcióról beszélünk. A vizsgálat második fázisa az endotheltõl nem függõ dilatáció vizsgálata, me-

lyet 0,4 mg sublingualisan alkalmazott nitroglycerin bevitele után végzünk el, majd a rögzítés és kiértékelés ezt követõen 2-6 perc között történik. 2. Lézer Doppler áramlásmérés A mérési eljárás a Doppler-elven alapszik; a készülék által kibocsátott monokromatikus lézer fénynyaláb a vizsgált szövetben kis mértékben elnyelõdik, illetve döntõ mértékben visszaverõdik (3. ábra). A mozgó vörösvértestekrõl visszaverõdõ fényhullám frekvenciája megváltozik és ez a változás arányos a vizsgált szövetrészletben mozgó vörösvértestek számával és átlagos mozgási sebességével. A visszaverõdõ fényt detektor érzékeli, és a készülék a frekvenciaváltozással arányosan kiszámítja a vizsgált szövettérfogat kapilláris áramlását. A leggyakrabban alkalmazott frekvencia 633 és 810 mm között van, ez egy négyzetmilliméternyi felületen 1,0 – 1,5 mm mélyre hatol, tehát a bõr 1,0 – l,5 mm-es mélységét képes vizsgálni. Ebben a mélységben a nutritív kapillárisok, illetve a thermoregulációs shunt-ök áramlása detektálható (24). A bõr felszínén észlelt nyugalmi áramlás nagy variabilitása miatt a vizsgálat csak bizonyos betegcsoportokban bizonyult diag-

23

MOTESZ

magazin

40 éves

nosztikus értékûnek. Ezért a bõrkeringés diagnosztikájában bizonyos tesztvizsgálatok terjedtek el. Ilyen, gyakran alkalmazott vizsgálat a posztocculiós reaktív hyperaemia teszt (PORH teszt), a venoarteriális reflex, illetve különbözõ hõhatások vizsgálata (25, 26). A bõr felszínére rögzített, egy pontban mérõ készülékek mellett alkalmazzák a Laser Doppler Perfusion Imaging módszert is, melynek lényege, hogy a bõr felszíne felett scannellve alkalmazza a lézer vizsgálatot (20).

Újabb klinikai vizsgáló módszerek 1. Angiográfiával mérhetõ coronaria áramlás kvantitatív mérése Újabban leírt klinikai entitás, mely hátterében szintén endotheliális funkciózavar tételezhetõ fel a coronarografás vizsgálattal igazolható lassú coronária áramlás (slow coronary flow), mely lényege hogy a coronariatelõdés lassú (három szívizom kontrakció alatt sem telõdik fel teljes mértékben az adott coronaria ág), ugyanakkor a subepicardiális coronaria arteriákban vizualizálható coronaria szûkület nem áll fenn (27, 28). A klinikai entitás elõfordulási gyakorisága a mellkasi fájdalom szindróma miatt coronarografiára kerülõ betegekben körülbelül 1%. Saját betegcso-

portunkban 69 beteg közül 23 beteg heveny coronaria szindróma típusos klinikai és EKG jelei miatt került vizsgálatra. Érdekes módon a betegek akut fázis protein értékei, így az IL-6, hõshock protein (Hsp-60) és von Willebrand faktor (vWF) értékei – melyek heveny coronaria szindrómákban emelkedettek, – nem különböztek a normál kontrollokétól (29, 30), ugyanakkor az inrcalluláris sejt adhesiós molekula (sICAM-1) plasma szintjük alacsonyabbnak bizonyult, ami szintén endothel dysfunkcióra utal. 2. Keringõ endothel sejtek vizsgálata A vérben keringõ endothelsejtek jelenlétét több mint harminc évvel ezelõtt Bouvier és Hladovec (31, 32) egymástól függetlenül egyszerû fénymikroszkóp és Giemsa festés alkalmazásával írták le. Már a korai vizsgálatokban kimutatták, hogy heveny myocardiális infarctusban, valamint stabil anginában az úgynevezett „anucleáris” endothel sejtek száma megnövekszik. Mivel az elsõ tudományos publikációk megjelenését követõen a keringõ endothelsejtek részletes elemzése került elõtérbe, korszerû metodika kifejlesztésére volt szükség. A vér lecentrifugálása után nyert endotheliális sejtek eredetét részben igazolták az endothel sejtek Weibel-Palade testjeiben tárolt vWF

immunhisztokémiai festésével. Ismert azonban, hogy a vWF a thrombocyták granulumaiban is megtalálható, tehát a cél egy megbízható endothel specifikus, membrán antigén elleni antitest kifejlesztése volt. Többféle próbálkozás után Mutin és mtsai anti CD-l46 antitestet felhasználva immun-mágneses metodikát írtak le (33). Az immun-mágneses metodikával izolált endothelsejtek Nageotte számlálókamrában, akridin-narancs, vagy propidiumjodid festés és fluoreszcens mikroszkóp segítségével identifikálhatók. Az immun-mágneses metodika alternatívája a flow-cytometria. Ezen eljárással meghatározott vérben keringõ endothel sejtek száma akár 100-szor magasabb lehet a hagyományos metodikákhoz képest (34). A kardiológiában gyakran alkalmazott koronaria intervenció kapcsán szintén endothel sérülés alakul ki. George és mtsai (35) stabil angina pectorisban szenvedõ betegekben elemezték a percutan coronaria intervenció (PCI) endothel hatását és azt találták, hogy PCI után nõ a keringõ endothel sejtek száma, és a legmagasabb értéket közvetlenül a beavatkozás után éri el. Saját vizsgálataink megerõsítik ezt az észleletet (36) és még nem közölt adataink szerint a keringõ endothel sejtek száma heveny ST-elevációs szívizom infarctusban még ennél is jelentõsebb mértékben megnõ.

Irodalom

3. ábra. A lézer Doppler vizsgálat mérésének elvi alapja (ábramagyarázat a szövegben)

24

1. Ross R., Glomest J.A.: Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell: proliferation of smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis. Science 1973 180:1332-1339. 2. Ross R.: Mechanism of disease: Atherosclerosis – an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999 340:115126. 3. Ross R.: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993 362:801-809. 4. Stary H.C., Chandler A.B., Glagov S. et al: A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of

magazin

MOTESZ

40 éves

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

the Council of Atherosclerosis, Ameriacan Heart association. Circulation 1994 89:2462-2478. Glagov S., Weisenberg E., Zarins C.K. et al: Compensatory enlargement of human atherosclerotic arteries. N. Engl. J. Med. 1987 316:13711375. Stary H.C.: The histological classification of atherosclerotic lesions in human coronary arteries. In: Fuster V., Ross R., Topol E.J. (eds) Atherosclerosis and coronary Artery Disease Vol. 1. Philadelphia, LippincottRaven, 1996 463-474. Johansson L., Holm J., Skalli O. et al: Regional accumulation of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque. Atherosclerosis 1986 6:131138. van der Wal A.C., Das P.K., Betz van der Berg D. et al: Atherosclerotic lesions in humans: in situ immunophenotyic analysis suggesting an immune mediated response. Lab. Invest. 1989 61:166-170. Libby P., Ross R.: Cytokines and groth regulatory molecules. In Fuster V., Ross R., Topol E.J. (eds): Atherosclerosis and Coronary Artery Disease Vol. 1. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996 585-594. Nagy L., Bajkó S., Fábián E. és mtsai: Magyar konszenzus az arteria brachiális áramlásfüggõ „flow mediated” vasodilatációjának vizsgálatához. Érbetegségek 2003 10:47-50. Springer T.A. Cybusky M.I.: Traffic signals on endothelium for lelkocytes for health, inflammation and atherosclerosis. In Fuster V., Ross R., Topol E.J. (eds) Atherosclerosis and coronary Artery Disease, Vol 1. Philadelphia Lippincott-Raven1996 596-606. Moss M.L. Jin S.L.-C., Milla M.E. et al: Cloning of disintegrin metalloproteinase that processes precursor tumor necrosis factor- (alpha). Nature 1997 385:733-736. Raines E.W., Rosenfeld M.E., Ross R.: The role of macrophages. In:Fuster V., Ross R., Topol E.J. (eds) Atherosclerosis and coronary artery disease. Vol 1. Philadelphia, Lippincott-Raven 1996 539-555. Stemme S., Faber B., Holm J. et al: T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein. Prof. Natl. Acad. Sci. USA 1995 92:3893-3897.

15. Folcik V.A., Aamir R., Cathcart M.K.: Cytokine modulation of LDL oxydation by activated humen monocytes. Atheroscler Thromb. Vasc. Biol. 1997 17:1954-1961. 16. Wick G., Romen R., Amberger A. et al: Atherosclerosis, autoimmunity, and vascular associated lymphoid tissue. FASEB J. 1997 11:1199-1207. 17. Veres A., Füst Gy., Snmieja M. et al: Relationship of anti-60kDa heat shock protein and anticholesterolantibodies to cardiovascular events. Circulation 2002 106:2775-2780. 18. Hollenbaugh D., Mischel-Petty N., Edwards C.P. et al: Expression f functional CD40 by vascular endothelial cells J. Exp. Med. 1995 182:33-40. 19. Bencze J., Hizoh I., Kiss R.G., Préda I.: Az endothelfunkció zavara szívbetegekben. Klasszifikáció, diagnosztikus és terápiás lehetõségek. Orvosképzés, 2001 76:210-220. 20. Farkas K.: Mûszeres vizsgálatok érbetegségekben in: Vascularis Medicina Meskó É. (ed) Therápia Kiadó, 2004 128-147. 21. Vogel R.A.: Measdurement of endothelial function by brachial artery flow-mediated vasodilation. Am. J. Cardiol. 2001 88:2A 31E-34E. 22. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C. et al: Endothelium dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronarz risk factors and their interaction. J. Am. Coll. Card. 1994 24: 1468-1474. 23. Davies M.J.: A macro and micro view of coronary vascular insult in ischemic heart disease. Circulation 1990 82:Suppl. II-38-II-48. 24. Kubli S., Waeber B., Dalla-Eve A., Feihl F.: Reproducibility of laser Doppler imaging of skin blood flow as a tool to assess endothelial function. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000 36:640-648. 25. Farkas K., Kolossváry Z., Járai Z. et al: Non-invasive assessment of microvascular endothel function by laser Doppler flowmetry in patients with essential hypertension. Atherosclerosis 2004 173:97-102. 26. Nieszner É., Bárdos P., Baranyi É., Préda I.: A diabetes mellitus cardiovaszcularis szövõdményei és diagnózisuk. Lege Artis Medicinae 2005; 15(10):722-729. 27. Libby P., Egan D., Skarlatos R.: R oles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis: An assess-

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

ment of evidences and need for future research. Circulation 1997 96:495-501. Voelker W., Euchner U., Dittmann H., Karsch K.R.: Long-term clinical course of patients with angina and angiographically normal coronary arteries. Clin. Cardiol. 1991 14:307311. Bencze J., Kiss R.G., Korda A. et al: Angiographic and biochemical findings in patients with „slow” coronary flow and myocardial ischemia. Eur. Heart. J. 2004 Abstr. Suppl. p:343. Bencze J., Kiss R.G., Tóth-Zsámboki E. et al: Coronary slow flow phenomenon as a subtype of ischemic heart disease can be characterized by clinical and angiographic findings, endothelial and inflammatory markers (közlés alatt). Hladovecz J.: Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesion. Physiol Bohemoslov 1978 27:140144. Lüscher T., Barton M.: Biology of the Endothelium. Clin. Cardiol. 1997 20:3-10. Mutin M., Canavy I., Blann A. et al. Direct evidence of endothelial injury in acute myocardial infarction and unstabile angina by demonstration of circulating endothelial cells. Blood 1999;93:2951-2958. Cines D.B., Pollack E.S., Buck A. et al: Endothelial cells in physiology and pathophysiology of vascular disorders. Blood 1998 91:3527-3561. George F., Brisson C., Poncelet P. et al: Rapid iasolation of human endothelial cells from whole blood using S-endo 1 monoclonal antibody coupled to immuno-magnetic beads: Demonstration of endothelial injury after coronary angioplasty. Thromb. Haemost. 1992 76:147-153. Vargova K., Tóth-Zsámboki E., Bencze J., Kiss R.G., Préda I.: Keringõ endothelsejtek elemzésének jelentõsége aterotrombózissal járó kórképekben. Mertabolizmus 2005; 3(2):92-96.

Levelezési cím: Dr. Préda István egyetemi tanár Országos Gyógyintézeti Központ Kardiovaszkuláris Centrum 1135 Budapest, Szabolcs u. 33-35. Tel: 350-4740 Fax: 350-4724 E-mail: [email protected]

25

MOTESZ

magazin

40 éves

Az atherothrombosis szemlélete Dr. Késmárky Gábor, Dr. Horváth Beáta, Dr. Tóth Kálmán Pécsi Tudományegyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika, Pécs

A

z atherothrombosis, az atheroscleroticus plakk ruptúrája és rajta vérrög képzõdése a vezetõ halálok a Föld számos országában. Az atherosclerosis diffúz, az egész érrendszert érintõ betegség, ami már gyermekkorban elkezdõdik és általában tünetmentesen progrediál felnõttkorban, vagy koszorúérbetegségként, stroke-ként, tranziens ischaemiás attack-ként és perifériás verõérbetegségként manifesztálódhat. Mindezen kórképek egyetlen patológiai entitás megjelenési formái. Az atheroscleroticus és thromboticus folyamatok egymással szoros kapcsolatban állnak, ezért joggal foglalhatjuk össze ezeket egyben, az atherothrombosis fogalmában. Az atherogenesist az évek során számos elmélettel próbálták megközelíteni. Általánosan elfogadott, hogy nem egy oki tényezõ áll a háttérben, hanem multifaktoriális betegségrõl van szó. Az egyes elméletek leginkább a középpontba állított folyamatot illetõen különböztek egymástól. Legismertebb és legelfogadottabb a „sérülésre adott válasz” (response to injury) elmélete. Ezt eredetileg Virchow fogalmazta meg, modern formájában pedig 1976-ban Ross írta le. Eszerint az érelmeszesedést az érfal valamilyen káros behatás kiváltotta válaszreakciója indítja el. A behatás lehet genetikai, vér, illetve környezeti eredetû, ami endothel diszfunkciót, érfali gyulladásos reakciót és a vér sejtes elemeinek aktiválódását idézi elõ. A véráramlástani tényezõk központi szerepére utal

26

az érfal egyes szakaszainak különbözõ mértékû érintettsége. A másik jelentõs elmélet a „lipidelmélet”, mely szerint az atherosclerosist elsõsorban zsíranyagcsere-zavar okozza, amit alátámasztanak azok a megfigyelések, hogy a szérum lipid szintek kedvezõtlen megváltozása (pl. familiáris dyslipidaemiákban) akcelerált atherosclerosishoz és korán akut érrendszeri szindrómákhoz vezet. A harmadik – régi és önmagában ma már nem elfogadható – elméletben az érfali vérrögképzõdés szervülését feltételezték. A negyedik elmélet a daganatokhoz hasonló mechanizmusú monoklonális simaizom-szaporulatot vetett fel. Az utóbbi idõben pedig gyakran lehetett hallani a bakteriális fertõzésre adott gyulladásos válaszreakcióról, mint további lehetséges mechanizmusról, azonban a legutóbbi vizsgálatok alapján ez a lehetõség egyre inkább megkérdõjelezhetõ. E felsorolásból kitûnik, hogy mindenképpen rendkívül összetett folyamatról beszélhetünk, annál is inkább, mivel az atherothrombosisban a fenti elméletek egyes elemei közül valójában egyszerre több is részt vesz kiegészülve a sejtes interakciók, a molekuláris és a biomechanikai folyamatok mind jobban feltárt, szélesedõ palettájával. Az atherothrombosis folyamatában az elsõ kimutatható patológiás jelenség az endothelium diszfunkciója, ami szisztémás, kezdetben még reverzibilis rendellenesség. Régóta ismert, hogy az endothelium alkalmazkodik a fennálló hemodinamikai körülményekhez. Leonardo da Vinci már a 15. században felvetette az áramló vér és az érfal közötti kölcsönhatást a folyómedrek vízáramlástól függõ vál-

tozásaival kapcsolatos megfigyelései alapján. Az áramlásfüggõ vazodilatáció legfõbb tényezõje a nyírófeszültség, amelyet elsõsorban a vérviszkozitás megváltozása befolyásol; a vérnyomás változásának kisebb hatása van. Az atheroscleroticus léziók nem véletlenszerû elõfordulása (érelágazódásoknál, oldalágak kezdeti szakaszánál, érkanyarulatoknál, kiöblösödéseknél) arra utal, hogy az áramlási viszonyoknak döntõ szerepe van kialakulásukban. A véráramlás befolyásolja a vérben keringõ részecskék (sejtek és molekulák) érfalhoz való transzportját. Mind a magas, mind az alacsony nyírófeszültségû érszakaszoknál elsõsorban a nyírófeszültség változása határozza meg az endothelium válaszreakcióját. A mechanikus stimulus az endothelsejtekben változások sorozatát indítja el, ami ezen sejtek morfológiai átalakulásához, az áramlás irányába történõ rendezõdéséhez vezet, illetve hatással van az érfal makromolekulák iránti permeabilitására is. Fiziológiás körülmények között az endothelsejtek és a vér sejtes elemei nem lépnek reakcióba egymással, sõt, az aktivált vérsejtek (pl. trombociták) sem tudnak kitapadni az intakt endothelsejtekhez. Az ép endothelium folyamatos antikoagulációs állapotot tart fenn, és a nitrogén-monoxid (NO) termelése révén biztosítja az érfali simaizomsejtek relaxációs kapacitását. Az endothelium védõ tényezõi közé sorolhatjuk a nitrogén-monoxid mellett a prosztaciklint (PGI2), az interleukin(IL)-10et, a transzformáló növekedési faktor(TGF)β-t, továbbá az endothelialis progenitor sejteket. Az egyensúly felborulását nem elsõsorban a védõ mechanizmusok gyengülése, hanem a károsító folyamatok túlsúlyba kerülése okozza. A rizikófaktorok közül kiemelendõk a dyslipidaemia, a hipertónia, az elhí-

magazin

MOTESZ

40 éves

zás, a diabetes mellitus, a dohányzás; a befolyásoló tényezõk közül pedig a haemorheologiai, a haemostaseologiai eltérések, s a fertõzések. Az endothelsejtek számos molekulát szekretálnak, ezek közül haemostaseologiai szempontból az egyik legfontosabb a von Willebrand faktor (vWf), ami 20 megadalton molekulasúlyával a legnagyobb humán protein. Az endotheliumsejtek stimulációjakor a Weibel-Palade testekben tárolt, nagymértékben multimerizált vWf molekulák felszabadulnak, és elindítják a lokális haemostaticus folyamatokat. A globuláris szerkezetû vWf molekulák aktivációja magas nyírófeszültség mellett következik be, ekkor lineáris formát vesznek fel, és így képesek a trombociták érfalhoz rögzítésére. Az endothel sejtek emellett citokineket termelnek, adhéziós molekulákat is prezentálnak felszínükön (pl. ICAM-1, VCAM, szelektinek), és ezáltal segítik a vér sejtes elemeit az atheroma infiltrációjában. Az endothelsejtek károsításában kiemelkedõ szerepe van (fõleg dyslipidaemiákban, diabetes mellitusban) az oxidált LDL-nek, ami gátolja a nitrogén-monoxid szintáz (NOS) mûködését, csökkenti a PGI2 szintjét, fokozza az endothelsejtekben az adhéziós molekulák, a fehérvérsejtekben az integrinek expresszióját. Az oxidált LDL ezek mellett fokozottan kötõdik a kötõszöveti mátrixhoz, majd a monociták speciális receptorain keresztül felvételre kerül. A monociták makrofágokká aktiválódnak, további citokineket termelnek, fokozzák az endothel diszfunkciót, ami elõsegíti újabb monociták és T-limfociták bekerülését a subendothelialis térbe (1. ábra). Az endothelsejteken és a fehérvérsejteken kívül a simaizomsejtek migrációja és proliferációja is fontos tényezõ. A simaizomsejt-proliferáció és az általuk történõ kötõszöveti mátrixtermelés egy bizonyos mértékig elõnyös lehet, amenynyiben a kollagénszintézis a plakk szerkezetét erõsíti. A kollagéntermelõdés (amit pl. a TGFβ segít elõ) a plakk törmelékes középsõ részét demarkálja, majd lassan átépül, zsugorodik (stabilizálódik); kal-

1. ábra. Az atherosclerotikus plakk kialakulása

2. ábra. Az áramlási viszonyok alakulása érszûkület környezetében cium rakódhat le benne. A gyulladásos citokinek (pl. IFNγ) gátolják a kollagénszintézist, simaizomsejtek esetében pedig a proliferáció elõtérbe kerülése, a sejtszám növekedése szintén elõnytelenül befo-

lyásolja a plakk szerkezetét. A kötõszöveti mátrixot a mátrix metalloproteinázok aktivitásának fokozódása is gyengíti. Az endothelsejtek mellett a keringõ vér sejtjeinek interakciója

27

MOTESZ

magazin

40 éves

vezet az artériák elzáródásához. Az áramlás szeparációkor (erek oszlásánál és szûkületek környezetében) a vérben örvénylések jönnek létre az áramlás fõ „sodorvonala” és az érfal között (2. ábra). Ez egyrészt meglassult áramlású, úgynevezett stagnációs pontokhoz vezet az érfal mentén, másrészt miközben a különálló vörösvérsejtek és trombociták kifelé sodródnak az örvénybõl, a vörösvérsejt- és trombocita-aggregátumok az örvény közepén elhelyezkedve növekedni kezdenek. Kísérletes megfigyelések szerint a trombocita-trombusok nagyobb mértékben tapadnak az érfalhoz akkor, ha teljes vérben vannak, mintha csak trombocitadús plazmában lennének. Ennek hátterében a direkt mechanikai hatáson túl az állhat, hogy a nyíróerõkben bekövetkezõ gyors változások a vörösvérsejtekbõl is molekulákat, pl. ADP-t szabadítanak fel, ami fokozza a trombocita aktivációt és aggregációt. A másik lényeges tényezõ az, hogy a vörösvérsejtek jellemzõen a véráramlás fõ vonala (a lumen közepe) felé mozognak (3. ábra), ezáltal a vérlemezkéket és fehérvérsejteket az érfal közelébe sodorják, ami sorozatos ütközésekkel, aktivációval és endothelsérülés esetén adhézióval jár együtt. Ez a trombociták aggregációját okozhatja, aminek eredménye a sérülést elzáró haemostaticus dugó keletkezése. Kóros körülmények között azonban a trombociták fokozott aggregációja a véralvadási kaszkád beindulásával intravascularis trombusok kifejlõdését eredményezi. A fentiekbõl eredõ másodlagos változások már érintik a mediát és az adventitiát is az elõrehaladott betegségekben. A zsíros csíkok

(„fatty streaks”) már gyermekkorban megjelenhetnek. E léziók fibroatheromába progrediálhatnak, amelynek a burkát simaizomsejtek és kollagén alkotják (1. ábra). Az atheroscleroticus léziók hosszú ideig anélkül progrediálhatnak, hogy a lument szûkítenék, mert az ér kompenzatórikusan kitágul (pozitív remodelling). Az akut coronaria szindrómához vezetõ lipidben gazdag léziók gyakran alig szûkítik a lument a pozitív remodelling miatt, ezért ezek még angiographiával sem mindig mutathatók ki. A plakk ruptúra és az ennek következtében fellépõ trombus képzõdés felelõsek leggyakrabban az akut coronaria szindrómákért és stroke-okért. A thromboticus folyamat mértékét a plakk és a vér trombogenitását meghatározó tényezõk befolyásolják: pl. a nyírófeszültség, a szöveti faktor, az apoptotikus részecskék, a keringõ monociták.

A sérülékeny plakk A közös patofiziológia ellenére az atheroscleroticus léziók nagyon heterogének; a „magas rizikójú”, azaz a sérülékeny plakk eltérõ jellegzetességekkel rendelkezik az érpálya egyes szakaszain. A koszorúerekben plakk ruptúra és trombus képzõdés vezet akut coronaria szindrómához és cardiovascularis halálozáshoz, és elsõsorban nem a koszorúér progresszív beszûkülése. Ezek a sérülékeny plakkok nagy extracellularis lipid maggal rendelkeznek, tele vannak makrofágokkal, kevés simaizomsejtet tartalmaznak, és csak vékony kötõszövet borítja õket. A makrofágok

3. ábra. A vérsejtek elhelyezkedése az érpálya tömeges folyási szakaszában

28

mátrix metalloproteinázok (MMP1, 8, 13) termelésével elõsegítik a sejtközötti anyagok bontását. Szöveti faktor termelésével a trombus hajlamot és az apoptótikus folyamatokat fokozzák. A hízósejtek neutrális proteázok (triptáz, kimáz) termelésével, míg a T-limfociták a simaizomsejtek kollagén szintézisének csökkentésével (TNFα, Il-1, IFNγ által) fokozzák a plakk instabilitását. Ezek a plakkok sokkal könnyebben repednek be, mint a kollagénban gazdag, fibrosus plakkok. A plakk repedése a leggyengébb pontján (a „vállán”) következik be, ahol a fedõréteg a legvékonyabb és legjobban infiltrált gyulladásos sejtekkel. Amikor a plakk megreped, az erõsen trombogén, lipidben gazdag mag és sok szöveti faktor kerül közvetlen kapcsolatba a vérárammal, ami trombus képzõdést okoz, ez pedig érelzáródáshoz, attól distalisan szöveti ischaemiához, necrosishoz vezet. A nagy rizikójú koszorúér plakkokkal szemben a nagy rizikójú carotis plakkok sokkal inkább sztenotizáló jellegûek. Nem tartalmaznak sok lipidet, hanem heterogének és általában nagyon fibrosusak. A plakk ruptúrát gyakran intramuralis haematoma vagy dissectio okozza, ami magas szisztolés vérnyomás által okozott terheléssel van összefüggésben. Ehhez hasonlóan az alsó végtagi verõerek plakkjai is többnyire sztenotikusak és fibrotikusak. A stenosis mellett pedig a vér „hyperthromboticus” állapota vezethet akut alsó végtagi ischaemiához. Ez a hyperthromboticus vér jellemzõ például diabetes mellitusban, továbbá dohányzás és dyslipidaemia esetén. A mellkasi aorta vulnerábilis plakkjai viszont sok extracellularis lipidet tartalmaznak, és a makrofágok aránya is nagyobb a simaizomsejtekéhez képest. Ischaemiás szívbetegségben elhunyt személyek kórboncolása során gyakran találtak exulcerált aorta plakkokat is fali trombussal. Elõrehaladott atherosclerosisban a vasa vasorum növekedése mutatható ki. Ezek az erek szerepet játszhatnak a plakk progresszióban

magazin

MOTESZ

40 éves

4. ábra. Az atherothrombosis kialakulásában szerepet játszó tényezõk

és az instabilitásban, de nem ismert, hogy megelõzik vagy követik a plakk növekedését. Kísérletes körülmények között az angiogenesist gátló angiostatin csökkenti a makrofágok akkumulációját és az elõrehaladott atherosclerosis progreszszióját.

A „vulnerábilis” vér Az akut coronaria szindrómák kétharmadát a vulnerábilis plakkok ruptúrája és a rárakódó trombus okozza. Egyharmad részben – fõleg hirtelen szívhalál eseteiben – nem alakul ki plakk ruptúra, hanem csak felszínes erózió egy jelentõsen szûkült, fibrotikus lézión. Ilyenkor a trombus képzõdés elsõsorban nem az érfali tényezõkön múlik, hanem szisztémás okok által kiváltott hipertrombogén állapoton. A szisztémás okok közül a magas LDL koleszterin szint fokozza a vér trombogenitását. Dohányzás esetén fokozódik a szimpatikus aktivitás, mely katekolamin kiáramlással, emelkedett fibrinogén koncentrációval és ezáltal fokozott trombocita aggregációval jár együtt.

A hyperglycaemia szintén a trombociták aktivációjának és aggregációjának fokozásával, míg az érzelmi vagy fizikai stressz a szimpatikus aktivitás és a katekolaminok növelésével segítik elõ a vér trombogenitásának fokozódását (4. ábra). Szintén ezt fokozza a vér magas homocisztein koncentrációja vagy a fibrinolízis defektusai. A hipertrombogén állapot egyik tényezõje a keringõ szöveti faktor magas vérszintje. Emellett a keringõ apoptótikus sejtek és sejt eredetû mikropartikulumok játszanak jelentõs szerepet a trombogenitásban. Akut coronaria szindrómában magasabbá válik a keringõ szöveti faktor szintje; vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy az akut trombózist az aktivált vagy sérült sejtekbõl származó, majd sejthártyához kötõdõ keringõ szöveti faktor indítja el. A szöveti faktor direkt forrását a keringõ mikropartikulumok képezik, amelyek prokoaguláns tulajdonságát a felszínükön lévõ foszfatidil-szerin jelenléte adja. A keringõ – apoptótikus – endothel sejtek számának emelkedése is hozzájárulhat a folyamathoz. Tudjuk, hogy például dyslipi-

daemia és diabetes mellitus növelik az apoptótikus aktivitást in vitro vizsgálatokban. Az emelkedett LDL koleszterin szint is növeli a vér trombogenitását és a trombus növekedését meghatározott reológiai viszonyok között; az LDL koleszterin szint csökkentése sztatinokkal jelentõsen csökkenteni képes a trombus növekedését. Diabeteses betegek vére (különösen a rosszul beállítottaké) fokozottan trombogén. Trombocitáik hiperreaktívak és hiperaggregábilisek, számos aktiváció-függõ adhéziós molekulát prezentálnak. Ez a trombociták fokozott fogyásában és érfalhoz való kitapadásában nyilvánul meg. A prokoaguláns aktivitáshoz a fehérvérsejtek is hozzájárulnak, amelyek aktiválják a szöveti faktor utat. Az emelkedett fibrinogén szint kulcsszerepet játszik a trombogenitásban. A fibrinogén magasabb diabetesben, hipertóniában, elhízottaknál, dohányzóknál és ülõ életmód esetén. Az érrendszeri események független rizikófaktora, egyrészt akut fázis molekula, másrészt a haemostasisnak és a trombocitaés vörösvérsejt-aggregációnak is

29

MOTESZ

magazin

40 éves

központi eleme, továbbá a plazma viszkozitásnak és mindezeken keresztül a teljes vér viszkozitásnak fõ meghatározó tényezõje (5. ábra). Mind „marker”-ként, mind „maker”ként szerepel az atherothromboticus folyamatokban. Krónikus ischaemiás szívbetegeknél végzett vizsgálatokban plazmaszintje korrelált az érbetegség kiterjedtségével. Akut coronaria szindrómában a fibrinogén szintjének jellegzetes változásán kívül a haemorheologiai paraméterekben a következõ eltérések figyelhetõk meg: a hematokrit kis mértékben átmenetileg csökken, elsõsorban az alkalmazott infúziók következtében; a plazma viszkozitás jelentõsen emelkedik, a vörösvérsejtek és fehérvérsejtek deformabilitása csökken, a vörösvérsejtek aggregációja fokozódik, és ezek eredményeként a teljes vér viszkozitás növekszik. A viszkozitás emelkedése a véráramlás lassulásához vezet, ami megnöveli a kontaktidõt a vér és az endothelium között, ez pedig elõsegíti a fehérvérsejtek és vérlemezkék kitapadását, kedvezõ feltételeket teremt a véralvadási kaszkád beindulásához, trombus képzõdéshez és az atherosclerosis fokozódásához. A vér rheologiai paramétereinek megváltozása jelentõsen befolyásolhatja a szöveti perfúziót különösen a stenosis miatt csökkent vascularis rezerv kapacitás mellett és a mikrocirkuláció területén. A vér viszkozitása egy kritikus érátmérõ

alatt hirtelen megemelkedik (inverziós jelenség); ez az érátmérõ normálisan néhány mikrométer, de akár többször tíz mikrométerre is megnõhet, ha a vörösvérsejtek rigiditása jelentõsen fokozódik. Ezért csak a deformációs képességüket megtartó vörösvérsejtek tudnak áthaladni megfelelõ sebességgel a kapilláris hálózaton. Az atherothromboticus folyamatokban szabadgyökök, azaz reaktív oxigén- (hidrogén-peroxid, szuperoxid anion és hidroxilgyök) és reaktív nitrogén-intermedierek (peroxinitrit) is képzõdnek, amelyek lipid-peroxidációt, fehérjeoxidációt, enziminaktiválódást, és ezeken keresztül sejtmembrán-károsodást, a sejtek rigiditásának fokozódását eredményezik. A deformabilitás csökkenésével a vörösvérsejtek a kapillárisokban összetorlódhatnak, sõt egyes szakaszokon teljesen megrekedhetnek (stasis). Mindezen folyamatok a reperfúziós károsodás részeként a kapillárisok elzáródásában és ezáltal az ú.n. „no reflow” jelenség létrehozásában játszanak fontos szerepet.

Összefoglalás Az atherothrombosis kialakulását a következõképpen foglalhatjuk öszsze: 1. endothelium diszfunkciója, aktivációja; 2. fehérvérsejtek, trombociták aktiválódása, kitapadása az endothelsejtekhez; 3. a kitapadt fe-

5. ábra. Haemorheologiai tényezõk szerepe akut ischaemiás kórképekben

30

hérvérsejtek kemotaktikus bevándorlása az intimába; 4. a monociták átalakulása habos sejtekké; 5. simaizomsejtek vándorlása az intimába; 6. ezek átalakulása szintetizáló sejtekké, kötõszöveti rostok termelése; 7. makrofágok és T-limfociták gyulladásos aktivációja; 8. habos sejtek apoptózisa; 9. a plakk stabilizálási folyamatok háttérbe szorulásával, a plakk instabillá válásával (pl. vérnyomás kiugrás, akut fázis reakció, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia hatására) a plakk berepedése, ruptura kialakulása; 10. véralvadási kaszkád beindulásával ill. trombociták aggregációjával trombus képzõdés.

Irodalom 1. ANGELKORT B., AMANN B., LAWALL H.: Hemorheology and hemostasis in vascular disease. A pathophysiological review, Clin. Hemorheol. Microcirc., 2002, 26: 145154. 2. BERNÁT S.I., PONGRÁCZ E. (szerk.): A klinikai haemorheologia alapjai, Kornétés Kiadó, Budapest, 1999. 3. BLASKÓ GY. (szerk.): Az atherothrombosis. A patofiziológiai alapoktól a prevencióig. Pharma Press Kft., Budapest, 2004. 4. CORTI R., HUTTER R., BADIMON J. J., FUSTER V.: Evolving Concepts in the Triad of Atherosclerosis, Inflammation and Thrombosis. J. Thromb. Thrombolysis, 2004, 17: 35-44. 5. CSÁSZÁR A.: Atherosclerosis. Synergo Kiadó és Marketing Kft., Budapest, 2004. 6. FOLSOM A.R., WU K.K., ROSAMOND W.D. és mtsai: Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease: The Atherosclerosis Risk in Communties (ARIC) Study, Circulation, 1997, 96: 1102-1108. 7. FUSTER V., BADIMON J. J., CHESEBRO J. H.: Atherothrombosis: mechanisms and clinical therapeutic approaches. Vasc .Med., 1998, 3: 231-239. 8. KANNEL W.B., D’AGOSTINO R.B., BELANGER A.J.: Fibrinogen, cigarette smoking, and risk of cardiovascular disease: Insights from the

magazin

MOTESZ

40 éves

9.

10.

11.

12.

13.

Framingham Study, Am. Heart J., 1987, 113: 1006-1010. KESMARKY G., TOTH K., HABON L., VAJDA G., JURICSKAY I.: Hemorheological parameters in coronary artery disease, Clin. Hemorheol. Microcirc., 1998, 18: 245-251. MA J., HENNEKENS C.H., RIDKER P.M., STAMPFER M.J.: A prospective study of fibrinogen and risk of myocardial infarction in the Physicians’ Health Study, J. Am. Coll. Cardiol., 1999, 33: 1347-1352. MARTON ZS., HORVATH B., ALEXY T., KESMARKY G., CZOPF L., HABON T., KOVACS L., PAPP E., HALMOSI R., MEZEY B., ROTH E. and TOTH K.: Follow-up of hemorheological parameters and platelet aggregation in patients with acute coronary syndromes. Clin. Hemorheol. Microcirc., 2003, 29: 81-94. MARUTSUKA K., HATAKEYAMA K., YAMASHITA A., ASADA Y.: Role of Thrombogenic Factors in the Development of Atherosclerosis. J. Atheroscler. Thromb., 2005, 12: 1-8. RAUCH U., OSENDE I.J. FUSTER V., BADIMON J.J., FAYAD Z.,

14.

15.

16.

17.

CHESEBRO J.H.: Thrombus Formation on Atherosclerotic Plaques: Pathogenesis and Clinical Consequences. Ann. Int. Med., 2001, 134: 224-238. RUBERG F.L., LEOPOLD J.A., LOSCALZO J.: Atherothrombosis: plaque instability and thrombogenesis. Prog. Cardiovasc. Dis., 2002, 44: 381-394. SWEETNAM P.M., THOMAS H.F., YARNELL J.W.G., BESWICK A.D., BAKER I.A., ELWOOD P.C.: Fibrinogen, viscosity and the 10-year incidence of ischemic heart disease: The Caerphilly and Speedwell Studies, Eur. Heart J., 1996, 17, 18141820. VILES-GONZALEZ J.F., ANAND S.X., VALDIVIEZO C., ZAFAR M.U., HUTTER R., SANZ J., RIUS T., POON M., FUSTER V., BADIMON, J.J.: Update in Atherothrombotic Disease, Mt. Sinai J. Med., 2004, 71: 197-208. VILES-GONZALEZ J.F., FUSTER V., BADIMON J.J.: Atherothrombosis: A widespread disease with unpredictable and life-threatening consequences., Eur. Heart J., 2004, 25: 1197-1207.

Levelezési cím: Dr. Késmárky Gábor egyetemi tanársegéd PTE ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika 7624 Pécs, Ifjúság u. 13. Tel: 06-72 536-001/5314 Fax: 06-72 536-148 E-mail: [email protected] Dr. Horváth Beáta klinikai orvos PTE ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika 7624 Pécs, Ifjúság u. 13. Tel: 06-72 536-001/5389 Fax: 06-72 536-148 E-mail: [email protected] Dr. Tóth Kálmán egyetemi tanár, intézetigazgató PTE ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika 7624 Pécs, Ifjúság u. 13. Tel: 06-72 536-145 Fax: 06-72 536-146 E-mail: [email protected]

NYILATKOZAT Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) évek óta közzétett elõrejelzései szerint az elkövetkezõ évek legsúlyosabb egészségügyi terhének az unipoláris depresszió tekinthetõ, az embereket veszélyeztetõ tíz legsúlyosabb betegség közé pedig további négy pszichiátriai zavar sorolható. A WHO Európai Irodája, az Európai Unió és az Európa Tanács – a helyzet súlyosságára való tekintettel – 2005-ben miniszteri konferenciát hívott össze, és kiadta a „Helsinki Nyilatkozatot”, valamint a teendõk meghatározására szolgáló úgynevezett Zöld Könyvet. Budapest, 2006. április 5.

A jövõt kedvezõtlenül befolyásoló ezen tendenciák elõrejelzésének alig van visszhangja a magyar közéletben, miközben tág teret kap a magukat vallási és jogvédõ szervezeteknek kikiáltó csoportok, illetve a határterületen tevékenykedõ, ámde klinikai tapasztalatokkal alig vagy nem rendelkezõ elméleti szakemberek ellentétes véleménye. A Magyar Pszichiátriai Társaság (MPT) – a Pszichiátriai Szakmai Kollégium támogatásával – arra kívánja felhívni a figyelmet, hogy a pszichiátriai betegségek lété-

nek és a nemzetközileg elfogadott kezelési módoknak a tagadása honfitársaink tízezrei számára azzal a következménnyel járhat, hogy elvesztik munkaképességüket, legrosszabb esetben – szükségtelenül korán – életüket is. Az MPT nem kíván vitákba bocsátkozni a kellõ szakmai ismeretek nélkül saját népszerûségüket és hasznukat építõkkel, de készséggel bocsátja minden érdeklõdõ rendelkezésére a tudományosan bizonyított adatokat.

Magyar Pszichiátriai Társaság Elnöksége

31

MOTESZ

magazin

40 éves

Az albuminuria és az elõrehaladott glikációs végtermék-receptor (RAGE) szerepe az atherosclerosis kialakulásában Dr. Wittmann István Pécsi Tudományegyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum, Pécs

Bevezetés

A

z inzulin metabolikus hatásának kifejlõdéséhez intakt endotheliális mûködésre van szükség. Ahhoz ugyanis, hogy az inzulin el tudjon jutni a hatásának helyéhez, az inzulin-függõ parenchymás sejtekhez, meg kell nyílniuk a nutritív prékapilláris arterioláknak. A nutritív prékapilláris arteriolákat az inzulin a nitrogén-monoxid (NO) termelésének növelésén keresztül nyitja meg. A hyperglycaemia hatására, a glukotoxicitás miatt károsodik a nutritív kapillárisok elõtt elhelyezkedõ arteriolák endothélje. Ennek a károsodásnak a kifejlõdésében vezetõ szerepet játszanak a glukotoxicitás miatt kifejlõdõ ú.n. elõrehaladott glikációs végtermékek (AGE). Az AGE-k szétkapcsolják az eNOS-t, és ilyenkor az eNOS az NO helyett szuperoxid szabad gyököt termel. Ezért az inzulin nem tudja megnyitni a nutritív prékapilláris arteriolákat és így az inzulinhatás sem tud kifejlõdni. Ennek következményei az inzulinrezisztencia, a hipertonia és a szervkárosodás (1).

A nem-enzimatikus glikáció (2) A nem-enzimatikus glikáció a glukóz, enzim által nem katalizált, kovalens kapcsolódását jelenti aminosavak, fehérjék, lipidek és nukleinsavak szabad aminocsoportjához. Az így keletkezett terméket Schiff-

32

bázisnak nevezik, melybõl spontán átrendezõdés után elõször instabil, ú.n. Amadori termékek jönnek létre. A molekula továbbalakulása enediol kialakulását eredményezi. A következõ lépésben az enediol, a biológiai rendszerekben mindig jelenlévõ ferri vasnak (Fe3+) elektront ad le, a glukózból származó szénlánc leválik a fehérjeláncról vagy az aminosavról, és így szabad aldehidek képzõdnek. A ferri vas (Fe3+) ferro vassá (Fe2+) redukálódása, a glikált molekula elektron leadása (azaz oxidációja) miatt az egész reakciót glikoxidációnak is nevezik. Irodalmi adatok szerint a vas jelenléte nemcsak teljessé teszi a glikoxidáció folyamatát, hanem – katalizátorként mûködve – fel is gyorsítja azt.

A nem-enzimatikus glikáció pathophysiológiája Az élettani folyamatokat a glikációs termékek szervezetbe történõ bevitelének, a szervezetben végbemenõ keletkezésének, lebomlásának és eliminációjának egyensúlya jellemzi. Ezen egyensúly felborulása a glikációs termékek felszaporodásán keresztül atherosclerosishoz vezet.

A glikációs termékek szervezetbe történõ bevitele A táplálékok különbözõ mennyiségû glikációs végterméket tartalmaznak. Különösen megemelkedik mennyiségük a hõkezelés hatására. Humán vizsgálatok kimutatták, hogy ezek a glikációs végtermékek az ételek elfogyasztása után megjelennek a vér-

keringésben is, azaz a glikációs végtermékek nem bomlanak le a gasztrointesztinális traktusban lévõ emésztõenzimek hatására, hanem intakt állapotban felszívódnak (3). A kívülrõl bevitt glikációs végtermékek másik forrása a dohányfüst. A dohányfüstben reaktív aldehideket lehet kimutatni (4). Ezek az aldehidek glikációs végtermék-szerû molekulák keletkezését indukálják a dohányfüstben, ami inhaláció révén, a tüdõn keresztül a keringésbe kerül.

A glikációs termékek keletkezése a szervezetben A nem-enzimatikus glikáció folyamatosan zajlik a szervezetben, a keringésben, a sejtekben és az intersticiális térben. Mivel kémiai reakcióról van szó, a képzõdés sebessége a glukóz koncentrációjával arányos. Normoglikémia esetében is számolnunk kell a glikációval, és ezért glikációs termékek a nem diabeteszes egyénekben is kimutathatók.

A glikációs végtermékek felvétele a sejtekbe Scavanger receptorok A vérben termelõdõ vagy a keringésbe a gasztrointesztinumból és a tüdõbõl (a dohányzással) bejutó, fehérjékhez kötött glikációs termékek 93%-át a máj veszi fel. Hozzávetõlegesen 60% a máj endothel sejtjeibe, 25% a Kupffer sejtekbe és 10-15% a máj parenchyma sejtekbe kerül. Ezen sejteken ú.n. scavanger receptorok találhatók, és ezeken keresztül zajlik a glikációs termékek felismerése és endoci-

magazin

MOTESZ

40 éves

totikus bekebelezése. Hasonló tulajdonságú scavanger receptorok a makrofágok felszínén is megtalálhatók, amelyek az oxidált és acilált LDL-t is megkötik, és így jelentõs szerepet játszanak az atherosclerosis kialakulásában (5). Receptor az AGE-k számára, RAGE Glikációs terméket köthet meg többek között az ú.n. RAGE (a receptor, amely az AGE-t képes megkötni) (6). A RAGE molekulasúlya 42,141 Dalton, amihez hozzávetõlegesen további 5000 Daltont kell adni a fehérjemolekula N-végén elhelyezkedõ poliszacharidlánc miatt (7). Újabban 3 fõ variációját mutatták ki a RAGE-nak: 1) a teljes hosszúságú RAGE-t, 2) az AGEkötõ helyet nem tartalmazó (ú.n. N-truncated) és 3) az AGE-kötõhelyet tartalmazó, de jelátviteli domén nélküli (ú.n. C-truncated) formát. Ez utóbbit nevezik szolubilis vagy endogén szolubilis RAGE-nak is (esRAGE), mivel a keringésben is kimutatható szabad, nem-membránhoz-kötött alakban. Pontosan nem tudjuk, hogy a RAGE az AGE melyik molekularészét ismeri fel, de mesterségesen elõállított fehérjékkel (elsõsorban albuminnal) végzett kísérletek arra utalnak, hogy a proteinek formaldehiddel vagy metilglixállal történõ módosítása során keletkezik olyan termék, amely megindítja a receptorkötõdést. Ezek a proteinek mind polianionná válnak, és ezen töltésváltozás valószínûleg fontos szerepet játszik receptoriális felvételükben, mert egészen más struktúrájú polianionok is szerepelnek ezen receptorok szubsztrátjai között. Éppen ezért egyéb polianinonok, mint pl. a heparin gátolják az AGE-RAGE interakciót. Pathológiás állapotokban (diabetes mellitusban, gyulladásos és nemgyulladásos vesebetegségekben) fokozott mértékben expresszálódik a RAGE a vese különbözõ sejtjein, pl. a mezangium-, a vese vascularis és glomeruláris endothel-, simaizom-, kapszuláris epithel-, és podocytasejtjein, valamint a proximalis tubulusok sejtjein is (8). A RAGE molekula az IgG immunglobulin-típusú molekulákhoz

tartozik, ami az immunjelenségekben játszott szerepére utal. Valóban az AGE-RAGE interakció proinflammatórikus reakciót indukál. Ezen kívül a RAGE fontos lehet még az idegrendszer fejlõdésében is (9). Az állatkísérletes modellek szerint diabetes mellitusban a RAGE növeli a vaszkuláris gyulladást és gyorsítja az atherosclerosist (10). A RAGE aktivációja, a NAD(P)H oxidáz rendszeren keresztül, káros intracelluláris szabadgyök-képzõdéshez vezet. Az AGE-RAGE interakció hatására aktiválódik a nukleáris faktor-κB (NF-κB). Az aktív NF-κB ezután a citoplazmából a sejtmagba transzportálódik, ahol bizonyos génszakaszokat aktivál. Az NF-κB által aktivált gének közé tartozik a RAGE is (11). Ilymódon, az AGE-k által indukált RAGE-expresszió szabályozza a sejtek, igényekhez igazodó AGE-felvételét. Az esRAGE Mivel a szérumban keringõ esRAGE megköti az AGE-kat, anélkül, hogy ennek káros intracelluláris következményei lennének, feltételezték, hogy az esRAGE-nak atherosclerosist csökkentõ hatása lehet. 1-es típusú diabetes mellitus és esRAGE Két munkacsoport magasabb (12, 13), míg egy másik alacsonyabb (14) szérum-esRAGE-szintet mutattak ki 1-es típusú cukorbetegekben, mint az egészségesekben. Azoknak a betegpopulációja, akik alacsonyabb esRAGE-szintet találtak diabetesben, fiatalabb (24 év körüli) volt, mint azoké, akik magasabb esRAGE-t mutattak ki (26-30, illetve 40 év). A másik lényeges különbség az, hogy a fiatalabb populáció albuminürítése normális volt, míg a másik két tanulmányban elõfordultak mikro- és makroalbuminuriás betegek is. Ráadásul a mikro- és makroalbuminuriás betegek minden bizonnyal – a szakma szabályai szerint – angiotenzin-konvertáló enzim-gátló (ACEI)-kezelésben részesültek, bár erre a közlemények nem térnek ki. Ez azért fontos, mert az ACEI-kezelés hatására aktiválódnak azok a proteinázok, ame-

lyek hatására a RAGE lehasadhat a sejtmembránról és így esRAGEként a keringésbe jutva szintje megemelkedhet (15). Ez a mechanizmus része lehet az ACEI-k diabeteszes nephropathiában kifejtett kedvezõ hatásának. 2-es típusú diabetes mellitus és esRAGE Az atherosclerosisra hajlamosító 2-es típusú diabetes mellitusban nagyon kevés adat áll rendelkezésre az esRAGE-ról. Katakami és munkacsoportja azt találta, hogy a keringõ esRAGE-szint független prediktora a haemoglobin A1c, a szérumösszkoleszterin és HDL-koleszterin. Az esRAGE negatív korrelációt mutatott a Hb A1c-vel, a szérumössz-koleszterinnel és pozitív korrelációt a szérum-HDL-koleszterinnel (16). Egy másik tanulmányban a plazmaesRAGE inverz assziciációt mutatott a karotisz és a femorális artéria intima-média vastagságával (IMT). A kor és a szisztolés vérnyomás után az esRAGE a harmadik legerõsebb független prediktora volt az IMT-nek. A 2-es típusú diabeteszes betegek esRAGE szintje alacsonyabbnak bizonyult, mint a kontrolloké. A regressziós analízis szerint a testtömegindex és az inzulinrezisztencia lehet az esRAGE független prediktora (17). Veseelégtelenség és esRAGE Az AGE-k akkumulálódnak veseelégtelenségben. Mivel az esRAGE kismolekulasúlyú fehérje, ami a vesén keresztül eliminálódik, szérumszintje veseelégtelenségben megemelkedik. Ugyanakkor nem lehet azt sem kizárni, hogy az extrém mértékben magas szérum-AGE-koncentráció indukáló hatása is szerepet játszik a keringõ esRAGE-szint emelkedésében. Míg az AGE-k szérumszintje általában 5-10-szer magasabb veseelégtelenségben, mint normális vesefunkció esetén, addig az esRAGEszintje csak 2-2,5-szer magasabb, mint az egészségeseké (18). Tehát az atherosclerosistól védõ esRAGE szérumszintnövekedése nem tart lépést az AGE emelkedésével, aminek szerepe lehet a veseelégtelenségben nagyon magas atherosclerotikus kockázat kialakulásában.

33

MOTESZ

magazin

40 éves

Hypertonia, szívbetegség és esRAGE Hypertoniás, nem-diabeteszes betegek esetében is alacsonyabb esRAGE szintet mértek, mint egészségesekben. Ebben a hypertoniás populációban az esRAGE legjelentõsebb prediktorának a pulzusnyomás bizonyult (19), ami az atherosclerosis fontos jele. Iszkémiás szívbetegségben szenvedõkben alacsonyabb esRAGE-szintet mértek, mint az egészséges kontrollokban (20). A sejtfelszíni (nem szolubilis) RAGEexpresszió gyógyszeres befolyásolása Jelenleg két gyógyszercsoportot illetõen (az ARB-krõl és a tiazolidindionokról) rendelkezünk arra vonatkozó adattal, hogy befolyásolják a sejtfelszíni RAGE-expressziót. A candesartanról (ARB) állatkísérletben igazolták, hogy csökkenti az albuminuriát, az AGE-akkumulációt és a RAGE-expressziót a veseszövetben (21). A tiazolidindion csoportba tartozó rosiglitazonról és pioglitazonról bizonyították be in vitro vizsgálatokban, hogy gátolja az endotheliális, sejtmembránhoz kötött RAGEexpressziót (22).

A glikációs termékek lebontása A fehérjék lizin aminosavának glikációja és annak átrendezõdése során képzõdõ termék a fruktózamin. A fruktózamint egy enzim, a fruktózamin-3-kináz ATP felhasználásával foszforilálja, amelynek során a fruktóz-lizinbõl fruktóz-lizin-3-foszfát jön létre. A fruktóz-lizin-3-foszfát instabil és ezért spontán lizinre, 3-dezoxi-glukozonra és anorganikus foszfátra bomlik. A 3-dezoxiglukozon toxikus termék, ami tovább alakul 3-dezoxifruktózra vagy 2-dezoxi-3-ketoglukonsavra (23).

A glikációs végtermékek eliminációja A glikációs végtermékek szöveti lerakódása A glikációs végtermékek szöveti lerakódása ugyan csökkentheti a ke-

34

ringõ glikációs végtermék-szintet, de ez nem jelent valódi eliminációt, hiszen fokozott szöveti károsító hatás jön létre. Az endothelsejtek felveszik a máj Kupffer sejtjei által már részben lebontott glikációs végtermékeket és utána gyakorlatilag változatlan formában továbbítják a subendotheliális térbe. A glikációs végtermékek a RAGE aktivációja révén az endothel sejtekben adhesios molekulák (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1, intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1) termelését indítják meg. Ez utóbbiak hatására a makrofágok kitapadnak az endothelre, majd a subendothelialis térbe vándorolnak. A keringésben lévõ és az intersticiális térbe bevándoroló monocyta-makrofág rendszer sejtjei bekebelezik a glikációs végtermékeket és átalakítják azokat. Ha a glikált fehérje molekula az LDL Apo-B apoproteinje, akkor a makrofágok fokozott aktivitással veszik fel az LDL-t, miközben az atherosclerosisra jellemzõ habos sejtekké (foam cells) alakulnak át (24). A glikált fehérjék degradálódása során a glikációs végtermékek nem detoxifikálódnak a makrofágokban, hanem kismolekulasúlyú lebomlási termékekké alakulnak át. A glikációs végtermék-fragmentumok eljutnak az ér mélyebb rétegeibe is,

aktiválják az ott levõ simaizom sejteket, melyek kötõszöveti fehérje túlprodukcióval, proliferációval és citokin illetve növekedési faktor-termeléssel reagálnak. Mindezek az eliminációs folyamatok ahelyett, hogy detoxifikálnának, inkább fokozzák a glikációs végtermékek toxicitását, hiszen a degradáció során, a molekulasúly csökkenésével ezek a termékek még mobilisabbakká válnak. A glikációs végtermékek veseeliminációja vesekárosodáshoz vezet A glikációs végtermék-fragmentumok egyedüli, valódi eliminációs szerve a vese. A vese proximális tubuláris sejtjei nagy számban expresszálnak RAGE-t. Állatkísérletes adatok szerint a glikációs fehérjefragmentumok, a kismolekulasúlyú fehérjékhez (pl. inzulin) hasonló módon, szabadon filtrálódnak át a glomerulusokon, a proximális tubulusok felszínén lévõ RAGE-khoz kötõdnek, a tubuláris sejtekbe reabsorbeálódnak, tovább degradálódnak és kiválasztásra kerülnek. A tubuláris sejtek ezenközben károsodnak (25).

Összefoglalás A fentiekben leírtak szerint az AGEk a RAGE-n keresztül vesekárosodáshoz vezetnek. Az AGE-okozta ve-

Táplálék-AGE + dohányfüst-AGE + diabetes-eredetû-AGE+oxidatív stressz-AGE ⇓ AGE-k vér- és szöveti szintje ↑ ⇓ Sejtfelszíni RAGE-expresszió ↑ → AGE-endocitózis ↑ + Keringõ esRAGE-szint ↓ ⇓ Albuminuria ⇓ GFR ↓ ⇓ AGE-k kiürülése a vesén át ↓ ⇓ Circulus vitiosus miatt tartós AGE ↑ ⇓ PROGRESSZÍV ATHEROSCLEROSIS 1. ábra. A glikációs végtermékek fokozott bevitele, termelõdése és visszatartása a szervezetben circulus vitiosus kialakulásához vezet. AGE = advanced glycation end products (glikációs végtermékek)

MOTESZ

magazin

40 éves

sekárosodás jeleként kóros albuminuria jelenik meg. Ez és az AGE-k együttesen nephronpusztuláshoz és így GFR csökkenéshez vezetnek, ami circulus vitiosus-szerûen további AGE-akkumulációt eredményez. Ismeretlen mechanizmus révén az atherogén diabetes és hypertonia hatására csökken az atherosclerosissal szemben védõ hatású esRAGE szint ezekben a betegekben, ami még inkább növeli az AGE-k káros hatását. Az AGE-akkumuláció, atherogén effektusa következtében vezet a beteg halálához. A folyamat összefoglalását az 1. ábrán mutatjuk.

Rövidítésjegyzék ACEI = angiotenzin-konvertáló enzim-gátló, AGE = elõrehaladott glikációs végtermék, ARB = angiotenzin-receptor blokkoló, eNOS = endotheliális nitrogénmonoxid szintáz enzim, esRAGE = endogén szolubilis, GFR, RAGE = glomerulus filtrációs ráta, IMT = intima-média vastagság, NF-κB = nukleáris faktor-κB, NO = nitrogén-monoxid, RAGE = receptor az elõrehaladott glikációs végtermékek számára.

Irodalom 1. Wittmann I., Soltész Gy., Jermendy Gy., et al.: Az inzulinválasz elsõ fázisának csökkenése szerepet játszhat az inzulinrezisztencia kialakulásában. Orvosi Hetilap 2004;145(45):22672272. 2. Wittmann I., Wagner Z., Wagner L., et al.: A nem-enzimatikus glikáció szerepe az öregedés, az atherosclerosis és a diabeteszes nephropathia pathophysiológiájában és klinikai képének kialakulásában. Diabetologia Hungarica 1999;7:9-21. 3. Koschinsky T., He C-J., Mitsuhashi T,, et al.: Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): An enviromental risk factor in diabetic nephropathy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997; 94: 6474-6479. 4. Nagy J., DeMaster EG., Wittmann I., et al.: Induction of endothelial cell injury by cigarette smoke. Endothelium 1997; 5: 251-263.

36

5. Melkko J., Hellevik T., Risteli L., et al.: Clearance of NH2-terminal propeptides of type I and III procollagen is a physiological function of the scavanger receptor in liver endothelial cells. J. Exp. Med. 1994; 179: 405-412. 6. Schmidt A.M., Vianna M., Gerlach M., et al.: Isolation and characterization of two binding proteins for advanced glycosilation end products from bovine lung which are present on the endothelial cell surface. J. Biol. Chem. 1992; 256: 14987-14997. 7. Neeper M., Schmidt A.M., Brett J., et al.: Cloning and expression of a cell surface receptor for advanced glycosylation end products of proteins. J. Biol. Chem. 1992; 267: 14998-15004. 8. Abel M., Ritthaler U., Zhang Y., et al.: Expression of receptors for advanced glycosylated end-products in renal disease. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 1662-1667. 9. Valencia J.V., Weldon S.C., Quinn D., et al.: Advanced glycation end product ligands for the receptor for advanced gkycation end products: biochemical characterization and formation kinetics. Anal. Biochem. 2004; 324: 68-78. 10. Naka Y., Bucciarelli L.G., Wendt T., et al.: RAGE axis. Animal models and novel insights into the vascular complications of diabetes. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004; 24: 13421349. 11. Li J., Schmidt A.M.: Characterization and functional analysis of the promoter of RAGE, the receptor for advanced glycation end products. J. Biol. Chem. 1997; 272: 16498-16506. 12. Sakurai S., Yamamoto Y., Tamei H., et al.: Development o fan ELISA for esRAGE and its appilcation to type 1 diabetic patients. Diabetes Res. Clin. Pract. doi:10.1016/j.diabres.2005.12. 013 13. Challier M., Jacqueminet S., Benabdesselam O., et al.: Increased serum concentrations of soluble receptor for advanced glycation endproducts in patients with type 1 diabetes. Clin. Chem. 2005; 51: 1749-1750. 14. Katakami N., Matsuhisa M., Kaneto H., et al.: Decreased endogenous secretory advanced glycation end product receptor in type 1 diabetic patients. Its possible association with diabetic vascular complications. Diabetes Care 2005; 28: 2716-2721. 15. Forbes J.M., Thorpe S.R., ThallasBonke V., et al.: Modulation of soluble receptor for advanced glycation end products by angiotensin-converting enzyme-1 inhibition in diabetic nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 2363-2372. 16. Katakami N., Matsuhisa M., Kaneto H., et al.: Endogenous secretory receptor for advanced glycation end product levels are inversely associated

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

with HbA1c in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2006; 29: 469. Koyama H., Shoji T., Yokoyama H., et al.: Plasma level of endogenous secretory RAGE is associated with components of the metabolic syndrome and atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25: 2587-2593. Kalousova M., Hodkova M., Kazderova M., et al.: Soluble receptor for advanced glycation end products in patients with decreased renal function. Am. J. Kidney Dis. 2006; 47: 406-411. Geroldi D., Falcone C., Emanuele E., et al.: Decreased plasma levels of soluble receptor for advanced glycation end-products in patients with essential hypertension. J. Hypertens. 2005; 23: 1725-1729. Falcone C., Emanuele E., D’Angelo A., et al.: Plasma levels of soluble receptor for advanced glycation end products and coronary artery disease in nondiabetic men. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25: 1032-1037. Fan Q., Liao J., Kobayashi M., et al.: Candesartan reduced advanced glycation end-products accumulation and diminished nitro-oxidative stress in type 2 diabetic KK/T amice. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 3012-3020. Marx N., Welcher D., Ivanova N., et al.: Thiazolidindiones reduce endothelial expression of receptors for advanced glycation end products. Diabetes 2004; 53: 2662-2668. Szwergold B.S.: Intrinsic toxicity of glucose, due to non-enzymatic glycation, is controlled in vivo by deglycation systems including: FN3K-mediated deglycation of fructosamines and transglycation of aldosamines. Med. Hypothesis 2005; 65: 337-348. Hori O., Yan S.D., Ogawa S., et al.: The receptor for advanced glycation end-products has a central role in mediating the effects of advanced glycation end-products on the development of vascular disease in diabetes mellitus. Nephrol. Dial. Transplant. 1996; 11(Suppl. 5): 13-16. Gugliucci A., Bendayan M.: Renal fate of circulating advanced glycated end products (AGE): Evidence for reabsorption and catabolism of AGEpeptides by renal proximal tubular cells. Diabetologia 1996; 39: 149-160.

Levelezési cím: Dr. Wittmann István egyetemi docens PTE ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum 7624 Pécs, Pacsirta u. 1. Tel: 06-72 536-050 Fax: 06-72 536-051 E-mail: [email protected]

magazin

MOTESZ

40 éves

A lipidek kapcsolata az atherosclerosissal Dr. Ábel Tatjána Országos Gyógyintézeti Központ Belgyógyászati Osztály, Budapest

Összefoglalás

A

cardiovascularis megbetegedések rizikója szorosan összefügg az LDL (low density lipoprotein) szintjével. Az LDL proatherogen tulajdonsága nagyrészt az oxidatív módosulásának köszönhetõ. Az utóbbi években megjelent eredmények szerint e hatását többféle mechanizmus útján fejtheti ki. Az oxidatív stressz az egyik olyan tényezõ, amely az oxidált LDL (oxLDL) kialakulását elõsegíti. Azonban az oxLDL tovább fokozza az oxigén gyökök képzését, amellyel circulus vitiosust hoz létre. A HDL (high density lipoprotein) anti-atherogen tulajdonságú lipoprotein, bizonyos esetekben (pl. atherosclerosis, diabetes mellitus) azonban hajlamos különféle módosulásokra, mint pl. oxidáció, glikáció, homocisztein-, és tirozil gyök által indukált modifikáció, valamint enzimatikus degradáció. Ezek következtében módosult HDL nemcsak szerkezeti, hanem funkcionális változásokon megy keresztül, amely végezetül csökkenti az anti-atherogen és antiinflammatórikus tulajdonságait. A trigliceridben gazdag lipoproteinek közül az atherogen, remnant lipoproteinek (RLP) a coronaria betegség független rizikó tényezõinek tekinthetõek. Az RLP különbözõ vascularis sejteken fejtik ki direkt hatásukat, mint pl. a monocytákon, endotel sejteken és a simaizom sejteken. E hatásukat részben az újonnan felfedezett G protein-coupled receptoron (GPCR) és az apoB48 receptoron keresztül hozzák létre. A legtöbb eredmény az oxLDL atherosclerosis pathogenesisében betöltött szerepével kapcsolatban jelent meg. A módosult HDL és fõként az RLP pathomechanizmusának pontos megismeréséhez további vizsgálatok szükségesek.

Oxidált LDL Az atherosclerosis pathogenesisében fontos szerepet játszik az oxidált LDL (low density lipoprotein) felhalmozódása az erek falában. Az utóbbi évek kutatásai – többek között – arra irányultak, hogy megismerjék milyen mechanizmusokkal vezet az oxidált LDL (oxLDL) az endothel-, és a vaszkuláris diszfunkció kialakulásához – in vitro – az atherosclerosis folyamata során. Az atherosclerosis krónikus gyulladásos betegségnek felel meg, amelyben a ROS (reactiv oxygen species) termelés fokozódásának döntõ jelentõsége van. Az LDL oxidálódása során számos, többékevésbé stabil vegyület alakul ki (1). Ide tartozik a lizofoszfatidilkolin (LPC) is, amely a protein kináz C serkentésével növeli a szu-

peroxid termelést (O2¯ ) a humán endotel-, és ér simaizom sejtekben egyaránt. Az LPC stimulálja továbbá a NAD(P)H-oxidáz mûködését is, amellyel szintén hozzájárul az oxLDL által létrehozott oxidatív stressz kialakulásához (1. ábra). Az oxLDL koncentrációjának növekedése zavart okoz az endoteliális nitrogén-oxid szintetáz (eNOS) mûködésében is, így fokozódik az eNOS-derivált O2¯ képzése és ez által csökken a nitrogén-oxid (NO) termelése, amely az endotel diszfunkció kialakulásához vezet (1). Egy másik mechanizmus során az oxLDL akutan növeli – egy új cardiovascularis rizikó faktor – az endogén NOS inhibitor, asszimetrikus dimetil L-arginin (ADMA) koncentrációját az endotel sejtekben (1. ábra). Az emelkedett ADMA szint fokozza továbbá a lectin-like receptor (LOX-1) expresszióját is,

1. ábra. Az oxidált LDL hatása a vascularis sejtekre oxLDL= oxidált LDL; LPC=lizofoszfatidilkolin; ADMA=asszimetrikus dimetil L-arginin; eNOS=endoteliális nitrogén-oxid szintetáz; LPR=lipid peroxide radical; Galle. J. alapján módosítva (1)

37

MOTESZ

magazin

40 éves

amely szintén növeli a O2¯ termelését és így circulus vitiosus alakul ki (2). Az oxLDL azonban az intracellularis enzimektõl és receptor kötõdésektõl függetlenül is képes az oxidatív stressz fokozására (1. ábra). Az oxLDL hatására kialakult lipid peroxid gyökök (lipid peroxide radical, LPR) az O2¯ termelését növelik, az így kialakult „helyi” oxidatív stressz viszont oxidatív láncreakció kialakulásához vezet (3). Az eddig megjelent vizsgálatok eredményei szerint az oxLDL által létrehozott O2¯ növekedés kettõs hatással rendelkezik a sejtciklusra, egyrészt proliferációt, másrészt necrosist hozhat létre attól függõen, hogy a sejteket mennyi ideig tartó-, és milyen mennyiségû oxLDL hatás éri. A sejtciklust – többek között – a ciklin dependens kinázok (CDK) szabályozzák, ezek közé tartozik a CDK-2 is, amely fõként a sejtciklus G1 fázisából G2 fázisába történõ átmenethez elengedhetetlenül szükséges. A CDK-2 mûködését egy ciklin-dependens kináz inhibitor, az ú.n. p27Kip1 szabályozza, amely igen fontos szerepet játszik a sejt növekedésének, illetve halálának regulációjában (4). Az emelkedett oxLDL koncentráció egyrészt a p27Kip1 expressziójának fokozódásához vezethet, amely a CDK-2 gátlásával elõsegíti a sejtek hypertrophiáját. Másrészt az oxLDL csökkentheti a p27Kip1 aktivitását az ú.n. RhoA/Rho-kináz útvonalon keresztül (1. ábra) (4). Az oxLDL növeli a RhoA aktivitását (a sejtciklus G1-, és S fázisa közötti átmenetben játszik szerepet), amely mérsékli a p27Kip1 expreszszióját. Ennek hatására az endotel sejtek és simaizom sejtek proliferációja jön létre. A RhoA/ RhoA-kináz útvonal azonban – az eddigi eredmények szerint – szerepet játszik az oxLDL hatására kialakult vasopasmus kialakulásában is (1. ábra). Az oxLDL a sejtek apoptosisát elsõsorban – az elõzõleg már említett – LOX-1 receptoron keresztül, az ú.n. antiapoptotikus fehér-

38

1. Táblázat. A módosult HDL tulajdonságainak változása LDL=low density lipoprotein; PON=paraoxonáz; LCAT=lecitin:koleszterin aciltranszferáz; CETP=koleszterinészter transzfer protein; oxHDL=oxidált HDL; gli-oxHDL= glikált-oxidált HDL; Hci-HDL=homocisztein által módosult HDL; Tir-HDL=tirozil gyök hatására módosult HDL; Változások

oxHDL

gli-oxHDL

Hci-HDL

Tir-HDL

Koleszterin kiáramlás

-

Citotoxikus hatás

-

-

-

-

LDL peroxidációt gátló hatás

-

PON aktivitás

-

LCAT aktivitás CETP aktivitás

-

Antiinflammatórikus tulajdonság

jék (Bcl-2, cIAP-1) expressziójának csökkentésével hozza létre (5). Az oxLDL tehát különbözõ mechanizmussal vezet a vaszkuláris diszfunkció és remodeling kialakulásához.

HDL A HDL (high density lipoprotein) egyes betegségekben (pl. atherosclerosis, diabetes mellitus) különbözõ módosulásokon mehet keresztül, amelyek döntõ jelentõségû változásokat hozhatnak létre szerkezetében és tulajdonságaiban is. Az eddig megjelent vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a HDL oxidációja – in vivo – fõként az atheroscleroticus lézió területén alakul ki (6). Különbözõ in vitro vizsgálatok szerint az oxidáció érinti a HDL felszínén lévõ- (fehérje, foszfolipid és koleszterin), valamint a magban lévõ (koleszterinészter) alkotóelemeket is. Az oxidáció számos strukturális változást hoz létre a HDL lipidjeiben és

-

-

-

-

-

-

-

apoproteinjeiben (pl. fokozódik az Apo AI dimer, trimer és heterodimer képzése egyéb apolipoproteinekkel és nagy molekulasúlyú aggregátumokkal). Az oxidált HDL (oxHDL) kialakulása azonban funkcionális eltérésekkel is jár (1. táblázat). In vitro vizsgálatok eredményei szerint az oxHDL reverz koleszterin transzportot fokozó tulajdonsága csökken, egyes sejtkultúrákban (makrofágok, limfoblasztok) citotoxikus hatású, valamint anti-inflammatorikus jellegzetességei is mérséklõdnek. Ezeken kívül az oxHDL kevésbé képes csökkenteni az LDL peroxidációját. E változás valószínûleg szorosan összefügg az oxHDL paraoxonáz (PON) aktivitásának szignifikáns csökkenésével. Az oxHDL anyagcseréjének kóros változásához vezet a lecitin: koleszterin aciltranszferáz (LCAT) és a foszfolipid transzfer protein (PLTP) aktivitásának csökkenése is (7). A cerebro-spinalis fluidum (CSF) lipoproteinjeinek oxidációja úgy tûnik szerepet játszhat a neurode-

magazin

MOTESZ

40 éves

geratív betegségek (pl. Alzheimer kór) patogenezisében (8). A vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a CSF-ban lévõ lipoprotein partikulumok denzitása és kémiai összetétele hasonló a humán plazmában található HDL-ével. A CSF lipoproteinjeinek pontos szerepe azonban még nem ismert. Hyperglykaemia során a glukóz nukleofil, nem-enzimatikus reakcióba lép a lipoproteinek fehérjéivel, amelynek hatására ú.n. glikált lipoproteinekké alakulnak át. A glikált HDL (gli-HDL) szerkezete megváltozik és anti-atherogen tulajdonságai is csökkennek (9). A gli-HDL hajlamosabb az oxidációra (gli-oxHDL) (1. táblázat). A gli-oxHDL PON, koleszterinészter transzfer protein (CETP) és LCAT aktivitása mérséklõdik. Csökken továbbá a koleszterin kiáramlást szabályozó hatása és az LDL oxidációjára gyakorolt befolyása is. Kimutatták, hogy a gli-oxHDL a hyperglykaemia során az endothel sejtek apoptosisát is okozhatja. A homocisztein-thiolakton indukálta HDL módosulás szintén szerkezeti és funkcionális eltérést okoz (1. táblázat) (6). Az emelkedett plazma homocisztein koncentráció növeli az atherosclerosis kialakulásának esélyét és a kardiovaszkuláris rizikót. Az eddigi eremények azt mutatták, hogy a homocisztein indukálta vaszkuláris károsodások elsõsorban a homocisztein-thiolaktonnak köszönhetõek. A pontos patomechanizmus azonban még nem ismert. Kimutatták, hogy a magas PON aktivitással rendelkezõ HDL kevésbé alkalmas e módosulásra összehasonlítva az alacsony PON aktivitású HDL-lel (6). In vitro vizsgálatokban a tirozil gyökkel történõ kezelés során a HDL módosulása, tirozilációja következett be. Az aktivált humán fagociták citotoxikus gyökök-, mint pl. a tirozil gyök termelését váltják ki. E módosulás következtében a HDL kevésbé volt képes fokozni a koleszterin kiáramlását az egerek J774 makrofágjaiból (10). A HDL módusulása bizonyos, atherosclerosis folyamatában szerepet játszó emzimek (foszfolipáz,

proteiolítikus enzimek) hatására is kialakulhat (6). Ennek következtében szintén csökken a HDL antiatherogén tulajdonsága. Egyes betegségeket kísérõ HDL módosulások csökkenthetik tehát, e lipoprotein citoprotektív, antiinflammatórikus és antiathrogen tulajdonságait is.

Remnant lipoproteinek Zilversmit volt az elsõ, aki 25 évvel ezelõtt leírta, hogy az atherosclerosis elsõsorban postprandialis jelenség (11). Ezt követõen egyre több vizsgálat foglalkozott a trigliceridben gazdag lipoproteinek és az atherosclerosis kapcsolatával. Az eddig megjelent klinikai eredmények szerint a szérum triglicerid szintje szorosan összefügg az atherosclerosis kialakulásával. A postprandialis lipaemia igen összetett folyamat, amelynek patofiziológiája még ma sem ismert pontosan. Az étkezés során elfogyasztott zsírokra adott válasz kialakulásában számos gén polymorphismusa (pl. az apoprotein AI-, apoprotein E-, apoprotein B-, lipoprotein lipáz gén) is szerepet játszik (12). Károsodott postprandialis lipaemiát találtak coronaria betegek, hypertonias-, obes-, metabolikus syndromás-, és familiaris hypercholesterinaemiás betegek esetében is. A kóros postprandialis lipaemia folyamatában fontos szerepet játszanak a trigliceridben gazdag, remnant lipoproteinek (RLP), amelyek a chylomicronok és a very low density lipoproteinek (VLDL) hidrolízise során keletkeznek. Az eddigi vizsgálatok alapján az RLP igen atherogének és a coronaria betegség független rizikó faktorának tekinthetõk. Az RLP megtalálhatóak az erek falában és az atheroscleroticus plakkokban is. A vizsgálatok eredményei azt igazolták, hogy az RLP az oxidatív stressztõl függetlenül fokozzák az ér simaizom sejtek proliferációját. In vitro hypertrigliceridaemiás betegek RLP-it vizs-

gálva azt találták, hogy e hatásukat az epidermal growth factor (EGF) receptor transzaktívációja és a heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) fokozásán keresztül fejtik ki (13). Hasonló eredményt mutattak ki apoE knockout egerek aortájának vizsgálata során is. Amíg a ß-VLDL az erek simaizom sejtjeinek migrációját és proliferációját az ú.n. G protein-coupled receptoron (GPCR) keresztül hozza létre, addig az RLP ezt a GPCR-tõl függetlenül, a protein kináz C (PKC) aktivációjával érik el (13). In vitro monocyta sejt kultúrában az RLP jelenléte fokozza a monocyták adhézióját az endothel sejtekhez. Feltehetõen e hatását a RhoA aktivációján keresztül a focal adhesion kinase (FAK) és a β1-integrin expressziójának növelésével éri el. Az RLP egy újonnan felfedezett makrofág remnant receptor az ú.n. apoB 48 receptoron át jutnak be a makrofágokba (14). Az RLP számos, endothel sejtekre gyakorolt hatását kimutatták már. Az újabb eredmények szerint a RLP fokozzák az endothel sejtek apoptosisát a NAD(P)H oxidázmediálta szuperoxid és a lectin-like oxidized LDL receptor-1 (LOX-1) közvetített cytokin termeléssel. A RLP-kel történõ inkubáció fokozza továbbá az ICAM-1, VCAM-1 és a szöveti faktor expresszióját is az endothel sejtekben (13). Az RLP dózis függõen gátolták a nyulak aortájának relaxációját. Ezen kívül a magas postprandialis RLP-kel rendelkezõ betegeknél csökkent a flow-mediálta dilatáció (FMP) coronaria erekben (13). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az RLP fontos szerepet játszanak az endothel diszfunkció kialakulásában postprandialis lipaemia során. Az eddig megjelent vizsgálatok eredményei szerint az RLP atherogen hatásukat direkt úton, a vascularis sejteken keresztül fejtik ki. A pontos patomechanizmus megismeréséhez azonban további vizsgálatok szükségesek.

39

MOTESZ

magazin

40 éves

Irodalom 6. 1. Galle J., Hansen-Hagge T., Wanner C. Seibold S. Impact of oxidized low density lipoprotein on vascular cells. Atherosclerosis. 2006; 185:219-226. 2. Smirnova IV., Sawamura T., Goligorsky M.S. és mtsai. Upregulation of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) in endothelial cells by nitric oxide deficiency. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2004; 287:F25-32. 3. Stocker R., Keaney Jr, JF. Role of oxidative modifications in atherosclerosis. Physiol Rev. 2004; 84:1381479. 4. Seibold S., Schurle D., Heinloth A. és mtsai. Oxidized LDL induces proliferation and hypertrophy in human umbilical vein endothelial cells via regulation of p27Kip1 expression: role of RhoA. J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15:3026-34. 5. Chen J., Mehta JL., Haider N. és mtsai. Role of caspases in Ox-LDLinduced apoptotic cascade in human

7.

8.

9.

10.

coronary artery endothelial cells. Circ Res. 2004; 94:370-6. Ferretti G., Bachetti Tiziana., NegreSalvayre A. és mtsai. Structural modifications of HDL and functional consequences. Atherosclerosis. 2006; 184:1-7. Jaouad L., Milochevich C., Khalil A. PON1 paraoxonase activity is reduced during HDL oxidation and is an indicator of HDL antioxidant capacity. Free Radic Res. 2003; 37:77-83. Schippling S., Kontush A., Arlt S. és mtsai. Increased lipoprotein oxidation in Alzheimer’s disease. Free Radic. Biol. Med. 2000; 28:351-60. Ferretti G., Bacchetti T., Marchionni C., Caldarelli L. és mtsai. Effect of glycation of high density lipoproteins on their physicochemical properties and on paraoxonase activity. Acta Diabetol. 2001; 38:163-9. Suc I., Brunet S., Mitchell G., Rivard G.E. és mtsai. Oxidative tyrosilation of high density lipoproteins impairs cholesterol efflux from mouse J774 macrophages: role of scavenger re-

11.

12.

13.

14.

ceptor, classes A. and B. J Cell Sci. 2003; 116:89-99. Zilversmit D.B. Atherogenesis: a postprandial phenomenon. Circulation. 1979; 60:473-85. Lopez-Miranda J., Perez-Martinez P., Marín C. és mtsai. Postprandial lipoprotein metabolism, genes and risk of cardiovascular disease. Curr. Opin. Lipdol. 2006; 17:132-8. Kawakami A., Yoshida M. Remnant lipoproteins and atherogenesis. J. Atheroscler. Thromb. 2005; 12:73-6. Brown ML., Yui K., Smith JD. És mtsai. The murine macrophage apoB-48 receptor gene (Apob48r):homology to the human receptor. J. Lipid Res. 2002;43:1181-91.

Levelezési cím: Dr. Ábel Tatjána adjunktus Országos Gyógyintézeti Központ Belgyógyászati Osztály 1135 Budapest, Szabolcs u. 33-35. Tel: 329-4630 Fax: 329-4630

Az ideális célértéken túlmutató statin hatások Dr. Zámolyi Károly ´´ Fovárosi Önkormányzat Bajcsy-Zsilinszky Kórház, Budapest

A

HMG-CoA reductase inhibitorok (statinok) világszerte széles körben alkalmazott koleszterin csökkentõ szerek. A legtöbb orvos ezeket a szereket a plasma koleszterin csökkentése céljából írja fel, mert több bizonyíték áll rendelkezésünkre, hogy a statinok kedvezõ hatást fejtenek ki a koronária betegség primer és szekunder prevenciójában. Számos nagy klinikai vizsgálat, invitro, in-vivo vizsgálat és állatkísérlet alapján tudjuk, hogy a statinok nagyon fontos pleiotrop hatásokkal is rendelkeznek, vagyis olyan

40

kedvezõ tulajdonságokkal, amelyek túlmutatnak a koleszterin csökkentõ hatásokon (1). Ezek a pleiotrop hatások a következõk: 1. csökkentik az endothel dysfunctiot 2. gátolják a gyulladásos folyamatokat 3. stabilizálják az atheroscleroticus plakkokat 4. modulálják a prokoagulációs aktivitást és a trombocyta funkciót Mindezek mellett kiderült, hogy sok nem atherosclerotikus kardiovaszkuláris és nem kardiovaszkuláris betegség kezelésében is hasznosak (2). Tény, hogy több klinikai vizsgálat is rámutatott arra, hogy a statin kezelés kedvezõ hatásai elõbb kezdõdnek, mint a koleszterin csökkentõ hatásuk (3, 4). A legújabb

vizsgálatok ráadásul azt mutatták, hogy az intenzívebb lipid-csökkentõ kezelés nagyobb védelmet nyújt a halál és a major kardiovaszkuláris eseményekkel szemben, mint a standard kezelés (5). A továbbiakban a speciális kardiovaszkuláris relevanciával járó pleiotrop hatásokat tekintjük át.

Endothel funkció Az endothelium egy sejtréteg, amely a keringõ vér és a szövetek között helyezkedik el. Ez a nagy kiterjedésû – felületét 150–1000 négyzetméterre becsülik – és aktív endokrin szerv reagál a véráramlás mechanikai stimulusaira, a vérnyomásra és fal feszülés-

magazin

MOTESZ

40 éves

re, kontrollálja a folyadék, a makromolekulák és vérsejtek érfalon keresztüli átjutását. Az endothelium azonban nemcsak egy egyszerû barrier, mert mint endokrin szerv olyan anyagokat termel, amely szabályozza a véralvadást, a vérnyomást, vese funkciót, lipid és glucose metabolizmust. Az endothelium kontrollál patológiai folyamatokat, olyan mint atherosclerosis és gyulladás. Az endothelium fõ funkciói a következõk: 1. vasodilatáció és vasoconstrictio 2. a vascularis permeabilitás szabályozása 3. a leucocyta adhesio és a trombocytaérfal interakció szabályozása 4. vascularis remodeling Az endothelium által termelt anyagok: • Értónust szabályozó faktorok (NO, EDHF, prostacyclinek, C-típusú natriureticus peptid, endothelin, angiotensin II, tromboxane A2, prostaglandin H2) • Növekedési modulátorok/mediatorok (szabadgyökök, endothelin, angiotensin II, NO, prostacyclin, natriureticus-peptid) • Gyulladásos modulátorok/mediatorok (szabadgyökök, tumor necrosis faktor-alpha, NO) • Haemostatis és thrombolyticus faktorok (PAI-1, tPA) Az endothel által termelt „hormonokat” autokrin ill. parakrin anyagoknak nevezik, mivel vagy magára az endothelre hatnak, vagy a környezõ struktúrákra. Furchgott és Zawadski bizonyították elõször, hogy az acetylcholin okozta relaxatiora csak ép endotheliummal jelentkezõ erek képesek. Ez a felismerés vezetett az endothelium által termelt relaxációs faktor (EDRF) felfedezéséhez. 1986-ban igazolódott, hogy az EDRF a nitrogén-monoxidnak (NO) felel meg. A serotonin, histamin, bradykinin, P anyag, adenin nukleotidok stb. okozta vasodilatáció NO produkcióra vezethetõ vissza. Az endothelsejtben az emelkedett kálciumszint hatására az endothel 3 különbözõ relaxatios faktort termel: • cyclo-oxygenase enzim révén prostacyclint (PGI 2) • cNOS révén nitrogén-monoxidot • endothelialis hiperpolarizációs faktort (EDHF)

A három relaxációs faktor három különféle módon hat a media simaizomsejtjeire. A prostacyclin az adenylat-cyclase-t (AC) aktiválva az AMP szintet emeli. Az NO a guanylat-cyclase-t (GC) aktiválva növeli a cGMP szintet, míg az EDHF hiperpolarizálja a simaizomsejt membránt és megnyitja a kálium csatornákat. Az endothelium által termelt anyagok ellenkezõ hatásukkal (pl. vasoconstrictio és vasodilatáció) az egyensúly fenntartására törekednek. Ha az egyensúly felbomlik és a kedvezõtlen hatásokat okozó anyagok termelõdése kerül túlsúlyba, akkor endothel dysfunctioról beszélünk. Például hypoxia esetén a NO gátolja a trombocyta eredetû növekedési faktort (PDGF), így az érfal megvastagodása nem következik be. Az endothelin termelés is csökkent, ami akadályozza a vasoconstrictiot. Fordított esetben, ha atheroma van, akkor a PDGF supprimálja a NO termelését és a folyamat progrediálódik. Más megfogalmazásban az endothel dysfunctio a sejt normális oxidoredukciós folyamatainak a zavarát jelenti. Az endothel dysfunctio klinikai jelentõsége abban van, hogy átmeneti állapotot jelent a normális érfal struktúrája és funkciója, valamint a manifeszt atherosclerosis között. Hosszú idõvel megelõzi az atherosclerosis megjelenését, ezért a felismerésével és a funkció helyreállításával az atherosclerosisos folyamat kedvezõen befolyásolható. A különbözõ érbetegségekben elõforduló vascularis remodeling az endothel szenzoros funkciójával függ össze, mivel a remodelláció ingerét, azaz a nyomásváltozást, áramlásváltozást, az érfal sérülését az endothelium érzékeli. Transducer sejtként megindítja a válaszreakciót úgy, hogy különbözõ anyagokat, molekulákat kezd termelni. Az endothel dysfunctio tehát megelõzi a morfológiai változásokat. Az endothel dysfunctio azonban nem statikus jelenség, hanem egy folyamat, amelynek korai stádiumában szelektíven sérülnek a G-protein ill.G-protein dependens biokémiai reakciók. Már korán ká-

rosodik az NO termelés, mert a hypercholesterinaemia gátolja az L-arginin felszabadulását az intracelluláris raktárakból, és gátolhatja az L-arginin bioszintézisét is. Késõbb csökken a prostacyclin bioszintézise is. A folyamat elõrehaladtával egyre több szenzoros funkció sérül és egyre kiterjedtebb lesz az autokrin-parakrin mûködési zavar. A késõi stádiumban morfológiai eltérések is mutatkoznak. Vizsgálatok bizonyítják, hogy az endothel dysfunctio korai stádiumában reverzibilis. Összefüggés van a hyperlipidaeamia, a dohányzás, a diabetes mellitus, a hypertonia, a hyperhomocysteinaemia, a keringési elégtelenség, az atherosclerosis, az életkor és az endothel dysfunctio között. Az endothel funkció vizsgálata invazív vagy nem invazív úton az áramlásfüggõ vasodilatatio mérésével történhet. Az acetylcholin paradox vasoconstrictiot okozó hatása a coronariákon a legfõbb bizonyítéka az endothel dysfunctionak. A klinikai gyakorlatban a duplex ultrahang vizsgálat alkalmazható az áramlásváltozás okozta átmérõváltozás (flow mediated vasodilation, FMD) mérésével. Az eljárás egyszerû, amelynek során az alkar 3-5 perces kompresszióját végzik. Felengedés után az egész felsõ végtag áramlása megnõ és a flow mediated vasodilatio-nak megfelelõen tágul az arteria brachialis. A változást 7 MHz-es transducerrel, duplex scan segítségével mérjük. A normális arteria brachialis 0,2–0,5 mm-el tágul. Az arteria brachialis azért alkalmas az endothel dysfunctio vizsgálatára, mert szoros korrelációt mutat a coronáriák, sõt a carotis rendszer atherosclerotikus elváltozásaival. A hypercholesterinaemia az egyik legfontosabb tényezõ, amely endothel dysfunctiot eredményez. Az akut LDL-cholesterin apheresis helyre tudja állítani az endothelium-függõ vasodilatációt, ebbõl arra lehet következtetni, hogy a statinok részben a koleszterin csökkentõ hatásuknák fogva helyreállítják az endothel funkciót. Érdekes adatot szolgáltatott egy randomizált, kettõs vak, placebo

41

MOTESZ

magazin

40 éves

kontrollált vizsgálat, amelyben azt találták, hogy az endothel funkció helyreállása megelõzte a szérum koleszterin szint csökkenését. Ez arra utal, hogy a statinoknak van egy plusz hatása az endothel funkcióra a koleszterin csökkentõ hatáson túl (6). Ennek az elképzelésnek a megerõsítésére végeztek egy pilot vizsgálatot, amelyben 10 normo-és 10 hypercholesterinaemiás okkluzív perifériás érbetegségben szenvedõ beteg vett részt (7). A statinok potenciális biológiai hatását vizsgálták az endothel funkcióra. A betegek 40 mg/nap simvastatint kaptak 3 hónapig. Mindkét csoportban a szérum koleszterin és triglycerid szint szignifikánsan csökkent. A dysbasiás távolságuk is mindkét csoportban megnõtt. Az áramlás-mediálta dilatáció (FMD) a normális cholesterin szinttel bíró csoportban 153%-kal, a hypercholesterinaemiás csoportban 180%kal nõtt. A simvastatin gátolta a trombocyta aggregatiot is mindkét csoportban, de a hyper-cholesterinaemiás csoportban a trombocyták kevésbé voltak érzékenyek az aggregációt kiváltó szerekre (kollagén és ADP). Összegezve, a simvastatin klinikai javulást eredményezett a koleszterin szinttõl függetlenül a perifériás arteriás betegségben szenvedõ betegeken. Ez a hatás feltehetõen az endothel funkció helyreállításából adódott. A másik potenciális mechanizmusa a statinoknak az endothel funkció javítását illetõen az antioxidans hatásukból adódik. 37 instabil anginában szenvedõ betegen vizsgálták a pravastatinnak a lipid peroxidatiora és endothel funkcióra gyakorolt hatását a lipid csökkentõ hatásuktól függetlenül (8). A randomizáció során a betegek egyik része 40 mg pravastatint, a másik része placebot kapott. A második és a tizedik napon a lipid peroxidációt és plakk instabilitást jelzõ malondialdehyd koncentrációt, a felkaron mért FMD-t és a szérum lipid koncentrációt mérték. Érdekes, hogy a malondialdehyd koncentráció mindkét csoportban szignifikánsan csökkent, míg az FMD csak a pravastatin csoportban nõtt.

42

A szérum lipid koncentráció egyik csoportban sem változott. A pravastatin csoportban észlelt FMD növekedés elõbb jelentkezett, mint az értékelhetõ lipid csökkenés, jelezvén, hogy a pravastatinnak van egy pleiotrop hatása az akut koronária szindróma korai fázisában. Ezek a lipidcsökkentésen túli endothel funkciót javító hatások a klinikumban nehezen értékelhetõk, mert a hosszútávú statin kezelés során az LDL koleszterin is csökken. A tiszta pleiotrop hatások nehezen vizsgálhatók. Újabban egy elegáns vizsgálatot végeztek simvastatinnal és ezetimibe-vel (9). A hipotézis az volt, hogy hasonló LDL koleszterin csökkentés mellett a két szer különbözõ hatást fejt ki az endothel funkcióra és a progenitor sejtek számára. 10 mg/nap simvastatin vagy 10 mg/nap ezetimibe 4 hetes kezelés után a szívelégtelen betegeken hasonló LDL koleszterin csökkenést eredményezett, de az FMD csak a simvastatin csoportban javult értékelhetõ módon. Az extracelluláris superoxid dismutase aktivitás csak a simvastatin csoportban nõtt, az ezetimibe-ben nem. Ezenkívül a funkcionálisan aktív endotheliális progenitor sejtek száma is csak a simvastatin csoportban nõtt. Egy újabb antioxidans mechanizmust is felfedeztek a statinok reaktív oxygen speciest csökkentõ hatását illetõen. A thioredoxin S-nitrosylaciója révén – ami egy antioxidáns enzim – a statin növeli az enzim aktivitását és ezáltal szignifikánsan csökkenti az intracelluláris reaktív oxygen specieseket (10).

Endothel progenitor sejtek Az endothel progenitor sejtek (EPC) fontos szerepet játszanak az ischemiás sérülések helyreállításában. In-vitro és in-vivo vizsgálatok adatai bizonyítják, hogy a statinok legalább olyan effektívek mint a vascularis endothel növekedési faktor, amely a neovascularisatio regulációjában, valamint az EPC differenciálódásban egy kulcs cytokine. A statin megnöveli a keringõ EPC-k számát, ezáltal nõ az ischemia in-

dukálta neovascularisatio, felgyorsul a re-endothelizáció a carotis ballonos sérülése után és megjavul a post-ischemiás cardialis funkció (11). 40 mg/nap atorvastatint adtak 4 héten keresztül stabil coronaria betegeknek (12). Egy hét után másfélszeresére, négy hét után a háromszorosára nõtt a keringõ EPC-k száma. A statin kezelés nemcsak a keringõ EPC-k számát növeli meg, hanem elõsegíti az ischemiás területre jutásukat. Az atorvastatin inkább az endothel prekurzor sejtek EPC-vé történõ differenciálódását stimulálja és nem a keringõ hematopoetikus õssejtek teljes számát növeli meg. Ezek az „angiogenic” hatások alacsonyabb statin dózis mellett voltak megfigyelhetõk, mint amilyen dózisokat használunk és ezek a hatások a koleszterin szinttõl függetlenek voltak. Mivel az EPC-k rosszul jellemezhetõ sejtek, ezért ezeket az eredményeket óvatosan kell interpretálni.

Simaizom proliferáció A statinok gátolják a vaszkuláris simaizomsejtek (VSMC) migrációját és proliferációját és apoptosist indukálnak ezekben a sejtekben (13). Azt még nem tudjuk, hogy a VSMC-ben indukált apoptosis kedvezõ, vagy káros. A PTCA utáni restenosis vonatkozásában a neointima proliferáció gátlása és a neointima sejtek számának a csökkentése apoptosissal egy érdekes megközelítés. Több állatkísérlet és klinikai vizsgálat foglalkozott a statinok restenosisra gyakorolt hatásával, de az eredmények ellentmondásosak. Másrészt, az elõrehaladott atheroscleroticus lézióban az intima VSMC stabilizálhatja a plakkot és a kollagén szintézis fokozásával megelõzheti a plakk ruptúrát. VSMC apoptosist okozó szerekre ezért nincs szükség. Újabb vizsgálatok szerint a neointima sejtek sokkal érzékenyebbek az apoptosis indukciójára, mint a médiában lévõ VSMC-k. A statinokról azt találták, hogy kedvezõ formában indukálnak apoptosist a neointimában lévõ

magazin

MOTESZ

40 éves

VSMC-kben (14). Ezen adatok megerõsítésére olyan gyógyszerkibocsátó stentekre lenne szükség, amelyek bizonyítanák, hogy a statinok magas lokális dózisa a restenosis vonatkozásában kedvezõ hatást eredményez.

Trombocyta funkció és plakk stabilitás A trombocyták kritikus szerepet játszanak az akut koronária szindróma kialakulásában. Ámbár a precíz mechanizmus nem teljesen ismert, a statinok befolyásolják a trombocyta funkciót. Egy jól körülírható hatásuk az endothelialis NO-don keresztül érvényesülõ trombocyta aggregáció gátlás. Ráadásul a statinok képesek enyhíteni a trombocyta stimulációt idõ- és dózisfüggõ módon, valamint csökkentik a prothrombin fragmentumokat (F1+2) diabeteses betegeken függetlenül a koleszterin szinttõl. A szöveti factor-függõ thrombin képzõdést is gátolják (15). Újabban felvetették, hogy a statinok csökkentik a Weibel-Palade testeket, amelyek az endotheliumban lévõ granulumok, és tartalmuk elõsegíti a thrombosist és a vaszkuláris gyulladást. 24 órás simvastatin elõkezelés után human aorta endothel sejteket thrombinnal stimuláltak és mérték a vonWillebrand faktor kiáramlását. A simvastatin 89%-kal csökkentette a thrombin-stimulált Weibel-Palade testek exocytosisát részben a NO szintézis növelésével, ami az N-ethylmaleimide szenzitiv factor – az exocytosis kritikus regulátora – S-nitrosylatioját indukálta (16). A simvastatin kezelés egereken az infarctus nagyságát is 58%-kal csökkentette. Csökkentette az endotheliális exocytosist és neutrophil infiltrációt a reperfundált ischaemiás myocardiumba. Ezt a hatást a Weibel-Palade testekben lévõ P-selectin mediálta. Ezt a hatást a simvastatin az eNOS knock-out egereken nem fejtette ki. Újabban in-vivo vizsgálatban a rosuvastatin vaszkuláris remodelingre és thrombosisra gyakorolt hatását vizsgálták apoE -/egereken, amelyeken artéria sérü-

lést hoztak létre. A rosuvastatin kezelt egerekben a neointima terület nagysága és a luminális stenosis súlyossága szignifikánsan csökkent a szisztémás lipidcsökkentõ hatástól függetlenül (17). A plakk rupture a fõ oka az akut koronária szindromának. A station plakk stabilizáló hatása többféle mechanizmussal jön létre. Az atheroscleroticus lézóban erõsen thrombogén anyagok vannak, amelyeket a véráramtól a fibrotikus sapka választ el. Egy proteolytikus enzim a matrix metalloproteinase (MMP), amit a makrofágok aktiválnak, megemészti a fibrotikus sapkát a plakk vulnerábilis váll részén. A statinok azáltal stabilizálják a plakkot, hogy megkeményítik a lipidben gazdag maggot, csökkentik a makrofág akkumulációt és gátolják az MMP képzõdését (18). Valóban a statinok gátolják az MMP és a szöveti faktor expressiot koleszterin függõ és nem függõ mechanizmusokkal. A koleszterin függõ vagy direkt makrofág hatást befolyásoló hatásuk nagyon korán jelentkezik. Rosuvastatinról az utóbbi idõben derült ki, hogy csökkenti a human monocyta-derivált makrofágokban az MMP-7 szekrécióját megerõsítve azt a koncepciót, hogy a statinok a plakk fibrotikus sapkáját védik a berepedéstõl. A statinok plakk stabilizáló hatása többféle hatás eredménye, csökkentik a lipid szintet, a makrofágokat és az MMP-t. Art. carotis stenosisban szenvedõ betegek egy részének adtak, a másik felének nem 40 mg/nap pravastatint 3 hónappal a carotis endarterectomia elõtt. Az eltávolított plakk tartalmát analizálták, és azt találták, hogy a pravastatinnal kezelt plakkban jelentõsen kevesebb volt a lipid és oxidált LDL, kevesebb volt a makrofág és T-sejt, de magasabb volt a kollagén tartalom és a plakk kisebb MMP-2 immoreaktivitást mutatott, mint a controll plakk. Ráadásul az apoptosis is szignifikánsan csökkent és megnõtt a metaloproteinase-1 szöveti gátló immonoreaktivitása a pravastatin csoportban (19). Újabban több klinikai vizsgálat foglalkozott az intenzív és moderált lipid csökkentés koronária

atheromára gyakorolt hatásával. 18 hónapig kezeltek koronária betegeket 40 mg pravastatinnal vagy 80 mg atorvastatinnal. És intravaszkuláris ultrahang vizsgálattal figyelték az atherosclerosis progresszióját. Az atorvastatin a pravastatinnal szemben csökkentette a koronára atherosclerosis progreszszióját, míg a pravastatin a betegség progresszióját mutatta. Ezek a különbségek abból adódnak, hogy az atorvastatin nagyobb mértékû LDL koleszterin és C-reaktiv protein (CRP) csökkenést okozott, mint a pravastatin (20). Ezekkel a statin hatásokkal lehet magyarázni az akut koronária szindróma incidenciájának és a rekurráló ischemiás események számának a csökkenését.

Vaszkuláris gyulladás Az atherosclerosis mai tudásunk szerint egy complex gyulladásos folyamat, amit jellemeznek az atheromában lévõ monocyták, makrofágok és T lymphocyták. Újabban feltételezik, hogy a statinok olyan módon fejtenek ki anti-inflammatórikus hatást, hogy ezeknek a plakkban lévõ gyulladásos sejteknek a számát csökkentik. A mechanizmus még nem teljesen ismert, de az bizonyított, hogy gátolják az adhéziós molekulákat, mint az intracelluláris adhéziós molekula-1, csökkentik a P-selectin expressiot és a leukocyta adhéziót. A statin terápia kedvezõen befolyásolja a hsCRP-t, ami a gyulladás klinikai markere (21). Korábban azt gondolták, hogy a CRP egy köztes biomarker és nem az atherosclerosis mediátora. Újabban errõl mást gondolnak, mivel a CRP-nek direct pro-atherogén és pro-inflammatorikus hatása van. Részt vesz a lézió kialakulásában és a plakk vulnerabilitásában. Feltételezik, hogy az atherosclerosis kialakulásában olyan módon vesz részt, hogy az LDL koleszterinhez kötõdik a plakkon belül. A lekötött CRP a complement aktiválásával játszik szerepet az atheroscleroticus lézió progressziójában. Továbbá a CRP indukálja a

43

MOTESZ

magazin

40 éves

plasminogén aktivátor inhibitor 1 expressziót és a komplement aktivációt, növeli a celluláris adheziós molekulák expresszióját, csökkenti az eNOS expressiot, ami thrombosishoz, gyulladáshoz és endothel dysfunctiohoz vezet. Egy még megoldatlan kérdés, hogy emberben a CRP milyen módon képzõdik. Feltételezhetõ, hogy mikróbák okozta infectio, szöveti sérülés, autoimmun betegségek következtében a májban szintetizálódik. Újabb vizsgálatok kimutatták, hogy más sejttípusok is résztvesznek a CRP termelésében. Gyulladásos cytokinek hatására humán koronáriák simaizomsejtjeiben is tud termelõdni CRP, de nem képzõdik human umbilicális véna endothel sejtjeiben. Hypercholesterinaemiában a statin terápia csökkenti a hs-CRP szintet. A CARE vizsgálatban postinfarctusos betegeken a pravastatin tartós adásakor csökkent a CRP szint. 5 éves kezelés során 21,6%kal volt alacsonyabb a CRP szint a pravastatin csoportban a placebohoz képest (p=0.007) annak ellenére, hogy a két csoport CRP szintje a kezelés megkezdésekor azonos volt. A CRP változás nem korrelált az LDL koleszterin csökkentõ hatással. Késõbb több vizsgálat is megerõsítette ezeket az adatokat. Újabban in-vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az adipocyták gyulladásos állapotokban CRP kiáramlást okoznak. Ezt a jelenséget a statin kezelés modulálhatja (22). Nehéz különválasztani a hs-CRP csökkentõ kedvezõ hatásokat a lipidcsökkentõ hatásoktól. Egy új vizsgálatban, amely jelenleg is folyik (JUPITER Trial) mérsékelten emelkedett LDL koleszterinnel és magas CRP-vel válogattak be betegeket és arra keresnek választ, hogy a CRP egy nem lipid-asszociált kardiovaszkuláris rizikó faktor-e, amit a statin kezeléssel befolyásolni lehet.

Immunomoduláció A major histocompatibilitási complex (MHC) kettes osztályú molekulák a speciális antigén prezentáló

44

sejtek felszínén expresszálódnak és az immunválaszokban direkt módon játszanak szerepet. Általában ezeknek a sejteknek a száma kevés, de számos sejt MHC-II pozitívvá válik az interferon-gamma gyulladásos mediátor hatására. Két klinikai vizsgálat is igazolta, hogy a statinok kedvezõ hatást fejtenek ki szívtransplantált betegeken jelezvén, hogy a statinok mint immunomodulátorok is fontos szerepet játszanak (23, 24). Újabban egyesek kimutatták, hogy a statinok direkt módon gátolják az interferon-gamma által indukált MHC-II ecpressiot humán vaszkuláris endothel sejtekben és humán monocytákban és makrofágokban. In vitro a statinok csökkentik az atheromával kapcsolatban lévõ sejtekben a CD40 expessióját, valamint az in situ atheroscleroticus léziókat. A klinikai vizsgálatok sorában az elsõk között pravastatinnal végzett primer prevenciós WOSCOPS vizsgálatban kaptak meglepõ eredményt. A jósolt 24%-os kardiovaszkuláris rizikó csökkenés helyett 35%-os csökkenés következett be. A HPS vizsgálat szolgáltatta azt a megdöbbentõ eredményt, hogy a 40 mg-os simvastatin kezelés hatására 25%-os major kardiovaszkuláris esemény rizikó csökkenés következett be a szérum koleszterin szinttõl függetlenül. Ekkor merült fel elõször, hogy a simvastatin kedvezõ hatása normális szérum koleszterin szinttel rendelkezõ betegek esetében csak pleiotrop hatásokkal magyarázható. A legújabb IDEAL vizsgálat is meglepõ eredményt hozott. Az IDEAL vizsgálat fõ hipotézise az volt, hogy az intenzív LDL koleszterin csökkentés a legnagyobb ajánlott dózisú atorvastatinnal további elõnyt eredményez a kardiovaszkuláris betegségek rizikójára vonatkozóan az alacsonyabb dózisú széles körben használt 20-40 mg simvastatinnal szemben myocardialis infarctuson átesett betegeken (25). A fõ klinikai végpont a major koronária esemény volt, amibe a koronária halál, nem fatális akut myocardialis infarctus vagy reszuszcitációt igénylõ szívmegállás tartozott bele.

A kombinált végpont 11%-kal csökkent az atorvastatin csoportban a simvastatin csoporthoz képest. Ez a csökkenés statisztikailag nem volt szignifikáns. Az IDEAL study-ban statisztikailag szignifikáns különbség a bármely okból bekövetkezett, a kardiovaszkuláris vagy nem kardiovaszkuláris halálozásban a két csoport között nem volt. Ez a vizsgálat nem a nagyobb statin atorvastatin dózis alkalmazását, hanem a kisebb dózisú, de feltehetõen kedvezõbb pleiotrop hatással rendelkezõ simvastatin adását támasztja alá. A statinok pleiotrop hatásaival magyarázhatók azok a kedvezõ hatások, amelyeket más, nem atherosclerotikus kardiovaszkuláris betegségben fejtenek ki. Ilyenek a glomerulonephritis, Alzheimer betegség, malignus betegségek, osteoporosis, sclerosis multiplex, graft kilökõdés, vitiligo, rheumatoid arthritis, fibroscleroticus aorta stenosis. Ezek a koleszterin csökkentõ hatáson túlmutató pleiotrop hatások függetlenek az LDL koleszterin csökkentéstõl, legfontosabbnak az endothel funkciót javító, a véráramlást elõsegítõ, az LDL koleszterin oxidatiot csökkentõ, a plakk stabilizációját elõidézõ, a vascularis simaizomsejt proliferációt és trombocyta aggregációt gátló és a vaszkuláris gyulladást csökkentõ hatások. Újabb kutatások kimutatták, hogy ezek a hatások a statinok isoprenoid szintézist gátló hatásából adódnak. Az érfal sejtjeinek Rho GTPase gátlásával a statinok növelik az athero-protectiv gének expressióját és gátolják a VSMC proliferációt. Az még nyitott kérdés, hogy ezek a pleiotrop hatások mennyire tekinthetõk csoporthatásnak. Több adat szól amellett, hogy a különbözõ hatások az egyes statinok között nem egyformán jelentkeznek, egy adott statinnak lehetnek kedvezõ és nem kedvezõ hatásai is. Az apoptosist például a pravastatin csökkenti, a simvastatin fokozza (26). Negatív pleiotrop hatásnak tekinthetõ az, hogy a statinok nemcsak a HMG-CoA redustaset gátolják, hanem a geranyl-pyrophosphatase szintézist is, következésképpen a

magazin

MOTESZ

40 éves

dekaprenyl-4-bensoate képzõdés csökken, amely egy fontos anyagnak, a koenzim Q10-nek a presursora (27). A koenzim Q10 a myocardialis energia metabolizmusban, a membran stabilitásban fontos szerepet játszik. Hiányában a myocyták sérülékenyebbé válnak a myositissel, rhabdomyolysissel szemben. Különbség van a lipofil és hidrofil statinok között is. A lipofil statinok (lovastatin) jobban penetrálnak a sejtmembránon keresztül a sejtekbe, mint a hidrofil tulajdonságúak (pravastatin, rosuvastatin), de ezáltal több a mellékhatásuk is, viszont kifejezettebb pleiotrop hatásokat mutatnak (26). A napi klinikai gyakorlatban az a legfontosabb, hogy ezeknek a pleiotrop hatásoknak mennyi a klinikai relevanciájuk, vagyis a koleszterin csökkentõ hatástól függetlenül a statin terápia klinikai haszna milyen mértékben érvényesül. Ezekre a kérdésekre csak a jövõben kaphatunk választ.

Irodalom 1. Calabro P. and Yeh E.T.H.: The pleiotropic effects of statins Curr. Opin. Cardiol. 2005;20: 541-546. 2. Calabro P. and Yeh E.T.: Multitasking of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor: beyond cardiovascular diseases. Curr. Atheroscler. Rep. 2004; 6:36-41. 3. Sever P.S.D.B., Dahlöf B., Poulter N.R., et al: Prevention of coronary and stroke events with atosvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the AnloScandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm /ASCOTLLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361: 11491158. 4. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H., et al: Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2004; 350:1495-1504. 5. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D., et al: Intensive lipid lowering with atorvastatin on patients with stable coronary disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352:1425- 1435. 6. O’Driscoll G., Green D., Taylor R.R. Simvastatin, an HMG-coenzyme A

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation 1997;95:1126-1131. Grodzinska L., Starzyk D., Bieron K., et al: Simvastatin effects in normoand hypercholesterolaemic patients with peripheral arterial occlusive disease: a pilot study. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2005; 96:413 – 419. Karatzis E., Lekakis J., Papamichael C., et al: Rapid effects of pravastatin on endothelial function and lipid peroxidation in unstable angina. Int. J. Cardiol. 2005; 101: 65-70. Landmesser U., Bahlmann F., Mueller M., et al: Simvastatin versus ezetimibe: pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans. Circulation 2005; 111: 2356 -2363. Haendeler J., Hoffmann J., Zeiher A.M., et al: Antioxidant effects of statins via S-nitrosylation and activation of thioredoxin in endothelial cells: a novel vasculoprotective function of statins. Circulation 2004; 110: 856-861. Llevadot J., Murasawa S., Kureishi Y., et al: HMG-CoA reductase inhibitor mobilizes bone marrow -derived endothelial progenitor cells. J. Clin. Invest. 2001; 108: 399-405. Vasa M., Fichtlscherer S., Adler K., et al: Increase in circulating endothelial progenitor cells by statin therapy in patients with stable coronary artery disease. Circulation 2001; 103: 2885-2890. Erl W.: Statin-induced vascular smooth muscle cell apoptosis: a possible role in the prevention of restenosis? Curr. Drug Targets Cardiovasc. Haematol. Disord. 2005; 5:135-144. Erl W., Hristov M., Neureuter M., et al: HMG- CoA reductase inhibitors induce apoptosis in neointima-derived vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis 2003;169: 251-258. Fenton J.W. 2nd, Brezniak D.V., Ofosu F.A., et al: Statins and thrombin. Curr. Drug Targets Cardiovasc. Haematol. Disord. 2005; 5:115-120. Yamakuchi M., Greer J.J., Cameron S.J., et al: HMG-CoA reductase inhibitors inhibit endothelial exocytosis and decrease myocardial infarct size. Circ. Res. 2005 Schafer K., Kaiser K., Konstantinides S. Rosuvastatin exerts favourable effects on thrombosis and neointimal growth in a mouse model of endothelial injury. Thromb. Haemost. 2005; 93:145-152. Fukumoto Y., Libby P., Rabkin E., et al: Statins alter smooth muscle cell accumulation and collagen content in

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

established atheroma of watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. Circulation 2001; 103: 993-999. Crisby M., Nordin-Freddriksson G., Shah P.K., et al: Pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content, inflammation, metalloproteinases. And cell death in human carotid plaques: implications for plaque stabilization. Circulation 2001; 103: 926 – 933. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al: Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 29-38 Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M., et al: Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 1959 – 1965 Calabro P., Chang D.W., Willerson J.T., et al: Release of C- reactive protein in response to inflammatory cytokines by human adipocytes linking obesity to vascular inflammation. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 9: 9-99 Kobashigawa J.A., Katznelson S., Laks H., et al: Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation N. Engl. J. Med. 1995; 333: 621-627 Wenke K., Meiser B., Thiery J. et al: Simvastatin reduces graft vessel disease and mortality after heart transplanttation: a four-year randomized trial Circulation 1997; 96: 1398-1402. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J.P., et al: High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infaction. The IDEAL Study: A randomized controlled trial JAMA 2005; 294: 2437 – 2445. Tandon V., Bano G., Khajuria V., et al: Pleiotropic effects of statins. Indian J. Pharamacol 2005; 37: 77-85. Pella D., Rybar R. and Mechirova V.: Pleiotropic effects of statins Acta Cardiol. Sin. 2005; 21: 190-198.

A cikk a webdoki engedélyével jelent meg: http://www.webdoki.hu/ cikk.php?cid= 29496. Levelezési cím: Dr. Zámolyi Károly osztályvezetõ fõorvos Fõv. Önk. Bajcsy-Zsilinszky Kórház, IV. Belgyógyászat és Kardiológia 1106 Budapest, Maglódi út 89-91. Tel/Fax: 432-7644 E-mail: [email protected]

45

MOTESZ

magazin

40 éves

A nem-sztatin lipidcsökkentõ terápia Dr. Reiber István Fejér Megyei Szent György Kórház, Székesfehérvár

Bevezetés

M

agyarországon továbbra is a népesség több mint 50%-a a korai atherosclerosis talaján kialakult valamilyen betegség következtében hal meg. A diszlipidémiára jellemzõ vérzsíreltérések (emelkedett LDL-koleszterin (LDL-K), emelkedett triglicerid (TG), csökkent HDLkoleszterin (HDL-K)) jelentõs rizikótényezõi az idõ elõtti és progrediáló atherosclerosis kialakulásának. Az elmúlt évtizedek nagy epidemiológiai és intervenciós vizsgálatainak eredményei azt mutatják, hogy a 2,5 mmol/l feletti LDL-K-, 1,7 mmol/l feletti TG- és az 1,0 mmol/l alatti HDL-Kszintek fokozott vaszkuláris rizikót jelentenek (1). Számos tanulmány bizonyítja, hogy a lipidstátus rendezésével önmagában is kedvezõen befolyásolható az érrendszer atherosclerotikus károsodása, és ezáltal szignifikánsan csökkenthetõ az ISZB és az egyéb vaszkuláris betegségek okozta halálozás, mind a primer, mind a szekunder prevenció keretében. A legutóbbi nemzetközi és nemzeti ajánlások szerint az LDL-K-szintje az elsõdleges célérték a koszorúér betegségek megelõzésében, ugyanakkor sok érbetegségben szenvedõ egyénnél nem is az LDL-K szintjének emelkedettségét találjuk, hanem egyéb lipid eltéréseket, mint az alacsony HDL-K és/vagy az emelkedett TG-szinteket. Számtalan vizsgálat igazolta, hogy a metabolikus szindrómára, illetve a 2-es típusú diabetes mellitusra jellemzõ emelkedett TG és alacsony HDL-K-szintek által meghatározott lipidstátus alapvetõen fokozott kardiovaszkuláris rizikóállapotot jelentenek. Különbözõ nagy, randomizált vizsgálatok meg-

46

mutatták, hogy a sztatinokkal elérhetõ 25-35%-os LDL-K-szint csökkentés 25-40%-os kardiovaszkuláris halálozás csökkenéssel társult. A sztatinok ma a leghatásosabb LDLK csökkentõ gyógyszerek, de a HDL-K és a nem-HDL-K szintekre eltérõ mértékû a hatásuk. Ugyanakkor megemlítendõ, hogy a betegek egy része bizonyos mellékhatások miatt egyáltalán nem vagy a hatásos dózisban nem tudja szedni a sztatinokat. A nem-sztatin lipidcsökkentõ kezeléseket három nagy csoportba sorolhatjuk: 1. nem gyógyszeres kezelés (életmód) 2. nem-sztatin gyógyszerek (epesavkötõ gyanták, koleszterin felszívódás gátlók, fibrátok, nikotinsav származékok, egyebek) 3. szelektív LDL-aferezis kezelés

A nem gyógyszeres lehetõségek A terápiás életmódi változtatásoknak az elsõ fõ pillére a megfelelõ összetételû és energiatartalmú táplálkozás. Egyénenként különbözõ mértékben, de átlagosan mintegy 10-20%-kal lehet csökkenteni az LDL-K szintjét, ha valaki telítetlen zsírokban és rostokban gazdag koleszterin szegény étkezést folytat. Az omega-3 zsírsav (halolaj) rendszeres fogyasztásával hatásosan csökkenthetõ a TG-szint, a vérnyomás és az inzulinérzéketlenség, melyek következtében, ahogy azt több vizsgálat igazolta, akár 20-40%-kal mérséklõdhet a vaszkuláris eredetû vagy az össz-halálozás. A másik oldalról, a rendszeres fizikai aktivitással (heti 35-szöri 30-40 perces mozgás) és a testsúly csökkentésével (-5-10%!) jelentõsen csökkenthetõ a TG-szint, emelhetõ a HDL-K-szint és javítható az inzulin érzékenység. A nem

gyógyszeres lehetõségek között nem lehet eléggé hangsúlyozni a nem dohányzást, illetve elhagyásának a fontosságát. A dohányzás abbahagyását követõen átlagosan 5-10%kal emelkedhet a HDL-K (2).

A nem-sztatin gyógyszerek Epesavkötõ gyanták (cholestyramine, colestipol, colesevelam) Az 1960-as évek óta használt gyógyszercsoporthoz tartozó hatóanyagok a vékonybélben megkötik az epesavakat és ezzel jelentõsen csökkentik az epesavak enterohepatikus körforgását. Válaszul a májsejtekben fokozódik a koleszterin epesavvá átalakítása, melyet a sejten belüli koleszterin szint csökkenése követ. A májsejtek érzékeny szabályozó rendszere a koleszterin szint csökkenésre a sejtfelszíni LDL-receptorok számának fokozásával reagál. Az elõzõekben leírt folyamat következtében az epesavkötõ gyanták fõ hatása a szérum LDL-K csökkentése (10-20%), ugyanakkor fokozhatják a máj VLDL (nagyon alacsony sûrûségû lipoprotein) termelését, amely a szérum TG-szintjének emelkedését okozhatja (max. 10%). A szérum HDL-K általában 3-5%-kal emelkedhet (3). A gyanták nem szívódnak fel a bélbõl, ezért a szervezet számára káros mellékhatásuk sincs. Használatukat fõként a bélben kifejtett hatásuk okozta panaszok korlátozhatják: székrekedés, görcsök, fokozott gázképzõdés. A nem kívánt bélpanaszok kisebb dózisok használatával elkerülhetõek vagy minimalizálhatóak (810 g napi adagban). A gyanták csökkenthetik az együtt adott egyéb gyógyszerek felszívódását, ezért általános ajánlás, hogy a többi gyógyszert vagy a gyanta bevétele elõtt 1 órával vagy bevétele után legalább 4 órával szedessük. Nem szabad elfe-

magazin

MOTESZ

40 éves

lejteni, hogy az epesavkötõ gyanták emelhetik a szérum TG-szintjét, különösen a 4,5 mmol/l TG-nél magasabb szinttel rendelkezõ egyéneknél. Gyantát lehetõleg csak 2,0 mmol/l alatti TG-szint mellett alkalmazzunk. Az epesavkötõ gyanták használatának fõ területe a familiáris hiperkoleszterinémiás gyerekek kezelése (1g-os colestipol tabletta), illetve a hatásosabb LDL-K csökkentés eléréséhez a kombinációs kezelés. 8-10 g gyanta hozzáadása valamilyen sztatin terápiához további 12-16%-os LDL-K csökkenést eredményezhet. A colesevelam egy olyan új epesavkötõ gyanta (625 mg tabletta kiszerelésben), amely 2,6-3,8 g napi adagban adva 12-18%-ban csökkenti az LDL-K szintjét, ugyanakkor jól tolerálható, sokkal kisebb mértékben okoz bélrendszeri panaszt és nem gátolja az egyéb gyógyszerek felszívódását (4). Koleszterin felszívódás gátlók (ezetimibe) Az elmúlt évek forradalmian új tulajdonságú lipidcsökkentõje, a bélhámsejtek szelektív koleszterin felvételét gátló gyógyszer az ezetimibe, amely a diétás (külsõ) és az epével ürülõ (endogén) koleszterin felszívódását is gátolja anélkül, hogy a zsírban oldódó vitaminok felszívódását kedvezõtlenül befolyásolná. Az ezetimibe fõ hatását a koleszterin felszívódásért felelõs fõ fehérjének, az ú.n. NiemannPick C1 like 1 (NPC1L1) proteinnek a gátlásával fejti ki. Az ezetimibe a bélben glukuronizálódik, majd felszívódik és az enterohepatikus keringéssel visszakerül a bélbe. Az enterohepatikus körforgás miatti hosszú féléletidõ (24 óra) lehetõvé teszi a napi egyszeri adását. Felszívódás gátló hatása (-54%) az étkezéstõl függetlenül jelentkezik, és nem befolyásolja a citokróm P450 izoenzim rendszer sem. Az egyéb gyógyszerekkel történõ együttes alkalmazás vizsgálatakor azt találták, hogy szignifikánsan nem befolyásolja az orális antikoagulánsok, fogamzásgátlók, sulfanylureák (pl. glipizid) és más lipidcsökkentõk (pl. fenofibrát, fluvastatin) farmakokinetikáját. A megkezdett sztatin kezeléshez adva az ezetimibe további 20-30%

körüli LDL-K csökkenést eredményezhet a betegeknél. Több placebokontrollált vizsgálatból tudjuk, hogy a 10 mg ezetimibe és a legkisebb dózisú sztatin együttes LDL-K csökkentõ hatása megegyezik a legnagyobb dózisban adott sztatin monoterápiával elérhetõ hatásával (simvastatin: -44%, atorvastatin: -51%). Ugyanakkor az ezetimibe hozzáadása a sztatin terápiához átlagosan további 2-4%-os HDL-K emelkedést és további 10% körüli TG csökkenést eredményezhet (5). Talán a legfontosabb hangsúlyozandó elõnye az ezetimibe és sztatin együttes alkalmazásának, hogy a kiindulási legkisebb dózisokkal az esetek többségében maximális hatást lehet elérni, így nincs szükség a további titrációs (dózisemeléses) folyamatra, amely persze általában el is marad, mint az a mindennapi gyakorlatból ismert. A kardiovaszkuláris megbetegedések és halálozás számának csökkentéséért egyre agresszívebb célokat tûzünk magunk elé, ennek része az egyre alacsonyabb LDL-K célérték. A mai eszköztárunkkal, de inkább a mai terápiás szokásainkkal úgy tûnik, hogy csak a betegek töredéke menthetõ meg a korai fatális következménytõl. Kitûzött céljaink elérésében valóságosan reményt keltõ kezelési lehetõségnek ígérkezik az endogén koleszterin szintézist gátló sztatinok és a bélrendszerben a koleszterin felszívódást szelektíven gátló ezetimibe együttes alkalmazásának dualista hatékonysága. Fibrátok (fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát, gemfibrozil) A fibrátok hatása összetett és a csoporton belül bizonyos eltérést mutatnak. Mai ismereteink alapján a fibrátok fõ hatását egy a sejtmagban található transzkripciós faktorra kifejtett agonizmusuk magyarázza. Ez a tényezõ a peroxiszóma proliferátor aktivált receptor (PPAR), melynek az alfa típusú egységére hatnak a fibrátok. A PPARα gén elsõsorban a máj-, vese-, szív- és az izom-szövetekben aktív, ott, ahol a szükséges energia nagy része a szabadzsírsavakból származik. A PPAR-on keresztül a fibrátok egyrészt fokozzák bizonyos gé-

nek mûködését, mint a lipoprotein lipáz, az apolipoprotein A-I, ATPkötõ A1 egység (ABCA1), SR-B1/ CLA-1 receptor, zsírsav szállító fehérje (FATP), másrészt csökkentik az apolipoprotein CIII gén transzkripcióját. A génhatások eredõjeként a fibrátok szignifikánsan fokozzák a TG-dús lipoproteinek katabolizmusát, és a zsírsavoxidációt, azaz csökkentik a szérum TG-szintet, ugyanakkor emelik a szérum HDL-K szintjét. Az összetett fibrát hatás következtében csökken az aterogén kicsi-sûrû LDL-K részecskék mennyisége is (6). A fibrinsav származékok a májban glukuronidokká konjugálódnak és a vesében választódnak ki. Ezért fontos szempont, hogy csökkent máj-, illetve vesemûködéssel rendelkezõ betegeknél csak minimális adagban vagy egyáltalán nem adhatók a fibrátok. A fibrátok legjellemzõbb lipidhatása a TG-szint 25-50%-os csökkentése, amely a legkifejezettebb a súlyosan hipertrigliceridémiás egyéneknél. A fibrátok a HDL-K szintjét átlagosan 15-20%-ban emelik, de a legnagyobb emelkedés a magas TG és az alacsony HDL-K szinttel rendelkezõ személyeknél jelentkezik. A fibrátok használatának fõ célterülete az aterogén diszlipidémia. Mivel a fibrátok hatásosan csökkentik a TG és a kilomikron szinteket is, így jelentõsen csökkentik az akut hasnyálmirigy gyulladás kialakulásának a veszélyét. Fibrátokkal végzett klinikai kemény végpontú vizsgálatok közül az elsõk között volt a BIP vizsgálat. A bezafibrát kezelés hatásaként kardiovaszkuláris mortalitás csökkenést csak egy magasabb TG-szinttel rendelkezõ alcsoportban sikerült igazolni. A gemfibrozillal végzett VA-HIT vizsgálatban azonban az ISZB halálozás és a nem halálos infarktusok száma is jelentõsen csökkent (-22%). ISZB-s, diabeteses betegeknél lefolytatott DAIS vizsgálatban a mikronizált fenofibráttal három év után az angiográfiás adatok szerint a gyógyszer 40%-kal csökkentette a koronáriaszklerózis progresszióját és az utólagos analízis alapján 23%-kal mérsékelte a koszorúér események

47

MOTESZ

magazin

40 éves

számát. A 2005 novemberében közölt FIELD vizsgálatban 5 évig követtek majd 10 000 2-es típusú diabetes mellitusos beteget, akik 200 mg fenofibrátot vagy placebot kaptak. A vizsgálat fenofibrátos csoportjában 11%-kal kevesebb volt a koszorúértörténés, 24%-kal kevesebb a nem halálos miokardiális infarktus. A fibrátok egyik pleiotróp hatása, hogy csökkentik a CRP termelõdését. A fibrátok kedvezõen hatnak a koagulációs és a fibrinolítikus rendszerre is. A fenofibrát, a ciprofibrát és a bezafibrát mintegy 20%-kal csökkentik a fibrinogén szintjét, míg a gemfibrozil inkább emeli azt. Mivel az aterogén diszlipidémia általában protrombotikus állapotot jelent, és a fibrinogén bizonyítottan önálló vaszkuláris rizikófaktor, így a fibrinogén csökkentése egyértelmûen elõnyös hatású és az atherosclerosis trombemboliás szövõdményeit csökkenti. A fenofibrát és a ciprofibrát nemcsak a fibrinogén szintjét csökkentik, de fokozzák a fibrinolízist is és csökkentik a vérlemezkék összecsapzódó képességét. A fibrátok fõ mellékhatásai az epe litogenitásának fokozása, ezzel fokozott epekõképzõdés, valamint diszpepszia, hasi fájdalom, libidó csökkenés, miozitisz. Ritkábban jelentkezhet ventrikuláris arritmia, leukopénia. A fibrátok nagyfokban kötõdnek az albuminhoz, így leszoríthatják az antikoagulánsokat (pl. dikumarol származékok) az albuminról. Ezért az antikoaguláns kezelésben részesülõ betegeknél a fibrát terápia indításánál fokozott kontroll szükséges (INR). Mivel a fibrátok metabolizmusa is a máj citokróm P450 3A4 izoenzimén történik, ezért a fokozott kontroll elengedhetetlen a fibrátok és sztatinok egyidejû adása esetén. Az LDL-K és a TG egyidejû emelkedése esetén (kombinált hiperlipidémia, diszmetabolikus szindróma, diabetes mellitus) gyakran nem sikerül a monoterápiával a kívánt célértékeket elérni. Ilyenkor kézenfekvõ megoldásnak tûnik egy sztatin és egy fibrát együttes adása, hiszen ezzel hatásosan csökkenthetõ az LDL-K, a TG-szintek és ugyanakkor kifejezettebb HDL-K emelkedés is elérhetõ. A fõ gátja az optimális

48

lipidcsökkentõ kezelésnek a miopátia megjelenésének fokozott kockázata volt, amely inkább a nem megfelelõ gyógyszerek nem megfelelõ módon alkalmazott kombinációjából adódott. Az elmúlt évek számtalan klinikai vizsgálata alapján az újabb genarációs fibrátok (mikronizált fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát) és sztatinok (fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin) körültekintõ együttes adása nem fokozza a mellékhatások megjelenését (7). A sztatin-fibrát kombinációs kezelés nem kívánatos mellékhatásainak minimalizálásához javasolt a lehetõ legalacsonyabb hatásos sztatin illetve fibrát dózist alkalmazni. Továbbá kerülni kell a kombinációs kezelést vesekárosodásnál, valamint fokozott kontroll szükséges 70 év feletti betegeknél és nõknél. Különösen figyelni kell az egyéb gyógyszerekre (citokróm P450 3A4 metabolizmus), és izompanaszok mellett megjelenõ CK emelkedés esetén (normál felsõ határ 10-szeresénél nagyobb) a terápiát le kell állítani. Lehetõleg a fibrátot reggel és a sztatint este szedessük, és a biztonsági laborparamétereket a kombinációs kezelés elindítása után 5-6 héttel ellenõrizzük. Nikotinsav és származékai (acipimox, niacin) A nikotinsav és származékai gátolják a májban a lipoproteinek szintézisét és a VLDL részecskék termelõdését, valamint a periférián a szabadzsírsavak felszabadulását. Összhatásukban a nikotinsavak csökkentik a szérum TG (-20-50%) és az egyéb aterogén lipidek szintjét és fokozzák a nagy, kevésbé sûrû LDL részecskék számát. Továbbá a nikotinsavak igen hatásosan emelik a HDL-K szintjét a vérben (15-30%). Sajátos, a többi lipidcsökkentõtõl eltérõ tulajdonsága bizonyos nikotinsav származékoknak, hogy egyes megfigyelések szerint csökkenteni képesek az lp(a) szintjét is (-30%). A nikotinsav terápiának gyakori mellékhatásaként jelentkezhetnek: bõrpír, bizonyos gasztrointesztinális panaszok (hányinger, diszpepszia, hasmenés, fokozott gázképzõdés), valamint hepatotoxicitás, hiperurikémia és hiperglikémia.

Az említett mellékhatások sokkal kisebb mértékben vagy egyáltalán nem lépnek fel a hazánkban is forgalomban lévõ nikotinsav származék az acipimox használatakor, illetve az Egyesült Államokban nem régen bevezetett elnyújtott-hatású nikotinsav (Niaspan) esetében (8). Az utóbbi várhatólag 2006-ban Magyarországon is forgalomba kerül. Nikotinsav rendszeres szedésével sikerült csökkenteni a miokardiális infarktus ismétlõdésének kockázatát (Coronary Drug Project), illetve három nagy kvantitatív angiográfiás vizsgálatban az atherosclerosis progressziójának csökkenését érték el (FATS, HATS, CLAS). Tekintettel a nikotinsav származékok széleskörû és kedvezõ lipid hatásaira mindenképpen alkalmasnak tûnnek az aterogén diszlipidémia kombinációs kezelésére, amennyiben azokat hatásos LDL-K csökkentõ szerrel egészítjük ki (sztatinok). Különös figyelmet érdemel a jövõ számára a klasszikus mellékhatásoktól mentes új nikotinsav a Niaspan. A HDL-K-szint emelésének újabb, biztató gyógyszeres lehetõségeirõl 2005-ben jelentek meg az elsõ klinikai beszámolók, eredmények, tehát hosszabb távú hatásaikat és biztonságosságukat illetõen még nem vonhatunk le végleges következtetéseket. Ilyen új, reményteli szer a koleszterinészter transzfer protein (CETP) gátló torcetrapib, amely a HDL-K-t akár 60%-kal is képes emelni.

Szelektív LDL-aferezis Az LDL-aferezis, mint hatásos LDLK-szint csökkentõ kezelés az elmúlt 10 évben széleskörben elterjedt a világon, különösképpen a gyógyszerrezisztens hiperkoleszterinémiás, illetve a súlyos (homozigóta) familiáris hiperkoleszterinémiás betegek terápiájában. Jelenleg 4 fajta módszer használatos a szelektív LDLaferezis kezelésben: 1. a heparin indukálta extrakorporális LDL/fibrinogén precipitáció (HELP), 2. immunoadszorpció (Plasmaselect),

magazin

MOTESZ

40 éves

3. dextrán-szulfát LDL adszorpció (Liposorber LA-15 rendszer), 4. LDL hemoperfúzió (DALI). Mind a négy módszer hatásosan tudja csökkenteni a kezelést követõen az LDL-K szintjét, és a kezeléseket 1-2 hetente kell ismételni. A sztatinok együttes adásával további csökkenés érhetõ el, még azokban az esetekben is, ha a sztatin önmagában hatástalannak tûnik. Az aferezis kezelés hosszútávú alkalmazása is biztonságosnak bizonyult. Ma már több klinikai vizsgálat eredménye áll rendelkezésre (LARS, HELP, L-CAPS), melyek bizonyították, hogy az aferezis kezeléssel csökkenthetõ a kardiovaszkuláris halálozás, javítható az endotel diszfunkció és visszafejleszthetõ a koszorúérben kialakult plakk (9). A jelenleg érvényes terápiás ajánlások szerint az LDL-K értékek elérése az elsõdleges cél a kardiovaszkuláris betegségek primer és szekunder megelõzésében. Az esetek többségében a sztatinok az elsõ választandó gyógyszercsoport a diszlipidémiák kezelésében, azonban nem mindenkinél érjük el a kitûzött célt a sztatinok monoterápiában való alkal-

mazásával. Ezetimibe kombinálásával kisebb sztatin dózis mellett (biztonságosság!) elérhetõ az 50-60%-os LDLK csökkenés. Fibrátok, nikotinsav származék vagy omega-3 zsírsav körültekintõ hozzáadásával erélyesebb TG, illetve nem-HDL-K csökkenés és kifejezettebb HDL-K emelkedés jelentkezhet, tehát betegeink nagyobb részénél biztosítható a szélesebb körû kardioprotektív hatás.

Irodalom 1. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N., et al. National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-239. 2. Denke M.A. Diet, Lifestyle, and Nonstatin Trials: Review of Time to Benefit. Am. J. Cardiol. 2005;96(Suppl):3F-10F 3. Eaton C.B. Hyperlipidemia. Prim. Care Clin. Office Pract. 2005;32: 1027-1055. 4. McKenney J., Jones M., Abbey S. Safety and efficacy of colesevelam hydrochloride in combination with fenofibrate for

5.

6.

7.

8.

9.

the treatment of mixed hyperlipidemia. Curr. Med. Res. Opin. 2005;21:14031412. Ballantyne C.M. Role of Selective Cholesterol Absorption Inhibition in the Management of Dyslipidemia. Curr. Atheroscler. Rep. 2004;6:52-59. Steals B., Fruchart J-C. Therapeutic Roles of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Agonists Diabetes 2005;54:2460-2470. Grundy S.M., Vega G.L., Yuan Z., et al. Effectiveness and Tolerability of Simvastatin Plus Fenofibrate for Combined Hyperlipidemia (The SAFARI Trial). Am. J. Cardiol. 2005;95:462-468. Toth P.P. High-Density Lipoprotein As a Therapeutic Target: Clinical Evidence and Treatment Strategies. Am. J. Cardiol. 2005;96(Suppl):50K-58K Kermani T., Frishman W.H. Nonpharmacologic Approaches for the Treatment of Hyperlipidemia. Cardiol. Rev. 2005;13:247-255.

Levelezési cím: Dr. Reiber István belgyógyász fõorvos Fejér Megyei Szent György Kórház, I. Belgyógyászati Osztály 8000 Székesfehérvár, Seregélyesi u. 3. Tel: 06-22 535-500/1028 m. Fax: 06-22 340-464 E-mail: [email protected]

A PPAR rendszer szerepe az atherosclerosisban Dr. Cseh Károly

´´ Fovárosi Önkormányzat Károlyi Sándor Kórház, Budapest

Összefoglalás

A

PPAR rendszer tagjai, a PPARα, γ, β/δ a nukleáris receptorok családjába tartozó transzkripciós faktorok. A szervezet számos szövetében expresszálódnak, anyagcsere, gyulladásos és immunológiai folyamatokat irányítanak, szabályozzák a sejtciklust és a sejtdifferenciálódást. Farmakológiai ligandjaik, a fibrátok és a glita-

zonok a lipid és szénhidrát anyagcsere befolyásolásának fontos gyógyszerei. Mindhárom isoform jelen van az érfal különbözõ sejtjeiben, és befolyásolja azok funkcióját, a sejtek osztódását, migrációját, apoptosisát, különféle mediátorok termelõdését, amelyek alapvetõek az atherosclerosis folyamatában. Az egyes isoformok fiziológiai hatásai egymást részben átfedik és kölcsönösen befolyásolják. Összefoglalóan megállapítható, hogy a PPAR rendszer aktivátorai mérséklik az atherogenesist. Ez irányú hatásaik a szívizom-, endothel-, érfali sima-

izomsejteken, leukocytákon (monocytákon, macrophagokon, T limfocytákon) érvényesülnek. A munka az egyes isoformok az atherogenesis patomechanizmusa szempontjából lényeges biológiai effektusait foglalja össze.

Bevezetés A peroxisoma proliferator-aktiváló receptorokat (peroxisome proliferator-activated receptors, PPAR) eredetileg rágcsálók májában azonosították peroxisomák proliferációját

49

MOTESZ

magazin

40 éves

közvetítõ hatásuk révén. Jelenleg a PPAR család három isoformja ismert, amelyek a PPARα, PPARγ és a PPARβ/δ. A PPARγ génrõl 3 mRNS (γ1, 2, 3) íródik át, amelyrõl két fehérjeváltozat képzõdik (γ1 és 2, az utóbbi N-terminálisan plusz 30 aminosavat tartalmaz). A PPAR családtagok szerkezete egymáshoz nagyon hasonló. Modulokból (domainek) épülnek fel, amelyek a következõk. A/B: ligand független aktiváló domain, C: DNS-t kötõ domain (C4 típusú Zn finger fehérjék), D: kapocs régió, T boksz: RXR dimerizációt irányító domain, E: 12 alfa helixbõl és 1 béta lemezbõl álló ligand kötõ és a ligand függõ aktivációért felelõs, a koregulátor fehérjékkel kapcsolódó domain (ligand binding domain, LBD). A DNS kötésért és a ligandokkal való kölcsönhatásért felelõs domainek területén a három változat 60-80%-os szerkezeti homológiát mutat. A PPAR család tagjai ligandok által aktivált transzkripciós faktorok, a népes nukleáris receptorok (I-VI osztály) családjába tartoznak (a szeroid, A és D vitamin receptorok, thyroid hormon és sok más receptorral együtt). Számos, az anyagcsere, gyulladásos és immunológiai folyamatokban résztvevõ fehérje génjének transzkripciós folyamatát irányítják. Szabályozó mûködésüket úgy fejtik ki, hogy a retinoid X receptorokkal (RXR A és B) heterodimér komplexet alkotva kötõdnek a célgének promoter régiójában elhelyezkedõ ismétlõdõ helyzetû (direct repeat 1 és 2, DR1, 2, egy ill. két nukleotid távolság az ismétlõdõ szekvenciák között) ú.n. PPAR válaszelemekhez (PPAR response elements, PPRE, nukleotid szekvencia: AGGTCA). A PPAR-RXR heterodimér nagyszámú koaktivátor és korepresszor fehérjével áll kapcsolatban. Ezek a szabályozó fehérjék segítik elõ a hisztonok acetylálása vagy deacetylálása révén a génkörnyezet strukturális megváltozását, a transzkripciós apparátussal való öszszetett kapcsolat kialakulását és végsõ soron a génátíródás megkezdését vagy ellenkezõleg, a transzkripció befejezõdését. A komplexet aktiváló PPAR vagy RXR ligandok (pl.

50

9 cis-retinoid sav, olajsav) a szabályozó fehérjékkel való kapcsolat megváltoztatásával indítják el, fokozzák vagy állítják le a transzkripciót. A PPAR-ok természetes és farmakológiai ligandjai között nagyszámú vegyület szerepel. Nem ismertek azonban a definitív anyagcsere utak, amelyekben a természetes aktiváló (vagy gátló) ligandok keletkeznek az egyes isoformok esetén. Mindhárom családtag aktiválható zsírsavakkal, de az egyes isoformok között jelentõs különbségek vannak mind ligand, mind célgén specifitást illetõen. A PPARα elsõsorban a máj lipid metabolizmusban szereplõ géneket irányítja. Fontosabb természetes ligandjai a többszörösen telítetlen zsírsavak (PUFA), mint az eicosapentaenoic és a docosahexaenoic sav, oxidált foszfolipidek, egyes lipoproteinek lipolízisébõl származó lipid produktumok, legfontosabb farmakológiai ligandjai pedig a lipidcsökkentõ fibrátok. A PPARγ alapvetõen a zsírsejt differenciálódást, a zsír, a máj és az izomszövet anyagcsere folyamatait szabályozó fehérjék génjeit irányítja. Természetes ligandjai között találhatók eicosanoidok, 15-deoxy-delta12,14- prostaglandin J2, oxidált linolsav, 9- és 13-HODE, 15-HETE, legfontosabb farmakológiai ligandjai pedig az antidiabetikus hatású, inzulinrezisztenciát csökkentõ thiazolidine-dionok. A PPARβ/δ több szövetben sejtciklus és anyagcsere folyamatokat reguláló szerepet játszik, hatásai átfedik a PPARα és a PPARγ effektusait, irányítják a zsírsavak oxidatív folyamataiban résztvevõ fehérjék génjeinek mûködését különbözõ szövetekben, így a szív és a harántcsíkolt izomszövetben. Természetes aktivátorai telítetlen zsírsavszármazékok, és jelenleg már léteznek specifikus farmakológiai aktivátorai is. Lényegesnek tartom megjegyezni, hogy a PPAR-ok ligandkötõ zsebe nagyméretû, és különféle struktúrák megkötésére egyaránt alkalmas. Ez magyarázza, hogy sok vegyület képes kötõdni és aktiválni az egyes receptorokat (pl. nem steroid gyulladásgátló vegyületek, statinok, telmisartan stb.). Az egyes vegyületek aktivációs hatásában jelentõs farmakológi-

ai különbségek lehetnek. Számos struktúrát fejlesztettek ki a PPAR rendszer tagjainak szelektív aktiválására és gátlására. Jelenleg már léteznek két vagy több PPAR isoformot egyaránt aktiváló farmakonok is (ragaglitazar, LY465608, KRP 297). Ezekkel farmakológiai vizsgálatok folyamatban vannak. Végeredményben a PPAR rendszer tagjai integráló szerepet töltenek be az energiaraktározás, az anyagcsere, a gyulladásos és immunológiai folyamatok, és a sejtciklus szabályozásában. Tágabb értelmezésben az említett szerteágazó funkciójuk magyarázza részvételüket az atherogenezis patomechanizmusában, mert a kórállapotban résztvevõ valamennyi sejt funkcióját alapvetõen befolyásolják. PPAR mûködést illetõen utalok korábbi hazai és újabb nemzetközi összefoglaló közleményekre, különös tekintettel az atherogenesisben betöltött szerepüket illetõen (1-7).

α szerepe A PPARα az atherogenesisben Általánosságban elmondható, hogy a PPAR rendszer aktivációja és aktivátorai részt vesznek az atherogenesis pathomechanizmusában, mind az érfali sejtek anyagcsere folyamatainak, mind az atherosclerosis gyulladásos folyamatának szabályozása révén. Az utóbbi irányú szerepük dualisztikus, egyrészt egyes folyamatokban hatásuk pro-, más folyamatokban hatásuk antiinflammatorikus. A fejezetben a PPAR aktiváció érfali sejtekre gyakorolt hatásait ismertetem, az egyéb szövetekre gyakorolt és általános anyagcsere hatásaival a közleményben terjedelmi okokból nem foglalkozom. A vasculáris endothel, az érfali simaizom sejtek, a makrofágok és a T limfociták egyaránt expresszálnak PPARα-t. A PPARα aktiváció gátolja a leukocyták, fõként a monocyták és T sejtek kapcsolódását az endothel sejtekkel in vitró rendszerben, és az említett sejtek toborzását az endotheliális léziók helyszínére in vivó. Csökkenti az endothel sejtekbõl és a szubendotheliumban elhelyezkedõ

magazin

MOTESZ

40 éves

sejtekbõl felszabaduló chemokinek mennyiségét, amelyek hatására indul el az említett sejtek migrációja az atherogenesis által érintett területekre. Gátolják a PPARα aktivátorok (pl. fibrátok, WY14643) az endothel sejtek adhéziós molekuláinak (pl. vasculáris sejt adhéziós molekula, VCAM-1) expresszióját, elsõsorban a nukleáris faktor κB (NFκB) transzkripciós faktor rendszer mûködésének gátlása révén. Ez az összetett transzkripciós faktor rendszer irányítja sok gyulladásos mediátor, citokin, chemokin és adhéziós struktúra génjének átíródást. Így az NFκB rendszer gátlása révén a PPARα aktiváció antiinflammatorikus és antiatherogén hatású (5, 6, 7). Másrészrõl megfigyelték szintén in vitró rendszerekben, hogy oxidált foszfolipidek a PPARα aktiválásával fokozzák az endothel sejtekben a monocyta chemotactikus fehérje (MCP-1) és az interleukin-8 (IL-8) gének expresszióját, amely proinflammatorikus hatású. A PPARα aktiváció (fenofibrát és WY14643) fokozza az endothel sejtekben a NO synthase enzim expresszióját és így a NO termelõdést, és csökkenti az oxidált LDL és a thrombin indukálta endothelin-1 produkciót. Mindkét folyamat vasoprotectiv hatású, és mérsékli az endotheliális dysfunkciót (6). A vasculáris simaizom sejtekben (VSMC) a PPARα aktiváció csökkenti az inflammatorikus hatású citokinek (IL-1, IL-6) és prostaglandinok termelõdését, az elõbbit az NFκB, az utóbbit a cyclooxigenase-2 (COX-2) gátlása révén. Csökken a VSMC-ek proliferációja és migrációja is (5, 6). A makrofágokká differenciálódó monocytákban a PPARα expreszszió a differenciálódás során nõ. A modifikálódott LDL-t felvett, majd habos (foam) sejtekké alakult makrofágokban a PPARα aktiváció serkenti a HDL kötõ scavanger receptor B-1 (SRB-1/CLA) és a makrofág sejtekbõl az apolipoprotein A-1 közvetítésével történõ cholesterin effluxot végzõ ABCA1 transzporter fehérje expresszióját. Ennek révén a PPARα aktiváció hatására fokozódhat a makrofág sejtekbõl a nem ész-

terifikált cholesterin eltávolítása, és így csökkenhet a zsírcsíkok mennyisége az érfalban. A PPARα aktiváció más módon is csökkenti a makrofágok cholesterin tartalmát, mert gátolja az acyl-coenzim A cholesterin acyltransferase-1 (ACAT-1) enzim aktivitását a sejtekben, csökkentve ezzel az intracelluláris cholesterin észter tartalmat, elõsegítve ezzel is a cholesterin efflux folyamatot. A PPARα ligandok csökkentik az apoB48 remnant receptorok számát a makrofág sejteken és gátolják a glikált LDL és a remnant lipoproteinek felvételét. Egyes in vitró vizsgálatokban a makrofágokban a PPARα aktiváció modulálta a lipoprotein lipase enzim (LPL) aktivitását is. Az LPL aktiváció egyes vélemények szerint antiinflammatorikus hatású (5-7). A PPARα ligandok csökkentették az érfali monocyták/makrofágok matrix metalloprotease és procoaguláns (tissue factor) aktivitását, fokozva ezzel a plakk stabilitását és csökkentve a lézió thrombogenitását. A PPAR rendszer, kapcsolódva a TNF rendszer több tagjának hatásához, részt vesz az érfali sejtek apoptotikus folyamatainak szabályozásában is. A PPARα megfelelõ kombinációban fokozza az érfali makrofágok apoptozisát, ami szintén elõsegítheti a plakk stabilizációját. Az NFκB rendszer gátlása révén a PPARα aktiváció csökkenti az atherosclerotikus plakkban az atherogenesis pathomechanizmusában lényeges CD4+ Th1 limfocitáknak modifikált LDL hatására létrejövõ proinflammatorikus citokin (interferon-γ, /INF-γ/, tumornecrosis factor-α, interleukin 2) termelését. Az in vitró és állatkísérletes vizsgálatok eredményeivel azonosan humán vizsgálatok is bizonyítják a PPARα aktiváció antiatherogén hatását. A PPARα atherogenesisben betöltött szerepét támasztja alá, hogy a PPARα egyes polimorfizmusai (pl. intron 7 G/C) befolyásolják a fibrát terápiára bekövetkezõ lipid csökkenés mértékét, és összefüggés mutatkozik a coronaria atherosclerosis progressziójával is (8). Az egyes humán klinikai gyógyszervizsgálatok ismertetése itt terje-

delmi okokból nem lehetséges. Öszszefoglalóan, a teljesség igénye nélkül a Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial, a Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a Lipid Coronary Angiography Trial, a Helsinki Heart Study, a Veteran Affairs High-density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial ismertebb tanulmányok kimutatták a fibrátok kedvezõ hatását a coronaria artherosclerosis progreszsziójára, a szív funkciójára és az ischemiás szívbetegség incidenciájának alakulására.

A PPARγ szerepe az atherogenesisben A PPARγ és a PPARα aktivációja általánosságban hasonló hatású az érfali sejtek anyagcserefolyamatai és inflammatorikus mediator termelése szempontjából. A PPARγ farmakológiai ligandjai, a glitazonok PPARα agonista hatással is rendelkeznek. A PPARγ is expresszálódik az érfal endothel-, vasculáris és simaizom sejtjeiben, a monocytákban és a makrofágokban valamint a T limfocytákban. In vitró vizsgálatok igazolták, hogy a PPARγ aktiváció az endothel sejtekben fokozta egyes chemokinek (INF-γ indukálta fehérje, az IP-10, Mig és I-TAC) termelõdését, amelyek csökkentik az aktivált T limfocyták migrációját az endotheliális léziók helyére, és így antiinflammatorikus hatásúak. A PPARγ aktivátorok gátolják az endothelin-1 termelõdését és fokozzák a NO képzõdését, csökkentve az endotheliális dysfunkciót. A glitazonok csökkentik továbbá a peroxininitrit molekulák mennyiségét, fokozzák a hemoxigenase-1 expresszióját. Egyes in vitró vizsgálatokban a PPARγ aktivitását fokozó glitazonok antiapoptotikus hatásúnak bizonyultak az endothel sejtekre. Csökken a proapoptotikus jelátvivõ utak (p38, c-jun-N-terminális kináz utak) aktivitása és nõ az antiapoptotikus jelátvivõ utak (pl. ERK 1/2) mûködése (4). Szintén in vitró tanulmányokban a PPARγ aktiváció gátolta a neovascularizációt, csökkentve a vasculáris

51

MOTESZ

magazin

40 éves

endotheliális növekedési factor (VEGF) receptor 1 és 2 megjelenését az endothel sejteken. Csökkent az endothel sejtek VEGF indukálta migrációja. Ezek a folyamatok csökkentik a plakk progressziót, az aneurizma képzõdést és a plakk hemorrhagiát. Más részrõl a neoangiogenesis gátlása nem feltétlenül elõnyös a collaterálisok képzõdése szempontjából coronaria betegségben, így további vizsgálatok szükségesek a végleges megítélés szempontjából. A PPARγ glitazonokkal történõ aktivációja csökkenti az ICAM-1, VCAM-1 és E-selectin sejtadhéziós molekulák megjelenését az endothel sejteken, csökkentve ezzel a leukocyták adhézióját az artherosclerotikus léziókhoz. A VMSC-ek migrációját, matrix metalloprotease termelését, az I-es típusú angiotensin II receptorok sejtfelszíni megjelenését és a proliferatív VSMC fenotípus kialakulását szintén csökkentette a PPARγ aktiváció, minden bizonnyal igen összetett mechanizmussal. Ezek egyike a GATA-6 transzkripciós faktor gátlása lehet. A PPARγ modulálja az angiotension II 1-es típusú receptorainak jelátvitelét részben a receptor szintjén, részben a jelátviteli út késõbbi lépései során. Az aktiváció blokkolja az extracelluláris signal regulálta kináz (ERK) 1/2 enzimek mitogén aktiválta protein kinázt (MAPK) stimuláló hatását. A MAPK aktiválja a myosin könnyûlánc kinázt, amelynek aktivitása szükséges a sejtek chemotaxisához. Ez a jelátvivõ út alapvetõ az érfali simaizom sejtek proliferációjában és migrációjában (6, 9). A VSMC-ek proliferációját a glitazonokkal történõ kezelés a cyclin dependens kináz inhibitor fehérje, a p27 stimulációja révén is gátolja, amely a retinoblastoma fehérje csökkent foszforilációját elõidézve sejtciklus blokkot okoz a G1 fázisban. Az Oct-1 transzkripciós faktor aktiválása révén fokozódik a növekedés gátlás és a DNS károsodás indukálta fehérje (growth arrest and DNA damage 45, GADD 45) menynyisége, ami apoptózist indukál a proliferáló VMSC-ben. Az E2F transzkripciós faktor rendszer mûködése is gátlódik, valamint csökken a

52

thrombocyta eredetû növekedési faktor termelõdés (PDGF) és válasz, és gátlódik az inzulin-indukálta minichromoszóma fenntartó fehérje termelõdése (6). A monocytákban és a makrofágokban a PPARγ aktiváció csökkenti az indukálható NO synthase enzim (iNOS), a scavenger receptor A és a matrix metalloprotease (MMP)-9 expressziót, valamint a sejtek inflammatorikus cytokin termelését. Csökken továbbá a sejtek osteopontin termelése. Nõ az IL-1 receptor antagonista és az adiponectin (antiinflammatorikus, illetve antiatherogén hatású cytokinek) produkciója. Csökken a C-reactiv protein, serum amyloid A, plasminogán activator inhibitor-1 (PAI-1) szintje is (5, 6). Ez utóbbi a PPARα-hoz hasonlóan részben az NFκB transzkripciós faktor rendszer, részben pedig az AP-1 transzkripciós rendszer és a CCAATT/enhancer kötõ fehérje gátlásán keresztül valósul meg (10). A PPARγ aktiváció további lényeges következménye, hogy jelentõsen befolyásolja a makrofágok lipid metabolizmusát. Egyrészt közvetlenül növeli a makrofágok oxidált LDL-t felvevõ egyik scavanger receptorának, a CD36(FAT) transzport fehérjének az expresszióját, kedvezve ezzel a habos sejtek, zsírcsíkok kialakulásának. Ennek ellenére igazán nem nõ a makrofág sejtek globális lipid telítettsége és a habos sejtekké való átalakulásuk sem. Ennek az a magyarázata, hogy egyidejûleg fokozódik (a PPARα hasonló hatásával azonosan, és azzal kooperációban) a cholesterin efflux a sejtekbõl. Nõ ugyanis a HDL receptor SRB-1, és a reverz transport fehérjék, az ABCA1 és az ABCG1 expressziója a sejteken. Ez a hatás közvetett, a PPARγ fokozza a nukleáris receptortárs fehérje, a liver X receptor (LXR) transzkripciós faktor expresszióját a makrofágokban, amely pedig növeli az említett transzport fehérjék termelõdését. Végeredményben csökken az érfali makrofágok szabad cholesterin tartalma, és csökken a zsírcsík képzõdés. A PPARγ aktiválása csökkenti a scavanger receptor A I/II mennyiségét

is, ami további intracelluláris cholesterin észter csökkenést eredményez. Csökken a glikált LDL felvétel is, valamint az apoB48 receptor expresszió és a remnantok akkumulációja is a makrofágokban (a PPARα aktivációhoz hasonlóan). A PPARγ gén kiütése a makrofágokban csökkentette a cholesterin eltávolítást a sejtekbõl, és növelte az atherosclerotikus léziók számát LDLreceptor deficiens egerekben (6, 11). Az érfali CD4+ Th1 limfocyták Th1 típusú proinflammatorikus citokin termelése csökken (INF-γ, TNF-α), az antiinflammatorikus Th2 citokin dominancia fokozódik (IL-10). A dendritikus sejtek interleukin-12 termelése is csökken, ami tovább mérsékli a Th1 típusú citokin választ. A PPARγ és a RXR ligandok genetikailag atherosclerosisra hajlamos többféle állatmodellben (apoE, osteopontin és LDL receptor gén knockout egerek) csökkentették az atherosclerotikus léziókat függetlenül inzulinrezisztencia vagy cukorbetegség társulásától. Érdekes módon nõstény egerekben a gátló effektus kisebb mértékûnek bizonyult (6, 7). A PPARγ csökkent aktivitását mutatták ki hipertonia illetve vasculáris dysfunkció jelenléte esetén egerek aortájában. A PPARγ aktiváció során RNS microarray vizsgálatban 181 gén eltérõ expressziós mintázatát mutatták ki egér aortában, 135 transcript csökkent, 46 pedig nõtt. A csökkentek között gyulladásos és immunválaszt szabályozó gének (több citokin és chemokin gén) voltak, fokozódott viszont több oxidoreductase aktivitással rendelkezõ fehérje transcript mennyisége (12). A glitazonokkal elindított elõzetes kisebb, és már lezárt (PROACTIVEProspective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events, ebben hazai klinikusok is részt vettek) vagy folyamatban lévõ nagyobb klinikai tanulmányok igazolták, illetve remélhetõleg továbbra is alátámasztják majd a PPARγ aktiváció antiatherogén hatását (néhány most folyó tanulmány a teljesség igénye nélkül: DREAM- Diabetes Reeducation Approaches with Ramipril and Rosiglitazone Medication, ACCORD-

magazin

MOTESZ

40 éves

Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, BARI 2-Bypass Angioplasty Revascularization Investigation-Type 2 Diabetes, RECORDRosiglitazone Evaluated for cardiac Outcomes and regulation of Glycemia in Diabetes, PPAR- PPARγ Agonists for the Prevention of Late Adverse Evants Following Percutaneous Revascularisation, VADTVeterans Affairs Diabetes Trial). Humán tanulmányokban igazolták, hogy mind a rosi-, mind a pioglitazone javítja az endothel mûködést, ami a brachialis arteriák ultrahanggal mért, postischaemiás áramlás-mediált vasodilatatiójának vizsgálatakor, és a szívizom véráramlásának pozitron-emissziós tomográfiás vizsgálata alapján is megfigyelhetõ volt. Kimutatták a vegyületek carotis intima-média távolságot csökkentõ hatását is (13, 14). Összefoglalóan megállapítható, hogy a PPARγ aktivátorok mérséklik az atherogenesis folyamatait. E hatásaikat a szívizom-, endothel-, érfali simaizomsejteken, monocytákon és macrophagokon fejtik ki.

A PPARβ/δ szerepe az atherogenesisben A PPARβ/δ fehérje is termelõdik a makrofág, az izom és a zsírsejtekben. In vitro vizsgálatokban megfigyelték, hogy a PPARβ/δ szabályozza a makrofág sejtek lipid metabolizmusát. A PPARβ/δ aktiváció fokozza a sejtekben a VLDL akkumulációt és felvetették a transzkripciós faktor VLDL-t érzékelõ szerepét is. Mûködésének hatására nõ a sejtekben a triglicerid és a cholesterin felhalmozódása. Fokozódik a CD36, a scavenger receptor A és a zsírsavkötõ fehérje (fatty acid binding protein) expressziója. Fokozódik azonban a cholesterin efflux is, nõ az ABCA1 termelõdés és az apoA-1 közvetítette reverz cholesterin transzport a LXR aktivitásának növelésén keresztül (másik két isoform hatásához hasonlóan). Körvonalazódni látszik a PPARβ/δ antinflammatorikus hatása is. Aktivációja gátolja az iNOS és a COX-2 expresszióját a makrofágokban, és

csökkenti a sejtek prinflammatórikus citokin termelését is. Ezzel némiképpen ellentétes megfigyelés, hogy a PPARβ/δ mennyiségének csökkentése is a proinflammatorikus citokinek produkciójának mérséklõdéséhez vezet. Úgy látszik, hogy a PPARβ/δ megköt egy inflammatorikus géneket represszáló fehérjét, a Bcl-6-t. Ez magyarázhatja, hogy mind a PPARβ/δ hiány, mind a fehérje ligand stimulácója vezethet antiinflammatorikus hatáshoz. Endothel sejtekben a PPARβ/δ farmakológiai aktivátorai, az L-165041, GW501516 csökkentik a VCAM-1 és az MCP-1 szekrécióját, gátolva ezzel az endothel/monocyta kapcsolódást. Jelenleg még csak állatkísérletekben tanulmányozták a PPARβ/δ aktiváció in vivó hatásait, humán adatok nem állnak rendelkezésre (5, 6).

7.

8.

9.

10.

Köszönetnyilvánítás A munka az OTKA KON T/F 046427 támogatásával készült.

11.

Irodalom 1. Winkler G., Palik É., Salamon F., Tóth J., Cseh K. A PPAR rendszer és klinikai jelentõsége. Diabetologia Hungarica 11, 153-164, 2003 2. Cseh K., Winkler G. A thiazolidindionok helye a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében. Családorvosi Fórum 10, 14-16, 2005 3. Rangwala S.M., Lazar M.A. Peroxisome proliferator-activated receptor γ in diabetes and metabolism. Trends in Pharmacological Science, 25, 331334, 2004 4. Guo L., Tabrizchi R. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma as a drug target in the pathogenesis of insulin resistance. Pharmacology and Threpeutics, 2006 (in press) on line www. sciencedirect.com. 5. Blaschke F., Takata Y., Caglayan E., Law R.E., Hsueh W.A. Obesity, peroxisome proliferator-activated receptor, and atherosclerosis in type 2 diabetes. Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. 26, 28-40, 2006 6. Hsueh W.A., Bruemmer D. Peroxisome proliferator-activated receptros

12.

13.

14.

γ: implication for cardiovascular disease. Hypertension, 43 (part 2), 297-305, 2004 Marx N., Duez H., Fruchart J-C., Staels B. Peroxisome proliferatoractivated receptors and atherogenesis. Circ. Res. 94, 1168-1178, 2004 Flavell D.M. Jamshidi Y.J. Hawe E. Torra I.P. Taskinen M-J. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor (gene variants influence progression of coronary atherosclerosis and risk of coronary artery disease. Circulation 105, 1440-1445, 2002 Takeda Í.K., Ishiki T., Tokamoo T. Fumakoshi Y., Lino N., Hirano K., Kanaide H., Takehita A. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activators downregulate angiotensine II type I receptor in vascular smooth muscle cells. Circulation, 102, 1834-1839, 2000 Ruan H., Pownall H.B., Lodish H.F. Troglitazone antagonizes tumor necrosis factor alpha-induced reprogramming of adipocyte gene expression by inhibiting the transcriptional regulatory function of NF-kappaB. J. Biol. Chem. 278, 28181-28192, 2003 Chawla A., Boisvert W.A., Lee C.H., Laffine B.A., Barak Y., Joseph S.B., Liao D., Nagy L., Edwards P.A., Curtiss L.K., Evans R.M., Tontonoz P.A. PPARγ-LXR-ABCA1 pathway in macrophages is involved in cholesterol efflux and atherogenesis. Mol. Cell. 7, 161-171, 2001 Keen H.L., Ryan M.J., Beyer A., Mathur S., Schetz T.E., Gackle B.D., Faraci F.M., Casavant T.L., Sigmund C.D. Gene expression profiling of potential PPARγ target genes in mouse aorta. Physiol. Genomics 18, 33-42, 2004 Diamant M., Heine R.J. Thiazolidine-diones in Type 2 diabetes mellitus. Current clinical evidence. Drugs 63, 1373-1405, 2003 Mudailar S., Henry R.R. New oral therapies for Type 2 diabetes mellitus: the glitazones or insulin sensitizers. Annu. Rev. Med. 52, 239-257, 2001

Levelezési cím: Dr. Cseh Károly MTA doktora, egyetemi magántanár Fõv. Önk. Károlyi Sándor Kórház, I. Belgyógyászati Osztály 1045 Budapest, Nyár u. 103. Tel: 360-1448 Fax: 369-2455 E-mail: [email protected]

53

MOTESZ

magazin

40 éves

Az antihypertenziv szerek pleiotrop hatásai Dr. Kékes Ede IMS Óbudai Egészségcentrum, Budapest

A

z utóbbi idõben igen jelentõs megfigyelésekrõl számoltak be, melyek szerint a magas vérnyomás és a diszlipidemia között szoros kapcsolat áll fenn. Ferdinand (1) 2005-ben megjelent metaanalysisében (316.099 egyén) mutatta be, hogy az összkoleszterin és a szisztolés vérnyomás együttes emelkedése szignifikánsan additiv hatású és jelentõsen emeli a 10.000/beteg/évre vonatkoztatott halálozást. Az epidemiológiai tapasztalatok mögött több ismert tény van: 1. A vérnyomás emelkedése oxidativ stresst okoz, mely stimulálja az atherogén lipoproteinek, elsõsorban a small, dense LDL koleszterin molekula oxidativ formájának kialakulását, valamint az ereken belüli nyomásfokozódás elõsegíti a lipoprotein penetrációt (az endotheliumon át) és akkumulációt a subendotheliális térben (2). 2. A hyperkoleszterinemia gátolja az érfalban a NO szintézist és annak endotheliális kiáramlását, stimulálja a renin kiáramlást, növeli az angiotenzin II és az endothelin szintet (3, 4). A fentiekbõl logikusan következik, hogy a vérnyomás csökkentése, illetve a kóros lipoproteinek kezelése kedvezõen befolyásolja azon kialakuló eltéréseket, melyekbõl a szervi károsodások és funkciózavarok kialakulnak. Az irodalomban jelentõs számú közlemény és számos nagy betegszámú randomizált vizsgálat utalt arra, hogy bizonyos antihypertenziv szerek (calcium antagonisták, ACE inhibitorok, angiotenzin receptor blokkolók) a vérnyomás csökkentõ hatáson túl olyan tulajdonságokkal is rendelkeznek, melyek révén képesek az athero-

54

sclerosist befolyásolni, illetve a cardiovascularis szövõdmények kialakulását kivédeni. Mindez annak ellenére így van, hogy Williams 2005-ben megjelent összefoglalójában – mely a legnagyobb nemzetközi vizsgálatokat részletesen elemezte – elismerte bizonyos vonatkozásokban a vérnyomáscsökkentésen túli hatásokat, de kitûnõ összeállítással bizonyította, hogy az igen kis méretû vérnyomás csökkentésnek is jelentõs preventiv hatása van (5). Ennek alátámasztására demonstrálta a nagy vérnyomáscsökkentõ metaanalysiseket, mint BPLTTC, NICE (6, 7). Ezek azt is bizonyították, hogy nincs különbség a cardiovascularis esemény kivédése szempontjából az újabb (ACE inhibitor/calcium antagonista) és a hagyományos (bétablokkoló/diuretikum) szerek között.

Mit tudunk ezek után mondani errõl a mindenkit foglalkoztató kérdésrõl? 1. Kétségtelen tény, hogy experimentális és klinikai vizsgálatok igazolták, hogy bizonyos ACE inhibitorok és calcium antagonisták antiatherogén tulajdonsággal rendelkeznek 2. ACE inhibitorok, calcium antagonisták és angiotenzin receptor blokkolók képesek a 2 típusú diabetes kialakulását meggátolni. 3. Bizonyos ACE inhibitorok illetve angiotenzin receptor blokkolók, sõt a calcium antagonisták is minimális vérnyomás csökkentõ hatás ellenére, vagy nem hypertoniás betegeken is képesek a cardiovascularis szövõdmények megelõzésére.

Az antiatherogén hatás 1. Az érfalban végbemenõ atheromás folyamat kialakulásában az alábbi tényezõknek van döntõ szerepe: 1. Érsérülésre, immun inditásra (T lymphocyta) sajátos gyulladásos elemek, cytokinek segítik a leukocyta, monocytoid sejtek, valamint a thrombocyták kötõdését az endotheliumhoz. Kiemelt szerepe van az IL6 és a TNFα-nak, melyek egyrészt a májban elõidézik a CRP termelést, másrészt elõsegítik az ú.n. adhézios molekulák megjelenését (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin). 2. A sejtes elemek kötõdnek, odatapadnak az endotheliumhoz, majd a makrofágok áthaladnak és közben megindul az oxidált LDL molekula bekebelezése és a habsejt kialakulása. 3. Elõsorban perfúziós zavarok kapcsán, vagy diabeteshez társultan cytotoxikus szabad oxigén gyökök alakulnak ki. Ezen gyökök, valamint az angiotenzin II stimulálják az LDL koleszterin oxidált LDL molekulává történõ átalakulását. 4. A makrofágok fokozott mértékben veszik fel az oxidált LDL molekulákat. 5. Collagén matrix degradációja megy végbe a megnõtt matrix metalloproteináz aktivitás miatt és ez destabilizálja az érfalban elhelyezkedõ atheromás plakkot. 6. A fibrinolitikus egyensúlyi állapot megbomlik (8). Az utóbbi évtizedben mindenütt, így hazánkban is elterjedt a carotis extracraniális szakaszának, mert bebizonyosodott, hogy az érfalban észlelt falvastagodás (IMT= intima/media mérés), vagy plakk kialakulás azt is jelzi, hogy más helyen (coronaria, vese erek, agyi

magazin

MOTESZ

40 éves

erek) is lehetnek ilyen atheromás elváltozások (9). Bizonyítást nyert, hogy az IMT vastagodás mérete összefügg a hirtelen halál, myocardalis infarctus és stroke megjelenésével. Dû 2. Az ACE inhibitorok szerepe az atherosclerotikus folyamatok befolyásolásában Az ACE gátló szerek blokkolják az angiotenzin I-II átalakulást, csökkentik az angiotenzin II és aldosteron szintet, növelik a keringõ bradykinin concentrációt. Ez utóbbinak jelentõsége van az eNOS (nitrogén monoxid szintáz) aktivitás növelésében. A nagy szöveti affinitással rendelkezõ lipofil ACE inhibitorok jelentõs mértékben képesek javítani az endothel diszfunkciót. Az irodalmi adatok szerint kiemelten a perindopril, a quinalapril, a ramipril és a spirapril rendelkezik ilyen tulajdonsággal. Az endothel diszfunkció javulását jelzi, hogy az ischemiás szívbetegségben kialakuló acethylcholin indította paradox vasoconstrikciót ezen szerek képesek megfordítani és helyreállítani a normális választ, a vasodilatációt (10). Ebben szerepet játszik az is, hogy az AII fokozza a másik endotheliális vasoconstriktor anyag, az endothelin termelését is. A TREND vizsgálatban (11) igazolták a quinalapril kedvezõ hatását az endothel diszfunkcióra, azaz az acethylcholinra kedvezõ – a normális egyénekre jellemzõ vasodilatációs választ kaptak. A SECURE vizsgálat keretében 732 betegnél 4 évig tartó ramipril (napi 2,5-10 mg) kezelés jelentõsen lelassította a carotis atherosclerosis progresszióját (12). Az ACE inhibitoroknak döntõ jelentõsége van a hypertoniában, diabetes mellitusban és ischemiás szívbetegségben kialakuló vascularis remodelling kedvezõ befolyásolásában. Gátolják az oxidativ stresst, a simaizom proliferációt és migrációt és így a media hypertrofia is csökken. Perindopril és más ACE gátlók képesek az aortafalban kialakuló atherosclerotikus folyamatok, illetve a media vastagságának csökkentésére (13).

Ischemiás szívbetegségben a tartós perindopril kezelés csökkentette az endotheliális apoptosist (programozott sejt elhalás), növelte a NO (nitrogén monoxid) szintáz aktivitás stimulálása révén a NO termelést, javította az endothel funkciót. Hypertoniásoknál szignifikánsan alacsonyabb az eNOS aktivitás. A PERTINENT vizsgálatban az angiotenzin II szint csökkenése mellett emelkedett a bradykinin szint és kisebb lett az atheromás folyamatok indításában szerepet játszó TNF alfa szint is (14). 3. A calcium antagonisták antiatherogén hatása Az utóbbi idõben egyre több adat gyûlt össze abban a vonatkozásban, hogy a calcium antagonista szerek – elsõsorban a dihydropyridin típusúak – az ismert direkt vasodilatativ hatáson túl egyéb, az érfal atheromás elváltozásait is kedvezõen befolyásoló effektusokkal is rendelkeznek. A vasculoprotektív hatások az endothel diszfunkció javításán, az atheromás plakk kialakulásának gátlásán, antioxidáns hatáson és antithrombocyta tulajdonságon alapul. A legtöbb adatot három dihydropyridin típusú calcium antagonistával (nifedipin, amlodipin és lacidipin) kapcsolatban találhatunk (15, 16, 17). A vascularis védõ hatás bizonyításában döntõ, hogy a CAA-k képesek javítani a kábult myocardiumot (18), befolyásolják a PTCA-t követõ intima proliferációt, a restenosist, különösen ha a beavatkozás elõtt adják õket (19). A CAPERES tanulmány (20) során 635 PTCA-n átesett betegnek adtak tartósan amlodipint. Bár az angiográfia nem igazolta az amlodipin lumennövelõ hatását, de szignifikánsan csökkentette az ismételt coronaria tágítások számát és a klinikai események (halál, infarctus, invazív beavatkozás) elõfordulását. A PREVENT adatainak utólagos post-hoc analízise igazolta, hogy nagyobb méretû coronaria szûkület esetében az amlodipin képes a minimális coronaria lumen növelésére (21). Nemrég közölték a CAMELOT vizsgálat (22) eredményeit. Ebben

2 éves vizsgálat keretében coronarográfiával igazolt ischemiás szívbetegségben normális vagy jól controllált hypertoniás betegeknél 10 mg amlodipin, 20 mg enalapril és placebo hatását vizsgálták a cardiovascularis eseményekre. 1997 beteg túlnyomó többsége aspirint, statint és bétablokkolót is kapott. Az amlodipin 4,8/2,5 Hgmm-el csökkentette a vérnyomást (szisztolés/ diasztolés), a CV események 31%-kal ritkábban fordultak elõ a placebo csoporthoz képest és 34%-kal kevesebb volt a revascularizációra küldött esetek száma is. A CAMELOT alcsoportjában (NORMALISE = Regression of manifest atherosclerotic lesions by intravascular sonographic evaluation) 274 betegen mérték az induláskor és 24 hónap után az atheroma volument (nagyságot), illetve annak változását. A hypertoniás betegeknél a progresszió szignifikáns csökkenését figyelték meg a coronariákon (22), igaz elsõsorban ott, ahol az indulási vérnyomás az átlagnál magasabb volt. Az INSIGHT tanulmányban a nifedipin GITS kedvezõ hatását figyelték meg a carotis IMT (intimamedia vastagság)-re. A szer képes volt a carotis atherosclerosis progressziójának gátlására (23). Az ELSA (24) vizsgálatban 2249 hypertoniás beteget (150-210 Hgmm szisztolés és 95-115 Hgmm diasztolés érték) kezeltek lacidipinnel, illetve atenolollal (bétablokkoló). A carotis rendszerben Doppler vizsgálattal nézték az érstruktúrát. Az indító vizsgálat azonnal meglepõ eredményt adott: a vizsgálatba került egyének 17%-ában az intimamedia réteg megvastagodását (>1mm-<1,3mm), míg 82%-ban szabályos atheromás plakkot találtak (az IMT >1,3mm). Ez azt jelentette, hogy a hypertoniás betegek túlnyomó többségében az érrendszer már atheromatozus elváltozásokat rejt. A vizsgálat igazolta, hogy a lacidipin kezelés mellett a carotis intima media vastagság progressziója lassul és a plakkok megjelenése is ritkább, mint az atenolol csoportban.

55

MOTESZ

magazin

40 éves

Az antihypertenziv szerek hatása az újonnan kialakuló diabetes mellitusra ( 2 típus) A diabetes mellitus járványszerû méreteket ölt a modern iparosodott államokban. A DECODE tanulmányban mutatták ki, hogy az egészséges egyénekhez képest a cardiovascularis halálozás rizikója kétszerese (férfiak), vagy háromszorosa (nõk) diabetes mellitusban, illetve metabolikus szindrómában (25). A hypertonia és a diabetes mellitus kapcsolata nagy veszélyeket magában rejtõ társulás (26) ( 1. táblázat). További igen fontos megfigyelés, hogy a kezelt hypertoniásoknál

akiknél a kezelés közben újonnan alakul ki diabetes, vagy már a kezelés inditásakor cukorbetegség áll fenn a cardiovascularis esemény relatív kockázata 2,92, illetve 3,57 azokhoz képest, akiknél nem volt, vagy nem jelentkezett diabetes (27). Az utóbbi 1-2 évtizedben végzett nagy randomizált vizsgálatok arra utalnak, hogy az újabb szerek, mint a RAS (renin-angiotenzin rendszer) blokkoló szerek (ACE inhibitorok, vagy angiotenzin receptor blokkolók), illetve a calcium antagonisták bizonyítottan csökkentik az újonnan kialakuló diabetes kockázatát a szokványos (dominánsan bétablokkoló/diuretikus kezelés) terápiával szemben (2. táblázat). Ezen tapasztalatok eredményezték, hogy az újonnan hirdetett ke-

1. Táblázat. A kardiovascularis halálozás rizikója jelentõsen megemelkedik férfiaknál és nõknél egyaránt metabolikus szindrómában, diabetes mellitusban, vagy a kettõ együttes jelenkezése esetén DM= diabetes mellitus MS = metabolikus szindróma

relativ rizikó férfi

relativ rizikó nõ

Cardiovascularis halál egészséges

1

1

metabolikus szindróma

1,52

1,53

diabetes mellitus

1,71

1,96

DM + MS

2,28

3,41

zelési irányelvekben hangsúlyozzák, kerülni kell a bétablokkolók/diuretikumok adását a hypertonia kezelésében, ha diabetes áll fenn, vagy annak megjelenési valószínûsége nagy (elhízás, családi elõzményben diabetes, magasabb éhomi vércukor érték, metabolikus szindróma) (28).

A modern vérnyomáscsökkentõk hatása a cardiovascularis mortalitásra – vérnyomáscsökkentéstõl függetlenül? Igen sok elméleti alap támasztja alá, hogy az angiotenzin II nagy jelentõséggel bír a vascularis események kialakulásában. Ezeken túl érdemes megemlíteni azt a nemrégen tett megfigyelést, miszerint az AT1 receptor stimulálhatja az epidermális növekedési faktort (EGFR), melynek szerepe van cardiomyocyta hypertrofia kialakulásában (29). Kétségtelen, hogy a HOPE vizsgálat (30) volt az a kiemelkedõ tanulmány, mely elindította a „vérnyomás csökkentésen túli hatás” stratégiáját, hiszen a magas rizikójú egyénekben a kiindulási vérnyomásérték 137/79 Hgmm volt (a be-

2. Táblázat. A jelentõs, randomizált vizsgálatok igazolták, hogy az ACE inhibitorok, angiotenzin receptor blokkolók és a calcium

antagonisták képesek az új diabetes megjelenésének kockázatát szignifikánsan csökkenteni a hagyományos kezeléssel összehasonlítva ACEI = Ace inhibitor, CAA = calcium antagonista ARB angiotenzin receptor blokkolók KonvK = konvencionális kezelés = bétablokkoló/diuretikum

Vizsgálat neve

kockázati profil

összehasonlító kezelés

Új DM %

rizikó csökkenés

p érték

HOPE

magas CV kockázat

ACEI és KonvK

3,6/5,4

-32%

<0,001

CAPPP

hypertonia

ACEI és KonvK

6,5/7,1

-13%

<0,05

ALLHAT

nagy kockázatú hypertonia

ACEI és KonvK

8,1/11,6

-33%

<0,0001

ANBP-2

idõs hypertonia

ACEI és KonvK

4,5/6,6

-31%

<0,0005 <0,05

INSIGHT

nagy kockázatú hypertonia

CAA és KonvK

5,4/7,0

-23%

NORDIL

nagy kockázatú hypertonia

CAA és KonvK

4,3/4,9

-8%

INVEST

hypertonia

CAA és nem CAA

7,0/11,6

-15%

<0,05

ALLHAT

nagy kockázatú hypertonia

CAA és KonvK

9,8/11,6

-16%

<0,04

SCOPE

idõs hypertonia

ARB és konvK

4,9/6,0

-20%

<0,09

LIFE

hypertonia-LVH

ARB és konvK

6,0/8,0

-25%

<0,001

VALUE

nagy kockázatú hypertonia

ARB és CAA

13,1/16,4

-23%

<0,0001

56

0,14

magazin

MOTESZ

40 éves

tegek 47%-a kezelt hypertoniás volt) és a vérnyomás csökkenés 3/2 Hgmm volt a ramipril javára. A vizsgálat elsõdleges végpontja a myocardialis infarctus, a stroke vagy a cardiovascularis halál volt. Az eredmények kétségtelen sikert jelentettek, hiszen a 10 mg ramipril a cardiovascularis halálozást, az infarctust, a stroke-ot szignifikánsan csökkentette a kontroll csoporthoz képest, ezért az irányelvekben a szer preventív alkalmazását elfogadták (1 ábra). A másik ilyen tanulmány, mely hasonló felépítésû volt, az EUROPA tanulmány (31), melyben a betegek az induláskor normotoniások voltak (137/82 Hgmm) (a betegek 27%-ánál észleltek magas vérnyomás betegséget). Az 5 éves megfigyelés során 5/2 Hgmm vérnyomáscsökkenés volt a perindopril kezelés javára. Ebben a vizsgálatban az volt a döntõ elem, hogy a betegek kb 60%-ban bétablokkolót, 30%-ban calcium antagonistákat, valamint antilipid és antithrombocyta kezelést is kaptak. A primer végpont (cardiovascularis mortalitás, nem végzetes myocardialis infarctus, szívmegállás) 20%-os és a nem végzetes myocardiális infarctus 22%-os csökkenését érték el. Kétségtelen, hogy mindkét tanulmány esetében felvetették a kisméretû – akár a normális határokon belüli vérnyomás csökkenés jelentõségét (5) – mégis egészében a teória erõs maradt és a prevenció hatásos eszközének tartjuk. A célszerv károsodások befolyásolása terén az angiotenzin receptor blokkolóknak is egyre nagyobb szerep jut. A kedvezõ hatásokban a vérnyomáscsökkentésen túl számos az AT1 receptorokhoz kötödõ tulajdonságnak van jelentõsége, illetve annak, hogy az AT1 receptor bénitásán keresztül az AT2 receptor stimulálása jön létre, mely antiproliferativ, antithrombocyta és más hatásokat eredményez, részben bradykinin felszabadulás révén (29). A REIN (32) vizsgálat megerõsített bennünket abban a tekintetben, hogy az ACE inhibitor renoprotektiv hatása hypertoniás és

1. ábra. A HOPE vizsgálatban a 10 mg ramipril a megfigyelési idõ alatt szignifikánsan csökkentette a primer végpontot, a cardiovascularis mortalitást, a myocardialis infarctust és a stroke-ot. nem hypertoniás egyénekben egyaránt érvényesül. A DETAIL (33) vizsgálat arra is támpontot adott, hogy a receptor blokkoló telmisartan és az enalapril ACE inhibitor egyaránt és egyenlõ mértékben képes veseelégtelenségben a GFR kedvezõ befolyásolására. A CAMELOT (34) és a VALUE (35) vizsgálat azt igazolta, hogy a calcium csatorna blokkolók is biztonsággal adhatók a cardiovascularis események kivédése érdekében, hiszen elõbbiben placeboval szemben, az utóbbiban a valsartannal szemben is az amlodipin adása eredményes preventív kezelésnek bizonyult.

Összefoglaló gondolatok A tények erõs érvek, melyek mellett elmenni nem lehet. A vérnyomáscsökkentõ szerek sajátos pleiotrop hatásait akkor is figyelembe kell vennünk, ha egy részüket mégis képesek vagyunk a vérnyomáscsökkentéssel megmagyarázni. Ez nem jelenti a hagyományos szerek lebecsülését, csak újraértékelésre kényszerít bennünket. Az egyik kiemelt jelentõségû bizonyíték a metabolikus szindróma, illetve a 2 típusú diabetes kóros folyamatainak befolyásolása, illetve, hogy egyes szerek (pl. telmisartan) kifejezett hatást

gyakorol a PPAR rendszerre. A másik oldalról nézve ma már tudjuk, hogy metabolikus szindróma kialakulásában döntõ szerepe van a fokozott szimptikus aktivitásnak, csak helyesen kell választanunk megfelelõ típusú bétablokkolót. A cardiovascularis események megelõzése és a halálozás kivédése csak akkor lehet eredményes ha a megelõzést több oldalról közelítjük meg. A polipill kezelés jövõbeni meghatározása és sikere még tisztázásra és további vizsgálatokra szorul.

Irodalom 1. Ferdinand K.C. Primary Prevention Trials: Lessons Learned About Treating High-Risk Patients With Dyslipidemia Without Known Cardiovascular Disease Curr. Med. Res. Opin. 2005;21(7):1091-1095. 2. Sposito A.C. Emerging insights into hypertension and dyslipidemia synergies Eur. Heart J. 2004, 6: Suppl. G,: 8-12. 3. Kotchen T.A., Talwalker R.T. Increased enzymatic activity of renin and hyperlipidemia Am. J. Physiol. 1981, 240: 60-64. 4. Mathew V., Cannan C.R., Miller V.M. et al. Enhanced endothelin mediated coronary vasoconstriction and attenuated basal NO activity in experimental hypercholesterinemia. Circulation 1997, 96: 1933-1939.

57

MOTESZ

magazin

40 éves

5. Williams B. Recent hypertension trials, Implications and controversies JACC 2005 45: 813-827. 6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaborations. (BPLTTC) Effects of different blood pressure lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively designed overviews of randomised trials Lancet 2003 362: 1527-1545. 7. National Institute of Clinical Excellence (NICE) Clinical guideline 18 management of hypertension in adults in primary care 2004 www.nice.org.uk 8. Schoenhagen P., Ziada K.M., Vince G. et al. Arterial remodelling and coronary artery disease: The concept of dilated versus obstructive coronary atherosclerosis. JACC 2001 38: 297306. 9. Hodis H.N., Mack W.J., LaBree L. et al. The role of carotis arterial intima media thickness in predicting clinical coronary events Ann. Intern. Med. 1998, 128: 262-269. 10. Antony I., Lerebours G., Nitenberg A. Angiotensine-converting enzyme inhibition restores flow-dependent and cold pressor test-induced dilations in coronary arteries of hypertensive patients. Circulation 1996;94:3115-3122. 11. Mancini G.B., Henry G.C., Macaya C., O’Neill B.J., Pucillo A.L., Carere R.G., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996; 94:258-265. 12. Ghiadoni L., Magagna A., Versari D., Kardasz I., Huang Y., Taddei S., Salvetti A. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function. Hypertension 2003;41:1281-1286. 13. Baumbach G.L., Chillon J.M. Effects of ACE inhibitors on cerebral vascular structure in chronic hypertension J. Hypertens Suppl. 2000, 18: 7-11. 14. Scientific Comm. of the PERTINENT Sub-study. EUROPE-PERTINENT Perindopril-thrombosis, inflammation, endothelial dysfunction and neurohormonal activation trial: a substudy of the EUROPA Cardiovasc. Drugs Ther. 2003 , 17: 83-91. 15. Park J.K; Fiebeler A.; Muller DN. et al. Lacidipine inhibits adhesion molecule and oxidase expression indepen-

58

16.

17.

18

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

dent of blood pressure reduction in angiotensin-induced vascular injury. Hypertension 2002 39:685-689. Marche_P.; Stepien_O. Calcium antagonists and vascular smooth muscle cell reactivity. Z.Kardiol, 2000, 89 Suppl. 2: 140-144. Tulenko T.N., Sumner A.E., Chen M., et al The smooth muscle cell membrane during atherogenesis: a potential target for amlodipine in atheroprotection. Am. Heart J. 2001, 141 S2:1-11. Opie L.H. Myocardial stunning – are calcium antagonists useful? Cardiovascular Drugs and Therapy 1994, 8: 533-541. Hoberg E. The effects of calcium antagonists after PTCA Eur. Heart J. 1995, 16: 9-13 Jorgensen B., Simonsen S., Endresen K. et al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the coronary angioplasty amlodipine restenosis study (CAPERES) JACC 2000, 35: 592-599. Mancini G.B., Miller M.E., Evans G.W. et al. Evaluation of vascular effect of Norvasc .Am. J. Cardiol. 2002, 89: 1414-1416. Nissen S.E. Tuzcu E.M., Libby P. et al. for the CAMELOT investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular event in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study A randomised controlled trial JAMA. 2004 292: 2217-2226. Simon A. Gariépy J. Moyse D., Levenson J. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation 2001, 103: 2949-2954. Zanchetti A., Mancia G. et al. European Lacidipine Study on atherosclerosis ELSA Circulation 2001, 104: 111-116. Tuomilehto J., Lindström nJ., Qiao Q Strategies for the prevention of type 2 diabetes and cardiovasculoar disease Eur. Heart J. 2005 7/D: 1822. Williams B. Epidemiology and pathogenesis of hypertension in diabetes In. Williams B. editor: Hypertension in Diabetes London Marti Dunitz Publ. 2003 pp 3-25. Verdecchia E., Reboldi G., Angeli F et al. Adverse prpognostic significance of new diabetes in treated

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

hypertensive patients Hypertension 2004, 43: 963-969. Grundy S.M., Cleeman J.I., Bairey Merz C.N. et al. Implications of recent clinical trials for the NCEP ATP III guidelines JACC 2004 44: 720-732. Jennings G. New definition in cardiovascular risk management.: is it time for angiotensine II receptor blockers to become first line medication? Eur. Heart J. 2003, 5: Suppl. F: 3-11. The heart outcomes prevention evaluation study investigators. Effects of an angiotensine converting enzyme inhibitor, ramipril on cardiovascular events in high risk patients N. Engl.J. Med. 2000, 342: 145-153. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, doubleblind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;362:782-788. Randomised placebo controlled trial of effect of ramipril on decline in GFR and risk of terminal renal failure in proteinuric non diabetic nephropathy Lancet 1997, 349:18571863. RippinJ. Bain S.C., Barnett A.H., Rationale and design of diabetics exposed to telmisartan and enalapril study (DETAIL) J. Diabetes Complications. 2002, 16: 195-200 Barnett A.H. DETAIL diabetics exposed to telmisartan and enalapril ESC Congr. 2004 Munich Nissen S., Tuzcu EM., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary heart disease and normal blood pressure The CAMELOT study JAMA 2004, 292: 2217-2226. Julius S., Kjeldsen SE., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine The VALUE randomised trial Lancet 2004, 363 : 2022-2031.

Levelezési cím: Dr. Kékes Ede egyetemi tanár IMS Óbudai Egészségcentrum 1035 Budapest, Vihar u. 29. Tel: 250-3822 Fax: 205-3822 E-mail: [email protected]

magazin

MOTESZ

40 éves

Derek M. Fine: Pharmacological therapy of lupus nephritis (A lupus nephritis gyógyszeres kezelése) JAMA 2005, 293: 3053-3060.

A

szerzõ egy 31 éves nõbeteg esetismertetésen keresztül mutatja be a lupus nephritis terápiás lehetõségeit és a beteg szerepét a terápia megválasztásában (1). A 31 éves nõbeteg esetében a 38. terhességi héten hypertensio jelentkezett, laboratóriumi vizsgálatokkal proteinuria, thrombocytopenia, emelkedett szérum kreatinin- és májenzim szint (GOT, GPT) igazolódott. Ez alapján HELLP- (hemolysis, low platelet, elevated liver enzyme) szindróma volt a diagnózis, és a terhesség befejezése mellett döntöttek. A szülést követõen azonban tünetei perzisztáltak, hypertonia, láz, dyspnoe, szívultrahang vizsgálattal igazolt cardiomyopathia alakult ki, angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor (ACE-gátló), kacsdiuretikum mellett tünetei javultak. 5 hónappal a szülést követõen fáradékonyság, arthralgia, bõrtünetek, alopécia jelentkezett, laborvizsgálatokkal thrombocytopenia, anaemia, ANA-(antinukleáris antitest), aDNS(kettõsszálú DNS elleni antitest) pozitivitás, hypocomplementaemia, gyorsult süllyedés, 2,5 g/nap proteinuria alapján szisztémás lupus erythematosust (SLE) diagnosztizáltak. Methylprednisolon (1 g/nap 3 napig, majd 60 mg/kg) kezelést követõen a vese státusz tisztázása céljából vesebiopszia történt, amely diffúz proliferatív glomerulonephritist igazolt (WHO IV.), a beteg a felajánlott cyclophosphamid keze-

lést nem fogadta el félve annak mellékhatásaitól, ezért mycophenolate mofetil terápia mellett döntöttek. SLE-s betegeken a vese érintettsége általános, a betegek mintegy 60%-ában fordul elõ, 25-50%ban ez korai jel (2). A lupus nephritis (LN) leggyakoribb tünete a proteinuria nephrosis szindrómával vagy anélkül, mikroszkópos hematúria, emelkedett szérum kreatinin szint, hypertensio, oedema (2), amely utánozhatja a terhesség alatt elõforduló praeeclampsiát, és nehezen különíthetõ el a HELLP szindrómától, akárcsak az ismertetett esetben is. A lupus nephritis csoportosításához korábban a WHO klasszifikációt használtuk, ma a Nemzetközi Nefrológus és Patológus Társaság (International Society of Nephrology and Renal Pathology Society) beosztását, mindkettõ alapján I-VI. szövettani csoportokat különítünk el (3), a leggyakoribb a fokális és a diffúz proliferatív forma. A LN kezelése a szövettani típusnak és a klinikai tüneteknek megfelelõen történik. A minimal change (I) és a mesangiális proliferatív (II.) csoport általában nem igényel speciális immunszuppreszszív kezelést, a membranosus forma kezelése is elsõsorban a klinikai tünetektõl függ. Ezzel szemben a fokális és a diffúz proliferatív glomerulonephritis kezelés nélkül végstádiumú veseelégtelenséghez vezet, tehát korai aggresszív terápiát igényel. A diffúz proliferatív LN standard kezelési módja a nagydózisú glükokortikoszteroid kezelés kom-

binációja cyclophosphamiddal (CYC), ez a kezelési mód szignifikánsan csökkentette a remissziók elõfordulását (4) és a vesefunkciók romlását. A mellékhatások számának csökkentése érdekében inkább a parenteralis cyclophosphamid kezelés terjedt el az oralis alkalmazás helyett. A NIH által vezetett kutatások alapján a diffúz proliferatív LN standard kezelési módja a havonta parenteralisan adott cyclophosphamide (500-1000 mg/m2) 6 hónapig, amelyet negyedévente adott fenntartó infúziók követnek 18 hónapon át (4). A fentivel szemben áll az Euro-Lupus Nephritis vizsgálat, amely a kisebb dózisok (fix 500 mg/hó) hatékonyságát hangsúlyozza az amerikai protokollal szemben, figyelembe véve az európai fehér lakosság sajátosságait (5). A cyclophosphamide kezelésnek számos mellékhatása van, így hányinger, hányás, alopecia, csontvelõ-depresszió, infekciók, amenorrhoea, klimaktérium precox. A CYC egyik metabolitja, az akrolein felelõs haemorrhagiás cystitis, fibrosis, lymphoma, carcinoma kialakulásáért. Annak ellenére, hogy sok LNes beteg esetén sikerült tartós remissziót elérni a CYC kezeléssel, mégis vannak terápia refrakter esetek, relapsusok, gyakran a súlyos mellékhatások illetve a különbözõ etnikumokban észlelt eltérések tették szükségessé új gyógyszerek kipróbálását. Az azathioprine elsõsorban a fenntartó kezelésben terjedt el, mint a CYC kezelés folytatása, kevésbé volt hatásos a remisszió indukcióban (5). Több alternatív kezelési mód is napvilágra

61

MOTESZ

magazin

40 éves

került, de mindezek közül a mycophenolate mofetil (MMF) bizonyult hatásosnak és jól tolerálhatónak (6). A MMF a mycophenolsav prodrugja, az inozin 5’-monofoszfát dehidrogenáz gátlásával megakadályozza a de novo purin szintézist, amely elengedhetetlen a lymphocyták DNS szintéziséhez, ezáltal gátolja a B- és T-sejt proliferációt, az antitest képzõdést, az adhéziós molekulák expresszióját (7). Számos vizsgálat igazolta effektivitását 0,5-2 g/nap dózisban, a betegek jól tolerálták, viszonylag kevés mellékhatást észleltek: hasi diszkomfort, hányinger, diarrhoea, infekciók (herpes simplex, herpes zoster), pneumonia (7). A legnagyobb kontrollált tanulmányban 140 SLE-s beteg bevonásával Ginzler és mstai 3 g/nap MMF hatását hasonlították össze az NIH protokoll szerint 24 héten át adott CYC terápiával (8). Szignifikánsan több komplett és parciális remissziót észleltek az MMF csoportban, mint a CYC csoportban és a súlyosabb komplikációk száma is kevesebb volt. Contreras és mtsai a fenntartó kezelésben betöltött szerepét vizsgálva 59 SLE-s beteg bevonásával megállapították, hogy az általuk alkalmazott negyedévente adott intravénás (iv.) CYC, 1-3 mg/kg/nap azathioprine, illetve a napi 0,5-3 g/nap MMF közül utóbbi bizonyult a leghatásosabbnak a krónikus veseelégtelenség megakadályozásában, valamint szignifikánsan kevesebb mellékhatás és hospitalizáció fordult elõ alkalmazása mellett (8, 9). Mindezeket figyelembe véve a MMF hatásos, biztonságos, jól tolerálható, kevésbé toxikus alternativája a standard intravénás CYC terápiának mind a remisszió indukcióban, mind a fenntartó kezelésben. Elsõsorban azon betegek körében alkalmazható, akiknél a CYC kezeléssel nem sikerült kielégítõ remissziót elérni, relapsus alakult ki, vagy a súlyos mellékhatások megakadályozzák a kezelés további folytatását, továbbá a fertilis, gyermekvállalást tervezõ nõknél az ismert ovarium toxicitás és amenorrhoea megelõzése céljából, illetve

62

olyan betegek esetén, ahol a rosszindulatú daganatos betegségek rizikója nagy, családi vagy saját terhelõ anamnesztikus adatok alapján. A kezelés szövõdményeit ismertetve optimális esetben a beteg eldöntheti, hogy melyik kezelési módot választja, ebbe sajnos Magyarországon beleszól a gyógyszer ára, egyedi rendelhetõsége. Összefoglalva a mycophenolate mofetil lupus nephritisben való alkalmazhatóságát illetõen nincsenek még kettõs-vak placebo kontrollált vizsgálatok, de olyan betegek esetén, akik terápia rezisztensek vagy az ismert immunszuppresszív szerek mellékhatásai miatt nem vállalják a kezelést, biztonsággal választható. Az értékes esetismertetés további tanulsága az, hogy a terhesség alatt és a szülést követõen fellépõ – immunológiai okokkal magyarázható anyai szövõdmények (HELLP szindróma, proteinuria, izületi fájdalmak, citopeniák, stb.) esetében gondolni kell az SLE-re és gyorsan a legrövidebb idõn belül kell a hatékony terápiát indítani.

Absztrakt A vese érintettsége szisztémás lupus erythematosusos betegek mintegy 60%-ában megfigyelhetõ. A leggyakoribb és legjelentõsebb forma a diffúz proliferatív glomerulonephritis (WHO IV.), amelynek standard kezelési módja a cyclophosphamide és glükokortikoszteroid adása. A fertilis korban lévõ nõk esetén mérlegelni kell a cyclophosphamide kezelés hatékonyságát és a jól ismert mellékhatásainak veszélyét (amenorrhea, infertilitás, infekcióra való hajlam, csontvelõ-depresszió, haemorrhagiás cystitis és daganatos betegségek). Figyelembe véve a nem kívánt mellékhatásokat új terápiás módszerek bevezetése kívánatos. Egy 31 éves nõbeteg esetében szisztémás lupus erythematosus és WHO IV. típusú glomerulonephritis alakult ki postpartum. Az ismert mellékhatások elkerülése és a fertilitás megõrzése céljából a mycophenolate mofetil kezelést választotta. A lupus nephritis kezelé-

sében a mycophenolate mofetil új alternatívája a cyclophosphamide terápiának.

Irodalom 1. Kiss E., Bhattoa H.P., Bettembuk P., Balogh A., Szegedi Gy.: Pregnancy in women with systemic lupus erythematosus. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2002, Mar. 10, 101 (2): 129-134. 2. Mavragani C.P., Moutsopoulos H.M.: Lupus nephritis: current issues. Ann. Rheum. Dis., 2003, 62: 795-798. 3. Lewis E.J., Schwartz M.M.: Pathology of lupus nephritis. Lupus, 2005, 14, 31-38. 4. Kuiper-Geertsma D.G. és Derksen R.H.W.: Newer Drugs for the Treatment of Lupus Nephritis, Drugs, 2003, 63(2): 167-180. 5. Houssiau F.A. és mtsai: Immunosuppressive therapy in lupus nephritis. Arthritis and Rheumatism, 2002, Vol. 46., No 8: 2121-2131 6. Tahir H., Isenberg D.A.: Novel therapies in lupus nephritis. Lupus, 2005, 14, 77-82. 7. Ginzler E.M., Aranow C.: Mycophenolate mofetil in lupus nephritis. Lupus, 2005, 14: 59-64. 8. Ginzler E.M., Aranow C., Buyon J. és mtsai: A multicenter study of mycophenolate mofetil (MMF) vs. intravenous cyclophosphamide (IVC) as induction therapy for severe lupus nephritis (LN): preliminary results. Arthritis Rheum 2003, 48: S586. 9. Contreras G., Pardo V., Leclerq B. és mtsai: Sequential therapies for proliferative lupus nephritis, N. Engl. J. Med., 2004, 350: 971-980. 10.Contreras és mtsai: Maintenance therapies for proliferative lupus nephritis: mycophenolate mofetil, azathioprine and intravenous cyclophosphamide. Lupus, 2005, 14: s33-s38.

Levelezési cím: Dr. Brúgós Boglárka klinikai orvos DEOEC III. sz. Belgyógyászati Klinika 4004 Debrecen, Móricz Zs. krt. 22. Tel: 06-52 453-537 E-mail: [email protected]

magazin

MOTESZ

40 éves

Myasthenia gravis Dr. Varga Edina Tímea Szegedi Tudományegyetem Neurológiai Klinika, Szeged

Cikkösszefoglaló

A

szerzõk esetismertetéssel, a klinikum felõl közelítik meg a Myasthenia gravis fontosságát, kihangsúlyozva a betegség diagnosztikáját. Írásuk alapját a MEDLINE-on 1966. január és 2005. januárja között megjelent cikkek alkották (keresett szavak: Myasthenia gravis, diagnosis, test). Részletesen közlik a betegség Amerikai Egyesült Államok területére vonatkozó statisztikai adatokat: a betegség prevalenciája 14,2/100000. Legmagasabb az incidencia az 50 év feletti férfiak között, míg nõknél két korcsoport veszélyeztetettebb: a 20-40 év közöttiek és a 70 évnél idõsebbek. A neuromuszkuláris junkció normális anatómiai és élettani sajátságainak ismertetésére alapozva mutatják be a leggyakoribb tüneteket, diagnosztikus eljárásokat és kezelési lehetõségeket. Fontos adat, hogy a tünetek jelentkezése utáni elsõ évben csupán a betegek 54-69%-ában kerül felismerésre a betegség. Leggyakoribb tünetként a napszaki ingadozást mutató, s fizikai megterhelésre fokozódó fáradtságot, gyengeséget, s a szemtüneteket (ptosis, diplopia, ophtalmoplegia) említik. A diagnosztikában elsõk között a pontos anamnézist, fizikális vizsgálatot, provokáló teszteket emelik ki, melyeket az acetilkolin receptor ellenes antitest szintjének meghatározása, s az elektrofiziológiai vizsgálatok követnek, farmakológiai tesztekkel kiegészítve. Mindezek mellett röviden említik a terápiás lehetõségeket, s hangsúlyozzák további, hasonló témájú írások igényét.

Rövidítések AchR – acetilkolin receptor EMG – elektromiográfia MG – myasthenia gravis NMJ – neuromuszkuláris junkció RNS – repetitív ingerlés (repetitive nerve stimulation)

Történeti áttekintés A Myasthenia gravis (MG) több mint 330 éve ismert, hiszen elõször 1672ben Willis írta le az elváltozást, bár anatómiai hátterének tisztázásában Wilks (1877), Erb (1878) és Goldflam (1893) is jelentõs szerepet játszottak. A betegség így elõször ErbGoldflam syndromaként vált ismertté. Mai nevét elõször 1895-ben Jolly használta, kiegészítve a „pseudoparalytica” jelzõvel, utalván a boncolások során hiányzó anatómiai elváltozásokra. Jolly volt az elsõ, aki az izom elektromos ingerlésével kimutatta a fárasztás szerepének jelentõsségét, s vetette fel a physostigmine potenciális terápiás hatását. A betegség autoimmun eredetére vonatkozó elsõ vizsgálatok Patrick és Lingstrom, valamint Fambrough, Lennon és Engel nevéhez fûzõdnek. (7)

Anatómia és élettan A MG a neuromuszkuláris junkció (NMJ) krónikus autoimmun megbetegedése. Alapját a posztszinaptikus membrán nikotinerg acetilkolin receptora (AchR) ellen fellépõ immunreakció képezi. A neuromuszkuláris átvitel alapja a motoneuronok axon terminálisában termelõdõ és raktározódó átvivõ anyag, az acetilkolin. Fiziológiás esetben ez a szinaptikus résbe ürül, majd kötõdik a posztszinaptikus membránon lévõ nikotinerg-AchR-hoz. Ez excitatoros végle-

mez potenciált vált ki. Amennyiben a depolarizáció eléri a küszöbértéket, az akciós potenciál végigfut az izomrost membránján, s kontrakciót okoz. A szinaptikus résben maradó acetilkolin elbontásáért az acetilkolinészteráz enzim felelõs (2,7). Myasthenia gravisban azonban a szenzitizált T-helper sejtek és az IgG típusú ellenanyagok autoimmun reakciót indítanak a posztszinaptikus nikotinerg-AchR ellen, így akadályozván a transzmitter kötõdését. A betegség diagnosztikájának egyik alapja ezen ellenanyagok kimutatásán alapul (2,4,7).

Epidemiológia Sajnos pontos hazai adatok nem állnak rendelkezésre, így az alábbiak mind az Amerikai Egyesült Államokra vonatkoznak. Ott a prevalencia 14,2/100000. Incidenciája kor és nem szerinti megoszlást mutat: a 20 és 40 év közötti nõk és a 40-60 év közötti férfiak esetén a legmagasabb. Családon belüli halmozódás ritka, de az tény, hogy elsõ fokú rokonok között jóval gyakoribbak az egyéb autoimmun betegségek (2). A mortalitás 5% alatti, (megfelelõ kezelés esetén közel nulla) s ezt jelentõsen csökkenti a thymectomia (1,2,6,7). A kezelés és prognózis felállítása érdekében elfogadták a MG egy széles körben alkalmazott csoportosítását (1. táblázat). Tekintettel a betegség incidenciájára, fontos a fogamzóképes korban lévõ fiatal nõkkel való szoros együttmûködés (5).

Klinikum Bevezetõ tünetként a betegek 60%ában jelentkeznek ocularis tünetek (ptosis, diplopia) és extraocularis izomgyengeség, melyek megjelenése a be-

63

MOTESZ

magazin

40 éves

1. Táblázat. A Myasthenia gravis Ossermann szerinti osztályozása I. Ocularis myasthenia II. A. Generalizált myasthenia enyhe formája lassú progresszióval II. B. Generalizált myasthenia közepesen súlyos lefolyással (súlyos szkeletális és bulbáris érintettség, de krízis nincs) III. Akut, fulmináns myasthenia (gyors progresszió, mely légzési elégtelenséghez vezethet; gyakran társul thymomával) IV. Késõi súlyos myasthenia (az akut, fulmináns formához hasonló tünetek, csak lassúbb progresszióval) tegség elsõ két évében a leggyakoribb. Ezek lehetnek egy vagy kétoldaliak, s gyakran aszimmetrikusak, s sokszor olvasás, vezetés, TV nézés közben jelentkeznek. Differenciál diagnosztikai szempontból fontos, hogy MG-ban a pupilla reakciói mindig épek, szemben a III; IV; VI. agyideg magvak károsodásával és az internuclearis ophtalmoplegiával. Az esetek 80%-ában érintettek az arc-, garat- és gégeizmok, mely nasalis színezetû beszédként, beszéd-, és nyelészavarként nyilvánul meg. Gyakori panasz – fõleg idõseknél –, hogy nem bírják fejüket egyenesen tartani. Ennek oka a nyak flexorainak gyengesége. Szintén gyakori a lépcsõn járás és guggolás nehezítettsége, mely a medenceövi izmok érintettségét jelzi. A betegek nagy része a tünetek napszaki ingadozásáról és fizikai megterhelésre való fokozódásukról számol be. Érdemes myastheniára gondolni olyan légzési elégtelenségek esetén is, melyek hátterében egyéb okokat kizártak (3). A NMJ megbetegedései sosem okoznak kognitív, szenzoros vagy vegetatív tüneteket.

Diagnosztika (2,6,7) A. Ellenanyag szintek Leggyakoribb eljárás az AchR elleni antitest kimutatása, mely igen szenzitív, s generalizált MG-ban a betegek 80-96%-ában pozitív (ocularis formában az esetek fele szeronegatív) (2,7). Magyarországon jelenleg ezen metodika hozzáférhetõ az Országos Hematológiai Intézet Molekuláris Biológiai Laborjának jóvoltából. Elõfordul azonban keresztreakció egyéb ellenanyagokkal, így a titin és rianodinreceptorok ellen képzõdött antitestek szintjének mérése is informatív lehet.

64

Ezek szérumszintje korrelál a betegség súlyosságával, s általában a thymomával társuló, s késõn manifesztálódó MG-ben mutathatók ki (4). B. Rutin laborok: ionok, vese- és májfunkció, vérkép, süllyedés, rheumatoid faktor, pajzsmirigy funkció. Elõbbiek a potenciális gyógyszerelés, utóbbiak pedig a társuló autoimmun betegségek miatt fontosak. C. Fárasztásos tesztek: – felfelé tekintésre kérjük a beteget, mely a ptosist, szemmozgás zavart fokozza – felkérjük, hogy min. 10-szer erõsen szorítsa össze, majd nyissa ki szemét (szintén a ptosist provokálja) – többször kérjük a guggolásból való felállást (medenceövi izmok érintettsége) – jég-teszt: a beteg szemhéjai fölé 2 percre gumikesztyûbe helyezett jégkockát teszünk. Pozitív esetben a ptosis csökkentését várjuk. D. Farmakológiai próbák: Tensilon-teszt: hatóanyaga, az edrophonium chlorid, amely egy gyors hatású acetilkolin-észteráz. A beteget az esetleges bradycardizálódás kivédése érdekében a teszt során monitorozzuk (RR, P, 3 pontos EKG), vénát biztosítunk, s atropint helyezünk készenlétbe (1 mg/ml amp.). A kezdõ adag 2 mg Tensilon, melyet 1520 sec alatt iv. kell beadni. Pozitív esetben 1 percen belül várunk hatást (gyengeség csökken, ptosis mérséklõdik). Ha ez elmaradna, még 8 mg Tensilont adjunk be. Ennek hatása összesen 10 percen át tart. Fals pozitív eredményt kaphatunk LambertEaton syndroma, valamint amyotrophiás lateralsclerosis esetén.

Mestinon-teszt: hazánkban gyakran alkalmazott eljárás (1 tbl. Mestinon=60 mg pyridostigmunum bromidum). A tabletta bevétele után fél-egy órával várhatunk javulást. E. Elektrofiziológia Rutinból a repetitív ingerlést végezzük. Lényege, hogy a kiválasztott izmot egyenárammal különbözõ frekvenciákon (3, 5, 10, 20 Hz), szupramaximális áramerõsséggel ingereljük fárasztás elõtt, s 1-1 perces fárasztást követõen. A NMJ funkciózavara esetén a kiváltódott akciós potenciál mértéke változik: Myasthenia gravisban 10%-nál nagyobb decrementet várunk min. 3 izomnál. (1. ábra). Fontos, hogy míg a végtagokon gyakran alkalmazzuk a magasabb frekvenciájú ingerléseket, addig az arcon (m. orbicularis oris et oculi) ezt a fájdalom miatt ne tegyük! Negatív eredmény (2. ábra) esetén kérhetünk egyes rost EMG (single fibre EMG) vizsgálatot. A diagnózis felállítása utáni kivizsgálás szerves része legyen a pajzsmirigy funkció vizsgálata a társuló thyreoiditisek gyakorisága miatt, s a kontrasztanyagos mellkas CT vizsgálat a thymoma, thymus hyperplasia kimutatására. Utóbbit feltétlen konzultáljuk mellkas sebésszel is!

Terápia A. Gyógyszeres (2,6,7) Elsõ vonalbeli szerként a pyridostigminum bromidum említendõ (hazánkban 60 mg-os tablettaként kapható). Ez egy acetilkolin-észteráz gátló enzim, mely növeli a NMJ-ban lévõ szabad acetilkolin-szintet. Felezési ideje 3-6 óra. Átlag testtömegû felnõttnek 4-6 óránként fél-egy tabletta elegendõ. Ocularis formában gyakran érhetõ el vele teljes tünetmentesség. A MG autoimmun eredete az alapja a kis dózisú, hosszú távú immunszupresszív kezelésnek, mely a betegek nagy részének biztosít tünetmentességet. Ezek beállítása feltétlen kórházi befekvést és gondos elõkészítést igényel, s alkalmazásuk esetén a fehérvérsejt-szám, vese- és májfunkció, elektrolitok folyamatos ellenõrzé-

magazin

MOTESZ

40 éves

1. ábra. Repetitív ingerléses vizsgálat eredménye Myasthenia gravisban sét! Ide sorolandók a szteroid, azathiopirine, cyclosporine, cyclophosphamide és a mycofenolate mofetil. Tekintettel hazai elérhetõségükre, ezek közül az elsõ kettõt ismertetem. MG-ban szteroidok közül methylprednisolone-t alkalmazhatunk, 1 mg/ ttkg-os kezdõ dózisban per os adagolva, természetesen adjuvánsokkal kiegészítve! Átmeneti relapsus a kezelés 5-6. napján várható. Ezen adag egy év alatt építhatõ le fokozatosan, az azathiopirine adagjának emelése mellett. Ez utóbbi céldózisa 2,5 mg/ttkg. (Tapasztalati tény, hogy a szteroid kezelésnek kevesebb a mellékhatása másnaponkénti adagolás mellett. Adjuvánsként K+-pótlás, gyomorvédelem, vízhajtó, sz. e. anxiolyticum adható, s fontos a vérnyomás és vércukorszint rendszeres kontrollja is!) Myastheniás crisisben plazmaferezis az elsõként választandó megoldás, min. 5 egymás utáni napon! Ennek alternatíváját az anyagi okokból hazánkban (is) közel elérhetetlen intravénás immunglobulin kezelés jelentené (2 g /ttkg 2-5 napon át). Itt szeretném felhívni a figyelmet a szakmai kollégiumok még aktívabb tevékenységének fontosságára! B. Mûtéti Thymectomia elvégzése javasolt thymoma gyanúja esetén minden be-

2. ábra. Repetitív ingerléses vizsgálat normális eredménye

tegnél, s a mellkas CT eredményétõl függetlenül mindazon betegeknél (pubertás és 55 éves kor között), akik izolált ocularis MG-ban szenvednek (Ossermann I.), s nem jól reagálnak a gyógyszeres kezelésre, ill. Ossermann II.a; II.b. és III. stádiumú betegeknél (1,2,7). Fontos, hogy csak a belgyógyászatilag és neurológiai szempontból is stabil állapotú betegek kerülhetnek mûtétre. A mûtét után esetleg fellépõ légzési elégtelenség megelõzésére javasolt a preoperatív plazmaferezis vagy immunglobulin kezelés (1). A posztoperatív szak és esztétikai szempontok miatt kezd elõtérbe kerülni a video thoracoscopos thymectomia, bár nagy betegszámú beszámolók még csak a transsternalis thymectomiával szerzett tapasztalatokról állnak rendelkezésre. Ennek legkedvezõbb kimenetelét befolyásolja az életkor (35 év alatt a legkedvezõbb), ha a beteg a mûtét elõtt nem részesült szteroid kezelésben, ill. ha a betegség kevesebb, mint két éve áll fenn (1). Egy 168 transsternalis thymectomián átesett betegrõl szóló beszámoló szerint a szövettani eredmény 51,8%-ban volt thymus hyperplasia, 22,6%-ban thymoma, 20,8%-ban normális thymus szövet, 1,8%-ban thymus cysta és 3%-ban egyéb elváltozás (1).

Irodalom 1. Huang C-S, Hsu H-S, Huang B-S és mtsai: Factors influencing the outcome of transsternal thymectomy for myasthenia gravis. Acta Neurol Scand; 2005, 112, 108-114. 2. Kothari M.J.: Myasthenia Gravis. JAOA; 2004, 104(9), 377-384. 3. Qureshi A; Choundry M.A; Mohammad Y. és mtsai: Respiratory failure as a first presentation of myasthenia gravis. Med Sci Monit; 2004, 10(12), 684-689. 4. Romi F; Skeie G.O; Gilhus N.E. és mtsai: Striational antibodies in myasthenia gravis: reactivity and possible clinical significance. Arch Neurol; 2005, 62(3), 442-446. 5. Tellez-Zenteno J.F; Hernandez-Ronquillo L; Salinas V. és mtsai: Myasthenia gravis and pregnancy: clinical implications and neonatal outcome. BMC Muskuloskelet Disord; 2004, 16 (5), 42. 6. Thanvi B.R; Lo T.C.: Update on myasthenia gravis. Postgrad Med J. 2004, 80(950), 690-700. 7. Victor M; Ropper A.: Adams and Victor’s Principles of Neurology. Seventh Edition. McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2001, 1536-1552.

Levelezési cím: Dr. Varga Edina Tímea klinikai orvos SZTE ÁOK Neurológiai Klinika 6725 Szeged, Semmelweis u. 6. Tel: 06-62 545-531 Fax: 06-62 545-597 E-mail: [email protected]

65

MOTESZ

magazin

40 éves

Élete a tudomány mûvelésében telik Telegdy Gyula akadémikus a korábbi idõszakban 6 éven keresztül töltötte be az MTA Orvosi Tudományok Osztályának elnöki tisztét. A most közreadandó interjú bemutatja Telegdy professzor úr tevékenységét, valamint az elnöksége alatti fontosabb eseményeket. MOTESZ Magazin Szerkesztõsége

P

rof. Dr. Telegdy Gyula, egyetemi tanár, emeritus professzor, kutatóprofesszor, az MTA rendes tagja 1935-ben Nagyszebenben született. A nemzetközi hírû, -rangú tudós kutatási és gyakorlási területe a neuroendokrinológia, a neurobiológia és kórélettan. Míg Prof. Dr. Romics László akadémikus 2005-ben nem váltotta a poszton, addig az MTA Orvosi Tudományok Osztályának volt elnöke. A helycserét követõen sem tétlenkedik, megannyi tudományos testület vezetõje, illetve tagja, így elnöke az Akadémia Szegedi Területi Bizottságának, az International Brain Research Organization (IBRO) magyar nemzeti bizottság elnökhelyettese, az Egészségügyi Tudományos Tanács Anyagcsere Bizottságának elnöke, a New York Academy of Sciences, az American Biographical Institute tanácsadó testület tagja. Sorai között tudhatja a Collegium Internationale Activitalis Nervosae Superioris, a European Brain and Behaviour Society, a European Pineal Study Group, a European Science Foundation Scientific Networks, a European Society of Comparative Endocrinology, az International Behavioral Neuroscience Society Council, az International Brain Reseach Society, az International Psychoneuroendocrinology, ahol alapító tag, az International Pathophysiological Society, az International Society for Developmental Neurosciences és az International Society for Research in Biology of Reproduction, ott szintén alapító tagként van jelen,

66

végül az USA-beli Neuroscience Association Pavlovian Society. Az évek során megannyi hazai, illetve nemzetközi elismerésben részesült, így 1984-ban az Orosz Orvostudományi Akadémiától megkapta a rangos Szecsenov-díjat, 1988-ban a világhírû Karolinska Institute – Stockholm – Diczfalusyérmét vehette át. Magyarországon 1998-ban lett Széchenyi-díjas, 2002ben Batthyány-Strattmann Lászlódíjban részesült, még ugyanabban az évben Genersich-díjas lett, 2004tõl pedig mindezek betetõzéseként a Magyar Köztársasági Érdemrend középkeresztje birtokosa. 2006-ban Szeged Város díszpolgára lett. Vezetése alatti idõben az MTA Orvosi Tudományok Osztályának 25 rendes, 8 levelezõ, 22 külsõ, 22 tiszteleti és 10 tanácskozási jogú, valamint 25 közgyûlési doktor képviselõ tagja volt (jelenleg is ugyanenynyi akadémikus tevékenykedik ott). Az osztályülések munkáját további két állandó meghívott segítette. A tudományterülethez 1657 köztestületi tag (449 MTA Doktora, 1208 kandidátus vagy PhD) tartozott. Telegdy akadémikus úrtól megtudtuk, a tudományos munkát az Osztály 6 tudományos bizottság, 12 munkabizottság és 7 osztályközi bizottság segítségével irányította.

Az MTA Orvosi Tudományok Osztálya tevékenységi körébe tartozik egyebek között az MTA Doktora fokozat iránti kérelmek értékelése is. A három doktori bizottságukhoz Telegdy akadémikus elnöksége idején 72 pályázatot nyújtottak be, amelyekbõl a grémium több tizet értékelt és fogadott el. – Az Osztály 27 alkalommal ülésezett, ahol valamennyi tudományos bizottságunk és munkabizottságunk írásos anyag alapján számolt be munkájáról. További 13 alkalommal foglalkozott az Osztály a társadalom egészét érintõ lényeges tudományos kérdésekkel. Az Osztály kezdeményezésére a ciklus során megújult a kapcsolatunk valamennyi az orvostársadalmat irányító szervezettel. Sikerült megvalósítanunk partnereinkkel a kölcsönös képviselet rendszerét. Az Osztály jelentõs erõfeszítéseket tett annak érdekében, hogy a tudományterületet érintõ mindkét szakminisztériummal jó legyen a kapcsolatunk: az Osztály vendégei voltak többek között: Gógl Árpád, Mikola István miniszter urak, valamint Lun Katalin az ÁNTSZ elnök asszonya és Oberfrank Ferenc az OEP igazgatója. Az Osztály folyamatosan foglalkozott a tudományterület scientometriai elemzésével, amelynek eredményeként az MTA Doktora fokozattal szemben támasztott igények szigorúbbá és pontosabbá váltak – mondta Telegdy Gyula akadémikus hozzátéve – a ciklus során az Osztály 50 tudományos rendezvényt szervezett, amelyeken összesen több mint 130 elõadás hangzott el. – A 2001-es tagválasztás során osztályunk rendes tagja lett Romics László, Szegedi Gyula és Szolcsányi János. Osztályunk új levelezõ tagjai lettek: Ádám Veronika, Kosztolányi György, Sótonyi Péter, Tulassay Tivadar, és Vécsei László, külsõ tagok: Mody István, Frühling János, Jakó Géza és Clara Ambrus, tiszteleti tagok pedig: Heikki Ruskoaho és Mathias M. Müller. Osztályunk

magazin

MOTESZ

40 éves

két alapítványt mûködtet. A Zsigmond Diabetes Alapítvány több ciklusban húsznál több kutatócsoportot támogatott. Ami pedig Telegdy Gyula akadémikus jelenlegi munkáját, tevékenységi körét illeti. Szegeden a Dél-Alföldi Neurobiológiai Tudásközpont vezetõje. Az általa vezetett intézményben új gyógyszeralapanyagok kikísérletezésén dolgoznak. A konzorciumként létrejött tudásközpontról tudni kell, hogy a Szegedi Tudományegyetem, a Szegedi Biológiai Központ, az Egis Gyógyszergyár Rt., valamint a térség több kis és középvállalkozásaként született, s ahol 35 munkacsoportban mintegy száz tudós – öszszességében több mint háromszáz ember – vesz részt a munkálatokban. Idegrendszeri megbetegedésekre igyekeznek gyógyszereket elõállítani. A konzorcium szakmai vezetõje Telegdy Gyula akadémikus, a koordinátora Prof. Dr. Penke Botond akadémikus, a projekt menedzser igazgatója Papp Csaba. A „Terápiás célú idegrendszeri kutatások a molekulától az integrált idegrendszeri

mûködésig” elnevezésû szegedi neurobiológiai kutatási-fejlesztési projekt négy évre elosztva 1,7 milliárd forint támogatást nyert a Regionális Egyetemi Tudásközpont programban. A konzorcium tavaly csaknem 360 millió forinttal gazdálkodhatott. Miután a négyéves projekt idõtartama nem elegendõ a piacra bevezethetõ gyógyszerek kialakítására, a Telegdy akadémikus vezette intézményben a kutatók leginkább olyan új molekulákat és alapvegyületeket állítanak elõ, amelyeket azután a gyógyszeripar továbbfejleszthet, így azok végül gyógyszerek alkotóelemeivé válhatnak. A kutatások révén öt alprogram keretében olyan idegrendszeri megbetegedésekre koncentrálnak, mint az Alzheimer- és a Parkinson-kór, a depresszió, valamint a szenvedélybetegségek. A rendkívül súlyos betegségek ellenszerét a világ sok laboratóriumában kutatják, a dél-alföldi tudósok mégis abban bíznak: a Szegeden több évtizedes múlttal bíró kutatások jó alapot jelentenek ahhoz, hogy új módszereket és alapanyagokat sikerüljön kifejleszteni.

Az egyetemen dolgozó kutatók számára mindeddig nagy gondot jelentett, hogy fejlesztéseiket pénz híján nem tudták szabadalmaztatni, munkájuk a tudományos elõmenetelhez szükséges publikációkra összpontosult, hiszen egy-egy szabadalmi eljárás akár félmillió forintba is kerülhet: mivel elõre nem lehet megjósolni, hogy késõbb melyik molekulát használja fel valóban a gyógyszeripar, így a szabadalomban rejlõ anyagi kockázatot a kutatóhelyek nem tudták felvállalni – a konzorcium költségvetésében külön keretet különítettek el a szabadalmi eljárásokra. A célok közt szerepel olyan „spin-off” és „startup” cégek létrehozása is, amelyek a kutatási eredmények hasznosításával munkahelyeket is teremtenek. A konzorcium sok kutató számára közvetlen hasznot is jelent: keretében mintegy ötven új fiatal tudósnak biztosítanak munkát – ezzel is elõsegítve, hogy a szakemberek az egyetemen megszerzett tudásukat ne külföldön, hanem idehaza kamatoztassák. Krasznai Éva

PÁLYÁZATI FELHÍVÁS A Magyar Tudományos Akadémia Orvosi Tudományok Osztálya pályázatot hirdet a Dr. Miklós György Díj elnyerésére fiatal, 35 év alatti, tehetséges doktorandusok vagy PhD minõsítettek részére az alábbi témában: A patológia és belgyógyászat területét érintõ, külföldi vagy hazai neves tudományos folyóiratban megjelent elsõszerzõs közleménnyel. Elõnyben részesülnek azok a munkák, melyek hazai intézet közremûködésével készültek, és a kóroki tényezõk klinikopatológiai feltárására vonatkoznak. A pályázat, közlemény beküldésének határideje: 2006. szeptember 15., melyet kérjük az MTA Orvosi Tudományok Osztályára megküldeni (1051 Budapest, Nádor u. 7.). Az ünnepélyes díjátadásra (oklevél és 600.000 Ft pénzjutalom) a Magyar Tudományos Akadémián, 2006. november 21-én, az Orvosi Tudományok Osztályának ülésén kerül sor. Budapest, 2006. június 22.

MTA Orvosi Tudományok Osztálya

67

MOTESZ

Biomedicina és innováció

40 éves

A tudományos közlés és a szabadalmazás az orvosbiológiai innováció során Oberfrank Ferenc1 és Török Ferenc2 1 2

MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet, Budapest Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft., Budapest

A

„A tudás annyira növeli hatalmunkat,

partner felé a kérdéses tamagyar kutatók elõtt amennyire csökkenti elbizakodottságunkat” lálmánnyal kapcsolatosan. álló aktuális kihívás Claude Bernard (1813-1878) Az alapszabály az, a tudományos publikáhogy a szabadalmi bejelási és a szabadalmazási lentés napjának – szükség esetén bíróság elõtt is tevékenység összehangolása. Az elõbbi a tudobizonyítható módon – meg kell elõznie a tudományos munkásság hagyományos sikertényemányos publikáció nyilvánosságra hozatalának zõje, az utóbbi – bár korábban is latba esett – (honlapon való elérhetõségének és/vagy nyomtaújabban vált hangsúlyosan azzá. Ezzel egy idõben a publikációs mutatók és a szabadalmak tásban való megjelenésének) napját. Ezért a legjobb az, ha a kutató már az adott tudományos száma a kutatót befogadó tudományos intézprobléma felvetésekor, a konkrét kutatási progmény értékelésének is fontos elemeivé váltak. ram megkezdése elõtt tisztázza, hogy mekkora A legtöbb kutató, ill. kutatómunkát is végzõ szakember, orvos számára tehát a két dolog egy olyan eredmény születésének a valószínûsége, ami elvezet a gyakorlati alkalmazáshoz, haszkapcsán nem a „vagy-vagy”, hanem az „is-is” nosításhoz. Ha ez az esély „nullánál nagyobbnak” okoz fejtörést. A megoldást a megfelelõ szemtûnik, akkor érdemes konzultációt kezdeményezléleten alapuló új kutatói gyakorlat kialakítása hozza meg. Ennek elõfeltétele, hogy a kutatónie egy szakemberrel, azaz egy szabadalmi ügyvivõvel. A szabadalmi ügyvivõ segít tisztázni, hogy nak otthont adó intézmény létrehozza azt az a kutatási program kapcsán a publikálás mellett innovációs rendszert, amely a kutató számára a szabadalmazást is valóban számításba kell-e reálissá és vonzóvá teszi szellemi alkotásának esetleges szabadalmaztatását és azt követõ venni. Amennyiben igen, segít kialakítani azt a munkatervet, ami a majdani publikálás mellett az hasznosítását, ehhez információt és segítséget esetleges szabadalmaztatás szükségleteinek is biztosít, továbbá méltányos feltételeket kínál a felmerülõ kutatói és intézeti érdekek összemegfelel, beiktatva a szükséges döntési pontokat, tervszerûen összehangolva a két folyamatot. egyeztetésére. Feltételezve, hogy mindez rendelkezésre áll: hogyan lehetséges optimalizálni Az idõben elkezdett és jól megtervezett közös munka esetén a legkorábbi bejelentés megtételéa tudományos közlés és az ipari jogvédelem tõl számított legfeljebb 10-12 hónap elteltével együttes mûvelését? Az alábbiakban abból a helyzetbõl indulunk ki, megjelenhet a publikáció. Így elõzhetõ meg, hogy a korai publikálás miatt elvesszen a piacon amikor a szolgálati vagy alkalmazotti szabadalom feltalálója az érintett vezetõ kutató, akit az anyaintézremélt kizárólagosság, ami a szabadalmaztatás értelmét adja. Jó tervezés esetén a megtett elsõ ményének az „innovációs törvénnyel” összhangban bejelentéskor általában még nem áll össze a tukialakított szabályain túlmenõen nem köt további szerzõdéses kötelezettség semmilyen szponzor vagy ipari dományos dolgozat anyaga, és a szabadalmi beje-

68

R o v a t s z e r k e s z t ´´ o : D r. O b e r f r a n k F e r e n c

MOTESZ

40 éves

lentés teljessé tétele, a „peer review” folyamat idejét is bekalkulálva, nem okoz jelentõs késést a publikálásban a dolgozat elkészültéhez képest. A teljes titoktartásra kötelezett szabadalmi ügyvivõ lehetséges „szolgálatai” azonban nem szûkülnek le az elõbbiekre. Miközben kutatást végez a rendelkezésre álló szabadalmi adatbázisokban, hogy megvizsgálja az elgondolás újdonságát, a szabadalmi dokumentációk tanulmányozása kapcsán számos olyan kérdést, ötletet vethet föl, amelyek figyelembe vétele egyszerre javíthatja a születõ publikációnak és a majdani szabadalomnak is a minõségét. Amennyiben a kutató stratégiai partnerként tekint a szabadalmi szakemberre, azaz idõben bevonja a munkájába és az együttesen kialakított program alapján idõrõl-idõre konzultál vele, még további elõnyök is jelentkeznek. Mindenek elõtt idõt és pénzt lehet megtakarítani. Hiszen a szabadalomhoz olyan kísérletek, számítások is szükségesek lehetnek, amelyeket az eredeti kutatási program nem tartalmazott, és amelyek – ha nem merülnek fel idõben – késedelmet vonnak maguk után, ami kihat a tudományos publikálásra is. Ne feledkezzünk meg arról a nem ritka esetrõl sem, hogy a szabadalmi adatbázisokból olyan korábbi megoldás kerül elõ, amely jelentõsen befolyásolja a kutatás irányát. Másrészt az idõ kényszerében, sürgõsséggel benyújtott bejelentéseknél igen gyakori jelenség, hogy a hónapokkal késõbb kidolgozott végsõ, valóban piacképes megoldás nem is esik bele az eredetileg megcélzott oltalmi körbe (ráadásul a sürgõsséggel nyújtott ügyvivõi szolgáltatások ára is magasabb). Továbbá mind a kutató, mind az érdekelt intézmény mérlegelési ideje, döntési szabadsága beszûkül, ami érdeksérelmekhez, az elérhetõnél elõnytelenebb megállapodásokhoz vezethet a felek között. Végezetül érdemes tisztázni, hogy mekkora mindennek a költségvonzata az adott kutatási projekt szempontjából. Itt is a folyamatos kapcsolattartás a racionális gyakorlat. Amennyiben a kutatási program adott pontján kiderül, hogy a szabadalmi védettség megszerzése indokolt és meg-

éri a ráfordított erõforrásokat, elõször a magyar szabadalmi bejelentés költségeit kell elõteremteni, ami – újdonságkutatást is feltételezve – általában félmillió forintnál kisebb összeg. A továbbiakban az ú.n. Patent Cooperation Treaty (PCT) bejelentés kerül napirendre (12 hónapon belül kell benyújtani a legelsõ magyar bejelentés dátumától számítva), amellyel harminc hónapra kitolható az igen költséges nemzeti és regionális szabadalmi bejelentések benyújtási határideje. Ennek a költsége 1 millió Ft-ra becsülhetõ. Ez a két és fél év elegendõ kell legyen annak tisztázására, hogy lehetséges-e és gazdaságos-e a nemzetközi szabadalmaztatás folytatása, ami már lényegesen nagyobb költséget von maga után (végsõ országkörtõl függõen kb. 5-10 millió forint, és nem szabad megfeledkeznünk az évdíjakról sem). Azokban az intézményekben, ahol szorgalmazzák a szabadalmak születését, és erre ösztönözni kívánják a kutatókat, indokolt lehet egy elkülönített pénzalap létrehozása. Ebben néhány millió forint elhelyezésével biztosítható egy közepes méretû intézet (évente 2-5 szabadalmi bejelentés) PCT-szakaszig felmerülõ költségeinek fedezete és kifejezhetõ a tevékenység iránti elkötelezettsége is. Ugyanakkor az elõbbiekben felsorolt költségek fedezetére különféle pályázati források is rendelkezésre állnak, ami a tényleges kiadásokat csökkenti vagy meg is szûnteti, nem beszélve arról a remélt lehetõségrõl, hogy egyes találmányokra sikeres hasznosító (spin-off) vállalkozások épülnek. A „kor szavára” a hazai orvostudomány mûvelõinek stratégiai választ kell adniuk. Ezt diktálják a nemzetközi és ezen belül az európai trendek, valamint az azokat többé-kevésbé leképezõ hazai innovációs politikai törekvések is. Ez megújuló szemléletet és a korábbi gyakorlat bõvítését követeli meg a hazai intézmények vezetõitõl, apparátusaitól, de maguktól a kutatóktól is. Ennek megértése és a levont tanulságok következetes beépítése a kutatói gyakorlatba – és természetesen a képzésükbe – nemhogy nem vezet kényszerû kompromisszumokhoz, de mind a hagyományosan, mind az újabban sikertényezõnek számító tevékenységek javára válik.

69

MOTESZ

magazin

40 éves

Az ETT tevékenysége 2005-ben 2

005-ben az ETT tevékenységében elsõsorban a gyógyszerkutatásokkal kapcsolatos teendõk domináltak mind jogalkotási, mind etikai vonatkozásban. Az európai uniós tagságból adódóan szükség volt a gyógyszervizsgálatokkal kapcsolatos jogszabályok, így a 24/2002. miniszteri rendelet módosítására. A módosítások olyan mértékûek voltak, hogy végül új rendelet alkotására került sor. A 35/2005. (VIII.26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülõ vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról hatályba lépett. A módosítások lényege az EU kompatibilis eljárási rend kialakítása. Vitás kérdésként a rendelet megjelenése után is megmaradt a vizsgálóhelyek és a szponzorok közötti szerzõdések kérdése, amely az ETT véleménye szerint nem megnyugtatóan került rendezésre. A rendelet megalkotásában az ETT munkáját elsõsorban az ETT Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottság (KFEB) segítette. A KFEB Papp Gyula akadémikus vezetésével mûködött. Az új etikai bizottsági rendszert több szakmai fórumon ismertettük, és lehetõséget adtunk a regionális bizottsági elnököknek ill. az azokat mûködtetõ kórházak vezetõinek számos konzultációra. A rendszer kialakítása nyilvánvalóan még számos teendõt igényel elsõsorban a helyi, intézményi etikai bizottságok létrehozása, finanszírozása és folyamatos mûködtetése terén. Az ETT véleményt nyilvánított a 2005. évi XCV. Törvényrõl (az emberi alkalmazásra kerülõ gyógyszerekrõl és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról). Állásfoglalást alkotott a generikumok bevezetésének hasznáról és feltételeirõl. A humán reprodukcióval kapcsolatos szabályozások területén az ETT javasolta az egészségügyi törvény humán reprodukcióval foglalkozó fejezetének újraírását. A 62/2005. (VI.28.) OGY határozat

70

– a meddõséggel kapcsolatos problémák átfogó kezelésére vonatkozó intézkedési terv kialakítására – kapcsán az ETT közremûködött a Kormány elé kerülõ jelentés elkészítésében. A petesejt adományozásával kapcsolatban egy szakmai és egy jogi-etikai szakvélemény készült az ETT Humán Reprodukciós Bizottságában (HRB), amelyet elnökként Kosztolányi György akadémikus vezet. Megtörtént a preimplantációs genetikai diagnosztika szakmai feltételeinek kidolgozása. Az elmúlt évtizedben a komplementer medicina körébe tartozó tevékenységek szabályozásának kérdéseivel az ETT igen sokat foglalkozott. 2005-ben az ETT – elsõsorban a Sótonyi Péter akadémikus vezette Elnökség – több alkalommal tárgyalt ilyen tárgyú napirendeket. Az ETT egyetértett a tárca azon törekvésével, hogy jogszabályban szabályozza ismét az ezen a területen kifejtett tevékenységeket. Elnökségi állásfoglalás készült a komplementer medicináról, illetve a kapcsolatos képzésrõl. Az ETT Elnökség közös megbeszélésen vett részt a Komplementer Medicina Tanácsadó Testülettel. A két testület véleményei között jelentõs különbség mutatkozott. A készülõ kormány és miniszteri rendelet-tervezetrõl az ETT Elnöksége állást foglalt. Ebben alapvetõ kérdésként merült fel, hogy az ETT Elnökség ragaszkodott a szakmai kollégiumok, valamint az ESZTT szerepének biztosításához, véleményük figyelembe vételéhez mivel ellátási és oktatási kérdésekben a Minisztérium ezen testületeit alapvetõnek tartja. A szakmai kollégiumok jelentõs részével az elõzetes egyeztetés ugyanis sikertelen volt, az ESZTT-t pedig nem kérdezték meg. Az ETT a rendelet mellékletével kapcsolatban – amely az ide tartozó tevékenységi köröket sorolja fel – különösen fontosnak tartotta az MTA Orvosi Tudományok Osztálya állásfoglalásának tiszteletben tartását.

Az év folyamán az Országgyûlés új törvényt alkotott az igazságügyi szakértõi tevékenységrõl. Ennek végrehajtására elsõsorban a Varga Tibor professzor vezette ETT Igazságügyi Bizottság (IB) szakmai véleményére támaszkodva véleményezett az ETT két ezzel kapcsolatos Igazságügyi Minisztériumban alkotott rendelet-tervezetet. Az ETT folyamatosan síkraszállt az Igazságügyi Bizottságnak megfelelõ testületi véleményezés fennmaradása érdekében, ill. véleményezte az igazságügyi szakértõi kérdéskört az egészségügy területén. Az ETT részt vett a felsõoktatási törvény véleményezésével kapcsolatos tevékenységben, folyamatosan egyeztetett az egyetemekkel. Az ETT Elnökség állásfoglalást alakított ki a Magyar Akkreditációs Bizottság elnökének, Fésüs László akadémikusnak levelérõl az egészségügyi felsõoktatási képzések aktuális kérdéseivel kapcsolatban. A genetikai törvény szakmai elõkészítését 2003-ban és 2004-ben végezte és koordinálta az ETT szervezésében akkor mûködõ Humán Genetikai Bizottság, ill. más ETT bizottságok, és az ETT Titkársága. A 2005. évben az ETT többször kérte a Minisztérium vezetését a törvény benyújtására, ill. számos államigazgatási és szakmai magas szintû megkeresés érkezett az ügyben az ETT-hez. A törvény szerepelt a Parlament 2006. I. félévi jogalkotási tervében, sajnos azonban a végsõ változatból kimaradt. Megítélésünk szerint igen nagy szükség lenne erre a törvényre, amirõl szakmai és társadalmi konszenzust alakítottunk ki több szervezet, így a MOTESZ segítségével. A tárca kutatás-fejlesztési tevékenységéhez az ETT az alábbiakkal járult hozzá. A Halász Béla akadémikus irányításával mûködõ ETT Kutatási Fejlesztési Bizottságára támaszkodva részletes javaslatot tett az orvosi és egészségügyi kutatás és fejlesztés stratégiai prioritásaira.

magazin

MOTESZ

40 éves

Ellátta a folyó tárcakutatási pályázattal kapcsolatos szakmai és pénzügyi feladatokat. Elvégezte az új kutatási pályázat (2006-2008) szakmai és pénzügyi elõkészítését. Több módon segítette elõ az EU pályázatokon történõ részvételt. Tájékoztató rendezvényeket szervezett, valamint e-mail, levél, honlap segítségével tájékoztatott. A nemzetközi szakmai együttmûködéseket az alábbi módokon segítette elõ: Az EU keretei között történõ együttmûködések terén az ETT koordinálta a részvételt az EU tagországok nemzeti egészségügyi kutatási programjainak a gyógyszerkutatási prioritásoknak összehangolására kialakított, átdolgozott és újra benyújtott ERA-NET SSA Priority Medicines projektben. Kezdeményeztük a bekapcsolódást az ECRIN (European Clinical Research Infrastructures Network) programba. Elõsegítettük a ritka betegségekkel foglalkozó Orphanet nemzetközi programban való részvételt (17 ország társpályázó). Ebben miniszteri jóváhagyással az ETT képviseli Magyarországot. Bonyolítottuk és véleményeztük a kormányközi bilaterális szerzõdések keretei közötti együttmûködéseket. Koordináltuk és mûködtettük a magyar orvosegyetemek konzorciuma – NIH együttmûködést a PhD képzésben. Négyen kezdték meg munkájukat 2005-ben Bethesdaban. Az ETT két nagy jelentõségû nemzeti fejlesztési program véleményezésében ill. kialakításában vett részt: a Nemzeti Csecsemõ- és Gyermekegészségügyi Program, illetve több alkalommal az NFT különbözõ változataival foglalkozott. Számos kutatásfejlesztési ügyben konkrét véleményeket nyilvánítottunk a tárca, illetve a Miniszterelnöki Hivatal részére. Hatósági intézkedést kezdeményeztünk a László Kórház indokolt kérésére, hogy gyermekeken is felhasználható legyen hepatitis-C megbetegedés esetén az Interferon. Az ETT plenáris ülésén az ETT korábbi és az MTA jelenlegi elnökének, Vizi E. Szilveszternek részvételével az MTA és az ETT közös állásfoglalást adott ki és küldött

meg az Oktatási Minisztériumnak az egészségtan fõtantárgyként való bevezetésérõl az iskolákban. ETT – szakmai kollégiumi ill. ad hoc bizottsági ajánlás alapján – elnökségi állásfoglalást alkotott a pszichiátriai betegek magyarországi helyzetérõl az EU (2004) 10. számú Európa Tanácsi Miniszteri Bizottsági Ajánlása alapján. Elnökségi észrevételt tettünk az OEP részére a kórházak minõségi indikátorainak közzétételérõl. Javaslatot tettünk a humán géntechnológiai hatóság kijelölésére. Létrehoztuk a ritka betegségek ad hoc bizottságot. Állást foglaltunk a klinikofarmakológiai szakvizsga kötelezettség kérdésérõl a humán gyógyszerkipróbálások során. Az ETT két tárcaközi megállapodást kezdeményezett az egészségügyi kutatások érdekében. Mindkét esetben szövegszerû javaslatot tett, amelyben figyelembe vette a jelenleg létezõ megállapodásokat, ill. a tárca szempontjait. Együttmûködési megállapodást javasoltunk az MTA-val, illetve az NKTH-val (ezen belül az ETT kezdeményezte közös kutatási pályázat kiírását annak érdekében, hogy az Innovációs Alapból az egészségügyi kutatások jobban részesüljenek). Lenkovics Barnabás országgyûlési biztos kérésére három ETT vélemény készült: a „sürgõsségi fogamzásgátló szerek” alkalmazásáról és reklámozásáról, a megtermékenyített petesejt magzati státusáról, valamint a császármetszés indikációjáról és gyakorlatáról. Mindhárom esetben szakmai kollégiumok és felkért szakemberek segítették munkánkat. Az ETT-t egy ügyvédi iroda a Culevit-tel kapcsolatban kereste meg. Az Iroda a Culevit étrendkiegészítõ onkoterápiás indikációval való reklámozásának, a vele kapcsolatos állítólagos, emberen végzett vizsgálatok jogszerûségének kérdését vetette fel. Az ETT ez ügyben több kutatóintézménnyel, a Minisztérium vezetésével, az OÉTI-val, és az OGYI-val vette fel a kapcsolatot. Kutatásetikai vizsgálatot kezdeményezett a Pécsi

Tudományegyetemen betegek részvételével történt Culevittel kapcsolatos vizsgálatok nyomán. Szabálytalanságot jelzett az OGYI-nak, etikai vizsgálatot kezdeményezett a Magyar Orvosi Kamaránál. A MOK megkeresésére az ETT szakmai véleményt alakított ki a szakmai kollégium megkérdezésével Csókay András új idegsebészeti eljárásáról. Külföldi gyógykezelések fellebbezési ügyében az ETT kilenc alkalommal alkotott – vezetõ szakemberek megkérdezésével – véleményt. Az ETT elsõsorban külsõ megkeresések szerint dolgozó bizottságainak mûködését az alábbi táblázatok szemléltetik. Igazságügyi Bizottság

Év 2003

Ügyszám 494

2004

475

2005

413 3 per

Az IB megbízatása az év végén lejár. Az új rendeletnek megfelelõen kell javaslatot tennünk az új bizottság személyi összetételére, valamint ki kell dolgozni a megváltozott mûködéssel kapcsolatos szabályozást. Anyagilag a Bizottság „önjáróvá válhat”. A tárca megköszönte a jelenlegi bizottság öt éve kinevezett tagjainak a munkáját. Az ETT Elnöksége több éve különbözõ fórumokon képviselte a még Mária Terézia által alapított jogelõd testület továbbélését az új jogszabályi környezetnek megfelelõ formában a szakmai értékrend fenntartása érdekében. Reményeink szerint erre 2006ban lesz lehetõség. Az új bizottság az ETT keretein belül mûködik továbbra is. Humán Reprodukciós Bizottság

Év száma

Ülések száma

Témák

2003

5

30

2004

5

37

2005

5

30

71

MOTESZ

magazin

40 éves

A HRB feladatkörével továbbra is problémák vannak, mivel nemcsak etikai, hanem igazgatási feladatokat is ellát. A Bizottságban komoly érdekellentétek és szakmai feszültségek vannak, amelyek nehezítik a munkát. Ennek feloldása érdekében az Elnökség öt olyan új szakembert vont be a Bizottság munkájába, akik nem IVF központokban dolgoznak. A Bizottság munkáját nehezítette az országos intézet megszûnése is, amelynek funkcióit de facto a kijelölt intézmény nem vette még át. Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottság

Év

Eredeti protokoll

Módosítás

2003

238

262

2004

344

356

2005

280

423

A KFEB terhelése ebben az évben is fokozódott. Ehhez hoz-

Tudományos és Kutatásetikai Bizottság

Év

Benyújtott protokoll

Benyújtott beszámoló

Orvosbiológiai kutatásokhoz kapcsolódó programpont

2003

54

2

6

2004

69

3

3

2005

88

11

5

zájárul az is, hogy a módosításokról is etikai véleményt kell alkotni. Két új albizottságot hoztunk létre – az IB albizottság mintájára – amelyek a protokoll módosítások etikai véleményezésével foglalkoznak. A KFEB fenntartása jelentõs részben az OGYI-n keresztül befizetett díjakból megoldható. A Papp Zoltán professzor vezette TUKEB-hez érkezõ protokollok száma is emelkedik. Jelentõsen segítheti a TUKEB munkáját a genetikai törvény megalkotása. Kezdeményeztük a TUKEB szakértõi díjak rendszerének megváltoztatá-

sát, ebben azonban nem született olyan megoldás, ami a költségvetést ezektõl a költségektõl tehermentesítené. Összefoglalva: a 2005. évben az ETT teljesítette rendeletekben meghatározott kötelezettségeit. A 2004. év végén végrehajtott jelentõs létszámcsökkentés az ETT Titkárság mûködésében komoly zavarokat eredményezett. A kötelezettségek teljesítését csak a munkatársak jelentõs túlmunkájával, valamint szerzõdéses munkákkal lehetett biztosítani. Dr. Mandl József az ETT titkára

A Magyar Tudományos Akadémia Orvosi Tudományok Osztálya Klinikai Idegtudományi Bizottságának „agyi keringési zavarok” (stroke) témakörben készült elõterjesztése Az MTA Orvosi Tudományok Osztálya Klinikai Idegtudományi Bizottsága 2005. október 1-jén megtartott ülése alapján az alábbi elõterjesztést teszi: 1. A média bevonásával legyen lényegesen szervezettebb és hatékonyabb a lakosság stroke (keringési zavarok) felvilágosítási programja.

4. A Stroke (Vascularis) Centrumokban a tárgyi, személyi és mûködési feltételek maradéktalan biztosítása alapvetõ jelentõségû.

2. A családorvosok (cerebro)vascularis kórképek megelõzése és ellátása témakörben folyó továbbképzõ programja legyen kiemelt jelentõségû a továbbképzési programok sorában.

5. Az endovascularis beavatkozások személyi, tárgyi és finanszírozási feltételeinek mielõbbi rendezése szükséges.

3. Fontos feladat a mentõszolgálat (OMSZ) folyamatos instruálása az akut ellátás és gyors szállítás kérdésében (thrombolysis, subarachnoidealis vérzés, más cerebrovascularis események).

6. A cerebrovasculáris betegségek rehabilitációs hátterének jelentõs javítása megoldandó feladat. Vécsei László a Bizottság elnöke

Tariska Péter a Bizottság titkára

Az MTA Orvosi Tudományok Osztálya 2006. április 18-án megtartott rendes ülésén Vécsei Lászlónak, a Klinikai ldegtudományi Bizottság elnökének elõterjesztését követõen megtárgyalta és elfogadta a Bizottság anyagát. Az a kiegészítõ javaslat született, hogy a táplálkozás minõségének és mennyiségének kérdése legyen egyik kiemelt fejezete a programnak.

72

magazin

MOTESZ

40 éves

Tájékoztatás az Orvosszövetségek Európai Fórumáról A

z Orvosszövetségek Európai Fóruma az Egészségügyi Világszervezet európai régiójának részvételével [EFMA (European Forum of Medical Associations)/ WHO] 2006. április 21-22-én Budapesten tartotta soros ülését a West-end Hilton Szállodában, a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek SzövetséAz EFMA-WHO ülés résztvevõi ge (MOTESZ), mint házigazda szervezésében. A tanácskozást Dr. Sótonyi Pé- nyeken a témákat illetõen gyakori ter, a MOTESZ elnöke és Dr. Rene az átfedés, és kevés a hatékonyság. Salzberg az EFMA fõtitkára nyitotA rendezvényen sor került a haták meg és üdvözölték a jelenlévõ- zai egészségügy átfogó bemutatásáket. A rendezvényen 26 ország 68 ra Dr. Kapócs Gábor helyettes álrésztvevõje regisztrált. Az elõadáso- lamtitkár elõadásában. Dr. Kökény kat és a vitát négy nyelven (angol, Mihály a dohányzás elleni állami innémet, francia, orosz) szinkrontol- tézkedéseket és azok hatékonyságát mácsolták. taglalta. Dr. Rihmer Zoltán és Dr. Az európai országok legszélesebb Frecska Ede fõorvosok (OPNI) a körét az EFMA képviseli, a földrajzi- major depresszió epidemiológiájálag Európához tartozó országokat ról és terápiájáról, valamint az öntekinti potenciális tagjainak. Ebben gyilkosság kapcsolatáról tartottak az évben Albánia, Örményország, nívós elõadást. Bár nem a MOTESZ Ausztria, Belgium, Bulgária, Hor- delegálásában, de kiemelt szerepet vátország, a Cseh Köztársaság, Dá- kapott Dr. Jakab Zsuzsanna, a Megnia, Franciaország, Grúzia, Német- elõzés és Kontroll Központjának ország, Magyarország, Izrael, Lux- európai igazgatója, aki az orvosszöemburg, Málta, Norvégia, Lengyel- vetségek szerepét taglalta a veszély ország, Portugália, Fehéroroszor- korai felismerésében a globalizált szág, Macedon Köztársaság, Szlovák világban. A teljesség igénye nélkül Köztársaság, Szlovénia, Svájc, Egye- említendõ, hogy szóba kerültek a sült Királyság, Üzbegisztán képvisel- nemzeti beteg-adatbázisokkal kaptette magát. A felsorolás a hiányzó csolatos problémák, az orvosi hivaeurópai országok szempontjából ta- tás mûvelõi és a gyógyszeripar könulságos (Görögország, Olaszor- zötti együttmûködés, az egészségszág, Törökország, a Balti Államok). ügy pandémiás fenyegetettsége, a A távolmaradás különbözõ okokra betegbiztonság, az ellátás során jevezethetõ vissza. Így nyomós ok le- lentkezõ hibák és tévedések regiszthet egyes esetekben a rendezvények rálási rendszere, természetesen több magas tagdíja, valamint az ellátással más kérdéssel együtt. és utazással kapcsolatos kiadások. Az EFMA ülések színes része, Természetesen más indokok is elõ- amikor maximum 5 perces idõtarfordulnak, így több nemzetközi tár- tamban néhány ország lehetõséget saság kifogásolja, hogy a rendezvé- kap egészségügyi állapotának, stra-

tégiájának bemutatására. Budapesten Albánia, Németország, Horvátország, az Egyesült Királyság, Fehéroroszország, Kazahsztán és Azerbajdzsán kaptak fórumot. A legtöbb ország kormánya közvetlen szabályozó intézkedéseket vezet be, ami veszélyezteti a szakmai önrendelkezés és önszabályozás kérdését. A WHO részérõl a koppenhágai iroda területi igazgatója helyett helyettese Dr. Nata Menabde vett részt, valamint Dr. Mila Garcia-Barbero képviselte még a WHO-t. A vita középpontjában állt, hogy a WHO új vezetése megszûntette az EFMA rendszeres támogatását és a projekt támogatásra kíván rátérni. Egy-egy projekt részletes, szakmailag magas színtû pályázat kimunkálását kéri az EFMA-tól. Ezt tekinti a támogatás egyedüli lehetõségének. Szóba került, hogy az EFMA Iroda elhelyezését a Svájci Orvosszövetség nem vállalja a továbbiakban. Az iroda elhelyezésére az EFMA Izraeltõl kapott ígéretet. A plenáris ülést megelõzõleg az EFMA/WHO végrehajtó bizottsága (Liaison Committee) a MOTESZ székházában tartotta a plenáris üléssel kapcsolatos megbeszélését, ahol személyem – mint a Liaison Committee tagja – üdvözöltem a résztvevõket. A szakmai programon túl a Fórum mindkét napján este színes, gazdag társasági programok szórakoztatták a jelenlévõket, egyik alkalommal városnézéssel összekötve. A MOTESZ elõzetes szándéka ellenére az Orvosi Kamara nélkül szervezte meg a Fórum budapesti tanácskozását. A sikeres rendezvény megszervezésében személy szerint is

73

MOTESZ

magazin

40 éves

kiemelendõ Sipos Alice osztályvezetõ szerepe, aki percrõl-percre az egyéves elõkészítés, valamint a rendezvény során kézben tartotta a vele kapcsolatos valamennyi ügy bonyolítását. A külföldi résztvevõk megelégedését bizonyítja, hogy az ülést követõen számosan kifejezték köszönetüket és elismerésüket. Ezt bizonyítja Dr. Rene Salzberg EFMA fõtitkár, valamint Dr. Mila Garcia-Barbero WHO képviselõ a MOTESZ vezetõihez írt köszönõlevele is. Budapestet a Fórum második alkalommal választotta az éves rendezvénye színhelyéül. Az elsõ 1994ben volt a „vasfüggöny” lebontását követõen, amikor kuriózumként kí-

vántak tájékozódni egy volt szocialista ország állapotáról. A választás azért is esett Magyarországra, mert a MOTESZ az EFMA alapító tagjaként vesz részt a szervezetben. Személyes szerencsémnek tartom, hogy Rómában a MOTESZ delegációjának tagjaként Dr. Farsang Csaba fõtitkárral és Dr. Szalma Béla fõigazgatóval közösen hívtuk meg a Fórumot budapesti tanácskozásra. Három évvel ezelõtt nekem jutott az a szerencse, hogy Dubrovnikban beszámolva a hazai egészségügy helyzetérõl, stratégiájáról, mint az újonnan megválasztott Liaison Commettee tagja, hívhattam meg a tanácskozást második alkalommal Budapestre.

Megtisztelõ számunkra a meghívás ismételt elfogadása, mivel erre még nem volt példa az EFMA negyedszázados történetében. MOTESZ-es múltam és jelenem következtében az EFMA ülések szinte mindegyikének résztvevõje voltam. Ebbõl adódóan életem egy szubjektív emlékezetes eseményének tartom, hogy a záró fogadáson megköszönhettem a résztvevõk megjelenését, szerencsés hazautazást kívánva a viszontlátásig, melyre Portugália meghívása alapján Lisszabonban kerül sor. Budapest, 2006. május 22. Dr. Magyar Kálmán a MOTESZ alelnöke

EFMA Nyilatkozat Elfogadott 2006. április 22-én, Budapesten Figyelembe véve az elektronikus felvevõ rendszerek és adatbázisok egészségügyi területen történõ, így a beteg-felvevõ rendszerek használatát, valamint azok nemzeti és határon átnyúló alkalmazását elõsegítõ folyamatos tevékenységet; Tudatában az ilyen kezdeményezések potenciális elõnyeinek; Kifejezi azokat az aggályokat, melyek szerint e kezdeményezések etikai, jogi és más kérdéseket vetnek fel mind az orvosok, mind az állampolgárok (pácienseik) vonatkozásában, továbbá, hogy ezen kezdeményezésekbe való „bevitele” nagyrészt technológiai szakértõk, támogatók és más érdekeltségek részérõl történik, ugyanakkor hiányzik az erre vonatkozó az egészségügyben résztvevõk többségének konzultációja; Felhív valamennyi Nemzeti Orvosi Szervezetet, hogy növeljék az ilyen javaslatok jelentõségére vonatkozó tudatosságot, és megtegyenek valamennyi erõfeszítést annak érdekében, hogy ezen új technológiák beteg-felvételre és adatbázisokra való alkalmazására vonatkozó tárgyalásokban részt vegyenek, valamint az orvosbeteg kapcsolat elvi alapjait védelmezzék.

74

The European Forum of Medical Associations and WHO Meeting in Budapest, 21-22 April 2006 Noting the continuing activity to promote the use of electronic record systems and data bases in the field of health care, notably in relation to patient record systems, and their application at national level and across borders; Whilst aware of the potential advantages of such initiatives; Expresses its concerns that these proposals can raise huge ethical, legal and other issues both for physicians and individual citizens (their patients), and that input into these initiatives are largely led by technological experts, enthusiasts and other interests, yet lacks consultation of the majority of those engaged in providing health care or receiving it; Calls on all National Medical Associations to raise awareness of the importance of these proposals and make every effort to become engaged in the discussions on implementation of these new technologies to patient records and databases, and to protect the underlying principles inherent in the doctor-patient relationship.

magazin

MOTESZ

40 éves

Beszámoló a UEMS Specialist Section és a Management Council üléseirõl Brüsszel, 2006. május 20.

Dr. Magyari Zoltán – Dr. Ertl Tibor

A

Szakorvosok Európai Szövetsége (Union Européenne des Médecins Spécialistes – UEMS) Management Council Ülését megelõzõen került sor a Specialist Sections képviselõinek megbeszélésére. Az érintett szakmák 3 csoportban tartották az értekezletet, Dr. Magyari Zoltán a UEMS alelnökeként, magam neonatológusként a „konzervatív” szakmák képviselõinek ülésén vettünk részt (13 szakterület tartozik ebbe a csoportba, többek között belgyógyászat, gyermekgyógyászat, kardiológia, gasztroenterológia, allergológia, stb.). Az értekezletet dr. Colin Sample vezette és elsõ napirendi pontként Prof. Ian P. Amile ismertette a kardiológiai szekció álláspontját az akkreditációs tevékenységrõl. Véleményük szerint a jelenlegi állapot nem jó, ugyanis az akkreditációs kérelmeket a EACCME-hez kell benyújtani, az érdemi munkát a szekció végzi, az akkreditációs díjon 50-50%-ban osztoznak. Ezt szeretnék 25-75%-os arányban megosztani. A konzervatív szekciók a továbbiakban Federációt alkotnak, közös képviselõjük a jövõben Amile professzor lesz. Szó esett a European working time directive-rõl is, a tavaly elfogadott heti 48 órát a szekciók támogatták. Ismertették azt is, hogy a sebészeti szakmák a szakképzés szempontjából ezt nem tartják elégségesnek, javaslatot juttattak el az Európai Parlamenthez (sajnálatos módon a UEMS hivatalos fejléces papírján, melyet jogtalanul használtak).

Szó esett az európai diplomákról (kell-e vizsga, képzõhelyek európai akkreditációja, Európai Unión kívüliek megítélése), úgy lehetne a véleményeket összefoglalni, hogy jelenleg az ilyen diploma nem biztosít különleges jogokat. A Managament Council and UEMS Specialists Sections and European Boards ülését az elnök, Dr. Zlatko Fras nyitotta meg és mutatta be a különbözõ szekciók és a Management Council képviselõit (az értekezleten 60-an vettünk részt). Elõször elfogadtuk a napirendi pontokat, majd a UEMS 2005. évi jelentését. Ezt követõen a délelõtti üléseken elhangzottakról Dr. Cilin Sample, Prof. Roger Greenhalgh és Dr. Thomas Nunan számolt be. Itt került részletesen ismertetésre az idegsebészek és gyermeksebészek kezdeményezte módosító javaslat. Véleményük szerint a 48 órás munkahét miatt mintegy 30%-kal csökkent a rezidensek képzésére fordítható idõ, mûtét szám, strukturált oktatás. Mindezek biztosítására heti +12 óra engedélyezése volna szükséges, ez az idõ azonban csak képzésre fordítható. A napirendi pontok között szerepelt a Medical Act definíciójának meghatározása is, a rehabilitációs tevékenységet is bevonták a definícióba. A délelõtt folyamán került ismertetésre a CME on-line lehetõsége, sokan sérelmezték hogy fontos napiren-

di pontokat elõzött meg egy ilyen piaci tevékenységet ismertetõ elõadás. Dr. Edwin Borman vezetésével történik a UEMS „Promoting good medical care” deklarációjának elõkészítése, Dr. Borman az eddig végzett munkáról számolt be. Directive on the Recognition of Professional Qualifications napirendi pontban új elem nem jelent meg. A UEMS álláspontja a Directive on Services in the Internal Market-tal kapcsolatban az, hogy az egészségügyet vegyék ki a hagyományosan vett szolgáltatások körébõl. Az Európai Diplomák és vizsgák vonatkozásában bontakozott ki vita, a szemészek például kötelezõvé tennék a munkavállaláshoz, Törökországban például az európai vizsga gyermeksebészetben kiváltja a nemzeti vizsgát. A számos napirendi pont közül említésre érdemes a EACCME jelentése. A tavalyi évben több mint 600 esemény akkreditációjára került sor, a kardiológusok kérését nem tudják támogatni. Végezetül ismertetés hangzott el a UEMS website elérhetõségérõl és az elkövetkezõ ülések helyérõl és idejérõl. Örömünkre nagy érdeklõdés mutatkozott a 2006 novemberében Budapesten tartandó Council meeting vonatkozásában. A következõ ülés idõpontja 2007. május 26. Brüsszel. Dr. Ertl Tibor a MOTESZ Elnökségének tagja

2006. II. félévi interdiszciplináris fórumok A rendezvények helyszíne: - MTESZ Székház, 1051 Budapest Kossuth Lajos tér 6-8. Október 27. – Neoadjuváns kezelés November 3. – Felnõttkorú veleszületett szívhibákban szenvedõk problémái November 10. – Autoimmun betegségek szájtünetei, szájüregi manifesztáció November 17. – Kerekasztal beszélgetés a Wegener granulomatosisról November 24. – Sürgõsségi ellátás 2006. Szenvedélybetegségek sürgõsségi vonatkozásai – drog és alkohol A fórumok pontszerzõ rendezvények. INFORMÁCIÓ:

MOTESZ Szervezési Osztály – Lengyel Andrea Tel: 06-1-312-3807 E-mail: [email protected], Web: www.motesz.hu

75

MOTESZ

magazin

40 éves

Nagyobb szerep kellene a szakmai felelõsség terén A

MOTESZ Magazin korábbi számaiban a budapesti, a pécsi és a debreceni orvosképzést mutattuk be. Ezúttal a szegedi kerül sorra. Az alábbi kérdésekre a válaszokat Prof. Dr. Lonovics Jánostól a Szegedi Tudományegyetem centrumelnökétõl és Prof. Dr. Benedek Györgytõl a Szegedi Tudományegyetem orvoskari dékánjától kaptuk. – A 2005-2006-os esztendõben hány hallgatójuk volt az egyetemen? Közülük mennyi magyar, illetve fizetõs külföldi diák tanult? – Az Általános Orvostudományi Kar hallgatói létszáma 1656 volt tanévkezdéskor, közülük 1113 diák a magyar évfolyamon orvos- és fogorvosképzésben vett részt, 543 az angol – 318 orvos, 25 fogorvos –, illetve német tagozaton 200 orvostanhallgató folytatott tanulmányokat. Az angol és német nyelvû képzés felvételi elõkészítõ évfolyamán 44 hallgató tanult, a magyar nyelvû érettségifelvételi elõkészítõ képzésén 28 fiatalt oktattunk. – Milyen örömökkel, problémákkal kellett Önöknek a lassacskán mögöttünk maradó oktatási évben megküzdeniük? – Az elmúlt esztendõben akkreditálták a graduális orvos- és fogorvosképzést, a doktori iskolákat ismételten, elõbbit kiválósági helyként megjelölve. Mindez sok-sok örömmel járt, de tény, adott feladatot bõven… – Milyen dolgokat látnak szükségesnek és feltétlenül kivitelezendõnek az oktatás terén? – A kreditalapú oktatási rendszer a klinikai periódusra jövõre érkezik a IV. évfolyamra. Már most látható, hogy igen nehéz összeegyeztetni az eddig kötelezõ tárgyak kötelezõen választhatóvá alakításának folyamatát, betartani a meghatározott szigorlati számot, olyan formában végrehajtani az óraszám-csökkentést, hogy közben a tartalom ne sérüljön. A gyakorlatos képzés hatékonyságának növelését, a gyakorlati oktatás erõsítését fontos feladatnak tartjuk. A minõségi képzés igénye mellett igyekszünk eleget tenni a fokozódó orvoshiány hallgatói létszám-emelés elvárásának, amit csak a kubatúránk behatároltságának figyelembevételével tudjuk megvalósítani. Gondoljon csak bele, az elmúlt években 20-20 hallgatóval emeltük az orvosképzés létszámát, s ugyan-

76

ezt a fogorvosképzésében is 3-4 hallgatóval megtehettük. Mindenképpen próbáljuk összhangba hozni a graduális és posztgraduális képzés elvárásait, a doktori iskolák oktatását. – A jócskán megnövekedett feladatokhoz az oktatók felkészültségét milyennek ítélik? – Örömmel állíthatjuk, hogy a tudásuk, az akarásuk az új felsõoktatási törvény elõírásainak megfelelnek. Az oktatói-kutatói követelményrendszer átdolgozása folyamatban van, párhuzamosan készül az orvosi, szakorvosi, klinikai fõorvosi elvárásokat tartalmazó foglalkoztatási szabályzat. A karrierút az egységes humánerõforrás-szemlélet kimunkálásával megnyugtatóbbá válhat, bár az orvosképzés európai elfogadottsága, a jelenlegi hazai bérezési, munkakörülmények-béli hatások miatt sajnos még hosszú távon hátrányt mutat, így nem hunyhatunk szemet afelett, hogy a frissen végzett orvosoknak a külföldi, vagy gyógyszeriparikereskedelmi elhelyezkedés vonzóbb. – Napvilágot látott a második Gyurcsány-kormány egészségüggyel kapcsolatos reformterve. Az alábbiakban az abban foglaltaknak az oktatásra is háruló teendõk iránt érdeklõdöm. „Az emberek egészsége nem csak magánügy. Erõs és versenyképes társadalom csak az egészségüket megõrizni, illetve helyreállítani képes emberekbõl állhat. Az egészség közügy, de nem csak közfelelõsség. Politikánk a felelõs partnerség elvére épül. Mivel az egészség javai olyan közjószágok, amelyek végsõ hordozója az egyén, ezért az egészség megõrzésének és helyreállításának lehetõségét az államnak kell megteremtenie, elsõdleges felelõsségét azonban az egyénnek kell viselnie.” – ezzel mennyire vannak tisztában az orvostanhallgatók, illetve mit tesznek képzésükben az oktatók? – Jobb összhangra lenne szükség a felsõoktatást szervezõ és egészségügyi tevékenységet koordináló fõhatóságok között, nagyobb szerepet kellene vállalnia a szakmai felelõsség terén az egészségügyi kormányzatnak, beleértve a tancélos betegellátás, a szakorvosképzés, a továbbképzés gazdasági finanszírozása kiegészítését, elõsegítését. Az összehasonlítás alapjaként az orvosképzésben résztvevõ fakultásokat kellene tekinteni és nem a más szakmák követelményeihez igazítani a nálunk folyó oktatást.

– „Az Új Magyarország program hatalmas egészségügyi beruházásaival, korszerû gyógyító centrumok kialakításával megújítjuk az egészségügyi ellátórendszert, hogy az ország minden pontján magas színvonalú, korszerû ellátáshoz juthassanak a betegek.” – olvasható a kormányprogramban. Az Önök egyeteme, illetve képzése mivel, hogyan tud ehhez hozzájárulni? – Egyetértünk az egészségügy megújítását célzó elképzelésekkel, fontosnak tartjuk a magán- és közfelelõsség tisztázását, a versenyt és szolidaritást, a szabályzati feltételek megteremtése szükségességét, párhuzamban az oktatás megújítása szükségességével, a gazdaság, a minõségbiztosítás oktatásba történõ bekapcsolása fokozása igényével, amit saját kereteink között, új kurzusok hirdetésével tervezünk. Gondunk, hogy úgy a felsõoktatás, mint a betegségmegelõzés-betegellátás alulfinanszírozott, nehéz kubaturális követelmények között, amortizáció visszapótlása nélkül valósul meg az igazi tulajdonos hiánya és erõsen érzékelhetõ. Terveink vannak a Nemzeti Fejlesztési Terv keretében az egészségiparral kapcsolatban, ami reményét adja régióközpontként továbblépésünknek országos, regionális és szegedi vonatkozásban. Kiemelt hangsúlyt tulajdonítunk annak, hogy az eddigi szétszórt, 19-20. századbeli pavilonrendszerû építmények helyett egységes szegedi egészségügyi képzés és ellátás valósulhat meg, ehhez a feltételeknek a már hivatkozott projekt keretében történõ megvalósításában. – Egy, a közelmúltban megjelent közleménybõl idézek, amiben a Magyar Rezidens Szövetség és a SE Hallgatói Önkormányzata a pályakezdõ és szakvizsga elõtt álló fiatal orvosok, orvostanhallgatók nevében méltánytalannak tartja, és alapjaiban visszautasítja a felsõfokú egészségügyi képzés bármilyen formában történõ térítéskötelessé tételét. Ebben Önök, illetve hallgatóik milyen álláspontot képviselnek? – A rezidensrendszerû szakorvosképzés, a ráépített képzés, a folyamatos továbbképzés jól szervezett, akkreditációja folyamatban van. A posztgraduális képzésben fokozni kívánjuk a gazdálkodási szemléletet. Krasznai Éva

magazin

MOTESZ

40 éves

A MOTESZ és a MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda által szervezett kongresszusok 2006. második félév

i

XXth Congress of the International Academy of Legal Medicine

Fiatal Hypertonologusok II. Fóruma

Idõpont: 2006. augusztus 23-26. Helyszín: Corvinus Egyetem (1093 Budapest, Fõvám tér 8.)

Idõpont: 2006. szeptember 8-10. Helyszín: Hunguest Hotel Béke, Hajdúszoboszló, Mátyás király sétány 10.

FÕBB TÉMÁK: • Forensic Pathology & Thanatology • Clinical Forensic Medicine & Penitentiary Medicine • Forensic Genetics • Forensic Pathology & Thanatology • Criminology, Criminalistics, Biomechanics • New Technologies & Forensic Imaging • Mass Disasters • Forensic Anthropology and Odontology • Forensic Chemistry & Forensic ToxIcology & Doping • Medical Law and Bioethics • Maltreatment, Insurance Medicine & Bodily Damage

i

Bõvebb információ: www.motesz.hu/ English version MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda Információ a kongresszussal kapcsolatban: Sipos Alice H-1051 Budapest, Nádor u. 36. Tel.: + 36 (06) 1 311 66 87, Fax: + 36 (06) 1 383 79 18 E-mail: [email protected]

2nd International Conference on Paraoxonases Idõpont: 2006. szeptember 6-10. Helyszín: Hajdúszoboszló, Hotel Silver FÕBB TÉMÁK: • PON & Atherosclerosis • 3-Mouse Models • PON Structure & Metabolism • PON in Other Diseases1 • PON and Toxicology • PON- Genetics and regulation • PONs Biochemistry

Bõvebb információ: http://ponconf.med.unudeb.hu MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda Információ a kongresszussal kapcsolatban: Sipos Alice H-1051 Budapest, Nádor u. 36. Tel.: + 36 (06) 1 311 66 87, Fax: + 36 (06) 1 383 79 18 E-mail: [email protected]

FÕTÉMÁK: • Magas vérnyomás és az erek – a vizsgálóeljárások kritikája • Bal kamra hypertophia és szívelégtelenség – elmélettõl gyakorlatig • Statinok és pleiotropia – ki tudja mi az a pleiotropia? • Alvási apnoe syndroma – elmélet és gyakorlat • Refrakter hypertonia • A vérnyomás mérése • A hypertonia kezelésének jövõje. A jövõ vérnyomáscsökkentõi

i

Tudományos információ: A Fórum elnöke: Dr. Járai Zoltán, egyetemi adjunktus SE ÁOK I. számú Belgyógyászati Klinika 1083 Budapest, Korányi Sándor u. 2/a. Tel: 459-1500, Fax: 210-6549 E-mail: [email protected] A Fórum szervezõje: MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda Információ a Fórummal kapcsolatban: Dunai Dávid, Levélcím: 1443 Budapest, Pf.: 145. Tel: 311-6687, Fax: 383-7918 E-mail: [email protected] Szállásinformáció: Szepesi Gizella, Tel.: 332-4556, Fax: 383-7918, E-mail: [email protected]

77

MOTESZ

magazin

40 éves

Magyar Atherosclerosis Társaság XVI. Kongresszusa

Cutaneous Lymphoma Task Force Clinical Meeting EORTC Cutaneous Lymphomas: Management and Future Directions Idõpont: 2006. szeptember 22-24. Helyszín: Danubius Thermal Hotel Margitsziget FÕBB TÉMÁK, FELKÉRT ELÕADÁSOK: • A. Matolcsy: Genetic instability in lymphoma transformation • L. Krenács: CD8+ cutaneous T cell lymphoma • K. Nagy: Human T-cell lymphotrop virus-1 GAG proviral sequences in CTCL • N. Erõs: Small plaque parapsoriasis as MF precursor • Case presentations • Translational research • R. Willemze: Neil Smith Lecture • Whittaker, R. Dummer, R. Knobler: EORTC studies (S) • Trial updates 2006: R. Stadler: PUVA/Interferon Trial, N. Pimpinelli: Gemcitabine Trial

i

Bõvebb információ: www.motesz.hu / English version MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda Információ a kongresszussal kapcsolatban: Sipos Alice H-1051 Budapest, Nádor u. 36. Tel.: + 36 (06) 1 311 66 87, Fax: + 36 (06) 1 383 79 18 E-mail: [email protected]

OALKO 2006 Országos Alapellátási Kongresszus Idõpont: 2006. október 6–7. Helyszín: Corner Rendezvényközpont 1051 Budapest, Bajcsy Zsilinszky út 12.

i

i

Idõpont: 2006. október 12-14. Helyszín: Hotel Szieszta 9400 Sopron, Lõvér krt. 37. A Kongresszus elnöke: Dr. Szollár Lajos, egyetemi tanár, a Magyar Atherosclerosis Társaság elnöke Tudományos információ: Dr. Paragh György, egyetemi tanár, Tel.: 06-52-442-101 A Kongresszus szervezõje: MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda Szervezési és kiállítási információ: Szalma Márta; Tel: 311-6687, Fax: 383-7918, E-mail: [email protected] Regisztrációs információ: Polgár Enikõ E-mail: [email protected] Szállásinformáció: Szepesi Gizella, Telefon: 332-4556, E-mail: [email protected] Az absztrakt készítéséhez szükséges formátumot a Társaság honlapjáról is le lehet tölteni, és elektronikus úton kérjük megküldeni. A Társaság honlapjának címe: www.mat.dote.hu Az absztraktot az alábbi címre kérjük beküldeni: [email protected] Beküldési határidõ: 2006. augusztus 1.

7th IUHPE European Conference on Health Promotion and Health Education Globalization and Equity: Consequences for Health Promotion Policies and Practices

A kongresszus rendezõje: Országos Alapellátási Intézet A kongresszus szervezõje: Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége

Idõpont: 2006. október 18-21. Helyszín: Congress Park Hotel Flamenco (H-1113 Budapest, Tas Vezér utca 7.)

Tudományos információ: Dr. Balogh Sándor, fõigazgató Országos Alapellátási Intézet 1135 Budapest, Szabolcs u. 33-35. Telefon: 239-0475, Fax: 239-0474

PROGRAMME OVERVIEW • Day 1: The challenge of globalization • Day 2: Tackling Inequities in Health • Day 3: Reflecting on the Effectiveness of Policies and Practices • Day 4: The Way Forward Satellite conference in Debrecen

Kongresszusi és kiállítási információ: MOTESZ Szalma Márta, Telefon: 311-6687, Fax: 383-7918 Levélcím: 1443 Budapest, Pf. 145. E-mail: [email protected] Szállásinformáció: Szepesi Gizella Telefon: 332-4556 Fax: 383-7918 E-mail: [email protected]

KEYNOTE SPEAKERS (még nem végleges) • Hungarian Minister of Health • John Kenneth Davies, IUHPE • Maggie Davies, IUHPE • Maurice Mittelmark, IUHPE • Marie-Claude Lamarre, IUHPE • Robert Madelin, European Commission DG SANCO • Marc Danzon, WHO Europe • Erio Ziglio, WHO European Office for Investment for Health and Development, Venice • Ilona Kickbusch, Counsellor of the Federal Authorities of the Swiss Confederation, Bern

78

magazin

MOTESZ

40 éves

• • • • • • • • •

i

♦ Idõpont: 2006. december 7 – 9.

Michael Marmot, Commission on Social Determinants of Health Anna Ritzatakis Kalman Mizsei, UNDP Pal Tamas, Institute of Sociology, Hungarian Academy of Sciences Sylvie Stachenco, Public Health Agency of Canada Gudjon Magnusson, WHO Europe Clive Needle, EuroHealthNet Eero Lahtinen, Finnish Ministry of Social Affaires and Health Róza Ádány, Head of Public Health School, University Debrecen, Hungary

Bõvebb információ: www.equityinhealth2006.hu MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda Információ a kongresszussal kapcsolatban: Sipos Alice H-1051 Budapest, Nádor u. 36. Tel.: + 36 (06) 1 311 66 87, Fax: + 36 (06) 1 383 79 18 E-mail: [email protected] Internet: www.motesz.hu

Helyszín: Semmelweis Egyetem Nagyvárad téri Elméleti Tömb 1089 Budapest, Nagyvárad tér 4. A kongresszus elnöke: Dr. med habil Barna István Semmelweis Egyetem ÁOK, I. Belgyógyászati Klinika 1083 Budapest, Korányi S. u. 2/a. E-mail: [email protected] A kongresszus titkára és tudományos információ: Dr. Járai Zoltán, SE ÁOK I. Belgyógyászati Klinika 1083 Budapest, Korányi S. u. 2/a. Tel: 459-1500/1580 E-mail: [email protected]

i

Annual Meeting of the UEMS

i

Idõpont: 2006. november 2-4. Helyszín: Danubius Thermal Hotel Margitsziget Részvétel: csak tagoknak Bõvebb információ szeptembertõl: www.motesz.hu MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda Információ a rendezvénnyel kapcsolatban: Sipos Alice H-1051 Budapest, Nádor u. 36. Tel.: + 36 (06) 1 311 66 87, Fax: + 36 (06) 1 383 79 18 E-mail: [email protected]

A Kongresszusra való jelentkezés (regisztráció), a szállás megrendelése kizárólag az MHT honlapján keresztül, elektronikus úton lehetséges! Az On-line jelentkezésre 2006. november 30-ig van lehetõség, ezt követõen a helyszínen lehet regisztrálni. Az elõadások bejelentése ez évben is kizárólag on-line történik az MHT Web-rendszerén keresztül.

Magyar Hypertonia Társaság V. Nemzetközi Továbbképzõ Kurzusa

i

A Társaság honlapjának címe: www.hypertension.hu

A Magyar Dermatológiai Társulat Nagygyûlése V. Dermato-Pharma Szakkiállítás

Idõpont: 2006. december 6. Helyszín:Magyar Tudományos Akadémia 1051 Budapest, Roosevelt tér 9. Tudományos információ: Dr. Kiss István, Prof. Dr. Farsang Csaba A kurzuson való részvétel ingyenes, de a jelentkezés kötelezõ! A kongresszus szervezõje: MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda Levélcím: 1443 Budapest, Pf.: 145. Tel: (06 1) 311-6687, Fax: (06 1) 383-7918 E-mail: [email protected] Szállásinformáció: Tel.: (06 1) 332-4556 Fax: (06 1) 383-7918, E-mail: [email protected]

Magyar Hypertonia Társaság XIV. Kongresszusa Budapest, 2006. december 6–9. HELYSZÍNEK:

♦ Idõpont: 2006. december 6. Helyszín: Magyar Tudományos Akadémia 1051 Budapest, Roosevelt tér 9.

A kongresszus szervezõje: MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda Levélcím: 1443 Budapest, Pf.: 145. Tel: (06 1) 311-6687, Fax: (06 1) 383-7918 Kongresszusi, kiállítási információ: Szalma Márta E-mail: [email protected] Regisztrációs információ: Veress Gabriella E-mail: [email protected] Szállásinformáció: Tel.: (06 1) 332-4556 Fax: (06 1) 383-7918, E-mail: [email protected]

Idõpont: 2006. december 14-16. Helyszín: Budapest, Semmelweis Egyetem Nagyvárad téri Elméleti Tömb (1089 Budapest, Nagyvárad tér 4.)

i

Bõvebb információ: www.motesz.hu MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda Információ a kongresszussal kapcsolatban: Sipos Alice H-1051 Budapest, Nádor u. 36. Tel.: + 36 (06) 1 311 66 87, Fax: + 36 (06) 1 383 79 18 E-mail: [email protected] Kiállítási információ: Szalma Márta E-mail: [email protected] Szállásinformáció: Szepesi Gizella E-mail: [email protected] Tudományos információ: Prof. Dr. Husz Sándor, a Magyar Dermatológiai Társulat elnöke SZTE ÁOK Bõrgyógyászati és Allergológiai Klinika 6720 Szeged, Korányi fasor 6-8.

79

Levelezô rovat VITAINDÍTÓ KEZDEMÉNYEZÉS Dr. Szél Ágoston egyetemi tanár, a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Humánmorfológiai és Fejlõdésbiológiai Intézetének igazgatója, az anatómus szakvizsga megszerzése tárgyában az alábbi levelet juttatta el hozzám. Az ana-

PROF. DR. MAGYAR KÁLMÁN A MOTESZ ALELNÖKE A NEMZETKÖZI BIZOTTSÁG ELNÖKE Tárgy: anatómus szakvizsga Tisztelt Elnök Úr! Több mint öt évvel ezelõtt, 2000-ben kaptam felkérést a MOTESZ akkori elnökétõl, hogy vegyek részt az UEMS morfológiai szekciója munkájában. Évek teltek el anélkül, hogy további értesítést vagy bármilyen feladatot kaptam volna ezen megbízatásom keretében. Mindössze néhány héttel ezelõtt, 2006 áprilisában került sor az elsõ találkozóra, amikor is mintegy 20 „kollégámmal” együtt meghallgattuk a nemzetközi szervezet magyarországi tevékenységérõl szóló beszámolókat. Kiderült, hogy számos résztvevõ valóban aktív feladatkört látott el eddig, mások azonban mit sem tudtak az UEMS-ben betöltött szerepükrõl. Amint a meghívó visszaigazolásában is jeleztem, a fenti okokból kifolyólag magam sem tudok eredményekrõl beszámolni, de ha szükséges, örömmel veszek részt a további munkában. Engedje meg Elnök Úr, hogy a Magyar Anatómus Társaság 2005-ben megválasztott elnökeként, „gyakorló” egyetemi tanárként, az orvosképzésben csaknem három évtized eltöltése után ezen a helyen megfogalmazzak néhány gondolatot. Tekintettel arra, hogy anatómusként a betegellátásban nem veszek részt, orvosi végzettségem, biomedicinális kutatási területemen szerzett kandidátusi és nagydoktori címem, továbbá napi oktatómunkám révén teljes mértékben orvosnak, kutatóorvosnak, orvosegyetemi oktatónak tekintem magam. A szakképzésben azonban nem vehetek részt, mivel anatómusok szakvizsgát nem szerezhetnek, sõt, másféle szakvizsga megszerzésének sem feltétele az, hogy anatómiai ismereteirõl a szakorvosjelölt számot adjon. Magam se rendelkezem szakvizsgával, pedig anatómusprofesszorként az ország egyik nagyhírû anatómiai intézetét, a Humánmorfológiai és Fejlõdésbiológiai Intézetet vezetem a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Karán. Nagy tisztelettel szeretném felvetni azt a kérdést, hogy miért nem szerepel az anatómia a szakvizsgatárgyak között, miért nem lehetséges, miért nem kötelezõ az anatómiai szakvizsga megszerzése azok számára, akik fõhivatásként az anatómia oktatásával foglalkoznak? A kérdést sokszor és sokak-

80

tómia tárgy önmagában is indokolná a téma szélesebb körû megvitatását, de a levélben felvetett problémák feltehetõleg a többi elméleti intézet fiatal diplomásait is érintik. Sok példa igazolja a múltból, hogy számos elméleti intézetben trenírozott oktatóból lett kiváló klinikus. A jelenleg érvényben lévõ gyakorlat azonban az elméleti intézetekben eltöltött idõt felesle-

gessé, elfecséreltté minõsíti. A magyar felsõoktatás értékeinek megõrzése érdekében örülnénk, ha a tárgyban minél többen kifejtenék véleményüket a MOTESZ Magazin hasábjain, azzal a céllal, hogy a MOTESZ jószívvel felvállalhassa a téma szakmai képviseletét. Dr. Magyar Kálmán a MOTESZ alelnöke

nak feltettem már, és általában azt a választ kaptam, hogy a szakvizsga jogosítvány, amely kizárólag az önálló betegellátáshoz szükséges ismeretek birtokában szerezhetõ meg, és amely értelemszerûen irreleváns az anatómusok esetében. Más tartalmú, de hasonló elõjelû válasz az, hogy Európában nem ismeretes ilyen jellegû szakvizsga, ezért Magyarországon sincs szükség erre. Szeretnék fent felsorolt tisztségeimnél és beosztásomnál fogva hangot adni azon meggyõzõdésemnek, hogy az anatómia ilyen módon való „kívül rekedése” néhány évtizeden belül súlyos következményekkel járhat majd az orvosképzésben, de az elsõ jeleket már napjainkban is lehet észlelni. Néhány évtizeddel ezelõtt az anatómiai intézetekben örömmel vállaltak oktatói munkát fiatal orvosok, mivel manuális orvosi szakmák felé kitûnõ elõszobának számított a néhány éves oktatás során megszerezhetõ morfológiai gyakorlat és ismeretanyag. Mivel a szakképesítés akkoriban nem volt feltétele az önálló orvosi tevékenységnek, nagyon sok anatómus évtizedekig részt vehetett ügyeleti munkában, nem szakadtak el a klinikai gyakorlattól és megbecsült tagjai maradtak az orvostársadalomnak. Adott esetben a teljes állású gyakorló orvosi munkához való visszatérés is járható út volt számukra. Az új szakképzési rendszerben a helyzet gyökeresen megváltozott. Az elméleti oktató intézetben eltöltött évek ma elveszett idõnek számítanak, hacsak nem döntötte el valaki, hogy tartósan ott is marad. Ma, gyakorló orvosi munkára készülõ ember nem vesztegetheti az idejét olyan tevékenységgel, amely nem visz közelebb a szakképesítés megszerzéséhez. Ebbõl következõen a leendõ orvosok anatómiai oktatásában egyre kevesebb orvosi diplomával rendelkezõ orvos vesz részt. Helyüket a természettudományi karokon végzett fiatal biológusok, esetleg kémikusok, biokémikusok veszik át, akik az oktatás kényszerét szívesen elfogadják a tudományos fokozat megszerzése érdekében. Anatómiai tudásuk azonban nyilvánvalóan nélkülözi az orvosi gondolkodásmódot, és az orvosi ismeretek és orvosi gyakorlat hiányában aligha lehetnek a felnövekvõ orvosgenerációk hiteles anatómia oktatói. Klinikus oktatók egyre gyakrabban panaszkodnak a medikusok hiányos anatómiai tájékozottságára. Curriculum-reformok kapcsán egyre gyakrabban kérdõjelezõdik meg az anatómiai ismeretek közlésére

szánt óraszám szükségessége. Külföldi tapasztalatok mutatják, hogy a morfológiai tárgyak oktatása háttérbe szorul vagy, horribile dictu, tejesen meg is szûnik. Tengerentúli példák szerint orvosi diplomával rendelkezõ személy csak kivételes esetben vesz részt anatómiai oktatásban, ezt a feladatot többnyire biológusok végzik. Egyre szaporodnak azok a híradások, amelyek az ilyen egyetemeken végzett orvosok hiányos anatómiai tudásáról szólnak, és amelyek a negatív folyamat megállítását szorgalmazzák. Megfelelõ képzettségû anatómusok hiányában azonban ez már nem sikerül. Az ördögi kör egyik oka az, hogy az anatómus nem számít orvosnak, orvosi ismeretei ellenére is kiszorul az orvosi gyakorlatból, feladatkörének szakvizsga nélkül nincsen semmilyen presztízse. Véleményem szerint a szakvizsgával nemcsak licensz-jellegû jogokat lehetne elismerni, hanem magas szintû szakismereteket is. Az anatómiai ismeretek jelentõségét a képalkotó diagnosztikai eljárások, a háromdimenziós képi megjelenítések és a modern sebészeti módszerek (pl. laparoszkópia) korunkban ismét elõtérbe helyezik. Az orvostanhallgatók számára szükséges modern (klinikai) anatómiai ismeretek kifejezetten igénylik a megalapozott ismereteket. Az anatómia oktatására fordított idõt semmiképpen nem szabad csökkenteni, de ehhez megfelelõ képzettségû anatómus szakorvosokra van szükség és nem olyan személyekre, akik tudományos fokozattal ugyan rendelkeznek, de orvosi tevékenységet soha nem végeztek, és az emberi test felépítésérõl is csak az összehasonlító állatrendszertan keretében hallottak. Felvetem tehát, hogy miért ne lehetne bevezetni hazánkban az anatómiai szakvizsgát! A Magyar Anatómus Társaság elnökeként és vezetõ oktatóként javaslom e kérdés megfontolását és napirendre tûzését, hiszen ma még nem késõ! Ma még anatómus oktatóink kétharmada orvosi végzettséggel rendelkezik, de ez nem tart sokáig, ha a kiesõ idõs anatómusokat sorra biológusok váltják majd fel. A szakvizsgával vissza lehetne adni ennek az orvosi szakmának az értékét, a CME kiterjesztésével pedig a folyamatos orvos-továbbképzés rendszerébe is becsatlakoztathatók lennének a hazai anatómusok. Tisztelettel: Dr. Szél Ágoston egyetemi tanár