Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Kvell Krisztián A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai – 28. előadás
ÖREGEDÉS ÉS GÉNEXPRESSZIÓ– A GENOM VÁLTOZÁSAI AZ ÖREGEDÉS SORÁN
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Telomer szekvencia és telomeráz funkció Telomeráz
RNS minta A A U C C C A DNS
T T A
Nukleotidok
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Telomerek mint biológiai órák • Legkedveltebb óra, de ok vagy okozat?
• Szekvencia: TTAGGG hexanukleotid > 1000x • Polimeráz rövidít minden replikációval • Az oxidatív stressz gyorsítja a telomer rövidülést
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A telomer rövidülést befolyásoló tényezők • A telomerek stabil terminális hurkokat formálnak • A TRF2 szerepe telomer stabilitásban
• A telomer hossz-küszöbérték problematikája • A stressz és telomer rövidülés problematikája
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Változások a telomer hosszban Embrionális őssejtek
Telomer hosszának növelése
Felnőtt őssejtek
Kromoszóma
Hosszú telomer
Rövid telomer Aktív telomeráz
Inaktív telomeráz
DNS rövid vége Új DNS G G T T A G G G T T A G C C A A U T C C C A A A U T C
RNS minta T T AGGG A A T CCC
A telomer repetetív DNS szakasza
DNS polimeráz
Telomeráz
A telomer rövidülés lassítása, visszafordítása
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Az (oxidatív) stressz kiküszöbölése
• A telomeráz aktivitás növeli a telomer hosszát • ALT: alternatív telomer hossz növekedés
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Telomer szerepe daganatokban Telomeráz reaktiválás Telomer hossz
Telomer krízis
Normál szövet
Hiperplázia
In situ daganat
Invazív daganat
Aberrációk száma Genomikus instabilitás
Telomer funkció elvesztése
További elváltozások
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Egyéb ketyegő órák • Szolubilis faktorok / nem sejt-autonóm terjedés • Tobozmirigy óra, a melatonin szerepe • Cirkadián óra mechanizmusok • DNS metiláció, acetiláció, de-acetiláció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Genomikus instabilitás progériákban • Werner szindróma
• Cockayne szindróma • Hutchinson-Guilford progéria
• Xeroderma pigmentosum
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Werner szindróma • Homozigóta recesszív (bőr, szürkehályog, diabetes, osteoporosis) • WRN fehérje (anti-rekombináz, helikáz, eltávolítja a rekombináció és repair köztes termékeit) • Hibás átíródás (50%)
• Kapcsolat p53-al (gyengült apoptózis) • Fokozott telomer rövidülés
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Cockayne szindróma • Ritka szegmentális progéria (törpeség, fényérzékenység, neurológiai degeneráció stb.) • Hibás átíródással kapcsolt repair (TCR) • Hibás 8-oxodG kivágás (50%) • Altípusok: CS-A, CS-B • Teljes genom repair (GGR) kiemelkedően jó
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Hutchinson-Guilford progéria • LaminA mutáció (sérülékeny mag-envelope)
• Elsősorban a mesenchymális szöveteket érinti • HGPS sejtek stressz-tűrő képessége csökkent • Gyors progéria, korai halál
DNS károsodás: okok, következmények I.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Szabadgyökök (ROS)
Replikációs hibák
DNS REPAIR
Sugárzás
(limitált szintézis kis fragmensek)
UV fény
Sejtciklus leáll (Apoptózis)
Alkiláló szerek
Mutációk
Spontán reakciók
Daganat és genetikai betegségek
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Oxidatív DNS károsodás • > 10,000 DNS lézió / sejt / nap
• DNS károsodás típusai (> 50 típus) • 5 különálló csoport – Oxidált purinok – Oxidált pirimidinek – Bázis-mentes helyek – Egyesláncú törések – Kettősláncú törések
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
DNS károsodás: okok, következmények II. Anyagcsere
Exogén
DNS károsodás Sztochasztikus Gyenge GH/IGF tengely
Sejtválaszok (apoptózis, öregedés)
Mutációk, epi-mutációk
Szöveti elhalás, csökkent regeneráció
Megváltozott szabályozókörök
Szabályozott Fokozott túlélés
Szövet/szerv funkció csökkenése Degeneratív vagy hiperpláziás betegség
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Oxidatív DNS károsodás repair típusok I.
• Bázist kihasító repair (BER) a legfontosabb, altípusai: AP endonukleáz vagy liáz repair • Oxidált purinok eltávolítása (két léziótípus: 8oxodG és formamid-pirimidin) • Oxidált pirimidinek eltávolítása (erős blokk, erősen toxikus)
• Bázismentes helyek javítása (leggyakoribb) AP endonukleáz által
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Oxidatív DNS károsodás repair típusok II.
• DNS lánc törések javítása (az egyesláncú törések 10x gyakoribbak) • Korlátozott mitokondriális DNS repair (magban kódolt fehérjék: OGG1, POLG) • Bázist kihasító repair (NER) amely átíródáshoz kacsolt, az aktív géneket javítja
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Oxidatív DNA károsodás repair gének • Hiányuk letális: APE1, FEN1, POLB, LIG1, LIG3, XRCC1 • Hiányuk életképes: OGG1, NTHL1, MYH, ADPRT • Hiányuk nem tesztelt: NEIL1, 2, 3, TDG, SMUG1, APE2
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Oxidatív DNA károsodás és az öregedés • Fokozott daganat kockázat
• Werner szindróma (anti-rekombináz) • Cockayne szindróma (TCR)
• XPD és XPA (repair hiány) • Bázist kihasító repair (BER) hiánya halálos
• Alternatív repair mechanizmusok
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Nem-oxidatív DNS károsodás • Depurinálás és depirimidinálás
• Deaminálás • Egyesláncú DNS törése
• Spontán metiláció • Glikáció
• Keresztkötés
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Nem-oxidatív fehérje károsodás • Bioszintézis hibák
• Transzkripciós hibák • Transzlációs hibák
• Racemizáció és izomerizáció • Deamidálás (aszparagin és glutamin)
• Reaktív karbonil-csoportok (nem-oxidatív) • Szerin defoszforiláció
