Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel
G-FEHÉRJE KAPCSOLT RECEPTOROK
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Nevezéktan • • • • • •
G-proteinhez kapcsolt receptor (GPCR) Hét-transzmembrán domén receptor 7-TM receptor Heptahelikális receptor Szerpentin receptor G-protein-linked receptor (GPLR)
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
7-transzmembrán (7-TM) receptorok N N-Glikoziláció (Receptor ”folding, trafficking”)
EL1
EL2
EL3
Extracelluláris hurkok (EL1-3) Plazma membrán
Interakciós felület Ligand-kötés Ga C-terminális farok
TM 1
Ga-kötés
TM 2
TM 3
TM TM TM 44 5
TM 6
TM 7
Transzmembrán hélix (TM1-7)
egyéb Ga felszínek Hélix 8 (Gbg-kötés)
Intracelluláris hurkok (IL1-3)
PKC foszforiláció (Deszenzitizáció)
IL1
E/DRY motívum (Receptor aktivitás és protein-protein interakció)
IL2
IL3
Palmitiláció (Lipid raft lokalizáció)
C
PKC foszforiláció (Deszenzitizáció)
GRK foszforiláció (Deszenzitizáció)
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
GPCR
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A 7-TM receptorok szerkezete Inaktív GPCR
Aktív GPCR
Oldalnézet
Agonista N
N
EL 3 EL2
Intracelluláris hurkok EL1
TM 5
TM 7
TM 6
TM 1 TM 3
TM 2
C
TM 1
TM 4
Extracelluláris hurkok
TM 6
TM 7
TM 5
C
TM 3
TM 2
IL3
TM 4
Gα
Ga
A Ga C-terminális farka
IL 1 IL2
Intracelluláris nézet Nem-kovalens kötés
C
C N
N
EL3
EL3 IL3
TM 7
TM 6
TM 1 IL1
TM 2
TM 5
TM 3 EL1
IL2
TM 4
TM 6
TM 7
EL2
Ga-kötő felület
TM 1 IL1
Ga
TM 2
TM 3 EL1
IL2
IL3 TM 5 TM 4
EL2
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
GPCR altípusok • • • • • •
A osztály (1) – Rodopszin-szerű B osztály (2) – Szekretin receptor család C osztály (3) – Metabotróp glutamát/feromok D osztály (4) – Fungal mating feromon receptorok E osztály (5) – Ciklikus AMP receptorok F osztály (6) – Frizzeled/Smoothened
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
7-TM receptorok (G-fehérje kapcsolt receptorok, GPCR) Jel molekula
G-fehérje kapcsolt receptor (GPCR)
a GDP
b
g
a
b
g
a
GDP
Inaktív G-fehérje
GTP
GDP
GTP
Plazma membrán
Citoplazma
a GTP
b
g
a
b
g
GTP
Aktivált G-fehérje alegység
b
g
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
G-fehérjék G-fehérje kapcsolt receptor (GPCR)
Plazma membrán
a
Citoplazma
β
g
GDP
a β
GTP
Gia
ATP
Gsa
Gqa
GTP
GTP
GTP
Adenilát cikláz
Adenilát cikláz
cAMP
Foszfolipázok Ion csatornák
ATP
G12/13a GTP
PLC cAMP
PIP2
DAG
IP3 Ca2+
Rho-t aktivál
g
Ion csatorna PI3K Foszfolipázok Adenilát ciklázok Receptor kinázok
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
G-fehérje heterotrimer
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Katekolamin hormon szintézis +H N 3
CO2–
+H
+H N 3
CO2–
3N
OH
OH
Tirozin hidroxiláz
DOPA dekarboxiláz
OH Dihidroxi fenilalanin (L-DOPA)
Tirozin
+H N 3
Dopamin
OH
OH Dopamin
H3C OH
HO
β-hidroxiláz
Fenetanolamin
H2+ N
OH
HO
N-metiltranszferáz
OH Dopamin
OH Epinefrin
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Epinefrin és analógjai OH
H N
HO
CH3
H N
.HCL HO
HO
OH
OH
NH2
CH3 .H2SO4
CH3
Tiramin HCL
2
Epinefrin (adrenalin)
H N
CH3
.HCL
CH3 Pszeudoefedrin HCL
Efedrin szulfát
OH NH2
NH2
NH2
.H2SO4
.H2SO4
CH3
OH HO HO
HO H N
CH3 CH3
Izoprenalin HCL
Dexamfetamin szulfát
Amfetamin szulfát
Feniletanolamin szulfát
OH
2
2
2
H N
CH3
OH
.H2SO4
CH3
.HCL
HO
OH
HO
2
HO
H N
H N
CH3 CH3 CH3
.H2SO4 2
Orciprenalin szulfát OH
.H2SO4
CH3
Salbutamol szulfát
CH3 CH3 CH3
.H2SO4
OH 2
Terbutalin szulfát
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
cAMP-PKA útvonal Gα-függő csatorna
a
b
g
cAMP-függő csatorna
a
a
GTP
GTP
Adenylyl cyclase
PO4-függő csatorna
cAMP
Receptor
P P
GTP ATP
cAMP ADP
R
C
R
C
Inaktív PKA
cAMP cAMP R cAMP R cAMP
ATP
cAMP cAMP R
C
C
CREB
C
C cAMP R cAMP
Aktívált PKA
P CREB
CRE cAMP Response Element
P CREB
Gén expresszió Sejmag
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Epinefrin primer hatásai májsejtekben Acetilkolin
„fight or flight”
Stressz szignál
Epinefrin Receptor
as Adenilát Cikláz
ATP
b
g
P Glükóz
GDP
Glikogén Szintáz
Glükóz-6Foszfatáz
cAMP
P
Fruktóz-2,6biszfoszfatáz
Fruktóz-2,6biszP
Glükóz-6-P
Glükóz-1-P
Glikogén
Glikogén Foszforiláz
Fruktóz-6-P Fruktóz-1,6biszfoszfatáz
P
PFK-1 Fruktóz-1,6bisP
P
Foszforiláz Kináz A
Protein Kináz A PEP
P Pyr Kináz
Piruvát
Májsejt belseje
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Glukagon jelátvitel Glukagon (Epinefrin)
Alacsony vér glükóz szint
Hasnyálmirigy
Receptor
as
Adenilát Cikláz
b
g
P Glükóz
GDP
Glikogén Szintáz
Glükóz-6-Foszfatáz ATP
cAMP
P
Fruktóz-2,6biszfoszfatáz
Fruktóz-2,6biszP
Glükóz-6-P
Glükóz-1-P
Glikogén Foszforiláz
Fruktóz-6-P Fruktóz-1,6biszfoszfatáz
PFK-1 Fruktóz-1,6bisP
P Pyr Kináz
Pituvát
P
Máj sejt belseje
Protein Kináz A PEP
Glikogén
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Szerotonin receptor Szerotonin receptor → G-protein → adenil cikláz → ATP → cAMP →PKA → cAMP Response Element (CRE) → Génexpresszió
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Szerotonin receptorok típusai Család
Mechanizmus
Eredmény
5-HT1
Intracelluláris cAMP szint csökkentése
Inhibitoros
5-HT2
Intracelluláris IP3 és DAG csökkentése
Excitatorikus
5-HT3
Plazmamembrán depolarizáció
Excitatorikus
5-HT4
Intracelluláris cAMP szint növelése
Excitatorikus
5-HT5
Intracelluláris cAMP szint csökkentése
Inhibitoros
5-HT6
Növekvő intracelluláris cAMP szint
Excitatorikus
5-HT7
Intracelluláris cAMP szint növelése
Excitatorikus
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Receptor deszenzitizáció Deszenzitizált receptor
Aktív receptor
P
P
P
P
P
P
Arrestin ATP
ADP
GRK G-fehérje kapcsolt receptor kináz
