Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Kvell Krisztián A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai – 27. előadás
DAGANATOK KIALAKULÁSA – ÖREGEDÉS ÉS DAGANATOK, EPIDEMIOLÓGIA ÉS
DNS károsodás által kiváltott sejtválasz Külső hatás
DNS károsodás
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Belső hatás
p53
Célgének átíródása
Sejtciklus leállítása
Oxidatív stressz
Apoptózis
DNS repair Differenciáció
Angiogenezis
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Tumor szupresszor gének • ‘Caretakers’
– A védelem első vonala, megakadályozza genomikus onkogén mutációk kialakulását • ‘Gatekeepers’ – A védelem második vonala, eltávolítja (apoptózissal) vagy öregedésre bírja az onkogén mutációval rendelkező sejteket
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Öregedésben érintett molekuláris útvonalak
Ember
Stressz kultúrában
Egér Közös
Telomer rövidülés
RAS
p53
p16
p38
p21
RB
ROS
Öregedés
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Sejtválaszok molekuláris szinten Actív FoxO fehérjék
SIRT1 p300 CBP AC
P
Akt FoxO
FoxO p27
Magi transzlokáció
c-Myc NF-kB
Fas L Noxa Bim TRAIL p53 Mito
Gyulladás-gátlás Sejtciklus leállítása
JNK 14-3-3 P
Sejtplazmabeli elhelyezkedés
14-3-3 FoxO ubiquitinálás és degradáció
Cytc Caspase-3
P
Caspase-1
Gátolt apoptózis
Daganat gátlás PS behatás DNS hasítása
Gyulladásos útvonal
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A p53 ambivalens tulajdonságai I. • A p53 egy fontos tumor szupresszor gén: – Az apoptózis, sejtciklus leállás és öregedés fontos elindítója – A sporadikus daganatok 50%-ban közös jellegzetesség, hogy elvész vagy mutált a p53 gén – Az összes emberi daganat 80%-ban hibásan működik a p53 jelátvitel – Heterozigóta emberi p53 KO (Li-Fraumeni szindróma) esetén magas daganat-kockázat (50% 30 évesen)
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A p53 ambivalens tulajdonságai II. • A p53 mint az öregedést gyorsító tényező – A fokozott p53 aktivitás a gyorsított, akár korai öregedés jeleit okozhatja – A daganatok megjelenésének gyakorisága csökken 60-80 éves kor fölött, ekkor már az öregedésre gyakorolt hatás dominál – Az IGF-1 és mTOR jelátvitel keresztezik egymást, mely magyarázza az öregedésre gyakorolt hatást – A p53 dózisnak kifejezett hatása van az őssejtek osztódására és regeneratív kapacitására
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A daganatos őssejtek kikerülik az eliminációt Polycomb csoport fehérjék Onkogén találatok
TSG-k
Apoptózis
Öregedés
Onkogén találatok Differenciáció: Korlátozott növekedés Differenciáció: Önmegújító potenciál megszerzése
Polycomb csoport fehérjék
Daganatos őssejtek korlátozott osztódással
Heterogén daganatos őssejtcsoport Daganatos őssejt
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A daganatsejtek túlélési mechanizmusai I. Öregedés
Apoptózis MYC
Terápia ARF
Bcl-xL
p53 Apoptózis hiány
Normál sejtek
Tumor
TP53 mutáció
INK4A
Öregedés hiánya
Rezisztencia
Apoptózis hiánya
Rezisztencia
Apoptózis
Öregedés RAS
Terápia INK4A
p53 Öregedés hiánya
Normál sejtek
Tumor
TP53 mutáció
Apoptózis Onkogén
Terápia p53
Normál sejtek
TP53 mutáció
Egyéb biztonsági hiány
Tumor
Rezisztencia
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A daganatsejtek túlélési mechanizmusai II. Daganatos sejtcsoport Terápia (DNS károsodás) ?
? Öregedés indukálása
Apoptózis
?
Terminális differenciáció
Immunrendszer aktiválása
Jótékony
?
?
Osztódás serkentése
Káros
Túlélés
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
p53 polimorfizmusok rákban és öregedésben
• 72 kodon, prolin → arginin, (evolúciósan késői SNP), fokozott apoptózis hajlam • Mdm2 gén, a G allél több szupresszióval és daganattal jár a T allélhoz képest
• A G/G, Pro/Pro és dohányzás kombinációja esetén >10x a daganat kialakulásának esélye (genetika + környezet) 85 éves kor felett Pro/Pro allél esetében 40% a túlélés, pedig 2,5x a daganatos kockázat
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Antagonisztikus pleiotrópia: p53 és p16 • Az öregedési válasz elnyomja a daganatok kialakulását • Az öregedés serkentői egyben onkogének is • A daganatokban közös a p53 vagy p16 mutáció • Az öregedési válasz elvesztése = tumor • Klasszikus trade-off kapcsolat
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Daganatok kialakulása és telomerek Folyamatos fokozott őssejt osztódás
TERT TERC
Telomeráz komplex DKC1
Rövid telomerek
Progenitorokban a sejtciklus leállítása /sejthalál
Genomikus instabilitás
Daganat
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Immortalitás kialakulása telomeráz révén
Aktív TERT
Aktív TERT
Aktív TERT
Aktív TERT
Spontán telomer stabilizáció
Osztódás
Osztódás
RB és p53 inaktiváció
Öregedés Telomer rövidülés
Krízis
Immortalizáció
Telomer fenntartás
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Antagonisztikus pleiotrópia: telomer hossz I. • Az egér telomerek extrém hosszúak
• Az egér szövetek gyakran expresszálnak telomerázt • Az egér sejtek gyakran ‘spontán immortalizálódnak’ kultúrában • A humán telomerek sokkal rövidebbek • A legtöbb humán szövetben nincs telomeráz • A humán sejtek nem immortalizálódnak kultúrában
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Antagonisztikus pleiotrópia: telomer hossz II. • Rágcsáló stratégia: magas éves mortalitás, alacsony daganat-kockázat = hosszú telomerek, aktív telomeráz (ROS miatt) • Főemlős stratégia: alacsony éves mortalitás, magasabb daganat-kockázat = rövid telomerek, telomeráz aktivitás hiánya (daganatok miatt)
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Acetilációs állapot és epigenetikus gátlás I. Transzkripció K4 HMT
HAT CO-ACT TAF TF
TBP
RNA-PII
Epigenetikus gátlás
CAF-1 HP1 DNMT1 MBD
MBD K9 HMT
HDAC CO-REP
Acetilált hiszton Metilált hiszton Metilált DNS (CpG dinukleotid)
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Acetilációs állapot és epigenetikus gátlás I. Eukromatin
Cyc E transzkripció és egyéb növekedést serkentő gének
Cdk2 Cyc E p300 P
E2F
E2F hely
p300/CBP
Heterokromatin DNMT1?
Cyc E és egyéb növekedést serkentő gének stabil repressziója
RB
E2F
HDAC
E2F hely SUV39H1 HP1?
Acetilált hiszton Deacetilált hiszton Metilált hiszton
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Daganatok epidemiológiája világszerte
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Daganatok statisztikája • Évente 13 millió új daganatos megbetegedés, 8 millió haláleset • Leggyakoribb daganat-fajták: – Tüdőrák – Gyomorrák – Vastagbél-daganat – Májrák
– Emlőrák • A betegek többsége 65 év feletti – A boncoltak 1/3-ban pajzsmirigy daganat található
