Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel
BEVEZETÉS 2.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Intracelluláris receptor jelátvitel Jel
Extracelluláris tér
Plazma membrán Citoplazma
Receptor
Chaperone fehérje Sejmag Intracelluláris tér
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Intracelluláris receptorokhoz kötődő ligandok H3C
CH3
CH3
CH3
O C OH
CH2OH C
CH3
O OH
Retinsav
HO
I O
HO
I
NH2
O
CH2
Kortizol
CH
O C OH
I
I Tiroxin
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Szteroidreceptor szupercsalád
553
1 1
1 1
Progeszteron receptor
777
Glükokortikoid receptor
408
Tiroid hormon receptor Retinolsav receptor COOH Általános elsődleges szerkezet
NH2 Variábilis régió (≈100-500 aminosav) Aminosav egyezés
946
432
1
Ösztrogén receptor
0%
DNS-kötő domén Ligand-kötő domén (≈68 aminosav) (≈225-285 aminosav) 42-94%
15-57%
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Glükokortikoid receptor foszforiláció GR foszforilációs helyek: • Thr171 – Glükogén szintáz kináz-3 (GSK-3) • Ser 224 és232 – Ciklin-dependens kinázok (CDK) • Ser246 – JNK • Thr547 – p38 - MAPK → GCR gátlás Ser 232 Thr 171
1
Ser 224
2 3
Ser 246
4
5 Thr 547
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Genomikus és nem-genomikus GC hormon hatások Nem-genomikus GC hatások
Genomikus GC hatások Glükokortikoid
mGR
Plazma membrán
Citoplazma cGR
Specifikus mGR függő hatások
Nem-specifikus GC hatások
Specifikus cGR függő hatások
STAT NFkB
IL-2
IkB
TF
GRE
nGRE Transzrepreszió
Lassú
pGRE
Transzmembrán ionáram Foszforilációs események Kálciumszint változások
Transzaktiváció
Közepes
Gyors
TCR MAPK
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A hormonokat szerkezetük alapján három csoportba osztjuk
• Peptidek: A legtöbb hormon ebbe a csoportba tartozik, a hormonokat a hipotalamusz, a hipofízis elülső és hátsó lebenye, a hasnyálmirigy és a mellékpajzsmirigy szekretálja • Aminok: Aminosavak- tirozin - származékai, a pajzsmirigy és a mellékvese velő szekretálja. A mellékvese velő hormonjait katekolaminoknak nevezzük. • Szteroidok: Neutrális lipidek, koleszterol származékok, petefészek és a here szekretálja. A szteroidok és a tiroid hormonok lipidoldékonyak (lipofilek).
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Primer hormon-szekretáló mirigyek • Hipofízis: elülső lebenye GH-t szekretál, ami egy a fehérje szintézist és növekedést serkentő protein • Hipotalamusz • Tobozmirigy: melatonint szekretál, ami egy módosult aminosav, a hipotalamuszban termelődik, az alvási ciklust irányítja
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
További hormon-szekretáló mirigyek • Nemi szervek (gonádok): – Petefészek: androgének és progeszteronok – Here: androgének • Mellékvese: – A mellékvese velő epinefrint, norepinefrint szekretál, ezek a módosult aminosavak a „fight-or-flight” mechanizmusban játszanak szerepet, növelik a szívfrekvenciát, vért juttatnak az izmokba, növelik a vércukorszintet – A mellékvese kéreg glükokortikoidokat (kortizol)-szeteroidok -szekretál. Az izmokra, az immunrendszerre és egyéb szervekre hatva közvetíti a stressz választ, csökkenti a glükóz metabolizmust, növeli fehérjék és zsírok metabolizmusát, csökkenti a gyulladást és az immunválaszt. • Pajzsmirigy: kalcitonint (peptid) szekretál, ami a csontokra hat, stimulálja a csontképzést és csökkenti a vér kalcium szintjét; a mellékpajzsmirigy parathormont termel, amely növeli a vér kalciumszintjét • Hasnyálmirigy: inzulin, glukagon
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
További kémiai messengerek • Citokinek • Interferonok: proteinek, amik akkor termelődnek, ha a sejteket vírusfertőzés éri. A szomszédos sejtek antivirális fehérjetermelését serkentik. Ha egyszer aktiválódik, a fehérjék elpusztítják a vírust. • Prosztaglandinok zsírsavak, amik sokszor úgy viselkednek, mint a hormonok. Testünk legtöbb sejtje termeli őket és a szomszédos sejtekre hatnak. • Feromonok: olyan kémiai jelek, amelyek inkább szervezetek, mint sejtek között közvetítenek jeleket. Az állatok feromonokat használnak a territóriumok kijelölésére, leendő társaik figyelmének felkeltésére és a kommunikációra. A feromonok szerepét a humán szexuális vonzódásban még nem bizonyították.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A citokinek általános jellemzői • Alacsony molekulasúlyú (10-40 kDa) glikoproteinek • Izolált sejtek szekretálják őket génaktiváció eredményeként • Sejt-sejt interakciót közvetítenek: – Információ küldés – Az immunválasz szabályozása • Hatásmechanizmus jellemzői: – Tranziens génaktivációt követően termelődnek – Receptoron keresztül idéznek elő jelátvitelt – Nagy affinitás – Pikomoláris koncentráció • Általában helyileg hatnak
Környezeti stimulusok mint jelforrások
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
• Mikrobiális termékek: virális nukleotidok, bakteriális lipopoliszaharidok TLR-t stimulálnak, a fehérje antigének Tés B-sejt receptort stimulálnak • Fizikai stimulus: a fényt érzékelő sejtek a szem retinájában találhatók, a szaganyagok az orr epitéliumának szagló receptoraihoz kötődnek, a keserű és édes ízek az ízérző receptorokat stimulálják az ízlelő bimbókban
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Toll-like receptorok (TLRok) • Monomer, transzmembrán, nem-katalikus receptorok, amelyek a mikrobák strukturálisan konzervált molekuláit ismerik fel. • Nevüket egy Drosophilában 1985-ben Christiane NüssleinVolhard által azonosított Toll-gén által kódolt fehérjékről kapták. A gén mutációja a Drosophilák szokatlan „furcsa” megjelenését okozza. A legyeket látva a kutatók annyira meglepődtek, hogy azt kiabálták „Das ist ja toll!”, ami azt jelenti: „Ez nagyszerű!”
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
TLR fajtái LPS
LBP
TLR2
TLR4
MD2 CD14 kettősszálú RNS MyD88
MyD88 TLR9
TLR7
TLR3
RIG-1
JAK2
MDA-5
IPS1 PI3K IKKe mTOR
MyD88
PKA
TRIF
TAK1
PKR
MKK
lkB p50 p65
p38
JNK
TBK1
