Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel
FCG RECEPTOR JELÁTVITEL
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A humán Fcg receptorok Aktiváló Fc Receptorok FcgRI
Humán a
FcgRIIA
N
a
g2 N
FcgRIIC N
a
Gátló Fc Receptor FcgRIIIA
N
a
FcgRIIIB
a
N
FcgRIIB
N
a
N
g2
N
N
N
GPI C C
ITAM C
Affinitás
Allélok
ITIM
C
nagy
C
C
C
C C
kis-közepes
kis-közepes
C
kis-közepes
FcgRIIA131H
FcgRIIIA158V
FcgRIIA131R
FcgRIIIA158F
kis-közepes
kis-közepes
FcgRIIB232I FcgRIIB232T
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Egér Fcg receptorok típusai Aktiváló Fc Receptorok Egér
FcgRI
a
FcgRII
N
a N
N
C
FcgRIV
N
g2
Gátló Fc Receptor
a N
N
g2
N
C
FcgRIIB
a N
g2
N
ITIM
C
ITAM
C C
Affinitás
N
nagy
C
C
C
kis-közepes
C
C
kis-közepes
kis-közepes
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
ITAM-ok szerepe • Az ITAM egy specifikus aminosav szekvencia (YXXL), ami a receptor intracelluláris részén kétszer fordul elő közel egymáshoz • Ligand kötést követően az ITAM tirozin (Y) maradékai tirozin kinázok által foszforilálódnak és jelátviteli kaszkádot indítanak el a sejtben • ITAM található az FcgRIIA és C intracelluláris farkában és az FcgRI és FcgRIIIA g láncában
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Aktiváló Fcg receptor jelátvitel
Immunkomplex
FcgRIII
a
g2
a
Ca2+
g2
Plazma membrán
PIP2 Citoplazma
PIP3
LYN
BTK
PLCg
P
SYK
ITAM
PI3K
RAC
DAG
IP3
RHO
PKC
Ca2+
Ca2+
P
SOS
RAS
Downstream jelátviteli útvonalak (ERK, p38, JNK)
Citokin felszabadulás
Sejt aktiváció
ADCC
Fagocitózis
ER
Oxidatív burst
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Fcg jelátvitel lépései 1. ITAM-ok Src kináz-mediálta tirozin foszforilációja 2. Syk család kinázainak SH2 domén-mediálta toborzása az ITAM-okhoz 3. PI-3 kináz aktivációja 4. Adapter molekulák pl. SLP-76 és BLNK toborzása 5. Enzimek, mint a phospholipase Cg és a Tec család kinázainak toborzása 6. IP3 és DAG képződés 7. Szabad, intracelluláris Ca2+ mobilizáció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Gátló Fcg receptor jelátvitel Szimultán keresztkötés
BCR
FcgRIIB a
PIP2 LYN
ITIM
P SHIP DOK
Iga
SHC
PIP3 Nincs membrán toborzás BTK
Igb RAS Kalcium áram és proliferáció gátlása
PLCg
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Gátló Fcg receptor jelátvitel
Immunkomplex
FcgRIIB a
ITIM
a
BTK
JNK
cABL
P
Apoptózis
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
ITIM • Egy YXXL motívum jelenléte elég a gátló jel aktivációjához a sejtekben, ezeket a motívumokat (I/VXXYXXL) Immunoreceptor tirozin-alapú gátló motívumoknak (ITIM) nevezzük • Az FcgRIIB1 és FcgRIIB2 receptorok ITIM szekvenciával rendelkeznek, gátló Fc receptorként működnek: nem indukálnak fagocitózist, hanem gátolják az antigén indukálta BcR jelet a B- sejtekben, és leállítják a B- sejt aktivációt • A gátló jelet az SHP-1 és SHIP-foszfatázok szabályozzák
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az Fcg receptor jelátvitel áttekintése IgG
Antigén
g2
a
FcgRI
FcgRIIB
FcgRIIA
a
a
a
g2
FcgRIIIA
Ca2+
CaCn P P
ITIM
P
ITAM
P
SHIP
PIP3
SYK
P
P
SYK
P
P
Ko-ligáció az aktivációs partnerhez
P
P
IP3R SYK
PLCg
BTK BLNK
Src család PTKok
Rho család GTPázok
Src család PTKok
PYK2
P
Ca2+
PI3K
VAV
P
SYK
RAS
DAG
IP3
Aktin polimerizáció és remodelling
Ca2+
ER
Kalcium jelátvitel
Fagocitózis
Aktin polimerizáció RAC
PKCa MAPK útvonal
Fagocitózis JNK
Degranuláció
ADCC
Citokin felszabadulás
p38
Sejt proliferáció
Proinflammatorikus válaszok
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Stimuláló ágensek és szabályozó citokinek Stimuláló ágensek és szabályozó citokinek IL-5
IL-3
GM-CSF
SCF
IgE
IgG
Baktérium és egyéb TLR ligand
IL-4
TLR FceRI IL-5R
IL-3R
KIT FcgR
Eozinofil
Hízósejt
Bazofil
IL-4
IL-5 és IL-13
IL-4R
Monocita/ makrofág
Hisztamin
A sejtek által termelt mediátorok
IL-1, IL-6 és TNF
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Fcg receptorok szerepe: fagocitózis fokozása IgG opszonizált részecske
Antigén IgG FcgRIIA
a
a
Src Család PTK-k
g2
P
Src Család PTK-k
P
P
FcgRI
g2
a
P
Src Család PTK-k
FcgRIIIA
P
P
P
P
ITAM
P
ITAM-ok foszforilációja
P
SYK
PLC2 DAG
IP3
PKC
Ca2+
Aktin polimerizáció és részecske internalizáció
PI3K
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Fcγ receptorok szerepe: fagocitózis fokozása Antigén
Patogén
IgG
FcgR
D2 a
Effektor sejt
g2
FcgRok szerepe: fagocitózis fokozása
Fc receptor Antitest Mikróba
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
ADCC Neutrofil
Antitest Ag-hez és Fc receptorhoz kötődik NK sejt
Target sejt Eozinofil Sejfelszíni antigén (Ag)
Lítikus enzimek Perforin Fc receptor
TNF Granzimek Makrofág
