GENETIKA ČLOVĚKA Pro dědičnost člověka platí stejné zákonitosti jako pro ostatní organizmy, odlišné jsou jen metody studia: - nelze provádět experimenty - nelze provádět selekci - dlouhá generační doba člověka – mnoho let do dosažení dospělosti - malý počet potomků ⇒ uplatnění malého počtu gamet (genetický drift) - složitý genotyp – velký počet chromozómů (na nich asi 50 000 lokusů) - většina znaků – polygenní charakter ⇒ vliv vnějšího prostředí (lékařská péče, sociální podmínky) - lidská společnost se dělí na řadu populací ( národy, společenské vrstvy, sekty …) Metody studia Nelze experimentovat ⇒ používají se hlavně metody pozorovací – sledují se, popisují a statisticky vyhodnocují fenotypové znaky osob, vybraných podle určitého systému. 1. Pozorování fenotypových projevů: a) genealogické = rodokmenové – zkoumání určitého rodu v několika generacích o sestavování a studium rodokmenů o rodokmen se zapisuje mezinárodními symboly → vzniká genealogické schéma o proband – osoba, u níž rodokmen začíná a jde se směrem do minulosti, zjišťuje se, zda určitý znak probanda (např. odchylka od normálu) se objevil u rodičů, 4 prarodičů, 8 praprarodičů …. o obvyklý počet generací je 3 – 4 o ověřuje se i výskyt znaku u bočních větví rodokmenu – sourozenci probanda, sourozenci rodičů, prarodičů ……….. o na základě rodokmenu genetikové mohou předpovědět probandovo potomstvo vzhledem k sledovanému znaku = genetická prognóza o genetická prognóza má statistický ráz, určuje matematickou pravděpodobnost objevení se např. dědičné choroby u dalšího potomka nebo v další generaci b) populační o zkoumání určitého reprezentativního (dostatečně početného) vzorku populace c) gemelilogická metoda o zkoumá dědičnost dvojčat, hlavně jednovaječných = identická – pocházejí z jedné zygoty = monozygotní o dvouvaječná = dizygotní – vyvíjejí se ve velmi podobných podmínkách během nitroděložního vývoje i po narození; vliv prostředí na vývoj dvojčat rozdělených brzy po narození 2. Studium karyotypu a DNA - celosvětový program HUGO ( Human Genome Organisation) – mapování lidského genomu, zahájen v roce 1990 a plánovánován na 15 let - kooperace více než 200 světových špičkových pracovišť Monogenní znaky člověka krevní skupiny – autozomální dominance, kodominance levorukost – autozomální, recesivní 1
hemofilie – X-gonozomální, recesivní daltonismus - X-gonozomální, recesivní krátkoprstost = brachydaktylie – autozomální, dominantní Polygenní znaky člověka výška, hmotnost, délka chodidla, množství pigmentu, inteligence, talent významnou roli hraje i prostředí – výchova, způsob života, sociální vztahy apod. dědivost inteligence je 66 – 80%, prostředí 20 – 34% známy rody, kde se specifické nadání objevovalo nápadně často o rod Bachů – v 8 generacích ze 136 osob – 18 hudebních skladatelů, 32 výkonných hudebníků o Mánesové – ze 6 osob ve 2 generacích 5 výtvarníků
DĚDIČNÉ CHOROBY A DISPOZICE Dispozice – dědí se dispozice k onemocnění, ale k jejímu projevení musí působit ještě určitý faktor prostředí = expoziční činitelé (psychická zátěž, potrava, počasí, sluneční záření, alergeny, charakter práce, pracovní prostředí, vztahy v rodině …) neurózy – zvýšená dráždivost CNS → poruchy spánku, snížená schopnost soustředění alergie – senná rýma, astma, ekzémy některé formy hypertenze, cukrovka 2. typu, vředová choroba, některé infekční choroby – angína, příušnice, zápal plic o mají polygenní charakter o vyskytují se familiárně = u více členů rodiny o mají odlišný stupeň dědivosti o jejich projevům je možné předcházet vyloučením expozičních faktorů → rodinný ochranný režim Dědičné choroby = vady vznikají jako důsledek mutací (nejčastěji genových) - projeví se v každém případě - vliv prostředí je minimální, faktory prostředí ovlivní jen rozvoj příznaků = patogenezi - může jít i o mutace chromozómové a genomové, na autozómech i gonozómech o dnes jich známo několik tisíc A. Autozomální choroby – dědí se bez ohledu na pohlaví 1. molekulární choroby - chybný gen ⇒ netvoří se funkční bílkovina (enzym, hormon) ⇒ ztráta určité metabolické funkce a) galaktozémie - neschopnost odbourávat galaktózu (chybí enzym galaktózo1-uridyltransferáza) - ⇒ hromadí se v různých orgánech - ⇒ poškozují se – ledviny propouštějí do moči bílkoviny, jaterní buňky odumírají → žloutenka, zakalení oční čočky, zvětšení sleziny, zpomalení psychického vývoje - dědí se recesivně - alela má pleiotropní účinek – promítá se do celé řady chorobných znaků 2
-
prevence – absolutní vyloučení mléka a mléčných výrobků ze stravy b) fenylketonurie - AK fenylalanin se nepřeměňuje na tyrozin (chybí enzym fenylalanin-hydroxyláza) - ⇒ poškození mozku – slabomyslnost, méně pigmentu aj. ⇒ pleiotropní účinek - dědí se recesivně - nutný je včasný záchyt u novorozenců a dietní opatření – v potravě nesmí být fenylalanin (pro prevenci oligofrenie a dalších poruch je dieta nutná 12 – 15 let) c) coeliakie - neschopnost trávit lepek → poruchy TS ⇒ úprava potravy (nesmí obsahovat lepek) d) albinizmus – chybí jeden z enzymů pro syntézu melaninu z tyrozinu, dědí se recesivně 2. srůsty prstů = syndaktylie – nejčastěji 3. a 4., dědí se dominantně 3. víceprstost = polydaktylie - dominantní 4. krátkoprstost = brachydaktylie - dominantní 5. rozštěpy patra a rtů - polygenní 6. achondroplazie – poruchy růstu – dominantní, trpaslictví 120 cm 7. cystinurie – tvorba krystalků, kamínků v moči, recesivní 8. Downův syndrom = mongolismus – trizomie 21. chromozómu - řada příznaků – šikmé oči, krátká hlava, malý nos a ústa, velký jazyk, široké ruce, krátké prsty, krátké nohy - snížení napětí svalů, deformace ušních boltců - poruchy duševního vývoje – různý stupeň - 1x na 600 porodů - riziko stoupá s věkem matky 9. syndrom Cri du Chat = syndrom kočičího mňoukání – delece části 5. chromozómů, vzácné, dětský pláč připomíná kočičí mňoukání 10. srpkovitá anémie - tvorba patologického hemoglobinu HbS - pleiotropní účinek - postižený umírá před dosažením dospělosti - červené krvinky – protáhlý srpkovitý tvar a obsahují nefunkční vláknité molekuly hemoglobinu, proudění krve v kapilárách je blokováno, tkáně nedostatečně zásobeny kyslíkem - heterozygoti – odolní proti malárii→ mutovaný gen uděluje odolnost proti malárii - Afrika – povodí Konga a Nigeru – homozygoti HbAHbA umírají na malárii, HbSHbS na srpkovitou anémii, heterozygoti v těchto oblastech přežívají
B Gonozomální choroby dědičnost je vázaná na pohlaví 1. hemofilie – chorobná krvácivost - vzniká v důsledku neschopnosti syntetizovat jeden z faktorů potřebný pro srážení krve - choroba vázaná na chromozóm X 3
- recesivní 2. daltonizmus – neschopnost rozlišovat červenou a zelenou barvu - nejčastější forma barvosleposti - X chromozomová dědičnost - recesivní (u 8% mužů a 0,4% žen) 3. myopatie typ Duchenne – progresivní svalová atrofie - letální do 15-20 let - recesivní 4. myopatie typ Becker – pomalu progresivní svalová atrofie, není letální, recesivní 5. Turnerův syndrom –X-chromozomová monosomie - chybí jeden chromozóm X ⇒ žena X0 o malý vzrůst (145 cm) o postupná degenerace vaječníků ⇒ neplodnost o infantilní vzhled o nenastupuje puberta o opožděný vývoj o včasnou hormonální léčbou lze dosáhnout známek pohlavní dospělosti, ale nevyléčí sterilitu 6. Klinefelterův syndrom – XXY, XXXY - četnost 1:800 - muži vysokého vzrůstu - do puberty jedinci bez příznaků - od puberty se objevují eunuchoidní rysy, obezita, sterilita - duševní zaostalost u tetra a pentasomiků 7. syndrom XXY = supermale = supermuž - četnost 1:800 - vyšší postava, lehká duševní retardace - sklony k agresivitě a asociálnímu chování - snížená plodnost 8. syndrom XXX, XXXX = superfemale = superžena - četnost 1:1000 - slabomyslonost, snížená plodnost
Genetická prevence asi 3000 dědičných chorob 1. eufenická - upravuje jen fenotyp ⇒ zvýšení životaschopnosti postiženého - neovlivňuje genotyp ⇒ zvyšování četnosti nežádoucí alely v genofondu 2. eugenická - snaha o předcházení dědičného zatížení populace - eugenika – vznikla v 19. století jako obor genetiky člověka usilující o využití poznatků genetiky ke zlepšování dědičných vlastností člověka a lidské populace. a) vylučovací eugenika = negativní = represivní - „snaží“ se o zlepšení lidského genofondu reprodukční eliminací nevýhodných genotypů
4
-
požadavek, aby se lidé s genetickými poruchami vzdali dobrovolně potomstva, v extrémních případech se podrobili dobrovolné, či nucené sterilizaci - nejostřejší podoba – rasistické ideologie – cílem eliminovat genofond celých geneticky „méněcenných“ populací (Cikánů, Slovanů atd.) - nucené omezení reprodukce jedince = zásah do lidských práv a svobod ⇒ je nepřijatelné, a to i z hlediska etiky medicíny - chorobná alela může být kombinována s cennou – např. dědičná cukrovka bývá provázena nadprůměrnou inteligencí - eugenická opatření jsou účinná jen proti dominantně dědičným chorobám - v případě recesivních alel chorobného znaku dochází ke snížení jejich frekvence jen pomalu, protože je v populaci udržují klinicky zdraví heterozygoti b) eugenika pozitivní - regulace genofondu ve smyslu zvyšování frekvence alel pozitivní sekcí jedinců s vynikajícími vlastnostmi - opět extrémní vyjádření v některých sociálních teoriích – teorie elit, v rasismu – preference „lepší“ nordické rasy v období nacismu - nejsme schopni určit, co je znakem výhodnějším, zejména vzhledem k okolí, které se neustále mění - do oblasti pozitivní eugeniky patří i cílená transgenóza = přímá genetická manipulace s lidským genotypem a genofondem, včetně klonování vybraných jedinců – riziko vedlejších neočekávaných efektů, hledisko etické, riziko možného zneužití Genetické poradenství - jeho úkolem je snížit pravděpodobnost přenosu chorobných alel na potomstvo: o zjištění přítomnosti dědičných chorob (studium rodokmenů) o stanovení způsobu dědičnosti a míry pravděpodobnosti výskytu u potomstva je-li pravděpodobnost vysoká a jde o závažnou chorobu, doporučuje se např. neuzavírat manželství, nemít děti, provést umělé oplodnění… je-li pravděpodobnost choroby < 10% , je možné početí, ale co nejdříve je třeba zjistit, zda se u plodu vyskytuje chorobná kombinace alel – rozbor buněk v plodové vodě není-li plod zdravý – doporučuje se interrupce, ale konečné rozhodnutí je na rodičích u chorob vázaných na pohlaví je nutné zjistit pohlaví plodu - u řady metabolických chorob zjištěných rozborem plodové vody nebo až po narození je nutné včas zahájit léčbu o vhodný dietní režim (vyloučení např. galaktózy, lepku, omezení fenylalaninu …) o dodávání chybějícího enzymu nebo hormonu ( somatotropin …) - odhalování heterozygotů jako přenašečů řady dědičných chorob Oddělení lékařské genetiky – posuzují uvedené problémy, dávají určitá doporučení; vlastní rozhodnutí je na rodičích.
5
Šlechtitelství - vytvoření nových odrůd rostlin, živočichů i kmenů mikroorganizmů, které mají výhodnější vlastnosti o vyšší výnosy, užitkovost o odolnost vůči chorobám o lepší využitelnost krmiv, hnojiv o vyšší kvalita produkce o vlastnosti vhodné pro strojovou sklizeň aj. Cíleným šlechtěním lze získat výrazně odlišné odrůdy, plemena v rámci jednoho druhu – růže, brukev zelná, plemena psů. Metody: - indukované mutace o chemicky nebo zářením – vznikají nové alely o polyploidizace → výkonnější odrůdy (vinná réva, meloun, tetraploidní jetel červený má o 30% i více vyšší výnosy) - křížení o vhodná kombinace alel a jejich dědičné udržení => vytvoření čistých linií o nutné velké množství výchozích odrůd pro křížení ⇒ sbírky odrůd, genové banky o význam planých druhů o využívá se heteróze - genové manipulace – vnášení genů pro nové vlastnosti do stávajících organizmů
Šlechtění rostlin - pomáhá při řešení nedostatku potravin ve světě - vhodné je nehledět na jeden cíl šlechtění, ale kombinovat několik vhodných vlastností (škrobnatost brambor + velký výnos + odolnost proti chorobám) o šlechtění na kvalitu – obsahové látky (množství karotenu v mrkvi, škrobu u průmyslových brambor a sladovnického ječmene, lepku v potravinářských pšenicích, cukru v cukrovce, snížení obsahu kyseliny erukové v řepce …) o šlechtění na výnos – pro většinu užitkových rostlin; nesmí být jediným cílem – např. některé odrůdy brambor mají velký výnos, ale jsou náchylné k mechanickému poškození a chorobám ⇒ vlivem ztrát požadovaný efekt mizí o šlechtění na odolnost proti plísním (okurky, brambory, rajčata, obilí …) proti hmyzím škůdcům (lze včlenit i gen pro syntézu látky, která hmyz odpuzuje, případně hubí) proti mrazu (pozdější kvetení odrůd broskvoní a meruněk, obilí odolné proti holomrazům …) lze získat i mezidruhové křížence v přírodě neznámé (triticale – hybrid pšenice a žita, lze pěstovat i v oblastech s horšími klimatickými podmínkami) o šlechtění vlastností vhodných pro strojovou sklizeň obilí odolné proti poléhání (nižší, pevnější stébla + vyšší výnos) plody s pevnými slupkami (rajčata, jablka) současné uzrávání určitých plodů
6
Šlechtění živočichů - využíváno hlavně křížení, umělá inseminace (skot, prasata), přenos embryí a jejich dělení (kráva) o šlechtění na větší počet potomstva (nosnost u slepic, početnost vrhu u prasat …) o šlechtění na větší výtěžnost (masná plemena skotu, prasat, kuřat), rychlost růstu a využití krmiva (drůbež), dojivost, vyšší zastoupení bílkovin v mléce, produkce vlny o šlechtění na odolnost vůči nepříznivým podmínkám (klima, stres ve velkochovech) Šlechtění mikroorganizmů – všechny tři uvedené základní metody. Cíl: - zvýšení produkce – např. produktivita plísně Penicillium notatum se od roku 1929 zvýšila asi 450x - zvýšení čistoty produktu - dosažení růstu mikroorganizmů na méně náročných kultivačních půdách Výhoda – rychlá množivost, snadná kultivace, haploidní buňky Vyšlechtěné mikroorganizmy využívány většinou pro průmyslovou výrobu látek. Průmyslová genetika Využívá: - mutací pro zvýšení produktivity buněk - genového inženýrství - buněčného inženýrství (spojování celých somatických buněk ke kombinaci vlastností obou buněk původních) - proteinového (enzymového) inženýrství k cílené úpravě bílkovin Získávají se tak: antibiotika (kolem 1000 druhů) alkaloidy (námelové) enzymy hormony ( růstový, inzulín, kortizon) esenciální AK vitamíny protilátky, krevní bílkoviny, interferony bioinsekticidy výroba syřidla – enzym chymozin výroba fruktózového sirupu enzymatickým štěpením škrobu a izomerací vzniklé glukózy … Genové inženýrství – změna genetických vlastností organizmu záměrným přenosem genů = genovou manipulací mezi organizmy, a to i nepříbuznými. Buněčné inženýrství Proteinové inženýrství – tvorba bílkovin jiných, než se vyskytují v organizmech Imobilizované systémy – vazba enzymů, organel nebo buněk na určitý nosič (agar, želatina, plasty) ve formě mikroskopických kuliček nebo vláken, sítí, porézních desek atd. Biotechnologie – využití produkčních schopností živých organizmů
7
