Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel
JELÁTVITEL AZ IDEGRENDSZERBEN
Szinapszis két neuron közöttneurotranszmisszió
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Preszinaptikus neuron (axon végződés)
Szinaptikus vezikula
NT transzporter Feszültség-függő nátrium csatorna + Neurotranszmitter molekula
Posztszinaptikus neuron
Ligand-függő ioncsatorna (direkt serkentés vagy gátlás) GPCR (moduláló)
+
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A neurotranszmisszió mechanizmusa • A szinaptikus vezikulumok neurotranszmittert (NT) tartalmaznak, és kibocsátják azokat, amikor a membránjuk fúzionál a külső sejtmembránnal. • A neurotranszmitter molekulák átjutnak a szinaptikus résen keresztül a posztszinaptikus neuron receptoraihoz, a ligandfüggő ion csatornához (ligand-gated ion channel, LGIC) és a G-protein– kapcsolt receptorokhoz (GPCR). • GPCR-ok a preszinaptikus neuronok axon termináljain megváltoztatják a feszültségfüggő ion-csatornákat (voltage-gated ion channel, VGIC) és módosítják a neurotranszmitter kiáramlást. • Neurotransmitter transzporterek eltávolítják a neurotranszmitter molekulákat a szinaptikus résből úgy, hogy azok újra vezikulumokba kerülhessenek.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Receptorok Receptorok
Ionotróp (ioncsatorna kötött) GABAA, GABAC, iGlu Glicin, Szerotonin, Acetilkolin nikotin receptora, P2X
Metabotróp (másodlagos messengereket használ) GABA , mGlu, B
Adrenalin, Noradrenalin, Glukagon, FSH, LH, TSH, ADH, Parathormon, Növekedési faktorok, Citokinek
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Receptor-ligand interakció Receptor tulajdonságok
Ligandok
A ligand a 7 transzmembrán hélixek core régiójához kötődik
11-cisz-retinal (rodopszinban) Acetilkolin Katekolaminok Biogén aminok (hisztamin, szerotonin stb.) Nukleozidok és nukleotidok Leukotriének, prosztaglandinok, prosztaciklinek, tromboxánok
A rövid peptid ligandok részben a core régióhoz és részben a külső hurokhoz kötődnek
Peptid hormonok (ACTH, glukagon, növekedési hormon) Mellékpajzsmirigy hormon, kalcitonin
A ligandok az N-terminális szegmenshez és a külső hurokhoz kötődnek
Hipotalamuszból felszabaduló glikoprotein faktorok (TRH, GnRH)
Beindítja az N terminális szegmens kiterjedt újraszerveződését
Neurotranszmitterek metabotrop receptorai (pl. GABA és glutamát) Ca2+-érzékelő receptorok, pl. mellékpajzsmirigy sejteken, pajzsmirigy C-sejtek (kalcitonit szekretálnak) és a vese juxtaglomerularis apparátusán
Proteináz aktivált receptorok
Trombin és tripszin receptorok
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Ion-csatorna receptorok 1.Cys-hurok receptorok: pentamer szerkezet, 4 transzmembrán (TM) régió/alegység – Acetilkolin (Ach) nikotin receptora: Na+ csatorna – GABAA, GABAC, Glicin : Cl- csatorna (gátló szerep a KIRben) 2.Glutamát-aktivált kation csatornák: (excitatorikus a KIRben): tetramer szerkezet, 3 TM régió/alegység – pl. iGlu 3.ATP-függő csatornák: 3 homológ alegység, 2 TM régió/subunit – pl. P2X purinoreceptor
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
7-transzmembrán receptorok (7-TM) • • • • •
A osztály: Rodopszin-szerű B osztály: Szekretin család C osztály: Glutamát és GABA (metabotróp) Frizzled Adhéziós család
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
7-TM ligandok A osztály
Bosztály
Cosztály
Frizzled
Adhéziós
Prosztaglandinok
Glukagon
Glutamát
Wnt
Kondroitin-szulfát
Tromboxán
GnRH
GABA
Hedgehog
Szerotonin
PTH
Édes Íz
Keserű íz
Dopamin
CRH
Szekretin
Hisztamin Katekolaminok Acetilkolin (M) Rodopszin Melatonin Kemokinek
Bradikinin Szomatosztatin Opioid Vazopresszin
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az acetiklolin nikotin receptora • 5 alegység képezi a pórust: 2a, b, g, d • Nyitás: a 2a alegység eltávolodik • Deszenzitizáció: nyitott konformációban a b, g, d alegységet a Protein kináz A és C foszforilálja
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Neurotranszmisszió Ionok Neurotranszmitter
Plazma membrán
Citoplazma
Ion csatorna
Neurotranszmitter
Receptor
Plazma membrán
Citoplazma
a GTP
b
g
a GTP
Effektor fehérje
Intracelluláris messengerek
G-fehérje aktiváció G-fehérje alegységek vagy intracelluláris messengerek módosítják az ion csatornák működését
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Acetilkolin Acetilkolin nikotin receptora (nAChR) O
H3C
NH2
CH3
nAChR egy alegysége
N H3C
Ligand kötő hely
O
Acetilkolin
COOH
CH3
Acetilkolin muszkarin receptora (mAChR) Acetilkolin Extracelluláris
Extracelluláris
M1, M3, M5
TM 1
TM 2
TM 3
TM 4
4 hidrofób transzmembrán domén (TM1-4)
M2, M4 Citoplazmatikus
TM TM TM TM TM TM TM 2 4 6 1 3 5 7
Citoplazmatikus
TM TM TM TM TM TM TM 2 4 6 1 3 5 7
Gq/11
Gi/0
5 összekapcsolódó alegység (2xa + 3xb nAChR) Ionok áramlanak a póruson keresztül Neurotranszmitter kötő hely
↑ [Ca2+]
↓ Adenilát cikláz
↑ MAP kinázok
↑ MAP kinázok
↑ PLCb
↑ GIRK csatornák
↓ M áram
↓ Feszültség-függő Ca2+-csatornák
Extracelluláris
a
b
Citoplazmatikus
Intracelluláris ion koncentráció változás
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Adrenerg receptorok Adrenalin, Noradrenalin
Receptor
a1
a2
Gq
Gi
Foszfolipáz C PIP2
b
Gs
Adenilát cikláz
Adenilát cikláz DAG
ATP
cAMP
ATP
cAMP
IP3 Ca2+
Simaizom összehúzódás
Ca2+
Simaizom relaxáció
Transzmitter felszabadulás gátlása
Szívizom összehúzódás Simaizom relaxáció Glikogenolízis
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az idegi átvezetés gátlása a-Bungarotoxin: • kígyóméregben található (Bungarus multicinctus) • Az acetilkolin nikotin receptorához kötődik és inaktiválja azt Kurare (tubokurarin): • Dél-amerikai növényekben (Kurare-folyondár, Strychnos toxifera és Chondrodendron tomentosum) • Bennszülöttek nyílméregként használják • Az acetilkolin nikotin receptorán ugyanahhoz a helyhez kötődik, mint az acetilkolin, de a csatorna nem nyílik ki • A légzőizmok bénulását okozza • Anesztéziában izomrelaxánsként használják • Antidotuma: acetilkolin-észteráz gátlók
