1 MAGAZIN. Tüdõgyógyászat 2008 TUDOMÁNYOS, SZAKMAPOLITIKAI ÉS INFORMÁCIÓS FOLYÓIRAT

M OTESZ MAGAZIN

TUDOMÁNYOS, SZAKMAPOLITIKAI ÉS INFORMÁCIÓS FOLYÓIRAT

Tüdõgyógyászat 2008 O

Konszenzusos ember került a miniszteri székbe

O

Együttmûködési megállapodás az Egészségügyi Minisztérium és a MOTESZ között

O

REHA HUNGARY 2008. A prevenció éve

O

Nemzetközi életünk legújabb eseményei

internet: www.motesz.hu

2008/1

A MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda által szervezett kongresszusok 25th CONFERENCE OF THE EUROPEAN SOCIETY OF MICROCIRCULATION. Idõpont: 2008. augusztus 26-29. Helyszín: Budapesti Mûszaki Egyetem Informatikai épület 1117 Budapest, Magyar Tudósok körútja 2. Tudományos Információ: Dr. Koller Ákos, egyetemi tanár PTE ÁOK Pathofiziológiai és Gerontológiai Tanszék • 7624 Pécs, Szigeti út 12. • E-mail: [email protected] Bõvebb információ: http://www.motesz.hu/Kongresszusi és Utazási iroda

FIATAL HYPERTONOLÓGUSOK IV. FÓRUMA. Idõpont: 2008. szeptember 12-14. Helyszín: Hunguest Hotel Béke • Hajdúszoboszló, Mátyás király sétány 10. Tudományos Információ: Dr. Csiky Botond, egyetemi adjunktus PTE ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum 7624 Pécs, Pacsirta u. 1. • Tel: 72/536-067 • Fax: 72/536-070 • E-mail: [email protected] Bõvebb információ: http://www.motesz.hu/Kongresszusi és Utazási iroda

MAGYAR NEPHROLOGIAI TÁRSASÁG XXV. NAGYGYÛLÉSE. Idõpont: 2008. szeptember 25-27. Helyszín: SZTE ÁOK Tanulmányi és Információs Központ • 6722 Szeged, Ady tér 10. Tudományos Információ: Dr. Túri Sándor, egyetemi tanár, klinikaigazgató SZTE ÁOK, Gyermekgyógyászati Klinika és Gyermekegészségügyi Központ. • 6720 Szeged, Korányi fasor 14-15. Bõvebb információ: http://www.motesz.hu/Kongresszusi és Utazási iroda

MAGYAR GERONTOLÓGIAI ÉS GERIÁTRIAI TÁRSASÁG XXXI. KONGRESSZUSA ÉS GERIÁTRIAI SZAKORVOSI KÖTELEZÕ SZINTENTARTÓ TANFOLYAMA. Idõpont: 2008. október 1-3. Helyszín: Aesculap Akadémia • 1115 Budapest, Halmi u. 20-22. Tudományos Információ: Dr. Székács Béla, egyetemi tanár SE ÁOK II. Belgyógyászati Klinika, Geriátriai Tanszéki Csoport • 1115 Budapest, Tétényi út 12-16. Tel: 06-20-496-4915; E-mail: [email protected] Bõvebb információ: http://www.motesz.hu/Kongresszusi és Utazási iroda

MAGYAR ATHEROSCLEROSIS TÁRSASÁG XVII. KONGRESSZUSA. Idõpont: 2008. október 9-11. Helyszín: Hotel Szieszta • 9400 Sopron, Lõvér krt. 37. Tudományos Információ: Dr. Paragh György, egyetemi tanár, klinikaigazgató Tel: 06-52-442-101; E-mail: [email protected] Bõvebb információ: http://www.motesz.hu/Kongresszusi és Utazási iroda

MAGYAR FÜL- ORR- GÉGE-, ÉS FEJ- NYAKSEBÉSZ ORVOSOK EGYESÜLETE 40. JUBILEUMI KONGRESSZUSA NEMZETKÖZI RÉSZVÉTELLEL. Mottó: „a fül- orr- gégészeti gyakorlat aktualitásai” Idõpont: 2008. október 15-18. Helyszín: Hotel Azúr • 8600 Siófok, Vitorlás u. 11. Tudományos Információ: Dr. Huszka János • E-mail: [email protected] Bõvebb információ: http://www.motesz.hu/Kongresszusi és Utazási iroda

MOTESZ

a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége hivatalos lapja

Tartalom Dr. Medve Lászlóra emlékezünk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2 Klinikai kutatások: 2008 (Prof. Dr. Vécsei László) . . . . . . . . . . . . . . . .3 Konszenzusos ember került a miniszteri székbe (Krasznai Éva) . . . . .4 Együttmûködési megállapodás az Egészségügyi Minisztérium és a MOTESZ között . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7 Tüdõgyógyászat 2008 (Prof. Dr. Magyar Pál) . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 Az antituberkulotikum rezisztens tuberkulózis nemzetközi és hazai népegészségügyi vonatkozásai (Dr. Somoskövi Ákos) . . . . . . . .11 Inhalációs kortikoszteroid fenntartó kezelés és asztma kontroll (Dr. Horváth Gábor – Dr. Tamási Lilla) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 Broncho-alveolaris carcinoma (Dr. Moldvay Judit) . . . . . . . . . . . . . .19 Kötõszöveti betegségek pulmonális manifesztációi (Dr. Müller Veronika) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 Az obstruktív alvási apnoé (Prof. Dr. Losonczy György – Dr. Kunos László) . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 ESzCsM ETT-Motesz Együttmûködés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 A BBraun Avitum Zrt. a kiválóságra törekszik . . . . . . . . . . . . . . . .40 A honi gyógyszeripar aktuális problémái (Bogsch Erik) . . . . . . . . . .41 A computer tomográfiás pulmonáris angiográfia és a ventilációs-perfúziós tüdõscintigráfia összehasonlítása tüdõembólia gyanúja esetén (Dr. Somfay Attila) . . . . . . . . . . . . . . . .44 Pioglitazon és kardiovaszkuláris események kockázata 2-es típusú diabetes mellitusban. A randomizált vizsgálatok metaanalízise (Prof. Dr. Préda István) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46

Alapító fõszerkesztõ: Dr. Szabó Zoltán egyetemi tanár Fõszerkesztõ: Dr. Vécsei László egyetemi tanár Felelõs szerkesztõ: Krasznai Éva Szerkesztõ: Mészáros Magdolna Szerkesztõ Bizottság tagjai: Dr. Balogh Sándor Dr. Kiss István Dr. Belsõ László Dr. Magyar Kálmán Dr. Berta András Dr. Oberfrank Ferenc Dr. Ertl Tibor Dr. Sótonyi Péter Dr. Szegedi János Tudományos Tanácsadó Testület tagjai: Dr. Medve László Dr. Nékám Kristóf Dr. Bánóczy Jolán Dr. Paragh György Dr. Csaba Károly Dr. Paulin Ferenc Dr. Császár Albert Dr. Romics László Dr. Hajnal Ferenc Dr. Simon Zsolt Dr. Janecskó Mária Dr. Somogyi Anikó Dr. Nemes Attila Dr. Temesi Alfréda International Advisory Board: Prof. Dr. Jörg-Dietrich Hoppe (German Medical Chamber) Dr. Otmar Kloiber (World Medical Association) Dr. Daniel Mart (Association of doctors and dentists of the Grand Duchy Luxembourg) Dr. Jörg Pruckner (EANA – European Working Group of Physicians in Private Practice) Dr. Terje Vigen (Norwegian Medical Association) Prof. Dr. Robin Williamson (The Royal Society of Medicine) Prof. Dr. Zhong Nanshan (Chinese Medical Association)

„Ál-pozitivitás” az ST elevációs myocardialis infarktus gyanúja miatt végzett szívkatéterezések között (Prof. Dr. Édes István – Dr. Jeney Csaba) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48

Kiadja, és terjeszti: Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége (MOTESZ)

Az „Életmentõ Csapat” szerepe a nem intenzív osztályon bekövetkezett halálesetek csökkentésében, a kórházi mortalitás változása egy gyermekkórházban (Prof. Dr. Katona Márta) . . . . . . .50

Szerkesztõség címe: 1051 Budapest, Nádor u. 36. Tel.: 312-3807, 311-6687 Fax: 383-7918 E-mail: [email protected] Internet: www.motesz.hu

A colorectalis daganatok elõfordulása újonnan diagnosztizált koszorúér betegek között (Prof. Dr. Forster Tamás) . . . . . . . . . . . . .52 A tumor válasz és a túlélés kapcsolata a kezelést követõ pozitron emissziós tomográfiával cervix carcinoma esetén (Prof. Dr. Bódis József) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 REHA HUNGARY 2008. A prevenció éve (Prof. Dr. Katona Ferenc) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 Nyilatkozat az orvosi rehabilitáció szakterületének aktuális kérdéseirõl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57 Nemzetközi életünk legújabb eseményei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 50 éves a UEMS (Szakorvosok Európai Uniója). Beszámoló a 2008. április 17-18 között tartott brüsszeli ülésrõl (Dr. Magyari Zoltán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 The Union of European Medical Specialists . . . . . . . . . . . . . . . . . .59

Felelõs Kiadó: Dr. Szalma Béla fõigazgató Elõfizetés a kiadó címén Hirdetésfelvétel: Szalma Szilárd Telefon: 332-4556, 311-6687 Fax: 383-7918 E-mail: [email protected] Szedés, tördelés, tipográfiai terv, nyomás: Innova-Print 1047 Budapest, Baross u. 92-96. Telefon: 201-7083 Fax: 201-8564 MOTESZ Magazin 2008. ISSN 1216-7533 Minden jog fenntartva!

1

MOTESZ

magazin

Dr. Medve Lászlóra emlékezünk Életének nyolcvanadik évében, 2008. március 6-án Dr. Medve László nyugalmazott egészségügyi miniszter, az Egészségügyi Tudományos Tanács szaktanácsadója, a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége Tanácsadó Testületének meghatározó tagja örökre eltávozott közülünk. Rá emlékezünk. Fájdalmas veszteségünkrõl hírt adtunk a Szövetség weboldalán. Medve Doktor távozásával egy rendkívüli kvalitásokkal, hívatástudattal és humanitással rendelkezõ embert veszítettünk el, aki fontos szerepet töltött be a Szövetség életében, munkájában széleskörû tárgyi ismeretével és tanácsaival aktívan segítette tevékenységünket, valamennyi minket foglalkoztató kérdésre kész volt legjobb tudását latba vetve megfelelni. Gyászunk kifejezése saját folyóiratunk hasábjain keresztül válik teljessé, a Magazin – elhúzódó – megjelenésével ehelyütt Prof. Dr. Sótonyi Péter gyászszertartáson elmondott beszédének felidézésével fejezzük ki nagyrabecsülésünket, elismerésünket és tiszteletünket, amellyel emlékének adózunk.

2

008. március 6-án, Dr. Medve László nyugalmazott egészségügyi miniszter, az Egészségügyi Tudományos Tanács szaktanácsadója elfogadta az örökké forgó nagy égi, õsi törvényt, és eltávozott az élõk sorából. A vak sorssal szembeni tehetetlenség és a döbbenet súlya alól nem tudta senki sem kivonni magát, aki ismerte, és akinek megadatott személyes barátsága. Szomorú kötelességemnek kell eleget tenni, mikor az Egészségügyi Tudományos Tanács, a Magyar Tudományos Akadémia, a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége nevében kell megformálnom a végsõ búcsú szavait. Néhány hete még készültünk megünnepelni a magyar egészségügy jeles egyéniségének 80. születésnapját. Õ maga is boldogan fogadta a hírt, a készülõ ünnep terveit, minden bizonnyal ez volt utolsó örömeinek egyike. A sors azonban kegyetlenül közbeszólt, mert az élet ünneplése helyett az élet végének utolsó állomását, a hamvai feletti emlékezést adta. Búcsúzunk tõle, akik itt állunk és még többen, akik távolabb vannak, és csak lélekben lehetnek itt, akik tisztelték, nagyra becsülték, akik szerették, akiket õ is szeretett, szûkebb családja és barátai körén túl mások, tisztelõi is gyászolják, mert Medve László szívvel és lélekkel a köz szolgálatába állította kiváló képességeit, kivételes munkaszeretetét.

2

Kedves, közvetlen, baráti egyénisége vonzotta magához munkatársait. A jól mûködõ közigazgatás sikerébe vetett töretlen hite kincs volt, mindent tudott annak közeli, távoli törekvéseirõl. Tapasztalatait bõkezûen, de mindenkor megfontoltan tette közzé, hiszen maga is nagyra értékelte a termékeny talajba ültetett tudás magvának gyümölcsöt termõ ígéretét. A szakmai tudást olyan értéknek tartotta, aminek továbbadása számára erkölcsi kötelesség volt, ezért is végzett értékteremtõ tevékenységet. A nagy társadalmi sorsforduló hullámverései között megállt elveiben, szilárd tartóoszlopként, híven, erõsen az elhivatottság érzetével, nemes szerénységgel, az elvárható legnagyobb teljesítménnyel. Az oda való személyiség állt a neki való helyen. Az egészségügy közügyeinek szentelte ereje, tehetsége legjavát. A rábízott feladatokat az életet komolyabb oldaláról figyelõ ember nyugodt fölényével, mindenkor ambícióval, rátermettséggel végezte el. A tisztességet nem tagadva, nézeteit az elvszerû szilárdság jellemezte. Élete teljességében munkaszeretõ dolgos élet volt. Neki mindezekért a fáradozásokért, küzdelmekért nem egyszer csak a jól végzett munka felemelõ öntudata járt. Jól tudta, hogy a kiválók sorsa mindig a küzdelem. Amikor szolgálati ideje lejárt és nyugalomba vonult, továbbra is az Egészségügyi Tudomá-

nyos Tanács, a Magyar Tudományos Akadémia Orvosi Osztályának és a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetségének az egészségügy kérdéseivel kapcsolatos munkálatai érdekelték. Nagy szeretettel kísérte, követte azokat élete utolsó percéig. A gondviselés azt a lehetõséget adta számára, hogy ott búcsúzzon el a földi élettõl, ahol minden bizonnyal munkásságának jelentõs idejét töltötte. Kitûnõ emberi tulajdonságaiért, szerénységéért, segítõkészségéért munkatársai becsülték, szerették. Vallotta az összetartozás, együttdolgozás átütõ erejét, a kölcsönös bizalom, az egymás megbecsülésének szükségességét. Bátor, kitartó, hûséges jó barát is volt. Szeretett Laci bácsi! Azok, akik abban a szerencsében részesültünk, hogy munkatársaid lehettünk, köszönjük barátságodat, felejthetetlen közvetlenségedet, emberségedet, õszinte – olykor kritikus – szakmai véleményedet, a közös gondolkodás élményét. Szerettél élni, szeretted a békességet, a tiszta dolgokat mindenben. Szerényen és csendben dolgoztál velünk, lelkiismeretesen, körültekintõen. Voltak eszméid és bátorságod. Egyértelmûen megfogalmazott, bölcs gondolataidban a lényegben elmerülõ, messzebbre elõretekintõ törekvéseid nyilvánultak meg és ez adta számunkra olykor a biztos tanácsot a jövõre nézve is. Tudtad, hogy a jól végzett munka adhat nyugodt lelkiismeretet, békés álmot. Szolgáltál olyan életpályát, amely többet kíván, mint amennyit nyújt. Az emberi sorsot a szó nemes értelmében úgy élted meg, ahogy érdemes, sok szeretettel, amit kaptál és sok szeretettel, amit adtál. Megrendülten és szomorúan veszünk búcsút véglegesen Tõled. Valamennyien szerettünk és szeretünk most is, emléked méltóképpen megõrizzük. Tudjuk, a búcsúzás mindig fájdalmas, de Cicero szavaival vigasztalom magunkat: „Vita mortuorum in memoria vivorum est posita” vagyis az elhunytak életét az élõk õrzik. Midõn végsõ utadra térsz, Isten veled, nyugodj békében drága barátunk, Medve Laci bácsi.

magazin

MOTESZ

Klinikai kutatások: 2008 N

apjainkban sokat hallunk, beszélünk és vitatkozunk a biztosítási rendszer változásáról, privatizációról, teljesítmény volumenkorlátról, súlyponti kórházakról és HBCS-rõl, de annál kevesebb szó esik a klinikák feladatairól, a szakképzésrõl, a folyamatos továbbképzésrõl és végül, de nem utolsó sorban a kutatásról. Pontosan öt évvel korábban hasonló címmel (Klinikai kutatások: 2003) a Magazinunk évnyitó fõszerkesztõi elõszavában foglaltam össze azokat a kérdéseket, amelyek aktualitásukból mit sem veszítettek az elmúlt évek alatt. Érdemes felidézni ismét az MTA Orvosi Tudományok Osztálya Klinikai I. Tudományos Bizottságának akkori állásfoglalását, mely szerint „A magas színvonalon végzett klinikai kutatási tevékenység alapvetõ feltétele annak, hogy a klinikák az elvárható betegellátási és oktatási feladataiknak is megfeleljenek…. Az egészségügyi feladatokra fordított financiális források jelentõs emelése, a tényleges költségek (mûködési plusz amortizáció) megtérítése és a személyes juttatások jelentõs emelése nélkül érdemi elõrelépés nem várható, sõt, az eddigi eredmények megõrzése is veszélybe kerül”. Ma sem hiszem, hogy jobban össze tudjuk foglalni a klinikai kutatás jelentõségét, mint ahogyan akkor az V. Magyar Orvosnapokon elhangzott: „..a magas színvonalú orvosi tevékenységre, az evidenciaalapú döntéshozatalra nem képzelhetõ el jobb garancia, mint az, ha a gyógyító orvos egyben kutató és

oktató is. A két utóbbi tevékenység kikerülhetetlen lényege az egzakt bizonyítékok iránti igény”. Amikor egyre nagyobb hangsúlyt fektetünk a nemzetközi társaságok által elfogadott diagnosztikus és terápiás ajánlások pontos betartására, akkor a tudományos evidenciákon nyugvó gyógyítás alkalmazása kikerülhetetlen. Sokan közülünk rövidebb-hosszabb idõt töltöttünk kiváló, világszerte jegyzett klinikákon, ahol a kellõ számú orvoscsapat mellett kutatólaboratóriumok sora szolgálta fenti célok megvalósulását – biológusokkal, vegyészekkel, Ph.D. hallgatókkal és más tudományterületen dolgozó kollégákkal szorosan együttmûködve. Talán költségesnek tûnik elsõ hallásra ilyen klinikák fenntartása, de ha a hasznosságukat és a szakmai megtérülést elemezzük a társadalom részérõl, ennél értékesebb befektetés aligha képzelhetõ el. Csak ilyen innovatív gyógyítóoktató-kutató közösség tudja kellõ színvonalon kimunkálni és befo-

gadni az orvostudomány legújabb eredményeit, képezni az orvostanhallgatókat és a rezidenseket és megfelelõ színvonalú folyamatos továbbképzõ programokat szervezni. Ma is igazak a korábban megfogalmazott gondolatok: „Az orvosi társaságok kongresszusain, a továbbképzõ konferenciákon igazán magunk is azokat a Kollégákat tartjuk hiteles elõadóknak, akiknek komoly nemzetközi színvonalú munkássága van.” Az orvosi centrumokban folyó angol és német nyelvû képzés is csak akkor marad fenn a kívánt színvonalon, ha komoly tudományos tevékenységet (is) folytató klinikusok vesznek részt a külföldi hallgatók oktatásában. És itt már elõtérbe kerül a magyar diploma értéke, híre és ennek nemzetközi visszhangja azzal a bevétellel, amely napjainkban az orvoscentrumok mûködésének elengedhetetlen részévé vált. Ugyanakkor a klinikáknak meghatározó szerepük van a súlyos és komplikált betegségek diagnózisában és kezelésében, amely csak a szakmai és szellemi erõforrások koncentrálása mellett valósítható meg. Ezeket a kérdéseket akkor tudjuk különösen átérezni, ha magunk vagy közeli hozzátartozónk komoly betegségben szenvedett. Közhelynek hisszük, de nagyon igaz, hogy a legfõbb emberi érték az egészség. A döntéseket ennek szellemében kell meghozni… Vécsei László A MOTESZ elnöke

3

MOTESZ

magazin

Konszenzusos ember került a miniszteri székbe G

yurcsány Ferenc miniszterelnök nagy államigazgatási gyakorlattal is rendelkezõ szakembert akart az egészségügyi tárca élére helyezni. Olyat, akit egyben az orvosok is elfogadnak. Így történt, hogy a koalíció felbomlását követõen Dr. Horváth Ágnest május 1-jétõl Dr. Székely Tamás, az OEP akkori fõigazgatója váltotta a miniszteri bársonyszékben. Még miniszterjelölti bizottsági meghallgatásán sok egyéb között kijelentette: – jelölése szakmai munkája miatt történt. Ugyanott elmondta: – fontos számára a népegészségügy, folytatni kell a Nemzeti Rákellenes Programokat és a Közös Kincsünk a Gyermek Nemzeti Programot. Hangsúlyozta, a Nemzeti Fejlesztési Terv forrásait mihamarabb és maximálisan az ágazatban gondolja felhasználni. Ígérte, a teljesítményvolumen-korlátot felülvizsgálja, a háziorvosi-, és a szakellátás finanszírozását átalakítja, mint ahogy az egészségbiztosítási pénztártörvényt sem hagyja érintetlenül. Egyelõre úgy tûnik, kvalitásait, alkalmasságát az amúgy meglehetõsen kritikus, csípõbõl tüzelõ ellenzék is elismeri. A bizottsági meghallgatásán például azt mondták: „ilyen felkészült, nyugodt hangvételt már rég hallottunk”, és azt is, hogy „egy új hangnemet ütött meg, ráadásul nagyon felkészült”, továbbá „konszenzusos emberre van szükség”.

Stációk és státuszok Székely Tamás 1955-ben született Budapesten, a SOTE-n 1979-ben diplomázott, 1983-ban lett sebész, majd 1991-ben érsebész szakorvos, 1995-ben az EMKA egészségügyi menedzserképzõjét, 1998-ban pedig a Közgazdasági Továbbképzõ

4

Intézet egészségügyi menedzser szakát végezte el. 1979-1982 között a Tatabányai Megyei Kórház segédorvosa, azt követõen 1985-ig a Fõvárosi Önkormányzat Károlyi Kórházának segédorvosa lett. Onnan a Balassa János Kórházba került, ahol 19851996 között alorvosként, fõorvosként, végül kórházigazgatóként dolgozott. Az 1996-98-as években az Országos Egészségbiztosítási Pénztár fõosztályvezetõje, majd 2005-ig a Terézvárosi Egészségügyi Szolgálat Sebészeti Szakrendelés vezetõ fõorvosa, továbbá egészségügyi-gazdasági szaktanácsadóként is tevékenykedett. Azt követõen tavaly októberig az OEP fõigazgató-helyettese – 2007-ben emellett a tárca miniszteri megbízottja –, onnantól az Országos Egészségbiztosítási Pénztár fõigazgatója. OEP fõosztályvezetõként részt vett az E-Alap gyógyító-megelõzõ ellátásai 1997-1999. évi költségvetésének, az Egészségügyrõl szóló 1997. évi CLIV. törvény, valamint a „Kötelezõ egészségbiztosítás ellátásairól” szóló 1997. évi LXXXIII. törvény elkészítésében, továbbá a szakterületet érintõ egyéb jogszabályok kialakításában és vélemé-

nyezésében. Az Országos Egészségbiztosítási Pénztár Gyógyító-megelõzõ Fõosztálya vezetõjeként a konszolidált finanszírozásra való áttérést dolgozta ki. Nevéhez fûzõdik az 1996-os kórház konszolidáció végrehajtása, illetve az Egészségügyi ellátási kötelezettségrõl és a területi finanszírozási normatívákról szóló 1996. évi LXIII törvény kimunkálása. Egyetemek, megyei és városi kórházak szakmai teljesítményének és gazdálkodásának elemzése, veszteséges kórházak átvilágítása, a mûködés optimalizálására és a szakmai struktúra kialakítására javaslat készítése is tevékenységének része. 2002-2003 között az „Egészség évtizede” Programiroda munkatársa, ezen belül finanszírozási csoportvezetõ, a kórházi konszolidáció munkacsoport tagja. 2002ben az Országos Gyógyintézeti Központ, majd az OPNI és az Országos Mentõszolgálat miniszteri biztosa 2003. novemberéig. A MOK alapító tagja, 2003-tól a „Kórház” címû lap szerkesztõbizottságában vett részt.

Nem válságmenedzseri szerepre érkezett Nem válságmenedzseri szerepre érkezett a minisztériumba, hanem azért, hogy folytassa az elõdei által megkezdett reformokat. Bár az ellenzék és a szakmai szervezetek füstölgõ romokról, totális pusztulásról beszélnek, Székely úgy véli, az eddigi intézkedéseknek volt pozitív hozadéka. Elsõdleges feladataként fogalmazta meg, hogy az utóbbi években az egészségügyi szakmának hihetetlen mértékben megcsappant presztízsét korrigálja, a lakosság orvosokba vetett hitét, bizalmát visszaszerezze, hiszen tudja, e kettõ

magazin nélkül meglehetõsen kétséges a páciensek ellátása és gyógyulása. Azt is tudja, hogy ha az utóbbi tervei sikerülnek, akkor azzal nemcsak az ágazat megítélése javul, de várhatóan a lakosság járulékfizetési kedve, s persze nem utolsó sorban a megfelelõ ellátás is a korábbinál jobb lesz majd. Arra a kérdésre, hogy e nemes szándékot mivel, mibõl gondolja valóra váltani, azt mondta, az orvos-szakmai és betegszervezetekkel jó kapcsolatra törekszik, célja továbbá, hogy a megszületett jogszabályok a jelenlegieknél érthetõbbek, egyértelmûbbek legyenek, életbelépésükre hoszszabb kifutási idõt szán, egyebek között azért, hogy azokhoz az orvosok hozzászokhassanak, s ne sokkszerûen érje õket. – Az egészségügy az elmúlt idõszakban nem annyira a szakmáról szólt, hanem politikai viták zajlottak körülötte. Szakmai kérdésekre szakmai válaszokat kell adni. A vitát úgy képzelem el, illetve azt tartom vitának, amikor elhangzik egy felvetés, amihez érvek tartoznak. Amikor az érveket és az ellenérveket szembesíteni lehet, meg kell nézni, hogy minek mi a tartalma. Sajnos feszültebb hangulatban nem egyszer volt hallható, hogy az orvosok nemcsak a munkájukat végzik, hanem paraszolvenciáért tartják a kezüket. Sõt, hogy a diagnózisoknak jelentõs része téves stb. Ezek a felvetések megtépázták a szakma önbecsülését, és rendkívül negatívan hatottak a betegeknek a gyógyítókba vetett hitére, amit jelentõsen csorbítottak – mondta.

Bátrabb, mint liberális elõdei Ami pedig a napjainkban máris megtett munkásságát illeti, bátrabb, mint liberális elõdei, hiszen mindjárt hivatalba kerülését követõen akart és tudott is a háziorvosokkal megállapodást kötni, amit még a Magyar Orvosi Kamara is elismeréssel fogadott. Székely Tamás bejelentette, a kormány az alap- és a járóbetegellátás rendszerének átalakítását

tervezi. Ennek szellemében változtatni kíván a háziorvosok gyógyszerfelírási szabályain, valamint a két esztendeje lecsökkentett ágyszámokhoz igazítják a szakrendelõk kapacitását, hiszen az aktív ágyak és a kapacitások között hatalmas a diszharmónia. Hozzátette, hogy a kormány segíteni szeretne – ezért változtatást tervez – a tartós betegségük miatt néhány havonta szakorvosi vizsgálatra szorulóknak. A kiemelt támogatással rendelhetõ gyógyszerek felírásához ajánlást kapjanak, amelynek birtokában írhat fel speciális készítményeket a háziorvos. Több százezer betegrõl – asztmások, vérzsírszint rendellenességekkel küszködõk stb. – van szó. A járóbetegszakellátásban bevezetnék a jogviszony-ellenõrzés díjazását, a szakrendelõk és ambulanciák rendszerét felülvizsgálnák. A miniszter szerint könnyítenének a háziorvosok adminisztrációs terhein, azon, hogy napjainkban hat helyre (!), a jövõben pedig csak egy helyre kell jelenteniük. Megoldásra vár a háziorvosok utánpótlása is, vagyis, hogy míg ma 53 esztendõ a dolgozó háziorvosok átlagéletkora, 10 százaléknál több a nyugdíjas, az elkövetkezendõ idõkben a kormány plusz támogatást nyújtana azoknak a nyugdíj elõtt álló doktoroknak, akik rezidenst foglalkoztatnak, majd praxisukat a fiatal orvosnak adják tovább. Százhatvannál több az egy éve betöltetlen háziorvosi praxisok száma, amelyeknél a megoldáshoz a kormány kedvezményeket és plusz anyagi támogatást ajánl. Az úgynevezett TVK mennyiségét szabályozó korlát felülvizsgálatra szorul – hangoztatta több helyen –, az a tényleges feladatmennyiséggel nincs összhangban, helyenként túl sok idõ után, másutt meg várakozás nélkül látják el a pácienseket – jelentette ki az egészségügyi miniszter. Mint mondta, például tavaly 8 milliárd forinttal kevesebbet költöttek el a járóbeteg-ellátásban, igaz az éves vizitdíj-bevétel nem ennyi volt. Úgy tartja, hogy olyan szabályo-

MOTESZ

kat kell hozni, amellyel a TVK valóban kihasználható. Erre például a kapacitások átrendezése az egyik technikai lehetõség. Ahol a szûk kapacitás miatt sorban állnak a betegek, egy másik rendelésen pedig nincs beteg, mert ott nagyon nagy a kapacitás, akkor a kettõt egymással ki kell cserélni. Így elérhetõ, hogy a betegek nem várnak, továbbá elszámolható lesz az a teljesítmény, amit ma nem tudnak elszámolni, mert adott rendelet alapján a páciens ellátásához minimális idõ dukál, amit a betegnek a rendelõben el kell töltenie…

Új koncepció õsszel kerül a parlament elé Alig ült bele a miniszteri bársonyszékbe, amikor a Parlament viszszavonta az egészségbiztosítási törvényt – legalábbis annak lényegét. Ezzel kapcsolatosan azt mondta, június végére többé-kevésbé részletes koncepciót készítenek arról, hogy mi legyen az egészségbiztosítással. A tervek szerint az új egészségbiztosítási koncepciót már õsszel tárgyalhatja az Országgyûlés. A kormány elé eddig kerülõ és már elfogadott, kormányrendeletben kihirdetett anyag bizonyos alapelveken nem változtatott, ilyen a nemzeti kockázatközösség megõrzése, a szolidaritás alapú rendszer felépítése, az ellátáshoz való hozzáférésben rövid távon az egyenlõségek csökkentése, hosszabb távon pedig a kiegyenlítõdése. Azt mondja, a minõségi betegellátás felé kell törekedni, végül, de nem utolsó sorban a biztosító ellenõrzési tevékenységét fontos megerõsíteni. Hangsúlyozta, a biztosítónak a szolgáltatás-vásárlói szerepét, az ellenõrzési lehetõségét, az informatikát mindenképpen erõsíteni kell. Székely Tamástól megtudtuk, hogy arról a kormány május végén még nem döntött, hogy egy biztosítói szisztéma lesz a jövõben, vagy regionálisan alakul majd az egészségbiztosítási rendszer.

5

MOTESZ

magazin

A kötelezõben nem kell a magántõke – A kötelezõ egészségbiztosításban nincs szükség magántõkére – jelentette ki. Ugyanakkor a kiegészítõ biztosítások területén természetszerûleg szerepet kaphatnak az üzleti befektetõk. Napjainkban a megyei pénztárak kötnek az egészségügyi szolgáltatókkal szerzõdést, akik azután a megyei pénztáraknak adják le a teljesítményjelentésüket ellenõrzésre és kifizetésre. Vagyis, ha a kormány úgy dönt majd a június 30-i anyag alapján, hogy a regionális jellegû átalakítás kell, akkor gyakorlatilag a meglévõ helyzetet szentesíti. Mindenesetre a miniszter errõl azt gondolja, hogy a ma is funkcionáló megyei pénztárból sok van, a jövõben ennyire nincs szükség. A variációk egyike a központosított, erõs biztosító, amivel a szolgáltató szerzõdést köt. Ugyanakkor bizonyos tevékenységek semmiképpen sem decentralizálhatók, mint például a gyógyszerek, gyógyászati segédeszközök befogadása. Az nem járható út, hogy az ország egyik részében lakónak mondjuk bizonyos gyógyszerek társadalombiztosítási támogatás nélkül, vagy 100 százalékos támogatással járjanak, míg az ország másik felében élõnek meg más rendszer szerint adjuk a támogatást. Másként fogalmazva, akármit hoz a közeljövõ, bizonyos dolgok központi kézben maradnak.

Lefaragásra várnak a hatalmas különbségek – Egyrészt a struktúrából, másrészt a lakosság szociális állapotából adódóan az ország különbözõ részei között az egy fõre jutó egészségügyi kiadások terén jelentõsek az eltérések. A regionális pénztárak mûködésével a pénzek kiegyenlítõdése könnyebben mehet végbe. Az egy biztosítói szisztémánál nehéz azt mondani, hogy az ország adott területére több pénzt kell fordítani. A lakosság

6

számával arányosan fejkvóta szerint kapnak forintokat – mondta Székely Tamás. – Egyik pillanatról a másikra nem lehet az átrendezõdést megcsinálni, hiszen például egy területre – ami jelenleg az átlagosnál kevesebb finanszírozásban részesül – sok pénzt adunk, miközben ott hiányzik a megfelelõ struktúra, az ellátásban az egyenlõtlenség az uralkodó, akkor gyakorlatilag kidobott pénzrõl beszélhetünk. Eközben pedig, ahonnan elvonták a forrásokat, ott a jelenlegi ellátásokhoz való hozzáférés csökkenhet. – Bármiféle kiegyenlítõdés felé menjünk is, az csak fokozatosan történhet. Például ahol könynyebb kórházba menni, ott akár indokolatlanul, de többen kerülnek fekvõbeteg gyógyintézetbe, mint másutt. Vagyis részben strukturális kiegyenlítésre törekszünk, részben pedig a lakosság egészségügy igénybevételi szokásait kívánjuk megváltoztatni – hangsúlyozta a miniszter.

Kereslet-alapú helyett szükséglet-alapú rendszer dukál – Minden elképzelésünk arról szól, hogy a jelenlegi kereslet alapú rendszert szükséglet alapúvá alakítsuk át, a szükséglet pedig a lakosság egészségi állapotában nyilvánuljon meg. A betegségi mutatók, a fõbb megbetegedés-csoportok elég jelentõsen eltérnek az ország különbözõ területein. Például vannak helyek, ahol több a koraszülött, bizonyos fertõzések, vagy éppen bizonyos pszichés megbetegedések gyakrabban fordulnak elõ. Ha szükséglet alapon tervezzük az ellátórendszert, akkor azokon a területeken, azokat az ellátási kapacitásokat, az ellátásban azokat a szakembereket kell elhelyezni, akik képesek az adott betegséget orvosolni. Terveinek egyike, hogy szabadfoglalkozású orvosként is dolgozhassanak szakorvosok, akik nem rendelõvel, kórházzal, hanem az OEP-pel kötnének szerzõdést, ami

egyúttal azt jelentené, a magánorvosok részvételét valamilyen módon legalizálni lehetne az ellátórendszerben. A sok-sok hónap állandó témájául szolgáló magántõke szerepérõl az egészségügyben azt mondta, az sem nem pozitív, sem nem negatív, például ahol nincs szakrendelõ, vagy az önkormányzatnak nincs pénze ilyet üzemeltetni, a járóbeteg-ellátásban nyugodtan megjelenhet a magántõke. „A lakosság biztonságos ellátása elengedhetetlen. Úgy gondolom, teret kell adni annak, ha valaki úgy dönt, hogy nyitna egy rendelõt, elsõ körben nyilván ezeken a területeken, és a hiányszakmákban a lehetõséget meg kellene adni.” A gyógyszerellátásról és a patikák helyzetével kapcsolatban azt mondta, a Horváth Ágnes általi elképzelést támogatja, miszerint ösztönzõ rendszert kell kiépíteni ahhoz, hogy az olcsóbb patikaszert ajánlják a betegeknek a gyógyszerészek. A minisztersége alatt a humángenetikai törvényt a Parlamentben jelen lévõ összes képviselõ igen szavazatával fogadták el, tehát reméli, ha a „közös nevezõ” egyszer sikerülhetett, miért ne történjék ilyen máskor is.

Számít a MOTESZ javaslataira, véleményére Ami pedig a MOTESZ-szel kapcsolatos elképzeléseit illeti, azt mondta: – szeretném, ha a MOTESZ a maga szervezettségével és természetesen rendkívüli szürkeállományával az egészségpolitika alakításának szakmai munkájában egyfajta kontroll-szervezetként részt vállalna. A megannyi csatornán érkezõ ötletek, javaslatok tényleg megalapozott véleményezést, segítséget igényelnek. A szakmai elképzelések kialakításában megfelelõ stratégiai tervezésben, tanácsadásban maximálisan számítok a MOTESZ-ben felhalmozott tudásra, a szervezetben meglévõ erõre, felkészültségre. Krasznai Éva

magazin

MOTESZ

Együttmûködési megállapodás az Egészségügyi Minisztérium és a MOTESZ között 2

008. június 6-án együttmûködési megállapodást írt alá az Egészségügyi Minisztérium és a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége. Dr. Székely Tamás miniszter úr kiemelte, hogy a szervezet által képviselt tudás nélkülözhetetlen, a szaktárca a jövõben is számít a szakmai munkában a MOTESZ-re. Az aláírást megelõzõen lezajlott MOTESZ elnökségi ülésen bemutattuk Miniszter Úrnak azokat a programterveket, amelyeken jelenleg a Szövetség dolgozik, így elsõdlegesen az egészségügyi ellátás szakmai, mûködési rendjének szabályozásához és az egészségbiztosítási rendszer korszerûsítéséhez szükséges összetett szakmai javaslatrendszert. A stratégiai terv összeállításához és megvalósításához a MOTESZ együttmûködésre kérte az egészségügyben dolgozó szakmai szer-

vezeteket, intézményeket, kamarákat, mely szervezetek – a legmagasabb szintû vezetõk delegálásával – a felkérést elfogadták és a megkezdett munkában részt vettek. A programterv alapvetõ célként jelölte meg a tudás és az új tulajdonosi politika mellé az egészségügy felzárkóztatását, az ellátás napi biztonságának és a reformok összhangjának megteremtését, a rendezettség, kiszámíthatóság és minõségjavítás elérését és a jogharmonizáció biztosítását. A megalakult Programtanács két ülésén megalkotta, a MOTESZ a Szövetségi Tanácsülésén jóváhagyta és április végén az egészségügyi kormányzatnak eljuttatta a stratégiai programot. A továbbiakban tájékoztattuk Miniszter Urat a nemzeti programokkal összefüggõ munkánkról, így a nemzeti egészségügyi programok (Gyermek- Rákellenes, Sür-

gõsségi és Szív és Érrendszeri) koordinációjáról, valamint a Szív és Érrendszeri Betegségek Megelõzésének és Gyógyításának Nemzeti Programja vezetésérõl. Kiemelten fontosnak tekintjük az egészségügyi humánerõforrás kérdéskörét, amely a megkötött együttmûködési megállapodásnak külön pontját képezi. Ezt a munkát – különös tekintettel a humánerõforrás-fejlesztési stratégiára – a szakmai és civil szervezetekkel együttmûködve kívánjuk folytatni. Az együttmûködési megállapodás megkötését Dr. Székely Tamás miniszter úr úgy jellemezte, hogy szerzõdés köttetett a lakosság egészségi állapotának javítására, az egészségügyben megindult szakmai változtatások támogatására, a szakmába vetett bizalom helyreállítására és az egészségügyben dolgozók méltó anyagi megbecsülésének megteremtésére.

7

MOTESZ

8

magazin

magazin

MOTESZ

9

MOTESZ

magazin

Tüdõgyógyászat 2008 Bevezetõ

A

mintegy négy évtizede phtysiologiából pulmonológiává fejlõdõ szakterület – követve a nemzetközi tendenciákat – kompetenciáját fokozatosan kiterjesztette a légzõszervi betegségek teljes spektrumára, beleértve a szisztémás megbetegedések pulmonológiai manifesztációjának diagnosztizálását és kezelését is. A hatékony antituberculotikumok megjelenésének és a pulmonológiai hálózat áldozatos munkájának köszönhetõen fokozatosan csökkenõ tuberculosis incidencia miatt – amely hazánkban ma már alig teszi ki a fejlett nyugat-európai országok átlagos incidenciájának a kétszeresét – akár meg is nyugodhatnánk, remélve, hogy a csökkenés tovább folytatódik. Egyre nyugtalanítóbb azonban a multidrog rezisztens tuberculosis incidenciájának világszerte növekvõ incidenciája, amely hazánkat is érinti. Fontos elõrelépést jelentett az asthma, mint a hörgõrendszer gyulladásos betegsége kezelésében az inhalációs steroidok hetvenes években való bevezetése majd kiterjedt alkalmazása, amely jelentõsen csökkentette a betegség mortalitását, az akut súlyos asthma (status asthmaticus) miatti kórházi felvételek számát. Hatásuk a jelentõs incidenciát, légzési rokkantságot elõidézõ és növekvõ mortalitást mutató krónikus obstruktív tüdõbetegségben (COPD) az asth-

mában észleltnél jóval szerényebb, de itt is – különösen B2 agonistával kombinálva – csökkentik a mortalitást, az exacerbációk számát, és javítják a betegek életminõségét. Nem állnak azonban rendelkezésre még kellõ számban olyan vizsgálatok, amelyek a COPD, mint „szisztémás gyulladásos betegség” által elõidézett comorbiditások inhalációs korticosteroid általi prevencióját egyértelmû evidenciák által igazolnák. Az utóbbi években a tuberculosishoz képest ma már 4-5-szörös incidenciát mutató tüdõcarcinoma kezelésének túlélési eredményei a számos chemoterápiás lehetõség alkalmazása mellett is – nagyon szerények. Reményt keltõek azonban a tüdõrák – így elsõsorban a bronchoalveoláris carcinoma – esetében a bõvülõ daganat molekulárbiológiai ismeretekre épülõ, megfelelõ betegszelekciós módszerek kidolgozására irányuló kutatások, amelyek az egyénre szabott terápia irányába történõ elmozdulást felgyorsíthatják. Egyre gyakoribb, hogy a kötõszöveti betegségek esetében a pulmonális manifesztáció jelenti a beteg számára a fõ problémát és az sem ritka, hogy a betegség felismeréséhez vezetõ elsõ lépcsõt a tüdõ érintettség tünetei és a mellkas röntgenen észlelt eltérések képezik. Ezen többnyire több szervet érintõ betegségben szenvedõk korszerû kezelésében és állapotváltozásának nyomon követésében a multidisciplináris együttmûködés keretében fontos szerep jut a pulmonológusnak is. Ma már egyre inkább nyilvánvaló, hogy az obstruktív alvási apnoe/hypopnoe – amely szigorú tüneti kritériumok mellett is a felnõtt férfi-

ak legalább 4, a nõk 2%-át érinti – nemcsak egy alvás alatti, kipihenést zavaró, nappali aluszékonyságot és teljesítménycsökkenést okozó „egyszerû” tüneteggyüttes, hanem komoly szív- és érrendszeri szövõdményeket, „eszenciális” hipertóniát, metabolikus hatásokat, kognitív funkciózavarokat elõidézõ betegség. Korszerû vizsgálómódszerekkel való felfedezését követõen a ma már hatékony terápiás lehetõségek hozzáférhetõsége alapvetõ javulást hozhat e betegek egészséggel összefüggõ életminõségében. Fontos, hogy a beteget vizsgáló háziorvos vagy bármely szakterület orvosa a betegség gyanúját felvetõ anamnesztikus adatok, tünetek alapján megfelelõ kivizsgálóhelyre irányítsa betegét. Megtisztelõ felkérésre a MOTESZ Magazin e pulmonológiai témájú különszámában olyan betegségcsoportokról szóló témák közül szándékoztam választani, amelyek részben gyakran fordulnak elõ, ma is komoly népegészségügyi feladatot jelentenek, viszonylag új ismeretekkel szolgálnak, és a MOTESZ Magazin sok diszciplínát felölelõ széles olvasótáborának érdeklõdésére tarthatnak számot. Remélem, hogy a választott hat betegségcsoporttal – így a tuberculosissal, asthmával, tüdõrákkal, kötõszöveti betegségekkel és obstruktív alvászavarral kapcsolatos pulmonológiai témák a fenti kritériumoknak megfelelnek. Levelezési cím: Dr. Magyar Pál egyetemi tanár Semmelweis Egyetem, Pulmonológiai Klinika 1125 Budapest, Diósárok u. 1/c.

A MOTESZ 2008-AS INTERDISZCIPLINÁRIS FÓRUMAI • Major depresszió, mint a kardiális események komoly kockázati tényezõje Idõpont: 2008. október 28. Helyszín: Aesculap Akadémia 1115 Budapest, Halmi u. 20-22.

• Emlõ onkosebészet, helyreállító sebészet Idõpont: 2008. november 14. Helyszín: Aesculap Akadémia 1115 Budapest, Halmi u. 20-22.

• Patient safety Idõpont: 2008. november 7. Helyszín: Aesculap Akadémia 1115 Budapest, Halmi u. 20-22.

• Rehabilitáció idõskorban Idõpont: 2008. november 21. Helyszín: Aesculap Akadémia 1115 Budapest, Halmi u. 20-22.

• Katasztrófaorvostan, mint interdiszciplináris medicina Idõpont: 2008. december 12. – Helyszín: Aesculap Akadémia 1115 Budapest, Halmi u. 20-22.

10

magazin

MOTESZ

Az antituberkulotikum rezisztens tuberkulózis nemzetközi és hazai népegészségügyi vonatkozásai Dr. Somoskövi Ákos Semmelweis Egyetem ÁOK, Pulmonológiai Klinika, Budapest

A tuberkulózis és az antituberkulotikum rezisztens tuberkulózis epidemiológiája

A

tuberkulózis továbbra is jelentõs népegészségügyi kihívást jelent a Föld minden pontján. Az Egészségügyi Világszervezet (World Health Organization, WHO) legfrissebb felmérése alapján világszerte évente mintegy 8,7 millió ember betegszik meg újonnan, és 2 millió ember hal meg csak tuberkulózis következtében. A Föld lakosságának egyharmada M. tuberculosis-sal fertõzött. A tuberkulózis tehetõ felelõssé az elkerülhetõ felnõttkori halálokok 25%-áért, és ugyancsak figyelemre méltó, hogy a megbetegedettek 80%-a gyermekkorú vagy a munkavégzés szempontjából legproduktívabb 15-59 éves korosztályhoz tartozik. Az Egészségügyi Világszervezet elõrejelzése alapján 2000 és 2020 között közel 1 milliárd ember válik újonnan fertõzötté, és ezek közül várhatóan 200 millió egyénben ez a fertõzés klinikai megbetegedéshez vezet majd. Ezen 200 millió ember közül 35 millió menthetetlenül meghal, amennyiben a tuberkulózis elleni védekezés nem erõsödik számottevõen a jövõben. A helyzet súlyosságát jelzi, hogy jelenleg minden másodpercben egy újabb egyén fertõzõdik meg M.

tuberculosis-sal, és annyian halnak meg tuberkulózis következtében, mintha a nap minden órájában lezuhanna egy Boeing 747-es utasszállító repülõgép. Az M. tuberculosis fertõzöttek élete során kb. 10%-ban a fertõzés biztosan megbetegedéshez vezet. A humán immundeficienci vírussal (HIV) fertõzöttek esetében ugyancsak a fertõzöttek 10%ában várható tuberkulózis megbetegedés kialakulása, mégpedig az expozíciót követõ egy éven belül. Évi mintegy 1,5 millió új megbetegedés a szub-szaharai Afrikából származik, és ez a mutató a HIV/AIDS epidémiának köszönhetõen évrõl-évre drasztikusan emelkedik. Közel évi 3 millió új eset délkelet ázsiai országokban (India, Kína) jelentkezik, míg Kelet-Európában évente negyedmillió új megbetegedést regisztrálnak. Magyarországon a tuberkulózis incidenciája 2006-ban 18,8 eset per 100 000 lakos volt. A nyilvántartás-

ba vett betegek 17,8%-a korábban már tuberkulózis miatt kezelt beteg volt, amely a nyugat-európai átlagot messze meghaladja. A tuberkulózis ismételt fellángolásában elsõsorban gazdasági és szociális tényezõk, a HIV vírus és a tuberkulózis közötti szinergizmus, és a XX. század végén újabb komoly fenyegetésként megjelent rezisztens és multidrog rezisztens tuberkulózis (MDR, rezisztencia legalább isoniacidra és rifampicinre), valamint extenzíven drog rezisztens tuberkulózis (XDR) terjedése játszik kiemelkedõ szerepet (1. ábra). Jelenlegi ismereteink szerint Földünk mintegy 40 millió HIV/ AIDS fertõzöttjeinek illetve a megbetegedetteknek mintegy egyharmada M. tuberculosis fertõzött, és 2003-ban közel 674 000 HIV pozitívban alakulhatott ki tuberkulózis, amely az AIDS betegek egyik leggyakoribb haláloki tényezõje.

1. ábra. A rezisztens esetek prevalenciája 1994 és 2002 között, WHO

11

MOTESZ

magazin

Az Egészségügyi Világszervezet becslése szerint 1995-ben mintegy 50 millió ember volt fertõzött rezisztens M. tuberculosis törzzsel. A legújabb 1994 és 2004 közötti idõszakaszt összefoglaló felmérés szerint 76 ország mintegy 57 584 újonnan diagnosztizált esetéhez kapcsolódóan az ún. elsõvonalbeli antituberkulotikumokkal szembeni rezisztencia 0-57% (közép:10,2%) között volt. Az egyes antituberkulotikumokkal szembeni rezisztens esetek prevalenciája a következõ volt: isoniacid (INH):5,9%; rifampicin (RIF):1,4%; ethambutol (EMB):0,8%; streptomycin (SM): 6,3%. Összesen 66 ország 8 902 tuberkulózis miatt már korábban is kezelt, majd ismételt megbetegedés miatt újra nyilvántartásba vett betegei között az antituberkulotikum rezisztencia prevalenciájának középértéke 18,6%, az MDR tuberkulózis rezisztenciájának prevalenciája 6,8% volt. Magyarországon 2006-ban a korábban tuberkulózis miatt még nem kezelt betegek esetében 11%-ban, a korábban már tuberkulózis miatt kezelt betegek esetében 15%-ban volt kimutatható gyógyszer rezisztencia. Az MDR törzssel fertõzöttek hányada az elsõ betegcsoportban 2%, a második csoportban 4%, a két csoportban együttesen 2% volt. Fontos azonban megjegyezni, hogy hazánkban az esetek csak 45,8%-a bakteriológiailag igazolt, és ezen betegeknek is csak 67%-ában történnek meg az egyébként kötelezõ rezisztencia vizsgálatok. Így ezek az adatok korántsem reprezentatívak. Az Egyesült Államokbeli Szövetségi Közegészségtani Központ (Centers for Disease Control and Prevention) és az Egészségügyi Világszervezet 2000 és 2004 között végzett és 2006 márciusában közzétett felmérése a rezisztens tuberkulózis helyzetének súlyosbodását, és egy szélesebb spektrumú rezisztenciát mutató új törzstípus megjelenését észlelte. Az MDR rezisztens törzsek csoportján belül világszerte megjelent egy ún. extenzíven drog rezisztens (XDR) forma, amely már nemcsak az elsõ, hanem két

12

másodvonalbeli gyógyszercsoporttal (bármely fluoroquinolonnal és az aminoglükozidok közül capreomycinnel vagy amikacinnal vagy kanamycinnel szembeni rezisztencia) szemben is ellenállást mutat. A 17 országot felölelõ felmérés az MDR esetek átlagosan 10%-át (419%) találta XDR-nek. A két intézmény jelentésének fontossága újabb figyelmet kapott egy 2006-os dél-afrikai járvány kapcsán, ahol több mint 50 HIV fertõzött beteg esetében észlelték az XDR tuberkulózis járványszerû és igen rövid idõn belüli elhalálozásokhoz vezetõ kitörését. Ezeknek a törzseknek a kialakulása gondos kezelés, megfelelõ tuberkulózis elleni szûrés és a modern mikrobiológiai és rezisztencia meghatározási módszerekkel megelõzhetõ. Ennek ellenére a már rezisztens törzsek behurcolására is számítani kell, hiszen Nyugat-Európában az ilyen megbetegedések döntõ többsége a kelet-európai (volt szovjet tagköztársaságok) vagy fejlõdõ országokból származó menekültek és bevándorlók körébõl kerül ki. Ezért hazánkban is erõsíteni és gyorsítani kell a másodvonalbeli antituberkulotikumokkal szembeni rezisztencia meghatározások elvégzését és a bevándorlók szûrését, amely a jelenlegi szabályozások alapján nem kötelezõ. Kelet-Európában és NyugatÁzsiában az XDR típusú törzsek aránya a MDR eseteken belül 2000 és 2004 között 9%-ról (5 eset) 14%ra (55 eset) emelkedett. Magyarországon 2006-ban három ilyen eset került igazolásra, de gondot jelent, hogy a hazai tuberkulotikus esetek jelentõs hányadában nem történnek mycobacteriológiai vizsgálatok, ha történnek, akkor a tenyésztéspozitív minták jelentõs részében nem kerül sor rezisztencia vizsgálatokra. Így a valós kép több mint alulbecsült. Az antituberkulotikum rezisztens tuberkulózis kialakulásáért a nem kellõen hatékony nemzeti tuberkulózis programok, a programok nem megfelelõ végrehajtása, a nem megfelelõ minõségû antituberkulotikumok használata, de leg-

fõképpen a kezelést nem támogató betegmagatartás (non-compliance) és a nem megfelelõ dózisban és kombinációban alkalmazott kezelés lehet felelõs.

Relapszus és sikertelen kezelés A nem megfelelõ compliance vagy nem megfelelõ kezelés relapszushoz vagy kezelési sikertelenséghez, és mindezeken keresztül a rezisztens megbetegedés kialakulásához vezet. Relapszusról akkor beszélhetünk, ha a beteg az antituberkulotikus kezelésnek köszönhetõen ugyan tenyésztésnegatívvá válik, és az is marad a kezelés befejeztéig, de a kezelés komplettálását követõen a tenyésztés ismét pozitív lesz, illetve ha a beteg klinikai vagy radiológiai romlást mutat. A klinikai tapasztalatok tanulsága szerint a relapszus a kiterjedt megbetegedésben szenvedõknél, illetve azok esetében, akik a kezelés második hónapjának végén még tenyésztéspozitívok, sokkal gyakoribb. A relapszus a kezelés befejezését követõ elsõ 6-12 hónap folyamán jelentkezik általában. Relapszus gyanúja esetén minden eszközzel törekedni kell a bacteriológiai megerõsítésre és a rezisztencia vizsgálatok elvégzésére. A relapszus lehet endogén reaktiváció (a hátramaradó dormáns populációból kiindulva) vagy exogén reinfekció eredménye. Ellenõrzött gyógyszerbevitel mellett (directly observed therapy, DOT) kezelt betegek esetében, akik RIF-t tartalmazó kombinációval voltak kezelve, igen nagy a valószínûsége annak, hogy a relapszus hátterében érzékeny kórokozó áll. A rezisztencia eredmények megérkeztéig ezek a betegek tehát a standard négyes kombinációval kezelhetõk. Ha a beteg nem DOT kezelésben részesült, illetve gyógyszerszedése rendszertelen volt, akkor a szerzett antituberkulotikum rezisztencia veszélye fokozottabb, és a standard négyes kombinációt két további szerrel kell kiegészíteni a rezisztencia vizsgálatok visszaérkeztéig. Ez különösen olyan bete-

magazin gek esetében elengedhetetlen, akik immunrendszere károsodott, légzési tartaléka beszûkült, központi idegrendszert érint a megbetegedés, vagy egyéb életveszélyes állapotban vannak. Exogén reinfekció alapos gyanúja esetén hagyományos és molekuláris epidemiológiai vizsgálatokkal azonosítani kell a fertõzõ forrást, és a kezelés összetételét az index-eset gyógyszer-érzékenységi profiljához kell szabni. A kezelést sikertelennek kell tartani akkor, ha a beteg folyamatosan vagy átmeneti tenyésztésnegativitás után ismételten, de az antituberkulotikus kezelés negyedik hónapja után tenyésztéspozitív. A sikertelen kezelés leggyakoribb oka vagy a nem megfelelõ compliance, az inadekvát antituberkulotikus kezelés, DOT kezelés hiánya, nem felismert antituberkulotikum rezisztencia, de elõfordulhat a kezelési szabályok betartása mellett is – pl. malabsorpció következtében. Az ilyen betegeket rezisztens kórokozóval fertõzöttnek kell tartani mindaddig – és a kezelést legalább két olyan szerrel kell kiegészíteni, amelyeket a beteg korábban lehetõleg még nem kapott –, míg a rezisztencia vizsgálatok eredményei vissza nem érkeznek. A rezisztencia vizsgálatok eredményeinek megfelelõen a beteg kezelését is módosítani kell. A sikertelennek bizonyult antituberkulotikus kombinációt soha nem szabad csak egyetlen szerrel bõvíteni. Egy matematikai modellezés tanulsága szerint az MDR tuberkulózis okozta járványok kitörésének elkerüléséhez elengedhetetlen a fertõzõ (mikroszkóposan pozitív) MDR esetek legalább 70%-ának minden évben való felismerése és diagnosztizálása, valamint ezen betegek legalább 80%-ának a sikeres kezelése. Az MDR esetek kezelése azonban számos nehézséggel jár. Ezen betegek kezelésére ugyanis az ún. elsõvonalbeli antituberkulotikumok már nem alkalmasak, és ezért másodvonalbeli szerek használata szükséges. A másodvonalbeli szerekhez azonban a világ számos pontján, így hazánkban is nehéz hozzájutni, és gyakran a megfe-

lelõ minõség sem garantált. További gond, hogy ezen készítmények jóval költségesebbek és jóval toxikusabbak, mint az elsõvonalbeli szerek. Nem szabad elfeledkezni arról a tényrõl sem, hogy másodvonalbeli szerekre csak nagyon kevés helyen végeznek érzékenységi vizsgálatokat, és még ezek is félrevezetõek lehetnek a megfelelõ standardizáltság hiánya miatt. Mindezen tényezõk következményeként a rezisztens M. tuberculosis-sal fertõzött beteg sokkal hosszabb ideig marad fertõzõképes, mint az érzékeny törzzsel fertõzött betegek, és így környezetére is nagyobb veszélyt jelent.

Az antituberkulotikum rezisztencia mechanizmusa Az M. tuberculosis és a komplex többi tagja számos specifikus mechanizmust használva alakítja ki az antibiotikumokkal és antituberkulotikumokkal szembeni rezisztenciáját. A mycobacterium elsõdleges védelmi rendszere a speciális hidrofób sejtfal, amely nagymértékben csökkenti a legtöbb vegyület permeabilitását. Kutatások igazolták, hogy az M. tuberculosis-ban több különbözõ, a gyógyszerek eltávolítását segítõ aktív pumparendszer, a gyógyszerek inaktiválását és aktiválását végzõ enzim, valamint ezeket a funkciókat irányító gének találhatók. Az eddigi genetikai vizsgálatok szerint az M. tuberculosis antituberkulotikumokkal szembeni rezisztenciájának kialakulásában vagy a gyógyszer támadáspontját kódoló génekben, vagy a gyógyszer aktiválásáért felelõs enzimeket kódoló génekben kialakuló spontán pontmutációk a felelõsek. A rezisztenciával kapcsolatos pontmutációk, deléciók és inzerciók az összes elsõvonalbeli szernél (INH, RMP, pyrazinamid, EMB és SM) és már néhány másodvonalbeli újabb szernél (ethionamid, fluorokinolonok, makrolidek, nitroimidazopirin) is felismerésre kerültek. Mindezek alapján nagy valószínûséggel kizárható egy olyan egyedüli gén jelenléte, amelynek

MOTESZ

mutációi önmagukban vezetnének MDR fenotípus kialakulásához. Ezzel szemben úgy tûnik, hogy az MDR több, egymással párhuzamosan, illetve lépcsõzetesen kialakuló mutációk sorozatának az eredménye a különbözõ génszakaszokon. Rezisztencia leggyakrabban a nem megfelelõ gyógyszeres kombináció és dózis, a beteg együttmûködésének hiányos volta következtében az egyébként kis kópiaszámban jelenlévõ mutáns törzsek szelektálódásával alakul ki. Mivel az MDR törzsek kialakulása halmozódó mutációk következménye, az M. tuberculosis szaporodását megfelelõ kombinált kezeléssel (legalább három, de inkább négy antituberkulotikummal) lehet eredményesen befolyásolni. Az Egészségügyi Világszervezet és az International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) a következõ újabb terminológiák bevezetését ajánlja az antituberkulotikumokra rezisztens esetek csoportosítását illetõen: azoknál a rezisztens betegeknél, akiket elõzõleg gyógyszeresen még nem kezeltek, a régebben használt „primorezisztens” megbetegedés kifejezés helyett a „gyógyszer rezisztencia újonnan diagnosztizált betegben” fogalmat vezették be. Azoknál a rezisztens betegeknél, akiket már legalább egy hónapja tuberkulózis miatt kezeltek, a korábban használt „szerzett (szekunder) rezisztenciát” a „gyógyszer rezisztencia korábban már kezelt betegeken” terminológia váltotta fel. A két forma közül a korábban már kezelt rezisztens esetek sokkal gyakrabban fordulnak elõ.

Kitüntetett törzsek Az 1990-es évek elején nozokómiális, kórházi járványokat és egyéb microepidemiákat okozó MDR MTB törzset izoláltak és identifikáltak New Yorkban, majd az USA más területein is. Ezt a törzset egyedi geno- és fenotípusa alapján „W” törzsnek nevezték el. Ez az izolátum rezisztensnek bizonyult rifampicinre, ethambutolra, strep-

13

MOTESZ

magazin

tomycinre, és kanamycinre is. Késõbb, 1995-ben, Kína Beijing tartományában illetve Mongóliában ugyancsak olyan M. tuberculosis törzseket izoláltak, melyek halmozott megbetegedést okoztak, s melyek az MTB genotipizálásában arany standarddá vált IS6110 alapú DNS fingerprint (restrikciós fragment hosszúság polimorfizmus [RFLP]) vizsgálattal nagy hasonlóságot mutattak egymással. A jellegzetes genotípusbeli mintázat mellé jellegzetes fenotípusbeli tulajdonságok is társulnak. A Beijing törzsek okozta megbetegedés súlyosabb klinikai képpel jár, mint a más MTB törzsek által okozott fertõzés (3). Magasabb lázzal, alacsonyabb TNF-alfa termeléssel, ennek következtében gyengébb Th1-es protektív immunválasszal, valamint kiterjedtebb pneumóniával és szignifikánsan magasabb halálozási aránnyal. In vitro kísérletek szerint a BCG vakcináció is kevésbé hatékony védelmet biztosít a Beijing-, mint a kontroll H37Rv törzszsel való fertõzéssel szemben. Az utóbbi évtizedben megfigyelhetõ volt a Beijing törzs okozta megbetegedések gyors terjedése, s világszerte egyre gyakoribb elõfordulása. A törzs tehát gyorsabb terjedésû, virulenciája nagyobb, mint a „hagyományos” törzseké. Bár a Beijing típus antituberkulotikum rezisztenciát eredményezõ mutációs frekvenciája nem gyakoribb, fokozottabb terjedése miatt a rezisztencia kialakulása ugyancsak nagyobb veszélyt jelent a nem Beijing törzsekhez képest. W-Beijing genotípusú törzseket izoláltak már a világ számos pontján, és elsõ ízben 2002-ben Magyarországon is.

Összefoglalás A rezisztens tuberkulózis elleni hatékony küzdelem kulcsa a minõségi laboratóriumi diagnosztika és az ellenõrzött gyógyszerbeviteli kezelési rendszer. A jelenlegi hazai laboratóriumi diagnosztikai rendszer messze az Európai Unió és a megújított hazai ajánlások normái alatt marad, és nem teszi lehetõvé a

14

rezisztens esetek kialakulásának elkerülését, idõbeni felismerését és megfelelõ és biztonságos kezelését. A betegek több, mint felénél nem történik meg a kötelezõ mycobacteriológiai vizsgálat, valamint az izolált kórokozók közel egy negyedében nincs mód, vagy nem kerül sor a rezisztencia vizsgálatok elvégzésére. Az elvégzett vizsgálatok is elavult, a mai kornak már régen nem megfelelõ, a klinikumot idõigényességük és érzékenységük miatt is elégtelenül szolgáló módszerekkel történnek. Bár intézetünk évekkel ezelõtt bevezette Magyarországon is a modern tenyésztéses, molekuláris biológiai kórokozó-kimutatási és rezisztenciameghatározási, valamint molekuláris epidemiológiai (DNS ujjlenyomat vizsgálatok) módszereket, és hazai rizikócsoportokon (hajléktalanok, rezisztens tuberkulózisban szenvedõk) folytatott vizsgálatokkal támasztotta alá ezek rutin diagnosztikai szükségességét, a szélesebb körû diagnosztikai alkalmazásoknak gátat szabott a nemzetközi érdeklõdést is kiváltó eredményekkel szembeni hazai érdektelenség. Ellenõrzött antituberkulotikus kezelés (DOT) a bejelentésre került tuberkulózisban szenvedõ betegek csak egy igen csekély hányadában történik hazánkban. A korábban már tuberkulózis miatt kezelt betegek viszonylag magasabb hányadának (17,8%) (vs. Európai Unió) csökkentése érdekében, továbbá az ezen betegcsoportban megfigyelt magas (16%) antituberkulotikum rezisztens tuberkulózis esetszám csökkentéséhez, és az MDR esetszám növekedésének elkerüléséhez nem halogatható tovább egy, a WHO és IUATLD ajánlásoknak is megfelelõ, jól megtervezett nemzeti DOT program megszervezése.

Irodalom 1. Aziz, M. A., A. Wright, A. Laszlo, A. De Muynck, F. Portaels, A. Van Deun, C. Wells, P. Nunn, L. Blanc, and M. Raviglione. 2006. Epidemiology of antituberculosis drug resistance (the Global Project on Antituberculosis Drug Resistance Surveil-

2.

3.

4. 5.

6.

7.

8. 9.

lance): an updated analysis. Lancet 368:2142-2154. Blumberg, H. M., W. J. Burman, R. E. Chaisson, C. L. Daley, S. C. Etkind, L. N. Friedman, P. Fujiwara, M. Grzemska, P. C. Hopewell, M. D. Iseman, R. M. Jasmer, V. R. Koppaka, R. I. Menzies, R. J. O'Brian, R. R. Reves, L. B. Reichman, P. M. Simone, J. R. Starke, and A. A. Vernon. 2003. Treatment of tuberculosis. This official statement of the American Thoracic Society and the Centers for Disease Control and Prevention was aproved by the ATS Board of Directors, October 2002, the Centers for Disease Control and Prevention october 2002, and the Council of the Infectious Disease Society of America October 2002. Am. J. Respir. Crit. Care Med 167:603-662. Dormandy, J., A. Somoskovi, B. N. Kreiswirth, J. R. Driscoll, D. Ashkin, and M. Salfinger. 2007. Discrepant results between pyrazinamide susceptibility testing by the reference BACTEC 460TB method and pncA DNA sequencing in patients infected with multidrug-resistant W-Beijing Mycobacterium tuberculosis strains. Chest 131:497-501. IUATLD. 2001. Revised international definitions in tuberculosis control. Int. J. Tuberc Lung Dis. 5:213-215. Jónás, I., P. Kiss, K. Fodor, M. Türgyei, and L. Nyári. 2007. A pulmonológiai intézmények 2006. évi epidemiológiai és mûködési adatai. OKTPI. Lukacs, J., E. Sor, A. Bohacs, E. Tolnay, Z. Bartfai, K. Vardi-Visy, and A. Somoskovi. 2005. DNS ujjlenyomat vizsgálattal azonosított Beijing genotípusú Mycobacterium tuberculosis okozta multidrog rezisztens tuberculosis: az elsõ Magyarországon igazolt eset. Orv. Hetil. 146:1833-1837. Raviglione, M. C., and I. M. Smith. 2007. XDR tuberculosis--implications for global public health. N. Engl. J. Med. 356:656-659. Somoskovi, A., and A. Lantos. 2004. A tuberkulózis kezelése. Orv. Hetil. 145:871-873. Somoskovi, A., L. M. Parsons, and M. Salfinger. 2001. The molecular basis of resistance to isoniazid, rifampin, and pyrazinamide in Mycobacterium tuberculosis. Respir. Res. 2:164-8.

Levelezési cím: Dr. Somoskövi Ákos egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Pulmonológiai Klinika 1536 Budapest 114. P.f.: 250 Tel.: 355.9733 Fax: 214 2498 E-mail: [email protected]

magazin

MOTESZ

Inhalációs kortikoszteroid fenntartó kezelés és asztma kontroll Dr. Horváth Gábor Ph.D és Dr. Tamási Lilla Ph.D Semmelweis Egyetem ÁOK, Pulmonológiai Klinika, Budapest

Az asztma, mint a légutak gyulladásos betegsége

A

z asztma reverzibilis, obstruktív jellegû ventillációs zavarral, léguti gyulladással, nyálkahártya ödémával és bronchiális hyperreactivitással járó krónikus tüdõbetegség. Vezetõ tünetei a rohamokban jelentkezõ nehézlégzés, köhögés, mellkasi nyomásérzés, a tüdõk felett hallható sípolás, búgás. Az asztmás beteg életminõségét jelentõsen rontó akut exacerbációkat leggyakrabban kiváltó tényezõk a bakteriális és virális léguti infekciók, allergének (pollenek, poratka, gomba-spórák, állatszõr, stb.), hideg levegõ, fizikai terhelés, irritánsok (dohányfüst, parfüm, aeroszolok), pszichés stressz, nem szteroid gyulladáscsökkentõk és a légszennyezés (SO2, ózon, nitrogénvegyületek, stb.). Asztmában a tünetek és panaszok hátterében a krónikus gyulladás áll. A légutakat érintõ krónikus gyulladás döntõen a 2-es típusú „helper” (Th2) lymphocyták és eosinophil sejtek által irányított folyamat, amelynek létrejöttében a Th2 típusú citokinek kulcsfontosságú szerepet játszanak. Asztmás betegeknél – tekintet nélkül a betegség súlyossági fokára – emelkedett a bronchoalveolaris lavage folyadék CD4+ sejtjeinek száma, illetve (interleukin) IL-4 és IL-5 tartalma (1). A fentiek mellett, kísérletes körülmények között azonban léguti ún. „natural killer” (NK) T-sejt aktivációval asztmára jellemzõ léguti

eosinophilia, bronchialis hyperreactivitas, és magas szérum IgE koncentráció idézhetõ elõ. Az elmúlt idõszak újabb ismeretei közé tartozik az a tény is, hogy extrinsic asztmában szenvedõ betegek hörgõmosó folyadékában az IL-4 és IL-13 termelõ T-sejtek nagy része nem antigén specifikus, hanem invariábilis T-sejt receptort hordozó NK T-sejt (2). Az utóbbi idõk kutatásai során egyre nagyobb figyelmet kap a szabályzó, un. regulátoros T-sejtek (Treg) asztma patogenezisében betöltött szerepe (3). A CD4+CD25+ Treg lymphocyták a periférián elõforduló CD4+ sejtek összességének kb. 10%-át teszik ki, specifikus markerük egyebek mellett a „forkhead box P3” (FoxP3) transzkripciós faktor. Kulcsszerepet játszanak a saját antigénekkel szembeni tolerancia kialakulásában. Nem atópiás egyének CD4+CD25+ Treg sejtjei meggátolják az allergén specifikus effektor Tsejt klónok proliferációját, míg atópiás betegek CD4+CD25+ Treg lymphocytái nem gátolják az allergén által indukált CD4+CD25- T effektorsejt proliferációt (4). A Treg sejtek az asztma különféle effektor sejtjeit elsõsorban az általuk termelt IL10 útján gátolják. A túlsúlyos egyének esetében igazolt magasabb asztma elõfordulási gyakoriság hátterében a leptin Treg sejtek IL-10 termelését csökkentõ effektusát figyelték meg. Mindezek mellett asztmásokban nem csak a regulátoros, hanem a memória T-sejtek funkciója, jelátvivõ mechanizmusainak mûködése is eltér az egészséges egyénekétõl. Kortikoszteroidok tartós alkalmazása – a gyulladásos kaszkád egyéb lépéseinek gátlása mellett – a jelátvitelben észlelhetõ eltérések egy részét is gátolja, valamint csökkenti az asztmásokban emelkedett IL-4 szintet (5).

Inhalációs kortikoszteroidok léguti gyulladáscsökkentõ hatása asztmában Az inhalációs kortikoszteroidok asztmában történõ alkalmazása több mint 3 évtizedes múltra tekint vissza. Napjainkra ezek a kiemelkedõ jelentõségû szerek az elsõdleges inhalációs készítményekké váltak az állandósult léguti panaszokat mutató asztmás betegek gyógyszeres kezelésében. Tartós alkalmazásuk hatékonyan gátolja az asztma klinikai tüneteinek kialakulásáért felelõssé tehetõ krónikus léguti gyulladást. A kortikoszteroidok léguti gyulladáscsökkentõ hatásának alapvetõ molekuláris mechanizmusa a gyulladással kapcsolatos gének transzkripciójának és ezáltal az érintett fehérjék expressziójának a szabályozása. Hatásukra számos, a lokális gyulladásos folyamatokkal kapcsolatos és azokat elõsegítõ gén transzkripciója csökken (génrepresszió), illetve bizonyos antiinflammatorikus gének transzkripciója fokozódik (génaktiváció). A génrepressziós hatásért a gyulladást elõsegítõ transzkripciós faktorok (pl. nukleáris faktor-κB és aktivátor protein-1) gátlása, míg a transzaktivációért a kortikoszteroidok direkt hatása, az aktivált glukokortikoid-receptor komplex DNS-hez történõ kapcsolódása a felelõs. Az eredményes gyulladáscsökkentõ hatás az inhalációs kortikoszteroidok alkalmazásának megkezdését követõen csak órákkal, esetleg napokkal késõbb alakul ki, mivel a transzkripcionális mechanizmus génaktiváció során új fehérjék szintézisét, illetve génrepresszió esetén a meglévõ fehérjék fiziológiás lebomlási folyamatát szükségelteti. A jelenleg általánosan elfogadott farmakológiai felfogás szerint a

15

MOTESZ

magazin

kortikoszteroidok gyulladáscsökkentõ hatásának fõ mechanizmusa a gyulladásos gének aktiválódásáért elsõsorban felelõs nukleáris faktor-B és aktivátor protein-1 transzkripciós faktorok aktivitásának gátlása. Ezt támasztják alá azok a kísérletek, amelyeket megtartott transzrepressziós hatású, de a DNS-ben található glukokortikoid válaszelemekhez kapcsolódni képtelen (és ezért transzaktivációra alkalmatlan) mutáns glukokortikoid receptorral rendelkezõ, genetikailag módosított egereken végeztek. Ebben a kísérletes rendszerben megállapítható volt, hogy a kortikoszteroidok gyulladáscsökkentõ hatása nem csökken a transzaktiváció hiányában. Ez a transzrepressziós mechanizmus gyulladáscsökkentésben betöltött elsõdleges szerepét igazolja. További vizsgálatokban a kortikoszteroidok alkalmazása során jelentkezõ mellékhatások a transzaktivációs mechanizmus aktivitásához voltak köthetõek. Utóbbi eredmények a szelektív transzrepressziós aktivitású szerek kedvezõbb terápiás indexére utalnak.

Az asztma kezelésének célja és terápiás lehetõségek Az asztma ellátására vonatkozó nemzetközi ajánlás, a „Global Initiative For Asthma” (GINA) 2006. novemberében megújult változata jelentõs

újdonságokat hozott a betegség besorolása és kezelése tekintetében (6). Az új ajánlás három kontrollszintet különböztet meg: a kontrollált, a részlegesen kontrollált, valamint a nem kontrollált betegség szintjét (1. táblázat). A „kontroll” a meghatározott definíció szerint klinikai kontrollt jelent: ennek része a légzésfunkció, azonban alapját képezik a panaszok és a tünetek, a fizikai terhelhetõség, és a betegség által befolyásolt életminõség egyéb meghatározói. A betegség kezelésének meghatározója az asztma kontroll foka. A terápiás cél a kontrollált állapot elérése és a lehetõségek szerinti hosszú távú fenntartása. Ez magában foglalja azt, hogy a beteg ne szoruljon hetente kettõnél több alkalommal rohamoldó, gyorshatású hörgõtágító gyógyszerre. Régrõl ismert az a tény, hogy az asztmás beteg életminõségét a tünetek jelentkezése jobban meghatározza, mint az egyes légzésfunkciós paraméterek alakulása. A kontrollált állapot és exacerbáció mentesség bizonyítottan javítják a betegek életminõségét (7). A kontrollált állapot és jó életminõség elérése érdekében alkalmazandó terápiás lépcsõket a GINA 2006-os ajánlás pontosan definiálja (2. táblázat). Új betegek döntõ többségénél a kezdõ terápia a 2. lépcsõ: kontrollált és részlegesen kontrollált betegség esetén kisdózisú inhalációs kortikoszteroid terápia bevezetése javasolt. Újonnan felfedezett, nem kontrollált betegnél az ajánlás a

3. lépcsõ alkalmazását javasolja. Ismert betegnél a kontrollált betegség szintjének eléréséig emelendõ a fenntartó kezelés, az 5. lépcsõnél természetesen a biztonságosság és hozzáférhetõség figyelembevétele mellett. Visszalépés a terápiás lépcsõkön három hónapos stabil kontrollált állapotot követõen mérlegelhetõ, 6 hónapos kontrollált állapot után javasolt.

Asztma kontroll Magyarországon a regisztrált asztmás betegek száma 2003-ban meghaladta a 170 000 fõt, 2006-ban pedig már mintegy 209 000 beteget regisztráltak hazánkban. A becsült adatok szerint azonban – az enyhe, nem diagnosztizált eseteket is figyelembe véve – az asztmás betegek valódi száma ennek a másfélszerese lehet. Több nemzetközi és hazai vizsgálat alátámasztotta, hogy az asztmás betegek jelentõs hányadának fenntartó kezelés által biztosított kontroll foka – a kiváló fenntartó asztmaellenes készítmények hozzáférhetõsége ellenére – a mindennapi gyakorlatban nem kielégítõ, ami az asztma hátterében álló léguti gyulladás elégtelen kontrolljára utal. Az 1999-ben publikált AIR elnevezésû, háziorvosi praxisok bevonásával az Egyesült Királyságban végzett klinikai vizsgálat adatai alapján az asztmás betegek (n=2 232 asztmás beteg) mintegy 63%-a panasz-

1. táblázat. Az asztma kontroll szintje

JELLEMZÕK

KONTROLLÁLT

RÉSZLEGESEN KONTROLLÁLT (bármelyik jellemzõ bármely héten)

NEM KONTROLLÁLT

Nappali tünetek

Nincs (2 vagy kevesebb / hét)

Gyakrabban, mint heti 2x

Fizikai aktivitás korlátozottsága

Nincs

Van

Bármely héten a parciálisan kontrollált asztma legalább három jellemzõje jelen van

Éjszakai tünetek, ébredések

Nincs

Van

Rohamoldó gyógy- Nincs (2 vagy szerszükséglet kevesebb alk./ hét)

Gyakrabban, mint heti 2x

Légzésfunkció (PEF vagy FEV1)

Normális

< 80% a „kell”-érték vagy saját legjobb érték százalékában kifejezve

Exacerbáció

Nincs

Évente legalább 1

16

Bármely héten 1

magazin

MOTESZ

2. táblázat. Az asztma fenntartó kezelése

Step 1

Step 2

Sz.e. rohamoldó kezelés (RABA)

Gyorsan ható béta-agonista (RABA) szükség esetén

A fenntartó kezelés lehetõségei

Step 3

Step 4

Step 5

A felsoroltak közül EGY

A felsoroltak közül EGY

EGY v. TÖBB hozzáadása

EGY v. TÖBB hozzáadása

Kis dózisú ICS

Kis dózisú ICS + LABA

Közepes vagy nagy dózisú ICS + LABA

P.o. szteroid (a lehetõ legalacsonyabb adag)

LTRA

Közepes vagy nagy dózisú ICS

LTRA

Anti IgE

Kis dózisú ICS + LTRA

SR theophyllin

Kis dózisú ICS + SR theophyllin (ICS – inhalációs kortikoszteroid; LABA – hosszú hatású béta-agonista; LTRA – leukotrién receptor antagonista; SR theophyllin – lassú felszívódású theophyllin; step – lépcsõ; RABA – gyorsan ható („rapid acting”) béta-2 agonista)

kodott nehézlégzésre, azonban a kezelõorvosok csak az esetek 24%ában dokumentálták ezt (8). Asztma okozta éjszakai ébredésre a betegek 52%-a panaszkodott, az orvosi dokumentációban ez is csupán az esetek 18%-ában jelent meg. A megfelelõen kontrollált állapot elérésének és fenntartásának nehézségeit támasztotta alá a sokszor idézett európai AIRE vizsgálat, amely eredményei szerint az asztmás betegeknek mintegy 46%-a nappali tüneteket panaszolt, 30%-a alvászavart említett, és csak 23%-a használta az inhalációs kortikoszteroid készítményét megfelelõen (9). Az Amerikai Egyesült Államokra jellemzõ adatok sem biztatóbbak: az asztmás betegek 30%-a legalább hetente egy alkalommal felébred éjszaka asztmás tünetei miatt, és 36%-a a fizikai aktivitás korlátozottságára panaszkodik. Egy hazai, nagy betegszám (n= 600 felnõtt asztmás beteg) bevonásával 1998–1999-ben végzett, a Pulmonológiai Szakmai Kollégium által irányított, multicentrikus felmérés (HUNAIR) során az asztmás betegeknek csak 50,7%-a tartozott a jól kontrollált csoportba, míg 36,6%-a a mérsékelten jól, illetve 12,7%-a a nem megfelelõen kontrollált csoportba volt sorolható. A betegek jelentõs része esetében az adatgyûjtést

megelõzõ két hét minden napján fennálltak nappali tünetek (193 beteg jelezte ezt), valamint a mindennapi életvitelt nehezítõ korlátozottságok (106 beteg jelezte ezt) (10). 2006-ban végzett saját vizsgálatunk során – a jelenleg is hozzáférhetõ inhalációs készítmények döntõ többségének elérhetõsége mellett – a HUNAIR vizsgálat eredményeinek lényegileg megfelelõ asztma kontroll mutatókat mértünk (Medicina Thoracalis; közlemény bírálat alatt). Adatgyûjtésünk célja az asztma kontroll szintjének meghatározása, valamint az ezt befolyásoló tényezõk felderítése volt hazai asztmás betegek esetében. Az adatgyûjtésbe a Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinikájának Asztma Ambulanciáján gondozott, igazoltan asztmás, a korábbiakban asztma miatt már kezelt betegek kerültek bevonásra szakvizsgálatuk idõpontjában (n= 133 beteg; 91 nõ és 42 férfi). A betegek egy részletes kérdõívet töltöttek ki fizikai korlátozottságuk, munkahelyi és háztartási feladataik ellátása során észlelt nehézségeik, dohányzási szokásaik, fenntartó kezelésük, az esetlegesen észlelt mellékhatások, valamint a kérdõív kitöltését megelõzõ idõszakban észlelt exacerbációk és azok kezelése tekintetében. Ezt követõen a betegek a nemzetkö-

zi asztma ajánlás (GINA) által validált Asztma Kontroll Tesztet (ACT) töltötték ki, amely a következõ 5 szempontra kérdez rá: nehézlégzés, az asztma kontroll szintje a beteg saját megítélése szerint, rohamoldó szer használat, a munkahelyi és otthoni feladatok elvégzésében okozott korlátozottság, illetve az éjszakai felébredések gyakorisága az asztmás tünetek miatt. Eredményeink alapján rendszeres (fenntartó és megelõzõ) asztmaellenes gyógyszerrel a betegek 63,2%-a rendelkezett, míg 21,1%-uk csak rohamoldó gyógyszert kapott kezelõorvosától. Az igazolt megbetegedés ellenére, a betegek kb. 15%-a semmiféle asztmaellenes gyógyszerrel nem rendelkezett. Az ACT eredmények elemzése alapján (20 feletti teljes pontszám esetén tekintve a betegséget kontrolláltnak) a 133 beteg mintegy 50%-a esetében az asztma kontroll szintje nem volt megfelelõ (ACT teljes pontszám 20 alatt volt). A betegek 31%-a naponta több alkalommal szorult rohamoldó gyógyszer alkalmazására. Az asztma kontroll legfontosabb mutatóinak tartott rohamoldó gyógyszerszükséglet tekintetében tehát saját vizsgálatunk eredményei alapján – 6 évvel a HUNAIR adatgyûjtést követõen – sem történt számottevõ mértékû javulás.

17

MOTESZ

magazin

Az inhalációs kortikoszteroid fenntartó terápia szükségességének dilemmája A 2006-os GINA ajánlás alapján az új betegek döntõ többségénél a kezdõ terápia a 2. terápiás lépcsõ: kontrollált és részlegesen kontrollált betegség esetén kisdózisú inhalációs kortikoszteroid terápia adása javasolt (hazánkban az orális leukotrién receptor-antagonista kiemelt támogatással inhalációs kortikoszteroid kezelés mellett részlegesen vagy nem kontrollált asztma esetén rendelhetõ). Friss, nem kontrollált beteg esetében a 3. lépcsõ alkalmazandó, amely gerincét szintén az inhalációs kortikoszteroid adagolás jelenti. Ismert asztmás beteg esetében természetesen eggyel magasabb lépcsõre történõ fellépés szükséges, amennyiben az asztma nem, vagy részlegesen kontrollált (az 5. lépcsõ esetében a biztonságosság és hozzáférhetõség figyelembe vétele mellett). Hosszú hatású béta-agonista vagy retard theophyllin monoterápiában történõ alkalmazása asztmában semmilyen körülmények között nem indokolt. Az inhalációs kortikoszteroidok naponta történõ használata asztmában javítja a betegek légzésfunkciós paramétereit, mérsékli a tüneteket, csökkenti az exacerbációk gyakoriságát és a rohamoldó gyógyszer szükségletet. A rendelkezésre álló, inhalációsan bejuttatott hatóanyagok kimondottan biztonságosak, szisztémás mellékhatásaik terápiás dózisban történõ alkalmazás mellett minimálisak. A GINA 2006-os ajánlás több helyen említi, hogy jelenleg a kortikoszteroid terápia jelenti a leghatékonyabb asztmaellenes fenntartó kezelést. A gyógyszer bevitelét szolgáló eszköz készítményenként változik, befolyásolhatja a terápia sikerét és a beteg együttmûködésének mértékét egyaránt. A hosszú távú adherenciát egyebek mellett nagymértékben befolyásolja a készítmény kereskedelmi ára. Hazánkban napjainkban – az inhalációs kortikoszteroid-terápia tekintetében – kimondottan költség-hatékony ké-

18

szítmények állnak a kezelõorvosok és betegek rendelkezésére. Alapvetõ fontosságú, hogy a jellemzõ asztmás tüneteket mutató beteg eljusson a tüdõgyógyász szakorvoshoz, illetve hogy – a gyógyszeres terápia beállítását követõen – a fenntartó asztma ellenes kezelés rendszeres alkalmazásának szükségessége megerõsítést kapjon az alapellátásban is. Hazánkban számos inhalációs kortikoszteroid készítmény rendelhetõ kiemelt támogatással. Saját vizsgálataink mégis azt igazolták, hogy a betegek 36,7%-a semmilyen fenntartó asztmaellenes készítménnyel nem rendelkezett (részben semmilyen asztma gyógyszere nem volt, részben pedig csak rohamoldó gyógyszerelést kapott). Ennek oka lehetne az, hogy ez a betegcsoport a szükség szerint adott rohamoldó idõnként történõ alkalmazása mellett kontrollált volna (a régi felosztás alapján enyhe intermittáló asztma). Ez azonban a betegek ilyen nagy aránya esetében bizonyosan nem igaz, hiszen 31%uk naponta több alkalommal, további 22%-uk pedig hetente több alkalommal szorult rohamoldó gyógyszerre. Saját, fekvõbeteg intézmény mellett mûködõ járóbeteg ambulancián szerzett tapasztalatainkhoz hasonló eredmények születtek nagy betegforgalmú, tüdõbeteg-gondozói járóbeteg ellátás környezetében végzett felmérés során is. Az asztma kezelésének alapvetõ problémáit a betegek kiszûrése, megfelelõ fenntartó gyógyszerekkel történõ ellátása, valamint a beteg együttmûködés elnyerésének és tartós megtartásának kérdései jelentik. Ezek közül az elsõ és harmadik szempont nagymértékben függ az alapellátás szakembereitõl is. Javuló és tartósan jó asztma kontroll, és ezzel együtt tartósan javuló életminõség érhetõ el a széles körben hozzáférhetõ, kiemelt támogatással rendelhetõ, költség-hatékony, jól tolerálható és biztonságos, inhalációs kortikoszteroid fenntartó kezelés bevezetése és rendszeres alkalmazása útján – a nem, vagy részlegesen kontrollált – a korábbiakban semmilyen fenntartó terápiában nem részesülõ, illetve a gyógyszerüket rendszertelenül alkalmazó asztmás betegek körében.

Irodalom 1. Robinson D.S., Hamid Q., Ying S. és mtsai. Predominant Th2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma. N. Engl. J. Med. 1992; 326: 298-304. 2. Akbari O., Faul J.L., Hoyte E.G. és mtsai. CD4+ Invariant T-Cell-Receptor+ Natural Killer T Cells in Bronchial Asthma. NEJM 2006;354: 1117-1129. 3. Akbari O., Stock P., DeKruyff R.H. és mtsai. Role of regulatory T cells in allergy and asthma. Curr. Opin. Immunol. 2003 Dec;15(6):627-33. 4. Ling E.M., Smith T., Nguyen X.D. mtsai. Relation of CD4+CD25+ regulatory T-cell suppression of allergendriven T-cell activation to atopic status and expression of allergic disease. Lancet. 2004 Feb 21;363(9409):608-15. 5. Gernez Y., Tirouvanziam R., Nguyen KD és mtsai. Altered phosphorylated signal transducer and activator of transcription profile of CD4+CD161+ T cells in asthma: modulation by allergic status and oral corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 2007 Dec;120(6): 1441-8. Epub 2007 Oct 24. Links 6. www.ginasthma.com (accessed on 01 Jan 2008). 7. Obbágy V., Papp J.M., Fráter R., Kerényi I.: Hogy érzi magát asztmás betegünk? Tüdõgondozói tapasztalatok az „Asthma Control Test”-tel. Medicina Thoracalis, LX;4:224-229. 8. Price D., Ryan D., Pearce L., Bride F. The AIR study. Asthma in real life. Asthma Journal 1999;4:74-78. 9. Rabe K.F., Vermeire P.A., Soriano J.B., Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur. Respir. J. 2000 Nov;16(5):802-7. 10. Magyar P., Gyurkovits K., Herjavecz I., Böszörményi Nagy Gy. Az asthmás betegek tüneteinek önértékelése az orvosi GINA-osztályozás tükrében és az asthma bronchiale társadalmi költségvonzata (HUNAIR vizsgálat). LAM, 2004; 10(4):292-307.

Levelezési cím: Dr. Tamási Lilla Ph.D. egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem, Pulmonológiai Klinika 1125 Budapest, Diósárok 1/c. Tel: 06-1-3559-733; e-mail: [email protected]

magazin

MOTESZ

Bronchiolo-alveolaris carcinoma Dr. Moldvay Judit Semmelweis Egyetem ÁOK, Pulmonológiai Klinika, Budapest

Bevezetés

A

bronchioloalveolaris carcinoma (BAC) a tüdõ adenocarcinomák (ADC) egyik altípusa, amely sajátos epidemiológiai, klinikopatológiai és radiológiai jellegzetességekkel bír. Habár a betegség klasszikus megjelenésének leírására már több mint 125 éve sor került, magát a bronchiolo-alveolaris carcinoma kifejezést elsõként Liebow alkalmazta 1960-ban (6). Az általa leírt daganat egy jól differenciált perifériás tüdõtumor volt, amely az alveolusok mentén, a tüdõ szerkezetének roncsolása nélkül növekedett. A késõbbiekben számosan alkalmazták a BAC megjelölést olyan ADC-k esetében is, amelyeknek csak egy része mutatott ilyen típusú szöveti szerkezetet és terjedési módot. Ennek eredményeképpen a BAC elõfordulási gyakorisága igen széles határok között változott, és nehezítette az ilyen típusú daganatokkal kapcsolatos vizsgálati eredmények összehasonlítását. Ezt a konfúziót kívánta megszûntetni a WHO 1999-es, majd 2004-es tüdõ ADC reklasszi-

Rövidítésjegyzék ADC: Adenocarcinoma BAC: Bronchiolo-alveolaris carcinoma AAH: Atípusos adenomatosus hyperplasia EGFR-TKI: Epidermal growth factor receptor tirozinkináz inhibitor GGO: Ground glass opacity (tejüveg-homály)

fikációja. Nem sokkal késõbb, 2004. november 4-6. között New Yorkban az IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) és az ASCO (American Society of Clinical Oncology) támogatásával került megrendezésre az a BAC konszenzus konferencia, amely összefoglalta a betegséggel kapcsolatos legfontosabb ismereteket és kijelölte a további kutatások fõbb irányvonalait (5).

A BAC helye a tüdõ ADC-k szubklasszifikációjában Az 1967-es eredeti WHO klasszifikációhoz képest jelentõs változás következett be az 1999-es, majd mindössze egy kisebb módosítás a 2004-es WHO klasszifikáció során. A BAC szempontjából legjelentõsebb változás az volt, hogy a diagnózis kimondását szigorúan az alveolus menti terjedéshez, továbbá a stroma-, nagyér-, vagy pleurainvázió hiányához kötötték. E meghatározás szerint a tisztán BAC daganat in situ carcinomának tartható, és ilyen diagnózis nem állítható fel limfogén vagy hematogén áttét jelenléte esetén. A BAC kategórián belül három altípust különítenek el, nevezetesen a nem-mucinózus, a mucinózus és a kevert formát. A nem-mucinózus BAC a II. típusú pneumociták és a Clara sejtek változatos arányú elegyébõl épül fel, azonban ezen sejtek arányának nincs klinikai jelentõsége. A kevert altípusú ADC kategória megjelenik már az 1999-es besorolásnál is, majd pedig az elsõ helyre lép a 2004-esnél, jelezvén, hogy az ADC-k leggyakrabban több szövettani komponensbõl épülnek fel. A WHO 2004-es tüdõ ADC klasszifikációját az I. táblázatban tüntettük fel (1. táblázat).

1. táblázat. A tüdõ adenocarcinomák klasszifikációja (WHO 2004)

Adenocarcinoma, kevert altípus Acináris adenocarcinoma Papilláris adenocarcinoma Bronchiolo-alveolaris carcinoma – Nem-mucinózus – Mucinózus – Kevert nem-mucinózus és mucinózus, vagy meghatározatlan Szolid adenocarcinoma nyáktermeléssel Fetalis adenocarcinoma Mucinózus (kolloid) adenocarcinoma Mucinózus cystadenocarcinoma Pecsétgyûrû-sejtes adenocarcinoma Világos sejtes adenocarcinoma

A BAC epidemiológiája 1955 és 1990 között a Kaliforniai Egyetemen a BAC aránya a tüdõrákokon belül több, mint négyszeres növekedést mutatott (5–24%), azonban erre az idõszakra a standardizált definíció hiánya jellemzõ, ami korlátozza az epidemiológiai adatok értékelhetõségét. Klasszikusan a BAC arányát 2-5% közé teszik. A SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) 1979-1998 közötti adatai az USA egészében az incidencia enyhe növekedését jelzik, de a BAC aránya itt még mindig 4% alatt van. Japánban – különösen az alacsony dózisú HRCTvel (high resolution computed tomography) történõ tüdõrák szûrések bevezetésével – valóban megfigyelhetõ a BAC gyakoriságának növekedése, fõként mivel az ilyen módszerrel felfedezett daganatok jelentõs része BAC. A legtöbb epidemiológiai közlemény szerint a BAC gyakoribb

19

MOTESZ

magazin

1. ábra. A: Mucinózus bronchiolo-alveolaris carcinoma (HE x 200), B: Nem-mucinózus bronchiolo-alveolaris carcinoma (HE x 200). Prof. Tímár József (Országos Onkológiai Intézet) anyagából

nõkben, mint férfiakban, és jellemzõen fiatalabb életkorban fordul elõ, habár ez utóbbi megállapítást a SEER 1973-2002 között diagnosztizált – közel 300 000, nemkissejtes tüdõrákos beteg klinikopatológiai adatai alapján végzett elemzése kétségbe vonja. A dohányzás, mint rizikófaktor, az esetek 45-85%-ában szerepel. Ez az arány kisebb, mint általában a nem-kissejtes tüdõrákban, emellett a dohányzás intenzitása is alacsonyabb a BAC-ban szenvedõknél. Egy 34 – tisztán BAC-os – beteget elemzõ vizsgálat során a 18 nõbeteg közül 17 nemdohányzót találtak (10). A dohányzás és a BAC altípusok (mucinózus, nem-mucinózus) kialakulása közti összefüggés napjainkban intenzív kutatás tárgyát képezi. Korábban úgy tartották, hogy a tuberkulózis okozta hegszövet képzõdés a tüdõben fokozza a BAC kialakulásának kockázatát. Manapság inkább az a teória él, hogy a hegszövet csak másodlagosan alakul ki a daganat következtében.

A BAC patológiája és molekuláris biológiája A BAC makroszkópos formái igen változatos képet mutatnak. A legfõbb megjelenési típusai a szoliter nodulus (43%), a pneumóniás forma (30%) és a nem ritkán valamenynyi tüdõlebenyt érintõ diffúz, disz-

20

szeminált BAC (27%). A mikroszkópos megjelenés alapján a már említett mucinózus és nem-mucinózus típust különítjük el (1. ábra). A BAC jellegzetes bronchioloalveolaris növekedése nemcsak azt jelenti, hogy a tumor az alveolaris szeptumok mentén terjed (lepidic spreading), hanem azt is, hogy a daganatsejtek – a növekedés folytonosságának megszakadásával – távolabbi alveolaris területeken is implantálódhatnak (aerogen spreading). Ha az ilyen elváltozások kicsik, akkor a hagyományos képalkotókkal gyakran nem felismerhetõek. Ezzel szemben az invazív daganatok erõs kötõszövetes válaszreakciót válthatnak ki. Az így létrejött fibrózis elkülönítendõ az alveolus falak kollapszusától, amelynek esetében aktív fibrózis nélküli sejtszegény nodulus figyelhetõ meg. Japán szerzõk szerint ez az elkülönítés fontos lehet, mivel amennyiben a fibroblasztos gócok mérete meghaladja a 2 mm-t, úgy az 5 éves túlélés 100%-ról 75%-ra csökken. Az 1999-es WHO klasszifikáció elõtt publikált adatoknál a BACnak tartott esetekben bizonytalansági tényezõként szerepelhet a mintavétel módja, hiszen a gyakran perifériás kerekárnyékként megjelenõ tumor diagnosztizálására többnyire bronchoscopos tüdõbiopszia vagy transztorakális tûbiopszia révén kerül sor. Ily módon csak a daganat töredékébõl történik citológiai és/vagy szövettani feldolgo-

zás, ami nem teszi lehetõvé a pontos szövettani összetétel meghatározását, valamint az invázió jelenlétének igazolását vagy biztos kizárását. Ez a kérdés annál is inkább lényeges, mivel a perifériás ADC-k akár 80%-ában is fellelhetõk BAC komponensek. Mindezek alapján a BAC biztos diagnózisa csak a teljes daganat sebészi eltávolítása és részletes patológiai feldolgozása után mondható ki (1). Számos közlemény foglalkozott a perifériás, kevert altípusú ADC-k prognózisát meghatározó hisztopatológiai jellemzõkkel. A BAC predominancia mellett kedvezõ prognosztikai tényezõként szerepel például az 5 mm-nél kisebb hegszövet, a daganat-növekedés alveolaris jellegének magasabb aránya, a papilláris növekedés vagy az érinvázió hiánya, az 5 mm-nél kisebb invazív terjedési terület, valamint a stroma inváziójának a BAC területére történõ lokalizációja (szemben a hegszövet szélén, vagy a hegszövet közepén megjelenõvel). Immunhisztokémiai vizsgálatokkal jelentõs eltérések detektálhatók a nem-mucinózus és a mucinózus BAC között. A citokeratin-7 a mucinózus BAC-ok 100%-ában pozitív, szemben a nem-mucinózus BAC-ok 23%-ával. A citokeratin-20 a mucinózus BAC-ok 60%-ában, míg a nem-mucinózusok 0%-ában pozitív. Ezzel szemben a primer és metasztatikus tüdõ ADC-k elkülönítését segítõ TTF-1 (thyreoidea

magazin transcription factor-1) a mucinózusoknak csak 17%-ában, a nem-mucinózusoknak pedig 94%ában pozitív. Manapság már az EGFR (epidermal growth factor receptor) státusz meghatározásának terápiás konzekvenciája van. Immunhisztokémiai vizsgálattal a tüdõ adenocarcinomák 60%-ában – ezen belül a bronchiolo-alveolaris carcinomák 80%-ában – fokozott EGFR protein expresszió igazolható. A molekuláris biológia vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy BAC-ban a P53 tumor szuppreszszor gén mutációja kevésbé gyakori (25%), mint más típusú tüdõrákokban, és amennyiben jelen van, az inkább a nem-mucinózus BAC-ra jellemzõ. Kromoszomális heterozigótaság vesztése (LOH=loss of heterozygosity) a 17p lokusz mellett egyéb lokuszokon is (3p,8q) megfigyelhetõ, és gyakoriságuk arányos az invázió fokával. A túléléssel kapcsolatos gének (pl. prosztaglandin D2 szintetáz, neutrofil elasztáz-2) vizsgálatakor BAC-ban szignifikánsan magasabb expressziós szintet észleltek, mint egyéb ADC-ben. Ezzel szemben a VEGF (vascular endothelial growth factor) szint lényegesen alacsonyabb volt, ami utalhat a BAC-ban lévõ kisebb mértékû hypoxiára és alacsonyabb fokú angiogenezisre. Az utóbbi években a tüdõrák molekuláris célzott terápiája kapcsán a figyelem középpontjába került a BAC, miután többezer nemkissejtes tüdõrákos beteg vizsgálata alapján kimutatták, hogy az EGFRTKI kezelés (epidermal growth factor receptor tirozinkináz inhibitor) az ilyen szövettani típusú daganatban szenvedõknél a legeredményesebb. Emellett a nõi nem és a dohányzás hiánya is pozitív prediktív értékûnek bizonyult. 2004. májusa óta számos rangos tudományos közlemény hívta fel a figyelmet arra, hogy az EGFR gén kinázdoménjének bizonyos aktiváló mutációit hordozó nem-kissejtes tüdõrákok egy része rendkívüli érzékenységet mutat az EGFR-TKI gefitinibbel és az erlotinibbel szemben. A mutáció leggyakrabban szomatikus pontmutáció volt a 21

exonon (L858R), illetve deléció a 19 exonon. Az EGFR-TKI kezelésre reagálók döntõ többségében kimutatható volt EGFR aktiváló mutáció, emellett a daganat csaknem mindig tartalmazott BAC komponenseket is, vagy tisztán BAC volt. Ilyen esetekben a BAC szinte kivétel nélkül nem-mucinózus forma volt. Nem sokkal késõbb hazai szerzõk is beszámoltak sikeres gefitinib kezelésrõl metasztatikus BAC-ban szenvedõ nemdohányzó nõbetegnél, akinek daganatában detektálták az aktiváló mutációt a 19 exonon (9). 2005-ben egy olasz munkacsoport egy átfogó vizsgálat során 375 adenocarcinoma 10%ában igazolt EGFR mutációt; ez az arány a 86 bronchiolo-alveolaris carcinoma esetében 26% volt, míg a 289 klasszikus adenocarcinomában 6% (7). EGFR génamplifikációt FISH (fluoreszcens in situ hibridizáció) vizsgálattal a nem-mucinózus BAC-ok 35-40%-ában észleltek, míg ez az arány mindössze 4% volt mucinózus BAC esetében. Az EGFR-TKI kezelések indikációjának kutatása során a mutáció analízisek mellett intenzíven tanulmányozzák az EGFR génamplifikáció, illetve az EGFR immunhisztokémia prediktív értékét is. Míg mutáció jelenléte esetén a terápiás válaszarány 30-94% között változik, szemben a mutáció negatív esetek 5-14%-ával, addig a FISH pozitív daganatoknál ez az arány 20-36% között mozog, szemben a FISH negatív esetek 2,5-11%-ával. Az EGFR immunhisztokémia prediktív értéke az elõzõekhez képest meglehetõsen szerény; az immunpozitív esetekben a terápiás válaszarány 11-21% között változik, míg az immunhisztokémiailag negatív tumoroknál csak 4-5%. Az EGFR-TKI kezeléssel kapcsolatban egy másik mutációnak is döntõ szerepe lehet. K-ras mutáció jelenléte esetén az EGFR-TKI kezelés eredménytelennek bizonyul. A K-ras mutációk gyakorisága ADC-ban 25-30% között változik, míg ez az arány nem-mucinózus BAC esetében 15% körül mozog, mucinózus BAC-nál pedig elérheti a 75%-ot is. A K-ras mutáció pozi-

MOTESZ

tív tumorok szinte sohasem hordoznak EGFR mutációt, ami – különös tekintettel arra, hogy a K-ras mutáció a dohányosok bronchus hámjában a karcinogenezisnek már a kezdeti lépéseinél kimutatható – a dohányzók és nemdohányzók tüdõrákjának kialakulásbeli különbözõségeire utalhat. A K-ras mutáció EGFR-TKI kezelésre vonatkozó negatív prediktív értékét számos vizsgálat igazolta. Mára már nyilvánvalóvá vált, hogy a nem-kissejtes tüdõrák, de még a tüdõ adenocarcinoma is rendkívül heterogén daganatcsoportot jelent. A közeljövõben egy rendkívül izgalmas vizsgálatra fog sor kerülni az NCI (National Cancer Institute, USA) irányításával (The NCI Director’s Challenge: Validation Study of Lung Adenocarcinomas). Affymetrix 133A oligonucleotide array-k segítségével többezer gén expresszióját tervezik vizsgálni kb. 500 tüdõ ADC-n, többek között számos BAC mintán is. A kutatók azt remélik, hogy az eredmények elõsegítik az egyes ADC altípusok molekuláris jellemzõinek jobb megismerését, elõsegítve ezáltal a daganatok koraibb felfedezését és megteremtve a lehetõségét új terápiás beavatkozásoknak. A tüdõ ADC-k esetében a karcinogenezis egyes lépései kevésbé ismertek, mint a laphámráknál. Az AAH (atípusos adenomatosus hyperplasia) véletlenül került felfedezésre, amikor invazív ADC miatt reszekált tüdõterületeket alapos szövettani feldolgozásnak vetettek alá. A nem ritka együttes megjelenés alapján feltételezték, hogy az AAH a perifériás ADC prekurzora lenne, azonban ez a teória mindezidáig nem nyert teljes megerõsítést. Ez az elváltozás 5 mm, vagy annál kisebb, és nemcsak ADC közelében észlelhetõ, hanem megfigyelték olyan idõs egyénekben is, akik nem szenvedtek tüdõrákban. Az elváltozás méretébõl adódóan a felfedezése nehéz, ugyanakkor tüdõrák miatt eltávolított tüdõszövetek 5-20%-ában mikroszkóposan fellelhetõ. Perifériás ADC-k esetén az AAH és a nem-mucinózus BAC együttes elõfordulása relatíve gya-

21

MOTESZ

magazin

kori. Az AAH-ban, hasonlóan az ADC-hez és a BAC-hoz, gyakran kimutatható heterozigótaság vesztése egyes – tumor szuppresszor géneket tartalmazó – kromoszóma helyeken (3p – 20%, 9p (p16INK4α) – 10%, 9q – 50%, 17p – 5%), ciklin D1 overexpresszió (70%), p53 overexpresszió (10-60% között változóan), survivin overexpresszió (50%), valamint kromoszómális kiegyensúlyozatlanság (chromosomal imbalance). A molekuláris biológiai vizsgálatok eredményei ugyanakkor azt sugallják, hogy az AAH minden bizonnyal csak a nem-mucinózus BAC prekurzora. A transzmembrán mucin MUC1 expresszió vizsgálatakor a kutatók úgy találták, hogy annak mértéke csökken az AAH–BAC, valamint a BAC–ADC irányban, ami a sejt-sejt és a sejt-matrix kapcsolat gyengülésére utal, és ami lehetõvé teszi ezzel a daganatsejtek invázióját és terjedését. A BAC-ban észlelhetõ aerogen daganat-terjedés a gazdaszervezet sajátságos válaszreakcióját váltja ki (4). Megfigyelték a tumort infiltráló makrofágok számának növekedését az AAH–BAC invázió irányában, ami alapján feltételezhetõ, hogy ezeknek a sejteknek szerepük van a tumor fejlõdésében. Az alveoláris makrofágok azután, vélhetõen a környezõ daganatsejtek által stimulálva, interleukin-8, GM-CSF és G-CSF termelést indukálnak. A neutrofil alveolitis a proinflammorikus mediátorok (pl. cikokinek, proteázok) tartós kiáramlása révén DNS károsodáshoz, és onkogén aktivációhoz vezet. A BAC progressziójában különösen fontos szerepet tulajdonítanak a neutrofilek által kibocsátott hepatocita növekedési faktornak. Az alveoláris makrofágok, az endotélsejtek és a fibroblasztok jelentõs tumor nekrózis faktor-termelésük révén fokozzák a BAC sejtek kemotaktikus- és antiapoptotikus faktor expresszióját. Hasonlóképpen szerepet tulajdonítanak a BAC kialakulásában és fejlõdésében a hízósejteknek is, amelyek angiogén faktorok termelésével és a matrix metalloproteiná-

22

zok aktiválásával járulhatnak hozzá a daganatos progresszióhoz. AAH-ban igen ritka az EGFR aktiváló mutációja (<5%), ami alapján feltételezhetõ, hogy az AAH léziók nem játszanak szerepet az EGFR mutáció pozitív tüdõ ADC-k kialakulásában. Ezzel szemben a K-ras mutáció aránya az AAH és az ADC között nem változik (40%), ami ennek a mutációnak a karcinogenezis igen korai szakában való megjelenésére utal.

A BAC epidemiológiája A betegek közel ¾-énél felfedezéskor nincsenek tünetek vagy panaszok. A tünetek fõként akkor lépnek fel, ha a betegség pneumóniatípusú vagy diffúz BAC formájában jelentkezik. A leggyakoribb panasz a köhögés (25-70%), majd ezt követi a vércsíkos köpet, a fogyás és a gyengeség. A súlyos hypoxiával társuló dyspnoe nem feltétlenül jelent kiterjedt, elõrehaladott vagy végstádiumú betegséget, mivel ez a tünet származhat az egy egész lebenyt, vagy egy egész tüdõt érintõ BAC okozta jobb-bal shunt-bõl is. Esetenként másodlagos pneumónia miatti láz jelentkezik. Az elváltozás kiterjedtsége miatt irreszekábilis daganatok kb. kétharmadánál panaszolnak a betegek fokozott köpetürítést. A bronchorrhea (extrém mennyiségû köpet ürítése) nagyon jellegzetes BAC-ra, de ez átlagban csak a betegek 5%-nál, míg pneumóniás BAC-nál 30%-ban lép fel. Az ilyen tünet mind a mucinózus, mind pedig a nem-mucinózus formánál elõfordulhat. Az esetek mintegy 40%-ában a tünetek 1 éve is fennállhatnak, de a betegek 10%ánál akár 4 év is eltelhet, míg a betegség felismerésre kerül. Ennek kapcsán is fontos kihangsúlyozni, hogy a BAC-ok jelentõs része lassú progressziót mutat. A többi tüdõrák típussal szemben felfedezéskor relatíve ritka a távoli hematogén áttét (6-32%). Ha mégis elõfordul, akkor leggyakrabban a csontokat érinti (428%), kevésbé a mellékveséket (16%), míg alig fordul elõ az agyban (0-8%) és a májban (0-4%). Az I.

stádiumban felfedezett betegeknél négyszer kevésbé valószínû az extratorakális recidíva megjelenése, mint a nem-kissejtes tüdõrák egyéb típusainál. Recidíva általában 3 éven belül lép fel és leggyakrabban az azonos oldali, vagy az ellenoldali tüdõt érinti. Az intratorakális nyirokcsomó recidíva ritka. Az I. stádiumban megoperált betegek körében kb. 25% a veszélye második primer tüdõrák kialakulásának, ami nem ritkán csak 8-12 év után következik be. Ami a BAC természetes lefolyását illeti, leírtak már a diagnózis elõtt 12 éven át megfigyelt körülírt elváltozást is, ugyanakkor egyes diffúz formák, különösen a mucinózus típusok, igen gyors progressziót mutathatnak. Noguchi 1995-ben mutatta be a nevével fémjelzett klasszifikációt (8). 236 sebészileg eltávolított, 2 cm-nél kisebb perifériás ADC klinikai és hisztológiai adatainak feldolgozása alapján 6 kategóriát határozott meg. A Noguchi „A” típus tisztán BAC volt vékony stromával. A „B” típusnál megfigyelhetõk voltak alveoláris kollapszusból származó gócok. A „C” csoportra, amelybe a vizsgált tumorok legtöbbje került (n=141), aktív fibroblaszt proliferációból származó gócok voltak jellemzõk. A „D” típus rosszul differenciált ADC volt, az „E” tubuláris ADC, míg az „F” típusú ADC kompresszív és expanzív növekedést mutató daganat volt. Noguchi „A” és „B” típusú daganat esetében nem volt detektálható nyirokcsomó metasztázis és a betegek 5 éves túlélése 100% volt. Ezt a klasszifikációt késõbb számos kutató alkalmazta az egyes klinikai, hisztológiai és radiológiai jegyek közötti kapcsolat vizsgálatára.

A BAC radiológiája A BAC komponensû tumorok radiológiai megjelenésére 3 fõ forma a jellemzõ: 1. a kerekárnyék vagy körülírt folt, 2. a pneumóniás vagy infiltratív forma, valamint 3. a diffúz disszemináció. Mindhárom megjelenés lehet kétoldali, és vala-

magazin mennyi elõfordulhat kombináltan is. A CT – habár specificitása a BAC diagnosztizálásában eléri a 90%-ot – nem elég szenzitív valamennyi tumor felfedezésére. BAC miatt sebészileg eltávolított tüdõrészek vizsgálata azt igazolta, hogy a patológiailag felfedezett elváltozások 1/3-át a CT nem mutatta ki. Ezek döntõ része AAH, vagy 1-2 mm-es nem-mucinózus BAC volt. A jól körülírt árnyék formájában megjelenõ daganat nem ritkán felsõ lebenyi lokalizációjú, és valamivel gyakrabban körülírt folt, mint valódi kerekárnyék. Az elváltozások azon részét, ahol a tüdõparenchyma nincs teljesen elfedve, GGO-nak (ground glass opacity), tejüveg-homálynak nevezzük. A tisztán BAC tumorok egy része GGO formájában jelentkezik, míg másoknál az alveolusok kollapszusa következtében létrejövõ tömörebb rész kevert jelleget kölcsönöz az árnyéknak. A tömörülés hátterében kötõszöveti proliferáció és kicsiny invazív daganatfókuszok is állhatnak, így a radiológiai kép alapján nem lehet a pontos szövettani összetételre következtetni. A szoliter BAC leggyakoribb megjelenési formájára leginkább ez a kettõsség (centrális szolid képlet GGO holdudvarral) jellemzõ. A BAC elemeket is tartalmazó ADC-knél emelkedik a szolid komponensek aránya a GGO-val szemben. Daganatos progresszió esetén a limfatikus terjedés következtében spikulumok jelenhetnek meg. Bár a tisztán GGO elváltozások még nem biztos, hogy AAH-k, vagy Noguchi „A” vagy „B” BAC-ok, a 8 mm-nél kisebb GGO esetében nagy a valószínûsége az AAH, vagy Noguchi „A” BAC diagnózisnak. Ezzel szemben az 1,5 cm-nél nagyobb GGO-k minden bizonnyal ADC-k. Bár az éveken át változatlan nagyságú, kicsiny perifériás kerekárnyékok gyakran benignus tumorok, egyes BAC-ok akár éveken át is változatlan nagyságúak maradhatnak. A nem-kissejtes tüdõrákokra vonatkozó átlagos volumen kettõzõdési idõ (VDT=volumen doubling time) 100-300 nap, azonban egyes ritka esetekben a VDT

akár több mint 400 nap is lehet. Ha belegondolunk, hogy 400 napos VDT esetén egy 3 mm-es daganatnak 7,7 évre volna szüksége ahhoz, hogy elérje a 1,5 cm-es átmérõt, akkor könnyen belátható, hogy tisztán BAC-ok esetén a túldiagnosztizálás reális veszélyként léphet fel. A szoliter lézió körül megjelenõ spikulumok invázióra utalnak és korrelálnak a fibrózissal, míg az elváltozás lobulálttá válása Noguchi „B” és „C” tumorra utalhat. Az egyenetlen szegély, a levegõ-bronchogram, a pleura-behúzottság, a szerpentin-, vagy buborékszerû transzparencia fokozódás, a holdudvar jel és a nyitott bronchiolusokból és apró légtartalmú területekbõl adódó pszeudokavitáció – bár elõfordulhat tisztán BAC-nál is – leginkább BAC-tartalmú ADC-re jellemzõ. A BAC pneumóniaszerû megjelenése kevésbé gyakori és a konszolidáció lehet szegmentális, lobáris, bilaterális (58%), vagy akár multiplex megjelenésû. Gyakori jelenség a levegõ-bronchogram. A konszolidált területen a primer tumor sokszor nehezen különíthetõ el. A pneumóniától való differenciálást segítheti a szatellita (mikro)nodulusok jelenléte, a perifériás konszolidáció, a tumor által körülvett intakt érrendszerbõl adódó CT angiogram jel, valamint a cisztikus levegõûrök felismerése. A diffúz BAC radiológiai megjelenésére az 1-3 mm-es gócokból álló disszemináció jellemzõ, ami társulhat GGO-val és/vagy konszolidációval. Az esetek felében az aerogén terjedés következtében perifériás disztribúció észlelhetõ. A lymphangiosis carcinomatosa ebben a stádiumban már gyakori. A CT eltérések egyes esetekben utalhatnak az elváltozás mucinózus vagy nem-mucinózus voltára. Így pl. a mucinózus daganatok inkább többgócúak vagy lobáris megjelenésûek, emellett jellemzõ rájuk a levegõ bronchogram, a cisztikus levegõûrök, illetve a CT angiogram jel. A szoliter nodulus formájában megjelenõ tumor leginkább nemmucinózus BAC.

MOTESZ

Bár a PET (pozitron emissziós tomográfia) igen hatékonynak bizonyul a tüdõrák korai felismerésében, illetõleg az invazív mintavételre kevéssé alkalmas intrapulmonális elváltozások dignitásának meghatározásában, BAC esetében szerepe csak korlátozott mértékû. A PET a tisztán BAC tumorok fokális típusának csak az 1/3-ában pozitív, vélhetõen az ilyen tumorok alacsony proliferációs szintje és jól differenciált volta miatt. A találati arányt rontja a daganatok jelentõs mucin tartalma is.

A BAC terápiája A nem-kissejtes tüdõrákok kezelési elveihez hasonlóan reszekábilis BAC esetén a daganat lobectomiával történõ sebészi eltávolítása javasolt. Tekintettel azonban a BAC sajátságos klinikai viselkedésére és nemritkán multiplex megjelenésére, speciális esetben a szegment szintû reszekció is mérlegelendõ. Az elmúlt néhány évben japán szerzõk közöltek adatokat igen korai (I/A) stádiumú, fõként 15 mm-nél kisebb és fõként Noguchi „A” és „B” típusú BAC, vagy BAC komponensû ADC-k ék-, és szegment-reszekciójával kapcsolatban. Bár a kezdeti eredmények reményt keltõek, mivel 24,5–50 hónap között változó medián túlélés mellett sem észleltek recidívát, további tapasztalatok és hosszabb betegkövetés szükségesek az eredmények pontos kiértékeléséhez és a terápiás javaslatok esetleges módosításához. Mindaddig azonban, amíg erre sor kerül, általános elvként elmondható, hogy lobectomiánál kisebb mûtét, még T1 tumorok esetében is csak speciális körülmények között – pl. klinikai vizsgálat keretében, csökkent tüdõfunkciónál, vagy primer multifokális BAC esetén – javasolható. Hazai szerzõk, akik 101 operált BAC esetbõl 13-ban észleltek multiplex daganatot, kiemelik, hogy multifokális BAC-nál a fõ tumor lobectomiával történõ ellátását követõen a szatellita tumorok ékreszekcióval eltávolíthatók voltak, akkor pedig különösen könnyen,

23

MOTESZ

magazin

ha azonos oldalon helyezkedtek el (3). Az ily módon kezelt betegek túlélése erõsen megközelítette az átlagos értéket. A BAC komponensû ADC-k pneumóniás típusánál még a sebészileg kezelt esetekben is meglehetõsen rossz a prognózis. Tekintettel az ilyen betegségek gyakori „csak tüdõbeni” terjedésére, a tüdõ transzplantáció, mint terápiás alternatíva lehetõsége is felmerül. A közelmúltban számoltak be 29 transzplantált beteg sorsáról, akiknél elõrehaladott, multifokális BAC miatt történt a szervátültetés (2). Az 5 éves túlélés 51% volt, és 13 esetben fejlõdött ki BAC a transzplantált tüdõben. A transzplantáció tehát egy terápiás lehetõség marad szelektált betegek esetében, azonban pontos szerepét még további vizsgálatoknak kell tisztázniuk. A BAC kemoterápiájával kapcsolatos retrospektív vizsgálatok nem mutattak érdemi eltérést az egyéb nem-kissejtes tüdõrákokban tapasztalt terápiás válaszarány, vagy medián túlélés tekintetében. A fõ vonalat itt is a platina-bázisú kemoterápia jelentette. Nemrégiben két prospektív, fázis II vizsgálat elemezte a paclitaxel elsõvonalbeli kezelésként történõ alkalmazását BAC-ban. A kezelést 3 órán át vagy 96 órán át alkalmazták, és 3 hetente ismételték. A terápiás válaszarány 14%, illetve 11% volt, míg a medián túlélés 8.6 hónap, illetve 12 hónap volt. A multifokális BAC miatt végzett mûtétek esetében az adjuváns céllal alkalmazandó kemoterápia, vagy EGFR-TKI kezelés szerepe még nem tisztázott. A BAC molekuláris biológiájának tárgyalásánál már részletesen szóltunk az EGFR-TKI kezelésrõl. Mivel az aktiváló EGFR mutációk a BAC-ok kb. egynegyedében kimutathatók – elõrevetítve ezzel az EGFR-TKI-k terápiás hatékonyságát –, ez a betegségcsoport különösen fontos helyet foglal el a tüdõrákok molekuláris célzott terápiájának vizsgálatában. Az erlotinib jelenleg mint másodvonalbeli terápia van törzskönyvezve nem-kissejtes tüdõrákban, és ily módon történõ

24

adása fõként a BAC diffúz pneumóniás formájában ajánlott. Tekintettel azonban a BAC-ban tapasztalt kiemelkedõen gyakori eredményes kezelésre, elsõvonalban történõ alkalmazásának intenzív mérlegelése folyamatban van, különösen aktiváló EGFR mutációt hordozó daganatoknál. A gefitinibnek a citosztatikus hatás mellett még egy fontos támadáspontja lehet a BAC kezelése során, mivel a mucin termelés gátlása révén csökkenti a bronchorrheát. A BAC terápiájában – tekintettel a daganat alveolaris terjedésére – egyéb, talán kissé szokatlan kezelési módszerek is szóba jöhetnek. Ilyenek a már fázis I vizsgálat tárgyát képezõ, adenovírus vektorral történõ p53 géntranszfer bronchoalveolaris lavage segítségével, valamint a már II vizsgálati fázisban lévõ, inhalációs úton, aerosol formájában bevitt interferon-α, doxorubicin, cisplatin, vagy indometacin kezelés.

Összefoglalás A BAC a sajátos szövettani jellemzõi és a tüdõrák molekuláris terápiájában betöltött úttörõ szerepe miatt a közelmúltban ismét a figyelem középpontjába került. Várhatóan szaporodni fognak a kizárólag ezzel a daganattípussal foglalkozó klinikai, patológiai és molekuláris biológiai tanulmányok. Az eredmények összehasonlíthatóságát az új WHO klasszifikáció nagymértékben elõ fogja segíteni. Az ismeretek bõvülésével egyre inkább várható a „nem-kissejtes tüdõrák”, mint gyûjtõfogalom elhalványulása, majd idõvel eltûnése, hiszen láthattuk, hogy még a BAC-on belül is fellelhetõk olyan különbségek, amelyeknek akár terápiás konzekvenciája is lehet. Az egyénre szabott terápia bevezetése, a megfelelõ betegszelekciós módszerek kidolgozása és alkalmazása, a molekuláris célzott kezelés indikálása mára már a hétköznapi klinikai gyakorlat részévé vált, és igen szép, izgalmas feladatot jelent tüdõrákos betegeket kezelõ pulmonológusnak és onkológusnak egyaránt.

Irodalom 1. Arenberg D. Bronchioloalveolar Lung Cancer: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidlines (2nd Edition) Chest 2007; 132:306-313. 2. de Perrot M., Chernenko S, Waddell TK és mtsai. Role of lung transplantation in the treatment of bronchogenic carcinomas for patients with end-stage pulmonary disease. J. Clin. Oncol. 2004;22:4351-4356. 3. Furák J., Troján I., Szõke T. és mtsai. Bronchioloalveolaris tüdõrák elõfordulása klinikai anyagunkban. Magyar Onkológia 2003;47:349-353. 4. Garfield D.H., Cadranel J.L., Wisler M. és mtsai. The Bronchioloalveolar Carcinoma and Peripheral Adenocarcinoma Spectrum of Diseases. J. Thorac. Oncol. 2006; 1: 344-359. 5. Hirsch F.R., Johnson D.H., Miller V.A. BAC Symposium: New York, November 4-6, 2004. J. Thorac. Oncol. 2006 1(9) Supplement S1-S36. 6. Mallassez L. Histologic examination of a case of cancer of the lung (epithelioma). Arch. Physiol. Norn. Pathol 1876; 3:353–372. 7. Marchetti A., Martella C., Felicioni L., et al: EGFR mutations in non-smallcell lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on pharmacologic treatment. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 857-865. 8. Noguchi M., Morikawa A., Kawasaki M és mtsai. Small adenocarcinoma of the lung. Histologic characteristics and prognosis. Cancer. 1995 Jun 15;75(12):2844-2852. 9. Schwab R., Pinter F., Oreskovich K. és mtsai. Amplification and mutation of the epidermal growth factor receptor in metastatic lung cancer with remission from Gefitinib. J. Clin. Oncol. 2005; 23(30):7736-7738. 10. Volpino P, D’Andrea N., Cangemi R. és mtsai. Bronchioloalveolar carcinoma: clinical, radiographic, and pathological findings. Surgical results. J. Cardiovasc. Surg. 2001; 42: 261-267.

Levelezési cím: Dr. Moldvay Judit egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Pulmonológiai Klinika, 1125 Budapest, Diósárok 1/c Telefon: 06-1-355-9733, e-mail: [email protected]

magazin

MOTESZ

Kötõszöveti betegségek pulmonális manifesztációi Dr. Müller Veronika PhD. Semmelweis Egyetem ÁOK, Pulmonológiai Klinika, Budapest

Összefoglalás

S

zisztémás autoimmun betegségek közös jellemzõje a sokszervi érintettség. A tüdõ sok szisztémás autoimmun beteg esetében érintett, és ezen esetek egy részében a prognózist is a pulmonalis manifesztáció határozza meg. A tüdõ valamennyi struktúrája érintett lehet, a nagy és kis légutak, az alveolusok, az interstitium, a mellhártya. A diffúz, parenchymát érintõ formák esetében döntõen restriktív ventillációs zavarral, csökkent diffúzióval, radiológiai eltérésekkel szembesülünk. A pontos diagnózis szövettani vizsgálattal igazolható, a különbözõ formák egyben a prognózist is meghatározhatják. A légutak érintettsége esetén sokszor obstrukív ventillációs zavar dominál, mely differenciáldiagnosztikai problémát is jelent. A kezelést az alapbetegség határozza meg, de a pulmonalis érintettség sok esetben a terápia intenzifikálását teszi szükségessé. Jelen közlemény a leggyakoribb kötõszöveti kórképek pulmonalis manifesztációinak legfontosabb vonatkozásait összegzi. * * * A tüdõ valamennyi autoimmun megbetegedés esetén érintett lehet. Sok esetben csak subklinikai elváltozás formájában észlelhetõ, és valódi kiterjedésérõl, valós incidenciájáról, prevalenciájáról nincsenek megfelelõ adatok. Ehhez

hozzájárul, hogy a betegséget gyakran kísérõ izom és/vagy ízületi érintettség limitálja a páciens mozgását, ezért az egyik legjellegzetesebb tünet, a terhelési dyspnoe, nem jelentkezik. A másik fontos szempont, hogy sok esetben a szisztémás autoimmun megbetegedés kezelésében alkalmazott immunszuppresszív gyógyszerek maguk is okozhatnak gyógyszer indukálta tüdõelváltozást, illetve a kezelés mellett fellépõ opportunista infekciók is nehezítik a diagnózist. A kötõszöveti megbetegedések esetében a tüdõ érintettsége lehet az elsõ tünet, amikor a betegség jellegzetességei még nem kimutathatók. Legjellemzõbb klinikai tünet a terhelésre jelentkezõ dyspnoe, mely sok esetben a légzésfunkció és diffúzió megváltozásával jár. A laboratóriumi vizsgálatok, és képalkotó eljárások mellett a tüdõelváltozás szövettani vizsgálata segíti a diagnózist. A kezelés betegségenként különbözõ, mely bázisterápiákra jelen közlemény nem tér ki (1), csak a pulmonalis manifesztációk kezelésében addicionálisan alkalmazható terápiákat összegzi. A következõkben a szisztémás autoimmun megbetegedések közül a kötõszöveti betegségekhez társuló jellegzetes pulmonalis manifesztációk kerülnek áttekintésre (2,3).

1. Scleroderma A szisztémás scleroderma (SSc) diagnózisának felállításához egy major, és kettõ vagy több minor kritérium fennállása szükséges (1. táblázat). A leggyakrabban az acralis, végtagi területek érintettek. Ezen felül gyakran érintett az arc,

a nyak és a törzs bõre. A sceroderma az érintett bõr kiterjedése szerint diffúz és limitált formára osztható (4).

Epidemiológia A betegség incidenciája 2-20/100 000-re tehetõ, a 40-60 éves korosztályt érintve elsõdlegesen. A prevalencia 30-120/100 000, 3-8:1 nõi dominanciával. A betegség hátterében bizonyos genetikai eltérések (HLA-DR3, HLA DR52a, HLADRB1*11 és HLA-DRB1*1301) és a tüdõmanifesztáció megjelenése között összefüggés fennállását igazolták (2).

Pulmonológiai manifesztációk A szisztémás autoimmun betegségek pulmonális érintettségei közül a SSc ismert és karakterizált a legjobban. Az SSc tüdõt érintõ elváltozása a legfontosabb oka a betegség mortalitásának. Interstitialis tüdõfibrosis, szervülõ pneumónia, izolált tüdõ vasculáris megbetegedés, aspirációs pneumónia (oesophagus érintettség következtében) és mellkasfali restrikció lehet kísérõje SSc-nak. Interstitialis pulmonalis fibrosis a leggyakoribb eltérés az SSc-ben észlelt tüdõelváltozások közül. HLA-DR eltérésekkel, valamint az Scl-70 (anti-desoxiribonucleinsav topoisomerase) antitesttel mutat összefüggést (5,6). Érintett betegekben Scl70 seropozitív T-sejt klónok igazolhatók. A tüdõelváltozásokban azonosított T-sejtek mind Th1 és Th2 fenotípust mutatnak. A bronchoalveolaris lavage (BAL) nagy mennyiségben tartalmaz interleukin (IL)-8, tumor necrosis factor (TNF)-α és a neutrophil granulocyták kemotaxisában szerepet játszó MIP-1-et. Az SSc

25

MOTESZ

magazin

valamennyi szervet érintõ legfontosabb elváltozása a tüdõben és a bõrben is jellegzetes kötõszöveti mátrix és sejtes akkumuláció. Ennek legfontosabb mediátora a transzformáló növekedési faktor (TGF)-β (7). A pulmonalis érintettség kimutatása jelentõsen függ az alkalmazott vizsgálati módszertõl (8). Nehézlégzés a betegek kb. 55%-ában jelentkezik (20-80%). Köhögés ritkábban észlelhetõ, általában száraz, nem produktív. Ritkán észlelhetõ haempotoe, esetenként pleuritises fájdalom. Fizikális eltérés csak a betegek kis részénél áll fenn, mely a rekesz felett crepitatiót, esetenként fibrotikus pattogást jelent (1,2). Mellkasi RTG-en 20-67%-ban észlelhetõ eltérés, elsõsorban a diffúz SSc-ben szenvedõknél. Jellemzõ a basalis és perifériás dominanciájú reticulonoduláris elváltozás. A betegség és a fibrosis elõrehaladásával csökken a tüdõ térfogata. A kezdeti stádiumban, illetve a nyomonkövetésben a mellkasi HRCT mutatja legjobban a tüdõt érintõ elváltozásokat: alveolitist, reticularis eltéréseket, késõi stádiumban a lépesméz rajzolatot. Jellegzetes a nyelõcsõ érintettség esetén a nyelõcsõ tágulata. A CT-n észlelt elváltozások jól korrelálnak a légzésfunkciós eltérésekkel, ezen belül is a diffúzió változásaival (9). Légzésfunkción restriktív ventillációs zavar, és a diffúzió romlása igazolható. Spirometriai abnormalitást az esetek 90%-ban lehet igazolni, mely a legtöbbször minimális eltérést mutat és leginkább a diffúziót érinti. A DLco alkalmas a betegség súlyosságának és a terápiának a követésére. Súlyos törzsi bõrelváltozás esetén a mellkasi mozgás beszûkülése is okozhatja a restriktív ventillációs zavart. Jellegzetesen csökken a vitálkapacitás (VC) és a totál kapacitás (TLC) (3,10,11). A BAL-ban észlelhetõ jelentõs neutrophilia általában súlyosabb betegséggel társul. Amennyiben a betegség nem típusos, a diagnózis felállításához sebészi tüdõbiopszia szükséges, transzbronchialis biopszia nem elegendõ (12).

26

1. táblázat. Szisztémás autoimmun betegségek kritériumai (1,2)

Kritériumok Scleroderma

Major: Kézbõr megvastagodás Minor: 1. Sclerodactilia 2. Ujjbegy ulcusok 3. Pulmonalis fibrosis

Rheumatoid arthritis

1. 60 percnél tovább tartó reggeli ízületi merevség 2. Minimum 3 ízületi area érintettsége 3. Kéz ízületeinek érintettsége 4. Szimmetrikus megjelenés 5. Rheumás csomó 6. RF pozitivitás 7. Radiológiai eltérések

Szisztémás lupus erythematosus

1. Pillangószárny erythema 2. Discoid bõrelváltozás 3. Fényérzékenység 4. Oralis ulcerációk 5. Arthritis 6. Serositis 7. Vesebetegség 8. Neurológiai eltérés 9. Hematológiai eltérés 10. Immunológiai eltérés 11. ANA pozitivitás

Sjögrenszindróma

1. Nyálkahártya érintettség (sicca tünetek) 2. Nyálmirigy érintettség 3. Polyarthritis 4. Periepithelialis lymphocytás infiltráció 5. Más autoimmun betegség jelenléte 6. Extraepithelialis szisztémás tünetek (vasculitis, neuropathia, glomerulonephritis), fokozott lymhoma kialakulási hajlam

Polymyositis/ dermatomyositis

1. Szimmetrikus proximális izomgyengeség 2. Izombiopsziában myositis 3. Szerumban emelkedett enzimszint (CK, LDH) 4. Karakterisztikus EMG 5. DM-re jellemzõ bõrelváltozások

Kevert

1. Kéz ödéma

kötõszöveti

2. Synovitis

betegség

3. Acrosclerosis 4. Raynaud szindroma 5. Myositis

magazin

MOTESZ

2. táblázat. Jellegzetes autoanitestek szisztémás autoimmun megbetegedésekben (1)

Kötõszöveti betegség Autoantitest

Cél fehérje

Gyakoriság

Sceroderma

Anti-centromer Scl-70 MP-Scl – nucleolaris – Ku

Centromer fehérjék DNS topoisomerase 1

20-40% SSc 28-70% SSc Scleroderma-myositis átfedés

RA

Rheumatoid faktor (RF)

IgG

Pulmonalis csomók gyakoribbak szeropozitív esetekben

SLE

ds-DNS ANA – Ro/La – Hiszton – Sm Lupus antikoaguláns

Dupla szálú DNS RNS transzkripciós faktor Hiszton fehérjék

50-75% nephritis 90-95% 60% >90% gyógyszer indukálta SLE

Phospholipid

20-30%

Sjögren-syndroma

Ro (SS-A) La (SS-B)

RNS transzkripciós faktor

40-50% (25-30% SLE) 50%

DM/PM

Jo-1

Hisztidil tRNS szintáz

PL-7 PL-12 EJ OJ Mi-2

Treonil tRNS szintáz Alanil tRNS szintáz Glicil tRNS szintáz Isoleucil tRNS szintáz Nuclearis fehérjék

20-30% pulmonalis érintettség esetén 50-100% <3% antiszintetáz szindróma <3% antiszintetáz szindróma <2% antiszintetáz szindróma <2% antiszintetáz szindróma <8% DM

U1-RNP U2-RNP

Kis nuclearis fehérjék

MCTD

RNS polymerase DNS kötõ fehérje

Myositis átfedés Myositis, SLE, SSc

3. táblázat. Szisztémás autoimmun megbetegedések pulmonalis manifesztációval járó eseteinek kezelési lehetõségei (1,2)

Kötõszöveti betegség

Terápia

Dózis nap

Megjegyzés

Sceroderma

1. Prednisolon és cyclophosphamid 2. Cyclophosphamid

10 mg/nap 2 mg/kg (maximum 150 mg) /nap 750-100 mg/m2 2-4 hetente 6-12 hónapig

Vérkép, májfunkció, vizelet monitorizálás, Pneumocystis profilaxis (?)

RA

1. Metilprednisolon

Lökésterápia 60-120 mg, esetleg tartósan 3-6 hónapig 6-8 mg metilprednisolon

Bázisterápia/biológiai terápia megfelelõ beállítása szükséges

SLE

1. Metilprednisolon és cyclophosphamid

Lökésterápia 500-1000 mg 3-5 napig bolus15 mg/kg havonta 1-6 hónapig

Vérkép, májfunkció, vizelet monitorizálás Fenntartó immunszuppresszív kezelés

Sjögren-szindróma

SLE/SSc/RA kezelése szerint

PM/DM

1. Metilprednisolon 2. Azathioprin 3. Cyclophoshamid 4. Methotrexat 5. Cyclosporin A

0,5-3 mg/kg/nap 2 hónapig 2-3 mg/kg/nap 2-3 mg/kg/nap 7,5-25 mg/hét 5 mg/kg/nap 1-2 hónapig utána 2,5-3,5 mg/kg/nap

Vérkép, májfunkció, vizelet monitorizálás

MCTD

SLE/SSc/PM kezelése szerint

27

MOTESZ

magazin

A betegség elõrehaladásával secunder pulmonalis hypertonia alakul ki jobb szívfél terhelés jeleivel. Sok esetben a pulmonalis manifesztáció az SSc elsõ tünete (5). Raynaud jelenség pontos feltérképezése, capilláris mikroszkópia és a jellegzetes autoantitestek (2. táblázat) segítenek a diagnózis felállításában. A szerológiai markerek közül az antinuklearis antitest (ANA) az esetek 90100%-ában pozitív. Az ANA eredmény értékelésénél fontos figyelembe venni, hogy egészségesek mintegy 30%ában is kimutatható 1:40 titerben. Az SSc-t kísérõ pulmonalis fibrosis kimenetele a betegség kiindulásakor észlelt kiterjedésétõl függ. Jelentõsen beszûkült VC, DLco, valamint a mellkasi CT-n kimutatott nagy kiterjedésû elváltozás rossz prognózist jelent. A betegség mortalitása 2.63.9% évente, a leggyakoribb halálok SSc-s betegeknél a pulmonalis megbetegedés progrediálása (12).

Kezelés Randomizált, nagy betegszámú vizsgálatok SSc pulmonalis manifesztáció terápiájában nem állnak rendelkezésre. A ma elfogadott kezelési stratégiák immunszuppreszszív kezelést foglalnak magukba. A leggyakrabban alkalmazott stratégiákat a 3. táblázat összegzi. Újabb vizsgálatokban az interferon-α-val végzett kezelés a tüdõfunkció romlását igazolta. Nagy steroid dózisoknál néhány esetben megfigyelt sclerodermás vese krízis alacsony prednisolon dózisok esetében nem jelentkezik. Elõrehaladott folyamatok esetében tüdõtranszplantáció lehetõsége merülhet még fel. Kiegészítõ kezelésként parciális légzési elégtelenség esetében oxigénkezelés javasolt (1,13,14).

2. Rheumatoid arthritis A rheumatoid arthritis (RA) diagnózisának felállításához a RA klaszszifikációs kritériumai szükségesek (1. táblázat).

Epidemiológia A betegség incidenciája 20-300/ 100 000-re tehetõ, a kor elõreha-

28

ladtával növekedve, 2-4:1 nõi dominanciával. A betegség hátterében genetikai eltérések és a tüdõmanifesztáció megjelenése között összefüggés igazolható HLADRB1 allél esetében. A nõi nemi dominancia a hormonhatások jelentõségét támasztja alá (2). A legújabb adatok szerint a dohányzás önálló rizikófaktora a betegség kialakulásának.

Pulmonológiai manifesztációk A RA-t kísérõ tüdõeltérések általában multiplex megjelenésûek. Leggyakrabban interstitialis pulmonalis fibrosis, szervülõ pneumónia, bronchiolitis obliterans, follicularis bronchiolitis, bronchiectasia, pulmonalis rheumás csomó(k) észlelhetõ. Pulmonalis vasculitis, pleurális érintettség ritkán igazolható. A légzésfunkciós vizsgálat leggyakrabban obstruktív ventillációs zavart mutat, occult fibrosis esetén (az esetek 40%-ban) restriktív jellegû ventillációs zavar is társul. A fibrosis kialakulását a DLco csökkenése már korai szakaszban jelezheti. Külön kiemelendõ, hogy a RA kezelésében alkalmazott gyógyszerek szintén gyakran okozhatnak pulmonalis eltéréseket. Legjobban ismert a methotrexat kezelés mellett 3-18%-ban megjelenõ pneumonitis. Általában a kezelés megkezdését követõen láz, köhögés, nehézlégzés lép fel, a tüdõ felett fibrotikus pattogás, a mellkasi RTGen focalis vagy diffúz elváltozás jelenik meg. Az elváltozás szövettanilag sem különíthetõ el a RA pulmonalis manifesztációjától. Methotrexat okozta pneumonitis 1520%-os mortalitású, ezért e kezelésben részesülõ betegek szoros tüdõgyógyászati követése szükséges (15). Sulfasalazine és arany származékok mellett fellépõ pulmonalis gyógyszertoxicitás ritka. Interstitialis pulmonalis fibrosis RA-es férfiakban gyakoribb. A dohányzás további rizikófaktora a betegség kialakulásának. Kisfokú, subklinikai fibrosis a betegek 60%-ban volt igazolható biopsziás mintákban. A DLco az esetek 40%-ában mutat csökkenést. Ezzel szemben radiológiai elváltozás csak a bete-

gek 1-5%-ban igazolható. Pulmonalis érintettséggel járó esetekben terhelési dyspnoe, tachypnoe, predominánsan bilateralis, basalis crepitatio észlelhetõ. A progreszszív tüdõelváltozás cor pulmonalehoz és légzési elégtelenséghez vezet (16). Szervülõ pneumónia (korábban bronchiolitis obliterans szervülõ pneumoniával – BOOP) esetében jellegzetesen granulációs szövetdugók igazolhatók a terminalis bronchiolusokban és azoktól disztálisan a légutakban (17). Jellegzetes a lymphocytás infiltráció a bronchusfal és az interstitium megtartásával. Klinikailag pneumónia formájában jelentkezik, multifocalis infiltrátumokkal a mellkasi RTGen, restriktív ventillációs zavarral. Kortikoszteroidokra adott gyors válasz segíthet a differenciáldiagnosztikában. Bronchiolitis obliterans esetében a bronchiolusfal granulációs szöveti destrukciója igazolható. HLA DR1 és B40 esetében jelentkezik ez a tüdõelváltozás leggyakrabban. A betegség néhány esetben gyorsan progrediáló fatális kimenetelû. Lassabb progressziót mutató esetekben az obstruktív zavar dominál, mely más obstruktív ventillációs zavarral járó tüdõbetegségektõl (asthma bronchiale, chronicus obstruktív tüdõbetegség) elkülönítendõ. Egy vizsgálat szerint a RA-ban észlelt bronchiolitis obliterans olyan betegekben jelentkezett, akikben secunder Sjögrensyndroma is egyidejûleg fennállt. Penicillamin terápiában részesülõ RA-es esetekben is nagyobb arányban igazolódott bronchiolitis obliterans (18). Follicularis bronchiolitis jellegzetessége a bronchiolusok hyperplasiás lymphoid folliculusok által okozott külsõ kompressziója. Általában RA-t kísérõ tüdõfibrosis miatt végzett biopszia igazolja (2). A kötõszöveti betegségek közül leggyakrabban RA-hez társul bronchiectasia. CT-vel az esetek mintegy 30%-ában mutatható ki, sok esetben nem jár nagy mennyiségû köpetürítéssel és lassan progrediál (19).

magazin Pulmonalis rheumás csomók általában szisztémásan is észlelhetõ rheumás csomók esetén, a betegek mintegy 1%-ában észlehetõk a tüdõben. A csomó(k) jól körülhatárolt(ak), többnyire ovális(ak), bizonyos esetekben cavitációt mutathat(nak). Amennyiben csak egy csomó látható a tüdõben, akkor számos szoliter kerekárnyékot adó betegségtõl való elkülönítése problémát jelenthet (20). Külön entitás a pneumoconiosist kísérõ rheumás csomók jelenléte Caplan-szindrómában.

Kezelés Az RA kezelése komplex, az aktuális bázisterápiát illetõen az aktuális irányelvek követendõk, melyre jelen közlemény nem tér ki (1). A RA bázisterápiájaként használt szerek közül a methotrexát kezelés a fent említettek értelmében szoros pulmonológiai követést igényel. A mind jobban elterjedõ anti TNF-α kezelés mellett a tuberculosis kizárása és követése teszi szükségessé a tüdõgyógyászati kontrollt. RA pulmonalis manifesztációi esetében a bázisterápia kiegészítése javasolt: az elváltozások sok esetben jól reagálnak kortikoszteroid kezelésre, mellyel a kezelés ezen esetekben kiegészítendõ (3. táblázat). AntiTNF-α kezelés egyes esetekben a pulmonalis elváltozás regresszióját mutatta, de jelenleg csak esetriportok adatai állnak rendelkezésre (1,2,21). Obstruktív ventillációs zavar esetében szükségessé válhat a terápia kiegészítése hörgõtágítókkal, légzési elégtelenség esetén pedig oxigénnel.

3. Szisztémás lupus erythematosus A szisztémás lupus erythematosus (SLE) több szervet érintõ gyulladásos rendszerbetegség, diagnózisának felállításához minimum 4 kritérium jelenléte szükséges (1. táblázat).

Epidemiológia A betegség prevalenciája 12-50/ 100 000-re tehetõ, 6-10:1 nõi dominanciával. A betegség hátteré-

ben genetikai eltérések igazolhatók (HLA-DR2, HLA-DR43 és C4A) (2).

Pulmonológiai manifesztációk Az SLE-ben igazolható tüdõeltérésekrõl az irodalmi adatok nem egységesek. Leggyakrabban a diagnosztikus kritériumok között is szereplõ serositis részeként pleurális érintettség igazolható (22). Mellkasi folyadék 20%-ban van jelen a diagnózis felállításakor és a betegség fennállása alatt a betegek 50%-ban mutatható ki valamely idõpontban. A pleurális érintettség leggyakrabban asymptomás, de sok esetben fájdalommal jár. A folyadék általában serosus, esetenként sanguinolens. Krónikus folyadékgyülem esetén a pleurális folyadékban lymphocytosis igazolható. Pleurális folyadék fennállása esetén a folyadékból végzett ANA pozitivitás SLE-re jellegzetes (23). SLE-s betegekben 4-70%-ban mutattak ki diffúz tüdõbetegséget, mely egyértelmûen igazolja egységes diagnosztikus kritériumok hiányát (24). A betegek csak 3%-ának van a betegség diagnosztizálásakor pulmonalis érintettsége. Ilyenkor nehézlégzés, köhögés, tüdõk bázisa felett hallható crepitatio, restriktív ventillációs zavar, csökkent DLco és a mellkasi RTG-en ábrázolódó basalis infiltratum igazolható. Idiopathiás pulmonalis fibrosistól a pleurális érintettség miatt észlelt fájdalom különíti el. Az SLE-s betegek kevesebb, mint 2%-ban jelentkezõ acut lupus pneumonitis 50%-os mortalitással jár. Diffúz alveolaris hemorrhagia esetében a nem specifikus alveolaris károsodást, fertõzést, aspirációt ki kell zárni. Akutan fellépõ dyspnoe, mellkasi RTG-en kétoldali diffúz extenzív infiltrátumok jellemzik. Haemoptoe sok esetben hiányzik. A terápia megválasztásához az SLE-ben gyakran észlelt opportunista infekcióktól feltétlenül el kell különíteni. A BAL diagnosztikai vizsgálatai ebben az esetben egyértelmûen indokoltak (2). Extrapulmonalis restrikció – zsugorodó tüdõ (angol szakirodalomban használt kifejezése „shrinking lung”) – jól ismert pulmonalis

MOTESZ

komplikáció SLE-ben. Funkcionálisan terhelési dyspnoe, restriktív ventillációs zavar és jelentõs DLco csökkenés jellemzi. Mellkasi RTGen a tüdõ térfogatának csökkenése látható, melynek hátterében elsõsorban a diaphragma gyengesége igazolható (25). Pulmonalis hypertonia az SLE-s betegek közel 10%-ban igazolható echocardiográfiával. Gyakrabban észlelhetõ Raynaud-syndromával kísért esetekben. Antiphospholipid syndromával járó SLE-ben a pulmonalis hypertonia hátterében thromboembolia, recidiváló microembolizációk is állhatnak (26). SLE-ben ritkán észlelt pulmonalis eltérés az obstruktív ventillációs zavarral járó bronchiolitis obliterans.

Kezelés Az SLE terápiájának alapját kortikoszteroidok és immunszuppreszszív kezelés adják. E betegség okozta pneumonitis vagy diffúz alveolaris hemorrhagia esetében kortikoszteroid és immunszuppresszív kezelés szükséges. Pulmonalis hypertonia esetében értágító (epoprostenol) és antikoaguláns kezeléssel kell a terápiát kiegészíteni. Obstruktív zavarok esetén hörgõtágítás, hypoxaemiával járó légzési elégtelenség esetén oxigén supplementáció szükséges (1,2).

4. Sjögren-szindróma A Sjögren-szindrómát a nyálmirigyek lymphocytás infiltrációja jellemzi, az extraglanduláris szövet változó mértékû involvációjával. A legjellemzõbb klinikai tünetek (xerostomia, keratoconjunctivitis sicca) önállóan, primer Sjögren-szindróma formájában 40 év feletti nõknél típusosak. Gyakran társul szekunder Sjögren-szindróma RA, SSc, vagy SLE mellé. A betegségben jellegzetes autoantitest a Ro (SS-A) és La (SS-B) (1. táblázat).

Epidemiológia A betegség prevalenciája 0,5-3%-ra tehetõ, genetikai predispozíció HLADw2 és HLA-Dw3 esetében igazolt (2).

29

MOTESZ

magazin

Pulmonológiai manifesztációk Sjögren-szindrómában gyakori a tüdõ érintettsége. Korábban a primer és szekunder elváltozást nem különítették el, így a két típusban a tüdõ érintettségére vonatkozó adatok nem pontosan ismertek. Pulmonalis manifesztáció elsõdlegesen a más autoimmun kórképpel szövõdõ esetekben igazolható (27). Primer Sjögren-szindrómában mintegy 25%-ban mutatható ki diffúz tüdõelváltozás, bár ezen esetekben általában enyhe, subklinikai formában jelentkezik. Köhögés és dyspnoe az érintett betegekben a vezetõ tünet, de más rizikófaktorok (pl. dohányzás) esetén a differenciáldiagnosztika nehéz. Szövettanilag a leggyakrabban lymphocytás interstitialis pneumónia fordul elõ, ritkán észlehetõ szervülõ pneumónia (1). Tracheobronchialis megbetegedés gyakoribb, amely a hörgõrendszert is érintõ csökkent nyákszekréció talaján alakul ki (28). Xerotrachea Sjögren-szindrómás betegek 25%ban észlelhetõ; elhúzódó, kínzó száraz köhögés, a hörgõrendszer gyulladása jellemzi. A kisebb hörgõk érintettsége áll a kimutatható bronchialis hyperreaktivitás (vagyis a bronchoconstriktor stimulánsokra való fokozott reagálóképesség) hátterében, mely a betegek 40-60%-ban igazolható. A kis légutak lymphocytás gyulladására a BAL folyadékban is kimutatható magas lymphocyta szám utal. Ezen betegekben gyakori az obstruktív ventillációs zavar, mely az asthma bronchiale/chronicus obstruktív tüdõbetegségtõl elkülönítendõ. A kislégutak gyulladása következményes gyakori pneumoniákhoz vezet.

Kezelés A szövettani elváltozásnak és a domináló kórképnek megfelelõen változik (3. táblázat). Obstruktív ventillációs zavar esetén hörgõtágítás, recidiváló infectiók esetén felsõ léguti infekciókat okozó kórokozók elleni védõoltások javasolhatók. A nyálkahártya nedvesítése párásítással, fiziológiás sóoldat inhalációjával enyhíti a tüneteket (1,2).

30

5. Polymyositis/ dermatomyositis A polymyositis/dermatomyositis (PM/DM) gyulladásos izombetegségek jellegzetessége a proximális végtagizmok krónikus gyulladása, DM esetén típusos bõrelváltozásokkal. Diagnózisának igazolása 4 kritérium jelenléte esetén adott (1. táblázat).

Epidemiológia A betegség ritka, prevalenciája 210/100 000-re tehetõ, 2,5:1 nõi dominanciával. Gyermekkorban, illetve 40 év körül mutat halmozódást. A betegség hátterében genetikai eltérések igazolhatók, pulmonalis manifesztáció a következõ esetekben jelentkezett halmozottan: HLA-DRB1*1302-DQA1*0102DQB1*0604 és HLA-DRB1*0405DQA1*03-DQB1*0401 (30).

Pulmonológiai manifesztációk PM/DM-ben leggyakrabban diffúz tüdõbetegség észlelhetõ, mely idiopathiás tüdõfibrosis klinikai jellemzõit mutatja. A betegek 32%ban igazolható pulmonalis érintettség interstitialis fibrosis, szervülõ pneumónia, akut pneumonitis formájában (29). Klinikailag terhelési dyspnoe a leggyakoribb tünet, capillaritis esetében haemoptoe fordul elõ. A nyelv, pharynx, légzési izomzat érintettsége is hozzájárul a PM/DM esetében a pulmonalis komplikációkhoz. Radiológiai jellegzetességek elkülönítésére HRCT a legmegfelelõbb. Légzésfunkciós eltérések restriktív ventillációs zavart, csökkent DLco-t mutatnak. Akut haemorrhagia esetén a DLco a korábbihoz képest emelkedett szintet mutat a vörösvértestek CO kötése miatt, ezért ennek figyelembevétele feltétlenül szükséges a beteg nyomonkövetése során. PM/DM gyakori paraneoplasias jelenség, ezért occult tumor irányában a beteg kivizsgálása elengedhetetlen. Myositis, arthritis és diffúz tüdõérintettség esetén antisynthetase szindróma áll fenn, mely jellegzetes autoantitestekkel társul (2. táblázat).

Aspirációs pneumónia a felsõ léguti és pharyngealis izomzat érintettsége esetén gyakori.

Kezelés A PM/DM tüdõelváltozásainak kezelésében a szövettani elváltozás irányadó. Szervülõ pneumónia jól reagál kortikoszteroid kezelésre, vasculitis esetén egyéb immunszuppresszív kezeléssel kiegészítve. Krónikus diffúz tüdõbetegség esetén kortikoszteroid és cyclophosphamid vagy azathioprin immunszuppresszió javasolt. Cyclosporin A és tacrolimus is jótékonynak bizonyult néhány betegben. Refrakter esetekben methotrexat vagy immunglobulin kezelés mérlegelendõ (3. táblázat) (1,2).

6. Kevert kötõszöveti betegség A kevert kötõszöveti betegséget (MCTD: „mixed connective tissue disease”) az SLE, SSc, PM, esetenként Sjögren-szindróma tünetei jellemzik. A betegségben jellegzetes autoantitest a magas titerben kimutatható U1-RNP ellen irányul. Az autoantitest mellett a tipikus klinikai eltérések közül legalább 3 fennállása szükséges a diagnózis felállításához (1. táblázat).

Epidemiológia A betegség ritka, prevalenciája mintegy10/100 000-re tehetõ, 9:1 nõi dominanciával.

Pulmonológiai manifesztációk MCTD-ben 20-85%-ban észlelhetõ tüdõérintettség. Tekintve, hogy sok esetben a társuló autoimmun kórképek tünetei dominálnak, az erre a kötõszöveti betegségre jellemzõ pulmonalis manifesztációk észlelhetõk. Leggyakrabban diffúz interstitialis fibrosis, pleurális érintettség, pulmonalis hypertonia kíséri (30).

Kezelés A kezelés a szövettani elváltozásnak és a domináló kórképnek megfelelõen változik (3. táblázat). Jobb a prognózis, amennyiben a tüdõérintettség U1-RNP antitesttel társul (1).

magazin Irodalom 1. Czirják L.: Klinikai Immunológia. Medicina 2006. 2. Du Bois R.M., Wells A.U.: The lungs and connective tissue diseases. In Murray and Nadels Textbook of Respiratory Medicine. Elsevier 2005, 1609-1633. 3. Magyar P., Hutás I., Vastag E.: Pulmonológia. Medicina 2002. 4. Strange C., Highland K.B.: Interstitial lung disease in the patient who has connective tissue disease. Clin. Chest. Med. 2004 Sep;25(3):549-59. 5. Tzelepis G.E., Toya S.P., Moutsopoulos H.M.: Occult connective tissue diseases mimicking idiopathic interstitial pneumonias. Eur. Respir. J. 2008 Jan;31(1):11-20. 6. Reynolds H.Y.: Diagnostic and management strategies for diffuse interstitial lung disease. Chest. 1998 Jan;113(1):192-202. 7. Strange C., Bolster M.B., Roth M.D., Silver R.M., Theodore A., Goldin J., Clements P., Chung J., Elashoff R.M., Suh R., Smith E.A., Furst D.E., Tashkin D.P.; Scleroderma Lung Study Research Group. Bronchoalveolar lavage and response to cyclophosphamide in scleroderma interstitial lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2008 Jan 1;177(1):91-8. 8. Demedts M., Costabel U.: ATS/ERS international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Eur. Respir. J. 2002 May;19(5):794-6. 9. Devaraj A., Wells A.U., Hansell D.M.: Computed tomographic imaging in connective tissue diseases. Semin. Respir. Crit. Care. Med. 2007 Aug;28(4):389-97. 10. Plastiras S.C., Karadimitrakis S.P., Ziakas P.D., Vlachoyiannopoulos P.G., Moutsopoulos H.M., Tzelepis G.E.: Scleroderma lung: initial forced vital capacity as predictor of pulmonary function decline. Arthritis Rheum. 2006 Aug 15;55(4):598-602. 11. Wells A.U.: Pulmonary function tests in connective tissue disease. Semin. Respir. Crit. Care. Med. 2007 Aug; 28(4):379-88. 12. Bouros D., Wells A.U., Nicholson A.G., Colby T.V., Polychronopoulos V., Pantelidis P., Haslam P.L., Vassi-

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

lakis D.A., Black C.M., du Bois R.M.: Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002 Jun 15;165(12):1581-6. Lynch J.P. 3rd, McCune W.J.: Immunosuppressive and cytotoxic pharmacotherapy for pulmonary disorders. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997 Feb;155(2):395-420. Black C.M., Silman A.J., Herrick A.I., Denton C.P., Wilson H., Newman J., Pompon L., Shi-Wen X.: Interferonalpha does not improve outcome at one year in patients with diffuse cutaneous scleroderma: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 1999 Feb;42(2):299-305. Alarcón G.S., Kremer J.M., Macaluso M., Weinblatt M.E., Cannon G.W., Palmer W.R., St Clair E.W., Sundy J.S., Alexander R.W., Smith G.J., Axiotis C.A.: Risk factors for methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. A multicenter, case-control study. Methotrexate-Lung Study Group. Ann. Intern. Med. 1997 Sep 1;127(5):35664. Kim D.S.: Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: recent advances. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006 Sep;12(5):346-53. du Bois R.M., Geddes D.M.: Obliterative bronchiolitis, cryptogenic organising pneumonitis and bronchiolitis obliterans organizing pneumonia: three names for two different conditions. Eur. Respir. J. 1991 Jul;4(7): 774-5. Schwarz M.I., Lynch D.A., Tuder R.: Bronchiolitis obliterans: the lone manifestation of rheumatoid arthritis? Eur. Respir. J. 1994 Apr;7(4): 817-20. Shadick N.A., Fanta C.H., Weinblatt M.E., O'Donnell W., Coblyn J.S.: Bronchiectasis. A late feature of severe rheumatoid arthritis. Medicine (Baltimore). 1994 May;73(3):161-70. Kelly C.A.: Rheumatoid arthritis: classical rheumatoid lung disease. Baillieres Clin Rheumatol. 1993 Feb; 7(1):1-16. Genovese M.C., Kremer J.M.: Treatment of rheumatoid arthritis with etanercept. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2004 May;30(2):311-28.

MOTESZ

22. Highland K.B., Heffner J.E.: Pleural effusion in interstitial lung disease. Curr. Opin. Pulm. Med. 2004 Sep;10(5):390-6. 23. Good J.T. Jr, King T.E., Antony V.B., Sahn S.A.: Lupus pleuritis. Clinical features and pleural fluid characteristics with special reference to pleural fluid antinuclear antibodies. Chest. 1983 Dec;84(6):714-8. 24. Cheema G.S., Quismorio F.P. Jr. Interstitial lung disease in systemic lupus erythematosus. Curr. Opin. Pulm. Med. 2000 Sep;6(5):424-9. 25. Laroche C.M., Mulvey D.A., Hawkins P.N., Walport M.J., Strickland B., Moxham J., Green M.: Diaphragm strength in the shrinking lung syndrome of systemic lupus erythematosus. Q. J. Med. 1989 May;71(265):429-39. 26. Simonson J.S., Schiller N.B., Petri M., Hellmann D.B. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1989 Jul; 16(7):918-25. 27. Szántó A., Kiss E., Sas A., Szegedi Gy., Zeher M.: Szisztémás lupus erythematosus és Sjögren-szindróma társult eseteinek elemzése. Orvosi Hetilap. 2005; 146 (50): 2533-2540. 28. Papiris S.A., Maniati M., Constantopoulos S.H., Roussos C., Moutsopoulos H.M., Skopouli F.N.: Lung involvement in primary Sjögren's syndrome is mainly related to the small airway disease. Ann. Rheum. Dis. 1999 Jan;58(1):61-4. 29. Douglas W.W., Tazelaar H.D., Hartman T.E., Hartman R.P., Decker P.A., Schroeder D.R., Ryu J.H.: Polymyositis-dermatomyositis-associated interstitial lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2001 Oct 1;164(7):1182-5. 30. Bodolay E., Szekanecz Z., Dévényi K., Galuska L., Csípo I., Végh J., Garai I., Szegedi G.: Evaluation of interstitial lung disease in mixed connective tissue disease (MCTD). Rheumatology (Oxford). 2005 May;44(5):656-61.

Levelezési cím: Dr. Müller Veronika PhD. Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika 1125 Budapest, Diósárok utca1/c Telefon: 06-1-3559733 Fax: 06-1-2142498 E-mail: [email protected]

31

MOTESZ

magazin

Az obstruktív alvási apnoe Prof. Dr. Losonczy György, Dr. Kunos László Semmelweis Egyetem ÁOK, Pulmonológiai Klinika, Budapest vel járó fázis (rapid eye movement, REM). A NREM fázisokkal ellentétben itt jellemzõen magasabb frekvenciájú EEG aktivitás figyelhetõ meg a szemmozgások fázikus felgyorsulása és fokozott izomrelaxáció mellett. REM fázisban a légzés és keringés jellemzõi fokozottan irregulárissá válnak.

Összefoglaló

A

z obstruktív alvási apnoe (obstructive sleep apnoe, OSA) a felnõtt lakosság számottevõ részét érintõ, súlyos szövõdményekkel járó, és a mindennapi életvitelt jelentõsen befolyásoló tüneteket okozó megbetegedés. Cikkünkben tömören összefoglaljuk az OSA epidemiológiáját, patomechanizmusát, a kórképre hajlamosító tényezõket, a felismerését segítõ jellemzõ tüneteket, szövõdményeket és a jelenleg rendelkezésre álló kezelési lehetõségeket.

A légzés és keringés jellemzõinek változása alvás alatt Alvás alatt lecsökken az emberi test oxigén- és energiafelhasználása, valamint a szén-dioxid produkciója. Amíg a szervezet pihen, a vegetatív funkciók – így a légzés és a keringés jellemzõi – a megváltozott igényeknek megfelelõen mûködnek, amelyek pedig eltérnek az ébrenlétben megszokottaktól. Az alvás folyamata – fiziológiai paraméterek alapján – 2 fõ egységre osztható fel. A lassú hullámú alvásfázisok (non-rapid eye movement, NREM) jellemzõje az alvás mélyülésével lassuló frekvenciájú és növekvõ amplitúdójú EEG aktivitás, megtartott izomtónus mellett. Az alvás másik jól elkülöníthetõ szakasza a gyors szemmozgások megjelenésé-

32

Gázcsere változások normális alvás alatt Az alvás kezdetével az alveoláris ventilláció csökkenése figyelhetõ meg, és egészséges egyénekben is esetenként megfigyelhetõ a légzésamplitudó átmeneti csökkenése (hypopnoe), illetve a légáramlás rövid kimaradása (apnoe). A ventilláció csökkenése az artériás O2 nyomást 3-10 Hgmm-rel csökkentheti, míg ezzel párhuzamosan a parciális CO2 tenzió 2-8 Hgmm-rel emelkedik. A mélyebb alvási stádiumokban a légzés szabályosabbá válik, a perifériás kemoreceptorok érzékenysége ekkor csak kis fokban csökken. REM fázis alatt ismét az irregularitás válik jellemzõvé, rekeszi dominanciájú légzéssel. A glomus caroticum receptorainak érzékenysége mérséklõdik, így a hypoxia, hypercapnia érzékelése az ébrenlétben, illetve az alvás NREM fázisaiban tapasztalhatókhoz viszonyítva gyengült (1).

Alvás alatti légzészavarok Alvás alatt tehát egészséges emberben is mérhetõ változások következnek be a légzés jellemzõiben. Bizonyos alapbetegségek, anatómiai eltérések megléte mellett elõforduló légzészavarok esetén ezek a változások felerõsödhetnek, és jelentõs faktorokká válhatnak a morbiditás, illetve mortalitás tekinteté-

ben. Az alvás alatti légzészavarok csoportjába olyan betegségek tartoznak, melyek alvás alatt a ventilláció zavarához, illetve a légzési munka fokozódásához vezetnek. A felsõlégutak anatómiai eltérései, szûkületei, a nyaki obesitas, illetve a garat fali izomzatának csökkent tónusa hozhatják létre az alvás alatt légzéskimaradásokkal, repetitív hypoxiás epizódokkal, következményes nappali fáradékonysággal és aluszékonysággal járó tünetegyüttest, az obstruktív alvási apnoe szindrómát.

Az OSA epidemiológiája Számos vizsgálat próbálta feltérképezni az OSA elõfordulási gyakoriságát bizonyos népcsoportokban. A vizsgálati eredmények a vizsgálatokban lefektetett eltérõ diagnosztikai kritériumok miatt jelentõs szórást mutatnak. Az Egyesült Államokban végzett felmérés alapján a felnõtt férfi lakosság 24%-ánál mutatható ki kórosan emelkedett AHI (apnoe-hypopnoe index>5/óra), a nõknék ez az érték 8%. Amennyiben kritériumként a nappali aluszékonyság meglétét (excessive daytime sleepiness, EDS) is feltételként szabták, a fenti gyakoriságok 4 és 2 százalékra módosultak (2). A közelmúltban végzett felmérések összegzése alapján a betegség gyakorisága a felnõtt lakosság körében 5%-ra tehetõ (férfi/nõ arány 1,5/1) és az elhízottság terjedésével párhuzamosan feltehetõen emelkedést mutat (3,4).

Az OSA patomechanizmusa A felsõlégutak esetében az átjárhatóság mértékét több faktor kölcsönhatása határozza meg. A lég-

magazin

MOTESZ

1. ábra. Polysomnographiás regisztrátum (5 perc). A leleten jól láthatóak a légútelzáródás miatt ineffektív légzõmozgások (mellkasmozgás, VTH; hasi mozgás VAB) melletti légáramlás-szünetek (oronazális légáramlás, NAF1). Az apnoe terminációkor intenzív mellkasmozgások figyelhetõek meg, erõs horkolás mellett (mikrofon, PHONO). Az apnoék következtében kifejezett oxigénsaturatió-ingadozás figyelhetõ meg (oxigén saturatio, SAO2), látható a kialakuló desaturatiók súlyos mértéke (minimum érték 68%!).

vételek során a mellkasi izmok (dominánsan a rekeszizom) munkája negatív intraluminaris nyomást hoz létre a légutakban, ennek következtében lép fel a levegõ beáramlását eredményezõ szívóerõ. Ez a szívóhatás megfelelõ kompenzáló erõ hiányában a merev fallal nem rendelkezõ légutak összeesését is okozhatja. A száj- és orrüreg, a gége és a légcsõ csontos, ill. porcos fallal rendelkeznek, így védettek a belégzési kollapszussal szemben. A garat speciális helyzete anatómiai adottságaiból ered, ugyanis nem rendelkezik merev fallal, így keresztmetszetét a garatképletek mérete és a garatfeszítõ izmok, ill. a lágyszájpad tónusa határozza meg. Alvás során – fõképp a REM fázisok alatt – az emberi test muscularis tónusa jelentõsen csökken, így éjszaka a nappalihoz képest szûkebb garatátmérõ egyéb rizikófaktorok meglététõl függõen különbözõ fokú obstrukciót eredményez-

het. Az idõszakos elzáródások létrejöttét számos faktor segítheti elõ. Bizonyos élvezeti szerek: pl. alkohol, drogok, ill. szedatívumok izomrelaxáns hatásuknak köszönhetõen növelik a tónuscsökkenés mértékét. Neuromuscularis szindrómák, agyi laesiók szintén hasonló következménnyel járhatnak. Fiziológiás körülmények között megfigyelhetõ, hogy a rekesz összehúzódását a garatfeszítõ izmok (fõként a n. glossopharyngeus) tónusfokozódása kíséri. Ez az intraluminaris szívóerõ elleni élettani védelem kimutathatóan csökken, vagy kiesik az OSA-ban szenvedõ betegek többségében. Anatómiai okok, pl. szûk orrjáratok következtében nehezített orrlégzés, vaskos nyelvgyök, elongált uvula, nagyobb tonsillák, retrognathia, laza lágyszájpad a pharynx keresztmetszetét szûkítik, a szûkület fokozódása pedig tovább növeli a intraluminaris subatmospherás negatív nyomás és

a nyakra kívülrõl ható atmospherás nyomás különbségét, megkönnyítve az elzáródás kialakulását. Fõként a férfiaknál kialakuló obesitásra jellemzõ, hogy a felszaporodó zsírszövet megnöveli a garatképletek és a garat körüli szövetek méretét, szintén elõsegítve ezzel a kollapszus kialakulását. Az obstruktív légzészavar során a fent említett okok miatt belégzésben a garat szûkülete, vagy teljes elzáródása következik be, mely az intraluminaris légáramlás jelentõs csökkenéséhez, vagy megszûnéséhez vezet. Az obstruktív epizódok során egyre növekvõ mértékû, eredménytelen légzõmozgás-kísérletek zajlanak (virtuális légzés). Az esemény során kifejezett oxigén desaturatio léphet fel, ennek mikroébredés (arousal) a következménye, ami a légzésszünet terminációját eredményezi (1. ábra). A sorozatos felriadások az alvás feldarabolódásához vezetnek, mely az-

33

MOTESZ

magazin

tán az alvási apnoe jellemzõ tüneteit okozza, nappali aluszékonyságot, teljesítõképesség-csökkenést, dysphoriát eredményez. A légzészavar során a betegeknél bradycardizálódás, hypotonia figyelhetõ meg, majd a légáramlás visszatértekor szimpatikus tónusbelövellés eredményeként kifejezett tachycardizálódás és jelentõs vérnyomáskiugrás tapasztalható. Ezen haemodinamikai változások és a repetitív hypoxiás események okolhatók az idõvel kialakuló endothel dysfunctióért, és nappali hypertoniáért, melyek az OSA-t önálló rizikófaktorrá teszik a fokozott cardiovascularis morbiditás és mortalitás tekintetében (1).

Az OSA tünetei A leggyakoribb klinikai jellemzõket és szubjektív tüneteket az 1. és 2. táblázatban soroltuk fel. 1. táblázat. Obstruktív alvási apnoéban szenvedõ betegek klinikai jellemzõi

• Obezitás • Vaskos nyak • Retrognathia • Micrognathia • Nagyméretû torok és orrmandulák

1. Nappali aluszékonyság Az alvás alatt fellépõ légzészavar az alvás feldarabolódásához vezet. A delta hullámú alvás mennyiségének csökkenése és az alvásfragmentáció nappali aluszékonysághoz, illetve a neurokognitív funkciók romlásához vezetnek. A légzészavar súlyossága nem mutat egyenes összefüggést a nappali tünetek mértékével (ill. a tünetek fokozatos súlyosbodása miatt a betegek jelentõs része nem, vagy csak részlegesen érzékeli kialakulásukat), de a páciensek nagy százalékánál lépnek fel memóriazavarok, koncentrálóképesség csökkenése, reakcióidõ-lassulás, melyek aztán a mindennapi teljesítõképesség romlásához vezetnek, depressziót vonva maguk után. A kognitív funkciók romlása mindezek mellett jelentõsen fokozza a közúti balesetek kockázatát (5,6). A nappali aluszékonyság mérésére kérdõíves módszerként rendelkezésre áll az Epworth Sleepiness Scale (1.ábra). A fokozott alváskésztetés objektív mérésére az alváslatencia és az ébrenlét fenntartási képességet vizsgáló tesztek (Multiple Sleep Latency Test, MSLT; Maintenance Of Wakefulness Test, MWT) szolgálnak, melyek azonban megbízhatóan csak felkészült alváscentrumokban kivitelezhetõk.

• Gátolt orrlégzés

2. Horkolás

• Perfériás oedema

Az alvás alatti légzészavarra leggyakrabban az erõs horkolás hívja fel a figyelmet. A felnõtt férfiak 3545 százaléka, a nõk 15-28 százaléka horkol rendszeresen (2,7). A hor-

Forrás: Katsuhisa et al. Sleep apnea: Clinical investigations in humans. Sleep Med 2007; 8:400-426.

2. táblázat. Obstruktív alvási apnoés betegek jellemzõ szubjektív tünetei

• nappali • éjszakai aluszékonyság horkolás fásultság megfigyelt légzésleállások, fulladozás memóriazavarok gyakori felébredés GERD tünetek izzadás reggeli fejfájás szívdobogásérzés depressziós tünetek bevizelés impotencia, csökkent libidó Forrás: Katsuhisa et al. Sleep apnea: Clinical investigations in humans. Sleep Med 2007; 8:400-426.

34

kolás önmagában nem kellõen érzékeny prediktora a súlyos légzészavarnak, de OSA ritkán fordul elõ horkolás nélkül. Megjegyzendõ, hogy az ún. felsõléguti rezisztencia szindróma esetén (Upper Airway Resistance Syndrome, UARS) a horkolás mögött mérsékelt légútszûkület és áramláslimitáció áll csak fenn, a légzészavar mégis kifejezett alvásfragmentációt okozhat és így az OSA-ra jellemzõ nappali tünetegyüttest képes létrehozni (8).

3. Légzésszünet Az alvásvizsgálatra jelentkezés leggyakoribb oka a hálótárs által megfigyelt légzésleállás (9). Az ún. apnoés-típusú horkolás során a hálótárs a horkolás hirtelen leállását tapasztalja általában 20-30 másodperces idõszakra, majd a légzésszünetet erõteljes horkantások szakítják meg. Az apnoe alatt a beteg gyakran levegõ után kapkod, végtagjaival csapkodhat az ágyban. Utóbbi tüneteket az apnoés betegek 75 százalékánál figyel meg a hálótárs, míg a nem apnoés populáció esetében ez az érték 6 százalék (10).

Az OSA klinikai következményei A jellemzõ klinikai következményeket és társuló állapotokat a 3. táblázatban foglaltuk össze.

1. Szív- és érrendszeri szövõdmények A Wisconsin Sleep Cohort Study, majd a Sleep Hearth Healt Study egyaránt egyenes összefüggést mutatott ki az apnoe-hypopnoe index értéke és a nappali systolés és dyastolés vérnyomásértékek emelkedése között. A 15-ös AHI indexszel bíró betegek (középsúlyos OSA) kockázata 1,8-szeres a hypertonia kialakulására (11,12). Az esszenciális hypertoniával kezelt betegek között az OSA elõfordulása 30 százalékos, míg a gyógyszeres terápiára rezisztens esetek 80 százalékánál igazolták a betegség fennállását (13,14). A nappali hypertonia kialakulásában fontos szerepet ját-

magazin 3. táblázat. Obstruktív alvási apnoéhoz gyakran társuló és szövõdményként kialakuló állapotok

Kardiológia

hypertonia, balkamra hypertrophia, angina pectoris, szívinfarktus, arrhytmia, szívelégtelenség, cor pulmonale, perifériás oedema, hirtelen halál

Tüdõgyógyászat

Légzési elégtelenség, éjszakai fulladás

Endokrinológia

diabetes mellitus, inzulin rezisztencia, metabolikus szindróma, acromegalia, hypothyreosis

Neurológia

stroke, epilepszia, memóriazavarok, kognitív diszfunkció

Gastroenterológia

GERD

Hematológia

polycythaemia

Pszichiátria

depresszió, szorongás, skizofrénia

Urológia

nocturia, impotencia, meervedési zavarok, csökkent libidó

Fül-orr-gégészet

torok- és orrmandula megnagyobbodás, gátolt orrlégzés

Szemészet

glaucoma, iszkémiás opticus neuropathia

Anaesthesiologia

nehezített intubáció, postoperatív apnoék

Fogászat

retrognathia, micrognathia

Forrás: Katsuhisa et al. Sleep apnea: Clinical investigations in humans. Sleep Med 2007; 8:400-426. szik az endothel dysfunctio kialakulása, illetve a szimpatikus alaptónus emelkedett volta. A légzészavarban szenvedõ hypertoniások általában az éjszakai vérnyomáscsökkenést nem mutató, ún. „nondipper” csoportba tartoznak (15). Hat hónapos légsínterápiás kezelést követõen a „dipper” státus helyreállását mutatták ki, emellett systolés és diastolés vérnyomás és a vérnyomás-variabalitás szignifikáns csökkenését igazolták (16,17). Pulmonalis hypertenzió az obstruktív légzészavarban szenvedõ betegek 15-20 százalékában áll fenn, súlyos OSA esetén egy kutatócsoport ezt az értéket 30 százaléknak találta (18). A pulmonalis hypertonia kialakulásában szerepet játszhat a megnövekedett ventillációperfúzió egyenlõtlenség, illetve a repetitív hypoxia okozta endothel dysfunctio és vascularis remodelling. Folyamatos pozitív nyomású lélegeztetés (Continuous Positive Airway Pressure, CPAP) kezelés mellett a pulmonalis nyomás szignifikáns csökkenését mutatták ki a kezelt OSA-s betegek esetében (19).

Az obstruktív légzészavarban szenvedõ betegek közel 50 százalékánál lépnek fel enyhébb, ill. súlyosabb ritmuszavarok [supraventricularis és kamrai extrasytolék, kamrai tachycardia, AV blokk (20)]. Mindezekkel magyarázható az a megfigyelés is, hogy az apnoehypopnoe index értéke szorosan korrelál az éjfél és hajnali 6 óra között bekövetkezett hirtelen szívhalál relatív kockázatával (21). CPAP kezeléssel az eddigi adatok alapján a kamrai ritmuszavarok gyakorisága és súlyossága csökkenthetõ (22). Az új pitvarfibrilláció (PF) kialakulásában nem tisztázott egyértelmûen az obstruktív alvási apnoe szerepe. az ezirányú vizsgálatok többsége nem találta gyakoribbnak az OSA-s betegek között a PF elõfordulását (23), habár Apoor az éjszakai oxigén deszaturációk mértékét és a túlsúlyt önálló rizikófaktoroknak írta le a PF tekintetében (24). Mindazonáltal cardioversio után kezeletlen OSA mellett gyakrabban tér vissza a ritmuszavar, míg a CPAP-kezelés ezt a kockázatnövekedést megszünteti (25).

MOTESZ

OSA állhat a balkamrai systolés és diastolés funkciózavar hátterében is – feltehetõen fõként az általa okozott hypertonia, repetitív hypoxia és a kifejezett intrathoracalis nyomásváltozások révén (26,27). A légzészavar adekvát kezelésével azonban ez a funkciózavar mérsékelhetõ (28). Iszkémiás szívbetegség (ISZB) tekintetében a középsúlyos és súlyos OSA önálló rizikófaktornak tekinthetõ, kétszeres kockázatemelõ hatással a szívinfarktus tekintetében (29,30). Öt, illetve hétéves követéses vizsgálatok során igazolták, hogy az ISZB-s betegek esetében emellett a kezeletlen OSA jelentõsen emeli a kardiovaszkuláris mortalitást (37,5% vs 9,3%) az alvás alatti légzészavarban nem szenvedõ páciensek kilátásaihoz viszonyítva (30), emellett kétszeresére emeli a stroke incidenciáját. A kockázatemelõ hatás mértéke egyenes összefüggést mutat a légzészavar index (Respiration Disturbance Index, RDI) értékével (31,32). Az OSA önálló rizikófaktor az ateroszklerózis kialakulásának tekintetében is. Hayashi vizsgálatai igazolták, hogy a koronária rizikófaktorok közül az éjszakai oxigén desaturatiós index (ODI) – a 3 százalékot meghaladó oxigén desaturatiók óránkénti átlagos száma – a legerõsebb önálló kockázati tényezõ e tekintetben (33,34).

2. Metabolikus hatások Az OSA testsúlytól függetlenül inzulin rezisztenciát okozhat (az AHI és az éjszakai minimum oxigénszint mutatja a legkifejezettebb összefüggést) és így elõsegítheti kettes típusú diabetes mellitus kialakulását. A cukorbetegségben szenvedõ OSA-s betegek CPAP-kezelése csökkentette a HgbA1C szintjét és a páciensek postprandiális vércukorértékeit, így feltehetõen hatékony terápiás segítséget nyújthat ebben a betegcsoportban is (38).

3. GERD és OSA kapcsolata Mind az OSA, mind a GERD gyakori krónikus betegség, emellett számos közös rizikófaktoruk (pl. obesitas) van. A GERD elõfordulá-

35

MOTESZ

magazin

sa OSA-ban szenvedõ betegeknél szignifikánsan magasabb, mint az átlag populációban, ugyanakkor a GERD tüneteit mutató betegek között igen jelentõs számban fordul elõ alvási apnoe (39). Azt, hogy az OSA is okozhat GERD-et, Samuelson vetette fel elõször 1989-ben, elmélete szerint az alvási apnoés események során jelentkezõ negatív intrathoracalis nyomás az alsó oesophagus sphincter nyomásának csökkenéséhez vezethet, ezáltal megkönnyítve éjszakánként a savas váladék nyelõcsõbe való regurgitációját (40). Az éjszaka jelentkezõ savas reflux megléte tovább fokozhatja a meglévõ garatszûkület mértékét, illetve önmagában is képes felsõ léguti rezisztencia szindrómát létrehozni.

5. Neuropszichiátriai következmények

4. Az OSA és a COPD, ill. alveolaris hypoventillatio kapcsolata

A diagnosztika „gold standard” vizsgálata az alváscentrumban szakszemélyzet folyamatos felügyelete mellett végzett teljes éjszakás polysomnographia. A vizsgálat során 2 csatornás EEG, EOG, EMG, ECG monitorozás történik, emellett oronasalis légáramlás-mérõ, mellkas-, has- és lábmozgás detektor, pozícióérzékelõ, horkolás-mikrofon, pulzoximéter (esetenként kapnográf) és infrakamera segíti a pontos diagnózis felállítását. A vizsgálat összetettsége lehetõséget teremt az egyéb – gyakran az OSÁhoz hasonló nappali tüneteket okozó – alvászavarok kizárására, vagy diagnosztizálására is. Az ún. cardiopulmonalis polygraphok EEG elvezetéseket nem tartalmaznak, így differenciáldiagnosztikai szempontból korlátozott értékûek, viszont hordozható készülékek, amelyek lehetõvé teszik otthoni vizsgálatok kivitelezését is. Számos próbálkozás történt emellett relatíve olcsó, így nagyobb tömegek szûrésére is alkalmas készülékek kifejlesztésére. Ezek az eszközök általában pulzoximetria mellett horkolás, és/vagy oronazális légáramlás detektálására alkalmasak. A validált kérdõívek használata (lásd pl. Epworth sleepiness scale, 2. ábra), valamint ABPM vizsgálatok mellett fontos szerephez juthatnak a magas koc-

Számos korábban végzett epidemiológiai vizsgálat megerõsítette a feltevést, hogy a COPD-s betegek között fokozott az obstruktív alvás alatti légzészavarok elõfordulása. A közelmúltban nagyobb betegszámmal végzett felmérések eredményei azonban ezt a feltételezést nem támasztották alá. A meglévõ krónikus diffúz alsóléguti szûkülettel járó tüdõbetegségek, illetve az obesitasfüggõ hypoventillatio jellemzõen fokozzák az apnoék során kialakuló oxigén desaturatiók mértékét, és társuló hypercapnia kialakulásához vezethetnek (overlap szindróma). Mindezek a tünetek súlyosbítása mellett jelentõsen megnehezíthetik az OSA-s betegek kezelését. Ezen pácienseknél a felsõléguti obstrukció megszüntetéséhez szükséges légsínterápiás kezelés során alkalmazandó nyomásértékek ugyanis gyakran nem tolerálható mértékben fokozzák a légzési munkát, illetve fokozódó hypercapniához vezethetnek. Ezekben az esetekben kétfázisú, ún. bilevel noninvazív respirátor beállítása szükséges, melynek alkalmazása nagy óvatossággal egészíthetõ ki éjszakai oxigén terápiával (41).

36

A betegek 76 százalékában mutatható ki a kognitív funkciók zavara (gondolkodás-, percepció-, memóriazavarok, kommunikációs problémák, új információk rögzítésének nehézsége). Az alvásfragmentáció következtében fellépõ nappali aluszékonyság, teljesítõképesség-csökkenés jelentõsen rontja az életminõséget, és alapvetõ szerepet játszhat az egyes vizsgálatok alapján e betegcsoportban gyakrabban fellépõ depresszió és szorongásos kórképek kialakulásában (42).

kázatú betegcsoportok háziorvosi, foglalkozás-egészségügyi praxisban, ill. szakambulanciákon történõ szûrésében.

Az OSA terápiája A kezelés alapvetõ célja a kóros anatómiai és funkcionális tényezõk rendezésén keresztül a légutak collapsusának kivédése. A terápiás lehetõségek négy nagy csoportját különböztetjük meg: életmód terápiák, mechanikus módszerek, gyógyszeres kezelés, mûtéti beavatkozások.

Életmód terápiák

Az OSA diagnosztikája

Az OSA-ban szenvedõ betegek döntõ többsége túlsúlyos. A testsúly csökkentése önmagában is mérsékli a légzészavar mértékét mind a súlyosan, mind a közepesen elhízott betegek esetében (10 százalékos testsúlycsökkenés átlagosan az AHI 32 százalékos redukcióját eredményezi) (44). E betegek elhízásáért azonban részben maga az alvásbetegség és a következményes anyagcserezavar felelõs. A betegség következtében fellépõ hormonális zavarok, illetve a krónikus fáradtság következtében kialakuló mozgáshiány miatt a testsúly csökkentése OSA-s betegekben gyakran csak az éjszakai oxigenizáció rendezése után érhetõ el. A légzészavar redukciója szempontjából fontos tényezõ az ideális alvási testhelyzet kiválasztása, a háton fekvõ pozíció kerülése, mely szintén csökkentheti a horkolást és az apnoék számát. Kívánatos az oldalfekvõ pozíció és az emelt fejhelyzet. Izomrelaxáns hatásuk miatt alapvetõ a szedatohipnotikumok és az alkohol kerülése. A nyálkahártya-oedemát okozó felsõléguti gyulladások szanálása, rhinitist, sinusitist okozó allergia kezelése, a gátolt orrlégzés javítása szintén számottevõ klinikai javulást eredményezhet. Fontos szempont az egyidejûleg fennálló gastro-oesophageális reflux betegség kezelése, mellyel a következményes garatszûkületek kialakulása megszüntethetõ. A dohányzás következtében

magazin krónikusan gyulladt garat oedemája szintén hozzájárulhat a pharyngealis szûkület kialakulásához.

Légsínterápia Definitív kezelést jelent a légsínterápia, vagyis az orron (és esetenként szájon) keresztüli pozitív levegõnyomás biztosítása (1,41). Ez folyamatos vagy kétfázisú, noninvazív, pozitív nyomású lélegeztetést jelent. CPAP-terápia esetén a készülék által biztosított pozitív nyomás mind kilégzésben, mind belégzésben állandó. A minden esetben kötelezõ nyomástitrálás során kell megtalálnunk az obstruktív epizódok kivédéséhez elegendõ legalacsonyabb nyomásértéket, ami az alvás során biztosítja a garat collapsusának megakadályozását (3. ábra). CPAP-kezelés indokolt lehet középsúlyos és súlyos OSAban, de javasolható enyhe OSA/UARS esetén is kifejezett következményes alvásfragmentáció és súlyos nappali tünetek fennállása esetén. A jelenlegi hazai támogatási rendszer egyedi méltányosság alapján a készülékek beszerzését súlyos légzészavar esetén (AHI>30), valamint egyéb feltételek megléte mellett középsúlyos OSA (AHI 1530 között) fennállásakor támogatja. Azon betegcsoportok részére, akiknél a magas kilégzési nyomás valamilyen oknál fogva megterhelõ, kétfázisú pozitív nyomású lélegeztetést kell alkalmazni. Ilyen típusú kezelésre lehet szükség magas nyomást igénylõ obstruktív légzészavar esetén, illetve bizonyos meglévõ tüdõbetegségek (asthma, COPD, alveolaris hypoventillatio, restriktív ventillatiós zavar), a légzõizmok funkcióját érintõ kórképek, és súlyos szívbetegségek esetén. A légsínterápia beállítása a Magyar Alvásdiagnosztikai és Terápiás Társaság irányelvei alapján, kizárólag akkreditált alváscentrumban végezhetõ el.

Intraoralis eszközök A szájba helyezhetõ eszközök megfelelõen szelektált esetekben fontos alternatívát jelentenek a légsínterápiás eszközök alkalmazása mellett. Használatuk fõként mérsékelt

légzészavar estén, illetve a légsínterápia intolerabilitásakor jön szóba, súlyos OSA esetén alkalmazásuk nem javasolt. Mûködésük lényege a mandibula hátraesésének megakadályozása, ezáltal meggátolják a garat ennek hatására bekövetkezõ lumenszûkületét. Alkalmazásuk a légsínterápiához hasonló módon csökkentheti a betegek hypertoniáját (45,46,47).

Gyógyszeres terápia A farmakoterápiának az OSA kezelésében csak additív szerepe van. Vizsgálatok adatai alapán csökkentik az apnoek és hypopnoek menynyiségét egyes szerotonin rendszerre ható drogok (Mirtazipine) és a triciklikus antidepresszánsok, utóbbiak feltehetõen fõként a REM fázisok mennyiségének csökkentésén keresztül. A theophyllin származékok, az acetazolamide és a progestogének légzõközpont stimuláló hatásuk révén javíthatják a légzészavart. Elõbbiek különösen elõnyösek a COPD és OSA együttes elõfordulását jelentõ overlap syndromában, ahol a hörgõtágító hatásuk is jótékonyan érvényesül. Gátolt orrlégzés, allergia okozta nyálkahártya-megvastagodás esetén ennek lokális és szisztémás gyógyszeres kezelése csökkentheti a légzészavar mértékét. Összefoglalóan megállapítható, hogy a rendelkezésre álló adatok alapján jelenleg nem ismerünk olyan szisztémásan adható szert, amely kifejezetten csökkentené az AHI-t, pozitív hatással bírna az alvásminõségre és a nappali tünetekre, szedése pedig hosszú távon tolerálható lenne (48).

Sebészi kezelés A mûtéti megoldás jól körülírt anatómiai deformitás (pl. tumor, cysta, elongált uvula ill. tonsillák, macroglossia) esetén kecsegtet gyógyulással. A lágyszájpadvariáció és nyelvcsap-hypertrophia esetén végzett mûtéteknek (uvulopalatophyryngoplastica, UPPP; laser-assisted uvulopalatoplastica, LAUPP) különbözõ technikájú formái terjedtek el. A beavatkozásokkal a garatbemenet szintjén fellépõ szûkü-

MOTESZ

letek befolyásolhatók, az OSA esetén gyakran kialakuló hypopharyngealis szûkületet azonban nem érintik. Mindez jelentõs mértékben meghatározza relatíve mérsékelt eredményességüket (49). Az UPPP összességében csekély hatékonysága miatt elsõvonalbeli alkalmazása megfontolandó, míg a LAUPP beavatkozást a rendelkezésre álló kevés hatékonysági adat miatt az Amerikai Alvásakadémia jelenleg nem javasolja OSA kezelésére (50). A maxilla és mandibula osteotomiával járó mûtétei (maxillomandibular advancement, MMA) megfelelõ indikáció esetén jó eredményt adnak, de a betegre nagy megterhelést rónak (49).

Irodalom 1. Kryger, Roth, Dement Principles and practice of sleep medicine. Philadelphia: Elservier Saunders;2005. 2. Young et al. The occurence of sleepdisordered breathing among middleaged adults. N. Engl. J. Med. 1993:328 (17): 1230-5. 3. Young et al. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002;165 (9):121739. 4. Banno et al. Increasing obesity trends in patients with sleep breathing disorders referred to a sleep disorders centre. J. Clin. Sleep. Med. 2005;1:364-6. 5. Al-Barrak et al. Morbidity and mortality in obstructive sleep apnea syndrome. Sleep Biol. Rythms. 2003;1(1):65-74. 6. Turkington et al. Relationship between obstructive sleep apnoea, driving simulator performance, and risk of road traffic accidents. Thorax 2001 56 (10):800-5. 7. Ohayon et al. Snoring and breathing pauses during sleep: telephone interwiew survey of a United Kingdom population sample. B.M.J. 1997;314 (7084):860:3. 8. Gottlieb et al. Relation of sleepiness to trespiratory disturbance index: the Sleep Hearth Health Study. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999;159 (2):502-7. 9. Kales et al. Severe obstructive sleep apnea-I.onset, clinical course and characteristic. J. Chronic. Dis. 1985;38(5):419-25.

37

MOTESZ

magazin

10. Young et al. The gender bias in sleep apnea diagnosis. Are women missed because they have different symptoms? Arch. Intern. Med. 1996;156 (21):2445-51. 11. Young et al. Population based study of sleep disordered breathing as a risk factor for hypertension. Arch. Intern. Med. 1997;157(15):1746-52. 12. Nieto et al. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea and hypertension in a large communitybased study. Sleep Hearth Health Study. JAMA 2000;283 (14):1829-36. 13. Hirshkowitz et al. Hypertension, erectile dysfunction and occult sleep apnea. Sleep1989;12(3):223-32. 14. Logan et al. High prevalence of unrecognized sleep apnea in drug resistant hypertension. J. Hypertens. 2001;18(12):2271-7. 15. Akashiba et al. Nasal continuous positive airway pressure changes blood pressure non-dippers to dippers in patients with OSA. Sleep 1999;22(7):849-53. 16. Mayer et al. Blood pressure and sleep apnea: results of long term nasal continuous positive airway pressure therapy. Cardiology 1991;79(2)84-92. 17. Lydia et al. Effect of nocturnal nasal continuous positive airway pressure on blood pressure in obstructive sleep apnea. Hypertension 2007;50:417-423. 18. Yamakawa et al. Pulmonary hypertension in patients with severe obstructive sleep apnea. Psychiatry Clin Neurosci 2002;56(3):311-2. 19. Sajkov et al. Continuous positive airway pressure treatment improves pulmonary haemodynamics in patients with obstructive sleep apnea. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002;165(2):152-8. 20. Guilleminault et al. Cardiac arrhytmia and conduction disturbances during sleep in 400 patients with sleep apnea. Am. J. Cardiol. 1983;52(5):490:4. 21. Gami et al. Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea. N. Engl. J. Med. 2005;352(12):120614. 22. Ryan et al. Effect of CPAP on ventricular ectopy in hearth failure patients with obstructive sleep apnea. Thorax 2005;60:781-5. 23. Porthan et al. Prevalence of sleep apnea syndrome in lone atrial fibrillation: a case-control study. Chest 2004;125(3):879-85.

38

24. Apoor et al. Obstructive sleep apnea, obesity and the risk of incident atrial fibrillation. J. Am. Coll. cardiol. 2007;49:565-71. 25. Kanagala et al. Obstructive sleep apnea and the recurrence of atrial fibrillation. Circulation 2003;107(20):2589-94. 26. Sin et al. Risk factors for central and obstructive sleep apnea in 450 men and women with congestive hearth failure. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999;160(4):1101-6. 27. Banno et al. Sleep disordered breathing in patients with idiopathic cardiomyopathy. Circ. J. 2004;68(4):338-42. 28. Kaneko et al. Cardiovascular effects of continuous positive airway pressure in patients with hearth failure and obstructive sleep apnea. N. Engl. J. Med. 2003;348(13):1233-41. 29. Peker et al. An independent association between obstructive sleep apnea and coronary artery disease. Eur. Respir. J. 1999;14(1):179-84. 30. Schafer et al. Obstructive sleep apnea as a risk marker in coronary artery disease. Cardiology 1999;92(2): 79-84. 31. Peker et al. Increased incidence of cardiovascular disease in middleaged men with obstructive sleep apnea: a 7-year follow up. Am. Respir. Crit. Care. Med. 2002;166(2):159-65. 32. Marin et al. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnea-hypopnea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancer 2005;365(9464):1046-53. 33. Hayashi et al. Nocturnal oxygen desaturation correlates with the severity of coronary atherosclerosis in coronary artery disease. Chest 2003;124(3):936-41. 34. Suzuki et al. Obstructive sleep apnea and carotid artery intima-media thickness. Sleep 2004;27(1):129-33. 35. Davies et al. Plasma insulin and lipid levels in untreated obstructive sleep apnea and snoring; their comparison with matched controls and response to treatment. J. Sleep. Res. 1994;3(3):180-5. 36. Stoohs et al. Insulin resistance and sleep-disordered breathing in healthy humans. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1996;154(1):170-4. 37. Lam et al. Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin

38.

39.

39.

40.

41. 42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

resistance. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002;165(5):670-6. Babu et al. Type 2 diabetes, glycemic control and continuous positive airway pressure in obstructive sleep apnea. Arch. Intern. Med. 2005;165(4)447-52. Demeter P., Várdi V.K.: A gastrooesophagealis reflux betegség és az obstruktív alvási apnoe kapcsolata LAM 2003; 13(6):439-444 Samelson C.F.: Gastro-oesophagel reflux and obstructive sleep apnea. Sleep 1989; 12: 475-6 Graf et al. Gastro-oesophageal reflux in patients with sleep apnea syndrome Z Gastroenterol 1995, 33:689-93 Gibson et al. Respiratory medicine. Philadelphia: Saunders;2005. Alchanatis et al. Frontal brain lobe impairment in obstructive sleep apnea: a proton MR spectroscopy study. Eur. Respir. J. 2004;24(6):980-6. Kales et al. Severe obstructive sleep apnea: associated psychopathology and psychosocial consequences. J. Choric. dis. 1985;38(5):427-34. Peppard et al. Longitudinal study of moderate weight change and sleep disordered breathing. JAMA 2000;284(23):3015-21. Ferguson et al. A short-term controlled trial of an adjustable oral appliance for the treatment of mild to moderate obstructive sleep apnea. Thorax 1997;52(4) 362-8. Gotsopoulos et al. Oral appliance therapy reduces blood pressure in obstructive sleep apnea: a randomized, controlled trial. Sleep 2004;27(5):934-41. Lim et al. Oral appliances for obstructive sleep apnea. Cochrane Database Syst. Rev. 2004:CD004435. Smith et al. Drug therapy for obstructive sleep apnea in adults. Cochrane Database Syst. Rev. 2007. Li et al. Surgical treatment for adult obstructive sleep apnea. Sleep 996;19(2):156- 77 Littner et al. Practice parameters for the use of laser-assisted uvulopalatoplasty: an update for 2000. Sleep 2001;24(5):603-19.

Levelezési cím: Dr. Kunos László egyetemi tanársegéd SE ÁOK Pulmonológiai Klinika 1125 Budapest, Diósárok u. 1/c Telefon: 06-1-355-9733 e-mail: [email protected]

magazin

MOTESZ

ESzCsM ETT – MOTESZ Együttmûködés Hírek MOTESZ

Pályázatok · Richter Gedeon Centenáriumi Alapítvány pályázati felhívásai: 1.) Szakmai továbbképzések 2.) Kutatási tevékenység támogatása Benyújtási határidõ 2008. augusztus 31. további információ: www.richter.hu · Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal (NKTH) pályázati felhívása Az innováció társadalmasítása/ INNOTARS_08 Benyújtási határidõ 2008 március 10. és 2008. szeptember 01. további információ: www.nkth.gov.hu · A Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal (NKTH) nevében a Kutatásfejlesztési Pályázati-és Kutatáshasznosítási Iroda pályázati felhívása: Konzorciumépítõ pályázat (korábbi: Déry Miksa program Konzorciumépítõ pályázat) az EU 7. kutatási keretprogramban való részvétel elõsegítésére Benyújtási határidõ: 2010. december 31. A benyújtandó csomagon fel kell tüntetni a pályázat betûjeles azonosítóját: DÉRI _EU_KONZ_07 további információ: [email protected] · A Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal pályázati felhívása (NKTH) Kormányközi Tudományos és Technológiai Együttmûködés (TéT) Magyar-szlovákiai TéT pályázat, Magyar-török TéT pályázat Benyújtási határidõ: 2008. augusztus 28. további információ: [email protected] [email protected] · A Magyar Tudományos Akadémia pályázati felhívása: Van Gysel-díj orvosbiológiai kutatásokért – 2009 Benyújtási határidõ 2008 december 15. további információ: [email protected] www.frs-fnrs.be · A Magyar Tudományos Akadémia pályázati felhívása: Newton International Fellowships brit ösztöndíj-felhívás nemzetközi posztdoktori kutatók részére. Benyújtási határidõ 2008. augusztus 4. további információ: www.newtonfellowships.org · A Magyar Tudományos Akadémia pályázati felhívása: /A Magyar Tudományos Akadémia Kémiai Tudományok Osztálya / Pályázat Varga József-díjra Benyújtási határidõ 2008. augusztus 31. A kezdeményezéseket, pályázatokat a Tudományos Tanács titkárához (Mándy Tamás) címezve a MTA Kémiai Tudományok Osztálya Titkárságára (1051 Budapest Nádor utca 7.) kell benyújtani.

· Mecenatúra pályázat tájékoztató: A Mecenatúra pályázatra folyamatosan benyújthatók pályamûvek. A pályázati ûrlapot cégszerûen aláírva egy eredeti papír alapú példányban és egy elektronikus példányban kötelezõ benyújtani. Minden hónap utolsó munkanapjáig postára adott pályamûvek bíráltatása a következõ hónapban kezdõdik. A Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal felhívja a pályázók figyelmét, hogy a 2008. június 1-e elõtt a csak elektronikus formában beadott pályamûveket 2008. június 30-ával törölni fogják adatbázisukból. Azok a pályázók, akik 2008. június 1-je elõtt csak elektronikus formában küldték el pályamûvüket és 2008. június 30-ig nem adták postára papír alapon a pályázati ûrlap aláírt eredeti példányát, ismételten csak más azonosítóval pályázhatnak. Megjelent az Apponyi Albert Program Mecenatúra pályázati felhívásra benyújtott pályamûvek nyerteseinek listája további információ: www.mta.hu · A Magyar Tudományos Akadémia brüsszeli érdekképviseleti munkája Az MTA brüsszeli kapcsolati irodája, a HunASCO 2006. áprilisa óta segíti az MTA kutatóközösségének és intézményhálózatának részvételét az EU kutatásfejlesztési programjaiban. A brüsszeli iroda feladata a közösségi szintû és innovációs érdekképviseleti tevékenység, mely segít megalapozni az MTA aktív, folyamatos és hivatalos jelenlétét Brüsszelben, hogy elõsegítse az MTA minél sikeresebb részvételét az EU Kutatásfejlesztési keretprogramjaiban és eredményes integrálódását az Európai Kutatási Térségbe. · Nemzeti Technológiai Program- Sajtóközlemény A Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal (NKTH), az idén is meghirdeti az eddig Jedlik Ányos néven ismert pályázati programot, amely 2008-tól a Nemzeti Technológiai Program nevet viseli. Az Országos Tudományos Kutatási Alapprogramok (OTKA ) tájékoztató: Az OTKA esedékes pályázati kiírás meghirdetése 2008. július elején várható. Az orvostudományi kutatásokkal kapcsolatban további információ található az Egészségügyi Tudományos Tanács www.ett.hu honlapján. Szerkesztette: Dr. Temesi Alfréda ([email protected]) Szemesiné Harsányi Mária ([email protected])

39

MOTESZ

magazin

A B. Braun Avitum Hungary Zrt. a kiválóságra törekszik A

B. Braun Avitum Hungary Zrt. a dialízis szolgáltatók közül elsõként részesült európai minõségügyi elismerésben. A „Committed to Excellence” azaz „Elkötelezettség a Kiválóságért” díj átadására 2008. június 6-án került sor a Parlamentben. A B. Braun Avitum Hungary Zrt. 18 dialízisközpontot mûködtet az ország különbözõ pontjain és jelenleg a magyar vesebetegek több mint egyharmada számára biztosítja a nélkülözhetetlen kezeléseket. A cég 1989-ben elsõként hozott létre Magyarországon magán egészségügyi létesítményt, a jelenleg is mûködõ Tétényi úti dialízisközpontot, 2008-ra pedig a Hálózatban több mint 600 munkatárs dolgozik, a betegek száma pedig közel 2300. A hazai dialízisközpontok sikeres mûködése nyújtott alapot egy nemzetközi hálózat kiépítésére, amely B. Braun Avitum néven több mint 130 központot mûködtet Európában, Ázsiában és Afrikában. A B. Braun Avitum Hungary Zrt. a folyamatok minõségének biztosítása érdekében 2000-ben vezette be az ISO minõségirányítási rendszert, amelynek sikerességét újabb és újabb tanúsítások is bizonyítják: 2006 óta a cég nemcsak az ISO 9001:2000 szabvány szerint, de a GDP (Good Dialysis Practice) elõírásai szerint is tanúsításra került. További utakat keresve a betegeknek nyújtott szolgáltatás és a mûködés javítására 2007 elején a cégvezetés döntése alapján elindult a hálózatban az EFQM (European Foundation for Quality Management) kiválóság modell bevezetése, amelynek eredményeként a B. Braun Avitum Hungary Zrt. 2007-ben európai szintû „Committed to Excellence”, azaz

40

„Elkötelezettség a Kiválóságért” minõségügyi díjat kapott. Az EFQM kiválóság modell lehetõséget ad egy szervezet számára a folyamatos, rendszeres és

tervszerû fejlõdéshez, egy átfogó és a szervezet minden kulcsfontosságú pontját mérõ önértékelési rendszer biztosításával. „Büszke vagyok arra, hogy olyan munkatársak vesznek körül, akik hasonlóan gondolkodnak és komolyan veszik célkitûzéseinket. Mindig is nagy hangsúlyt fektettünk a minõségpolitikánkra, így ez a díj közös munkánk újabb, jelentõs elismerése.” – mondta el Horn Péter vezérigazgató a díj kapcsán. A B. Braun Avitum Hungary Zrt. minõség iránti elkötelezettségét bizonyítja, hogy a cég a modern menedzsment módszerek alkalmazásában és a szervezeti kiválóságban mutatott példaértékû tevékenységéért 2008-ban Qualimed díj-ban részesült. Mindkét díj egy további elismerése a cég azon törekvésének, hogy betegei részére nyújtott szolgáltatásai színvonalát folyamatosan fejlessze, amely cél iránt a B. Braun Avitum Hungary Zrt. valamennyi munkatársa elkötelezett.

magazin

MOTESZ

A honi gyógyszeripar aktuális problémái E

urópában száz évesnél régebbi múlttal dicsekedhet a napjainkban a gyártási tradíciókat és az értékes szaktudást a modern csúcsminõséggel egyesítõ magyar gyógyszeripar. A 15 ezer dolgozót foglalkoztató terület manapság a nemzetgazdaság rendkívül fontos ágazatává lett. Tudni kell, hogy a gyógyszeriparban alkalmazott munkaerõ több mint 30%-a felsõfokú végzettségû, intenzív kutatás-fejlesztési tevékenységet folytat, továbbá a K+F folyamatban 1900 felkészült szakember vesz részt. Az ágazat beruházásai kiemelkedõek, az iparág a hazai egészségügyben egyfajta stabilitást nyújt, elérhetõ áron csaknem valamennyi terápiás területen korszerû és hatékony gyógymódot kínál. A nemzetközileg is versenyképes, stabil pénzügyi háttérrel létezõ, magas hozzáadott értékarányú, jó növekedést produkáló honi gyógyszeripar megkülönböztetett figyelmet érdemel egyebek mellett azért is, mert fejlett technológiával dolgozik, továbbá a hazai high-tech iparokon belül 10%-nál nagyobb a részesedése. Miután exportorientált, a magyar piac növekedésénél gyorsabban fejlõdik, valamint egyebek között egyetlen példát említve, csak 2006-ban 57 milliárd forint adóval- és járulékkal növelte az államháztartás bevételeit, 34 milliárd forintot költött kutatás-fejlesztésre, s nem utolsó sorban 73 milliárdot beruházásokra. A hazai gyógyszeriparban minden más ágazatnál nagyobb a kutatás-fejlesztés súlya, nem pusztán importált tudásra és néhány áttele-

pített gyártási folyamatra épül, hanem az erõs itthoni tudásbázisára is, nem véletlen tehát, hogy e vállalatok révén részesedhet az ország az EU által kiemelt élettudományi K+F programok támogatásaiból. A hazai gyógyszeripar mindenekelõtt a gazdaság fejlõdésénél gyorsabban növekvõ egészségügyi szükséglet kielégítését szolgálja, amivel kiemelkedõen segíti a nemzetgazdaság gyarapodását. Az OECD becslése szerint az ország GDP-jének javulásához a gyógyszeripar folyamatosan hozzájárul. Éppen ezért tudni kell, hogy ha a kormányzat jövõben a gyógyszeriparral nem rangjának, súlyának, eredményének, a cégek K+F és innovációs tevékenységének, valamint beruházásaikkal arányosan foglalkozik, akkor az az ágazat fokozatos leépüléséhez vezethet. Másként fogalmazva, igenis az ipar szereplõivel az iparról tárgyalni szükséges, sõt, megkerülhetetlen tényezõként kell velük foglalkozni.

Korábban volt párbeszéd A rendszerváltozás óta igenis volt párbeszéd, a minisztériumok és a különbözõ szakhatóságok korábban az egyes jogszabályok kidolgozásakor becsben tartották a szakmai szövetségek véleményét, szempontjait, amire egyébként törvény kötelezte, meg jelenleg is kötelezi õket. Természetesen az EU tárgyalások és a jogharmonizáció kidolgozásánál szükség volt az együttmûködésre ahhoz, hogy minél életképesebben adaptáljuk az Unió elõírásait. Igaz volt ez akkor is, ha egyes témakörökben amúgy

nem nagyon jutott mozgástér hazánknak. Mire gondolok? Sok egyéb között arra, amikor hosszas tárgyalásokat követõen 1994-ben életbe lépett az új iparjogvédelmi szabályozás, a környezetvédelem, a munkabiztonsággal összefüggõ megannyi jogszabály átvétele, vagy az 1998., illetve a 2005. évi gyógyszertörvényre, illetve az utolsó pillanatban kidolgozott, majd azóta többször módosított 32/2004-es EüM. rendeletre. Az Unió joganyaga is jelentõsen változott az idõk során, például 1995-tõl életbe lépett az új központi törzskönyvezés (EMEA), vagy a korábbi direktívákat ötvözõ 2001. évi átfogó gyógyszerszabályozás, módosult a törzskönyvi adatkizárólagosság szabályozás, a Braille-írás feltüntetése követelmény lett, megtörtént a növényi alapú készítmények újbóli gyógyszerként való elismerése, vagy legutóbb a gyermekgyógyszerek kifejlesztéséért plusz féléves SPC lett kapható. Kiegyensúlyozott együttmûködés folyt a felek között, ami igaz volt a kormány és a gyártók 2001, továbbá a 2004 évi megállapodásának elõkészítésénél. Az idõk során azután az árak és a támogatások terén egyre radikálisabb szabályozóelemek léptek be, ezek közül kronológiai sorrendben csak az utóbbi éveket említem. – 2001: a kormány és a gyártók közötti, 2001-2003-ra szóló, majd csak másfél évet megélt Megállapodás az infláció 70%-áig inflációkövetõ áremelést enged meg. – 2003. augusztusa: gyártói befizetések elrendelése az év utolsó 4 hónapjára (globális támogatás-volumen, GTV).

41

MOTESZ

magazin

– 2004. április 1-tõl: kormányhatározat egy 15%-os árcsökkentést és az ezen a szinten való ármaximálást írt elõ (az Alkotmánybíróság ezt alig 2 hónappal késõbb jogellenesnek ítélte, majd június 30ával megszüntetette). – 2004. július 1.-2006. dec. 31. között „Gyógyszerbéke” jelszóval megállapodás született a kormány és a gyártók között, ami szerint valamelyest emelni lehetett az olcsó készítmények árát. Vagyis mindkét naptári év elején a 600 forint termelõi ár alattiak és a 600-1000 forint közöttiek termelõi ára emelkedhetett maximum 45, illetve 70 forinttal. Emellett befizetésre kötelezte a gyártókat. – 2005. júliusa: a gyógyszertörvény tárgyalásakor még sikerült kivédeni, hogy a gyártói befizetést törvénybe iktassák, ám 2006. végén ez is megtörtént. Az Alkotmánybíróságnál a befizetési kötelezettségeket megtámadtuk, ennek eredményeként a napjainkra megszületett döntés értelmében az orvoslátogatói díj jelenlegi formájában alkotmányellenesnek bizonyult. – 2000-ben, 2004-ben a nem-támogatott gyógyszerek 1998. január 1-tõl szabaddá vált árképzése megszûnt, egyébként ezek az intézkedések utólag ideiglenesnek minõsültek. A fent említett eszközök közvetlenül az árrestrikción és a gyártói befizetéseken keresztül az állam támogatás ráfordításainak kordában tartását, illetve közvetve a fizetõképes keresletet korlátozták, márpedig ezek súlyosan érintették, illetve érintik a gyártókat. Az érintett minisztériumoknak megvan a maga prioritása, az érdekek egész rendszerében igenis kell tudni a gyógyszeripart képviselni, vagyis azt, hogy az ellátás biztonságához, a versenyképesség megõrzéséhez, illetve fokozásához normális körülmények legyenek.

42

A RICHTERT ÉRINTÕ ELVONÁSOK A 2007. ÉVBEN 12%-os adó Orvoslátogatói díj Szolidaritási adó Ár- és volumen csökkentés a támogatott gyógyszereknél

Árfolyamveszteség Összesen:

1,0 milliárd Ft 0,7 milliárd Ft 1,0 milliárd Ft 5,5 milliárd Ft 8,2 milliárd Ft 8,0 milliárd Ft 16,2 milliárd Ft

2007. év fõbb pénzügyi adatok (Richter)

Mrd Ft

Árbevétel Üzleti eredmény Adózott eredmény Egy részvényre jutó eredmény (EPS; Ft)

171,2 34,8 35,5 1 906

változás (%) 0,1 -26,3 -28,4 -28,4

A hazánkban mûködõ gyógyszercégek támogatott készítményei forgalmának alakulása Termelõi ár szinten Top 100 cég Hazai Import Generikus Nyilvánvalóan a lakosság a fejlett országokénak megfelelõ teljes választék elérhetõségét kívánja magának, mégpedig alacsony áron. Az Egészségügyi Minisztérium is a betegek minél teljesebb körû, mérsékelt áron történõ gyógyszerellátását tekinti a legfontosabbnak. És a kormány is ugyanezt akarja, megtoldva azzal, hogy ez egyben döntõ belpolitikai kérdés is, hiszen a növekvõ számú 60 év felettieknek nagyobb a gyógyszerszükséglete, mint másoknak. Ugyanakkor a Pénzügyminisztérium azon õrködik, hogy ne „szálljon el” az egészségügyi és a gyógyszertámogatási kerete, pedig a költségvetési meggondolásoknál fontosabb szempontnak kellene tartani a lakosság uniós viszonylatban is siralmas egészségügyi állapotát. A Nemzeti Fejlesztési és Gazdasági Minisztériumnak egyértelmûen arra kellene törekednie, hogy a gyógyszer-

ezer Ft-ban 407 844 946 125 159 587 244 748 116 37 937 243

változás (%) -4% -9% -5% 30%

ipar a szabályozó-változások közepette megtartsa növekedési potenciáját, versenyképességét. EU-konform módon, nemzetközi megoldásokat követve transzparens iparpolitikai intézkedésekre volna szükség, amik tulajdonostól függetlenül támogatni hivatottak a Magyarországon mûködõ gyártókat, elismerve egy innovatív ágazat hozzájárulását a nemzetgazdaság teljesítményéhez a foglalkoztatás, a K+F, a beruházások és az export terén. Az NFGM a perspektivikus ágazatokat nem kezeli kiemelten, rájuk is az úgynevezett horizontális, azaz a minden ágazatra azonos módon érvényes lehetõségek (pl. pályázatok) igazak a minisztérium által meghirdetett és következetesen képviselt, ugyanakkor szerintünk helytelen politikája alapján. Egyetlen kivételt tesznek csupán: a gyógyszergyártóknak külön adókat kell fizetniük!

magazin A gyártók hozzáállását az utóbbi 10 évben a párbeszéddel, a tárgyalásokkal létrejött konstrukciókat mindig az jellemezte, hogy a költségvetés gondjait megértették, az OEP-nél és a betegnél/fogyasztónál a fizetõképes kereslet alakulását figyelembe vették. A gyógyszerpiaci békét, az ellátás biztonságát áldozatok árán is, de fenn akarták tartani, s ehhez a gyártói szövetségek egymás között a közös érdekek közös kifejezésének módját megtalálták. Nekünk el kellett fogadnunk a Konvergencia Program fõ célkitûzéseit, hiszen a hosszú távú gazdasági stabilitás közös érdek. Egyetértettünk a Zöld Könyv egyes elemeivel, így a generikus program folytatásával, az ár- és támogatási rendszer mûködésének nyilvánossá tételével stb. Ugyanakkor hangsúlyoztuk, hogy a radikális változtatások helyett a fennálló támogatási rendszer észszerû módosításával értenénk egyet.

A párbeszéd hiányát megéreztük! Az Egészségügyi Minisztérium a 2006. évi XCVIII. törvény a biztonságos és gazdaságos gyógyszer és gyógyászati segédeszköz ellátás, valamint a gyógyszerforgalmazás általános szabályairól, az úgynevezett gyógyszer-gazdaságossági törvény (gygtv.) elõkészítõ munkájában érdemben senkivel sem egyeztetett. A Parlament Egészségügyi Bizottsága is csak meghallgatta észrevételeinket, ám azokra nem volt fogadókész. Minden téren zavar támadt, súlyos érdeksérelem történt a gyártók, a nagykereskedõk, a gyógyszerészek, az orvosok és a betegek rovására. A gyártókra erõltetett rendkívüli helyzetben eredményességük, versenyképességük veszélybe került. 2007-ben az új szabályok (gygtv. és a módo-

sított 32-es EüM. rendelet) alapján törvényerõre emelkedett a befizetési kötelezettség. Részint adóként kivetve a gyártókra – folyó évi forgalmuk támogatásigényének 12%a befizetésével –, részint számszerûen meghatározva, hogy a gyógyszertámogatási keret túllépésénél a többlet nagy hányadát is a gyártóknak kell állniuk. És életbe lépett az orvoslátogatók után fizetendõ évi 5 millió forint, befizetési kötelezettség is. A szabályozás a negyedévenkénti fixesítéssel éles árversenyhez vezetett, s nem utolsó sorban a DOT-korlátot is csökkentette. Korlátozta az újonnan piacra lépõ generikumok árát és a termelõi árakat a referenciaszint +20%-os, a terápiás fixeknél a referencia +50%-os sávba kényszerítette, mondván, az e fölöttiekre nem ad támogatást. A szabályozás közvetve érintette a gyártókat, hiszen a támogatási kulcsok csökkentésével a keresletet visszafogta. Ugyanezt érte el a vizitdíj bevezetésével is, és azzal, hogy ha gyógyszerrendelésük az adott termékcsoport átlagánál akár csak 2%-kal is nagyobb támogatásigénnyel jár, akkor az orvosokat szankcionálja. A 2007. évi gyógyszerkassza megtakarításának 62%-ban a piaci szereplõk, 38%-ban a betegek a teherviselõi! Ami az utóbbiakat illeti, 50%-kal nõttek a térítési díjak. A 2006. évi XCVIII. törvény olyan terheket rótt a Magyarországon kutatás-fejlesztést, beruházást és innovációt megvalósító gyógyszeripari vállalatokra, amelyek miatt ezek jelentõs versenyhátrányt szenvedtek el másokhoz képest.

Az intézkedések „eredményei” A 2006. évi XCVIII. törvény bevezetése és az eredmény a költségvetés rövid távú érdekeit tartja szem

MOTESZ

elõtt, közben nem számol a meghozott intézkedések hosszú távú, a gyógyszeripar egészét érintõ negatív pénzügyi hatásaival. Sajnálatosan az eddig napvilágot látott – a hivatkozott törvény hatásait elemzõ beszámolók – kísérletet sem tesznek arra, hogy a megtakarítások mellett bemutassák, milyen mértékben csökkent a hazai cégek hozzájárulása a nemzetgazdasághoz (adók, járulékok, beruházások, K+F kiadások), valamint menynyivel csökkenhet emiatt az ágazatban a foglalkoztatottság. Úgy gondolom, a gyógyszer-gazdaságossági törvénynek a piaci folyamatokba való beavatkozása törvénymódosítást igényel. Az Egészségügyi Minisztérium a gyógyszer-gazdaságossági törvényrõl jelentést készített. Ebben a következõ állítás olvasható: „Továbbra is a fõ cél a közegészség megóvása, azonban mindezt olyan eszközökkel kell elérni, amelyek nem akadályozzák a gyógyszeripar fejlõdését, illetve a gyógyszerkereskedelmet.”. Szerintem ez nem igaz, hiszen a gyógyszeripar fejlõdését az intézkedések komolyan akadályozzák, versenyképességét jelentõsen rontják. Az Európai Unió tagállamaiban az egyes országok EU-konform és transzparens eszközökkel megtalálják azokat a technikákat és módszereket, amikkel a nekik fontos iparágakat támogatni tudják. Ehhez azonban központi – kormányzati – akarat és elhatározás kell, továbbá a meghozott intézkedések következetes végrehajtása szükséges. Magyarország kormányzata sem nemzetgazdasági, sem pedig az egészségügyi szempontok miatt nem mondhat le gyógyszeriparáról, annak fejlõdésérõl. Bogsch Erik a Richter Gedeon Nyrt. vezérigazgatója

43

MOTESZ

magazin

A computer tomográfiás pulmonáris angiográfia és a ventilációs-perfúziós tüdõszcintigráfia összehasonlítása tüdõembólia gyanúja esetén Anderson D.R. és munkatársai. JAMA, 2007, December 19. 298:2743-2753.

Összefoglalás

E

lõzmény: A ventilációsperfúziós (V/Q) tüdõszcintigráfia és a computer tomográfiás pulmonáris angiográfia (CTPA) elterjedt vizsgálómódszerek tüdõembólia gyanúja esetén. Annak ellenére, hogy kevés összehasonlító tanulmány áll rendelkezésre, és aggályok jelentek meg a CTPA alacsony érzékenységérõl (azaz klinikailag jelentõs tüdõembólia esetén negatív lehet), a CTPA sok helyen kiszorította a V/Q szcintigráfiát. Vizsgálat célja: annak megítélése, hogy a CTPA, mint elsõdleges diagnosztikai vizsgálat biztosan helyettesítheti-e a V/Q szcintigráfiát a tüdõembólia kizárására akut tünetekkel rendelkezõ betegekben. Módszer: Randomizált, egyes vak klinikai vizsgálatot végeztek 4 kanadai és 1 Egyesült Államok-beli tercier centrumban 2001. május és 2005. április között 1 417 beteg esetében, akikben akut tüdõembólia lehetõsége merült fel a legalább 4.5 pont értékû Wells-Score vagy a pozitív D-dimer lelet alapján. Random módon V/Q szcintigráfiát vagy CTPA-t végeztek. Akikben a tüdõembóliát kizárták, nem kaptak antikoaguláns kezelést és 3 hónapos utánkövetés történt. Elsõdleges végpont: Tüdõembóliás tünetek vagy proximális mélyvénás thrombosis megjelenése azon betegekben, akikben a tüdõembóliát kezdetben kizárták.

44

Eredmények: 701 betegben CTPA-t, 716-ban pedig V/Q szcintigráfiát végeztek. A CTPA csoportból 133 (19.2%), míg a V/Q csoportból 101 (14.2%) betegben diagnosztizáltak tüdõembóliát az elõzetes vizsgálati idõszakban (különbség 5%; 95% CI 1.1% - 8.9%) és õk antikoaguláns kezelést kaptak. Az embólia-negatív csoportból a CTPA-ra randomizáltakból 2/561 (0.4%), míg a V/Q csoportból 6/661 (1.0%) esetben alakult ki vénás thrombembólia a vizsgálati idõszakban (különbség: -0.6%; 95% CI: -1.6%-0.3%). Ezek közül egy esetben fatális tüdõembólia lépett fel a V/Q csoportban. Következtetés: Ebben a vizsgálatban a CTPA nem bizonyult roszszabbnak a V/Q szcintigráfiához képest a tüdõembólia kizárásában. Sõt, a CTPA-val szignifikánsan több esetben tudtak tüdõembóliát diagnosztizálni. További vizsgálatok szükségesek annak eldöntésére, hogy valamennyi esetben szükséges-e antikoaguláns kezelés, ha a CTPA tüdõembóliára utal.

Kommentár Az akut vénás thrombembolia (VTE) gyakori és potenciálisan súlyos kimenetelû betegség, melynek incidenciája évi 0.2 — 0.6/1000 (1). Az USA-ban évente 5 millió ember esik át véna thrombosison, közülük 600 ezer betegben tüdõembólia is kialakul, és 250 ezer beteg esetében ez kórházi kezeléshez vagy halálhoz vezet. Az akut tüdõembólia a kórházi mortalitás 5-10%-át okozza (2,3) és a kórházban hirtelen bekövetkezõ elhalálozások okát tekintve a harmadik helyre sorolják. Az incidencia azonban még így is alábecsült, mert nem mindig kerül sor szekcióra, és a

spontán felszívódott embólusok boncolással sem mutathatók ki. Az életveszélyes kórlefolyás ellenére a tüdõembólia diagnosztizálása az egyik legnehezebb kihívás a klinikus számára. Az idõben felállított kórisme és az antikoaguláns kezelés elkezdése, valamint a betegség kizárása, és így a terápia rizikójának elkerülése egyaránt elsõdleges jelentõségûek. A pulmonáris angiográfia volt sokáig a kórisme arany standardja, de a költséges és invazív vizsgálat szerepét az utóbbi években egyre inkább a spirál CT angiográfia (CTPA) veszi át. Az ideális, egyetlen, nem invazív diagnosztikus teszt utáni kutatás illuzónak bizonyult, és ma reálisabbnak tûnik egy racionális, nem invazív diagnosztikus vizsgálati kombináció alkalmazása validált algoritmus keretében. A referált közlemény is ehhez szolgáltat adatokat. A VTE kórisméjében a klinikai tünetek gondos értékelése során többnyire nem jellegzetes eltéréseket észlelünk, de a gyanús szimptómák a Wells-féle változók alapján (4) osztályozhatók (1. táblázat): a tüdõembólia klinikai valószínûsége magas (>6 pont), intermedier (2-6 pont) vagy alacsony (<2 pont). A klinikai jelek alapján történõ stratifikációt még árnyalhatják a mellkasröntgen, az EKG és a vérgáz eltérései. A fenti rizikófaktorok alapján felmerült VTE gyanú tisztázására a gyakorlatban 4 diagnosztikus teszt áll leggyakrabban rendelkezésre: D-dimer meghatározás, alsó végtagi vénás ultrahang (VUS), tüdõszcintigráfia és CT pulmonáris angiográfia. A kvantitatív, ELISA-módszerrel végzett D-dimer meghatározás igen érzékeny (>99%) akut tüdõembóliában és mélyvénás thrombosisban: 500 ug/L alatti érték kizárja az embóliát alacsony és intermedier klinikai valószínûség esetén. Azonban

magazin a magas D-dimer érték nem specifikus jegy, mivel gyulladás, necrosis, infekció és daganatos betegség esetén is eredményezhet emelkedést, ezért gyenge a pozitív prediktív ereje. Az ágy melletti kvalitatív agglutinációs teszt (Simpli Red) kevésbé érzékeny (85-87%) és csak alacsony klinikai valószínûség esetén alkalmas az embólia kizárására (5). A fibrin degradációs analízist követõen célszerû az alsó végtagi vénák kompressziós UH vizsgálatát elvégezni, mivel legtöbbször (kb.90%) innen indul el a vérrög, és a proximális mélyvénás thrombosisok (DVT) 50%-át néma tüdõembólia kíséri (6). Kontraszt venográfiával összehasonlítva, érzékenysége 97%, specifitása 98% tünetekkel társult DVT-ben. Tüdõembólia gyanúja esetén a pozitív VUS elegendõ az antikoaguláns kezelés elkezdésére. Bizonyított embólia esetén 50%-ban pozitív a VUS. 30 éve alkalmazzák és a közelmúltig a ventilációs-perfúziós tüdõszcintigráfia (V/Q szken) volt a választott képalkotó diagnosztikus teszt tüdõembólia gyanúja esetén. Normális lelet gyakorlatilag kizárja a tüdõembóliát, míg a nagy valószínûségû szcintigráfia pozitív prediktív értéke 8590%-nak bizonyult olyan populációban, ahol a tüdõembólia prevalenciája 2530% volt. Azonban amikor csak alacsony vagy intermedier valószínûséget jelzett, a tüdõembólia elõfordulása 10-40% között volt, vagyis ezen esetekben meglehetõsen nagy a diagnosztikus bizonytalanság a módszer alkalmazása esetén (7,8). A computer tomográfiás pulmonáris angiográfiával (CTPA) nem invazív módon kimutathatóak a pulmonális artériák legalább szegmentális szinten, ezért az elmúlt másfél évtizedben alternatív diagnosztikus módszerként terjedt el, annak ellenére, hogy változó szenzitivitást (53100%) és specifitást (73-100%) tapasztaltak (9.10). Ez részben a detektálási

módszerrel függ össze, újabb, vékony (2-3 mm-es) kollimációs technikával már szubszegmentális lokalizáció is lehetséges. A multidetektoros módszerrel tovább fokozható az érzékenység. A referált közleményben egydetektoros észlelés történt 195 beteg esetében, míg multidetektoros 499 betegében, és a három hónapos vizsgálati idõszakban a negatív lelet alapján diagnosztizált embólia-kizárás biztonságossága megegyezett a negatív V/Q szcintigráfián alapulóval. A CTPA-val igazolt telõdési zavar biztos diagnózist jelent, míg negatív lelet esetén mérlegelendõ a klinikai valószínûség és a VUS eredménye. A klinikai jelek és a mûszeres vizsgálatok alapján a tüdõembólia diagnosztikájában az alábbi algoritmus javasolt az antikoaguláns kezelés szükségességének megítélésében (11): — alacsony klinikai valószínûség: alacsony D-dimer esetén kezelés nem szükséges. Magas D-dimer és pozitív VUS esetén antikoagulálás, míg magas D-dimer mellett negatív VUS esetén V/Q szcintigráfia vagy CTPA végzendõ: negatív vagy nem diagnosztikus lelet esetén nem szükséges kezelés, míg magas valószínûségû lelet esetén antikoagulálás javasolt. — intermedier klinikai valószínûsség: alacsony D-dimer esetén kezelés nem szükséges. Magas D-dimer és pozitív VUS esetén antikoagulálás, míg magas D-dimer mellett negatív VUS esetén V/Q szcintigráfia vagy CTPA végzendõ: negatív lelet mellett nem kell kezelés, nem diagnosztikus V/Q scan esetén angiográfia kötelezõ, míg magas valószínûség esetén antikoagulálás javasolt. — magas klinikai valószínûség: nem szükséges D-dimer vizsgálat. Pozitív VUS esetén antikoagulálás elkezdhetõ, míg negatív ultrahangos lelet esetén V/Q szcintigráfia vagy CTPA végzendõ: negatív lelet esetén nem kell antikoagulálás, nem diagnosztikus V/Q scan esetén angiográfia kötelezõ, míg magas valószínûség esetén antikoagulálás javasolt.

1. táblázat: A Wells-kritériumok

Rizikó faktor Mélyvénás thrombosis jele vagy tünete (legalább lábduzzanat és fájdalom tapintáskor) Embólia diagnózisa valószínûbb, mint más alternatív dg Szívfrekvencia> 100/min Immobilizáció vagy mûtét az elõzõ 4 hétben Korábbi embólia vagy mélyvénás thrombosis Vérköpés Malignus betegség

Pontszám 3 3 1.5 1.5 1.5 1.0 1

MOTESZ

Irodalom 1. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. EPI-GETBP Study Group. Thromb Haemost 2000; 83:657-660. 2. Anderson FA, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and casefatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 1991; 15:933-938 3. Dismuke SE, Wagner EH. Pulmonary embolism as a cause of death. JAMA 1986; 255:2039-2042. 4. Fedullo PF, Tapson VF. The evaluation of suspected pulmonary embolism. N Eng J Med 2003; 349:1247-1256. 5. Wells PS, Anderson DR, Rodger M et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism representing to the emergency department by using a simple clinical model and d-dimer. Ann Intern Med 2001; 135:98-107. 6. Meigman M, Roddo J, Gauthier H et al. Systematic lung scans reveal a high frequency of silent pulmonary embolism in patients with proximal deep venous thrombosis. Arch Intern Med 2000; 160:159-164. 7. Goldhaber SZ. Pulmonary embolism. Lancet 2004; 363:1295-1305. 8. The PIOPED investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED). JAMA 1990; 263:2753-2759. 9. Rathbun SW, Raskob GE, Whitsett TL. Sensitivity and specificity of helical computed tomography in the diagnosis of pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med 2000; 132:227-232. 10. Mullins MD, Becker DM, HagspielKD et al. The role of spiral volumetric computer tomography in the diagnosis of pulmonary embolism. Arch Intern Med 2000; 160:293-298. 11. Perrier A. Evidence-based diagnostic algorithmsfor pulmonary embolism: why are they necessary. In: Pulmonary vascular pathology: a clinical update. Szerk: Demets M, Delcroix M, Verhaeghe R, Verleden GM. European Respiratory Monograph, 2003, 165176.

Levelezési cím: Dr. Somfay Attila tanszékvezetõ egyetemi docens SZTE Tüdõgyógyászati Tanszék 6772 Deszk, Alkotmány u.36. Tel.: 06 62 571-552 Fax: 06 62 571-552 E-mail: [email protected]

45

MOTESZ

magazin

Pioglitazon és kardiovaszkuláris események kockázata 2-es típusú diabetes mellitusban. A randomizált vizsgálatok metaanalízise Lincoff, A.M. és munkatársai JAMA, 2007, September 12. 298 (10): 1180-1188.

Összefoglalás

A

pioglitazont széles körben használják a 2-es típusú diabetes mellitus gyógykezelésére, azonban ellentmondó evidenciák láttak napvilágot a gyógyszer kardiovaszkuláris végpontokra gyakorolt hatásairól. A vizsgálat célja a pioglitazon kardiovaszkuláris hatásainak vizsgálata volt. Adatforrások és a vizsgálatok kiválasztása: A pioglitazon vizsgálatokban szereplõ egyes betegek kardiovaszkuláris eseményeit és ennek idõbeniségét tartalmazó adatbázist a gyártó bocsátotta a független analízis rendelkezésére. Csak a randomizált, kettõs vak, placébó kontrollált, vagy aktív gyógyszerrel összehasonlított vizsgálati protokollok adatai kerültek értékelésre. A vizsgálati adatok végpontelemzése: A vizsgálat elsõdleges végpontja a bármilyen okból bekövetkezett halálozás, szívizom infarctus, vagy stroke voltak. Másodlagos végpontként értékelték a súlyos szívelégtelenség kialakulását. Valamennyi vizsgálatban a megtörtént fix-eseményeket az idõtengely mentén; az adatok statisztikai heterogenitását I² statisztikával értékelték. A vizsgálat betegcsoportok szintézise: Összességén 19 gyógyszervizsgálatban szereplõ, 16 390 beteg adatait dolgozták fel. A gyógyszerszedés teljes idõtartama az egyes betegcsoportokban 4 hónap

46

és 3, 5 év között változott. Halál, szívizom infarctus, vagy stroke a pioglitazont szedõ 8 554 beteg közül 375 betegben fordult elõ (4.4%) és a kontrollcsoport 7 836 betegébõl 450 esetben, ez 5.7%nak felel meg (esélyarány: 0.82, 95%-os konfidencia intervallum 0.72-0.94; p=0.005). Az esemény– idõ görbén a két betegcsoport egyéves kezelés idõtartam után vált elkülöníthetõvé. Az elsõdleges végpont különbözõ eseményei a pioglitazon kezelés hatására egyenlõ mértékben csökkentek, ezek esélyaránya 0.80 és 0.92 között volt. Súlyos szívelégtelenség elõfordulását a pioglitazon csoportban 200 beteg esetében jelentettek (2.3%), míg a kontrollcsoportban 139 (1.8%) ilyen beteg volt (szívelégtelenség kifejlõdésének esélyaránya 1.41, 95%-os konfidencia intervallum 1.14–1.76, p=0.002). A pioglitazon kedvezõ hatásának nagysága és iránya, illetve a szívelégtelenség kifejlõdését okozó nemkívánt hatás a különbözõ idõtartamú vizsgálatokban, különbözõ vizsgálók eseteiben, illetve már fennálló vasculáris betegségben, vagy e nélkül is mindvégig egyenletes volt. Inhomogenitást a vizsgálat egyetlen végpontja esetében sem észleltek (I²=0, P:0.87 a kompozit végpont és I²= 0, P:0.97 szívelégtelenségben). Következtetések: A pioglitazon kezelés egymástól különbözõ populációs mintákban csökkentette a diabeteses betegek halálozását, a szívizom infarctus és stroke kialakulását. Súlyos szívelégtelenség pioglitazon kezelés mellett gyakrabban fordult elõ, azonban a betegek halálozása a pioglitazon kezelés idõtartama alatt nem növekedett.

Kommentár Egy korábbi, 27 000 betegre kiterjedõ és 42 vizsgálat anyagát összefogó metaanalizis igazolta, hogy a rosiglitazon kezelés alatt a szívizom infarctus és kardiovascularis halálozás esélye megnövekedett. A rosiglitazont is magába foglaló hatóanyagcsoport, azaz a thiazolidindionok a peroxiszom proliferációt aktiváló receptor (PPAR-α) agonistái és különbözõ, a glukóz homeostasisban és metabolizmusban szereplõ gének protein-kódolásában játszanak szerepet (1). Hatásukra javul a kóros glukózanyagcsere, ezért a hatóanyagcsoportba tartozó pioglitazon és rosiglitazon a 2-tipusú diabetes mellitus kezelésében széles körben elfogadottá vált. Az irodalmi adatok szerint az is ismert, hogy mind a pioglitazon, mind a rosiglitazon peripheriás oedemát és szívelégtelenséget is okozhat (2). Egy újabb, 42 rosiglitazont placebóval, vagy aktív szerrel összehasonlító vizsgálat metaanalízisében — amelyben több, mint 27 000 beteget elemeztek —, azt igazolták, hogy a rosiglitazon kezelés megnövekedett szívizom infarctus és kardiovaszkuláris halálozási aránnyal jár (3). A pioglitazon ischaemiás cardiovasculáris komplikációk elõfordulását vizsgáló elsõdleges végpontként vizsgáló tanulmány eddig nem volt ismert. A Prospecitive Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive vizsgálat) 5 000 diabeteses magas cardiovascularis rizikójú beteg elemzése alapján azt találta, hogy a szer a coronaria és periferiás vascularis események számát nem szignifikáns mértékben (trend-jelleggel) csökkenti (4). Ugyanezen vizsgálatban a másodlagos végpontként szereplõ halálozás, szívizom infarctus, stroke eseteiben azonban már szignifikáns csökkenését észlelték. Ugyanitt (4) érdekes megfigyelés volt, hogy növekedett a szív-

magazin elégtelenség esetek aránya, de a betegek halálozása nem változott. Mindezek ismeretében a jelen metaanalízis célja az volt, hogy nagy betegpopuláción értékelje a pioglitazon kardiovaszkuláris szövõdményekre kifejtett hatását. Módszerek: A korábbi randomizált, placebó vagy gyógyszeres összehasonlítást alkalmazó, kettõs vak vizsgálatok részletes adatbázisát a pioglitazont gyártó cég (Takeda, Lincolnshire, Illinois) bocsájtotta az elemzõk rendelkezésére. Valamennyi, a pioglitazon hatására utaló adatot átvizsgáltak, és amenynyiben a forrásadatokat tartalmazó vizsgálatok a kritériumoknak megfeleltek, részesei lettek a végsõ kiértékelés adatbázisának. Összesen 19 vizsgálat 16 390 betege felelt meg a kritériumoknak. A beválasztott vizsgálatok többségében az elsõdleges cél a pioglitazon hatékonyságának vizsgálata volt (egymagában, vagy inzulin mellett). Az összehasonlító értékelésben (kontrollcsoport) inzulin, metformin, sulfaniluera, vagy rosiglitazon kezelés szerepeltek. Hat vizsgálatban a szer biztonságosságának, vagy hatékonyságának más ismérvei, így a hepatikus toxicitás, a triglycerid szint változása, a carotis intima-media vastagság gyógyszerhatásra bekövetkezõ változásai, peripheriás érbetegségben szenvedõ betegek járótávolsága, vagy a már fennálló szívelégtelenség progressziója is szerepeltek (4,5). A vizsgálat összetett elsõdleges végpontja a bármilyen okból bekövetkezõ halálozás, a nem halálos szívizom infarctus és stroke voltak. Mindezek a kardiovaszkuláris vizsgálatokban általánosan alkalmazott irreversibilis ischaemiás események. Mivel a legtöbb, a metaanalízisbe sorolt vizsgálat elsõdlegesen a betegekben elért vércukorszint-csökkentõ hatást célozta, a vasculáris ischaemiás eseményeket legtöbbször retrospectiv módon a dokumentáció elemzése alapján válogatták össze. Erre a célra a Northrop (Grumman Corp, Reston, Virginia 9.0 változat) Orvosi Szótár Szabályozó Cselekmények Leírását vették alapul, ahol a kardiális és cerebrális végpontok az „adverse event” (AE), vagy „serious adverse event„ (SAE) besorolásban találhatók meg. A statisztikai számításokat a Cox-féle arányos veszélyeztetettség alapján kü-

lönbözõ demográfiai csoportokra (férfiak, nõk; <65 éves életkor l és >65 éves életkor) bontva, valamint a testtömeg index <30 vs>30 szerint is, különkülön elvégezték. A betegek túlélését, illetve az egyes eseményeket KaplanMeier-görbékkel ábrázolták. Valamennyi számításhoz a SAS 8.2 statisztikai csomagot használták. Eredmények: A 19 vizsgálatban a betegek 26%-a kevesebb, mint 6 hónapig, 18%-a 6-12 hónapig, 16%-a 1224 hónapig, míg 40%-a több mint 24 hónapon keresztül részesült pioglitazon kezelésben. A pioglitazon monoterápia 3 kisebb vizsgálatban (735 beteg) placébóval szemben, 6 vizsgálatban (5 125 beteg) sulfanylureával szemben, egy vizsgálatban (1 164 beteg) metformin ellenében és 1 vizsgálatban rosiglitazon kezeléssel összehasonlításban került elemzésre. A szer további 8 vizsgálatban (8 501 beteg) sulfanilurea és inzulin/metformin kombinációval szemben került tesztelésre. A vizsgálat elsõdleges kombinált végpontja a halálozás, nem fatális szívizom infarctus, és nem fatális stroke a pioglitazonra randomizált csoportban összesen 375 esetben (4.4%), míg a kontrollcsoportok összességében 450 esetben (5.7%) fordult elõ (veszélyeztetettségi arány 0.82; 95%-os konfidencia intervallum 0.72-0.94; p=0.005). Az elsõdleges végpont valamennyi komponense megközelítõleg azonos mértékben csökkent. Súlyos szívelégtelenség a pioglitazon csoportban 2.3%-ban, míg a kontroll betegek között 1.8%-ban fordult elõ (veszélyeztetettségi arány: 1.41; 95%-os konfidencia intervallum 1.141.76; p=0.002). Az egyes végpontok között a vizsgálat folyamán heterogenitást nem tudtak igazolni (az együttes végpontban I²=0%, P=0.87, és szívelégtelenségben I²=0%, P=0.97). Heterogenitás a különbözõ nemûek, életkorúak, vagy jelentõs testsúlykülönbség esetén sem volt kimutatható. Az eredmények értékelése: Ismert, hogy a diabetes mellitusban szenvedõ betegek legfõbb halálokát a kardiovaszkuláris betegségek alkotják. Jóllehet a PPAR-α receptor agonisták hatékonyan csökkentik a diabeteses betegek vércukorszintjét, legalább 2, a hatóanyagcsoportba tartozó szer, a rosiglitazon (3) és a muraglitazar (6) nemkívánatos kardiovaszkuláris szövõdményekkel járhat.

MOTESZ

A jelen metaanalízis azt igazolta, hogy a pioglitazon adása a diabeteses betegek széles spektrumában szignifikánsan csökkenti a halálozást, a szívizom infarctus és a stroke elõfordulását. Ez a hatás, valamint a hatás erõssége a különbözõ idõtartamú (4 hónap—3,5 év) pioglitazon kezelés alatt egyenletes volt és egyformán észlelhetõ a már kialakult, vagy csak subklinikus kardiovaszkuláris betegség formákban. A korábbi, a pioglitazon oedemaképzõdést okozó hatásának megfelelõen (1,2) a súlyos szívelégtelenség elõfordulása a gyógyszerszedés folyamán gyakoribbá vált (veszélyeztettségi arány: 1,41), ugyanakkor a betegek halálozása nem növekedett. Mindez azt sugallja, hogy az irreversibilis ischaemiás események csökkenése miatt — melyet az emelkedett szívelégtelenség elõfordulási aránya sem ront le —, a pioglitazon alkalmazása összességében kedvezõ kardiovaszkuláris hatással rendelkezik. A thiazolidindion PPAR-γ agonisták növelik az inzulin érzékenységet és fokozzák a zsír és izomszövet glukóz felvételét, ezáltal visszaszorítják a glukoneogenezist, csökkentik az éhomi vércukorértéket, a glikált haemoglobin és a plasma inzulin mennyiségét. Bár a rosiglitazonnak és a pioglitazonnak a vércukorszint-csökkentés szempontjából azonos a hatásuk, azonban a pioglitazon erõsebben csökkenti a triglycerid, és jobban növeli a magas denzitású cholesterin (HDL) értéket. Ez a mintegy 15%-os HDL növekmény az a nagyságrend, mely egyben feltételezi, hogy hatására artéria coronaria regresszió is létrejön (7) és a coronaria artéria betegség elõfordulásának gyakorisága csökken (7,8). A metaanalízis arra is rámutat, hogy egyes gyógyszerek azonos „osztályai” akár különbözõ hatásokkal is rendelkezhetnek. Másrészrõl arra is utal, hogy a gyógyszervizsgálatokban alkalmazott helyettesítõ (surrogate) végpontok, mint például a glikált hemoglobin koncentráció alkalmazása a tévedés veszélyét is hordozza, és a gyógyszer biztonságosság és hatékonyság kérdéseiben nem helyettesítheti az egyértelmû klinikai végpontok alkalmazását. Összességében a jelen metaanalízis bizonyítékokat szolgáltat a pioglitazon ischaemiás vasculáris komplikációkra kifejtett kedvezõ hatására, amely elkülönül a thiazolidindionok már ismert vércukor-szint csökkentõ tulajdonságától.

47

MOTESZ

magazin

Irodalom 1. Staels B, Fruchart JC: Therapeitic roles of peroxisome proliferator-activated receptor agonist. Diabetes 2005: 54 (8): 2460-2470 2. Wang HC, Weisel RD, Liu PP, Fedak WP, Verma S: Glitazones and heart failure; critical appraisal for the clinician. Circulation, 2003: 107 (10): 1350-1354 3. Nissen SE, Wolski K: Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356 (24): 2457-2471 4. Dormandy ja, Charbonnel B, Eckland DJA et al: Secondary prevention

of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROactive poliglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366 (9493): 1279-1289 5. Mazzone T, Meyer PM, Feinsein SB, et al: Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intimamedia thickness in type 2 diabetes: a randomized trial. JAMA 2006; 296 (21): 2572-2581 6. Nissen SE, Wolski K, Topol et al: Effect of muraglitazar on death and major cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2005; 294 (20): 2581-2586 7. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Sipahi I et al: Statins, high density lipoprotein cho-

lesterol, and regression of coronary atherosclerosis. JAMA. 2007; 297 (5): 499-508 8. Manninen V: Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease int the Helsinki Heart Study. JAMA. 1998; 260 (5): 641-651

Levelezési cím: Dr. Préda István egyetemi tanár Állami Egészségügyi Központ Kardiológiai Osztály 1134 Budapest, Róbert Károly krt. 44 Tel: 465-19-67; Fax: 465-18-57 E-mail: [email protected]

„Ál-pozitivitás” az ST elevációs myocardiális infarktus gyanúja miatt végzett szívkatéterezések között Larson, D.M. és munkatársai JAMA, 2007, December 19. 2754-2760.

Összefoglalás

H

áttér: A „door to balloon” idõ lerövidítésében kulcsfontosságú lépés volt, hogy a sürgõsségi osztályon dolgozó orvosok az ST elevációs myocardiális infarktussal jelentkezõ (STEMI) betegeket közvetlenül a szívkatéteres laboroknak referálják. Ugyanakkor kevés adat van arra vonatkozóan, hogy mi a gyakorisága a STEMI gyanús betegek között az „ál-pozitivitásnak”. Cél: STEMI gyanújával a szívkatéteres labornak referált betegek közötti „ál-pozitív” esetek preva-

48

lenciájának, etiológiájának és a kimenetelének meghatározása. Tervezés, megvalósítás és a betegek: Prospektív regiszter a regionális infarktus ellátásban szereplõ 30 területi és vidéki kórház és a minnesotai harmadlagos cardiovasculáris központ adatai alapján. Öszszesen 1345 beteg került a regiszterbe 2003. márciusa és 2006. novembere között (ebbõl csak 1335en estek át szívkatéterezésen). A kimenetel meghatározása: a STEMI-vel szívkatéterezett, de „álpozitív” esetek elõfordulási gyakorisága az alábbi 3 kritérium szerint történt: nincs kimutatható infarktusért felelõs (culprit) lézió, nincs jelentõs (szignifikáns) koszorúérbetegség, vagy negatívak a szívizom specifikus biomarkerek. Eredmények: Az 1335 STEMI miatt szívkatéterezésen átesett beteg közül 187 (14%; 95% CI, 12.2%16%) esetben nem volt culprit lézió,

és további 127 (9.5%; 95% CI, 8.0%11.2%) vizsgálat során nem jelentkezett szignifikáns koszorúér-betegség. A biomarkerek 11,2%-ban (95% CI, 9.6%-13.0%) negatív eredményt mutattak. A culprit lézió nélküli negatív enzimekkel rendelkezõ esetek 9.2%-ban (95% CI, 7.7%-10.9%) fordultak elõ. A 30 napos halálozás a coronáriabetegség nélküli betegcsoportban 2.7%-ban (95% CI, 0.4%5.0%) fordult elõ, ami alacsonyabb volt, mint a koszorúér-betegek körében megfigyelt érték (4.6%; 95% CI, 3.4%-5.8%; P=0.33). Konklúzió: A területi ellátásból a szívkatéteres laborba érkezõ STEMI gyanús betegek között az „ál-pozitivitás” viszonylag gyakori jelenség. Ezért a „door to balloon” idõ mellett az egyes kardiológiai centrumok minõsítése kapcsán célszerû figyelembe venni az „ál-pozitív” esetekben végzett coronarográfiák számát és ennek konzekvenciáit is.

magazin Kommentár A korlátai ellenére a standard 12 elvezetéses EKG maradt a legfontosabb eszköz az akut myocardiális infarktus diagnosztizálására (1). Az akut szívizomelhaláson kívül ugyanakkor számos egyéb kórfolyamat is létrehozhat az EKG-n ST elevációt (2). Akut ST elevációval járó myocardiális infarktusban (STEMI) a betegség kimenetele szempontjából a reperfúzióig eltelt idõ a legmeghatározóbb (3). A beteg jelentkezését követõen az EKG gyakorlatilag idõveszteség nélkül elkészíthetõ. A reperfúziós stratégia kialakítását azonban gyakran anélkül kell kialakítani, hogy ismert lenne a korábbi EKG, idõ lenne megvárni a biomarkerek eredményét, vagy az ST szakasz idõbeni változását. Az utóbbiak a differenciáldiagnosztikát segítik, de sokszor megnehezítenék, ill. lehetetlenné tennék az optimális, 90 percen belüli „door to balloon” idõ megtartását. A reperfúzióig eltelt idõ csökkentésén túl azonban figyelemmel kell kísérnünk az „ál-pozitív” eseteket a klinikai és financiális konzekvenciái miatt. Amerikai szerzõk a cikkben egy harmadik szintû cardiovasculáris központ (Minneapolis Heart Institute at Abbott Northwestern Hospital in Minneapolis, Minnesota) és a hozzátartozó területi kórházak akut szívinfarktus ellátására kialakított kapcsolatának adatait elemezték. Célul tûzték ki a STEMI gyanújával a szívkatéteres labornak referált betegek közötti „ál-pozitív” esetek prevalenciájának, etiológiájának és a kimenetelének meghatározását. A study a metodikát tekintve követte az amerikai kardiológiai szakmai ajánlást (4). Az „ál-pozitív” esetek definiálásához 3 klinikai eshetõséget különítettek el: 1) STEMI-vel érkezõ beteg, de nincs kimutatható culprit (infarktusért felelõs) elváltozás az angiográfiás felvételen, 2) nincs jelentõs (szignifikáns) koszorúér-betegség, illetve 3) a szív specifikus biomarkerek eredménye negatív. A szerzõk 2003. márciusa és 2006. novembere között 1335 STEMI gyanús beteg felvételével végeztek coronáriaangiografiát, melybõl 85.3%-ban találtak egyértelmû infarktusért felelõs (culprit) koszorúér-szûkületet, 0.7%-ban diagnosztizáltak többér-betegséget. Emellett a betegek 14%-ában nem volt egyértelmûen kimutatható culprit lézió, 9.5%ban nem jelentkezett szignifikáns coronária-artéria betegség, illetve a cardiális biomarkerek 11.2%-ban negatívak vol-

tak. A culprit lézió nélküli negatív biomarkerrel rendelkezõ STEMI-ként referált betegek 9.25%-ban fordultak elõ a vizsgált populációban. Összehasonlítva a culprit lézióval rendelkezõ és nem rendelkezõ eseteket: a dohányzók, a férfiak és a magasabb életkor, mint rizikófaktorok, nagyobb arányban fordultak elõ a culprit léziós csoportban. Ez utóbbi csoportban több betegnél szerepelt az anamnézisben korábbi szívinfarktus vagy koszorúérbypassmûtét (CABG). A 30 napos halálozás 2.7%-os volt culprit lézió nélkül, ill. 4.6%-os a culprit lézióval rendelkezõk körében. A STEMI-gyanús, de nem szignifikáns coronária-betegeknél a myocarditis és a stress okozta cardiomyopathiát (myocardium léziót) diagnosztizálták a leggyakrabban. A STEMI-ként referált nõk és a bal Tawara-szár blokkal rendelkezõk körében nagyobb arányban fordult elõ a negatív szívkatéteres lelet, illetve a nem szignifikáns koszorúér-betegség. Összefoglalva: tehát az „ál-pozitív” esetek a STEMI-s populáció 14%-ában (culprit lézió nélküli), 9.5%-ában (jelentõs coronáriabetegség nélküli), és 11.2%ában (negatív szívizom specifikus enzimek) jelennek meg. A legnagyobb hangsúly azonban azon a 9.2%-os betegcsoporton van, akiknek negatív biomarkerei mellett nincs kimutatható koszorúér-elváltozásuk. Ez az a csoport, amelyben felesleges a szívkatéterezést elvégezni, és a STEMI ellátást csak hiába veszik igénybe. A szerzõk utalnak ugyanakkor arra, hogy a szívinfarktus differenciáldiagnosztikája nem mindig egyszerû az EKG-n megjelenõ eltérések alapján (2,5). Az „álpozitivitás”akár az 50%-ot is elérheti például a postinfarktusos beteganyagban (6). Az irodalomban lévõ tanulmányokból nem derül ki egyértelmûen az „ál-pozitív” STEMI-gyanús esetek (7) aránya, hiszen pl. a korábbi vizsgálatok csak az EKG-t és a szívspecifikus biomarkerek szintjét használták az „ál-pozitivitás” meghatározásához (8,9), melyek alapján azonban túlbecsülhetõ a tényleges szám. Ezt alátámasztandó a szerzõk rávilágítanak arra, hogy a jelen vizsgálatban közel 20%-ban találkoztak olyan esetekkel, ahol az ST eleváció és negatív biomarkerek mellett intervenciót igénylõ elváltozás jelent meg az angiográfia során. A szerzõk konklúziójukban javasolják, hogy az „ál-pozitív” esetekben végzett szívkatéterezés aránya, mint egy újabb minõségi jellemzõ jelenjen meg a STEMI ellátás monitorozásában.

MOTESZ

Irodalom 1

2

3

4

5

6

7

8

9

Zimetbaum PJ, Josephson ME: Use of the electrocardiogram in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348 (10):933-940. Wang K, Asinger RW, Marriott HJL:STsegment elevation in conditions other than acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;349(22):2128-2135. Boersma E, Arthur M, Deckers J és mtsa: Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour. Lancet 1996; 348 (9030):771-775. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, és mtsai: ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). Circulation 2004;110(5):588-636. Brady WJ, Perron AD, Chan T: Electrocardiographic ST-segment elevation: correct identification of acute myocardial infarction (AMI) and non-AMI syndromes by emergency physicians. Acad Emerg Med 2001;8(4):349-360. Miller DH, Kligfield P, Schreiber TL és mtsa: Relationship of prior myocardial infarction to false-positive electrocardiographic diagnosis of acute injury in patients with chest pain. Arch Intern Med 1987;147(2):257-261. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy with Percutaneous Coronary Intervention (ASSENT-4 PCI) Investigators: Primary versus tenecteplase-facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomised trial. Lancet 2006; 367 (9510):569-578. Khoury NE, Borzak S, Gokli A és mtsai: „Inadvertent” thrombolytic administration in patients without myocardial infarction: clinical features and outcome. Ann Emerg Med 1996;28(3): 289-293. Sarkey SW, Berger C, Brunette D és mtsa: Impact of the electrocardiogram on the delivery of thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1994;73(8):550-553.

Levelezési cím Prof. Dr. Édes István egyetemi tanár, klinikaigazgató DEOEC Kardiológiai Klinika 4031 Debrecen, Nagyerdei körút 98. Tel: 06 52/417 571/4166-os mellék Fax: 06 52/419 807 E-mail: [email protected]

49

MOTESZ

magazin

Az „Életmentõ Csapat” szerepe a nem intenzív osztályon bekövetkezett halálesetek csökkentésében, a kórházi mortalitás változása egy gyermekkórházban Sharek, P.J. és munkatársai JAMA, 2007, November 21. 2267-2274.

Összefoglalás

A

„Tévedni emberi dolog” címmel megjelent közlemény adatai szerint, az USA-ban évente mintegy 44 000-98 000 kórházban bekövetkezett halálesetet tulajdonítanak olyan tévedésnek, amely megelõzhetõ lett volna. Ez az utóbbi idõben nyilvánosságra került adat nemcsak a közvéleményt sokkolta, hanem arra sarkallta az egészségügyben dolgozókat, hogy több olyan stratégiát dolgozzanak ki, amellyel ezek a halálesetek elkerülhetõk. A javasolt 6 stratégia közül az egyik legeffektívebb az ún. Életmentõ Csapat (Rapid Response Team) létrehozása volt, amellyel jelentõsen sikerült redukálni a mortalitást. Ez annak tulajdonítható, hogy nagyon eredményesen tudták kezelni a nem intenzív osztályon kezelt felnõtt betegek állapotának romlását. A tényleges szívmegállás, vagy légzésleállás elõtt már néhány órával bekövetkezõ állapotrosszabbodás esetén ugyanis az azonnali, szakszerû beavatkozás nagyon effektív volt: felnõtt betegek esetében a légzés-, ill. szívmegállást 67%-kal, a mortalitást pedig 35%-kal tudták csökkenteni. A közlemény célja az volt, hogy megvizsgálja az eddig hasonló adatokkal nem rendelkezõ beteg gyermek populációban, egy ún. negyedik szintû gyermekkórházban, hogyan változott a nem intenzív osztályon, nem mûtõben, ill. nem mûtét után bekövetkezett halálesetek elõfordulási aránya az Életmentõ Csapat létrehozása elõtt és után. Összesen 22 037 gyermekkórházba felvett beteg adatait vizsgálták retrospektive 2001 és 2007 között, akiket 102 537 napig ápoltak, és összehasonlították

50

7 257 olyan beteg adataival (34 420 ápolási nap), akik esetében már mûködött a kórházban az Életmentõ Csapat. Mindkét csoportban hasonló korú, nemû, rasszbéli és betegségben szenvedõ gyerekek szerepeltek, a case mix index is hasonló volt, mindkét csoportban 1.74, amely jelezte az esetek súlyosságát is. Az Életmentõ Csapat tagjai egy, a gyermek intenzív terápiában jártas orvos, egy nõvér, egy légzésterapeuta és egy ápolási tanácsadó voltak, akik azonnal (5 percen belül) elérhetõk voltak arra az esetre, amikor valamelyik bent fekvõ beteg gyermek rosszul lett (a kezelõorvos aggódott, akut változás a légzésben, oxigén szaturáció csökkenés, szívfrekvencia vagy a vérnyomás jelentõs változása, ill. a szenzorium zavara), és gyógyszeres kezelést, endotrachealis intubálást vagy mellkasi kompressziót igényelt. A mortalitás szezonalitást is mutatott, januárban volt a legmagasabb. A kórházban bekövetkezett halálesetek 18%-kal csökkentek, a havonkénti légzési vagy keringési elégtelenség 71%-kal csökkent. Az Életmentõ Csapat létrehozása tehát nagyon effektíven, szignifikánsan csökkentette a nem intenzív osztályon bekövetkezõ halálozást a gyermek populációban is, 19 hónap alatt 33 gyermek életét tudták megmenteni.

Kommentár A nem intenzív osztályon ápolt újszülöttek, csecsemõk és gyermekek esetében is elõfordulhat váratlanul bekövetkezõ állapotromlás, amely légzés- vagy szívmegálláshoz vezet. Az apnoe, hirtelen csecsemõhalál (sudden infant death syndrome, SIDS, vagy ún. bölcsõhalál), etetések után bekövetkezõ

aspiráció, kisdedekben idegentest aspiráció, léguti betegséghez társuló cardialis decompensatio, hyperpyrexiához társuló keringési elégtelenség, görcsállapot, neuroinfekció, ritmuszavar, allergia, gyógyszerek mellékhatásai, védõoltások kapcsán fellépõ adverz reakciók, anaphylaxiás sokk esetében bekövetkezõ hirtelen halál (sudden unexpected death, SUD) nem ismeretlen a gyermekgyógyászatban. Megfigyelhetõ a szezonalitás: a téli hónapokban a súlyos, progrediáló léguti fertõzések sûrûbben fordulnak elõ, ezért ilyenkor gyakrabban kell számolni olyan fokú légzési elégtelenséggel, amely nem megfelelõen reagál a gyógyszeres kezelésre, és életveszélyes állapotot okozhat. A SIDS elõfordulása is gyakoribb késõ õsszel és télen. Ilyen esetben a légzésfigyelõ készülék önmagában nem elegendõ, a szülõket meg kell tanítani az újraélesztés kezdeti lépéseire, hiszen egyedül õk azok, akik segíthetnek saját gyermeküknek a legkritikusabb percekben, amíg a mentõ megérkezik. Magyarországon a gyermekgyógyászati szakvizsga részét képezi a vizsgával egybekötött reszuszcitációs tanfolyamon való részvétel, amely során elsajátítják a fiatal orvosok az újraélesztés alapjait. A szervezett kereteken belül történõ elméleti és gyakorlati oktatás nem csak orvosok részére, hanem nõvérek számára is ajánlott, ill. bizonyos esetekben kötelezõ, mivel az újraélesztést általában közösen végzik. Természetesen ez egy olyan készség, melyet szinten kell tartani, mert gyakorlás hiányában ez a képesség elveszhet. A rezidensképzés keretében a fiatal orvosok 3-3 hónapot töltenek el gyermek intenzív, ill. az újszülött intenzív osztályokon, ahol alkalmuk van megfigyelni a súlyos betegeken a légzési elégtelenségre és a szívelégtelenségre utaló jellegzetes tüneteket, és lehetõségük van az újraélesztést gyakorolni. Minden csecsemõ és gyermekosztálynak kötelezõ rendelkeznie azonnal elérhetõ és mûködésre kész szívóberendezéssel

magazin (elektromos szívó, taposós szívó, de ennek híján egy 50 ml-es fecskendõvel is lehet megfelelõ vakuumot elérni), amellyel a légutakban felgyülemlett váladék eltávolítható; oxigénnel és lélegeztetõ ballonmaszkkal. Az újraélesztés kezdeti lépéseit (átjárható légutak, befújásos lélegeztetés, keringés biztosítása, azaz mellkasi kompresszió) bármely gyermekgyógyászati intézetben el kell tudni végezni addig, amíg a tapasztaltabb segítség (intenzív terápiában járatos szakemberek, aneszteziológus, Peter Czerny Alapítvány, Szegedi Újszülött Életmentõ Szolgálat, Koraszülött Szállítás, OMSZ, Szent Márton Gyermekmentõ Szolgálat, Nemzetközi Gyermekmentõ Szolgálat, stb.) megérkezik, és az emelt szintû újraélesztést megkezdi. A közlemény tapasztalatai alapján azonban hazánkban is nagyobb hangsúlyt kell fektetni ezen készség megõrzésére. A reszuszcitációs bizonyítvány megszerzése önmagában nem elegendõ, egyrészt ezt néhány évente az erre a célra kiszemelt szakembereknek meg kellene újítani, másrészt szituációs gyakorlatokat is kellene végezniük, amelyhez próbababák állnának rendelkezésre. Magyarországon évente több alkalommal is szerveznek az OFTEX által akkreditált újszülött, ill. gyermek reszuszcitációs tanfolyamokat (Budapest, Szeged, Gyõr, Veszprém, Gyula, stb.), amelyekrõl az internet segítségével bárki értesülhet, ill. jelentkezhet rá. A hirtelen halál prevenciójában azonban az életmentést végzõ személyek mellett a beteg megfelelõ monitorizálásának is rendkívüli jelentõsége van, hiszen a romló élettani paraméterek észlelése (tachycardia, bradycardia, dyspnoe, tachypnoe, cyanosis, hypotensio, sokk, hyperpyrexia, vérzés) beharangozója lehet egy esetleges légzés- vagy szívmegállásnak. Az újraélesztés szükségességének elõre látása ezért rendkívül fontos feladat. Ehhez szükséges az orvos, ill. az ápoló személyzet kellõ tapasztalata, valamint a megfelelõ eszközök, olyan monitorok, amelyek idõben jelzik — még egy esetleges tragédia bekövetkezése elõtt — a rosszabbodó állapotot. Legalább apnoe alarmmal lássuk el az újszülötteket, ha olyan rizikótényezõ áll fenn, amely légzésdepresszióra hajlamosíthat (korábban elõfordult apnoe, bronchopulmonalis dysplasiás koraszülött, léguti betegségben szenvedõ újszülött, orofacialis fejlõdési rendellenesség, aspirációra való hajlam, gastro-oesophagealis reflux, stb.). Megbízhatóbb az ellenõrzés azonban pulzoximéterrel, amely az oxigén szaturáció és a szívfrekvencia változását

egyidõben ki tudja mutatni, és hamarabb jelzi az állapotrosszabbodást. A csecsemõés gyermekosztályok minimum feltételei tartalmazzák az ágylétszámtól függõ légzést, ill. szívmûködést ellenõrzõ monitorok meglétét. Csecsemõ- és kisdedkorban infantilis syncope, aspiráció, lázas eclampsia, cyanosissal járó congenitalis vitium (CV) esetében a cyanoticus roham lehet egy váratlanul fellépõ életveszélyes állapot. A nagy bal-jobb shuntel járó CV esetében pedig a cardialis decompensatio és/vagy a pulmonalis hypertensio okozhat nagyon súlyos, olykor végzetes állapotromlást. Serdülõkorban a leggyakrabban fokozott vagus hatás, vasovagalis syncope, vagy arrhythmia (bradycardia, tachycardia, hosszú QT syndroma) okozhat váratlan szívmegállást. A kardialis eredetû hirtelen halál terápiájában itt is a prevenciónak van döntõ szerepe. Az anamnézisben fontos a megelõzõ ritmuszavar, bizonytalan rosszullét, fáradékonyság, mellkasi fájdalom, palpitatio, collaptiform rosszullét, syncope, köhécselés, légszomj, bármilyen szívbetegség, ill. a családban elõforduló ugyanilyen tünetek, vagy hirtelen halál elõfordulása. Noha számos feltételezés, ill. magyarázat van a hirtelen szívhalál kialakulását illetõen (coronaria kompresszio ischaemiával, arrhythmia, gyors pitvari vezetés, a depolarisatio során kialakuló trauma), a legvalószínûbb ok mégis a kamrafibrilláció, bár ez gyermekkorban jóval ritkább, mint felnõttkorban. Irodalmi adatok alapján a gyermekkori hirtelen szívhalál eseteiben kamrafibrilláció kb. 10-20%ban mutatható ki, feltehetõen azonban elõfordulása ennél jóval gyakoribb. A rizikótényezõk szûrése nemcsak a gyermekkardiológus és a sportorvos feladata, hanem a családi anamnézis ismeretében a családorvosé is. A kórházi felvétel esetén pedig a gondosan felvett anamnézis igen nagy segítséget jelent a megelõzésben. A CV-ok kezelésében lehetõség szerint törekedni kell a mielõbbi teljes korrekciós, vagy palliatív szívmûtétre. A CV-ok rendszeres gondozása során a haemodynamikai eltéréssel járó maradványtünetek megfelelõ ellátása nagyon fontos szerepet játszik a késõbbi malignus arrhythmiák prevenciójában. Az arrhythmiák gyógyszeres kezelése a gyermekkardiológus feladata, a gyógyszerek megválasztása során szem elõtt kell tartani az antiarrhythmiás szerek esetleges proarrhythmiás hatását is. Refrakter arrhythmia gyógyszeres kezelésében a kardioverter defibrillátor életmentõ lehet, amelyet kötelezõen nem csupán a fekvõbe-

MOTESZ

teg intézetekben lenne célszerû tartani, hanem olyan helyeken is (pl. sportcsarnok, strand, iskola, stb.), ahol viszonylag gyakrabban következhet be hirtelen halál. Az újraélesztés kezdeti lépéseinek tanítására nagyobb hangsúlyt kell fektetni a civil szférában is, hiszen számos alkalommal nem orvosi rendelõben vagy fekvõbeteg intézetben következik be a szívmegállás. A rendszeres képzésben részesülõ szakemberek, akik számára biztosított a gyakorlás lehetõsége is, képesek az újraélesztés alapjait szakszerûen elvégezni, majd intenzív osztályra irányítani a beteget, és ezzel a mortalitást minimálisra csökkenteni az olyan gyermekgyógyászati intézetekben is, ahol nincs sürgõsségi ellátás, vagy intenzív osztály, ill. olyan fekvõbeteg intézetekben, ahol felnõtt osztályon ápolnak gyermek betegeket.

Irodalom 1. 2005 American Heart Association (AHA) guidelines for cardiopulmonary resuscitation (CPR) and emergency cardiovascular care (ECC) of pediatrics and neonatal patients: pediatric basic life support. 2. Circulation, 2005, 112 (24 Suppl): IV1203. 3. S. Berger: Sudden Cardiac Death in Children and Adolescents Pediatric Clinics of North America, 2005 4. R.C.Bloom, C.Cropley: Textbook of Neonatal Resuscitation American Heart Association, American Academy of Pediatrics, 2001 5. Milner , A.D.: Resuscitation of the newborn (In: Roberton’n Textbook of Neonatology, Elsevier, Churchill Livingstone, 2005) pp.: 219-239. 6. The new 2005 resuscitation guidelines of European Resuscitation Council: comments and supplements Anaesthetist, 2006 55:958-66, 968:72 7. Gyermekgyógyászati sürgõsségi állapotok. In: Gyermekgyógyászati Kézikönyv, ed: Oláh É. Medicina, Budapest, 2004, pp.: 105-335. 8. Gyermekgyógyászati sürgõsségi betegellátás (In: Gyermekgyógyászat, ed.: Maródi L., Budapest, Medicina, 2002) 9. Újszülöttek élesztése (5. kiadás) American Heart Association, American Academy of Pediatrics, Budapest, 2006

Levelezési cím: Dr. Katona Márta egyetemi tanár SZTE ÁOK Gyermekgyógyászati Klinika és Gyermekegészségügyi Centrum 6720 Szeged, Korányi fasor 14-15 Telefon: 62/545-330 Fax 62/545-329 E-mail: [email protected]

51

MOTESZ

magazin

A colorectalis daganatok elõfordulása újonnan diagnosztizált koszorúér betegek között Chan, A.O.O. és munkatársai JAMA, 2007, September 26. 1412-1419.

Összefoglalás

A

colorectalis daganatok és a koszorúér betegség rizikófaktorai hasonlóak és együttesen is elõfordulhatnak. A tanulmány célja az volt, hogy egy keresztmetszeti vizsgálatban elemezze a colorectalis daganatok prevalenciáját koszorúér betegekben és azonosítsa a két betegség kapcsolatáért felelõs tényezõket. Olyan Hong Kong-i betegeket toboroztak colonoscopiára, akikben 2004 novembere és 2006 júniusa között coronarographiát végeztek koszorúér betegség gyanúja miatt. Koszorúér betegséget (n=206) állapítottak meg, ha bármelyik fõágon legalább 50%-os átmerõ szûkületet találtak, egyébként koszorúér betegség szempontjából negatívnak tartották a betegeket (n=208). Az átlag populációból kor és nem szerint egyeztetett kontroll csoportot (n=207) is választottak. Azon betegeket, akik aszpirint vagy sztatint szedtek, anamnézisükben vastagbél betegség vagy colonoscopia szerepelt az elmúlt 10 évben, kizárták a vizsgálatból. Meghatározták a colorectalis daganatok prevalenciáját koszorúér betegségre pozitív, illetve negatív betegekben, valamint az átlag populáció résztvevõi között. A colorectalis daganatok és a koszorúér betegség összefüggésének vizsgálatára, illetve a két betegség korra és nemre vonatkozó összefüggéséért felelõs rizikó faktorok azonosítására kétváltozós logisztikai regressziót alkalmaztak. A colorectalis daganatok prevalenciája a koszorúér betegség pozi-

52

tív, negatív és átlag populációs csoportban 34.0%, 18.8% illetve 20.8% (p<0.001÷2 próbával), az elõrehaladott léziók prevalenciája 18.4%, 8.7% illetve 5.8% (p<0.001), míg a carcinoma prevalenciája 4.4%, 0.5% illetve 1.4% (p<0.02) volt. A carcinomák fele a koszorúér beteg csoportban még korai stádiumban volt. Korra és nemre történt korrekció után is fennállt az összefüggés a colorectalis daganat és a koszorúér betegség elõfordulása között (odds ratio [OR] 1.88; 95% konfidencia intervallum [CI] 1.25-2.70; p<0.002), az elõrehaladott léziók és a koszorúér betegség között (OR 2.51; 95% CI 1.43-4.35; p<0.001). A metabolikus szindróma (OR 5.99; 95% CI 1.43-27.94; p<0.02) és a dohányzás OR 4.74; 95% CI 1.38-18.92; p<0.02) független rizikófaktorai voltak az elõrehaladott vastagbél léziók és a koszorúér betegség együttes elõfordulásának. A vizsgált, coronarographián átesett populációban a colorectalis daganatok prevalenciája magasabb volt koszorúér betegekben. Az elõrehaladott vastagbél léziók és a koszorúér betegség kapcsolata szorosabb volt metabolikus szindrómában szenvedõ és dohányzó betegek körében. (JAMA, 2007; 298 (12): 1412-1419.)

Kommentár Az atherothromboticus betegségek bizonyítottan a halálozás leggyakoribb okaként szerepelnek, még a fejlett nyugati, iparosodott országokban is. Ezen halálozási mutató egyik legfontosabb tényezõje a koszorúér betegség. Másfelõl a daganatos betegségek állnak a halálozási statisztika második helyén, ahol a vastagbél eredetû daganatok jelentõs

számban fordulnak elõ. Elõzetes irodalmi adatok felvetették a két betegség (a koszorúér betegség és a vastagbél daganatok) szoros összefüggését. Eddigi ismereteink szerint a két betegség rizikófaktorai nagyon hasonlóak, mint például a cukorbetegség, dohányzás, hyperlipidaemia, ülõ életmód, obesitas vagy a hypertonia. A kor és a magas életkor is fontos rizikótényezõ, bár ezek a nem megváltoztatható rizikófaktorok csoportjába tartoznak. A többi rizikófaktor hatása azonban aktív beavatkozással csökkenthetõ. A közös kiindulási alap joggal veti fel az együttes elõfordulás lehetõségét. Az egyes betegségek patofiziológiáját tekintve szintén számos hasonlóság tapasztalható. A gyulladás mind az atherosclerosis, mind a vastagbél betegség kialakulásának alapja. Ezzel magyarázható, hogy az aszpirin és a sztatinok kedvezõen befolyásolják mindkét betegség kialakulását. Az idézett vizsgálatban a colorectalis daganatok közel kétszeres gyakorisággal fordultak elõ koszorúér betegekben, míg elõrehaladott léziók esetén a gyakoriság már 2.5-szeres volt. Az is nagyon fontos megfigyelés, hogy a bizonyított koszorúér betegekben a colorectalis carcinoma az esetek felében még korai stádiumban volt. A dohányzás és a metabolikus szindróma is 5-6-szor gyakoribb volt koszorúér betegség és elõrehaladott vastagbél léziók együttes elõfordulása esetén. A dohányzás nemcsak a tüdõrák, illetve a COPD rizikófaktora, hanem az atherothromboticus betegségeknek és a vastagbél daganatoknak is. Ez még egy indok arra, hogy a betegek abbahagyják a dohányzást. A dohányzás teljes elhagyása javítja a tüdõfunkciós paramétereket, sõt, myocardialis infarctus után önmagában is kb. 44%-kal csökkenti újabb ischaemiás esemény elõfordulását. A vastagbél daganatokat is kedvezõen befolyásolja a dohányzásról való leszokás. Ezért nagyon fontos a több eu-

magazin rópai társaság által meghirdetett „Egészséges Szív Európai Chartá”-ja, amelynek alapvetõ célja a szívbetegségek megelõzése, a primaer prevenció. Ennek egyik legfontosabb eleme a dohányzás abbahagyása, ezért hangsúlyozza, hogy a fiatal generációnak egyáltalán el sem szabadna kezdenie azt. Emellett a napi rendszeres testmozgást és gyümölcsfogyasztást állítja még a megelõzés középpontjába. A metabolikus szindróma a fejlett világ új epidémiája lesz. Az obesitas, a cukoranyagcsere zavar, a lipideltérések és a hypertonia együttesen jellemzik a szindrómát. Számos közlemény igazolta a metabolikus szindróma és a cardiovascularis események összefüggését. Más cikkek felvetik colorectalis daganatok és a metabolikus szindróma kapcsolatát, bár még nem biztos, hogy a szindróma minden összetevõje azonos mértékben felelõs-e a rizikófokozódásért, vagy csak a diabetes és az obesitas játszik fontos sze-

repet. Az abdominalis zsírszövet, mint endokrin szerv számos biológiailag aktív anyagot, ún. adipocytokineket, illetve TNF-á-t, IL-6-ot és IGF-1-et termel, melyek mindkét betegség patogenezisében fontos szerepet játszanak. Ennek a Távol-Keleten elvégzett vizsgálatnak több tanulsága is lehet a számunkra. Koszorúér betegekben minden esetben érdemes colorectalis daganat elõfordulására is gyanakodni. Az is figyelemre méltó, hogy a felfedezett ischaemiás szívbetegekben a colorectalis folyamat jelentõs részben még korai stádiumban volt.

Irodalom 1. Peppone LJ et al. Colorectal cancer occurs earlier in those exposed to tobacco smoke: implications for screening. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 2008; Febr. 9 (epub).

MOTESZ

2. Shrubsole MJ et al. Alcohol drinking, cigarette smoking, and risk of adenomatous and hyperplastic polyps. Am. J. Epidemiol., 2008; Febr. 27 (epub). 3. Botteri E. et al. Cigarette smoking and adenomatous polyps: a meta-analysis. Gastroenterology. 2008; 134: 388-395. 4. Russo A. et al. Metabolic syndrome and cancer risk. Eur. J. Cancer, 2008; 44: 293-297. 5. Stocks T. et al. Components of the metabolic syndrome and colorectal cancer risk; a prospective study. Int. J. Obes., 2008; 32: 304-314.

Levelezési cím Prof. Dr. Forster Tamás tanszékvezetõ egyetemi tanár SZTE ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika, Kardiológiai Központ 6720 Szeged, Korányi fasor 6. Tel.: 06 62 545 220 Fax: 06 62 544 568 E-mail: [email protected]

A tumor válasz és a túlélés kapcsolata a kezelést követõ pozitron emissziós tomográfiával cervix carcinoma esetén Schwarz, J.K. és munkatársai JAMA, 2007, December 19. 2289-2295.

Összefoglalás

H

áttér: Retrospektív tanulmányok eredményei alapján a pozitron emiszsziós tomográfia (PET) használata F-18 fluorodeoxyglükózzal (FDG) megjósolja a cervix carcinomás betegek túlélését kezelésüket követõen. Tárgy: A kapcsolat megerõsítése a kezelést követõen 3 hónap múlva végzett metabolikus reakciót leíró FDG-PET és a hosszú idejû túlélés között.

Tervezés, módszerek és beteganyag: Prospektív tanulmányt terveztek elõzetes eredményeik alapján, amely szerint a kezelést követõen 3 hónappal végzett FDG-PET prediktív értékû a hosszú távú túlélést tekintve. 2003. január és 2006. szeptember között 92 beteget kezeltek külsõ sugárkezeléssel, brachyterápiával és intermittáló kemoterápiával. A kezelést követõen a teljes test FDG-PET 2-4 hónappal (átlagosan 3 hónappal) történt. Eredmények: A postterápiás FDGPET teljes metabolikus választ mutatott 65 betegnél (70%), részleges választ 15 betegnél (16%) és progresszív betegséget 12 betegnél (13%). A

betegek 3 éves progresszió nélküli túlélési rátája 78%, 33% és 0% volt (P<0.001). A multivariáns analízis alapján a kockázati arány (HR) a recidíva megjelenését tekintve a kezelést követõ metabolikus válasz alapján 32.57 (95% confidentia intervallum [CI], 10.22-103.82) volt. A parciális metabolikus válasznak 6.3-as kockázati rizikója volt. A túlélést tekintve elõremutatóbb volt, mint a kezelés elõtti nyirokcsomó státusz (HR, 3.54; 95% CI, 1.54-8.09). Konklúzió: A tanulmányban részt vett cervix carcinomás populációban a postterápiás FDG felvétel a teljes test PET alapján prediktív értékû a túlélést tekintve.

53

MOTESZ

magazin

Referátum Dr. Schwarz és mtsai. közleményükben a cervix carcinoma túlélése és a kezelést követõ pozitron emissziós tomográfia kapcsolatát vizsgálták. A cervix carcinoma világszerte a három leggyakoribb tumor között található a nõk körében (2). A HPV vakcináció a legújabb stratégia a cervix carcinoma incidenciájának csökkentésére. Míg a HPV vakcináció potenciálisan csökkenti az új HPV infekciót a 26 évnél fiatalabb nõkben, addig jelenleg a 26 évnél idõsebb populáció veszélyeztetett a méhnyakrák megjelenését tekintve. Ha feltételezzük a 100%-os átoltottságot, akkor sem becsülhetõ meg klinikailag a HPV vakcináció hatása 2040-ig (5). A klinikusoknak a következõ években továbbra is szembe kell nézni a cervix carcinomás betegek kezelésével és a nyomon követéssel járó nehézségekkel. A cervix carcinomás betegek kb. harmadánál a recidíva a kezelés befejezését követõen 2 éven belül jelenik meg (1). A betegség kiújulására prediktív tényezõknek tekintjük a diagnózis felállításakor a staginget és a nyirokcsomó stádiumot (7). A kezelést befejezõen 1-3 hónappal végzett vizsgálatok során észlelt perzisztáló méhnyakrák jelenlétekor rövid túlélésre számíthatunk (3). A legutóbbi vizsgálatok alapján a kiújulás korai felismerése pozitív hatású a betegség kimenetelére (4). Az adatok kihangsúlyozzák a nyomon követés fontosságát, fõként a terápiát követõ idõszakban. A mai ajánlás szerint a méhnyakrákos betegek nyomon követésének eszközei: a tünetek értékelése, a rendszeres fizikális és cytológiai vizsgálat (9). Ezen vizsgálatok azonban nem teszik lehetõvé a kezelésre adott korai válasz, ill. a recidíva megjelenésének korai felismerését. Ráadásul a cytológia korlátozott értékû a sugárkezelés hatásai miatt (11,13). A metabolikus folyamatok leképezésével az elõrehaladott cervix carcinoma nyomon követhetõ. A PET FDG-vel kombinálva a kezelésre adott tumor válasz kiértékelésére használható. A National Comprehensive Cancer Network az Ib2 vagy magasabb stádiumú méhnyakrák kezelés elõtti kivizsgálásában szintén ajánlja (10). A fluorodeoxyglükóz-PET használatának öt-

54

letét a kezelésre történõ tumor reakció vizsgálatára in vitro tanulmányok alapozták meg, melyek szerint kapcsolat van a tumor sejtek csökkent glükóz felvétele és az életképes tumorsejtek számának csökkenése között (8). Kapcsolatot írtak le számos, kisebb számú esetben a tumor csökkent glükózfelvétele és a kezelésre adott válasz között emlõ-, fej-, nyak-, gastrointestinalis tumorokban ill. lymphomákban (6). A legtöbb tanulmányban a kemoterápiára adott kezdeti választ FDG-PET-tel mérték és a klinikai kimenetellel társították. A jelenlegi tanulmány egy iniciális és egy prospektív csoportot követett nyomon. Az iniciális csoportban 152 beteg adatait elemezték retrospektív módon, míg a prospektív vizsgálatba 92 beteg került. A betegek teljes kemoirradiációban részesültek. Az összes páciensnél a kezelés befejezését követõen 8 és 16 hét között FDG-PET/CT készült (átlagosan 12.5 hét) kiegészítve legalább 6 hónapos klinikai nyomon követéssel. A betegség kiújulását több, mint 50%-ban biopsziával igazolták, a többi esetben a havonkénti vizsgálat igazolta a progressziót. A PET elemzése során a komplett metabolikus választ a kóros FDG felvétel hiánya jelentette, azokon a helyeken, ahol a kezelést megelõzõen abnormális FDG felvételt jegyeztek fel. Részleges válaszként definiálták a folyamatos abnormális FDG felvételt ezen helyeken. A rendellenes FDG felvétel új fókuszai a betegség progressziójára utaltak. A komplett metabolikus válaszhoz kitûnõ 3 éves túlélési arány (96%) tartozott, és ezek a betegek nem igényeltek azonnali kezelést. A parciális metabolikus válasz esetén a túlélési arány 3343% között mozgott. A cél, hogy ezen betegeknél a nyomon követést továbbra is FDG-PET-tel végezzék a szükséges további kezelés megítélése miatt. Az új helyen megjelenõ metabolikus aktivitást mutató FDG-PET esetén a túlélési arány alacsony (14%). Ezen betegeknél, ahol a komplett kezelést követõen 3 hónapon belül metasztázis jelent meg, új kezelési stratégiát kell felállítani. Összességében, a fenti prospektív tanulmány azt igazolta, hogy a kezelés után 3 hónappal elvégzett FDG-PET vizsgálat lehetõvé tette a terápiás válasz mérését és elõre jelezte a cervix tumor kimenetelét. A vizsgálat adatait nagyobb multicentrikus tanulmányok

eredményeivel kell alátámasztani. Ha ugyanezek megerõsítik eredményeiket, további klinikai tanulmányokat kell tervezni a FDG-PET-tel parciális választ, ill. progresszív betegséget igazolt páciensek kezelési stratégiájára.

Irodalom 1. Eifel, P.J., Winter, K., Morris, M. és mtsai: Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and paraaortic irradiation for high-risk cervical cancer: an update of radiation therapy oncology group trial (RTOG) 90-91. J. Clin. Onkol. 2004, 22, 872-880. 2. Ellenson, L.H., Wu, T.C.: Focus on endometrial and cervical cancer. Cancer Cell. 2004, 5, 533-538. 3. Jacobs, A.J., Faris, C., Perez, C.A. és mtsai: Short-term persistence of carcinoma of uterine cervix after radiation: an indicator of long-term prognosis. Cancer. 1986, 57, 944-950. 4. Hong, J.H., Tsai C.S., Lai C.H. és mtsai: Recurrent squamosus cell carcinoma of cervix after definitive radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004, 60, 249-257. 5. Plummer, M., Franceschi, S.: Strategies for HPV prevention. Virus Res. 2002, 89, 285-293. 6. Schelling, M., Avril, N., Nahrig, J. és mtsai: Positron emission tomography using [(18)F] Fluorodeoxyglucose for monitoring primary chemotherapy in breast cancer. J. Clin. Oncol. 2000, 18, 1689-1695. 7. Sommers, G.M., Grisby, P.W., Perez, C.A. és mtsai: Outcome of recurrent cervical carcinoma following definitive irradiation. Gynecol. Onkol. 1989, 35, 150-155. 8. Spaepen, K., Stroobants, S., Dupont, P. és mtsai: [(18)F]FDG PET monitoring of tumour response to chemotherapy: does [(18)F]FDG uptake correlate with the viable tumor cell fraction? Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2003, 30, 682-688. 9. Tewari D., Monk, B.J., Al-Ghazi M.S. és mtsai: Gene expression profiling of in vitro radiation resistance in cervix carcinoma: a feasibility study. Gynecol. Oncol. 2005, 99, 84-91.

Levelezési cím: Prof. Dr. Bódis József PTE ÁOK Szülészeti Nõgyógyászati Klinika 7624 Pécs, Édesanyák útja 17 Telefon: 06-72/536-370 Fax: 06-72/536-372 E-mail: [email protected]

magazin

MOTESZ

REHA Hungary 2008 – A prevenció éve A

MOTESZ és a MEOSZ az idei REHA Hungary-t a prevenciónak szentelte. Sok szó esik a prevencióról, kevesebb a konkrét tennivalókról. A Komplex Rehabilitációs Törvény célkitûzései is arra vonatkoznak, hogy az aktivitás és a munkaképesség minél tovább megõrizhetõ legyen. A szakmai elõadássorozat a demenciákról és a demenciák megelõzésének, rosszabbodásuk rehabilitációs lehetõségeirõl is erre vonatkoztat. Mindez nem utolsó sorban az ország anyagi érdeke, hiszen az idõsbödõ lakosság és a fiatalabbakat is érintõ szív- érrendszeri betegségek, valamint a daganatos betegségek magas száma is számos személyt idõ elõtt kivon az aktivitásból. Ezekrõl a fontos kérdésekrõl is elõadás sorozatok szóltak. A megelõzést célozta a fejlõdésneurológiai elõadás sorozat, amely a csecsemõkori idegrendszeri kórképek korai diagnosztikájával és terápiájával foglalkozott. A megelõzést tehát az idei REHA Hungary a legfiatalabb kortól a legidõsebb korig mutatta be. A megnyitón az Egészségügyi, a Szociális és Munkaügyi Minisztérium, a Parlament Egészségügyi Bizottsága vezetõi, képviselõi hangsúlyozták a rehabilitá-

ció fontosságát és nyilvánították szándékukat a rehabilitáció és a REHA Hungary ügyének felkarolására. A támogatás szükségessége csendült ki a nyilvános Szociálpolitikai Kerekasztal résztvevõinek felszólalásaiból. A Rehabilitációs Szakmai Kollégium, az Orvosi Rehabilitáció és Fizikális Medicina Társasága, a MEOSZ és a MOTESZ szószólói vitatták meg az SzMM részérõl elhangzott bevezetõt a komplex rehabilitációról. A Törvény elgondolásainak végrehajtása komoly aktivitást kí-

ván mind az oktató munkában, mind a végrehajtás ellenõrzésében. A Kerekasztal résztvevõi hangsúlyozták a prevenció fontosságát és kiemelték az ehhez szükséges támogatás hiányosságait. A Kerekasztal vitája alatt már folytak azok az akkreditált elõadás-sorozatok, amelyek a komplex rehabilitáció gyakorlati lehetõségeirõl szóltak az egyes szakterületeken. A mozgásszervi rehabilitációról szóló elõadás sorozat és az idõskori demenciákról szóló elõadás sorozat egyaránt kiemelte a mozgás, az aktivitás fontosságát. A prevenciót a szakkiállítás bemutatói, standjai és az elõadások több szinten is hangsúlyozták. Az életmód, a táplálkozás és a mozgás egyike a legfontosabb betegségmegelõzõ tényezõknek. Az elkezdõdõ betegség vagy az életkorral járó tevékenység, környezetszûkülés egyaránt leküzdhetõ olyan aktivitás elõírásokkal, amelyeket meghatározott rehabilitációs szakmai programok tartalmaznak. A szakkiállításon is sok olyan eszközt lehetett látni és kipróbálni, amelyek a mindennapi életben szükséges mozgások fenntartására készültek. Számos szakmai stand foglalkozott prevencióval, mint az allergia, a látás, a

55

MOTESZ

magazin

hallás helyszíni vizsgálatára felkészült szakemberek részvételével. Szaktanácsadás folyt az inkontinencia kezelésének lehetõségeit bemutató standon. A REHA Hungary fontos eseménye volt a MEOSZ közgyûlése.

Hagyománnyá vált, hogy a REHA Hungary-n ez a közgyûlés taglalja az elért eredményeket, feladatokat. A MEOSZ elnöke a kerekasztal értekezleten is elmondta a tapasztalatokat, amelyeket a komplex rehabilitációs

törvény végrehajtása során eddig szereztek. A szakkiállítást sok ezer nézõ látogatta, akik megismerkedhettek néhány újabb gyógyászati eszközzel, amelynek szerepe lehet a mindennapi élet megkönnyítésében.

magazin

MOTESZ

NYILATKOZAT AZ ORVOSI REHABILITÁCIÓ SZAKTERÜLETÉNEK AKTUÁLIS KÉRDÉSEIRÕL Az Orvosi Rehabilitáció és Fizikális Medicina Magyarországi Társasága vezetõsége olyan orvosi és társterületi társaságok illetve egyesületek vezetõivel közösen, amely szervezetek közvetlen kapcsolatban vannak az orvosi rehabilitáció szakterületével az alábbi közös nyilatkozatot tesszük: 1./ Egyetértünk azzal, hogy a hatályos jogszabályokban megfogalmazott „Komplex rehabilitáció” rendszerében az orvosi rehabilitáció kiemelt szerephez jut a foglalkoztatási rehabilitáció új stratégiájában a munkaképesség helyreállításának folyamatában. 2./ Elfogadjuk és csatlakozunk az UEMS (Union Européenne des Médecins Spécialistes) PRM (Physical and Rehabilitation Medicine) szekciójának deklarációjához, miszerint a fizikális és rehabilitációs orvoslás önálló orvosi szakterület, amelynek saját szabályai, irányelvei és protokolljai vannak. (ref: www.euro-prm.org) 3./ A rehabilitációra szorulók érdekében kinyilvánítjuk együttmûködési szándékunkat minden olyan szakmai területen, amely segít abban, hogy a betegek minél korábban és szakszerûbben jussanak szükségleteiknek megfelelõ szintû rehabilitációs ellátáshoz. Ennek keretében kiemeljük az alábbiakat: · Elfogadjuk azt a törekvést, amely szerint a rehabilitációs szakma az elkövetkezõ évtizedben a szakmai struktúra kétpólusú fejlesztését tartja irányadónak. Egyrészrõl kisebb számú, de magasan kvalifikált rehabilitációs centrumok létrehozását, másrészrõl nagyarányú lakóközösségi rehabilitációs (ambuláns és nappali kórházi) ellátások fejlesztését tartjuk szükségesnek, a centrumok és a lakóközösségi programok összehangolása mellett. Ez a törekvés a WHA 58.23 (2005) deklarációjában foglaltakkal egyezõ. Magyarországon ennek bázisát a meglévõ és jól mûködõ rehabilitációs intézetek, szakkórházak és osztályok jelentik. · A regionálisan felépülõ (egyes szakmai profilok esetében nagyrégiós), a progresszivitás elvét követõ rendszert tartjuk megfelelõnek. A régiókban a profiloknak megfelelõ vezetõ rehabilitációs intézmények kiválasztását támogatjuk. Az orvosi rehabilitáció strukturális felépítésében a szakmai tudás meghatározó kompetencia. Az egyes rehabilitációs fekvõbeteg osztályok domináló szakmai profiljait és a hozzá rendelt ágy-kapacitást a különféle fogyatékosságok miatt rehabilitációra szorulók száma alapján kell meghatározni és az osztályokat eszerint akkreditálni. · Az orvosi rehabilitáción belül kiemelt fontosságú a korai aktív rehabilitáció, amelynek szakmai tartalmát, kritériumait és irányelveit az illetékes szakmai kollégiumok felé jóváhagyás céljából továbbítjuk. · Az orvosi rehabilitáción belül a szakmai profiloknak megfelelõen speciális rehabilitációs programok

léteznek. A programok definiálását és tartalmát a rehabilitációs szakma ajánlásai alapján áttekintjük és szükség esetén pontosításukban együttmûködünk. Az egyes alapbetegségek/patológiai folyamatok okozta fogyatékosságok miatt szükségessé váló orvosi rehabilitáció szakmai tartalmát, rehabilitációs módszertanát és technológiáját az orvosi rehabilitáció és az alapbetegség(ek) kezelésére az UEMS által elfogadott klinikai szakmák konszenzussal kialakított álláspontja határozza meg. · Elfogadjuk és támogatjuk a rehabilitációs szakma törekvését a rehabilitáció szakmai feltételeinek pontosításában. A szakmai feltételek meghatározása során meg kell adni valamennyi rehabilitációs szakterület közös követelményeit és ezek mellett az egyes szakterületek szakma-specifikus feltételeit. · Különösen fontosnak tartjuk a rehabilitációs szakorvosi irányítással mûködõ team tagjainak részvételét a munkában, akiknek alkalmazását, képzését és továbbképzését rendszerszerûen szükséges támogatni. · Támogatjuk az orvosi rehabilitáció szakterületét a minõségileg magas színvonalú komplex rehabilitációra való törekvésében és abban, hogy ez a tevékenység érték és ráfordítás arányos finanszírozásban részesüljön. · Egyetértünk azzal, hogy az ápolás-gondozás, a krónikus ellátás, a hospice, a „best supportive therapy”, a gyógyturizmus és a fittness nem azonos a rehabilitációval és annak nem is része. 4./ Egyetértünk a rehabilitációs szakmával abban, hogy Magyarországon az elõttünk álló fejlesztési források, elsõsorban az UMFT keretében elnyerhetõ támogatások odaítélésében a rehabilitáció területén a fenti alapelvek érvényre jussanak. Budapest, 2008. január 16. Dietetikusok Országos Szövetsége Fizioterápiás Szakdolgozók Egyesülete Gyermekorvosok Magyarországi Társasága Magyarországi Fájdalom Társaság Magyar Ergoterapeuták Egyesülete Magyar Gerincgyógyászati Társaság Magyar Gyógytornászok Társasága Magyar Kardiovaszkuláris Rehabilitációs Társaság Magyar Ortopéd Társaság Magyar Osteoporosis és Osteológiai Társaság Magyar Pszichológiai Társaság Magyar Tüdõgyógyász Társaság Magyar Reumatológusok Egyesülete Magyar Stroke Társaság Mozgáskorlátozottak Egyesületeinek Országos Szövetsége Orvosi Rehabilitáció és Fizikális Medicina Magyarországi Társasága

57

MOTESZ

magazin

Nemzetközi életünk legújabb eseményei 50 éves az UEMS (Szakorvosok Európai Szövetsége) Beszámoló a UEMS 2008. április 17-18. között Brüsszelben tartott ülésérõl

A

legszebb férfikorba érkezett a UEMS, amely egyre növekvõ szerepet mondhat magáénak az Unió politikai arénájában, ahol rajta kívül többen is képviselik az egészségügyet. Sajnos ez a tény inkább azt jelenti, hogy erõinket ilyetén módon meglehetõsen megosztjuk, de úgy látszik, hogy – csakúgy, mint a politikában – az egység helyett az országok is inkább a szétválást részesítik elõnyben. Közel 4 nap alatt majd’ 300 szakember gyûlt egybe, hogy az aktuális problémákat, mint régen lerágott csontokat, újra megvitassa. A bürokrácia sajnos nem teszi lehetõvé a gyors haladást, mindenkit meg kell hallgatni, hogy végül konszenzussal születhessen döntés. Április 17-én az ún. Sections&Boards (szakmai szervezetek) üléseztek. A 24 napirendi pontból csak a legfontosabbakat emelem ki. Az intenzív terápia – amely eddig az anaesthesiológia társult szakmája volt – meg kíván ugyan maradni az ernyõszervezetben, de az Unió Parlamentjét kéri, hogy ismerje el, mint különleges kompetenciát kívánó, több szakmát tömörítõ entitást. A szervezetet Magyarország részérõl Gondos és Bede Tanár Urak képviselik – nagy elismerést kivívva a szervezetben. A Tanács egyértelmûen támogatta a törekvést. A minimum 2 éves képzést követelõ feltételeket a CoBaTrIce betûszó alatt lehet megtalálni a hálón.

58

Több éves kiegészítés után megszületett az orvosi tevékenység 7 soros leírása (A MOTESZ weboldalán lesz olvasható a fordítás), amely egyértelmûen kizárja, hogy orvosi felügyelet, kontroll nélkül gyógyításnak nevezhessek bármely beavatkozást. Ez természetesen azt jelenti, hogy az egyéb, gyógyításként nem elismert beavatkozásokat ezen terminus alapján jogilag támadhatóvá teszik. A lényegi ünnepi ülés április 18-án zajlott a brüsszeli Szépmûvészeti Múzeumban. Az Unió parlamentje részérõl két magas beosztású hivatalnok is tartott elõadást. Az egyik, minket leginkább érintõ igazgatóság a DG SANCO (számunkra érdekes módon a fogyasztóvédelmi „felügyelõség”). Ismételten hangzott el, hogy a mai piacorientált világban a betegeket kliensnek, partnernek, akár fogyasztónak kell tekinteni. Régen állítom, hogy mindenki árul valamit – a jogászok jogot árulnak, mi egészséget árulunk –. Napjainkban láthatjuk a perekbõl, hogy az ún. öntudatos, tájékozott betegek (és ügyvédjeik) így is állnak a kérdéshez. Az elõadás sorozat címe: „Hogyan épüljön szilárd alapokra az európai polgárok egészségügyi ellátása”. A harmonizációs kérdéseken belül legfontosabb, a betegek és orvosaik határokon át történõ mozgásának kontrollja. Ki fizet, mit fi-

zet, ki fedezi a károkat, és hogyan lehet befolyásolni a betegek és orvosok áramlásának irányát. Az egységes Európában csak úgy lehet kölcsönös a diplomák elismerése, ha azt európai szakvizsgához kötjük. Igen sokan vándorolnak ugyanis be az Unión kívülrõl, és Uniós állampolgárokká válván automatikusan elismerésre kerül a más földrészen szerzett, általunk kontroll nélküli szakképesítés. Létrehoztuk az EBQS minõsítést (European Board of Specialists Qualifications), amely évente két alkalommal szakmánként szakvizsgát szervez, amellyel a jelölt a megfelelõ specialitás tagja lesz (Fellow of the Europian Section of …….). Ezek még csak kezdeti törekvések, mert anyagi vonzata van (200 Euró), nem beszélve az idõbeli problémákról. Felvetésem – mely szerint a nem angol, illetve francia anyanyelvû vizsgázók hátrányban maradnak – süket fülekre talált. A vizsga a nemzeti vizsga követelményeire épül. Psychiátriából, sebészetbõl és traumatológiából már évek óta van ilyen vizsga. A harmadik napon a UEMS Tanácsa ülésezett, ahol mint alelnök, illetve nemzeti küldött vettem részt. Zlatko Fras szlovén elnök ismertette a középtáv stratégiát, melyben legfontosabb feladatként – az egységes Európa kialakulását követõen – az egységes orvosi ellátást, a harmonizált graduális és

magazin postgraduális oktatást, valamint a betegjogok és az orvosok jogainak következetes képviseletét jelölte meg. Mindennapi kérdésekben az alábbi döntéseket hoztuk: 22-5 arányban elfogadtuk, hogy a Medical Biopathology szekcióból kiválva önálló – immáron 38. – entitásként a Medical Microbiology megalakuljon. Ebben a folyamatban a magyar szakma Nagy Erzsébet professzor asszony vezetésével, és a nemzeti küldött aszszisztálásával jelentõs szerepet játszott. Érzékeltetve a döntések nehéz voltát, ez a kérdés 3 éve volt már szavazási szinten a Tanács elõtt, mire ez az örvendetés esemény megtörtént.

Sajnos a minket ugyancsak érintõ Balneológia divízióként történõ besorolását a Tanács 13-9 arányban elutasította. Sajnos a külföldi partnerek nem készítették elõ megfelelõen a kérdést, ezért az értetlenség okozta a sikertelenséget. Jobb prezentációval fél- egy év múlva újra tárgyalható a kérdés. Ugyancsak elutasításra talált az Intervenciós Radiológia divízióként történõ kialakítása. A leghevesebb vita a munkaidõ direktíva körül van. 2009 augusztusára kötelezõ erõre emelkedik a heti maximum 48 kötelezõ munkaóra Jelenleg az ún. opt out lehetõvé teszi a 60 órát is, amit az elképzelés szerint a fiatal orvosok esetén önként vállalt túlmunkával

MOTESZ

sem lehetne túllépni. Abban mindenki egyetért, hogy a képzés alatt nem elegendõ a 48 óra, de a végrehajtásban komoly vita van, és eddig sem a finn, sem a portugál elnökség nem tudta a problémát megoldani. A frontok egyelõre megmerevedtek, és mivel gazdasági kérdésrõl is van szó, amennyiben törvényerõre emelkedik a direktíva, annak financiális következményei is lesznek. Az 50. évfordulót tehát sikerült annak jelentõségéhez képest megünnepelni, és komoly eredményeket elkönyvelve utazhattak haza a küldöttek az ünnepi környezetben lezajlott záró vacsorát követõen. Dr. Magyari Zoltán UEMS alelnök

The Union of European Medical Specialists A Szakorvosok Európai Uniójának bemutatása – a World Medical Journal 2008 májusi közleménye

A

MOTESZ – felismerve, hogy a nemzetközi szövetségekkel és szervezetekkel való kapcsolattartás és érdemi együttmûködés teremti meg az alapot a hazai egészségügy szakmai érdekeinek nemzetközi képviseletéhez – 1993-ban felvételt kért és nyert a UEMS-be. Elõbb társult tagként, majd 2004. május 1-jét követõen már teljes jogú tagként vesz részt a szervezet munkájában. A MOTESZ felvételével megnyílt az útja annak, hogy a magyar orvosegyesületek és társaságok részt vegyenek a Szakorvosok Európai Uniója tevékenységében, Ez idáig 84 szakembert delegáltunk a UEMS különbözõ szakszekcióiba, figyelembe véve a szakmai tagtársaságok javaslatait. A MOTESZ-nek fontos a UEMSbeli tagság, annál is inkább, mert céljaink, tevékenységünk szervesen illeszkednek az európai szervezet céljaihoz, nevezetesen: a szakor-

vosképzés, orvosi tevékenység és egészségügyi ellátás elõsegítése és harmonizálása az EU-n belül; szakorvosok szabad mozgásának elõsegítése az EU-ban, és az európai szakorvosok érdekeinek képviselete. 2005-ben a UEMS – októberi ülésén – magyar alelnököt választott, Dr. Magyari Zoltán fõorvos személyében. Ez az örvendetes tény közelebb hozta egymáshoz a két szervezetet, és megkönnyítette a közös munkát. 2006. novemberében a MOTESZ szervezte meg Budapesten a UEMS Management Council ülését. Elfogadásra került egy dokumentum: „Budapesti deklaráció a gyógyítás kontrolljának biztosításáról” címmel. A UEMS munkájának folyamatos figyelemmel kísérése, az üléseken hozott döntések, határozatok befolyásolása elõsegíti, hogy az uniós normák magyarországi

érvényesülése gördülékenyen, zökkenõmentesen valósuljon meg. Ugyanakkor a MOTESZ közremûködésével a magyarországi szakmapolitikai döntésekrõl a UEMS tagjai is tájékozódnak. A UEMS kitûnõ fórum mind hazai, mind uniós tagságunkból, illetve európai létünkbõl eredõ véleményünk kifejtésére, álláspontunk képviseletére, egyeztetésére és elfogadtatására. A szakorvosképzés átalakítása, a folyamatos továbbképzés rendszere az UEMS elveinek érvényesítésével hazánkban megtörtént, azonban Magyarországon 10 pont adható maximálisan egy kongresszusra, ugyanakkor a UEMS az óraalapú elszámolás szerint legtöbb esetben erre többet is juttat. A MOTESZ fontosnak tartja, hogy a hatályos egészségügyi miniszteri rendeletben meghatározott pontértékek alkalmazkodjanak a UEMS gyakorlatához.

59

A megújult MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda ajánlatai 44th ANNUAL MEETING OF THE EASD (EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF DIABETES). Idõpont: 2008. szeptember 7-11. Helyszín: The Nuova Fiera di ROMA (New Trade Center), Róma A rendezvény weboldala: http://www.easd2008.org Bõvebb információ: http://www.motesz.hu/Kongresszusi és Utazási iroda

17th EUROPEAN ACADEMY OF DERMATHOLOGY AND VENEROLOGY CONGRESS. Idõpont: 2008. szeptember 17-21. Helyszín: The Palais des Congrès, Párizs A rendezvény weboldala: www.palaisdescongres-paris.com Bõvebb információ: http://www.motesz.hu/Kongresszusi és Utazási iroda

THE 2nd WORLD CONGRESS ON CONTROVERSIES TO CONSENSUS IN DIABETES, OBESITY AND HYPERTENSION. Idõpont: 2008. október 30-november 2. Helyszín: Catalonia Palace of Congresses, Barcelona A rendezvény weboldala: www.pcongresos.com Bõvebb információ: http://www.motesz.hu/Kongresszusi és Utazási iroda

6th WORLD STROKE CONGRESS. Idõpont: 2008. szeptember 24-27. Helyszín: Venice Convention Center, Velence A rendezvény weboldala: www.kenes.com/stroke2008/ Bõvebb információ: http://www.motesz.hu/Kongresszusi és Utazási iroda

7th INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON MULTIPLE RISK FACTORS IN CARDIOVASCULAR DISEASES PREVENTION AND INTERVENTION – HEALTH ECONOMICS. Idõpont: 2008. október 22-25. Helyszín: Reed Messe Wien GmbH, Bécs A rendezvény weboldala: www.kenes.com/stroke2008/ Bõvebb információ: http://www.motesz.hu/Kongresszusi és Utazási iroda

B. Braun Avitum Hungary Az ország 18 pontján korszerű orvostechnológiával felszerelt dialízisközpontokat működtető B. Braun Avitum Hungary Zrt. a minőségi szolgáltatáshoz szükséges folyamatszabályozás rendszerének szükségességét felismerve 2000-ben, a hazai dialízisszolgáltató között elsőként vezette be az ISO 9001:2000 minőségirányítási rendszert. A cég kiemelt célja a betegeknek nyújtott szolgáltatások folyamatos javítása, így 2007 elején a minőségirányítási rendszer továbbfejlesztésének érdekében bevezette az EFQM (European Foundation of Quality Management) kiválósági modellt, amelynek eredményeként a B. Braun Avitum Hungary Zrt. „Committed to Excellence”, azaz „Elkötelezettség a kiválóságért” minőségügyi elismerésben részesült. 2008-ban a modern menedzsment módszerek alkalmazásában és a szervezeti kiválóságban mutatott példaértékű tevékenységéért a cég Qualimed díj-ban részesült. Mindkét díj további elismerése a cég azon törekvésének, hogy betegei részére nyújtott szolgáltatásai színvonalát folyamatosan fejlessze, amely cél iránt a B. Braun Avitum Hungary Zrt. valamennyi munkatársa elkötelezett.

B. Braun Avitum Zrt. · 1037 Budapest · Montevideo u. 2/c · Tel.: +36 (1) 346-9700 · Fax: +36 (1) 438-4900 · www.bbraun-avitum.hu