Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel
A JELÁTVITEL FARMAKOLÓGIAI BEFOLYÁSOLÁSA
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Potenciális célpontok a jelátviteli utakban G-fehérje kapcsolt receptorok
G-fehérjék
PLC
Receptor és nem-receptor tirozin kinázok
A
RAS
RAS
GTP
GDP
SOS
GRB2
PIP3
PIP3
PI3K
PDK
AKT
E
PKC
C
RAF AC
PIP2
PTEN
mTOR
B
PKA
4-EBP
D
MEK1/2
PIP2
p70S6
F
↑ Transzláció Riboszóma fehérje rRNS
MAPK 1,2,3
↑ Sejtciklus CDK4, 6 Cyclin D c-Jun
c-Myc
NF-IL6
S
Ciklin D
Ciklin A,E
G1
ATF
G2
Specifikus gén termékek
CDK1
M Sejtmag
CDK2
Ciklin B
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az intervenció különböző szintjei I.
D
C
B
A
Proteolízis
E
F
Szubsztrát
Fehérje
G ATP
DNS
RNS
P
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az intervenció különböző szintjei II. • Sejtfelszíni receptorok blokádja • Jelátvitel gátlása (pl. kináz inhibitorok) • A jelátvivő molekulák turnoverének befolyásolása (pl. proteoszómális degradáció, siRNS)
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A sejtfelszíni receptorok blokádja monoklonális antitesttel Antitest
Név
Előállítás ideje
Típus
Célpont
Alkalmazási terület
Adalimumab
Humira
2002
Humán
TNF-α jelátvitel gátlása
Autoimmun betegségek
Bevacizumab
Avastin
2004
Humanizált
Vaszkuláris endotéliális növekedési faktor (VEGF)
Colorektális rák, makula degeneráció
Cetuximab
Erbitux
2004
Kiméra
Epidermális növekedési faktor receptor
Colorektális rákok, fej-nyak tumorok
Infliximab
Remicade
1998
Kiméra
TNF-α jelátvitel gátlása
Autoimmun betegségek
Panitumumab
Vectibix
2006
Humán
Epidermális növekedési faktor receptor
Kolorektális rákok
Ranibizumab
Lucentis
2006
Humanizált
Vaszkuláris endotéliális növekedési faktor-A (VEGFA)
Makula degeneráció
Rituximab
Rituxan
1997
Kiméra
CD20
Non-Hodgkin limfóma
Tositumomab
Bexxar
2003
Egér
CD20
Non-Hodgkin limfóma
Trastuzumab
Herceptin
1998
Humanizált
ErbB2
Emlőrák
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Klinikai fejlesztés alatt álló kináz gátlók Célmolekula
Gyógyszer
Szerkezet
Fejlesztés szintje
EGFR
IMC-C225 cetuximab (Erbitux, Imclone) ABX-EGF (Abgenix) EMD 72000 (Merck KgaA Darmstadt) RH3 (York Medical Bioscience) ZD1839 gefitinib (Iress; AstraZeneca) MDX-447 (Medarex/Merc KgaA) OSI-774 eriotinib (Tarceva; OSIPharmaceuticals) CI-1033/PD183805 (Pfizer) EKB-569 (Wyeth Ayerst) GW2016/572016 (GlaxoSmithKLine)
Monoklonális anttest Monoklonális antitest Monoklonális antitest Monoklonális antitest Monoklonális antitest bivalens Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló
Fázis III Fázis II Fázis I Fázis II Fázis I Fázis III Fázis III
Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló
Fázis II Fázis I Fázis I
HER2/neu
Trastuzumab (Herceptin; Genentech) MDX-210 (Medarex/Novartis) 2C4 (Genentech) 17-AAG (Kosan)
Monoklonális antitest Monoklonális antitest Monoklonális antitest geldanamycin származék HSP90-et gátol
Regisztrált Fázis I Fázis I Fázis I
PDGFR/c-Kit/BCR-ABL
Imatinib (STI571/Gleevec; Novartis)
Kis-molekula kináz gátló
Regisztrált
Ras gátlók
Ras
ISIS 2503 (Isis Pharmaceuticals) R115777 (Johnson and Johnson) SCH66336 (Schering-Plough) BMS214662 (Bristol-Myers-Squibb)
Antiszensz oligonukleotid Farnezil transzferáz gátló Farnezil transzferáz gátló Farnezil transzferáz gátló
Fázis II Fázis II/Fázis III Fázis II Fázis II
Raf gátlók
ISIS 5132/CGP698-46A L-779, 450 (Merck) BAY 43-9006 (Onyx/Bayer)
Antiszensz oligonukleotid Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló
Fázis II
Raf
MEK gátlók
MEK
PD 184352/CI-1040 (Pfizer) U-0126 (Promega)
Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló
Fázis II Fázis I
mTOR gátlók
mTOR
CCI-779 (Wyeth) RAD001 (Novartis)
mTOR kináz gátló, az FKBP12 kötéssel mTOR kináz gátló, az FKBP12 kötéssel
Rapamacyn/sirolimus (Wyeth)
mTOR kináz gátló, az FKBP12 kötéssel
Fázis II Fázis I daganat terápiában Fázis II/III mint immunszupresszáns Regisztrált immunszupresszáns
CDK
Flavopirodol/HMR-1275 (Aventis) E7070 (EISAI) CYC202 (Cyclacel) BMS-387032 (Bristol-Myers-Squibb)
Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló
Fázis II Fázis I Fázis I Fázis I
PKC
ISIS 3521/LY900003 Affinitak (Isis Pharmaceuticals) CGP41251PKC412 (Novartis) Bryostatin-1 (GPC Biotek) UCN-01 (Kyowa Hakko Kogyo)
PKC-b
LY333531 (BI Lilly)
Kis-molekula kináz gátló
Fázis I onkológia Fázis II/III diabetikus neuropátia
PDK1
UCN-01 (Kyowa Hakko Kogyo)
Staurosporin analóg
Fázis I/II
Növekedési-faktor receptor gátlók
Ciklin-függő-kináz gátlók
További célmolekulák és szerek
Antiszensz oligonukleotid Staurosporin analóg Kis-molekula kináz gátló Staurosporin analóg
Fázis II
Fázis III Fázis II Fázis II Fázis I/II
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Kalcineurin és rapamycin
CyPA CsA
FKBP12
FKBP12
FK506
R
FRB
B Kalcineurin A
T-sejt aktiváció
mTOR CaM
Kation stressz
Transzláció
Sejtciklus
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Rapamycin IL2
IL2R a
b
g
PI3K ? R
mTOR
AKT
PHASI
p70S6K
Apoptózis P27kip1
Bcl-2
G1
S fázis
FKBP12
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Toll-like receptor gátlók LPS
Polymixin B LBP
TLR2 OxPAPC
TLR4
MD2
CD14 kettősszálú RNS
CLI095 MyD88
Chloroquine
MyD88 TLR9 JAK2
TLR7
TLR3
RIG-1
MDA-5
AG490
LY294002
IPS1 PI3K
Wortmannin IKKe mTOR
Rapamycin
MyD88
TRIF
PepinhMYD
PepinhTRIF PKA
H-89
TAK1
PKR
PD98059
2-Aminopurine Bay11-7082
MKKs
lkB p50
U0126 SB203580
TBK1
p65 p38
JNK
SP600125
Celastrol
BX795
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
ERB jelátvitel gátlása Anti-ErbB antitest (pl. Herceptin) Inaktív ErbB dimer
ErbB dimer Ligand
Tirozin kináz inhgátlók (pl. trifosztinok)
Foszfoproteinek és downstream jelátviteli események scFvs Triplex-képző oligók, antiszensz oligók
Éretlen ErbB
Transzkripció Transzláció
ER/Golgi
ErbB gén Sejtmag
Ribozimek
Hsp90 gátlók (pl. geldanamycin) Hsp90
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Proteoszóma gátlók-Bortezomib Citokinek sejtfelszíni receptorokat aktiválnak O N
N H
H N
OH B
OH
N
p105 Bortezomib
↓ Citokinek
NF-kB aktiváció IkB degradáció révén
O
Processzált P105 prekurzor
↓ Anti-apoptotikus faktorok
p50
lkB p65 Proteoszóma
↓ Gyulladásos molekulák
lkB p65
Sejtmag
p50
Degradálódott IkB
p50
p50 NF-kB
p65
p65
NF-kB aktiválja a transzkripciót
aktivált NF-kB a sejtmagba transzlokálódik
↓ Sejt adhéziós molekulák
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Beavatkozás az apoptózis jelátvitelbe TRAIL DR4/DR5
Kemoterápia
HDAC inhibitorok
FADD
Bcl-2 inhibitorok
Kaszpáz-8 Bcl-2
c-FLIP
Bcl-xL tBid
Bid
Pro-kaszpáz-3
Bax Bak
Kaszpáz-9
Cytc
p53
Smac/ Diablo
IAPs
Kaszpáz-3
IAP inhibitorok
P lkB
lkB
APOPTÓZIS
P
Proteoszóma inhibitorok
NF-kB Proteoszóma
NF-kB
DNS-károsodás
c-IAP1 c-IAP2 XIAP
Bcl-2 Bcl-XL Bfl-1/A1 c-FLIP DcR1
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
HSP-90 gátlók Érett komplex Intermedier komplex
H S P 9 0
ADP ATP
H S P 9 0
KLIENS HOP HSP40
KLIENS
CDC37 p23 Immunofilin HARC AH1
HSP70
Geldanamycin a HSP-90 ATP-kötő részéhez kötődik
Korai komplex
HSP40
+
KLIENS
HSP70
UB UB
Ubiquitin ligáz CHIP
UB UB
Proteoszóma
UB KLIENS Ubiquitin proteoszóma-függő degradáció
