Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel
TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK
Transzkripciós faktorok (TFok) csoportjai szerkezetük alapján
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Hélix-hurok-hélix pl. MyoD, c-Myc • Leucin cipzár pl. AP-1, CREB • Cink-koordinálta DNS-kötő domének pl. Cink ujjak: szteroidok nukleáris receptorai, tiroid hormon; GATA faktor • Hélix-turn-hélix pl. Homeobox; Forkhead/szárnyas hélix • Béta scaffold faktorok, melyek a DNS kisebb görbületéhez kapcsolódnak pl. NFkB. NFAT, STAT, p53 • Egyéb
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A transzkripciós faktorok csoportjai szerkezetük alapján Bázikus hélix-hurok-hélix
Hélix
Cink-ujj transzkripciós faktorok
Hélix
C C
Hurok
Hurok
Hélix
C
Transzaktiváció
Hélix
Zn
H
C
Zn
NH2
DNS-kötő domén
H2N
H
H
DNS kötés
Bázikus leucin cipzár
DNS-kötő domén
H
Transzaktiváció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A transzkripciós faktorok funkcionális doménjei Transzaktiváció
Dimerizáció Hinge régió
N-terminális domén
A/B
C
D
DNS-kötő domén (DBD)
C-terminális domén
F
E Ligand-kötő domén (LBD)
Ligand
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Nukleáris receptor családok Szteroid Recetorok GR
Glükokortikoid
MR
Mineralokortikoid
PR
Progeszteron
AR
Androgén
RXR Heterodimerek
GR
GR
Dimer „Orphan”- Árva Receptorok RXR COUP HNF-4 TR2 TLX GCNF
T3R
Tiroid hormon
RAR
All-transz RA
VDR
1,2,5-(OH)2-VD
PPARa
Zsírsavak
PPARg
15d-Δ12,14-PGJ
EcR
Ekdizon
FXR
Epesav
CAR
Androsztán
LXR
Oxiszterol
PXR/SXR
Xenobiotikumok
RXR
Monomer „Orphan” - Árva Receptorok
9-cisz RA RXR
RXR
NGFI-B SF-1 Rev-erb ROR ERR
RXR
R
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A szteroid receptorok hatásmechanizmusai Hormon
Plazma membrán Citoplazma
HSP
GR
GR
GR
HSP
GR
Sejtmag
RXR
R
Ko-represszor
Ko-aktivátor
Ko-aktivátor HRE
RNS polimeráz
RNS polimeráz Ko-represszor
GR
GR
HRE
Ko-aktivátor RNS polimeráz
Transzkripció
RXR
HRE
R
Ko-aktivátor RNS polimeráz
Transzkripció
RXR
Ko-aktivátor RXR RNS polimeráz
HRE
Transzkripció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
TF-ok funkcionális csoportjai • Általános transzkripciós faktorok: állandóan aktívak, minden sejtben mindig megtalálhatóak,TATA boxhoz kötődnek, preiniciációs komplexet alkotnak pl. TFIIA-H. • Specifikus transzkripciós faktorok/upstream transzkripciós faktorok, bizonyos esetben aktívak: – Fejlődés során (sejtspecifikus) pl. GATA, MyoD, Hox, Winged hélix – Jeltől függően aktiválódó faktorok
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Jel-függő TFok • • • • •
Extracelluláris ligand (pl. nukleáris receptorok) Intracelluláris ligand (pl. SREBP, p53) Sejtmembrán receptor-függő Rezidens nukleáris (pl. CREB, AP-1, Mef-2) Látens citoplazmatikus (pl. STAT, NFAT, NFkB, Notch)
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Transzkripciós faktorok a T-sejt aktiváció indukálta citokin termelésben TCR
CD28
CD3 a b Plazma membrán d e e g
zz DAG GRB2 ZAP70
SOS
RAS GTP RAS GRP1
Kalcium áram, NFAT aktiváció
MAPK aktiváció, AP1 kialakulás
AP1
Sejtmag NFAT
FOS
JUN
IL-12
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
STAT szerkezete
P NH2 0
Coiled coil 200
DBD 400
Lk
SH2 600
Y
TAD 800
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A transzkripció szabályozása Poszt-transzkripciós szabályozás MikroRNSek, alternatív splicing, alternatív poliadeniláció, RNS-kötő fehérjék stb.
miRNS-ek
TF
TF
Transzkripció szabályozás Transzkripciós faktorok, kromatin állapota, kombinációs kontroll, ko-faktorok, alternatív promóterek stb.
mRNS-ek
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A szabályozás mechanizmusai • A transzkripciós faktorok és az RNS polimeráz számos ko-regulátorral lépnek kapcsolatba(specifikus transzkripciós faktorok) • Az aktivátorok enhancer elemekhez körődnek • A represszorok a DNS csendesítő elemeihez kötődnek, a TATA boxtól upstream helyzetben
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Növekedési faktor indukálta transzkripciós faktorok és biológiai hatásaik HER2
GRB2 SOS
Ras
Rac
CDC42
Rho
ERK útvonal
JNK útvonal
P38 útvonal
Raf
MEKK
Tak
PI3K
MEK1/2
MKK4/7
MKK3/6
Akt
Erk
JNK
p38
mTor
Sejt túlélés
Proliferáció Metasztázis
Apoptózis rezisztencia
Érújdonképződés
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Néhány fontos transzkripciós faktor Reprezentatív transzkripciós faktorok
Funkciók
Hox
Hoxa-1, Hoxb-2, etc.
Tengely kialakulása
POU
Pit-1, Unc-86, Oct-2
Hipofízis fejlődés, idegrendszeri fejlődés
LIM
Lim-1, Forkhead
Fej fejlődés
Pax
Pax1, 2, 3, etc.
Idegi specifikáció; szem fejlődés
Bázikus hélix-hurok-hélix (bHLH)
MyoD, achaete, daughterless
Ideg és izom specifikáció; Drosophila nemének meghatározása
Bátikus leucin cipzár (bZip)
C/EBP, AP1
Máj fejlődés; zsír sejt specifikáció
Standard
WT1, Krüppel, Engrailed
Vese, gonád és makrofág fejlődés, Drosophila segmentáció
Nukleáris hormon receptorok
Glükokortikoid receptor, ösztrogén receptor, tesztoszteron receptor, retinolsav receptor
Másodlagos nem meghatározás ; craniofaciális fejlődés, végtag fejlődés
Sry-Sox
Sry, SoxD, Sox2
DNS görbület; emlős elsődleges nem meghatározás; ektoderma differenciáció
Család Homeodomén
Zink ujj
Transzkripciós faktorok és betegségek
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• IPEX szindróma (Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteritis X-linked), “korpás” fenotípus egérben: FoxP3 • Rett-szindróma: MECP2 • Li-Fraumeni-szindróma: p53
