Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel
FCE RECEPTOR JELÁTVITEL
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A hízósejt aktiváció mechanizmusai Patogének
Allergének
Őssejt faktor
TLR
Granulumok tartalma: hisztamin, proteázok, proteoglikánok
Eikozanoidok szintézise arachidon savból
FceRI
cKit
Citokinek termelése
• Százezer nagy affinitású IgE receptoruk van (FceR1) , amik azokra az antigénekre adnak választ, amik IgE termelést indukálnak. • Mintázat felismerő Toll-like receptorokat (TLRok) is expresszálnak, ami hízósejtek szerepére utal az effektív veleszületett immunválasz kialakításában.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Hízósejtek által termelt szekretált mediátorok Mediátorok
Ateroszklerózisban betöltött szerep •kemotaxis
Pro-inflammatorikus citokinek: IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-18, IFN-γ, TNF-α
•endotél sejt
aktiváció •monocita toborzás •proteáz expresszió indukciója
Kemokinek: MCP-1, IL-8, RANTES, eotaxin, leukotrién
•Monocita toborzás •Habsejt
képzés
•Endotél sejt aktiváció
Proteázok: Tryptáz, chymáz, angiotenzin konvertáló enzim (ACE), karboxipeptidáz, kathepszin G, ciszteinil katepszinek
•fibrinogén hasítás •angiotenzin II képzés •lipoprotein degradáció •szöveti/vaszkuláris remodelling •proteáz aktiváció
Hemopoetikus faktorok: IL-3, GM-CSF
•hematopoezis
Növekedési faktorok: bFGF, VEGF, TGF-b, PDGFk
•angiogenezis
•habsejt képzés •sejtproliferáció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Egyéb hízósejt aktivátorok • • • •
MIP-1a : makrofág gyulladásos kemokin C3a, C5a anafilatoxinok: komplement Neuropeptidek: P-anyag, szomatosztatin, VIP FcgR - IgG
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
IgE kötött FceR I
IgE Kötődött IgE
N
a
FceR I N
b
C
N
P
N
LYN
SYK P
g N
b
P
P
C
FceR I
a
g
P
N
C
ITAMok
P
P
ITAMok P
P C
N
C
P C
C
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
IgE kötött FceR II FceR II Fej domén
IgE C-terminális farok
Coiled-coil „szár”
FceR II N-kötött glikolizáció
N
N
N
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az IL-4 és IL-13 Ige izotípus váltást indukál IL-4
IL-13
gC
IL-4Ra
IL-4Ra
IL-13Ra1/2
P JAK1
JAK3
P JAK1
P
Tyk1
P
P
Tyk2
P
P P STAT6 dimer a sejtmagba transzlokálódik STAT6
STAT6
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az IgE promóter régió Aktiváció/citokin reszponzív promóter Ie
C/EBP
Stat6
PU.1
Se
Ce1
NFkB
BSAP
Ce2
Ce3
Ce4
AP-1
Ie IL-4,13
CD40L BSAP: B-sejt specifikus aktivációs protein C/EBP CCAAT: enhancer-kötő protein PU.1: Spi1 ekvivalens emberben
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Jelátviteli útvonalak IgE a
a
FcεR I
FcεR I Antigen
g
b
g
b
Plasma membrane
Cytoplasm P LYN
SYK P
BTK
Nck
VAV
SPL-76
GADs
LAT
GRB2
PLCg
IP3
DAG
Ca2+
PKC
SOS
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
FcεRI közvetítette jelátvitel a FcεR I g
NTAL
?
b
Plazma membrán
Lipid raft PIP2
PIP3
PLCg FYN SYK
SYK
SK
PI3K LYN
P
Y
P
Y
P
GAB2 GRB2 GDP
RAS
GTP
RAS
MAPKKK vagy RAF
SOS
MAPKK
Y
P
PLD
GRB2 VAV
MAPKok
S1P
Szfingozin
BTK
IP3
Transzkripciós faktorok
Ca2+
Citokinek
Degranuláció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A TcR és FceR jelátvitel közti hasonlóságok TCR
IgE
Antigén-specifikus receptor
a
a
b
CD3
CD3
FceRI
d e e g
z z
g g b
Lck
Lyn
ITAM
ZAP-70
ZAP-70
Syk
ITAM
Syk a legtöbb hematopoetikus sejtben megtalálható
ZAP-70 T sejtekben, NK sejtekben és a CLL egy alcsoportjában expresszálódik Src-család kináz Syk-család kináz
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az FceR jelátvitel biológiai hatásai Allergén
P
P P
P
Jelátviteli útvonalak
P
Citokin gének transzkripcionális aktivációja
Granulumok preformált mediátorokkal Granulum exocitózisa
Citokinek
Szekréció
P
P
P
P
P
Arahidonsav enzimatikus modifikációja
Lipid mediátorok
Szekréció
Proteázok
Vazoaktív aminok
Citokinek, pl., TNF
Leukotriének
Prosztaglandinok
Szövet károsodás
Ér dilatáció, simaizom kontrakció
Gyulladás (leukocita toborzás)
Simaizom kontrakció
Ér dilatáció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Hízósejt mediátorok • Biogén aminok: hisztamin, szerotonin (H1,2,3,4R) → vazodilatáció, plazma szivárgás, simaizom összehúzódás • Szerin proteázok: triptáz, kimáz, karboxipeptidázA, katepszinG • Proteoglikánok: heparin, kondroitin szulfát • Lipid mediátorok: gyors de novo szintézis ProsztaglandinD2, Leukotrién C4,D4,E4, PAF → vazodilatáció, bronchus konstrikció • Citokinek: TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1a, IL-3, GM-CSF
